CN107441097A

CN107441097A - 用于预防和治疗癌症的组合物以及方法

Info

Publication number: CN107441097A
Application number: CN201710480505.6A
Authority: CN
Inventors: D.G.韩高尔; M.J.西西尔斯基; R.A.芬斯特马克
Original assignee: Kinex Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Athenex Inc
Priority date: 2010-04-16
Filing date: 2011-03-11
Publication date: 2017-12-08
Also published as: EP2558085B1; WO2011129936A2; ES2645367T3; US20110281872A1; EP2558085A4; WO2011129936A9; US8748423B2; CA2796419C; WO2011129936A3; CN102905700A; CA2796419A1; EP2558085A2; WO2011129936A4

Abstract

本发明涉及用于预防和治疗癌症的组合物以及方法，特别是涉及用于治疗和预防癌症和其它细胞增殖性病症的组合物以及方法。

Description

用于预防和治疗癌症的组合物以及方法

本申请是申请号为201180025212.X，申请日为2011年3月11日，发明名称为“用于预防和治疗癌症的组合物以及方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2010年4月16日递交的美国临时申请序列号61/324,866的优先权及权益。在此引入其全部内容作为参考。

技术领域

本发明涉及用于治疗和预防包括癌症在内的增殖病症(proliferationdisorder)复发的新组合物和方法。

背景技术

癌症是美国的第二大主要死因，仅次于心脏疾病(Cancer Facts and Figures 2004，American Cancer Society，Inc.)。尽管在癌症诊断和治疗中有最新进展，如果是早期发现癌症，外科手术和放射线疗法可以是有疗效的，但目前对转移性疾病的药物治疗大多是治标不治本，很少能提供长期的治愈。即使有新的化学疗法进入市场，仍然需要新的药物，其有效于单一疗法或与现有的药物联合中作为一线治疗，并在治疗耐药肿瘤中作为二和三线治疗。

癌症细胞被定义为异质性。例如，在单一组织或细胞类型中，多重突变的“机制”可能导致癌症的发展。因此，异质性经常存在于取自源于不同个体的相同组织和相同类型肿瘤的癌症细胞之间。经常观察到的与某些癌症相关的突变“机制”可能在一种组织类型和另一种组织类型之间不同(例如，经常观察到的导致结肠癌的突变“机制”可能不同于经常观察到的导致白血病的“机制”)。因此，往往很难预测特定的癌症是否会响应于特定的化疗药物(Cancer Medicine，第5版，Bast等，B.C. Decker Inc.，Hamilton，Ontario)。

恶性(Maglignant)胶质瘤导致美国每年有超过15,000例癌症死亡。这些脑肿瘤是最难治疗的人类癌症，即使有广泛的外科手术、放疗和化疗，幸存者仍然不多。治疗胶质瘤患者最广泛使用的化疗药物是Temodar(替莫唑胺(Temozolamide))。即使是目前可用的最好治疗，胶质母细胞瘤患者生存至少两年的概率是9%。这些脑癌患者的脑水肿也是严重的问题，它们常常需要用皮质类固醇治疗以减轻水肿，但接着遭受常见的甾体副作用：免疫抑制、高血压和甾体依赖性。在开发治疗胶质瘤和脑转移瘤新疗法中的主要挑战是很少有小分子抗肿瘤药物能足够好渗入大脑以提供治疗有效的药物浓度。因此，开发治疗脑癌和脑转移瘤更有效的药物是巨大的未满足的医疗需求。本发明满足了这些需求。

因此，需要用于治疗和预防包括癌症在内的增殖病症(proliferation disorder)复发的新组合物和方法。本发明满足了这些需求。

发明内容

本发明提供药物组合物，其包含式IB化合物：

(式IB)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其中所述化合物在组合物中存在的量为50 mg-500 mg，且其中：

T为键；

X_y为CY、N、或N-O；

X_z为CZ；

Y选自氢、羟基、卤素、低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基和O-苄基；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_C为CR_C、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、R₄、R₅、和R₆独立为氢、羟基、卤素、P、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、COOH、COO-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、SO₂H、SO₂-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；

P为SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₂₀R₂₁、、四唑、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-K、O-C(O)-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-L、NH-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-M、或O-芳基-Q，进一步地其中低级烷基是直链的或支链的烷基；

K为芳基、杂芳基、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、SO₂R₂₁、糖苷(glycoside)、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

L为芳基、杂芳基、OH、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、SO₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

M为芳基、杂芳基、OH、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、SO₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

Q为芳基、杂芳基、OH、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、S0₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

R₁₉、R₂₀和R₂₁为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基或R₁₉和R₂₀与连接的氮原子一起形成五元环；

V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-；

Z为(CHR₁)_n-C(O)-NR₂(CHR₃)_m-Ar，其中Ar为取代的或未取代的芳基或含氮杂芳基，R₁、R₂、和R₃独立为H或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基；和

n和m独立为0、1、或2。

优选地，Z为

或，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立为氢、羟基、卤素、P、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、COOH、COO-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、SO₂H、SO₂-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；

P为SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₂₀R₂₁、、四唑、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-K、O-C(O)-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-L、NH-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-M、或O-芳基-Q，进一步地其中低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基是直链的或支链的烷基；

K为芳基、杂芳基、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、S0₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

Q为芳基、杂芳基、OH、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、SO₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

更优选地，Z为如上定义的。优选地，X_f为CR₄，X_g为CR₅，和X_h为CR₆。优选地，R₄、R₅和R₆各自为H。优选地，m和n各自为1且R₂和R₃各自为H。

优选地，化合物选自、、和。

最优选地，化合物为。

药物组合物可以配制成用于口服、静脉内、肌内、或皮下给药。优选地，药物组合物配制成用于口服给药。

化合物在药物组合物中存在的量可为约100 mg-约400 mg。更优选地，化合物存在的量为约200 mg-约300 mg。最优选地，化合物存在的量为约250 mg或250 mg。

药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂或载体。

本发明还提供治疗细胞增殖性病症的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的式IB化合物：

(式IB)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其中：

T为键；

X_y为CY、N、或N-O；

X_z为CZ；

Y选自氢、羟基、卤素、低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、和O-苄基；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_c、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

K为芳基、杂芳基、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OPO₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、SO₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

n和m独立为0、1、或2，

其中治疗有效量为约50 mg-约500 mg，且其中每24小时的期间内给予所述化合物一次。

本发明还提供在先前诊断为细胞增殖性病症的个体中预防细胞增殖性病症复发的方法，其包括给予所述个体治疗有效量的式IB化合物：

T为键；

X_y为CY、N、或N-O；

X_Z为CZ；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_c、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

n和m独立为0、1、或2。

治疗有效量可以为约50 mg-约500 mg。优选地，治疗有效量可以为约100 mg-约400 mg。更优选地，治疗有效量为约200 mg-约300 mg。最优选地，治疗有效量为约250 mg或250mg。

优选地，该化合物是或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物。

治疗，或以前的治疗，可以在个体内产生免疫记忆或产生记忆B-细胞和/或记忆T-细胞。治疗可以包括肿瘤大小的减小，或转移性癌细胞侵袭的减少。

个体先前可受过增殖病症治疗。个体可在增殖病症治疗后完全或部分缓解。优选地，先前用过式IB化合物治疗个体。

个体可以是哺乳动物。优选地，个体是人。

细胞增殖病症可以是癌症、血液肿瘤或恶性肿瘤或一种或多种实体瘤。优选地，癌症是脑癌。优选地，一种或多种实体瘤是胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤或髓母细胞瘤。更优选地，一种或多种实体瘤是胶质母细胞瘤。

治疗可以进一步包括给予第二种抗增殖剂和/或放射治疗。

化合物可以每日(每24小时的期间内)给予4次、2次或一次。

除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明与所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。在本说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文中另有明确规定。虽然类似或等同于本文所述的那些方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但合适的方法和材料描述如下。所有出版物、专利申请、专利、和本文提及的其他参考文献均引入作为参考。本文引用的参考文献没有承认为要求保护发明的现有技术。在冲突的情况下，本说明书中，包括定义，将受到管辖。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不旨在限制。

本发明的其它特征和优点将根据下面的详细描述和权利要求而显而易见。

附图说明

图1是显示携带颅内GL261胶质瘤的C57BL/6小鼠在40天内的存活的图。

图2A-F是一系列图，其显示颅内GL261胶质瘤存活研究不同治疗组中的每一C57BL/6小鼠的体重增长。图(A)显示溶媒组的重量。图(B)显示Temodar治疗组。图(C)显示化合物134(2.5 mg/kg)治疗组。图(D)显示化合物76(15 mg/kg)治疗组。图(E)显示化合物134(5 mg/kg)治疗组。图(F)显示化合物76(30 mg/kg)治疗组。

图3是显示颅内GL261胶质瘤存活研究中各个治疗组在40天内的平均重量的图。

图4A-C是一系列图，其显示具有大脑内GL261胶质瘤植入的C57BL6小鼠的存活。通过在侧面2mm，前囟前面1mm，深度3mm处立体定向注射(stereotactic injection)，小鼠接受大脑内植入1x10⁵ GL261细胞。4天后，小鼠开始口服化合物76的指定方案。图(A)显示在肿瘤细胞植入后4天开始口服化合物76(30 mg/kg s.i.d.)，并每天重复两次。化合物76延长了存活中值21至29天(范围)，n = 10。图(B)显示在肿瘤细胞植入后4天开始口服化合物76(30 mg/kg s.i.d.)，并每天重复一次。化合物76延长了存活中值>100天(范围)，并具有高达60%的药物治疗小鼠经历完全的肿瘤消退，n = 10。长期存活者在图6中通过高场强(high field)MRI证实没有肿瘤。图(C)显示在肿瘤细胞植入B6.CB17 -Prkdc ^scid/SzJ小鼠(C57BL/6-SCID形式)后4天开始口服化合物76(30 mg/kg s.i.d.)，并每天重复一次。化合物76延长了存活中值21至29天(范围)，但没有长期的存活者，N = 10。参见图6中的高场强MRI。

图5是来自图4B 的化合物76治疗的具有1x10⁶ s.c.GL261胶质瘤(glioa)细胞的长期存活小鼠再挑战的图。植入了年龄和窝(litter)匹配的对照。长期存活的C57BL/6小鼠随后抵制第二个GL261肿瘤的挑战。

图6A-B是代表性的植入GL261并用化合物76治疗小鼠(30 mg/kg s.i.d.)的MRI图像(imgage)(T2-加权自旋回波(T2-weighted spin echo))。图(A)显示：小鼠1-4的箭头表示C57BL/6溶媒小鼠的肿瘤边界；小鼠5-8的箭头表示化合物76治疗的C57BL/6小鼠的肿瘤细胞注射位置，没有观察到残留的肿瘤。图(B)显示：在肿瘤形成d25和肿瘤d32上的箭头表示化合物76治疗的B6.CB17-Prkdc ^scid/SzJ小鼠中的肿瘤复发。

图7A-D是显示来自化合物76治疗小鼠的残留的GL261胶质瘤的组织病理学的一系列图像，其显示大面积的坏死及淋巴细胞浸润。图(A)以20x显示对照。图(B)以40x显示对照。图(C)以20x显示化合物76治疗。图(D)以40x显示化合物76治疗。

具体实施方式

本发明提供包含本发明化合物的药物组合物，和所公开的化合物的各种用途。

1.药物组合物

本发明提供药物组合物，其包含式IB、I、IA、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、或XIII化合物。

本发明提供药物组合物，其包含式IB化合物：

T为键；

X_y为CY、N、或N-O；

X_z为CZ；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_C为CR_C、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

M为芳基、杂芳基、OH、C(O)NH₂、COOH、SO₃H、OSO₃H、PO₃H₂、OP0₃H₂、NH₂、NHR₁₉、NR₁₉R₂₀、SO₂R₂₁、糖苷、低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基、四唑、或；

n和m独立为0、1、或2。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含式IB化合物，其中Z为

或其中

R₁、R₂、和R₃独立为H或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基；

n和m独立为0、1、或2；

R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁独立为氢、羟基、卤素、P、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、COOH、COO-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、S0₂H、S0₂-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；

R₁₉、R₂₀和R₂₁独立为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基或R₁₉和R₂₀与连接的氮原子一起形成五元环；和

V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-、或-OCH₂CH₂CH₂-。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中m为1。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中n为1。

在一个实施方案中，本发明提供式IB药物组合物，其中X_a、X_b、X_C、X_d、X_e、X_f、X_g、X_h、和X_y为N。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_a为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_b为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_c为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_d为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_e为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_f为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_g为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_h为N。

在一个实施方案中，本发明提供式IB药物组合物，其中X_a和X_y各自为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_e和X_f各自为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_c和X_g各自为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_d和X_h各自为N。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_e、X_f、X_c和X_g各自为N。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、R₄、R₅、和R₆不为P。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_z为CZ且Z为，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁选自氢、羟基、卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-O-C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、、、、和，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_f为CR₄，X_g为CR₅，和X_h为CR₆。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中R₄、R₅、和R₆各自为H。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁的至少一个为卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、或O-苄基。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中m和n各自为1，且R₂和R₃各自为H。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中R_b不为氢。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述化合物选自、、、和。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述化合物选自、、和。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述化合物选自（化合物76）。

在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述化合物不是（化合物134）。

将药物组合物配制成用于口服、静脉内、肌内、或皮下给药。优选地，药物组合物配制成用于口服给药。药物组合物可包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。该制剂可以是片剂或胶囊剂。

本发明化合物可以存在的量为约50 mg-约500 mg(或所述范围内的任何整数(例如 50、51、52、...))。优选地，本发明化合物可以存在的量为约100 mg-约400 mg。优选地，本发明化合物可以存在的量为约200 mg-约300 mg。更优选地，本发明化合物可以存在的量为约250 mg。更优选地，本发明化合物可以存在的量为250 mg。本发明化合物可以存在的量为50 mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225mg 或250 mg。本发明化合物可以存在的量为250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375mg、400 mg、425 mg、450 mg、或500 mg。

在一个实施方案中，每日(每24小时的期间内)给予本发明的化合物至多四次。在一个实施方案中，每日(每24小时的期间内)给予本发明的化合物两次。在优选的实施方案中，每日(每24小时的期间内)给予本发明的化合物一次。

优选地，所述化合物为。

本发明提供药物组合物，其包含式I化合物：

(式I)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其中所述化合物在组合物中存在的量为50 mg-500 mg，且其中：

T为键、CR₁₂R₁₃、C(O)、O、S、S(O)、S(O)₂、NR₁₄、C(R₁₅R₁₆)C(R₁₇R₁₈)、CH₂O、或OCH₂；

X_y为CZ、CY、N、或N-O；

X_z为CZ、CY、N、或N-O；

X_y和X_z的至少一个为CZ；

X_a为CR_a或N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_c或N、或N-O；

X_d为CR_d或N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、和R₁₈独立为H 或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基；

n和m独立为0、1、或2。

在一个实施方案中，本发明提供式I的药物组合物，其中m为1。

在一个实施方案中，本发明提供式I的药物组合物，其中n为1。

在另一个实施方案中，本发明提供式I的药物组合物，其中R_b不为氢。

在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_a和X_y各自为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_e和X_f各自为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_c和X_g各自为N。在一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其中X_d和X_h各自为N。

将药物组合物配制成用于口服、静脉内、肌内、或皮下给药。优选地，药物组合物配制成用于口服给药。药物组合物可包含至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。

式I化合物可以存在的量为约50 mg-约500 mg(或所述范围内的任何整数(例如50、51、52、...))。优选地，本发明化合物可以存在的量为约100 mg-约400 mg。优选地，本发明化合物可以存在的量为约200 mg-约300 mg。更优选地，本发明化合物可以存在的量为约250 mg。更优选地，本发明化合物可以存在的量为250 mg。本发明化合物可以存在的量为50mg、60 mg、70 mg、75 mg、80 mg、90 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、225 mg 或250 mg。本发明化合物可以存在的量为250 mg、275 mg、300 mg、325 mg、350 mg、375 mg、400 mg、425 mg、450 mg、或500 mg。

优选地，所述化合物为。

本发明提供药物组合物，其包含式IA化合物：

(式IA)，其中：T不存在(即，环通过键连接)、CR₁₂R₁₃、C(O)、O、S、S(O)、S(O)₂、NR₁₄、C(R₁₅R₁₆)C(R₁₇R₁₈)、CH₂O、或OCH₂；

X_y为CZ、CY、N、或N-O；

X_z为CZ、CY、N、或N-O；

X_y和X_z中至少一个为CZ；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_c、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

R₁₉、R₂₀和R₂₁独立为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基或R₁₉和R₂₀与连接的氮原子一起形成五元环；

R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、和R₁₈独立为H 或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基；和

Z为(CHR₁)_n-C(O)-NR₂(CHR₃)_m-Ar，其中Ar为取代的或未取代的芳基或含氮杂芳基，R₁、R₂、和R₃独立为H或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基；和n和m独立为0、1、或2；

条件是R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、R₄、R₅、和R₆中至少一个为P。

本发明提供药物组合物，其包含式I、IA、或IB化合物，其具有式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII或XIII之一的结构：

式II：；式III：；

式IV：；

式V：；

式VI：；

式VII：；

式VIII：；

式IX：；

式X：；

式XI：；

式XII：；

式XIII：，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其中：R_b、R₄、R₅、R₈和R₁₀独立为氢、羟基、卤素、P、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、COOH、COO-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、SO₂H、SO₂-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基、、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；

V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII在式I、IA、或IB的范围内。

本发明包括式I、IA或IB化合物的溶剂合物。

本发明还包括式I、IA或IB化合物的水合物。

本发明还包括式I、IA或IB化合物的酸加成盐。例如，盐酸盐，如二盐酸盐。

本发明包括式I、IA或IB化合物的甲磺酸盐。

本发明还包括式I、IA或IB化合物的前体药物。

本发明还包括式I、IA或IB化合物的药学上可接受的盐。

本发明还包括式I、IA或IB化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。

例如，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII化合物中，R₈是氢、F、Cl、Br或I。例如，R₈是F。在某些化合物中，R₈是氢。

在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的某些化合物中，R_b为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基。例如，R_b为甲氧基或乙氧基。

在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的某些化合物中，R_b为氢、Cl、Br或I。在其他化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII化合物中，R_b为、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基，和V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的某些化合物中，R₄为氢、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、F、Cl、Br或I。在其他化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的化合物中，R₄为、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；和V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的某些化合物中，R₅为氢、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、F、Cl、Br或I。在其他化合物中，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的化合物中，R₅为、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；和V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的某些化合物中，R₁₀为氢、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、F、Cl、Br或I。例如R₁₀为甲氧基、乙氧基或异丁氧基。

在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的其它化合物中，R₁₀为、、、或，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基；和V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。

例如，在式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII的化合物中，W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基。

本发明的某些化合物包括式II化合物。

本发明涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII之一化合物的溶剂合物。本发明还涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII之一化合物的水合物。

本发明还涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII之一化合物的酸加成盐。例如盐酸盐。

此外，本发明涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII之一化合物的前体药物。

本发明还涉及式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII之一化合物的药学上可接受的盐。

本发明包括组合物，其包含式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、和XIII之一化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

在本发明的一个实施方案中，在式I化合物中，X_a、X_b、X_c、X_d、X_e、X_f、X_g、X_h、X_y和X_z中至少一个为N。在另一个实施方案中，X_a、X_b、X_c、X_d、X_e、X_f、X_g、X_h、X_y和X_z中至少两个为N。在另一个实施方案中，X_a和X_y中至少一个为N。例如，X_a和X_y二者均为N。在另一个实施方案中，X_a、X_b、X_c、X_d和X_e各自不为N或N-O。在另一个实施方案中，X_c、X_d和X_e各自不为N或N-O。

在一个实施方案中，X_a为N。在一个实施方案中，X_b为N。在一个实施方案中，X_c为N。在一个实施方案中，X_d为N。在一个实施方案中，X_e为N。在一个实施方案中，X_f为N。在一个实施方案中，X_g为N。在一个实施方案中，X_h为N。

在一个实施方案中，X_a和X_y各自为N。在一个实施方案中，X_e和X_f各自为N。在一个实施方案中，X_c和X_g各自为N。在一个实施方案中，X_d和X_h各自为N。

在一个实施方案中，X_e、X_f、X_c和X_g各自为N。

在一个实施方案中，式I化合物具有作为键的T。在另一个实施方案中，X_b为CR_b。在另一个实施方案中，R_b为P。例如，在一个实施方案中，P为O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-K。在一个实施方案中，低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基为CH₂CH₂CH₂。在一个实施方案中，低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基为支链烷基。例如，支链烷基为。在另一个实施方案中，K、L、M、或Q如果存在则为低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆烷氧基。例如，K为甲氧基。在一个实施方案中，支链烷基为和K为甲氧基。在另一个实施方案中，K、L、M、或Q如果存在则为COOH。例如，在一个实施方案中，K为COOH。在另一个实施方案中，K、L、M、或Q如果存在则为芳基或杂芳基。例如，杂芳基为四唑。

在一个实施方案中，R_b为。在另一个实施方案中，R_b为。在一个实施方案中，V为-OCH₂CH₂。在另一个实施方案中，V为键。在一个实施方案中，W为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆ 烷基。例如，W为甲基或乙基。

在一个实施方案中，X_z为CZ，进一步地其中Z为和R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁选自氢、羟基、卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-O-C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、、、、和，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基。在另一个实施方案中，R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁中至少一个为卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、或O-苄基。在另一个实施方案中，R₈或R₁₀中至少一个为卤素。例如，卤素为氟。在另一个实施方案中，R₇或R₁₁中至少一个为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基或O-苄基。例如，R₇或R₁₁中至少一个为乙氧基或R₇或R₁₁中至少一个为O-苄基。在一个实施方案中，R₁为H。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，R₂为H。在一个实施方案中，R₃为H。在一个实施方案中，m为1。在另一个实施方案中，m和n各自为1且R₂和R₃各自为H。

在一个实施方案中，R₄和R₆各自为H。在另一个实施方案中，R₅选自卤素和C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基。在一个实施方案中，R₅为卤素。例如R₅为Cl或F。在另一个实施方案中，R₅为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基。例如R₅为甲基或乙基。

在一个实施方案中，X_a、X_b、X_C、X_d、X_e、X_f、X_g、X_h、X_y和X_z中至少一个为N。在另一个实施方案中，X_z为CZ，进一步地其中Z为和R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁选自氢、羟基、卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-O-C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、、、、和，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基。在一个实施方案中，R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁中至少一个为卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、或O-苄基。在另一个实施方案中，m和n各自为1且R₂和R₃各自为H。在一个实施方案中，R₄和R₆各自为H。

本发明的某些化合物包括式II化合物。

本发明的化合物包括列于表1的那些化合物：

表1

化合物	结构
		1
2
		3
4
		5
6
		7
8
		9
10
		11
12
		13
14
		15
16
		17
18
		19
20
		21
22
		23
24
		25
26
		27
28
		29
30
		31
32
		33
34
		35
36
		37
38
		39
40
		41
42
		43
44
		45
46
		47
48
		49
50
		51
52
		53
54
		55
56
		57
58
		59
60
		61
62
		63
64
		65
66
		67
68
		69
70
		71
72
		73
74
		75
76
		77
78
		79
80
		81
82
		83
84
		85
86
		87
88
		89
90
		91
92
		93
94
		95
96
		97
98
		99
100
		101
102
		103
104
		105
106
		107
108A
		108B
109
		110
111
		112
113
		114
115
		116
117
		118
119
		120
121
		122
123
		124
125
		126
127
		128
129
		130
131
		132
133
		134
135
		136
137

其它的化合物列于表2中。

表2

。

本发明的化合物包括式IA化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物：

X_y为CZ、CY、N、或N-O；

X_z为CZ、CY、N、或N-O；

X_y和X_z中至少一个为CZ；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_c、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

V为键、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-O-CH₂-、-OCH₂CH₂- 或-OCH₂CH₂CH₂-；

在一个实施方案中，R_a、R_b、R_c、R_d、R_e、R₄、R₅、和R₆中只有一个为P。

在本发明的一个实施方案中，X_a、X_b、X_c、X_d、X_e、X_f、X_g、X_h、X_y和X_z中至少一个为N。在另一个实施方案中，X_a、X_b、X_c、X_d、X_e、X_f、X_g、X_h、X_y和X_z中至少两个为N。在另一个实施方案中，X_a和X_y中至少一个为N。例如，X_a和X_y二者均为N。在另一个实施方案中，X_a、X_b、X_c、X_d、X_e、X_f、X_g、和X_h各自不为N或N-O。在另一个实施方案中，X_c、X_d和X_e各自不为N或N-O。

在一个实施方案中，X_e、X_f、X_c和X_g各自为N。

在一个实施方案中，T不存在，例如键。在另一个实施方案中，X_b为CR_b。在另一个实施方案中，R_b为P。例如，在一个实施方案中，P为O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-K。在一个实施方案中，低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基为CH₂CH₂CH₂。在一个实施方案中，低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基为支链烷基。例如，支链烷基为。在另一个实施方案中，K、L、M、或Q如果存在则为低级C₁、C₂、C₃、C₄、C₅或C₆烷氧基。例如，K为甲氧基。在一个实施方案中，支链烷基为和K为甲氧基。在另一个实施方案中，K、L、M、或Q如果存在则为COOH。例如，在一个实施方案中，K为COOH。在另一个实施方案中，K、L、M、或Q如果存在则为芳基或杂芳基。例如，杂芳基为四唑。

在一个实施方案中，X_z为CZ，进一步地其中Z为和R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁选自氢、羟基、卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、O-低级(C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆)烷基-芳基、O-苄基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-OH、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-O-C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、、、、和，其中W为H、或C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷基-芳基。在另一个实施方案中，R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁中至少一个为卤素、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基、或O-苄基。在另一个实施方案中，R₈或R₁₀中至少一个为卤素。例如，卤素为氟。在另一个实施方案中，R₇或R₁₁中至少一个为C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、或C₆烷氧基或O-苄基。例如，R₇或R₁₁中至少一个为乙氧基或R₇或R₁₁中至少一个为O-苄基。在一个实施方案中，R₁或为H。在一个实施方案中，n为1。在一个实施方案中，R₂为H。在一个实施方案中，R₃为H。在一个实施方案中，m为1。在另一个实施方案中，m和n各自为1且R₂和R₃各自为H。

在另一个实施方案中，R_b不为氢。

本发明包括式IA化合物的溶剂合物。本发明包括式IA化合物的水合物。本发明包括式IA化合物的酸加成盐。例如盐酸盐。在另一个实施方案中，本发明包括药学上可接受的盐。本发明包括组合物，其包含式IA化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的某些化合物包括选自表3的化合物。

表3.

化合物编号	结构
		248
249
		250
251
		252
253
		254
255
		256
257
		258
259
		260
261
		262
263
		264
265
		266
267
		268
269
		270
271
		272
273
		274

关于本发明公开的化合物，在可适用时，本文所用的术语描述于美国专利第7,300,931号和PCT公布号WO 2008/144045中。本文公开的制备化合物的方法描述于美国专利第7,300,931号和PCT公布号WO 2008/144045 Al中。这些专利和出版物为所有目的以其整体引入本文作为参考。

例如，化合物134和它的盐可以如下制备。

4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉的合成显示在如下的方案中：

以3个步骤合成4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(5)。使用醚偶联反应例如使用威廉森(Williamson)醚合成合成中间体2。在碳酸钾和DMF的存在下，进行了4-(2-氯乙基)吗啉(1)和4-溴苯酚的醚形成，得到了4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉(2)。对于该反应，严格的干燥条件不是必需的，用氢氧化钠进行碱洗涤以除去任何剩余的4-溴苯酚。在本发明的另一个方面，使用任何醚形成反应合成中间体2。由含有任何离去基团的化合物1开始合成中间体2。例如，熟练的化学师将开始于通式化合物：，其中所述离去基团“LG”包括但不限于卤素、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯(trifluate)等。

使用Suzuki反应形成了化合物5。通过使用n-BuLi形成芳基阴离子随后在原位用硼酸三异丙酯淬灭，形成了芳基硼酸酯，6-氟吡啶-3-基-3-硼酸(4)(Li等，J. Org. Chem.2002，67，5394-5397)。在DME和含水碳酸钠的溶液中用四(三苯基膦)钯使得到的6-氟吡啶-3-基-3-硼酸(4)与4-(2-(4-溴苯氧基)乙基)吗啉(2)偶合以得到4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(5)，将其用硅胶色谱进行纯化。熟练的化学师会知道，其它过渡金属偶联反应可用来制备化合物5。

2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺二盐酸盐的合成显示如下：

以四个线性步骤合成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺二盐酸盐(化合物134·HC1)。应用市售的NaHMDS，通过形成的乙腈阴离子替换4-(2-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯氧基)乙基)吗啉(5)的氟。将乙腈缓慢加入到化合物5和碱的冷却混合物中，以形成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙腈(6)。在本发明的另一个方面，中间体5可以具有氟以外的离去基团。因此，将得到以下通式的化合物：

，其中LG包括熟练化学师已知的其他离去基团。

使用浓硫酸和发烟硫酸的混合物，进行了2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙腈(6)的酸催化的甲醇分解。使用发烟硫酸从反应混合物中除去了残留的水，并减少了所形成的羧酸副产物的量。通过向饱和碳酸氢钠和二氯甲烷的溶液中加入反应混合物，同时保持温度低于20℃，将反应混合物淬灭。任何羧酸污染物很容易用水处理除去。在本发明的另一个方面，熟练的技术人员应用其他的酸催化条件，将化合物6的腈进行醇解以得到化合物7。

在高温下在茴香醚中将得到的2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(7)和苄胺偶合，得到了2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺(化合物134)。将通过向无水乙醇中加入乙酰氯而形成的HCl溶液加入到化合物134中以形成二盐酸盐，2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺二盐酸盐(KX2-二-HCl)。

化合物134的甲磺酸盐(化合物134·MSA)的合成描述在下面的方案中：

由化合物5开始以四个线性步骤合成2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺甲磺酸盐(化合物134·MSA)。类似于上述化合物134·2HC1的操作步骤进行前3个步骤，得到了2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(化合物134)。在50℃丙酮中，通过用甲磺酸(MSA)处理，将化合物134转换为甲磺酸盐，得到了2-(5-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)吡啶-2-基)-N-苄基乙酰胺甲磺酸盐(化合物134·MSA)。

在本发明的另一个方面中，可以合成具有-C(O)OMe以外的基团的中间体7。熟练的化学师将得到以下通式的中间体化合物：

，其中基团“R”包括但不限定于氢和烷基。

适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(在可溶于水时)或用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的分散体和无菌粉末。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有的情况下，组合物必须是无菌的，且应是达到存在易可注射性程度的流体。它必须是在制造和贮存条件下稳定的，且必须是防止微生物如细菌和真菌的污染作用的。载体可以是溶剂或分散介质，其包括例如水、乙醇、多羟基化合物(例如甘油、丙二醇、和液体聚乙二醇等)和它们的合适的混合物。例如，通过使用包衣如卵磷脂、在分散体情况下通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等，可以实现防止微生物的作用。在许多情况下，在组合物中应优选包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇、山梨糖醇，氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶，可以导致可注射组合物的延长吸收。

无菌可注射溶液可以通过将所需量的活性化合物，根据需要，与上面列举的一种或多种成分一起掺入适当的溶剂中，随后通过过滤灭菌来制备。一般而言，分散体是通过将活性化合物掺入无菌媒介中来制备的，所述媒介包含基本的分散介质和所需的上面所列举的其它成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，这产生活性成分与来自其先前无菌过滤溶液的任何添加的所需成分的粉末。

口服组合物一般包括惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可封入明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗给药的目的，活性化合物可与赋形剂混合，并以片剂、锭剂或胶囊剂的形式使用。为用作漱口药，还可以使用流体载体来制备口服组合物，其中口服使用、漱口、和吐出或吞咽在流体载体中的化合物。可包括药物相容的粘合剂和/或辅助材料以作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊剂、锭剂等可以包含任何以下成分或类似性质的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍树胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖，崩解剂如藻酸、羧甲基淀粉钠(Primogel)、或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁，或Sterotes;助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或调味剂如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂。

至于吸入给药，以气溶胶喷雾形式从包含合适的推进剂例如气体如二氧化碳的加压容器或分配器或喷雾器中递送化合物。

全身给药也可以通过经粘膜或经皮的方式。对于经粘膜或经皮给药，在制剂中使用适合屏障渗透的渗透剂。这样的渗透剂通常是本领域中已知的，并且包括例如，对于经粘膜给药，洗涤剂、胆汁盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用鼻腔喷雾剂或栓剂来实现。对于经皮给药，将活性化合物配制成如本领域一般公知的软膏、油膏、凝胶或乳膏。

活性化合物可以与将保护化合物对抗体内迅速消除的药学上可接受的载体一起制备成例如控释制剂，包括植入剂和微囊包封的递送系统。可以使用可生物降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备这种制剂的方法对本领域的技术人员将是显而易见的。材料也可以在商业上从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc获得。脂质体悬浮液(包括靶向具有对病毒抗原的单克隆抗体的感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如美国专利号4,522,811所述的方法。

将口服或肠胃外的组合物配制成剂量单位形式是特别有利于便于给药和剂量均一。本文所用的剂量单位形式是指物理分离的单位，其适合用于待治疗的个体作为单一剂量；每个单位含有经计算能产生期望治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。本发明的剂量单位形式的规格是由活性化合物的独特特征和要达到的特定治疗效果来规定的且直接依赖于所述活性化合物的独特特征和要达到的特定治疗效果。

在治疗应用上，根据本发明所用的药物组合物的剂量依据药物、接受患者的年龄、体重和临床状况以及给予治疗的临床医生或从业者的经验和判断、影响所选剂量的其他因素而变化。一般来说，剂量应足以导致缓慢且优选消退的肿瘤生长，还优选导致癌症完全消退。本文所述的剂量可以提供为单个的、分开的、或连续的剂量(所述剂量可以根据患者的以kg表示的体重、以m²表示的体表面积，和以年表示的年龄调整)。可以有效量的药物的形式提供剂量，其提供了如由临床医生或其他合格观察者所指出的客观可识别的改善。例如，患者中肿瘤的消退可以参照肿瘤的直径来测量。肿瘤的直径减小表示消退。消退也由在停止治疗后没有肿瘤的复发来表示。本文所用的术语“剂量有效的方式”是指活性化合物在个体或细胞中产生所需生物效应的量。

药物组合物可以与给药说明书一起被包括在容器、包装、或分配器中。

本发明的化合物能够进一步形成盐。所有这些形式也考虑在本发明所要求保护的范围内。

如本文所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸或碱盐而被修饰。药学上可接受盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物酸盐或有机酸盐，或者酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐，等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸所形成的母体化合物的常规无毒盐或者季铵盐。例如，这样的常规的无毒盐包括但不限于由无机酸和有机酸衍生的那些盐，所述无机酸和有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、醋酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙烷二磺酸、1,2-乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、乙二醇基氨苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基雷琐酸(hexylresorcinic)、海巴酸(hydrabamic)、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸(napsylic)、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次醋酸(subacetic)、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸、和通常存在的氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等等。

药学上可接受的盐其他实例包括己酸、环戊烷丙酸、丙酮酸、丙二酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、粘康酸，等等。本发明也包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子所取代或者与有机碱相配合所形成的盐，其中所述金属离子例如为碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱例如为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等等。

应当理解，所有提及的药学上可接受的盐包括如本文中定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或者晶体形式(多晶型物)的相同盐。

本发明化合物也可以制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化为其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其他的酯。同样，化合物中的醇基也可以转化为其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他的酯。

本发明化合物也可以制备成前体药物，例如药学上可接受的前体药物。术语“前体药物(pro-drug)”和“前体药物(prodrug)”在本文中可以互换使用，并是指在体内释放活性母体药物的任何化合物。由于已知前体药物能提高药物的许多令人想要的性质(例如溶解度、生物利用率、制造等等)，本发明化合物可以以前体药物的形式递送。因此，本发明旨在覆盖本发明要求保护化合物的前体药物、其递送方法和包含该前体药物的组合物。“前体药物”旨在包括任何共价结合的载体，其在将所述前体药物给予个体时，在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前体药物通过修饰本发明化合物中存在的官能团来制备，在这样的方法中，以常规操作或者在体内将修饰物裂解为所述母体化合物。前体药物包括本发明的化合物，其中化合物的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基与任何基团连接，所述任何基团可在体内分别裂解以形成游离羟基、游离氨基、游离巯基、游离羧基或游离羰基。

前体药物的实例包括但不限于本发明化合物中的羟基官能团的酯(例如乙酸酯、二烷氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N,N-二甲氨基羰基)；羧基官能团的酯(例如乙酯、吗啉代乙醇酯)；氨基官能团的N-酰基衍生物(例如N-乙酰基)N-曼尼希(N-Mannich)碱、席夫(Schiff)碱和烯胺酮(enaminone)；酮和醛官能团的肟、缩醛、缩酮和烯醇酯，等等，参见Bundegaard，H.，Design of Prodrugs，p1-92，Elesevier，New York-Oxford (1985).

化合物、或其药学上可接受的盐、酯或前体药物可经口服、经鼻、经皮、肺部、吸入、颊、舌下、腹膜内(intraperintoneally)、皮下、肌内、静脉内、直肠、胸膜内、鞘内和肠胃外给药。在一个实施方案中，所述化合物经口服给药。本领域技术人员将认识到某些给药途径的优点。

使用化合物的剂量方案应根据多种因素进行选择，所述因素包括患者的类型、种别、年龄、体重、性别和医学状态；要治疗的疾病状态的严重度；给药途径；患者的肾脏和肝脏功能；以及所用的特定化合物或其盐。普通技术的医生或兽医可以容易确定并开具预防、对抗或者阻止疾病发展所需的药物有效量。

配制或者给予本发明所公开化合物的技术可以参见Remington: the Science and Practice of Pharmacy，第19版，Mack Publishing Co.，Easton，PA (1995)。在实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂结合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂以及无菌水溶液或有机溶液。本发明化合物将以足够提供在本文所述范围内的所需剂量的量存在于这样的药物组合物中。

本文所用的所有百分比和比率，除非另有说明，均以重量计。根据不同的实施例，本发明的其它特征和优点是显而易见的。所提供的实施例举例说明了本发明实施中有用的不同组分和方法。这些实施例并不限制所要求保护的发明。基于本公开的内容，技术人员可以鉴定和应用有用于实施本发明的其它组分和方法。

2. 治疗方法

本发明提供治疗细胞增殖性病症的方法，其包括给予有需要的个体本发明的化合物。

本发明提供治疗细胞增殖性病症的方法，其包括给予有需要的个体治疗有效量的式IB化合物：

T为键；

X_y为CY、N、或N-O；

X_z为CZ；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_C、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

n和m独立为0、1、或2，

其中治疗有效量为约50 mg-约500 mg (或所述范围内的任意整数)，且其中所述化合物是每24小的时期内给药一次。

本发明提供在先前诊断为细胞增殖性病症的个体内预防细胞增殖性病症复发的方法，其包括给予该个体治疗有效量的本发明化合物。

本发明提供在先前诊断为细胞增殖性病症的个体内预防细胞增殖性病症复发的方法，其包括给予该个体治疗有效量的式IB化合物：

(式IB)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物，其中:

T为键；

X_y为CY、N、或N-O；

X_z为CZ；

X_a为CR_a、N、或N-O；

X_b为CR_b、N、或N-O；

X_c为CR_C、N、或N-O；

X_d为CR_d、N、或N-O；

X_e为CR_e、N、或N-O；

X_f为CR₄、N、或N-O；

X_g为CR₅、N、或N-O；

X_h为CR₆、N、或N-O；

n和m独立为0、1、或2。

治疗有效量可为约50 mg-约500 mg(或所述范围内的任何整数(例如 50、51、52、53...))、约100 mg-约400 mg、约200 mg-约300 mg、约250 mg或250 mg。

治疗，或以前的治疗，可以在个体内产生免疫记忆和/或产生。治疗或以前的治疗，可以在个体内产生记忆B细胞和/或记忆T-细胞。

本文所用的“免疫记忆”或“免疫学记忆”是指免疫系统对诸如先前已经遇到的肿瘤细胞的病原体更迅速和有效响应的能力，并反映抗原特异性淋巴细胞预先存在的同源扩大数。记忆应答，其可称为二级的、三级的等，取决于暴露于抗原的数量，且质量上不相于初级应答。“免疫记忆”或“免疫学记忆”是指个体在被包含本发明化合物的药物组合物治疗后其对肿瘤细胞产生保护的或防御的系统。本文所用的“免疫记忆”或“免疫学记忆”包括记忆B细胞和/或记忆T细胞的活化和复制，其中它们的一些后代成为长寿命的记忆细胞。这些记忆细胞可记得所遇到过的特定癌症或增殖性病症，如果再次检测到癌症或增殖性病症可上演强烈的响应(Janeway，C.A.等，Immunobiology: The Immune System in Heath and Disease，(Garland，第3版. 1997))。

本文所用的“免疫能力”是指免疫系统包含B和T细胞的个体。“免疫受损”是指免疫系统缺乏B和T细胞的个体。优选地，个体有免疫能力。

个体可预先进行过细胞增殖性病症的治疗。优选地，个体可预先用本发明化合物进行过细胞增殖性病症的治疗。更优选地，个体可预先用式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物进行过细胞增殖性病症的治疗。

个体可在增殖性病症治疗后被描述为缓解。本文所用的“缓解”是指在已知有所述疾病或病症的个体中其疾病或病症活性缺失的状态、或其疾病或病症的症状或体征缺失的状态。癌症的部分缓解可相对于其治疗前大小定义为肿瘤大小减小5%或更多；更优选地，肿瘤大小减小10%或更多；更优选地，肿瘤大小减小20%或更多；更优选地，肿瘤大小减小30%或更多；更优选地，肿瘤大小减小40%或更多；甚至更优选地，肿瘤大小减小50%或更多，或肿瘤生长的可测量参数减少更多，所述肿瘤生长的可测量参数可在体检时、放射学研究时或通过血液或尿液测试的生物标志物的水平测得。肿瘤的大小可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤的大小可以测量肿瘤的直径。完全缓解定义为所有这样的疾病现象完全消失。要被认为是缓解，个体必须在所述疾病或病症的最后治疗的30天之内没有所述疾病或病症的再次发生。

细胞增殖性病症可为癌症或癌前疾病状态。本发明还提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物、衍生物、类似物、或溶剂合物在制备有用于治疗细胞增殖性病症的药物中的用途。

本发明还提供在有需要的个体中预防细胞增殖性病症的方法，其通过给予需要这种治疗的个体治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物。细胞增殖性病症可为癌症或癌前疾病状态。本发明还提供本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物在制备有用于预防细胞增殖性病症的药物中的用途。

本文所用的“有需要的个体”为患有细胞增殖性病症的个体，或相对于大多数人口具有发展细胞增殖性病症风险增加的个体。有需要的个体可具有癌前疾病状态。优选地，有需要的个体患有癌症。“个体”包括哺乳动物。哺乳动物可例如为任何哺乳动物，如人类、灵长类动物、鸟、小鼠、大鼠、鸡、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，哺乳动物是人。

本文所用的术语“细胞增殖性病症”是指疾病状态，其中细胞未调节的生长或异常的生长或两者可导致发展不必要的疾病状态或疾病，其可为或不为癌性的。本发明示例性的细胞增殖性病症包括其中细胞分裂为解除管制的多种状况。示例性的细胞增殖性病症包括但不限于肿瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前疾病状态、原位肿瘤、包裹性肿瘤(encapsulated tumor)、转移性肿瘤、液体肿瘤、实体肿瘤、免疫学肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌、白血病、淋巴瘤、肉瘤、和迅速分裂的细胞。本文所用的术语“迅速分裂的细胞”定义为以超过或大于在同一组织内相邻或并列的细胞中预期的或观察到的速率分裂的任何细胞。细胞增殖性病症包括癌前期或癌前疾病状态。细胞增殖性病症包括癌症。优选地，本文所提供的方法用于治疗或减轻癌症的症状。术语“癌症”包括实体肿瘤以及血液肿瘤和/或恶性肿瘤。

“癌前期细胞”或“癌前细胞”是出现细胞增殖性病症的细胞，所述细胞增殖性病症为癌前期或癌前疾病状态。“癌症细胞”或“癌细胞”是出现细胞增殖性病症的细胞，所述细胞增殖性病症为癌症。任何可重现的测量手段可用于鉴定癌症细胞或癌前细胞。癌症细胞或癌前细胞可通过组织样本(例如活检样本)的组织学类型或等级来鉴定。癌症细胞或癌前细胞可通过使用适当的分子标记物来鉴定。

例如，一种或多种实体瘤是胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤或髓母细胞瘤。实体瘤可以为胶质母细胞瘤。

示例性的非癌疾病状态或病症包括但不限于类风湿关节炎；炎症；自身免疫性疾病；淋巴组织增生性疾病状态；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风，其他关节炎疾病状态；脓毒症；脓毒性休克；内毒素性休克；革兰氏阴性脓毒症；中毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺部疾病；慢性肺炎；炎性肠病；克罗恩病；银屑病；湿疹；溃疡性结肠炎；胰纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；肠易激综合征；轻瘫(pyresis)；再狭窄；脑型疟疾；卒中和缺血性损害；神经创伤；阿尔茨海默病；亨廷顿氏病；帕金森病；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心力衰竭；急性冠脉综合征；恶病质；疟疾；麻风病；利什曼病；莱姆病；瑞特氏综合征(Reiter’s syndrome)；急性滑膜炎；肌肉变性(muscle degeneration)、滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；突出、破裂、或脱出的椎间盘综合征；骨硬化病；血栓形成；再狭窄；矽肺；肺肉瘤病；骨吸收的疾病，如骨质疏松症；移植物抗宿主反应；多发性硬化；狼疮；纤维肌痛；AIDS和其他病毒疾病，如带状疱疹、单纯疱疹I或II、流感病毒、巨细胞病毒；和糖尿病。

示例性的癌症包括但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星形细胞瘤、儿童大脑星形细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer)、膀胱癌(uringary bladder cancer)、骨和关节癌、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑肿瘤、脑干胶质瘤、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴肿瘤、蕈样肉芽肿、塞扎里综合征(Seziary Syndrome)、子宫内膜癌、食道癌、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌(eye cancer)、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃的(胃)癌、胃肠道类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤胶质瘤(gestationaltrophoblastic tumor glioma)、头颈癌、肝细胞的(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼癌(ocular cancer)、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌(kidneycancer)、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、多毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstrammacroglobulinemia)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、默克尔细胞癌(merkelcell carcinoma)、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈癌(metastatic squamous neckcancer)、口腔癌、舌癌、多发性内分泌腺瘤综合征、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性疾病、慢性髓性白血病、急性髓性白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口癌、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低恶性潜在性肿瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、鼻旁窦及鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、前列腺癌、直肠癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤因肉瘤家族(ewing familyof sarcoma tumor)、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、默克尔细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃的)癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、睾丸癌、喉癌(throat cancer)、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管及其他泌尿器官的移行细胞癌、妊娠滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜的子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌、和威姆氏瘤(Wilm’s Tumor)。

“血液系统的细胞增殖性病症”是涉及血液系统细胞的细胞增殖性病症。血液系统的细胞增殖性病症可包括淋巴瘤、白血病、髓样肿瘤、肥大细胞瘤、脊髓发育不良、良性单克隆丙种球蛋白病、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、真性红细胞增多症、慢性髓细胞白血病、病因不明的髓样化生(agnogenic myeloid metaplasia)，和原发性血小板增多症。血液系统的细胞增殖性病症可包括血液系统细胞的增生、发育异常和化生。优选地，本发明的组合物可用于治疗选自本发明血液癌症或本发明血液细胞增殖性病症的癌症。本发明的血液癌症可以包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、儿童淋巴瘤、和淋巴细胞和皮肤起源的淋巴瘤)、白血病(包括儿童白血病、多毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性髓性白血病和肥大细胞白血病)、髓样肿瘤和肥大细胞肿瘤。

“肺的细胞增殖性病症”是涉及肺细胞的细胞增殖性病症。肺的细胞增殖性病症可以包括影响肺细胞的细胞增殖性病症的所有形式。肺的细胞增殖性病症可包括肺癌、肺的癌前期或癌前疾病状态、肺的良性赘生物或损害、和肺的恶性赘生物或损害、和身体中除肺外的组织和器官的转移病灶。优选地，本发明的组合物可用于治疗肺癌或肺的细胞增殖性病症。肺癌可包括所有形式的肺部癌症。肺癌可包括恶性肺肿瘤、原位癌、典型的类癌肿瘤和不典型类癌肿瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺样鳞状细胞癌(adenosquamous cell carcinoma)、和间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌”、支气管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma)、巨细胞癌、梭形细胞癌、和大细胞神经内分泌癌(large cell neuroendocrine carcinoma)。肺癌可包括具有组织学和超微结构(ultrastructual)异质性(例如混合细胞类型)的肺肿瘤。

肺的细胞增殖性病症可包括影响肺细胞的细胞增殖性病症的所有形式。肺的细胞增殖性病症可包括肺癌、肺的癌前疾病状态。肺的细胞增殖性病症可包括肺的增生、化生和发育异常。肺的细胞增殖性病症可包括石棉引起的增生、鳞状化生、和良性反应性间皮化生。肺的细胞增殖性病症可包括柱状上皮被复层鳞状上皮替换和粘膜发育异常。个体暴露于吸入有害环境物质例如香烟烟雾和石棉后可增加发展肺细胞增殖性病症的风险。先前可使个体倾向于发展肺细胞增殖性病症的肺疾病可包括慢性间质肺病、坏死性肺部疾病、硬皮病、类风湿疾病、肉状瘤病、间质性肺炎、肺结核、反复性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽肿、石棉肺、纤维化肺泡炎、和霍奇金病。

“结肠的细胞增殖性病症”是涉及结肠细胞的细胞增殖性病症。优选地，结肠的细胞增殖性病症是结肠癌。优选地，本发明的组合物可用于治疗结肠癌或结肠的细胞增殖性病症。结肠癌可包括所有形式的结肠癌症。结肠癌可包括散发性和遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性结肠肿瘤、原位癌、典型的类癌瘤和不典型类癌瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌、和腺细胞癌。结肠癌可与遗传性综合征相关，所述遗传性综合征选自遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征(Gardner’s syndrome)、黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、特科特氏综合征(Turcot’s syndrome)和幼年性息肉病。结肠癌可由遗传性综合征引起，所述遗传性综合征选自遗传性非息肉病性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征、黑斑息肉综合征、特科特氏综合征和幼年性息肉病。

结肠的细胞增殖性病症可包括影响结肠细胞的细胞增殖性病症的所有形式。结肠的细胞增殖性病症可包括结肠癌、结肠的癌前疾病状态、结肠的腺瘤性息肉和结肠的异时性损害。结肠的细胞增殖性病症可包括腺瘤。结肠的细胞增殖性病症的特征可在于结肠的增生、化生和发育异常。先前可使个体倾向于发展结肠细胞增殖性病症的结肠疾病可包括先前的结肠癌。当前可使个体倾向于发展结肠细胞增殖性病症的疾病可包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。结肠的细胞增殖性病症可与选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变相关。个体可具有发展结肠细胞增殖性病症的高风险，这是由于存在选自p53、ras、FAP和DCC的基因的突变。

“胰腺的细胞增殖性病症”是涉及胰腺细胞的细胞增殖性病症。胰腺的细胞增殖性病症可包括影响胰腺细胞的细胞增殖性病症的所有形式。胰腺的细胞增殖性病症可包括胰脏癌、胰腺的癌前期或癌前疾病状态、胰腺增生和胰腺发育异常(dysaplasia)、胰腺的良性赘生物或损害、和胰腺的恶性赘生物或损害、和体内胰腺以外组织和器官的转移病灶。胰腺癌包括所有形式的胰腺癌症。胰腺癌可包括导管腺癌、腺鳞癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、未分类的大细胞癌、小细胞癌、胰腺母细胞瘤、乳头状瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊性肿瘤、和浆液性囊腺瘤。胰腺癌还可包括具有组织学和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的胰腺肿瘤。

“前列腺的细胞增殖性病症”是涉及前列腺细胞的细胞增殖性病症。前列腺的细胞增殖性病症可包括影响前列腺细胞的细胞增殖性病症的所有形式。前列腺的细胞增殖性病症可包括前列腺癌、前列腺的癌前期或癌前疾病状态、前列腺的良性赘生物或损害、和前列腺的恶性赘生物或损害、和体内前列腺以外组织和器官的转移病灶。前列腺的细胞增殖性病症可包括前列腺的增生、化生、和发育异常。

“皮肤的细胞增殖性病症”是涉及皮肤细胞的细胞增殖性病症。皮肤的细胞增殖性病症可包括影响皮肤细胞的细胞增殖性病症的所有形式。皮肤的细胞增殖性病症可包括皮肤的癌前期或癌前疾病状态、皮肤的良性赘生物或损害、黑色素瘤、恶性黑色素瘤、和其他的皮肤恶性赘生物或损害、和体内皮肤以外组织和器官的转移病灶。皮肤的细胞增殖性病症可包括皮肤的增生、化生、和发育异常。

“卵巢的细胞增殖性病症”是涉及卵巢细胞的细胞增殖性病症。卵巢的细胞增殖性病症可包括影响卵巢细胞的细胞增殖性病症的所有形式。卵巢的细胞增殖性病症可包括卵巢的癌前期或癌前疾病状态、卵巢的良性赘生物或损害、卵巢癌、卵巢的恶性赘生物或损害、和体内卵巢以外组织和器官的转移病灶。皮肤的细胞增殖性病症可包括卵巢细胞的增生、化生、和发育异常。

“乳腺的细胞增殖性病症”是涉及乳腺细胞的细胞增殖性病症。乳腺的细胞增殖性病症可包括影响乳腺细胞的细胞增殖性病症的所有形式。乳腺的细胞增殖性病症可包括乳腺癌、乳腺的癌前期或癌前疾病状态、乳腺的良性赘生物或损害、和乳腺的恶性良性赘生物或损害、和体内乳房以外组织和器官的转移病灶。乳腺的细胞增殖性病症可包括乳腺的增生、化生、和发育异常。

乳腺的细胞增殖性病症可为乳腺的癌前疾病状态。本发明的组合物可用于治疗乳腺的癌前疾病状态。乳腺的癌前疾病状态可包括乳腺非典型增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤、和乳腺0期或0级的赘生物或损害(例如0期或0级乳腺癌、或原位癌)。乳腺的癌前疾病状态可根据美国癌症联合委员会(AJCC)所接受的TNM分类图表划分阶段，其中原发肿瘤(T)被指定为T0或Tis阶段；和其中局部淋巴结(N)被指定为N0阶段；和其中远端转移(M)被指定为M0阶段。

乳腺的细胞增殖性病症可为乳腺癌。优选地，本发明的组合物可用于治疗乳腺癌。乳腺癌包括所有形式的乳腺癌症。乳腺癌可包括原发上皮乳腺癌。乳腺癌可包括其中乳腺被其他肿瘤如淋巴瘤、肉瘤或黑色素瘤累及的癌症。乳腺癌可包括乳腺的癌、乳腺导管癌、乳腺小叶癌、乳腺未分化癌、乳腺叶状囊肉瘤、乳腺血管肉瘤和乳腺原发淋巴瘤。乳腺癌可包括I、II、IIIA、IIIB、IIIC和IV期的乳腺癌。乳腺导管癌可包括浸润性癌、导管成分占优势的原位浸润性癌、炎性乳腺癌、和乳腺导管癌，其组织学类型选自粉刺、粘液(胶质)、髓质、淋巴细胞性(lymphcytic)浸入的髓质、乳突、硬癌和管状的组织学类型。乳腺小叶癌可包括原位成分占优势的浸润性小叶癌、浸润性小叶癌、和浸入小叶癌。乳腺癌可包括佩吉特氏病(Paget’s disease)、具有导管内癌的佩吉特氏病、和具有浸润性导管癌的佩吉特氏病。乳腺癌可包括具有组织学和超微结构异质性(例如混合细胞类型)的乳腺肿瘤。

优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物可用于治疗乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括家族性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可包括散发性乳腺癌。待治疗的乳腺癌可出现在男性个体中。待治疗的乳腺癌可出现在女性个体中。待治疗的乳腺癌可出现在绝经前的女性个体或绝经后的女性个体中。待治疗的乳腺癌可出现在等于或大于30岁的个体或小于30岁的个体中。待治疗的乳腺癌可出现在等于或大于50岁的个体或小于50岁的个体中。待治疗的乳腺癌可出现在等于或大于70岁的个体或小于70岁的个体中。

可划分待治疗的乳腺癌以鉴定BRCA1、BRCA2、或p53中的家庭性或自发性突变。待治疗的乳腺癌可被划分为具有HER2/neu基因扩增、为过表达HER2/neu、或为具有低、中或高水平的HER2/neu表达。待治疗的乳腺癌可根据标记划分，所述标记选自雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体-2、Ki-67、CA15-3、CA 27-29和c-Met。待治疗的乳腺癌可被划分为ER-未知的、ER-富含的或ER-贫乏的。待治疗的乳腺癌可划分为ER-阴性或ER-阳性。乳腺癌的ER-划分可通过任何可复现的手段进行。乳腺癌的ER-划分可如同Onkologie27: 175-179 (2004)中所提出的进行。待治疗的乳腺癌可被划分为PR-未知的、PR-富含的或PR-贫乏的。待治疗的乳腺癌可划分为PR-阴性或PR-阳性。待治疗的乳腺癌可划分为受体阳性或受体阴性。待治疗的乳腺癌可被划分为与CA 15-3或CA 27-29或两者升高的血液水平相关。

待治疗的乳腺癌可包括乳腺局部肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与阴性前哨淋巴结(SLN)活检相关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与阳性前哨淋巴结(SLN)活检相关的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可包括与一种或多种阳性腋淋巴结相关的乳腺肿瘤，其中腋淋巴结可通过任何适用的方法划分阶段。待治疗的乳腺癌可包括乳腺肿瘤，其已被划分为具有结节阴性状态(例如结节-阴性)或结节阳性状态(例如结节-阳性)。待治疗的乳腺癌可包括具有转移到体内其他位置的乳腺肿瘤。待治疗的乳腺癌可分类为具有转移到选自骨、肺、肝、或脑的位置。待治疗的乳腺癌可根据以下特征分类：所述特征选自转移的、局部的、区域的、局部-区域的、局部晚期的、远的、多中心的、双向的、同侧的、对侧的、新诊断的、再发生的、和不能手术的。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物可在相对于大多数人口具有增加的乳腺癌发展风险的个体中用于治疗或预防乳腺的细胞增殖性病症、或治疗或预防乳腺癌。相对于大多数人口具有增加的乳腺癌发展风险的个体为具有乳腺癌家族病史或个人历史的女性个体。相对于大多数人口具有增加乳腺癌发展风险的个体为在BRCA1或BRCA2或两者中具有生殖系或自发突变的女性个体。相对于大多数人口具有增加的乳腺癌发展风险的个体为具有乳腺癌家族病史且在BRCA1或BRCA2或两者中具有生殖系或自发突变的女性个体。相对于大多数人口具有增加的乳腺癌发展风险的个体为大于30岁、大于40岁、大于50岁、大于60岁、大于70岁、大于80岁、或大于90岁的女性。相对于大多数人口具有增加的乳腺癌发展风险的个体为具有乳腺非典型增生、原位导管癌(DCIS)、导管内癌、原位小叶癌(LCIS)、小叶瘤、或乳腺的0期赘生物或损害(例如0期或0级乳腺癌、或原位癌)的个体。

待治疗的乳腺癌可根据Scarff-Bloom-Richardson系统进行组织学分级，其中乳腺肿瘤已被指定为1、2或3分的有丝分裂计数分数；1、2或3分的核多态性现象分数；1、2或3分的管形成分数；和3-9分的总Scarff-Bloom-Richardson 分数。待治疗的乳腺癌可根据治疗乳腺癌国际共识小组(International Consensus Panel on the Treatment of BreastCancer)指定为肿瘤级别，其选自1级、1-2级、2级、2-3级、或3级。

待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)TNM分类系统划分阶段，其中肿瘤(T)已被指定为TX、Tl、Tlmic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、或T4d期；和其中局部淋巴结(N)已被指定为NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、或N3c期；和其中远端转移(M)可指定为MX、M0、或M1期。待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类划分阶段为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期、或IV期。待治疗的癌症可根据AJCC分类指定级别为GX级(例如级别无法被评估)、1级、2级、3级或4级。待治疗的癌症可根据AJCC病理学分类划分阶段(pN)为pNX、pN0、PN0 (I-)、PN0 (I+)、PN0 (mol-)、PN0 (mol+)、PN1、PNl (mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、或pN3c。

待治疗的癌症可包括已被确定为直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已被确定为直径约2至约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已被确定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已被确定为直径大于5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可通过显微外观分类为良好分化、中分化、低分化或未分化。待治疗的癌症可通过显微外观就有丝分裂计数(例如细胞分裂的量)或核多态性现象(例如细胞变化)进行分类。待治疗的癌症可通过显微外观联系坏死区(例如死亡或变性细胞的区域)进行分类。待治疗的癌症可分类为具有异常核型、具有异常数目的染色体、或具有一种或多种在外观上异常的染色体。待治疗的癌症可分类为非整倍体、三倍体、四倍体、或为具有改变的染色体倍数。待治疗的癌症可分类为具有染色体易位、或整个染色体的删除或复制、或部分染色体的区域删除、复制或扩增。

待治疗的癌症可通过DNA细胞计量术、流式细胞计量术、或图像细胞计量术进行评估。待治疗的癌症可分类为具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、或90%的细胞在细胞分裂的合成阶段(例如在细胞分裂的S期)。待治疗的癌症可分类为具有低S期部分或高S期部分。

本文所用的“正常细胞”是不能被归类为“细胞增殖性病症”部分的细胞。正常细胞缺乏未调节的或异常的生长，或两者，这些可导致不需要的疾病状态或疾病的发展。优选地，正常细胞具有正常功能的细胞周期关卡控制机制。

本文所用的“接触细胞”是指其中化合物或其他物质的组合物直接接触细胞，或者足够接近以在细胞中诱导期望的生物效应的状态。

本文所用的“候选化合物”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物，其已经在或将在一种或多种体外或体内生物测定中进行测试，以确定该化合物在研究者或临床医师正在寻求的细胞、组织、系统、动物或人类中是否可能引起期望的生物学或医学响应。候选化合物是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物。生物学或医学响应可以是癌症的治疗。生物学或医学响应可以是细胞增殖性病症的治疗或预防。体外或体内生物测定可以包括但不限于酶活性测定、电泳迁移率变动测定、报告基因测定、体外细胞活力测定以及本文所描述的测定。

本文所用的“单一治疗”是指给予有需要的个体单一的活性或治疗性的化合物。优选地，单一治疗将涉及给予治疗有效量的活性化合物。例如，给需要治疗癌症的个体用一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物进行癌症单一治疗。单一治疗可以与联合治疗对比，在联合治疗中给予多种活性化合物的组合，优选组合的每个组分以治疗有效量存在。在一个方面，用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物的单一治疗比联合治疗在诱导所期望的生物效应上是更有效的。

本文所用的“治疗(treating)”或“治疗(treat)”描述为为了抗击疾病、疾病状态、或病症的目的对患者的管理和护理，并包括给予本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物，以减轻疾病、疾病状态、或病症的症状或并发症，或消除疾病、疾病状态、或病症。

本发明的化合物、或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物也可以用于预防疾病、疾病状态、或病症。本文所用的“预防(preventing)”或“预防(prevent)”描述为减少或消除疾病、疾病状态、或病症的症状或并发症的发作。

本文所用的术语“减轻”意在描述一个过程，其中病症的迹象或症状的严重度得到减少。重要地，迹象或症状可被减轻而未被消除。在优选的实施方案中，本发明药物组合物的给予导致迹象或症状的消除，然而，消除是没有被要求的。有效剂量被预计为减少迹象或症状的严重度。比如，如果在多个位置的至少一个位置中减少了癌症的严重度，则可以发生在多个位置的诸如癌症的病症的迹象或症状减轻。

本文所用的术语“严重度”意在描述癌症由癌前或良性状态转变成恶性状态的潜在可能性。或者，或另外，严重度意在例如根据TNM系统(由国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)所接受的)或其他的本领域认可的方法来描述癌症的阶段。基于诸如原发肿瘤的位置、肿瘤大小、肿瘤数目、及淋巴结累及(癌症扩散到淋巴结)的因素，癌症阶段是指癌症的程度或严重度。或者，或另外，严重度意在通过本领域认可的方法(参见美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)描述肿瘤的级别。肿瘤的级别是根据在显微镜下看来癌细胞如何异常和肿瘤可能生长和扩散得如何迅速用来对癌细胞分类的系统。当确定肿瘤的级别时，会考虑许多因素，包括细胞的结构和增长模式。用于确定肿瘤级别的具体因素因癌症的各个类型而变化。严重度还描述为组织学级别，也称为分化，其是指多少肿瘤细胞与相同组织类型的正常细胞相似(参见美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)。此外，严重度描述为核级别，其是指肿瘤细胞中核的大小和形状以及肿瘤细胞分裂的百分比(参见美国国家癌症研究所，www.cancer.gov)。

在本发明的另一个方面，严重度描述了肿瘤已分泌生长因子、已降解胞外基质、变成血管化、已丧失对紧靠组织的粘附、或已转移的程度。此外，严重度描述了原发肿瘤已转移到的位置数目。最后，严重度包括治疗不同类型和位置的肿瘤的难度。例如，不能手术的肿瘤、那些更易接近多个身体系统的癌症(血液和免疫肿瘤)、和那些最能抵抗传统治疗的癌症，被认为是最严重的。在这些情况下，延长个体的生命期望和/或减少疼痛、降低癌细胞的比例或限制细胞到一个系统、和改善癌症阶段/肿瘤级别/组织学级别/核级别，被认为是减轻癌症的迹象或症状。

本文所使用的术语“症状”被定义为疾病、病、受伤、或身体某处不适的指征。症状是由个体正经历的症状而感觉或注意到的，但可能不容易被其他人注意到。其他人被定义为非医疗保健专业人员。

本文所使用的术语“迹象”也被定义为身体某处不适的指征。但迹象被定义为医生、护士或其他医疗保健专业人员可以看到的东西。

癌症是一类疾病，其可引起几乎任何迹象或症状。迹象或症状将取决于癌症在哪、癌症的大小、和其如何影响附近的器官或结构。如果癌症扩散(转移)，则症状可能在身体不同的部位出现。

随着癌症的生长，它开始压迫附近的器官、血管和神经。这种压力造成癌症的一些迹象或症状。如果癌症在关键区域，如大脑的某些部位，即使是最小的肿瘤也可引起早期症状。

但有时癌症开始在不引起任何症状的地方，直到癌症已经生长得相当大。例如，胰腺癌症通常生长不到足以从身体的外侧感觉到的大小。有些胰腺癌不引起症状，直到他们开始环绕附近神经周围生长(这会引起背痛)。其他的胰腺癌环绕胆管周围生长，其阻止胆汁的流动并导致称为黄疸的皮肤发黄。此时，在胰腺癌引起这些迹象或症状的时候，通常已到了后期阶段。

癌症也可能会造成如发热、疲劳、或体重减轻的症状。这可能是因为癌细胞用完许多机体能量供应或释放了改变机体的新陈代谢的物质。或癌症可引起免疫系统以产生这些症状的方式进行反应。

有时，癌细胞释放物质到血液中，这引起通常不认为是由癌症导致的症状。例如，一些胰腺癌症可释放可引起腿静脉中发展血块的物质。一些肺癌产生影响血钙水平的激素样物质，其影响神经和肌肉并造成虚弱和头晕。

在存在多种亚型癌症细胞时，癌症存在一些普遍发生的迹象或症状。大多数癌症患者将在其疾病的某个时间减轻体重。无法解释的(无意的)10磅或更多的体重减轻可能是癌症特别是胰腺癌、胃癌、食道癌、或肺癌的第一个迹象。

发热是癌症中非常普通的，但更常见于晚期疾病。几乎所有的癌症患者会在某些时间发热，特别是如果癌症或其治疗影响免疫系统，并使身体更难对抗感染时。较少地，发热常常可能是癌症如白血病或淋巴瘤的早期迹象。

疲劳可能是癌症发展时的重要症状。虽然，在癌症例如白血病中或如果癌症正导致正在进行的失血，例如在某些结肠癌或胃癌中，它可早期发生。

疼痛可能是某些癌症如骨癌或睾丸癌的早期症状。但最常见的疼痛是晚期疾病的症状。

连同皮肤癌症一起(见下一节)，一些内部癌症可能会引起可看到的皮肤迹象。这些变化包括皮肤看起来较暗(色素沉着过度)、发黄(黄疸)、或发红(红斑)；瘙痒；或过多的毛发生长。

或者，或此外，癌症亚型存在特定的迹象或症状。排便习惯或膀胱功能的变化可能表明癌症。长期便秘、腹泻、或大便大小的变化可能是结肠癌的迹象。排尿疼痛、尿中带血、或膀胱功能的变化(如更频繁或更不频繁排尿)可能与膀胱或前列腺癌相关。

皮肤状况变化或出现新的皮肤状况可能表明癌症。皮肤癌可能会流血，和看起来像不会愈合的疮。嘴里长期持久的疮可能是口癌，尤其是在吸烟、咀嚼烟草、或经常喝酒的患者中。阴茎或阴道溃疡可能是感染或早期癌症的迹象。

不寻常的出血或排出物可能表明癌症。不寻常的出血可发生在早期或晚期癌症。痰(粘液)血可能是肺癌的迹象。便血(或深色或黑色的粪便)可能是结肠或直肠癌的迹象。宫颈或子宫内膜(子宫内层)的癌症可引起阴道出血。尿中带血可能是膀胱癌或肾癌的迹象。乳头血性排出物可能是乳腺癌的迹象。

在乳房或身体其他部分的增厚或肿块可能表明存在癌症。许多癌症可以通过皮肤感觉到，大部分在乳房、睾丸、淋巴结(腺)、和身体的软组织。肿块或增厚可能是癌症的早期或晚期的迹象。任何肿块或增厚可能预示癌症，特别是如果形成是新的或扩大了大小。

消化不良或吞咽困难可能表明癌症。虽然这些症状通常有其他原因，消化不良或吞咽问题可能是食道、胃、或咽部(喉咙)癌症的迹象。

疣或痣的最新变化可能预示癌症。任何疣、痣、雀斑在颜色、大小或形状上的变化或失去其明确的边界表示癌症的潜在性发展。例如，皮肤病损可以是黑色素瘤。

持续咳嗽或声音嘶哑可能预示癌症。不会消失的咳嗽可能是肺癌的迹象。声音嘶哑可能是喉(喉头)或甲状腺癌的迹象。

虽然上面列出的迹象和症状是癌症中更常见的，还有许多其它不常见且本文未列出的迹象和症状。然而，所有本领域公认的癌症的迹象和症状是本发明所考虑和涵盖的。

治疗癌症可以导致肿瘤大小的减小。肿瘤大小的减小也可以称为“肿瘤消退”。优选地，治疗后肿瘤大小相对于其治疗前大小减小5%或更多；更优选地，肿瘤大小减小10%或更多；更优选地，减小20%或更多；更优选地，减小30%或更多；更优选地，减小40%或更多；甚至更优选地，减小50%或更多；和最优选地，减小75%或更多。肿瘤的大小可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤的大小可以测量肿瘤的直径。

治疗癌症可以导致肿瘤体积减少。优选地，治疗后，肿瘤体积相对于其治疗前大小减小了5%或更大；更优选地，肿瘤体积减小了10%或更大;更优选地，减小20%或更大；更优选地，减小30%或更大；更优选地，减小40%或更大;甚至更优选地，减小50%或更大；和最优选地，减小大于75%或更大。肿瘤的体积可通过任何可重现的测量手段来测量。

治疗癌症导致肿瘤数目减少。优选地，治疗后肿瘤数目相对于治疗前数目减少5%或更大；更优选地，肿瘤数目减少10%或更大；更优选地，减少20%或更大；更优选地，减少30%或更大；更优选地，减少40%或更大；甚至更优选地，减少50%或更大；和最优选地，减少大于75%。肿瘤数目可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤数目可以通过肉眼或在指定放大倍数下可见的肿瘤计数来测量。优选地，指定的放大倍数是2倍、3倍、4倍、5倍、l0倍、或50倍。

治疗癌症可以导致在远离原发肿瘤部位的其他组织或器官的转移病灶数量的减少。优选地，治疗后转移病灶的数目相对于治疗前数量减少5%或更大；更优选地，转移病灶的数目减少10%或更大；更优选地，减少20%或更大；更优选地，减少30%或更大；更优选地，减少40%或更大；甚至更优选地，减少50%或更大；和最优选地，减少大于75%。转移病灶的数目可通过任何可重现的测量手段来测量。转移病灶的数目可以通过肉眼或在指定放大倍数下可见的转移病灶计数来测量。优选地，指定的放大倍数是2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、或50倍。

治疗癌症可以导致治疗个体的总体与仅接收载体的总体相比增加平均存活时间。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；和最优选地，超过120天。总体平均存活时间的增加可通过任何可重现的手段来测量。总体平均存活时间的增加可例如通过对用活性化合物治疗开始后总体存活平均长度的计算来测量。总体平均存活时间的增加也可例如通过对活性化合物的第一轮治疗完成后总体存活平均长度的计算来测量。

治疗癌症可以导致治疗个体的总体与未治疗个体的总体相比增加平均存活时间。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；和最优选地，超过120天。总体平均存活时间的增加可通过可重现的手段来测量。总体平均存活时间的增加可例如通过对用活性化合物治疗开始后总体存活平均长度的计算来测量。总体平均存活时间的增加也可例如通过对活性化合物的第一轮治疗完成后总体存活平均长度的计算来测量。

治疗癌症可以导致治疗个体的总体与接收药物单一治疗的总体相比增加平均存活时间，其中所述药物不是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物。优选地，平均存活时间增加超过30天；更优选地，超过60天；更优选地，超过90天；和最优选地，超过120天。总体平均存活时间的增加可通过任何可重现的手段来测量。总体平均存活时间的增加可例如通过对用活性化合物治疗开始后总体存活平均长度的计算来测量。总体平均存活时间的增加也可例如通过对活性化合物的第一轮治疗完成后总体存活平均长度的计算来测量。

治疗癌症可以导致治疗个体的总体与仅接收载体的总体相比死亡率减少。治疗癌症可以导致治疗个体的总体与未治疗的总体相比死亡率减少。治疗癌症可以导致治疗个体的总体与接收药物单一治疗的总体相比死亡率减少，其中所述药物不是本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物。优选地，死亡率减少超过2%；更优选地，超过5%；更优选地，超过10%；和最优选地，超过25%。治疗个体的总体的死亡率减少可通过任何可重现的手段来测量。总体的死亡率减少可例如通过对用活性化合物治疗开始后每单位时间疾病相关死亡的总体平均数的计算来测量。总体的死亡率减少也可例如通过对活性化合物的第一轮治疗完成后每单位时间疾病相关死亡的总体平均数的计算来测量。

治疗癌症可以导致肿瘤生长速率减少。优选地，治疗后肿瘤生长速率相对于治疗前数量减少至少5%；更优选地，肿瘤生长速率减少至少10%；更优选地，减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；甚至更优选地，减少至少50%；和最优选地，减少至少75%。肿瘤生长速率可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤生长速率可根据每单位时间肿瘤直径的变化来测量。

治疗癌症可以导致肿瘤再生长减少。优选地，治疗后肿瘤再生长小于5%；更优选地，肿瘤再生长小于10%；更优选地，小于20%；更优选地，小于30%；更优选地，小于40%；更优选地，小于50%；甚至更优选地，小于50%；和最优选地，小于75%。肿瘤再生长可通过任何可重现的测量手段来测量。肿瘤再生长可例如通过测量先前肿瘤在治疗后收缩之后的肿瘤直径的增大来测量。肿瘤再生长的减少表示肿瘤在治疗已经停止后没有重新出现。

治疗或预防细胞增殖性病症可以导致细胞增殖率降低。优选地，治疗后细胞增殖率降低至少5%；更优选地，至少10%；更优选地，至少20%；更优选地，至少30%；更优选地，至少40%；更优选地，至少50%；甚至更优选地，至少50%；和最优选地，至少75%。细胞增殖率可通过任何可重现的测量手段来测量。细胞增殖率例如通过测量每单位时间组织样本中的分裂细胞的数目来测量。

治疗或预防细胞增殖性病症可以导致增殖细胞比例减少。优选地，治疗后增殖细胞比例减少至少5%；更优选地，至少10%；更优选地，至少20%；更优选地，至少30%；更优选地，至少40%；更优选地，至少50%；甚至更优选地，至少50%；和最优选地，至少75%。增殖细胞比例可通过任何可重现的测量手段来测量。优选地，增殖细胞比例通过例如将组织样本中分裂细胞的数目相对于未分裂细胞的数目进行量化来测量。增殖细胞的比例可以相当于有丝分裂指数。

治疗或预防细胞增殖性病症可以导致细胞增殖的区域或范围的大小减小。优选地，治疗后细胞增殖的区域或范围的大小相对于其治疗前大小减小至少5%；更优选地，减少至少10%；更优选地，减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；甚至更优选地，减少至少50%；和最优选地，减少至少75%。细胞增殖的区域或范围的大小可通过任何可重现的测量手段来测量。细胞增殖的区域或范围的大小可测量为细胞增殖的区域或范围的直径或宽度。

治疗或预防细胞增殖性病症可以导致具有异常外观或形态细胞的数目或比例的减少。优选地，治疗后具有异常形态的细胞数目相对于其治疗前大小减小至少5%；更优选地，减少至少10%；更优选地，减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；甚至更优选地，减少至少50%；和最优选地，减少至少75%。异常细胞外观或形态可通过任何可重现的测量手段来测量。异常细胞形态可以通过显微镜例如使用倒置组织培养显微镜来测量。异常细胞形态可以采用核多态性现象的形式。

本文所用的术语“选择性”意指倾向于以更高频率发生在一种群而非另一种群。所比较的种群可以为细胞群。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性作用于癌症或癌前细胞而不作用于正常细胞。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物选择性作用于调节一种分子靶标(例如靶标激酶)，但并不显著调节另一个分子靶标(例如非靶标激酶)。本发明还提供选择性抑制酶如激酶活性的方法。优选地，事件相对于种群B选择性发生在种群A，条件是种群A与种群B相比更频繁地发生大于2倍。事件选择性发生，条件是种群A中更频繁地发生大于5倍。事件选择性发生，条件是种群A中更频繁地发生大于10倍；与种群B相比种群A更频繁地发生更优选地，大于50倍；甚至更优选地，大于100倍；和最优选地，大于1000倍。例如，细胞死亡会选择性地发生在癌症细胞中，条件是与正常细胞相比癌症细胞中更频繁地发生大于两倍。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物可调节分子靶标(例如靶标激酶)的活性。调节是指刺激或抑制分子靶标的活性。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物调节分子靶标的活性，条件是相对于仅缺少化合物存在的相同条件下分子靶标的活性其刺激或抑制分子靶标的活性至少2倍。更优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物调节分子靶标的活性，条件是相对于仅缺少化合物存在的相同条件下分子靶标的活性，其刺激或抑制分子靶标的活性至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍。分子靶标的活性可通过任何可重现的手段来测量。分子靶标的活性可在体外或体内测定。例如，分子标靶的活性可以在体外通过酶的活性测定或DNA结合测定来测量，或分子标靶的活性可以在体内通过测定报告基因的表达来测量。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物不显著调节分子靶标的活性，条件是相对于仅缺少化合物存在的相同条件下分子靶标的活性，添加化合物没有刺激或抑制分子标靶的活性大于10%。

本文所用的术语“同工酶选择性”意指与酶的第二种同工型相比优先抑制或刺激酶的第一种同工型(例如与激酶同工酶β相比优先抑制或刺激激酶同工酶α)。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物证实在实现生物效应所需的剂量上具有最小四倍的差异，优选为10倍的差异，更优选为50倍的差异。优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物证实在整个抑制范围内存在差异，和该差异以感兴趣的分子靶标的IC₅₀，即50%抑制，举例说明。

给予有需要的细胞或个体本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物可以导致感兴趣的激酶活性的调节(即刺激或抑制)。

本发明提供评估本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物生物活性的方法。在一种方法中，可以用基于酶活性的测定。在一个特定的酶活性测定中，酶活性来自激酶。本文所用的“激酶”是指一大类酶，其催化γ-磷酸盐由ATP转移到蛋白质和肽中的Ser/Thr或Tyr侧链上的羟基上，和密切参与控制多种重要的细胞功能，也许最值得注意的为：信号转导、分化、和增殖。据估计，人体中约有2000种不同的蛋白激酶，虽然这些磷酸化各自有特定的蛋白质/肽底物，但它们在高度保守的袋(pocket)中都结合一样的第二底物ATP。约50%的已知癌基因产物为蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)，且它们的激酶活性已显示出导致细胞转化。优选地，测定的激酶是酪氨酸激酶。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物所造成的酶活性变化可以在所公开的测定中进行测量。酶活性变化的特征可在于某些底物磷酸化程度的变化。本文所用的“磷酸化”是指将磷酸基团添加到包括蛋白质和有机分子在内的底物；以及磷酸化在调节蛋白质生物活性中起着重要的作用。优选地，所测定和测量的磷酸化涉及将磷酸基团添加到酪氨酸残基。底物可以是肽或蛋白质。

在一些测定中，应用免疫试剂例如抗体和抗原。在一些测定中，在酶活性测量中可以利用荧光。本文所用的“荧光”是指分子发射光子的过程，其是由同一分子吸收更高能量的入射光子导致的。评估所公开化合物生物活性的具体方法描述在实施例中。

本文所用的c-Met的活性是指由c-Met实现的任何生物功能或活性。例如，c-Met的功能包括下游靶蛋白的磷酸化。c-Met的其他功能包括自磷酸化，结合衔接蛋白如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl，和激活信号传感器如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2和FAK。

给予有需要的细胞或个体本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物导致细胞内靶标(例如底物)活性的调节(即刺激或抑制)。几种细胞内靶标可以被本发明的化合物调节，其包括但不限于衔接蛋白如Gab-1、Grb-2、Shc、SHP2和c-Cbl，和信号传感器如Ras、Src、PI3K、PLC-γ、STATs、ERK1和2和FAK。

激活是指在适合实现期望生物功能的状态下放置物质(例如蛋白质或核酸)组合物。能够被激活的物质组合物也有未激活的状态。激活后的物质组合物可以具有抑制或刺激生物功能，或两者兼而有之。

升高是指物质(例如蛋白质或核酸)组合物的期望生物活性的增加。升高可通过增加物质组合物的浓度来实现。

本文所用的“细胞周期关卡通路”是指涉及调节细胞周期关卡的生化通路。细胞周期关卡通路可对一种或多种功能包括细胞周期关卡具有刺激或抑制的影响，或两者兼而有之。细胞周期关卡通路包括均促成调节细胞周期关卡的至少两种物质优选蛋白质的组合物。细胞周期关卡通路可通过激活细胞周期关卡通路的一个或多个成员而被激活。优选地，细胞周期关卡通路是生化信号通路。

本文所用的“细胞周期关卡调节物”是指可以在调节细胞周期关卡上至少部分地发挥作用的物质组合物。细胞周期关卡调节物可对一种或多种功能包括细胞周期关卡具有刺激或抑制的影响，或两者兼而有之。细胞周期关卡调节物可以是蛋白质或不是蛋白质。

治疗癌症或细胞增殖性病症可导致细胞死亡，并且优选地，细胞死亡导致种群细胞数减少至少10%。更优选地，细胞死亡意指减少至少20%；更优选地，减少至少30%；更优选地，减少至少40%；更优选地，减少至少50%；最优选地，减少至少75%。种群细胞数可以通过任何可重现的手段来测量。种群细胞数可以通过荧光激活细胞分选术(FACS)、免疫荧光显微镜检查和光显微镜检查来测量。测量细胞死亡的方法描述于Li等，Proc Natl Acad Sci U SA.100(5): 2674-8，2003。在一个方面中，细胞死亡由细胞凋亡发生。

优选地，有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物对正常细胞是没有显著细胞毒性的。治疗有效量的化合物对正常细胞是没有显著细胞毒性的，条件是给予治疗有效量的化合物不会引起大于10%的正常细胞的细胞死亡。治疗有效量的化合物不会显著影响正常细胞的生存力，条件是给予治疗有效量的化合物不会引起大于10%的正常细胞的细胞死亡。在一个方面中，细胞死亡由细胞凋亡发生。

用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触细胞可以选择性引起或激活癌症细胞的细胞死亡。给予有需要的个体本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物可以选择性引起或激活癌症细胞的细胞死亡。用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物接触细胞可以在一种或多种受细胞增殖性病症影响的细胞中选择性引起细胞死亡。优选地，给予有需要的个体本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物在一种或多种受细胞增殖性病症影响的细胞中选择性引起细胞死亡。

本发明涉及治疗或预防癌症的方法，其通过给予有需要的个体本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物，其中给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物导致一个或多个下列结果：G1和/或S期细胞周期的细胞积聚、经由癌症细胞中的细胞死亡而在正常细胞中没有显著量的细胞死亡的细胞毒性、在动物中的治疗指数至少为2的抗肿瘤活性、和细胞周期关卡的激活。本文所用的“治疗指数”是最大耐受剂量除以有效剂量。

本领域技术人员对于本文所讨论的已知技术或等效技术的详细描述可参考一般参考书。这些书包括Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology，John Wileyand Sons，Inc.(2005)；Sambrook等，Molecular Cloning， A Laboratory Manual(第3版)，Cold Spring Harbor Press，Cold Spring Harbor，New York (2000)；Coligan等，Current Protocols in Immunology，John Wiley & Sons，N.Y.；Enna等，Current Protocols in Pharmacology，John Wiley & Sons，N。Y.；Fingl等，The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975)，Remington's Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，第18版(1990)。这些书当然也可以在准备或使用本发明的方面中参考。

本文所用的“联合治疗”或“共同治疗”包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物和至少第二种作为特定治疗方案一部分的药物，所述治疗方案旨在由这些治疗剂的共同作用来提供有益效果。组合的有益效果包括但不限于由这些治疗剂组合引起的药代动力学或药效学的共同作用。给予组合的这些治疗剂一般是在指定的时间期限(取决于所选的组合通常为分钟、小时、天或周)内进行的。“联合治疗”可以但通常不旨在包含给予两种或更多种的作为分开的单一治疗方案一部分的这些治疗剂，所述治疗方案偶然并任意地导致本发明的组合。

“联合治疗”旨在包括以连续的方式给予这些治疗剂，其中各种治疗剂在不同时间给予；以及以基本上同时的方式给予这些治疗剂或至少两种治疗剂。基本上同时给予可例如通过给予个体具有固定比率的各种治疗剂的单一胶囊、多个各个治疗剂的单一胶囊来完成。顺序或基本上同时给予各种治疗剂可以通过任何合适的途径来完成，所述途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、和通过粘膜组织的直接吸收。治疗剂可以通过相同或不同的途径给予。例如，所选组合的第一治疗剂可通过静脉内注射给予，而组合的其它治疗剂可口服给予。或者，例如，所有治疗剂可以口服给药，或所有治疗剂可通过静脉内注射给药。治疗剂给药的顺序并不过分重要。

“联合治疗”也包括如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如外科手术或放射治疗)组合给予。在联合治疗进一步包括非药物治疗时，非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要来自治疗剂和非药物治疗组合的共同作用的有益效果得到实现。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时也许是数天甚至数周从治疗剂给予中除去时，有益效果仍然得到实现。

本发明化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物，可以与第二种化疗剂组合给予。第二种化疗剂(也称为抗肿瘤剂或抗增殖剂)可为烷化剂；抗生素；抗代谢物；解毒剂；干扰素；多克隆或单克隆抗体；EGFR抑制剂；HER2抑制剂；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；激素；有丝分裂抑制剂；MTOR抑制剂；多激酶抑制剂；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂；VEGF/VEGFR抑制剂；紫杉烷或紫杉烷衍生物，芳香酶抑制剂，蒽环类抗生素，微管靶向药物，拓扑异构酶毒性药物(topoisomerase poison drug)，分子靶标或酶抑制剂(例如激酶抑制剂)，胞苷类似物药物或列于www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.asp.的任何化疗的、抗肿瘤的或抗增殖的药物。

示例性的烷化剂包括但不限于环磷酰胺(Cytoxan；Neosar)；苯丁酸氮芥(Leukeran)；美法仑(Alkeran)；卡莫司汀(BiCNU)；白消安(Busulfex)；洛莫司汀(CeeNU)；达卡巴嗪(DTIC-Dome)；奥沙利铂(Eloxatin)；卡莫司汀(Gliadel)；异环磷酰胺(Ifex)；氮芥(Mustargen)；白消安(Myleran)；卡铂(Paraplatin)；顺铂(CDDP；Platinol)；替莫唑胺(Temodar)；噻替哌(Thioplex)；苯达莫司汀(Treanda)；或链脲菌素(Zanosar)。

示例性的抗生素包括但不限于阿霉素(Adriamycin)；阿霉素脂质体(Doxil)；米托蒽醌(Novantrone)；博来霉素(Blenoxane)；柔红霉素(Cerubidine)；柔红霉素脂质体(DaunoXome)；更生霉素(Cosmegen)；表柔比星(Ellence)；伊达比星(Idamycin)；普卡霉素(Mithracin)；丝裂霉素(Mutamycin)；喷司他丁(Nipent)；或戊柔比星(Valstar)。

示例性的抗代谢物包括但不限于氟尿嘧啶(Adrucil)；卡培他滨(Xeloda)；羟基脲(Hydrea)；巯嘌呤(Purinethol)；培美曲塞(Alimta)；氟达拉滨(Fludara)；奈拉滨(Arranon)；克拉屈滨(Cladribine Novaplus)；氯法拉滨(Clolar)；阿糖胞苷(Cytosar-U)；地西他滨(Dacogen)；阿糖胞苷脂质体(DepoCyt)；羟基脲(Droxia)；普拉曲沙(Folotyn)；氟尿苷(FUDR)；吉西他滨(Gemzar)；克拉屈滨(Leustatin)；氟达拉滨(Oforta)；氨甲喋呤(MTX；Rheumatrex)；氨甲喋呤(Trexall)；硫鸟嘌呤(Tabloid)；TS-1或阿糖胞苷(TarabinePFS)。

示例性的解毒剂包括但不限于氨磷汀(Ethyol)或美司钠(Mesnex)。

示例性的干扰素包括但不限于干扰素α-2b(Intron A)或干扰素α-2a(Roferon-A)。

示例性的多克隆或单克隆抗体包括但不限于曲妥珠单抗(赫赛汀)(Herceptin)；奥法木单抗(ofatumumab)(Arzerra)；贝伐单抗(Avastin)；利妥昔单抗(Rituxan)；西妥昔单抗(Erbitux)；帕尼单抗(panitumumab)(Vectibix)；托西莫单抗/碘¹³¹托西莫单抗(Bexxar)；阿仑珠单抗(Campath)；替伊莫单抗 (Zevalin；In-111；Y-90 Zevalin)；吉妥珠单抗(Mylotarg)；依库珠单抗(Soliris)或地诺单抗(denosumab)。

示例性的EGFR抑制剂包括但不限于吉非替尼(Iressa)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(Erbitux)；厄洛替尼(Tarceva)；帕尼单抗(Vectibix)；PKI-166；卡纽替尼(CI-1033)；马妥珠单抗(Emd7200)或EKB-569。

示例性的HER2抑制剂包括但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)；拉帕替尼(Tykerb)或AC-480。

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括但不限于伏林司他(Zolinza)。

示例性的激素包括但不限于他莫昔芬(Soltamox；Nolvadex)；雷洛昔芬(Evista)；甲地孕酮(Megace)；亮丙瑞林(Lupron；Lupron Depot；Eligard；Viadur)；氟维司群(Faslodex)；来曲唑(Femara)；曲普瑞林(Trelstar LA；Trelstar Depot)；依西美坦(Aromasin)；戈舍瑞林(Zoladex)；比卡鲁胺(Casodex)；阿那曲唑(Arimidex)；氟甲睾酮(Androxy；Halotestin)；甲羟孕酮(Provera；Depo-Provera)；雌莫司汀(Emcyt)；氟他胺(Eulexin)；托瑞米芬(Fareston)；地加瑞克(Firmagon)；尼鲁米特(Nilandron)；阿巴瑞克(Plenaxis)；或睾内酯(Teslac)。

示例性的有丝分裂抑制剂包括但不限于紫杉醇(Taxol；Onxol；Abraxane)；多西紫杉醇(Taxotere)；长春新碱(Oncovin；Vincasar PFS)；长春碱(Velban)；依托泊苷(Toposar；Etopophos；VePesid)；替尼泊苷(Vumon)；伊沙匹隆(Ixempra)；诺考达唑；埃博霉素；长春瑞滨(Navelbine)；喜树碱(CPT)；伊立替康(Camptosar)；托泊替康(Hycamtin)；安吖啶或片螺素(lamellarin)D(LAM-D)。

示例性的MTOR抑制剂包括但不限于依维莫司(Afinitor)或坦西莫司(temsirolimus) (Torisel)；雷帕鸣(rapamune)，地磷莫司(ridaforolimus)；或AP23573。

示例性的多激酶抑制剂包括但不限于索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；BIBW 2992；E7080；Zd6474；PKC-412；莫替沙尼；或AP24534。

示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于芦布妥林；依立卢/法舒地尔(easudil)盐酸盐；夫拉平度；塞利西利(seliciclib) (CYC202；Roscovitrine)；SNS-032(BMS-387032)；Pkc412；苔藓抑素；KAI-9803；SF1126；VX-680；Azdl152；Arry- 142886(AZD-6244)；SCIO-469；GW681323；CC-401；CEP-1347或PD 332991。

示例性的酪氨酸激酶抑制剂包括但不限于厄洛替尼(Tarceva)；吉非替尼(Iressa)；伊马替尼(Gleevec)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；曲妥珠单抗(Herceptin)；贝伐单抗(Avastin)；利妥昔单抗(Rituxan)；拉帕替尼(Tykerb)；西妥昔单抗(Erbitux)；帕尼单抗(Vectibix)；依维莫司(Afinitor)；阿仑珠单抗(Campath)；吉妥珠单抗(Mylotarg)；坦西莫司(Torisel)；帕唑帕尼(Votrient)；达沙替尼(Sprycel)；尼洛替尼(Tasigna)；伐他拉尼(Ptk787；ZK222584)；CEP-701；SU5614；MLN518；XL999；VX-322；Azd0530；BMS-354825；SKI-606 CP-690；AG-490；WHI-P154；WHI-P131；AC-220；或AMG888。

示例性的VEGF/VEGFR抑制剂包括但不限于贝伐单抗(Avastin)；索拉非尼(Nexavar)；舒尼替尼(Sutent)；雷珠单抗；培加尼布；或凡德他尼(vandetinib)。

示例性的微管靶向药物包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素和长春瑞滨。

示例性的拓扑异构酶毒性药物包括但不限于替尼泊苷、依托泊甙、阿霉素、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、表柔比星和伊达比星。

示例性的紫杉烷或紫杉烷衍生物包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇。

示例性的一般化疗的、抗肿瘤的或抗增殖的药物包括但不限于六甲蜜胺(Hexalen)；异维甲酸(Accutane；Amnesteem；Claravis；Sotret)；维甲酸(Vesanoid)；阿扎胞苷(Vidaza)；硼替佐米(Velcade)；天门冬酰胺酶(Elspar)；左旋咪唑(Ergamisol)；米托坦(Lysodren)；丙卡巴肼(Matulane)；培门冬酶(Oncaspar)；地尼白介素2(Ontak)；卟菲尔钠(Photofrin)；阿地白介素(Proleukin)；来那度胺(Revlimid)；贝沙罗汀(Targretin)；沙立度胺(Thalomid)；坦西莫司(Torisel)；三氧化二砷(Trisenox)；维替泊芬(Visudyne)；含羞草氨酸(Leucenol)；(1M替加氟-0.4 M 5-氯-2,4-二羟基嘧啶-1M奥替拉西钾)或洛伐他汀。

在另一个方面，第二种化疗剂可以是细胞因子如G-CSF（粒细胞集落刺激因子）。在另一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物可以与放射治疗组合给予。放射治疗也可以与本发明的化合物和本文描述的作为多重药物治疗一部分的另一种化疗剂组合给予。在又一个方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、类似物或衍生物可以与标准化疗法组合给予，所述标准化疗法例如但并不限于CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、CAF(环磷酰胺、阿霉素、5-氟尿嘧啶)、AC(阿霉素和环磷酰胺)、FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星、和环磷酰胺)、ACT或ATC(阿霉素、环磷酰胺、和紫杉醇)、利妥昔单抗、Xeloda(卡培他滨)、顺铂(CDDP)、卡铂、TS-1(摩尔比为1:0.4:1的替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾(potassium otastat))、喜树碱-11(CPT-11、伊立替康或Camptosar™)或CMFP(环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶和强的松)。

在优选的实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药物、代谢物、多晶型物或溶剂合物可以与酶如受体或非受体激酶的抑制剂一起给予。本发明的受体或非受体激酶例如为酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶。本发明的激酶抑制剂为小分子、多聚核酸、多肽、或抗体。

示例性的激酶抑制剂包括但不限于贝伐单抗(靶标VEGF)、BIBW 2992(靶标EGFR和Erb2)、西妥昔单抗/Erbitux(爱必妥)(靶标Erb1)、伊马替尼/Gleevic(格列卫)(靶标Bcr-Abl)、曲妥珠单抗(靶标Erb2)、吉非替尼/Iressa(易瑞沙)(靶标EGFR)、雷珠单抗(靶标VEGF)、培加尼布(靶标VEGF)、厄洛替尼/Tarceva(特罗凯)(靶标Erbl)、尼洛替尼(靶标Bcr-Abl)、拉帕替尼(靶标Erbl和Erb2/Her2)、GW-572016/拉帕替尼二甲苯磺酸盐(靶标HER2/Erb2)、帕木单抗/Vectibix(维克替比)(靶标EGFR)、凡德他尼(靶标RET/VEGFR)、E7080 (多靶标包括RET和VEGFR)、Herceptin(赫赛汀) (靶标HER2/Erb2)、PKI-166 (靶标EGFR)、卡纽替尼/CI-1033(靶标EGFR)、舒尼替尼/SU-11464/Sutent(索坦)(靶标EGFR和FLT3)、马妥珠单抗/Emd7200 (靶标EGFR)、EKB-569 (靶标EGFR)、Zd6474 (靶标EGFR和VEGFR)、PKC-412(靶标VEGR和FLT3)，伐他拉尼/Ptk787/ZK222584 (靶标VEGR)、CEP-701 (靶标FLT3)、SU5614 (靶标FLT3)、MLN518 (靶标FLT3)、XL999 (靶标FLT3)、VX-322 (靶标FLT3)、Azd0530 (靶标SRC)、BMS-354825 (靶标SRC)、SKI-606 (靶标SRC)、CP-690 (靶标JAK)、AG-490 (靶标JAK)、WHI-P154 (靶标JAK)、WHI-P131 (靶标JAK)、索拉非尼/Nexavar(多吉美)(靶标RAF激酶、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、KIT、FLT-3、和RET)、达沙替尼/Sprycel(柏莱)(BCR/ABL和Src)、AC-220 (靶标Flt3)、AC-480 (靶标所有HER蛋白质，“panHER”)、二磷酸莫替沙尼(靶标VEGF 1-3、PDGFR、和c-kit)、地舒单抗(靶标RANKL，抑制SRC)、AMG888 (靶标HER3)、和AP24534 (多靶标包括Flt3)。

示例性的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂包括但不限于雷帕鸣(靶标mTOR/FRAPl)、地磷莫司(靶标mTOR)、Certican/依维莫司(靶标mTOR/FRAPl)、AP23573 (靶标mTOR/FRAPl)、Eril(依立卢)/盐酸法舒地尔 (靶标RHO)、夫拉平度(靶标CDK)、Seliciclib(塞利西利)/CYC202/Roscovitrine(靶标CDK)、SNS-032/BMS-387032 (靶标CDK)、芦布妥林(靶标PKC)，Pkc412 (靶标PKC)、苔藓抑素(靶标PKC)、KAI-9803 (靶标PKC)、SF1126 (靶标PI3K)、VX-680 (靶标Aurora激酶)、Azd1152(靶标Aurora激酶)、Arry-142886/AZD-6244 (靶标MAP/MEK)、SCIO-469 (靶标MAP/MEK)、GW681323 (靶标MAP/MEK)、CC-401 (靶标JNK)、CEP-1347(靶标JNK)、和PD 332991(靶标CDK)。

化合物76是合成的、口服生物可利用的、新小分子微管聚合抑制剂，具有很高的CNS渗透。化合物76示于表1中。化合物76作为新抗癌剂的功效直接使用恶性胶质瘤的小鼠模型进行测试。化合物76是口服给药的微管蛋白聚合抑制剂，其结合异二聚体微管蛋白上的新位置和二聚体的新构象。化合物76可以抑制肿瘤的Src信号。化合物76已在多种脑肿瘤细胞系中进行了评估。在所有情况下，化合物76抑制增殖，其GI50< 55 nM。当以10 mg/kg的剂量对小鼠口服给药时，大脑中的药物水平与血浆水平相比的比率为0.76，表示优异的BBB渗透，如在实施例1所述。

化合物76在多种人类和小鼠的脑肿瘤细胞中进行了评估，所述脑肿瘤细胞来自多形性胶质母细胞瘤、星形细胞瘤和髓母细胞瘤。化合物76有效抑制这些脑肿瘤细胞的生长。当给予小鼠时，化合物76渗入大脑76%，从而成功地解决了在脑癌药物发现中的第一主要的挑战。用于治疗脑肿瘤的药物经常只有20%或更少的渗透。在具有侵袭性脑肿瘤的小鼠中，化合物76不仅非常显著地减缓肿瘤生长的速率，而且高达60%的药物治疗小鼠经历完全的肿瘤消退，和在其正常的整个寿命(小鼠大约2年)中没有再次复发。为了比较，替莫唑胺也在这种小鼠模型进行了评价，它不会引起完全的肿瘤消退，而是仅有点减缓肿瘤的生长速率。此外，经观察，化合物76治疗的小鼠比安慰剂或替莫唑胺治疗的小鼠具有更少的脑水肿。

还在具有免疫能力的同源C57BL/6小鼠的直生GL261胶质瘤模型中对化合物76进行了评估。单独用溶媒(生理盐水)治疗的大脑内植入lxl⁰⁵GL261细胞的小鼠，具有21天(范围18-28天)的存活时间中值(MeST)。口服化合物76(30 mg/kg，b.i.d.)治疗的小鼠具有30.5天的MeST，范围为23-32天。相反，当化合物76以(30 mg/kg，s.i.d.)口服给予时，MeST增加至超过120天，治疗组60%以上在12个月后还活着(p<0.0001)。这些小鼠的标本也显示肿瘤部位的淋巴细胞浸润。使用SCID形式的C57BL/6小鼠(B6.CB17-Prkd ^cscid/SzJ)，B6背景的但是免疫受损的小鼠模型，进行了进一步的实验。在这种SCID模型中，携带GL261大脑内肿瘤小鼠单独用溶媒治疗后具有与免疫能力的C57BL/6配对物类似的存活，然而现在仅用化合物76治疗的小鼠具有40天的MeST(范围29-75天)。所有存活超过45天的SCID小鼠，在药物中断后不久继续发展致命GL261胶质瘤(由MRI观察)。在先前组(免疫能力)中“治愈”的C57BL/6小鼠随后也抵制另一种GL261肿瘤植入的挑战。另外的分子学研究表明，化合物76增加表达和改变细胞内存活素的定位，所述细胞内存活素为可被免疫疗法靶标的分子。

5个独立研究的结果表明，化合物76相对于对照组减缓了大脑内GL261胶质瘤的生长速率。当每天以单一剂量(s.i.d.)给药时，化合物76导致高达60%治疗小鼠完全的肿瘤消退，而没有进一步进展。在这些小鼠中随后排斥另一种肿瘤表示免疫记忆。在SCID模型中没有观察到抗肿瘤效果的这一情况，导致化合物76可能涉及抗肿瘤免疫应答的可能性。

化合物76相对于对照组减缓了大脑内GL261胶质瘤的生长速率。当每天单次剂量(s.i.d.)给药时，化合物76导致高达60%治疗小鼠完成的肿瘤消退，而没有进一步进展。长期存活的C57BL/6小鼠随后抵制另一种GL261肿瘤植入的挑战，这与能生产的免疫记忆的产生一致。在免疫受损的小鼠中未观察到抗肿瘤效果的这一幅度，这表明化合物76的每天一次给药方案允许产生有效的免疫应答，有助于长期治愈。

3. 实施例

实施例1:渗入脑组织

如表4中所报告的，化合物76显示出渗入脑组织。

表4: 化合物76在单次口服剂量10 mg/kg后于雌性CD-1小鼠中的脑和血浆的药代动力学参数。

样品ID	Tmax(hr)	Cmax(ng/mL)	AUClast(ng·hr/mL)
				脑	1.00	279	656
血浆	1.00	426	863

脑的Cmax和 AUClast分别为ng/g和ng·hr/g。来自血浆的化合物76具有76%的大脑渗透。

为了测定化合物76渗入脑组织的能力，小鼠接受了单次口服剂量10 mg/kg。化合物76在血浆中和脑组织匀浆中的浓度得到了测定。这一实验表明，进入血浆的药物的76%分到了脑组织。

实施例2：细胞生长抑制

相对于对照样品，测定阻断净细胞生长50%所需的药物浓度作为GI₅₀。如本文所述，测定了本发明几种化合物的GI₅₀。

HT29细胞系是一种NCI标准的人结肠癌细胞系。从ATCC获得125代的HT-29细胞，并将126-151代的HT-29细胞用于抑制研究。HT29细胞通常培养于补充了胎牛血清(1.5% v/v)和L-谷氨酰胺(2 mM)的McCoy's 5A培养基中。

c-Src 3T3是小鼠成纤维细胞NIH 3T3正常细胞系，其转染有其中第527位酪氨酸转换为苯丙氨酸的点突变的人c-Src。该突变导致“组成性激活”c-Src，因为通过使在其拥有的SH2结构域向后折叠，第527位酪氨酸的磷酸化导致Src的自动抑制。有了苯丙氨酸在那里，该磷酸化就不能发生，因此自动抑制也就不能发生。因此，一直是完全活性的突变体Src接着将正常的小鼠成纤维细胞转化成快速生长的肿瘤细胞。因为过度活性的Src是驱使这些细胞生长的主要因素(尤其是在低增长的血清条件下培养时)，阻断这种生长的活性化合物被认为是通过阻断Src信号而实现的(例如作为直接Src激酶抑制剂或作为在Src信号级联放大中作用于别地方的抑制剂)。细胞通常在补充有胎牛血清(2.0% v/V)、L-谷氨酰胺(2mM) 和丙酮酸钠(1 mM)的DMEM中培养。

在用于细胞生长抑制的BrdU测定中，细胞增殖的定量是基于测量DNA合成期间BrdU掺入量。细胞增殖ELISA BrdU测定试剂盒(比色法)获自Roche Applied Science，并按照供应商的说明书操作。

生长抑制表示为GI₅₀，其中GI₅₀是抑制50%细胞生长的样品剂量。生长抑制(GI)根据公式GI= (T₀-T_nx100/T₀-CON_n)确定，其中T₀是未处理细胞在“0”时的BrdU生长量，T_n是处理细胞在第“n”天的BrdU生长量，CON_n是对照细胞在第“n”天的对照BrdU生长量。使用XL-Fit 4.0软件绘制数据，通过推算得到GI₅₀。

活化生长培养物受到胰蛋白酶作用，并在96孔培养板的每孔中将细胞重悬于190μL补加有1.05%FBS的适当培养基中(1000 HT-29细胞；2500 c-Src 3T3细胞)。对于96孔培养板实验，c-Src 3T3培养基补加了10 mM HEPES缓冲液。将HT-29细胞接种在标准的组织培养96孔板中，c-Src 3T3细胞接种涂有聚-D-赖氨酸(BIOCOAT™)的96孔板中。为了增加CO₂扩散，c-Src 3T3的96孔板使用无菌橡胶帽抬高板盖约2mm进行了孵育。

允许接种的96孔板对于HT-29在37℃和5%CO₂，或对于c-Src 3T3在37℃和10%CO₂固定过夜18-24小时。在接种后约18-24小时，使用BrdU测定，确定了未处理细胞的最初细胞生长(T₀)。将样品以20 mM重新溶于DMSO中，用含10%FBS的DMEM进行了中间稀释。最后的测定浓度对于FBS为1.5%和对于DMSO为0.05%。加入等分10μL样品一式三份，将板如上所述孵育约72小时。阴性(溶媒)和阳性对照(例如AZ (KX2-328))都包括在内。对板测定了BrdU，数据如上分析了GI₅₀。

结果示于表5。在此表中，数据以对照的生长%列出，因此，在指定浓度下的更低数字表示化合物阻止肿瘤细胞系生长的更大效力。所有化合物最初制备为20 mM DMSO的原液，然后用缓冲液稀释，进行体外肿瘤生长测定。NG表示除对照外没有细胞生长，T表示药物处理孔中的细胞数少于对照(即净细胞损失)。NT表示未进行试验。化合物AZ (KX2-328)是ATP-竞争的酪氨酸激酶抑制剂，如Plé等J. Med. Chem，47:871-887 (2004)所述。

如在表5中所示，在其他的细胞系中得到了许多化合物的GI₅₀。这些GI50是使用标准的肿瘤生长抑制试验确定的，类似于上述HT29细胞系以及下面的细胞系：结肠肿瘤细胞系 KM12、肺癌细胞系H460和肺癌细胞系A549(所有的都是NCI标准的肿瘤细胞系)中的详细描述。

表5:

表6显示出化合物134和化合物76在脑肿瘤细胞系中的抑制。这些GI50是使用标准的肿瘤生长抑制实验确定的。

表6. 化合物76、化合物134和达沙替尼在脑肿瘤细胞系中的GI50：

细胞系

化合物76 IC50

化合物134 IC50

达沙替尼IC50

生物体

疾病

形态学

致瘤性

Daoy

54.9nM

13.6nM

2927nM

人

促结缔织增生的小脑髓母细胞瘤

多边形

是

SK-N-MC

0.13nM

5.8nM

5114nM

人

神经上皮瘤

上皮

是

SW1088

22.1nM

76.1nM

897.3nM

人

星形细胞瘤

成纤维细胞

是

LN-18

2.9nM

14.5nM

565.3nM

人

胶质母细胞瘤；胶质瘤

上皮

是

SK-N-FI

0.46nM

1.7nM

12.6nM

人

神经细胞瘤

上皮

是

U87

9.7nM

33.1nM

1586nM

人

胶质母细胞瘤；星形细胞瘤

上皮

是

GL261

8.8nM

13.7nM

17.7nM

小鼠

胶质母细胞瘤

上皮

是

实施例3：血浆和脑暴露

本发明的化合物证实有良好的血浆/脑暴露。例如，化合物134(也称为化合物134和化合物134)和化合物76(也称为化合物76)的血浆和脑暴露描述如下。在口服给药后，测量了小鼠血浆浓度。所有剂量在纯化水进行配制。四组雄性CD-1小鼠在禁食过夜后给予剂量，在给药后4小时饲喂。剂量如下：

组号	途径	化合物	剂量*(mg/kg)	剂量Vol.(mL/kg)
					1	PO	化合物134甲磺酸盐	10	10
2	PO	化合物134甲磺酸盐	50	10
					3	PO	化合物76 2HCl	10	10
4	PO	化合物76 2HCl	50	10

*注：所给予的剂量为mg游离碱/kg。

对于血浆用0.25 mL乙腈，对于大脑用0.25 mL，将蛋白质沉淀。离心后，将上清液直接注入LC/MS系统。对于血浆使用50 μL等分部分和对于大脑使用50 μL等分部分，检测限为1 ng/mL。对于血浆和大脑标准曲线均为1-1,000 ng/mL。

HPLC的条件如下：

HPLC系统： Shimadzu SCL-10系统

分析柱： Aquasil C18 5 μm 100x2 mm 柱

柱温：环境温度

自动进样器温度：环境温度

流动相A) 10 mM 甲酸铵水溶液(pH 4)

B) 乙腈

流速： 0.6 mL/min

注射体积： 2μL

梯度：

时间(分钟)	0.0	1.6	2.6	3.8	3.9	4.1	4.4	4.6	4.65	7.0
											%B	20	20	65	65	20	20	95	95	20	停止

质谱法条件如下：

仪器： ABI Sciex API 4000

模式：ESI+

实验：MRM(多反应监测)

跃迁(Transitions)：化合物134：m/z 432.4￫l14.2(Rt=3.11分钟)

化合物76：m/z 406.1￫253.2(Rt=3.33分钟)。

下表7-10显示化合物76在单次口服剂量10 mg/kg和50 mg/kg给药后血浆和脑中的浓度。

表7.化合物76在单次PO剂量10 mg/kg(第3组)后在雄性CD-1小鼠中的血浆浓度(ng/mL)

NA: 不适用

BLQ: 低于检测限(1 ng/mL)

BLQ = 0，在计算平均值、SD和%CV时。

表8. 化合物76在单次PO剂量10 mg/kg(第3组)后在雄性CD-1小鼠中的脑浓度(ng/g)。

表9.化合物76在单次PO剂量50 mg/kg(第4组)后在雄性CD-1小鼠中的血浆浓度(ng/mL)。

表10. 化合物76在单次PO剂量50 mg/kg(第4组)后在雄性CD-1小鼠中的脑浓度(ng/g)。

化合物76在单次剂量10 mg/kg(第3组)后在小鼠中的脑和血浆的药物动力学参数如下:

注：脑C_max和AUClast分别为ng/g和ng·hr/g。

AUClast脑/AUClast血浆的比率为0.76。

化合物76在单次剂量50 mg/kg(第4组)后在小鼠中的脑和血浆的药物动力学参数如下:

注：脑C_max和AUClast分别为ng/g和ng·hr/g。

AUClast脑/AUClast血浆的比率为0.61。

实施例4: 胶质瘤的存活研究

将化合物76和化合物134(化合物134)与Temodar®对比，进行了脑肿瘤鼠异种移植的研究。该研究执行于C57BL/6小鼠中。将GL261胶质瘤细胞(1 x 10⁵，于5μl DMEM)并列植入颅内：前囱、侧面2.0mm、前面1.2mm、3.0mm深处硬脑膜。在植入后3天开始了治疗。分组如下(所有剂量均在100ml H₂O中):

溶媒(H₂O)

化合物134 2.5mg/kg bid 口服

化合物134 5 mg kg bid 口服

化合物76 15 mg/kg bid 口服

化合物76 30mg/kg bid 口服

Temodar® 5mg/kg 每周一次口服。

下表11显示了结果的概要。对比了样本存活分布，得到了存活范围中值和对数秩(log-rank)(Mantel-Cox)统计检验结果。化合物76在分开7小时每日两次(bid)以15 mg/kg/剂量口服给予时显示了最好的结果。

表11.

。

图2A-F显示了不同治疗组中的各个C57BL/6小鼠的体重增长。各个治疗组在终点的平均重量显示在下表12中。图3是曲线图，其显示了各个治疗组在40天期间的平均重量。

表12.

终点的平均重量

溶媒 =19.2g

化合物76 15mg/kg = 16.9g

化合物76 30mg/kg = 15.0g

化合物134 2.5mg/kg = 16.0g

化合物134 5mg/kg = 14.3g

Temodar® 5mg/kg = 13.3g。

实施例5. 在直生的GL261胶质瘤模型中的评价

化合物76在免疫能力的同源C57BL/6小鼠的直生GL261胶质瘤模型中进行了评估。化合物76示于表1中。单独用溶媒(生理盐水)治疗的大脑内植入lxl0⁵GL261细胞的小鼠，具有21天(范围18-28天)的存活时间中值(MeST)。口服化合物76(30 mg/kg，b.i.d.)治疗的小鼠具有30.5天的MeST，范围为23-32天。相反，当化合物76以(30 mg/kg，s.i.d.)口服给予时，MeST增加至超过120天，治疗组60%以上在12个月后还活着(p<0.0001)。这些小鼠的标本也显示肿瘤部位的淋巴细胞浸润。使用SCID形式的C57BL/6小鼠(B6.CB17-Prkd ^scid/SzJ)，B6背景的但是免疫受损的小鼠模型，进行了进一步的实验。在这种SCID模型中，携带GL261大脑内肿瘤小鼠单独用溶媒治疗后具有与免疫能力的C57BL/6配对物类似的存活，然而现在仅用化合物76治疗的小鼠具有40天的MeST(范围29-75天)。所有存活超过45天的SCID小鼠，在药物中断后不久继续发展致命GL261胶质瘤(由MRI观察)。在先前组(免疫能力)中“治愈”的 C57BL/6小鼠随后也抵制另一种GL261肿瘤植入的挑战。另外的分子学研究表明，化合物76增加表达和改变细胞内存活素的定位，所述细胞内存活素为可被免疫疗法靶标的分子。

5个独立研究的结果表明，化合物76相对于对照组减缓了大脑内GL261胶质瘤的生长速率。当每天单次剂量(s.i.d.)给药时，化合物76导致高达60%治疗小鼠完全的肿瘤消退，而没有进一步进展。在这些小鼠中随后排斥另一种肿瘤表示免疫记忆。在SCID模型中没有观察到抗肿瘤效果的这一情况，导致化合物76可能涉及抗肿瘤免疫应答的可能性。

其它实施方案

尽管本发明已结合其详述进行了描述，但是之前的描述旨在举例说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围来确定。其他的方面、优点和修改也在随后的权利要求的范围内。本领域普通技术人员应当理解，其中可以进行形式和细节的各种改变，而没有脱离由所附权利要求包括的本发明的范围。

Claims

1.化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物在制备用于治疗脑癌的药物中的应用，其中该药物包含约100 mg至约400 mg剂量的该化合物。

2.权利要求1的应用，其中剂量为约200 mg至约300 mg。

3.权利要求1的应用，其中剂量为约250 mg。

4.权利要求1的应用，其中所述治疗在个体内产生免疫记忆。

5.权利要求1的应用，其中所述治疗在个体内产生记忆B-细胞或T-细胞。

6.权利要求1-5任意一项的应用，其中所述脑癌是血液肿瘤或恶性肿瘤。

7.权利要求1-5任意一项的应用，其中所述脑癌是一种或多种实体瘤。

8.权利要求1的应用，其中所述脑癌是胶质母细胞瘤。

9.权利要求1的应用，其中所述脑癌是星形细胞瘤。

10.权利要求1的应用，其中所述脑癌是髓母细胞瘤。

11.权利要求1-5任意一项的应用，其中治疗脑癌包括肿瘤大小的减小。

12.权利要求1-5任意一项的应用，其中治疗脑癌包括转移性癌症细胞侵袭的减少。

13.权利要求1-10任意一项的应用，进一步包括给予另一种抗增殖剂。

14.权利要求1-10任意一项的应用，进一步包括给予放射治疗。

15.化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前体药物在制备用于在先前诊断为脑癌的个体内预防脑癌复发的药物中的应用，其中该药物包含约100 mg至约400 mg剂量的该化合物。

16.权利要求15的应用，其中剂量为约200 mg至约300 mg。

17.权利要求15的应用，其中剂量为约250 mg。

18.权利要求15-17任意一项的应用，其中所述化合物是每24小时内给药一次。

19.权利要求15-17任意一项的应用，其中所述个体先前受过脑癌治疗。

20.权利要求15-17任意一项的应用，其中所述个体先前用过化合物治疗。

21.权利要求15的应用，其中所述先前治疗包括在个体内产生免疫记忆。

22.权利要求15的应用，其中所述先前治疗包括在个体内产生记忆B-细胞或T-细胞。

23.权利要求19的应用，其中所述个体在脑癌治疗后缓解。

24.权利要求16-19任意一项的应用，其中所述脑癌是血液肿瘤或恶性肿瘤。

25.权利要求16-19任意一项的应用，其中所述脑癌是一种或多种实体瘤。

26.权利要求15-17任意一项的应用，其中所述脑癌是胶质母细胞瘤。

27.权利要求15-17任意一项的应用，其中所述脑癌是星形细胞瘤。

28.权利要求15-17任意一项的应用，其中所述脑癌是髓母细胞瘤。