JP2022547721A - Srcキナーゼの阻害、ならびに関連障害の処置及び予防において使用するための組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Srcキナーゼを阻害する化合物及び組成物ならびにそれと関連する障害を処置または予防する方法を包含する。一部の実施形態では、本発明は、相乗的に作用してがん細胞の増殖を阻害する薬剤の組成物及び組合せを包含し、特に、その組成物及び組合せは、がんを処置するために使用することができる。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される2019年9月17日出願の米国仮特許出願第62/901,540号の利益を主張する。
本出願は、その全体が参照により本明細書に援用される2019年9月17日出願の米国仮特許出願第62/901,540号の利益を主張する。
技術分野
本発明は、Srcキナーゼを阻害する化合物及び組成物ならびにそれと関連する障害を処置または予防する方法を包含する。一部の実施形態では、本発明は、相乗的に作用してがん細胞の増殖を阻害する薬剤の組成物及び組合せを包含し、特に、その組成物及び組合せは、がんを処置するために使用することができる。
本発明は、Srcキナーゼを阻害する化合物及び組成物ならびにそれと関連する障害を処置または予防する方法を包含する。一部の実施形態では、本発明は、相乗的に作用してがん細胞の増殖を阻害する薬剤の組成物及び組合せを包含し、特に、その組成物及び組合せは、がんを処置するために使用することができる。
米国国立癌研究所は、米国だけでも3人に1人が生存期間中にがんに罹患するであろうと推定している。この疾患の広範な発生により、悪性病変を処置するための抗がんレジメンの改善の必要性が強調されている。
Vernonia cinerea(キク科)は、ムラサキムカシヨモギとも一般に呼ばれ、熱帯アジア及びアフリカの在来種である。この分枝ハーブは、高さ約0.5~3フィートであり、インド全土で見い出される。茎、種、葉、根及び花などの植物の種々の部分が、古代の文献及び代替医薬品において記述されてきた。アジア亜大陸からのいくつかの研究が、駆虫薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗炎症薬、利尿薬、及び胃薬としてのムラサキムカシヨモギの使用を報告している。
植物全体の抽出物の植物化学的スクリーニングにより、ベータ酢酸アミリン、酢酸ルペオールなどのトリテルペン化合物;ベータ-シトステロール、スチグマステロール及びアルファ-スピナステロールならびにフェノール樹脂などのステロールの存在が明らかになった。最近では、この植物抽出物の抗腫瘍活性も、確立されている。しかしながら、抗腫瘍活性を担う生物学的活性化合物(複数可)の正体は分かっていない。
本発明者らは、様々な抽出及び生化学分析ツールを利用することにより、ムラサキムカシヨモギの粗製抽出物から、抗腫瘍活性を担う活性化合物及びある特定の誘導体を同定した。
本発明は概して、特異的チロシンキナーゼ(すなわち、Srcキナーゼ)を阻害する化合物及びそのような化合物を含む組成物、さらには、そのような組成物とがんを処置及び予防するための既知の制がん薬との組合せを包含する。
別の実施形態では、本発明は、SrcチロシンキナーゼまたはSrcファミリーキナーゼ(SFK)活性が関与している何らかの病状、例えば、これらに限定されないが、がんの発生、維持、進行、及び転移性伝播における、活性化合物またはその誘導体及び代謝産物を含む組成物の使用方法を包含する。
ある特定の実施形態では、前記化合物及び組成物は、これらに限定されないが、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、乳癌(例えば、三重陰性、HER2+など)、及び結腸癌と関連するものなどを含む、ヒトがん及び腫瘍細胞に対して有効である。
一実施形態では、本発明の化合物には、次の構造の化合物:
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7は、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
mの各出現は独立に、1から9の範囲の整数であり、nの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物が含まれる。
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7は、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
mの各出現は独立に、1から9の範囲の整数であり、nの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物には、次の構造の化合物:
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物が含まれる。
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物が含まれる。
別の実施形態では、本発明の化合物には、次の構造の化合物:
[式中、
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m(=X)XR7、-(CH2)m(=X)R7、-(CH2)m-X-低級アルキル、-(CH2)m-X-低級アルケニル、-(CH2)n-X-(CH2)m-R7、-(CH2)m-XR7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
Xは、OまたはSであり;
R2、R5、及びR6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R’7は、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アシル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
mの各出現は独立に、1から9の範囲の整数であり、nの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物が含まれる。
[式中、
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m(=X)XR7、-(CH2)m(=X)R7、-(CH2)m-X-低級アルキル、-(CH2)m-X-低級アルケニル、-(CH2)n-X-(CH2)m-R7、-(CH2)m-XR7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
Xは、OまたはSであり;
R2、R5、及びR6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R’7は、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アシル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
mの各出現は独立に、1から9の範囲の整数であり、nの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物が含まれる。
ある特定の実施形態では、R1は、6個以下の炭素原子(例えば、直鎖ではC1~C6、分枝鎖ではC3~C6)を有する直鎖または分枝アルキルであり、かつ別の実施形態では、直鎖または分枝アルキルは、4個以下の炭素原子を有する。
本発明は、式(I)または(II)または(III)の化合物、その薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体または溶媒和物を含む組成物を、それを必要とする対象に投与することによりがんを処置または予防する方法に関し、その際、本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物の投与は、次のうちの1つまたは複数をもたらす:細胞周期の1つもしくは複数の相(例えば、G1、G1/S、G2/M)での細胞の蓄積によるがん細胞の増殖の阻止、または細胞老化の誘導、または腫瘍細胞分化の促進;正常細胞における有意な量の細胞死を伴わない、細胞傷害性、壊死またはアポトーシスによるがん細胞における細胞死の促進、少なくとも2の治療指数を有する動物における抗腫瘍活性。本明細書で使用される場合、「治療指数」は、有効用量で割った最大耐量である。
ある特定の実施形態では、本発明は、次の構造:
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む、Srcキナーゼを調節する方法を包含する。
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む、Srcキナーゼを調節する方法を包含する。
ある特定の実施形態では、R3及びR4はそれぞれ、-OHである。
ある特定の実施形態では、R2及びR3はそれぞれ、-OHである。
ある特定の実施形態では、zは2であり、かつR8及びR9はそれぞれ、-Hである。
ある特定の実施形態では、zは2であり;R1、R2、R5、R6、R8及びR9はそれぞれ、-Hであり;かつR3及びR4はそれぞれ、-OHである。
ある特定の実施形態では、XはOである。
ある特定の実施形態では、
R1、R2、R3、R6、R8、及びR9はそれぞれ、-Hであり;
R4及びR5はそれぞれ、-OHであり;
XはOであり;かつ
Zは2である。
R1、R2、R3、R6、R8、及びR9はそれぞれ、-Hであり;
R4及びR5はそれぞれ、-OHであり;
XはOであり;かつ
Zは2である。
ある特定の実施形態では、式IIの化合物は、次の構造のプロドラッグ:
[式中、R1は、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体を含むエステル;ヒドロキシ官能基のN,N-ジメチルアミノカルボニルを含むカルバマート、ならびにN-アシル誘導体を含む]である。
[式中、R1は、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体を含むエステル;ヒドロキシ官能基のN,N-ジメチルアミノカルボニルを含むカルバマート、ならびにN-アシル誘導体を含む]である。
本発明はまた、下式のプロドラッグ:
[式中、R1は、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体を含むエステル;ヒドロキシ官能基のN,N-ジメチルアミノカルボニルを含むカルバマート、ならびにN-アシル誘導体を含む]を包含する。
[式中、R1は、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体を含むエステル;ヒドロキシ官能基のN,N-ジメチルアミノカルボニルを含むカルバマート、ならびにN-アシル誘導体を含む]を包含する。
他の実施形態では、本発明は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、乳癌、及び結腸癌を含むがんを処置する方法であって、次の構造:
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む、前記方法を包含する。
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む、前記方法を包含する。
ある特定の実施形態では、R3及びR4はそれぞれ、-OHである。
ある特定の実施形態では、R2及びR3はそれぞれ、-OHである。
ある特定の実施形態では、zは2であり、かつR8及びR9はそれぞれ、-Hである。
ある特定の実施形態では、zは2であり;R1、R2、R5、R6、R8及びR9はそれぞれ、-Hであり;かつR3及びR4はそれぞれ、-OHである。
ある特定の実施形態では、XはOである。
ある特定の実施形態では、
R1、R2、R3、R6、R8、及びR9はそれぞれ、-Hであり;
R4及びR5はそれぞれ、-OHであり;
XはOであり;かつ
Zは2である。
R1、R2、R3、R6、R8、及びR9はそれぞれ、-Hであり;
R4及びR5はそれぞれ、-OHであり;
XはOであり;かつ
Zは2である。
ある特定の実施形態では、式IIの化合物は、次の構造のプロドラッグ:
[式中、R1は、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体を含むエステル;ヒドロキシ官能基のN,N-ジメチルアミノカルボニルを含むカルバマート、ならびにN-アシル誘導体を含む]である。
[式中、R1は、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体を含むエステル;ヒドロキシ官能基のN,N-ジメチルアミノカルボニルを含むカルバマート、ならびにN-アシル誘導体を含む]である。
ある特定の実施形態では、本発明はさらに、抗がん薬または化学治療薬を含む1種または複数の追加の治療薬の投与を包含する。
当業者は、本明細書において論述されている公知の技術または同等の技術の詳細な記載について、一般的な参照文献を参照することができる。それらの文献には、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005);Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (3.sup.th edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2000);Coligan et al., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.;Enna et al., Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.;Fingl et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18.sup.th edition (1990)が含まれる。これらの文献はもちろん、本発明の態様を作成または使用する際に参照することもできる。
本発明は、腫瘍増殖または転移を調節するための有効な治療方法を提供し、その際、薬剤の組合せを使用する。本発明の方法は、例えば、相乗作用を達成するか、または拮抗作用を回避する際に、より大きな全体有効性などの利点を提供し、所望の場合には、使用される個々の薬剤の1種または複数の量の減少を、随伴して副作用を減少させながら可能にする。さらに、処置される腫瘍が所与の抗がん薬に対して最適に応答しない場合であっても、本併用治療の使用が有効な処置をもたらし得る。
本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物の「有効量」という語句は、限定ではないが、腫瘍増殖もしくはサイズを減少させること、または投与前に何らかの腫瘍が形成していない動物において腫瘍増殖の形成を予防すること、すなわち、予防投与を含めて、動物、特にヒトにおいて腫瘍増殖または転移を調節するために十分な量を指す。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」、「腫瘍増殖」または「腫瘍組織」という用語は互換的に使用され得、細胞の無制御の進行性増殖及び生理学的機能の非供給から生じる組織の異常な増殖を指す。固形腫瘍は、例えば、転移する傾向があり、生命を脅かす悪性、または良性であり得る。本発明の方法により処置または予防することができる固形腫瘍の例には、これらに限定されないが:線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮細胞肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝細胞癌、肝臓転移、胆管癌、絨毛上皮腫、精上皮腫、胎生癌、甲状腺未分化癌などの甲状腺癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌などの肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、神経膠星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、ならびに網膜芽細胞腫などの肉腫及び癌腫が含まれる。
さらに、異常増殖性変化(化生及び異形成など)を含む腫瘍を、子宮頸、結腸、食道、及び肺においてのものなどの上皮組織において、本発明の医薬組成物または方法で処置または予防することができる。したがって、本発明は、詳細には過形成、化生、または最も詳細には異形成からなる非新生細胞増殖が起こっている場合に、新形成またはがんに先行する進行であることが既知であるか、またはそれが疑われる状態の処置を提供する(そのような異常な増殖条件の概説については、Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68 to 79を参照されたい)。過形成は、構造または機能の有意な改変を伴わない、組織または器官における細胞数の増加を伴う制御された細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜過形成は多くの場合に、子宮内膜癌に先行する。化生は、ある型の成熟または完全分化細胞が別の型の成熟細胞に置き換わる制御された細胞増殖の形態である。化生は、上皮または結合組織細胞において起こり得る。非定型化生は、多少無秩序な化生上皮細胞に関係する。異形成は多くの場合に、がんの前触れであり、上皮において主に見い出され;これは、非新生細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個々の細胞の均一性及び細胞の建築的配向の喪失を伴う。異形成細胞は多くの場合に、異常に大きい深部染色核を有し、多形性を示す。異形成は、慢性刺激または炎症が存在する場所で特徴的に起こり、多くの場合に、子宮頸、呼吸経路、口腔、及び胆嚢において見い出される。そのような障害の概説については、Fishman et al., 1985, Medicine, 2d Ed., J. B. Lippincott Co., Philadelphiaを参照されたい。
本発明は、様々な種類の白血病を処置すること、及び/または予防することを包含する。白血病は、早期血液形成細胞のがんである。最も多くの場合に、白血病は、白血球のがんであるが、一部の白血病は、他の血液細胞型から始まる。白血病には、その白血病が急性(急速な増殖)または慢性(遅い増殖)であるか否か、かつ骨髄系細胞またはリンパ細胞において始まっているか否かに基づき主に分類されるいくつかの種類がある。種類が異なる白血病は、異なる処置選択肢及び展望を有する。急性リンパ球性(またはリンパ芽球性)白血病はときにALLと呼ばれる。これは、血液細胞が作製される骨髄で始まる。これは成人よりも小児で、より一般的である。急性骨髄性白血病は、急性骨髄球性白血病、急性骨髄性白血病、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、またはときにはただAMLとも呼ばれる。これは、高齢者で最も一般的である。慢性リンパ球性白血病(CLL)は、骨髄の白血球(リンパ球と呼ばれる)において始まるがんの種類である。CLLには主に、高齢成人が罹患し、全白血病の約1/3を占める。慢性骨髄性白血病(CML)は、慢性骨髄性白血病としても公知である。これは、骨髄の血液形成細胞において始まるがんの種類であり、血液を侵襲する。成人の白血病のうちの約15%がCMLである。慢性骨髄性単球性白血病(CMML)は、骨髄の血液形成細胞において始まるがんの種類であり、血液を侵襲する。これには、主に高齢成人が罹患する。
本方法は、例えば、Aur-A阻害薬及びSrc阻害薬(ダサチニブ)の両方を含む単一の医薬組成物(投与が同時的であるべきとき)を使用して、またはSrc阻害薬及びダサチニブを別々に含む2つ以上の医薬組成物(投与が同時的、または連続的であるべきとき)を使用して実施することができる。「薬学的に許容される」という語句は、ヒトに投与された場合に、生理学的に許容され、好ましくは急性胃蠕動、眩暈などのアレルギーまたは同様の有害な反応をもたらさない分子実体及び組成物を指す。
本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路により、例えば、注射により、経口、肺、経鼻または他の投与形態により投与することができる。一般に、本発明の範囲内であると企図される医薬組成物は特に、薬学的に許容される希釈剤、防腐剤、溶解補助剤、乳化剤、補助剤及び/または担体を含む。そのような組成物は、様々な緩衝剤含分(例えば、トリス-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pH及びイオン強度の希釈剤;界面活性剤及び可溶化剤(例えば、Tween80、Polysorbate80)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、防腐剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)及び増量物質(例えば、ラクトース、マンニトール)などの添加剤;ポリ乳酸、ポリグリコール酸などのポリマー化合物の微粒子製剤への、またはリポソームへの物質の導入などを含んでよい。そのような組成は、本発明の医薬組成物の物理的状態、安定性、インビボ放出速度、及び構成成分のインビボクリアランスの速度に影響を及ぼし得る。例えば、参照により本明細書に援用されるRemington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042) pages 1435-1712を参照されたい。本発明の医薬組成物は、例えば、液体形態で調製されていてもよいし、または凍結乾燥形態などの乾燥粉末であってもよい。そのような組成物を投与する特定の方法は下に記載されている。
本発明は、上に列挙したものなどのAur-A阻害薬と、少なくとも1種のSrc阻害薬、好ましくはダサチニブとの投与を含む、腫瘍増殖及び転移を調節するための方法を対象とする。本発明の薬剤は別々に(例えば、別々に製剤化及び投与される)、または組合せで、本発明の医薬組成物として投与することができる。投与は、非経口、経粘膜、例えば、経口、経鼻、または直腸、または経皮などの任意の適切な経路により達成することができる。好ましくは、投与は、非経口で、例えば、静脈内注射を介する。投与の代替の手段には、これらに限定されないが、動脈内、筋肉内、皮内、皮下、血管周囲、心室内、及び頭蓋内投与、または処置される腫瘍(複数可)への、もしくは腫瘍(複数可)を取り囲む組織への注射も含まれる。
また別の実施形態では、本発明の医薬組成物を、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮貼付剤、リポソーム、または他の投与様式を使用するなど、制御放出系において送達することができる。特定の実施形態では、ポンプを使用することができる[Langer、前出;Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987);Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980);Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321:574 (1989)を参照されたい]。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる[Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Press: Boca Raton, Fla. (1974);Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley: New York (1984);Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983)を参照されたい;Levy et al., Science 228:190 (1985);During et al., Ann. Neurol. 25:351 (1989);Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)も参照されたい]。また別の実施形態では、制御放出系を動物の標的組織の近接に設置して、全身用量の一部のみが必要となるようにすることもできる[例えば、Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)を参照されたい]。特に、制御放出デバイスを動物に、不適切な免疫活性化または腫瘍の部位の近接で導入することができる。他の制御放出系は、Langer[Science 249:1527-1533 (1990)]による概説において論述されている。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、3~30個の炭素原子(例えば、C3~C10)を有する任意選択で置換されている飽和または不飽和非芳香族炭化水素単環または多環(例えば、縮合、架橋、またはスピロ環)系を指す。シクロアルキルの例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチルが含まれる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、別段に指定がない限り、1個または複数のヘテロ原子(O、N、S、またはSeなど)を有する飽和または不飽和非芳香族3~8員単環式、7~12員二環式(縮合、架橋、またはスピロ環)、または11~14員三環式環系(縮合、架橋、またはスピロ環)を指す。ヘテロシクロアルキル基の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、1,4-ジアゼパニル、1,4-オキサアゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタニル、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカニルなどが含まれる。
「任意選択で置換されているアルキル」という用語は、非置換アルキルまたは炭化水素骨格の1個もしくは複数の炭素の上の1個もしくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキルを指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
「アリールアルキル」または「アラルキル」部分は、アリールで置換されているアルキル(例えば、フェニルメチル(ベンジル))である。「アルキルアリール」部分は、アルキルで置換されているアリール(例えば、メチルフェニル)である。
「アルケニル」には、前記のアルキルと長さが類似で、かつ置換が可能であるが、少なくとも1つの二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、「アルケニル」という用語には、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル)、及び分枝アルケニル基が含まれる。ある特定の実施形態では、直鎖または分枝アルケニル基は、その骨格中に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖ではC1~C6、分枝鎖ではC3~C6)を有する。「C2~C6」という用語には、2~6個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。「C3~C6」という用語には、3~6個の炭素原子を含有するアルケニル基が含まれる。
「任意選択で置換されているアルケニル」という用語は、非置換アルケニルまたは1個もしくは複数の炭化水素骨格炭素原子の上の1個もしくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルケニルを指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
「アルキニル」には、前記のアルキルと長さが類似で、かつ置換が可能であるが、少なくとも1つの三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。例えば、「アルキニル」には、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル)、及び分枝アルキニル基が含まれる。ある特定の実施形態では、直鎖または分枝アルキニル基は、その骨格中に6個以下の炭素原子(例えば、直鎖ではC2~C6、分枝鎖ではC3~C6)を有する。「C2~C6」という用語には、2~6個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。「C3~C6」という用語には、3~6個の炭素原子を含有するアルキニル基が含まれる。「任意選択で置換されているアルキニル」という用語は、非置換アルキニルまたは1個もしくは複数の炭化水素骨格炭素原子の上の1個もしくは複数の水素原子に置き換わっている指定の置換基を有するアルキニルを指す。そのような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、リン酸塩、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分が含まれ得る。
他の任意選択で置換されている部分(任意選択で置換されているシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールなど)には、非置換部分及び指定の置換基の1個または複数を有する部分の両方が含まれる。例えば、置換ヘテロシクロアルキルには、2,2,6,6-テトラメチル-ピペリジニル及び2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジニルなどの1個または複数のアルキル基で置換されているものが含まれる。
「アリール」には、「コンジュゲートされている」か、または少なくとも1個の芳香族環を含み、かつ環構造中にいずれのヘテロ原子も含有しない多環式系を含む芳香族性を有する基が含まれる。例には、フェニル、ベンジル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。
「ヘテロアリール」基は、環構造中に1~4個のヘテロ原子を有することを除いて、上で定義したとおりのアリール基であり、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」とも称されることがある。本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子ならびに窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立に選択される1個または複数のヘテロ原子、例えば、1または1~2または1~3または1~4または1~5または1~6個のヘテロ原子、または例えば、1、2、3、4、5、または6個のヘテロ原子からなる安定な5-、6-、もしくは7員単環式または7-、8-、9-、10-、11-もしくは12員二環式芳香族複素環式環を含むことが意図されている。窒素原子は、置換または非置換であってよい(すなわち、NまたはNRであり、ここで、Rは、Hまたは定義されているとおり他の置換基である)。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化していてもよい(すなわち、N→O及びS(O)p、であり、ここで、p=1または2)。芳香族複素環中のS及びO原子の合計数は1以下であることに注意されたい。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが含まれる。
さらに、「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語には、多環式アリール及びヘテロアリール基、例えば、三環式、二環式、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、インドリジンが含まれる。
多環式芳香族環の場合には、環のすべてが芳香族であってもよいが(例えば、キノリン)、環のうちの1つだけでも、芳香族であることが必要とされる(例えば、2,3-ジヒドロインドール)。第2の環は、縮合していても、または架橋していてもよい。
シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール環は、1個または複数の環位置(例えば、環形成炭素またはNなどのヘテロ原子)で、前記のとおりのような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換されていてもよい。アリール及びヘテロアリール基は、多環式系(例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル)を形成するように、芳香族ではない脂環式または複素環式環と縮合していても、または架橋していてもよい。
本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、そのいずれも飽和、不飽和、または芳香族であってもよい、指定の数の炭素を有する任意の安定な単環式、二環式または三環式環を含むことが意図されている。炭素環には、シクロアルキル及びアリールが含まれる。例えば、C3~C14炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式環を含むことが意図されている。炭素環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル及びテトラヒドロナフチルが含まれる。架橋環も、例えば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン及び[2.2.2]ビシクロオクタンを含めて、炭素環の定義に含まれる。1個または複数の炭素原子が2個の非隣接炭素原子を結合している場合に、架橋環が生じる。一実施形態では、架橋環は、1または2個の炭素原子である。橋が常に、単環式環を三環式環に変換することに注意する。環が架橋される場合、環のために列挙される置換基は、橋の上に存在してもよい。縮合(例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル)及びスピロ環も含まれる。
本明細書で使用される場合、「複素環」または「複素環式基」は、少なくとも1個の環ヘテロ原子(例えば、N、OまたはS)を含有する任意の環構造(飽和、不飽和、または芳香族)を含む。複素環には、ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールが含まれる。複素環の例には、これらに限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、オキセタン、ピラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、及びテトラヒドロフランが含まれる。複素環式基の例には、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾール5(4H)-オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル及びキサンテニルが含まれる。
化合物のための任意の構成成分または式において任意の変項(例えば、R2)が1回よりも多く出現している場合、その定義は出現するごとに、どの他の出現とも、その定義において独立している。したがって、例えば、基が0~2個のR1部分で置換されていると示されている場合、その基は、2個までのR1部分で任意選択で置換されていてもよく、R1は出現するごとに、R1の定義から独立に選択される。また、置換基及び/または変項の組合せが許容され得るが、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合に限られる。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語には、--OHを含む基が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「過ハロゲン化」という用語は一般的に、すべての水素原子がハロゲン原子により置き換えられている部分を指す。「ハロアルキル」または「ハロアルコキシル」という用語は、1個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシルを指す。
「カルボニル」という用語には、二重結合で酸素原子に連結している炭素を含有する化合物及び部分が含まれる。カルボニルを含有する部分の例には、これらに限定されないが、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物などが含まれる。
「カルボキシル」という用語は、--COOHまたはそのC1~C6アルキルエステルを指す。
「アシル」には、アシルラジカル(R--C(O)--)またはカルボニル基を含有する部分が含まれる。「置換アシル」には、水素原子のうちの1個または複数が、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分により置き換えられているアシル基が含まれる。「アルコキシ」または「アルコキシル」という用語には、酸素原子に共有結合している置換及び非置換アルキル、アルケニル及びアルキニル基が含まれる。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ及びペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシラート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスファート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、及びアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシラート、スルファート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ及びトリクロロメトキシが含まれる。
「エーテル」または「アルコキシ」という用語には、2個の炭素原子またはヘテロ原子に結合している酸素を含有する化合物または部分が含まれる。例えば、この用語には、「アルコキシアルキル」が含まれ、これは、アルキル基に共有結合している、酸素原子に共有結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。
「エステル」という用語には、カルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合している炭素またはヘテロ原子を含有する化合物または部分が含まれる。「エステル」という用語には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボキシ基が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アミン」または「アミノ」は、非置換または置換-NH2を指す。「アルキルアミノ」には、-NH2の窒素が少なくとも1個のアルキル基に結合している化合物の群が含まれる。アルキルアミノ基の例には、ベンジルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、フェネチルアミノなどが含まれる。「ジアルキルアミノ」には、-NH2の窒素が少なくとも2個の追加のアルキル基に結合している基が含まれる。ジアルキルアミノ基の例には、これらに限定されないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが含まれる。「アリールアミノ」及び「ジアリールアミノ」には、窒素がそれぞれ少なくとも1個または2個のアリール基に結合している基が含まれる。「アミノアリール」及び「アミノアリールオキシ」は、アミノで置換されているアリール及びアリールオキシを指す。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」は、少なくとも1個のアルキル基及び少なくとも1個のアリール基に結合しているアミノ基を指す。「アルキアミノアルキル」は、アルキル基にも結合している窒素原子に結合しているアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。「アシルアミノ」には、窒素がアシル基に結合している基が含まれる。アシルアミノの例には、これらに限定されないが、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイド基が含まれる。
「アミド」または「アミノカルボキシ」という用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合している窒素原子を含有する化合物または部分が含まれる。この用語には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含む「アルキアミノカルボキシ」基が含まれる。これには、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素に結合しているアミノ基に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分を含む「アリールアミノカルボキシ」基も含まれる。「アルキルアミノカルボキシ」、「アルケニルアミノカルボキシ」、「アルキニルアミノカルボキシ」及び「アリールアミノカルボキシ」という用語には、それぞれアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が、カルボニル基の炭素にさらに結合している窒素原子に結合している部分が含まれる。アミドは、直鎖アルキル、分枝アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環などの置換基で置換されていてもよい。アミド基上の置換基は、さらに置換されていてもよい。
窒素を含有する本発明の化合物を、酸化剤(例えば、3-クロロペルオキシ安息香酸(mCPBA)及び/または過酸化水素)での処理によりN-オキシドに変換して、他の本発明の化合物を得ることができる。したがって、示されている、及び請求されている窒素含有化合物はすべて、原子価及び構造により許される場合、示されているとおりの化合物及びそのN-オキシド誘導体(N→OまたはN+-Oーとして表され得る)の両方を含むと考えられる。さらに、他の事例では、本発明の化合物中の窒素をN-ヒドロキシまたはN-アルコキシ化合物に変換することができる。例えば、N-ヒドロキシ化合物は、親アミンをm-CPBAなどの酸化剤により酸化することにより調製することができる。示されている、及び請求されている窒素含有化合物はすべて、原子価及び構造により許される場合、示されているとおりの化合物及びそのN-ヒドロキシ(すなわち、N-OH)及びN-アルコキシ(すなわち、N-OR、ここで、Rは、置換または非置換C1~C6アルキル、C1~C6アルケニル、C1~C6アルキニル、3~14員炭素環または3~14員複素環である)誘導体の両方をカバーするとも考えられる。
本明細書では、式(I)または(II)の化合物の構造式は、場合によっては便宜的にある特定の異性体を表すが、本発明は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などのすべての異性体を含む。加えて、結晶多型が、式により表される化合物について存在することがある。いずれの結晶形、結晶形混合物、またはその無水物もしくは水和物も本発明の範囲内に含まれることに注意する。さらに、インビボでの本化合物の分解により生成するいわゆる代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。
本発明において論述されている構造及び他の化合物は、そのすべてのアトロプ異性体を含むことは理解されるべきである。「アトロプ異性体」は、アトロプ異性体は、2つの異性体の原子が空間で異なって配置されている、立体異性体の型である。アトロプ異性体のそれらの存在は、中心結合の回りの大きな基の回転の妨げに起因する、制限された回転によるものである。そのようなアトロプ異性体は典型的には、混合物として存在するが、クロマトグラフィー技術における最近の進歩の結果、精選した場合に、2つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能となっている。
「互変異性体」は、平衡して存在し、かつ一方の異性体型から他方へと容易に変換する2つ以上の構造異性体の1つである。この変換は、隣接する共役二重結合のスイッチに伴って起こる水素原子の形式的な移動をもたらす。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡に到達するであろう。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びpHを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化によって相互交換可能である互変異性体の概念は互変異性と呼ばれる。
「結晶多型」または「多型」または「結晶型」という用語は、化合物(またはその塩もしくは溶媒和物)が異なる結晶充填配列(すべて、同じ元素組成を有する)で結晶化し得る結晶構造を意味する。異なる結晶型は通常、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学及び電気特性、安定性及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の因子は、1つの結晶型を優先させ得る。化合物の結晶多型は、異なる条件下で結晶化することにより調製することができる。
「本発明の化合物」という用語には、その化合物自体を含む本明細書に開示の式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物、さらには、適切である場合、それらの塩、それらのエステル、それらの溶媒和物、及びそれらのプロドラッグが含まれる。
塩は、例えば、アニオンと、アリール-またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物上の正の電荷をもつ基(例えば、アミノ)との間で形成され得る。適切なアニオンには、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルファート、ビスルファート、スルファマート、ニトラート、ホスファート、シトラート、メタンスルホナート、トリフルオロアセタート、グルタマート、グルクロナート、グルタラート、マラート、マレアート、スクシナート、フマラート、タルトラート、トシラート、サリチラート、ラクタート、ナフタレンスルホナート、及びアセタート(例えば、トリフルオロアセタート)が含まれる。「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するために適したアニオンを指す。同様に、塩は、カチオンと、アリール-またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物上の負の電荷をもつ基(例えば、カルボキシラート)との間で形成され得る。適切なカチオンには、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンが含まれる。アリール-またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物には、第四級窒素原子を含有する塩も含まれる。塩の形態では、塩の化合物とカチオンまたはアニオンとの比は、1:1、または1:1以外の任意の比、例えば、3:1、2:1、1:2、もしくは1:3であってよいことは理解される。
プロドラッグの例には、対象に投与されると、活性なアリール-またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物をもたらし得るエステル及び他の薬学的に許容される誘導体が含まれる。
加えて、本発明の化合物、例えば、その化合物の塩は、水和または非水和(無水)形態か、または他の溶媒分子との溶媒和物としてのいずれでも存在し得る。水和物の非限定的例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
「溶媒和物」は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は結晶固体状態中に一定モル比の溶媒分子を捕捉して、溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり;溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、1種または複数の水分子を物質の1つの分子と組み合わせることにより形成され、この場合、水は、H2Oとしてのその分子状態を保持する。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、もう1つと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を指す(1個の原子の異なる元素の原子による置換えにおいて、もしくは特定の官能基の存在において、または1個の官能基の別の官能基による置換えにおいてなど)。したがって、類似体は、参照化合物と、機能及び外観が同様または同等であるが、構造または起源がそうではない化合物である。
本明細書で定義されるとおり、「誘導体」という用語は、共通のコア構造を有し、本明細書に記載のとおりの様々な基で置換されている化合物を指す。例えば、式(I)及び(II)により表される化合物はすべて、アリール-またはヘテロアリール置換ベンゼン化合物であり、式(I)及び(II)を共通のコアとして有する。
「生物学的等価体」という用語は、1個の原子または原子の一群の別の、広義には同様な原子または原子の一群との交換から生じる化合物を指す。生物学的等価性置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新たな化合物を作成することである。生物学的等価性置換は、物理化学またはトポロジーに基づいてもよい。カルボン酸生物学的等価体の例には、これらに限定されないが、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホナート及びホスホナートが含まれる。例えば、Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176, 1996を参照されたい。
本発明は、本化合物において起こる、原子のすべての同位体を含むことが意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有するそれらの原子が含まれる。一般的な例としては、限定ではないが、水素の同位体にはトリチウム及び重水素が含まれ、炭素の同位体にはC-13及びC-14が含まれる。
阻害は、適切な対照と比較して測定可能な阻害である。一実施形態では、阻害は、適切な対照と比較して少なくとも10パーセント阻害である。すなわち、阻害薬を用いた場合の酵素活性の割合または産物の量は、阻害薬を用いずに生じた対応する割合または量の90パーセント以下である。様々な他の実施形態で、阻害は、適切な対照と比較して少なくとも20、25、30、40、50、60、70、75、80、90、または95パーセント阻害である。一実施形態では、阻害は、適切な対照と比較して少なくとも99パーセント阻害である。すなわち、阻害薬を用いた場合の酵素活性の割合または産物の量は、阻害薬を用いずに生じた対応する割合または量の1パーセント以下である。
「本発明の組成物」という用語は、適切な場合、式(I)もしくは(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、さらにそれらのエステル、それらの溶媒和物、及びそれらのプロドラッグを含む。
本発明は、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の治療薬またはその薬学的に許容される塩との投与を、共製剤または別々の製剤として提供し、その際、製剤の投与は、同時的、連続的、または交互である。ある特定の実施形態では、他の治療薬は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するために有用であると当技術分野で認識されている薬剤であってよい。他の実施形態では、他の治療薬は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するために有用であると当技術分野で認識されている薬剤であってよい。一態様では、他の治療薬は、本発明の組成物に有利に寄与する薬剤(例えば、組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤)であってよい。本発明の組成物への有利な寄与には、これらに限定されないが、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物と1種または複数の他の治療薬との組合せから生じる薬物動態または薬力学的同時作用が含まれる。例えば、1種または複数の他の治療薬は、抗がん薬または化学治療薬であってよい。例えば、1種または複数の他の治療薬は、グルココルチコイドであってよい。例えば、1種または複数の他の治療薬は、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロフォスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、AraC、エベロリムス、デシタビン、デキサメタゾン、またはその機能性類似体、誘導体、プロドラッグ、及び代謝産物から選択され得る。別の態様では、他の治療薬は、プレドニゾンまたはその活性な代謝産物、プレドニゾロンであってよい。
本発明の組合せ
本発明の組成物は、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の追加の治療薬、またはその薬学的に許容される塩とを含む。
本発明の組成物は、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の追加の治療薬、またはその薬学的に許容される塩とを含む。
本発明は、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の治療薬またはその薬学的に許容される塩との投与を、共製剤または別々の製剤として提供し、その際、製剤の投与は、同時的、連続的、または交互である。ある特定の実施形態では、他の治療薬は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するために有用であると当技術分野で認識されている薬剤であってよい。他の実施形態では、他の治療薬は、本発明の組成物により処置される疾患または状態を処置するために有用であると当技術分野で認識されている薬剤であってよい。一態様では、他の治療薬は、本発明の組成物に有利に寄与する薬剤(例えば、組成物の粘度に影響を及ぼす薬剤)であってよい。本発明の組成物への有利な寄与には、これらに限定されないが、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物と1種または複数の他の治療薬との組合せから生じる薬物動態または薬力学的同時作用が含まれる。例えば、1種または複数の他の治療薬は、抗がん薬または化学治療薬であってよい。例えば、1種または複数の他の治療薬はグルココルチコイドであってよい。例えば、1種または複数の他の治療薬は、プレドニゾン、プレドニゾロン、シクロフォスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、マホスファミド、シスプラチン、AraC、エベロリムス、デシタビン、デキサメタゾン、またはその機能性類似体、誘導体、プロドラッグ、及び代謝産物から選択され得る。別の態様では、他の治療薬は、プレドニゾンまたはその活性代謝産物、プレドニゾロンであってよい。
後記の治療薬は、例示を目的としたものであって、限定を意図したものではない。本発明は、下のリストから選択される少なくとも1種の他の治療薬を含む。本発明は、本発明の組成物がその意図されている機能を実行するように、1種よりも多い他の治療薬、例えば、2、3、4、または5種の他の治療薬を含んでよい。
一実施形態では、他の治療薬は、抗がん薬である。
一実施形態では、抗がん薬は、化学治療薬(2CdA、5-FU、6-Mercaptopurine、6-TG、Abraxane(商標)、Accutane(登録商標)、Actinomycin-D、Adriamycin(登録商標)、Alimta(登録商標)、全トランス型レチノイン酸、アメトプテリン、Ara-C、Azacitadine、BCNU、Blenoxane(登録商標)、Camptosar(登録商標)、CeeNU(登録商標)、Clofarabine、Clolar(商標)、Cytoxan(登録商標)、ダウノルビシン塩酸塩、DaunoXome(登録商標)、Dacogen(登録商標)、DIC、Doxil(登録商標)、Ellence(登録商標)、Eloxatin(登録商標)、Emcyt(登録商標)、エトポシドリン酸塩、Fludara(登録商標)、FUDR(登録商標)、Gemzar(登録商標)、Gleevec(登録商標)、ヘキサメチルメラミン、Hycamtin(登録商標)、Hydrea(登録商標)、Idamycin(登録商標)、Ifex(登録商標)、イキサベピロン、Ixempra(登録商標)、L-アスパラギナーゼ、Leukeran(登録商標)、リポソームAra-C、L-PAM、Lysodren、Matulane(登録商標)、ミトラシン、Mitomycin-C、Myleran(登録商標)、Navelbine(登録商標)、Neutrexin(登録商標)、ニロチニブ、Nipent(登録商標)、Nitrogen Mustard、Novantrone(登録商標)、Oncaspar(登録商標)、Panretin(登録商標)、Paraplatin(登録商標)、Platinol(登録商標)、カルムスチンインプラントを伴うプロリフェプロスパン20、Sandostatin(登録商標)、Targretin(登録商標)、Tasigna(登録商標)、Taxotere(登録商標)、Temodar(登録商標)、TESPA、Trisenox(登録商標)、Valstar(登録商標)、Velban(登録商標)、Vidaza(商標)、ビンクリスチン硫酸塩、VM26、Xeloda(登録商標)及びZanosar(登録商標)など);生物製剤(アルファインターフェロン、Bacillus Calmette-Guerin、Bexxar(登録商標)、Campath(登録商標)、Ergamisol(登録商標)、Erlotinib、Herceptin(登録商標)、インターロイキン-2、Iressa(登録商標)、レナリドマイド、Mylotarg(登録商標)、Ontak(登録商標)、Pegasys(登録商標)、Revlimid(登録商標)、Rituxan(登録商標)、Tarceva(商標)、Thalomid(登録商標)、Tykerb(登録商標)、Velcade(登録商標)及びZevalin(商標)など);コルチコステロイド(デキサメタゾンナトリウムリン酸塩、DeltaSone(登録商標)及びDelta-Cortef(登録商標)など);ホルモン治療薬(Arimidex(登録商標)、Aromasin(登録商標)、Casodex(登録商標)、Cytadren(登録商標)、Eligard(登録商標)、Eulexin(登録商標)、Evista(登録商標)、Faslodex(登録商標)、Femara(登録商標)、Halotestin(登録商標)、Megace(登録商標)、Nilandron(登録商標)、Nolvadex(登録商標)、Plenaxis(商標)及びZoladex(登録商標)など);ならびに放射性医薬品(Iodotope(登録商標)、Metastron(登録商標)、Phosphocol(登録商標)及びSamarium SM-153など)からなる群から選択される。
別の実施形態では、他の治療薬は、アルキル化薬;抗生物質;代謝拮抗薬;解毒薬;インターフェロン;ポリクローナルまたはモノクローナル抗体;EGFR阻害薬;HER2阻害薬;ヒストンデアセチラーゼ阻害薬;ホルモン;有糸分裂阻害薬;MTOR阻害薬;マルチキナーゼ阻害薬;セリン/トレオニンキナーゼ阻害薬;チロシンキナーゼ阻害薬;VEGF/VEGFR阻害薬;タキサンまたはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害薬、アンスラサイクリン、微小管指向薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的または酵素(例えば、キナーゼまたはタンパク質メチルトランスフェラーゼ)の阻害薬、シチジン類似薬または任意の化学治療薬、www.cancer.org/docroot/cdg/cdg_0.aspに列挙されている抗新生物または抗増殖薬を含む群から選択される化学治療薬(抗腫瘍薬または抗増殖薬とも称される)である。
例示的なアルキル化薬には、これらに限定されないが、シクロフォスファミド(Cytoxan;Neosar);クロラムブシル(Leukeran);メルファラン(Alkeran);カルムスチン(BiCNU);ブスルファン(Busulfex);ロムスチン(CeeNU);ダカルバジン(DTIC-Dome);オキサリプラチン(Eloxatin);カルムスチン(Gliadel);イホスファミド(Ifex);メクロレタミン(Mustargen);ブスルファン(Myleran);カルボプラチン(Paraplatin);シスプラチン(CDDP;Platinol);テモゾロミド(Temodar);.sub.チオテパ(Thioplex);.sub.ベンダムスチン(Treanda);または.sub.ストレプトゾシン(Zanosar)が含まれる。
例示的な代謝拮抗薬には、これらに限定されないが、フルオロウラシル(Adrucil);カペシタビン(Xeloda);ヒドロキシ尿素(Hydrea);メルカプトプリン(Purinethol);ペメトレキセド(Alimta);フルダラビン(Fludara);ネララビン(Arranon);クラドリビン(Cladribine Novaplus);クロファラビン(Clolar);シタラビン(Cytosar-U);デシタビン(Dacogen);シタラビンリポソーム(DepoCyt);ヒドロキシ尿素(Droxia);プララトレキサート(Folotyn);フロクスウリジン(FUDR);ゲムシタビン(Gemzar;クラドリビン(Leustatin);フルダラビン(Oforta);メトトレキサート(MTX;Rheumatrex);メトトレキサート(Trexall);チオグアニン(Tabloid);TS-1またはシタラビン(Tarabine PFS)が含まれる。
例示的な解毒薬には、これらに限定されないが、アミホスチン(Ethyol)または.sub.メスナ(Mesnex)が含まれる。
例示的なインターフェロンには、これらに限定されないが、インターフェロンアルファ-2b(Intron A)またはインターフェロンアルファ-2a(Roferon-A)が含まれる。
例示的なポリクローナルまたはモノクローナル抗体には、これらに限定されないが、トラスツズマブ(Herceptin);オファツムマブ(Arzerra);ベバシズマブ(Avastin);リツキシマブ(Rituxan);セツキシマブ(Erbitux);パニツムマブ(Vectibix);トシツモマブ/ヨウ素131トシツモマブ(Bexxar);アレムツズマブ(Campath);イブリツモマブ(Zevalin;In-111;Y-90Zevalin);.sub.ゲムツズマブ(Mylotarg);.sub.エクリズマブ(Soliris)またはデノスマブが含まれる。
例示的なEGFR阻害薬には、これらに限定されないが、ゲフィチニブ(Iressa);ラパチニブ(Tykerb);セツキシマブ(Erbitux);エルロチニブ(Tarceva);パニツムマブ(Vectibix);PKI-166;カネルチニブ(CI-1033);マツズマブ(Emd7200)またはEKB-569が含まれる。
例示的なHER2阻害薬には、これらに限定されないが、トラスツズマブ(Herceptin);ラパチニブ(Tykerb)またはAC-480が含まれる。
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、これに限定されないが、ボリノスタット(Zolinza)が含まれる。
例示的なホルモンには、これらに限定されないが、タモキシフェン(Soltamox;Nolvadex);ラロキシフェン(Evista);メゲストロール(Megace);ロイプロリド(Lupron;Lupron Depot;Eligard;Viadur);フルベストラント(Faslodex);レトロゾール(Femara);トリプトレリン(Trelstar LA;Trelstar Depot);エキセメスタン(Aromasin);ゴセレリン(Zoladex);ビカルタミド(Casodex);アナストロゾール(Arimidex);フルオキシメステロン(Androxy;Halotestin);メドロキシプロゲステロン(Provera;Depo-Provera);エストラムスチン(Emcyt);フルタミド(Eulexin);トレミフェン(Fareston);.sub.デガレリクス(Firmagon);.sub.ニルタミド(Nilandron)、.sub.abarelix(Plenaxis);またはテストラクトン(Teslac)が含まれる。
例示的な有糸分裂阻害薬には、これらに限定されないが、パクリタキセル(Taxol;Onxol;Abraxane);ドセタキセル(Taxotere);ビンクリスチン(Oncovin;Vincasar PFS);ビンブラスチン(Velban);エトポシド(Toposar;Etopophos;VePesid);テニポシド(Vumon);イキサベピロン(Ixempra);ノコダゾール;エポチロン;.sub.ビノレルビン(Navelbine);カンプトテシン(CPT);.sub.イリノテカン(Camptosar);トポテカン(Hycamtin);アムサクリンまたはラメラリンD(LAM-D)が含まれる。
例示的なMTOR阻害薬には、これらに限定されないが、エベロリムス(Afinitor)もしくはテムシロリムス(Torisel);ラパミューン、リダフォロリムス;またはAP23573が含まれる。
例示的なVEGFNEGFR阻害薬には、これらに限定されないが、ベバシズマブ(アバスチン);.sub.ソラフェニブ(Nexavar);.sub.スニチニブ(Sutent);ラニビズマブ;ペガプタニブ;またはバンデチニブが含まれる。
例示的な微小管指向薬には、これらに限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビンが含まれる。
例示的なトポイソメラーゼ毒薬には、これらに限定されないが、テニポシド、エトポシド、アドリアマイシン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、エピルビシン及びイダルビシンが含まれる。
例示的なタキサンまたはタキサン誘導体には、これらに限定されないが、パクリタキセル及びドセタキソールが含まれる。
例示的な一般化学治療薬、抗新生物薬、抗増殖薬には、これらに限定されないが、アルトレタミン(Hexalen);イソトレチノイン(Accutane;Amnesteem;Claravis;Sotret);トレチノイン(Vesanoid);アザシチジン(Vidaza);ボルテゾミブ(Velcade)アスパラギナーゼ(Elspar);レバミゾール(Ergamisol);ミトタン(Lysodren);プロカルバジン(Matulane);ペガスパルガーゼ(Oncaspar);デニロイキンジフチトクス(Ontak)、ポルフィマー(Photofrin);.sub.アルデスロイキン(Proleukin);レナリドマイド(レブリミド);ベキサロテン(Targretin);サリドマイド(Thalomid);テムシロリムス(Torisel);三酸化ヒ素(トリセノックス);ベルテポルフィン(Visudyne);ミモシン(Leucenol);(1Mテガフール-0.4M 5-クロロ-2,4-ジヒドロキシピリミジン-1Mオキソン酸カリウム)、またはロバスタチンが含まれる。
別の態様では、他の治療薬は、化学治療薬またはG-CSF(顆粒球コロニー刺激因子)などのサイトカインである。
また別の態様では、他の治療薬は、これらに限定されないが、CMF(シクロフォスファミド、メトトレキサート及び5-フルオロウラシル)、CAF(シクロフォスファミド、アドリアマイシン及び5-フルオロウラシル)、AC(アドリアマイシン及びシクロフォスファミド)、FEC(5-フルオロウラシル、エピルビシン、及びシクロフォスファミド)、ACTまたはATC(アドリアマイシン、シクロフォスファミド、及びパクリタキセル)、リツキシマブ、Xeloda(カペシタビン)、Cisplatin(CDDP)、Carboplatin、TS-1(1:0.4:1のモル比でのテガフール、ギメスタット及びオタスタットカリウムカリウム)、Camptothecin-11(CPT-11、IrinotecanまたはCamptosar(商標))、CHOP(シクロフォスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、及びプレドニゾンまたはプレドニゾロン)、R-CHOP(リツキシマブ、シクロフォスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン)、またはCMFP(シクロフォスファミド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル及びプレドニゾン)などの標準的な化学治療薬の組合せであってよい。
別の態様では、他の治療薬は、受容体型または非受容体型キナーゼなどの酵素の阻害薬であってよい。受容体型及び非受容体型キナーゼは、例えば、チロシンキナーゼまたはセリン/トレオニンキナーゼである。本明細書に記載のキナーゼ阻害薬は、低分子、ポリ核酸、ポリペプチド、または抗体である。
例示的なキナーゼ阻害薬には、これらに限定されないが、Bevacizumab(標的はVEGF)、BIBW2992(標的はEGFR及びErb2)、Cetuximab/Erbitux(標的はErb1)、Imatinib/Gleevic(標的はBcr-Abl)、Trastuzumab(標的はErb2)、Gefitinib/Iressa(標的はEGFR)、Ranibizumab(標的はVEGF)、Pegaptanib(標的はVEGF)、Erlotinib/Tarceva(標的はErb1)、Nilotinib(標的はBcr-Abl)、Lapatinib(標的はErb1及びErb2/Her2)、GW-572016/ラパチニブジトシル酸塩(標的はHER2/Erb2)、Panitumumab/Vectibix(標的はEGFR)、Vandetinib(標的はRET/VEGFR)、E7080(RET及びVEGFRを含む複数の標的)、Herceptin(標的はHER2/Erb2)、PKI-166(標的はEGFR)、Canertinib/CI-1033(標的はEGFR)、Sunitinib/SU-11464/Sutent(標的はEGFR及びFLT3)、Matuzumab/Emd7200(標的はEGFR)、EKB-569(標的はEGFR)、Zd6474(標的はEGFR及びVEGFR)、PKC-412(標的はVEGR及びFLT3)、Vatalanib/Ptk787/ZK222584(標的はVEGR)、CEP-701(標的はFLT3)、SU5614(標的はFLT3)、MLN518(標的はFLT3)、XL999(標的はFLT3)、VX-322(標的はFLT3)、Azd0530(標的はSRC)、BMS-354825(標的はSRC)、SKI-606(標的はSRC)、CP-690(標的はJAK)、AG-490(標的はJAK)、WHI-P154(標的はJAK)、WHI-P131(標的はJAK)、ソラフェニブ/Nexavar(標的はRAFキナーゼ、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-.ベータ.、KIT、FLT-3、及びRET)、Dasatinib/Sprycel(BCR/ABL及びSrc)、AC-220(標的はFlt3)、AC-480(標的はすべてのHERタンパク質、「panHER」)、モテサニブ二リン酸塩(標的はVEGF1-3、PDGFR、及びc-kit)、Denosumab(標的はRANKL、SRCを阻害)、AMG888(標的はHER3)、及びAP24534(Flt3を含む複数の標的)が含まれる。
例示的なセリン/トレオニンキナーゼ阻害薬には、これらに限定されないが、Rapamune(標的はmTOR/FRAP1)、Deforolimus(標的はmTOR)、Certican/Everolimus(標的はmTOR/FRAP1)、AP23573(標的はmTORJFRAP1)、Eril/Fasudil塩酸塩(標的はRHO)、Flavopiridol(標的はCDK)、Seliciclib/CYC202/Roscovitrine(標的はCDK)、SNS-032/BMS-387032(標的はCDK)、Ruboxistaurin(標的はPKC)、Pkc412(標的はPKC)、Bryostatin(標的はPKC)、KAI-9803(標的はPKC)、SF1126(標的はPI3K)、VX-680(標的はAuroraキナーゼ)、Azd1152(標的はAurora kinase)、Arry-142886/AZD-6244(標的はMAP/MEK)、SCIO-469(標的はMAP/MEK)、GW681323(標的はMAP/MEK)、CC-401(標的はJNK)、CEP-1347(標的はJNK)、及びPD332991(標的はCDK)が含まれる。
例示的なチロシンキナーゼ阻害薬には、これらに限定されないが、エルロチニブ(Tarceva);ゲフィチニブ(Iressa);イマチニブ(Gleevec);ソラフェニブ(Nexavar);スニチニブ(Sutent);トラスツズマブ(Herceptin);ベバシズマブ(Avastin);リツキシマブ(Rituxan);ラパチニブ(Tykerb);セツキシマブ(Erbitux);パニツムマブ(Vectibix);エベロリムス(Afinitor);アレムツズマブ(Campath)、.sub.ゲムツズマブ(Mylotarg);.sub.テムシロリムス(Torisel)、.sub.パゾパニブ(Votrient);.sub.ダサチニブ(Sprycel);.sub.ニロチニブ(Tasigna)、バタラニブ(Ptk787;ZK222584);CEP-701;SU5614;MLN518、XL999;VX-322;Azd0530;BMS-354825;SKI-606 CP-690;AG-490;WHI-P154;WHI-P131;AC-220;またはAMG888が含まれる。
本発明は、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の他の治療薬を含む組成物を、疾患またはがんの処置を必要とする対象に投与する、併用治療のための方法を提供する。併用治療は、増殖を阻害する、または細胞死を誘導するために、がん細胞に投与することもできる。一態様では、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、及び1種または複数の他の治療薬とを含む本発明の組成物の投与前に、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与する。一態様では、1種または複数の治療薬の投与前に、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与して、他の治療薬は、単一の組成物で、または2つ以上の組成物で投与する、例えば、同時的に、連続的に、または交互に投与するようにする。
一実施形態では、本発明の組成物は、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の抗がん薬、例えば、CHOP(シクロフォスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、及びプレドニゾンまたはプレドニゾロン)またはR-CHOP(リツキシマブ、シクロフォスファミド、ヒドロキシダウノルビシン、オンコビン、プレドニゾンまたはプレドニゾロン)とを含む。一実施形態では、本発明の組成物は、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プレドニゾンまたはプレドニゾロンとを含む。本発明の方法は、式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、CHOP、R-CHOP、プレドニゾン、またはプレドニゾロンである抗がん薬とを投与する併用治療を含む。
ある特定の実施形態では、「併用治療」は、各治療薬を異なる時間に投与する連続的手法でこれらの治療薬を投与すること、さらに、これらの治療薬、または治療薬のうちの少なくとも2種を同時的に、または実質的に同時の手法で投与することを包含することが意図されている。同時投与は、例えば、対象に、各治療薬を固定比で有する単一のカプセル剤を、または治療薬のそれぞれについて複数の単一のカプセル剤で投与することにより達成することができる。各治療薬の連続的または実質的に同時の投与を、これらに限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を介しての直接吸収を含む任意の適切な経路により行うことができる。治療薬を同じ経路により、または異なる経路により投与することができる。例えば、選択された組合せの第1の治療薬を静脈内注射により投与してもよい一方で、組合せの他の治療薬を経口投与してもよい。別法では、例えば、すべての治療薬を経口投与してもよいし、またはすべての治療薬を静脈内注射により投与してもよい。治療薬を交互に投与してもよい。
本発明のある特定の態様では、本発明において特徴とされる併用治療は、疾患またはがんの処置において相乗効果をもたらし得る。「相乗効果」は、治療薬の組合せの有効性が、単独で与えられる薬剤のいずれかの作用の合計よりも高い場合と定義される。相乗効果は、単一薬剤としての化合物または他の治療薬のいずれかの投与によっては達成され得ない効果でもあり得る。相乗効果には、これらに限定されないが、腫瘍サイズを縮小させること、腫瘍増殖を阻害すること、または対象の生存を延長することによりがんを処置する作用が含まれ得る。相乗効果には、がん細胞生存率を低下させること、がん細胞死を誘導すること、及びがん細胞増殖を阻害する、または遅延させることも含まれ得る。
本発明のある特定の態様では、「併用治療」は、他の生物学的活性成分及び非薬物治療(例えば、外科手術または放射線処置)とさらに組み合わせての、前記のとおりの治療薬の投与も包含する。併用治療がさらに非薬物処置を含む場合、治療薬と非薬物処置との組合せの同時作用からの有益効果が達成される限り、非薬物処置を任意の適切な時に行うことができる。例えば、適切な場合には、非薬物処置を、おそらく数日または数週間でも治療薬の投与から一時的に取り除く場合に、有益効果がさらに達成される。
別の態様では、本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体を放射線治療と組み合わせて投与することができる。放射線治療を本発明の組成物及び複数の薬剤治療の一部として本明細書に記載の別の化学治療薬と組み合わせて投与することもできる。
本発明の組成物
本発明は、薬学的に適切な担体または添加剤(複数可)と混合された式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載のとおりの疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。一態様では、本発明は、薬学的に適切な担体または添加剤(複数可)と混合された任意の式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載のとおりの疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本発明は、薬学的に適切な担体または添加剤(複数可)と混合された式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載のとおりの疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物を、他の治療薬または治療モダリティと組み合わせて同時的に、連続的に、または交互に投与することもできる。
本発明は、薬学的に適切な担体または添加剤(複数可)と混合された式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載のとおりの疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。一態様では、本発明は、薬学的に適切な担体または添加剤(複数可)と混合された任意の式(I)もしくは(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載のとおりの疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。別の態様では、本発明は、薬学的に適切な担体または添加剤(複数可)と混合された式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載のとおりの疾患または状態を処置または予防するための用量で含む医薬組成物も提供する。本発明の医薬組成物を、他の治療薬または治療モダリティと組み合わせて同時的に、連続的に、または交互に投与することもできる。
本発明の組成物の混合物を患者に、単一の混合物として、または適切な製剤化医薬組成物で投与することもできる。例えば、本発明の一態様は、治療上有効な用量の式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)のSRC阻害薬またはその薬学的に許容される塩、水和物、鏡像異性体もしくは立体異性体と;1種または複数の他の治療薬と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物に関する。
「医薬組成物」は、式式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物を、対象への投与に適した形態で含有する製剤である。一実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形においてである。単位剤形は、例えば、カプセル剤、IVバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単一ポンプまたはバイアルを含む、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分(例えば、開示の化合物またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体の製剤)の量は有効量であり、関係する特定の処置に従って変化する。当業者であれば、患者の年齢及び状態に応じて投薬量をルーチン的に変化させることが時には必要であることが分かるであろう。投薬量は、投与経路にも依存するはずである。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、血管周囲、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が企図される。本発明の化合物を局所または経皮投与するための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、貼付剤及び吸入剤が含まれる。一実施形態では、活性化合物を滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、かつ必要とされる任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と混合する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、適正な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしく合併症を伴うことなく、合理的なベネフィット/リスク比に相応して、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するために適切である化合物、アニオン、カチオン、材料、組成物、担体、及び/または剤形を指す。
「薬学的に許容される添加剤」は、一般的に、安全で、非毒性で、かつ生物学的にも別段にも望ましくないものではない医薬組成物の調製において有用である添加剤を意味し、それには、獣医学的使用、さらにはヒト医薬的使用にも許容される添加剤が含まれる。本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合の「薬学的に許容される添加剤」には、1種及び1種以上のそのような添加剤が含まれる。
本発明の医薬組成物を、その意図されている投与経路に適合し得るように製剤化する。投与経路の例には、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、及び経粘膜投与が含まれる。非経口、皮内、または皮下用途で使用される液剤また懸濁剤は、次の構成成分を含み得る:注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤;ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤;アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤;エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤;酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤、及び塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性を調節するための薬剤。塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて、pHを調節することができる。非経口製剤をガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多回投与用バイアルに封入することができる。
本発明の組成物を、化学治療処置のために現在使用されている周知の方法の多くで、対象に投与することができる。例えば、がんの処置では、本発明の化合物を腫瘍に直接注射するか、血流もしくは体腔に注射するか、または経口で投与するか、または貼付剤で皮膚を介して適用することができる。選択される用量は、有効な処置を構成するために十分であるべきであるが、許容されない副作用の原因となるほど高くあってはならない。患者の病状(例えば、がん、前がんなど)及び健康の状態を好ましくは、処置中と、処置後の合理的な期間にわたって密接にモニターすべきである。
「治療有効量」という用語は、本明細書で使用される場合、同定された疾患もしくは状態を処置する、寛解する、もしくは予防する、または検出可能な治療もしくは阻害効果を示す医薬品の量を指す。その効果は、当技術分野で公知の何らかのアッセイ方法により検出することができる。対象のための正確な有効量は、対象の体重、体格、及び健康;状態の性質及び程度;ならびに投与のために選択された治療または治療の組合せに依存することとなる。所与の状況のための治療有効量は、臨床医の技能及び判断の範囲内であるルーチン的な実験により決定することができる。好ましい態様では、処置される疾患または状態はがんである。別の態様では、処置される疾患または状態は細胞増殖性障害である。
ある特定の実施形態では、組合せで使用される各医薬品の治療有効量は、組合わせで使用される場合、各薬剤を単独で用いる単剤治療と比較して少なくなる。そのようなより少ない治療有効量は、治療レジメンのより低い毒性をもたらし得るであろう。
いずれの化合物でも、治療有効量を初めは、例えば、新生細胞の細胞培養アッセイ、または動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタのいずれかにおいて推定することができる。動物モデルを、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用することもできる。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量及び投与経路を決定することができる。細胞培養または実験動物での標準的な医薬手順、例えば、ED50(集団の50%において治療上有効な用量)及びLD50(集団の50%に対して致命的な用量)により、治療/予防有効性及び毒性を決定することができる。毒性作用と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、比LD50/ED50として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、用いられる剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じてこの範囲内で変化してよい。
活性薬剤(複数可)の十分なレベルを供給するか、または所望の効果を維持するために、投薬量及び投与を調節する。考慮され得る因子には、病態の重症度、対象の全身健康、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与時間及び頻度、薬物の組合せ(複数可)、反応感受性、ならびに治療に対する忍容性/応答が含まれる。長時間作用性医薬組成物を特定の製剤の半減期及びクリアランス速度に応じて3~4日ごとに、毎週、または2週間に1回投与することができる。
本発明の活性化合物を含有する医薬組成物を、一般的に公知である手法で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖剤製造、湿式粉砕(levigating)、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスにより製造することができる。医薬組成物を従来の手法で、活性化合物を薬学的に使用することができる製剤に加工することを容易にする添加剤及び/または補助剤を含む1種または複数の薬学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。もちろん、適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。
注射用に適した医薬組成物には、滅菌注射用液剤または分散剤の即時調製のための滅菌水溶液(水溶性の場合)または分散液及び滅菌粉末が含まれる。静脈内投与では、適切な担体には、生理学的生理食塩水、静菌水、Cremophor EL(商標)(BASF、Parsippany、N.J.)またはリン酸緩衝生理食塩水(PBS)が含まれる。すべての場合において、組成物は無菌である必要があり、容易な注射針通過性が存在する限りにおいて、流体であるべきである。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、及びその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒体であってよい。適正な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散剤の場合には必要とされる粒径を維持することにより、及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどにより達成することができる。多くの場合に、等張化剤、例えば、糖、マンニトール及びソルビトールなどのポリアルコール、ならびに塩化ナトリウムを組成物に含むことが好ましいであろう。組成物中に、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより、注射用組成物の長時間吸収を生じさせることができる。
必要とされる量の活性化合物を適切な溶媒中に、必要とされる場合には、上に列挙された成分のうちの1種またはその組合せと共に組み込み、続いて、濾過減菌することにより、滅菌注射用液剤を調製することができる。一般的に、活性化合物を、塩基性分散媒体及び上に列挙されたものから必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み込むことにより、分散剤を調製する。滅菌注射用液剤を調製するための滅菌粉末の場合には、調製の方法は、予め滅菌濾過されたその溶液から活性成分の粉末と、任意の追加の所望の成分とをもたらす真空乾燥及び凍結乾燥である。
経口組成物は一般的に、不活性な希釈剤または食用の薬学的に許容される担体を含む。これらをゼラチンカプセル剤に封入することができるか、錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的では、活性化合物を添加剤と共に組込み、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。口内洗浄薬として使用するための流体担体を使用して、経口組成物を調製することもでき、その際、流体担体中の化合物を経口施与して口中に行き渡らせて、吐き出すか、または嚥下する。薬学的適合性の結合剤、及び/または補助物質が組成物の一部として含まれてよい。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、次の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を含有してよい:微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤;デンプンもしくはラクトースなどの添加剤、アルギン酸、Primogel、もしくはトウモロコシデンプンなどの崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムもしくはSterotesなどの滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素などの流動化促進剤;スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤;またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香味剤などの香味剤。
吸入による投与では、前記化合物を、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含有する加圧容器もしくはディスペンサー、または噴霧器からエアロゾル噴霧剤の形態で送達する。
全身投与は、経粘膜または経皮手段によってもよい。経粘膜または経皮投与では、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤において使用する。そのような浸透剤は一般的に、当技術分野で公知であり、それには、例えば、経粘膜投与では、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経鼻噴霧剤または坐剤の使用により、経粘膜投与を達成することができる。経皮投与では、活性化合物を、当技術分野で一般的に公知のとおりの軟膏剤、塗布剤、ゲル剤、またはクリーム剤に製剤化する。
活性化合物を、インプラント及びマイクロ封入送達システムを含む制御放出製剤など、化合物を、身体からの急速な排泄から保護する薬学的に許容される担体で調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する方法は当業者には明らかであろう。それらの材料は、Alza Corporation及びNova Pharmaceuticals,Incから商業的に得ることもできる。リポソーム懸濁液(ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて、感染細胞に対して標的化されたリポソームを含む)を薬学的に許容される担体として使用することもできる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号に記載されているとおり、当業者に公知の方法に従って調製することができる。
投与の容易さ、及び投薬量の均一性のために、経口または非経口組成物を投薬単位形態で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される投薬単位形態は、処置される対象のための単位投薬量として適合させた物理的に別個の単位を指し;各単位は、必要とされる医薬担体に関連して所望の治療効果をもたらすように算出された所定の量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位形態のための仕様は、活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果により指定され、それらに直接的に依存する。
治療適用では、本発明により使用される本明細書に記載の式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)のSRC阻害化合物、本明細書に記載の他の治療薬、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物と任意選択で1種もしくは複数の他の治療薬とを含む組成物、または医薬組成物の投薬量は、選択された投薬量に影響を及ぼす他の因子の中でも、薬剤、受容患者の年齢、体重、及び臨床状態、ならびに治療を投与する臨床医または従事者の経験及び判断に応じて変化する。一般的に、用量は、腫瘍の成長を減速させる、好ましくは退行させ、好ましくはがんの完全な退縮も引き起こすために十分であるべきである。投薬量は、1日あたり約0.01mg/kg~1日あたり約5000mg/kgの範囲であり得る。好ましい態様では、投薬量は、1日あたり約1mg/kg~1日あたり約1000mg/kgの範囲であり得る。一態様では、用量は、単一、分割、または連続用量で約0.1mg/日~約50g/日;約0.1mg/日~約25g/日;約0.1mg/日~約10g/日;約0.1mg~約3g/日;または約0.1mg~約1g/日の範囲になるであろう(この用量を患者の体重(kg)、体表面積(m2)、及び年齢で調節することができる)。医薬品の有効量は、臨床医または他の有資格観察者により特記されるとおりの客観的に同定可能な改善をもたらすものである。例えば、患者における腫瘍の退縮は、腫瘍の直径に関して測定することができる。腫瘍の直径の縮小は退縮を示す。退縮は、処置が停止された後も腫瘍が再発し得ないことによっても示される。本明細書で使用される場合、「効果的な投薬量」という用語は、対象または細胞において所望の生物学的効果をもたらす活性化合物の量を指す。
医薬組成物を、容器、パック、またはディスペンサーに、投与指示書と共に入れることができる。
本発明の組成物は、さらに塩を形成することができる。本発明の組成物は、1分子あたり1つよりも多い塩、例えば、一塩、二塩、三塩を形成することができる。これらの形態もすべて、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲内と企図されている。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸または塩基塩の作製により修飾されている本発明の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、アミンなどの塩基性残基の無機酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ金属または有機塩などが含まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、これらに限定されないが、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素塩、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、1,2-エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン(hexylresorcinic)酸、ヒドラバム(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが含まれる。
薬学的に許容される塩の他の例には、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]-オクト-2-エン-1-カルボン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ムコン酸などが含まれる。本発明はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンに置き換えられるか;またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミンなどの有機塩基と配位している場合に形成される塩を包含する。
薬学的に許容される塩への言及はすべて、同じ塩の、本明細書で定義されるとおりの溶媒付加形態(溶媒和物)または結晶形態(多形体)を含むことは理解されるべきである。
本発明の組成物はまた、エステル、例えば薬学的に許容されるエステルとして調製することもできる。例えば、式(I)、(II)、(III)、または(IV)の化合物中のカルボン酸官能基を、その対応するエステル、例えば、メチル、エチル、または他のエステルに変換することができる。また、化合物中のアルコール基を、その対応するエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステルに変換することもできる。
本発明の組成物はまた、プロドラッグ、例えば、薬学的に許容されるプロドラッグとして調製することもできる。「プロ-ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書において互換的に用いられ、活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を指す。プロドラッグは医薬品の多くの望ましい性質(例えば、溶解度、生物学的利用能、製造など)を向上させることが公知であるため、本発明の化合物をプロドラッグ形態で送達することができる。したがって、本発明は、目下特許請求される化合物のプロドラッグ、それを送達する方法、及びそれを含有する組成物を包含することが意図される。「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが対象に投与された場合に、本発明の活性親薬物をインビボで放出する、共有結合された任意の担体を含むことが意図される。本発明におけるプロドラッグは、修飾がルーチン的な操作またはインビボでのいずれかで切断されて親化合物が得られる様式で、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、またはカルボニル基が、インビボで切断されてそれぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ、または遊離カルボニル基を形成し得る任意の基に結合している、本発明の化合物が含まれる。
プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるヒドロキシ官能基のエステル(例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及び安息香酸誘導体)及びカルバミン酸エステル(例えば、N,N-ジメチルアミノカルボニル)、カルボキシル官能基のエステル(例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル)、アミノ官能基のN-アシル誘導体(例えば、N-アセチル)N-マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン、ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステルなどが含まれる。Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)を参照されたい。
組成物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを、経口、経鼻、経皮、経肺、吸入、頬側、舌下、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸内、胸膜内、髄腔内、及び非経口投与する。一実施形態では、化合物を経口投与する。当業者は、ある特定の投与経路の利点を認識するであろう。
化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態;処置されるべき状態の重症度;投与経路;患者の腎機能及び肝機能;ならびに用いられる特定の化合物またはその塩を含む、様々な因子に従って選択される。通常の技能を有する医師または獣医師は、状態を予防するか、状態に対抗するか、またはその進行を停止させるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定し処方することができる。
開示の本発明の化合物の製剤化及び投与のための技術は、Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19thedition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)において見出すことができる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩を、医薬製剤中で、薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせて用いる。薬学的に許容される適切な担体には、不活性な固体の増量剤または希釈剤、及び無菌の水溶液または有機溶液が含まれる。化合物は、そのような医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の所望の投薬量を提供するために十分な量で存在する。
本明細書において用いられるパーセンテージ及び比率はすべて、別段に示されていない限り、重量による。本発明の他の特徴及び利点は、種々の実施例から明らかである。提供される実施例は、本発明を実践する際に有用な種々の構成成分及び方法論を例示する。実施例は、特許請求される本発明を限定しない。本開示に基づき、当業者は、本開示を実践するために有用な他の構成成分及び方法論を同定し、利用することができる。
本発明は、ヒストンまたは他のタンパク質のメチル化状態を調節することにより、その経過に影響を及ぼすことができ、前記メチル化状態が少なくとも部分的に、SRCの活性により媒介される状態及び疾患を処置するための組成物及び方法を提供する。次いで、ヒストンのメチル化状態の調節は、メチル化により活性化される標的遺伝子、及び/またはメチル化により抑制される標的遺伝子の発現レベルに影響を及ぼし得る。前記方法は、そのような処置を必要とする対象に、治療有効量の本発明の組成物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含む。
少なくとも、異常なヒストンメチル化がある特定のがん及び前がん性状態と関連していることが見い出されているという事実に基づき、対象において変異SRCを伴うがんまたは前がん性状態を処置するための方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、メチル化を阻害する化合物を投与することを含む。一実施形態では、対象においてがんまたは前がん性状態を処置するための方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、非メチル化H3-K27のモノメチル化H3-K27(H3-K27me1)への変換を阻害する化合物を投与することを含む。一実施形態では、対象においてがんまたは前がん性状態を処置するための方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、モノメチル化H3-K27(H3-K27me1)のジメチル化H3-K27(H3-K27me2)への変換を阻害する化合物を投与することを含む。一実施形態では、対象においてがんまたは前がん性状態を処置するための方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、H3-K27me2のトリメチル化H3-K27(H3-K27me3)への変換を阻害する化合物を投与することを含む。一実施形態では、対象においてがんまたは前がん性状態を処置するための方法は、それを必要とする対象に、治療有効量の、H3-K27me1のH3-K27me2への変換及びH3-K27me2のH3-K27me3への変換の両方を阻害する化合物を投与することを含む。メチル化の疾患特異的増大は、ヒストンまたはタンパク質メチル化の細胞レベルでの全般的な増大の非存在下で、重要なゲノム遺伝子座におけるクロマチンで起こり得ることに注意することが重要である。例えば、全般的なヒストンまたはタンパク質低メチル化の背景に対して、重大な疾患関連遺伝子での異常な高メチル化が起こり得る。
メチル化の調節薬を一般的に、細胞増殖を調節するために使用することができる。例えば、場合によっては、過剰な増殖を、メチル化を減少させる薬剤で減少させることができる一方で、不十分な増殖をメチル化を増大させる薬剤で刺激することができる。したがって、処置され得る疾患には、良性細胞増殖及び悪性細胞増殖(がん)などの過剰増殖性疾患が含まれる。
SRC媒介タンパク質メチル化が役割を果たしている障害は、がん、細胞増殖性障害、または前がん性状態であり得る。本発明はさらに、そのような処置を必要とする対象に対して、がんを処置するために有用な医薬品を調製するための本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物の使用を提供する。処置され得る例示的ながんには、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫(FL)及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含むリンパ腫;黒色腫;ならびにCMLを含む白血病が含まれる。例示的な前がん性状態には、骨髄異形成症候群(MDS;以前には前白血病として公知)が含まれる。
一般に、メチル化調節薬である化合物を、一般に細胞増殖を調節するために使用することができる。例えば、場合によっては、過剰な増殖を、メチル化を減少させる薬剤で減少させることができる一方で、不十分な増殖をメチル化を増大させる薬剤で刺激することができる。したがって、本発明の化合物により処置することができる疾患には、良性細胞増殖及び悪性細胞増殖などの過剰増殖性疾患が含まれる。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする対象」は、SRC媒介タンパク質が役割を果たしている障害を有する対象、または一般の集団と比べてそのような障害を発症するリスクが上昇している対象である。それを必要とする対象は前がん性状態を有し得る。好ましくは、それを必要とする対象は、がんを有する。「対象」には哺乳類が含まれる。哺乳類は例えば、任意の哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、トリ、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジまたはブタであってよい。好ましくは、哺乳類はヒトである。
本発明の対象には、がんまたは前がん性状態を有すると診断されているか、その症状を有するか、またはそれを発症するリスクがある任意のヒト対象が含まれる。本発明の対象には、変異SRCを発現している任意のヒト対象が含まれる。例えば、変異SRCは、1つまたは複数の変異を含み、その際、その変異は、本明細書に記載の置換、点変異、ナンセンス変異、ミスセンス変異、欠失、または挿入または任意の他のSRC変異である。
それを必要とする対象は、難治性または耐性がんを有してよい。「難治性または耐性がん」は、処置に応答しないがんを意味する。そのがんは、処置の開始時に耐性であってもよいし、または処置中に耐性となってもよい。一部の実施形態では、それを必要とする対象は直近の治療での寛解後に、がんを再発している。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、がん処置のために公知の有効な治療すべてを投与され、失敗した。一部の実施形態では、それを必要とする対象は、少なくとも1つの先行治療を受けた。ある特定の実施形態では、先行治療は単剤治療である。ある特定の実施形態では、先行治療は併用治療である。
一部の実施形態では、それを必要とする対象は、先行治療の結果としての続発性がんを有してよい。「続発性がん」は、化学治療などの先行発癌性治療によるか、またはその結果として生じるがんを意味する。
対象は、SRCヒストンメチルトランスフェラーゼ阻害薬または何らかの他の治療薬に対する耐性を示してもよい。
本発明はまた、がんを有する対象のために併用治療を選択する方法を特徴とする。その方法は、対象からの試料において本明細書に記載の1つまたは複数のSRC変異を検出するステップ;及び1つまたは複数のSRC変異の存在に基づき、がんを処置するための併用治療を選択するステップを含む。一実施形態では、治療は、対象に、本発明の組成物を投与することを含む。一実施形態では、方法はさらに、対象に、治療有効量の本発明の組成物を投与することを含む。SRC変異は、当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して検出することができる。さらなる方法は、その全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願公開第20130040906号に記載されている。
本明細書に記載の方法及び使用は、本発明の組成物(例えば、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の治療薬とを含む組成物)を対象に投与する前、及び/または後に、それを必要とする対象からの試料において、本明細書に記載の1つまたは複数のSRC変異を検出するステップを含み得る。試験試料における本明細書に記載の1つまたは複数のSRC変異の存在は本発明の併用治療に応答する。
本発明は、対象において本明細書に記載の1つまたは複数のSRC変異を遺伝子スクリーニングすることにより、対象のための個人化医薬品、処置及び/またはがん管理を提供する。例えば、本発明は、併用治療に対する対象の応答性を決定し、対象が併用治療に対して応答性である場合、対象に本発明の組成物を投与することにより、それを必要とする対象においてがんまたは前がん性状態の症状を処置または緩和するための方法を提供する。応答性は、対象から試料を得ること、及び本明細書に記載の1つまたは複数のSRC変異を検出することにより決定し、本明細書に記載のそのような1つまたは複数のSRC変異の存在は、対象が本発明の組成物に対して応答性であることを示す。対象の応答性が決定されたら、治療有効量の組成物、例えば、式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、1種または複数の治療薬とを含む組成物を投与することができる。組成物の治療有効量は、当業者により決定され得る。
本明細書で使用される場合、「応答性」という用語は、「応答性の」、「感受性の」、及び「感受性」という用語と互換的であり、対象が、本発明の組成物を投与された時に治療応答を示している、例えば、対象の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシス及び/または壊死をこうむる、及び/または増殖、分化、または増殖の減少を示すことを意味している。この用語は、対象が一般の集団と比べて、本発明の組成物が投与されたときに治療応答のより高い確率を有するであろうか、または有すること、例えば、対象の腫瘍細胞または腫瘍組織がアポトーシス及び/または壊死をこうむる、及び/または増殖、分化、または増殖の減少を示すことも意味している。
「試料」では、対象に由来する何らかの生体試料には、これらに限定されないが、細胞、組織、試料、体液(これらに限定されないが、粘液、血液、血漿、血清、尿、唾液、及び精液を含む)、腫瘍細胞、及び腫瘍組織が含まれることが意味されている。好ましくは、試料は、骨髄、末梢血細胞、血液、血漿及び血清から選択される。試料は、処置または試験下で対象により得ることができる。別法では、試料は、当技術分野でのルーチン的な実施に従って医師により得られ得る。
本発明の化合物、組成物、及び組合せにより処置または予防され得る状態、障害、または疾患
本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の未制御もしくは異常な増殖、またはその両方が、がん性であってもよいし、またはなくてもよい望ましくない状態または疾患の発症に通じ得る状態を指す。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除されている様々な状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、これらに限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん性状態、インサイチュ腫瘍、封入腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫腫瘍、血液腫瘍、がん、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、及び急速分裂細胞が含まれる。「急速分裂細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ組織内の隣接するか、または近位の細胞で予測または観察されるものを超える、またはそれより速い速度で分割するいずれかの細胞と定義される。細胞増殖性障害には、前がんまたは前がん性状態が含まれる。細胞増殖性障害にはがんが含まれる。好ましくは、本明細書において提供される方法を、がんの症状を処置または緩和するために使用する。「がん」という用語には、固形腫瘍、さらには血液腫瘍及び/または悪性病変が含まれる。「前がん性細胞」または「前がん性細胞」は、前がんまたは前がん性状態である細胞増殖性障害を現している細胞である。「がん細胞」または「がん性細胞」は、がんである細胞増殖性障害を現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を、がん細胞または前がん性細胞を同定するために使用することができる。がん細胞または前がん性細胞を、組織試料(例えば、生検試料)の組織学的型別またはグレード分類により同定することができる。がん細胞または前がん性細胞を、適切な分子マーカーの使用により同定することができる。
本明細書で使用される場合、「細胞増殖性障害」という用語は、細胞の未制御もしくは異常な増殖、またはその両方が、がん性であってもよいし、またはなくてもよい望ましくない状態または疾患の発症に通じ得る状態を指す。本発明の例示的な細胞増殖性障害は、細胞分裂が調節解除されている様々な状態を包含する。例示的な細胞増殖性障害には、これらに限定されないが、新生物、良性腫瘍、悪性腫瘍、前がん性状態、インサイチュ腫瘍、封入腫瘍、転移性腫瘍、液性腫瘍、固形腫瘍、免疫腫瘍、血液腫瘍、がん、癌腫、白血病、リンパ腫、肉腫、及び急速分裂細胞が含まれる。「急速分裂細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、同じ組織内の隣接するか、または近位の細胞で予測または観察されるものを超える、またはそれより速い速度で分割するいずれかの細胞と定義される。細胞増殖性障害には、前がんまたは前がん性状態が含まれる。細胞増殖性障害にはがんが含まれる。好ましくは、本明細書において提供される方法を、がんの症状を処置または緩和するために使用する。「がん」という用語には、固形腫瘍、さらには血液腫瘍及び/または悪性病変が含まれる。「前がん性細胞」または「前がん性細胞」は、前がんまたは前がん性状態である細胞増殖性障害を現している細胞である。「がん細胞」または「がん性細胞」は、がんである細胞増殖性障害を現している細胞である。任意の再現可能な測定手段を、がん細胞または前がん性細胞を同定するために使用することができる。がん細胞または前がん性細胞を、組織試料(例えば、生検試料)の組織学的型別またはグレード分類により同定することができる。がん細胞または前がん性細胞を、適切な分子マーカーの使用により同定することができる。
例示的な非がん性状態または障害には、これらに限定されないが、関節リウマチ;炎症;自己免疫疾患;リンパ増殖性状態;先端巨大症;リウマチ様脊椎炎;変形性関節症;通風、他の関節炎状態;敗血症;敗血症性ショック;内毒素性ショック;グラム陰性敗血症;毒性ショック症候群;喘息;成人呼吸窮迫症候群;慢性閉塞性肺疾患;慢性肺炎症;炎症性腸疾患;クローン病;乾癬;湿疹;潰瘍性大腸炎;膵臓線維症;肝線維症;急性及び慢性腎疾患;過敏性腸症候群;発熱(pyresis);再狭窄;大脳マラリア;卒中及び虚血性損傷;神経外傷;アルツハイマー病;ハンチントン病;パーキンソン病;急性及び慢性疼痛;アレルギー性鼻炎;アレルギー性結膜炎;慢性心不全;急性冠動脈症候群;悪液質;マラリア;ハンセン病;リーシュマニア症;ライム病;ライター症候群;急性滑膜炎;筋変性、粘液嚢炎;腱炎;腱滑膜炎;ヘルニア、破断、または脱出椎間板症候群;骨化石症;血栓症;再狭窄;珪肺症;肺サルコーシス;骨粗鬆症などの骨吸収疾患;移植片対宿主反応;多発性硬化症;狼瘡;線維筋痛症;AIDS及び帯状ヘルペス、IまたはII型単純ヘルペス、インフルエンザウイルス及びサイトメガロウイルスなどの他のウイルス性疾患;ならびに糖尿病が含まれる。
例示的ながんには、これらに限定されないが、副腎皮質癌、AIDS関連がん、AIDS関連リンパ腫、肛門がん、肛門直腸癌、肛門管の癌、虫垂癌、小児期小脳神経膠星状細胞腫、小児期脳神経膠星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌(非黒色腫)、胆道癌、肝臓外胆管癌、肝臓内胆管癌、膀胱癌、泌尿器膀胱癌、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳神経膠星状細胞腫、脳神経膠星状細胞腫/悪性神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄芽細胞腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍(supratentorial primitive neuroectodeimal tumor)、視路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫/類癌腫、類癌腫、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ新生物、菌状息肉症、セザリー症候群(Seziary Syndrome)、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、胃腸類癌腫、消化管間質腫瘍(GIST)、生殖細胞腫瘍、卵巣生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、頭頚部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌、島細胞腫瘍(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓癌、腎臓癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、口唇及び口腔癌、肝臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽細胞腫、黒色腫、眼内(眼)黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口腔癌、舌癌、多発性内分泌腺腫症、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口の癌、口腔癌、口咽頭癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、膵島細胞膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞種、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管、移行細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍(ewing family of sarcoma tumor)、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌(非黒色腫)、皮膚癌(黒色腫)、メルケル細胞皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、睾丸癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管及び他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体癌、膣癌、外陰癌、及びウィルムス腫瘍が含まれる。
「血液系の細胞増殖性障害」は、血液系の細胞が関係する細胞増殖性障害である。血液系の細胞増殖性障害には、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、脊髄形成異常、良性単クローングロブリン血症、リンパ腫様肉芽腫症、リンパ腫様丘疹症、真性多血症、慢性骨髄球性白血病、原因不明骨髄様化生、及び本態性血小板血症が含まれ得る。血液系の細胞増殖性障害には、血液系の細胞の過形成、異形成、及び化生が含まれ得る。好ましくは、本発明の組成物を、本発明の血液がんまたは本発明の血液細胞増殖性障害からなる群から選択されるがんを処置するために使用することができる。本発明の血液がんには、多発性骨髄腫、リンパ腫(ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球及び皮膚起源のリンパ腫を含む)、白血病(小児白血病、毛様細胞性白血病、急性リンパ球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、及び肥満細胞白血病を含む)、骨髄新生物及び肥満細胞新生物が含まれ得る。
「肺の細胞増殖性障害」は、肺の細胞が関係する細胞増殖性障害である。肺の細胞増殖性障害には、肺細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前がんまたは前がん性状態、肺の良性増殖または病変、及び肺の悪性増殖または病変、ならびに肺以外の身体における組織及び器官における転移性病変が含まれ得る。好ましくは、本発明の組成物は、肺癌または肺の細胞増殖性障害を処置するために使用することができる。肺癌には、肺の癌のすべての形態が含まれ得る。肺癌には、悪性肺新生物、上皮内癌、定型類癌腫、及び非定型類癌腫が含まれ得る。肺癌には、小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、扁平上皮細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、アデノ扁平上皮細胞癌、及び中皮腫が含まれ得る。肺癌には、「瘢痕癌」、気管支肺胞上皮癌、巨細胞癌、紡錘細胞癌、及び大細胞神経内分泌癌が含まれ得る。肺癌には、組織学的及び超微細構造異質性(例えば、混合細胞型)を有する肺新生物が含まれ得る。
肺の細胞増殖性障害には、肺細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、肺癌、肺の前がん性状態が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、肺の過形成、化生、及び異形成が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、アスベスト誘導過形成、扁平上皮化生、及び良性反応性中皮化生が含まれ得る。肺の細胞増殖性障害には、円柱上皮細胞の層別扁平上皮の置換、及び粘膜異形成が含まれ得る。タバコの煙及びアスベストなどの吸い込まれる有害な環境因子に暴露された個体には、肺の細胞増殖性障害を発症する高いリスクがあり得る。個体が肺の細胞増殖性障害を発症しやすくなり得る先行肺疾患には、慢性間質性肺疾患、壊死性肺疾患、強皮症、リウマチ様疾患、サルコイドーシス、間質性肺実質炎、結核、反復肺炎、特発性肺線維症、肉芽腫、石綿症、線維化性肺胞隔炎、及びホジキン病が含まれ得る。
「結腸の細胞増殖性障害」は、結腸の細胞が関係する細胞増殖性障害である。好ましくは、結腸の細胞増殖性障害は結腸癌である。好ましくは、本発明の組成物を、結腸癌または結腸の細胞増殖性障害を処置するために使用することができる。結腸癌には、結腸の癌のすべての形態が含まれ得る。結腸癌には、散発性及び遺伝性結腸癌が含まれ得る。結腸癌には、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型類癌腫、及び非定型類癌腫が含まれ得る。結腸癌には、腺癌、扁平上皮細胞癌腫、及びアデノ扁平上皮細胞癌腫が含まれ得る。結腸癌は、遺伝性ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫様ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ-ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群と関係し得る。結腸癌は、遺伝性ポリポーシス結腸直腸癌、家族性腺腫様ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ-ジェガース症候群、ターコット症候群及び若年性ポリポーシスからなる群から選択される遺伝性症候群に起因し得る。
結腸の細胞増殖性障害には、結腸細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害には、結腸癌、結腸の前がん性状態、結腸の腺腫様ポリープ及び毛長の異時性病変が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害には、腺腫が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害は、結腸の過形成、化生、及び異形成により特徴づけられ得る。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなり得る先行結腸疾患には、先行結腸癌が含まれ得る。個体が結腸の細胞増殖性障害を発症しやすくなり得る現行の疾患には、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれ得る。結腸の細胞増殖性障害は、p53、ras、FAP及びDCCからなる群から選択される遺伝子における変異と関連し得る。個体は、p53、ras、FAP及びDCCからなる群から選択される遺伝子における変異の存在により、結腸の細胞増殖性障害を発症する高いリスクを有し得る。
「膵臓の細胞増殖性障害」は、膵臓の細胞が関係する細胞増殖性障害である。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓癌、膵臓の前がんまたは前がん性状態、膵臓の過形成、及び膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、及び膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の身体の組織及び器官における転移性病変が含まれ得る。膵臓癌には、膵臓の癌のすべての形態が含まれる。膵臓癌には、管状腺癌、アデノ扁平上皮癌、多形体巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、及び漿液性嚢胞腺腫が含まれ得る。膵臓癌には、組織学的及び超微細構造異質性(例えば、混合細胞型)を有する膵臓新生物も含まれ得る。
「前立腺の細胞増殖性障害」は、前立腺の細胞が関係する細胞増殖性障害である。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺癌、前立腺の前がんまたは前がん性状態、前立腺の良性増殖または病変、及び前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の身体における組織及び器官における転移性病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生、及び異形成が含まれ得る。
「皮膚の細胞増殖性障害」は、皮膚の細胞が関係する細胞増殖性障害である。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前がんまたは前がん性状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫及び皮膚の他の悪性増殖または病変、ならびに皮膚以外の身体における組織及び器官における転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生、及び異形成が含まれ得る。
「卵巣の細胞増殖性障害」は、卵巣の細胞が関係する細胞増殖性障害である。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前がんまたは前がん性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣癌、卵巣の悪性増殖または病変、ならびに卵巣以外の身体における組織及び器官における転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、卵巣の細胞の過形成、化生、及び異形成が含まれ得る。
「乳房の細胞増殖性障害」は、乳房の細胞が関係する細胞増殖性障害である。乳房の細胞増殖性障害には、乳房細胞が罹患する細胞増殖性障害のすべての形態が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳癌、乳房の前がんまたは前がん性状態、乳房の良性増殖または病変、及び乳房の悪性増殖または病変、ならびに乳房以外の身体における組織及び器官における転移性病変が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生、及び異形成が含まれ得る。
乳房の細胞増殖性障害は、乳房の前がん性状態であり得る。本発明の組成物は、乳房の前がん性状態を処置するために使用することができる。乳房の前がん性状態には、乳房の非定型過形成、腺管上皮内癌(DCIS)、乳管癌、非浸潤性小葉癌(LCIS)、小葉性新形成、及び乳房のステージ0またはグレード0増殖または病変(例えば、ステージ0またはグレード0乳癌、または上皮内癌)が含まれ得る。乳房の前がん性状態は、American Joint Committee on Cancer(AJCC)により認容されているとおりのTNM分類スキームに従ってステージ分類され得、その際、原発性腫瘍(T)は、T0またはTisのステージに割り当てられ;所属リンパ節(N)は、N0のステージに割り当てられ;遠隔転移(M)は、M0のステージに割り当てられている。
乳房の細胞増殖性障害は乳癌であり得る。好ましくは、本発明の組成物を、乳癌を処置するために使用することができる。乳癌には、乳房の癌のすべての形態が含まれる。乳癌には、原発性上皮乳癌が含まれ得る。乳癌には、乳房がリンパ腫、肉腫または黒色腫などの他の腫瘍に関与している癌が含まれ得る。乳癌には、乳房の癌腫、乳房の腺管癌、乳房の小葉癌、乳房の未分化癌腫、乳房の葉状嚢胞肉腫、乳房の血管肉腫、及び乳房の原発性リンパ腫が含まれ得る。乳癌には、ステージI、II、II、IIIB、IIIC及びIVの乳癌が含まれ得る。乳房の腺管癌には、浸潤性癌、優勢な腺管内成分を有する浸潤性上皮内癌、炎症性乳癌、及び乳房の腺管癌が含まれ得、組織型は、組織学的型は、コメド、ムチン(コロイド)、髄様、リンパ球浸潤を伴う髄様、乳頭状、硬性、及び管状からなる群から選択される。乳房の小葉癌には、優勢なインサイチュ成分を伴う侵襲性小葉癌、侵襲性小葉癌、及び浸潤性小葉癌が含まれ得る。乳癌には、パジェット病、腺管内癌を伴うパジェット病、及び侵襲性腺管癌を伴うパジェット病が含まれ得る。乳癌には、組織学的及び超微細構造異質性(例えば、混合細胞型)を有する乳房新生物も含まれ得る。
好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体、もしくは溶媒和物を、乳癌を処置するために使用することができる。処置されるべき乳癌には、家族性乳癌が含まれ得る。処置されるべき乳癌には、散発性乳癌が含まれ得る。処置されるべき乳癌は、男性対象において生じ得る。処置されるべき乳癌は、女性対象において生じ得る。処置されるべき乳癌は、閉経前女性対象または閉経後女性対象において生じ得る。処置されるべき乳癌は、30歳以上の対象、または30歳未満の対象において生じ得る。処置されるべき乳癌は、50歳以上の対象、または50歳未満の対象において生じ得る。処置されるべき乳癌は、70歳以上の対象、または70歳未満の対象において生じ得る。
処置されるべき乳癌は、BRCA1、BRCA2、またはp53における家族性または偶発変異を同定するために分類され得る。処置されるべき乳癌は、HER2/neu遺伝子増幅を有する、HER2/neuを過剰発現する、または低レベル、中間レベルもしくは高レベルのHER2/neu発現を有すると分類され得る。処置されるべき乳癌は、エストロゲン受容体(ER)、プロゲステロン受容体(PR)、ヒト上皮増殖因子受容体-2、Ki-67、CA15-3、CA27-29、及びc-Metからなる群から選択されるマーカーに関して分類され得る。処置されるべき乳癌は、ERが未知、ERに富むまたはERが乏しいと分類され得る。処置されるべき乳癌は、ER陰性またはER陽性と分類され得る。乳癌のER分類は、任意の再現可能な手段により実行され得る。乳癌のER分類は、Onkologie 27: 175-179 (2004)に記載のとおりに実行され得る。処置されるべき乳癌は、PRが未知、PRに富むまたはPRが乏しいと分類され得る。処置されるべき乳癌は、PR陰性またはPR陽性と分類され得る。処置されるべき乳癌は、受容体陽性または受容体陰性と分類され得る。処置されるべき乳癌は、CA15-3もしくはCA27-29、またはこれらの両方の血中レベルの上昇と関連付けられると分類され得る。
処置されるべき乳癌には、乳房の限局性腫瘍が含まれ得る。処置されるべき乳癌には、陰性センチネルリンパ節(SLN)生検に関連する乳房の腫瘍が含まれ得る。処置されるべき乳癌には、陽性センチネルリンパ節(SLN)生検に関連する乳房の腫瘍が含まれ得る。処置されるべき乳癌には、1つまたは複数の陽性腋窩リンパ節に関連する乳房の腫瘍が含まれ得、その際、腋窩リンパ節は、任意の適用可能な方法によりステージ分類されている。処置されるべき乳癌には、結節陰性状態(例えば、結節陰性)または結節陽性状態(例えば、結節陽性)を有すると分類された乳房の腫瘍が含まれ得る。処置されるべき乳癌には、身体内の他の位置に転移している乳房の腫瘍が含まれ得る。処置されるべき乳癌は、骨、肺、肝臓、または脳からなる群から選択される位置に転移していると分類され得る。処置されるべき乳癌は、転移性、限局性、局所的(regional)、局所的(local-regional)、局所的に進行した、遠隔、多中心性、両側性、同側性、反対側性、新たに診断された、再発性、及び手術不能からなる群から選択される特徴に従って分類され得る。
本発明の化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物を、一般の集団と比べて乳癌を発症する高いリスクを有する対象において、乳房の細胞増殖性障害を処置もしくは予防するために、または乳癌を処置もしくは予防するために使用することができる。一般の集団と比べて乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、家族歴または個人的な乳癌の履歴を有する女性対象である。一般の集団と比べて乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、BRCA1もしくはBRCA2、またはその両方において生殖細胞系または偶発変異を有する女性対象である。一般の集団と比べて乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、乳癌の家族歴及びBRCA1もしくはBRCA2、またはその両方において生殖細胞系または偶発変異を有する女性対象である。一般の集団と比べて乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、30歳超、40歳超、50歳超、60歳超、70歳超、80歳超、または90歳超である女性である。一般の集団と比べて乳癌を発症する高いリスクを有する対象は、乳房の非定型過形成、上皮内腺管癌(DCIS)、腺管内癌、上皮内小葉癌(LCIS)、小葉新生物、またはステージ0の乳房の増殖もしくは病巣(例えば、ステージ0またはグレード0の乳癌または上皮内癌)を有する対象である。
処置されるべき乳癌は、Scarff-Bloom-Richardsonシステムに従って組織学的にグレード分類され得、その際、乳房腫瘍は、1、2、または3の有糸分裂計数スコア;1、2、または3の核多形性スコア;1、2、または3の細管形成スコア;及び3~9の間の合計Scarff-Bloom-Richardsonスコアを割り当てられている。処置されるべき乳癌は、グレード1、グレード1~2、グレード2、グレード2~3、またはグレード3からなる群より選択される、International Consensus Panel on the Treatment of Breast Cancerに従って腫瘍グレードを割り当てられ得る。
処置されるべきがんは、American Joint Committee on Cancer (AJCC)TNM分類システムに従ってステージ分類され得、その際、腫瘍(T)は、TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c、またはT4dのステージを割り当てられており;所属リンパ節(N)は、NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b、またはN3cのステージを割り当てられており;遠隔転移(M)は、MX、M0、またはM1のステージを割り当てられ得る。処置されるべきがんは、American Joint Committee on Cancer (AJCC)分類に従ってステージI、ステージIIA、ステージIIB、ステージIIIA、ステージIIIB、ステージIIIC、またはステージIVとしてステージ分類され得る。処置されるべきがんは、AJCC分類に従ってグレードGX(例えば、グレードが割り当てられ得ない)、グレード1、グレード2、グレード3またはグレード4として、グレードを割り当てられうる。処置されるべきがんは、AJCC病理学的分類(pN)に従ってpNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b、またはpN3cとステージ分類され得る。
処置されるべきがんには、直径が約2センチメートル以下であると測定された腫瘍が含まれ得る。処置されるべきがんには、直径が約2から約5センチメートルであると測定された腫瘍が含まれ得る。処置されるべきがんには、直径が約3センチメートル以上であると測定された腫瘍が含まれ得る。処置されるべきがんには、直径が5センチメートル超であると測定された腫瘍が含まれ得る。処置されるべきがんは、顕微鏡外観により、高分化、中分化、低分化、または未分化と分類され得る。処置されるべきがんは、顕微鏡外観により、有糸分裂計数(例えば、細胞分裂の量)または核多形性(例えば、細胞の変化)に関して分類され得る。処置されるべきがんは、顕微鏡外観により、壊死の領域(例えば、死滅または変性している細胞の領域)に関連すると分類され得る。処置されるべきがんは、異常な核型を有する、異常な数の染色体を有する、または外観が異常である染色体を1つもしくはそれ以上有するとして分類され得る。処置されるべきがんは、異数体、三倍体、もしくは四倍体であるとして、または変化した倍数性を有するとして分類され得る。処置されるべきがんは、染色体転座、または染色体全体の欠失もしくは重複、または染色体の一部分の欠失、重複もしくは増幅の領域を有するとして分類され得る。
処置されるべきがんは、DNAサイトメトリー、フローサイトメトリー、または画像サイトメトリーにより評価され得る。処置されるべきがんは、細胞の10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、または90%が、細胞分裂の合成段階(例えば、細胞分裂のS期)にあると分類され得る。処置されるべきがんは、低いS期割合または高いS期割合を有すると分類され得る。
本明細書で使用される場合、「正常細胞」は、「細胞増殖性障害」の一部として分類され得ない細胞である。正常細胞は、望ましくない状態または疾患の発達をもたらし得る、未制御もしくは異常な増殖、その両方を欠く。好ましくは、正常細胞は、正常に機能する細胞周期チェックポイント制御機構を有する。
本明細書で使用される場合、「細胞を接触させる」は、化合物もしくは他の物質組成物が細胞と直接接触しているか、または細胞に所望の生物学的作用を誘導するために十分に接近している状態を指す。
本明細書で使用される場合、「候補化合物」または「本発明の化合物」は、その化合物が、細胞、組織、系、動物またはヒトにおいて、研究者または医師が求める所望の生物学的応答または医学的応答を誘導する見込みがあるか否かを決定するために、1つもしくは複数のインビトロまたはインビボ生物学的アッセイにおいて試験されたか、または試験されることになっている式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物を指す。候補化合物は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物である。この生物学的応答または医学的応答は、がんの処置であり得る。生物学的応答または医学的応答は、細胞増殖性障害の処置または予防であり得る。インビトロまたはインビボ生物学的アッセイには、これらに限定されないが、酵素活性アッセイ法、電気泳動移動度シフトアッセイ法、レポーター遺伝子アッセイ法、インビトロ細胞生存性アッセイ法、及び本明細書に記載のアッセイ法が含まれる。
本明細書で使用される場合、「処置すること」または「処置する」は、疾患、状態、または障害を撲滅することを目的とした患者の管理及び医療を記述しており、疾患、状態もしくは障害の症状もしくは合併症を緩和するため、または疾患、状態もしくは障害を排除するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物の投与を含む。
本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、疾患、状態または障害を予防するために使用することもできる。本明細書で使用される場合、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発症を低減または排除することを記述している。
本明細書で使用される場合、「緩和する」という用語は、障害の徴候または症状の重症度が低下するプロセスを記述することが意味されている。重要なことには、徴候または症状は、排除されることなく緩和され得る。好ましい一実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、徴候または症状の排除をもたらすが、しかしながら、排除は必要とされない。有効な投薬量は徴候または症状の重症度を低下させると予想される。例えば、複数の場所で起こり得る、がんなどの障害の徴候または症状は、複数の場所のうちの少なくとも1つの中で、がんの重症度が低下するならば緩和される。
本明細書で使用される場合、「重症度」という用語は、がんが前がん性または良性状態から悪性状態へと変換する可能性を記述することが意味されている。別法では、または加えて、重症度は、がんのステージ(例えば、TNMシステム(International Union Against Cancer (UICC)及びAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC)により認容された)に従うか、または当技術分野において承認された他の方法による)を記述することが意味されている。がんのステージは、原発性腫瘍の位置、腫瘍サイズ、腫瘍の数、及びリンパ節関与(リンパ節へのがんの伝播)などの因子に基づく、がんの程度または重症度を指す。別法では、または加えて、重症度は、当技術分野において承認された方法により腫瘍のグレードを記述することが意味されている(米国国立癌研究所、www.cancer.govを参照されたい)。腫瘍グレードは、がん細胞が顕微鏡下でいかに異常に見えるか、ならびに腫瘍がいかに速く増殖し、伝播しやすいかの観点で、がん細胞を分類するために用いられるシステムである。腫瘍グレードを決定するときには、細胞の構造及び増殖パターンを含む多くの因子が考慮される。腫瘍グレードを決定するために用いられる具体的な因子は、がんの型ごとに変化する。重症度はまた、分化とも呼ばれる組織学的グレードを記述し、これは、腫瘍細胞が、同じ組織型の正常細胞にどの程度、類似するかを指す(米国国立癌研究所、www.cancer.govを参照されたい)。さらに、重症度は、核のグレードを記述し、これは、腫瘍細胞中の核のサイズ及び形状、ならびに分裂している腫瘍細胞のパーセンテージを指す(米国国立癌研究所、www.cancer.govを参照されたい)。
本発明の別の態様では、重症度は、腫瘍が増殖因子を分泌した程度、細胞外マトリックスを分解した程度、血管新生した程度、近接組織への接着を失った程度、または転移した程度を記述する。さらに、重症度は、原発性腫瘍が転移した位置の数を記述する。最後に、重症度には、様々な型及び位置の腫瘍を処置する困難性が含まれる。例えば、手術不能な腫瘍、複数の身体系へのより大きいアクセスを有するがん(血液学的腫瘍及び免疫学的腫瘍)、及び従来の処置に対してほぼ耐性であるがんは、最も重症であると判断される。これらの状況において、対象の平均余命の延長及び/または疼痛の減少、がん細胞の割合の減少または1つの系への細胞の制限、ならびにがんのステージ/腫瘍のグレード/組織学的グレード/核のグレードの改善は、がんの徴候または症状を緩和すると判断される。
本明細書で使用される場合、「症状」という用語は、疾患、疾病、損傷、または身体内で正しくない何かの指標として定義される。症状は、その症状を経験している個体により知覚及び注目されるが、他者によっては容易には注目されないかもしれない。他者とは、非健康管理専門家と定義される。
本明細書で使用される場合、「徴候」という用語も、身体内で正しくない何かの指標として定義される。しかし、徴候は、医師、看護士、または他の健康管理専門家により見られ得る事項と定義される。
がんは、ほとんどあらゆる徴候または症状の原因となり得る疾患の群である。徴候及び症状は、そのがんがどこにあるか、がんのサイズ、及びがんが近隣の器官または構造体にどの程度、影響を与えるかに依存する。がんが伝播する(転移する)場合、症状は、身体の異なる部分で見られ得る。
SRC媒介タンパク質メチル化が役割を果たしている障害は、神経性疾患であり得る。したがって、本発明の化合物は、てんかん、統合失調症、双極性障害または他の精神的及び/または精神障害、ニューロパシー、骨格筋萎縮、及び神経変性疾患、例えば、神経変性疾患などの神経疾患を処置するために使用することもできる。例示的な神経変性疾患には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、及びパーキンソン病が含まれる。別の群の神経変性疾患には、少なくとも部分的にポリ-グルタミンの凝集が原因となる疾患が含まれる。この群の疾患には、ハンチントン病、球脊髄性筋萎縮症(SBMAまたはケネディ病)、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(DRPLA)、脊髄小脳失調症1型(SCA1)、脊髄小脳失調症2型(SCA2)、マチャド-ジョセフ病m(MJD;SCA3)、脊髄小脳失調症6型(SCA6)、脊髄小脳失調症7型(SCAT)、及び脊髄小脳失調症12型(SCA12)が含まれる。
SRCにより媒介される後成的メチル化が役割を果たすいずれの他の疾患も、本明細書に記載の組成物及び方法を使用して処置可能または予防可能であり得る。
がんを処置することは、腫瘍のサイズの縮小をもたらし得る。腫瘍のサイズの縮小は、「腫瘍退縮」と称されることもある。好ましくは、処置後に、腫瘍サイズは、処置前のそのサイズと比べて5%またはそれ以上縮小し;より好ましくは、腫瘍サイズは、10%またはそれ以上縮小し;より好ましくは、20%またはそれ以上縮小し;より好ましくは、30%またはそれ以上縮小し;より好ましくは、40%またはそれ以上縮小し;なおより好ましくは、50%またはそれ以上縮小し;最も好ましくは、75%またはそれ以上縮小する。腫瘍のサイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定することができる。
がんを処置することは、腫瘍体積の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍体積は、処置前のそのサイズと比べて5%またはそれ以上減少し;より好ましくは、腫瘍体積は、10%またはそれ以上減少し;より好ましくは、20%またはそれ以上減少し;より好ましくは、30%またはそれ以上減少し;より好ましくは、40%またはそれ以上減少し;なおより好ましくは、50%またはそれ以上減少し;最も好ましくは、75%またはそれ以上減少する。腫瘍の体積は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。
がんを処置することは、腫瘍の数の減少をもたらす。好ましくは、処置後に、腫瘍数は、処置前のその数と比べて5%またはそれ以上縮小し;より好ましくは、腫瘍数は、10%またはそれ以上減少し;より好ましくは、20%またはそれ以上減少し;より好ましくは、30%またはそれ以上減少し;より好ましくは、40%またはそれ以上減少し;なおより好ましくは、50%またはそれ以上減少し;最も好ましくは、75%またはそれ以上減少する。腫瘍の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍の数は、裸眼で、または指定の倍率で可視の腫瘍をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、指定の倍率は、2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、または50倍である。
がんを処置することは、原発性腫瘍部位から遠位の他の組織または器官における転移性病変の数の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、転移性病変の数は、処置前のその数と比べて5%またはそれ以上減少し;より好ましくは、転移性病変の数は、10%またはそれ以上減少し;より好ましくは、20%またはそれ以上減少し;より好ましくは、30%またはそれ以上減少し;より好ましくは、40%またはそれ以上減少し;なおより好ましくは、50%またはそれ以上減少し;最も好ましくは、75%またはそれ以上減少する。転移性病変の数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。転移性病変の数は、裸眼で、または指定の倍率で可視の転移性病変をカウントすることにより測定することができる。好ましくは、指定の倍率は、2×、3×、4×、5×、10×、または50×である。
がんを処置することは、担体のみを受けた集団と比べて、処置された対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、30日超;より好ましくは、60日超;より好ましくは、90日超;最も好ましくは、120日超ほど増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置開始後の平均生存の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での第1ラウンドの処置の完了後の平均生存の長さを計算することにより測定され得る。
がんを処置することは、未処置の集団と比べて、処置された対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、30日超;より好ましくは、60日超;より好ましくは、90日超;最も好ましくは、120日超ほど増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置開始後の平均生存の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での第1ラウンドの処置の完了後の平均生存の長さを計算することにより測定され得る。
がんを処置することは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物での単剤治療を受けた集団と比べて、処置された対象の集団の平均生存時間の増加をもたらし得る。好ましくは、平均生存時間は、30日超;より好ましくは、60日超;より好ましくは、90日超;最も好ましくは、120日超ほど増加する。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。集団の平均生存時間の増加は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置開始後の平均生存の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での第1ラウンドの処置の完了後の平均生存の長さを計算することにより測定され得る。
がんを処置することは、担体のみを受けた集団と比べて、処置された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。がんを処置することは、未処置の集団と比べて、処置された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。がんを処置することは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、類似体もしくは誘導体ではない薬物での単剤治療を受けた集団と比べて、処置された対象の集団の死亡率の低下をもたらし得る。好ましくは、死亡率は、2%超;より好ましくは、5%超;より好ましくは、10%超;最も好ましくは、25%超ほど低下する。処置された対象の集団の死亡率の低下は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。集団の死亡率の低下は、例えば、ある集団について、活性化合物での処置開始後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定され得る。集団の死亡率の低下はまた、例えば、ある集団について、活性化合物での第1ラウンドの処置の完了後の単位時間あたりの疾患関連死の平均数を計算することにより測定され得る。
がんを処置することは、腫瘍増殖率の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍増殖率は、処置前の数と比べて、少なくとも5%ほど低下し;より好ましくは、腫瘍増殖率は、少なくとも10%ほど低下し;より好ましくは、少なくとも20%ほど低下し;より好ましくは、少なくとも30%ほど低下し;より好ましくは、少なくとも40%ほど低下し;より好ましくは、少なくとも50%ほど低下し;なおより好ましくは、少なくとも50%ほど低下し;最も好ましくは、少なくとも75%ほど低下する。腫瘍増殖率は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍増殖率は、単位時間あたりの腫瘍直径の変化により測定することができる。
がんを処置することは、腫瘍再増殖の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、腫瘍再増殖は、5%未満であり;より好ましくは、腫瘍再増殖は、10%未満;より好ましくは、20%未満;より好ましくは、30%未満;より好ましくは、40%未満;より好ましくは、50%未満;なおより好ましくは、50%未満;最も好ましくは、75%未満である。腫瘍再増殖は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。腫瘍再増殖は、例えば、処置後の先行の腫瘍収縮後に、腫瘍の直径の増加を測定することにより測定される。腫瘍再増殖の減少は、処置を止めた後に腫瘍が再発し損なうことにより示される。
細胞増殖性障害を処置または予防することは、細胞増殖の速度の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、細胞増殖の速度が少なくとも5%ほど;より好ましくは、少なくとも10%ほど;より好ましくは、少なくとも20%ほど;より好ましくは、少なくとも30%ほど;より好ましくは、少なくとも40%ほど;より好ましくは、少なくとも50%ほど;なおより好ましくは、少なくとも50%ほど;最も好ましくは、少なくとも75%ほど低下する。細胞増殖の速度は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖の速度は、例えば、単位時間あたりの組織試料中の分裂細胞の数を測定することにより測定される。
細胞増殖性障害を処置または予防することは、増殖細胞の割合の低下をもたらし得る。好ましくは、処置後に、増殖細胞の割合が少なくとも5%ほど;より好ましくは、少なくとも10%ほど;より好ましくは、少なくとも20%ほど;より好ましくは、少なくとも30%ほど;より好ましくは、少なくとも40%ほど;より好ましくは、少なくとも50%ほど;なおより好ましくは、少なくとも50%ほど;最も好ましくは、少なくとも75%ほど低下する。増殖細胞の割合は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。好ましくは、増殖細胞の割合は、例えば、組織試料中の非分裂細胞の数に対して分裂細胞の数を定量化することにより測定される。増殖細胞の割合は、有糸分裂指数と等価であり得る。
細胞増殖性障害を処置または予防することは、細胞増殖の領域または区域のサイズの縮小をもたらし得る。好ましくは、処置後に、細胞増殖の領域または区域のサイズは、処置前のそのサイズと比べて少なくとも5%ほど縮小し;より好ましくは、少なくとも10%ほど縮小し;より好ましくは、少なくとも20%ほど縮小し;より好ましくは、少なくとも30%ほど縮小し;より好ましくは、少なくとも40%ほど縮小し;より好ましくは、少なくとも50%ほど縮小し;なおより好ましくは、少なくとも50%ほど縮小し;最も好ましくは、少なくとも75%ほど縮小する。細胞増殖の領域または区域のサイズは、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。細胞増殖の領域または区域のサイズは、細胞増殖の領域または区域の直径または幅として測定され得る。
細胞増殖性障害を処置または予防することは、異常な外観または形態を有する細胞の数または割合の減少をもたらし得る。好ましくは、処置後に、異常な形態を有する細胞の数は、処置前のそのサイズと比べて少なくとも5%減少し;より好ましくは、少なくとも10%ほど減少し;より好ましくは、少なくとも20%ほど減少し;より好ましくは、少なくとも30%ほど減少し;より好ましくは、少なくとも40%ほど減少し;より好ましくは、少なくとも50%ほど減少し;なおより好ましくは、少なくとも50%ほど減少し;最も好ましくは、少なくとも75%ほど減少する。異常な細胞外観または形態は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。異常な細胞形態は、顕微鏡法により、例えば、倒立組織培養顕微鏡を用いて測定され得る。異常な細胞の形態は、核多形性の形態を取り得る。
本明細書で使用される場合、「選択的に」という用語は、ある集団において、別の集団においてよりも高い頻度で起こる傾向があることを意味する。比較される集団は、細胞集団であり得る。好ましくは、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、がん細胞または前がん性細胞に対して選択的に作用するが、正常細胞には作用しない。好ましくは、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、1つの分子標的(例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を調節するように選択的に作用するが、別の分子標的(例えば、非標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)を有意に調節しない。本発明は、タンパク質メチルトランスフェラーゼなどの酵素の活性を選択的に阻害するための方法も提供する。好ましくは、ある事象が集団Bと比較して集団Aにおいて2倍超の頻度で起こる場合、この事象は、集団Bに対して集団Aにおいて選択的に起こっている。ある事象が集団Aにおいて5倍超の頻度で起こる場合、この事象は選択的に起こっている。ある事象が、集団Bと比較して集団Aにおいて10倍超;より好ましくは、50倍超;なおより好ましくは、100倍超の頻度で;最も好ましくは、集団Aにおいて1000倍超の頻度で起こる場合、この事象は選択的に起こっている。例えば、細胞死が、正常細胞と比較してがん細胞において2倍超の頻度で起こる場合、がん細胞において細胞死が選択的に起こるといわれるであろう。
ある特定の実施形態では、本発明の組成物(例えば、任意の式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物)、及びプレドニゾンなどの1種または複数の他の治療薬は、分子標的(例えば、標的タンパク質メチルトランスフェラーゼ)の活性を調節することができる。調節するとは、分子標的の活性を刺激することまたは阻害することを指す。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、それが、前記化合物の存在のみを欠く以外には同じ条件下での分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を少なくとも2倍ほど刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節する。より好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、それが、前記化合物の存在のみを欠く以外には同じ条件下での分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍ほど刺激または阻害する場合、分子標的の活性を調節する。分子標的の活性は、再現性のある任意の手段により測定され得る。分子標的の活性は、インビトロまたはインビボで測定することができる。例えば、分子標的の活性は、酵素活性アッセイもしくはDNA結合アッセイによりインビトロで測定することもできるし、または分子標的の活性を、レポーター遺伝子の発現についてアッセイすることによりインビボで測定することもできる。
本発明の組成物は、その化合物の添加が、前記化合物の存在のみを欠く以外には同じ条件下での分子標的の活性と比べて、分子標的の活性を10%超ほど刺激または阻害しない場合、分子標的の活性を有意に調節しない。
本明細書で使用される場合、「アイソザイム選択的」という用語は、酵素の第2のアイソフォームと比較して酵素の第1のアイソフォームの優先的阻害または刺激(例えば、タンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムベータと比較してタンパク質メチルトランスフェラーゼアイソザイムアルファの優先的阻害または刺激)を意味する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、生物学的効果を達成するために必要とされる投薬量において、最低4倍の差、好ましくは10倍の差、より好ましくは50倍の差を実証する。好ましくは、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、阻害の範囲全体にわたってこの差を実証し、その差は、目的の分子標的についてIC50、すなわち、50%阻害で例示される。
細胞またはそれを必要とする対象に本発明の組成物を投与することは、目的のタンパク質メチルトランスフェラーゼの活性の調節(すなわち、刺激または阻害)をもたらし得る。
本発明の化合物、例えば、任意の式(I)、(II)、(III)、もしくは(IV)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、プレドニゾンなどの1種または複数の他の治療薬とを含む組成物を、細胞またはそれを必要とする対象に投与することは、細胞内標的(例えば、基質)の活性の調節(すなわち、刺激または阻害)をもたらし得る。これに限定されないが、タンパク質メチルトランスフェラーゼを含む、いくつかの細胞内標的を本発明の化合物で調節することができる。
活性化するとは、物質組成物(例えば、タンパク質または核酸)を、所望の生物学的機能を実施するために適した状態に置くことを指す。活性化され得る物質組成物は、非活性化状態も有する。活性化された物質組成物は、阻害もしくは刺激生物学的機能、またはその両方を有し得る。
上昇は、物質組成物(例えば、タンパク質または核酸)の所望の生物学的活性の増加を指す。上昇は、物質組成物の濃度の増加により起こり得る。
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント経路」は、細胞周期チェックポイントの調節に関与する生化学的経路を指す。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に、刺激もしくは阻害効果、またはその両方を有し得る。細胞周期チェックポイント経路は、両方とも細胞周期チェックポイントの調節に寄与する少なくとも2つの物質組成物、好ましくはタンパク質から構成されている。細胞周期チェックポイント経路は、細胞周期チェックポイント経路の1つまたは複数のメンバーの活性化により活性化され得る。好ましくは、細胞周期チェックポイント経路は、生化学的シグナル伝達経路である。
本明細書で使用される場合、「細胞周期チェックポイント調節因子」は、細胞周期チェックポイントの調節において、少なくとも部分的に、機能し得る物質組成物を指す。細胞周期チェックポイント調節因子は、細胞周期チェックポイントを含む1つまたは複数の機能に、刺激もしくは阻害効果、またはその両方を有し得る。細胞周期チェックポイント調節因子は、タンパク質であっても、またはタンパク質でなくてもよい。
がんまたは細胞増殖性障害の処置は、細胞死をもたらし得、好ましくは、細胞死は集団中の細胞数の少なくとも10%の減少をもたらす。より好ましくは、細胞死は、少なくとも20%の減少;より好ましくは、少なくとも30%の減少;より好ましくは、少なくとも40%の減少;より好ましくは、少なくとも50%の減少;最も好ましくは、少なくとも75%の減少を意味する。集団中の細胞数は、任意の再現可能な測定手段により測定することができる。集団中のいくつかの細胞は、蛍光活性化セルソーティング(FACS)、免疫蛍光顕微鏡検査法及び光学顕微鏡法により測定することができる。細胞死を測定する方法は、Li et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 100(5): 2674-8, 2003に示されているとおりである。一態様において、細胞死はアポトーシスにより起こる。
好ましくは、有効量の本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量での化合物の投与が正常細胞の10%超で細胞死を誘導しない場合、化合物の治療有効量は、正常細胞に対して有意に細胞傷害性ではない。治療有効量での化合物の投与が正常細胞の10%超で細胞死を誘導しない場合、化合物の治療有効量は正常細胞の生存性に有意に影響しない。一態様では、細胞死はアポトーシスにより起こる。
細胞を本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物と接触させることにより、がん細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。それを必要とする対象に本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物を投与することにより、がん細胞において選択的に細胞死を誘導または活性化することができる。細胞を本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物と接触させることにより、細胞増殖性障害に罹患している1つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘導することができる。好ましくは、それを必要とする対象に、本発明の組成物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝産物、多形体もしくは溶媒和物を投与して、細胞増殖性障害に罹患した1つまたは複数の細胞において選択的に細胞死を誘導する。
次の実施例は、本発明のある特定の実施形態を例示するために提供されている。これらは、本発明を何らかの方法で限定することを意図したものではない。そのような変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に該当することが意図されている。
実験及び結果:
1. Vernonia cinerea(ムラサキムカシヨモギ)から活性成分を単離及び精製するためのプロセス:
植物原料及び試料の調製
新たに採取されたムラサキムカシヨモギの植物全体を破片に刻み、水で十分に洗浄し、続いて、ミキサーグラインダーで摩砕して水性懸濁液を作製した。懸濁液を、モスリン布を通して濾過し、続いて、高速遠心分離して(15,000×gで30分間)、あらゆる破壊屑を除去した。水性抽出物をクロロホルム処理(1:1v/v、3×)に掛けて、クロロフィル及び他の有機成分を分離した。痕跡量のクロロホルムを水性部分から、回転蒸発により除去した。次いで、水性部分を、100%氷冷エタノールで処理することによりエタノール沈殿させて、タンパク質及び核酸を沈澱させた。痕跡量のエタノールを回転蒸発によりさらに除去し、続いて、水性部分をフリーズドライヤーで凍結乾燥させた。粗製の粉末を気密容器内で、室温で貯蔵した。Vernonia cinereaの粗製の粉末50gをMilli Q水500mlに添加し、穏やかに終夜撹拌し続けた。上澄みをデカンテーションし、フリーズドライヤー内で乾燥させた。水溶性乾燥粉末をさらなる下流精製に進める前に、その活性をチェックするための生物学的アッセイで使用した。水抽出部の乾燥粉末をメタノール500mlにさらに再懸濁させ、周囲温度で2時間にわたって撹拌し続けた。メタノール抽出物をさらに乾燥させた。乾燥メタノール抽出物を、生物学的アッセイを使用して活性についてさらに分析した。
1. Vernonia cinerea(ムラサキムカシヨモギ)から活性成分を単離及び精製するためのプロセス:
植物原料及び試料の調製
新たに採取されたムラサキムカシヨモギの植物全体を破片に刻み、水で十分に洗浄し、続いて、ミキサーグラインダーで摩砕して水性懸濁液を作製した。懸濁液を、モスリン布を通して濾過し、続いて、高速遠心分離して(15,000×gで30分間)、あらゆる破壊屑を除去した。水性抽出物をクロロホルム処理(1:1v/v、3×)に掛けて、クロロフィル及び他の有機成分を分離した。痕跡量のクロロホルムを水性部分から、回転蒸発により除去した。次いで、水性部分を、100%氷冷エタノールで処理することによりエタノール沈殿させて、タンパク質及び核酸を沈澱させた。痕跡量のエタノールを回転蒸発によりさらに除去し、続いて、水性部分をフリーズドライヤーで凍結乾燥させた。粗製の粉末を気密容器内で、室温で貯蔵した。Vernonia cinereaの粗製の粉末50gをMilli Q水500mlに添加し、穏やかに終夜撹拌し続けた。上澄みをデカンテーションし、フリーズドライヤー内で乾燥させた。水溶性乾燥粉末をさらなる下流精製に進める前に、その活性をチェックするための生物学的アッセイで使用した。水抽出部の乾燥粉末をメタノール500mlにさらに再懸濁させ、周囲温度で2時間にわたって撹拌し続けた。メタノール抽出物をさらに乾燥させた。乾燥メタノール抽出物を、生物学的アッセイを使用して活性についてさらに分析した。
精製プロセスの説明
クロマトグラフィー1(捕捉ステップ)
乾燥メタノール抽出物を、マルチモード機能を有するCapto adhere ImpRes樹脂(120mlカラム体積)(GE Healthcare製)を用いて、前述のプロセスパラメーターで精製した。樹脂を50mM酢酸ナトリウムpH5.5で平衡化し、メタノール抽出物を同じ平衡化緩衝液に再懸濁させ、4分の滞留時間でカラムに装填した。カラムを洗浄して、非結合画分をさらに除去し、次いで、300mM塩化ナトリウムを含有する50mM酢酸ナトリウム、pH5.5を使用する直線勾配で溶離した。画分を収集し、RP-HPLC及び質量分析で分析した。画分を生物学的アッセイ方法で活性についても分析した。
クロマトグラフィー1(捕捉ステップ)
乾燥メタノール抽出物を、マルチモード機能を有するCapto adhere ImpRes樹脂(120mlカラム体積)(GE Healthcare製)を用いて、前述のプロセスパラメーターで精製した。樹脂を50mM酢酸ナトリウムpH5.5で平衡化し、メタノール抽出物を同じ平衡化緩衝液に再懸濁させ、4分の滞留時間でカラムに装填した。カラムを洗浄して、非結合画分をさらに除去し、次いで、300mM塩化ナトリウムを含有する50mM酢酸ナトリウム、pH5.5を使用する直線勾配で溶離した。画分を収集し、RP-HPLC及び質量分析で分析した。画分を生物学的アッセイ方法で活性についても分析した。
クロマトグラフィー2(中間ステップ)
生体活性を含有する画分をさらに貯留し、RP- HPLCクロマトグラフィーでの精製に掛けた。Chromachemie製のPuritas C18(PP18-05-100-250C)Prep Columnをクロマトグラフィー2ステップ精製のために使用した。カラムを0.1%酢酸で平衡化させ、クロマトグラフィー1溶離液貯留の乾燥粉末を同じ平衡化緩衝液に再懸濁し、10分の滞留時間でカラムに装填した。カラムを洗浄して、非結合画分をさらに除去し、次いで、85%アセトニトリル中の0.1%酢酸を使用する直線勾配で溶離した。画分を収集し、RP-HPLC、質量分析により、かつ生物学的アッセイ法を使用することにより分析した。
生体活性を含有する画分をさらに貯留し、RP- HPLCクロマトグラフィーでの精製に掛けた。Chromachemie製のPuritas C18(PP18-05-100-250C)Prep Columnをクロマトグラフィー2ステップ精製のために使用した。カラムを0.1%酢酸で平衡化させ、クロマトグラフィー1溶離液貯留の乾燥粉末を同じ平衡化緩衝液に再懸濁し、10分の滞留時間でカラムに装填した。カラムを洗浄して、非結合画分をさらに除去し、次いで、85%アセトニトリル中の0.1%酢酸を使用する直線勾配で溶離した。画分を収集し、RP-HPLC、質量分析により、かつ生物学的アッセイ法を使用することにより分析した。
クロマトグラフィー3(ポリッシングステップ)
活性物質を含有する画分をさらに貯留し、再びCapto adhere ImpRes(5mlカラム体積)用いて前述と同じ緩衝液条件及び直線勾配(クロマトグラフィー1ステップ)で、ポリッシングステップの精製に掛けた。溶離画分を収集及び貯留し、分析用分取HPLCにより最高純度と判断し、次いで、乾燥させた。
活性物質を含有する画分をさらに貯留し、再びCapto adhere ImpRes(5mlカラム体積)用いて前述と同じ緩衝液条件及び直線勾配(クロマトグラフィー1ステップ)で、ポリッシングステップの精製に掛けた。溶離画分を収集及び貯留し、分析用分取HPLCにより最高純度と判断し、次いで、乾燥させた。
クロマトグラフィー4(脱塩ステップ)
カラムクロマトグラフィー3の乾燥溶離貯留物を再懸濁させ、Merck製のPharmPrep(登録商標)P100 RP-18e(10μm)カラムを使用する脱塩ステップに掛けた。カラムを0.1%酢酸で平衡化させ、クロマトグラフィー3溶離貯留物の乾燥粉末を同じ平衡化緩衝液に再懸濁させ、約8分の滞留時間でカラムに装填した。カラムを洗浄して、塩画分をさらに除去し、次いで、85%アセトニトリル中0.1%酢酸を使用する直線勾配で溶離した。画分を収集し、分取HPLC、質量分析及び生物学的アッセイ方法により分析した。
カラムクロマトグラフィー3の乾燥溶離貯留物を再懸濁させ、Merck製のPharmPrep(登録商標)P100 RP-18e(10μm)カラムを使用する脱塩ステップに掛けた。カラムを0.1%酢酸で平衡化させ、クロマトグラフィー3溶離貯留物の乾燥粉末を同じ平衡化緩衝液に再懸濁させ、約8分の滞留時間でカラムに装填した。カラムを洗浄して、塩画分をさらに除去し、次いで、85%アセトニトリル中0.1%酢酸を使用する直線勾配で溶離した。画分を収集し、分取HPLC、質量分析及び生物学的アッセイ方法により分析した。
活性画分の特徴づけ:
構造を明瞭にするために、活性化合物を、元素分析、1H-NMR、13C-NMR、分極移動による無歪み感度増強(DEPT)、赤外分光法(IR)、LC-MS及びX線結晶学により分析した。
構造を明瞭にするために、活性化合物を、元素分析、1H-NMR、13C-NMR、分極移動による無歪み感度増強(DEPT)、赤外分光法(IR)、LC-MS及びX線結晶学により分析した。
元素分析により、元素C、H及びOのみが確認された(C:57.62%、H:4.72%、残りはO)。精製化合物(E05)を1H NMRにより分析した。分析により、2個のOH基、1個のCOOH基及び1個のメチレン基を伴うベンゼン環構造が存在することが明らかになった(図5)。
精製化合物(E05)を13C NMRにより分析した。分析により、9個の異なる炭素原子の存在が確認された(図6)。
DEPT(分極移動による無歪み感度増強)により、奇数個の水素を伴う3個の炭素原子及び偶数個の水素を伴う2個の炭素原子が存在することが示された。(図7)
純粋な画分(E05)をLC-MS分析に掛けた。MS分析により、182ダルトンの主なピークが明らかになった(図9)。
X線結晶学:
単結晶X線回折分析に適した単結晶は、Leica顕微鏡を使用して選択した。およその寸法が0.238mm×0.214mm×0.087mmである化合物E-05の試験片をX線結晶分析のために使用した。X線強度データを、Incoatech多層膜ミラー光学系を備えたBruker D8 VENTURE Kappa Duo PHOTON II CPAD回折計で測定した。強度測定を、Mo微小焦点密閉管回折源(microfocus sealed tube diffraction source)(Mo-Kα=0.71073Å)を用いて100(2)K温度で実施した。X線発生装置を50kV及び1.4mAで運転した。セル定数及び方向行列の先行セットを12のフレームからなる3つのセットから計算した。データを、0.5°のω及びφスキャン幅を用いて、φ及びωの種々の設定で、20秒のフレーム時間で試料と検出器との距離を4.00cmに固定しながら収集した。X線データ収集をAPEX3プログラム(Bruker、2016)によりモニターした。全曝露時間は5時間であった。フレームをBruker SAINT Softwareパッケージで、ナローフレームアルゴリズム(narrow frame algorithm)を用いて積算した。すべてのデータをLorentzian分極及び吸収作用について、SAINT及びSADABSプログラムを用いて補正した。ShelX-97をF2.2での構造解析及び完全行列最小二乗法精密化のために使用した。すべての水素原子を幾何学的に理想的な位置に配置し、それらの親原子に乗るように拘束した。化合物のORTEP III3図(図10)は、確率50%の置換楕円面で描出されており、H原子は任意の半径の小さな球として示されている。単結晶分析により、未知の化合物は3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸であることが明らかになった。
単結晶X線回折分析に適した単結晶は、Leica顕微鏡を使用して選択した。およその寸法が0.238mm×0.214mm×0.087mmである化合物E-05の試験片をX線結晶分析のために使用した。X線強度データを、Incoatech多層膜ミラー光学系を備えたBruker D8 VENTURE Kappa Duo PHOTON II CPAD回折計で測定した。強度測定を、Mo微小焦点密閉管回折源(microfocus sealed tube diffraction source)(Mo-Kα=0.71073Å)を用いて100(2)K温度で実施した。X線発生装置を50kV及び1.4mAで運転した。セル定数及び方向行列の先行セットを12のフレームからなる3つのセットから計算した。データを、0.5°のω及びφスキャン幅を用いて、φ及びωの種々の設定で、20秒のフレーム時間で試料と検出器との距離を4.00cmに固定しながら収集した。X線データ収集をAPEX3プログラム(Bruker、2016)によりモニターした。全曝露時間は5時間であった。フレームをBruker SAINT Softwareパッケージで、ナローフレームアルゴリズム(narrow frame algorithm)を用いて積算した。すべてのデータをLorentzian分極及び吸収作用について、SAINT及びSADABSプログラムを用いて補正した。ShelX-97をF2.2での構造解析及び完全行列最小二乗法精密化のために使用した。すべての水素原子を幾何学的に理想的な位置に配置し、それらの親原子に乗るように拘束した。化合物のORTEP III3図(図10)は、確率50%の置換楕円面で描出されており、H原子は任意の半径の小さな球として示されている。単結晶分析により、未知の化合物は3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸であることが明らかになった。
3. ムラサキムカシヨモギの水溶性抽出物、精製中の種々の異なる画分、純粋な化合物及び合成化合物、3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸を用いてのインビトロ生物学的アッセイ
赤白血病の患者から得られたF-36E細胞系(Riken、BRC、RCB0776)は、EPO(エリスロポイエチン)に対する完全な増殖依存性を示す。本研究では、水溶性植物抽出物、分析技術により収集された種々の画分、精製試料(E05)及び合成化合物[3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸]におけるインビトロ活性を測定するために、F-36E細胞を使用した。細胞を増殖させ、1IU/ml EPOを補充されたRPMI-1640完全培地中で維持した。アッセイでは、F-36E細胞を10,000細胞/ウェルで、96ウェルプレート内に播種した。細胞を終夜、5%FBS及びEPOを含有するRPMI1640中で培養した。次いで、細胞を水溶性抽出物(200ug/ウェル)で、または種々の画分もしくは精製化合物で、または合成化合物で24~48時間にわたって処理した。EPO(1IU/ml)[EPO対照]を用いて、またはいずれの増殖因子(細胞対照)も用いずに処理された細胞を対照として使用した。細胞生存率を、アラマーブルー細胞生存試薬を使用して測定した。96ウェルプレートを530nmの励起波長及び590nmの発光波長で読み取った。得られた相対蛍光単位は、生細胞数に正比例する。
赤白血病の患者から得られたF-36E細胞系(Riken、BRC、RCB0776)は、EPO(エリスロポイエチン)に対する完全な増殖依存性を示す。本研究では、水溶性植物抽出物、分析技術により収集された種々の画分、精製試料(E05)及び合成化合物[3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸]におけるインビトロ活性を測定するために、F-36E細胞を使用した。細胞を増殖させ、1IU/ml EPOを補充されたRPMI-1640完全培地中で維持した。アッセイでは、F-36E細胞を10,000細胞/ウェルで、96ウェルプレート内に播種した。細胞を終夜、5%FBS及びEPOを含有するRPMI1640中で培養した。次いで、細胞を水溶性抽出物(200ug/ウェル)で、または種々の画分もしくは精製化合物で、または合成化合物で24~48時間にわたって処理した。EPO(1IU/ml)[EPO対照]を用いて、またはいずれの増殖因子(細胞対照)も用いずに処理された細胞を対照として使用した。細胞生存率を、アラマーブルー細胞生存試薬を使用して測定した。96ウェルプレートを530nmの励起波長及び590nmの発光波長で読み取った。得られた相対蛍光単位は、生細胞数に正比例する。
合成化合物[3-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロパン酸]及びボスチニブの抗増殖活性も、F-36Eバイオアッセイを使用して試験した。種々の画分から得られた値を、細胞対照値に対して正規化した。
ムラサキムカシヨモギ抽出物の抗増殖活性は、白血病細胞系のF-36E及びTF-1(赤白血病細胞系)に対して特異的であった。EPOまたはGM-CSF処理細胞を、E05処理細胞の値を正規化するための対照として使用した。チャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)、類表皮癌細胞(A431)及びラット髄様甲状腺癌細胞(6-23)は、抽出物処理に対していずれの作用も示さなかった(図11)。結腸癌細胞系HCT116及び乳癌細胞系BT-474の増殖の用量依存的阻害も、E05での処理で観察することができた(図12及び図13)。
IC50値は、2つの分子の間で匹敵する(図14)。
キナーゼ阻害薬スクリーニングアッセイ
Promega製のキナーゼ選択性プロファイリングシステムを使用して、幅広いパネルのチロシンキナーゼに対する精製化合物の阻害活性をチェックした。製造者プロトコルに従って、キナーゼ選択性アッセイを384ウェルプレートにおいて、精製化合物(最終濃度1μM)1μl、各キナーゼの作業用ストック2μl及び対応するATP/基質作業用ストック2μlを用いて組み立て、キナーゼ活性を、Promega製のADP-Glo(商標)キナーゼアッセイを用いて定量化した。精製化合物を伴わずにキナーゼ及び対応するATP/基質で組み立てられた反応を陽性対照として使用した。16のチロシンキナーゼから、SRCキナーゼ活性が、ムラサキムカシヨモギ抽出物から単離された精製化合物により阻害されることが見い出された。
Promega製のキナーゼ選択性プロファイリングシステムを使用して、幅広いパネルのチロシンキナーゼに対する精製化合物の阻害活性をチェックした。製造者プロトコルに従って、キナーゼ選択性アッセイを384ウェルプレートにおいて、精製化合物(最終濃度1μM)1μl、各キナーゼの作業用ストック2μl及び対応するATP/基質作業用ストック2μlを用いて組み立て、キナーゼ活性を、Promega製のADP-Glo(商標)キナーゼアッセイを用いて定量化した。精製化合物を伴わずにキナーゼ及び対応するATP/基質で組み立てられた反応を陽性対照として使用した。16のチロシンキナーゼから、SRCキナーゼ活性が、ムラサキムカシヨモギ抽出物から単離された精製化合物により阻害されることが見い出された。
三重陰性乳癌細胞系を用いてのインビトロバイオアッセイ
乳房の転移性腺癌を有する女性患者の胸膜滲出液から単離されたMDA-MB-468細胞は三重陰性乳癌(TNBC)細胞系である。E05またはラパチニブ(Sigma)またはE05の構造類似体のIC50値をこの細胞系で試験した。
乳房の転移性腺癌を有する女性患者の胸膜滲出液から単離されたMDA-MB-468細胞は三重陰性乳癌(TNBC)細胞系である。E05またはラパチニブ(Sigma)またはE05の構造類似体のIC50値をこの細胞系で試験した。
簡単に述べると、MDA-MB-468細胞(ATCC#HTB-32)を1ウェルあたり5,000細胞の密度で、96ウェル白色プレート(Costar Cat#3917)内に、10%FBSを補充されたDMEM培地(アッセイ培地)中で播種した。プレートを37℃、5%CO2で24時間にわたってインキュベートした。E05及び類似体をアッセイ培地で希釈し、アッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートをさらに、37℃、5%CO2で24時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、細胞生存率を、CellTiter-Glo(登録商標)を用いて評価し、プレートを、Cytation5(Biotek)を用いてルミネセンスについて読み取った。得られた相対ルミネセンス単位(RLU)を濃度に対してプロットし、EC50値を、Graphpad Prism5ソフトウェアを用いて推定した(図15及び表2)。
合成E05の抗増殖活性を、三種陰性乳癌細胞系のMDA-MB-468においてラパチニブのものと比較した。MDA-MB-468細胞(ATCC#HTB-32)を1ウェルあたり5,000細胞の密度で、96ウェル白色プレート(Costar Cat#3917)内に、10%FBSを補充されたDMEM培地(アッセイ培地)中で播種した。プレートを37℃、5%CO2で24時間にわたってインキュベートした。E05及びラパチニブをアッセイ培地で希釈し、アッセイプレートの各ウェルに添加した。プレートをさらに、37℃、5%CO2で8時間にわたってインキュベートした。インキュベーションの後に、細胞生存率を、CellTiter-Glo(登録商標)を用いて評価し、プレートを、Cytation5(Biotek)を用いてルミネセンスについて読み取った。得られた相対ルミネセンス単位(RLU)を濃度に対してプロットし、EC50値を、Graphpad Prism5ソフトウェアを用いて推定した。
E05は、インキュベーションから8時間以内に、ラパチニブと比較して強い阻害を示した(図16)。
SCIDマウスにおけるE05の異種移植片研究
E05及び陽性対照(5-フルオロウラシル)の有効性研究を、三種陰性乳癌(MDA-MB-468)のマウス異種移植片モデルで実施した。投薬を表3に従って行った。
E05及び陽性対照(5-フルオロウラシル)の有効性研究を、三種陰性乳癌(MDA-MB-468)のマウス異種移植片モデルで実施した。投薬を表3に従って行った。
雌のSCID(重症複合免疫不全)マウスをこの研究のために使用した。
マトリゲル50%を含有する0.2mLFBS非含有培地中の約5×106細胞を、各マウスの右側腹部の皮下組織に注射した。平均腫瘍体積が約100mm3に達したときに、E05または陽性対照での処置を開始した。腫瘍体積を定期的に測定した。腫瘍体積の用量依存的縮小が試験化合物で観察された。E05は、三種陰性乳癌(TNBC)のマウス異種移植片モデルにおいて統計学的に有意な有効性を示した(図17)。
マトリゲル50%を含有する0.2mLFBS非含有培地中の約5×106細胞を、各マウスの右側腹部の皮下組織に注射した。平均腫瘍体積が約100mm3に達したときに、E05または陽性対照での処置を開始した。腫瘍体積を定期的に測定した。腫瘍体積の用量依存的縮小が試験化合物で観察された。E05は、三種陰性乳癌(TNBC)のマウス異種移植片モデルにおいて統計学的に有意な有効性を示した(図17)。
動物毒物学的研究。
静脈内大量注射によるE05の繰返し投与7日間用量範囲設定研究(DRF)をWistarラットにおいて実施した。E05は、静脈内大量注射により連続7日間にわたって毎日投与された場合に、500mg/体重の用量レベルまで、何らの全身毒性ももたらさなかった。
静脈内大量注射によるE05の繰返し投与7日間用量範囲設定研究(DRF)をWistarラットにおいて実施した。E05は、静脈内大量注射により連続7日間にわたって毎日投与された場合に、500mg/体重の用量レベルまで、何らの全身毒性ももたらさなかった。
強制経口投与によるE05の繰返し投与7日間用量範囲設定研究(DRF)をWistarラットにおいて実施した。このDRF研究では、処置期間中に死亡、罹患または臨床徴候は観察されなかった。処置群からの雌雄のラットの食物摂取量、臓器重量及び相対臓器重量に、処置関連変化は観察されなかった。結果に基づき、Wistarラットにおいて連続7日間にわたって強制経口投与により経口投与された場合に、E05は1000mg/体重の用量レベルまで、何らの毒性ももたらさなかったと結論付けられる。
E05を用いて、最大耐量(MTD)研究を実施した。MTD研究では、3匹の雄及び3匹の雌のラットからなる群に、175(群1)、550(群2)、1750(群3)及び2000(群4)mg/体重kgを投与した。MTDでは、175、550、1750、及び2000mg/体重kgの試験アイテムE05の単回投与後の72時間観察期間中に、死亡、罹患、または臨床徴候は観察されなかった。
雄のSprague DawleyラットにおけるE05の薬物動態研究
雄のSprague Dawleyラットにおける単回経口(10mg/kg)投与後のE05の薬物動態を決定するための研究を実施した。雄のSprague DawleyラットへのE05投与製剤(用量:10mg/kg)の単回強制経口投与後に、最高血漿中濃度(Tmax)に達するまでの平均時間は0.25時間であることが見い出され、急速な吸収速度を示唆した。曝露(Cmax及びAUClast)は、それぞれ306ng/mL及び151ng.h/mLであることが見い出された。低分子の絶対経口生物学的利用能は80%であった(図18)。
雄のSprague Dawleyラットにおける単回経口(10mg/kg)投与後のE05の薬物動態を決定するための研究を実施した。雄のSprague DawleyラットへのE05投与製剤(用量:10mg/kg)の単回強制経口投与後に、最高血漿中濃度(Tmax)に達するまでの平均時間は0.25時間であることが見い出され、急速な吸収速度を示唆した。曝露(Cmax及びAUClast)は、それぞれ306ng/mL及び151ng.h/mLであることが見い出された。低分子の絶対経口生物学的利用能は80%であった(図18)。
本明細書において言及された特許及び科学文献は、当業者が利用可能である知識を確立するものである。本明細書において引用された米国特許及び公開または非公開の米国特許出願はすべて、参照により援用される。本明細書において引用された公開外国特許及び特許出願はすべて、参照により本明細書に援用される。本明細書において引用された他の公開参照文献、文献、原稿及び科学文献はすべて、参照により本明細書に援用される。
本発明を、その好ましい実施形態を参照しつつ詳細に示し、記載してきたが、その際、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態及び詳細を様々に変化させることができることは当業者には理解されるであろう。
Claims (20)
- Srcキナーゼを調節する方法であって、次の構造:
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む、前記方法。 - R3及びR4がそれぞれ、-OHである、請求項1に記載の方法。
- R2及びR3がそれぞれ、-OHである、請求項1に記載の方法。
- zが2であり、かつR8及びR9がそれぞれ、-Hである、請求項1に記載の方法。
- zが2であり;R1、R2、R5、R6、R8及びR9がそれぞれ、-Hであり;かつR3及びR4がそれぞれ、-OHである、請求項1に記載の方法。
- XがOである、請求項1に記載の方法。
- R1、R2、R3、R6、R8、及びR9がそれぞれ、-Hであり;
R3及びR4がそれぞれ、-OHであり;
XがOであり;かつ
Zが2である、請求項1に記載の方法。 - 慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、急性リンパ球性白血病(ALL)、乳癌、及び結腸癌を処置する方法であって、次の構造:
[式中、
Xは、OまたはSであり;
R1は、水素、またはこれらに限定されないが、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7を含む置換もしくは非置換置換基であり、
R2~R6のそれぞれは独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アミノ、ニトロ、アジド、スルファート、スルホナート、スルホンアミド、-(CH2)mR7、(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低級アルキル、-(CH2)m-O-低級アルケニル、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、--(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低級アルキル、-(CH2)m-S-低級アルケニル、-(CH2)n-S-(CH2)m-R7であり、
R7、R8、及びR9はそれぞれ独立に、各出現で、水素、ヒドロキシル、または置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルケニル、もしくは複素環を表し;かつ
m及びnの各出現は別々に、かつ独立に、1から9の範囲の整数であり、かつzの各出現は独立に、1から9の範囲の整数である]
またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、クラスレート、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ラセミ体もしくは立体異性体の混合物を投与することを含む、前記方法。 - R3及びR4がそれぞれ、-OHである、請求項11に記載の方法。
- R2及びR3がそれぞれ、-OHである、請求項11に記載の方法。
- zが2であり、かつR8及びR9がそれぞれ、-Hである、請求項11に記載の方法。
- zが2であり;R1、R2、R5、R6、R8及びR9がそれぞれ、-Hであり;かつR3及びR4がそれぞれ、-OHである、請求項11に記載の方法。
- XがOである、請求項11に記載の方法。
- R1、R2、R3、R6、R8、及びR9がそれぞれ、-Hであり;
R4及びR5がそれぞれ、-OHであり;
XがOであり;かつ
Zが2である、請求項11に記載の方法。 - 抗がん薬または化学治療薬を含む1種または複数の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項11に記載の方法。
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