BG105206A

BG105206A - Бензотиепини, притежаващи активност като инхибитори на пренасянето на илеална жлъчна киселина и на поглъщането на таурохолат

Info

Publication number: BG105206A
Application number: BG105206A
Authority: BG
Inventors: Len LEE; Shyamal BANERJEE; Horng-Chih Huang; Jinglin Li; Raymond Miller; David Reitz; Samuel TREMONT
Original assignee: G.D. Searle @ Co
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2001-09-28
Also published as: SK20302000A3; SG108309A1; JP2004203891A; WO2000001687A1; AU4820299A; GEP20032925B; ZA200100028B; KR20010083084A; CA2336315A1; CN1312805A; EP1466911A3; TWI229670B; OA11629A; NO20010016L; US5994391A; IS5798A; EA200100002A1; JP2004359694A; PL346324A1; AR019880A1

Abstract

Изобретението се отнася до нови бензотиепини, до техни производни и аналози, до методи за получаване на съединенията, до фармацевтични състави, коитоги съдържат, до методи за приложение на съединенията и до състави за получаване на медикаменти, по-специално лекарства за профилактика и лечение на хиперлипидемични болестни състояния, свързани с атеросклероза или хиперхолестеролемия.

Description

БЕНЗОТИЕПИНИ, ПРИТЕЖАВАЩИ АКТИВНОСТ КАТО ИНХИБИТОРИ НА ПРЕНАСЯНЕТО НА ИЛЕАЛНА ЖЛЪЧНА КИСЕЛИНА И НА ПОГЛЪЩАНЕТО НА ТАУРОХОЛАТ

Същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до нови бензотиепини, техни производни и техни аналози, фармацевтични състави, които ги съдържат и тяхното приложение в медицината, по-специално, при профилактика и лечение на хиперлипидемични болестни състояния като такива, свързани с атеросклероза или хиперхолестеролемия при бозайници.

Известно е, че хиперлипидемичните болестни състояния, свързани с повишени концентрации на общ холестерол и липопротеинов холестерол с ниска плътност, са главни рискови фактори за коронарна сърдечна болест и, по-специално, атеросклероза. Заедно с циккулацията на

Предшестващо състояние на техниката

жлючни киселини през отвора на чревния тракт е установено, че нивата на серумен холестерол се понижават в причинна връзка. Събират се епидемиологични данни, които показват, че такова понижение води до подобряване на състоянието при атеросклероза. Stedronsky, в “Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystematic agents having hypocholesterolemic properties”, Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255287 дискутира биохимията, физиологията и известните активни вещества, заобикалящи жлъчните киселини и холестерола.

Показано е, Heubi, J.E., et al., “Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport”, Gastroenterology, 1982: 83: 804-11, че патофизиологичните изменения се състоят в прекъсване на ентерочернодробната циркулация на жлючни киселини при хората.

Фактически, холестираминът свързва жлъчните киселини в чревния тракт, при което се осигурява тяхната нормална гастрочернодробна циркулация (Reihner, Е., et al., “Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients”, Journal of Lipid Research, Volume 31, 1990, 2219-2226; Suckling et al., “Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment”, Atherosclerosis, 89 (1991) 183-190. Това води до ускоряване на синтезана на чернодробна жлъчна киселина в черния дроб при участие на холестерол, както и регулиране на чернодробните

LDL рецептори, които подобряват чистотата на холестерола и понижават нивата на серумния LDL холестерол.

В друг аспект на понижаване на рециркулацията на жлъчни киселини, системата за транспорт на идеална жлъчна киселина обикновено се приема като фармацевтична мишена за лечение на хиперхолестеролемия на основата на прекъсване на ентерочернодробната циркулация със специфични инхибитори на пренасянето (Kramer, et al., “Intestinal Bile Acid Absorption”, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 268, No. 24, Issue of August 25, pp. 18035-18046, 1993).

В редица патентни заявки, например, Canadian Patent Application Nos. 2,025,294; 2,078,588; 2,085,782; 2,085,830; EP Application Nos. 0 379 161; 0 549 967; 0 559 064; 0 563 731, Hoechst Aktiengesellschaft, ce описват полимери на природните вещества на ентерочернодробната циркулационна система и техните производни, включващи жлъчна киселина, която инхибира пренасянето на физиологична жлъчна киселина с цел понижаване на нивото на LDL холестерола, в такова количество, което е ефективно за да бъдат фармацевтични вещества и, в частност, за приложение като хипохолестеролемични вещества.

In vitro подтискането на пренасянето на жлъчна киселина показва хиполипидемична активност в The Wellcome Foundation Limited disclosure на World Patent Application WO 93/16055 за “Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds”.

Избрани бензотиепини са описани в World Patent Application WO 93/321146 за редица приложения, включващи метаболизъм на мастни киселини и коронарно васкуларни болести.

За приложение като хиполипемични и хипохолестеролемични вещества, по-специално, за лечение или профилактика на атеросклероза, са известни и други избрани бензотиепини, описани в Application Nos.

ЕР 508425, FR 2661676, WO 92/18462, всеки от които е ограничен от амидна връзка с въглероден атом, съседен на фениловия пръстен на кондензиран бицикло пензотиепинов пръстен.

Горепосочените литературни източници показват продължаващи опити да се намерят безопасни, ефективни вещества за профилактика и лечение на хиперлипидемични заболявания и тяхно приложение като хипохолестеролемични вещества.

Допълнително подбрани бензотиепини са описани за използване при различни болестни състояния, не включени в настоящото изобретение. Това са ЕР 568 898А, резюмиран посредством Derwent Abstract No. 93-351589; WO 89/1477/A, резюмиран посредством Derwent Abstract No.89-370688; U.S. 3,520,891, резюмиран посредством Derwent Abstract No. 50701R-B; US 3,287,370, US 3,389,144; US 3,694,446, резюмирани посредством Derwent Abstract No. 65860T-B и WO 92/18462.

Настоящото изобретение се включва в тези усилия посредством предлагане на нови бензотиепини и фармацевтични състави и методи за тяхното приложение.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение, в различните си аспекти, се отнася до съединения с формула (I):

(I)

в която:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, WWA’, SR⁹, SVR¹⁰^, P⁺R⁹R¹⁰R^hA; S(O)R⁹, so2r⁹, SO3R⁹, co₂r⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', P⁺R⁹R^1oA’ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, карбоксиалкиламиноалкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват С₃-С юциклоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², NR'¹ или =CRⁿR¹², където R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH2 и SH, или

R и R заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ и R⁶ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с един или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; p(or¹³)or¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a-hN⁺r⁹r¹¹r¹²a;

където:

А е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A’ , алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' и P(O)(OR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, NllW, S, SO, SO₂, SVa; PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^TR’R¹^, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, P^R^A, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, карбоксиалкилхетероциклилтио, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰,

PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA·, SVR^A' и C(O)OM, където R и R независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, SV^A’, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, cor¹³, or¹⁸, © S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R^hR¹²A', P⁺R⁹RⁿR¹²A’, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^HR¹²A·, S⁺R⁹R¹⁰A’ или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R’, oKco, CO2R’, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR’R¹⁰, PO(OR^le)OR” и C(O)OM, където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, SO₂, S⁺R¹³A’, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A’, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N^R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A’, PR¹³, PVR^A·, или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, PV^R¹⁵^ P(OR¹³)OR¹⁴, S⁴R¹³R¹⁴A~ и n⁺r⁹r^hr¹²a;

при условие, че и R⁵ и R⁶ не могат да бъдат водород, ОН или SH и, когато R⁵ е ОН, всички R¹, R², R³, R⁴, R⁷ и R⁸ не могат да бъдат водород;

при условие, че, когато R⁵ или R⁶ е фенил, само единият от R¹ или

R² е водород;

при условие, че, когато q=l и R е стирил, анилидо или анилинокарбонил, само единият от R⁵ или R⁶ е алкил;

при условие, че, когато n=l, R¹, R³, R⁷ и R⁸ са водород, R² е водород, алкил или арил, R⁴ е незаместен амино или амино, заместен с един или повече алкилови или арилови радикали, и R⁵ е водород, алкил или арил, тогава R⁶ е различен от хидрокси; или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

Предпочита се, R⁵ и R⁶ независимо един от друг да могат да се подбират от групата, състояща се от водород, арил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил, където споменатият арил, хетероарил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил, да може да бъде заместен с една или повече заместващи групи, независимо една от друга подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ HN⁺R⁹RⁿR¹²A;

където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR , N+R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A; PR⁷, P(O)R⁷, p+R^A- или фенилен, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A’, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A’ и P(O)(OR⁷)OR⁸.

Повече се подпочита, R⁵ или R⁶ да имат формула -Ar-(R^Y)t,

в която:

t е число от 0 до 5;

Аг е подбран от групата, състояща се от фенил, тиофенил, пиридил, пиперазинил, пиперонил, пиролил, нафтил, фуранил, антраценил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, пиримидинил, тиазолил, триазолил, изотриазолил, индолил, бензоимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил и бензоизотиазолил; и един или повече R^Y независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, PWW, P(OR¹³)OR¹⁴, SW⁴^ и nVr¹^¹²^, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A\ алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A’ и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁷,

N*R⁷R⁸A·, S, SO, SO* S^A’, PR⁷, P(O)R⁷, P*R⁷R⁸A или фенилен.

Още повече се подпочита, R⁵ или R⁶ да имат формула (П):

(II)

Първият клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с формула (I), в която:

q е 1 или 2;

η е 2;

R¹ и R² са алкил;

R³ е хидрокси;

R⁴ и R⁶ са водород;

R⁵ има формула (II)

ri (II) в която t е число от 0 до 5;

един или повече R^Y са OR¹³;

R¹³ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, алкиларилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил и кватернерен хетероарилалкил;

споменатият R¹³ е алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкиловите групи по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A’, S, SO, SO₂,

S⁺R⁹A‘, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид;

R¹³ е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PVR^R¹¹^, SVR^A' и C(O)OM, където А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион,

R⁹ и R¹⁰ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил и алкиламониумалкил;

R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, в която R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че R³ и R⁴ не могат да бъдат OH, NH₂ и SH; или

R¹¹ и R¹² заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, състоящи се от R⁹ и М;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече RX независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от алкокси, алкиламино и диалкиламино; или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

Вторият клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с формула (I), в която:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA; SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A; P⁺R⁹R¹⁰RⁿA·, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A’, P⁺R⁹R^1oA- или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват

С₃-С юциклоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл,

OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NOR^H, =S, =²NNR¹¹R¹², =NR⁹ или =CRⁿR¹²,

IQ където R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефио л нирани по-горе, при условие, че и R , и R не могат да бъдат OH, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13a,

R^13a е подбран от групата, състояща се от алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R^13a е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^hA-, SVR^A- и C(O)OM, където A‘ е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион,

17 където R и R независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; и

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A‘, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ и N⁺R⁹RⁿR¹²A', където:

А е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N^R^A’, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A- и P(O)(OR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кисло17 род, NR⁷, bTR^A', S, SO, SO2, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A' или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A\ S, SO, SO2, S⁺R⁹A’, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA-, SVr^A’ и C(O)OM, където R и R независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, е който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A', NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NHWa; P⁺R⁹RⁿR¹²A; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR⁹R¹⁰, NVR¹^¹²^, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P'rWa; S⁺R⁹R^1oA’ или C(O)OM, и o

където R е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oKco, CO₂R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A’, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A‘, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A’, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидраг, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A\ S, SO, SO₂, s⁺r⁹a; pr¹³, p⁺r⁹r¹⁰a; или P(O)r⁹·, където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, S ^bR¹³R¹⁴A~ и N⁺R⁹RⁿR¹²A', или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

Предпочитани съединения в този клас са съединенията, при които:

R⁵ е фенил, заместен с OR^13a,

R^13a е независимо подбран от групата, състояща се от алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, и карбоксиалкиламинокарбонилалкил; и

R^13a е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от карбокси, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, и NR⁹R¹⁰.

По-предпочитани съединения в този клас са съединенията, при които:

R⁵ е фенил, заместен с OR^13a,

R^13a е алкиларилалкил; и

R^13a е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил.

Още по-предпочитани съединения в този клас са съединенията, при които:

R⁵ е фенил, заместен с OR^13a,

R^13a е алкилфенилалкил; и

Третият клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с формула (I), в която:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, n⁺r⁹r¹⁰r^wa; sr⁹, sVr^a; pVr^W, s(O)r⁹, so2r⁹, so3r⁹, co₂r⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, SVa; P⁺R⁹R^1oA’ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикьл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R и R заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват С₃-С₁₀циклоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR’R¹⁰, SR’, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹“ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, NOR¹¹, =S, ^NNRⁿR¹², =NR⁹ или CR^HR¹².

където R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH2 и SH, или

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13b,

R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, или гуанидинил, и

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR , NR^I3R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P+r¹³r¹⁴r¹⁵A; P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ HN⁺R⁹RⁿR¹²A;

където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A*, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' и P(O)(OR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат ф да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, N^R^A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A‘, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A' или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, халоген,

CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰. PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^1oR¹¹A, S⁺R⁹R^1oA’ и

C(O)OM, където R и R независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A', NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR^l4C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, P⁺R⁹RⁿR¹²A; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹,

NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹RⁿR¹²A;

S⁺R⁹R¹⁰A' или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹, ф S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹,

SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N^R^R^A’, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A', PR¹³, P(O)R¹³, PWA; фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A, PR¹³, P⁺R⁹R¹⁰A’, или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, SV^A’ и N⁺R⁹R^HR¹²A’, или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

R⁵ е фенил, заместен с OR^13b,

R^13b е независимо подбран от групата, състояща се от алкил, кватернерен хетероарилалкил и кватернерен хетероциклилалкил; и

R е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хетероцикъл, хетероарил и гуанидинил.

Четвъртият клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с формула (I), в която:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N+r^Va; SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A; P⁺R⁹R¹⁰RⁿA-, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A; P⁺R⁹R^1oA‘ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбок27 сиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

С₃-СюЦиклоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, NNRⁿR¹². =NR⁹ или crr¹², където R^H и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH2 и SH, или

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13b, където R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R^13b е заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от OR^9a, NR^9aR¹⁰, N⁺R^9aRⁿR¹²A; SR^9a, S(O)R^9a, SO2R^9a, SO3R^9a,

CO₂R^9a, CONR^9aR¹⁰, SO₂NR^9aR¹⁰. P⁺R^9aR¹⁰RⁿA' и S⁺R^9aR¹⁰A’.

където А’ е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, и

R^9a е подбран от групата, състояща се от карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино и карбоксиалкиламиноалкил;

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ и N⁺R⁹R^UR¹²A’, където:

А е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групаза, състояща се от

OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸,

N⁺R⁷R⁸R⁹A‘, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A’ и P(O)(OR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, NWa; S, SO, SO₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A‘ или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A~, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хегероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, p⁺r⁹r¹⁰r^ha·, S⁺R⁹R¹⁰A’ и C(O)OM, където R и R независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно c азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образува! цикличен пръстен; и

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, SV^A’, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A; P⁺R⁹R^hR¹²A; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P+rWa; S⁺R⁹R^1oA' или C(O)OM, и където R е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO₂R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷h C(O)OM, където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N⁺R¹³R^HA\ S, SO, SO₂, S⁺R¹³A’, PR¹³, P(O)R¹³, Ρ^¹³Ρ¹⁴Α·, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A, PR¹³, P⁺R⁹R¹⁰A; или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R^!3R¹⁴A- и N⁺R⁹RⁿR¹²A; или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

R⁵ е фенил, заместен с OR^13b,

R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил и алкоксиалкил; и

R^13b е заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от OR^9a и NR^9aR¹⁰; и

R^9a е подбран от групата, състояща се от карбоксиалкил, карбоксихетероарил и карбоксихетероцикъл; и

R¹⁰ е карбоксиалкил.

Петият клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с формула (I), в която:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, n⁺r⁹r¹⁰r^wa; sr⁹, s⁺r⁹r¹⁰a; p⁺r⁹r¹⁰r^ha; S(O)R⁹, so2r⁹, so3r⁹, co₂r⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, SVa; P⁺R⁹R^1oA‘ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбокΜ сиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R и R заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват С₃-С юциклоалкил;

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², NR⁹ или CR¹¹R¹².

където R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефи9 А нирани по-горе, при условие, че и R , и R не могат да бъдат OH, NH₂ и SH, или

R и R заедно с азотния или въглеродния атом, с койго са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13b, където R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхегероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R е заместен c една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от OR^9a, NR^9aR¹⁰, N⁺R^9aRⁿR¹²A; SR^9a, S(O)R^9a, SO2R^9a, SO3R^9a, CO2R^9a, CONR^9aR¹⁰, SO2NR^9aR¹⁰, P⁺R^9aR¹⁰RⁿA· и S⁺R^9aR¹⁰A‘, където А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, и

R^10a е подбран от групата, състояща се от карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил и хетероциклилалкил; или

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR , NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; p(or¹³)or¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a- hN⁺r⁹r^hr¹²a;

където:

А’ е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от

N⁺R⁷R⁸R⁹A‘, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A’ и P(O)(OR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, SO2, SVA; PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, NVR^A', S, SO, SO2, S⁺R⁹A‘, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A', P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA·, S⁺R⁹R¹⁰A' и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, е който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

ΊΛ

R е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A', NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R^llR¹²A', P⁺R⁹RⁿR¹²A; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и е OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁴R⁹R¹¹R¹²A', S⁺R⁹R¹⁰A' или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^!1R¹²A‘, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO₂R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A’, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R^I3R^I4A', фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR¹³, P⁺R⁹R¹⁰A’, или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A‘, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ и N⁺R⁹R^UR¹²A', или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

ммм ζ 1 'ΧΚ

R е фенил, заместен с OR ^_ ,

R^13b е алкил; и

R^13b е заместен с NR⁹R^10a; и

R⁹ е водород; и

R¹⁰ е хетероарилалкил.

Шестият клас съединения от особен интерес се състои от тези съединения с формула (I), в която:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, nVr^r^; sr⁹, s⁺r⁹r¹⁰a; p⁺r⁹r¹⁰r^ha; S(O)R⁹, so2r⁹, so3r⁹, co₂r⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹Rⁱ⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, SVa; P⁺R⁹R^1oA- или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно c въглеродния атом, с който са свързани, образуват С₃-С юциклоалкил;

R³ и R⁴ заедно образуват =0, NOR¹¹, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ или -CRⁿR¹², където R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH2 и SH, или

R⁵ е арил, заместен с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ и NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, където:

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил.

R¹³, R¹⁴ и R^!\ по възможност, са заместени c една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^HR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, pWtt, S⁺R⁹R^1oA' и C(O)OM, където А’ е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, и

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, съм който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴,

NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR^l3SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; P(or¹³)or¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴A‘ hN⁺r⁹r^hr¹²a;

където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N R R R А, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A‘ и P(O)(OR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, SO₂, SVa; PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени c една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, NVR¹^¹²^, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген. CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^hA-, S⁺R⁹Rⁱ⁰A' и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламоииумалкил; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A', NRⁿOR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NlWA; P⁺R⁹R^hR¹²A; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P^R^'R^A, S⁺R⁹R¹⁰A' или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO₂R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, кьдето в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A’, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A’, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N * R⁹R¹⁰A\ S, SO, SO₂, S⁺R⁹A; PR¹³, P⁺R⁹R¹⁰A; или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, хало44

т ен, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴.

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR^I3R¹⁴,

C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘ и n⁺r⁹r^ur¹²a; или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.

Предпочитани съединения в тЬзи клас са съединенията, при които:

R⁵ е арил, заместен с радикал, подбран от групата, състояща се от NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ и NR¹³CO₂R¹⁴.

R⁵ е фенил, заместен с радикал, подбран от групата, състояща се от NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ hNR¹³CO₂R¹⁴.

Други аспекти на настоящото изобретение се отнасят до съединения с формула (I), включващи всеки от гореспоменатите аспекти, при които съществуват поне едно или повече от следните условия:

(1) R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил. Предпочита се, R и R независимо един от друг да са подбрани от групата, състояща се от С1.₆алкил. Повече се предпочита, R¹ и R² да бъдат еднакви С^алкил. Още повече се предпочита, R¹ и R² да бъдат n-бутил; и/или (2) R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и OR⁹, където R⁹ е, както е дефиниран по-горе. Предпочита се, R³ да е водород, a R⁴ да е OR⁹. Повече се предпочита, R³да е водород, a R⁴ да е хидрокси; и/или (3) R⁵ е заместен арил. Предпочита се, R⁵ да е заместен фенил. Повече се предпочита, R⁵ да е фенил, заместен с радикал, подбран от групата, състояща се от OR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴,

OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ и NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, където R¹³, R¹⁴ nR¹⁵ са, както са дефинирани по-горе. Още повече се предпочита, R⁵ да е фенил, заместен с OR¹³. Най-много се предпочита, R⁵ да е фенил, заместен на пара- или мета-позиция с OR , в който R включва кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил или заместен амино; и/или (4) R⁶ е водород;и/или (5) R и R независимо един от друг са подбрани ог групата, съсъстояща се от водород и алкил. Предпочита се, R и R независимо един от друг да са подбрани от групата, състояща се от водород и С1.₆алкил. Повече се предпочита, R и R да са водород; и/или (6) R^x се подбира от групата, състояща се от OR¹³ и NR¹³R¹⁴. Предпочита се, R^x да се подбира от групата, състояща се от алкокси, •у амино, алкиламино и диалкиламино. Повече се предпочита, R да се подбира от групата, състояща се от метокси и диметиламино.

Настоящото изобретение се отнася и до съединение, подбрано от:

(Формула DI), (Формула DII) и

R²⁰-R¹⁹-R²¹

I

R²³ (Формула Dili), в които R¹⁹ е подбран от групата, състояща се от алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиетердиил, полиалкоксидиил, карбохидрат, аминокиселина, пептид и полипептид, където алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиетердиил, полиалкоксидиил, карбохидрат, аминокиселина, пептид и полипептид е възможно да притежават един или повече въглеродни ато ма, заменени с кислород, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸,

фенилен, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил или арил, където алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиетердиил, полиалкоксидиил, карбохидрат, аминокиселина, пептид и полипептид е възможно да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, PWR¹⁵A; P(OR¹³)OR¹⁴, SW^hNW^A;

където R¹⁹ включва функционални връзки, c които R¹⁹ се свързва с R²⁰, R²¹ или R²² в съединенията с формули DU и Dili, и R²³ в съединенията с формула Dm. Всеки от R²⁰, R²¹ или R²² и R²³ включва бензотиепинова част, както е описано по-горе, която е терапевтично ефективна при подтискане на пренасянето на идеална жлъчна киселина.

Настоящото изобретение се отнася и до съединение, подбрано между съединенията с формули DI, ОП и Dm, в които R²⁰, R²¹, R²² и R²³ включват бензотиепинова част, съответстваща на формула:

(Формула DIV) (Формула DIVA) в които R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x, q и η са, както са дефинирани за Формула (I) по-горе, a R⁵ е или ковалентна връзка или арилен.

В съединенията с Формула DIV, особено се предпочита всеки от R²⁰, R²¹ и R²² във Формули DII и Dili и R²³ във Формула Dili, да бъде свързан на 7-ма или 8-ма позиция с R¹⁹. В съединенията с Формула DIVA, особено се предпочита R⁵⁵ да включва фениленова част, на която мета- или пара-въглероден атом е свързан с R¹⁹.

Примерите за Формула DI включват:

(IV)

При всяка от димерните или мултимерни структури, дискутирани непосредствено по-горе, бензотиепиновите съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да се използват самостоятелно или в различ ни комбинации.

При всяко от съединенията, съгласно настоящото изобретение, R¹и R² могат да бъдат етил/бутил или бутил/бутил.

Друг клас съединения от особен интерес включва следните съеди-

о

'1111,,..

so₂nh₂

Me₂N

CO₂H

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, предназначен за профилактика или лечение на заболявания или болестни състояния, при които играе роля подтискането на пренасянето на жлъчна киселина, като хиперлипидемични състояния, например, атеросклероза. Тези състави могат да включват кое да е от гореописаните съединения, самостоятелно или в комбинация, в такова количество, което ефективно да понижи нивото на жлъчна киселина в кръвта или да понижи нейното пренасяне през мембраните на храносмилателната система, и фармацевтично приемливи носител, ексципиент или разредител.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася, също така, до метод за лечение на заболявания или болестни състояния при бозайници, включително при хора, при които играе роля подтискането на пренасянето на жлъчна киселина, включващ администриране върху нуждаещ се пациент, на кое да е от описаните по-горе съединения, самостоятелно или в комбинация, в ефективно количество в единична дозична форма или в разделени дози.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася, също така, до приложение на кое да е от описаните по-горе съединения, самостоятелно или в комбинация, при получаване на лекарство за лечение на заболявания или болестни състояния при бозайни-ци, включително при хора, при които играе роля подтискането на пренасянето на жлъчна киселина.

В друг аспект, настоящото изобретение се отнася, също така, до методи за получаване на съединенията, съгласно настоящото изобретение, описани подробно по-долу.

Обхватът на приложимост на настоящото изобретение ще стане още по-ясен от подробното описание, дадено по-долу. Трябва да е ясно, обаче, че дадените по-долу подробно описание и примери, които представят предпочитаните аспекти на настоящото изобретение, са само за илюстрация и различните изменения и модификации, включени в духа и обхвата на настоящото изобретение, ще станат разбираеми за специалистите от това подробно описание.

Подробно описание на настоящото изобретение

Следващото подробно описание е предназначено за специалистите в областта, които прилагат настоящото изобретение. Това подробно описание не трябва да се разглежда като излишно ограничение на настоящото изобретение, като специалистите в областта могат да извършват модификации и вариации в дискутираните аспекти без да напускат духа и обхвата на настоящото изобретение.

Съдържанието на цитираните литературни източници, е дадено за сравнение.

Определения

За да се подпомогне читателя в разбиране на следващото подробно описание, се предлагат следните определения:

© “Алкил”, “алкенил” и “алкинил”, ако не е споменато друго, представляват въглеводороди с права или разклонена верига, съставени от 1 до 20 въглеродни атома за алкил и от 2 до 20 въглеродни атома за алкенил и алкинил, съгласно настоящото изобретение, и, следователно, означават, например, съответно, метил, етил, пропил, бутил, пентил или хексил, и етенил, пропенил, бутенил, пентенил или хексенил, и етинил, пропинил, бутинил, пентинил или хексинил, и техни изомери.

“Арил” означава напълно ненаситен моно- или мултипръстенен карбоцикъл, включително, но без да е ограничение, наситен или ненаситен фенил, нафтил или антраценил.

“Хетероцикъл” означава наситен или ненаситен моно- или мулти· пръстенен карбоцикьл, при който един или повече въглеродни атома могат да бъдат заменени с азот, сяра, фосфор или кислород. Той включ ва, например, следните структури:

или

в които Ζ, Ζ’, Z” или Z’” е въглерод, сяра, фосфор, кислород или азот, при условие, че един от Ζ, Ζ’, Z” или Z’” е различен от въглерод, но не е кислород или сяра, когато е свързан с друг Z атомпосредством двойна връзка или, когато е свързан с друг кислороден или серен атом. Още повече, възможните заместители се свързват с Ζ, Ζ’, Ζ” lum Z”’, само когато всеки от тях е въглерод.

Терминът “хетероарил” означава напълно ненаситен хетероцикъл.

При “хетероцикъл” или “хетероарил” точката на свързване на молекулата може да бъде при хетероатом или някъде другаде в пръстена.

Терминът “кватернерен хетероцикъл” означава хетероцикъл, в който един или повече хетероатома, например, азот, сяра, фосфор или кислород, е свързан с такъв брой връзки, че е положително натоварен. Точката на свързване на кватернерния хетероцикъл с въпросната молекула може да бъде при хетероатом или някъде другаде.

Терминът “кватернерен хетероарил” означава хетероарил, в който един или повече хетероатома, например, азот, сяра, фосфор или кислород, е свързан с такъв брой връзки, че е положително натоварен. Точката на свързване на кватернерния хетероарил с въпросната молекула може да бъде при хетероатом или някъде другаде.

Терминът “халоген” означава флуор, хлор, бром или йод.

Терминът “халоалкил” означава алкил, заместен с един или повече халогена.

Терминът “циклоалкил” означава моно- или мултипръстенен карбоцикъл, при който всеки пръстен съдържа от 3 до 10 въглеродни атома и, при който всеки пръстен може да съдържа една или повече двойни или тройни връзки. Примерите включват радикали като циклонропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклоалкенил и циклохептил. Терминът “циклоалкил” включва, също така, спиро-системи, при които циклоалкиловият пръстен притежава въглероден пръстенен атом, обикновено със седем-членния хетероциклен пръстен на бензотиепина.

Терминът “диил” означава дирадикалова част, в която споменатата част притежава две точки на свързване с въпросните молекули.

Терминът “оксо” означава кислород, свързан с двойна връзка.

Терминът “полиалкил” означава разклонена или права въглеводородна верига с молекулно тегло до около 20000, за предпочитане, до около 10000, и най-много се предпочита, до около 5000.

Терминът “полиетер” означава полиалкил, в който един или повече въглеродни атома са заменени с кислород, където полиетерът е с молекулно тегло до около 20000, за предпочитане, до около 10000, и наймного се предпочита, до около 5000.

Терминът “полиалкокси” означава полимер на алкиленови окиси, при който полиалкокси е с молекулно тегло до около 20000, за предпочитане, до около 10000, и най-много се предпочита, до около 5000.

Терминът “циклоалкилиден” означава моно- или мултипръстенен карбоцикъл, при който въглероден атом от пръстенната структура е свързан с двойна връзка с атом, който е извън пръстенната структура.

Терминът “карбохидрат” означава моно-, ди-, гри- или полизахарид, където полизахаридът може да е с молекулно тегло до около 20000, например, хидроксипропилметилцелулоза или хитозан.

Терминът “пептид” означава полиаминокиселина, съдържаща до около 100 аминокиселинни звена.

Терминът “полипептид” означава полиаминокиселина, съдържаща от около 100 аминокиселинни звена до около 1000 аминокиселинни звена, за предпочитане, от около 100 аминокиселинни звена до около 750 аминокиселинни звена и най-много се предпочита, от около 100 аминокиселинни звена до около 500 аминокиселинни звена.

Терминът “алкиламониумалкил” означава аминогрупа или моно-, ди- или тризаместена аминогрупа, всяка от които е свързана с алкил, като споменатият алкил е свързан с въпросната молекула.

Терминъ! “триазолил” включва всички позиционални изомери. Във всички други хетероцикли и хетероарили, които съдържат повече от един пръстенен хетероатом и, които е възможно да имат изомери, тези изомери се включват в определението на споменатите хетероцикли и хетероарили.

Терминът “сулфо” означава сулфогрупа, -SO₃H или нейни соли.

Терминът “сулфоалкил” означава алкилова група, с която е свързана сулфонатна група, като споменатият алкил е свързан с въпросната молекула.

Терминът “арилалкил” означава арил-заместен алкилов радикал, като бензил. Терминът “алкиларилалкил” означава арилалкилов радикал, който е заместен при ариловата група с една или повече алкилови групи.

Терминът “хетероциклилалкил” означава алкилов радикал, който е заместен с една или повече хетероциклени групи. Предпочитани хетероциклилалкилови радикали са “нисшите хетероциклилалкилови” радикали, притежаващи една или повече хетероциклени групи, свързани с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 10 въглеродни атома.

Терминът “хетероарилалкил” означава алкилов радикал, който е заместен с една или повече хетероарилови групи. Предпочитани хетероарилалкилови радикали са “нисшите хетероарилалкилови” радикали, притежаващи една или повече хетероарилови групи, свързани с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 10 въглеродни атома.

Терминът “кватернерен хетероциклилалкил” означава алкилов радикал, който е заместен с една или повече кватернерни хетероциклени групи. Предпочитани кватернерни хете-роциклилалкилови радикали са “нисшите кватернерни хетероциклилалкилови” радикали, притежаващи една или повече кватернерни хетероциклени групи, свързани с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 10 въглеродни атома.

Терминът “кватернерен хетероарилалкил” означава алкилов радикал, който е заместен с една или повече кватернерни хетероарилови групи. Предпочитани кватернерни хетероарилалкилови радикали са “нисшите кватернерни хетероарилалкилови” радикали, притежаващи една или повече кватернерни хетероарилови групи, свързани с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 10 въглеродни атома.

Терминът “алкилхетероарилалкил” означава хетероарилалкилов радикал, който е заместен с една или повече алкилови групи. Предпочитани алкилхетероарилалкилови радикали са “нисшите алкилхетероарилалкилови” радикали с алкилови части, притежаващи от 1 до 10 въглеродни атома.

Терминът “алкокси” означава алкилов радикал, който е свързан с остатъка от молекулата посредством кислород, като метокси радикал. Предпочитани алкокси радикали са “нисшите алкокси” радикали, притежаващи от 1 до 6 въглеродни атома. Примерите за такива радикали включват метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси и tert-бутокси.

Терминът “карбокси” означава карбоксилна група, -СООН, или нейни соли.

Терминът “карбоксиалкил” означава алкилов радикал, който е заместен с една или повече карбоксигрупи. Предпочитани карбоксиалкилови радикали са “нисшите карбоксиалкилови” радикали, притежаващи една или повече карбоксигрупи, свързани с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома.

Терминът “карбоксихетероцикъл” означава хетероциклен радикал, който е заместен с една или повече карбоксигрупи.

ф Терминът “карбоксихетероарил” означава хетероарилов радикал, който е заместен с една или повече карбоксигрупи.

Терминът “карбоалкоксиалкил” означава алкилов радикал, който е заместен с една или повече алкоксикарбонилови групи. Предпочитани карбоалкоксиалкилови радикали са “нисшите карбоалкоксиалкилови” радикали, притежаващи една или повече алкоксикарбонилови групи, свързани с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома.

Терминът “карбоксиалкиламино” означава аминорадикал, който е моно- или дизаместен с карбоксиалкил. Предпочита се, карбоксиалкиловият заместител да бъде “нисш карбоксиалкилов” радикал, при който ©

карбоксигрупата е свързана с алкилов радикал, притежаващ от 1 до 6 въглеродни атома.

Терминът “активно съединение” означава съединение, съгласно настоящото изобретение, което подтиска пренасянето на жлъчни киселини.

Когато се използват в комбинация, например “алкиларил” или “арилалкил”, посочените по-горе отделни термини притежават посочените по-горе значения.

Терминът “инхибитор на пренасянето на жлъчна киселина” означава съединение, способно да инхибира абсорбцията на жлъчни кисели63 ни от червата в циркулационната система система на бозайници, включително човек. Той включва повишаване на фекалното отделяне на жлъчни киселини, както и понижаване в кръвната плазма или кръвния серум на концентрациите на холестерол и холестеролен естер и, по-специално, понижаване на LDL и VLDL холестерол. Състоянията или болестите, които се влияят от профилактика или лечение при инхибиране на пренасянето на жлъчна киселина, включват, например, хиперлипидемично състояние, като атеросклероза.

Съединения

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да притежават поне два асиметрични въглеродни атома и, следователно, включват рацемати и стереоизомери, като диастереомери и енантиомери, както в чиста форма, така и в смес. Тези стереоизомери могат да бъдат получени при използване на конвенционални методи или при взаимодействие на енантиомерни изходни вещества, или чрез разделяне на изомерите на съединенията, съгласно настоящото изобретение.

Изомерите могат да включват геометрични изомери, наример цис-изомери или транс-изомери през двойна връзка. Всички тези изомери се разглеждат заедно със съединенията, съгласно настоящото изобретение.

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, включват, също така, тавтомери.

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, както са описани по-долу, включват техни соли, солвати и прекурсори.

Синтези на съединенията

Изходните съединения, използвани при получаване на съединенията, съгласно настоящото изобретение, са известни или могат да бъдат

получени по конвенционални методи, известни на специалистите, или по аналогични методи, описани в литературата.

Най-общо, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по описаните по-долу методи.

Например, както е показано на Схема I, взаимодействието на алдехид II с формалдехид и натриев хидроокис води до получаване на хидроксиалдехид III, който се превръща в мезилат IV с метансулфонилхлорид и триетиламин, подобно на метода, описан в Chem.Ber., 98, 728734 (1965). Взаимодействието на мезилат IV с тиофенол V, получен по метода, описан в WO 93/16055, в присъствие на триетиламин, води до получаване на кетоалдехид VI, който може да се циклизира с реактив, получен от цинк и титанов трихлорид при кипене на обратен хладник на диметилов етер на етиленгликол (DME), до получаване на смес на 2,3-дихидробензотиепин VII и два рацемични стереоизомера на бензотиепин-(5Н)-4-он VIII, когато R¹ и R² не са еквивалентни. Окислението на VII с три еквивалента m-хлорпербензоена киселина (МСРВА) води до получаване на изомерни сулфонепоксиди IX, от които при хидриране с паладий върху въглен като катализатор, се получава смес на четири рацемични стереоизомера на 4-хидрокси-2,3,4,5-тетрахидробензотиепин-1,1-диоксиди X и два рацемични стереоизомера на 2,3,4,5-тетрахидробензотиепин-1,1-диоксиди XI, когато R¹ и R² не са еквивалентни.

Оптичноактивни съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени при използване на оптичноактивно изходно вещество III или чрез разделяне на съединение X с оптично разделящи вещества, известни на специалистите, описани в J.Org.Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42,2781 (1977), ibid., 44, 4891 (1979).

I

Схема 1

HCOH

NaOH

MsCl/NEt₃ Ms<

-R

(Ms = methanesulfonyl group)

IX

Или пък, кетоалдехид VI, при който R² е водород, може да бъде получен при взаимодействие на тиофенол V с 2-заместен акролеин.

Бензотиепин-(5Н)-4-он VIII може да бъде окислен с т-хлорпербензоена киселина (МСРВА) до получаване на бензотиепин-(5Н)-4-он1,1-диоксид XII, който може да се редуцира с натриев борхидрид до получаване на четири рацемични стереоизомера на X. Двата стереоизомера на X, Ха и ХЬ, притежаващи хидроксилна група и R⁵ на противоположната страна на бензотиепиновия пръстен, могат да се превърнат в другите два изомера на X, Хс и Xd, притежаващи хидроксилна група и R⁵ от една и съща страна на бензотиепиновия пръстен при взаимодействие в метиленхлорид с 40-50% натриев хидроокис в присъствие на катализатор на пренасяне на фазите (РТС). Трансформирането може да бъде проведено, също така, с калиев t-бутоксид в тетрахидрофуран.

МСРВА = m-хлорпербензоена киселина

РТС = катализатор на пренасяне на фазите когато И^бутил, К²=етил, И^фенил, Х=водород, q=4

6а = Ха

6Ь = ХЬ

6с = Хс

6d = Xd

NaOH

PTC/CH₂C1

Xb

Xd

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, при които R⁵ е OR³, NRR’ и S(O)nR и R⁴ е хидрокси, могат да бъдат получени при взаимодействие на епоксид IX, в който R⁵ е водород с тиол, алкохол и амин в присъствие на база.

Друг път към Хс и Xd, съгласно настоящото изобретение, е показан на Схема 2. Съединение VI се окислява до съединение ХШ с два ек68 вивалента m-хлорпербензоена киселина. Хидрирането на съединение XIII с паладий върху въглерод води до получаване на съединение XIV, което може да се циклизира или с калиев t-бутоксид, или с натриев хидроокис при условията на фазов трансфер до получаване на смес на Хс и Xd. Разделянето на Хс и Xd може да се осъществи или посредством високоефективна течна хроматография или посредством фракционна кристализация.

Тиофенолите XVIII и V, използвани в настоящото изобретение, могат да бъдат получени съгласно Схема 3. Алкилирането на фенол XV с арилметилхлорид в неполярен разтворител, съгласно метод, описан в J.Chem.Soc., 2431-2432 (1958) води до получаване на орто-заместен фенол XVI. Фенол XVI може да се превърне в тиофенол XVIII през тиокарбамат XVII, съгласно метод, описан в J.Org.Chem., 31, 3980 (1966). Фенол XVI най-напред взаимодейства с диметилтиокарбамоилхлорид и триетиламин до получаване на тиокарбамат XVII, който се преструктурира термично при 200-300°С и преструктурираният продукт се хидролизира с натриев хидроокис до получаване на тиофенол XVIII. По същия начин, тиофенол V може също да бъде получен от 2-ацилфенол XIX през междинен тиокарбамат XX.

На Схема 4 е показан друг начин за получаване на бензотиепин1,1-диоксиди Хс и Xd, като се излиза от тиофенол XVIII. Съединението XVIII може да взаимодейства с мезилат IV до получаване на сулфидалдехид XXI. Окислението на XXI с два еквивалента т-хлорпербензоена киселина води до получаване на сулфоналдехид XIV, който може да се циклизира с калиев t-бутоксид до получаване на смес на Хс и Xd. Циклизирането на сулфидалдехида с калиев t-бутоксид също води до получаване на смес на бензотиепин XXII.

Схема 2

Примерни амин- и хидроксиламинсъдържащи съединения, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени, както е показано на Схема 5 и Схема 6. 2-Хлор-4-нитробензофенон се редуцира с триетилсилан и трифлуорметансулфонова киселина до 2-хлор-4-нитродифенилметан 32. Взаимодействието на 32 с литиев сулфид, последвано от взаимодействие на получения сулфид с мезилат IV, води до получаване на сулфидалдехид XXIII. Окислението на ХХШ с два еквивалента m-хлорпербензоена киселина води до получаване на сулфонаддехид

XXIV, който може да се редуцира чрез хидриране до хидроксиламин

XXV. Защитаването на хидроксиламин XXV с ди4-бутилдикарбонат води до получаване на И,О-ди-(1-бутоксикарбонил)хидроксиламиново

I производно XXVI. Циклизирането на XXVI с калиев t-бутоксид и отстраняването на защитаващата t-бутоксикарбонилова група води до полу-

SH

ХУШ

чаване на смес на хидроксиламинови производни XXVIIc и XXVUd. Производните на първичните амини XXXIIIc и XXXIIId могат също да бъдат получени при по-нататъшно хидриране на XXIV или XXVIIc и ^XVHd.

I

На Схема 6, редуцирането на сулфонаддехид XXV с водород, по следвано от редукционно алкилиране на полученото аминопроизводно с водород и алдехид, катализирано от паладий върху въглен, в същия реакционен съд, води до получаване на заместено аминопроизводно

XXVIII. Циклизирането на XXVIII с калиев t-бутоксид води до получаване на смес на заместените аминопроизводни, съгласно настоящото изобретение XXIXc и XXIXd.

Схема 5

R

N(B0C)O(BOC)

XXVI (BOC)₂O

NHOH

XXV

HOHN

potassium t-butoxide acid workup

ХХУПс Where R³ is H

HOHN

XXVITd

Pd/C-H₂

100 psi ’ 50 deg C ън

ХХХШс

Pd/C-H₂100 psi

XXXHId

R⁶

На Схема 7 е показан един от методите за въвеждане на заместител в ариловия пръстен на 5-та позиция на бензотиепина. Йодирането на 5-фениловото производно XXX с йод, катализирано от живачен трифлат, води до получаване на йодно производно XXXI, което при карбонилиране с катализатор паладий в алкохол, се превръща в карбоксилат XXXII. Хидролизата на карбоксилата и превръщането на получената киселина в киселинни производни са добре известни на специалистите в областта.

Използваните в описанието съкращения имат следните значения:

THF - тетрахидрофуран

РТС - катализатор на фазов трансфер

Aliquart 336 - метилтрикаприлиламониев хлорид

МСРВА - m-хлорпербензоена киселина

Celite - слой за филтруване от инфузорна пръст

DMF - диметилформамид

DME - диметилов етер на етиленгликола

ВОС - t-бутоксикарбонилова група

Me - метил

Et- етил

Bu - бутил

EtOAc - етилацетат

Et₂O - диетилов етер

СН₂С1₂ - метиленхлорид

MgSO4 - магнезиев сулфат

NaOH - натриев хидроокис

СН₃ОН - метанол ©НС1 - солна киселина

NaCI - натриев хлорид

NaH - натриев хидрид

LAH - литиево-алуминиев хидрид

LiOH - литиев хидроокис

Na2SO3 - натриев сулфит

NaHCO3 - натриев бикарбонат

DMSO - диметилсулфоксид

KOSiMe3 - калиев гри мети леи ланолат

PEG - полиетиленгликол

MS - мас-спектрометрия

HRMS - мас-спектромстрия с висока разделителна способност

ES - електроспрей

NMR - ядрено-магнитен резонанс

GC - газова хроматография

MPLC - течна хроматография под средно налягане

HPLC - високоефективна течна хроматография

RPHPLC - високоефективна течна хроматография с обръщане на фазите

RT - стайна температура h или hr - час(ове) min - минута(и) “Енантиомерно обогатен” (е.е.) означава, че един енангиомер или набор от диастереомери преобладават над допълнителен енантиомер или набор от диастереомери. Енантиомерното обогатяване на смес на енантиомери се изчислява чрез разделяне на концентрацията на преобладаващия енантиомер на концентрацията на другия енантиомер, умножаване по 100 и изразяване на резултата в проценти. Енантиомерното обогатяване може да бъде от около 1% до около 100%, за предпочитане, от около 10% до около 100%, а най-много се предпочита от около 20% до 100%.

R и R могат да бъдат подбрани между заместен и незаместен Ci до Сю алкил, при който заместителят(ите) може да бъде подбран между алкилкарбонил, алкокси, хидрокси и азотсъдържащи хетероцикли, свързани с Cj до Сю алкил през етерна връзка. Заместителите на 3-въглеродния атом могат да включват етил, η-пропил, п-бутил, n-пентил, изобутил, изопропил, -СН₂С(=О)С₂Н5, -СН₂ОС₂Н₅ и -СН₂О-(4-пиколин). Етил, п-пропил, n-бутил и изобутил са за предпочитане. В други, особено предпочитани съединения, съгласно настоящото изобретение, заместителите R и R“ са еднакви, например, n-бутил/п-бутил, така че съединението е ахирално при 3-въглероден атом. Елиминирането на оптичния изомеризъм при 3-въглеродния атом опростява селекцията, синтеза, разделянето и контрола на качеството на съединението, използвано като инхибитор на пренасянето на илеална жлъчна киселина.

И двете съединения, притежаващи хирален 3-въглероден атом и притежаващи ахирален 3-въглероден атом, заместителите (R^x) на бензопръстена включват водород, арил, алкил, хидрокси, хало, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил,халоалкил, халоалкокси, (N)хидроксикарбонилалкиламин, халоалкилтио, халоалкилсулфинил, хало76 алкилсулфонил, амино, N-алкиламино, Ν,Ν-диалкиламино, (N )-ajiKOKcnкарбамоил, (М)-арилоксикарбамоил, (М)-аралкилоксикарбамоил, триалкиламониум (особено с халогенен прогивойон), (Ъ1)-амидо. (Я)-алкиламидо, -N-алкиламидо, -Ν,Ν-диалкиламидо, (Ъ1)-халоалкиламидо, (N)сулфонамидо, (Ифалкилсулфонамидо, (Я)-халоалкилсулфонамидо, карбоксиалкиламино, триалкиламониева сол, (Я)-карбаминова киселина, алкилов или бензилов естер, N-ациламин, хидроксиламин, халоациламин, карбохидрат, тиофен и триалкиламониева сол, притежаващи карбонова киселина или хидроксилен заместител на един или повече от алкиловите заместители, алкиленов мост, притежаващ кватернерна амониева сол, заместена върху него, -[O(CH₂)_w]_x-X, където х е от 2 до 12, w е 2 или 3 и X е хало или кватернерна амониева сол и (Я)-азотсъдържащ хетероцикъл, в който азотът в споменатия хетероцикъл, по възможност, е кватернизиран. Сред предпочитаните видове, които могат да съставят R^x, са метил, етил, изопропил, t-бутил, хидрокси, метокси, етокси, изопропокси, метилтио, йод, бром, флуор, метилсулфинил, метилсулфонил, етилтио, амино, хидроксиламин, N-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диетиламино, (М)-бензилоксикарбамоил, гриметиламониум А, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)C5Hlb -NHC(-O)C6H13, карбоксиетиламино, (Nj-морфолинил, (Яфазетидинил, (М)-1М-метилазетидиниум А', (Ν)-πηролидинил, пиролил, (М)-М-метилпиридиниум А’, (Ъ1)-Ь1-метилморфолиниум А и N-N’-метилпиперазинил, (Я)-бромметиламидо, (Ν)-Ν-χοκοη.ίамино, тиофен, -N⁺(CH3)₂CO₂H Г, -NCH₃CH₂CO₂H, -(К)-Я^,-диметилциперазиниум Г, (Ъ1)-1-бутилоксикарбамоил, (М)-метилсулфонамидо, (Ъ^ЪГ-метилииролидиниум и -(ОСН₂СН₂)₃1, в които А' е фармацевтично приемлив анион. Бензо-пръстенът може да бъде моно-заместен на 6-та,

7-ма или 8-ма позиция, или дизаместен на 7-ма и 8-ма позиции. Включени са, също така, и 6,7,8-триалкокси съединения, например, 6,7,8триметокси съединения. Различни други заместители могат с успех да присъстват на 6-та. 7-ма, 8-ма и/или 9-та позиция на бензо-пръстена.

включващи, например, гуанидинил, циклоалкил, карбохидрат (например, 5 или 6 въглерод монозахарид), пептид или кватернерни амониеви соли, свързани с пръстена през поли(оксиалкилен)ови връзки, например, -(OCH₂CH₂)_X-N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, където х е от 2 до 10.

В други съединения, съгласно настоящото изобретение, R⁵ и R⁶ са независимо подбрани между водород и пръстенен въглерод - заместен или незаместен арил, тиофен, пиридин, пирол, тиазол, имидазол, пиразол, пиримидин, морфолин, N-алкилкилпиридиниум, N-алкилпиперазиниум, N-алкилморфолиниум или фуран , при които заместителят(ите) е подбран между хало, хидроксил, трихалоалкил, алкокси, амино, N-алкиламино, Ν,Ν-диалкиламино, кватернерни амониеви соли, от Ci до С₄алкиленов мост, притежаващ кватернерна амониева сол със заместители алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонилокси и арилкарбонилокси, (О,О)-диоксиалкилен, -[O(CH₂)_w]_xX, където х е от 2 до 12, w е 2 или 3 и X включва хало или кватернерна амониева сол, тиофен, пиридин, пирол, тиазол, имидазол или фуран. Ариловата група на R⁵ и R⁶ е, за предпочитане, фенил, фенилен или бензентриил, т.е. може да бъде незаместена, моно-заместена или ди-заместена. Между видовете, които изграждат заместителите на ариловия пръстен на R⁵ и R⁶ са флуор, хлор, бром, метокси, етокси, изопропокси, триметиламониум (за предпочитане с йоден или хлорен противойон), мегоксикарбонил, етоксикарбонил, формил, ацетил, пропаноил, (14)-хексилдиметиламониум, хексилентриметиламониум, три(оксиетилен)йодид и тетра(оксиетилен)триметиламониев йодид, всеки заместен на пара-позиция, мета-позиция или и на двете позиции на ариловия пръстен. Други заместители, които могат да съществуват във фенилена, бензентриила или в друг- ароматен пръстен включват 3,4-диоксиметилен (5-членен пръстен) и 3,4-диоксиетилен (6-членен пръстен). Сред съединенията, които са или могат да демонстрират желани инхибиторни свойства по отношение на пренасянето на илеална жлъчна киселина, са тези, при които R⁵ или R⁶ е подбран от фенил, р-флуорфенил, m-флуорфенил, р-хидроксифенил, т-хидроксифенил, р-метоксифенил, т-метоксифенил, ρ-Ν,Ν-диметиламинофенил, m-KN-димепиламинофенил. Г ρ-(€Η3)3-Ν*-фенил. Г т-(СН3)3ТГ-фенил, Г ш-(СН3)3-П⁺-СН2СЬ1₂-(ОСН₂СН₂)₂-О-фенил, Г p-(CH₃)₃-N⁺СН₂СН₂-(ОСН₂СН₂)₂-О-фенил, Г т-(Я,Н-диметилпиперазиниум)-(М\)СН₂-(ОСН₂СН₂)₂-О-фенил, З-метокси-4-флуорфенил, гиенил-2-ил, 5хлортиенил-2-ил, 3,4-дифлуорфеиил, Г р-(Л^-диметилпиперазиниум)(N’)- СН₂-(ОСН₂СН₂)₂-О-фенил, З-флуор-4-метоксифенил, 4-пиридинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, Н-мегил-4-пиридиниум, Г N-метил-3-пиридиниум, 3,4-диоксиметиленфенил, 3,4-диоксиметиленфенил и р-метоксикарбонилфенил. Предпочитаните съединения включват З-етил-З-бутилови и З-бутил-З-бутилови съединения, притежаващи всеки от предпочитаните по-горе R⁵ заместители в комбинация с R^x заместителите, показани в Таблица 1. Особено се предпочита, единият, а не двата от R⁵и R⁶ да е водород.

Особено се предпочита, R⁴ и R⁶ да са водород, R³ и R⁵ да не са водород и R³ и R⁵ да са ориентирани в една и съща посока по отношение на равнината на молекулата, т.е. и двата в а- или в β-конфигурация. Предпочита се, също така, R да е бутил и R да е етил, и тогава R да има същата ориентация по отношение на равнината на молекулата като R³ и R⁵.

В Таблица 1А е представен списък на илюстративни видове от R’/R², R⁵/R⁶ и R^x.

Таблица 1Л: Алтернативни R групи

етил НОn-пропил Нп-бутил п-пентил п-хексил iso-пропил iso-бутил iso-пентил СН₂С(=О)С₂Н5 СН₂ОС₂Н₅СН₂СН(ОН)С₂Н5 СН₂О-(4-пиколин)

Php-F-Phm-F-Php-CH₃O-Php-CH₃O-Phm-CH₃O-Php^CH^N-Phm-(CH₃hN-PhГ, НСНзЬ-ЪГ-PhГ, mXCHab-N^-PhГ, р-(СН₃)₃-ЪГ-СН₂СН_г(OCH2CH₂)rO-PhГ, тЧСНзЬ-^-СНзСНг (CH₂)rO-PhГ, р-(Щ4-диметилпиперазинНТГХСНг (OCH₂CH₂)rO-PhГ, т-(М,М-диметилпипеpaaHHHN’XCHr (OCH₂CH₂)2-O-Phm-F, p-CH₃O-Ph-

3,4-диоксиметилен-РЬ m-CH₃O-, p-F-Ph-

4- пиридин Н-метил-4-пиридиниум,Г 3-пиридин N-метил-З-пиридиниумД

2-пиридин p-CH₃O₂C-Phтиенил-2-ил

5- С1-тиенил-2-ил

7-метил

7-етил 7-iso-npomui 7-tert-6yiwi 7-ОН

7-ОСН₃7-О(1зо-пропил) 7-SCH₃7-SOCH₃7-SO₂CH₃7-SCH₂CH₃7-NH₂7-NHOH 7-NHCH₃7-N(CH₃)2 7-ЪГ(СН₃Ь Г „ 7-NHC(=O)CH₃7-N(CH2CH₃)2 7-NMeCH₂CO₂H V-^MebCHzCO^T 7-(Ν)-ΜορφοπΗΗ 7-(Ъ1)-азетидин 7-(Н)-К-метилазетидиниум, Г

7-(М)-пиролидин 7-(Ν)-Ν-ΜβτΗΠΠΗροлидиниум, Г

7-(Ν)-Ν-ΜβΐΉπΜορφοлиниум, Г

7-(М)-М’-метилпиперазин

-(Ν )-Ν ’ -димети л r i иперазиниум, Г

7-NH-CBZ ’

7-NHC(O)C₅H_n

7-NHC(O)CH₂Br

7-NH-C(NH)NH₂

7- (2)-тиофен

8- метил

8-етил

8-i so-пропил

8-tert-6yTHJi

8-OH

8-OCH3

8-O( iso-пропил)

8-SCH3

8-SOCH₃

8-SO₂CH₃

8-SCH₂CH₃

8-NH₂

8-NHOH

8-NHCH₃

8-N(CH₃)₂

8-N⁺(CH₃)₃, Г

8-NHC(();CH₃

8-N(CH₂CH₃)₂

8-NMeCII₂CO₂H

8-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,r

8-(И)-морфолин

8-(М)-азетидин

8-(N)-N-мети лазетидиниум, Г

8-(Я)-пиролидин

8-(N)-N-MeTwinnpoлидиниум, Г

8-( N)-N-метил морфолиниум, Г

8-(N )-N ’ -мети лпиперазин

8-(N)-N ’ -димети лпиперазиниум. Г

8-NH-CBZ

8-NHC(O)C₅II_n

8-NHC(O)CH₂Br

8-NH-C(NH)NH₂

8- (2)-тиофен

9- метил

9-етил

9-18О-ПрОПИЛ

9-tert-6ynui

9-ОН

9-ОСНз 9-O(iso-nponiw) 9-SCH3

9-SOCH₃

9-SO₂CH₃

9-SCH₂CH₃

9-NH₂

9-NHOH

9-NHCH₃

9-N(CH₃)₂

9-N⁺(CH₃)₃, Г

9-NHC(=O)CH₃9-N(CH₂CH₃)₂9-NMeCH₂CO₂H 9-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H,r 9-(Ь1)-морфолин 9-(Ъ1)-азетидин 9-(К)-М-метилазетидиниум,Г

9-(К)-пиролидин

9-(N)-N-MeTHjinHpoлидиниум, Г 9-(Ν)-Ν-ΜΰΊΗ/ΐΜορφοлиниум, Г

9-(Ν)-Ν ’ -метилпиперазин

9-(Ц)-ЪГ-диметилпиперазиниум, Г

9-NH-CBZ

9-NHC(O)C5Hn 9-NHC(O)CH₂Br 9-NH-C(NH)NH₂9-(2)-тиофен 7-ОСНз, 8-ОСН₃

Други предпочитани съединения, съгласно настоящото изобретение, включват структура, притежаваща две или три фармацевтично активни бензотиепинови структури, както са описани по-горе, ковалентно свързани към основната част през функционални връзки. Предпочита се, тези бензотиепинови структури да включват:

7-SCH3, 8-ОСН₃

7-SCHs, 8-SCH₃

6-OCH₃,7-OCH₃,8-OCH₃

(Формула DIV) (Формула DIVA) където R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, х, q и η са, както са дефинирани погоре и R⁵⁵ е ковалентна връзка или арилен.

Основната част може да включва алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиетердиил, полиалкоксидиил, карбохидрат, аминокиселина, пептид, полипептид, където алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиетердиил, полиалкоксидиил, карбохидрат, аминокиселина, пептид, полипептид, по въз83 можност, притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁷, NVR⁸, S, SO, SO₂, SVR⁸, PR⁷, P^R⁸, фенилен, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил или арил, където алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиетердиил, полиалкоксидиил, карбохидрат, аминокиселина, пептид и полипептид е възможно да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³,

NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R^1s, NO* CO2R¹³, CN, OM, SO/JM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, cor¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺Rⁱ³R'⁴Rⁱ⁵A·, P(OR¹³)OR¹⁴,SWA'hWWW;

споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷ CO2R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, NTcR’R’A', алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил,

P(O)R⁷R⁸, PVr’r’A и P(OXOR’)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кисло род, NR⁷, ЪГИ⁷И⁸А·, S, SO, SO* SVA’, PR⁷, P(O)R⁷, P*RW или фени лен.

Примерните основни части включват:

R²^ У R²⁵

R

R^ie

R¹»

в които:

R²⁵ е подбран от групата, състояща се от въглерод и азот и

R²⁶ и R²⁷ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от:

R30

I

-Ν-, =N-. -0I

0	S	0	s	R³¹ \|
II	II	II	II	I
-С-,	-С- 1	-С-О-,	.-с-.	—N+

R³⁰ —si— -NH-NH-, -NHSO,-,and —N ^ZNH I .

R” NHj в която R²⁶, R²⁹, R³⁰ и R³¹ независимо един от друг са подбрани от алкил, алкенил, алкиларил, арил, арилалкил, циклоалкил, хетероцикъл и хетероциклоалкил,

А' е фармацевтично приемлив анион, a k е от 1 до 10.

В съединенията с формула DIV, R²⁰, R²¹, R²² във формули DII и DID, и R²³ във формула Dili могат да бъдат свързани с R¹⁹ на всяка от техните 6-, 7-, 8- или 9-позиции. В съединенията с формула DIVA се предпочита, R⁵⁵ да включва фениленова част, свързана с R¹⁹ на своята мета- или пара-позиция.

В друг аспект, основната верига, R¹⁹, както е дефинирана по-горе във формули DII и Dili, може да бъде заместена с повече от четири висящи активни бензотиепинови звена, т.е., R²⁰, R²¹, R²² и R²³, както са дискутирани по-горе, през множество функционални групи на основната част на молекулата. Основната част на молекулата, R¹⁹, може да включва единично звено, негови мулгимери и мулгимерни смеси на различните звена на основната част на молекулата, описани по-горе, т.е., самостоятелно или в комбинация. Броят на отделните звена може да варира от около 1 до около 100, за предпочитане, от около 1 до около 80, повече се предпочита от около 1 до около 50 и още повече се предпочита от около 1 до около 25. Броят на точките на свързване на еднакви или различни висящи активни бензотиепинови звена в единичното звено на основната част на молекулата, може да бъде в границите от около 1 до около 100, за предпочитане, от около I до около 80, повече се предпочита от около 1 до около 50 и още повече се предпочита от около 1 до около 25. Тези точки на свързване могат да включват връзки с въглерод, сяра, кислород, азот или фосфор, в някоя от групите, обхващащи

1G определението за R .

По-предпочитаните бензотиепинови части, включващи R²⁰, R²¹, R²² и/или R²³, са предпочитаните структури, описани по-горе за Формула (I). З-Въглеродът на всяка бензотиепинова част може да бъде ахирален и заместителите R¹, R², R³, R⁴, R⁵ и R^x могат да бъдат подбрани от предпочитаните групи и комбинации на заместители, както е дискутирано по-горе. Основните структури могат да включват, например, поли (оксиалкилен) или олиго(оксиалкилен), по-специално, поли- или олиго(оксиетилен) или поли- или олиго(оксипропилен).

Дозировки, състави и начини на администриране

Съединенията-инхибитори на пренасянето на илеална жлъчна киселина, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат администрирани за профилактика и лечение на хиперлипидемични заболявания или болестни състояния по всякакъв начин, за предггочитане, орално, така че да се осъществи контакт на тези съединения с мястото на действие в тялото, например, в илеума на бозайници, например, хора.

За профилактика и лечение на споменатите по-горе болестни състояния, съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат използвани като такива.

Фармацевтично приемливите соли са особено подходящи за медицински приложения, поради тяхната по-голяма водоразтворимост по отношение на основното съединение. Тези соли трябва да притежават фармацевтично приемлив анион или катион. Подходящите фармацев87 тично приемливи кисели присъединителни соли на съединенията, съгласно настоящото изобретение, когато е възможно, включват такива, получени от неорганични киселини, като солна, бромоводородна, фосфорна, метафосфорна, азотна, сулфонова и сярна киселина, и органични киселини, като оцетна, бензенсулфонова, бензоена, лимонена, етансулфонова, фумарова, глюконова, глюколова, изотионова, млечна, лак-

тобионова, малеинова, ябълчна, метансулфонова, сукцинова, толуенсулфонова, винена и трифлуороцетна киселина. Хлоридите са особено предпочитани за медицински цели. Подходящите фармацевтично приемливи базични присъединителни соли на съединенията, съгласно настоящото изобретение, включват амониеви соли, соли на алкални метали, като натриеви и калиеви соли и соли на алкалоземни метали, като магнезиеви и калциеви соли.

Анионите, означени с А’ в настоящото изобретение също трябва да бъдат фармацевтично приемливи и също се подбират от горепосочения списък.

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да присъстват заедно с приемлив носител под формата на фармацевтичен състав. Носителят трябва да бъде приемлив, в смисъл, съвместим с другите ингредиенти на състава и трябва да бъде безвреден за ресипиента. Носителят може да бъде твърдо вещество или течност или и двете и, за предпочитане, се смесва със съединението като състав в единична доза, например, таблетка, кояго може да съдържа от 0.05% до 95% по отношение на теглото на активното съединение. Могат да присъстват и други фармакологично активни вещества, включващи други съединения, съгласно настоящото изобретение. Фармацевтичните състави, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат получени по кой да е известен метод във фармацията, състоящ се главно в смесване на компонентите.

I

Тези съединения могат да бъдат администрирани гю който и да е начин на приложение на фармацевтичните вещества или като отделни терапевтични съединения или като смес на терапевтични съединения.

Количеството съединение, необходимо за постигане на желан биологичен ефект зависи от редица фактори като избор на съединение, за какво е предназначено, начин на администриране и клинично съст ояние на ресипиента.

Най-общо, дневната доза може да бъде в границите от около 0.3 до около 100 mg/kg телесно тегло/ден, за предпочитане, от около 1 до ф около 50 mg/kg телесно тегло/ден, още повече се предпочита, от около 3 до около 10 mg/kg телесно тегло/ден. Тази обща дневна доза може да бъде администрирана върху пациента като единична доза или като пропорционално разделени поддози. Подлозите могат да бъдат администрирани от 2 до 6 пъти дневно. Дозите могат да бъдат под форма на задържано освобождаване за получаване на желани резултати.

Единичните дози на съставите за орално администриране, като таблетки или капсули, могат да съдържат, например, от около 0.1 до около 100 mg бензотиепиново съединение, за предпочитане, от около 1 до около 75 mg бензотиепиново съединение, повече се предпочита, от ©

около 10 до около 50 mg бензотиепиново съединение. В случай на фармацевтично приемливи соли, теглата, посочени по-горе, се отнасят до теглото на бензотиепиновия йон, получен от солта.

Оралното приемане на инхибитор на пренасянето на идеална жлъчна киселина, съгласно настоящото изобретение, може да включва състави, известни на специалистите, за осигуряване на продължително или задържано доставяне на лекарството в стомашно-чревния тракт по редица механизми. Те включват, но без да е ограничение, чувствително на pH освобождаване от дозичната форма, базирано на промяната на pH в тънките черва, бавно разрушаване на таблетката или капсулата.

задържане в стомаха на база на физичните свойст ва на със тава, биоадхезия на дозичната форма към лигавицата на чревния тракт, или ензимно освобождаване на активното лекарство от дозичната форма. Очакваният ефект е удължаване на периода от време, през който молекулата на активното лекарство се доставя до мястото на действие (илеума) при манипулиране с дозичната форма. Следователно, съставите за контролирано освобождаване на ентерични покрития са в обхвата на настоящото изобретение. Подходящите ентерични покрития включват целулозен ацетатфталат, поливинилацетатфталат, хидроксипропилмегилцелулозен фталат и анионни полимери на метакриловата киселина и метилов естер на метакриловата киселина.

Когато се администрира интравенозно, дозата може, например, да бъде в границите от около 0.1 mg/kg телесно тегло, до около 1.0 mg/kg телесно тегло, за предпочитане, от около 0.25 mg/kg телесно тегло, до около 0.75 mg/kg телесно тегло, и повече се предпочита, от около 0.4 mg/kg телесно тегло, до около 0.6 mg/kg телесно тегло. Тази доза може да бъде конвенциално администрирана при инфузия на от около 10 ng/ kg телесно тегло, до около 100 ng/kg телесно тегло за минута. Инфузионните течности, подходящи за тази цел, могат да съдържат, например, от около 0.1 ng до около 10 mg, за предпочитане, от около 1 ng до около 10 mg на милилитър. Единичните дози могат да съдържат, например, от около 1 mg до около 10 g съединение, съгласно настоящото изобретение. Следователно, ампулите за инжекции могат да съдържат, например, от около 1 mg до около 100 mg.

Фармацевтичните състави, съгласно настоящото изобретение, са тези, които са подходящи за орално, ректално, локално, букално (например, сублингвално) и парентерално (например, подкожно, интрамускулно, интрадермално или интравенозно) администриране, въпреки че най-подходящият начин във всеки отделен случай ще зависи от приро90 дата и тежестта на болестното състояние, което се лекува и от природата на отделното съединение, което се използва. В повечето случаи, предпочитаният начин на администриране е оралният.

Фармацевтичните състави, подходящи за орално администриране могат дъ бъдат под формата на отделни единици, като капсули, camera, дражета или таблетки, всяка съдържаща предварително определено количество от поне едно съединение, съгласно настоящото изобретение; като прах или гранули; като разтвор или суспензия във вода или неводна течност; като масло-във-вода или вода-в-масло емулсия. Както е гюф сочено, тези състави могат да бъдат получени по кой да е подходящ фармацевтичен метод, който включва етап на съприкосновение на активното(ите) съединение(я) и носителя (който може да е съставен от един или повече ингредиенти). Най-общо, съставите се получават посредством хомогенно интимно смесване на активното съединение с течност или фино стрит твърд носител, или и с двата и, след това, ако е необходимо, оформяне на продукта. Например, таблетка може да бъде получена при компресиране или формоване на прах или гранули на съединението, по съзможност, с един или повече ингредиента. Компресирани таблетки могат да бъдат получени чрез компресиране, в подходяща машина, на съединението в свободно течаща форма, като прах или гранули, по възможност, смесено със свързващо вещество, лубриканг, инертен разредител и/или повърхностно-активно(и)/диспергиращо(и) вещество(а). Формовани таблетки могат да бъдат получени чрез формоване, в подходяща машина, на прахообразното съединение, омокрено с инертен течен разредител.

Фармацевтичните състави, подходящи за букално (сублингвално) администриране, включват дражета, състоящи се от съединение, съгласно настоящото изобретение в ароматизирана база, обикновено сукроза или акация или трагакант, и пастили, състоящи се от съединение, съгла91 сно настоящото изобретение в инертна база като желатин и т лицерим или сукроза и акация.

Фармацевтичните състави, подходящи за парентерално администриране, е подходящо да включват стерилни водни състави на съединението, съгласно настоящото изобретение. Предпочита се, тези състави да се администрират интравенозно, въпреки че администрирането може да бъде осъществено и посредством подкожна, мускулна или интрадермална инжекция. Тези състави могат лесно да бъдат получени посредством смесване на съединението с вода и правене на получения разтвор стерилен и изотоничен с кръвта. Инжектируемите състави, съгласно настоящото изобретение, могат, най-общо, да съдържат от 0.1 до 5% (тегл./тегл.) от описано в настоящото изобретение съединение.

Фармацевтичните състави, подходящи за ректално администриране, за предпочитане, са под формата на свещички, съдържащи еднократна доза. Те могат да бъдат получени посредством смесване на съединение, съгласно настоящото изобретение, с един или повече конвенционални твърди носители, например, какаово масло и, след това, оформяне на получената смес.

Фармацевтичните състави, подходящи за локално прилагане вър© ху кожата, за предпочитане, са под формата на мехлем, крем, лосион, паста, гел, спрей, аерозол или масло. Носителите, които могат да бъдат използвани, включват вазелин, ланолин, полиетиленгликоли. алкохоли и комбинации от две или повече от гореспоменатите вещества. Активното съединение обикновено присъства в концентрация от 0.1 до 5% (тегл./тегл.) в състава, например от 0.5 до 2%.

Възможно е, също така, трансдермално администриране. Фармацевтичните състави, подходящи за трансдермално администриране, могат да бъдат под формата на отделни лепенки, приспособени да остават в контакт с епидермиса на ресипиента продължително време. Тези ле92 пенки е подходящо да включват съединение, съгласно настоящото изобретение, по възможност, в буфериран воден разтвор, разтворено и/или диспергирано в адхезив или диспергирано в полимер. Подходящата концентрация на активното съединение е от около 1% до 35%, за предпочитане, от около 3% до 15%. В частност е възможно, съединението да се доставя от лепенката посредством електротранспорт или йонофореза, например, както е описано в Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).

Във всеки случай, количеството на активния ингредиент, койго се смесва с носители за получаване на единична дозична форма за администриране, може да варира в зависимост от лекувания пациент и начина на администриране.

Твърдите дозични форми за орално администриране включващи капсули, таблетки, хапчета, прахове и гранули, описани по-горе, съдържат едно или повече съединения, съгласно настоящото изобретение, смесени с поне един инертен разредител, като сукроза, лактоза или нишесте. Тези дозични форми могат, също така, да съдържат, както е в нормалната практика, допълнителни вещества, различни от инертни разредители, например, лубриканги, като магнезиев стеарат. В случай на капсули, таблетки и хапчета, дозичните форми могат, също така, да съдържат буфериращи вещества. Таблетките и хапчетата могат да бъдат получени и с ентерични покрития.

Течните дозични форми за орално администриране могат да включват фармацевтично приемливи емулсии, разтвори, суспензии, сиропи и еликсири, съдържащи инертни разредители, обикновено използвани от специалистите, като вода. Тези състави могат, също така, да съдържат добавки, като омокрящи вещества, емулгатори и суспендиращи вещества, и подсладители, овкусители и ароматизиращи вещества.

Инжектируемите състави, например, стерилните инжектируеми водни или маслени суспензии, могат да бъдат получени по известни на

специалистите начини, при използване на подходящи диспергиращи вещества или утаители и суспендиращи вещества. Стерилният инжектируем състав може да бъде и стерилен инжекгируем разтвор или суспензия в нетоксичен парентерално приемлив разредител или разтвори гел, например, като разтвор в 1,3-бутандиол. Сред приемливите среди и разтворители, които могат да бъдат използвани, са вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, стерилни фиксирани масла конвенционално се използват каго разтворители или суспендираща среда. За тази цел може да се прилага всяко слабо фиксирано масло, включващо синтетични моно- или диглицериди. Още повече, при получаване на инжекгируеми състави намират приложение мастни киселини, като олеинова киселина.

Фармацевтично приемливите носители обхващат всички, споменати по-горе, и други подобни.

Режим на лечение

Дозичният режим за профилактика, при който се получава облекчение, или се подобрява болестното състояние с елемент на хиперлииемия, например атеросклероза, или при защита спрямо или лечение на високи нива на холестерол в плазмата или кръвта с помощта на съединенията и/или съставите, съгласно настоящото изобретение, се избира съгласно редица фактори. Те включват тип, възраст, тегло, пол, диета и медицинско състояние на пациента, тежест на заболяването, начин на администриране, фармакологични елементи, като активност, ефективност, фармакокинетика и токсикологични профили на отделното използвано съединение, дали се използва система за доставяне на лекарството и дали съединението се администрира като част от лекарствена смес. Следователно, акгуално използваният дозичен режим може широко да

варира и, оттук, да бъде разделен на отделни предпочитани дози, както е отбелязано по-горе.

Първоначалното лечение на пациент, страдащ от хиперлипидемично болестно състояние, може да започне с посочените по-горе дози. Най-общо, лечението трябва да бъде продължено, ако е необходимо, за период от няколко седмици до няколко месеца или години докато хиперлипидемично болестно състояние, може да се контролира или елиминира. Пациентите, подложени на лечение със съединенията или съставите, съгласно настоящото изобретение, могат рутинно да бъдат контролирани посредством, например, измерване на нивата на холестерол в серума по някой от методите, известни на специалистите, за да се определи ефективността на лечението. Продължителният анализ на тези данни позволява промяна на режима на лечение, така че оптимални ефективни количества от съединенията, съгласно настоящото изобретение, да се администрират във всеки момент от времето и така, че продължителността на лечението също да може да се определи. По този начин режимът/дозата може рационално да се променя през време на курса на терапия така, че да се администрира най-малкото количество инхибитор на пренасянето на илеална жлъчна киселина, съгласно настоящото изобретение, което показва значителна ефективност и така, че администрирането да продължава толкова дълго, колкото е необходимо за успешно лечение на хиперлипидемичното болестно състояние.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери, които не ограничават настоящото изобретение, служат за илюстриране на различни аспекти на настоящото изобретение.

Примери за синтетични методи

Получаване на съединение 1

2-Етил-2-(мезилоксиметил)хексанал (1)

Към студен (10°С) разтвор на 12.6 g (0.11 mol) метансулфонилхлорид и 10.3 g (0.13 mol) триетиламин на капки се прибавят 15.8 g 2етил-2-(хидроксиметил)хексанал, получен, съгласно метода, описан в Chem.Ber., 98, 728-734 (1965), докато реакционната температура се поддържа под 30°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, фиксира се с разредена солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният екстракт се суши над магнезиев хлорид и се концентрира под вакуум до получаване на 24.4 g кафяво масло.

Получаване на съединение 2

2-((2-Бензоилфенилтио)метил)-2-етилхексанал (2)

Смес на 31 g (0.144 mol) 2-меркаптобензофенон, получен, съгласно метода, описан в WO 93/16055,24.4 g (0.1 mol) 2-етил-2-(мезилокси* — метил)хексанал (1), 14.8 g (0.146 mol) триетиламин и 80 ml 2-метоксиетилов етер се държи при кипене на обратен хладник в продължение на 24 часа. Реакционната смес се излива в 3N солна киселина и се екстрахира с 300 ml метиленхлорид. Метиленхлоридният слой се промива с 300 ml 10% натриева основа, суши се над магнезиев хлорид и се концентрира под вакуум до отделяне на 2-метоксиетиловия етер. Остатъкът се пречиства посредством високоефективна течна хроматография (10% етилацетат-хексан) до получаване на 20.5 g (58%) 2-((2-бензоилфенилтио)метил)-2-етилхексанал (2) като масло.

XXIXc

XXIXd

Схема X: Нуклеофилното заместване на подходящо заместен 2флуорбензаддехид с литиев сулфид или друг нуклеофилен сулфиден анион в полярен разтворител (като диметилформамид, диметиламин, диметилсулфоксид, и т.н.), последвано от прибавяне на диалкилмезилатаддехид (X), води до получаване на диалкилбензендиалдехид Y. DIBAL редукцията на диалдехида при ниска температура води до получаване на моноалдехид на бензиловия алкохол Z. Конверсията на бензиловия алкохол до бензилбромид, последвана от окисление на сулфида до сулфон води до ключовото междинно съединение W.

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат синтезирани, също така, при използване на цикличен сулфат (XL, подолу) като реактив, както е показано на следващите схеми XI и XII. В следващите примери е описан метод за използването на цикличен сулфат като реактив.

На Схема XI е илюстриран друг начин за получаване на бензотиепин-1,1-диоксиди, по-специално, 3,3-диалкилови аналози, като се излиза от тиофенол XVIIIA. Тиофенол XVIIIA може да взаимодейства с цикличен сулфат XL до получаване на алкохол XLI, който може да бъде

Схема X

F 1. Li₂S, DMSO, heat

R^x

CHQ 2. mesylate aldehyde, heat >ί I

1. butyl lithium, PMETA, -40 deg C, THF

2. DMF

or · R⁵SnR₃, heat Pd(Ph₃P)₄, solvent

ic acid

R = H, or С₍-С_б alkyl

base (e.g., potassium : t-butoxide) ί

Схема XI

окислен до получаване на алдехид XLII. Алдехид XLII може, от своя страна, да бъде окислен до получаване на сулфон XLIII, който може да бъде циклизиран да получаване на стереоизомерна смес на бензотиепин

XLIVanXLIVb.

100

Тиофенол XVIIIA може да бъде получен, съгласно Схема 3, дискутирана по-горе, и има следната формула:

в която R , R и q са, както са дефинирани по-горе за съединенията с формула (I). Цикличният сулфат XL може да бъде получен, съгласно из

вестни на специалистите синтетични методи и има следната формула:

XL в която R¹ и R² са, както са дефинирани по-горе за съединенията с формула (I). Предпочита се R¹ и R² да са алкил; повече се предпочита, R¹ и R² да са подбрани от групата, състояща се от метил, етил, пропил, изо пропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил, tert-бутил и пентил и, още повече се предпочита, R¹ и R² да са п-бутил.

При метода, съгласно Схема XI, тиофенол XVIIIA най-напред взаимодейства с цикличен сулфат XL. Предпочита се, тази реакция да се провежда в апротонен разтворител, като метоксиетилов етер. Тъй ка то реакционните условия, като температура и време, не са критични в тесен интервал, предпочита се, тази реакция да се провежда при около стайна температура в продължение на около 2 часа. Предпочита се, тази реакция да се провежда при приблизително стехиометрично съотношение на изходните материали, със слаб излишък на цикличен сулфат XL.

Реакционното време и добивът могат да бъдат подобрени при използва101 не на около от 1.01 до 1.3 еквивалента цикличен сулфат XL за всеки присъстващ еквивалент тиофенол XVIIIA. Повече се предпочита, това съотношение да бъде около 1.1 еквивалента цикличен сулфат XL за всеки присъстващ еквивалент тиофенол XVIIIA.

При метода, съгласно настоящото изобретение, тиофенол XVIIIA се третира и с извличащ агент. Извличащият агент може да се прибави към разтворителя, вече съдържащ тиофенол XVIIIA, или след прибавяне на цикличен сулфат XL. Без придържане към отделна теория, счита се, че извличащият агент отделя водороден атом от меркаптановата група, свързана с бензеновия пръстен на тиофенол XVIIIA. Полученият серен анион от тиофенола след това взаимодейства с цикличен сулфат XL до отваряне на сулфатния пръстен. Полученият серен анион от тиофенола след това се свързва с краен въглероден атом на сулфатния отворен пръстен. Крайната група в несвързания край на сулфатния отворен пръстен е сулфатна група.

Извличащият агент най-общо представлява база, притежаваща pH по-голямо от 10. Предпочита се, базата да е хидрид на алкален метал, като натриев хидрид, литиев хидрид или калиев хидрид; повече се предпочита, базата да е натриев хидрид. Предпочита се слаб излишък, по отношение на тиофенол XVIIIA, на извличащ агент. Реакционното време и добивът могат да бъдат подобрени при използване на около от 1.0 до 1.1 еквивалента извличащ агент за всеки присъстващ еквивалент тиофенол XVIIIA. Повече се предпочита, това съотношение да бъде около 1.1 еквивалента извличащ агент за всеки присъстващ еквивалент тиофенол XVIIIA.

Сулфатната група на междинния продукт на реакцията между тиофенол XVIIIA и цикличен сулфат XL, след това се отделя, за предпочитане, чрез хидролиза, до получаване на алкохол XLI. Предпочитаните

102 хидролизиращи агенти включват минерални киселини, по-специално, солна киселина и сярна киселина.

Няколко реакции, включващи тиофенол XVIIIA, цикличен сулфат

XL, извличащ агент и хидролизиращ агент, протичат in situ без необходимост от изолиране на получените междинни съединения.

След това алкохол XLI се изолира посредством конвенционални методи (например, екстракция с воден метилсалицилат) и окисление, при използване на стандартни окисляващи агенти, до алдехид XLII. Предпочита се, окисляващият агент да е серен триоксид или пиридиниев хлорхромат и, повече се предпочита, окисляващият агент да е пиридиниев хлорхромат. Реакцията се провежда в подходящ органичен разтворител, като метиленхлорид или хлороформ.

Алдехид XLII след това се изолира посредством конвенционални методи и следващо окисление, при използване на стандартни окисляващи агенти, до получаване на сулфон-алдехид XLIII. Предпочита се, окисляващият агент да е метахлорпербензоена киселина.

По същия начин, сулфон-алдехид XLIII се изолира посредством конвенционални методи и следващо циклизиране до получаване на стереоизомерни бензотиепини XLIVa и XLIVb. Предпочита се, циклизиращият агент да е база, притежаваща pH между около 8 и около 9. Повече се предпочита, базата да е алкоксидна база и най-много се предпочита, базата да е калиев tert-бутоксид.

Двата окислителни етапа в Схема XI могат да бъдат обратими без вредно влияние върху цялата реакция. Алкохол XLI може да бъде окислен най-напред до получаване на сулфон-алкохол, който след това се окислява до получаване на сулфон-алдехид.

103

Схема XII

На Схема XII е илюстриран друг начин за получаване на бензотиепин-1,1-диоксиди, по-специално, 3,3-диалкилови аналози, като се излиза от халобензен L. Халобензен L може да взаимодейства с цикли чен сулфат XL, описан по-горе, до получаване на алкохол LI, който може да бъде окислен до получаване на сулфон-алкохол LII. Сулфон-алкохол LII може, от своя страна, да бъде окислен до получаване на сулфоналдехид LID, който може да бъде циклизиран да получаване на стереоизомерна смес на бензотиепин LIVa и LIVb.

104

Халобензен L, който е търговски продукт или може да бъде синтезиран от търговски халобензени от специалистите, има следната форму-

в която R, R и q са, както са дефинирани по-горе за съединенията с формула (I); R^h е халоген, като хлор, бром, флуор или йод; и R^e е отдаваща електрон група на орто или пара позиция на халобензена, като се предпочита р-нитро- или о-нитрогрупа. Цикличният сулфат XL може да бъде получен, както е показано при Схема XI и има следната формула:

XL в която R¹ и R² са, както са дефинирани по-горе за съединенията с формула (I). Предпочита се R¹ и R² да са алкил; повече се предпочита, R¹ и R² да са подбрани от групата, състояща се от метил, етил, пропил, изопропил, n-бутил, изобутил, sec-бутил, tert-бутил и пентил и, още повече се предпочита, R¹ и R² да са п-бутил.

При метода, съгласно Схема XII, халобензен L най-напред взаимодейства с цикличен сулфат XL. Предпочита се, тази реакция да се провежда в апротонен разтворител, като диметилформамид или Ν,Ν-диметилацетамид, като повече се предпочита, диметилформамид. Тъй като реакционните условия, като температура и време, не са критични в тесен интервал, предпочита се, тази реакция да се провежда между около 70°С и около 90°С в продължение на от около 8 до 12 часа. Повече се

105

предпочита, реакционната температура да се поддържа около 80°С. Предпочита се, тази реакция да се провежда при приблизително стехиометрично съотношение на изходните материали, със слаб излишък на цикличен сулфат XL. Реакционното време и добивът могат да бъдат подобрени при използване на около от 1.1 до 1.3 еквивалента цикличен сулфат XL за всеки присъстващ еквивалент халобензен L. Повече се предпочита, това съотношение да бъде около 1.1 еквивалента цикличен сулфат XL за всеки присъстващ еквивалент халобензен L.

При метода, съгласно настоящото изобретение, халобензен L се третира и с извличащ агент. Извличащият агент може да се прибави към разтворителя, вече съдържащ халобензен L, или след прибавяне на цикличен сулфат XL. Без придържане към отделна теория, счита се, че извличащият агент отделя халогенен атом, свързан с бензеновия пръстен на халобензен L и замества този атом с дивалентен серен атом. Полученият серен анион взаимодейства с цикличен сулфат XL до отваряне на сулфатния пръстен. Полученият серен анион от халобензена след това се свързва с краен въглероден атом на сулфатния отворен пръстен. Крайната група в несвързания край на сулфатния отворен пръстен е сулфатна група. Извличащият агент най-общо представлява диалкален метален сулфид и, за предпочитане, е дилитиев сулфид. Предпочита се слаб излишък, по отношение на халобензен L, на извличащ агент. Реакционното време и добивът могат да бъдат подобрени при използване на около от 1.01 до 1.3 еквивалента извличащ агент за всеки присъстващ еквивалент халобензен L. Повече се предпочита, това съотношение да бъде около 1.05 еквивалента извличащ агент за всеки присъстващ еквивалент халобензен L.

Сулфатната група на продукта на реакцията между тиофенол XVIIIA и цикличен сулфат XL, след това се отделя, за предпочитане, чрез хидролиза, до получаване на алкохол LI. Предпочитаните хидроли106 зиращи агенти включват минерални киселини, по-специално, солна киселина и сярна киселина. Естерът след това се превръща в алкохол LI посредством третиране с хидроксид на алкален метал, за предпочитане, натриев хидроксид.

Няколко реакции, включващи халобензен L, цикличен сулфат XL, извличащ агент и хидролизиращ агент, протичат in situ без необходимост от изолиране на получените междинни съединения.

След това алкохол LI се изолира посредством конвенционални методи (например, екстракция с воден метилсалицилат) и се окислява, при ф използване на стандартни окисляващи агенти, до сулфон-алкохол LII.

Предпочита се, окисляващият агент да е метахлорпербензоена киселина. Реакцията се провежда в подходящ органичен разтворител, като метиленхлорид или хлороформ.

След това сулфон-алкохол LII се изолира посредством конвенционални методи и се окислява при използване на стандартни окисляващи агенти, до сулфон-алдехид LIII. Предпочита се, окисляващият агент да е серен триоксид или пиридиниев хлорхромат като, повече се предпочита, окисляващият агент да е пиридиниев хлорхромат. Реакцията се провежда в подходящ органичен разтворител, като метиленхлорид или хлороформ.

Сулфон-алдехид XLIII след това се превръща в желаните бензотиепин-1,1-диоксиди, съгласно дадения по-горе в Схема XI метод.

Двата окислителни етапа могат да бъдат обратими без вредно влияние върху цялата реакция. Алкохол XLI може да бъде окислен найнапред до получаване на алдехид, който след това се окислява до получаване на сулфон-алдехид.

Използването на цикличен сулфат вместо мезилат в Схеми XI и XII подобрява общия добив и се избягват много от трудностите при пречистване, в сравнение с тези, появяващи се при получаването на ме107 зилат като междинно съединение. Общите добиви значително се повишават, когато се използва цикличен сулфат вместо мезилат. Още повече, не е необходимо хроматографско разделяне на междинния продукт, получен при свързването на цикличния сулфат. Например, в Схеми XI и XII, междинното съединение е водоразтворима сол на алкален метал и онечистванията могат да се отделят при екстракция с етер. След това междинното съединение се хидролизира до желан алкохол.

Пример, съответстващ на Схема XI:

Етап 1: Получаване на 2,2-дибутил-1,3-пропандиол:

он он

Литиево-алуминиев хидрид (662 ml, 1.2 еквивалента, 0.66 mol) в 662 ml 1М тетрахидрофуран на капки и при разбъркване се прибавя към разтвор на дибутилдиетилмалонат (150 g, 0.55 mol) (Aldrich) в сух тетрахидрофуран (700 ml), докато температурата на реакционната смес се поддържа между -20°С и около 0°С при използване на баня от ацетон/сух лед. След това реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до -20°С и на капки се прибавят 40 ml вода, 80 ml 10% натриева основа и 80 ml вода. Получената суспензия се филтрува. Филтратът се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 98.4 g (добив 95%) диол като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

108

Етап 2: Дибутил-цикличен сулфит: о

Разтвор на дибутилдиола от етап 1 (103 g, 0.5478 mol) във воден метиленхлорид (500 ml) и триетиламин (221 ml, 4 еквивалента, 2.19 mol) се разбърква при 0°С под азот. Към сместа на капки се прибавя тионилхлорид (97.78 g, 0.82 mol). След 5 минути разтворът става жълт и след това черен, когато прибавянето завърши за около половин час. Реакцията завършва за три часа (газовата хроматография не показва останало изходно вещество). Сместа се промива два пъти с ледена вода и два пъти с разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 128 g (добив 100%) дибутилцикличен сулфит като черно масло. Ядреномагнитният резонанс и масспектрометрията потвърждават продукта.

Етап 3: Дибутил-цикличен сулфат:

109

Към разтвор на дибутил-цикличния сулфит от етап 2 (127.5 g, 0.54 mol) в 600 ml ацетонитрил и 500 ml вода, изстудена на ледена баня, под азот се прибавят рутениев (III) хлорид (1 g) и натриев перйодат (233 g, 1.08 mol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и цветът на разтвора става черен. Газовата хроматография не показва останало изходно вещество. Сместа се екстрахира веднъж с 300 ml етер и три пъти с разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се пропуска през селит. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 133 g (добив 97.8%) дибутил-цикличния сулфат като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 4:2-[(2,4‘-флуорбензил-4-метилфенилтио)метил]-2-бутилхексанол:

F 13

60% Маслена дисперсия на натриев хидрид (0.27 g, 6.68 mmol) се промива с хексан. Хексанът се декантира и към промития натриев хидрид се прибавят 20 ml метоксиетилов етер, след което се охлажда на ледена баня. В продължение на 15 минути, на капки се прибавя смес на дифенилметантиофенол (1.55 g, 6.68 mmol) в 10 ml метоксиетилов етер. След това се прибавя смес на дибутил-цикличния сулфат от етап 3 (2.17 g, 8.66 mmol) в 10 ml метоксиетилов етер. Получената смес се разбърква в продължение на 30 минути при 0°С и 1 час при стайна температура

110 под азот. Газовата хроматография не показва останало изходно вещество. Разтворителят се изпарява и остатъкът се промива с вода и етер два пъти. Водният слой се отделя и се прибавят 20 ml 10% натриева основа. Водната смес се кипи в продължение на 30 минути, охлажда се, подкиселява се с 6N солна киселина, и се кипи в продължение на 10 минути. Сместа се охлажда и екстрахира с етер. Органичният слой се промива с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 2.4 g (добив 92.5%) хексанол като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 5: 2-((2,4 ‘-флуорбензил-4-метилфенилгио)метил]-2-бутилхексанал:

Към разтвор на хексанола от етап 4 (2 g, 4.9 mmol) в 40 ml метиленхлорид, изстуден на ледена баня, под азот се прибавя пиридиниев хлорхромат (2.18 g, 9.9 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и се филтрува през силикагел. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 1.39 g (добив 70%) хексанал като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 6:2-((2,4 ‘-флуорбензил-4-метилфенилсулфонил)метил]-2-бутил хексанал:

Ill

Към разтвор на хексанала от етап 5 (0.44 g, 1.1 mmol) в 20 ml метиленхлорид, изстуден на ледена баня, под азот се прибавя 70% метахлорпербензоена киселина (0.54 g, 2.2 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа и се филтрува. Филтратът се промива добре с 10% натриева основа (Зх), вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 0.42 g (добив 90 %) хексанал като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 7: Цис-3,3-дибутил-7-метил-5-(4‘-флуорфенил)-2,3,4,5-тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид:

Смес на хексанала от етап 6 (0.37 g, 0.85 mmol) в 30 ml безводен тетрахидрофуран се разбърква на ледена баня при температура около

0°С. След това се прибавя калиев tert-бутоксид (102 mg, 0.85 mmol).

След 3 часа тънкослойната хроматография потвърждава наличието на

112

продукт и малко количество изходно вещество. Суровата реакционна смес се подкиселява с 10% солна киселина, екстрахира се с етер, промива се добре с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Този концентрат се пречиства посредством високоефективна течна хроматография (10% етилацетат-хексан). Първата фракция излиза като 0.1 g изходно вещество под формата на масло. Втората фракция се състои от 0.27 g (75% добив) от желания бензотиепин като бяло твърдо вещество. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта. (М+Н=433).

Пример, съответстващ на Схема XII:

Етап 1:2-[(2,4‘-метоксибензил-4-нитрофенилтио)метил]-2-бутилхексанол:

осн₃

Хлордифенилметан (10 g) се разтваря в 25 ml диметилформамид и се прибавя литиев сулфид (1.75 g, 1.05 еквивалента). Цветът на разтвора става червен. Реакционната смес се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Разтворът се охлажда до 0°С и се прибавя дибутилцикличен сулфат (9.9 g, получен при етап 3 на схема XI) в 10 ml диметилформамид и се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и остатъкът се промива с вода и етер (три пъти). Водният слой се отделя и се прибавят 40 ml концентрирана сярна киселина и реакционната смес се кипи в продължение на ед113

на нощ. Сместа се охлажда и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива добре с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Продуктът се кипи с ЗМ натриева основа в продължение на 1 час. Сместа се охлажда и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива добре с вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Концентратът се разтваря в метиленхлорид, филтрува се през силикагел, елуира се с 20% етилацетат и хексан и се концентрира под вакуум до получаване на 11.9 g (добив 74%) хексанол като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 2:2-[(2,4‘-метоксибензил-4-нитрофенилгио)метил]-2-бутилхексанал:

ОСН₃ но

Към разтвор на хексанола от етап 1 (6 g, 13 mmol) в 50 ml метиленхлорид, изстуден на ледена баня, под азот се прибавя 70% т-хлорпербензоена киселина (8.261 g, 33 mmol). Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа при стайна температура и се филтрува. Филтратът се промива с 10% натриева основа (Зх), вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Концентратът се разтваря в метиленхлорид, филтрува се през силикагел, елуира се с 20% етилацетат и хексан и се концентрира под вакуум до получаване на 5 g

114 (добив 77.7%) хексанал като бяло твърдо вещество, т.т. 58-60°С. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядрено-магнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Пример 1398

Етап 1: Получаване на съединение 2

i

I i

I

Към разтвор на 6.0 g дибутил 4-флуорбензеналдехид от Пример 1395 (14.3 mmol) в 72 ml толуен и 54 ml етанол се прибавят 4.7 g 3-нитробензенборна киселина (28.6 mmol), 0.8 g тетракис(трифенилфосфин) паладий(О) (0.7 mmol) и 45 ml 2М разтвор на натриев карбонат във вода. Хетерогенната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 3 часа, след което се охлажда до стайна температура и се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep-2000) при използване на етилацетат/хексани (25/75) води до получаване на 4.8 g (73%) от съединението от заглавието като жълто твърдо вещество. ^!Н NMR (CDC1₃) d 0.88 (t,J=7.45 Hz,6H), 0.99-1.38 (m,8H), 1.62-1.75 (m,2H), 1.85-2.00 (m,2H), 3.20 (s,2H), 4.59 (s,2H), 6.93 (dd,J=10.5;2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.15 (dt, J=8.4;2.85 Ηζ,ΙΗ), 7.46-7.59 (m,2H), 8.05-8.16 (m,3H), 9.40 (s,lH).

I

Етап 3: Получаване на съединение 3

115

Разтвор на 4.8 g (10.4 mmol) съединение 2 в 500 ml тетрахидрофуран се охлажда до 0°С на ледена баня. Бавно се прибавят 20 ml 1М разтвор на калиев t-бутоксид, като температурата се поддържа <5°С. Разбъркването продължава 30 минути, след което реакцията се спира със 100 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Сместа се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с разсол, след което се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел през 100 ml слой, при използване на метиленхлорид като елуент, води до получаване на 4.3 g (90%) от съединение 3 като бледожълта пяна. *Н NMR (CDC1₃) d 0.93 (t,J=7.25 Ηζ,όΗ), 1.00-1.55 (m,8H), 1.59-1.74 (m,3H), 2.15-2.95 (m,lH), 3.16 (4αβΛβ=15.0 Hz,AV=33.2 Hz,2H) 4.17 (d,J=6.0 Ηζ,ΙΗ), 5.67 (s,2H), 6.34 (dd,J=9.6;3.0 Ηζ,ΙΗ), 7.08 (dt, J=8.5;2.9 Ηζ,ΙΗ), 7.64 (t,J=8.1 Ηζ,ΙΗ), 7.81 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ), 8.13 (dd,J=9.9;3.6 Ηζ,ΙΗ), 8.23-8.30 (m,lH), 8.44 (s,lH). MS(FABH⁺) m/e (относителна интензивност) 464.5 (100), 446.6 (65). HRMS, изчислено за M+H 464.1907. Намерено 464.1905.

Етап 4: Получаване на съединение 4

116

Към охладен (0°С) разтвор на 4.3 g (9.3 mmol) съединение 3 в 30 ml тетрахидрофуран, поставен в реакционен съд от неръждаема стомана, се прибавят 8.2 g диметиламин (182 mmol). Съдът се затваря и се нагрява при 110°С в продължение на 16 часа. Реакционният съд се охлажда до стайна температура и съдържанието се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep-2000) при използване на етилацетат/хексани (10-40% етилацетат) води до получаване на 4.0 g (88%) от съединение 4 като жълто твърдо вещество. ^ЛН NMR (CDC1₃) d 0.80-0.95 (m,6H), 0.96-1.53 (m,8H), 1.601.69 (m,3H), 2.11-2.28 (m,lH), 2.79 (s,6H), 3.09 (чавДав=15.0 Hz, AV=45.6 Hz,2H)4.90 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 5.65 (s,lH), 5.75 (d,J=2.1 Ηζ,ΙΗ), 6.52 (dd, J=9.6;2.7 Ηζ,ΙΗ), 7.59 (t,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.85 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.89 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 8.20 (dd,J=8.4;1.2 Ηζ,ΙΗ), 8.43 (s,lH). MS(FABH⁺) m/e (относителна интензивност) 489.6 (100), 471.5 (25). HRMS, изчислено за M+H 489.2423. Намерено 489.2456.

Етап 5: Получаване на съединение 5

Към суспензия на 1.0 g (2.1 mmol) от съединение 4 в 100 ml етанол, поставен в реактор на Parr от неръждаема стомана, се прибавя 1 g

117

10% паладий върху въглен. Реакционният съд се затваря, продухва се два пъти с водород, след което се насища с водород (100 psi) и се нагрява при 45°С в продължение на 6 часа. Реакционният съд се охлажда до стайна температура и съдържанието се филтрува до отделяне на катализатора. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 0.9 g (96%) от съединение 5. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.80-0.98 (m,6H), 1.00-1.52 (m,10H), 1.52-1.69 (m,lH), 2.15-2.29 (m,lH), 2.83 (s,6H), 3.07 (чавДав= 15.1 Hz, AV=44.2 Hz,2H), 3.70 (s,2H), 4.14 (s,lH), 5.43 (s,lH), 6.09 (d, >2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.52 (dd, >12.2;2.6 Ηζ,ΙΗ), 6.65 (dd, >7.8;1.8 Ηζ,ΙΗ), 6.83 (s,lH), 6.93 (d,J=7.5 Ηζ,ΙΗ), 7.19 (t,J=7.6 Ηζ,ΙΗ), 7.89 (d,>8.9 Hz, IH). MSiFABH*) m/e (относителна интензивност) 459.7 (100). HRMS, изчислено за M+H 459.2681. Намерено 459.2670.

Етап 6: Получаване на съединение 6

Към разтвор на 914 mg (2.0 mmol) от съединение 5 в 50 ml тетрахидрофуран се прибавят 800 mg 5-бромвалероилхлорид (4.0 mmol). След това се прибавят 4 g (39.6 mmol) триетиламин. Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 минути, след което се разпределя между етилацетат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел през 70 ml MPLC колона, при използване на градиент на етилацетат (20-50%) в хексан като елуент, води до получаване на 0.9 g (73%) от съединение 6 като бледожълто масло. ³Н NMR (CDC1₃) d 0.84-0.95 (m,6H), 1.02-1.53 (m,10H), 1.53-1.68 (т,1Н), 1.802.00 (m,4H), 2.12-2.26 (m,4H), 2.38 (t,>6.9 Hz,2H), 2.80 (s,6H), 3.07 (ЧавДав= 15.6 Hz, AV=40.4 Hz,2H), 3.43 (t,>6.9 Ηζ,ΙΗ), 4.10 (s,lH), 5.51 (s,lH), 5.95 (d, >2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd, >9.3;2.7 Ηζ,ΙΗ), 7.28 (s,lH), 7.32-7.41 (m,2H), 7.78 (d, >8.1 Ηζ,ΙΗ), 7.90 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ).

Етап 7: Получаване на съединение 7

118

Към разтвор на 0.9 g (1.45 mmol) от съединение 6 в 25 ml ацетонитрил се прибавят 18 g(178 mmol) триетиламин. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел с обръщане на фазите (Waters Delta Prep 3000) при използване на градиент на ацетонитрил/ вода, съдържащ 0.05% трифлуороцетна киселина (20-65% ацетонитрил) води до получаване на 0.8 g (73%) от съединение 7 като бяла пяна. NMR (CDC1₃) d 0.80-0.96 (m,6H), 0.99-1.54 (m,19H), 1.59-1.84 (m,3H), 2.09-2.24 (m,lH), 2.45-2.58 (m,2H), 2.81 (s,6H), 3.09 (ЧавЛав= 15.6 Hz, AV=18.5 Hz,2H), 3.13-3.31 (m,8H), 4.16 (s,lH), 5.44 (s,lH), 6.08 (d, J=1.8 Ηζ,ΙΗ), 6.57 (dd,J=9.3;2.7 Ηζ,ΙΗ), 7.24 (t,J=7.5 Ηζ,ΙΗ), 7.34 (t,J=8.4 Hz, IH), 7.56 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.74 (s,lH), 7.88 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 9.22 (s,lH). HRMS, изчислено 642.4304. Наблюдавано 642.4343.

Пример 1398a

Етап 1:

C_uH₁₀ClNO₄ fw=291.69

119

В инертна атмосфера се претеглят 68.3 g фосфорен пентахлорид (0.328 mol, Aldrich 15,777-5) в двугьрлена облодънна колба от 500 ml. На колбата се поставя вход за азот и се херметизира. Инертната атмосфера се отстранява и започва пропускане на азот. През спринцовка към фосфорния пентахлорид се прибавят 50 ml безводен хлорбензен (Aldrich 28,451-3) и се разбърква на магнитна бъркалка.

Претеглят се 60 g 2-хлор-5-нитробензоена киселина (0.298 mol, Aldrich 12,511-3). Бавно се прибавят към разтвора на хлорбензена при пропускане на азот. Разбърква се при стайна температура в продължение на една нощ. След разбъркване се при стайна температура в продължение на около 20 часа, се поставя на маслена баня и се нагрява при 50°С в продължение на 1 час. Хлорбензенът се отделя под висок вакуум. Остатъкът се промива с безводен хексан. Киселинният хлорид (61.95 g) се изсушава. Съхранява се в инертна суха атмосфера.

В инертна атмосфера киселинният хлорид се разтваря в 105 ml безводен анизол киселина (0.97 mol, Aldrich 29,629-5). Разтворът се поставя в двугьрлена облодънна колба от 500 ml.

Претеглят се 45.1 g алуминиев хлорид (0.34 mol, Aldrich 29,4713) и се поставят във фуния за прибавяне на твърди вещества. Тя се поставя на реакционната колба, както и вход за азот. Инертната атмосфера се отстранява. Реакционният разтвор се охлажда на ледена баня и започва пропускане на азот. Към студения разтвор бавно се прибавя алуминиев трихлорид. След като прибавянето завърши, разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. Разбърква се в продължение на една нощ.

Реакционната смес се закалява чрез изливане в разтвор на 300 ml

IN солна киселина и лед. Разбърква се 15 минути. Екстрахира се два пъти с етер. Органичните слоеве се събират и екстрахират два пъти с

20% натриева основа, след което, два пъти с дейонизирана вода. Суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира до сухо посредством ротационен вакуумизпарител. Анизольт се отстранява под дълбок вакуум. Продуктът се оставя да изкристализира от 90% етанол/10% етилацетат. Суши се под вакуум. Получават се 35.2 g. Добив 41%. Снети са NMR и мас-спектри.

Етап 2:

120

C_uH₁₂C1NO₃ fw=277.71

Разтварят се 38.1 g (0.131 mol) от бензофенона, получен при етап 1 в 250 ml безводен метиленхлорид. Поставят се в трилитрова колба, снабдена с вход за азот, фуния за прибавяне и стопер. Разбърква се на магнитна бъркалка. Разтворът се охлажда с ледена баня.

Приготвя се разтвор на 39.32 g трифлуорметансулфонова киселина (0.262 mol, Aldrich 15,853-4) и 170 ml безводен метиленхлорид. Поставя се във фунията и се прибавя на капки към охладения разтвор под азот. След като прибавянето завърши, се разбърква в продължение на 5 минути.

Приготвя се разтвор на 22.85 g триетилсилан (0.197 mol, Aldrich 23,019-7) и 170 ml безводен метиленхлорид. Поставя се във фунията и се прибавя на капки към охладения разтвор под азот. След като прибавянето завърши, се разбърква в продължение на 5 минути.

Приготвя се втори разтвор на 39.32 g трифлуорметансулфонова киселина и 170 ml безводен метиленхлорид. Поставя се във фунията и се прибавя на капки към охладения разтвор под азот. След като прибавянето завърши, се разбърква в продължение на 5 минути.

121

Приготвя се втори разтвор на 22.85 g триетилсилан и 170 ml безводен метиленхлорид. Поставя се във фунията и се прибавя на капки към охладения разтвор под азот. След като прибавянето завърши, се оставя да се стопли до стайна температура в продължение на една нощ.

Разбърква се под азот в продължение на една нощ.

Приготвят се 1300 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат в 4литрова бехерова чаша. Охлажда се на ледена баня. При енергично разбъркване бавно се прибавя реакционната смес. Разбърква се при температурата на охлаждане в продължение на 30 минути. Излива се в делителна фуния и се оставя да се раздели. Органичният слой се отделя и водният разтвор се екстрахира два пъти с метиленхлорид. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат. Оставя се да изкристализира от етанол. Суши се под вакуум до получаване на 28.8 g сух продукт. Потвърждава се с NMR и мас-спектрометрия (m/z=278).

Етап 3:

Разтварят се 10.12 g (0.036 mol) от продукт 2 с 200 ml безводен диметилсулфоксид. Поставят се в облодънна колба от 500 ml с магнитна бъркалка. На колбата се поставят хладник, вход за азот и стопер. Прибавят се 1.84 g дилитиев сулфид (0.040 mol, Aldrkh 21,324-1). Колбата

122 се поставя на маслена баня и се нагрява при 75°С под азот в продължение на една нощ, след което се охлажда до стайна температура.

Претеглят се 10.59 g дибутилмезилат (0.040 mol). Разтварят се в безводен диметилсулфоксид и се прибавят към реакционния разтвор. Продухва се добре с азот и се нагрява при 80°С под азот в продължение на една нощ.

Охлажда се до стойна температура. Приготвят се 500 ml 5% оцетна киселина в двулитрова бехерова чаша. Реакционната смес се прибавя бавно, при разбъркване. Разбърква се 30 минути. Екстрахира се три пъти с етер. Органичните слоеве се събират и се екстрахират с вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява на ротационен вакуумизпарител до сухо. Маслото се суши под вакуум. Чист продукт се получава с помощта на колонна хроматография при използване на 95% хексан и 5% етилацетат като подвижна фаза. Получават се 7.8 g сух продукт. Снети са NMR и мас-спектри (m/z=444).

Етап 4:

C₂₅H_J3NO_eS fw=475.61

Разтварят се 9.33 g (0.021 mol) от продукт 3 със 120 ml безводен метиленхлорид. Поставят се в облодънна колба от 250 ml с магнитна бъркалка. На колбата се поставят вход за азот и стопер. Разтворът се

123 охлажда на ледена баня при пропускане на азот. Бавно се прибавят

11.54 g 3-хлорпербензоена киселина (0.0435 mol, Fluka 25800, около 65%). След като прибавянето завърши се стопля до стайна температура и реакцията се следи посредством тънкослойна хроматография. При реакцията бързо се получава сулфоксидно междинно съединение, което за 8 часа се превръща в сулфон. Разтворът се охлажда една нощ във фризер. Твърдият продукт се отфилтрува и филтратът се екстрахира с 10% калиев карбонат. Водният слой се екстрахира два пъти с метиленхлорид. Органичните слоеве се събират и се сушат над магнезиев сулфат. Филгруват се и се изпаряват на ротационен вакуумизпарител до сухо. Чист продукт се получава при изкристализиране от етанол или изолиране посредством колонна хроматография. Снети са NMR и мас-спектри (m/z=476).

Етап 5:

Реакцията се провежда при разбъркване в миниреактор от неръждаема стомана на Рагг от 300 ml. В реактора се поставят 9.68 g (0.0204 mol) от продукт 4. Прибавят се 160 ml етанол. За безопасност, следващите две съединения се прибавят в азотна атмосфера в камера с ръка124 вици. В камерата се прибавят 15.3 ml формалдехид (0.204 mol, Aldrich 25,254-9, около 37% във вода) и 1.45 g 10% паладий върху въглен (Aldrich 20,569-9). Реакторът се херметизира преди да се отдели от камерата. Реакторът се продухва три пъти с водород. Нагрява се до 55°С във водородна атмосфера. Реакцията се провежда при налягане на водорода 200 psig, температура 55°С и скорост на разбъркване 250 оборота за минута. При тези условия реакцията протича в продължение на една нощ.

Реакторът се охлажда и водородът се издухва. Продухва се с азот. Реакцията се следи посредством тънкослойна хроматография. Реакционната смес се състои от желания продукт и междинно съединение. Реакционната смес се филтрува през слой от селит и се промива добре с етер. Изпарява се в ротационен вакуумизпарител и отново се разтваря в етер. Екстрахира се с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява на ротационен вакуумизпарител до сухо. Суши се под вакуум.

Реакторът отново се зарежда със същите количества, херметизира се и реакцията се провежда при същите условия в продължение на една нощ. След втория път целият материал се превръща в желания продукт. Реакторът се охлажда и водородът се издухва. Продухва се с азот. Реакционната смес се филтрува през слой от селит и се промива добре с етер. Изпарява се в ротационен вакуумизпарител. Разтваря се в етер и се екстрахира с вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява на ротационен вакуумизпарител до сухо. Суши се под вакуум. Снети са NMR и мас-спектри (m/z=474).

Етап 6:

125

Разтварят се 8.97 g (0.0189 mol) от продукт 5 със 135 ml безводен тетрахидрофуран. Поставят се в облодънна колба от 250 ml с магнитна бъркалка. На колбата се поставят вход за азот и стопер. Разтворът се охлажда на ледена/солева баня при пропускане на азот. Бавно се прибавят 2.55 g калиев t-бутоксид (0.227 mol, Aldrich 15,667-1). След като прибавянето завърши, разбъркването продължава при -10°С и реакцията се следи посредством тънкослойна хроматография. Когато реакцията завърши, се фиксира чрез прибавяне на 135 ml 10% солна киселина при разбъркване в продължение на 10 минути. Екстрахира се три пъти с етер. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява на ротационен вакуумизпарител до сухо. Продуктът се получава при изкристализиране от етер. Снети са NMR и мас-спектри (m/z= 474).

Етап 7:

126

Разтварят се 4.67 g (0.01 mol) от продукт 6 със 100 ml безводен хлороформ. Поставят се в облодънна колба от 250 ml с магнитна бъркалка. На колбата се поставят вход за азот и затвор. Разтворът се охлажда на баня от сух лед/ацетон при пропускане на азот. Бавно се прибавят през спринцовка 2.84 ml борен трибромид (0.03 mol, Aldrich 20,220-7). Разбърква се при ниска температура в продължение на 15 минути след като прибавянето завърши, след което се оставя да се стопли до стайна температура. Реакцията се следи посредством тънкослойна хроматография. Обикновено реакцията завършва за 3 часа.

Разтворът се охлажда на ледена баня. При бързо разбъркване се фиксира със 100 ml 10% калиев карбонат. Разбърква се 10 минути, след което се пренася в делителна фуния и се оставя да се раздели. Водният слой се отделя. Органичният слой се екстрахира веднъж с 10% солна киселина, веднъж с вода и веднъж с наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява на ротационен вакуумизпарител до сухо. Продуктът се получава при изкристализиране от етер. Снети caNMR и мас-спекгри (m/z= 460).

Етап 8:

С₃₂Н₄₈МО_в51 fw®7Ο1.71

Претеглят се 0.38 g натриев хидрид (9.57 mmol, Aldrich 19,923-0 60% дисперсия в минерално масло) в облодънна колба от 250 ml с магнитна бъркалка. На колбата се поставят вход за азот и стопер. Натриевият хидрид се охлажда на ледена баня и започва да се пропуска азот.

Разтварят се 4.0 g (8.7 mmol) от продукт 7 с 60 ml безводен диметилформамид. Прибавят се към студения натриев хидрид. Разбърква се при ниска температура в продължение на 30 минути. Прибавят се 1.33 g калиев карбонат (9.57 mmol, Fisher P-208).

Разтварят се 16.1 g 1,2-бис-(2-йодетокси)етан (43.5 mmol, Aldrich 33,343-3) с 60 ml безводен диметилформамид. Прибавят се към студената реакционна смес. Стопля се до стайна температура, след което се нагрява при 40°С в продължение на една нощ под азот.

Пречиства се чрез разтваряне в етер и екстрахиране последователно с 5% натриева основа, вода и наситен разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се суши. Чист продукт се получава посредством колонна хроматография при използване на 75% хексан и 25% етилацетат като подвижна фаза. Снети са NMR и мас-спектри (m/z=702).

128

Разтваря се 1.0 g (1.43 mmol) от продукт 8 с 10 ml безводен ацетонитрил. Поставя се в реакционен съд на Fischer-Porter от три унции под налягане, снабден с магнитна бъркалка. Прибавят се 2.9 g триетиламин (28.6 mmol, Aldrich 23,962-3), разтворени в 10 ml безводен ацетонитрил. Продухва се добре с азот, след което системата се затваря. Нагрява се при 45°С. Реакцията се следи посредством тънкослойна хроматография. Обикновено реакцията завършва за 48 часа.

Пречистването се провежда чрез отделяне на ацетонитрила под вакуум. Отново се разтваря в безводен хлороформ и с етер се утаява кватернерна амониева сол. Тази процедура се повтаря няколко пъти. Суши се до получаване на кристален продукт. Снети са NMR и масспектри (m/z=675).

Пример 1399

Етап 1: Получаване на съединение 1

Към разтвор на 144 g калиева основа (2560 mmol) в 1.11 диметилсулфоксид през фуния бавно се прибавят 120 g 2-бромбензилов алкохол

129

(641 mmol). След това през фуния се прибавят 182 g метилйодид (80 ml, 1282 mmol). Разбърква се при стайна температура в продължение на 15 минути. Реакционното съдържание се излива в 1 1 вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел през слой от 200 ml при използване на хексани (100%) като елуент, води до получаване на 103.2 g (80%) от съединение 1 като бистра безцветна течност. ^гН NMR (CDC1₃) d 3.39 (s,3H), 4.42 (s, 2H), 7.18-7.27 (m,2H), 7.12 (d, J=7.45 Ηζ,ΙΗ), 7.50 (s,lH).

Етап 2: Получаване на съединение 2

Към студен (-78°С) разтвор на 95 g (472 mmol) от съединение 1 в _ 1.5 1 тетрахидрофуран се прибавят 240 ml 2.5М п-бутиллитий (576 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 1 час и след това към нея се прибавят 180 g цинков йодид (566 mmol), разтворени в 500 ml тетрахидрофуран. Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, оставя се да се стопли до 5°С, охлажда се до -10°С и към нея се прибавят 6 g Pd(PPh₃)₄ (5.2 mmol) и 125 g 2,5-дифлуорбензоилхлорид (708 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се охлажда до 10°С, фиксира се с вода, разпределя се между етилацетат и вода и органичният слой се промива с 1N солна киселина и 1N натриева основа. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Ргер-500) при използване на 5% етилацетат/ хексани като елуент, води до получаване на 53.6 g (43%) от съединение

130 като оранжево масло. ^lH NMR (CDC1₃) d 3.40 (s,3H), 4.51 (s,2H), 7.127.26 (m,3H), 7.47 (t, J=7.50 Ηζ,ΙΗ), 7.57 (d, J=7.45 Ηζ,ΙΗ), 7.73 (d,J=7.45 Hz,1H), 7.80 (s,lH).

Етап 3: Получаване на съединение 3

Разтвор на 53 g (202.3 mmol) от съединение 2 и 11.2 g дилитиев сулфид (242.8 mmol) в 250 ml диметилформамид се нагрява при 100°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се охлажда (0°С) и се прибавят 60.7 g X’ (цикличен сулфат, съгласно Пример 1397) (242.8 mmol) в 50 ml диметилформамид. Разбърква се при стайна температура в продължение на 18 часа, след което се кондензира под вакуум. Към органичния остатък се прибавя 1 литър вода и се екстрахира два пъти с диетилов етер. Водният слой се подкиселява (pH 1) и се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 дни. Охлажда се до стайна температура и се екстрахира с метиленхлорид, органичният слой се суши над магнезиев сулфид и се кондензира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Ргер-500) при използване на 10% етилацетат/ хексани като елуент, води до получаване на 42.9 g (48%) от съединение 3 като жълто масло. Ή NMR (CDC1₃) d 0.86 (t, J=7.25 Hz,6H), 1.10-1.26 (m,12H), 2.83 (s,2H), 3.32 (s,2H), 3.40 (s,3H), 4.48 (s,3H), 7.02 (dd, J=8.26;2.82 Ηζ,ΙΗ), 7.16 (dt,J=8.19;2.82 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.65 Ηζ,ΙΗ), 7.56-7.61 (m,2H), 7.69 (d,J=7.85 Ηζ,ΙΗ), 7.74 (s,lH).

131

Към студен (-40°С) разтвор на 42.9 g (96.2 mmol) от съединение 3 в 200 ml метиленхлорид се прибавят 21.6 g трифлуорметансулфонова киселина (12.8 ml, 144 mmol), последвано от прибавяне на 22.4 g триетилсилан (30.7 ml, 192.4 mmol). Разбърква се при -20°С в продължение на два часа, фиксира се с вода и се стопля до стайна температура. Разпределя се между метиленхлорид и вода, органичният слой се суши над магнезиев сулфид и се кондензира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep-500) при използване на 10% етилацетат/ хексани като елуент, води до получаване на 24.2 g (60%) от съединение 4 като масло. ^lH NMR (CDC1₃) d 0.89 (ζ J=7.05 Hz, 6H), 1.17-1.40 (m,12H), 1.46 (t,J=5.84 Ηζ,ΙΗ), 2.81 (s,2H), 3.38 (s,3H), 3.43 (d,J=5.23 Hz,2H), 4.16 (s,2H), 4.42 (s,2H), 6.80 (d, J=9.67 Ηζ,ΙΗ), 6.90 (t,J=8.46 Ηζ,ΙΗ), 7.09 (d,J=7.45 Ηζ,ΙΗ), 7.15-7.21 (m,2H), 7.25-7.32 (m,2H), 7.42 (m,lH).

Етап 5: Получаване на съединение 5

Към студен (15-18°С) разтвор на 24.2 g (55.8 mmol) от съединение в 100 ml диметилсулфоксид се прибавят 31.2 g серен триоксид/пири132 динов комплекс (195 mmol). Разбърква се при стайна температура в продължение на 30 минути. Излива се в студена вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Органичният слой се промива с 5% солна киселина (300 ml) и след това с разсол (300 ml), органичният слой се суши над магнезиев сулфид и се кондензира под вакуум до получаване на 23.1 g (96%) от съединение 5 като светлокафяво масло. Ή NMR (CDC1₃) d 0.87 (t, >7.05 Hz, 6H), 1.01-1.32 (m,8H), 1.53-1.65 (m,4H), 2.98 (s,2H), 3.38 (s,3H), 4.15 (s,2H), 4.43 (s,2H), 6.81 (dd, >9.66^2.82 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (ζ >8.62 Ηζ,ΙΗ), 7.07 (d,>7.46 Ηζ,ΙΗ), 7.14 (s,lH), 7.19 (d,>7.65 Ηζ,ΙΗ), 7.26-7.32 (m,lH), 7.42 (dd, >8.66;5.64 Ηζ,ΙΗ), 9.40 (s,lH).

Етап 6: Получаване на съединение 6

СНз

Към студен (0°С) разтвор на 23.1 g (53.6 mmol) от съединение 5 в

200 ml метиленхлорид се прибавят 28.6 g мета-хлорпероксибензоена киселина (112.6 mmol). Разбърква се при стайна температура в продължение на 24 часа. Фиксира се със 100 ml 10% натриев сулфит и се разпределя се между метиленхлорид и вода. Органичният слой се суши над магнезиев сулфид и се кондензира под вакуум до получаване на 24.5 g (98%) στ съединение 6 като светложълто масло. Ή NMR (CDC1₃) d 0.861.29 (m,14H), 1.58-1.63 (m,2H), 1.82-1.91 (m,2H), 3.13 (s,2H), 3.39 (s,

3H), 4.44 (s,2H), 4.50 (s,2H), 6.93 (d, >9.07 Ηζ,ΙΗ), 7.10-7.33 (m,5H),

8.05 (s,lH), 9.38 (s,lH).

Етап 7: Получаване на съединение 7

133

Към разтвор на 24.5 g (52.9 mmol) от съединение 6 в 20 ml тетрахидрофуран, поставен в реакционен съд от неръждаема стомана, се прибавят 100 ml 2.ОМ разтвор на диметиламин и 20 ml чист диметиламин. Съдът се херметизира и се нагрява при 110°С в продължение на 16 часа. Реакционният съд се охлажда до стайна температура и съдържанието се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Ргер-500) при използване на 15% етилацетат/хексани като елуент, води до получаване на 21.8 g (84%) от съединение 7 като бистро безцветно масло. ^!Н NMR (CDC1₃) d 0.85 (t, J=7.25 Hz, 6H), 0.93-1.29 (m,8H), 1.49-1.56 (m,2H), 1.70-1.80 (m,2H), 2.98 (s,8H), 3.37 (s,3H), 4.41 (s»2H), 4.44 (s,2H), 6.42 (s,lH), 6.58 (dd, J=9.0^.61 Hz, IH), 7.13 (d,J=7.45 Ηζ,ΙΗ), 7.21 (s,lH), 7.28 (t, J=7.85 Ηζ,ΙΗ), 7.82 (d,J= 9.06 Ηζ,ΙΗ), 9.36 (s,lH).

Етап 8: Получаване на съединение 8

Разтвор на 21.8 g (44.8 mmol) от съединение 7 в 600 ml тетрахидрофуран се охлажда до 0°С. Бавно се прибавят 58.2 ml 1М разтвор на калиев t-бутоксид като температурата се поддържа под 5°С. Разбърква

134 се в продължение на 30 минути, клед което се фиксира с 50 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се разпределя се между етилацетат и вода, суши се над магнезиев сулфид и се концентрира под вакуум. Пречистването чрез прекристализация от около 10% етилацетат/хексани, води до получаване на 15.1 g от съединение 8 като бяло твърдо вещество. Матерният разтвор се пречиства посредством хроматография над силикагел (Waters Ргер-500) при използване на 30% етилацетат/хексани като елуент, води до получаване на 3.0 g от съединение 8 като бяло твърдо вещество. MS (FABLi⁺) m/e 494.6. HRMS (ЕГ) изчислено за М+Н 487.2756. Намерено 487.2746.

Етап 9: Получаване на съединение 9

Разтвор на 2.0 g (4.1 mmol) от съединение 8 в 20 ml метиленхлорид се охлажда до -60°С. Прибавят се 4.1 ml 1М разтвор на борен трибромид. Разбърква се при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се охлажда до около -10°С и се фиксира с 50 ml вода. Органичният слой се разпределя се между метиленхлорид и вода, суши се над магнезиев сулфид и се концентрира под вакуум. Пречистването чрез прекристализация от около 50% етилацетат/метиленхлорид води до получаване на 1.95 g (89%) от съединение 9 като бяло твърдо вещество. MS (FABH⁴) m/e 537. HRMS (FAB) изчислено за Μ 536.1834. Намерено 536.1822.

«•ΜΜΜίΜώ

Етап 10: Получаване на съединение 10

Разтвор на 1.09 g (2.0 mmol) от съединение 9 и 4.9 g (62 mmol) пиридин в 30 ml ацетонитрил се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум. Пречистването чрез прекристализация от метанол/диетилов етер води до получаване на 1.19 g (96%) от съединение 10 като почти бяло твърдо вещество. MS (FAB⁺) m/e 535.5.

Пример 1400

Етап 1

^c14^H13°2^F fw=232.25

Дванадесетлитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с обратен хладник, вход за азот, механична бъркалка и фуния за прибавяне. Системата се продухва с азот. Прибавя се суспензия на натриев хидрид (126.0 g, 4.988 mol) в толуен (2.5 1) и сместа се охлажда до 6°С.

През фунияата за 2.5 часа се прибавя разтвор на 4-флуорфенол (560.5 g,

5.000 mol) в толуен (2.5 1). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник (100°С) в продължение на 1 час. През фунияата се прибавя разтвор на 3-метоксибензилхлорид (783.0 g, 5.000 mol) в толуен (750 ml) при поддържане на температурата на кипене. След кипене

-if'tWOi

136 на обратен хладник в продължение на 15 часа, сместа се охлажда до стайна температура и се излива във вода (2.5 1). След разбъркване в продължение на 20 минути слоевете се разделят и органичният слой се екстрахира с разтвор на калиева основа (720 g) в метанол (2.5 1). Метанолният слой се прибавя към 20% водна калиева основа и сместа се разбърква в продължение на 30 минути. След това сместа се промива 5 пъти с толуен. Толуеновите промивни води се екстрахират с 20% водна калиева основа. Всичките разтвори на 20% водна калиева основа се събират и се подкиселяват с концентрирана солна киселина. Киселият раз-

твор се екстрахира три пъти с етилов етер, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством Kugelrohr дестилация до получаване на бистро безцветно масло (449.0 g, 39% добив). Температура на кипене: 120130°С/50 mtor Hg. Протонният NMR и мас-спектрометрията [(М+Н)⁺= 233] потвърждават желаната структура.

Етап 2

^c17^H18^NO2^FS f^w=319.39 Дванадесетлитрова тригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се 4-флуор-2-(3-метоксибензил)-фенол (455.5 g, 1.961 mol) и диметилформамид. Разтворът се охлажда до 6°С и бавно се прибавя натриев хидрид (55.5 g, 2.197 mol). След загряване до стайна температура се прибавя диметилгиокарбамоилхлорид (242.4 g, 1.961 mol). След 15

137 часа реакционната смес се излива във вода (4.01) и се екстрахира два пъти с етилов етер. Събраните органични слоеве се промиват с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на продукта (605.3 g, 97% добив). Протонният NMR и мас-спектрометрията [(М+Н)⁺= 320] потвърждават желаната структура.

Етап 3

Ci₄ ^hi₃ ⁰FS fw=248.32

Дванадесетлитрова облодънна колба е снабдена с обратен хладник, вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се 4-флуор-2-(3-метоксибензил)-фенилдиметилтиокарбамат (605.3 g, 1.895 mol) и фенилов етер (2.0 kg) и разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се разбърква в продължение на 64 часа при стайна температура и след това се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавят метанол (2.0 1) и тетрахидрофуран (2.0 1) и разтворът се разбърква в продължение на 15 часа. Прибавя се калиева основа (425.9 g, 7.590 mol) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се концентрира в ротационен вакуумизпарител, разтваря се в етилов етер (1.01) и се екстрахира с вода. Водните екстракти се смесват, подкиселяват се с концентрирана солна киселина и се екстрахират с етилов етер. Етерните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получава138 не на кехлибарено масло (463.0 g, 98% добив). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 4

Петлитрова тригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се 4флуор-2-(3-метоксибензил)-тиофенол (100.0 g, 403.2 mmol) и 2-метоксиетилов етер (1.01) и разтворът се охлажда до 0°С. Бавно се прибавя натриев хидрид (6.98 g, 383.2 mmol) и сместа се загрява до стайна температура. Прибавя се 2,2-дибутилпропиленсулфат (110.89 g, 443.6 mmol) й сместа се разбърква в продължение на 64 часа. Реакционната смес се концентрира в ротационен вакуумизпарител и се разтваря във вода. Водният разтвор се промива с етилов етер и се прибавя концентрирана сярна киселина. Водният разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с етилов етер. Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кехлибарено масло (143.94 g, 85% добив). Протонният NMR и мас-спектрометрията [(М+Н)⁺=419] потвърждават желаната структура.

Етап 5

139

Двулитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответният алкохол (143.94 g, 343.8 mmol) и метиленхлорид (1.01) и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се пиридиниев хлорхромат (140.53 g, 651.6 mmol). След 6 часа се прибавя метиленхлорид. След 20 минути сместа се филтрува през силикагел, който се промива с метиленхлорид. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на тъмно жьлто-червено масло (110.6 g, 77% добив). Протонният NMR и масспектрометрията [(М+Н)⁺=417] потвърждават желаната структура.

Етап 6

^25^33^4^ fw=448.59

Двулитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответният сулфид (110.6 g, 265.5 mmol) и метиленхлорид (1.01) и разтворът се охлажда до 0°С. На порции се прибавя 3-хлорпербензоена киί

140 селина (158.21 g, 531.7 mmol). След 30 минути, реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура. След 3.5 часа, реакционната смес се охлажда до 0°С и се филтрува през фино фритована фуния. Филтратът се промива с 10% воден разтвор на калиев карбонат. Получава се емулсия, която се промива с етилов етер. Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на продукта (93.2 g, 78% добив). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 7

Двулитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот, механична бъркалка и фуния за прибавяне на прахообразни вещества. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответният алдехид (93.2 g, 208 mmol) и тетрахидрофуран (1.0 1) и сместа се охлажда до 0°С. През фунията се прибавя калиев tert-бутоксид (23.35 g, 208.1 mmol). След 1 час се прибавя 10% водна солна киселина (1.0 1). След 1 час, реакционната смес се екстрахира три пъти с етилов етер, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият се пречиства чрез прекристализация от 80/20 хексан/етилацетат до получаване на бяло твърдо вещество (32.18 g). Матерният разтвор се концентрира под вакуум и се прекристализира от 95/5 толуен/етилаце141 тат до получаване на бяло твърдо вещество (33.60 g, общ добив: 71%). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 8

Fisher porter стъкленица е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответното флуорно съединение (28.1 g, 62.6 mmol) и съдът се херметизира и охлажда до -78°С. Диметиламин (17.1 g, 379 mmol) се кондензира през баня от въглероден двуокис/ацетон и се прибавя към реакционния съд. Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура и се нагрява до 60°С. След 20 часа, реакционната смес се оставя да се охлади и се разтваря в етилов етер. Етерният разтвор се промива с вода, наситен воден разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество (28.5 g, добив: 96%). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 9

142

Тригърлена облодънна колба от 250 ml е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответното метоксисъединение (6.62 g, 14.0 mmol) и хлороформ (150 ml). Реакционната смес се охлажда до -78°С и се прибавя борен трибромид (10.50 g, 41.9 mmol). Реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура. След 4 часа, реакционната смес се охлажда до 0°С и се фиксира с 10% калиев карбонат (100 ml). След 10 минути слоевете се разделят и водният слой се екстрахира два пъти с етилов етер. Хлороформеният и етерните екстракти се събират, промиват се с наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на продукта (6.27 g, 98% добив). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 10

143

В едногърлена облодънна колба от 250 ml с бъркалка се поставят

2-диетиламиноетелхлорид хидрохлорид (f_w 172.10 g/mol) Aldrich D8,

720-1 (2.4 mmol, 4.12 g), 34 ml сух етер и 34 ml IN калиева основа (водна). Разбърква се в продължение на 15 минути, след което се разделя посредством екстракция с етер и се суши над безводен калиев карбонат.

В друга двугърлена облодънна колба от 250 ml с бъркалка се поставят натриев хидрид (60% дисперсия в минерално масло, 100 mg, 2.6 mmol) и 34 ml диметилформамид. Охлажда се до тепрературата на леда. След това се прибавя фенолният продукт от предишния етап (1.1 g, 2.4 mmol) в 5 ml диметилформамид и полученият по-горе етерен разтвор. Нагрява се при 40°С в продължение на 3 дни. Продуктът, който не съдържа изходни вещества според данните от тънкослойната хроматография, се разрежда с етер и се екстрахира с една порция 5% натриева основа, последнана от вода и разсол. Етерният слой се суши над магнезиев сулфат и се изолира посредством отделяне на етера с помощта на ротационен вакуумизпарител (1.3 g). След това продуктът се пречиства хроматографски (силициев двуокис, етилацетат/1% амониев хидроокис при 5 ml/min). Изолиран добив: 0.78 g (мас-спектрометрия и протонен NMR).

Етап 11

144

Продуктът от етап 10 (0.57 g, 1.02 mmol, f_w 558.83 g/mol) и 1.6 g йодетан (10.02 mmol) се поставят в 5 ml ацетонитрил във Fisher porter стъкленица и се нагряват при 45°С в продължение на 3 дни. Разтворът се изпарява до сухо и отново се разтваря в 5 ml хлороформ. След това към хлороформения разтвор се прибавя етер и получената смес се охлажда. Полученият продукт се изолира като утайка (0.7272 g). (Масспектрометрия M-I = 587.9, ^гН NMR).

Пример 1401

Етап 1

fw=232.25

Дванадесетлитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с обратен хладник, вход за азот, механична бъркалка и фуния за прибавяне. Системата се продухва с азот. Прибавя се суспензия на натриев хидрид (126.0 g, 4.988 mol) в толуен (2.5 1) и сместа се охлажда до 6°С. През фунияата за 2.5 часа се прибавя разтвор на 4-флуорфенол (560.5 g, 5.000 mol) в толуен (2.5 1). Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник (100°С) в продължение на 1 час. През фунияата се прибавя разтвор на 3-метоксибензилхлорид (783.0 g, 5.000 mol) в толуен (750 ml) при поддържане на температурата на кипене. След кипене на обратен хладник в продължение на 15 часа, сместа се охлажда до стайна температура и се излива във вода (2.5 1). След разбъркване в продължение на 20 минути слоевете се разделят и органичният слой се екстрахира с разтвор на калиева основа (720 g) в метанол (2.5 1). Метанолният слой се прибавя към 20% водна калиева основа и сместа се

145

разбърква в продължение на 30 минути. След това сместа се промива 5 пъти с толуен. Толуеновите промивни води се екстрахират с 20% водна калиева основа. Всичките разтвори на 20% водна калиева основа се събират и се подкиселяват с концентрирана солна киселина. Киселият раз твор се екстрахира три пъти с етилов етер, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства посредством Kugelrohr дестилация до получаване на бистро безцветно масло (449.0 g, 39% добив). Температура на кипене: 120130°С/50 mtor Hg. Протонният NMR и мас-спектрометрията [(М+Н)⁺= 233] потвърждават желаната структура.

Етап 2

Дванадесетлитрова тригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. При бавят се 4-флуор-2-(3-метоксибензил)-фенол (455.5 g, 1.961 mol) и диметилформамид. Разтворът се охлажда до 6°С и бавно се прибавя нат риев хидрид (55.5 g, 2.197 mol). След загряване до стайна температура се прибавя диметилтиокарбамоилхлорид (242.4 g, 1.961 mol). След 15 часа реакционната смес се излива във вода (4.01) и се екстрахира два пъти с етилов етер. Събраните органични слоеве се промиват с вода и наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на про146 дукта (605.3 g, 97% добив). Протонният NMR и мас-спектрометрията [(М+Н)⁺= 320] потвърждават желаната структура.

Етап 3

Дванадесетлитрова облодънна колба е снабдена с обратен хладник, вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се 4-флуор-2-(3-метоксибензил)-фенилдиметилтиокарбамат (605.3 g, 1.895 mol) и фенилов етер (2.0 kg) и разтворът се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. Сместа се разбърква в продължение на 64 часа при стайна температура и след това се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 часа. След охлаждане до стайна температура се прибавят метанол (2.01) и тетрахидрофуран (2.01) и разтворът се разбърква в продължение на 15 часа. Прибавя се калиева основа (425.9 g, 7.590 mol) и сместа се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 4 часа. След охлаждане до стайна температура сместа се концентрира в ротационен вакуумизпарител, разтваря се в етилов етер (1.01) и се екстрахира с вода. Водните екстракти се смесват, подкиселяват се с концентрирана солна киселина и се екстрахират с етилов етер. Етерните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на кехлибарено масло (463.0 g, 98% добив). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

147

Етап 4

^25^35θ2^® fw=418.61

Петлитрова тригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се 4флуор-2-(3-метоксибензил)-тиофенол (100.0 g, 403.2 mmol) и 2-метоксиетилов етер (1.01) и разтворът се охлажда до 0°С. Бавно се прибавя натриев хидрид (6.98 g, 383.2 mmol) и сместа се загрява до стайна температура. Прибавя се 2,2-дибутилпропиленсулфат (110.89 g, 443.6 mmol) и сместа се разбърква в продължение на 64 часа. Реакционната смес се концентрира в ротационен вакуумизпарител и се разтваря във вода. Водният разтвор се промива с етилов етер и се прибавя концентрирана сярна киселина. Водният разтвор се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 30 минути, охлажда се до стайна температура и се екстрахира с етилов етер. Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кехлибарено масло (143.94 g, 85% добив). Протонният NMR и мас-спектрометрията [(М+Н)⁺=419] потвърждават желаната структура.

Етап 5

148

^C25^H33°2^FS fw-416.59

Двулитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответният алкохол (143.94 g, 343.8 mmol) и метиленхлорид (1.0 1) и разтворът се охлажда до 0°С. Прибавя се пиридиниев хлорхромат (140.53 g, 651.6 mmol). След 6 часа се прибавя метиленхлорид. След 20 минути сместа се филтрува през силикагел, който се промива с метилен хлорид. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на тъмно жьлто-червено масло (110.6 g, 77% добив). Протонният NMR и масспектрометрията [(М+Н)⁺=417] потвърждават желаната структура.

Етап 6

ОМе ^C25^H33°4^FS fw=448.59

Двулитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот и механична бъркалка. Системата се продухва с азот. Прибавят се

149

съответният сулфид (110.6 g, 265.5 mmol) и метиленхлорид (1.0 1) и разтворът се охлажда до 0°С. На порции се прибавя 3-хлорпербензоена киселина (158.21 g, 531.7 mmol). След 30 минути, реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура. След 3.5 часа, реакционната смес се охлажда до 0°С и се филтрува през фино фритована фуния. Филтратът се промива с 10% воден разтвор на калиев карбонат. Получава се емулсия, която се промива с етилов етер. Органичните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на продукта (93.2 g, 78% добив). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 7

Двулитрова четиригърлена облодънна колба е снабдена с вход за азот, механична бъркалка и фуния за прибавяне на прахообразни вещества. Системата се продухва с азот. Прибавят се съответният алдехид (93.2 g, 208 mmol) и тетрахидрофуран (1.0 1) и сместа се охлажда до 0°С. През фунията се прибавя калиев tert-бутоксид (23.35 g, 208.1 mmol). След 1 час се прибавя 10% водна солна киселина (1.01). След 1 час, реакционната смес се екстрахира три пъти с етилов етер, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Суровият се пречиства чрез прекристализация от 80/20 хексан/етилацетат до ^тШМЙ1ИИМ

150 получаване на бяло твърдо вещество (32.18 g). Матерният разтвор се концентрира под вакуум и се прекристализира от 95/5 толуен/етилацетат до получаване на бяло твърдо вещество (33.60 g, общ добив: 71%). Протонният NMR спектър потвърждава желаната структура.

Етап 9

151

Етап 10

152

В едногърлена облодънна колба от 250 ml с бъркалка се поставят 2-диетиламиноетелхлорид хидрохлорид (f_w 172.10 g/mol) Aldrich D8, 720-1 (2.4 mmol, 4.12 g), 34 ml сух етер и 34 ml IN калиева основа (водна). Разбърква се в продължение на 15 минути, след което се разделя посредством екстракция с етер и се суши над безводен калиев карбонат.

Етап 11

153

Продуктът от етап 10 (0.57 g, 1.02 mmol, f_w 558.83 g/mol) и 1.6 g йодеган (10.02 mmol) се поставят в 5 ml ацетонитрил във Fisher porter стъкленица и се нагряват при 45°С в продължение на 3 дни. Разтворът се изпарява до сухо и отново се разтваря в 5 ml хлороформ. След това към хлороформения разтвор се прибавя етер и получената смес се охлажда. Полученият продукт се изолира като утайка (0.7272 g). (Масспектрометрия М-1 = 587.9, Ή NMR).

Пример 1401.

(4Р-цис)-5-[[5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино )-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]фенил]тио]-1Нтетразол-1-оцетна киселина

154

Етап 1. Получаване на 4-флуор-2-((4-метоксифенил)метил)-фенол

При разбъркване, към разтвор на 23.66 g 95% натриев хидрид (0.94 mol) в 600 ml сух толуен, при 0°С се прибавят 100.0 g 4-флуорфенол (0.89 mol). Сместа се разбърква при 90°С в продължение на 1 час, докато спре да се отделя газ. Сместа се охлажда до стайна температура и се прибавя разтвор на 139.71 g 3-метоксибензилхлорид (0.89 mol) в 400 ml сух толуен. След нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на 24 часа, сместа се охлажда до стайна температура и се фиксира с 500 ml вода. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под дълбок вакуум. Останалите изходни вещества се отделят чрез дестилация. Суровото тъмночервено масло се филтрува през слой от 1 1 силикагел с чист хексан до получаване на 53.00 g (25.6%) продукт като розово твърдо вещество. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 3.79 (s,3H), 3.90 (s,2H), 4.58 (s,lH), 6.70-6.74 (m,lH), 6.79-6.88 (m, 4H), 7.11-7.16 (m,2H).

Етап 2. Получаване на 4-флуор-2-((4-метоксифенил)метил)-тиофенол Етап 2а. Получаване на тиокарбамат

При разбъркване, към разтвор на 50.00 g (215.30 mmol) 4-флуор2-((4-метоксифенил)метил)-фенол в 500 ml сух диметилформамид, при 2°С се прибавят 11.20 g 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (279.90 mmol). Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и се прибавят 26.61 g диметилтиокарбамоилхлорид (215.30 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се фиксира със 100 ml вода на ледена баня. Разтворът се екстрахира с 500 ml диетилов етер. Етерният разтвор се промива с 500 ml вода и 500 ml разсол. Етерният разтвор се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до сухо. Суровият продукт се филтрува през слой

155 от 500 ml силикагел при използване на 5% етилацетат/хексани до получаване на 48.00 g (69.8%) продукт като белезникаво твърдо вещество.

ΉNMR (CDC1₃) δ 3.21 (s,3H), 3.46 (s,3H), 3.80 (s,3H), 3.82 (s,2H), 6.786.86 (m,3H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.09 (d,J=8.7 Hz,2H).

Етап 26. Преструктуриране и хидролиза на тиокарбамат до 4-флуор-2((4-метоксифенил)метил)-тиофенол

При разбъркване, разтвор на 48.00 g (150.29 mmol) тиокарбамат, получен при Етап 2а, в 200 ml дифенилов етер се нагрява при 270°С на обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворът се охлажда до стайна температура и се филтрува през 1 1 силикагел с 2 1 хексан до отделяне на фениловия етер. Преструктурираният продукт се промива с 5% етилацетат/хексан до получаване на 46.00 g (95.8%) продукт като бледожьлто твърдо вещество. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 3.02 (s,3H), 3.10 (s, ЗН), 3.80 (s,3H), 4.07 (s,2H), 6.82-6.86 (m,3H), 6.93 (dt,>8.4;2.7 Ηζ,ΙΗ), 7.08 (d>8.7 Hz,2H) 7.49 (dd,>6.0;8.7 Ηζ,ΙΗ).

Към разтвор на 46.00 g (144.02 mmol) от горния преструктуриран продукт в 200 ml метанол и 200 ml тетрахидрофуран се прибавят 17.28 g натриева основа (432.06 mmol). Сместа се нагрява при кипене на обратен хладник под азот в продължение на една нощ. Разтворителите се изпаряват и се прибавят 200 ml вода. Водният разтвор се промива два пъти с 200 ml диетилов етер и се поставя на ледена баня. Водната смес се подкиселява до pH 6 с концентрирана солна киселина. Разтворът се екстрахира два пъти с 300 ml диетилов етер. Етерните слоеве се събират, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват до сухо до получаване на 27.00 g (75.5%) от продукта като кафяво масло. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 3.24 (s,lH), 3.80 (s,3H), 3.99 (s,2H), 6.81-6.87 (m,4H), 7.09 (d,J=8.7 Hz, 2H) 7.27-7.33 (m,lH).

156

Етап 3. Получаване на дибутил цикличен сулфат

Етап За. Получаване на 2,2-дибутил-1,3-пропандиол

При разбъркване, към разтвор на дибутилдиетилмалонат (Aldrich) (150 g, 0.55 mol) в сухтетрахидрофуран (700 ml) на ацетон/сух лед баня на капки се прибавя литиево-алуминиев хидрид (1М в тетрахидрофуран) 662 ml (1.2 еквивалента, 0.66 mol), докато температурата се поддържа между -20 и 0°С. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до -20°С и на капки се прибавят 40 ml вода, 80 ml 10% натриева основа и 80 ml вода. Получената суспензия се филтрува. Филтратът се суши над натриев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на диол 98.4 g (добив: 95%) като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 36. Получаване на дибутил цикличен сулфит

Разтвор на 2,2-дибутил-1,3-пропандиол (103 g, 0.548 mol), получен съгласно Етап За, и триетиламин (221 g, 2.19 mol) в безводен метиленхлорид (500 ml) се разбърква при 0°С под азот. Към сместа на капки се прибавя тионилхлорид (97.8 g, 0.82 mol) и за 5 минути разтворът става жълт и, след това, черен, когато прибавянето завърши в разстояние на половин час. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа при 0°С. Газовата хроматография не показва присъствие на останали изходни вещества. Сместа се промива два пъти с ледена вода и след това, два пъти с разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 128 g (100%) дибутил цикличен сулфит като черно масло. Мас-спектрометрията потвърждава продукта.

157

Етап Зв. Окисление на дибугил цикличен сулфит до дибугил цикличен сулфат

Към разтвор на дибутил цикличен сулфит (127.5 g, 0.54 mol), получен съгласно Етап 36 в 600 ml ацетонитрил и 500 ml вода, изстудена на ледена баня, под азот се прибавят рутениев(П1) хлорид (1 g) и натриев перйодат (233 g, 1.08 mol). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ и цветът на разтвора става черен. Газовата хроматография не показва присъствие на останали изходни вещества. Сместа се екстрахира с 300 ml етер и етерният екстракт се промива три пъти с разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се пропуска през селит. Филтратът се концентрира под вакуум до получаване на 133 g (97.8%) дибутил цикличен сулфат като масло. Протонният ядреномагнитен резонанс, въглеродният ядреномагнитен резонанс и мас-спектрометрията потвърждават продукта.

Етап 4. Получаване на арил-3-хидроксипропилсулфид

При разбъркване, към разтвор на 27.00 g (108.73 mmol) 4-флуор2-((4-метоксифенил)метил)-тиофенол, получен съгласно Етап 2, в 270 ml диглим при 0°С се прибавят 4.35 g 60% дисперсия на натриев хидрид в минерално масло (108.73 mol). След като спре да се отделя газ, при 0°С се прибавят 29.94 g (119.60 mmol) дибутил цикличен сулфат, получен съгласно Етап Зв, и се разбърква в продължение на 10 минути. Сместа се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на една нощ. Разтворителят се изпарява и се прибавят 200 ml вода. Разтворът се промива с 200 ml диетилов етер и се прибавят 25 ml концентрирана сярна киселина за да се получи 2.ОМ разтвор, който се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворът се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият арил-3-хидроксипропилсулфид се пречиства посредством хроматография над силикагел (Waters Prep-500) при използване на 8% етилацетат/хексан като елуент, до получаване на 33.00 g (72.5%) от продукта като светлокафя-

158 во масло. ‘HNMR(CDCl₃)6 0.90 (t,J=7.1 Hz,6H), 1.14-1.34 (m,12H),

Етап 5. Получаване на енантиомерно обогатен арил-З-хидроксипропилсулфоксид

При разбъркване, към разтвор на 20.00 g (47.78 mmol) арил-3-хидроксипропилсулфид, получен съгласно Етап 4, в 11 метиленхлорид, при 2°С се прибавят 31.50 g 96% (1И)-(-)-(8,8-дихлор-10-камфорсулфонил)оксазиридин (100.34 mmol, Aldrich). След като цялото количество оксазиридин се разтвори, сместа се поставя при -30°С във фризер, в продължение на 72 часа. Разтворителят се изпарява и суровото твърдо вещество се промива с 11 хексан. Бялото твърдо вещество се отфилтрува и хексановият разтвор се концентрира под вакуум. Суровото масло се пречиства през колона със силикагел (Waters Prep 500) при използва не на 15% етилацетат/хексан до получаване на 19.00 g (95%) енантиомерно обогатен арил-3-хидроксипропилсулфоксид като безцветно масло. Ή NMR(CDC1₃) δ 0.82-0.98 (m,4H), 1.16-1.32 (m,12H), 2.29 (d,J=

13.8 Ηζ,ΙΗ), 2.77 (d,J=13.5 Ηζ,ΙΗ), 3.45 (d,J=12.3 Ηζ,ΙΗ), 3.69 (d,J=12.3 Ηζ,ΙΗ), 3.79 (s,3H), 4.02 (q,>15.6 Ηζ,ΙΗ), 6.83 (m,3H), 7.00 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.18-7.23 (m,2H), 7.99-8.04 (m,lH). Енантиомерният излишък се продукт.

определя посредством хирална високоефективна течна хроматография през a-(R,R)-Whelk-O колона при използване на 5% етанол/хексан като елуент. Тя показва 78% е.е., което е първи пик на елуиране за главния

159

Етап 6. Получаване на енантиомерно обогатен арил-3-пропаналсулфоксид

При разбъркване, към разтвор на 13.27 g триетиламин (131.16 mmol, Aldrich) в 200 ml диметилсулфоксид, при стайна температура се прибавят 19.00 g (43.72 mmol) енантиомерно обогатен арил-3-хидроксипропилсулфоксид, получен съгласно Етап 5, и 20.96 g серен триоксидпиридин (131.16 mmol, Aldrich). След като сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, към сместа се прибавят 500 ml вода и се разбърква енергично. След това сместа се екстрахира два пъти с 500 ml етилацетат. Етилацетатният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровото масло се филтрува през 500 ml силикагел, при използване на 15% етилацетат/ хексан до получаване на 17.30 g (91%) енантиомерно обогатен арил-3пропаналсулфоксид като светлооранжево масло. ^JH NMR (CDC1₃) δ 0.85-0.95 (m,6H), 1.11-1.17 (m,4H), 1.21-1.39 (m,4H), 1.59-1.76 (m,4H), 1.89-1.99 (m,lH), 2.57 (d,J=14.1 Ηζ,ΙΗ), 2.91 (d,J=13.8 Ηζ,ΙΗ), 3.79 (s, 3H), 3.97 (d,J=15.9 Ηζ,ΙΗ), 4.12 (d,J=15.9 Ηζ,ΙΗ), 6.84-6.89 (m,3H), 7.03 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.19 (dt,J=8.4;2.4 Ηζ,ΙΗ), 8.02 (dd,J=8.7;5.7 Ηζ,ΙΗ), 9.49 (s,lH).

Етап 7. Получаване на енантиомерно обогатен тетрахидробензотиепин1-оксид (4R.5R)

При разбъркване, към разтвор на 17.30 g (39.99 mmol) енантиомерно обогатен арил-3-пропаналсулфоксид, получен съгласно Етап 6, в 300 ml сух тетрахидрофуран, при -15°С под азот се прибавят 48 ml 1 .ОМ разтвор на калиев t-бутоксид в тетрахидрофуран (1.2 еквивалента). Разтворът се разбърква при -15°С в продължение на 4 часа. След това разтворът се фиксира със 100 ml вода и се неутрализира при 0°С с 4 ml концентрирана солна киселина. Тетрахидрофурановият слой се отделя, су160 ши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Енантиомерно обогатеният тетрахидробензотиепин-1-оксид (4R,5R) се пречиства посредством хроматография над силикагел (Waters Prep 500) при използване на 15% етилацетат/хексан до получаване на 13.44 g (77.7%) продукт като бяло твърдо вещество. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.87-0.97 (m,6H), 1.16-1.32 (m,4H), 1.34-1.48 (m,4H), 1.50-1.69 (m,4H), 1.86-1.96 (m,lH), 2.88 (d,J=13.0 Ηζ,ΙΗ), 3.00 (d,>13.0 Ηζ,ΙΗ), 3.85 (s,3H), 4.00 (s,lH), 4.48 (s,lH), 6.52 (dd,J=9.9;2.42.3 Ηζ,ΙΗ), 6.94 (d,J=9 Hz,2H), 7.13 (dt,J= 8.4;2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.38 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.82 (dd,J=8.7;5.7 Ηζ,ΙΗ).

Етап 8. Получаване на енантиомерно обогатен тетрахидробензотиепин1,1-диоксид (4R.5R)

При разбъркване, към разтвор на 13.44 g (31.07 mmol) енантиомерно обогатен тетрахидробензотиепин-1-оксид, получен съгласно Етап 7, в 150 ml метиленхлорид, при 0°С се прибавят 9.46 g 68% m-хлорпербензоена киселина (37.28 mmol, Sigma). След разбъркване при 0°С в продължение на 2 часа, сместа се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 4 часа. В сместа се прибавят 50 ml наситен разтвор на натриев сулфит и се разбърква в продължение на ©

минути. След това разтворът се неутрализира с 50 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Метиленхлоридният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 13.00 g (97.5%) енантиомерно обогатен тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (4R,5R) като светложълто твърдо вещество. ^JH NMR (CDC1₃) δ 0.89-0.95 (m,6H), 1.09-1.42 (m,12H), 2.16-2.26 (m,lH), 3.14 (q,J=15.6 Hz, 1H), 3.87 (s,3H), 4.18 (s,lH), 5.48 (s,lH), 6.54 (dd,J=10.2;2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.96-7.07 (m,3H), 7.40 (d,J=8.1 Hz,2H), 8.11 (dd,J~8.6;5.9 Ηζ,ΙΗ).

161

Етап 9. Получаване на енантиомерно обогатен 7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (4R,5R)

Към разтвор на 13.00 g (28.98 mmol) енантиомерно обогатен тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Етап 8, в 73 ml диметиламин (2.0М в тетрахидрофуран, 146 mmol) в реактор на Parr се прибавят около 20 ml чист диметиламин. Сместа се херметизира и се разбърква при 110°С в продължение на една нощ, след което се охлажда до стайна температура. Излишъкът от диметиламин се изпарява. Суровото масло се разтваря в 200 ml етилацетат и се промива със 100 ml вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването през колона над силикагел (Waters Prep 500) при използване на 20% етилацетат/хексан до получаване на 12.43 g (90.5%) енантиомерно обогатен 7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (4R,5R) като безцветно твърдо вещество. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.87-0.93 (m,6H), 1.10-1.68 (m,12H), 2.17-2.25 (m,lH), 2.81 (s,6H), 2.99 (d,J=15.3 Ηζ,ΙΗ), 3.15 (d,>15.3 Ηζ,ΙΗ), 3.84 (d,>15.3 Ηζ,ΙΗ), 3.84 (s,3H), 4.11 (d,J=7.5 Ηζ,ΙΗ), 5.49 (s, IH), 5.99 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd,J=8.7,2.4 Hz, IH), 6.94 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.42 (d,>8.4 Ηζ,ΙΗ), 7.90 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). Определено е, че продуктът притежава 78% е.е. посредством хирална високоефективна течна хроматография през Chiralpak AD колона при използване на 5% етанол/хексан като елуент. Прекристализирането на това твърдо вещество от етилацетат/хексан води до получаване на 1.70 g рацемичен продукт. Останалият разтвор се концентрира и прекристализира до получаване на 9.8 g безцветно твърдо вещество. Енантиомерният излишък на това твърдо вещество се определя посредством хирална високоефективна течна хроматография през Chiralpak AD колона при използване на 5% етанол/хексан като елуент. Тя показва 96% е.е., което е първи пик на елуиране за главния продукт.

162

Етап 10. Деметилиране на 5-(4’-метоксифенил )-7-( димети ламиноУгетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (4R,5R)

Към разтвор на 47 g (99 mmol) енантиомерно обогатен (диметиламино)тетрахвдробензотиепин-1 Д-диоксид, получен съгласно Етап 9, в 500 ml метиленхлорид при -10°С на капки се прибавя разтвор на борен трибромид (297 ml, 1М в метиленхлорид, 297 mmol) и полученият разтвор се разбърква на студено (от -5°С до 0°С) в продължение на 1 час или докато реакцията завърши. Реакционният разтвор се охлажда на баня ацетон/сух лед при -10°С и бавно се фиксира с 300 ml вода. Сместа се стопля до 10°С и се разрежда с 300 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат до неутрализиране на сместа. Водният слой се отделя и се екстрахира с 300 ml метиленхлорид, а събраните екстракти се промиват с 200 ml вода и разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разтваря в 500 ml етилацетат и се разбърква с 50 ml ледена оцетна киселина в продължение на 30 минути при стайна температура. Сместа се промива два пъти с 200 ml вода, 200 ml разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на сурово 4-хидроксифенилно междинно съединение. Твърдият остатък се прекристализира от метиленхлорид до получаване на 37.5 g (82%) от желания 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (4R,5R) като бяло твърдо вещество. ^]Н NMR (CDC1₃) δ 0.84-0.97 (m,6H), 1.1-1.5 (m,10H), 1.57-1.72 (т,1Н), 2.14-2.28 (ш,1Н), 2.83 (s,6H), 3.00 (d,J=15.3 Ηζ,ΙΗ), 3.16 (d,J=15.3 Hz, IH), 4.11 (s,2H), 5.48 (s,lH), 6.02 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.55 (dd,J=9.2;2.4 Hz, IH), 6.88 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.38 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.91 (d,J=9 Hz,2H).

Или пък, енантиомерно обогатен 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, междинното съединение, което е дискутирано по-горе, може да бъде получен през енантиоселективен синтез, последван от хирално хроматографско разделяне.

—'stt&ChSv&xii

163

Окислението на арил-З-хидроксипропилсулфид, получен съгласно Етап 4, с m-хлорпербензоена киселина (при същите условия като тези, описани за Етап 8, но с 2.2 еквивалента m-хлорпербензоена киселина) води до получаване на рацемично сулфоново междинно съединение. От сулфона през синтетични етапи (при същите условия като тези, описани за Етап 7 и Етап 9) се получава рацемичен 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид. Двата енантиомера след това се разделят до желания 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид посредством подходящо хирално хроматографско пречистване.

Етап 11. Получаване на междинен естер

Към разтвор на 1.0 g (2.18 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Етап 10, в 10 ml диметилформамид се прибавят 60 mg (2.38 mmol) 95% натриев хидрид и се разбърква в продължение на 15 минути. Към реакционната смес се прибавят 400 μΐ (2.52 mmol) бензил-2-бромацетат и се разбърква в продължение на 2 часа. Към реакционната смес се прибавя вода, екстрахира се с етилацетат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява до получаване на 1.30 g (98%) от междинния естер. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.88-0.94 (m, 6Н), 1.13-1.46 (m,10H), 1.60-1.64 (т,1Н), 2.20-2.24 (m,lH), 2.81 (s,6H), 3.00 (d,J=l5.1 Ηζ,ΙΗ), 3.16 (t>l5.1 Ηζ,ΙΗ), 4.11 (s,lH), 5.26 (s,2H), 5.49 (s,lH), 6.04 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.63 (dd,J=8.9;2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.95 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.37 (s,5H), 7.42 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.93 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ).

Етап 12. Получаване на киселина

Към разтвор на 1.30 g (2.14 mmol) междинен естер, получен съгласно Етап 11, в 40 ml етанол с 10% паладий върху въглен, се поставя в

164

атмосфера на газообразен водород (40 psi) в продължение на 3 часа. Реакционната смес се филтрува през селит и разтворителят се изпарява до получаване на желаното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 119-123°С. ‘Н NMR (CDC1₃) δ 0.89-0.94 (m,6H), 1.19-1.43 (m,10H), 1.61-1.65 (m,lH), 2.17-2.21 (m,lH), 2.85 (s,6H), 3.02 (d,J=15.1 Ηζ,ΙΗ), 3.17 (ζ1=14.9 Ηζ,ΙΗ), 4.12 (s,lH), 4.72 (s,2H), 5.51 (s,lH), 6.17 (s,lH), 6.74 (d,J=9.1 Ηζ,ΙΗ), 6.99 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.46 (d,J=8.5 Hz,2H),

7.97 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за C^H^NOgS: 518.2576. Намерено: 518.2599.

Пример 1403

NH^/>4CO₂H (4К-цис)-№[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксид o-l -бензотиепин-5-ил]феноксиацетил]глицин

Етап 1. Получаване на междинен глицинов естер

Към разтвор на 6.4 g (13.9 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, и 2.9 g (21.0 mmol) калиев карбонат в 100 ml ацетон се прибавят 3.8 g (21.0 mmol) ЪЦхлорацетил)глицин етилов естер и 50 mg (0.14 mmol) тетрабутиламониев йодид. Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на 2 дни, охлажда се до стайна температура и се разбърква в продължение на 20 часа, след което се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се про165 мива с разсол. суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep 500) при използване на 50% етилацетат/хексани води до попунявяне на 7.5 g (90%) междинен глицинов естер като бяла пяна. Н NMR (CDC1₃) δ 0.86-0.98 (m,6H), 1.04-1.56 (m,13H), 1.58-1.71 (т,1Н), 2.14-2.29 (m,lH), 2.73 (s,6H), 3.08 (ΑΒ_ψΙαβ⁼15.3 Hz;J=48.9 Hz,2H), 4.064.19 (m,6H), 4.25 (q,J=7.0 Hz,2H), 4.57 (s,2H), 5.50 (s,lH), 5.98 (s,lH), 6.56 (d,J=8.6 Ηζ,ΙΗ), 6.98 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.17 (s,lH), 7.47 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7.91 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ).

Етап 2. Получаване на киселина

Разтвор на 7.3 g (12.1 mmol) междинен глицинов естер, получен съгласно Етап 1, и 1.5 g литиев хидроокис (36.3 mmol) в 60 ml тетрахидрофуран и 60 ml вода се нагрява при 45°С в продължение на 2 часа. След това се охлажда до стайна температура, подкиселява се с 1N солна киселина и се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством прекристализация от етилацетат води до получаване на 5.45 g (78%) от желаното съединение от заглавието като бяло кристално твърдо вещество. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.880.98 (m,6H), 1.06-1.56 (m,10H), 1.70-1.84 (m,lH), 2.06-2.20 (m,lH), 2.79 (s,6H), 3.11 (АВ_ф1дв=15.3 Hz;J=21.6 Hz,2H), 4.01 (s,2H), 4.07 (s,lH), 4.61 (s,2H), 5.31 (s,lH), 6.04 (s,lH), 6.57 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 7.08 (d,J=7.8 Hz,2H), 7.44 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.76 (d,>9.0 Ηζ,ΙΗ), 8.24 (m,lH). HRMS (ES+) Изчислено за C30H42N2O7S: 575.2712. Намерено: 575=2790. Елементен анализ: Изчислено за C₃₀H42N₂O₇S: С=62.69; Н=7.37; N=4.87. Намерено: С=62.87; Н=7.56; N=4.87.

Пример 1404

166

(4И-цис)-5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентанова киселина

Етап 1. Получаване на междинен естер

Разтвор на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (1.0 g, 2.2 mmol), получен съгласно Пример 1402, Етап 10, в ацетон (10 ml) при 25°С под азот се третира с прахообразен калиев карбонат (0.45 g, 3.3 mmol, 1.5 еквивалента), бензил-5бромвалерат (0.88 g, 3.3 mmol, 1.5 еквивалента) и каталитично количество тетра-п-бутиламониев йодид (2 mg) и полученият разтвор се разi бърква при 65°С в продължение на 24 часа. Бледокехлибарената суспензия се охлажда до 25°С и се концентрира под вакуум до получаване >ia жълт остатък. Пречистването посредством хроматография под налягане (2.4 х 30 cm силициев двуокис, 20-40% етилацетат/хексан) води до [ ч получаване на междинен естер (1.2 g, 86%) като безцветно масло. Н

NMR (CDC1₃) δ 0.91 (m,6H), 1.11-1.47 (brm,10H), 1.64 (т,1Н), 1.86 (m, :2Н), 2.21 (шДН), 2.47 (m,2H), 2.81 (s,6H), 3.05 (ΑΒ_φΙαβ=15.1 Hz;J=47.7 Hz,2H), 4.10 (d,J=7.9 Ηζ,ΙΗ), 5.13 (s,2H), 5.47 (s,lH), 6.00 (d,J=2.5 Hz, IH), 6.50 (dd,J=8.9,2.5 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.36 (m,5H), 7.40 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.86 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за C₃₈H₅iNO₆S: ^50.3515. Намерено: 650.3473.

I

Ϊ.

167

Етап 2. Получаване на киселина

Разтвор на междинен естер (0.99 g, 1.5 mmol), получен съгласно Етап 1, в етанол (7.5 ml) при 25°С се третира с 5% паладий върху въглен (0.15 g, 10 тегл.%), след което се разбърква в атмосфера на водород (1 атмосфера) през водородна бутилка. На всеки 10 минути водородът барботира през суспензията в продължение на 1 минута, при общо реакционно време от 4 часа. Суспензията се поставя в атмосфера на азот и азотът барботира през реакционната смес в продължение на 10 минути. Сместа се филтрува през слой от селит (10 g) и се концентрира под вакуум до получаване на бяла пяна. Пречистването посредством хроматография под налягане (2.6 х 25 cm силициев двуокис, 1.5% етанол/метиленхлорид) води до получаване на желаното съединение от заглавието (0.54 g, 63%) като бяла пяна. Т.т. 76-79°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.90 (m, 6Η), 1.10-1.46 (br m,10H), 1.62 (m,lH), 1.87 (m,4H), 2.20 (m,lH), 2.45 (m,2H), 2.81 (s,6H), 3.05 (AB_q,^=15.1 Hz;J=49.7 Hz,2H), 4.00 (s,2H), 4.09 (s,lH), 5.45 (s,lH), 5.99 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.48 (dd,J=8.9;2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.39 (m,5H), 7.39 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.84 (d,J=8.9 Hz, 1H). HRMS Изчислено за C₃₁H4₅NO₆S: 560.3046. Намерено: 560.3043.

Пример 1405

(4И-цис)-4-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-4-хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси-1 -бутансулфонамид

168

Етап 1. Получаване на междинна сулфонова киселина

Разтвор на (7.4 g, 16.1 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-ДИОКСИд, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, в ацетон (35 ml) при 25°С под азот се третира с прахообразен калиев карбонат (3.3 g, 24.1 mmol, 1.5 еквивалента) и 1,4-бутансулфон (2.5 ml, 24.1 mmol, 1.5 еквивалента) и полученият разтвор се разбърква при 65°С в продължение на 64 часа. Разтворът се оставя да се охлади до 25°С и се фиксира чрез прибавяне на вода (50 ml), докато се получи хомогенна смес. Бистрият, безцветен разтвор се прибавя на капки към 4N солна киселина, охладена до 0°С, в продължение на 30 минути. Сместа се разбърква енергично в продължение на 4 часа, след което се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на още 16 часа. Получената бяла утайка се филтрува, про· мива се с вода и се суши под вакуум до получаване на 8.8 g, (92%) от желаната сулфонова киселина като бяло твърдо вещество. Порция от бялото твърдо вещество се прекристализира от СНзСИ/хексан до получаване на желаната сулфонова киселина като безцветни игли. Т.т. 229236°С (с разлагане). Ή NMR (DMSO-d₆) δ 0.82 (m,6H), 1.02-1.33 (br m, 10H), 1.59 (m,lH), 1.73 (m,4H), 2.00 (s,lH), 2.45 (m,2H), 2.71 (s,6H),

2.98 (s,lH), 3.86 (s,lH), 3.93 (m,2H), 5.08 (s,lH), 5.89 (s,lH), 6.52 (dd, J=8.9;2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.92 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.29 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.90 (d,J= 8.9 Hz, 1H). Елементен анализ: Изчислено за C₃oH₄₅N07S₂: С=60.48; Н= 7.61; N=2.35. Намерено: С=60.53; Н=7.70; N=2.42.

Етап 2. Получаване на 7-(диметиламино)-бензотиепин-5-ил-фенокси-1бутансулфонамид

Към разтвор на 1.12 g (1.88 mmol) от сулфоновата киселина, получена при Етап 1, в 10 ml метиленхлорид се прибавят 785 mg (3.77 mmol) фосфорен петохлорид и се разбърква в продължение на 1 час.

169

Прибавя се вода и сместа се екстрахира и промива с разсол. Суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява. Към остатъка се прибавят 30 ml 0.5М амоняк в диоксан и се разбърква в продължение на 16 часа. Утайката се филтрува и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством течна хроматография под средно налягане (33% етилацетат в хексан) до получаване на желаното съединение от заглавието като бежово твърдо вещество (125 g, 11%). Т.т. 108-110°С. Ή NMR(CDC1₃) δ 0.85-0.93 (m,6H), 1.13-1.59 (m,10H), 1.60-1.67 (m,lH), 1.94-2.20 (m,5H), 2.82 (s,6H), 2.99 (d,J=15.3 Ηζ,ΙΗ), 3.15 (t,J=l5.3 Ηζ,ΙΗ), 3.23 (t,J=7.7 Hz,2H), 4.03 (t,J=5.8 Hz,2H), 4.084.10 (m,lH), 4.79 (s,2H), 5.47 (s,lH), 6.02 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.52 (dd,J= 8.9^.6 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=8.9 Hz,2H), 7.41 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.89 (d,J= 8.9 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за CjoHpNiOeSa: 595.2876. Намерено: 595.2874.

Пример 1406

I (4К-цис)-3-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-4-хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пропил]’ 4-аза-1-азониабицикло [2.2.2]октан, метансулфонат (сол)

Етап 1. Получаване на междинен димезилат

Към охладен (-20°С) разтвор на 5.0 g (65.7 mmol) 1,3-пропандиол в 50 ml триетиламин и 200 ml метиленхлорид се прибавят 15.8 g (137.9

170 mmol) мтнсулфониторид- Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което се стопля до стайна температура и се разпределя между етилацетат и 1 η солна киселина. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 13.5 g (89%) междинен димезилат като бистро жълтеникаво масло. ^lH NMR (CDC1₃) δ 2.12 (квинтет,J-4.5 Hz,4H), 3.58 (s,6H), 4.38 (t,J=5.4 Hz).

Етап 2. Получаване на междинен пропилмезилат

Към разтвор на 2.4 g (5.2 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, и 6.0 g (26.1 mmol) междинен димезилат, получен при Етап 1, в 50 ml ацетон се прибавят 3.6 g (26.1 mmol) калиев карбонат. Реакционната смес се нагрява при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep 500) при използване на 36% етилацетат/хексани води до получаване на 2.8 g (90%) междинен пропилмезилат като бяла пяна. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.86-0.95 (m,6H), 1.061.52 (m,10H), 1.57-1.70 (m,lH), 2.14-2.32 (m,3H), 2.84 (s,6H), 3.02 (s, 3H), 3.08 (AB_q,W15.0 Hz, J=46.9 Hz), 4.09-4.18 (m,3H), 4.48 (t,J=6.0 Hz,2H), 5.49 (s,lH), 6.11 (s,lH), 6.65 (d,>8.7 Ηζ,ΙΗ), 6.94 (d,J=8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.94 (d,J= 8.9 Ηζ,ΙΗ).

Етап 3. Получаване на кватернерна сол

Към разтвор на 1.2 g (2.0 mmol) междинен пропилмезилат, получен при Етап 2, в 20 ml ацетон се прибавят 0.3 g (2.9 mmol) 1,4-диаза171 бицикло[2.2.2]октан (DABCO). Реакционната смес се разбърква при 60°С в продължение на 3 часа, след което се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Пречистването чрез тритуриране с метиленхлорид/етилов етер води до получаване на 1.3 g (91%) от желаното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 230235°С (с разлагане). *Н NMR (CDC1₃) δ 0.86-0.95 (m,6H), 1.04-1.52 (m, 10H), 1.57-1.70 (m,lH), 2.12-2.25 (m,3H), 2.28-2.39 (m,2H), 2.83 (s,6H), 3.04 (s, 3H), 3.09 (ΑΒ_φΙαβ=15.6 Hz, 1=42.2 Hz,2H), 3.22-3.32 (m,6H), 3.56-3.66 (m,6H), 3.73-3.83 (m,2H), 4.06-4.17 (m,3H), 5.47 (s,lH), 5.97 (s,lH), 6.51 (d,J=8.6 Ηζ,ΙΗ), 6.90 (d,J=8.6 Hz,2H), 7.41 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.89 (d,J= 8.9 Ηζ,ΙΗ). HRMS (ES+) Изчислено за C^H^O^: 612.3835. Намерено: 612.3840.

(4Р-цис)-1-[3-[4-[3,3-дибугил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пропил]-4-аза-1 азониабицикло[2.2.2]октан, 4-метилбензенсулфонат (сол)

Етап 1. Получаване на междинен пропилтосилат

Разтвор на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, (5.0 g, 10.9 mmol) в ацетон (100 ml) при 25°С под азот се третира с прахообразен калиев карбонат (3.8 g, 27.2 mmol, 2.5 еквивалента) и 1,З-пропан172 диол ди-р-тосилат (13:0 % 32-.6 mmol-, 3 0 еквивалента) и получената смес се разбърква при 65°С в продължение на 21 часа. Кремаво оцветената суспензия се охлажда до 25°С и се филтрува през синтерована стъклена фуния. Филтратът се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат (150 ml). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 150 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (2 х 150 ml) и се суши над магнезиев сулфат, след което се концентрира под вакуум до получаване на бледооранжево масло. Пречистването посредством течна хроматография под налягане (4.4 х 35 cm силициев двуокис, 20-30% етилацетат/хексан) води до получаване на междинен пропилтосилат (6.0 g, 80%) като бяла пяна. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.91 (m,6H), 1.11-1.47 (br m,10H), 1.63 (m,lH), 2.14 (m,2H), 2.21 (m,lH), 2.41 (s,3H), 2.81 (s,6H), 3.06 (AB_q,W15.1 Hz, >49.0 Hz,2H), 4.01 (t,J=

5.3 Hz,2H), 4.10 (m,lH), 4.26 (t,J=5.9 Hz,2H), 5.29 (s,lH), 5.48 (s,lH),

5.98 (s,lH), 6.51 (dd, J=8.9;1.8 Ηζ,ΙΗ), 6.83 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.30 (d,J= 8.1 Hz,2H), 7.39 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.78 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.88 (d,J= 8.9 Hz, 1H).

Етап 2. Получаване на кватернерна сол

Разтвор на междинен пропилтосилат (1.05 g, 1.56 mmol), получен при Етап 1, в ацетонитрил (15 ml) при 25°С под азот се третира с диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (0.26 g, 2.34 mmol, 1.5 еквивалента) и се разбърква при 50°С в продължение на 6 часа, след което до 25°С в продължение на 14 часа. Бледокехлибареният разтвор се охлажда до 25°С и се концентрира под вакуум до получаване на кехлибарено масло. Остатъкът се разтваря в минимално количество метиленхлорид (5 ml) и се разрежда при енергично разбъркване в продължение на 4 часа с диетилов етер (100 ml), през време на което се утаява бяло твърдо вещество. Бялото твърдо вещество се отделя (промиване с диетилов етер) до полу173 чаване на 1.11 g (90%) от желаното съединение от заглавието като бяло аморфно твърдо вещество. Т.т. 136.5-142°С (с разлагане). ^NMR (CDC1₃) δ 0.89 (m,6H), 1.12-1.43 (brm,9H), 1.61 (m,lH), 1.65 (m,lH), 2.18 (m,lH), 2.22 (m,2H), 2.27 (s,3H), 2.78 (s,6H), 3.07 (AB_q,1^=15.1 Hz, J=39.5 Hz,2H), 3.49 (br s,6H), 3.68 (m,lH), 3.74 (br s,6H), 3.96 (br s,2H), 4.09 (d,J=7.3 Ηζ,ΙΗ), 5.46 (s,lH), 5.96 (d,J= 2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.49 (dd,J=8.9;

2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.83 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.11 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.40 (d,J=8.3 Hz, 2H), 7.74 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.87 (d,J= 8.9 Hz, 1H). HRMS Изчислено за C₃₅H54N₃O₄S: 612.3835. Намерено: 612.3832.

Пример 1408

(4R-hhc )-1-(4-(4-(3,3-дибутил-7-(диметиламино )-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси] бутил]-4-аза-1 азониабицикло[2.2.2]октанметансулфонат(сол)

Етап 1. Получаване на междинен бутилмезилат

Смес на 1.00 g (2.18 mmol) 5-(4’-хидроксифенил>7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10,2.68 g (10.88 mmol) бусулфан и 1.50 g (10.88 mmol) калиев карбонат в 20 ml ацетон се разбърква при нагряване при кипене на обратен хладник в продължение на една нощ. Сместа се концентрира под вакуум и суровият продукт се разтваря в 30 ml етилацетат. Неразтвореното твърдо вещество се огфилтрува и филтратът се концентрира

174

под вакуум. Получената бяла пяна се хроматографира през колона над силикагел и се елуира с 30% етилацетат/хексан до получаване на 1.02 g (77%) междинен бутилмезилат като бяло твърдо вещество: *Н NMR (CDC1₃) δ 0.90 (m,6H), 1.20-1.67 (m,12H), 1.98 (m,4H), 2.22 (m,lH), 2.83 (s,6H), 3.04 (s, 3H), 3.08 (AB_q,2H), 4.05 (t,J= 5.55 Hz,2H), 4.11 (d,J=6.90 Ηζ,ΙΗ), 4.35 (t,J=6.0 Hz,2H), 5.49 (s,lH), 6.00 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.52 (dd, J=9.0,2.7 Ηζ,ΙΗ), 6.93 (d,J=9.0 Hz,2H), 7.42 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.90 (d,J= 9.0 Hz, 1H).

Етап 2. Получаване на междинен естер

Разтвор на 520 mg (0.85 mmol) междинен бутилмезилат, получен при Етап 1, и 191 mg (1.71 mmol) диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) в 10 ml ацетонитрил се разбърква при 80°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум до получаване на бяла пяна. Пяната се разтрошава и се промива с етер. Твърдото вещество се отфилтрува и се суши под вакуум до получаване на 540 mg (88%) от желаното съединение от заглавието, което се прекристализира от метиленхлорид и ацетон като бяло твърдо вещество. Т.т. 248-251°C. ^NMR (CDC1₃) δ 0.91 (m,6H), 1.14-1.47 (m,14H), 1.63 (m,lH), 1.96 (m,4H), 2.21 (m,lH), 2.77 (s,3H), 2.82 (s,3H), 3.07 (AB_q,2H), 3.26 (t,J=7.1 Hz,6H), 3.60 (m,8H), 4.08 (m,3H), 5.47 (s,lH), 5.99 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd,J=8.9;2.6 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.41 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.89 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ).

Пример 1409

(4К-цис)-1 -[4-[4-[3.3-дибутил-7-(диметиламино )-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-4-аза-1 азониабицикло[2.2.2]октан-4-метилбензенсулфонат (сол)

175

Разтвор на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, (5.0 g, 10.9 mmol) в ацетон (100 ml) при 25°С под азот се третира с прахообразен калиев карбонат (3.8 g, 27.2 mmol, 2.5 еквивалента) и 1,4-бутандиол ди-р-тосилат (13.0 g, 32.6 mmol, 3.0 еквивалента) и полученият разтвор се разбърква при 65°С в продължение на 21 часа. Кремаво оцветената суспензия се охлажда до 25°С и се филтрува през синтерована стъклена фуния. Филтратът се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат (150 ml). Органичният слой се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 150 ml) и наситен воден разтвор на натриев хлорид (2 х 150 ml). Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, след което се концентрира под вакуум до получаване на бледооранжево масло. Пречистването посредством течна хроматография под налягане (4.4 х 35 cm силициев двуокис, 20-30% етилацетат/хексан) води до получаване на междинен пропилтосилат (6.0 g, 80%) като бяла пяна. NMR (CDCI3) δ 0.89 (m,6H), 1.10-1.44 (brm,10H), 1.61 (т,1Н), 1.84 (m,4H), 2.19 (m,lH), 2.43 (s,3H), 2.80 (s,6H), 3.03 (AB_q,^=15.1 Hz, J= 46.3 Hz,2H), 3.93 (m,2H), 4.064.13 (m,4H), 5.44 (s,lH), 5.96 (s,lH), 6.46 (dd, J=8.9;1.4 Ηζ,ΙΗ), 6.85 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.33 (d,J= 8.1 Hz,2H), 7.38 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.78 (d,J=8.9 Hz,2H), 7.83 (m,lH).

Етап 2. Получаване на кватернерна сол

Разтвор на междинен пропилтосилат (5.8 g, 8.5 mmol), получен при Етап 1, в ацетонитрил (100 ml) при 25°С под азот се третира с ди17 6 азабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (1.1 g, 10.1 mmol, 1.2 еквивалента) и се разбърква при 45°С в продължение на 6 часа. Бледожълтият разтвор се охлажда до 25°С и се концентрира под вакуум до получаване на почти бяло твърдо вещество. Остатъкът се разтваря в минимално количество метиленхлорид (5 ml) и се разрежда при енергично разбъркване в продължение на 3 часа с диетилов етер (100 ml), през време на което се утаява бяло твърдо вещество. Бялото твърдо вещество се отделя и се прекристализира от етилацетат/хексан до получаване на 5.7 g (85%) от желаното съединение от заглавието като безцветни игли. Т.т. 223-231 °C (сразлагане). *НNMR(CDC1₃)δ0.86 (m,6H), 1.09-1.43 (brm,12H), 1.611.90 (br m,5H), 2.13 (m,lH), 2.25 (s,3H), 2.75 (s,6H), 3.03 (АВ_ф1дв=15.1 Hz, J=30.0 Hz,2H), 3.05 (br s,6H), 3.37 (br s,6H), 3.89 (m,2H), 4.07 (d,J=

7.5 Ηζ,ΙΗ), 5.39 (s,2H), 5.97 (d,J= 1.6 Ηζ,ΙΗ), 6.44 (dd, J=8.9;2.0 Ηζ,ΙΗ), 6.87 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.08 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.37 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz,2H), 7.80 (d,J= 8.9 Hz, IH). HRMS Изчислено за C₃₆H₅6N₃O₄S: 626.3992. Намерено: 626.3994. Елементен анализ: Изчислено за C₄₃H₆₃N₃O₇S₂: С=64.71; Н=7.96; N=5.27. Намерено: С=64.36; Н=8.10; N=5.32.

Пример 1410

(4Е-цис)-4-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]-ННН-триетил-1 бутанаминиум

177

Разтвор на 1 g (1.64 mmol) междинен бутилмезилат, получен съгласно Пример 1408, Етап 1, и 15 ml триетиламин в 10 ml ацетонитрил се нагрява при 50°С в продължение на 2 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се тритурира с етер и етилацетат до получаване на 500 mg (43%) продукт като полутвърдо вещество. + NMR (CDC1₃) 8 0.8 (m, 6Н), 1-1.6 (m,24H), 2.1 (т,1Н), 2.6 (s,3H), 2.7 (s,6H), 2.9 (d,J=15 Ηζ,ΙΗ), 3.0 (d,J=15 Ηζ,ΙΗ), 3.3 (m,8H), 4.0 (m,4H), 5.3 (s,lH), 5.9 (s,lH), 6.4 (m, IH), 6.8 (d,J=9 Hz,2H), 7.4 (d,J=9 Hz,2H), 7.8 (d,J=7 Ηζ,ΙΗ). MS m/e 615.

Пример 1411

(4R-hhc)-1-[4-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино )-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-3хидроксипиридиниум, метансулфонат (сол)

Разтвор на 1 g (1.64 mmol) междинен бутилмезилат, получен съгласно Пример 1408, Етап 1, и 234 mg (2.46 mmol) 3-хидроксипиридин в 1 ml диметилформамид се нагрява при 70°С в продължение на 20 часа. Разтворителят се изпарява и остатъкът се тритурира с етер и етилацетат до получаване на 990 mg (86%) продукт като полутвърдо вещество. ^!Н NMR (CDC1₃) 8 0.9 (m,6H), 1-1.5 (m,10H), 1.7 (т,1Н), 1.9 (m,2H), 2-2.4 (m,3H), 2.9 (s,6H), 3.1 (d,J=15 Ηζ,ΙΗ), 3.2 (d,J=15 Ηζ,ΙΗ), 4.1 (m,3H),

178

4.7 (m,2H), 5.5 (s,lH), 6.1 (s,lH), 6.6 (m,lH), 6.9 (d,J=9 Hz,2H), 7.4 (d,J=

Hz,2H), 7.7 (m,lH), 8.0 (m,lH), 8.2 (m,lH), 9.1 (s,lH). MS m/e 609.

Пример 1412

(4R-uhc)4-(5-(4-(3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]хинолиниум, метансулфонат (сол)

Етап 1. Получаване на междинен пентилмезилат

При разбъркване към разтвор на 231 mg (5.79 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 22 ml диметилформамид се прибавят 2.05 g, 4.45 mmol) 5-(4 ’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-

твор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Към сместа се прибавят 18.02 g (55.63 mmol) 1,5-дийодпентан и полученият раз-твор се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под висок вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен пентилмезилат. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.9 (q,6H), 1.05-2.0 (m,17H), 2.2 (ί,ΙΗ), 2.8 (s,6H), 3.0 (q, 2H), 3.32 (t,2H), 3.95 (t,2H), 4.1 (s,lH), 5.42 (s,lH), 6.1 (d,lH), 6.6 (d, 1H), 6.9 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.9 (d,lH).

179

Етап 2. Получаване на кватернерна сол

Към 1.0 g (1.53 mmol) междинен пентилмезилат, получен при Етап 1, се прибавят 3.94 g (30.5 mmol) хинолин в 30 ml ацетонитрил. Разтворът се нагрява при 45°С под азот в продължение на 10 дни. Концентрираният остатък се пречиства посредством С18 колонна хроматография с обръщане на фазите. Полученият продукт се превръща в мезилатен анион посредством йонообменна хроматография до получаване на желаното съединение от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 136°С. ¹HNMR(CDC1₃) δ 0.95 (q,6H), 1.05-2.25 (m,18H), 2.8 (s,9H), 3.0 (q,2H), 3.95 (t,2H), 4.1 (s,lH), 5.28 (t,2H), 5.42 (s,lH), 5.95 (s,lH), 6.45 (d,lH), 6.82 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.82 (d,lH), 7.9 (t,lH), 8.2 (t,2H), 8.3 (q,2H), 8.98 (d,lH), 10.2 (d,lH). HRMS Изчислено за C₄oH₅₃N₂0₄S: 657.3726. Намерено: 657.3736. Елементен анализ: Изчислено за C₄oH₅₃N₂0₄S: С=65.40; Н=7.50; N=3.72, S=8.52. Намерено: С=62.90; Н=7.42; N=3.56, S=8.41.

Пример 1413

(4Р-цис)-[5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]пропандионова киселина

Етап 1. Получаване на междинен пентилбромид

При разбъркване към разтвор на 0.63 g (15.72 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 85 ml диметилформамид се прибавят 6.0 g (13.1 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин180

1,1-диоксиД; получен съгласно Пример 1402. Етап 10, и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Към сместа се прибавят 37.7 g (163.75 mmol) 1,5-дибромпентан и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен пентилбромид. ^lH NMR (CDC1₃) δ 0.90 (q,6H), 1.05-2.0 (m,17H), 2.2 (ί,ΙΗ), 2.8 (s,6H), 3.0 (q, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.95 (t,2H), 4.1 (s,lH), 5.42 (s,lH), 6.0 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.9 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.9 (d,lH).

Етап 2. Получаване на междинен дибензилов естер

Към смес на 59 mg (1.476 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 27 ml тетрахидрофуран и 9 ml диметилформамид при 0°С се прибавят 0.84 g (2.952 mmol) дибензилмалонат (Aldrich) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути. Към разтвора се прибавят 0.5987 g (0.984 mmol) от междинния пентилбромид и сместа се разбърква при 80°С в продължение на една нощ. Разтф ворителят се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с метиленхлорид и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен дибензилов естер. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.90 (q,6H), 1.05-2.0 (m,19H), 2.2 (Ι,ΙΗ), 2.8 (s,6H), 3.0 (q,2H), 3.4 (t, 2H), 3.95 (t,2H), 4.1 (d,lH), 5.18 (s,4H), 5.42 (s,lH), 5.95 (s,lH), 6.5 (d, IH), 6.9 (d,2H), 7.2-7.4 (m,12H), 7.87 (d,lH).

181

Етап 3. Получаване на дикиселина

Суспензия на 0.0539 g (0.664 mmol) междинен дибензилов естер, получен при Етап 2, и 25 mg 10% паладий върху въглен в 30 ml етанол се разбъркват при стайна температура под налягане от 20 psi водород в продължение на 2 часа. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира до получаване на желаното съединение от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 118°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.9 (d,6H), 1.05-2.2 (m, 20H), 2.8 (s,6H), 3.0 (q,2H), 3.4 (s,lH), 3.95 (s,2H), 4.1 (s,lH), 5.42 (s, 1H), 5.95 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.9 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.85 (d,lH). HRMS Изчислено за C^H^NOgS: 632.3257. Намерено: 632.3264. Елементен анализ: Изчислено за C^H^NOgS: С=64=63; Н=7.82; N=2.22, S=5.08. Намерено: С=63.82; H=7.89;N=2.14, S=4.93.

Пример 1414

(4Н-цис)-3,3-дибутил-5-[4-[[5-(диетиламино)пентил]окси]фенил]-7(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1 -бензотиепин-4-ол-1,1 -диоксид

Етап 1. Получаване на междинен пентилйодид

Към разтвор на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, (3.0 g, 6.53 mmol) в диметилформамид (100 ml) се прибавят 198 mg (8.83 mmol) 95% натриев хидрид. Сместа се разбърква в продължение на 15 минути при стайна температура и се прибавя дийодпентан. След 1 час при стайна температура сместа се разрежда с етилацетат и вода.

182

Водният слой се екстрахира с етилацетат и органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се хроматографира над силикагел при елуиране с хексан/ етилацетат (1/5) до получаване на 2.92 g (4.46 mmol) междинен пентилйодид. ^ХН NMR (CDC1₃) δ 0.9 (m,6H), 1-1.5 (m,HH), 1.6 (m,3H), 1.8 (m, 4H), 2.2 (m,lH), 2.8 (s,6H), 3.0 (d,J=l5 Ηζ,ΙΗ), 3.2 (d,J=l5 Ηζ,ΙΗ), 3.3 (m,2H), 4.0 (m,lH), 4.1 (s,lH), 5.5 (s,lH), 6.1 (s,lH), 6.6 (m,lH), 6.9 (d,J= 9 Hz,2H), 7.4 (d,J=9 Hz,2H), 7.9 (d,J=7 Ηζ,ΙΗ).

Етап 2. Получаване на амин

Разтвор на 550 mg (0.76 mmol) Междинен пентилйодид, получен при Етап 1, и 279 mg (3.81 mmol) диетиламин в 3 ml ацетонитрил се разбърква при 100°С в продължение на една нощ. Сместа се концентрира под вакуум до получаване на жьлтеникавокафява пяна. Пяната се разтваря в 10 ml етилацетат и се промива два пъти с 50 ml наситен разтвор на натриев карбонат. Етилацетатният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира до получаване на 390 mg (85%) от желаното съединение от заглавието като жълто порьозно твърдо вещество. ¹Н NMR (CDC1₃) δ 0.89 (m,6H), 1.20-1.47 (m,12H), 1.53-1.67 (m,4H), 1.761.90 (m,8H), 2.21 (m,lH), 2.74-2.92 (m,12H), 3.07 (AB_q,2H), 4.00 (t,J=6.3 Hz,2H), 4.10 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 5.48 (s,lH), 6.00 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd, J=9.8;2.6 Ηζ,ΙΗ), 6.92 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.41 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.9 (d,J=9 Ηζ,ΙΗ).

Пример 1415

183 (4Н-цис)-Н-(капбоксиметил)-Н-[5-Г4-[3_;3-дибутил-7-(диметиламино)2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-1,1-диоксидо~1 -бензотиепин-5-ил] фенокси]пентил]глицин

Етап 1. Получаване на междинен диестер

Смес на 8.6 g (14.1 mmol) междинен пентилбромид, получен съгласно Пример 1413, Етап 1, 65 g (0.35 mol) диетиламинодиацетат и 7.5 g (71 mmol) безводен натриев карбонат се разбърква при 160°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с метиленхлорид. Летливите вещества се отделят под вакуум до получаване на 9.6 g (95%) междинен диестер. Протонният NMR потвърждава желаната структура. MS (M+H) m/e 717.

Етап 2. Получаване на дикиселина

Смес на междинния диестер, получен при Етап 1, и 2.7 g (64.3 mmol) литиев хидроокис в тетрахидрофуран (75 ml) и вода (50 ml) се разбърква при 40°С в продължение на 18 часа. Реакционната смес се подкиселява 1% солна киселина и се екстрахира с дихлорметан. Остатъкът се тритурира с хексан и се филтрува до получаване на 8.9 g (93%) от желаното съединение от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 148162°С; *Н NMR (CD₃OD) δ 0.92 (t,6H), 1.1-1.9 (m,31H), 2.15 (ζΙΗ), 2.8 (s,6H), 3.15 (AB_q,2H), 3.75 (m,lH), 4.1 (m,6H), 5.3 (s,lH), 6.1 (s,lH), 6.6 (d,lH), 7.0 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.8 (d,lH). MS (M+H) m/e 661. Елементен анализ: Изчислено за [C₃5H5₂N₂O₈S + Н₂О]: С=61.11; Н=8.06; N=4.07; S=4.66. Намерено: С=61.00; H=7.72;N=3.89; S=4.47.

Пример 1416

184

(4К-цис)-5-[4-[[5-[Ь18[2-(диетиламино)етил]амино]пентил]окси]фенил]3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-1-бензотиепин-4-ол,

1,1-диоксид

Разтвор на 1 g междинен пентилйодид (1.53 mmol, получен съгласно Пример 1414, Етап 1) в Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраетилдиетилентриамин се нагрява при 80°С в продължение на 4 часа. Сместа се разтваря в етилацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством хроматография с обръщане на фазите. Фракциите, съдържащи продукта се концентрират под вакуум, разтварят се в етилацетат и се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Остатъкът се суши и се концентрира под вакуум до получаване на 840 mg (74%) от желаното съединение от заглавието като плътно масло. ’HNMR (CDC1₃) δ 0.8 (m,6H), 1-1.6 (m,28H), 1.8 (m,2H), 2.1 (m,lH), 2.5 (m,18H), 2.7 (s,6H), 2.9 (d,J=15 Ηζ,ΙΗ), 3.1 (d,>15 Hz, IH), 3.9 (m,2H), 4.0 (m,lH), 4.1 (s,lH), 5.4 (s,lH), 6.0 (s,lH), 6.4 (m,lH), 6.9 (d,J=9 Hz,2H), 7.4 (d,J=9 Hz,2H), 7.8 (d,J=7 Ηζ,ΙΗ). MS (M+H) m/e 743.

Пример 1417

185

(4И-цис)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-5-[4-[[5-[[2(1 Н-имидазол-4-ил)етил]амино]пентил]окси]фенил]-1 -бензотиепин-4ол, 1,1-диоксид

Разтвор на 1 g междинен пентилйодид (1.53 mmol, получен съгласно Пример 1414, Етап 1) 3.4 g (30.6 mmol) хистамин се нагрява при 50°С в продължение на 17 часа. Сместа се разтваря в етилацетат и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се тритурира с етер до получаване на 588 mg (60%) от желаното съединение от заглавието като полутвърдо вещество. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.9 (m,6H), 1-1.7 (m,14H), 1.9 (m,3H), 2.0 (m,2H), 2.2 (m,lH), 2.8 (s,6H), 3.0 (m,3H), 3.2 (m,2H), 4.0 (m,2H), 4.1 (m,3H), 5.5 (s,lH), 6.0 (s,lH), 6.5 (m,lH), 6.8 (s,lH), 6.9 (d,J=9 Hz,2H), 7.4 (m,3H), 7.9 (d,J=8 Ηζ,ΙΗ). MS (M+H) m/e 639.

Пример 1418

186

(4И-цис)-Н-[5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]-ЪГ-етилΝ,Ν,Ν’,Ν’-тетраметил-1,2-етандиаминиев дихлорид

Етап 1, Получаване на междинен пентилбромид

Смес на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10, (1.680 g, 3.66 mmol) и натриев хидрид (0.250 g, 6.25 mmol) в 30 ml димегилформамид се разбърква под азот в суха облодънна колба от 100 ml. Към този разтвор се прибавя 1,5-дибромпентан (6.0 ml, 44.0 mmol) и получената смес се разбърква в продължение на 18 часа. Разрежда се с разсол (100 ml) и вода (20 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml). Органичните слоеве се смесват, сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. При пречистването чрез филтруване през силикагел при елуиране с 20% етилацетат/хексан и след изпаряването под вакуум се получава междинен пентилбромид като бяло твърдо вещество като пяна (1.783 g, 80%). Ή NMR (CDC1₃) δ 0.84-0.95 (m,6H), 1.02-1.56 (m,10H), 1.58-1.70 (m,3H), 1.78-2.03 (m,4H), 2.15-2.24

Етап 2. Получаване на моно-кватернерна сол

Смес на междинен пентилбромид (0.853 g, 1.40 mmol, получен съгласно Етап 1), Ν,Ν,Ν’,Ν’-тетраметилетилендиамин (1.0 ml, 6.62 mmol) в 30 ml ацетонитрил се разбърква при 40°С в продължение на 12 часа и реакционната смес се концентрира под вакуум до получаване на почти бяло твърдо вещество като пяна (1.052 g). Суровият продукт се разтваря в ацетонитрил (1.5 ml) и се тритурира с етилов етер. Разтворидойммишй

187 телят се декантира до получаване на лепливо твърдо вещество. Тритурирането се провежда два пъти и полученото лепливо твърдо вещество се концентрира под вакуум до получаване на моно-кватернерна сол като почти бяло твърдо вещество като пяна (0.951 g, 94%). ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.81 (t,6H), 0.96-1.64 (m,13H), 1.62-1.85 (т,4Н), 2.03-2.18 (т,1Н), 2.20 (s,6H), 2.67 (t,2H), 2.74 (s,6H), 2.98 (ABq,2H), 3.30-3.42 (т,1Н), 3.38 (s,6H), 3.60-3.75 (m,4H), 3.90 (t,2H), 4.01 (s,lH), 5.37 (s, 1H), 5.92 (s,lH), 6.41 (dd,lH), 6.81 (d,2H), 7.32 (d,2H), 7.77 (d,lH).

Етап 3. Получаване на ди-кватернерна сол

Моно-кватернерната сол (0.933 g, 1.29 mmol, получен съгласно Етап 2), йодетан (0.300 ml, 3.75 mmol) и ацетонитрил (30 ml) се събират в 4 oz. Fischer Porter стъкленица. Реакционният съд се продухва с азот, херметизира се, поставя се магнитна бъркалка и се нагрява до 50°С. След 24 часа, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до получаване на жълто твърдо вещество като пяна (1.166 g). Твърдото вещество се разтваря в метиленхлорид/ацетонитрил и се утаява с етилов етер. След охлаждане до 0°С в продължение на една нощ, полученото твърдо вещество се филтрува, промива се с етилов етер и се концентрира под вакуум до получаване на ди-кватернерна сол като почти бяло твърдо вещество (1.046 g, 92%). ^!Н NMR (CD3OD) δ 0.59 (t,6H), 0.70-1.10 (m,9H), 1.16 (t,3H), 2.22-2.80 (m,9H), 2.42 (s,6H), 2.78 (d,2H), 2.98 (s,6H), 3.02 (s,6H), 3.22-3.37 (m,4H), 3.633.78 (m,4H), 3.80 (s,4H), 4.93 (s,lH), 5.71 (s,lH), 6.22 (dd,lH), 6.61 (d, 2H), 7.02 (d,2H), 7.40 (d,lH).

Етап 4. Получаване на кватернерна дихлоридна сол

Йодбромната сол (получена при Етап 3) се превръща в съответна дихлоридна сол при използване на Biorad AG 2X8 смола и елуиране с

188

70% вода/ацетонитрил до получаване на желаното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество като пяна (0.746 g, 84%). Т.т. 193.0197.0°С. ^NMR(CD₃OD) 8 0.59 (t,J=6.0 Hz,6H), 0.70-1.12 (m,9H), 1.16 (t,J=6.6 Hz,3H), 1.24-1.90 (m,9H), 2.50 (s,6H), 2.78 (s,2H), 3.08 (s,6H), 3.11 (s,6H), 3.24-3.50 (m,4H), 3.68 (s,2H), 3.81 (s,2H), 4.16 (s,4H), 5.02 (s,lH), 5.72 (s,lH), 6.19 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 6.61 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.10 (d,J= 7.8 Hz,2H), 7.46 (d,>8.7 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за C39H67N3O4SCI: 708.4541. Намерено: 708.4598.

[4R-[4a,5a(4R*,5R*)]]-N,N’-bis[5-[4-[3,3-flH6ynui-7-(flHMeTMaMHHo)2,3,4,5-тетрахидро^4-хидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил] фенокси]пентил]-И,Н,Н’,>Г-тетраметил-1,6-хександиаминиев дихлорид

Междинният пентилбромид (1.002 g, 1.64 mmol, получен съгласно Пример 1418, Етап 1) и Н,НМ’,К’-тетраметил-1,6-хександиамин (0.100 g, 0.580 mmol) в 5 ml ацетонитрил се поставят в 4 oz. Fischer Porter стъкленица. Реакционният съд се продухва с азот, херметизира се, поставя се магнитна бъркалка и се нагрява до 50°С. След 15 часа, реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до получаване на почти бяло твърдо вещество като пяна (1.141 g). Твърдото вещество се разтваря в ацетонитрил и се утаява с етилов етер. След охлаждане до 0°С, разтворителят се декантира до по189 лучаване на лепливо почти бяло твърдо вещество. Тритурирането се провежда два пъти и полученото лепливо твърдо вещество се концентрира под вакуум до получаване на желаната дибромидна сол като почти бяло твърдо вещество като пяна (0.843 g, количествен добив). Ή NMR (CDC1₃) δ 0.85 (m,12H), 1.01-1.70 (m,30H), 1.76-2.08 (m,12H), 2.18 (t,J= 12.3 Hz,2H), 2.79 (s,12H), 3.03 (ABq,4H), 3.35 (s,12H), 3.52 (br s,6H), 3.72 (br s,4H), 3.97 (br s,4H), 4.08 (br s,2H), 5.42 (s,2H), 6.00 (s,2H), 6.51 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 6.86 (d,J=7.8 Hz,4H), 7.38 (d,J=7.8 Hz,4H), 7.83 (d,J=8.7 Hz,2H). Дибромидната сол се превръща в съответна дихлоридна сол при използване на Biorad AG 2X8 смола и елуиране с 70% вода/СНзСИ до получаване на желаното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество като пяна (0.676 g, 86%). Т.т. 178.0-182.0°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.80-0.90 (m,12H), 1.01-1.70 (m,30H), 1.76-2.06 (m,12H), 2.16 (t,J= 12.9 Hz,2H), 2.79 (s,12H), 3.03 (ABq,4H), 3.33 (s,12H), 3.49 (br s,6H), 3.70 (br s,4H), 3.96 (t,J=5.4 Hz,4H), 4.08 (s,2H), 5.42 (s,2H), 5.986 (s,lH), 5.993 (s,lH), 6.49 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 6.50 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 6.87 (d,>8.4 Hz, 4H), 7.38 (d,J=8.1 Hz,4H), 7.83 (d,J=8.7 Hz,2H). HRMS Изчислено за C36H₆₈N₂O₄S: 614.4118. Намерено: 614.4148.

Пример 1420

(4К-цис)-3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-5-[4-[[5(1 Н-тетразол-5-ил)пентил]окси]фенил]-1 -бензотиепин-4-ол, 1,1 -диоксид

190

Етап 1. Получаване на междинен пентилбромид

При разбъркване към суспензия на 1.01 g (25.4 mmol, 60% маслена дисперсия) натриев хидрид в 150 ml диметилформамид се прибавят на порции 9.0 g (19.5 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино) тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, получен съгласно Пример 1402, Етап 10. След 30 минути полученият разтвор се охлажда на водна баня (15°С) и към сместа се прибавят 4.48 g (195 mmol) 1,5-дибромпропан. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1.5 часа и се фиксира с 50 ml наситен разтвор на амониев хлорид. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep 500) при използване на 25% етилацетат/хексани води до получаване на 10.17 g (85%) междинен пентилбромид като безцветна пяна. Т.т. 6570°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.84-0.98 (m,6H), 1.04-1.52 (m,10H), 1.58-1.65 (m,3H), 1.82 (p,>6.8 Hz,2H), 1.94 (p,J=7.0 Hz,2H), 2.12-2.26 (m,lH), 2.82 (s,6H), 3.06 (AB_q,JAB=15.2;45.3 Hz,2H), 3.44 (t,J=6.7 Hz,2H), 3.99 (t, >6.3 Hz,2H), 4.10 (s,lH), 5.43 (s,lH), 6.15 (d,>2.7 Ηζ,ΙΗ), 6.68 (dd,> 2.5;8.4 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,>8.4 Hz,2H), 7.39 (d,>8.4 Hz,2H), 7.93 (d,>8.7 Ηζ,ΙΗ).

Етап 2. Получаване на междинен пентилнитрил

При разбъркване към разтвор на 378 mg (0.621 mmol) междинен пентилбромид (получен при Етап 1) в 1 ml диметилсулфоксид се прибавят 37 mg (0.745 mmol) натриев цианид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се концентрира в поток от азот и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получа191 ване на 278 mg (93% с чистота, по данни на високоефективна течна хроматография с обръщане на фазите, приблизително 75%) междинен пентилнитрил като безцветна пяна. ^}Н NMR (CDC1₃) δ 0.86-0.96 (m,6H), 1.02-1.21 (m,lH), 1.21-1.52 (m,19H), 1.58-1.92 (m,7H), 2.16-2.28 (m,lH), 2.14 (t,J=6.9 Hz,2H), 2.83 (s,6H), 3.08 (AB_q,^=15.0-,47.5 Hz,2H), 4.01 (t, >6.2 Hz,2H), 4.1 (s,lH), 5.49 (s,lH), 6.07 (d,>2.1 Ηζ,ΙΗ), 6.59 (dd,>2.4; 8.7 Ηζ,ΙΗ), 6.92 (d,>8.1 Hz,2H), 7.42 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.92 (d,J=8.7 Hz, IH). MS (ES,M+H) m/e 555.

Етап 3. Получаване на тетразол

Разтвор ан 275 mg (0.5 mmol) междинен нитрил (получен при Етап 2) и 666 mg (3.23 mmol) азидотриметилкалай в 5 ml толуен се разбърква при нагряване при 80°С в продължение на 60 часа. Реакционната смес се концентрира в поток от азот. Пречистването посредством хроматография с обръщане на фазите (Waters Delta prep) при използване на 60% вода/ацетонитрил води до получаване на 226 mg от желаното съединение от заглавието (75%) като като безцветна пяна. Т.т. 80-85°С. Ή NMR(CDC1₃) δ 0.83-0.95 (m,6H), 1.30-1.52 (m,10H), 1.52-1.73 (m, 3H), 1.79-1.99 (m,4H), 2.14-2.26 (m,lH), 2.91 (s,6H), 3.02-3.22 (m,4H), 3.92-4.06 (m,2H), 4.16 (s,lH), 5.47 (s,lH), 6.28 (d,>2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.74 (dd, >2.7;8.8 Ηζ,ΙΗ), 6.89 (d,>8.7 Hz,2H), 7.37 (d,>8.1 Hz,2H), 7.98 (d,J= 8.7 Hz, IH). HRMS Изчислено за C^EUgNsC^S: 598.3427. Намерено: 598.3443.

Пример 1421

192

со₂н (4К-цис)-4-[[5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4 хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]-2,6-пири динкарбонова киселина

Етап 1. Получаване на междинен пентилбромид

Към разтвор на 0.63 g (15.72 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 85 ml диметилформамид се прибавят 6.0 g (13.1 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино) тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Към разтвора се прибавят 37.7 g (163.75 mmol) 1,5-дибромпентан и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен пентилбромид. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.90 (q,6H), 1.05-2.0 (m,17H), 2.2 (t,lH), 2.8 (s,6H), 3.0 (q,2H), 3.4 (t,2H), 3.95 (t,2H), 4.1 (s,lH), 5.42 (s,lH), 6.0 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.9 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.9 (d,lH).

Етап 2. Естерифициране на хелидамова киселина

Разтвор на 10 g (54.6 mmol) хелидамова киселина, 23.0 g (120.12 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид,

193

1.33 g (10.8 mmol) 4-диметиламинопиридин и 12.4 ml (120.12 mmol) бензилов алкохол в 100 ml диметилформамид под азот се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с метиленхлорид, промива се с 5% натриев бикарбонат, 5% оцетна киселина, вода и разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на дибензилхелидамов естер. *Н NMR (CDC1₃) δ 5.4 (s,4H), 7.4 (m,12H).

Етап 3. Получаване на междинен пиридинилбензилов естер

Разтвор на 79 mg (1.972 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид и 0.716 g (1.972 mmol) дибензилхелидамова киселина (получена при Етап 2) в 17.5 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Към разтвора се прибавя 1.0 g (1.643 mmol) междинен пентилбромид и сместа се разбърква под азот в продължение на една нощ при 40°С. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен пиридиниддибензилов естер. NMR (CDC1₃) δ 0.90 (q,6H), 1.05-2.0 (m, 19H), 2.2 (ΐ,ΙΗ), 2.8 (s,6H), 3.0 (q,2H), 4.0 (t,2H), 4.1 (s,lH), 5.4 (s,4H), 5.42 (s,lH), 6.0 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.9 (d,2H), 7.3-7.5 (m,12H), 7.78 (s, 2H), 7.9 (d,lH).

Етап 4. Получаване на пиридинилова дикиселина

Суспензия на 0.8813 g (0.99 mmol) дибензилов естер (получен при

Етап 3) и 40 mg 10% паладий върху въглен в 35 ml етанол и 5 ml тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура при налягане 20 psi на водород в продължение на 2 часа. Катализаторът се отфилтрува и

194 филтратът се концентрира до получаване на желаното съединение от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 143°С. *Н NMR (THF-d₈) δ 0.95 (q, 6Η), 1.05-1.65 (m,15H), 1.9 (m,4H), 2.22 (t,lH), 2.8 (s,6H), 3.0 (t,2H), 4.1 (s,3H), 4.3 (s,2H), 5.4 (s,lH), 6.05 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.9 (d,2H), 7.4 (d, 2H), 7.78 (d,lH), 7.82 (s,2H). HRMS Изчислено за C₃₈FI₅oN20₉S: 711.3315. Намерено: 711.3322. Елементен анализ: Изчислено за C₃₈H5oN20₉S: 064.20; 07.09; N=3.94; S=4.51. Намерено: С=62.34; H=6.97;N=4.01;S=4.48.

Пример 1422

(4И-цис)-[5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]гуанидин

Етап 1. Получаване на междинен пентилазид

При разбъркване, към разтвор на 200 mg (0.328 mmol) междинен пентилбромид (получен съгласно Пример 1420, Етап 1) в 0.75 ml диметилсулфоксид се прибавят 32 mg (0.493 mmol) натриев азид и каталитично количество натриев йодид. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 64 часа. Реакционната смес се концентрира в поток от азот и остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. Органичният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на 155 mg (92% с чистота, по данни на високоефективна течна хроматог195 рафия с обръщане на фазите, приблизително 76%) междинен пентилазид като безцветна пяна. Взима се проба без по-нататъшно пречистване. Т.т. 45-50°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.83-0.93 (m,6H), 1.03-1.48 (m,10H), 1.54-1.74 (m,5H), 1.78-1.86 (m,lH), 2.14-2.26 (m,lH), 2.81 (s,6H), 3.06 (AB_q,Jab⁼ 15.0,48.0 Hz,2H), 3.31 (t,J=6.3 Hz,2H), 3.98 (t, J=6.3 Hz,2H), 4.09 (s,lH), 5.47 (s,lH), 6.10 (d,J=l.8 Ηζ,ΙΗ), 6.63 (dd,J=2.7; 9.0 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=9.0 Hz,2H), 7.39 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.91 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). MS (FAB, M+H) m/e 571.

Етап 2. Получаване на междинен пентиламин

Към разтвор на 0.67 g (1.17 mmol) междинен азин (получен при Етап 1) в 75 ml етанол се прибавят 0.10 g 10% паладий върху въглен и сместа се разклаща при налягане 49 psi водород при стайна температура в продължение на 3.5 часа. Реакционната смес се филтрува през селит и се концентрира под вакуум до получаване на 0.62 g (86% с чистота, по данни на високоефективна течна хроматография с обръщане на фазите, приблизително 84%) междинен пентиламин като почти бяла пяна. Взима се проба без по-нататъшно пречистване. Т.т. 45-50°С. ^!Н NMR(CDC1₃) δ 0.86-0.96 (m,6H), 1.06-1.75 (m,15H), 1.79-1.93 (m,4H), 2.15-2.28 (m,lH), 2.82 (s,6H), 2.96-3.20 (m,4H), 3.99 (t, J=6.0 Hz,2H), 4.04-4.14 (m,lH), 5.49 (s,lH), 6.00 (d,J=1.5 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=8.4 Hz,2H), 7.41 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.90 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). MS (ES, M+H) m/e 545.

Етап 3. Получаване на гуанидин

При разбъркване, към разтвор на 258 mg (0.474 mmol) междинен пентиламин (получен при Етап 2) и 81 mg (0.551 mmol) 1Н-пиразол-1карбоксамидин хидрохлорид в 1.5 ml диметилформамид се прибавят 71 mg (0.551 mmol) диизопропилетиламин. Реакционната смес се разбърк196 ва при стайна температура в продължение на 16 часа, Пречистването посредством хроматография с обръщане на фазите (Waters Delta prep) при използване на 60% вода/ацетонитрил води до получаване на 120 mg от желаното съединение от заглавието (43%) като като безцветно твърдо вещество като пяна. Т.т. 67.0-72.5°С. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.890.93 (m,6H), 1.05-1.17 (тДН), 1.26-1.90 (т,16Н), 2.07-2.24 (т,1Н), 2.81 (s,6H), 2.99-3.19 (т,4Н), 3.98 (br s,2H), 4.12 (s,lH), 5.46 (s,lH), 6.01 (d, J=2.1 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd, J=2.1;8.0 Ηζ,ΙΗ), 6.92 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.41 (d,J= 7.8 Hz,2H), 7.89 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за C^HsoNAS: 586.3552. Намерено (M+H): 587.3620.

Пример 1423

(4К-цис)-Н-[5-[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]глицин ©

Етап 1. Получаване на междинен пентилазид

Към разтвор на междинен пентилбромид (400 mg, 0.657 mmol, получен съгласно Пример 1420, Етап 1) в диметилсулфоксид (20 ml) се прибавя натриев азид (47 mg, 0.723 mmol, 1.1 еквивалента) и полученият бистър разтвор се разбърква при 23°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда със 100 т1етилацетат, след което се промива с вода (2 х 100 ml) и разсол (1 х 100 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 390 mg (количествен добив) междинен пентилазид като жълто масло.

197 ’ll NMR (CDC1₃) δ 0.82-0.90 (m,7H), 1.05-1.56 (m,12H), 1.59-1.71 (m,

ЗН), 1.78-2.01 (m,4H), 2.20 (t,>8.3 Ηζ,ΙΗ), 2.82 (s,6H), 3.08 (q,2H), 3.44 (t,J=7.7 Hz,2H), 3.99 (t,>7.7 Hz,2H), 4.91 (br s,lH), 5.47 (s,lH), 6.13 (d, >7.58 Ηζ,ΙΗ), 6.68 (d, >7.7 Ηζ,ΙΗ), 7.14 (ABq,4H), 7.91 (d,>7.8 Hz,

1H).

Етап 2. Получаване на междиден аминоестер

Суспензия на междинен пентилазид (390 mg, 0.684 mmol, получен при Етап 1) и 100 mg паладий върху въглен в етанол (15 ml) се разбърква в атмосфера на водород (48 psi) в продължение на 4.5 часа. Етанолната суспензия се филтрува през селит и се концентрира под вакуум до получаване на жълто масло. Маслото веднага се разрежда с ацетонитрил (15 ml), последвано от прибавяне на триетиламин (0.156 g, 1.54 mmol, 2.25 еквивалента) и бензилов естер на бромоцетната киселина (0.212 g, 0.925 mmol, 1.35 еквивалента). Реакционната смес се разбърква при 23°С в продължение на 48 часа. Реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат (20 ml) и се промива с вода (2 х 20 ml) и разсол (1 х 20 ml). Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 420 mg (89%) междинен аминоестер като жълто масло. *Η NMR (CDC1₃) δ 0.82-0.90 (m,6H), 1.05-1.56 (m,14H), 1.58-1.71 (m,3H), 1.78-2.01 (m, 4H), 2.20 (t,>8.3 Ηζ,ΙΗ), 2.75 (t,>7.83 Ηζ,ΙΗ), 2.795 (s,6H), 3.08 (q,2H), 3.68-3.85 (m,2H), 3.87-4.04 (m,2H), 4.04 (s,lH), 5.147 (s,lH), 5.46 (s,lH), 5.98 (d, >7.58 Ηζ,ΙΗ), 6.50 (dd,lH), 6.85-6.87 (m,2H), 7.28-7.45 (m,5H), 7.89 (d,>8.0 Ηζ,ΙΗ). MS (ES) m/e 693.

Етап 3. Получаване на киселина

Суспензия на междинен бензилов естер (0.420 g, 0.61 mmol, получен при Етап 2) и 100 mg паладий върху въглен в етанол (15 ml) се раз198 бърква в атмосфера на водород (48 psi) в продължение на 16 часа. Етанолната суспензия се филтрува през селит и се концентрира под вакуум до получаване на 330 g жълто полутвърдо вещество. То се тритурира с диетилов етер и останалото полутвърдо вещество се суши под вакуум до получаване на 0.19 g (52%) от желаното съединение от заглавието като жълто полутвърдо вещество. *Н NMR (CDCI3) δ 0.86 (br s,7H), 1.0-1.72 (m,18H), 1.79 (br s,2H), 1.98 (s,2H), 2.09-2.24 (m,2H), 2.78 (s,6H), 2.99 (q,2H), 3.96 (bs,2H), 4.08 (s,lH), 5.46 (s,lH), 5.97 (s,lH), 6.40-6.49 (m, IH), 7.14 (ABq,4H), 7.85 (t, J=7.93 Ηζ,ΙΗ). MS (ES) m/e 603.

® Пример 1424

(4К-цис)-4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]бензоена киселина

Етап 1. Получаване на междинен бензоат

Към разтвор на 0.53 g (1.15 mmol) 5-(4’-хид-роксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) в 10 ml диметилформамид се прибавят 35 mg (1.39 mmol) 95% натриев хидрид и полученият разтвор се разбърква в продължение на 10 минути. Към реакционната смес се прибавят 525 mg (2.29 mmol) метил-4-(бромметил)бензоат и реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа. Към реакционната смес се прибавя

199 вода, екстрахира се с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява до получаване на 0.51 g (73%) междинен бензоат. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.860.96 (m,6H), 1.14-1.47 (m,10H), 1.60-1.64 (m,lH), 2.20-2.23 (m,lH), 2.80 (s,6H), 2.99 (d,J=l5.1 Ηζ,ΙΗ), 3.15 (t,J=l5.1 Ηζ,ΙΗ), 3.92 (s,3H), 4.094.15 (m,lH), 5.17 (s,2H), 5.49 (s,lH), 5.94 (d, >2.2 Ηζ,ΙΗ), 6.50 (dd,J= 8.9;2.6 Ηζ,ΙΗ), 7.00 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.43 (d,J=8.5 Ηζ,ΙΗ), 7.53 (d,J=8.5 Ηζ,ΙΗ), 7.93 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ), 8.06 (d,J=8.5 Hz,2H).

Етап 2. Получаване на киселина

Разтвор на 0.51 g (0.84 mmol) междинен бензоат (получен при Етап 1) и 325 mg (2.53 mmol) KOSi(CH₃)₃ (Aldrich) в 16 ml тетрахидрофуран се разбърква в продължение на 3.5 часа. Тетрахидрофуранът се изпарява, прибавя се вода, екстрахира се с етилацетат, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се изпарява до получаване на 0.30 g (60%) от желаното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество. Т.т. 156-159°С. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.89-0.94 (m,6H), 1.24-1.43 (m,10H), 1.62-1.66 (m,lH), 2.20-2.24 (m,lH), 2.84 (s,6H), 3.02 (d,J=l5.1 Ηζ,ΙΗ), 3.17 (t,J=l5.1 Ηζ,ΙΗ), 4.14 (s,lH), 5.20 (s,2H), 5.50 (s,lH), 6.16 (s,lH), 6.71 (d, >9.1 Hz,2H), 7.03 (d,>8.3 Hz,2H), 7.44 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.57 (d,J=8.3 Hz,2H), 7.95 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ), 8.13 (d,>8.1 Hz,2H). HRMS Изчислено за C^H^NC^S: 594.2889. Намерено: 594.2913.

Пример 1425 (4К-цис)-1-[[4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил] метил]пиридиниев хлорид

200

Етап 1. Получаване на междинен хлорбензил

Разтвор на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (5.0 g, 10.9 mmol, получен съгласно Пример 1402, Етап 10) в ацетон (100 ml) при 25°С под азот се третира с прахообразен калиев карбонат (2.3 g, 16.3 mmol, 1.5 еквивалента) и α,α’-дихлор-р-ксилен (6.7 g, 38.1 mmol, 3.5 еквивалента) и полученият разтвор се разбърква при 65°С в продължение на 48 часа. Реакционната смес се охлажда до 25°С и се концентрира до 1/5 от първоначалния обем. Остатъкът се разтваря в етилацетат (150 ml) и се промива с вода (2 х 150 ml). Водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х 150 ml) и събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на нбтриев хлорид (2 х 150 ml). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират подвакуум до получаване на жълто масло. Пречистването посредством течна хроматография под налягане (5.4 х 45 cm силициев двуокис, 25-40% етилацетат/хексан) води до получаване на междинен хлорбензил (4.7 g, 72%) като бяла пяна. ^]Н NMR (CDC1₃) δ 0.89-0.94 (m,6H), 1.12-1.48 (br m,10H), 1.63 (m,lH), 2.22 (m,lH), 2.81 (s, 6H), 3.05 (ABq,J=15.1;J=50.0 Hz,2H), 4.11 (d,J=8.1 Ηζ,ΙΗ), 4.60 (s,2H),

5.11 (s,2H), 5.48 (s,lH), 5.96 (d, J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.48 (dd, J=8.9;2.6 Hz,2H), 7.00 (d,J=8.9 Hz,2H), 7.36-7.47 (m,5H), 7.85 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ).

Етап 2. Получаване на кватернерна сол

201

Разтвор на междинен хлорбензил (1.0 g, 1.7 mmol, получен при Етап 1) в ацетонитрил (5 ml) при 25°С под азот се третира с пиридин (5 ml) и се разбърква при 35°С в продължение на 36 часа. Бледокехлибареният разтвор се охлажда до 25°С и се концентрира под вакуум до получаване на желаното съединение от заглавието (1.08 g, 96%) като жълто твърдо вещество. Т.т. 154-156°С. *HNMR (CDCI3) δ 0.83 (m,6H), 1.061.44 (br m,10H), 1.60 (m,lH), 2.13 (m,lH), 2.71 (s, 6H), 3.02 (ABq,J=15.1; J=28.4 Hz,2H), 4.09 (s,lH), 5.00 (s,2H), 5.38 (s,lH), 5.91 (d, J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.26 (s,2H), 6.41 (dd, J=8.9;2.4 Hz,2H), 6.91 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.26 (m,lH), 7.40 (d, J=7.7 Hz,4H), 7.73 (d, J=7.9 Hz,2H), 7.78 (d, >8.9 Hz,2H), 7.93 (t,J=6.8 Ηζ,ΙΗ), 8.34 (t,J=7.7 Ηζ,ΙΗ), 8.58 (br s,lH), 9.69 (d,J=5.8 Hz,2H). HRMS Изчислено за C39H49N2O4S: 641.3413. Намерено: 641.3425.

Пример 1426

j (4Я-цис)-1 -[[4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4I хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил] ί

метил]-4-аза-1 -азониабицикло[2.2.2]октан хлорид

Разтвор на 8.7 g (14.5 mmol) междинен бензил (получен по метод, подобен на описания в Пример 1425, Етап 1) в 60 ml ацетонитрил се прибавя на капки, под азот, в продължение на 30 минути към разтвор

202 на 2.9 g (26.2 mmol) диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) в 40 ml ацетонитрил при 35°С; през време на прибавянето се получава безцветна утайка. Суспензията се разбърква при 35°С в продължение на още 2 часа. Продуктът се отделя и се промива с 11 ацетонитрил до получаване на 9.6 g (93%) от съединението от заглавието като безцветно кристално твърдо вещество. Т.т. 223-230°С (с разлагане). NMR (CDC1₃) δ 0.89 (m,6H), 1.27-1.52 (ЬгтДОН), 1.63 (т,1Н), 2.20 (т,1Н),2.81 (s,6H),3.06 (ABq,J=15.1; J=43.3 Hz,2H), 3.16 (s,6H), 3.76 (s,6H), 4.11 (d, 1=1.1 Hz, 1H), 5.09 (s,2H), 5.14 (s,2H), 5.48 (s,lH), 5.96 (s,lH), 6.49 (d, J=8.9 Hz, • 1H), 6.99 (d,J=8.0 Hz,2H), 7.26 (m,lH), 7.44 (d, J=8.0 Hz,2H), 7.52 (d,J=

7.4 Hz,2H), 7.68 (d,J=7.4 Hz,2H), 7.87 (d, J=8.9 Hz,2H). HRMS Изчислено за C40H56N3O4S: 674.3992. Намерено: 674.4005.

Пример 1426а

(4И-цис)-1-[[4-[[4-[3,3-дибугил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил] метил]-4-аза-1 -азониабицикло[2.2.2]октан хлорид

Разтвор на междинен хлорбензил (4.6 g, 7.7 mmol, получен съгласно Пример 1425, Етап 1) в ацетонитрил (100 ml) при 25°С под азот се третира с диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) (0.95 g, 8.5 mmol, 1.1 еким

203

вивалента) и се разбърква при 35°С в продължение на 2 часа, през което време се утаява бяло твърдо вещество. Бялото твърдо вещество се отделя, промива се с CH₃CN и се прекристализира от метанол/диетилов етер до получаване на желаното съединение от заглавието (4.95 g, 91%) като бяло твърдо вещество. Т.т. 223-230°С (с разлагане). *Н NMR (CDC1₃) δ 0.89 (m,6H), 1.27-1.52 (br m,10H), 1.63 (m,lH), 2.20 (m,lH), 2.81 (s,6H), 3.06 (ABq,J=15.1; >43.3 Hz,2H), 3.16 (s,6H), 3.76 (s,6H),

4.11 (d, >7.7 Hz, IH), 5.09 (s,2H), 5.14 (s,2H), 5.48 (s,lH), 5.96 (s,lH), 6.49 (d, >8.9 Hz, IH), 6.99 (d,J=8.0 Hz,2H), 7.26 (m,lH), 7.44 (d, >8.0 Hz,2H), 7.52 (d,> 7.4 Hz,2H), 7.68 (d,>7.4 Hz,2H), 7.87 (d, >8.9 Hz, 2H). HRMS Изчислено за C40H56N3O4S: 674.3992. Намерено: 674.4005.

Пример 1427

(4К-цис)^-(карбоксиметил)^-[[4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил] фенокси]метил]фенил]метил]глицин

Етап 1. Получаване на междинен хлорбензил

При разбъркване, към разтвор на 144 mg (3.59 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 29 ml диметилформамид се прибавят 1.5 g (3.26 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин1,1 -диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) и полученият • разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 45 миί нуги. Към разтвора се прибавят 7.13 g (40.75 mmol) дихлор-р-ксилен и

204 полученият разтвор се разбърква в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен хлорбензил. ^JH NMR (CDCI3) δ 0.90 (q,6H), 1.05-1.65 (m,l IH), 2.2 (t, IH), 2.8 (s,6H), 3.0 (q,2H), 4.1 (d,lH), 4.6 (s,2H), 5.1 (s,2H), 5.5 (s,lH), 6.0 (s,lH), 6.6 (d,lH), 7.0 (d,2H), 7.4 (m, 6H), 7.8(d,lH).

Етап 2. Получаване на аминодиестер

Смес на 1.03 g (1.72 mmol) междинен хлорбензил (получен при Етап 1), 1.63 g (8.6 mmol) диетиламинодиацетат и 0.72 g (8.6 mmol) натриев бикарбонат в 30 ml диметилформамид се разбърква при 100°С в продължение на 6 часа. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен аминодиестер. ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.90 (q,6H), 1.05-1.65 (m, 17H), 2.2 (t,

IH), 2.8 (s,6H), 3.0 (q,2H), 3.55 (s,4H), 3.95 (s,2H), 4.1-4.2 (m,5H), 5.05 (s,2H), 5.42 (s,lH), 5.95 (s,lH), 6.5 (d,lH), 7.0 (d,2H), 7.4 (m, 6H), 7.8 (d,lH).

Етап 3. Получаване на аминодикиселина

Разтвор на 0.863 g (1.15 mmol) дибензилов естер (получен при Етап 2) и 0.232 g (5.52 mmol) литиев хидроокис в 30 ml тетрахидрофуран и 30 ml вода се разбърква при 40°С под азот в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с етер и се промива два пъти с 1% солна киселина. Водният слой се екстрахира два пъти с етер и събраните екстракти се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се

205 концентрират под вакуум до получаване на желаното съединение от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 175°С. *Н NMR (THF-d₈) δ 0.95 (q,6H), 1.05-1.65 (m,l 1Η), 2.22 (t, 1H), 2.8 (s,6H), 3.0 (t,2H), 3.5 (s,4H), 3.9 (s,2H), 4.1 (d,lH), 5.1 (s,2H), 5.4 (s,lH), 6.05 (s,lH), 6.5 (d,lH), 7.0 (d,2H), 7.4 (m,6H), 7.78 (d,lH). HRMS Изчислено за C₃₈H₅₀N₂O₈S: 695.3366. Намерено: 695.3366. Елементен анализ: Изчислено за C₃₈H₅₀N₂O₈S: С=65.68; Н=7.25; N=4.03; S=4.61. Намерено: С=64.95; Н=7.32; N=3.94; S=4.62.

Пример 1428

(4Р-цис)-4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси] метил]-1-метилпиридиниева сол с трифлуороцетна киселина (1:1)

Етап 1. Получаване на междинен пиколил

При разбъркване, към разтвор на 12.0 g (26.1 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) в 200 ml диметилформамид се прибавят 1.4 g (35 mmol, 60% маслена дисперсия) натриев хидрид и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. 5.99 g (36.5 mmol) 4-пиколилхлорид хидрохлорид се третира със студен наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с диетилов етер. Етерните екстракти се промиват с разсол, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Реакционната смес се охлажда на ледена

206

баня и към нея се прибавя разтворът на 4-пиколилхлорид в диетилов етер. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа. Реакционната смес се фиксира с 25 ml наситен разтвор на амониев хлорид, разрежда се с 600 ml етилацетат, промива се с 4 х 250 ml вода и разсол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством хроматография над силикагел (Waters Prep 500) при използване на 60% етилацетат/хексани води до получаване на 11.05 g (77%) междинен пиколинил като безцветно твърдо вещество. Т.т. 95-98°С. ’ll NMR (CDC1₃) δ 0.86-0.96 (m,6H), 1.02-1.52 (m,10H), 1.58-1.70 (m,lH), 2.16-2.29 (m,lH), 2.81 (s, 6H), 3.07 (ABq,JAB=15.3;J=49.6 Hz,2H), 4.10 (d, J=7.5 Ηζ,ΙΗ), 5.15 (s, 2H), 5.50 (s,lH), 5.94 (d, J=2.7 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd, J=2.4;8.7 Ηζ,ΙΗ), 7.00 (d,J=9.0 Hz,2H), 7.39 (d, J=6.0 Hz,2H), 7.44 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.89 (d,J=9.0 Hz,2H), 8.63 (dd, J=1.6;4.8 Hz, 2H).

Етап 2. Получаване на кватернерна сол

При разбъркване, към разтвор на 0.41 g (0.74 mmol) междинен пиколинил (получен при Етап 1) в 10 ml ацетонитрил и 3 ml дихлорметан се прибавят 137 mg (0.97 mmol) йодметан. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа, след което се концентрира в поток от азот. Пречистването посредством хроматография с обръщане на фазите (Waters-Delta Prep) при използване на 6055% вода/ацетонитрил води до получаване на 0.304 g (60%) от желаното съединение от заглавието като безцветно твърдо вещество. Т.т. 9699°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.85-0.95 (m,6H), 1.03-1.52 (m,10H), 1.57-1.70 (m,lH), 2.12-2.27 (m,lH), 2.84 (s,6H), 3.09 (АВ_Ч,1дв=15.0;Т=27.9 Hz,2H), 4.11 (s,lH), 4.46 (s,3H), 5.37 (s, 2H), 5.50 (s,lH), 6.07 (d, J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.61 (dd, J=2.5;8.7 Ηζ,ΙΗ), 7.02 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.48 (d, J=7.2 Hz,2H),

7.90 (d,J=8.7 Hz,2H), 8.14 (d,J=6.3 Hz,2H), 8.80 (d, J=6.6 Hz,2H). HRMS

Изчислено за C33H45N2O4S: 565.3100. Намерено: 565.3125.

207

Пример 1429

(4Р-цис)-4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси] метил]-1-метилпиридиниум, метансулфонат (сол)

При разбъркване, към разтвор на 6.5 g (11.8 mmol) междинен пиколил (получен съгласно Пример 1428, Етап 1) в 140 ml ацетонитрил, загрят до 70°С, се прибавят 1.56 g (14.6 mmol) метилов естер на метансулфонова киселина. Реакционната смес се нагрява при 70°С в продължение на 15 часа. Реакционната смес се охлажда и се разрежда с 50 ml етилацетат. Твърдото вещество се отделя чрез филтруване под вакуум до получаване на 6.14 g (79%). Филтратът се концентрира под вакуум и остатъкът се прекристализира от ацетонитрил до получаване на 1.09 g (14%). Получават се общо 7.23 g (93%) от желаното съединение от заглавието като почти бяло твърдо вещество. Т.т. 232-233.5°С. *Н NMR (CDCI3) δ 0.66-0.76 (m,6H), 0.85-0.95 (т,1Н), 0.95-1.35 (m,9H), 1.421.54 (m,lH), 1.92-2.22 (m,lH), 2.50 (s,lH), 2.56 (s,3H), 2.63 (s,6H), 2.91 (ABq,1^=16.5,J=24.0 Hz,2H), 3.88 (s,lH), 4.40 (s,3H), 5.21 (s,3H), 5.78 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.31 (dd, J=2.5;8.7 Ηζ,ΙΗ), 6.84 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.31 (d, J=8.4 Hz,2H), 7.64 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ), 8.00 (d,J=6.6 Hz,2H), 9.02 (d, J=6.6

Hz,2H). HRMS Изчислено за C33H45N2O4S: 565.3100. Намерено:

565.3087. Елементен анализ*. Изчислено за C34H48N2O7S2: С=61.79; Н=

7.32; N=4.24; S=9.70. Намерено: С=61.38; Н=7.47; N=4.22; S=9.95.

Пример 1430

208

(4К-цис)-6-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси] метил]-2пиридинпропанова киселина

Етап 1. Получаване на междинен пиколинилхлорид

Към разтвор на 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (1.0 g, 2.1 mmol, получен съгласно Пример 1402, Етап 10) в 50 ml ацетон се прибавя безводен калиев карбонат (0.45 g, 3.2 mmol), тетрабугиламониев йодид (0.1 g, 0.2 mmol), и 2,6бисхлорметилпиридин (1.2 g, 10.8 mmol). На колбата се поставя вход за азот и магнитна бъркалка. Полученият разтвор се нагрява при температурата на кипене на обратен хладник в продължение на една нощ. След 16 часа реакционната смес се разрежда с етер и се промива с вода и разсол (30 ml). Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. При хроматографско пречистване през силикагел, при елуиране с 25% етилацетат/хексан, се получават 0.75 g (55%) междинен пиколилхлорид като масло (0.70 g, 55%). ^!Н NMR(CDC1₃) δ 0.84-0.95 (m,6H), 1.02-1.5 (m,10H), 1.56-1.66 (тДН),

209

2.14-2.24 (m,lH), 2.80 (s,6H), 3.05 (ABq,2H), 4.10 (d,2H), 4.65 (s,2H),

5.20 (s,2H), 5.45 (s,lH), 5.95 (s,lH), 6.50 (d,lH), 7.0 (d,2H), 7.35-7.50 (m,

4H), 7.70-7.85 (m,2H).

Етап 2. Получаване на междинен пиридинилмалонат

Дибензилмалонат (1.42 g, 5.01 mmol) в диметилформамид (20.0 ml) и натриев хидрид (0.13 g, 3.3 mmol) се поставят в суха тригърлена колба. На колбата се поставя вход за азот и магнитна бъркалка. Прибавя се междиден пиколилхлорид и се нагрява при 90°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда и се екстрахира с 5% солна киселина с метиленхлорид и се промива с вода (25 ml) и разсол (50 ml). Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Остатъкът се пречиства посредством С-18 колона с обръщане на фазите при елуиране с 50% ацетонитрил/вода до получаване на междинен пиридинилмалонат като бяло твърдо пенесто вещество (1 g, 71%). Ή NMR (CDC1₃) δ 0.84-0.95 (m,6H), 1.02-1.5 (m,10H), 1.56-1.66 (m,lH), 2.14-2.24 (m,lH), 2.80 (s, 6H), 3.05 (ABq,2H), 3.22 (d,2H), 4.05 (d,lH), 4.16 (t,lH), 5.02 (s,2H), 5.08 (s,4H), 5.44 (s,lH), 5.97 (s,lH), 6.967.10 (m,3H), 7.20-7.32 (m,12H), 7.5 (t,lH), 7.9 (d,lH).

Етап 3. Получаване на пиридинилова киселина

Междинен пиридинилмалонат (0.6 g, 0.7 mmol, получен при Етап 2), тетрахидрофуран/вода (25.0 ml, 1:1) и литиев хидроксид монохидрат (0.14 g, 3.4 mmol) се поставят в облодънна колба от 100 ml. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. След 18 часа реакционната смес се екстрахира с 1% солна киселина и етер и се промива с вода (20 ml) и разсол (30 ml). Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на желаното съединение от заглавието като бяло

210 твърдо вещество (0.44 g, 90%). Т.т. 105-107°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.840.95 (m,6H), 1.02-1.5 (m,10H), 1.56-1.66 (m,lH), 2.14-2.24 (m,lH), 2.80 (s,6H), 3.05 (m,10H), 3.10 (ABq,2H), 3.22 (m,2H), 4.05 (s,lH), 5.30 (s, 2H), 5.50 (s,lH), 5.97 (s,lH), 6.50 (d,lH), 7.02 (d,2H), 7.3 (d,lH), 7.42 (d, 2H), 7.58 (d,lH), 7.8-7.9 (m,2H). HRMS Изчислено за C^H^OeS: 623.3155. Намерено: 623.3188.

Пример 1431

(4Р-цис)-Н-(карбоксиметил)-П-[[6-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)2,3,4,5-тетрахидро-4-хидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил] фенокси]метил]-2-пиридинил]метил]глицин

Етап 1. Получаване на междинен пиридинилдиестер

Смес на диетиламинодиацетат (8 g, 68 mmol) и натриев карбонат (0.63 g, 5.9 mmol) се третира с междинен пиколилхлорид (0.72 g, 1.2 mmol, получен съгласно Пример 1430, Етап 1) и се разбърква при 160°С в продължение на 3 часа. Реакционната смес се охлажда и се разрежда с етер и се промива с 1% солна киселина, вода (25 ml) и разсол (50 ml). Събраните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филггруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез дестилация в Kugelrohr до получаване на междинен пиридинилдиестер като жълтеникаво пенесто твърдо вещество (0.72 g, 80%). ^!Н NMR (CDC1₃) δ 0.840.95 (m,6H), 1.02-1.5 (m,16H), 1.56-1.66 (m,lH), 2.14-2.24 (m,lH), 2.80

211 (s,6H), 3.05 (ABq,2H), 3.70 (s,4H), 4.2-4.4 (m,6H), 5.30 (s,2H), 5.56 (s,

IH), 6.02 (s,lH), 6.60 (d,lH), 7.10 (d,2H), 7.50 (m,3H), 7.61 (d,lH), 7.80 (ί,ΙΗ), 7.95 (d,lH). HRMS Изчислено за C^HAS: 752.3945. Намерено: 752.3948.

Етап 2. Получаване на пиридинилова дикиселина

Смес на междинен пиридинаминодиацетат (0.7 g, 0.93 mmol, получен при Етап 1) и литиев хидроксид монохидрат (0.18 g, 4.5 mmol) в тетрахидрофуран/вода (25.0 ml, 1:1) се разбърква при 40°С в продължение на една нощ (18 часа). Реакционната смес се разрежда с етер и се промива с 1% солна киселина, вода (20 ml) и разсол (50 ml). Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум до получаване на желаното съединение от заглавието като бяло твърдо вещество (0.44 g, 90%). Т.т. 153-155°С. ^rH NMR (CDC1₃) δ 0.84-0.95 (m,6H), 1.02-1.5 (m,10H), 1.56-1.66 (т,1Н), 2.142.24 (m,lH), 2.80 (s,6H), 3.10 (ABq,2H), 3.90 (m,3H), 4.05 (s,lH), 4.40 (s, 2H), 5.20 (s,2H), 5.50 (s,lH), 5.97 (s,lH), 6.50 (d,lH), 7.02 (d,2H), 7.3 (d, IH), 7.42 (d,2H), 7.58 (d,lH), 7.8-7.9 (m,2H). HRMS Изчислено за C3₇H49N3O₈S·. 696.3319. Намерено: 696.3319.

Пример 1432

212 (4 R-ι шс)-[2-[2-[4-[3 3-дибути л-7-(димети ламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]етокси]етил] пропандионова киселина

Получаване на междинен брометилов етер

При разбъркване, към разтвор на 0.192 g (4.785 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 28 ml диметилформамид се прибавят 2.0 g (4.35 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Към разтвора се прибавят 13.2 g (54.38 mmol) бис(2-брометил) етер и разбъркването продължава при стайна температура под азот в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с етилацетат и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен брометилов етер. ΉΝΜΚ(Οϋα₃)δ0.90 (q,6H), 1.05-1.65 (m,HH),2.2 (t, IH), 2.80 (s,6H), 3.0 (q,2H), 3.5 (t,2H), 3.9 (m,4H), 4.1 (d,lH), 4.2 (d,2H), 5.42 (s,lH), 5.95 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.95 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.9 (d,lH).

Етап 2. Получаване на междинен диестер

Към смес на 94 mg (2.34 mmol, 60% дисперсия) натриев хидрид в 45 ml тетрахидрофуран и 15 ml диметилформамид при 0°С се прибавят 1.33 g (4.68 mmol) дибензилмалонат (Aldrich) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура в продължение на 15 минути, последвано от прибавяне на 0.95 g (1.56 mmol) междинен брометилов етер (получен при Етап 1). Сместа се разбърква под азот при 80°С в продължение на една нощ. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с метиленхлорид и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на междинен диестер. *Н

NMR (CDC1₃) δ 0.90 (q,6H), 1.05-1.65 (m,l 1Н), 2.2-2.3 (m,3H), 2.8 (s,

6H), 3.0 (q,2H), 3.6 (t,2H), 3.7 (m,3H), 4.1 (m,3H), 5.1 (s,4H), 5.42 (s,lH),

5.9 (s,lH), 6.5 (d,lH), 6.9 (d,2H), 7.3 (m,10H), 7.4 (d,2H), 7.9 (d,lH).

213

Етап 3. Получаване на дикиселина

Суспензия на 0.761 g (0.935 mmol) междинен диестер (получен при Етап 2) и 35 mg 10% паладий върху въглен в 25 т1етанол и 5 ml тетрахидрофуран се разбърква при стайна температура при налягане 20 psi водород в продължение на 2 часа. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира до получаване на желаното съединение от заглавието като твърдо вещество. Т.т. 119.5°С. NMR (THF-d₃) δ 0.95 (q, 6Η), 1.05-1.65 (m.11Н), 2.1 (q,2H), 2.25 (t,lH), 2.8 (s,6H), 3.0 (t,2H), 3.47 (q,2H), 3.58 (s,lH), 3.78 (t,2H), 4.08 (d,lH), 4.15 (t,2H), 5.4 (s,lH), 6.05 (s,lH), 6.55 (d,lH), 6.98 (d,2H), 7.42 (d,2H), 7.8 (d,lH). HRMS Изчислено за C₃₃H4₇NO₉S: 632.2893. Намерено: 632.2882. Елементен анализ: Изчислено за C₃₃H47NO₉S: С=62.54; Н=7.47; N=2.21; S=5.06. Намерено: С=61.75; Н=7.56; N=2.13; S=4.92.

Пример 1433

R = PEG 1000

214 (4Н-цис)-а-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]^-метоксипо ли( окси-1,2-етандиил

Етап 1. Получаване на междинен монометил-полиетиленгликолмезилат

Към разтвор на 20 g монометилетер-полиетиленгликол в 100 ml метиленхлорид се прибавят 2.2 g (22 mmol) триетиламин и към получения разтвор при 0°С на капки се прибавят 2.5 g (22 mmol) метансулфонилхлорид. Полученият разтвор се разбърква една нощ при стайна температура и триетиламинхидрохлоридът се отфилтрува до получаване на междинен монометил-полиетиленгликол-мезилат, който се използва в следващия етап без пречистване и охарактеризиране.

Етап 2. Получаване на бензотиепин, свързан с полиетилен

Смес на 38 mg (1.52 mmol, 95%) натриев хидрид и 0.7 g (1.52 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепиН“ 1,1-диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) в 5.5 ml диметилформамид се разбърква при стайна температура под азот в продължение на 30 минути. Към разтвора се прибавят 0.55 g (0.51 mmol) междинен монометил-полиетиленгликол-мезилат (получен при Етап 1) в 5.5 ml диметилформамид и полученият разтвор се разбърква при 50°С под азот в продължение на една нощ. Диметилформамидът се отделя под вакуум и остатъкът се екстрахира с метиленхлорид и се промива с разсол. Екстрактът се суши над магнезиев сулфат и концентрираният остатък се пречиства посредством колонна хроматография до получаване на желаното съединение от заглавието като масло. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.9 (q,6H), 1.05-1.65 (m,llH), 2.2 (t,lH), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q,2H), 3.4 (s,4H),

215

3.5-3,85 (m,95H), 4.1 (M-H)-, 4=15 (t-2H), 5=5 (M-H), 6.05 (MH), 6.6 (d,

1H), 6.9 (d,2H), 7.4 (d,2H), 7.9 (d,lH).

Пример 1434

Получаване на:

З-Аминобензотиепин, получен при Етап 5 на Пример 1398 (0.380 g, 0.828 mmol), натриев хидроксид (0.35 ml, 0.875 mmol, 10% във вода) и толуен (0.50 ml) се поставят в облодънна колба от 10 ml. Реакционният съд се продухва с азот, поставя се на магнитна бъркалка и се охлажда до 0°С. Прибавя се разтвор на 3-хлорпропилхлорформиат (1.440 g, 1.10 mmol, 12% в метиленхлорид/тетрахидрофуран). След 3.5 часа се прибавя толуен (3.0 ml) и сместа се промива с вода (2x4 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством течна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с 20% етилацетат/хексан и концентрирането под вакуум водят до получаване на бяло твърдо вещество (0.269 g, 56%). NMR (CDCI3) 60.87-0.93 (m,6H), 1.05-1.70 (m,HH), 2.14 (t,J=6.3 Hz>2H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.81 (s,6H), 3.07 (ABq,2H), 3.64 (t,J=6.3 Hz,2H), 4.11 (d,J=7.5 Hz, 1H), 4.33 (t,J=6.0 Hz,2H), 5.50 (s,lH), 5.99 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.51 (dd,J= 9.0;2.7 Ηζ,ΙΗ), 6.65 (s,lH), 7.23 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.34-7.39 (m,2H), 7.54 (d,J=7.2 Ηζ,ΙΗ), 7.89 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). HRMS (M+H) Изчислено за C30H44N2O5SCI: 579.2659. Намерено: 579.2691.

216

Пример 1435

Получаване на:

1,4-Диазабицикло[2.2.2]окган (0.0785 g, 0.700 mmol) и ацетонитрил (1.0 ml) се поставят в облодънна колба от 10 ml. Реакционният съд се продухва с азот, поставя се на магнитна бъркалка и се нагрява до 37°С. Прибавя се разтвор на продукта от Пример 1434 (0.250 g, 0.432 mmol) в ацетонитрил (2.50 ml). След 2.5 часа се прибавя 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (0.0200 g, 0.178 mmol). След 64 часа се прибавя 1,4диазабицикло[2.2.2]октан (0.0490 g, 0.437 mmol). След 24 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разтваря в ацетонитрил (2.0 ml) и се утаява с етилов етер (10.0 ml). Утайката се филтрува до получаване на бяло твърдо вещество. Този метод на тритуриране се повтаря, последван от концентриране под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество (0.185 g, 62%). Т.т. 218.0-225.0°С. Ή NMR (CDC1₃) δ 0.90 (m,6H), 1.051.55 (m,10H), 1.16 (t,J=6.6 Hz,2H), 1.78 (m,lH), 2.12 (m,3H), 2.76 (s,6H), 3.10 (m,2H), 3.17 (t,J=7.2 Hz,6H), 3.30-3.50 (m,8H), 4.10 (s,lH), 4.21 (t, J=5.4 Hz,2H), 5.31 (s,lH), 6.10 (s,lH), 6.55 (d,J=7.2 Ηζ,ΙΗ), 7.25 (d,J=6.9 Ηζ,ΙΗ), 7.33-7.42 (m,2H), 7.56 (s,lH), 7.76 (d,J=9.0 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за C^s^OsSC!: 655.3893. Намерено: 655.3880.

217

Пример 1436

Получаване на:

Етап 1. Получаване на:

З-Хлорметилбензоилхлорид (2.25 ml, 15.8 mmoi) и ацетон (8.0 ml) се поставят в облодънна колба от 25 ml. Реакционният съд се охлажда до 0°С и се прибавя воден разтвор на натриев азид (1.56 g в 5.50 ml, 24.0 mmol). След 1.5 часа реакционната смес се излива в ледена вода (80.0 ml), екстрахира се с етилов етер (2 х 25 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на безцветно масло (2.660 g, 86%). *Н NMR (CDC1₃) δ 4.62 (s,2H), 7.47 (t,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.66 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.99 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 8.05 (s,lH).

Етап 2

З-Хлорметилбензоилазид (0.142 g, 0.726 mmol) и толуен (2.0 ml) се поставят в облодънна колба от 10 ml. Реакционният съд се продухва с азот, поставя се на магнитна бъркалка и се нагрява до 110°С. След 2 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавя

3-аминобензотиепин, получен при Етап 5 на Пример 1398 (0.365 g,

218

0.796 mmol). След 2.25 часа сместа се нагрява до 50°С. След 0.75 часа се прибавя 3-хлорметилбензоилазид (0.025 g, 0.128 mmol) и реакционната смес се нагрява до кипене. След 0.5 часа реакционната смес се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством течна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с 20-30% етилацетат/хексан и концентрирането под вакуум водят до получаване на бяло твърдо вещество като пяна (0.309 g, 62%). NMR(CDCl₃)80.71 (t,J=5.4Hz,3H),0.88(t,J=6.3 Hz,3H), 1.03-1.60(m, 11H), 1.85 (d,J=6.3 Ηζ,ΙΗ), 2.27 (m,lH), 2.76 (s,6H), 3.15 (t,2H), 4.17 (d, J=6.6 Ηζ,ΙΗ), 4.48 (s,2H), 5.42 (s,lH), 6.07 (s,lH), 6.99 (d,J=7.5 Ηζ,ΙΗ), 7.18-7.26 (m,2H), 7.30-7.41 (m,3H), 7.63 (s,lH), 7.86 (d,J=9.0 Hz,2H), 7.96 (s,lH), 8.17 (s,lH). HRMS (M+Li) Изчислено за C34H44N₃O₄SClLi: 632.2901. Намерено: 632.2889.

Пример 1437

Получаване на:

1,4-Диазабицикло[2.2.2]октан (0.157 g, 1.40 mmol) и ацетонитрил (1.00 ml) се поставят в облодьнна колба от 10 ml. Реакционният съд се продухва с азот и се поставя на магнитна бъркалка. Прибавя се разтвор на продукта от Пример 1436 (0.262 g, 0.418 mmol) в ацетонитрил (2.70 ml). След 2.5 часа се получава бяла утайка. Прибавя се етилов етер (6.0 ml) и утайката се филтрува, промива се с етилов етер и се суши под ва-

219 куум до получаване на бяло твърдо вещество (0.250 g, 80%). Т.т. 246.0248.0°С. ^NMR (CD3OD) δ 0.88 (m,6H), 1.03-1.55 (тДОН), 1.76 (т, 1Н), 2.11 (т,1Н), 2.74 (s,6H), 3.11 (т,8Н), 3.37 (т,6Н), 4.12 (s,lH), 4.39 (s,2H), 5.13 (s,lH), 6.11 (s,lH), 6.52 (dd,J=8.7;l .8 Ηζ,ΙΗ), 7.09 (d,J=7.2 Ηζ,ΙΗ), 7.23 (d,J=6.9 Ηζ,ΙΗ), 7.32-7.38 (m,2H), 7.47 (m,2H), 5.58 (s,lH), 7.73 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). HRMS Изчислено за C^H^N^SCl: 702.4053. Намерено: 702.4064. Елементен анализ: Изчислено за C40H56N5O4SCI: С= 65.06; Н=7.64; N=9.48; S=4.34; С1=4.80. Намерено: С=64.90; Н=7.77; N=9.42; S=4.16; С1=4.89.

Примери 1438-1454

Съединенията съгласно Примери от 1438 до 1454 могат да бъдат получени по коя да е от гореописаните в настоящото изобретение схеми или при използване на известни на специалистите методи.

R^Sm

1438.

1439.

1440.

йШМ····

220

1441.

Η

Νχ/СОгН

1442.

Ο ^хЛн₂ι ^ζ

Η

1445.

1443.

1444.

χ.

1446.

Η СО₂Н

R^5m

1446.

1447.

1448.

1449.

Cl

1450.

221

1451.

1452.

Η Η

1453.

Пример 1455

Получаване на:

З-Аминобензотиепин от Етап 5 на Пример 1398 (0.0165 g, 0.0360 mmol), M-NCO-5000 (0.150 g, 0.30 mmol) (Methoxy-PEG-NCO, MW 5000, доставен от Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801) и деутериран хлороформ (0.7 ml) се поставят в ЯМР кювета от 8 mm. Кюветата се продухва с азот. След 72 часа реакционната смес се нагрява до 50оС. След 24 часа се прибавя допълнителна аликвотна част от 3-аминобензотиепин от Етап 5 на Пример 1398 (0.0077 g, 0.017 mmol). След 24 часа реакционната смес се пренася в

222 стъкленица от 2 ml и се изпарява до сухо при продухване на азот. Полученото бяло твърдо вещество се разтваря в горещ етилов етер (2.0 ml) и етилацетат (0.057 ml, 4 капки), охлажда се до утаяване и се филтрува. Утаяването се повтаря докато никакви изходни вещества не се откриват в утайката (тънкослойна хроматография: силициев двуокис/80% етилацетат/хексани). Концентрира се под вакуум до получаване на бяло твърдо вещество (0.0838 g, 51%). Ή NMR (CDC1₃) δ 0.82-0.90 (m,6H), 1.05-1.49 (m,14H), 1.18 (t>J=6.8 Hz,2H), 1.59 (bt,lH), 2.18 (bt,lH), 2.34 (s,2H), 2.78 (s,6H), 3.04 (ABq,2H), 3.35-3.80 (m,625H), 4.09 (d,J=7.2 Hz,2H), 5.42 (s,lH), 5.78 (s,lH), 6.04 (d,J=1.6 Ηζ,ΙΗ), 6.47 (dd,J=6.4;3.2 Ηζ,ΙΗ), 7.07 (d,J=7.6 Ηζ,ΙΗ), 7.31 (bs,lH), 7.60 (d,J=7.6 Ηζ,ΙΗ), 7.66 (s, IH), 7.85 (d,J=8.8 Ηζ,ΙΗ). Данните от мас-спектроскопията потвърждават също желания продукт.

Пример 1456

Получаване на:

Смес на 0.845 g (10.7 mmol) 5-Я-[4-(2-брометоксиетокси)фенил3,3-дибутил-7-диметиламино-4-К-хидроксибензотиепин-1,1 -диоксид (Пример 32, Етап 1), 11.45 g диетилиминодиацетат и 1.14 g натриев карбонат се нагрява при 160°С в продължение на 3.5 часа, разрежда се с разсол и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният слой се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Остатъкът се kugelrohr дестилира при 0.5 torr при 120°С до от223 деляне на излишъка от диетилиминодиацетат до получаване на 1.0 g остатък. Смес на този остатък, 0.8 g литиев хидроксид, 25 ml тетрахидрофуран и 25 ml вода се нагрява при 45°С в продължение на 3 дни и се концентрира под вакуум до отделяне на тетрахидрофурана. Останалият воден разтвор се разрежда с 25 ml вода и се подкиселява до pH 2 и се екстрахира с метиленхлорид (2 х 50 ml). Метиленхлоридният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Останалото твърдо вещество се разтваря в горещ метиленхлорид и се тритурира с етер. Утайката се отделя до получаване на 0.86 g твърдо вещество. MS (негативно FAB) m/e 685 (M⁺+Na).

Пример 1457 Получаване на:

Разтвор на 500 mg от желания 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (получен съгласно Пример 1402, Етап 10) (1.09 mmol) в 5 ml диметилформамид се прибавя със спринцовка при разбъркване към разтвор на 36 mg 95% натриев хидрид (1.41 mmol) в 5 ml диметилформамид при -10°С на баня от ацетон/ сух лед. Полученият разтвор се разбърква при -10°С в продължение на 30 минути. След това се прибавя разтвор на 1.25 g 1,5-дибромпентан (5.45 mmol) в 5 ml диметилформамид. Сместа се разбърква при -10°С в продължение на още 30 минути и се оставя да се стопли до стайна температура и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се

224 фиксила с вода при 0°С и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Суровият продукт се хроматографира през колона над силикагел с 15% етилацетат/хексан до получаване на 470 mg междинен бромид (71%) като бяло твърдо вещество. ^ХН NMR (CDC1₃) δ 0.91 (m,6H), 1.20-1.67 (m, 13H), 1.80-2.00 (m,4H), 2.22 (m,lH), 2.82 (s,6H), 3.08 (ABq,2H), 3.46 (t, 3=6.9 Hz,2H), 4.00 (t, >6.3 Hz,2H), 4.1 (s,lH), 5.49 (s,lH), 6.00 (d,J=2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.52 (dd,J=9.0;2.7 Ηζ,ΙΗ), 6.92 (d,J=8.7 Hz,2H), 7.41 (d,J=8.7 Hz, 2H), 7.90 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ).

При разбъркване, разтвор на 400 mg междинен бромид (0.66 mmol) в 2 ml трис(триметилсилил)фосфит се нагрява при кипене на обратен хладник при 100°С в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и се прибавят 30 ml 50% разтвор на метанол/вода. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 5 часа. Сместа се концентрира под вакуум и полученият воден разтвор се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният разтвор се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на жълтеникаво масло. Маслото се разтваря в метиленхлорид и се тритурира с етилацетат до получаване на 202 mg от желания продукт (50%) като бяло твърдо вещество. ³Н NMR (CDC1₃) δ 0.90 (m,6H), 1.14-2.10 (m,21H), 2.81 (s,6H), 3.07 (ABq,2H), 3.98 (m,3H),

4.11 (s,lH), 5.48 (s,lH), 6.02 (d,>2.4 Ηζ,ΙΗ), 6.53 (dd,J=8.9;2.6 Ηζ,ΙΗ), 6.91 (d,J=8.1 Hz,2H), 7.40 (d,J=8.1 Hz, 2H), 7.89 (d,J=8.4 Ηζ,ΙΗ).

Пример 1458

Получаване на:

225

Смес на 0.325 g (1.78 mmol) натриева сол на 5-меркаптотетразолоцетната киселина, 1.0 g калиев карбонат и 30 ml диметилформамид се разбъркват в продължение на 2 часа, след което се смесва с 1.06 g (1.74 mmol) 5-R-[4-( 5-бромпентокси)фенил-3,3-дибугил-7-диметиламино-4^хидроксибензотиепин-1,1-диоксид (Пример 1413, Етап 1). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разбърква в етер и вода (100 ml всяко). Получава се восъкоподобен остатък, който не се разтваря в етер и водните слоеве. Восъкоподобният продукт се смесва с водния слой и се подкиселява с концентрирана солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум до получаване на 1.35 g сироп. MS (негативно FAB) m/e 686 (M⁺-l). ^ХН NMR (CDC1₃) δ 8.0 (d,lH,7 Hz), 7.50 (d,2H,7 Hz), 7.00 (d,2H,7 Hz), 6.7 (d,lH,7 Hz), 6.2 (s,lH), 5.6 (s,lH), 5.15 (s,2H), 4.2 (s,lH), 4.1 (s,2H), 3.7 (s,2H), 3.1-3.2 (ABq,2H), 2.9 (s,6H), 2.3 (t,2H,8 Hz), 0.9-2.0 (m,24H).

Пример 1459

Получаване на:

226

(4Я-цис)-1-[Н-[3-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрахидро-4хидрокси-1,1 -диоксидо-1 -бензотиепин-5-ил]]фенилацетамино]-4-аза-1 азониабицикло[2.2,2]октанхлорид

Разтвор на анилиново производно, получено съгласно Пример 1398, Етап 5 (1.0 g, 2.2 mmol) в дихлорметан (10 ml) при 0°С и под азот се третира с Ν,Ν-диизопропилетиламин (0.53 ml, 3.1 mmol, 1.4 еквивалента), последвано от прибавяне на капки на хлорацетилхлорид (0.21 ml, 2.6 mmol, 1.2 еквивалента) в продължение на 10 минути. Реакционната смес се разбърква и се оставя да се стопли до 25°С в продължение на 2 часа. Сместа се фиксира чрез прибавяне на 1N солна киселина (25 ml) и водният слой се екстрахира с етилацетат (2 х25 ml). Събраните органични екстракти се промиват с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 25 ml) и разсол (30 ml) и се концентрират до получаване на бледожьлто масло, което кристализира при престой. Белите кристали се отделят и промиват с хексан (50 ml) до получаване на междинен хлорацетил (0.74 g, 63%) като бледожьлто твърдо вещество. ^!Н NMR (CDCI3) δ 0.95 (m,6H), 1.15-1.71 (br m,UH), 2.24 (m,lH), 2.85 (s,6H),

227

3.12 (ABq,J=15=0 Hz,J=48.8 Hz,2H), 4.15 (d,J=6=2 Ηζ,ΙΗ), 4.23 (s,2H),

5.57 (s,lH), 6.05 (m,lH), 6.58 (dd,J=8.9^.4 Ηζ,ΙΗ), 7.37-7.49 (m,2H),

7.79 (d,J=8.5 Hz,2H), 7.94 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ), 8.30 (s,lH).

Разтвор на междинен хлорацетил (26 mg, 0.05 mmol) в ацетонитрил (1 ml) при 0°С и под азот се третира с диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO, 10 mg, 0.09 mmol, 1.8 еквивалента) и се разбърква при 50°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се оставя да се охлади до 25°С и се концентрира до получаване на остатък. Остатъкът се разтваря в топъл ацетонитрил и се прибавя tert-бутилметилов етер. Реакционната смес се оставя в продължение на една нощ, през което време се получават кристали. Полученото бяло твърдо вещество се отделя и се промива с Реакционната смес се оставя (25 ml) до получаване на съединението от заглавието (17 mg, 55%) като бяло кристално твърдо вещество. *Н NMR (CDC1₃) δ 0.88 (m,6H), 1.08-1.42 (br m,8H), 1.45-1.80 (br m,4H), 2.14 (m,lH), 2.75 (s,6H), 3.08 (ABq,J=15.1 Hz,J=34.3 Hz,2H), 3.21 (m, 6H), 3.79 (m,6H), 4.12 (s,lH), 4.62 (s,2H), 5.41 (s,lH), 5.99 (m,lH), 6.48 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ), 7.33 (m,lH), 7.70 (br s,lH), 7.87 (d,J=8.6 Ηζ,ΙΗ), 7.93 (s,lH), 11.3 (s,lH). HRMS Изчислено за (WW: 611.3631. Намерено: 611.3638.

Пример 1460

Получаване на:

228

Етап 1. Получаване на диетилиминодиацетатосулфонамоилхлорид

Сулфурилхлорид (27.552 g, 204.1 mmol) и хлороформ (50.0 ml) се поставят в облодънна колба от 250 ml. Реакционният съд се продухва с азот, поставя се на магнитна бъркалка и се охлажда до 0°С. На капки се прибавя разтвор на диетилиминодиацетат (18.902 g, 99.9 mmol) и триетиламин (10.112 g, 99.9 mmol), докато температурата се поддържа под 20°С. След като прибавянето завърщи, реакционната смес се оставя да се стопли до стайна температура. След 2 часа реакционната смес се излива в ледена вода (100 ml) и добре се смесва. Органичният слой се отделя, промива се с 10% водна солна киселина (50 ml) и ледена вода (2 х 50 ml), суши се над калциев двуокис, филтрува се и се концентрира под вакуум до получаване на кехлибарена течност (5.706 g, 20%). ^JH NMR (CDC1₃) δ 1.30 (t,6H), 4.23 (q,4H), 4.38 (s,4H). HRMS (EI/M+H) Изчислено за CgHisNOeSCl: 288.0309. Намерено: 288.0300.

Етап 2. Получаване на:

ο

229

З-Аминобензотиепин, получен съгласно Етап 5 на Пример 1398 (0.503 g, 1.097 mmol), толуен (5.00 ml), диизопропилетиламин (0.148 g, 1.148 mmol) и диетилиминодиацетатосулфонамоилхлорид, получен съгласно Етап 1 (0.650 g, 2.260 mmol), се поставят в облодънна колба от 25 ml. Реакционният съд се продухва с азот и се поставя на магнитна бъркалка. След 18 часа се прибавят допълнително диизопропилетиламин (0.074 g, 0.574 mmol) и диетилиминодиацетатосулфонамоилхлорид (0.181 g, 0.628 mmol). След 24 часа се прибавя дихлорметан (75.0 ml). Сместа се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат (25.0 ml), воден разтвор на натриев хлорид (25.0 ml), суши се над магнезиев сулфат и се концентрира под вакуум. Пречистването посредством течна хроматография под налягане над силикагел при елуиране с 30% етилацетат/ хексан и концентрирането под вакуум водят до получаване на бяло твърдо вещество (0.349 g, 45%). ^NMR (CDC1₃) 8 0.91 (m,6H), 1.10-1.70 (m,10H), 1.27 (t,J=7.2 Hz,6H), 1.90 (m,lH), 2.21 (m,lH), 2.81 (s,6H), 3.09 (dd,J=36.6;15.3 Hz,2H), 4.11-4.24 (m,9H), 5.50 (s,lH), 5.99 (d,J=2.4 Hz, IH), 6.51 (dd,J=8.7;2.4 Ηζ,ΙΗ), 7.24-7.38 (m,5H), 7.44 (bs,lH), 7.90 (d,J= 9.0 Ηζ,ΙΗ). HRMS (ESI/M+H) Изчислено за СзД^О^: 710.3145. Намерено: 710.3158.

Етап 3. Получаване на съединението от заглавието

Бензотиепин, получен при Етап 2 (0.224 g, 0.316 mmol) и тетрахидрофуран (1.00 ml) се поставят в облодънна колба от 10 ml. Реакционният съд се продухва с азот и се поставя на магнитна бъркалка. Прибавя се разтвор на литиев хидроксид (0.030 g, 0.715 mmol) във вода (0.50 ml). След 4 часа се прибавя допълнително литиев хидроксид (0.015 g, 0.357 mmol). След 30 минути се прибавя вода (6.0 ml). Водната смес се промива с диетилов етер (4 х 4.0 ml) и се подкиселява с водна 3.0N солна киселина (0.40 ml). След 16 часа се получава утайка, която

230

се филзрува, промива се с вода (2.0 ml) и се концентрира под вакуум. При утаяване от ацетонитрил/диетилов етер/хексани и прекристализиране от t-бутилметилов етер/диетилов етер се получава бяло кристално твърдо вещество (0.109 g, 53%). 'll NMR (CD₃OD) δ 0.89 (m,6H), 1.051.50 (m,10H), 1.68 (m,lH), 2.16 (m,lH), 2.89 (s,6H), 3.13 (m,2H), 4.07 (s, 4H), 4.18 (s,lH), 5.45 (s,lH), 6.52 (s,lH), 6.93 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ), 7.19 (d,J= 6.6 Ηζ,ΙΗ), 7.35 (m,3H), 7.70 (bs,lH), 7.99 (d,J=8.7 Ηζ,ΙΗ). HRMS (ESI/ М+Н) Изчислено за C₃oH44N₃09S₂: 654.2519. Намерено: 654.2512.

Специалистите биха могли да оценят, че когато в някой от гореописаните примери се прилага неенантиоселективен синтез и се желае енантиомерно обогатен краен продукт, енантиомерно обогатен краен продукт може да бъде получен при използване на хирално хроматографско пречистване на подходящ етап на синтеза. Например, когато синтезът протича през междинен 5-(4’-метоксифенил)-7-(диметиламино) тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, който след това се деметилира до получаване на междинен 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, 5-(4 ’-метоксифенил)-7-(диметиламино) тетрахидробензотиепин-1,1-диоксидът, за предпочитане, се се подлага на хирално хроматографско пречистване преди деметилирането. След това отделеният енантиомер се деметилира до получаване на енантиомерно обогатен 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, който се използва в следващия етап на синтеза. За по-пълно илюстриране, хиралното хроматографско пречистване може да бъде проведено непосредствено преди Етап 7 на Пример 1398а при използване на колона, като Chiralpak AD колона с етанол/хептан подвижна фаза (5%-10% етанол об./об.) при дължина на вълната 220 nm. След това отделеният енантиомер се използва като междинно съединение в Етап 7 на синтезата, при което се получава енантиомерно обогатен краен продукт.

231

По същия начин, когато синтезът протича през междинен 5-(3’метоксифенил)-7-(диметиламино) тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, който след това се деметилира до получаване на междинен 5-(3’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, 5(3 ’-метоксифенил)-7-(диметиламино) тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксидът, за предпочитане, се се подлага на хирално хроматографско пречистване преди деметилирането. След това отделеният енантиомер се деметилира до получаване на енантиомерно обогатен 5-(3’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид, който се използва в следващия етап на синтеза. За по-пълно илюстриране, хиралното хроматографско пречистване може да бъде проведено непосредствено преди Етап 9 на Пример 1400 като, след това, отделеният енантиомер се използва като междинно съединение в Етап 9 на синтезата, при което се получава енантиомерно обогатен краен продукт.

Още повече, хирално хроматографско пречистване може да бъде използвано, когато синтезът протича през междинен 5-(3’- или 4’-аминофенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид, както в примера, съответстващ на Схема XII. Например, хирално хроматографско пречистване може да бъде използвано непосредствено преди Етап 5 от примера, съответстващ на Схема XII, до получаване на енантиомерно обогатен междинен 5-(3’- или 4’-аминофенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид за използване в следващия етап на синтеза.

Или пък, енантиоселективен синтез, като описания в Пример 1461 по-долу, може да бъде използван за получаване на желания енантиомерно обогатен междинен 5-(3’- или 4’-аминофенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1 -диоксид.

232

Пример 1461

Получаване на:

Етап 1. Получаване на междинен трифлик

Разтвор на 10.17 g (22.13 mmol) 5-(4’-хидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрахидробензотиепин-1,1-диоксид (получен съгласно Етап 7 на Пример 1398а) в пиридин (42 ml) при 0°С и под азот се третира на капки с трифликанхидрид (4.1 ml, 24.4 mmol, 1.1 еквивалента). След завършване на прибавянето, банята се отстранява и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 21 часа. Пиридинът се отделя под вакуум и полученото масло се поставя във вода (100 ml) и се екстрахира три пъти с етилацетат (45 ml всяко). Събраните органични екстракти се промиват с 2N солна киселина (100 ml), 10% меден сулфат (100 ml) и разсол (100 ml), след което се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством хроматография над силикагел (25% етилацетат в хексан) до получаване на желаното съединение от заглавието като бледожьлта пяна (11.42 g, 87.2%). *Н NMR (CD₃OD) δ 0.85-1.0 (m,6H), 1.0-1.15 (m,10H), 1.76 (t,J=12.6 Ηζ,ΙΗ), 2.12 (t,J=13 Ηζ,ΙΗ), 2.79 (s,6H), 3.1-3.2 (яав,2Н), 4.05 (s,lH), 5.42 (s,lH), 5.88 (d,J=2.1 Ηζ,ΙΗ), 6.59 (dd, 1=8.9,2.1 Ηζ,ΙΗ), 7.37 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.49 (d,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.57 (t,J= 7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.66 (s,lH), 7.77 (d,J=8.9 Ηζ,ΙΗ).

Етап 2. Получаване на имин

233

Към разтвор на 11.41 g (19.28 mmol) трифлат (получен при Етап 1 по-горе), паладиев(П) ацетат (433 mg, 1.93 mmol 10 мол.%), рацемичен 2,2’-бис-(бифенилфосфенил)-1,Г-бинафтил (1.41 g, 2.26 mmol, 12 мол. %) и цезиев карбонат (8.86 g, 27.2 mmol, 2.0 еквивалента) в 114 ml тетрахидрофуран се прибавят 6.6 ml (39.4 mmol, 2.0 еквивалента) бензофенонимин. Сместа се разбърква при нагряване на обратен хладник при кипене в продължение на 4 часа, филтрува се през селит и разтворителят се отделя под вакуум до получаване на 19.11 g наситеночервена пяна. ΉNMR(CD₃OD) δ 0.8-1.45 (m,16H), 1.6-1.75 (m,lH), 1.9-2.05 (m, 1H), 2.78 (s,6H), 2.98-3.15 (_Чав,2Н), 3.88 (s,lH), 5.17 (s,lH), 5.92 (d,J= 2.2 Ηζ,ΙΗ), 6.54 (dd, >9.1;2.7 Ηζ,ΙΗ), 6.74 (d,J=8.1 Ηζ,ΙΗ), 6.80 (br s, 1H), 7.0-7.12 (m,2H), 7.15-7.25 (m,3H), 7.35-7.52 (m,7H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.71 (d,J=7.9 Ηζ,ΙΗ).

Етап 3. Получаване на анилин

Към разтвор на 19.1 g (теоретично 19.3 mmol) суров имин (получен при Етап 2 по-горе) в метанол (200 ml) се прибавят натриев ацетат (6.33 g, 77.2 mmol, 4 еквивалента) и хидроксиламин хидрохлорид (4.02 g, 57.9 mmol, 3 еквивалента). След разбъркване в продължение на 1 час се прибавя 1N натриева основа (100 ml) и сместа се екстрахира с метиленхлорид (2 х 100 ml, 1 х 50 ml). Смесените органични екстракти се промиват с разсол (100 ml), сушат се над магнезиев сулфат, филтруват се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства посредством хроматография над силикагел (50% етилацетат в хексан) до получаване на желаното съединение от заглавието като жълта пяна (8.64 g, 97.9%). ^!Н NMR (CD₃OD) δ 0.86-0.97 (m,16H), 1.07-1.52 (m,10H), 1.76 (t,>12.6 Ηζ,ΙΗ), 2.10 (t,>l 1.5 Ηζ,ΙΗ), 2.79 (s,6H), 3.05-3.18 (чав,2Н), 4.10 (s, 1H), 5.22 (s,lH), 6.19 (s,lH), 6.54 (dd, >8.9;1.9 Ηζ,ΙΗ), 6.68 (d,>8

234

Ηζ.ΙΗ), 6.82 (s,lH), 6.86 (d,J=7.2 Ηζ,ΙΗ), 7.14 (t,J=7.8 Ηζ,ΙΗ), 7.73 (d,J=

8.9 Ηζ,ΙΗ).

БИОЛОГИЧНИ АНАЛИЗИ

Приложението на съединенията, съгласно настоящото изобретение, е показано посредством следващите анализи. Тези анализи се провеждат in vitro и с опитни животни, при прилагане на метода, показан в настоящото изобретение.

In vitro анализ на съединения, които инхибират поглъщането на [¹⁴С]-таврохолат (ТС) с посредничеството на IBAT в Н14 клетки

Клетки от бъбрек на новороден хамстер (ВНК), смесени с cDNA от човешки IB AT (Н14 клетки) се отглеждат при концентрация 60,000 клетки/гнездо в плочки за анализ на тъканна култура Top-Count с 96 гнезда 24 часа след зареждането, 30,000 клетки/гнездо 48 часа след зареждането и 10,000 клетки/гнездо 72 часа след зареждането.

В деня на анализа, клетъчният монослой внимателно се промива веднъж със 100 μΐ буфер (Dulbecco’s Modified Eagle’s среда с 4.5 g/1 глюкоза + 0.2% (тегл./об.) волски серумен албумин без мастни киселини (FAFBSA). Към всяко гнездо се прибавят 50 μΐ двукратен концентрат на изпитваното съединение в анализен буфер, заедно с 50 μΐ 6 μΜ [¹⁴С]таврохолат в анализен буфер (крайна концентрация 3 μΜ [¹⁴С]-таврохолат). Плочките с клетъчна култура се инкубират в продължение на 2 часа при 37°С преди всяко гнездо внимателно да се промие два пъти със 100 μΐ при 4°С буфериран с Dulbecco’s фосфат салин (PBS), съдържащ 0.2% (тегл./об.) волски серумен албумин без мастни киселини (FAF

235

BSA). След това гнездата внимателно се промиват еднократно със 100 μΐ при 4°С буфериран с Dulbecco’s фосфат салин (PBS), несъдържащ 0.2% (тегл./об.) волски серумен албумин без мастни киселини (FAF BSA). Към всяко гнездо се добавят 200 μΐ сцинтилационна течност, гнездата се затварят и нагряват, след което се разклащат в продължение на 30 минути при стайна температура преди да се измери количеството радиоактивност във всяко гнездо с помощта на Packard Top-Count апарат.

In vitro анализ на съединения, които инхибират поглъщането на

Г¹⁴С]-аланин

Анализът за поглъщане на аланин се провежда по същия начин, както анализа за поглъщане на таврохолат, с тази разлика, че се използва маркиран аланин, вместо маркиран таврохолат.

In vitro анализ на съединения, които инхибират идеалното поглъщане на [¹⁴С]-таврохолат в жлъчката при плъхове (Виж, Une et al., “Metabolism of 3a,73-dihydroxy-7a-methyl-53cholanoic acid and a,7p-dihydroxy-7a-methyl-5p-cholanoic acid in hamsters”, Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-202)

Мъжки Wister плъхове (200-300 g) се анестезират c инактин @100 mg/ kg. В жлъчните канали се поставят канюли с дължина 10” на РЕ 10 тръбичката. Тънко черво се изважда и се поставя отвън върху подложка от марля. Канюлата (1/8”) се вмъква на 12 cm от връзката между тънкото черво и сляпото черво. Прави се разрез на 4 cm от същата връзка (използвайки 8 cm дължина на илеума). За промиване на чревния сегмент

236 се използват 20 ml топъл буфериран с Dulbecco’s фосфат салин (PBS) с pH 6.5. На дисталния отвор се поставя канюла с дължина 20 cm на силиконовага тръбичка (0.02”, I.D. х 0.037” O.D.). Близката канюла се извива към перисталтичната помпа и червото се промива в продължение на 20 минути с топъл топъл буфериран с Dulbecco’s фосфат салин (PBS) при 0.25 ml/min. Температурата на сегмента от сляпо черво непрекъснато се следи. При започване на експеримента, 2.0 ml контролна проба ([¹⁴С]-таврохолат @0.05 mi/ml с 5 тМ студен таврохолат) се въвежда в сегмента от сляпо черво със спринцовка от 3 ml и започва отделяне на жлъчна проба. Контролната проба се инфузира със скорост 0.25 ml/min в продължение на 21 минути. Фракциите от жлъчни проби се отделят на всеки 3 минути през първите 27 минути на процедурата. След 21 минутна инфузия на пробата, илеалната извивка се промива с 20 ml топъл топъл буфериран с Dulbecco’s фосфат салин (PBS) (при използване на спринцовка от 30 ml) и след това, илеалната извивка се промива в продължение на 21 минути с топъл топъл буфериран с Dulbecco’s фосфат салин (PBS) при 0.25 ml/min. Инициира се втора перфузия, както е описано по-горе, но вече с изпитваното съединение, което също се администрира (21 минутно администриране, последвано от 21 минутно промиване) и жлъчни проби се отделят на всеки 3 минути през първите 27 минути на процедурата. Ако е необходимо се извършва трета перфузия, както по-горе, която обикновено съдържа контролна проба.

Измерване на концентрацията на чернодробен холестерол (HEPATIC CHOL)

Чернодробна тъкан се претегля и хомогенизира в хлороформ : метанол (2:1). След хомогенизирането и центрофугирането супернатантът се отделя и се суши в атмосфера на азот. Остатъкът се разтваря в изо237 пропанол и съдържанието на холестерол се измерва ензимно, при използване на комбинация от холестерол оксидаза и пероксидаза, както е описано от Allain, С.А., et al., (1974) Clin Chem., 20, 470.

Измерване на активността на чернодробна HMG СоА-редуктаза (HMG СоА)

Чернодробни микрозоми се получават чрез хомогенизиране на чернодробни проби във фосфат/сукроза буфер, последвано от центрофужно разделяне. Крайният пелетизиран продукт отново се суспендира в буфер и аликвотна част от него се изследва за активност на чернодробна HMG СоА-редуктаза в продължение на 60 минути при 37°С в присъствие на ¹⁴C-HMG-CoA (Dupont-NEN). Реакцията се спира чрез прибавяне на 6N солна киселина, последвано от центрофугиране. Отделя се аликвотна част от супернатанта, анализира се посредством тънкослойна хроматография и петното, съответстващо на ензимния продукт, се остъргва от плочката, екстрахира се и му се определя радиоактивността посредством сцинтилационно броене. (Литература: Akerlund, J., Bjorkhem, I. (1990) J.LipidRes., 31, 2159).

Определяне на серумен холестерол (SER.CHOL, HDL-CHOL, TGI и VLDL + LDL)

Общият серумен холестерол (SER.CHOL) се определя ензимно при използване на търговски набор от Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol Cl 1, Catalog No. 276-64909. HDL холестерольт (HDLCHOL) се анализира при използване на същия набор след утаяване на VLDL и LDL с Sigma Chemical Co. HDL Cholesterol reagent, Catalog No. 352-3 (декстран сулфатен метод). Общите серумни триглицериди (TGI)

238 се анализира! ензимно е Sigma Chemical Co. GPO-Trinder, Catalog No. 337-B. Концентрациите на VLDL и LDL (VLDL + LDL) холестерол се изчисляват като разлика между общия и HDL холестерола.

Измерване на активността на чернодробен холестерол 7-а-хидроксилаза (7a-Ohase)

Чернодробни микрозоми се получават чрез хомогенизиране на чернодробни проби във фосфат/сукроза буфер, последвано от центрофужно разделяне. Крайният пелетизиран продукт отново се суспендира в буфер и аликвотна част от него се изследва за активност на холестерол 7-а-хидроксилаза чрез инкубиране в продължение на 5 минути при 37°С в присъствие на NADPH. След екстрахиране в петролеев етер, органичният слой се изпарява и утайката се разтваря в ацетонитрил'метанол. Ензимният продукт се отделя чрез инжектиране на аликвотна част от екстракта в с18 колона за високоефективна течна хроматография с обръщане на фазите и количествено изследване на елуирания продукт при използване на ултравиолетова детекция при 240 nm. (Литература: Horton, J.D., et al., (1994) J.ClinJnvest., 93,2084).

Анализ на плъхове с тръба

Мъжки Wister плъхове (275-300 g) се администрират с IBAT инхибитори при използване на метод е орално интубиране. Лекарство или среда (0.2% Tween 80 във вода) се администрира веднъж дневно (9:0010:00 сутрин) в продължение на 4 дни при различни дози в общ обем 2 ml на килограм телесно тегло. През време на последните 48 часа от периода на третирането се събират фекални проби и се анализират за съдържание на жлъчна киселина посредством описания по-долу ензимен

239 анализ. Ефикасността на съединението се определя при сравняване на повишаването на концентрацията на фекална жлъчна киселина (FBA) в третирани плъхове със средната концентрация на фекална жлъчна киселина при плъхове, третирани само със среда.

Измерване на концентрацията на фекална жлъчна киселина (ЕВА)

Общите фекали от индивидуално отглеждани хамстери се събират в продължение на 24 или 48 часа, сушат се в поток от азот, пулверизират се и се претеглят. Претегля се приблизително 0.1 g и се екстрахира в органичен разтворител (бутанол/вода). След сепарация и сушене, остатъкът се разтваря в метанол и количеството жлъчна киселина, присъстваща в пробата, се измерва ензимно при използване на реакция между За-хидроксистероид стероид дехидрогеназа и жлъчните киселини до понижаване на NAD. (Литература: Mashige, F., et al., (1981) Clin.Chem., 27, 1352).

Поглъщане на [³Н]-таврохолат във везикулите на граничната мембрана

при зайци (BBMV)

Илеални гранични мембрани от зайци се получават от замразена идеална лигавица по метода на калциево утаяване, описан от Malathi et al., (1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259. Методът за измерване на таврохолат е, както е описан от Kramer et al., (1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93, c тази разлика, че обемът за анализ е 200 μΐ вместо 100 μΐ. Накратко, при стайна температура, 190 μΐ разтвор, съдържащ 2 μΜ [³Н]-таврохолат (0.75 μ€ΐ), 20 mM tris, 100 тМ натриев хлорид и 100 тМ манитол при pH 7.4 се инкубира в продължение на 5

240 секунди с 10 μΐ везикули от гранична мембрана (60-120 pg протеин). Инкубирането се инициира посредством прибавяне на везикулите от гранична мембрана при завихряне и реакцията се спира чрез прибавяне на 5 ml леденостуден буфер (20 mM Hepes-tris, 150 тМ калиев хлорид), последвано веднага от филтруване през найлонов филтър (пори 0.2 pm) и допълнително промиване с 5 ml стопиращ буфер.

Ацил-СоА; холестерол ацилтрансфераза (АСАТ)

Микрозоми от черен дроб на хамстер и черво на плъх се получават от тъканите, както е описано по-горе (Литература: (1980) J.TfroZ. Chem., 255, 9098) и се използва като източник на ензим ацил-СоА; холестерол ацилтрансфераза. Анализът се състои в инкубиране на 2.0 ml, съдържащи 24 μΜ олеил-СоА (0.05 pCi) в 50 тМ натриев фосфат, 2 шМ DTT pH 7.4 буфер, съдържащ 0.25% BSA 200 pg микрозомен протеин. Анализът се инициира посредством прибавяне на олеил-СоА. Реакцията продължава 5 минути при 37°С и завършва при прибавяне на 8.0 ml хлороформ/метанол (2:1). При екстракцията се прибавят 125 pg холестерол олеат в хлороформ метанол, който действа като носител, а органичната и водната фази след екстракцията се разделят посредством центрофугиране след енергично завихряне. Хлороформената фаза се суши до сухо, след което се хроматографира и излиза като петно върху силикагел 60 на плочка за тънкослойна хроматография, и се разработва в хексан/етилов етер (9:1). Количеството на получения холестеролен естер се определя чрез измерване на количеството радиоактивност, въведена в петното от холестерол олеат върху плочката за тънкослойна хроматография посредством Packard instaimager.

ТАБЛИЦА 11

Данни от анализа на интубирани плъхове за някои допълнителни съединения, съгласно настоящото изобретение

241

Съединение от Пример

Изследване No.

Доза Delta (mg/kg/ден) (pmol фекална жлъчна к-на/ден

1402	28	5	58.2
		.2	1.3
		.04	0.3
1402	30	2	50.3
		.4	40.9
		.08	48.5
		.016	22.9
1403	30	2	41.6
		.4	35.2
		.08	11.9
		.016	3
1404	28	5	93.7
		.2	59.1
		.04	33.5
1406	32	2	47.8
		.4	31.6
		.08	12.8
		.016	-8.5
1407	32	2	51.9
		.4	30.1
		.08	27.5
		.016	6.4
1407	33	2	35
		.4	12.7
		.08	-.04
		.016	-4.5
1408	29	2	41.2
		.4	36.8
		.08	16.8
		.016	-3.3
1408	37	2	26.2
		.4	45.2
		.08	26.3
		.016	6.6


1409	33 ‘	2	19.2
		.4	28.7
		.08	14.1
		.016	-1.7
1409	41	2	44.2
		.4	35.9
		.08	14.5
		.016	11
1410	33	32.4 34.3 27.9
		9.3
1410	35	2	26.2
		.4	36.5
		.08	18.5
		.016	20.4
1411	34	2	63.4
		.4	54.1
		. 08	33
		. 016	22.3
1413	26	5	52.3
		.2	42.4
		.04	19
1414	27	5	45.2
		.2	39.5
		.04	14.3
. 1414.	31	2	41.5
		.4	33.7
		.08	29
		.016	3.8
1415	28	5	59.9
		.2	48.1
		. 04	23.9
1415	37	2	48.9
		.4	25.7
		. 08	27.1
		. 016	12.7
1416	29	2	46.1
		.4	21.9
		. 08	25
		.016	-7.8
1417	31	2	51.4
		.4	42
		. 08	39.6
		.016	29.3
1418	29	2	20.3
		.4	29.5
		. 08	-4.6
		.016	-10
1419	31	2	28.5
		.4	13.9

243

	.08 .016	co
	1420	31	2	53.1
			.4	45
			.08	38.1
			.016	29.6
	1421	32	2	57.8
			.4	27.7
			.08	25.3
			.016	4.7
	1423	34	2	56.5
			.4	69.3
			. 08	'35.3
			. 016	14.4
	1425	21	5	91.8
			.2	100.
			.04	66.4
	1425	30	2	44.6
			.4	62
			. 08	69.5
			.016	31.6
	1425	40	2	48.3
			.4	45
			.08	31.2
			. 016	30
	1426	33	2	52.4
			.4	19.5
			.08	23.1
			.016	24.6
	1426	35	2	37.7
			.4	41.7
			. 08	40.5
			.016	24.6
	1426	39	2	54.3
			.4	48.7
			. 08	51.8
			.016	26.8
	1426	43	2	40.8
			.4	21.7
			.08	5.9
			.016	4.1
	1427	40	2	36.7
			.4	35.8
			. 08	27.3
			. 016	13.8
	1428	34	2	40.4
			.4	64.9
			.08	24.4
•			. 016	12.2
	1428	42	2	46
			'.4	40.7

244

		.08 .016	26 1.1
1429	41	2 .4 .08 .016	34.5 24.9 18.7 9.2
1429	42	2 .4 . 08 .016	47.1 31.1 35.5 4.8
1430	30	2 .4 .08 . 016	51.2 50.4 20.7 -5.6
1431	32	28.3 45.8 21.9 1.1
1432	28	5 .2 .04	36.2 9.7 2.4
1433	24	20 2 .2	66.5 47.4 26.5

Примерите, съгласно настоящото изобретение, могат да бъдат повторени със същия успех посредством заместване на общо или специфично описаните реактиви и/или реакционни условия, съгласно настояI Щ°^то изобретение, с други, използвани в предишните примери.

С На специалистите е ясно, че така описаното изобретение може да j търпи изменения по различен начин. Тези изменения не трябва да на| пускат духа и обхвата на настоящото изобретение и всички модифика| ции и еквиваленти, както е ясно на специалистите, трябва да се включат | в обхвата на следващите патентни претенции.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

245

1. Съединение с формула (I):

характеризиращо се с това, че:

q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състоя ща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арил алкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил) арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил )арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, n^Wa; sr’, ρΤΛ№α·, s(O)R’, so₂r’, sOjR’, co₂r’,

CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R^^A', S, SO, SO2, S+r’A', p+R’R^A’ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил,

246 арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, карбоксиалкиламиноалкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват СзАоЦИКлоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR’, NR’R¹⁰, SR⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =0, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ или =CRⁿR¹², където R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил , арилашаил , алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR’R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹,

CO₂R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH₂h SH, или

R¹¹ и R¹² заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR¹³*,

R^13a е подбран от групата, състояща се от алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхегероциклилалкил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R¹³“ е възможно да бъде заместен с една или поведе групи, подб рани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкнл, кватернере хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR’R¹⁰, Ν^^^ι^¹²Α,

SR⁹, S(O)R⁹, SOjR⁹, SO3R⁹, оксо, CC^R⁹, CN, халоген, CONRV⁰,

SOjOM, SO^¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, ПОТ¹*, S^RVA- и C(O)OM, където А* е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично

ΊΑΊ приемлив катион, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; и

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SC^R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, ажинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкищ циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO^ CQjR¹³, CN, OM, SCbOM, SCbNR¹^¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR^,4R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P+r¹³R¹⁴R¹⁵A·, P(OR¹³)OR¹⁴, S^^A· h n⁺r⁹r¹¹r¹²a·, където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от

OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO3R⁷, CO^⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸,

248

N+R^R’A·, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил,

P(O)R⁷R⁸, P+rW’A* и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, NlW, S, SO, SO* S^A', PR⁷, P(O)R⁷, P^RW* или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R^R^A’, S, SO, SO* S^R^A', PR⁹, p+R^R^A, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилажил, гуанидинил, карбоксиалкилхетероциклилтио, OR’, NR’R’, nWR“*, SR’, S(O)R’, SOjR’, SO3R’, оксо, COjR’, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO2OM, SOjNR’R¹⁰, PO(OR“)OR¹’, Ρ^ν^'Α-, βΤΛΛν и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R’ и М; или

249

R¹³ и R¹⁴ заедно c азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетсроарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се ог водород и алкил; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SQjR¹³, SQjR¹³, SV^A; NR^BOR¹⁴, NR^l3NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SOjOM, SO2NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, SCOXNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NWR¹^, P^R’R’^A·, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR’R¹⁰, N’R’R'^A; SR’, S(O)R’, SOjR’, SO3R’, оксо, COX CN, халоген, CONR’R”, SOjOM, SOaNR’R¹⁰, PO(OR^I‘K)R¹⁷, PWr“*, или QOJOM, и

250 където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, SR⁹,

S(O)R⁹, SOaR⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO3R⁹, SOzOM, SO2NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, NWa; S, SO, SO* SVX, PR¹³, P(O)R¹³, P^R^X, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохцдрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A', S, SO, SO* S*R⁹A-, PR¹³, PVrX, или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR^I4R¹⁵, NO,, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P*R¹³R¹⁴R¹⁵A·, P(OR¹³)OR¹⁴, SV’RX и nWW, тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.
2. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:

251

R⁵ е фенил, заместен с OR^13a,

R^13a е независимо подбран от групата, състояща се от алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, и карбоксиалкиламинокарбонилалкил; и

R^13e е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от карбокси, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, и NR’R¹⁰.
3. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че η е 1 или 2.
4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
5. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R⁷ и R⁸ са водород.
6. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и OR⁹.
7. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R³ е водород и R⁴ е хидрокси.
8. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от OR¹³ и NR¹³R¹⁴.
9. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
10. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.

252
11. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, съдържаща алкил.
12. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R¹ и R² са един и същи алкил.
13. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че всеки от R¹ и R² е п-бутил.
14. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че:

η е 1 или 2;

R¹ и R² са п-бутил;

R³ и R⁶ са водород;

R⁴ е хидрокси;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
15. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

со₂н
16. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

253
17. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
18. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
19. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
20. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

254
21. Съединение, характеризиращо се с това, че се подбира от групата, състояща се от:

апйвййвЯвЙЙЙ·»·

255

256

Μ ο so₂nh₂

257

Me₂N

Me₂N [ЩЩ||

258

Me₂N

Me₂N r

N

260

Me₂N

Ο

Ό-S-Me

Η ο

CH₃

ММ

261

262
22. Съединение с формула (I):

характеризиращо се с това, че q е число от 1 до 4;

ШШ··

263 η е число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкилУ арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, n+r’rVa; sr⁹, s^^a; Л¹⁰й^па; S(O)r⁹, so2r⁹, so^r⁹, co2r⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, K'R’R^A', S, SO, SO2, S^R’A·, P^R’R^A· или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват СгСщЦиклоалкищ

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR^¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SC^R⁹, където R⁹ и R^w са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ или =CRⁿR¹²,

264 където R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR’R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH2 и SH, или

R¹¹ и R¹² заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13b,

R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, хетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R^13b е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, или гуанидинил, и

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SOjR⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил,

265 кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SQjR¹³, NR¹³OR^m, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO₂R¹³, CN, OM, SOjOM, SChNR¹^¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R“, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NRⁱ³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR^QiR¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR^I3SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, PV’R'^A·, P(OR¹³)OR¹⁴, s^’^a· hnWW, където:

А* е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR’, NR’R⁸, SR’, S(O)R’, SO₂R⁷, SOjR⁷, COjR⁷, CN, оксо, CONR’R⁸, N’R’R’R’A·, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, TTR’R’A, S, SO, SO_b S*R’A·, PR⁷, P(O)R⁷ PVr’A· или феиилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, сьстояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглерод266 ни атома, заменени е кислород, NR⁹, N^R^^A', S, SO, SO* S⁺R⁹A', PR⁹,

P^/R’R^A', P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR’R¹⁰, N^’rHR^A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, COzR⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO2OM, SOjNR’R¹⁰, PO(OR^l6)OR¹⁷ S^R^A’ и

C(O)OM, където R hR независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероци267 кьл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SOjR¹³, SOjR¹³, S*R¹³R^MA-, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R^1!, NOb CO₂R¹³, CN, OM, SOjOM, SC^NR'^¹⁴, NR^I4C(O)R¹³, C(O)NR^,3R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹’, SCO^NR“, NR¹³R^1S, NR¹⁸OR¹⁴, NWlftV, РПЪ^А; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR’R“ ЪГЪЪ^А’, SR’, S(O)R’, SOjR⁹, SOJR⁹, оксо, СОД⁹, CN, халоген, CONR’R¹, SOjOM, SOjNR’R¹⁰, POiOR¹^»”, PV^'R^A, S’RVa· или C(O)OM, и където R¹* е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰,N+R^R^A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SOsR⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, ЕГ^¹³И¹⁴А; S, SO, SO* S^A’, PR¹³, P(O)R¹³, ΡΊΚ¹³Ρ¹⁴Α', фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A, S, SO, SO₂,

SVA; PR¹³, PW°A’, или P(O)R⁹;

268 където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR^U, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SChR¹³, NR^l3OR^M, NR¹³NR^MR^U, NOi COsR¹³, CN, OM, SOjOM, SO2NR^t3R^M, C(O)NR^I3R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R^M, P*R¹³R¹⁴R¹⁵A‘, P(OR^I3)OR^M, S*R¹³R^MA· и ΝΤΛί’^Α-, или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.
23. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че:

R е фенил, заместен с OR ,

R^13b е независимо подбран от групата, състояща се от алкил, кватернерен хетероарилалкил и кватернерен хетероциклилалкил; и

R^13b е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хетероцикъл, хетероарил и гуанидинил.
24. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че η е 1 или 2.
25. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
26. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R⁷ и R* са водород.
27. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и OR⁹.
28. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R³ е водород и R⁴ е хидрокси.

269
29. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от OR¹³ и NR¹³R¹⁴.
30. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
31. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
32. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, съдържаща алкил.
33. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че R¹ и R² са един и същи алкил.
34. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че всеки от R¹ и R² е п-бутил.
35. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че:

η е 1 или 2;

R¹ и R² са п-бутил;

R³ и R⁶ са водород;

R⁴ е хидрокси;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
36. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

270
37. Съединение, съгласно претенция 22, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
38. Съединение с формула (I):

(I) характеризиращо се с това, че q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

1 7

R hR независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)271 арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, sr⁹, s^r^a; s(O)r⁹, so2r⁹, so^⁹, co2r⁹,

CN, халоген, оксо и CONR^¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A', S, SO, SO₂, S^R’A·, P^R’R^A· или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват Сз-Сюциклоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR^¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ или =CRⁿR¹² където R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR^¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH₂ и SH, или

272

R¹¹ и R¹² заедно c азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13b, където R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R^13b е заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁹®, NR⁹^¹⁰, NV^R^A’, SR⁹®, S(O)R^9a, SC^R⁹®, SOaR⁹®, CO^⁹®, CONRV, SO₂NR^9aR¹⁰, FRWA· и SW°A’.

където А* е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, и

R⁹® е подбран от групата, състояща се от карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино и карбоксиалкиламиноалкил;

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ и SQjR⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO* CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

273

NR^I3C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴,

NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SQiR¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴,

P(OR¹³)OR¹⁴, 8¾¾¹⁴ А hNWR^i!A;

където:

А* е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR’R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SOjR⁷, CO2R⁷, CN, оксо, CONR’R⁸, N’R’R’R’A, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, PVr’R’A· и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, N1⁷R⁸A‘, S, SO, SOa, S⁺R⁷A‘, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, S, SO, SO2, S⁺R⁹A', PR⁹,

Р^^¹⁰А‘, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и вкммам

274

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени c една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, NV^R¹²^ SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO₂OM, SO^RV, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ SW°A’ и

C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от замести• телите, съдържащи R⁹ и М; или ΐ R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват i моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ h R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетеро® цикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и

Y | един или повече R независимо един от друг са подбрани от груI !

j пата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил,

I ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероциi ί къл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетеί

I роарил, OR¹³, NR¹³R^M, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO3R'³, j NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2> CO2Rⁱ³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R^M,

I ί

275

NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, cor¹³, or¹⁸, S(O)nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A‘, p+R^R^A, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR’R¹⁰, NWR¹²A·, SR’, S(O)R’, SO2R⁹, SOjR’, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SOjOM, SO₂NR’R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, РЪЪ^А; SWA’ или C(O)OM, и където R е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N^R^^^A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени е кислород, NR¹³, N^R^^A’, S, SO, SO₂, S^R^A, PR¹³, P(O)R¹³, Р^¹³Р¹⁴А, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A‘, PR¹³, PVR^A, или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, хало276 ген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴,

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO^M, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴,

C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, PV’R^A“, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ и nW^A’, или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.
39. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че

R⁵ е фенил, заместен с OR^13b,

R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил и алкоксиалкил; и

R^13b е заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁹® и NR^R¹⁰; и

R⁹® е подбран от групата, състояща се от карбоксиалкил, карбоксихетероарил и карбоксихетероцикъл; и

R¹⁰ е карбоксиалкил.
40. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че η е 1 или 2.
41. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
42. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R и R са водород.
43. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и OR⁹.
44. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R³ е водород и R⁴ е хидрокси.

277
45. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от OR¹³ и NR¹³R¹⁴.
46. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че един или повече R независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
47. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
48. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, съдържаща алкил.
49. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че R¹ и R² са един и същи алкил.
50. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че всеки от R¹ и R² е п-бутил.
51. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че:

η е 1 или 2;

R¹ и R² са п-бутил;

R³ и R⁶ са водород;

R⁴ е хидрокси;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
52. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
53. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
54. Съединение, съгласно претенция 38, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

СО₂Н

СО₂Н
55. Съединение с формула (I):

(I)

279 характеризиращо се с това, че q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил )арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, FTr’R^R^·, SR⁹, SW⁰A’, p+R’R¹⁰^', S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^’R^A, S, SO, SO* S+r’A', p+R’R^A’ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетсроарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват Сз-Сюциклоалкил;

R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR’R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SC^R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

280

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ или =CRⁿR¹² където R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR^¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH₂ и SH, или

R¹¹ и R¹² заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с един или повече OR^13b, където R^13b е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R^13b е заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁹®, NR^9aR¹⁰, NV^R'K SR⁹®, S^R⁹®, SO^⁹®, SC^R⁹®, COzR⁹®, CONR^9aR¹⁰, SO^R^R¹⁰, PWR¹¹* и SWa;

където А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, и

R¹⁰® е подбран от групата, състояща се от карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил и хетероциклилалкил; или

281

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл,

OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR , NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO2R¹³, CN, OM, SOjOM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, cor¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONRⁱ⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR^mR¹⁵, P(O)Rⁱ³R¹⁴, ΡίΛΛ^Α·, P(ORⁱ³)OR'⁴, 8¾¾¹⁴^ hNVr'^A', където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, NR⁷R⁸R⁹A\ алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, PVR’R’A· и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, NVR⁸^, S, SO, SO₂, SVA; PR⁷, P(O)R⁷, P*RW или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, съ282 стояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, p+R’R^A’, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, NVR¹^¹²^, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PWW, SVR^A’ и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумал283 кил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, SWA’, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NOs, CO2R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)„NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NW¹^; PVrHrX аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR’R¹⁰, NVR^RX SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SOaR⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR^l6)OR¹⁷, SWA’ или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR^¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM,

284 където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени е кислород NR¹³, ЪГЪ^А’, S, SO, SO₂, SV’A, PR¹³,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, фенилен, аминокиселина, пептид полипепгид карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A, S, SO, SO₂, S⁺R’A, PR¹³, PWa; или P(O)R’;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR^I3OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P^R^R^A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S^R^R^A’ и nW'r¹²^ или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.
56. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че

R⁵ е фенил, заместен с OR^13b,

R^13b е алкил; и

R^13b е заместен с NR^R¹⁰⁸; и

R⁹ е водород; и

R¹⁰ е хетероарилалкил.
57. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че η е 1 или 2.

285
58. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с то-

W А ва, че R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
59. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R и R са водород.
60. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и OR⁹.
61. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R³ е водород и R⁴ е хидрокси.
62. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от OR¹³ и NR¹³R¹⁴.
63. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
64. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
65. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, съдържаща алкил.
66. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че R¹ и R² са един и същи алкил.
67. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че всеки от R¹ и R² е п-бутил.
68. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с то ва, че:

η е 1 или 2;

R¹ и R² са п-бутил;

R³ и R⁶ са водород;

R⁴ е хидрокси;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между

286 метокси и диметиламино.
69. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:
70. Съединение, съгласно претенция 55, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

287
71. Съединение с формула (I):

характеризиращо се с това, че q е число от 1 до 4;

η е число от 0 до 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, NW°R^wA’, SR⁹, sVR^A’, PW^A*, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A’, S, SO, SO* SVA, PVR^A- или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбок

288 сиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R и R заедно с въглеродния атом, е който са свързани, образуват

Сз-Сюциклоалкил;

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, ацилокси, арил, хетероцикъл, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе; или

R³ и R⁴ заедно образуват =О, =NORⁿ, =S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ или =CRⁿR¹², където R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR^R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че и R³, и R⁴ не могат да бъдат OH, NH2 и SH, или

R¹¹ и R¹² заедно с азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен;

R⁵ е арил, заместен с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ и NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, където:

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилал289 кил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, по възможност, са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил,гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, conr⁹r¹⁰, so2om, so₂nr⁹r¹⁰, po(or¹⁶)or¹⁷, pWr^ua; sVr^a и C(O)OM, където А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, и

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, съм който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R⁶ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO-jR¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

290

NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴,

NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴,

P+r¹³R¹⁴R¹⁵A-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ hn+r^r^a;

където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, okco, CONR⁷R⁸, N⁴R⁷R⁸R⁹A', алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, PVR^A· и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, N*R⁷R⁸A; S, SO, SOb SVA, PR⁷, P(O)R⁷, PVr’A’ или фенилен, и R¹³, R^M и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A, PR⁹,

P+rSr¹⁰^ P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

291

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени c една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, NV^R^A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONRV⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PVR¹^¹¹^, S^Vh' и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, SV’R^A; NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

292

NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, cor¹³, or¹⁸, S(O)nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NRⁱ⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A; P⁺R⁹RⁿR¹²A’, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR’R¹⁰, NVR¹^¹²^, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PVR¹^¹²^, sVr^A' или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, SO₂, S⁺R¹³A\ PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A’, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N+r’R^A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A’, PR¹³, P⁺R⁹R¹⁰A', или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, хало293 ген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴,

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴,

C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, PV^R^A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘ и

ЪГЪЪ^А', или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.
72. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R⁵ е арил, заместен с радикал, подбран от групата, състояща се от NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ hNR¹³CO₂R¹⁴.
73. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с то-ва, че R⁵ е фенил, заместен с радикал, подбран от групата, състояща се от NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ и NR¹³CO₂R¹⁴.
74. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че η е 1 или 2.
75. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R⁷ и R⁸ независимо един от друг са подбрани от групата, съсъстояща се от водород и алкил.
76. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R⁷ и R⁸ са водород.

ΊΊ. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R³ и R⁴ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и OR⁹.
78. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R³ е водород, a R⁴ е хидрокси.
79. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от OR¹³ и NR¹³R¹⁴.
80. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с

294 това, че един или повече R независимо един от друг се подбират между метокси и диметиламино.
81. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород и алкил.
82. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, съдържаща алкил.
83. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че R¹ и R² са един и същи алкил.
84. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че всеки от R¹ и R² е п-бутил.
85. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че:

η е 1 или 2;

R¹ и R² са п-бутил;

R³ и R⁶ са водород;

R⁴ е хидрокси;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
86. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с това, че има следната структурна формула:

295
87. Съединение, съгласно претенция 71, характеризиращо се с то ва, че има следната структурна формула:
88. Съединение, с формула (I) характеризиращо се с това, че: q е 1 или 2;

η е 2;

всеки от R¹ и R² е алкил;

R³ е хидрокси;

R⁴ и R⁶ са водород;

R⁵ има формула (II) (II)

296 в която t е число от 0 до 5;

един или повече R^Y са OR¹³;

R¹³ е подбран от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, арил, арилалкил, алкиларилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил и кватернерен хетероарилалкил;

споменатият R¹³ е алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкиловите групи по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, P^R^A, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид;

R¹³ е възможно да бъде заместен с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N^R^R^^A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PVR^R¹¹^, S^RVa· h C(O)OM, където А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион,

R⁹ и R¹⁰ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил и алкиламониумалкил;

R¹¹ и R¹² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, арилалкил, алкенилалкил, алкинилалкил, хетероцикъл, карбоксиалкил, карбоалкоксиалкил, циклоалкил, цианоалкил, OR⁹, NR’R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SC^R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, в която R⁹ и R¹⁰ са, както са дефинирани по-горе, при условие, че R³ и R⁴ не могат да бъдат OH, NH₂ и SH; или

297

R¹¹ и R¹² заедно c азотния или въглеродния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, състоящи се от R⁹ и М ;

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от алкокси, алкиламино и диалкиламино; или тяхна фармацевтично приемлива сол, техен солват или техен прекурсор.
89. Съединение, съгласно претенция 88, характеризиращо се с това, че всеки от R¹ и R² е п-бутил.
90. Съединение, съгласно претенция 89, характеризиращо се с това, че t е 1, всеки от R^Y е OR¹³ и R¹³ е, както е дефиниран в претенция

88.
91. Съединение, съгласно претенция 90, характеризиращо се с това, че един или повече R^x независимо един от друг са подбрани между метокси и диметиламино.
92. Съединение, съгласно претенция 90, характеризиращо се с това, че R^x е диметиламино.
93. Съединение, съгласно претенция 90, характеризиращо се с това, че tel;

R^Y е napa-OR¹³; и

R¹³ е, както е дефиниран в претенция 88.
94. Съединение, съгласно претенция 90, характеризиращо се с това, че te 1;

R^Y е мета-OR¹³; и

298

R¹³ е, както е дефиниран в претенция 88.
95. Съединение, съгласно претенция 90, характеризиращо се с това, че притежава 4R,5R конфигурация.
96. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва анти-хиперлипидемично ефективно количество съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 95, и фармацевтично приемлив носител.
97. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва анти-атеросклеротично ефективно количество съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 95, и фармацевтично приемлив носител.
98. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва анти-хиперхолестеролемично ефективно количество съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 95, и фармацевтично приемлив носител.
99. Метод за профилактика или лечение на хиперлипидемично болестно състояние, характеризиращ се с това, че включва администриране върху нуждаещ се пациент на състав, съгласно претенция 96, в единична дозична форма.
100. Метод за профилактика или лечение на атеросклеротично болестно състояние, характеризиращ се с това, че включва администриране върху нуждаещ се пациент на състав, съгласно претенция 97, в единична дозична форма.
101. Метод за профилактика или лечение на хиперхолестеролемично болестно състояние, характеризиращ се с това, че включва администриране върху нуждаещ се пациент на състав, съгласно претенция 98, в единична дозична форма.
102. Приложение на съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 95, за получаване на медикамент, характеризиращ се с това, че се използва за профилактика или лечение на хиперлипидемично боле стно състояние.

299
103. Приложение на съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 95, за получаване на медикамент, характеризиращ се с това, че се използва за профилактика или лечение на атеросклеротично болестно състояние
104. Приложение на съединение, съгласно коя да е от претенции от 1 до 95, за получаване на медикамент, характеризиращ се с това, че се използва за профилактика или лечение на хиперхолестеролемично болестно състояние.
105. Метод за получаване на съединение с формула:

XLI характеризиращ се с това, че включва: третиране на тиофенол с абстрахиращ агент, свързване на тиофенол и цикличен сулфат до получаване на междинно съединение, включващо сулфатна група; и отделяне на сулфатната група от междинното съединение до получаване на съединение с формула XLI;

в която:

q е число от 1 до 4;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)300 арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, nW°r^wa; sr⁹, sVr^a; pVr^a; S(O)R⁹, so2r⁹, so3r⁹, co₂r⁹,

CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, Ν^Κ^θΑ', S, SO, SO2, S⁺R⁹A‘, P^R’R^A или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбок: сиалкиламино, карбоксиалкиламиноалкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват Сз-Сюциклоалкил;

R³ е хидрокси;

R⁴e водород;

R⁵ и R⁶ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща

Ό се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, j кватернерен хетероцикъл, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ и SO3R⁹,

I където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, j

I кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заj местени с един или повече заместващи групи, подбрани независимо едJ j на от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалI j кил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, ? 13 | кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR , j NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, ] CO₂R¹³, CN, ОМ, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

I

I

301

NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴,

NR^l3SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴,

РЪ^^А·, P(OR^I3)OR¹⁴, STR^A' и nW^a;

където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, FT^RSr’A', алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A~ и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, ITR’R’A·, S, SO, SO₂, SVA', PR⁷, P(O)R⁷, Ρψ^Α· или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, сьстояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, p+R⁹R¹⁰A', P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

302

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени c една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, карбоксиалкилхетероциклилтио, OR⁹, NR⁹R¹⁰, WWA; SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, Ρ^¹⁰Κ^πΑ; S⁺R⁹R¹⁰A' и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR'³, NR^l3R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, SWA, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR^MR'⁵, NO2j CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR^l3R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR^I3R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸,

303

S(O)„NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NWVA·, ΡΊ?ν^¹²Α; аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR^⁰, Надул’, SR’, S(O)R’, SO2R⁵, SOjR’, оксо, CQiR⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SOjOM, SO2NR’R¹⁰, PO(OR^k)OR¹⁷,1¾¾¾% S⁺R’R^,0A- или C(O)OM, и квдето R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, N⁺R⁹R^1IR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷h C(O)OM, където в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, №Тк¹³Я¹⁴А’, S, SO, SO₂, S^R^A', PR¹³, P(O)R¹³, p+R^R¹^', фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO2, sVa; PR¹³, PW°A; или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R^M, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴,

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴,

C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P^^R^A, P(OR¹³)OR¹⁴, S*R¹³R¹⁴A и

Ν^^Α.
106. Метод, съгласно претенция 105, характеризиращ се с това, че цикличният сулфат има формула:

304

XVIIIA в която R¹, R², R⁵, R^x и q са, както са дефинирани в претенция 105.
107. Метод, съгласно претенция 105, характеризиращ се с това, че сулфатната група се отделя чрез третиране на междинното съединение с хидролизиращ агент.
108. Метод, съгласно претенция 107, характеризиращ се с това, че хидролизиращият агент е минерална киселина.
109. Метод, съгласно претенция 107, характеризиращ се с това, че хидролизиращият агент е подбран от групата, състояща се от солна киселина и сярна киселина.

305
110. Метод, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че извличащият агент е база с pH поне около 10.
111. Метод, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че извличащият агент е хидрид на алкален метал.
112. Метод, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че извличащият агент е натриев хидрид.
113. Метод, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че « Л

RhR независимо един от друг са алкил.
114. Метод, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че R¹ и R² независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от етил, п-бугил, изобутил и пентил.
115. Метод, съгласно претенция 106, характеризиращ се с това, че R¹ и R² са п-бутил.
116. Метод за получаване на съединение с формула (I):

характеризиращ се с това, че включва:

третиране на цикличен сулфат с тиофенол до получаване на алкохол;

окисление на споменатия алкохол до получаване на сулфон-алдехид;и циклизиране на споменатия сулфон-аддехид до получаване на съединение с формула (I) в която:

306 q е число от 1 до 4;

η е 2;

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, n⁺r⁹r¹⁰r^wa; sr⁹, sVr^a; pWRⁿA·, s(o>r⁹, so2r⁹, so3r⁹, co₂r⁹, CN, халоген, оксо и CONR⁹R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A’, P⁺R⁹R^1oA‘ или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, карбоксиалкиламиноалкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват Сз-Сюциклоалкил;

R³ е хидрокси;

R⁴ е водород;

R⁵ и R⁶ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹,

307 където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с един или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR^l3R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO₂R¹³, CN, ОМ, вОгОМ, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p+r¹³r¹⁴r¹⁵a; P(OR¹³)OR¹⁴, sV³r¹⁴a- hnVr^A’, където:

А* е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR’R⁸, SR’, S(O)R⁷, SO2R⁷, SOjR⁷, CO2R⁷, CN, okco, CONR’R⁸, N*R⁷R*R⁷A\ алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, PVr’R’A’ и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, irR’R’A·, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷, P*R⁷R⁸A‘ или фенилен, и R¹³, R^M и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хете308 роцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R^A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, P+r’RN’A, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, карбоксиалкилхетероциклилтио, OR⁹, NR⁹R¹⁰, NVR¹¹^; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PVR^R¹^·, SVR^A и C(O)OM, където R и R независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

309

7 Q

R и R са водород; и един или повече R независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A‘, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR^I4C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)„NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NV^rX PW'ft, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A; SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P^RWa; S^X или C(O)OM, и където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N+R’R^^A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SOaR⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SOjR⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, N^R^R^A', S, SO, SO₂, S^X PR¹³,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A~, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил,

310 където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO2,

SVa; PR¹³, PWX или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SOjR¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO^M, SO2NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, PV^R¹⁵^ P(OR¹³)OR¹⁴, S^¹^¹⁴^ и nW‘r¹²a·.
117. Метод, съгласно претенция 116, характеризиращ се с това, че цикличният сулфат има формула:

XL и тиофенольт има формула:

XVI ПА я

311 в която R¹, R², R⁵, R^x и q са, както са дефинирани в претенция 116.
118. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че сулфатната група се отделя чрез третиране на междинното съединение с хидролизиращ агент.

118. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че RhR независимо един от друг са алкил.
119. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че RhR независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от етил, n-бутил, изобутил и пентил.
120. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че R¹ и R² са п-бутил.
121. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че алкохолът се окислява с окисляващ агент до получаване на алдехид.
122. Метод, съгласно претенция 121, характеризиращ се с това, че алдехидът се окислява с окисляващ агент до получаване на сулфон-алдехид.
123. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че сулфон-алдехидът се циклизира с циклизиращ агент, който представлява база с pH между от около 8 до около 9.
124. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че сулфон-алдехидът се циклизира с циклизиращ агент, който представлява алкална алкоксидна база.
125. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че сулфон-алдехидът се циклизира с калиев tert-бутоксид.
126. Метод, съгласно претенция 117, характеризиращ се с това, че алкохолът се окислява с пиридиниев хлорхромат до получаване на алдехид; алдехидът се окислява с метахлорпербензоена киселина до получаване на сулфон-алдехид; и сулфон-алдехидът се циклизира с калиев tertбутоксид.

ши*·

Mt

312
127. Метод за получаване на съединение с формула LI:

характеризиращ се с това, че включва:

третиране на халобензен с извличащ агент, свързване на халобензена с цикличен сулфат до получаване на междинно съединение, включващо сулфатна група; и отделяне на сулфатната група от междинното съединение до получаване на съединение с формула LI;

в която:

q е число от 1 до 4;

1 о

R и R независимо един от друг са подбрани от групата, състоя ща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил) арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR’R¹⁰, N^’R’^A-, SR⁹, SVR^A, PVR¹⁰^^·, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N'R’R¹^·, S,

SO, SO₂, S⁺R⁹A', P^R’R^A· или фенилен,

313 където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, карбоксиалкиламиноалкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват Сз-Сюциклоалкил;

R³ е хидрокси;

R⁴ е водород;

R⁵ и R⁶ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с един или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO* CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P+r¹³R¹⁴R¹⁵A·, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘ hNW'R¹²^, където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с

314 една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR’R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, K*R⁷R^sR⁹A', алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, PVR^A- и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, NVR⁸^, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A; PR⁷, P(O)R⁷, PVR’A· или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил, където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A‘, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’, P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, карбоксиалкилхетероциклилтио, OR⁹, NR’R¹⁰, W’R¹^¹²^, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, Ρ^¹⁽^^ΠΑ-, SVR^A’ и C(O)OM,

315 където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A‘, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)„NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NWR¹²*, PVR¹^¹²^, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹,

NR⁹R¹⁰, NWR¹²*, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, PlWA’,

SWA’ или C(O)OM, и

316 където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N^R’R¹^¹^', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM, където в R^x един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR¹³, Ν^¹³Ρ¹⁴Α\ S, SO, SO₂, S⁺R¹³A\ PR¹³, P(O)R¹³, P^R^R^A', фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N+r’R^A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A; PR¹³, PVR¹⁰^ или P(O)R⁹;

където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO* CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ и N^WA’; и

R^e е отделяща електрон група, намираща се на пара- или ортопозиция.
128. Метод, съгласно претенция 127, характеризиращ се с това, че цикличният сулфат има формула:

317

XL и халобензенът има формула: в която R^h е халоген и R¹, R², R⁵, R^x, R^e и q са, както са дефинирани в претенция 127.
129. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че сулфатната група се отделя чрез третиране на междинното съединение с хидролизиращ агент.
130. Метод, съгласно претенция 129, характеризиращ се с това, че хидролизиращият агент е минерална киселина.
131. Метод, съгласно претенция 129, характеризиращ се с това, че хидролизиращият агент е подбран от групата, състояща се от солна киселина и сярна киселина.
132. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че извличащият агент е сулфид на диалкален метал.
133. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че извличащият агент е дилитиев сулфид.
134. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са алкил.

318
135. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че R¹ и R² независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от етил, п-бутил, изобутил и пентил.
136. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че R¹ и R² са п-бутил.
137. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че R^h е хлор.
138. Метод, съгласно претенция 128, характеризиращ се с това, че R® е р-нитро.
139. Метод за получаване на съединение с формула (I): характеризиращ се с това, че включва:

взаимодействие на цикличен сулфат с халобензен до получаване на алкохол;

окисляване на споменатия алкохол до получаване на сулфон-алдехид; и циклизиране на споменатия сулфон-аддехид до получаване на съединение с формула (I);

в която:

q е число от 1 до 4;

η е 2;

R¹ и R² независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арил319 алкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, където алкил, алкенил, алкинил, халоалкил, алкиларил, арилалкил, алкокси, алкоксиалкил, диалкиламино, алкилтио, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност са заместени с един или повече заместителя, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, rtTA; SR’, S⁺R’R¹⁰A‘, P’rV’R¹^·, S(O)R’, so₂r’, SO₃R’, CO₂R’, CN, халоген, оксо и CONR’R¹⁰, където алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, алкокси, алкоксиалкил, (полиалкил)арил и циклоалкил, по възможност притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N^R’R^A, S, SO, SO2, S+R’A’, P⁺R⁹R^1oA' или фенилен, където R⁹, R¹⁰ и R^w независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, карбоксиалкиламиноалкил, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; или

R¹ и R² заедно с въглеродния атом, с който са свързани, образуват Сз-Сюциклоалкил;

R³ е хидрокси;

R⁴ е водород;

R⁵ и R⁶ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ и SO3R⁹, където алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени с един или повече заместващи групи, подбрани независимо една от друга от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиал320 кил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, халоген, оксо, OR , NR^l3R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SOjR¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR^l4R¹⁵, NO2, CO₂R¹³, CN, OM, SOjOM, SQiNR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R‘⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R'³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, pV^r^a-, P(OR¹³)OR¹⁴, hnW'r^a;

където:

А' е фармацевтично приемлив анион и M е фармацевтично приемлив катион, споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл могат още да бъдат заместени с една или повече заместващи групи, подбрани от групата, състояща се от OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, оксо, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, P(O)R⁷R⁸, PVR⁸R⁹A· и P(OXOR⁷)OR⁸, и където споменатите алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил и хетероцикъл, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заместени с кислород, NR⁷, NVR⁸^ S, SO, SO₂, sVa; PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’ или фенилен, и R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, арилалкил, алкиларилалкил, алкилхетероарилалкил, алкилхетероциклилалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, хетероциклилалкил, хетероарилалкил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, алкоксиалкил, алкиламониумалкил и карбоксиалкиламинокарбонилалкил,

321 където алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, хетероцикъл и полиалкил, по възможност, могат да притежават един или повече въглеродни атома, заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A\ S, SO, SO₂, S⁺R⁹A\ PR⁹,

P⁺R⁹R¹⁰A', P(O)R⁹, фенилен, карбохидрат, аминокиселина, пептид или полипептид, и

R¹³, R¹⁴ и R¹⁵ по възможност са заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от хидрокси, амино, сулфо, карбокси, алкил, карбоксиалкил, хетероцикъл, хетероарил, сулфоалкил, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, кватернерен хетероциклилалкил, кватернерен хетероарилалкил, гуанидинил, карбоксиалкилхетероциклилтио, OR⁹, NR⁹R¹⁰,SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, оксо, CO2R⁹, CN, халоген, CONR’R¹⁰, SO2OM, SO^R’R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, ΡΜ°Λ, SVR^A- и C(O)OM, където R¹⁶ и R¹⁷ независимо един от друг са подбрани от заместителите, съдържащи R⁹ и М; или

R¹³ и R¹⁴ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват моно- или полицикличен хетероцикъл, който по възможност се замества с един или повече радикали, подбрани от групата, състояща се от оксо, карбокси и кватернерни соли; или

R¹⁴ и R¹⁵ заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват цикличен пръстен; и

R³⁰ е подбран от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, | циклоалкил, арил, ацил, хетероцикъл, амониумалкил, алкиламониумал| кил, арилалкил, карбоксиалкил, карбоксихетероарил, карбоксихетероцикъл, карбоалкоксиалкил, карбоксиалкиламино, хетероарилалкил, хетероциклилалкил и алкиламониумалкил; и

R⁷ и R⁸ са водород; и един или повече R^x независимо един от друг са подбрани от групата, състояща се от водород, алкил, алкенил, алкинил, полиалкил,

322 ацилокси, арил, арилалкил, халоген, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, хетероарил, полиетер, кватернерен хетероцикъл, кватернерен хетероарил, OR¹³, NR¹³R^M, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R^HA; NR¹³OR^U, NR¹³NR^WR¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR^MC(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR'³, OR¹⁸, S(O)„NR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, ΝίΛΐ^Α', P+rV^A, аминокиселина, пептид или полипептид, и карбохидрат, където алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, полиалкил, хетероцикъл, ацилокси, арилалкил, халоалкил, полиетер, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат да бъдат заместени и с OR⁹, NR’R¹⁰, N’R’R'^’A-, SR’, S(O)R’, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO₂R⁹, CN,

I халоген, CONR’R¹⁰, SChOM, SO.NR*R, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, rtlWA·,

I S/R’R'W или C(O)OM, и

I където R¹⁸ е подбран от групата, състояща се от ацил, арилалкокί сикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хетероарил, алкил,

I където ацил, арилалкоксикарбонил, арилалкил, хетероцикъл, хете’ роарил, алкил, кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с един или повече заместители, подбрани от групата, състояща се от OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹, j S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, okco, CO2R⁹, CN, халоген, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, ? SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ и C(O)OM,

1 Y ! където в R един или повече въглеродни атома е възможно да бъ| дат заменени с кислород, NR¹³, N+R^R^A', S, SO, SO2, S+R^A', PR¹³, • P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A‘, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид, карбохидрат, полиетер или полиалкил, където в споменатите полиалкил, фенилен, аминокиселина, пептид, полипептид и карбохидрат, един или повече въглеродни атома е възможно да бъдат заменени с кислород, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A‘, S, SO, SO₂, SVA’, PR¹³, PVR^A·, или P(O)R⁹;

323 където кватернерен хетероцикъл и кватернерен хетероарил могат, по възможност, да бъдат заместени с една или повече групи, подбрани от групата, състояща се от алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиетер, арил, халоалкил, циклоалкил, хетероцикъл, арилалкил, халоген, оксо, OR¹⁵, NR°R“, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SOjR¹³, NR'OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO₂R¹³, CN, OM, SCbOM, SO2NR¹³R^M, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, PV’R'V’A·, P(OR¹³)OR¹⁴,и N^R^'R^A·; и

R® е отделяща електрон група, намираща се на пара- или ортопозиция.
140. Метод, съгласно претенция 139, характеризиращ се с това, че цикличният сулфат има формула:

XL и халобензенът има формула:

в която R¹, R², R⁵, R^x и R® са, както са дефинирани в претенция 139 и R^h е халоген.

324
141. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че сулфатната група се отделя чрез третиране на междинното съединение с хидролизиращ агент.
142. Метод, съгласно претенция 141, характеризиращ се с това, че хидролизиращият агент е минерална киселина.
143. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че хидролизиращият агент е подбран от групата, състояща се от солна киселина и сярна киселина.
144. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че извличащият агент е сулфид на диалкален метал.
145. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че извличащият агент е дилитиев сулфид.
146. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че R¹ и R² независимо един от друг са алкил.
147. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че R¹ и R² независимо един от друг се подбират от групата, състояща се от етил, n-бутил, изобутил и пентил.
148. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че R¹ и R² са п-бутил.
149. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че R^h е хлор.
150. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че R® е р-нитро.
151. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че f алкохолът се окислява с окисляващ агент до получаване на сулфон.

I
152. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че сулфонът се окислява с окисляващ агент до получаване на сулфон-алдехид.

325
153. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че сулфон-алдехидът се циклизира с циклизиращ агент, който представлява база с pH между от около 8 до около 9.
154. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че сулфон-алдехидът се циклизира с циклизиращ агент, който представлява алкална алкоксидна база.
155. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че сулфон-алдехидът се циклизира с калиев tert-бутоксид.
156. Метод, съгласно претенция 140, характеризиращ се с това, че алкохолът се окислява с метахлорпербензоена киселина до получаване на сулфон; алдехидът се окислява с пиридиниев хлорхромат до получаване на сулфон-алдехид; и сулфон-алдехидът се циклизира с калиев tertбутоксид.