KR20010083084A - 회장의 담즙산 수송 및 타우로콜레이트 흡수의억제제로서의 활성을 갖는 벤조티에핀 - Google Patents

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샤말 씨. 배너지
홍-치 후앙
징글린 제이. 리
레이몬드 이. 밀러
데이비드 비. 레이츠
사무엘 제이. 트레몬트
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Abstract

본 발명은 신규의 벤조티에핀, 그 유도체 및 유사체; 이 화합물들을 제조하는 방법; 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물; 및 이들 화합물 및 조성물을 의약에, 특히 포유동물에서의 아테롬성 동맥경화증 또는 콜레스테롤과잉혈증과 관련되는 것과 같은 고지혈 상태의 예방 및 치료용 약제의 제조에 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

회장의 담즙산 수송 및 타우로콜레이트 흡수의 억제제로서의 활성을 갖는 벤조티에핀{BENZOTHIEPINES HAVING ACTIVITY AS INHIBITORS OF ILEAL BILE ACID TRANSPORT AND TAUROCHOLATE UPTAKE}
총 콜레스테롤 및 저밀도 지단백질 콜레스테롤의 증가된 농도와 관련된 고지혈 상태는 관상 심장병 및 특히 아테롬성 동맥경화증의 주요한 위험 인자라는 것이 잘 정립되어 있다. 장관의 루멘 내에서의 담즙산의 순환을 방해하면 혈청 콜레스테롤 레벨을 원인 관계로 감소시키는 것으로 확인되어 있다. 그러한 감소가 아테롬성 동맥경화증의 질병 상태의 개선을 초래하는 것으로 나타나는 역학적 데이터가 축적되어 있다. 문헌[Stedronsky, "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties,"Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287]에는 담즙산 및 콜레스테롤을 포함한 공지의 활성제에 대한 생화학 및 생리학이 논의되어 있다.
병태생리학적 변화는 사람의 담즙산의 장간내 순환의 차단과 일치하는 것으로 알려져 있다[Heubi, J.E. 등, "Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport",Gastroenterology, 1982:83:804-11].
실제로, 콜레스티라민은 장관에서 담즙산에 결합하여 그 정상적인 장간내 순환을 방해한다[Reihner, E. 등, "Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients".Journal of Lipid Research, Volume 31, 1990, 2219-2226 and Sucking 등, "cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment",Atherosclerosis, 89(1991) 183-190]. 이는 콜레스테롤을 사용하여 간에 의한 간 담즙산 합성을 증가시킬 뿐만 아니라, 콜레스테롤의 제거를 증가시키고 혈청 LDL 콜레스테롤 레벨을 감소시키는 간 LDL 수용체를 상승 조절한다.
담즙산의 재순환의 감소에 대한 또 다른 연구에서는, 회장의 담즙산 수송 시스템이 특이적 수송 억제제에 의한 장간내 순환의 차단에 기초하여 콜레스테롤과잉혈증의 치료를 위한 추정되는 약학적 표적이다[Kramer 등, "Intestinal Bile Acid Absorption" The Journal of Biological Chemistry, Vol. 268, No. 24, Issue of August 25, pp. 18035-18046, 1993].
일련의 특허 출원, 예컨대, 카나다 특허 출원 제2,025,294호; 제2,078,588호; 제2,085,782호; 및 제2,085,830호; 및 EP 출원 제0 379 161호; 제0 549 967호;제0 559 064호; 및 제0 563 731호에서, 훽스트 악티엔게젤샤프트는 담즙산을 포함하여 장간내 순환계의 다양한 자연 발생적 구성성분인 중합체 및 그 유도체를 개시하고 있는데, 이것은 약제로서 충분히 효과적인 LDL 콜레스테롤 레벨을 감소시킬 목적으로, 특히 저콜레스테롤혈증제로 사용할 목적으로 생리학적 담즙산을 억제한다.
시험관내 담즙산 수송의 억제는 국제 특허출원 WO93/16055호(발명의 명칭: "Hypolipidemic Benzothiazepine compounds", 출원인: 웰컴 파운데이션 리미티드)에서 저지혈 활성을 나타내는 것으로 개시되어 있다.
선택된 벤조티에핀은 국제 특허출원 WO93/321146호에 지방산 대사 및 관상 혈관 질병을 포함하는 다수의 용도에 대해 개시되어 있다.
기타 선택된 벤조티에핀은 저지혈증제 및 저콜레스테롤혈증제로 사용되는 것이 알려져 있는데, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방용으로 특허 출원 EP 508425호, FR 2661676호 및 WO92/18462호에 개시되어 있으며, 이들은 각각 융합된 비시클로 벤조티에핀 고리의 페닐 고리에 인접한 탄소에 결합된 아미드에 의해 제한된다.
상기 참조 문헌들은 저지혈증의 예방 및 치료용으로 안전하고 효과적인 제제 및 저콜레스테롤혈증제로서의 그 유용성에 대해 탐색하기 위한 계속적인 노력을 나타내고 있다.
추가로 선택되는 벤조티에핀은 본 발명의 이용 범위내가 아니라 다양한 질병 상태에 사용되는 것으로 개시되어 있다. 그 개시예는 EP 568 898A(DerwentAbstract No. 93-351589로 요약); WO89/1477/A(Derwent Abstract No. 89-370688로 요약); U.S. 3,520,891호(Derwent Abstract No. 50701R-B로 요약); US 3,287,370호, US 3,389,144호, US 3,694,446호(Derwent Abstract No. 65860T-B로 요약) 및 WO 92/18462호이다.
본 발명은 신규의 벤조티에핀, 약학 조성물 및 그 사용 방법을 제공함으로써 그 노력을 더하였다.
본 발명은 신규의 벤조티에핀, 그 유도체 및 유사체, 이들을 함유하는 약학 조성물과, 이들을 의약에, 특히 포유동물에서의 아테롬성 동맥경화증 또는 콜레스테롤과잉혈증과 관련되는 것과 같은 고지혈 상태의 예방 및 치료에 사용하는 용도에 관한 것이다.
따라서, 그 다양한 측면에서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
상기 화학식에서,
q는 정수 1 내지 4이며;
n은 정수 0 내지 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며;
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 치환되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 카르복시알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R5및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로부터 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이고,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있으며,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있고, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, 카르복시알킬헤테로시클릴티오, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐,CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R7및 R8은 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는데,
단, R5및 R6는 둘다 수소, OH 또는 SH일 수는 없으며, R5가 OH일 경우, R1, R2, R3, R4, R7및 R8이 모두 수소일 수는 없으며;
단, R5또는 R6이 페닐인 경우, R1또는 R2중의 하나만이 H이고;
단, q = 1이고 Rx가 스티릴, 아닐리도 또는 아닐리노카르보닐인 경우에, R5또는 R6중의 하나만이 알킬이며;
단, n이 1인 경우, R1, R3, R7및 R8은 수소이고, R2는 수소, 알킬 또는 아릴이며, R4는 하나 이상의 알킬 또는 아릴 라디칼로 치환된 아미노 또는 비치환된 아미노이고, R5는 수소, 알킬 또는 아릴이며, R6은 히드록시가 아니다.
바람직하게는 R5및 R6은 독립적으로 H, 아릴, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴로 구성되는 군에서 선택될 수 있고,
여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있다.
더 바람직하게는 R5또는 R6은 화학식 -Ar-(Ry)t로 표시되는데,
여기서, t는 정수 0 내지 5이며;
Ar은 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피페로닐, 피롤릴, 나프틸, 퓨라닐, 안트라세닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴로 구성된 군에서 선택되고;
하나 이상의 Ry는 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14,OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있다.
더욱 바람직하게는 R5또는 R6은 하기 화학식 II로 표시된다:
특히 관심이 있는 첫번째 부류의 화합물은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그로 구성된다:
q는 1 또는 2이며;
n은 2이고;
R1및 R2는 각각 알킬이며;
R3은 히드록시이고;
R4및 R6은 수소이며;
R5는 화학식 II로 표시되고:
[화학식 II]
상기 화학식에서,
t는 정수 0 내지 5이며;
하나 이상의 Ry는 OR13이고;
R13은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴 및4가 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며;
상기 R13알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬 기는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있고;
R13은 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
R9및 R10은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬,시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R16및 R17은 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 독립적으로 선택되고;
R7및 R8은 수소이며;
하나 이상의 Rx는 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
특히 관심이 있는 두번째 부류의 화합물은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 구성된다:
q는 정수 1 내지 4이며;
n은 정수 0 내지 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서,R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R5는 하나 이상의 OR13a로 치환된 아릴이고,
여기서, R13a는 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R13a는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되고;
R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14,NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R7및 R8은 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
상기 부류의 바람직한 화합물은
R5가 OR13a로 치환된 페닐이고;
R13a는 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R13a는 카르복시, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴 및 NR9R10로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 것인 화합물이다.
상기 부류의 더 바람직한 화합물은
R5가 OR13a로 치환된 페닐이고;
R13a는 알킬아릴알킬이며;
R13a는 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나이상의 기로 치환될 수도 있는 것인 화합물이다.
상기 부류의 더욱 바람직한 화합물은
R5가 OR13a로 치환된 페닐이고;
R13a는 알킬페닐알킬이며;
R13a는 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 것인 화합물이다.
특히 관심이 있는 세번째 부류의 화합물은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 구성된다:
q는 정수 1 내지 4이며;
n은 정수 0 내지 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R5는 하나 이상의 OR13b로 치환된 아릴이고,
여기서, R13b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R13b는 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬 또는 구아니디닐로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9,S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴,폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
여기서, R18은아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10,PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
상기 부류의 바람직한 화합물은
R5가 OR13b로 치환된 페닐이고;
R13b는 알킬, 4가 헤테로아릴알킬 4가 헤테로시클릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R13b는 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 구아니디닐로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 것인 화합물이다.
특히 관심이 있는 네번째 부류의 화합물은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 구성된다:
q는 정수 1 내지 4이며;
n은 정수 0 내지 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R5는 하나 이상의 OR13b로 치환된 아릴이고,
여기서, R13b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R13b는 OR9a, NR9aR10, N+R9aR11R12A-, SR9a, S(O)R9a, SO2R9a, SO3R9a, CO2R9a, CONR9aR10, SO2NR9aR10, P+R9aR10R11A-및 S+R9aR10A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
여기서, R9a는 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복실알킬아미노 및 카르복시알킬아미노알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM,SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
상기 부류의 바람직한 화합물은
R5가 OR13b로 치환된 페닐이고;
R13b는 알킬 및 알콕시알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
R13b는 OR9a및 NR9aR10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고;
R9a는 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴 및 카르복시헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며;
R10은 카르복시알킬인 것인 화합물이다.
특히 관심이 있는 다섯번째 부류의 화합물은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로 구성된다:
q는 정수 1 내지 4이며;
n은 정수 0 내지 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R5는 하나 이상의 OR13b로 치환된 아릴이고,
여기서, R13b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R13b는 카르복시알킬헤테로시클릴, NR9R10a, CONR9R10a, SO2NR9R10a, P+R9R10aR11A-및 S+R9R10aA-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
여기서, R10a는 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 카르복실알킬아미노, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13,NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클,아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
상기 부류의 바람직한 화합물은
R5가 OR13b로 치환된 페닐이고;
R13b는 알킬이며;
R13b는 NR9R10a로 치환되고;
R9는 수소이며;
R10은 헤테로아릴알킬인 것인 화합물이다.
특히 관심이 있는 여섯번째 부류의 화합물은 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그로구성된다:
q는 정수 1 내지 4이며;
n은 정수 0 내지 2이고;
R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
R5는 NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14,NR13SO2R14, NR13SONR14R15및 NR13SO2NR14R15로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이고,
여기서, R13, R14및 R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수있으며,
여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O,NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM,SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
상기 부류의 바람직한 화합물은
R5가 NR13C(O)NR14R15및 NR13CO2R14로 구성된 군에서 선택되는 라디칼로 치환된 아릴인 것인 화합물이다.
상기 부류의 더 바람직한 화합물은
R5가 NR13C(O)NR14R15및 NR13CO2R14로 구성된 군에서 선택되는 라디칼로 치환된 페닐인 것인 화합물이다.
본 발명의 기타 양태는 상기 각각의 양태를 포함하여 화학식 I의 화합물에 관한 것인데, 여기서는 다음 (1) 내지 (6)의 조건들 중의 하나 이상이 존재한다:
(1) R1및 R2는 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. R1및 R2는 C1-6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이 바람직하다. R1및 R2는 동일하게 C1-6알킬인 것이 더 바람직하다. R1및 R2는 부틸인 것이 더욱 바람직하고;/또는
(2) R3및 R4는 수소 및 OR9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서, R9는 상기에 제시한 바와 같이 정의된다. R3은 수소이고, R4는 OR9인 것이 바람직하다. R3은 수소이고, R4는 히드록시인 것이 더욱 바람직하고/또는
(3) R5는 치환된 아릴이다. R5가 치환된 페닐인 것이 바람직하다. R5가 OR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15및 NR13SO2NR14R15로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴인 것이 더 바람직하고, 여기서, R13, R14및 R15는 상기 제시한 바와 같다. R5가 OR13으로 치환된 페닐인 것이 더욱 바람직하다. R5가 파라 또는 메타 위치에서 OR13으로 치환된 페닐이 더욱 더 바람직하며, 여기서, R13은 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴 또는 치환된 아미노이고/또는
(4) R6은 수소이고/또는
(5) R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. R7및 R8은 수소 및 C1-6알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다. R7및 R8은 수소가 바람직하고/또는
(6) Rx가 OR13및 NR13R14로 구성된 군에서 선택된다. Rx가 알콕시, 아미노, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다. Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 선택되는 것이 더 바람직하다.
본 발명은 또한 하기 화학식 DI, DII 및 DIII의 화합물 중에서 선택되는 화합물에 관한 것이다:
R20━R19━R21
상기 화학식들에서,
R19는 알칸 디일, 알켄 디일, 알킨 디일, 폴리알칸 디일, 알콕시 디일, 폴리에테르 디일, 폴리알콕시 디일, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 및 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, 알칸 디일, 알켄 디일, 알킨 디일, 폴리알칸 디일, 알콕시 디일, 폴리에테르 디일, 폴리알콕시 디일, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 및폴리펩티드는 O, NR7, N+R7R8, S, SO, SO2, S+R7R8, PR7, P+R7R8, 페닐렌, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소 원자를 가질 수도 있고,
알칸 디일, 알켄 디일, 알킨 디일, 폴리알칸 디일, 알콕시 디일, 폴리에테르 디일, 폴리알콕시 디일, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 및 폴리펩티드는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
R19는 또한 R19가 화학식 DII 및 DIII의 화합물에서는 R20, R21또는 R22에, 화학식 DIII의 화합물에서는 R23에 결합되는 작용기 연결체를 포함한다. R20, R21또는 R22및 R23은 각각 회장의 담즙산 수송을 억제하는 데 치료학적으로 효과적인 상기한 바와 같은 벤조티에핀부를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 DI, DII 및 DIII의 화합물 중에서 선택되는 화합물에 관한 것인데, 이들 화학식에서, R20, R21, R22및 R23각각은 하기 화학식 DIV 또는DIVA에 해당하는 벤조티에핀부를 포함한다:
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rx, q 및 n은 상기 화학식 I에 정의한 바와 같고, R55는 공유결합 또는 아릴렌이다.
화학식 DIV의 화합물에서, 화합식 DII 및 DIII의 경우 R20, R21및 R22각각 및 화학식 DIII의 경우 R23이 그 7-위치 또는 8-위치에서 R19에 결합되는 것이 특히 바람직하다. 화학식 DIVA의 화합물에서는, R55가 m-탄소 또는 p-탄소에서 R19에 결합된 페닐렌부를 포함하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 DI의 예로는 하기와 같은 것들이 있다.
상기에서 논의된 이량체 또는 다량체 구조 중 하나에서, 본 발명의 벤조티에핀 화합물은 단독으로 또는 다양한 조합으로 사용할 수 있다.
본 발명의 임의의 화합물의 경우에, R1및 R2는 에틸/부틸 또는 부틸/부틸일 수 있다.
당해 화합물의 또 다른 부류로는 하기 화합물들을 들 수 있다:
또 다른 측면에서, 본 발명은 담즙산 수송 억제제가 처방되는 질병 또는 상태, 예컨대, 아테롬성 동맥경화증과 같은 고지혈 상태의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 담즙산의 혈중 레벨을 감소시키거나 또는 소화계 막을 통한 그 수송을 감소시키기에 효과적인 양으로 상기 개시된 화합물 중 임의의 것을 단독으로 또는 조합하여 그리고 약학적 허용 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 담즙산 억제제가 처방되는 인간을 비롯한 포유동물의 질병 또는 상태를 치료하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 상기 개시된 화합물 중 임의의 것을 단독으로 또는 조합하여 단위 투약형 또는 분할 투여형으로 효과적인 양을 그 필요 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 또한 상기 개시된 화합물 중 임의의 것을 단독으로 또는 조합하여 담즙산 수송 억제제가 처방되는 인간을 비롯한 포유동물의 질병 또는 상태를 치료하는 데 사용되는 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.
또 다른 하나의 측면에서, 본 발명은 또한 아래에서 더 상세히 논의하는 바와 같이 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 이용 가능성의 추가 범위는 아래에 제시되는 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 아래의 상세한 설명 및 실시에는 본 발명의 바람직한 양태를 나타내면서 단지 예시를 목적으로 제시되는 것임을 이해하여야 하는데, 그 이유는 본 발명의 사상 및 범위 내에서의 다양한 변형예 및 개조예는 이러한 상세한 설명으로부터 당업자에게는 명확해지기 때문이다.
발명의 상세한 설명
아래의 상세한 설명은 본 발명을 실시함에 있어서 당업자에게 제시되는 것이다. 그러나, 본 발명의 발견 범위 또는 사상으로부터 벗어남이 없이 본원에 논의된 양태의 개조예 및 변형예가 당업자에 의해 만들어질 수 있기 때문에 이러한 상세한 설명이 본 발명을 부당하게 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
본원에 인용한 참조 문헌은 이들 주요 참조 문헌 내에 인용된 참조 문헌의내용을 포함하여 전적으로 본원에 참고로 인용된다.
정의
아래의 상세한 설명에 대한 이해를 돕기 위해서, 다음과 같은 정의를 제시한다.
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 다른 언급이 없으면 본 발명에서는 알킬의 경우는 1 내지 20개의 탄소 원자 또는 알케닐 및 알키닐의 경우는 2 내지 20개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소이고, 그러므로, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 또는 헥실 및 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐 또는 헥세닐 및 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐 및 그 이성질체를 의미한다.
"아릴"은 완전 불포화 모노 고리 또는 다중 고리 탄소환을 의미하며, 예컨대, 치환 또는 불포화 페닐, 나프틸 또는 안트라세닐(이에 국한되지 않음)이 있다.
"헤테로사이클"이란 하나 이상의 탄소 원자가 N, S, P 또는 O에 의해 대체될 수 있는 것인 포화 또는 불포화 모노 고리 또는 다중 고리 탄소환을 의미한다. 이것은 예컨대, 다음 구조식을 포함한다:
상기 구조식에서,
Z, Z', Z" 또는 Z"'은 C, S, P, O 또는 N이고, 단 Z, Z', Z" 또는 Z"' 중의 하나가 탄소 이외의 것이지만, 이중 결합에 의해 또 다른 Z 원자에 부착될 때 또는또 다른 O 또는 S 원자에 부착될 때는 O 또는 S가 아니다. 또한, 임의의 치환체가 각각 C일 때에만 Z, Z', Z" 또는 Z"'에 부착되는 것으로 이해된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 완전 불포화 헤테로사이클을 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴" 중에서, 당해 분자에의 부착점은 이종 원자에 또는 고리내 다른 위치에 있을 수 있다.
"4가 헤테로사이클"이란 용어는 이종 원자, 예컨대, O, N, S 또는 P 중 하나 이상이 양 전하가 되도록 다수의 결합을 가지는 헤테로사이클을 의미한다. 당해 분자에의 4가 헤테로사이클의 부착점은 이종 원자 또는 다른 곳에 있을 수 있다.
"4가 헤테로아릴"이란 용어는 이종 원자, 예컨대, O, N, S 또는 P 중 하나 이상이 양 전하가 되도록 다수의 결합을 가지는 헤테로사이클을 의미한다. 당해 분자에의 4가 헤테로사이클의 부착점은 이종 원자 또는 다른 곳에 있을 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 의미한다.
"할로알킬"이란 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 의미한다.
"시클로알킬이란 용어는 각 고리가 3 내지 10개의 탄소 원자를 보유하고, 임의의 고리가 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 보유할 수 있는 모노 고리 또는 다중 고리의 탄소환을 의미한다. 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로알케닐 및 시클로헵틸과 같이 라디칼이 있다. "시클로알킬"이란 용어는 시클로알킬 고리가 벤조티에핀의 7원 헤테로사이클 고리와 함께 탄소 고리를 가지는 나선식 시스템을 포함한다.
"디일"이란 용어는 디라디칼 부분을 의미하는데, 이 부분은 당해 분자에의부착점이 2개이다.
"옥소"라는 용어는 이중 결합된 산소를 의미한다.
"폴리알킬"이란 용어는 분자량이 최고 약 20,000, 더 바람직하게는 최고 약 10,000, 가장 바람직하게는 최고 약 5,000인 분지쇄 또는 직쇄 탄화수소 쇄를 의미한다.
"폴리에테르"라는 용어는 하나 이상의 탄소가 산소에 의해 대체되는 폴리알킬인데, 폴리에테르는 분자량이 최고 약 20,000, 더 바람직하게는 최고 약 10,000, 가장 바람직하게는 최고 약 5,000이다.
"폴리알콕시"라는 용어는 알킬렌 산화물의 중합체를 의미하는데, 여기서, 폴리알콕시가 분자량이 최고 약 20,000, 더 바람직하게는 최고 약 10,000, 가장 바람직하게는 최고 약 5,000이다.
"시클로알킬리덴"이란 용어는 고리 구조물 내부의 탄소가 고리 구조물 내에 속하지 않는 원자에 이중 결합되는 모노 고리 또는 다중 고리 산소환을 의미한다.
"탄수화물"이란 용어는 단당류, 이당류, 삼당류 또는 다당류를 의미하며, 다당류는 분자량이 최고 약 20,000일 수 있고, 그 예로는 히드록시프로필-메틸셀룰로스 또는 키토산이 있다.
"펩티드"란 용어는 아미노산 단위가 최고 약 100개인 폴리아미노산을 의미한다.
"폴리펩티드"란 용어는 아미노산 단위가 약 100개 내지 약 1000개이고, 더 바람직하게는 약 100개 내지 750개이며, 가장 바람직하게는 약 100개 내지 약 500개인 폴리아미노산을 의미한다.
"알킬암모늄알킬"이란 용어는 NH2기 또는 모노 치환, 디 치환 또는 트리 치환된 아미노기를 의미하고, 그 중 임의의 것이 알킬에 결합되고, 여기서, 상기 알킬은 당해 분자에 결합된다.
"트리알졸릴"이란 용어는 모든 위치 이성질체를 포함한다. 하나 이상의 고리 이종 원자를 보유하고, 그에 대한 이성질체가 가능한 기타 모든 헤테로사이클 및 헤테로아릴에서, 그러한 이성질체는 상기 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 정의에 포함된다.
"설포"란 용어는 설포 기, -SO3H 또는 그것의 염을 의미한다.
"설포알킬"이란 용어는 설포네이트 기가 결합되는 알킬기를 의미하는데, 상기 알킬은 당해 분자에 결합된다.
"아릴알킬"이란 용어는 벤질과 같은 아릴 치환된 알킬 라디칼을 의미한다. "알킬아릴알킬"이란 용어는 하나 이상의 알킬 기로 아릴 기 상에 치환되는 아릴알킬 라디칼을 의미한다.
"헤테로시클릴알킬"이란 용어는 하나 이상의 헤테로사이클 기로 치환되는 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로시클릴알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 헤테로사이클 기를 가진 "저급 헤테로시클릴알킬" 라디칼이다.
"헤테로아릴알킬"이란 용어는 하나 이상의 헤테로아릴 기로 치환되는 알킬라디칼을 의미한다. 바람직한 헤테로아릴알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 헤테로아릴 기를 가진 "저급 헤테로아릴알킬" 라디칼이다.
"4가 헤테로시클릴알킬"이란 용어는 하나 이상의 4가 헤테로사이클 기로 치환되는 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 4가 헤테로시클릴알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 4가 헤테로사이클 기를 가진 "저급 4가 헤테로시클릴알킬" 라디칼이다.
"4가 헤테로아릴알킬"이란 용어는 하나 이상의 4가 헤테로아릴 기로 치환되는 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 4가 헤테로아릴알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 4가 헤테로아릴 기를 가진 "저급 4가 헤테로아릴알킬" 라디칼이다.
"알킬헤테로아릴알킬"이란 용어는 하나 이상의 알킬 기로 치환되는 헤테로아릴알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 알킬헤테로아릴알킬 라디칼은 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬부를 가진 "저급 알킬헤테로아릴알킬" 라디칼이다.
"알콕시"란 용어는 메톡시 라디칼과 같이 산소에 의해 분자의 나머지에 부착되는 알킬 라디칼을 의미한다. 더 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 및 3차 부톡시가 있다.
"카르복시"란 용어는 카르복시 기, -CO2H 또는 그 염을 의미한다.
"카르복시알킬"이란 용어는 하나 이상의 카르복시 기로 치환되는 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 카르복시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 카르복시 기를 가진 "저급 카르복시알킬" 라디칼이다.
"카르복시헤테로사이클"이란 용어는 하나 이상의 카르복시 기로 치환되는 헤테로사이클 라디칼을 의미한다.
"카르복시헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 카르복시 기로 치환되는 헤테로아릴 라디칼을 의미한다.
"카르보알콕시알킬"이란 용어는 하나 이상의 알콕시카르보닐 기로 치환되는 알킬 라디칼을 의미한다. 바람직한 카르보알콕시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착된 하나 이상의 알콕시카르보닐 기를 가진 "저급 카르보알콕시알킬" 라디칼이다.
"카르복시알킬아미노"란 용어는 카르복시알킬로 모노 치환 또는 디 치환되는 아미노 라디칼을 의미한다. 카르복시알킬 치환체는 카르복시 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬 라디칼에 부착되는 "저급 카르복시알킬" 라디칼이 바람직하다.
"활성 화합물"이란 용어는 담즙산의 수송을 억제하는 본 발명의 화합물을 의미한다.
"알킬아릴" 또는 "아릴알킬"과 같이 조합하여 사용할 때, 상기에 든 각각의 용어는 상기 나타낸 의미를 가진다.
"담즙산 수송 억제제"란 용어는 인간과 같은 포유동물의 순환계 내로 장으로부터 담즙산의 흡수를 억제할 수 있는 화합물을 의미한다. 이것은 담즙산의 대변 분비를 증가시킬 뿐만 아니라, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 혈장 또는 혈청 농도를 감소시키며, 더 구체적으로는 LDL 및 VLDL 콜레스테롤을 감소시키는 것을 포함한다. 담즙산 수송 억제에 의한 예방 또는 치료가 유용한 상태 또는 질병으로는 고지혈증 상태, 예컨대, 아테롬성 동맥경화증이 있다.
화합물
본 발명의 화합물은 두 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 그러므로, 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체와 같은 입체 이성질체 및 라세메이트를 순수한 형태로 및 혼합물로 포함한다. 그러한 입체 이성질체는 통상의 기술을 사용하여 거울상 이성질체 출발 물질을 반응시키거나 또는 본 발명의 화합물의 이성질체를 분리함으로써 제조할 수 있다.
이성질체는 기하 이성질체, 예컨대, 이중 결합을 가로 지르는 시스 이성질체 및 트란스 이성질체가 있다. 그러한 이성질체는 모두 본 발명의 화합물에 고려된다.
본 발명의 화합물은 또한 호변 이성질체를 포함한다.
아래에 논의되는 본 발명의 화합물은 그 염, 용매화물 및 프로드러그를 포함한다.
화합물 합성법
본 발명의 화합물의 제조에 사용하기 위한 출발 물질은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 통상의 방법으로 또는 당해 분야에 개시된 방법과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 아래 기술하는 절차에 의해 제조할 수 있다.
예컨대, 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 알데히드 II와 포름알데히드 및 수산화나트륨의 반응은 히드록시알데히드 III을 생성시키고, 이것을 문헌[Chem. BeR. 98, 728-734 (1965)]에 기재된 절차와 유사한 방식으로 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민을 사용하여 메실레이트 IV로 전환시킨다. 트리에틸아민의 존재 하에, WO 93/16055호에 기재된 절차에 의해 제조된 티오페놀 V와 메실레이트 IV의 반응은 케토 알데히드 VI을 생성시키고, 이것을 환류 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(DME) 중에서 아연 및 티탄 삼염화물로부터 제조된 시약으로 고리화하여 벤조티에핀-(5H)-4-온 VIII의 두 개의 라세미 입체 이성질체(R1및 R2가 동등하지 않는 경우)와 2,3-디히드로벤조티에핀 VII의 혼합물을 생성시킨다. m-클로로-퍼벤조산(MCPBA) 3 당량을 사용한 VII의 산화는 산촉매로서 탄소상 팔라듐으로 수소 첨가 반응시에 4-히드록시-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 X의 4개의 라세미 입체 이성질체와 2,3,4,5-테트라히드로-벤조티에핀-1,1-디옥사이드 XI의 두 개의 라세미 입체 이성질체(R1및 R2가 동등하지 않는 경우)의 혼합물을 생성시킨다.
본 발명의 활성 화합물은 광학 활성 출발 물질 III을 사용하거나 또는 문헌 [J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), 전과 동, 42, 2781 (1977) 및 전과 동, 44,4891 (1979)]에 기재된 바와 같이 당업자에게 너리 알려진 광학적 해상제로 화합물 X를 재용해시켜 제조할 수 있다.
한편, R2가 H인 케토알데히드는 티오페놀 V와 2-치환된 아크롤레인의 반응에의해 제조할 수 있다.
벤조티에핀-(5H)-4-온 VIII은 MCPBA로 산화시켜 벤조티에핀-(5H)-4-온-1,1-디옥사이드 XII를 생성시키고, 이것을 나트륨 보로하이드리드로 환원시켜 X의 4개 라세미 입체 이성질체를 생성시킨다. 벤조티에핀 고리의 반대쪽에 HO 기 및 R5를 가진 X, Xa 및 Xb의 두 개의 입체 이성질체는 상 전이 촉매(PTC)의 존재 하에 40~50% 수산화나트륨으로 염화메틸렌 중에서 반응시켜 벤조티에핀 고리의 같은 쪽에 OH 기 및 R5를 가진 X, Xc 및 Xd의 다른 두 이성질체로 전환시킬 수 있다. 전환은 또한THF 중에서 칼륨 t-부톡사이드를 사용하여 수행할 수도 있다.
상기 반응식에서,
MCPBA = m-클로로퍼벤조산
PTC = 상 전이 촉매
R1= 부틸, R2= 에틸, R5= 페닐, X = H, q =4일 경우에, 6a = Xa, 6b = Xb, 6c = Xc 및 6d = Xd이다.
R5가 OR, NRR' 및 S(O)nR이고 R4가 히드록시인 본 발명의 화합물은 염기의 존재 하에 R5가 H인 에폭사이드 IX와 티올, 알콜 및 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다.
IX, R5가 H인 경우
본 발명의 Xc 및 Xd로 되는 또 다른 경로는 반응식 2에 나타낸다. 화합물 VI을 2 당량의 m-클로로퍼벤조산으로 산화하여 화합물 XIII을 얻는다. 화합물 XIII을 탄소상 팔라듐으로 가수소 분해하면, 화합물 XIV가 생성되고, 이것을 상 전이 조건 하에 칼륨 t-부톡사이드 또는 수산화나트륨을 사용하여 고리화하여 Xc 및 Xd의 혼합물을 얻는다. Xc 및 Xd의 분리는 HPLC 또는 분별 결정에 의해 수행할 수 있다.
본 발명에 사용된 티오페놀 XVIII 및 V는 또한 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 문헌[J. Chem. Soc., 2431-2432 (1958)]의 절차에 따라 비극성 용매 중에서 페놀 XV를 아릴메틸 클로라이드로 알킬화하면 오르토 치환된 페놀 XVI를 얻는다. 페놀 XVI은 문헌[J. Org. Chem., 31, 3980 (1966)]에 기재된 절차에 의해 티오카르바메이트 XVII를 통해 티오페놀 XVIII로 전환시킬 수 있다. 페놀 XVI는 먼저 디메틸 티오카르바모일 클로라이드 및 트리에틸아민과 반응시켜 티오카르바메이트 XVII을 얻고 이것을 200~300℃에서 열에 의해 재배열한 다음, 재배열된 생성물을 수산화나트륨으로 가수분해하여 티오페놀 XVIII을 얻는다. 유사하게, 티오페놀 V는 중간체 티오카르바메이트 XX를 통해 2-아실페놀 XIX로부터 제조할 수도 있다.
반응식 4는 티오페놀 XVIII로부터 출발하여 벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 얻는 또 다른 경로를 나타낸다. 화합물 XVIII은 메실레이트 IV와 반응하여 설파이드-알데히드 XXI를 생성시킨다. XXI를 2당량의 MCPBA로 산화시키면, 설폰-알데히드 XIV가 생성되고, 이것을 칼륨 t-부톡사이드로 고리화하여 Xc 및 Xd의 혼합물을 얻는다. 또한 설파이드-알데히드를 칼륨 t-부톡사이드로 고리화하면 벤조티에핀 XXII의 혼합물이 얻어진다.
본 발명의 아민 함유 및 히드록실아민 함유 화합물의 예는 반응식 5 및 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 2-클로로-4-니트로벤조페논을 트리에틸실란 및 트리플루오로메탄 설폰산으로 환원시켜 2-클로로-4-니트로디페닐메탄 32를 얻는다. 32를 황화리튬과 반응시킨 다음, 생성되는 황화물을 메실레이트 IV와 반응시켜 설파이드-알데히드 XXIII을 생성시킨다. XXIII을 2 당량의 MCPBA로 산화시키면, 설폰-알데히드 XXIV가 생성되고, 이것을 수소화하여 환원시켜 히드록실아민 XXV를 생성시킬 수 있다. 히드록시아민 XXV를 디-t-부틸디카르보네이로 보호하면, N,O-디-(t-부톡시카르보닐)히드록실아미노 유도체 XXVI가 생성된다. XXVI를 칼륨t-부톡사이드로 고리화하고, t-부톡시카르보닐 보호기를 제거하면, 히드록실아미노 유도체 XXVIIc 및 XXVIId의 혼합물이 생성된다. 1차 아민 XXXIIIc 및 XXXIIId 유도체는 또한 XXIV 또는 XXVIIc 및 XXVIId의 추가의 수소화 반응에 의해 제조할 수 있다.
반응식 6에서는 설폰-알데히드 XXV를 수소로 환원시킨 다음, 생성되는 아미노 유도체를 수소 및 알데히드에 의해 환원적 알킬화(동일 반응 용기에서 탄소상 팔라듐에 의해 촉매됨)하면, 치환된 아민 유도체 XXVIII이 생성된다. XXVIII를 칼륨 t-부톡사이드로 고리화하면 본 발명의 치환된 아미노 유도체 XXIXc 및 XXIXd가 생성된다.
반응식 7은 벤조티에핀의 5-위치에서 아릴 고리에 치환체를 도입하는 방법 중 하나를 설명한다. 5-페닐 유도체 XXX를 수은 트리플레이트에 의해 촉매되는 요오드로 요오드화하면, 요오도 유도체 XXXI가 생성되고, 알콜 중에서 팔라듐 촉매화카르보닐화를 수행할 때 카르복실레이트 XXXII가 생성된다. 카르복실레이트의 가수분해 및 생성되는 산을 산 유도체로 유도하는 방법을 당해 분야에 널리 알려져 있다.
상기 설명에 사용된 약어는 다음과 같은 의미를 가진다:
THF---테트라히드로퓨란
PTC---상 전이 촉매
알리쿼트 336---메틸트리카프릴릴암모늄 클로라이드
MCPBA---m-클로로퍼벤조산
셀라이트---규조토 여과 조제의 상표명
DMF---디메틸포름아미드
DME---에틸렌 글리콜 디메틸 에테르
BOC---t-부톡시카르보닐 기
Me---메틸
Et---에틸
Bu---부틸
EtOAc---에틸 아세테이트
Et2O---디에틸 에테르
CH2Cl2---염화메틸렌
MgSO4---황산마그네슘
NaOH---수산화나트륨
CH3OH---메탄올
HCl---염산
NaCl---염화나트륨
NaH---수소화나트륨
NAH---리튬 알루미늄 하이드리드
LiOH---수산화리튬
Na2SO3---아황산나트륨
NaHCO3---중탄산나트륨
DMSO---디메틸설폭사이드
KOSiMe3---칼륨 트리메틸실라놀레이트
PEG---폴리에틸렌 글리콜
MS---질량 분광 분석법
HRMS---고 해상도 질량 분광 분석법
ES---전기 분무
NMR---핵 자기 공명 분광법
GC---기체 크로마토그래피
MPLC---중압 액체 크로마토그래피
HPLC---고압 액체 크로마토그래피
RPHPLC---역상 고압 액체 크로마토그래피
RT---실온
h 또는 hr---시간(들)
min---분(들)
"거울상 이성질체가 풍부한"(e.e.)이란 하나의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체의 세트가 상응하는 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체 세트에 비해 우월함을 의미한다. 거울상 이성질체의 혼합물의 거울상 이성질체 풍부도는 우세성 거울상 이성질체 농도를 다른 거울상 이성질체 농도로 나누고, 거기에 100을 곱하여 그 결과를 %로 표현하여 계산한다. 거울상 이성질체 풍부도는 약 1% 내지 약 100%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 100%, 더 바람직하게는 약 20% 내지 100%일 수 있다.
R1및 R2는 치환 및 비치환된 C1~C10알킬 중에서 선택될 수 있고, 여기서, 치환체(들)는 알킬카르보닐, 알콕시, 히드록시 및 에테르 연결체를 통해 C1~C10알킬에 연결된 질소 보유 헤테로사이클로부터 선택될 수 있다. 3-탄소에서의 치환체로는 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, 이소부틸, 이소프로필, -CH2C(=O)C2H5, -CH2OC2H5및 -CH2O-(4-피콜린)이 있다. 에틸, n-프로필, n-부틸 및 이소부틸이 바람직하다. 본 발명의 특히 바람직하게는 화합물에서, 치환체 R1및 R2는 동일하여, 예컨대, n-부틸/n-부틸이어서 화합물은 3-탄소에서 비키랄성이다. 3-탄소에서 광학적 이성질성을 제거하면, 회장의 담즙산 수송 억제제로서 사용된 화합물의 선별, 합성, 분리 및 품질 관리를 단순화할 수 있다.
키랄 3-탄소를 가진 화합물과 비키랄 3-탄소를 가진 화합물 둘다에서, 벤조 고리 상의 치환체(Rx)는 수소, 아릴, 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 할로알킬, 할로알콕시, (N)-히드록시-카르보닐알킬 아민, 할로알킬티오, 할로알킬설피닐, 할로알킬설포닐, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, (N)-알콕시카르바모일, (N)-아릴옥시카르바모일, (N)-아르알킬옥시카르바모일, 트리알킬암모늄(특히 할라이드 짝이온을 가짐), (N)-아미도, (N)-알킬아미도, -N-알킬아미도, -N,N-디알킬아미도, (N)-할로알킬아미도, (N)-설폰아미도, (N)-알킬설폰아미도, (N)-할로알킬설폰아미도, 카르복시알킬아미노, 트리알킬암모늄 염, (N)-카르밤산, 알킬 또는 벤질 에스테르, N-아실아민, 히드록실아민, 할로아실아민, 탄수화물, 하나 이상의 알킬 치환체 상에 카르복실산 또는 히드록시 치환체를 가진 티오펜 트리알킬 암모늄 염, 4가 암모늄 염이 치환되는 알킬렌 브리지, -[O(CH2)w]x-X(여기서, x는 2 내지 12이고, w는 2 또는 3이며, X는 할로 또는 4가 암모늄 염임) 및 상기 헤테로사이클의 질소가 4가화될 수도 있는 (N)-질소 보유 헤테로사이클이 있다. R를 구성할 수 있는 바람직한 종은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 메틸티오, 요오도, 브로모, 플루오로, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸티오, 아미노, 히드록실아민, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, (N)-벤질옥시카르바모일, 트리메틸암모늄, A-, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)C5H11, -NHC(=O)C6H13, 카르복시에틸아미노, (N)-모폴리닐, (N)-아제티디닐, (N)-N-메틸아제티디늄 A-, (N)-피롤리디닐, 피롤릴, (N)-N-메틸피리디늄 A-, (N)-N-메틸모폴리늄 A-및 N,N'-메틸피페라지닐, (N)-브로모메틸아미도, (N)-N-헥실아미노, 티오펜, -N+(CH3)2CO2H I-, -NCH3CH2CO2H, -(N)-N'-디메틸피페라지늄 I-, (N)-t-부틸옥시카르바모일, (N)-메틸설폰아미도, (N)N'-메틸피롤리디늄 및 -(OCH2CH2)3I(여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온임)가 있다. 벤조 고리는 6, 7 또는 8 위치에서 모노 치환되거나 7 및 8 위치에서 디 치환될 수 있다. 6,7,8-트리알콕시 화합물, 예컨대, 6,7,8-트리메톡시 화합물도 포함된다. 다양한 다른 치환체는 벤조 고리의 6,7,8 및/또는 9-위치 상에 존재하는 것이 유리할 수 있는데, 그 예로는 구아니디닐, 시클로알킬, 탄수화물(예컨대, 5 또는 6개 탄소의 단당류), 펩티드 및 폴리(옥시알킬렌) 연결체를 통해 고리에 연결된 4가 암모늄 염, 예컨대, -(OCH2CH2)x-N+R13R14R15A-(여기서, x는 2 내지 10임)이 있다.
본 발명의 추가의 화합물에서, R5및 R6은 수소 및 고리 탄소 치환 또는 비치환된 아릴, 티오펜, 피리딘, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 피리미딘, 모폴린, N-알킬피리디늄, N-알킬피페라지늄, N-알킬모폴리늄 또는 퓨란 중에서 톡립적으로 선택되며, 여기서, 치환체(들)는 할로, 히드록실, 트리할로알킬, 알콕시, 아미노, N-알킬아미노, N,N-디알킬아미노, 4가 암모늄 염, 4가 암모늄 염이 치환된 C1~C4알킬렌 브리지, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시 및 아릴카르보닐옥시, (O,O)-디옥시알킬렌, -[O(CH)2]W]XX(여기서, x는 2 내지 12, w는 2 또는 3이고, X는 할로 또는 4가 암모늄 염, 티오펜, 피리딘, 피롤, 티아졸, 이미다졸, 피라졸 또는 퓨란을 포함함) 중에서 선택된다. R5또는 R6의 아릴 기는 페닐, 페닐렌 또는 벤젠 트리일이 바람직하고, 즉 비치환, 모노 치환 또는 디 치환될 수 있다. R5또는 R6의 아릴 고리 상의 치환체를 구성할 수 있는 종으로는 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 트리메틸암모늄(요오드 또는 염화 짝이온을 가진 것이 바람직함), 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 프로파노일, (N)-헥실디메틸암모늄), 헥실렌트리메틸암모늄, 트리(옥시에틸렌)요오드 및 테트라(옥시에틸렌)트리메틸암모늄 요오다이드가 있는데, 이들은 각각 아릴 고리의 p-위치, m-위치 또는 그 둘다에서 치환된다. 페닐렌, 벤젠 트리일 또는 기타 방향족 고리 상에 존재할 수 있는 다른 치환체로는 3,4-디옥시메틸렌(5원 고리) 및 3,4-디옥시에틸렌(6원 고리)이 있다. 바람직한 회장 담즙산 수송 억제성을 가졌거나 또는 가진 것으로 입증될 수 있는 화합물 중에는 R5또는 R6이 페닐, p-플루오로페닐, m-플루오로페닐, p-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-N,N-디메틸아미노페닐, m-N,N-디메틸아미노페닐, I-p-(CH3)3-N+-페닐, I-m-(CH3)3-N+-페닐, I-m-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-페닐, I-p-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)-O-페닐, I-m-(N,N-디메틸피페라지늄)-(N')-CH2-(OCH2CH2)-O-페닐, 3-메톡시-4-플루오로페닐, 티에닐-2-일, 5-클로로티에닐-2-일, 3,4-디플루오로페닐, I-p-(N,N-디메틸피페라지늄)-(N')-CH2-(OCH2CH2)-O-페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, -4-피리디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, N-메틸-4-피리디늄, I N-메틸-3-피리디늄,3,4-디옥시메틸렌페닐, 3,4-디옥시에틸렌페닐 및 p-메톡시카르보닐페닐 중에서 선택되는 것들이 있다. 바람직한 화합물로는 표 1에 나타낸 Rx치환체와 함께 상기 바람직한 R5치환체의 각각을 가지는 3-에틸-3-부틸 및 3-부틸-3-부틸 화합물이 있다. R5및 R6중의 둘다가 아닌 하나만이 수소인 것이 특히 바람직하다.
R4및 R6이 수소이고, R3및 R5가 수소가 아니며, R3및 R5가 분자의 판에 대해 동일 방향으로, 즉 둘다 α형태로 또는 둘다 β형태로 배향되는 것이 특이 바람직하다. R2가 부틸이고, R1이 에틸인 경우에, R1이 R3및 R5와 같이 분자의 판에 대해 동일한 배향을 가지는 것이 더 바람직하다.
표 1A에는 R1/R2, R5/R6및 Rx의 예시적 종의 목록이 제시되어 있다.
또 다른 R기
R1, R2 R3, R4 R5 (Rx)q
에틸 HO- Ph 7-메틸
n-프로필 H- p-F-Ph 7-에틸
n-부틸 m-F-Ph 7-이소프로필
n-펜틸 p-CH3O-Ph- 7-3차부틸
n-헥실 p-CH3O-Ph- 7-OH
이소프로필 m-CH3O-Ph- 7-OCH3
이소부틸 p-(CH3)2N-Ph- 7-O(이소프로필)
이소펜틸 m-(CH3)2N-Ph- 7-SCH3
CH2C(=O)C2H5 I-, p-(CH3)3-N+-Ph- 7-SOCH3
CH2C2H5 I-, m-(CH3)3-N+-Ph- 7-SO2CH3
CH2CH(OH)C2H5 I-, p-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-SCH2CH3
CH2O-(4-피콜린) I-, m-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-NH2
I-, p-(N,N-디메틸피페라진)-(N')-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-NHOH
I-, m-(N,N-디메틸피페라진)-(N')-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-NHCH3
m-F, p-CH3O-Ph-3,4-디옥시메틸렌-Ph 7-N(CH3)2
m-CH3O-, p-F-Ph-4-피리딘 7-N+(CH3)3, I-
N-메틸-4-피리디늄, I-3-피리딘 7-NHC(=O)CH3
N-메틸-3-피리디늄, I-2-피리딘 7-N(CH2CH3)2
p-CH3O2C-Ph-티에닐-2-일 7-NMeCH2CO2H, I-
5-Cl-티에닐-2-일 7-(N)-모폴린
R1, R2 R3, R4 R5 (Rx)q
7-(N)-아제티딘
7-(N)-N-메틸아제티디늄, I-
7-(N)-피롤리딘
7-(N)-N-메틸-피롤리디늄, I-
7-(N)-N-메틸-모폴리늄, I-
7-(N)-N'-메틸피페라진
7-(N)-N'-디메틸피레라지늄, I-
7-NH-CBZ
7-NHC(O)C5H11
7-NHC(O)CH2Br
7-NH-C(NH)NH2
7-(2)-티오펜
8-메틸
8-에틸
8-이소프로필
8-3차 부틸
8-OH
8-OCH3
8-O(이소프로필)
8-SCH3
8-SOCH3
8-SO2CH3
8-SCH2CH3
8-NH2
8-NHOH
8-NHCH3
8-N(CH3)2
8-N+(CH3)2, I-
8-NHC(=O)CH3
8-N(CH2CH3)2
8-NMeCH2CO2H
8-N+(Me)2CH2CO2H, I-
8-(N)-모폴린
8-(N)-아제티딘
8-(N)-N-메틸아제티디늄, I-
8-(N)-피롤리딘
8-(N)-N-메틸모폴리늄, I-
8-(N)-N'-메틸피페라진
R1, R2 R3, R4 R5 (Rx)q
8-(N)-N'-디메틸피페라지늄, I-
8-NH-CBZ
8-NHC(O)C5H11
8-NHC(O)CH2Br
8-NH-C(NH)NH2
8-(2)-티오펜
9-메틸
9-에틸
9-이소프로필
9-3차 부틸
9-OH
9-OCH3
9-O(이소프로필)
9-SCH3
9-SOCH3
9-SO2CH3
9-SCH2CH3
9-NH2
9-NHOH
9-NHCH3
9-N(CH3)2
9-N+(CH3)2, I-
9-NHC(=O)CH3
9-N(CH2CH3)2
9-NMeCH2CO2H
9-N+(Me)2CH2CO2H, I-
9-(N)-모폴린
9-(N)-아제티딘
9-(N)-N-메틸아제티디늄, I-
9-(N)-피롤리딘
9-(N)-N-메틸피롤리디늄, I-
9-(N)-N-메틸모폴리늄, I-
9-(N)-N'-메틸피레라진
9-(N)-N'-디메틸피페라지늄, I-
9-NH-CBZ
9-NHC(O)C5H11
9-NHC(O)CH2Br
9-NH-C(NH)NH2
9-(2)-티오펜
R1, R2 R3, R4 R5 (Rx)q
7-OCH3, 8-OCH3
7-SCH3, 8-OCH3
7-SCH3, 8-SCH3
6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3
본 발명의 또 다른 바람직한 화합물은 상기한와 같이 작용기 연결을 통해 코어부에 공유 결합된 2개 이상의 약학적 활성 벤조티에핀 구조를 가진 코어 구조를 포함한다. 그러한 활성 벤조티에핀 구조는 다음과 같은 것을 포함하는 것이 바람직하다:
[화학식 DIV
[화학식 DIVA]
상기 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rx, q 및 n은 상기 정의한 바와 같고, R55는공유결합 또는 아릴렌이다.
코어부는 알칸 디일, 알켄 디일, 알킨 디일, 폴리알칸 디일, 알콕시 디일, 폴리에테르 디일, 폴리알콕시 디일, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 및 폴리펩티드로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, 알칸 디일, 알켄 디일, 알킨 디일, 폴리알칸 디일, 알콕시 디일, 폴리에테르 디일, 폴리알콕시 디일, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 및 폴리펩티드는 O, NR7, N+R7R8, S, SO, SO2, S+R7R8, PR7, P+R7R8, 페닐렌, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴 또는 아릴에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소 원자를 가질 수도 있고,
알칸 디일, 알켄 디일, 알킨 디일, 폴리알칸 디일, 알콕시 디일, 폴리에테르 디일, 폴리알콕시 디일, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 및 폴리펩티드는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소,CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있으며,
여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있EK.
코어부의 예로는 다음과 같은 것들이 있다:
상기 화학식 들에서,
R25는 C 및 N으로 구성된 군에서 선택되고,
R26및 R27은 다음 기들로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며;
상기 기들 중, R26, R29, R30및 R31은 알킬, 알케닐, 알킬아릴, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, k는 1 내지 10이다.
화학식 DIV의 화합물에서는, 화학식 DII 및 DIII에서의 R20, R21, R22와 화학식 DIII에서의 R23이 그 6-, 7-, 8- 또는 9-위치 중 어느 하나에서 R19에 결합될 수 있다.
또 다른 양태에서, 코어부 주쇄인 R19는 화학식 DII 및 DIII에서 논의한 바와 같이 4개 이상의 활성 벤조티에핀 측단위, 즉 상기 논의한 바와 같이 R20, R21, R22및 R23으로 코어부 주쇄 내에서 다중 작용기를 통해 다량으로 치환될 수 있다. 코어부 주쇄 단위 R19는 하나의 코어부 단위, 그 다량체 및 본원에 논의된 상이한 코어부 단위의 다량체 혼합물을, 즉 단독으로 또는 조합하여 포함할 수 있다. 개개의 코어부 주쇄 단위는 약 1 내지 약 100개, 바람직하게는 약 1 내지 약 80개, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 50개 및 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 25개의 범위일 수 있다. 단일 코어부 주쇄 단위 내의 유사하거나 상이한 활성 벤조티에핀 측단위의 부착점의 수는 약 1 내지 약 100개, 바람직하게는 약 1 내지 약 80개, 더 바람직하게는 약 1 내지 약 50개, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 25개의 범위일 수 있다. 그러한 부착점은 R19의 정의에 포함되는 기들 중 임의의 것의 범위내에서 C, S, O, N 또는 P에의 결합을 포함할 수 있다.
R20, R21, R22및/또는 R23을 포함하는 더 바람직한 벤조티에핀부는 화학식 I에 대해 상기에 요약한 바람직한 구조를 따른다. 각 벤조티에핀부 상의 3-탄소는 비키랄성이고, 치환체 R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 논의한 바람직한 기 및 치환체의 조합으로부터 선택될 수 있다. 코어 구조는 예컨대, 폴리(옥시알킬렌) 또는 올리고(옥시알킬렌), 특히 폴리(옥시에틸렌) 또는 올리고(옥시에틸렌) 또는 폴리(옥시프로필렌 또는 올리고(옥시프로필렌)을 포함할 수 있다.
투여량, 제형 및 투여 경로
본 발명의 회장 담즙산 수송 억제제 화합물은 체내, 예를 들어 인간 등의 포유 동물의 회장내 작용 부위와 상기 화합물을 접촉시키는 임의의 방식, 바람직하게는 경구 투여에 의해 고지혈증 질환 또는 증상의 예방 또는 치료용으로 투여될 수 있다.
전술한 질환 또는 증상의 예방 또는 치료를 위하여, 본 발명의 화합물은 화합물 그대로 사용될 수도 있다.
하지만, 약학적 허용성 염이 모 화합물에 비해 수용성이 더 커서, 약물 투여용으로 특히 적합하다. 이러한 염은 약학적 허용성 음이온이나 양이온을 가져야 한다는 것은 자명한 일이다. 본 발명에 기재된 화합물의 적합한 약학적 허용성 산 부가염으로는, 가능하다면 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산 유래의 염, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 구연산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 젖산, 락토바이온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, 톨루엔설폰산, 주석산 및 트리플루오로아세트산 유래의 염이 있다. 약물용으로는 염화물염이 특히 바람직하다. 적합한 약학적 허용성 염기염으로는 암모늄염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염 및 칼륨염), 및 알칼리토금속염(예, 마그네슘염 및 칼슘염)이 있다.
본 발명에 있어 A-의 정의에 속하는 음이온 역시 약학적 허용성이어야 한다는 것은 당연한 것으로서, 또한 전술한 예들 중에서 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물은 허용성 담체와 함께 약학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 한다는 점에서 허용성이어야 하고, 환자에게 유해하지 않아야 한다. 담체는 고체 또는 액체이거나 그 복합물일 수 있고, 활성 화합물을 0.05% 내지 95% 포함할 수 있는 단위 용량의 조성물, 예컨대 정제로서 화합물과 함께 조제되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 다른 화합물을 비롯하여 다른 약리학적 활성 물질도 포함할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 주로 성분들을 혼합하는 것으로 구성되지만, 약학 분야의 공지된 기술로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 개별 치료 화합물로서 또는 복합 치료 화합물로서, 약제와 함께 사용하기에 유용한 모든 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
바람직한 생물학적 효과를 얻는데 필요한 화합물의 양은 물론 선택된 특정 화합물, 사용하고자 하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상 상태와 같은 많은 요인에 따라 달라진다.
일반적으로, 1일 투여량은 약 0.3 내지 약 100㎎/㎏체중/일 범위, 바람직하게는 약 1 내지 약 50㎎/㎏체중/일, 보다 발마직하게는 약 3 내지 약 10㎎/㎏체중/일 범위이다. 이러한 총 1일 투여량은 단독 투여량으로서, 또는 분할된 복수 준투여량으로서 환자에게 투여될 수 있다. 준투여량은 1일에 2 내지 6회 투여될 수 있다. 투여량은 목적하는 결과를 얻는데 효과적인 서방형일 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여성 단위 투여량 제제는, 예컨대 벤조티에핀 화합물을 약 0.1 내지 약 100㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 75㎎, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 50㎎ 포함할 수 있다. 약학적 허용성 염의 경우에, 전술한 중량은 염 유래의 벤조티에핀 이온의 중량을 의미한다.
본 발명에 기재된 회장 담즙산 수송 억제제의 경구 전달에는 다양한 기작을통해 약물을 위장관으로 연장 또는 지속 전달할 수 있는 당해 기술 분야에 공지된 제제를 포함할 수 있다. 이러한 전달에는, 소장의 pH 변화에 근거한 투여량 형태의 pH 민감성 방출, 정제 또는 캡슐의 느린 침식, 제제의 물리적 성질에 근거한 장내 보유, 장관의 점막 내면에 대한 투여 형태의 생체접착, 또는 투여 형태로부터 활성 약물의 효소적 방출이 있다. 이의 목적 효과는 투여 형태를 조작하여 활성 약물 분자가 작용 부위(회장)로 전달되는 시간을 연장시키기 위한 것이다. 따라서, 장용피 제제 및 장용피 서방형 제제도 본 발명의 범위에 속하는 것이다. 적합한 장용피로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메타크릴산과 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온 중합체가 있다.
정맥내 투여시, 투여량은 예컨대 약 0.1 내지 1.0㎎/㎏체중, 바람직하게는 약 0.25㎎/㎏체중 내지 약 0.75㎎/㎏체중, 보다 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.6㎎/㎏체중 범위일 수 있다. 이 투여량은 약 10ng/㎏체중/분 내지 약 100ng/㎏체중/분 범위의 주입액으로서 편리하게 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 유체는 예컨대 약 0.1 ng 내지 약 10㎎/㎖, 바람직하게는 약 1ng 내지 약 10㎎/㎖으로 포함할 수 있다. 단위 투여량에는 본 발명의 화합물을, 예컨대 약 1㎎ 내지 약 10g 정도 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은 예컨대 약 1㎎ 내지 약 100㎎ 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 약학 조성물은, 주어진 증례마다 가장 적합한 경로가 치료 질환의 본질 및 경중, 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 따라 달라질 수는 있지만, 경구, 직장, 국소, 협측(예, 설하) 및 비경구(예, 경피, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 대부분의 경우에 바람직한 투여 경로는 경구이다.
경구 투여에 적합한 약학 조성물은 본 발명에 기재된 1종 이상의 화합물을 소정량 각각 포함하는 캡슐, 카셋, 로젠지 또는 정제 등의 독립 단위로서; 산제 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용제 또는 현탁제로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 제시된 바와 같이, 이러한 조성물은 활성 화합물과 담체(보조 성분을 1종 이상 포함할 수 있음)를 혼합하는 단계를 포함하는 제약 분야에 공지된 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액체 또는 미분쇄된 고형 담체, 또는 그 복합물과 균일하면서 균질하게 혼합하고, 필요한 경우에는 그 다음 성형하여 제조한다. 예를 들어, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을, 선택적으로 1종 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 자유 유동성 형태의 화합물, 예컨대 분말 또는 과립을 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 계면활성제/분산제와 혼합하여 적합한 기계에서 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말 화합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.
협측(설하) 투여에 적합한 약학 조성물로는, 본 발명의 화합물을 향미성 기제, 일반적으로 슈크로스 및 아라비아고무 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지, 및 화합물을 젠라틴 및 글리세린이나 슈크로스 및 아라비아고무와 같은 불활성 기제 중에 포함하는 파스틸이 있다.
비경구 투여에 적합한 약학 조성물로는 본 발명에 기재된 화합물의 멸균성 수성 제제를 포함하는 것이 편리하다. 이 제제는 경피, 근육내 또는 피내 주사를 통해 투여될 수도 있지만, 정맥내 투여되는 것이 바람직하다. 이러한 제제는 화합물을 물과 혼합하고, 얻어지는 용액을 멸균 및 혈액과 등장성화시켜 편리하게 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 본 명세서에 개시된 화합물을 0.1 내지 5% w/w로 포함하는 것이 일반적이다.
직장 투여에 적합한 약학 조성물은 단위 투여형 좌약으로서 제공하는 것이 바람직하다. 좌약은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 통상적인 고형 담체, 예컨대 코코아 버터와 혼합한 뒤, 얻어지는 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.
피부에 국소 투여하기에 적합한 약학 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형태인 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체로는, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들의 2종 이상의 혼합물이 있다. 활성 화합물의 농도는 조성물의 0.1 내지 15% w/w, 예컨대 0.5 내지 2%인 것이 일반적이다.
경피 투여 역시 가능하다. 경피 투여에 적합한 약학 조성물은 장기간동안 환자의 표피에 친밀하게 접촉할 수 있도록 조정된 분리형 패치로서 제공될 수 있다. 이러한 패치는 본 발명의 화합물을 선택적으로 완충화된 수용액에 첨가하거나, 접착제에 용해 및/또는 분산시키거나 또는 중합체에 분산시킨 것이 적합하다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 특별한 1가지 가능예로서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 문헌[Pharmaceutical Research,3(6), 318(1986)]에 기재된 바와 같이 전기수송 또는 이온삼투요법에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
어떤 경우든지, 투여될 단독 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라진다.
전술한 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립을 비롯한 경구 투여용의 고형 투여 형태는 슈크로스, 락토스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합된 본 발명의 1종 이상의 화합물을 포함한다. 이러한 투여 형태는 또한 일반적인 처치에서와 같이 불활성 희석제 이외에 다른 물질, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 상기 투여 형태는 완충화제를 더 포함할 수 있다. 정제 및 환제는 장용피제로 더 제조될 수 있다.
경구 투여용의 액상 투여 형태로는 물과 같이 당해 기술 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함하는 약학적 허용성 에멀젼, 용제, 현탁제, 시럽 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물들은 습윤화제, 유화제 및 현탁화제와 같은 보조제와, 감미제, 향미제 및 방향제를 더 포함할 수 있다.
주사 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산제 또는 경화제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사제는 또한 비독성의 비경구적 허용성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용제 또는 현탁제, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용성 부형제 및 용매로는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균성의 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적에 사용될수 있는 오일로는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 비롯한 임의의 온화한 비휘발성 오일이 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제 제조에 사용가능하다.
약학적 허용성 담체로는 전술한 것들을 포함한다.
치료 섭생
본 발명의 화합물 및/또는 조성물을 사용하여, 질환의 요인으로서 고지혈증이 있는 질환 상태, 예컨대 아테롬성 동맥경화증을 예방, 구제 또는 경감하거나, 또는 혈장 또는 혈액내 고콜레스테롤 농도를 예방 또는 치료하기 위한 투여량 섭생은 다양한 요인에 따라 적절히 선택한다. 그 요인으로는, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별, 음식물 및 의학 상태와, 질환의 경중, 투여 경로, 사용된 특정 화합물의 활성, 효능, 약물동력학 및 독물학 프로필과 같은 약리학적 고려사항, 약물 전달 시스템의 사용 여부, 및 본 발명의 화합물이 복합 약물의 일부로서 투여되는지의 여부가 있다. 따라서, 실제 사용되는 투여량 섭생은 매우 다양하며, 전술한 바람직한 투여량 섭생과 다를 수 있다.
고지혈증 증상이 있는 환자의 초기 치료는 전술한 투여량으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 고지혈 질환 증상이 제어 또는 제거될 때까지 필요에 따라 수주 또는 수개월 또는 수년에 걸쳐 계속될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물로 치료를 받는 환자는 치료 효과를 조사하기 위해, 예컨대 당해 기술 분야에 공지된 방법 중 임의의 방법으로 혈청 콜레스테롤 농도를 측정하여 통상적으로 모니터할 수 있다. 이러한 데이터를 연속 분석하면, 본 발명의 화합물을 임의시점에 최적의 유효량으로 투여하고, 또한 치료 기간을 측정할 수 있도록 치료 동안 치료 섭생을 변화시킬 수 있게 된다. 이러한 방식에 따르면 치료 섭생/투여 예정표는 치료 과정 동안 적절하게 변화되어, 만족할만한 효과를 나타내는 최소량의 본 발명에 따른 회장 담즙산 수송 억제제가 투여될 수 있고, 고지혈증을 성공적으로 치료하는데 필요한 기간만큼만 투여가 지속될 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 다양한 양태를 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.
합성 절차 실시예
제법 1
2-에틸-2-(메실옥시메틸)헥사날(1)
메탄설포닐 클로라이드 12.6g(0.11mol)과 트리에틸아민 10.3g(0.13mol)을 용해시킨 저온(10℃) 용액에, 반응 온도를 30℃ 이하로 유지시키면서 문헌[Chem.Ber. 98, 728-734(1965)]에 기재된 절차에 따라 제조된 2-에틸-2-(히드록시메틸)헥사날 15.8g을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 희석 HCl로 반응정지시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 MgSO4로 건조하고, 진공 농축시켜 갈색 오일 24.4g을 얻었다.
제법 2
2-((2-벤조일페닐티오)메틸)-2-에틸헥사날(2)
WO 93/16055에 기재된 절차에 따라 제조된, 2-머캅토벤조페논 31g(0.144mol), 2-에틸-2-(메실옥시메틸)-헥사날(1) 24.4g(0.1mol), 트리에틸아민 14.8g(0.146mol) 및 2-메톡시에틸 에테르 80㎖를 혼합한 혼합물을 환류하에 24시간 동안 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 3N HCl에 첨가하고, 염화메틸렌 300㎖로 추출하였다. 염화메틸렌 층을 10% NaOH 300㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤, 진공 농축시켜 2-메톡시에틸 에테르를 제거하였다. 잔류물을 HPLC(10% EtOAc-헥산)로 정제하여 표제 화합물(2)을 20.5g(58%) 얻었다.
[반응식 6]
[일반 반응식 X]
일반 반응식 X : 적당하게 치환된 2-플루오로벤즈알데히드를 극성 용매(예, DMF, DMA, DMSO 등) 중의 황화리튬 또는 다른 친핵성 황화물 음이온으로 친핵 치환시킨 다음, 디알킬 메실레이트 알데히드(X)를 첨가하여 디알킬 벤젠 디알데히드 Y를 제조하였다. 이 디알데히드를 저온에서 DIBAL 환원시켜 벤질 알코올 모노알데히드 Z를 얻었다. 이 벤질 알코올을 벤질 브로마이드로 변환시킨 다음, 황화물을 설폰으로 산화시켜 주요 중간체 W를 얻었다.
또한, 본 발명의 화합물은 하기 반응식 XI 및 XII에 제시된 바와 같이 시약으로서 시클릭 황산염(XL, 하기 기재)을 사용하여 합성할 수 있다. 다음 실시예는 시약으로서 시클릭 황산염을 사용한 절차를 예시한 것이다.
반응식 XI는 출발 물질로서 티오페놀 XVIIIA를 사용하여, 벤조티에핀-1,1-디옥사이드, 구체적으로 3,3-디알킬 유사체를 얻기 위한 다른 경로를 예시한 것이다. 티오페놀 XVIIIA는 시클릭 황산염 XL과 반응하여 알코올 XLI를 제공할 수 있고, 이 알코올은 산화하여 알데히드 XLII를 생성할 수 있다. 알데히드 XLII 자체는 더 산화하여 설폰 XLIII을 생성할 수 있고, 이 설폰을 시클릭화하여 벤조티에핀 XLIVa와 XLIVb의 입체이성질체 혼합물을 얻을 수 있다.
티오페놀 XVIIIA는 전술한 바와 같이 반응식 3에 따라 제조할 수 있는 것으로, 다음과 같은 화학식으로 표시된다.
화학식 XVIIIA
이 식에서, R5, Rx및 q는 화학식 I로 표시되는 화합물에 대하여 전술한 바와 같다. 시클릭 황산염 XL은 당해 기술 분야에 공지된 합성 절차에 따라 제조할 수 있고, 다음과 같은 화학식으로 표시된다.
화학식 XL
이 식에서, R1및 R2는 화학식 I로 표시되는 화합물에 대하여 전술한 바와 같다. R1및 R2는 바람직하게는 알킬이고, 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸로 구성된 군 중에서 선택되며, 보다 더 바람직하게는 R1및 R2는 n-부틸이다.
반응식 XI의 방법에서, 티오페놀 XVIIIA는 처음으로 시클릭 황산염 XL과 반응한다. 이 반응은 메톡시에틸 에테르와 같은 비양성자성 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하다. 온도 및 시간과 같은 반응 조건이 엄밀한 것은 아니지만, 약 2시간 동안 대략 실온에서 반응을 진행시키는 것이 바람직하다. 이 반응에는 출발 물질을 대략 화학량론적 비율로 사용하는 것이 바람직하지만, 시클릭 황산염 XL이 약간 과량인 것이 바람직하다. 즉, 존재하는 티오페놀 XVIIIA 각 당량당 시클릭 황산염 XL 약 1.01 내지 1.3 당량을 사용하여 반응 시간과 수율을 향상시킬 수 있다. 이 비율은 존재하는 티오페놀 XVIIIA 1 당량당 시클릭 황산염 XL 약 1.1 당량인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 티오페놀 XVIIIA 역시 추출제로 처리된다. 추출제는 시클릭 황산염 XL을 첨가하기 전이나, 첨가와 동시에 또는 첨가한 후에 티오페놀 XVIIIA를 함유하는 용매에 첨가될 수 있다. 특정 이론에 따르려는 것은 아니지만, 추출제는 티오페놀 XVIIIA의 벤젠 고리에 결합된 머캅탄기로부터 수소 원자를 제거하는 것으로 추정된다. 얻어지는 티오페놀의 황 음이온은 그 다음 시클릭 황산염 XL과 반응하여 황산염 고리를 개열시킨다. 티오페놀의 황 음이온은 개열된 고리 황산염의 말단 탄소 원자와 결합한다. 개열된 고리 황산염의 비결합 말단에 있는 말단기는 황산염기이다.
추출제는 일반적으로 pH가 약 10 이상인 염기이다. 이 염기로는 수소화나트륨, 수소화리튬 또는 수소화칼륨과 같은 수소화알칼리금속이 바람직하고, 특히 수소화나트륨이 보다 바람직하다. 추출제는 티오페놀 XVIIIA에 비해 약간 과량인 것이 바람직하다. 즉, 존재하는 티오페놀 XVIIIA 1 당량당 약 1.0 내지 약 1.1 당량의 추출제를 사용하면 반응 시간과 수율을 향상시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 그 비율이 존재하는 티오페놀 XVIIIA 1 당량당 추출제 약 1.1 당량인 것이 좋다.
티오페놀 XVIIIA와 시클릭 황산염 XL의 반응으로 얻어진 중간체 생성물의 황산염기는 바람직하게는 가수분해에 의해 제거되어 알코올 XLI를 생성한다. 적합한 가수분해제로는 무기산, 특히 염산과 황산을 포함한다.
티오페놀 XVIIIA, 시클릭 황산염 XL, 추출제 및 가수분해제를 포함하는 여러 반응은 생성된 임의의 중간체를 분리할 필요없이 동일계내에서 실시할 수 있다.
알코올 XLI는 그 다음 통상적인 방법(예컨대, 수성 메틸 살리실레이트로 추출)으로 분리한 뒤, 표준 산화제를 사용하여 알데히드 XLII로 산화시킨다. 산화제로는 삼산화황 또는 피리디늄 클로로크로메이트가 바람직하고, 보다 바람직한 것은 피리디늄 클로로크로메이트이다. 그 반응은 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매 중에서 실시한다.
그 다음, 알데히드 XLII도 통상의 방법으로 분리하고, 표준 산화제를 사용하여 설폰-알데히드 XLIII으로 더 산화시킨다. 산화제는 메타클로로퍼벤조산인 것이바람직하다.
설폰-알데히드 XLIII도 마찬가지로 통상의 방법으로 분리한 다음, 시클릭화하여 입체이성질성 벤조티에핀 XLIVa와 XLIVb를 형성시킨다. 시클릭화제는 pH가 약 8 내지 약 9 사이인 염기인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 알콕시화물 염기, 보다 더 바람직하게는 tert-부톡시화칼륨인 것이 좋다.
반응식 XI의 산화 2단계는 전체 반응에 영향을 미치지 않는다면 역행될 수 있다. 알코올 XLI는 산화되어 먼저 설폰-알코올을 생성한 뒤, 그 다음 더 산화되어 설폰-알데히드를 생성할 수 있다.
반응식 XII는 할로벤젠 L을 출발 물질로 하여 벤조티에핀-1,1-디옥사이드, 특히 3,3-디알킬 유사체를 생성하는 다른 경로를 예시한 것이다. 할로벤젠 L은 전술한 시클릭 황산염 XL과 반응하여 알코올 LI를 생성할 수 있고, 이 알코올은 산화하여 설폰-알코올 LII를 생성할 수 있다. 설폰-알코올 LII 자체는 더 산화되어 설폰-알데히드 LIII를 생성한 뒤, 시클릭화되어 벤조티에핀 LIVa와 LIVb의 입체이성질체 혼합물을 생성할 수 있다.
할로벤젠 L(시판품이거나 또는 당업자에 의해 시판용 할로벤젠으로부터 합성될 수 있다)은 다음과 같은 화학식으로 표시된다.
화학식 L
이 식에서, R5, Rx및 q는 화학식 I의 화합물에 대하여 전술한 바와 같고, Rh는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도와 같은 할로겐이며, Re는 할로벤젠의 오르토 또는 파라 위치에 존재하는 전자 이탈기로서, p-니트로 또는 o-니트로기인 것이 바람직하다. 시클릭 황산염 XL은 반응식 XI에서 전술한 바와 같이 제조할 수 있고, 다음과 같은 화학식으로 표시될 수 있다.
화학식 XL
이 식에서, R1및 R2는 화학식 I로 표시되는 화합물에 대해서 전술한 바와 같다. R1및 R2는 알킬이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸로 구성된 군 중에서 선택되며, 보다 더 바람직하게는 R1및 R2는 n-부틸이다.
반응식 XII의 방법에서, 할로벤젠 L은 먼저 시클릭 황산염 XL과 반응한다. 이 반응은 디메틸 포름아미드 또는 N:N-디메틸아세트아미드와 같은 비양성자성 용매 중에서 실시하는 것이 바람직하고, 특히 디메틸 포름아미드가 바람직하다. 온도 및 시간과 같은 반응 조건이 엄밀한 것은 아니지만, 반응은 약 70℃ 내지 약 90℃ 사이에서 약 8 내지 12시간 동안 진행시키는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 반응 온도를 약 80℃로 유지시키는 것이다. 이 반응에는 출발 물질을 대략 화학량론적 비율로 사용하는 것이 바람직하지만, 시클릭 황산염 XL이 약간 과량인 것이 바람직하다. 즉, 존재하는 할로벤젠 L 각 당량당 시클릭 황산염 XL을 약 1.1 내지 1.3 당량 사용하여 반응 시간과 수율을 향상시킬 수 있다. 이 비율은 존재하는 할로벤젠 L 1 당량당 시클릭 황산염 XL 약 1.1 당량인 것이 보다 바람직하다.
본 발명의 방법에서, 할로벤젠 L 역시 추출제로 처리된다. 추출제는 시클릭 황산염 XL을 첨가하기 전이나, 첨가와 동시에 또는 첨가한 후에 할로벤젠을 함유하는 용매에 첨가될 수 있다. 특정 이론에 따르려는 것은 아니지만, 추출제는 할로벤젠 L의 벤젠 고리에 결합된 할로겐 원자를 제거하고 그 원자 대신 2가 황 원자로 치환시키는 것으로 추정된다. 얻어지는 황 음이온은 그 다음 시클릭 황산염 XL과 반응하여 황산염 고리를 개열시킨다. 할로벤젠의 황 음이온은 개열된 고리 황산염의 말단 탄소 원자와 결합한다. 개열된 고리 황산염의 비결합 말단에 있는 말단기는 황산염기이다. 추출제로는 일반적으로 디알칼리 금속 황화물이 사용되고, 특히 디리튬 황화물이 바람직하다. 추출제는 할로벤젠 L에 비해 약간 과량인 것이 바람직하다. 즉, 존재하는 할로벤젠 L 1 당량당 약 1.01 내지 약 1.3 당량의 추출제를 사용하여 반응 시간과 수율을 향상시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 그 비율이 존재하는 할로벤젠 L 1 당량당 추출제 약 1.05 당량인 것이 좋다.
티오페놀 XVIIIA와 시클릭 황산염 XL의 반응으로 얻어진 생성물의 황산염기는 바람직하게는 가수분해에 의해 제거되어 에스테르와 알코올 LI의 혼합물을 생성한다. 적합한 가수분해제로는 무기산, 특히 염산과 황산이 있다. 에스테르는 그 다음 알칼리 금속 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨으로 처리하여 알코올 L1으로 변환시킨다.
할로벤젠 L, 시클릭 황산염 XL, 추출제 및 가수분해제를 포함하는 여러 반응은 생성된 임의의 중간체를 분리할 필요 없이 동일계에서 실시될 수 있다.
그 다음, 알코올 LI는 통상의 방법으로 분리하고 표준 산화제를 사용하여 설폰-알코올 LII로 산화시킨다. 산화제는 메타클로로퍼벤조산인 것이 바람직하다. 이 반응은 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매 중에서 실시한다.
설폰-알코올 LII는 그 다음 통상의 방법으로 분리하고, 표준 산화제를 사용하여 설폰-알데히드 LIII으로 더 산화시킨다. 산화제는 삼산화황 또는 피리디늄 클로로크로메이트인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 피리디늄 클로로크로메이트인 것이 좋다. 이 반응은 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적합한 유기 용매 중에서 실시한다.
설폰-알데히드 XLIII은 그 다음 반응식 XI에 기재된 절차에 따라 목적의 벤조티에핀-1,1-디옥사이드로 변환시킨다.
2 단계 산화반응은 총 반응에 영향을 미치지 않는 한 역행시킬 수 있다. 즉,알코올 XLI가 먼저 산화되어 알데히드를 생성한 뒤, 그 다음 알데히드가 산화되어 설폰-알데히드를 생성할 수 있다.
반응식 XI 및 XII에서 사용된 메실레이트 시약 대신에 시클릭 황산염 시약을 사용하면 총 수율을 증가시키고, 메실레이트 중간체를 통해 진행되는 상기 반응 반응식과 관련하여 나타나는 다수의 정제 문제점이 해소되게 된다. 총 수율은 메실레이트 시약 대신에 시클릭 황산염을 사용하면 현저하게 증가된다. 또한, 이 반응의 시클릭 황산염 커플링 단계 동안 생성되는 중간체 생성물는 크로마토그래피 분리할 필요가 없다. 예를 들어, 반응식 XI와 XII에서 생성되는 중간체는 수용성 알칼리 금속 염이고, 불순물은 에테르 추출시 제거될 수 있다. 이 중간체는 그 다음 목적한 알코올로 가수분해된다.
반응식XI에 대응하는 실시예
단계 1: 2,2-디부틸-1,3-프로판디올의 제조
아세톤/드라이아이스 조를 사용하여 반응 혼합물의 온도를 약 -20℃ 내지 약 0℃ 사이로 유지시키면서, 디부틸 디에틸말로네이트(150g, 0.55mol)(알드리치)를 무수 THF(700㎖) 중에 용해시킨 교반 용액에 1M THF 662㎖ 중의 수소화알루미늄리튬(662㎖, 1.2 당량, 0.66mol)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 그 다음 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 물 40㎖, 10% NaOH 80㎖ 및 물 80㎖를 연속 적가하였다. 얻어지는 현탁액을 여과하였다. 여과물은 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축하여 표제의 디올 98.4g(수율 95%)을 오일로서 얻었다. 양자 NMR, 탄소 NMR 및 MS를 통해 생성물을 확인하였다.
단계 2: 디부틸-시클릭 아황산염
단계 1에서 얻은 디부틸 디올(103g, 0.5478mol)을 무수 염화메틸렌(500㎖) 및 트리에틸아민(221g, 4 당량, 2.19mol) 중에 용해시킨 용액을 질소 하에 0℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 티오닐 클로라이드(97.78g, 0.82mol)를 적가하였다. 5분 이내에 용액은 황색으로 변한 뒤, 약 30분 이내에 첨가가 완료되면 흑색으로 변하였다. 반응은 3시간내에 완료되었다(기체 크로마토그래피로 출발 물질의 소모를 확인하였다). 혼합물은 빙수로 2회, 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 농축시켜 디부틸-시클릭 아황산염 128g(수율 100%)을 흑색 오일로서 얻었다. NMR과 MS는 생성물과 일치하였다.
단계 3 : 디부틸-시클릭 황산염
질소 대기하에 얼음조에서 냉각되는 물 500㎖와 아세토니트릴 600㎖ 중에 단계 2의 디부틸-시클릭 아황산염을 용해시킨 용액에 염화루테늄(III)(1g)과 과요오드산나트륨(233g, 1.08mol)을 첨가하였다. 반응물은 하룻밤동안 교반한 결과, 용액의 색이 흑변하였다. 출발 물질가 잔류하지 않음은 기체 크로마토그래피로 확인하였다. 혼합물을 에테르 300㎖로 1회 추출하고 염수로 3회 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 셀라이트를 통해 통과시켰다. 여과물을 진공 농축하여디부틸-시클릭 황산염 133g(수율 97.8%)을 오일로서 얻었다. 양자 NMR, 탄소 NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
단계 4 : 2-[(2-4'-플루오로벤질-4-메틸페닐티오)메틸]-2-부틸헥산올
수소화나트륨의 60% 오일 분산액(0.27g, 6.68mmol)을 헥산으로 세척하였다. 헥산을 따라 내고, 세척된 수소화나트륨에 메톡시에틸 에테르 20㎖를 첨가한 뒤, 얼음조에서 냉각시켰다. 메톡시에틸 에테르 10㎖에 디페닐메탄 티오페놀(1.55g, 6.68mmol)을 혼합한 혼합물을 15분간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 메톡시에틸 에테르 10㎖에 단계 3의 디부틸-시클릭 황산염(2.17g, 8.66mmol)을 혼합한 혼합물을 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 그 다음 질소 대기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 기체 크로마토그래피로 티올이 남아있지 않음을 확인하였다. 용매는 증발시키고, 물로 세척한 뒤 에테르로 2회 세척하였다. 수층을 분리하고 10% NaOH 20㎖를 첨가하였다. 이 수성 혼합물을 30분 동안 가열한 뒤, 냉각하고, 6N HCl로 산성화한 다음, 10분 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 뒤, 진공 농축하여 헥산올 2.47g(수율 92.5%)을 오일로서 얻었다. 양자 NMR, C13-NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
단계 5 : 2-[(2-4'-플루오로벤질-4-메틸페닐티오)메틸]-2-부틸헥사날
질소 대기하에 얼음조에서 냉각시키면서 단계 4의 헥산올(2g, 4.9mmol)을 염화메틸렌 40㎖에 용해시킨 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(2.18g, 9.9mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 헥사날 1.38g(수율 70%)을 오일로서 얻었다. 양자 NMR, 탄소 NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
단계 6: 2-[(2-4'-플루오로벤질-4-메틸페닐설포닐)메틸]-2-부틸헥사날
질소 대기하에 얼음조에서 냉각시키면서 단계 5의 헥사날(0.44g, 1.1mmol)을 염화메틸렌 20㎖에 용해시킨 용액에 70% 메타클로로퍼벤조산(0.54g, 2.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 10% NaOH(3X), 물 및 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤, 진공하에농축하여 헥사날 0.42g(수율 90%)을 오일로서 얻었다. 양자 NMR, 탄소 NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
단계 7 : 시스-3,3-디부틸-7-메틸-5-(4'-플루오로-페닐)-2,3,4,5-테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드
단계 6의 헥사날(0.37g, 0.85mmol)을 무수 THF 30㎖에 첨가한 혼합물을 약 0℃의 온도인 얼음조에서 교반하였다. 그 다음, tert-부톡시화칼륨(102㎎, 0.85mmol)을 첨가하였다. 3시간 후, 박층 크로마토그래피로 생성과 소량의 출발 물질의 존재를 확인하였다. 미정제 반응 혼합물을 10% HCl로 산성화하고, 에테르로 추출한 뒤, 물과 염수로 연속 세척하고, MgSO4로 건조한 다음, 진공 농축하였다. 이 농축물을 HPLC(10% EtOAc-헥산)로 정제하였다. 제1 분획은 오일 형태의 출발 물질 0.1g이었고, 제2 분획은 목적한 벤조티에핀 0.27g(75% 수율)을 백색 고체로서 산출하였다. 양자 NMR, 탄소 NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다(M+H=433).
반응식 XII에 대응하는 실시예
단계 1 : 2-[(2-4'-메톡시벤질-4-니트로페닐티오)-메틸]-2-부틸헥산올
클로로디페닐메탄(10g)을 DMF 25㎖에 용해시키고, 황화리튬(1.75g, 1.05당량)을 첨가하였다. 용액은 적색으로 변하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, DMF 10㎖ 중의 디부틸-시클릭 황산염(9.9g; 반응식 XI 실시예의 단계 3에서와 같이 제조된 것)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물과 에테르로 연속 세척하였다(3회). 수층을 분리하고, 농황산 40㎖를 첨가한 뒤, 반응 혼합물을 하룻밤동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하였다. 생성물을 3M NaOH로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물과 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤, 진공하에 농축하였다. 농축물을 염화메틸렌 중에 용해하고, 실리카겔을 통해 여과한 뒤, 20% 에틸 아세테이트와 헥산으로 용출시키고, 진공 농축시켜 헥산올 11.9g(수율 74%)을 오일로서 얻었다. 양자 NMR, C13-NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
단계 2 : 2-[2-4'-메톡시벤질-4-니트로페닐티오)-메틸]-2-부틸헥사날
질소 대기하에 얼음조에서 냉각시키면서 단계 1의 헥산올(6g, 13mmol)을 염화메틸렌 50㎖에 용해시킨 용액에 70% MCPBA(8.261g, 33mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과물을 10% NaOH(3X), 물 및 염수로 연속 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤 진공 농축하였다. 농축물을 염화메틸렌 중에 용해하고, 실리카겔을 통해 20% 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용출시켜 여과하고 진공 농축하여 헥사날 5g(수율 77.7%)을 백색 고체로서 얻었다(MP 58 내지 60℃). 양자 NMR, C13-NMR 및 MS로 생성물을 확인하였다.
실시예 1398
단계 1. 화합물 2의 제조
실시예 1395의 디부틸 4-플루오로벤젠 디알데히드(14.3mmol)를 톨루엔 72㎖와 에탄올 54㎖에 용해시킨 용액에 3-니트로벤젠보론산 4.7g(28.6mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 0.8g(0.7 mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액 45㎖를 첨가하였다. 이 불균일 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분획화하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조한 뒤, 진공 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산(25/75)을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 4.8g(73%)을 황색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.88 (t, J = 7.45 Hz, 6H), 0.99-1.38 (m, 8H), 1.62-1.75 (m, 2H) , 1.85-2.00 (m,2H), 3.20 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 10.5 및 2.4 Hz, lH), 7.15 (dt, J = 8.4 및 2.85 Hz, lH), 7.46-7.59 (m, 2H), 8.05-8.16 (m, 3H), 9.40 (s, lH).
단계 3. 화합물 3의 제조
THF 500㎖에 화합물 2를 4.8g(10.4mmol) 용해시킨 용액을 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. t-부톡시화칼륨 1M 용액 20㎖를 <5℃로 유지시키면서 서서히 첨가하였다. 30분 동안 계속 교반한 뒤, 염화암모늄 포화 용액 100㎖를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화하고, 유기층을 염수로 세척한 뒤 건조(MgSO4)하고 진공 농축하였다. 용출제로서 CH2Cl2를 사용하여 100㎖ 플러그를 통해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 3을 담황색 발포물로서4.3g(90%) 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.93 (t, J = 7.25 Hz, 6H), 1.00-1.55(m, 8H), 1.59-1.74 (m, 3H), 2.15-2.95 (m, lH), 3.16(qAB, JAB = l5.0 Hz, AV = 33.2 Hz, 2H), 4.17 (d, J =6.0 Hz, lH), 5.67 (s, lH), 6.34 (dd, J=9.6 및 3.0 Hz,1H), 7.08 (dt, J = 8.5 및 2.9 Hz, lH), 7.64 (t, J =8.l Hz, lH), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, lH), 8.l3 (dd, J =9.9 및 3.6 Hz, lH) , 8.23-8.30 (m, lH) , 8.44 (s, lH). MS (FABH+) m/e (상대적 강도) 464.5 (l00) , 446.6( 65 ) . HRMS M+H에 대한 계산치 464.1907. 실측치 464.1905.
단계 4. 화합물 4의 제법
스테인레스 스틸 반응 용기에 함유된 상기 화합물 3(4.3g, 9.3mmol)을 THF 30㎖에 용해시킨 냉각(0℃) 용액에 디메틸 아민 8.2g(182mmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 용기를 상온으로 냉각시키고, 내용물을 진공 농축하였다. 에틸 아세테이트/헥산 구배(10 내지 40% 에틸 아세테이트)를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep-2000)로 정제하여 표제 화합물 4를 황색 고체로서 4.0g(88%) 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.80-0.95 (m, 6H) ,0.96-1.53 (m, 8H) ,1.60-1.69 (m, 3H), 2.1l-2.28 (m, 1H), 2.79 (s, 6H),3.09 (qAB, JAB = 15.0 Hz, DV= 45.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J= 9.0 Hz, lH), 5.65 (s, lH) , 5.75 (d, J = 2.l Hz, lH),6.52 (dd, J = 9.6 및 2.7 Hz1 lH), 7.59 (t, J = 8.4Hz, lH), 7.85 (d, J = 7.80 Hz, lH), 7.89 (d, J = 9.0Hz, lH), 8.20 (dd, J = 8.4 및 l.2 Hz, lH), 8.43 (s,1H). MS (FABH+) m/e (상대적 강도) 489.6(100), 471.5 (25) . HRMS M+H에 대한 계산치 489.2423. 실측치 489.2456.
단계 5. 화합물 5의 제조
스테인레스 스틸 파르 반응기에 함유된, 상기 화합물 4(1.0g, 2.1mmol)를 에탄올 100㎖에 현탁시킨 현탁액에 탄소상의 10% 팔라듐 1g을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, H2로 2회 정화한 뒤, H2(100psi)를 충전하고, 45℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 용기를 상온으로 냉각시키고, 함유물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과물을 진공 농축하여 표제 화합물 5(0.9g, 96%)를 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.80- 0.98 (m, 6H) , 1.00-1.52 (m,10H) , 1.52-1.69 (m, lH) , 2.15-2.29 (m, lH) , 2.83 (S,6H), 3.07 (qAB, JAB = 15.l Hz, DV = 44.2 Hz, 2H), 3.70(s, 2H) , 4.14 (s, lH), 5.43 (s, lH) , 6.09 (d, J = 2.4Hz, lH), 6.52 (dd, J = 12.2 및2.6 Hz, lH), 6.65 (dd,J = 7.8 및 l.8 Hz, lH), 6.83 (s, lH), 6.93 (d, J = 7.50 HZ, lH), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, lH), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, lH). MS (FABH+) m/e (상대적 강도) 459.7(100). HRMS M+H에 대한 계산치 459.2681. 실측치 459.2670.
단계 6. 화합물 6의 제조
화합물 5(914㎎, 2.0mmol)를 THF 50㎖에 용해시킨 용액에 5-브로모발레로일 클로라이드 800㎎(4.0mmol)을 첨가하였다. 그 다음, TEA 4g(39.6mmol)을 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트와 염수로 분획화하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공 농축하였다. 헥산 중에 에틸 아세테이트(20 내지 50%)를 구배시킨 용출제를 사용하여 70㎖ MPLC 컬럼을 통해 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 6(0.9g, 73%)을 담황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) d 0.84-0.95 (m, 6H) , 1.02-l.53 (m,10H) , 1.53-1.68 (m, lH) , 1.80-2.00 (m, 4H) , 2.12-2.26(m, 4H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (S, 6H), 3.07(qAB, JAB = 15.6 Hz, DV = 40.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J =6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, lH), 5.51 (s, lH), 5.95 (d, J =2.4 Hz, lH) , 6.5l (dd, J = 9.3 및 2.7 Hz, lH) , 7.28(s, lH), 7.32-7.4l (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.l Hz, lH), .7.90 (d, J = 9.0 Hz, lH).
단계 7. 화합물 7의 제조
상기 화합물 6(0.9g, 1.45mmol)을 아세토니트릴 25㎖에 용해시킨 용액에 TEA 18g(178mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고 진공 농축시켰다. 0.05% TFA를 함유하는 아세토니트릴/물 구배(20 내지 65% 아세토니트릴)를 사용하여 역상 실리카겔 크로마토그래피(Waters Delta Prep 3000)로 정제하여 표제 화합물 7(0.8g, 73%)을 백색 발포물로서 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.80-0.96 (m, 6H) , 0.99-1.54(m, 19H) , 1.59-1.84 (m, 3H) , 2.09-2.24 (m, lH) , 2.45-2.58 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 3.09 (qAB, JAB = 15.6 Hz,DV = 18.5 Hz, 2H), 3.13-3.31 (m, 8H), 4.16 (s, lH), 5.44 (s, lH), 6.08 (d, J = 1.8 Hz, lH), 6.57 (dd, J =9.3 및 2.7 Hz, lH), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, lH), 7.34(t, J = 8.4 Hz, lH), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, lH) , 7.74(s, lH), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.22 (s, lH). HRMS 계산치 642.4304 ; 실측치 642.4343.
실시예 1398a
단계 1
불활성 대기하에서, 오염화인 68.3g(0.328mol, 알드리치 15, 777-5)을 500㎖ 짜리 2구 둥근바닥 플라스크에 칭량하였다. 플라스크의 N2유입구 어댑터를 끼우고 수바(suba) 밀봉하였다. 불활성 대기에서 꺼내어 N2정화를 개시하였다. 주사기를 통해 PCl5에 무수 클로로벤젠(알드리치 28, 451-3) 50㎖를 첨가하고, 자석 교반 막대기로 교반하기 시작하였다.
2-클로로-5-니트로벤조산(0.298mol, 알드리치 12, 511-3) 60g을 칭량하였다. N2정화하면서 클로로벤젠 용액에 서서히 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 실온에서 약 20시간 동안 교반한 후, 오일조에 넣고 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 고진공하에 클로로벤젠을 제거하였다. 잔류물을 무수 헥산으로 세척하였다. 산염화물을 건조하였다(61.95g). 불활성의 무수 대기에 보관하였다.
불활성 대기에서 산염화물을 무수 아니솔 105㎖(0.97mol, 알드리치 29, 629-5)에 용해시켰다. 이 용액을 500㎖짜리 2구 둥근바닥 플라스크에 주입하였다.
염화알루미늄 45.1g(0.34mol, 알드리치 29,471-3)을 칭량하여 고체 부가 깔대기를 통해 첨가하였다. 반응 플라스크에 부가 깔대기와 N2유입구 어댑터를 장착한다. 불활성 대기에서 꺼내고, 반응 용액을 얼음조에서 냉각시킨 뒤, N2정화를 개시하였다. 냉각된 용액에 AlCl3를 서서히 첨가하였다. 전부 첨가한 뒤, 실온으로 승온시켰다. 하룻밤 동안 교반하였다.
반응물을 1N HCl 300㎖와 얼음 용액에 첨가하여 반응을 정지시켰다. 15분 동안 교반하였다. 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 2% NaOH로 2회 추출한 뒤, 탈이온수로 2회 추출하였다. MgSO4로 탈수시키고, 여과한 뒤, 회전증발시켜 건조하였다. 고진공하에 아니솔을 분리하였다. 생성물을 90% 에탄올과 10% 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다. NMR 및 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z=292).
단계 2
단계 1에서 얻은 벤조페논 38.10g(0.131 mol)을 무수 염화메틸렌 250㎖에 용해시켰다. N2유입구, 부가 깔대기 및 정지마개가 구비된 3리터 플라스크에 첨가하였다. 자석 교반 막대기로 교반하였다. 얼음조에서 용액을 냉각시켰다.
트리플루오로메탄 설폰산 39.32g(0.262mol, 알드리치 15, 853-4)을 무수 염화메틸렌 170㎖에 용해시킨 용액을 준비하였다. 부가 깔대기를 통해 주입하여 N2하에 상기 냉각된 용액에 적가하였다. 전부 첨가한 후 5분 동안 교반하였다.
트리에틸 실란 22.85g(0.197mol, 알드리치 23, 019-7)을 무수 염화메틸렌 170㎖에 용해시킨 용액을 준비하였다. 부가 깔대기를 통해 주입하여 N2하에 상기 냉각된 용액에 적가하였다. 전부 첨가한 후 5분 동안 교반하였다.
트리플루오로메탄 설폰산 39.32g을 무수 염화메틸렌 170㎖에 용해시킨 제2 용액을 준비하였다. 부가 깔대기를 통해 주입하여 N2하에 상기 냉각된 용액에 적가하였다. 전부 첨가한 후 5분 동안 교반하였다.
트리에틸 실란 22.85g을 무수 염화메틸렌 170㎖에 용해시킨 제2 용액을 준비하였다. 부가 깔대기를 통해 주입하여 N2하에 상기 냉각된 용액에 적가하였다. 전부 첨가한 후, 하룻밤동안 서서히 실온으로 승온시켰다. N2하에 하룻밤동안 교반하였다.
4리터 비이커에 포화 NaHCO31300㎖를 제조하였다. 얼음조에서 냉각시켰다. 강력하게 교반하면서 반응 혼합물을 서서히 첨가하였다. 냉각된 온도에서 30분 동안 교반하였다. 분별 깔대기를 통해 주입하여 분리시켰다. 유기층은 분리해내고, 수성층은 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층은 MgSO4로 건조시켰다. 에탄올로부터 결정화하였다. 진공관에서 건조시켰다. 무수 중량=28.8g. NMR 및 질량 스펙트럼으로 확인하였다(m/z=278).
단계 3
생성물 2(10.12g, 0.036mol)를 무수 DMSO 200㎖에 용해시켰다. 자석교반 막대기를 구비한 500㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크에 수냉각기, N2유입구, 및 정지 마개를 장착하였다. Li2S(0.040mol, 알드리치 21, 324-1) 1.84g을 첨가하였다. 플라스크를 오일조에 배치하고, N2하에서 75℃로 하룻밤 동안 가열한 뒤, 실온으로 냉각시켰다.
디부틸 메실레이트(0.040mol) 10.59g을 칭량하였다. 무수 DMSO로 용해시키고 반응 용액에 첨가하였다. N2로 충분히 정화하고, 하룻밤동안 80℃로 가열하였다.
실온으로 냉각시켰다. 2리터 비이커에 5% 아세트산 500㎖를 준비하였다. 교반하면서 반응 혼합물을 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반하였다. 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 물과 포화 NaCl로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 탈수시키고, 여과한 뒤, 회전증발시켜 건조하였다. 진공관에서 오일을 건조시켰다. 95% 헥산과 5% 에틸 아세테이트를 이동상으로서 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제 생성물을 얻었다. 무수 중량 = 7.8g. NMR 및 질량 스펙트럼을 측정하였다(m/z = 444).
단계 4
생성물 3(9.33g, 0.021mol)을 무수 염화메틸렌 120㎖에 용해시켰다. 자석 교반 막대기를 구비한 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크에 N2유입구와 정지마개를 장착하였다. 용액을 얼음조에서 N2정화하에 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산 11.54g(0.0435mol, 플루카 25800, 약 65%)을 서서히 첨가하였다. 전부 첨가한 뒤, 실온으로 승온시키고, TLC로 반응을 모니터하였다. 반응물은 급속하게 설폭사이드 중간체로 변환되었으나, 설폰으로 변환되는 데에는 8시간이 소요되었다. 동결기에서 용액을 하룻밤동안 냉각시켰다. 반응물로부터 고체를 여과해내고, 여과물을 10% K2CO3로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 탈수시켰다. 여과 및 회전증발시켜 건조하였다. 에탄올로부터 결정화하거나 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 정제 생성물을 얻었다. NMR 및 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z = 476).
단계 5
300 ㎖ 스테인레스 스틸 파르 교반형 미니 반응기에서 반응시켰다. 반응기 바닥에 생성물 4(9.68g, 0.0204mol)를 첨가하였다. 에탄올 160㎖를 첨가하였다. 안전상, 다음 2가지 화합물은 N2대기 글로브 백에서 첨가하였다. 글로브 백에서, 포름알데히드 15.3㎖(0.204mol, 알드리치 25, 254-9, 약 37% 수용액)와 10% Pd/탄소(알드리치 20, 569-9) 1.45g을 첨가하였다. 글로브 백에서 꺼내기 전에 반응기를 밀봉하였다. 반응기를 H2로 3회 정화하였다. H2하에 55℃로 가열하였다. H2200 psig, 55℃에서 반응을 진행시키고 250rpm의 속도로 교반하였다. 이 조건하에서 하룻밤 동안 진행시켰다.
반응기를 냉각시키고, H2를 탈기시켰다. TLC로 반응 진행도를 점검하였다. 반응물은 목적 생성물과 중간체의 혼합물이었다. 반응 혼합물을, 에테르로 충분히 세척하면서 셀라이트 상을 통해 여과시켰다. 회전증발시키고 에테르로 재용해시켰다. 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 회전증발시켜 건조하였다. 진공관 상에서 건조하였다.
반응기에 동일 양을 다시 주입하고, 밀봉한 뒤, 동일 조건하에 하룻밤동안 반응을 진행시켰다. 2차 진행후 반응물은 모두 목적 생성물로 변환되었다. 반응물을 냉각시키고 H2압력을 탈기시켰다. N2로 정화시켰다. 에테르로 충분히 세척하면서 셀라이트 상을 통해 여과시켰다. 회전증발로 건조시켰다. 에테르로 용해시킨 뒤 물로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 회전증발시켜 건조하였다. 진공관 상에서 건조하였다. NMR과 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z = 474).
단계 6
생성물 5(8.97g, 0.0189mol)를 무수 THF 135㎖로 용해시켰다. 자석 교반 막대기를 구비한 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크에 N2유입구 및 정지마개를 장착하였다. N2정화하에 얼음/염 조에서 용액을 냉각시켰다. t-부톡시화칼륨 2.55g(0.227mol, 알드리치 15, 667-1)을 서서히 첨가하였다. 전부 첨가한 후, TLC로 모니터하면서 -10℃에서 계속 교반하였다. 반응이 완료되는 즉시, 10% HCl을첨가하여 반응을 정지시키고, 10분 동안 교반하였다. 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 회전증발시켜 건조하였다. 에테르로부터 재결정하였다. NMR 및 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z = 474).
단계 7
생성물 6(4.67g, 0.01mol)을 무수 클로로포름 100㎖에 용해시켰다. 자석 교반 막대기를 구비한 250 ㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 플라스크에 N2유입구 어댑터를 장착하고 수바 밀봉하였다. N2정화하에 드라이 아이스/아세톤 조에서 용액을 냉각시켰다. 주사기를 통해 삼브롬화 붕소(2.84㎖, 0.03mol, 알드리치 20, 220-7)를 서서히 첨가하였다. 15분 동안 저온에서 교반한 후, 실온으로 승온시켰다. TLC로 반응 진행을 모니터하였다. 반응은 보통 3시간 이내에 완료되었다.
용액을 얼음조에서 냉각하였다. 빠르게 교반하면서 10% K2CO3100㎖로 반응정지시켰다. 10분 동안 교반한 뒤, 분별 깔대기를 통해 이동시켜 분리하였다. 수성층은 제거하였다. 유기층을 10% HCl, H2O 및 포화 NaCl 용액으로 각각 1회씩 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 회전증발시켜 건조하였다. 생성물을 에테르로부터 결정화하였다. NMR 및 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z = 460).
단계 8
자석 교반 막대기가 구비된 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 NaH 0.38g(9.57mmol, 알드리치 19, 923-0, 광유 중의 60% 분산액)를 칭량하였다. 플라스크에 N2유입구 및 정지 마개를 장착하였다. 얼음조에서 NaH를 냉각시키고, N2정화를 개시하였다. 무수 DMF 60㎖와 생성물 7(4.0g, 8.7mmol)을 용해시켰다. 저온에서 30분동안 교반하였다. K2CO31.33g(9.57mmol, 피셔 P-208)을 첨가하였다.
1,2-비스-(2-요오도에톡시)에탄 16.1g(43.5 mmol, 알드리치 33,343-3)을 무수 DMF 60㎖로 용해시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온으로 가온한 뒤, N2하에 40℃에서 하룻밤 동안 가열하였다.
에테르로 희석하고 5% NaOH, H2O 및 포화 NaCl로 연속 추출하여 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 건조하였다. 75% 헥산과 25% 에틸 아세테이트를 이동상으로 사용한 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다. NMR 및 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z=702).
단계 9
생성물 8(1.0g, 1.43mmol)을 무수 아세토니트릴 10㎖에 용해시켰다. 자석 교반 막대기가 구비된 3 온스 피셔-포터 압력 반응 용기에 주입하였다. 무수 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 트리에틸 아민(28.6 mmol, 알드리치 23, 962-3) 2.9g을 첨가하였다. N2로 충분히 정화한 뒤, 반응계를 밀폐하였다. 45℃로 가열하였다. TLC로 반응을 모니터하였다. 반응은 보통 48시간 이내에 완료되었다.
진공하에 아세토니트릴을 제거하여 정화시켰다. 무수 클로로포름으로 재용해시키고 에테르로 3차 암모늄염을 침전시켰다. 이것을 3 내지 5회 반복하였다. 건조하여 결정형 생성물을 얻었다. NMR 및 질량 스펙트럼 분석하였다(m/z = 675).
실시예 1399
단계 1. 화합물 1의 제조
DMSO 1.1 L에 KOH 144g(2560mmol)을 용해시킨 용액에 2-브로모벤질 알코올 120g(641 mmol)을 부가 깔대기를 통해 서서히 첨가하였다. 그 다음, 부가 깔대기를 통해 메틸요오드화물 182g(80㎖, 1282mmol)을 첨가하였다. 상온에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물 1.0L에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 농축하였다. 헥산(100%)을 용출제로 사용하여 200㎖ 플러그를 통해 실리카겔 크로마토그래피 정제하여 화합물 1(103.2g, 80%)을 투명한 무색 액체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) d 3.39 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.18-7.27 (m,2H) , 7.12 (d, J = 7.45, lH) , 7.50 (s, lH).
단계 2. 화합물 2의 제조
화합물 1(95g, 472mmol)을 THF 1.5L에 용해시킨 냉각(-78℃) 용액에 2.5M n-부틸 리튬(576mmol) 240㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반한 뒤, THF 500㎖에 요오드화아연 180g(566mmol)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을30분 동안 교반하고, 5℃로 승온시킨 뒤, -10℃로 냉각시키고, Pd(PPh3)4(5.2mmol) 6g과 2,5-디플루오로벤조일 클로라이드(708mmol) 125g을 첨가하였다. 이 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반하고, 10℃로 냉각한 뒤, 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트와 물로 분획화하고, 유기층을 1N HCl 및 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공 농축시켰다. 5% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 정제한 결과 표제 화합물 2(53.6g, 43%)를 오렌지색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) d 3.40 (s, 3H), 4.51 (s, 2H) , 7.12-7.26 (m,3H), 7.47 (t, J = 7.50, lH), 7.57 (d, J = 7.45, lH), 7.73 (d, J = 7.45, lH), 7.80 (s, lH).
단계 3. 화합물 3의 제조
화합물 2(53g, 202.3mmol)와 Li2S 11.2g(242.8mmol)을 DMF 250㎖에 용해시킨 용액을 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각(0℃)시키고, 화합물 X(실시예 1397의 시클릭 황산염 화합물)(242.8mmol)를 DMF 50㎖에 용해시킨 용액 60.7g을 첨가하였다. 상온에서 18시간 동안 교반하고, 진공 농축하였다. 유기 잔류물에 물 1L를 첨가하고, 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 수성층을 산성화하고(pH 1),2일동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시키고, 염화메틸렌으로 추출한 뒤, 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축시켰다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep-500) 정제한 결과, 표제 화합물 3(42.9g, 48%)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.86 (t. J =7.25 Hz, 6H), 1.10 - l.26 (m, 12H), 2.83 (s, 2H), 3.32(s, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 7.02 (dd, J =8.26 Hz 및 2.82 Hz, lH), 7.16 (dt, J = 8.19 Hz 및 2.82 Hz, lH), 7.45 (t, J = 7.65 Hz, lH), 7.56-7.61 (m,2H), 7.69 (d, J = 7.85 Hz, lH), 7.74 (s, lH).
단계 4. 화합물 4의 제조
화합물 3(42.9g, 96.2mmol)을 염화메틸렌 200㎖에 용해시킨 냉각(40℃) 용액에 트리플루오로메탄 설폰산 21.6g(12.8 ㎖, 144mmol)을 첨가한 뒤, 트리에틸 실란 22.4g(30.7㎖, 192.4mmol)을 첨가하였다. -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 물로 반응정지시킨 뒤 상온으로 가온하였다. 염화메틸렌과 물로 분획화하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조한 뒤 진공 농축시켰다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep-500) 정제한 결과 표제 화합물4(24.2g, 60%)를 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13)d 0.89 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.17 - 1.40 (m, 12H), 1.46 (t, J = 5.84 Hz, lH) , 2.81 (s, 2H), 3.38 (s, 3H),3.43 (d, J = 5.23 Hz, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 4.42 (s, 2H),6.80 (d, J = 9.67 Hz, lH), 6.90 (t, J = 8.46 Hz, lH),7.09 (d, J = 7.45 Hz, lH), 7.15 - 7.21 (m, 2H), 7.25 -7.32 (m, 2H), 7.42 (m, lH).
단계 5. 화합물 5의 제조
상기 화합물 4(24.2g, 55.8mmol)를 DMSO 100㎖에 용해시킨 냉각(15 내지 18℃) 용액에 삼산화황 피리딘 착물 31.2g(195mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반하였다. 냉수에 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 5% HCl(300㎖) 및 그 다음 염수(300㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 뒤 진공 농축하여 표제 화합물 5(23.1g, 96%)를 연갈색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) d 0.87 (t, J = 7.05 HZ, 6H), 1.01 - 1.32(m, 8H) , 1.53 - 1.6S (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 3.38 (s,3H), 4.15 (s, 2H), 4.43 (s, 2H) , 6.81 (dd, J = 9.66 Hz 및 2.82 Hz, lH), 6.9l (t, J = 8.62 Hz, lH), 7.07 (d,J = 7.46 Hz, lH), 7.14 (s, lH), 7.19 (d, J = 7.65 Hz,lH), 7.26 - 7.32 (m, lH), 7.42 (dd, J = 8.66 Hz 및 5.64 Hz,lH) , 9.40 (s, lH).
단계 6. 화합물 6의 제조
상기 화합물 5(23.1g, 53.6mmol)를 염화메틸렌 200㎖에 용해시킨 냉각(0℃) 용액에 메타 클로로퍼옥시-벤조산 28.6g(112.6mmol)을 첨가하였다. 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 10% Na2SO3100㎖로 반응정지시키고, 물과 염화메틸렌으로 분획화하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공 농축하여 표제 화합물 6(24.5g, 98%)을 연황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) d 0.86 - 1.29 (m, l4H) , 1.58 - l.63(m, 2H), 1.82 - 1.91 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.39 (s,3H), 4.44 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.07 Hz,lH) , 7.10 - 7.33 (m, 5H) , 8.05 (s, lH) , 9.38 (s, lH).
단계 7. 화합물 7의 제조
스테인레스 스틸 반응 용기에서 상기 화합물 6(24.5g, 52.9mmol)을 THF 20㎖에 용해시킨 용액에 2.0M 디메틸아민 용액 100㎖와 순수 디메틸 아민 20㎖를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 상온으로 냉각시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep-500) 정제한 결과, 표제 화합물 7(21.8g, 84%)을 투명한 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13) d 0.85 (t, J = 7.25 Hz,6H), 0.93 - 1.29 (m, 8H), 1.49 - 1.59 (m, 2H), 1.70 -1.80 (m, 2H), 2.98 (s, 8H), 3.37 (s, 3H), 4.41 (s,2H) , 4.44 (s, 2H) , 6.42 (s, lH) , 6.58 (dd, J = 9.0 Hz 및 2.61 Hz, lH), 7.13 (d, J - 7.45 Hz, lH), 7.21 (s,lH), 7.28 (t, J = 7.85 Hz, lH), 7.82 (d, J = 9.06 Hz,lH), 9.36 (S, lH).
단계 8. 화합물 8의 제조
상기 화합물 7(21.8g, 44.8mmol)을 THF 600㎖에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각시켰다. 온도를 <5℃로 유지시키면서, 1M t-부톡시화칼륨 용액 58.2㎖를 서서히 첨가하였다. 30분 동안 교반한 뒤, 염화암모늄 포화 용액 50㎖로 반응정지시켰다. 유기층을 에틸 아세테이트와 물로 분획화하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공 농축시켰다. 약 10% 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 정제한 결과, 표제 화합물 8(15.1g)을 백색 고체로서 얻었다. 모액은 30% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로서 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep-500) 정제한 결과 표제 화합물8(3.0g)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(FABLi+) m/e 494.6. HRMS(EI+) M+H에 대한 계산치 487.2756. 실측치 487.2746.
단계 9. 화합물 9의 제조
상기 화합물 8(2.0g, 4.1mmol)을 염화메틸렌 20㎖에 용해시킨 용액을 -60℃로 냉각시켰다. 1M 삼브롬화붕소 용액 4.1㎖를 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 약 10℃로 냉각시키고, 물 50㎖로 반응정지시켰다. 유기층을 염화메틸렌과 물로 분획화하고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공 농축시켰다. 50% 에틸아세테이트/염화메틸렌으로부터 재결정화로 정제하여 표제 화합물 9(1.95g, 89%)를 백색 고체로서 얻었다. MS(FABH+) m/e 537. HRMS(FAB) M에 대한 계산치 536.1834. 실측치 536.1822.
단계 10. 화합물 10의 제조
상기 화합물 9(1.09g, 2.0mmol)와 피리딘 4.9g(62mmol)을 아세토니트릴 30㎖에 용해시킨 용액을 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하였다. 메탄올/디에탈 에테르로부터 재결정으로 정제하여 표제 화합물 10(1.19g, 96%)을 회백색 고체로서 얻었다. MS(FAB+) m/e 535.5.
실시예 1400
단계 1
12리터짜리 4구 둥근바닥 플라스크에 환류 응축기, N2가스 어댑터, 기계식 교반기 및 부가 깔대기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 수소화나트륨(126.0g/4.988mol)을 톨루엔(2.5L)에 분산시킨 슬러리를 첨가하고, 이 혼합물을 6℃로 냉각시켰다. 4-플루오로페놀(560.5g/5.000mol)을 톨루엔(2.5L)에 용해시킨 용액을 부가 깔대기를 통해 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열(100℃)하였다. 3-메톡시벤질 클로라이드(783.0g/5.000mol)를 톨루엔(750㎖)에 용해시킨 용액을 환류하면서 부가 깔대기를 통해 첨가하였다. 15시간 동안 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(2.5L)에 첨가하였다. 20분간 교반한 후, 층 분리시키고, 유기층을 MeOH 중의 수산화칼륨(720g) 용액(2.5L)으로 추출하였다. MeOH층을 20% 수산화칼륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 그 다음 톨루엔으로 5회 세척하였다. 톨루엔 세정물을 20% 수성 KOH로 추출하였다. 20% 수성 KOH 용액을 모두 합하고, 농축 HCl로 산성화하였다. 이 산성 용액을 에틸 에테르로 3회 추출하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 여과하고 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류로 정제하여 투명한 무색 오일(449.0g/39% 수율)을 얻었다. b.p.:120 내지 130℃/50mtorrHg.1H NMR 및 MS[(M+H)+=233]로 목적 화합물을 확인하였다.
단계 2
12리터짜리 3구 둥근바닥 플라스크에 기계식 교반기와 N2가스 어댑터를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 4-플루오로-2-(3-메톡시벤질)페놀 (455.5g/1.961mol)과 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이 용액을 6℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(55.5g/2.197mol)을 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 디메틸티오카르바모일 클로라이드(242.4g/1.961mol)를 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 H2O(4.0L)에 첨가하고, 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고,H2O 및 NaCl 포화수용액으로 세척한 뒤, 건조(MgSO4), 여과한 뒤 진공 농축하여 생성물(605.3g, 97% 수율)을 얻었다.1H NMR 및 MS[(M+H)+=320]로 목적 구조를 확인하였다.
단계 3
12리터짜리 둥근 바닥 플라스크에 N2가스 어댑터, 기계식 교반기 및 환류 응축기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 4-플루오로-2-(3-메톡시벤질)-페닐디메틸티오카르바메이트(605.3g/1.895mol) 및 페닐 에테르(2.0㎏)를 첨가한 뒤, 용액을 2시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반한 뒤, 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 다음, MeOH(2.0L)와 THF(2.0L)를 첨가하고, 얻어지는 용액을 15시간 동안 교반하였다. 수산화칼륨(425.9g/7.590mol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 회전증발하여 농축시킨 뒤, 에틸 에테르(1.0L)에 용해하고 H2O로 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, 농축 HCl로 산성화한 뒤, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 진공 농축하여 호박색오일(463.0g, 98% 수율)을 얻었다.1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 4
5리터짜리 3구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터와 기계식 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 4-플루오로-2-(3-메톡시벤질)-티오페놀 (100.0g/403.2mmol)과 2-메톡시에틸 에테르(1.0L)를 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(9.68g/383.2mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 2,2-디부틸프로필렌 황산염(110.89g/443.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발로 농축하고, H2O에 용해시켰다. 이 수용액을 에틸 에테르로 세척하고 농축 H2SO4를 첨가하였다. 이 수용액을 30분동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 진공 농축하여 호박색 오일(143.94g/85% 수율)을 얻었다.1H NMR 및 MS[(M+H)+=419]로 목적 구조를 확인하였다.
단계 5
2리터짜리 4구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터, 기계식 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화시켰다. 대응 알코올(143.94g/343.8mmol) 및 CH2Cl2(1.0L)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트 (140.53g/651.6mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, CH2Cl2을 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여 암황적색 오일(110.6g, 77% 수율)을 얻었다.1H NMR 및 MS[(M+H)+=417]로 목적 구조를 확인하였다.
단계 6
2리터짜리 4구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터와 기계식 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 황화물(110.6g/265.5mmol)과 CH2Cl2(1.0L)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(158.21g/531.7mmol)을 분할 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 미세 용융 깔대기를 통해 여과시켰다. 여과물을 10% K2CO3수용액으로 세척하였다. 형성된 에멀젼을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(MgSO4), 여과한 뒤 진공 농축시켜 생성물을 얻었다(93.2g, 78% 수율).1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 7
2리터용 4구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터, 기계식 교반기 및 분말 부가 깔대기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 알데히드(93.2g/208mmol) 및 THF(1.0L)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 부가 깔대기를 통하여 tert-부톡시화칼륨(23.35g/208.1mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 10% 수성 HCl(1.0L)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸에테르로 3회 추출하고, 건조(MgSO4), 여과한 뒤 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 80/20 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화로 정제하여 백색 고체(32.18g)를 얻었다. 모액은 진공 농축하고, 95/5 톨루엔/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 고체를 얻었다(33.60g/총 수율: 71%).1H NMR로 목적 생성물을 확인하였다.
단계 8
피셔 포터 병에 N2관과 자석 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 플루오로화합물(28.1g/62.6mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉한 뒤 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸아민(17.1g/379mmol)을 CO2/아세톤조에서 농축시키고, 반응 용기에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 60℃로 가열하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 H2O, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과한 뒤, 진공 농축하여 백색고체(28.5g/96% 수율)를 얻었다.1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 9
250㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터와 자석 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 메톡시화합물(6.62g/14.0mmol)과 CHCl3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소(10.50g/41.9mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% K2CO3(100㎖)로 반응정지시켰다. 10분 후, 층분리시키고, 수성층을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. CHCl3와 에테르 추출물을 합하여, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고 진공 농축하여 생성물(6.27g/98% 수율)을 얻었다.1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 10
교반 막대기를 장착한 250㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에 2-디에틸아민에틸 클로라이드 하이도클로라이드(fw 172.10g/mol), 알드리치 D8, 720-1(2.4mmol, 4.12g), 무수 에테르 34㎖ 및 1N KOH(수성) 34㎖를 첨가하였다. 15분간 교반한 뒤, 에테르 추출로 분리하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조하였다.
교반 막대기를 장착한 별도의 2구 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 100㎎, 2.6mmol)과 DMF 34㎖를 첨가하였다. 얼음 온도로 냉각시켰다. 그 다음, DMF 5㎖ 중의 페놀 생성물(전단계 생성물) 1.1g(2.4mmol) 및 상기 제조된 에테르 용액을 첨가하였다. 3일 동안 40℃로 가열하였다. TLC로 출발 물질의 소모를 확인한 생성물을 에테르로 희석하고, 5% NaOH 1회분으로 추출한 뒤, 물과 그 다음 염수로 추출하였다. 에테르 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 회전 증발에 의해 에테르를 증발시켜 분리하였다(1.3g). 생성물은 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다(SiO299% 에틸 아세테이트/1% NH4OH, 5㎖/min) 분리 수율:0.78g(질량 스펙트럼 및1H NMR).
단계 11
단계 10에서 얻은 생성물(0.57g, 1.02mmol, fw 558.83 g/mol)과 요오도에탄1.6g(10.02mmol)을 피셔 포터 병에 함유된 아세토니트릴 5㎖에 첨가하고, 45℃에서 3일 동안 가열하였다. 이 용액을 건조 증발시키고, 클로로포름 5㎖에 재용해시켰다. 이 클로로포름 용액에, 그 다음 에테르를 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 냉각시켰다. 목적 생성물을 침전물로서 분리하였다(0.7272g).(질량 스펙트럼 M-I = 587.9,1H NMR).
실시예 1401
단계 1
12리터, 4구 둥근바닥 플라스크에 환류 응축기, N2가스 어댑터, 기계식 교반기 및 부가 깔대기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 수소화나트륨(126.0g/4.988mol)을 톨루엔(2.5L)에 분산시킨 슬러리를 첨가하고, 이 혼합물을 6℃로 냉각시켰다. 4-플루오로페놀(560.5g/5.000mol)을 톨루엔(2.5L)에 용해시킨 용액을 부가 깔대기를 통해 2.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열(100℃)하였다. 3-메톡시벤질 클로라이드(783.0g/5.000mol)를 톨루엔(750㎖)에 용해시킨 용액을 환류하면서 부가 깔대기를 통해 첨가하였다. 15시간 동안 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(2.5L)에 첨가하였다. 20분간 교반한 후, 층 분리시키고, 유기층을 MeOH 중의 수산화칼륨(720g) 용액(2.5L)으로 추출하였다. MeOH층을 20% 수산화칼륨 수용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 그 다음 톨루엔으로 5회 세척하였다. 톨루엔 세정물을 20% 수성 KOH로 추출하였다. 20% 수성 KOH 용액을 모두 합하고, 농축 HCl로 산성화하였다. 이 산성 용액을 에틸 에테르로 3회 추출하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 여과하고 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 쿠겔로(Kugelrohr) 증류로 정제하여 투명한 무색 오일(449.0g/39% 수율)을 얻었다. b.p.:120 내지 130℃/50mtorrHg.1H NMR 및 MS[(M+H)+=233]로 목적 화합물을 확인하였다.
단계 2
12리터짜리 3구 둥근바닥 플라스크에 기계식 교반기와 N2가스 어댑터를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 4-플루오로-2-(3-메톡시벤질)페놀 (455.5g/1.961mol)과 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 이 용액을 6℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(55.5g/2.197mol)을 서서히 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 디메틸티오카르바모일 클로라이드(242.4g/1.961mol)를 첨가하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 H2O(4.0L)에 첨가하고, 에틸 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, H2O 및 NaCl 포화수용액으로 세척한 뒤, 건조(MgSO4), 여과한 뒤 진공 농축하여 생성물(605.3g, 97% 수율)을 얻었다.1H NMR 및 MS[(M+H)+=320]로 목적 구조를 확인하였다.
단계 3
12리터짜리 둥근 바닥 플라스크에 N2가스 어댑터, 기계식 교반기 및 환류 응축기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 4-플루오로-2-(3-메톡시벤질)-페닐디메틸티오카르바메이트(605.3g/1.895mol) 및 페닐 에테르(2.0㎏)를 첨가한 뒤, 용액을 2시간 동안 환류가열하였다. 혼합물을 실온에서 64시간 동안 교반한 뒤, 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 다음, MeOH(2.0L)와 THF(2.0L)를 첨가하고, 얻어지는 용액을 15시간 동안 교반하였다. 수산화칼륨(425.9g/7.590mol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 회전증발하여 농축시킨 뒤, 에틸 에테르(1.0L)에 용해하고 H2O로 추출하였다. 수성 추출물을 합하고, 농축 HCl로 산성화한 뒤, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 건조(MgSO4), 여과 및 진공 농축하여 호박색 오일(463.0g, 98% 수율)을 얻었다.1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 4
5리터짜리 3구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터와 기계식 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 4-플루오로-2-(3-메톡시벤질)-티오페놀 (100.0g/403.2mmol)과 2-메톡시에틸 에테르(1.0L)를 첨가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(9.68g/383.2mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 2,2-디부틸프로필렌 황산염(110.89g/443.6mmol)을 첨가하고, 혼합물을 64시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전증발로 농축하고, H2O에 용해시켰다. 이 수용액을 에틸 에테르로 세척하고 농축 H2SO4를 첨가하였다. 이 수용액을 30분동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 뒤, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 용액을 건조(MgSO4), 여과 및 진공 농축하여 호박색 오일(143.94g/85% 수율)을 얻었다.1H NMR 및 MS[(M+H)+=419]로 목적 구조를 확인하였다.
단계 5
2리터짜리 4구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터, 기계식 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화시켰다. 대응 알코올(143.94g/343.8mmol) 및 CH2Cl2(1.0L)을 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 피리디늄 클로로크로메이트(140.53g/651.6mmol)를 첨가하였다. 6시간 후, CH2Cl2을 첨가하였다. 20분 후, 혼합물을 CH2Cl2로 세척하면서 실리카겔을 통해 여과하였다. 여과물을 진공 농축하여 암황적색 오일(110.6g, 77% 수율)을 얻었다.1H NMR 및 MS[(M+H)+=417]로 목적 구조를 확인하였다.
단계 6
2리터짜리 4구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터와 기계식 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 황화물(110.6g/265.5mmol)과 CH2Cl2(1.0L)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(158.21g/531.7mmol)을 분할 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시켰다. 3.5시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 미세 용융 깔대기를 통해 여과시켰다. 여과물을 10% K2CO3수용액으로 세척하였다. 형성된 에멀젼을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(MgSO4), 여과한 뒤 진공 농축시켜 생성물을 얻었다(93.2g, 78% 수율).1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 7
2리터용 4구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터, 기계식 교반기 및 분말 부가 깔대기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 알데히드(93.2g/208mmol) 및 THF(1.0L)를 첨가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 부가 깔대기를 통하여 tert-부톡시화칼륨(23.35g/208.1mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 10% 수성 HCl(1.0L)을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 에틸에테르로 3회 추출하고, 건조(MgSO4), 여과한 뒤 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 80/20 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화로 정제하여 백색 고체(32.18g)를 얻었다. 모액은 진공 농축하고, 95/5 톨루엔/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 백색 고체를 얻었다(33.60g/총 수율: 71%).1H NMR로 목적 생성물을 확인하였다.
단계 8
피셔 포터 병에 N2관과 자석 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 플루오로화합물(28.1g/62.6mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉한 뒤 -78℃로 냉각시켰다. 디메틸아민(17.1g/379mmol)을 CO2/아세톤조에서 농축시키고, 반응 용기에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 60℃로 가열하였다. 20시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 에테르에 용해시켰다. 에테르 용액을 H2O, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과한 뒤, 진공 농축하여 백색 고체(28.5g/96% 수율)를 얻었다.1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 9
250㎖ 3구 둥근바닥 플라스크에 N2가스 어댑터와 자석 교반기를 장착하였다. 이 시스템을 N2로 정화하였다. 대응 메톡시화합물(6.62g/14.0mmol)과 CHCl3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 삼브롬화붕소(10.50g/41.9mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% K2CO3(100㎖)로 반응정지시켰다. 10분 후, 층분리시키고, 수성층을 에틸 에테르로 2회 추출하였다. CHCl3와 에테르 추출물을 합하여, NaCl 포화 수용액으로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과하고 진공 농축하여 생성물(6.27g/98% 수율)을 얻었다.1H NMR로 목적 구조를 확인하였다.
단계 10
교반 막대기를 장착한 250㎖ 1구 둥근바닥 플라스크에 2-디에틸아민에틸 클로라이드 하이도클로라이드(fw 172.10g/mol), 알드리치 D8, 720-1(2.4mmol, 4.12g), 무수 에테르 34㎖ 및 1N KOH(수성) 34㎖를 첨가하였다. 15분간 교반한 뒤, 에테르 추출로 분리하고 무수 탄산칼륨 상에서 건조하였다.
교반 막대기를 장착한 별도의 2구 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액, 100㎎, 2.6mmol)과 DMF 34㎖를 첨가하였다. 얼음 온도로 냉각시켰다. 그 다음, DMF 5㎖ 중의 페놀 생성물(전단계 생성물) 1.1g(2.4mmol) 및 상기 제조된 에테르 용액을 첨가하였다. 3일 동안 40℃로 가열하였다. TLC로 출발 물질의 소모를 확인한 생성물을 에테르로 희석하고, 5% NaOH 1회분으로 추출한 뒤, 물과 그 다음 염수로 추출하였다. 에테르 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 회전 증발에 의해 에테르를 제거하여 분리하였다(1.3g). 생성물은 크로마토그래피로 추가 정제할 수 있다(SiO299% 에틸 아세테이트/1% NH4OH, 5㎖/min) 분리 수율:0.78g(질량 스펙트럼 및1H NMR).
단계 11
단계 10에서 얻은 생성물(0.57g, 1.02mmol, fw 558.83 g/mol)과 요오도에탄1.6g(10.02mmol)을 피셔 포터 병에 함유된 아세토니트릴 5㎖에 첨가하고, 45℃로 3일 동안 가열하였다. 이 용액을 건조 증발시키고, 클로로포름 5㎖에 재용해시켰다. 이 클로로포름 용액에, 그 다음 에테르를 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 냉각시켰다. 목적 생성물을 침전물로서 분리하였다(0.7272g).(질량 스펙트럼 M-I = 587.9,1H NMR).
실시예 1402
(4R-cis)-5-[[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]티오]-1H-테트라졸-1-아세트산
단계 1. 4-플루오로-2-((4-메톡시페닐)메틸)-페놀의 제조
95% 수소화나트륨(0.94mol) 23.66g을 무수 톨루엔 600㎖에 교반 용해시킨 용액에 4-플루오로페놀(0.89mol) 100.0g을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 기체 발생이 중지될 때까지 1시간 동안 90℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 무수 톨루엔 400㎖ 중에 3-메톡시벤질 클로라이드(0.89mol) 139.71g을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 24시간 동안 환류한 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 500㎖로 반응정지시켰다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조한 뒤, 고진공하에 농축하였다. 남아있는 출발 물질은 증류 제거하였다. 미정제 암적색 오일을 1L 실리카겔 층을 통해 순수 헥산을 이용하여 여과한 결과 표제 생성물 53.00g(25.6%)을 핑크색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 3.79 (s, 3H) , 3.90 (s, 2H) , 4.58(s, lH), 6.70-6.74 (m, lH), 6.79-6.88 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 2H).
단계 2. 4-플루오로-2-((4-메톡시페닐)메틸)-티오페놀의 제조
단계 2a. 티오카르바메이트의 제조
4-플루오로-2-((4-메톡시페닐)메틸)-페놀 50.00g(215.30mmol)을 무수 DMF 500㎖에 교반 용해시킨 용액에 광유(279.90mmol) 중의 60% 수소화나트륨 11.20g을 2℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온으로 승온시키고, 디메틸티오카르바모일 클로라이드(215.30mmol) 26.61g을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음조에서 물 100㎖로 반응정지시켰다. 용액을 디에틸 에테르 500㎖로 추출하였다. 에테르 용액을 물 500㎖ 및 염수 500㎖로 세척하였다. 에테르 용액을 MgSO4상에서 건조하고 증류 휘발시켰다. 미정제 생성물을 500㎖ 실리카겔 플러그를 통해 5% 에틸아세테이트/헥산으로 여과시켜 표제 생성물 48.00g(69.8%)을 담백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3)δ3.21(s, 3H), 3.46(s,3H), 3.80 (s, 3H), 3.82(s,2H), 6.78-6.86 (m,3H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.7Hz, 2H).
단계 2b. 티오카르바메이트의 4-플루오로-2-((4-메톡시페닐)메틸)-티오페놀로의 재배열 및 가수분해
티오카르바메이트(단계 2a에서 얻음) 48.00g(150.29mmol)을 디페닐 에테르 200㎖에 교반 용해시킨 용액을 270℃에서 하룻밤동안 환류하였다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고 1L 실리카겔을 통해 헥산 2L로 여과하여 페닐 에테르를 제거하였다. 재배열 생성물은 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하여 생성물 46.00g(95.8%)을 담황색 고체로서 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ3.02 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.07 (s, 2H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.93 (dt, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, lH), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.0 Hz, 8.7 Hz, lH).
상기 재배열 생성물 46.00g(144.02mmol)을 메탄올 200㎖와 THF 200㎖에 용해시킨 용액에 NaOH 17.28g(432.06mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤동안 질소하에 환류하였다. 용매를 증발제거하고, 물 200㎖를 첨가하였다. 수용액을 디에틸에테르 200㎖로 2회 세척하고, 얼음조에 위치시켰다. 수성 혼합물을 HCl 농축 용액으로 pH 6으로 산성화하였다. 이 용액을 디에틸에테르 300㎖로 2회 추출하였다. 에테르 층을 합하고, MgSO4상에서 건조한 뒤, 증류 휘발시켜 생성물 27.00g(75.5%)을 갈색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 3.24 (s, lH) , 3.80 (s, 3H) , 3.99 (s, 2H), 6.81-6.87 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.27-7.33 (m,lH).
단계 3. 디부틸 시클릭 황산염의 제조
단계 3a. 2,2-디부틸-1,3-프로판디올의 제조
아세톤/드라이아이스 조에서 디부틸-디에틸말로네이트(알드리치)(150g, 0.55mol)를 무수 THF(700㎖)에 교반 용해시킨 용액에 LAH(1M THF) 662㎖(1.2 당량, 0.66mol)를 적가하였다. 이때, 반응 온도는 -20 내지 0℃로 유지시켰다. 이 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 -20℃로 냉각시키고, 물 40㎖와 10% NaOH 80㎖ 및 물 80㎖를 적가하였다. 얻어지는 현탁액을 여과하였다. 여과액을 황산나트륨상에서 건조하고 진공 농축하여 디올 98.4g(수율 95%)을 오일로서 얻었다. MS 스펙트럼 및 양자 NMR과 탄소 NMR 스펙트럼이 생성물과 일치하였다.
단계 3b. 디부틸 시클릭 아황산염의 제조
2,2-디부틸-1,3-프로판디올(103g, 0.548mol, 단계 3a에서 얻음)과 트리에틸아민(221g, 2.9mol)을 무수 염화메틸렌(500㎖)에 용해시킨 용액을 0℃에서 질소하에 교반하였다. 이 혼합물에 염화티오닐(97.8g, 0.82mol)을 적가하였고, 5분내에 용액이 황변한 뒤, 첨가가 30분이내에 완료되었을 때 흑변하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. GC로 출발 물질이 없음을 확인하였다. 이 혼합물을 빙수로 2회, 그 다음 염수로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 진공 농축하여 디부틸 시클릭 아황산염 128g(100%)을 흑색 오일로서 얻었다. 질량 스펙트럼(MS)은 생성물과 일치하였다.
단계 3c. 디부틸 시클릭 아황산염의 디부틸 시클릭 황산염으로의 산화
질소 대기하에 얼음조에서 냉각되는 물 500㎖와 아세토니트릴 600㎖에 디부틸 시클릭 아황산염(127.5g, 0.54mol, 단계 3b에서 얻음)을 용해시킨 용액에 염화루테늄(III)(1g)과 과요오드산나트륨(233g, 1.08mol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 교반한 후 용액의 색은 흑변하였다. GC로 출발물질이 없음을 확인하였다. 이 혼합물을 에테르 300㎖로 추출하고, 에테르 추출물을 염수로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 셀라이트를 통해 통과시켰다. 여과물을 진공 농축하여 디부틸 시클릭 황산염 133g(97.8%)을 오일로서 얻었다. 양자 및 탄소 NMR과 MS는 생성물과 일치하였다.
단계 4. 아릴-3-히드록시프로필설파이드의 제조
4-플루오로-2-((4-메톡시페닐)메틸)티오페놀(단계 2에서 얻음) 27.00g(108.73mmol)을 디글림 270㎖에 교반 용해시킨 용액에 광유(108.73mmol) 중의 60% 수소화나트륨 분산액 4.35g을 0℃에서 첨가하였다. 기체 발생이 중지한 후,디부틸 시클릭 황산염(단계 3c에서 얻음) 29.94g(119.60mmol)을 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 물 200㎖를 첨가하였다. 이 용액을 디에틸 에테르 200㎖로 세척하고, 농황산 25㎖를 첨가하여 2.0M 용액으로 만들고, 하룻밤동안 환류하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 용액을 MgSO4상에서 건조한 뒤, 진공 농축하였다. 미정제 아릴-3-히드록시프로필설파이드를 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep 500)로 8% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제한 결과, 생성물 33.00g(72.5%)을 연갈색 오일로서 얻었다.1H NMR ( CDCl3) δ 0.90 (t, J = 7.l Hz, 6H), 1.14-1.34 (m, 12H), 2.82 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.77-6.92 (m, 4H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (dd, J =8.7 Hz, 5.7 Hz, lH).
단계 5. 거울상이성질체가 고농도인 아릴-3-히드록시프로필설폭사이드의 제조
아릴-3-히드록시프로필설파이드(단계 4에서 얻음) 20.00g(47.78mmol)을 염화메틸렌 1L에 교반 용해시킨 용액에 96% (1R)-(-)-(8,8-디클로로-10-캄포-설포닐)옥사지리딘 31.50g(100.34mmol, 알드리치)을 2℃에서 첨가하였다. 옥사지리딘을 모두 용해시킨 후, 혼합물을 -30℃ 동결기에서 72시간 동안 방치하였다. 용매를 증발시킨 후, 미정제 고체를 헥산 1L로 세척하였다. 백색 고체를 여과제거하고 헥산 용액을 진공 농축하였다. 미정제 오일을 실리카겔 컬럼(Waters Prep 500) 상에서 15%에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제하여 거울상이성질체가 고농도인 아릴-3-히드록시프로필설폭사이드 19.00g(95%)를 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.98 (m, 6H), 1.16-1.32 (m, 12H), 2.29 (d,J = l3.8 Hz, lH), 2.77 (d,J = 13.5 Hz, lH), 3.45 (d, J = 12.3 Hz, lH), 3.69 (d, J = 12.3 Hz, lH) , 3.79 (s, 3H) , 4.02 (q, J = 15.6 Hz,1H) , 6.83-6.93 (m, 3H) , 7.00 (d, J = 8.l Hz, 2H) , 7.18--7.23 (m, lH) , 7.99-8.04 (m, lH). 거울상이성질체 과량은 용출제로서 5% 에탄올/헥산을 사용하여 (R,R)-Whelk-O 컬럼 상에서 키랄 HPLC로 측정하였다. 그 결과, 제1 용출 피크가 주생성물인 78% e.e인 것으로 확인되었다.
단계 6. 거울상이성질체가 고농도인 아릴-3-프로파날설폭사이드의 제조
트리에틸아민(131.16mmol, 알드리치) 13.27g을 디메틸 설폭사이드 200㎖에 교반 용해시킨 용액에 거울상이성질체가 고농도인 아릴-3-히드록시프로필설폭사이드(단계 5에서 얻음) 19.00g(43.72mmol)과 삼산화황-피리딘 20.96g(131.16mmol, 알드리치)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 물 500㎖를 첨가하고, 강력하게 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 500㎖로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 분리하고, MgSO4상에서 건조한 뒤, 진공 농축하였다. 미정제 오일은 실리카겔 500㎖를 통해 15% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 여과하여 거울상이성질체가 고농도인 아릴-3-프로파날설폭사이드 17.30g(91%)을 연오렌지색 오일을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.85- 0. 95 (m, 6H) ,1.11-1.17 (m,4H), 1.2l-l.39 (m, 4H), 1.59-1.76 (m,4H) , 1.89-1.99 (m, lH) , 2.57 (d, J = l4.l Hz, lH) , 2.9l (d, J = 13.8 Hz, lH), 3.79 (s, 3H), 3.97 (d, J = 15.9 HZ, lH) , 4,12 (d, J = 15.9 Hz,lH), 6.84-6.89 (m, 3H), 7.03 (d, J =8.4 Hz, 2H) 7.19 (dt, J = 8.4 Hz, 2.4Hz,1H), 8.02 (dd, J = 8.7 Hz, 5.7 Hz, lH), 9.49 (s, lH).
단계 7. 거울상이성질체가 고농도인 테트라히드로벤조티에핀-1-옥사이드(4R, 5R)의 제조
단계 6에서 얻은 거울상이성질체가 고농도인 아릴-3-프로파날설폭사이드 17.30g(39.99mmol)을 무수 THF 300㎖에 -15℃에서 교반 용해시킨 용액에 THF 중의 1.0M t-부톡시화칼륨(1.2 당량) 48㎖를 질소 대기하에 첨가하였다. 이 용액을 -15℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그다음, 물 100㎖로 반응정지시키고, HCl 농축 용액 4㎖로 0℃에서 중화시켰다. THF층을 분리하여 MgSO4상에서 건조한 뒤, 진공 농축하였다. 거울상이성질체가 고농도인 테트라히드로벤조티에핀-1-옥사이드(4R,5R)를 15% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep 500)로 정제하여 생성물 13.44g(77.7%)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0. 87 - 0 .97 (m, 6H) ,1.16-1.32 (m, 4H), 1.34-1.48 (m, 4H), 1.50-1.69 (m, 4H) , 1.86-1.96 (m, 1H) , 2.88 (d, J = 13.0 H, 1H) , 3.00(d, J =13.0 H, 1H) , 3.85 (s, 3H ), 4.00 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 9.9 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9 Hz, 2H ), 7.13 (dt, J = 8.4 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.38( d, J = 8.7Hz, 2H), 7.82 (dd, J = 8.7 Hz, 5.7 Hz, 1H).
단계 8. 거울상이성질체가 고농도인 테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(4R,5R)의 제조
단계 7에서 얻은 거울상이성질체가 고농도인 테트라히드로벤조티에핀-1-옥사이드 13.44g(31.07mmol)을 염화메틸렌 150㎖에 교반 용해시킨 용액에 68% m-클로로퍼옥시벤조산(37.28mmol, 시그마) 9.46g을 0℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 포화 Na2SO350㎖를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 그 다음 NaHCO3포화 용액 50㎖로 중화시켰다. 염화메틸렌 층을 분리하고, MgSO4상에서 건조한 뒤, 진공 농축하여, 표제의 거울상이성질체가 고농도인 테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(4R,5R) 13.00g(97.5%)을 연황색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.89-0.95 (m, 6H) , 1.09-1.42 (m, 12H) , 2.16-2.26 (m,1H) , 3.14 (q, J = 15.6 Hz, lH), 3.87 (s, 3H), 4.l8 (s. 1H) , 5.48 (s, lH), 6.54 (dd, J = 10.2 Hz, 2.4 Hz, lH), 6.96-.7.07 (m, 3H), .7.40 (d, J = 8.l Hz, 2H), 8.11 (dd,J = 8.6 Hz, 5.9 Hz, lH).
단계 9. 거울상이성질체가 고농도인 7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(4R,5R)의 제조
파르 반응기 중에서, 단계 8에서 얻은 거울상이성질체가 고농도인 테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 13.00g(28.98mmol)을 디메틸아민 73㎖(THF 중에2.0M, 146mmol)에 용해시킨 용액에 순수 디메틸아민 약 20㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 밀봉하고, 110℃에서 하룻밤동안 교반한 뒤, 상온으로 냉각시켰다. 과량의 디메틸아민은 증발시켰다. 미정제 오일을 에틸 아세테이트 200㎖에 용해시키고, 물 100㎖로 세척한 뒤, MgSO4상에서 건조하고, 진공 농축시켰다. 실리카겔 컬럼(Waters Prep 500) 상에서 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 정제한 결과, 표제의 거울상이성질체가 고농도인 7-(디메틸아민)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(4R,5R) 12.43g(90.5%)을 무색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.87-0.93 (m, 6H), 1.10-1.68 (m, 12H) , 2.17-2.25 (m, lH), 2.8l (s, 6H), 2.99 (d, J = l5.3 Hz, lH), 3.15 (d, J = 15.3 HZ, lH), 3.84 (S, 3H), 4.11 (d, J = 7.5 HZ, lH) ,5.49 (s, lH), 5.99 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.51 (dd, J =8.7 Hz, 2.4 Hz, lH), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, lH). 상기 생성물은 Chiralpak AD 컬럼 상에서 용출제로서 5% 에탄올/헥산을 사용하여 키랄 HPLC한 결과 78% e.e.인 것으로 확인되었다. 이 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 라세미 생성물 1.70g을 얻었다. 나머지 용액은 농축 및 재결정하여 무색 고체 9.8g을 얻었다. 이 고체의 거울상이성질체 과량은 Chiral AD 컬럼 상에서 용출제로서 5% 에탄올/헥산을 사용하는 키랄 HPLC로 측정하였다. 그 결과, 제1 용출 피크가 주생성물인 96% e.e인 것으로 확인되었다.
단계 10 : 5-(4'-메톡시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(4R,5R)의 탈메틸화
단계 9에서 얻은 거울상이성질체가 고농도인 (디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 47g(99mmol)을 -10℃에서 염화메틸렌 50㎖에 용해시킨 용액에 삼브롬화 붕소 용액(297㎖, 염화메틸렌 중의 1M 용액, 297mmol)을 적가하고, 얻어지는 용액을 저온(-5℃ 내지 0℃)에서 1시간 동안 또는 반응 완료시까지 교반하였다. 이 반응물을 아세톤-드라이아이스 조에서 -10℃로 냉각시키고, 물 300㎖로 서서히 반응정지시켰다. 이 혼합물을 10℃로 가온한 뒤, 중탄산나트륨 포화 용액 300㎖로 더 희석하여 혼합물을 중화시켰다. 수성층을 분리하고, 염화메틸렌 300㎖로 추출한 뒤, 추출물을 합하여 물 200㎖, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 500㎖에 용해하고 빙초산 500㎖를 첨가하여 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 200㎖, 염수 200㎖로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조한 뒤 진공 농축하여 미정제 4-히드록시페닐 중간체를 얻었다. 고체 잔류물을 염화메틸렌으로부터 재결정하여 목적한 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 37.5g(82%)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.84-0.97 (m, 6H) , 1.1-1.5(m, 10H), 1.57-1.72 (m, lH), 2.14-2.28 (m, lH), 2.83(s, 6H), 3.00 (d, J = 15.3 Hz, lH), 3.16 (d, J = 15.3Hz, lH), 4.11 (s, 2H), 5.48 (s, lH), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.55 (dd, J = 9, 2.4 Hz, lH), 6.88 (d, 8,7 Hz,2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 9 Hz, 2H) .
별법으로, 전술한 중간체인 거울상이성질체가 고농도인5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드는 비거울상이성질선택성 합성 후, 키랄 크로마토그래피 분리하여 제조할 수 있다. 아릴-3-히드록시프로필설파이드(단계 4에서 얻음)를 m-클로로퍼벤조산(단계 8에서와 유사한 조건으로 실시하나, 단 m-CPBA를 2.2 당량 사용함)으로 산화시켜 라세미 설폰 중간체를 얻었다. 이 설폰을 합성 순서를 통해 진행시켜 라세미 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 얻었다. 이 2가지 거울상이성질체는 적당한 키랄 크로마토그래피 정제에 의해 목적한 거울상이성질체가 고농도인 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드로 더 분리하였다.
단계 11 : 에스테르 중간체의 제조
단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 1.0g(2.18mmol)을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨 용액에 95% 수소화나트륨 60㎎(2.38mmol)을 첨가하고 15분동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 벤질 2-브로모아세테이트 400㎕(2.52mmol)를 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과한 뒤 용매 증발시켜 표제의 에스테르 중간체 1.30g(98%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.88-0.94 (m, 6H), 1.13-1.46 (m, 10H), 1.60-1.64 (m,lH), 2.20-2.24 (m, lH), 2.81 (s, 6H), 3.00 (d, J = 15.lHz, lH), 3.16 (t, J = 15.l Hz, lH), 4.11 (s, lH), 5.26(s, 2H), 5.49 (s, lH), 6.04(d, J = 2.4 Hz, lH), 6.63(dd, J = 8.9, 2.4 Hz, lH), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.37 (s, 5H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J =8.9 Hz, lH).
단계 12: 산의 제조
단계 11에서 얻은 에스테르 중간체 1.30g(2.14mmol)을 에탄올 40㎖에 용해시킨 용액을 10% 탄소상 팔라듐과 함께 수소 기체 대기(40psi)하에서 3시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 목적한 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. mp. 119 - l23 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 6H) , l.19-1.43 (m, l0H) , 1.61-1.65 (m, lH) , 2.17-2.21 (m, lH) , 2.85 (s. 6H) , 3.02 (d, J = 15.l HZ, lH), 3.17 (t, J = 14.9 Hz, lH), 4.12 (s,1H), 4.72 (s, 2H), 5.5l (s, lH), 6.17 (s, lH), 6.74 (d,J = 9.l Hz, lH), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J =8.5 Hz, 2H) , 7.97 (d, J = 8.7 Hz, lH). HRMS. C28H40NO6S에 대한 계산치 : 518.2576. 실측치 : 518.2599.
실시예 1403
(4R-cis)-5-[[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]티오]-1H-테트라졸-1-아세트산
단계 1 : 글리신 에스테르 중간체의 제조
실시예 1402 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에펜-1,1-디옥사이드 6.4g(13.9mmol)과 탄산칼륨 2.9g(21.0mmol)을 아세톤 100㎖에 용해시킨 용액에 N-(클로로아세틸)글리신 에틸 에스테르 3.8g(21.0mmol)과 요오드화테트라부틸암모늄 50㎎(0.14mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2일 동안 환류 가열하고, 상온으로 냉각시킨 뒤, 20시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물로 분획화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 뒤 진공 농축하였다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters Prep-500) 정제한 결과 글리신 에스테르 중간체 7.5g(90%)을 백색 발포물로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.98 (m, 6H) , 1.04-1.56 (m, 13H) ,1.58-1.71 (m, lH) , 2.14-2.29 (m, lH) , 2.73 (s, 6H) ,3.08 (ABq, JAB= 15.3 HZ, J = 48.9 HZ, 2H) , 4.06-4.19(m, 6H) , 4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 5.50 (s, lH), 5.98 (s, lH), 6.56 (d, J = 8.6 Hz, lH), 6.98(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.l7 (s, lH), 7.47 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, lH).
단계 2 : 산의 제조
단계 1에서 얻은 글리신 에스테르 중간체 7.3g(12.1mmol)과 LiOH.H2O 1.5g(36.3mmol)을 THF 60㎖와 물 60㎖에 용해시킨 용액을 2시간 동안 45℃로 가열하였다. 이 용액을 그 다음 상온으로 냉각하고, 1N HCl로 산성화한 뒤, 에틸 아세테이트와 물로 분획화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 뒤 진공 농축하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정으로 정제하여 목적한 표제 화합물 5.45g(78%)을 백색 결정형 고체로서 얻었다. mp. 149-150 ℃;1H NMR (CD3OD) δ 0.88-O.98 (m,6H), 1.06-1.56 (m, 10H), 1.70-1.84 (m, lH), 2.06-2.20 (m, lH), 2.79 (S, 6H), 3.l1 (ABq, JAB= 15.3 HZ, J =21.6 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.07 (s, lH), 4.61 (s, 2H),5.3l (s, lH), 6.04 (s, lH), 6.57 (d, J = 9.0 Hz, lH),7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.l Hz. 2H),7.76 (d, J = 9.0 Hz, lH) , 8.42 (m, lH) . HRMS (ES+) C30H42N2O7S에 대한 계산치 : 575 . 2712 . 실측치 : 575 . 2 7 g 0 .
C30H42N2O7S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 62.69; H, 7.37; N, 4.87.
실측치 : C, 62.87; H, 7.56; N, 4.87.
실시예 1404
(4R-cis)-5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜탄산
단계 1 : 에스테르 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(1.0g, 2.2 mmol)를 아세톤(10㎖)에 25℃, N2하에서 용해시킨 용액을 K2CO3분말(0.45g, 3.3mmol, 1.5당량), 벤질 5-브로모발레레이트(0.88g, 3.3mmol, 1.5당량) 및 촉매량의 요오드화 테트라-n-부틸암모늄(2㎎)으로 처리하고, 얻어지는 용액을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 담호박색 슬러리를 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 황색 잔류물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(2.4 x 30㎝ 실리카, 20 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 에스테르 중간체(1.2g, 86%)를 무색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (m, 6H) , l.11-1.47 (br m, 1OH) , 1.64 (m,1H), 1.86 (m, 2H), 2.21 (m, lH), 2.47 (m, 2H), 2.81 (s.6H), 3.05 (ABq, J - 15.l Hz, J = 47.7 Hz, 2H), 4.10 (d,J = 7.9 Hz, lH), 5.13 (s, 2H), 5.47 (s, lH), 6.00 (d, J= 2.5 Hz, lH), 6.50 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, lH), 6.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz,2H) , 7.86 (d, J = 8.9 Hz, lH) ; HRMS. C38H51NO6S에 대한 계산치 : 650.3515. 실측치 : 650.3473.
단계 2 : 산의 제조
단계 1에서 얻은 에스테르 중간체(0.99g, 1.5mmol)을 25℃에서 에탄올(7.5㎖)에 용해시킨 용액을 5% 탄소상 팔라듐(0.15g, 10wt%)으로 처리하고, 그 다음 수소 기구를 통해 H2대기(1atm)하에서 교반하였다. 총 반응 시간 4시간 동안 10분마다 수소 기체를 슬러리를 통해 1분 동안 주입하였다. 이 슬러리를 N2대기하에 위치시키고, 반응 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 주입하였다. 이 혼합물을 셀라이트(등록상표명)(10g) 플러그를 통해 여과하고 진공 농축하여 백색 발포물을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(2.6 x 25㎝ 실리카, 1.5% EtOH/CH2Cl2) 정제하여 목적한 표제 화합물(0.54g, 63%)을 백색 발포물로서 얻었다. mp: 76-79℃.1H NMR (CDC13)δ 0.90 (m, 6H) , 1.10-1.46 (br m, 10H) ,1.62 (m, lH), 1.87 (m, 4H) , 2.20 (m, lH) , 2.45 (m, 2H) ,2.81 (s, 6H), 3.05 (ABq, J = 15.l Hz, J = 49.7 Hz, 2H),4.00 (s, 2H), 4.09 (s, lH), 5.45 (S, lH), 5.99 (d, J =2.4 Hz, lH) , 6.48 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, lH), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.84 (d, J = 8.9 Hz, lH) ; HRMS. C31H45NO6S에 대한 계산치 : 560.3046. 실측치 : 560.3043.
실시예 1405
(4R-cis)-4-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시-1-부탄설폰아미드
단계 1 : 설폰산 중간체의 제조
5'-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 7.4g(16.1mmol)을 아세톤(35㎖)에 25℃, N2대기하에 용해시킨 용액을 탄산칼륨 분말(3.3g, 24.1mmol, 1.5당량) 및 1,4-부탄 설폰(2.5㎖, 24.1mmol, 1.5당량)으로 처리하고, 교반한 뒤 64시간 동안 65℃로 가열하였다. 이 용액을 25℃로 냉각하고, 균일한 혼합물이 얻어질 때까지 물(50㎖)을 첨가하여 반응정지시켰다. 투명한 무색 용액을 30분 동안 0℃로 냉각시킨 4N HCl 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 강력하게 교반한 뒤, 상온으로 가온시키고 추가 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 백색 침전물을 여과하고 물로 세척한 뒤 진공 건조하여 목적 설폰산 8.8g(92%)을 백색 고체로서 얻었다. 백색 고체 일부를 CH3CN/헥산으로부터 재결정하여 목적한 설폰산을 무색 침상물로서 얻었다. mp 229-236℃(분해) ;1H NMR (DMSO-d6) δ 0. 82 (m, 6H) , 1. 02 -1.33 (br m, 10H),1.59 (m, lH), 1.73 (m, 4H), 2.00 (s,lH), 2.48 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.98 (s, lH), 3.86(s, lH), 3.93 (m, 2H), 5.08 (s, lH), 5.89 (s, lH),6.52 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, lH), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz,1H) ; Anal. Calc'd for C30H45NO7S2: C, 60.48; H, 7.61; N,2.35. Found: C, 60.53; H, 7.70; N, 2.42.
단계 2 : 7-(디메틸아미노)-벤조티에핀-5-일]페녹시-1-부탄설폰아미드의 제조
단계 1에서 얻은 설폰산 1.12g(1.88mmol)을 CH2Cl210㎖에 용해시킨 용액에 PCl5785 ㎎(3.77mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, ??바물을 추출한 뒤 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조하고, 여과한 뒤 용매증발시켰다. 잔류물에 디옥산 중의 0.5M NH330㎖를 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 용매 증발시켰다. 잔류물을 HPLC(헥산 중의 33% EtOAc 사용)로 정제하여 표제 화합물을 베이지색 고체(125㎎, 11%)로서 얻었다. mp 108-110℃ ;1H NMR (CDC13) δ 0.85-0.93(m, 6H), 1.13-1.59 (m, 10H), 1.60-1.67 (m, lH), 1.94-2.20 (m, 5H), 2.82 (s, 6H), 2.99 (d, J = 15:3 Hz, lH),3.15 (t, J = 15.3 Hz, lH) , 3.23 (t, J = 7.7 HZ, 2H) ,4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.10 (m, lH), 4.79 (s,2H), 5.47 (s, lH), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.52 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, lH) , 6.91 (d, J = 8.9 HZ, 2H) , 7.41(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz,lH). HRMS. C30H47N2O6S2에 대한 계산치 : 595.2876. 실측치: 595.2874.
실시예 1406
(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]프로필]4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄, 메탄설포네이트(염)
단계 1 : 디메실레이트 중간체의 제조
1,3-프로판디올 5.0g(65.7mmol)을 트리에틸아민 50㎖와 염화메틸렌 200㎖에 용해시킨 냉각(-20℃) 용액에 염화메탄설포닐 15.8g(137.9mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반한 뒤, 상온으로 가온시키고, 에틸아세테이트와 1N HCl로 분획화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공 농축하여 디메실레이트 중간체 13.5g(89%)을 투명한 황색 오일로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ 2.l2 (4중선, J = 4.5 Hz, 4H) , 3.58 (s,6H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz).
단계 2 : 프로필 메실레이트 중간체의 제조
실시예 1402 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 2.4g(5.2mmol)과 디메실레이트 중간체(단계 1에서 얻음) 6.0g(26.1mmol)을 아세톤 50㎖에 용해시킨 용액에 K2CO33.6g(26.1mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 동안 환류 가열하고, 상온으로 냉각시킨 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공 농축하였다. 36% 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters-Prep 500) 정제한 결과 프로필 메실레이트 중간체 2.8g(90%)을 백색 발포물로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.95 (m, 6H) , l.06-1.52 (m, 10H) , 1.57-1.70 (m, lH),2.14-2.32 (m, 3H), 2.84 (S, 6H), 3.02 (S, 3H), 3.08(ABq, JAB= 15.0 Hz, J = 46.9 HZ, 4.09-4.18 (m, 3H). 4.48 (t, J = 6.0 HZ, 2H), 5.49 (S, lH), 6.l1 (s, lH) , 6.65 (d, J = 8.7 Hz, lH), 6.94(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, lH).
단계 3 : 4차염의 제조
단계 2에서 얻은 프로필 메실레이트 중간체 1.2g(2.0mmol)을 아세토니트릴 20㎖에 용해시킨 용액에 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 0.3g(2.9mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 상온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 염화메틸렌/에틸 에테르로 연마 정제하여 목적한 표제 화합물 1.3g(91%)을 백색 고체로서 얻었다. mp.(dec) 230 내지 235℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.95 (m, 6H) , 1.04 -1.52 (m, 10H) ,1.57-1.70 (m, lH), 2.12-2.25 (m,3H), 2.28-2.39 (m,2H), 2.83 (S, 6H), 3.04 (S, 3H), 3.09 (ABq, JAB= 15.6Hz, J = 42.2 HZ, 2H) 3.22-3.32 (m, 6H) , 3.56-3.66 (m,6H) , 3.73-3.83 (m, 2H), 4.06-4.17 9m, 3H) , 5.47 (s,1H), 5.97 (s, lH), 6.51 (d, J = 8.6 Hz, lH), 6.90 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.9 Hz, lH) . MS (ES+) m/e 612.4. HRMS (ES+) C35H54N3O4S+에 대한 계산치 : 612.3835. 실측치 : 612.3840.
실시예 1407
(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]프로필]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄, 4-메틸벤젠설포네이트(염)
단계 1 : 프로필 토실레이트 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(5.0g, 10.9mmol)을 아세톤(100㎖)에 25℃, N2하에 용해시킨 용액을 K2CO3(3.8g, 27.2mmol, 2.5당량) 분말 및 1,3-프로판디올 디-p-토실레이트(13.0g, 32.6mmol, 3.0당량)로 처리하고, 얻어지는 혼합물을 65℃에서 21시간 동안 교반하였다. 크림색 슬러리를 25℃로 냉각하고, 소결된 유리 깔대기를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(150㎖)에 용해시켰다. 유기층을 NaHCO3포화 수용액(2x 150㎖)과 NaCl 포화 수용액(2x150㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤 진공 농축하여 담오렌지색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(4.4x35㎝ 실리카, 20 내지 30% EtOAc/헥산) 정제하여 프로필 토실레이트 중간체(6.0g, 80%)를 백색 발포물로서 얻었다.1HNMR (CDCl3) δ 0.91 (m, 6H) , 1.11-1.47 (br m, 10H) , 1.63(m, lH) , 2.14 (m, 2H) , 2.21 (m, lH) , 2.41 (s, 3H) , 2.81(s, 6H), 3.06 (ABq, J = 15.l Hz, J = 49.0 Hz, 2H), 4.01(t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.l0 (m, lH), 4.26 (t, J = 5.9 Hz,2H), 5.29 (s, lH), 5.48 (s, lH), 5.98 (s, lH), 6.51(dd, J = 8.9, 1.8 Hz, lH), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H) ,7.30 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H),7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, lH).
단계 2 : 4차 염의 제조
단계 1에서 얻은 프로필 토실레이트 중간체(1.05g, 1.56mmol)를 아세토니트릴(15㎖)에 25℃, N2하에 용해시킨 용액을 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO, 0.26g, 2.34mmol, 1.5당량)으로 처리하고, 50℃에서 6시간 동안 교반한 뒤, 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 담호박색 용액을 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 호박색 오일을 얻었다. 잔류물을 최소량의 CH2Cl2(5㎖)에 용해시키고, Et2O(100㎖)로 4시간 동안 강력하게 교반하면서 희석하고, 그 동안 백색 고체가 침전되었다. 이 백색 고체를 수거(Et2O 세척)하여 목적한 표제 화합물(1.11g, 90%)을 백색 무정형 고체로서 얻었다. mp 136.5-142 ℃ (분해) ;1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (m,6H), 1.12-1.43 (br m, 9H), l.61 (m, lH) , 1.65 (m, lH),2.18 (m, lH), 2.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.78 (s, 6H). 3.07 (ABq, J - 15.l Hz, J = 39.5 Hz, 2H), 3.49 (br s,6H), 3.68 (m, lH) , 3.74 (br s, 6H) , 3.96 (br s, 2H) ,4.09 (d, J = 7.3 Hz, lH), 5.46 (s, lH), 5.96 (d, J =2.4 Hz, lH), 6.49 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, lH), 6.83 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.40 (d, J =8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.9Hz, lH) ; HRMS . C35H54N3O4S에 대한 계산치 : 6l2.3835. 실측치 : 612.3832.
실시예 1408
(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]부틸]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄메탄설포네이트(염)
단계 1: 부틸 메실레이트 중간체의 제조
5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 1.00g(2.18mmol), 부설판 2.68g(10.88mmol) 및 탄산칼륨 1.50g(10.88mmol)을 아세톤 20㎖에 첨가한 혼합물을 하룻밤동안 환류가열하였다. 혼합물을 진공 농축하여 미정제물을 에틸 아세테이트 30㎖에 용해시켰다. 불용성 고체를 여과제거하고, 여과물을 진공 농축하였다. 얻어지는 백색 발포물을 실리카겔 컬럼을 통해 크로마토그래피하고, 이때 용출제로서 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 부틸 메실레이트 중간체 1.02g(77%)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.90 (m, 6H) , 1.20 -1. 67(m, 12H), 1.98 (m, 4H), 2.22 (m, lH), 2.83 (s, 6H) ,3.04 (s, 3H), 3.08 (ABq, 2H), 4.05 (t, J = 5.55 Hz,2H), 4.11 (d, J = 6.90 Hz, lH), 4.35 (t, J = 6.0 Hz,2H), 5.49 (s, lH) , 6.00 (d, J = 2.4 Hz, lH) , 6.52 (dd,J = 9.0 HZ, 2.7 Hz, lH), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.4 HZ, 2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, lH).
단계 2 : 에스테르 중간체의 제조
단계 1에서 얻은 부틸 메실레이트 중간체 520 ㎎(0.85mmol)과 DABCO 191㎎(1.71mmol)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 백색 발포물을 얻었다. 이 발포물을 분쇄하고 에테르로 세척하였다. 고체를 여과분리하고, 진공 건조하여 목적 표제 화합물을 540㎎(88%)을 얻고, 이것을 염화메틸렌과 아세톤으로부터 재결정하여 백색 고체를 얻었다. mp 248-251 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.91 (m, 6H) , l.14-1.47(m, 14H) , 1.63 (m, lH) , 1.96 (m, 4H) , 2.21 (m, lH) ,2.77 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.07 (ABq, 2H) , 3.26 (t, J= 7.l Hz, 6H), 3.60 (m, 8H), 4.08 (m, 3H), 5.47 (s,1H) , 5.99 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.51 (dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, lH), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.lHz, 2H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, lH).
실시예 1409
(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]부틸]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄-4-메틸벤젠설포네이트(염)
단계 1 : 프로필 토실레이트 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(5.0g, 10.9mmol)을 25℃, N2하에서 아세톤(100㎖)에 용해시킨 용액을 K2CO3분말(3.8g, 27.2mmol, 2.5당량) 및 1,4-부탄디올 디-p-토실레이트(13.0g, 32.6mmol, 3.0당량)로 처리하고, 얻어지는 용액을 25℃로 냉각시키고 소결된 유리 깔대기를 통해 여과시켰다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc(150㎖)에 용해시켰다. 유기층을 NaHCO3포화 수용액(2x150㎖) 및 NaCl 포화수용액(2x150㎖)으로 세척하였다. 추출물을 건조(MgSO4)하고 진공 농축하여 담오렌지색 오일을 얻었다. 섬광 크로마토그래피(4.4x35㎝ 실리카, 20 내지 30% EtOAc/헥산) 정제하여 프로필 토실레이트 중간체(6.0g, 80%)를 백색 발포물로서 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (m, 6H) , 1.10-│.44 (br m,10H), 1.6│ (m, lH), 1.84 (m, 4H), 2.19 (m, lH), 2.43(s, 3H), 2.80 (s, 6H), 3.03 (ABq, J - 15.l Hz, J =46.3Hz, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.06-4.13 (m, 4H), 5.44 (s, lH) 5.96 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, lH), 6.85 (d,J = 8.l Hz, 2H), 7.33 (d, J =8.l Hz, 2H), 7.38 (d, J =8.l Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (m, lH).
단계 2 : 4차 염의 제조
단계 1에서 얻은 프로필 토실레이트 중간체(5.8g, 8.5mmol)를 25℃, N2하에서 아세토니트릴(100㎖)에 용해시킨 용액을 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO, 1.1g, 10.1mmol, 1.2 당량)으로 처리하고 45℃에서 6시간 동안 교반하였다. 담황색 용액을 25℃로 냉각하고, 진공 농축하여 회백색 고체를 얻었다. 잔류물을 최소량의 CH2Cl2(5㎖)에 용해하고, 3시간 동안 강력하게 교반하면서 Et2O(100㎖)로 희석하였고, 그 동안 백색 고체가 침전되었다. 이 백색 고체를 수거하고, EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 목적한 표제 화합물(5.7g, 85%)을 무색 침상물로서 얻었다.
mp 223 -231 ℃ (분해) ;1H NMR (CDCl3) δ 0 .86 (m, 6H) ,1.09-1.43 (br m, l2H), 1.61-1.90 (br m, 5H). 2.13 (m,lH) , 2.25 (s, 3H), 2.75 (s, 6H), 3.03 (ABq, J = 15.1Hz, J = 30.0 Hz, 2H), 3.05 (br s, 6H), 3.37 (br s, 6H),3.89 (m, 2H), 4.07 (d, J = 7.5 Hz, lH), 5.39 (s, 2H), 5.97 (d, J = 1.6 Hz, lH), 6.44 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz,lH), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.l Hz,2H), 7.37 (d, J = 8.3 HZ, 2H), 7.71 (d, J = 8.l Hz,2H), 7.80 (d, J = 8.9 H2, lH); HRMS. C36H56N3O4S에 대한 계산치 : 626.3992. 실측치: 626.3994.
C43H63N3O7S2에 대한 원소 분석:
계산치 : C, 64.71; H, 7.96; N, 5.27.
실측치 : C, 64.36; H, 8.10; N, 5.32.
실시예 1410
(4R-cis)-4-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]-N,N,N-트리에틸-1-부탄아미늄
실시예 1408, 단계 1에서 얻은 부틸 메실레이트 중간체 1g(1.64mmol)과 트리에틸아민 15㎖를 아세토니트릴 10㎖에 용해시킨 용액을 50℃에서 2일 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물 500㎎(43%)을 반고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.8 (m, 6 H) , 1-1.6 (m,24 H), 2.1 (m,lH), 2.6 (s, 3 H), 2.7 (s, 6 H),2.9 (d, J = 15 Hz,lH), 3.0 (d, J = 15 Hz,lH), 3.3 (m ,8 H), 4.0 (m, 4 H), 5.3 (s, l H), 5.9 (s, l H), 6.4 (m, lH),6.8 (d,J= 9Hz, 2 H),7.4 (d,J = 9Hz, 2H).7.8 (d, J = 7 Hz,lH). MS m/e 615.
실시예 1411
(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]부틸]-3-히드록시피리디늄, 메탄설포네이트(염)
실시예 1408, 단계 1에서 얻은 부틸 메실레이트 중간체 1g(1.64mmol)과 3-히드록시피리딘 234㎎(2.46mmol)을 디메틸포름아미드 1㎖에 용해시킨 용액을 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물 990㎎(86%)을 반고체로서 얻었다.1H NMR ( CDCl3) δ 0.9 (m, 6 H), 1-1.5 (m, 10 H), 1.7 (m, l H), 1.9 (m, 2H), 2-2.4 (m, 3 H), 2.9 (s,6 H), 3.1 (d, J = 15 Hz, lH), 3.2 (d, J = 15 Hz,lH), 4.1 (m, 3 H), 4.7 (m, 2
H), 5.5 (s,lH), 6.1 (s,lH), 6.6 (m,l H), 6.9 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.4 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.7 (m, l H),8.0 (m, 2 H), 8.2 (m, l H), 9.1 (s, l H). MS m/e 609.
실시예 1412
(4R-cis)-1-[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]퀴놀리늄, 메탄설포네이트(염)
단계 1 : 펜틸 메실레이트 중간체의 제조
NaH 231㎎(5.79mmol, 60% 분산액)을 DMF 22㎖에 교반 용해시킨 용액에 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 2.05g(4.45mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1,5-디요오도펜탄 18.02g(55.63mmol)을 첨가하고, 이 용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMF를 고진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조한 뒤, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 펜틸 메실레이트 중간체를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.90 (q, 6H) , 1.05-2.0 (m, 17H), 2.2 (t, lH) , 2.8 (s,6h), 3.0 (q, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.l (s,1H), 5.42 (s, lH) , 6.1 (d, lH), 6.6 (d, lH) , 6.9 (d,2H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, lH).
단계 2 : 4차 염의 제조
단계 1에서 얻은 펜틸 메실레이트 중간체 1.0g(1.53mmol)에 퀴놀린 3.94g(30.5mmol)과 아세토니트릴 30㎖를 첨가하였다. 이 용액을 N2하에 45℃로 10일 동안 가열하였다. 농축된 잔류물을 역상 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 물질을 이온 교환 크로마토그래피를 이용하여 메실레이트 음이온으로 교체하여 목적한 표제 화합물을 고체로서 얻었다. mp 136 ℃;1H NMR (CDC13) δ 0.95 (q, 6H) , 1.05-2.25 (m, 18H), 2.8 (s, 9H) , 3.0 (q, 2H) , 3.95 (t, 2H) ,4.1 (s, lH), 5.28 (t, 2H), 5.42 (s, lH) , 5.95 (s, lH),6.45 (d, lH), 6.82 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.82 (d, lH),7.9 (t, lH), 8.2 (t, 2H), 8.3 (q, 2H), 8.98 (d, lH),10. 2 (d, lH) . HRMS. C40H53N2O4S에 대한 계산치 : 657.3726. 실측치 : 657.3736.
C40H53N2O4S.CH3O3S에 대한 원소분석:
계산치 : C ,65.40; H, 7.50; N, 3.72; S, 8.52.
실측치 : C, 62.9; H,7.42; N, 3.56; S, 8.41.
실시예 1413
(4R-cis)-[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]프로판디산
단계 1 : 펜틸 브로마이드 중간체의 제조
NaH 0.63g(15.72mmol, 60% 분산액)을 DMF 85㎖에 교반 용해시킨 용액에 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 6.0g(13.1mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1,5-디브로모펜탄 37.7g(163.75mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조한 뒤, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 펜틸 브로마이드 중간체를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.90(q, 6H), 1.05-2.0 (m, 17H), 2.2 (t, lH), 2.8 (S, 6H),3.0 (q, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 4.1 (s, lH),5.42 (s, lH), 6.0 (s, lH) , 6.5 (d, lH) , 6.9 (d, 2H) ,7.4 (d, 2H), 7.9 (d, lH) .
단계 2 : 디벤질 에스테르 중간체의 제조
NaH 59㎎(1.476mmol, 60% 분산액)을 THF 27㎖와 DMF 9㎖에 0℃에서 첨가한 혼합물에 디벤질 말로네이트(알드리치) 0.84g(2.952mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 15분 동안 교반하였다. 이용액에 펜틸 브로마이드 중간체 0.5987g(0.984mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌으로 추출하여 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조한 뒤, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디벤질 에스테르 중간체를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.90 (q, 6H) , 1.05-2.0 (m, l9H) , 2.2(t, lH), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q, 2H), 3.4 (t, lH), 3.9 (t,2H) , 4.1 (d, lH), 5.18 (s, 4H), 5.42 (s, lH), 5.95 (s,1H), 6.5 (d, lH), 6.9 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 12H), 7.85(d,lH).
단계 3 : 디산의 제조
단계 2에서 얻은 디벤질 에스테르 중간체 0.539g(0.664mmol)과 10% Pd/C 25㎎을 에탄올 30㎖에 현탁시킨 현탁액을 상온의 수소 기체 20psi 하에서 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 목적한 표제 화합물을 고체로서 얻었다. mp ll8 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.9 (d, 6H) , 1.05-2.2 (m, 20H), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q, 2H), 3.4 (s, lH),3.95 (s, 2H), 4.1 (s, lH), 5.42 (s, lH), 5.95 (s, lH),6.5 (d, lH), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.85 (d, lH). HRMS. C34H49NO8S에 대한 계산치 : 632.3257. 실측치 : 632.3264.
C34H49NO8S에 대한 원소분석
계산치 : C, 64.63 ; H, 7. 82 ; N, 2.22; S, 5.08.
실측치 : C, 63.82 ; H, 7.89 ; N, 2.14 ; S, 4.93.
실시예 1414
(4R-cis)-3,3-디부틸-5-[4-[[5-(디에틸아미노)펜틸]옥시]페닐]-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-4-올 1,1-디옥사이드
단계 1 : 펜틸 요오다이드 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(3g, 6.53mmol)를 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시킨 용액에 95% 수소화나트륨 198㎎(7.83mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 디요오도펜탄을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척한 뒤, 황산마그네슘상에서 건조하고 진공 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1/5) 용출로 실리카겔 크로마토그래피하여 펜틸 요오다이드 중간체 2.92g(4.46mmol)을 얻었다.1H NMR ( CDCl3)δ 0.9 (m, 6 H), 1-1.5 (m, 1l H), 1.6 (m, 3 H), 1.8 (m,4 H), 2.2 (m,lH), 2.8 (s, 6 H), 3.0 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.2 (d, J = 15 HZ,lH), 3.3 (m, 2 H), 4.0 (m, 1H), 4.1 (s, l H), 5.5 (s, l H), 6.1 (s, l H), 6.6 (m, lH), 6.9 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.4 (d, J = 9 Hz, 2 H),7.9 (d,J= 7Hz,lH).
단계 2 : 아민의 제조
펜틸 요오다이드 중간체(단계 1에서 얻음) 550㎎(0.76mmol)과 디에틸아민 279㎎(3.81mmol)을 아세토니트릴 3㎖에 용해시킨 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 농축하여 황갈색 발포물을 얻었다. 이 발포물을 에틸 아세테이트 10㎖에 용해시키고 탄산나트륨 포화 용액 50㎖로 2회 세척하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 농축하여 목적 표제 화합물 390㎎(85%)을 황색 발포성 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.89 (m, 6H) , 1.20-1.47 (m,12H), 1.53-l.67 (m, 4H), 1.76-1.90 (m, 8H), 2.21 (m,lH) , 2.74-2.92 (m, 12H) , 3.07 (ABq, 2H) , 4.00 (t, J =6.3 Hz, 2H) , 4.l0 (d, J = 7.8 Hz, lH) , 5.48 (s, lH) ,6.00 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.51 (dd, J = 9.2 Hz, 2.6 Hz,lH), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 HZ,2H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, lH).
실시예 1415
(4R-cis)-N-(카르복시메틸)-N-[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]글리신
단계 1 : 디에스테르 중간체의 제조
실시예 1413, 단계 1에서 얻은 펜틸 브로마이드 중간체 8.6g(14.1mmol), 디에틸아미노디아세테이트 65g(0.35mol) 및 무수 Na2CO37.5g(71mmol)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 휘발성 물질을 진공 제거하여 디에스테르 중간체 9.6g(95%) 얻었다.1H NMR 스펙트럼은 상기 구조와 일치하였다; MS(M+H) m/e 717.
단계 2 : 디산의 제조
단계 1에서 얻은 디에스테르 중간체와 LiOH 2.7g(64.3mmol)을 THF(75㎖)와 물(50㎖)에 첨가한 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1% HCl로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 잔류물을 헥산으로 연마하고, 여과하여 목적한 표제 화합물 8.9g(93%)을 고체로서 얻었다. mp 148-162℃.1H NMR(CD3OD) δ 0.92 (t, 6H), 1.1-1.9 (m, 31H), 2.l5(t, 1H) , 2.8 (s, 6H), 3.15(ABq, 2H) 3.75 (m, lH) , 4.1(m, 6H), 5.3 (s, lH), 6.1 (s, 1H), 6.6 (d, lH), 7.0 (d,2H) , 7.4 (d, 2H) , 7.8 (d, lH) ; MS (M+H) m/e 661.
[C35H52N2O8S + 1.5H2O]에 대한 원소 분석 :
계산치 : C,61.11; H, 8.06; N,4.07; S,4.66.
실측치 : C,61.00; H,7.72; N,3.89; S,4.47.
실시예 1416
(4R-cis)-[5-[4-[[5-[비스[2-(디에틸아미노)에틸]아미노]펜틸]옥시]페닐]-3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀-4-올 1,1-디옥사이드
실시예 1414, 단계 1에서 얻은 펜틸 요오다이드 중간체 1g(1.53mmol)을 N,N,N',N'-테트라에틸 디에틸렌트리아민에 용해시킨 용액을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 농축하고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 뒤 포화 NaHCO3로 세척하였다. 잔류물을 건조, 진공 농축하여 목적한 표제 화합물 840 ㎎(74%)을 농후한 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.8 (m, 6 H), 1-1.6 (m, 28 H), 1.8(m, 2 H), 2.1 (m, l H), 2.5 (m, 18 H), 2.7 (s, 6 H) 2.9 (d, J = 15 Hz,lH), 3.1 (d, J = 15 Hz,lH), 3.9(m, 2 H), 4.0 (m,lH), 4.l (s,lH), 5.4 (s,lH), 6.0(s, lH), 6.4 (m,lH), 6.9 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.4 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.8 (d, J= 7 Hz,lH). MS (M+H)m/e 743.
실시예 1417
(4R-cis)-3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-5-[4-[[5[[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]펜틸]옥시]페닐]-1-벤조티에핀-4-올 1,1-디옥사이드
실시예 1414, 단계 1에서 얻은 펜틸 요오다이드 중간체 1g(1.53mmol)과 히스타민 3.4g(30.6mmol)의 용액을 50℃로 17시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3중에 용해시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤 진공 농축하였다. 잔류물을 에테르로 연마하여 목적한 표제화합물 588㎎(60%)을 반고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.9 (m, 6 H) , l-l.7 (m, l4H), 1.9 (m, 3 H), 2.0 (m, 2 H), 2.2 (m, l H), 2.8 (s,6 H), 3.0 (m, 3 H), 3.2 (m, 2 H), 4.0 (m, 2 H), 4.1 (m,3 H), 5.5 (s,lH), 6.0 (s, 1H), 6.5 (m, lH), 6.8 (s,lH), 6.9 (d, J= 9 Hz, 2 H), 7.4 (m, 3 H), 7.9 (d, J = 8 Hz, l H) . MS (M+H) m/e 639.
실시예 1418
(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]-N'-에틸-N,N,N',N'-테트라메틸-1,2-에탄디암모늄 디클로라이드
단계 1 : 펜틸 브로마이드 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(1.680g, 3.66mmol)와 수소화나트륨(0.250g, 6.25mmol)을 DMF 30㎖에 첨가한 혼합물을 N2하에서 무수 100㎖ 둥근바닥 플라스크에 넣고 교반하였다. 이 용액에 1,5-디브로모펜탄(6.0㎖/44.0mmol)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 염수(100㎖)와 물(20㎖)로희석하고, 이 혼합물을 EtOAc(3x50㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 여과 및 진공 농축하였다. 실리카겔을 통해 20% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 여과 정제하고, 진공 증발시켜 펜틸 브로마이드 중간체를 백색 발포성 고체(1.783g, 80%)로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.84-0.95 (m, 6H), 1.02-l.56 (m, 10H), 1.58-1.70 (m,3H) , 1.78-2.03 (m, 4H) , 2.15-2.24 (m, lH) , 2.77 (s,1H), 2.80 (s, 6H), 3.05 (ABq, 2H), 3.42 (t, 2H) , 3.98(t, 2H) , 4.10 (s, lH) , 5.47 (s, lH) , 5.99 (d, lH) , 6.50(dd, lH), 6.91 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.88 (d, lH).
단계 2 : 모노 4차염의 제조
단계 1에서 얻은 펜틸 브로마이드 중간체(0.853g, 1.40mmol), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(1.0㎖/6.62mmol)을 아세토니트릴 30㎖에 첨가한 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 진공 농축하여 회백색 발포성 고체(1.052g)를 제공하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴(1.5㎖)에 용해시키고, 에틸 에테르로 연마하였다. 용매를 따라내어 점착성 고체를 얻었다. 연마는 2회 반복하고, 얻어지는 점착성 고체를 진공 농축하여 모노 4차염을 회백색 발포성 고체로서 얻었다(0.951g, 94%).1H NMR (CDCl3) δ 0.81(t, 6H), 0.96-1.64 (m, 13H), 1.62-1.85 (m, 4H), 2.03-2.18 (m, lH), 2.20 (s, 6H), 2.67 (t, 2H), 2.74 (s, 6H),2.98 (ABq, 2H) , 3.30-3.42 (m, lH) , 3.38 (s, 6H) , 3.60-3.75 (m, 4H),3.90 (t, 2H) , 4.01 (s, lH) , 5.37 (s, lH) ,5.92 (s, lH), 6.41 (dd, lH), 6.81 (d, 2H), 7.32 (d,2H), 7.77 (d, lH) .
단계 3 : 디4차염의 제조
단계 2에서 얻은 모노4차 염(0.933g, 1.29mmol), 요오도에탄(0.300㎖/3.75mmol) 및 아세토니트릴(30.0㎖)을 4온스 피셔 포터 병에서 혼합하였다. 이 반응 용기를 N2로 정화하고, 밀봉한 뒤, 자석 교반기를 장착하고 50℃로 가열하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공 농축하여 황색 발포성 고체(1.166g)를 얻었다. 이 고체를 염화메틸렌/아세토니트릴에 용해하고 에틸 에테르로 침전시켰다. 0℃로 하룻밤 동안 냉각한 후, 얻어지는 고체를 여과하고, 에틸 에테르로 세척한 뒤 진공 농축하여 디4차 염을 회백색 고체(1.046g, 92%)로서 얻었다.1H NMR (CD3OD) δ 0.59 (t, 6H), 0.70-1.10 (m, 9H), 1.16(t, 3H), 1.22-1.80 (m, 9H), 2.42 (s, 6H), 2.78 (d, 2H),2.98 (s, 6H) , 3.02 (s, 6H) , 3.22-3.37 (m, 4H) , 3.63-3.78 (m, 4H), 3.80 (s, 4H), 4.93 (s, lH) , 5.71 (s, lH) ,6.22 (dd, lH) , 6.61 (d, 2H) , 7.02 (d, 2H) , 7.40 (d,1H).
단계 4 : 4차 디염화물염의 제조
단계 3에서 얻은 요오도브로모염을 바이오래드(Biorad) AG 2X8 수지를 사용하여 70% H2O/아세토니트릴로 용출시키면서 대응하는 디염화물 염으로 변환시켜 목적한 표제 화합물을 백색 발포성 고체(0.746g, 84%)로서 얻었다. mp 193.0-197.0℃;1H NMR (CD3OD) δ 0.59 (t, J = 6.0 HZ, 6H) , O.70-1.12 (m,9H), 1.16 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.90 (m, 9H), 2.50(S, 6H), 2.78 (s, 2H), 3.08 (s, 6H), 3.1l (S, 6H),3.24-3.50 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.81 (s, 2H) , 4.16 (s,4H) , 5.02 (s, lH) , 5.72 (S, lH), 6.l9 (d, J = 8.4 Hz,lH), 6.61 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz,2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, lH). HRMS. C39H67N3O4SCl에 대한 계산치 : 708.4541. 실측치 : 708.4598.
실시예 1419
[4R-[4a,5a(4R*,5R*)]]-N,N'-비스[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]-N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-헥산디암모늄 디클로라이드
실시예 1418의 단계 1에서 얻은 펜틸 브로마이드 중간체(1.002g, 1.64mmol)와 N,N,N',N'-테트라메틸-1,6-헥산디아민(0.100g, 0.580mmol)을 아세토니트릴 5㎖에 용해한 용액을 4온스 피셔 포터 병에 주입하였다. 이 반응 용기를 N2로 정화하고, 밀봉한 뒤, 자석 교반기를 장착하고 50℃로 가열하였다. 15시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 진공 농축하여 회백색 발포성 고체(1.141g)를 얻었다. 이고체를 아세토니트릴에 용해하고 에틸 에테르로 침전시켰다. 0℃로 냉각한 후, 용매를 따라내어 점착성 회백색 고체를 얻었다. 이 연마 공정을 반복하고, 얻어지는 점착성 고체를 진공 농축하여 목적한 디브로마이드 염을 회백색 발포성 고체로서 얻었다(0.843g, 정량적).1H NMR (CDC13) δ O.85 (m, 12H) ,1.01-1.70 (m, 30H) , 1.76-2.08 (m, 12H) , 2.18 (t, J =12.3 Hz, 2H) , 2.79 (s, l2H) , 3.03 (ABq, 4H) , 3.35 (s,12H), 3.52 (br s, 6H), 3.72 (br s, 4H) , 3.97 (br s,4H), 4.08 (br s, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.00 (S, 2H), 6.51(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 7.38 (d.J = 7.8 Hz, 4H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 이 디브로마이드 염을 바이오래드(Biorad) AG 2X8 수지를 사용하여 70% H2O/CH3CN으로 용출시키면서 대응하는 디염화물 염으로 변환시켜 목적한 표제 화합물을 백색 발포성 고체(0.676g, 86%)로서 얻었다. mp 178.0-182.0℃;1H NMR (CDC13) δ 0.80-0.90 (m, 12H) , 1.01-1.70 (m,30H), 1.75-2.06 (m, 12H), 2.16 (t, J = 12.9 Hz, 2H),2.79 (s, 12H) , 3.03 (ABq, 4H) , 3.33 (s, 12H) , 3.49 (brs, 6H), 3.70 (br s, 4H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 4.08(s, 2H) , 5.42 (s, 2H) , 5.986 (s, lH) , 5.993 (s, lH) ,6.49 (d, J = 9.0 Hz, lH), 6.50 (d, J = 9.O Hz, lH), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.l Hz, 4H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) . HRMS. C36H58N2O4S에 대한 계산치 : 614.4118. 실측치: 614.4148.
실시예 1420
(4R-cis)-3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-5-[4-[[5-(1H-테트라졸-5-일)펜틸]옥시]페닐]-1-벤조티에핀-4-올 1,1-디옥사이드
단계 1 : 펜틸 브로마이드 중간체의 제조
수소화나트륨 1.01g(25.4mmol, 60% 오일 분산액)을 DMF 150㎖에 첨가하여 교반 현탁시킨 현탁액에 실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 9.0g(19.5mmol)을 분할하여 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 수조(15℃)에서 냉각시키고, 1,5-디브로모프로판 4.48g(195mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 상온에서 교반하고, NH4Cl 포화 용액 50㎖로 반응정지시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척한 뒤, MgSO4상에서 건조하고 여과한 후 진공 농축하였다. 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters-Prep 500) 정제한 결과, 펜틸 브로마이드 중간체 10.17g(85%)을 무색 발포물로서 얻었다. mp 65 -70 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.84 - 0. 98 (M, 6H) ,1.04-1.52 (m, 10H), 1.58-1.65 (m, 3H), 1.82 (p, J = 6.8Hz, 2H), 1.94 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.26 (m, lH) 2.82 (S,6H), 3.06 (ABq, JAB= 15.2, 45.3 HZ, 2H), 3.44(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10 (s,lH), 5.47 (s, lH), 6.15 (d, J = 2.7 Hz, lH), 6.68 (dd,J = 2.5, 8.4 Hz, lH), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, lH).
단계 2 : 펜틸 니트릴 중간체의 제조
단계 1에서 얻은 펜틸 브로마이드 중간체 378 ㎎(0.621mmol)을 DMSO 1㎖에 교반 용해시킨 용액에 시안화나트륨 37㎎(0.745mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소류하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 여과 및 진공 농축하여 펜틸 니트릴 중간체 278㎎(93% RP-HPLC 순도, 약 75%)을 무색 발포물로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.96 (m, 6H) , 1.02-1.21(m, lH) , 1.21-1.52 (m,19H), 1.58-1.92 (m, 7H), 2.16-2.28 (m, lH), 2.41 (t, J= 6.9 HZ, 2H), 2.83 (S, 6H), 3.08 (ABq, 15.0, 47.5 HZ,2H), 4.01 (t, J = 6.2 HZ, 2H), 4.1 (s, lH), 5.49 (s,lH), 6.07 (d, J = 2.l Hz, lH), 6.59 (dd, J = 2.4, 8.7HZ, lH), 6.92 (d, J = 8.l HZ, 2H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.92 (d, J - 8.7 HZ, lH). MS (ES, M+H) m/e 555.
단계 3 : 테트라졸의 제조
단계 2에서 얻은 니트릴 중간체 275 ㎎(0.5mmol)과 아지도트리메틸주석 666㎎(3.23mmol)을 톨루엔 5㎖에 용해시킨 용액을 80℃로 가열하면서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 질소류하에 농축하였다. 60% 물/아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피(Waters-Delta Prep)로 정제하여 목적한 표제 화합물 226㎎(75%)을 무색 발포물로서 얻었다. mp 80-85 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.83-0.95 (m, 6H) ,1.30-1.52 (m, 10H) , 1.52-1.73 (m, 3H) , 1.79-1.99 (m,4H) , 2.14-2.26 (m, lH) , 2.91 (s, 6H) , 3.02-3.22 (m,4H), 3.92-4.06 (m, 2H), 4.16 (s, lH), 5.47 (s, lH),6.28 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.74 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz,lH), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.l Hz,2H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, lH). HRMS C32H48N5O4S에 대한 계산치 : 598.3427. 실측치 : 598.3443.
실시예 1421
(4R-cis)-4-[[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]옥시]-2,6-피리딘카르복실산
단계 1: 펜틸 브로마이드 중간체의 제조
수소화나트륨 0.63g(15.72mmol, 60% 분산액)을 DMF 85㎖에 용해시킨 용액에 실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 6.0g(13.1mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 1,5-디브로모프로판 27.7g(163.75mmol)을 첨가하고, 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF는 진공 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 펜틸 브로마이드 중간체를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (q, 6H) , l.05-2.0(m, 17H), 2.2 (t, lH), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q, 2H), 3.4(t, 2H), 3.95 (t, 2H) , 4.1 (s, lH), 5.42 (s, lH), 6.0(s, lH), 6.5 (d, lH), 6.9 (d, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d,lH).
단계 2 : 켈리담산의 에스테르화
켈리담산 10g(54.6 mmol), 1-(3-디메틸 아미노프로필)-3 에틸 카르보디이미드 염산염 23.0g(120.12mmol), 4-디메틸 아미노피리딘 1.33g(10.8mmol) 및 벤질 알코올 12.4㎖(120.12mmol)를 DMF 100㎖에 용해시킨 용액을 N2하에 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. DMF를 진공 제거하고 잔류물을 염화메틸렌으로 추출한 뒤, 5% NaHCO3a, 5% 아세트산, H2O 및 염수로 세척하였다. 이 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디벤질 켈리담산 에스테르를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 5.4 (s, 4H) , 7.4 (m, 12H).
단계 3 : 피리디닐 벤질 에스테르 중간체의 제조
NaH 79㎎(1.972mmol, 60% 분산액)과 디벤질 켈리담산 에스테르(단계 2에서 얻음) 0.716g(1.972mmol)을 DMF 17.5㎖에 용해시킨 용액을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액에 펜틸 브로마이드 중간체 1.0g(1.643mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 N2하에 하룻밤 동안 40℃에서 교반하였다. DMF는 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 염수로 세척하였다. 이 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 피리디닐 디벤질 에스테르 중간체를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.90 (q, 6H) , 1. 05 -2. 0(m, 19H), 2.2 (t, lH), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q, 2H), 4.0(t, 2H), 4.l (s, 1H), 5.4 (s, 4H), 5.42 (s, lH), 6.0(s, lH), 6.5 (d, lH), 6.9 (d, 2H), 7.3-7.5 (m, 12H),7.78 (s, 2H), 7.9 (d, lH).
단계 4 : 피리디닐 디산의 제조
디벤질 에스테르 (단계 3에서 얻음) 0.8813g(0.99mol)과 10% Pd/C 40 ㎎을 에탄올 35㎖와 THF 5㎖ 중에 현탁시킨 현탁액을 상온에서 수소 기체 20psi 하에 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 목적한 표제 화합물을 고체로서 얻었다. mp 143 ℃;1H NMR (THF-d8) 0.95 (q, 6H) ,1.05-1.65 (m, 15H), 1.9 (m, 4H), 2.22 (t, lH), 2.8 (s,6H), 3.0 (t, 2H), 4.1 (s, 3H), 4.3 (s, 2H) , 5.4 (s,1H), 6.05 (s, lH), 6.5 (d, lH), 6.9 (d, 2H) , 7.4 (d,2H),7.78 (d, lH), 7.82 (s, 2H). HRMS. C38H50N2O9S에 대한 계산치 : 711.3315. 실측치 : 711.3322.
C38H50N2O9S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 64.20; H, 7.09; N, 3.94; S, 4.51.
실측치 : C, 62.34; H, 6.97; N, 4.01; S, 4.48.
실시예 1422
(4R-cis)-[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]구아니딘
단계 1 : 펜틸 아자이드 중간체의 제조
실시예 1420, 단계 1에서 얻은 펜틸 브로마이드 중간체 200㎎(0.328mmol)을 DMSO 0.75㎖에 교반 용해시킨 용액에 아지화나트륨 32㎎(0.493mmol)과 촉매량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 반응물을 상온에서 64시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 질소류하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 여과 및 진공 농축하여 펜틸 아자이드 중간체 155 ㎎(92% RPHPLC 순도, 약 76% 수율)을 무색 발포물로서 얻었다. 이 시료는 추가 정제없이 사용하였다. mp 45 - 50 ℃ ;1H NMR (CDCl3) δ 0.83-0.93 (m, 6H) , 1.03-1.48 (m, l0H) , 1.54-1.74 (m, 5H), 1.78-l.86 (m, lH), 2.14-2.26 (m, lH),2.81 (S, 6H) , 3.06 (ABq, JAB= 15.0, 48.0 HZ, 2H), 3.31(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 (s, lH), 5.47 (s, lH) , 6.10 (d, J = 1.8 Hz, lH), 6.63 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, lH), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, lH). MS(FAB, M+H) m/e 571.
단계 2 : 펜틸 아민 중간체의 제조
단계 1에서 얻은 아자이드 중간체 0.67g(1.17mmol)을 에탄올 75㎖에 용해시킨 용액에 10% Pd/C 0.10g을 첨가하고, 이 혼합물을 상온의 수소 49psi하에서 3.5시간 동안 진탕하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 농축하여 펜틸 아민 중간체 0.62g을 회백색 발포물로서 얻었다. 시료는 추가 정제함이 없이 사용하였다. mp 70-85℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.96 (m, 6H) , 1.06-1.75 (m, 15H) , 1.79-1.93 (m, 4H) , 2.15-2.28 (m, lH) , 2.82 (S, 6H) , 2.96-3.20 (m, 4H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.O4-4.14 (m,1H), 5.49 (s, lH), 6.00 (d, J = 1.5 Hz, lH), 6.51 (d, J= 9.0 Hz, lH), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.4l (d, J =8.l Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, lH). MS (ES, M+H)m/e 545.
단계 3 : 구아니딘의 제조
단계 2에서 얻은 펜틸 아미노 중간체 258㎎(0.474mmol)과 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염 81㎎(0.551mmol)을 DMF 1.5㎖에 교반 용해시킨 용액에 디이소프로필에틸아민 71㎎(0.551mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 60% 물/아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피(Waters-Delta prep) 정제하여 목적한 표제 화합물 120㎎(43%)을 무색 발포성 고체로서 얻었다. mp 67.0-72.5 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.89- 0.93(m, 6H), 1.05-1.l7 (m, lH), 1.26-1.90 (m, 16H), 2.07-2.24 (m, lH), 2.81 (s, 6H), 2.99-3.19 (m, 4H), 3.98 (brs, 2H), 4.12 (s, lH), 5.46 (s, lH), 6.0l (d, J = 2.1Hz, lH), 6.51 (dd, J - 2.1, 8.0 Hz, lH), 6.92 (d, J =8.l Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.89 (d, J =8.7 Hz, lH) . HRMS. C32H50N4O4S에 대한 계산치 : 586.3552. 실측치(M+H) : 587. 3620.
실시예 1423
(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]펜틸]글리신
단계 1 : 펜틸 아자이드 중간체의 제조
실시예 1420의 단계 1에서 얻은 펜틸 브로마이드 중간체(400㎎, 0.657mmol)를 디메틸 설폭사이드(20㎖)에 용해시킨 용액에 아지화나트륨(47㎎, 0.723mmol, 1.1 당량)을 첨가하고, 얻어지는 투명한 용액을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트 100㎖로 희석한 다음, 물(2x100㎖)과 염수(1x100㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공 농축하여 펜틸 아자이드 중간체 390㎎(정량적)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.82 -0.90 (m, 7H), 1.05-1.56 (m, 12H), 1.59-1.71 (m, 3H),1.78-2.01 (m, 4H) , 2.20 (t, J = 8.3 Hz, lH) , 2.82 (s,6H), 3.08 (q, 2H), 3.44 (t, J = 7.7 HZ, 2H), 3.99 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.91 (br s, lH), 5.47 (s, lH), 6.13 (d,J = 7.58 Hz, lH), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, lH), 7.14 (ABq,4H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, lH).
단계 2 : 아미노 에스테르 중간체의 제조
단계 1에서 얻은 펜틸 아자이드 중간체(390 ㎎, 0.684mmol)와 Pd/C 100㎎을 에탄올 (15㎖)에 현탁시킨 현탁액을 수소 기체 대기(48 psi)하에 4.5시간 동안 교반하였다. 에탄올성 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 진공 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 아세토니트릴(15㎖)로 즉시 희석한 다음, 트리에틸아민(0.156g, 1.54mmol, 2.25 당량)과 브로모 아세트산 벤질 에스테르(0.212g, 0.925mmol, 1.35 당량)를 첨가하였다. 반응물을 23℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해하고, 물(2x20㎖)과 염수(1x20)로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공건조하여 아미노 에스테르 중간체 420㎎(89%)을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.82-0.90 (m, 6H) , 1.05-1.56 (m, 14H) , 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78-2.01 (m, 4H), 2.20 (t, J= 8.3 Hz,1H) , 2.75 (d, J = 7.83 Hz, lH) , 2.795 (s, 6H) ,3.08 (q,2H), 3.68-3.85 (m, 2H), 3.87-4.04 (m, 2H), 4.09 (s,1H), 5.l47 (s, lH), 5.46 (s, lH), 5.98 ( d, J =7.58) , 6.50 (dd, lH) , 6.85-6.87 (m, 2H) ,7.28-7.45 (m, 5H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, lH). MS (ES) m/e 693.
단계 3 : 산의 제조
단계 2에서 얻은 벤질 에스테르 중간체(0.420g, 0.61mmol)와 Pd/C 100㎎을 에탄올(15㎖)에 현탁시킨 현탁액을 수소 기체 대기(48 psi) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 농축하여 황색 반고체 0.330g을 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 연마하고, 잔류하는 반고체를 진공 건조하여 목적한 표제 화합물 0.19g(52%)을 황색 반고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (br s, 7H) , 1.0-1.72(m, 18H), 1.79 (br s, 2H), l.98 (s, 2H), 2.09-2.24 (m, 2H) , 2.78 (s, 6H), 2.99 (q, 2H), 3.96 (bs, 2H), 4.08(S, lH), 5.46 (s, lH), 5.97 (s, lH), 6.40-6.49 (m, lH), 7.14 (ABq, 4H) , 7.85 (t, J = 7.93 Hz, lH) . MS (ES) m/e 603.
실시예 1424
(4R-cis)-4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]벤조산
단계 1 : 벤조에이트 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 0.53g(1.15mmol)을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨 용액에 95% 수소화나트륨 35㎎(1.39 mmol)을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 525㎎(2.29mmol)을 첨가하고, 16 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 뒤, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 뒤, 여과하고 용매 증발시켜 벤조에이트 중간체 0.51g(73%)을 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.86-0.96 (m, 6H) , 1.14 -1.47 (m, 10H) , 1.60-1.64 (m, lH) , 2.20-2.23 (m, lH) ,2.80 (s, 6H), 2.99 (d, J = 15.l Hz, lH), 3.15 (t, J =15.l Hz, lH), 3.92 (s, 3H) , 4.09-4.15 (m, lH) , 5.17 (s,2H) , 5.49 (s, lH), 5.94 (d, J = 2.2 Hz, lH), 6.50 (dd,J = 8.9, 2.6 Hz, lH), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.5 Hz,2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (d,J = 8.9 Hz, lH), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
단계 2 : 산의 제조
단계 1에서 얻은 벤조에이트 중간체 0.51g(0.84mmol)과 KOSi(CH3)3(알드리치) 325㎎(2.53mmol)을 THF 16㎖에 용해시킨 용액을 3.5시간 동안 교반하였다. THF는 증발시키고, 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과 및 용매 증발시켜 목적 표제 화합물 0.30g(60%)을 백색 고체로서 얻었다. mp 156 - 159 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.89- 0.94 (m,6H) , 1.24-1.43 (m, 10H) , 1.62-1.66 (m, lH) , 2.20-2.24 (m, lH) , 2.84 (s, 6H) , 3.02 (d, J = 15.l Hz, lH) , 3.17 (d, J = l5.l Hz, lH) , 4.14 (s, lH) , 5.20 (s, 2H) , 5.50(s, lH), 6.16 (s, lH), 6.71 (d, J = 9.l Hz, 2H), 7.03(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.57 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.9 Hz, lH), 8.13 (d, J =8.l Hz, 2H) . HRMS. C34H44NO6S에 대한 계산치 : 594.2889. 실측치 : 594.2913.
실시예 1425
(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]페닐]메틸-피리디늄 클로라이드
단계 1 : 클로로벤질 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(5.0g, 10.9mmol)를 아세톤(100㎖)에 25℃, N2하에서 용해시킨 용액을 K2CO3분말(2.3g, 16.3mmol, 1.5 당량) 및 α,α'-디클로로-p-크실렌(6.7g, 38.1mmol, 3.5 당량)으로 처리하고 얻어지는 용액을 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 원 용액 부피의 1/5로 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(150㎖)에 용해하고 물(2x150㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(2x150㎖)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 NaCl 포화 수용액(2x150㎖)으로 세척하였다. 합한 추출물을 건조(MgSO4)하고 진공하에 농축하여 황색 오일을 얻었다.
섬광 크로마토그래피(5.4x45㎝ 실리카, 25 내지 40% EtOAc/헥산)로 정제하여클로로벤질 중간체(4.7g, 72%)을 백색 발포물로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ 0.89-0.94 (m, 6H) , 1.12 -1.48 (br m, 10H) ,1.63 (m, lH), 2.22 (m, :lH) , 2.81 (s, 6H) , 3.05 (ABq, J= 15.l Hz, J = 50.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 8.l Hz, lH),4.60 (s, 2H), 5.11 (s, 2H) , 5.48 (s, lH), 5.96 (d, J =2.4 Hz, lH), 6.48 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, lH) , 7.00 (d, J= 8.9 Hz, 2H), 7.36-7.47 (m, 5H), 7.85 (d, J = 8.9 Hz,lH).
단계 2 : 4차 염의 제조
단계 1에서 얻은 클로로벤질 중간체(1.0g, 1.7mmol)를 아세토니트릴(5㎖)에 25℃ N2하에서 용해시킨 용액을 피리딘(5㎖)으로 처리하고 35℃에서 6시간 동안 교반하였다. 담호박색 용액을 25℃로 냉각하고 진공 농축하여 목적한 표제 화합물(1.08g, 96%)을 황색 고체로서 얻었다. mp 154-156 ℃;1H NMR (CDCl3) δ 0.83 (m,
6H), 1.06-1.44 (br m, 10H), 1.60 (m, lH), 2.13 (m, lH), 2.71 (s, 6H), 3.02 (ABq, J = 15.l Hz, J = 28.4 Hz, 2H),4.09 (s, lH) , 5.00 (s, 2H) , 5.38 (s, lH) , 5.91 (d, J =2.4 Hz, lH), 6.26 (s, 2H) , 6.41 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (m, lH), 7.40 (d, J= 7.7 Hz, 4H), 7.73 (d, J =7.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J =8.9 Hz, 2H), 7.93 (t, J = 6.8 Hz, lH), 8.34 (t, J =7.7Hz, lH), 8.58 (br s, lH), 9.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H); HRMS. C39H49N2O4S에 대한계산치 : 641.3413. 실측치 : 641.3425.
실시예 1426
(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]페닐]메틸]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
N2하에, 클로로벤질 중간체(실시예 1425, 단계 1에 개략된 것과 유사한 절차로 제조) 8.7g(14.5mmol)을 아세토니트릴 60㎖에 용해시킨 용액을, 35℃에서 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 2.9g(26.2mmol)을 아세토니트릴 40㎖에 용해시킨 용액에 30분 간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 중에 무색 침전물이 형성되었다. 이 슬러리를 35℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 생성물을 수거하고 아세토니트릴 1L로 세척하여 표제 화합물 9.6g(93%)을 무색 결정형 고체로서 얻었다. mp 223-230℃ (분해) ;1H NMR (CDC13) δ 0.89 (m, 6H) ,1.27-1.52 (br m, 10H), 1.63 (m, lH), 2.20 (m, lH), 2.8l(s, 6H), 3.06 (ABq, J = 15.l Hz, J = 43.3 Hz, 2H), 3.16(s, 6H), 3.76 (s, 6H), 4.11 (d, J = 7.7 Hz, lH), 5.09(s, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.48(s, lH), 5.96 (s, lH), 6.40(d, J = 8.9 Hz, lH), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (m,1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.87(d, J=8.9Hz, 1H) ; HRMS. C40H56N3O4S에 대한 계산치 : 674.3992 . 실측치 : 674.4005.
실시예 1426a
(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]페닐]메틸]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
실시예 1425의 단계 1에서 얻은 클로로벤질 중간체(4.6g, 7.7mmol)를 25℃, N2하에서 아세토니트릴(100㎖)에 용해시킨 용액을 디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO, 0.95g, 8.5mmol, 1.1 당량)으로 처리하고, 35℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이 때 백색 고체가 침전되었다. 백색 고체를 수거하고, CH3CN으로 세척한 후, CH3OH/Et2O로부터 재결정하여 표제 화합물(4.95g, 91%)을 백색 고체로서 얻었다. mp223-230 ℃ (분해);1H NMR (CDC13) δ0.89 (m, 6H) , 1.27-1.52 (br m. 10H) , 1.63(m, lH), 2.20 (m, lH), 2.81 (s, 6H), 3.06 (ABq, J =15.l Hz, J = 43.3 HZ, 2H), 3.16 (s, 6H), 3.76 (s, 6H),4.11 (d, J = 7.7 Hz, lH) , 5.09 (s, 2H), 5.14 (s, 2H) ,5.48 (s, lH) , 5.96 (s, lH) , 6.49 (d, J = 8.9 Hz, lH), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (m, lH), 7.44 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7.4Hz, 2H) , 7.87 (d, J = 8.9 Hz, lH) ; HRMS. C40H56N3O4S에 대한 계산치 : 674.3992. 실측치 : 674.4005.
실시예 1427
(4R-cis)-N-(카르복시메틸)-N-[[4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]페닐]메틸]글리신
단계 1 : 클로로벤질 중간체의 제조
NaH 144㎎(3.59mmol, 60% 분산액)을 DMF 29㎖에 교반 용해시킨 용액에, 실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(1.5g, 3.26mmol)를 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서45분 동안 교반하였다. 이 용액에 디클로로 p-크실렌 7.13g(40.75mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. DMF는 진공 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 클로로벤질 중간체를 제공하였다.1H NMR (CDC13) δ0.90 (q, 6H) , 1.05-1.65(m, 11H), 2.2 (t, lH), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q, 2H), 4.1(d, 1H), 4.6 (s, 2H) , 5.1 (s,2H), 5.5 (s, lH) , 6.0 (s,lH), 6.6 (d,lH), 7.0 (d, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.8 (d,lH) .
단계 2 : 아미노 디에스테르의 제조
클로로벤질 중간체 1.03g(1.72mmol), 디에틸 아미노 디아세테이트 1.63g(8.6mmol) 및 NaHCO30.72g(8.6mmol)을 DMF 30㎖에 첨가한 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. DMF는 진공 제거하고 잔류물은 에테르로 추출한 뒤 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4로 건조하고, 농축된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아미노 디에스테르 중간체를 제공하였다.1H NMR (CDCl3) δ0.90 (q, 6H) , 1.05-1.65(m, l7H), 2.2 (t, lH), 2.8 (S, 6H), 3.0 (q, 2H), 3.55(s, 4H), 3.95 (s, 2H), 4.1-4.2 (m, 5H), 5.05 (s, 2H),5.42 (s, lH), 5.95 (s, lH), 6.5 (d, lH), 7.0 (d, 2H),7.4 (s, 6H), 7.8 (d, lH).
단계 3 : 아미노 디산의 제조
단계 2에서 얻은 디벤질 에스테르 0.863g(1.15mmol)과 LiOH0.232g(5.52mmol)을 THF 30㎖와 물 30㎖에 용해시킨 용액을 40℃, N2하에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 1% HCl로 세척하였다. 수성층을 에테르로 2회 추출하고, 이 추출물을 합한 뒤, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 다음, 진공 농축하여 목적한 표제 화합물을 고체로서 얻었다. mp 175℃;1H NMR (THF-d8 )0.95 (q, 6H) , 1.05-1.65 (m, llH) , 2.22 (t, lH) , 2.8 (s,6H), 3.0 (t, 2H), 3.5 (s, 4H), 3.9 (s, 2H), 4.1 (d,1H), 5.1 (s, 2H), 5.4 (s, lH), 6.05 (s, lH), 6.5 (d,lH), 7.0 (d, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.78 (d, lH) .HRMS. C38H50N2O8S에 대한 계산치 : 695.3366. 실측치 : 695.3359.
C38H50N2O8S에 대한 원소분석
계산치 : C, 65.68; H, 7.25; N, 4.03; S,4.61.
실측치 : C, 64.95; H, 7.32; N, 3.94; S, 4.62.
실시예 1428
트리플루오로아세트산을 가진 (4R-cis)-4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]-1-메틸피리디늄염(1:1)
단계 1 : 피콜릴 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(12.0g, 26.1mmol)를 DMF 200㎖에 교반 용해시킨 용액에 수소화나트륨 1.4g(60% 오일 분산액, 35mmol)을 첨가하고, 그 반응물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 4-피콜릴 클로라이드 염산염 5.99g(36.5mmol)을 저온 포화 NaHCO3용액으로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르성 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤, 여과하였다. 반응물을 얼음조에서 냉??키고, 디에틸에테르 중의 4-피콜릴 클로라이드 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응물에 NH4Cl 포화 용액 25㎖를 첨가하여 반응정지시키고, 에틸 아세테이트 600㎖로 희석한 뒤, 4x250㎖ 물, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조, 여과 및 진공 농축하였다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 크로마토그래피(Waters-prep 500) 정제한 결과, 피콜리닐 중간체 11.05g(77%)이 무색 고체로서 제공되었다. mp 95-98℃;1H NMR (CDCl3) δ0.86-0.96 (m, 6H) , 1.02-1.52 (m,10H) , 1.58-1.70 (m, lH) , 2.16-2.29 (m, lH) , 2.81 (s,6H) , 3.07 (ABq, JAB= 15.3, 49.6 Hz, 2H) , 4.10 (d, J =7.5 Hz, lH), 5.15 (s, 2H), 5.50 (s, lH), 5.94 (d, J =2.7 Hz, lH), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, lH), 7.00 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.39 (d, 6.0 Hz, 2H), 7.44 (s, J = 8.7Hz, 2H),7.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.63 (dd, J = 1.6,4.8 Hz, 2H).
단계 2 : 4차 염의 제조
단계 1에서 얻은 피콜리닐 중간체 0.41g(0.74mmol)을 아세토니트릴 10㎖와 디클로로메탄 3㎖에 교반 용해시킨 용액에 요오도메탄 137 ㎎(0.97mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반한 다음, 질소류하에서 농축하였다. 60-55% 물/아세토니트릴을 사용하여 역상 크로마토그래피(Waters-Delta prep) 정제한 결과, 목적한 표제 화합물 0.304g(60%)이 무색 고체로서 제공되었다. mp 96-99℃;1H NMR (CDCl3) δ0.85-0.95 (m, 6H) , 1.03-1.52 (m,10H) , 1.57-l.70 (m, lH) , 2.12-2.27 (m, lH) , 2.84 (s,6H) , 3.09 (ABq, JAB= 15.0, 27.9 HZ, 2H) , 4.1l (S, lH) ,4.46 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 5.50 (s, lH), 6.07 (d, J =2.4 Hz, lH) , 6.61 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz, lH), 7.02 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J =8.7 Hz, lH) , 8.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.80 (d, J = 6.6Hz , 2H) . HRMS C33H45N2O4S에 대한 계산치 : 565.3100 . 실측치 : 565.3125.
실시예 1429
(4R-cis)-4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]-1-메틸피리디늄, 메탄설포네이트(염)
실시예 1428의 단계 1에서 얻은 피콜릴 중간체 6.5g(11.8mmol)을 아세토니트릴 140㎖에 교반 용해시킨 용액에 메탄설폰산 메틸 에스테르 1.56g(14.6mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 냉각하고, 에틸 아세테이트 50㎖로 희석하였다. 얻어지는 고체를 진공 여과로 수거하여 6.14g(79%)을 얻었다. 여과물을 진공 농축하고, 잔류물을 고온 아세토니트릴로부터 결정화하여 1.09g(14%)을 얻었다. 목적한 표제 화합물 총 7.23g(93%)을 회백색 고체로서 얻었다. mp 232 -233.5 ℃;1H NMR (CDCl3) δ0.66-0.76 (m, 6H) , 0.85-0.95 (m, lH) , 0.95-1.35 (m,9H) , 1.42-1.54 (m, lH), 1.95-2.22 (m, lH), 2.50 (s,lH) , 2.56 (S, 3H), 2.63 (S, 6H), 2.9l (ABq, J = 16.5, 24.0 Hz, 2H), 3.88 (s, lH), 4.40 (s, 3H), 5.2l (s, 3H),5.78 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.31 (dd, J = 2.5, 8.7 Hz,lH), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz,2H) , 7.64 (d, J = 8.7 Hz, lH), 8.0 (d, J = 6.6 Hz, 2H),9. 02 (d, J= 6.6 Hz, 2H) . HRMS C33H45N2O4S에 대한 계산치 : 565.3100. 실측치 : 656.3087.
C33H45N2O4S에 대한 원소 분석
계산치 : C, 61.79; H, 7.32; N, 4.24; S, 9.70.
실측치 : C, 61.38, H, 7.47; N, 4.22; S, 9.95.
실시예 1430
(4R-cis)-4-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]-1-메틸피리디늄, 메탄설포네이트(염)
단계 1 : 피콜리닐 클로라이드 중간체의 제조
실시예 1402, 단계 10에서 얻은 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(1g, 2.1mmol)를 아세톤 50㎖에 용해시킨 용액에 무수 K2CO3(0.45g, 3.2mmol), 요오드화테트라부틸암모늄(0.1g, 0.2mmol) 및 2,6-비스클로로메틸피리딘(1.2g, 10.8mmol)을 첨가하였다. 플라스크에 질소 기체 어댑터와 자석 교반기를 장착하였다. 반응물은 하룻밤 동안 환류가열하였다. 18시간 후, 반응물을 에테르로 희석하고, 물과 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과한 뒤 진공 농축하였다. 25% EtOAc/헥산을 사용하여 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피 정제로, 피콜릴 클로라이드 중간체 0.75g(55%)을 오일로서 얻었다(0.70g, 55%).1H NMR (CDCl3) δ0.84-0.95 (m, 6H) , 1.02-1.5 (m, 10H) , 1.56-1.66 (m,lH) , 2.14-2.24 (m, lH) , 2.80 (s, 6H) 3.05 (ABq, 2H),4.10 (d, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.45 (s, lH),5.95 (s, lH), 6.50 (d, lH), 7.0 (d, 2H),7.35-7.50 (m,4H) , 7.70-7.85 (m, 2H) .
단계 2 : 피리디닐 말로네이트 중간체의 제조
디벤질 말로네이트(1.42g, 5.01mmol)를 DMF(20.0㎖)와 수소화나트륨(0.13g, 3.3mmol)에 첨가한 혼합물을 건조한 3구 플라스크에 주입하였다. 이 플라스크에 질소 기체 어댑터와 자석 교반기를 장착하였다. 피콜릴 클로라이드 중간체(1g, 1.67mmol)를 첨가하고, 90℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 염화메틸렌과 함께 5% HCl로 추출한 뒤, 물(25㎖)과 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔류물은 50% 아세토니트릴/물을 사용하여 용출시키는 C-28 역상 컬럼으로 정제하여 피리디닐 말로네이트 중간체를 백색 발포성 고체(1g, 71%)로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ0.84-0.95 (m, 6H) ,1.02-1.5 (m, 10H) , l.56-1.66 (m, 1H) , 2.14-2.24 (m,lH) , 2.80 (s, 6H) 3.05 (ABq, 2H) , 3.22 (d, 2H) , 4.05(d, lH) , 4.16 (t, lH) , 5.02 (s, 2H) , 5.08 (s, 4H) , 5.44(s, lH) , 5.97 (s, lH) , 6.96-7.l0 (m, 3H) , 7.20-7.32 (m,l2H), 7.5 (t, lH), 7.9 (d, lH) .
단계 3 : 피리디닐 산의 제조
단계 2에서 얻은 피리디닐 말로네이트 중간체(0.6g, 0.7mmol), THF/물(25.0㎖, 1:1) 및 수산화리튬 일수화물(0.14g, 3.4mmol)을 100㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 반응물을 상온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 18시간 후, 반응물을 1%HCl 및 에테르로 추출하고, 그 다음 물(20㎖)과 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 목적한 표제 화합물을 백색 고체(0.44g, 90%)로서 얻었다. mp 105-107 ℃;1H NMR (CDC13) δ0.84-0.95 (m, 6H) , 1.02-1.5 (m,10H) , 1.56-1.66 (m, lH) , 2.14-2.24 (m, lH) , 2.80 (s,6H),3.05 (m, 2H), 3.10 (ABq, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.05(s, lH), 5.30 (s, 2H) , 5.50 (s, lH), 5.97 (S, lH), 6.50(d, lH) , 7.02 (d, 2H) , 7.3 (d, lH) , 7.42 (d, 2H) , 7.58(d, lH) , 7.8-7.9 (m, 2H) . HRMS. C35H46N2O6S에 대한 계산치: 623.3155. 실측치 : 623.3188.
실시예 1431
(4R-cis)-4-(카르복시메틸)-N-[[6-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]-2-피리디닐]메틸]글리신
단계 1 : 피리디닐 디에스테르 중간체의 제조
디에틸 아미노디아세테이트(8g, 68mmol)와 탄산나트륨(0.63g, 5.9mmol) 혼합물을 피콜릴 클로라이드 중간체(0.72g, 1.2mmol, 실시예 1430, 단계 1에서 얻음)으로 처리하고, 160℃에서 3시간 동안 처리하였다. 이 반응물을 냉각하고, 에테르로 희석한 뒤, 1% HCl, 물(25㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하였다. 추출물을 합한 뒤, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하였다. 잔류물은 쿠겔로르 장치에서 증발 정제하여 피리디닐 디에스테르 중간체를 황색빛 발포성 고체(0.72g, 80%)로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.84-0.95 (m, 6H) ,1.02-1.5 (m, 16H), 1.56-1.66 (m, lH), 2.14-2.24 (m,1H), 2.80 (s, 6H) 3.05 (ABq, 2H), 3.70 (s, 4H), 4.2-4.4(m, 6H) , 5.30 (s, 2H) , 5.56 (s, lH) ,6.02 (s, lH), 6.60(d, lH), 7.10 (d, 2H),7.50 (m, 3H), 7.61 (d, lH) , 7.80( t, lH) , 7. 95 (d, lH) . HRMS. C41H57N3O8S에 대한 계산치 : 752.3945. 실측치 : 752.3948.
단계 2 : 피리디닐 디산의 제조
피리딘-아미노디아세테이트 중간체(0.7g, 0.93mmol, 단계 1에서 얻음) 및 수산화리튬 일수화물(0.18g, 4.5mmol)을 THF/물(25.0㎖, 1:1)에 첨가한 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안(18시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 1% HCl, 물(20㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 목적한 표제 화합물을 백색 고체(0.44g, 90%)로서 얻었다. mp 153-155 ℃;1H NMR (CDC13) δ0.84-0.95 (m, 6H) , 1.02-1.5 (m,10H) , 1.56-1.66 (m, lH) , 2.14-2.24 (m, lH) , 2.80 (s,6H), 3.10 (ABq, 2H), 3.90 (m, 3H), 4.05(s, lH), 4.40(s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.50 (s, lH), 5.97 (s, lH), 6.50(d, lH) , 7.02 (d, 2H), 7.3 (d, lH), 7.42 (d, 2H), 7.58(d, lH) , 7.8-7.9 (m, 2H) .HRMS. C37H49N3O8S에 대한 계산치 : 696.3319. 실측치 : 696.3331.
실시예 1432
(4R-cis)-[2-[2-[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]에톡시]에틸]프로판디산
단계 1 : 브로모에틸 에테르 중간체의 제조
NaH 0.192g(4.785mmol, 60% 분산액)을 DMF 28㎖에 교반 용해시킨 용액에 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 2.0g(4.35mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 비스(2-브로모에틸)에테르 13.2g(54.38mmol)을 첨가하고, 상온에서 N2하에 하룻밤 동안 교반하였다. DMF는 진공하에 제거하고, 잔류물은 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4로 건조하고, 농축된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 브로모에틸 에테르 중간체를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ0. 90 (q, 6h) , l.05 -1.65 (m, 11H) , 2.2 (t, lH) , 2.8 (s, 6H) , 3.0 (q, 2H),3.5 (t, 2H), 3.9 (m, 4H), 4.1 (d, lH), 4.2 (d, 2H),5.42 (s, lH), 5.95 (s, lH), 6.5 (d, lH) , 6.95 (d, 2H),7.4 (d, 2H), 7.9 (d, lH) .
단계 2 : 디에스테르 중간체의 제조
NaH 94㎎(2.34mmol, 60% 분산액)을 0℃ THF 45㎖와 DMF 15㎖에 첨가한 혼합물에 디벤질 말로네이트(알드리치) 1.33g(4.68mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 상온에서 15분 동안 교반한 다음, 브로모에틸 에테르 중간체 0.95g(1.56mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃, N2하에 하룻밤 동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고, 잔류물은 염화메틸렌으로 추출한 뒤 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 디에스테르 중간체를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ0.90 (q, 6H) , 1.05-1.65 (m, 11H), 2.2-2.3 (m,3H), 2.8 (s, 6H), 3.0 (q, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.7 (m,3H), 4.l(m,3H), 5.l(s,4H), 5.42(s,1H), 5.9(s,1H), 6.5(d, 1H), 6.9(d,2H), 7.3(m,10H), 7.4(d, 2H), 7.9(d, 1H).
단계 3 : 디산의 제조
단계 2에서 얻은 디에스테르 중간체 0.761g(0.935mmol)과 10% Pd/C 35㎎을 에탄올 25㎖와 THF 5㎖에 현탁시킨 현탁액을 상온의 수소 기체 20 psi하에 2시간동안 진탕하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 농축하여 목적한 표제 화합물을 고체로서 얻었다. mp l19.5 ℃;1H NMR (THF-d8) 0.95 (q, 6H) , 1.05-1.65 (m, 1lH) , 2.1 (q, 2H) ,2.25 (t, lH), 2.8 (s, 6H), 3.0 (t, 2H), 3.47 (q, 2H),3.58 (s, lH), 3.78 (t, 2H), 4.08 (d, lH), 4.15 (t, 2H),5.4 (s, 1H) , 6.05 (s, lH), 6.55 (d, lH) , 6.98 (d, 2H) ,7.42 (d, 2H) , 7. 8 (d, lH) . HRMS. C33H47NO9S에 대한 계산치 : 632.2893. 실측치 : 632.2882.
C33H47NO9S에 대한 원소분석
계산치 : C, 62.54; H, 7.47; N, 2.21; S, 5.06.
실측치 : C, 61.75;H, 7.56; N, 2.13; S, 4.92.
실시예 1433
(4R-cis)-a-[[4-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]메틸]-w-메톡시폴리(옥시-1,2-에탄디일)
단계 1 : 모노메틸 PEG 메실레이트 중간체의 제조
모노메틸 에테르 PEG 20g을 염화메틸렌 100㎖에 용해시킨 용액에 트리에틸아민 2.2g(22mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 2.5g(22mmol)을 적가하였다. 얻어지는 용액을 상온에서 하룻밤 동안 교반하고, 트리에틸 아민 염산염을 여과제거하여, 추가 정제 및 특성 규명없이 다음 단계에 사용되는 모노메틸 PEG 메실레이트 중간체를 제공하였다.
단계 2 : 폴리에틸렌 결합된 벤조티에펜의 제조
NaH 38㎎(1.52mmol, 95%)과 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 0.7g(1.52mmol)을 DMF 5.5㎖에 첨가한 혼합물을 상온의 N2하에서 30분 동안 교반하였다. 이용액에 DMF 5.5㎖ 중의 메실레이트 PEG 중간체(단계 1에서 얻음) 0.55g(0.51mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 50℃의 N2하에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMF는 진공 제거하고, 잔류물은 염화메틸렌으로 추출한 뒤 염수로 세척하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조하고, 농축된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적한 표제 화합물을 오일로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.9 (q, 6h) , 1.05-1.65 (m, 11H) , 2.2 (t, lH) , 2.8 (s, 6H) , 3.0 (q, 2H) ,3.4 (s, 4H), 3.5-3.85 (m, 95H), 4.1 (s, lH), 4.15 (t,2H), 5.5 (s, lH), 6.05 (s, lH) , 6.6 (d, lH), 6.9 (d,2H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, lH) .
실시예 1434
실시예 1398의 단계 5에서 제조한 3-아미노벤조티에펜(0.380g, 0.828mmol), 수산화나트륨(0.35㎖, 0.875mmol, H2O 중에 10%) 및 톨루엔(0.50㎖)을 10㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 이 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착한 후, 0℃로 냉각하였다. 3-클로로프로필 클로로포르메이트 용액(1.440g, 1.10mmol, CH2Cl2/THF 중에 12%)을 첨가하였다. 3.5시간 후, 톨루엔(3.0㎖)을 첨가하고, 혼합물을 H2O(2x4㎖)로 세척한 뒤, 건조하고(MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 20% EtOAc/헥산을 용출제로 사용하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하고 진공 농축하여 백색 고체(0.269g, 56%)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ0.87-0.93 (m, 6H), 1.05-1.70 (m, llH), 2.14 (t, J = 6.3Hz, 2H) , 2.15-2.25 (m, lH) , 2.81 (s, 6H) , 3.07 (ABq,2H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 7.5 Hz,1H), 4.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 5.50 (s, lH) , 5.99 (d, J= 2.4 Hz, lH), 6.51 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, lH), 6.65 (s,lH), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, lH), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.54(d, J = 7.2 HZ, lH), 7.89 (d, 8.7 Hz, lH). HRMS (M +H) . C30H44N2O5SCl에 대한 계산치 : 579. 2659. 실측치 : 579.2691.
실시예 1435
1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄(0.0785g, 0.700mmol)과 아세토니트릴(1.0㎖)을 10㎖ 둥근바닥 플라스크에 혼합하였다. 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착한 후, 37℃로 가열하였다. 실시예 1434의 생성물(0.250g, 0.432mmol)을 아세토니트릴(2.50㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 2.5시간 후, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄(0.0200g, 0.178mmol)을 첨가하였다. 64시간 후, 1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄(0.0490g, 0.437mmol)을 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 아세토니트릴(2.0㎖)에 용해시키고, 에틸 에테르(10.0㎖)로 침전시켰다. 침전물을 여과하여 백색 고체를 얻었다. 이 연마 공정을 반복한 뒤, 진공하에 농축하여 백색 고체(0.185g, 62%)를 얻었다. mp 218.0-225.0℃;1H NMR (CD3OD) δ 0.90 (m, 6H) , 1.05-1.55 (m, 1OH) ,
1.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.78 (m, lH), 2.12 (m, 3H),2.76 (s, 6H), 3.10 (m,2H), 3.17 (t, J = 7.2 Hz, 6H),3.30-3.50 (m, 8H), 4.10 (s, lH), 4.21 (t, J = 5.4 Hz,2H) , 5.31 (s, lH), 6.10 (s, lH), 6.55 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.25 (d, J = 6.9 Hz, lH), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.56(s, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, lH). HRMS. C36H55N4O5SCl에 대한 계산치 : 655.3893. 실측치 : 655.3880.
실시예 1436
단계 1.
3-클로로메틸벤조일 클로라이드(2.25㎖/15.8mmol)과 아세톤(8.0㎖)을 25㎖ 둥근바닥 플라스크에 혼합하였다. 이 반응 플라스크를 0℃로 냉각하고, 아지화나트륨 수용액(5.50㎖ 중에 1.56g/24.0mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 빙수(80.0㎖)에 붓고, 에틸 에테르(2x25㎖)로 추출한 뒤, 건조(MgSO4)하고, 진공 농축하여 무색 오일을 얻었다(2.660g, 86%).1H NMR(CDCl3) δ4.62 (s, 2H), 7.47 (t,J = 7.8 Hz, lH), 7.99 (d, J = 7.8 Hz,lH), 7.99(d, J=7.8Hz, 1H), 8.05 (s,1H).
단계 2.
3-클로로메틸벤조일 아자이드(0.142g, 0.726mmol)와 톨루엔(2.0㎖)을 10㎖ 둥근바닥 플라스크에 혼합하였다. 이 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착한 뒤, 110℃로 가열하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실시예 1398의 단계 5에서 제조한 3-아미노벤조티에핀(0.365g, 0.796mmol)을 첨가하였다. 2.25시간 후, 혼합물을 50℃로 가열하였다. 0.75시간 후, 3-클로로메틸벤조일 아자이드(0.025g, 0.128mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 뒤, 진공 농축하였다. 20 내지 30% EtOAc/핵산을 용출제로 사용하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하고 진공 농축하여 백색의 발포성 고체(0.309g, 62%)를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ0.7l (t,J = 5.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 3H), l.03-1.60(m, llH), 1.85 (d, 6.3 Hz, lH), 2.27 (m, lH), 2.76 (s,6H) , 3.15 (t, 2H), 4.17 (d, J = 6.6 Hz, lH) , 4.48 (s,2H) , 5.42 (s, lH), 6.07 (s, lH), 6.99 (d, J = 7.5 Hz),7.18-7.26 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.63 (s, lH), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.96 (s, lH) , 8.17 (s, lH). HRMS (M + Li). C34H44N3O4SClLi 에 대한 계산치 : 632.2901. 실측치 : 632.2889.
실시예 1437
1,4-디아자비시클로(2.2.2)옥탄(0.157g, 1.40mmol)과 아세토니트릴(1.00㎖)을 10㎖ 둥근바닥 플라스크에 혼합하였다. 이 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착하였다. 실시예 1436의 생성물(0.262g, 0.418mmol)을 아세토니트릴(2.70㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 2.5시간 후, 백색 침전물이 형성되었다. 에틸 에테르(6.0㎖)를 첨가하고, 침전물을 여과한 뒤, 에틸 에테르로 세척하고, 진공 건조하여 백색 고체(0.250g, 80%)를 얻었다. mp 246.0-248.0 ℃;1H NMR (CD3OD)δ 0.88 (m, 6H), 1.03-1.55 (m, 10H), l.76 (m, lH), 2.11(m, lH) , 2.74 (s, 6H) , 3.l1 (m, 8H) , 3.37 (m, 6H) , 4.12(s, lH), 4.39 (s, 2H), 5.3l (s, lH), 6.1l (S, lH), 6.52(dd, J = 8.7, l.8 Hz, lH), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, lH),7.23 (d, J = 6.9 Hz, lH), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.47 (m,2H), 7.58 (s, lH), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H) . HRMS. C40H56N5O4SCl에 대한 계산치 : 702.4053. 실측치 : 702.4064.
C40H56N5O4SCl에 대한 원소 분석
계산치 : C,65.06; H, 7.64; N, 9.48; S, 4.34; C1, 4.80.
실측치 : C,64.90; H, 7.77; N, 9.42; S, 4.16; C1, 4.89.
실시예 1438 내지 1454
실시예 1438 내지 1454의 화합물은 본 명세서에 개시된 합성 반응식 중 하나 또는 그 이상을 사용하거나 도는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 1455
실시예 1398의 단계 5에서 얻은 3-아미노벤조티에핀(0.0165g/0.0360mmol), M-NCO-5000(0.150g/0.30mmol)(메톡시-PEG-NCO, MW 5000, 미국 알라바마주 35801 사우스웨스트 헌츠빌 메모리얼 파크웨이 2130에 소재하는 쉬어워터 폴리머스 인크 제품) 및 CDCl3(0.7 ㎖)을 8㎜ NMR 튜브에 주입하였다. 이 튜브를 N2로 정화하고, 72시간 후 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. 24시간 후, 실시예 1398의 단계 5에서 얻은 3-아미노벤조티에핀 일정량(0.0077g/0.017mmol)을 더 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 2㎖ 바이엘로 옮기고, N2정화하면서 건조 증발시켰다. 얻어지는 백색 고체를 고온 에틸 에테르(2.0㎖)와 에틸 아세테이트(0.057㎖/4방울)에 용해시킨 뒤, 냉각하여 침전시키고, 여과하였다. 이 침전 절차는 출발 물질이 침전물에서 검출되지 않을 때까지(TLC : SiO2/80% EtOAc/헥산) 반복하였다. 진공하에 농축하여 백색 고체(0.0838g/51%)를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ0.82 -0.90 (m, 6H) ,1.05-1.49 (m, 14H) , 1.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 1.59 (bt,lH) , 2.18 (bt, lH) , 2.34 (s, 2H) , 2.78 (s, 6H) , 3.04 (ABq, 2H) , 3.35-3.80 (m, 625H) , 4.09 (d, J = 7.2 Hz,2H), 5.42 (s, lH), 5.78 (s, lH), 6.04 (d, J = 1.6 Hz,lH), 6.47 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, lH), 7.07 (d, J = 7.6Hz, lH), 7.31 (bs, lH), 7.60 (d, J = 7.6 H2, lH), 7.66(s, lH) , 7.85 (d, J = 8.8 Hz, lH). 질량 분광분석계 데이터 역시 목적 생성물을 입증하였다.
실시예 1456
5-R-[4-(2-브로모에톡시에톡시)페닐-3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-R-히드록시벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 32, 단계 1) 0.845g(10.7mmol), 디에틸 이미노디아세테이트 11.45g 및 탄산나트륨 1.14g의 혼합물을 160℃에서 3.5시간 동안 유지시키고, 염수로 희석한 뒤 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 농축하였다. 잔류물을 120℃, 0.5 torr 하에 쿠겔로르 증류하여 과량의 디에틸 이미노디아세테이트를 제거하고 잔류물 1.0g을 얻었다. 이 잔류물과, 수산화리튬 0.8g, 테트라히드로푸란 25㎖ 및 물 25㎖를 혼합한 혼합물을 45℃에서 3일 동안 유지시키고 진공 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류 수용액을 물 25㎖로 희석하고, pH 2로 산성화한 뒤, CH2Cl2(2x50㎖)로 추출하였다. CH2Cl2층을 건조(MgSO4)하고, 진공 농축하였다. 잔류 고체를 고온 CH2Cl2에 용해시키고 에테르로 연마하였다. 침전물을 수거하여 고체 0.86g을 얻었다. MS(음성 FAB), m/e 685(M++ Na).
실시예 1457
5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1402, 단계 10에서 얻음) 500㎎(1.09mmol)을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시킨 용액을, 아세톤-드라이아이스 조에서 -10℃하에 95% NaH 36㎎(1.41mmol)을 디메틸포름아미드 5㎖에 교반 용해시킨 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 어덩지는 용액을 -10℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 디메틸포름아미드 5㎖에 1,5-디브로모펜탄(5.45mmol) 1.25g을 용해시킨 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 30분간 더 교반하고 실온으로 승온시킨 뒤 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃의 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 정제하여 표제의 브로마이드 중간체 470㎎(71%)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ0.91 (m, 6H) , 1.20-1.67 (m, 13H) , l.80 -2.00 (m, 4H) ,2.22 (m, lH), 2.82 (s, 6H), 3.08 (Abq, 2H). 3.46 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.1 (s,lH),5.49 (s, lH), 6.00 (d, J = 2.4 Hz, lH), 6.52 (dd, J =9.0 Hz, 2.7 Hz, lH), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.4l (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, lH).
상기 브로마이드 중간체 400㎎(0.66mmol)을 트리스(트리메틸실릴)포스파이트 2㎖에 교반 용해시킨 용액을 100℃에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50% 메탄올/물 용액 30 ㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 그다음, 진공 농축하고 얻어지는 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 이 CH2Cl2용액을 MgSO4상에서 건조하고 진공 농축하여 황색빛 오일을 얻었다. 이 오일을 CH2Cl2에 용해하고, 에틸 아세테이트로 연마하여 목적한 생성물 202㎎(50%)을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 0.90 (m, 6H) , 1.14-2.10(m, 21H), 2.81 (s, 6H), 3.07 (ABq, 2H), 3.98 (m, 3H) , 4.11(s, lH) , 5.48 (s, lH), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, lH) , 6.53(dd, J = 8.9 Hz, 2.6 Hz, lH), 6.91 (d, J = 8.l Hz, 2H),7.40 (d, J = 8.l Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, lH).
실시예 1458
5-머캅토테트라졸아세트산 나트륨염 0.325g(1.78mmol), 탄산 칼륨 1.0g 및 디메틸포름아미드 30㎖를 혼합한 혼합물을 2시간 동안 교반한 뒤, 5-R-[4-(5-브로모펜톡시)페닐-3,3-디부틸-7-디메틸아미노-4-R-히드록시벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1413, 단계 1) 1.06g(1.74mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 진공 농축하였다. 잔류물을 에테르와 물(각각 100㎖)에 넣고 교반하였다. 이 에테르층과 수층에 모두 불용성인 왁스 물질이 얻어졌다. 이 왁스 물질을 수성층과 합하고, 농축 HCl로 산성화한 뒤 CH2Cl2로 추출하였다. CH2Cl2층을 건조(MgSO4)하고 진공 농축하여 시럽 1.35g을 얻었다. MS(음성 FAB), m/e 686(M+-1); NMR(CDCl3), 8.0 (d, lH, 7 Hz), 7.50 (d, 2H, 7 HZ), 7.00(d, 2H, 7Hz), 6.7 (d, 1H, 7 Hz), 6.2 (s, lH), 5.6(s, lH), 5.15 (s, 2H), 4.2 (s, lH), 4.1 (s, 2H),3.7(s, 2H), 3.1-3.2 (ABq, 2H), 2.9 (s, 6H), 2.3 (t,2H, 8 Hz), 0.9-2.0 (m, 24H) .
실시예 1459
(4R-cis)-1-[N-[3-[3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]]페닐아세트아미도]-4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드
실시예 1398, 단계 5에서 제조한 아닐린 유도체(1.0g, 2.2mmol)를 디클로로메탄(10㎖)에 0℃, N2하에 용해시킨 용액을 N,N-디-이소프로필-에틸아민(0.53㎖, 3.1mmol, 1.4당량)으로 처리한 다음, 클로로아세틸 클로라이드(0.21㎖, 2.6mmol, 1.2당량)를 10분간에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 교반하고, 25℃로 2시간에 걸쳐 승온시켰다. 이 혼합물을 1N HCl(25㎖) 첨가로 반응정지시키고, 수성층을 에틸 아세테이트(2x25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 중탄산나트륨 포화수용액(2x25㎖) 및 염수(30㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축하고, 정치시 결정화되는 담황색 오일을 얻었다. 백색 결정을 수거하고, 헥산(50㎖)으로 세척하여클로로아세틸 중간체(0.74g, 63%)를 담황색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ0.95 (m, 6H) , 1.15-l.7l(br m, 11H), 2.24 (m, lH), 2.85 (s, 6H), 3.12 (ABq, J =15.0 Hz, J = 48.8 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.2 Hz, lH) ,4.23 (s, 2H), 5.57 (s, lH), 6.05 (m, lH), 6.58 (dd, J =8.9, 2.4 Hz, lH), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.9 Hz, lH), 8.30 (s, lH).
클로로아세틸 중간체(26㎎, 0.05mmol)를 아세토니트릴(1㎖)에 50℃, N2하에 용해시킨 용액을 디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO, 10㎎, 0.09mmol, 1.8 당량)으로 처리하고, 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 가온된 아세토니트릴에 용해시키고, tert-부틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 정치시켰고, 그 동안 결정이 형성되었다. 얻어지는 백색 고체를 수거하고, tert-부틸 메틸 에테르(25㎖)로 세척하여 표제 화합물(17㎎, 55%)을 백색 결정형 고체로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ0.88 (m, 6H) , l.08-1.42 (br m, 8H) , 1.45-1.80 (br m, 4H) , 2.14 (m, lH) , 2.75 (s, 6H) , 3.08 (ABq,J = 15.l Hz, J = 34.3 Hz, 2H), 3.21 (m, 6H), 3.79 (m,6H) , 4.12 (s, lH) , 4.62 (s, 2H), 5.4l (s, lH), 5.99 (m,1H), 6.48 (d, J = 8.9 Hz, lH), 7.33 (m, lH), 7.70 (brs, lH), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, lH), 7.93 (s, lH), 11.3(s, lH) ; HRMS. C34H51N4O4S에 대한 계산치 : 611.3631. 실측치 : 611.3638.
실시예 1460
단계 1 : 디에틸 이미노디아세테이토-설폰아모일 클로라이드의 제조
설푸릴 클로라이드(27.552g/204.1mmol)와 클로로포름(50.0㎖)을 250㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 이 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착한 뒤, 0℃로 냉각하였다. 디에틸 이미노디아세테이트(18.902g/99,9mmol)와 트리에틸아민(10.112g/99.9mmol)의 용액을, 20℃ 이하로 온도를 유지시키면서 적가하였다. 전부 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 빙수(100 ㎖)에 붓고, 잘 혼합하였다. 유기층을 분리하고, 10% HCl 수용액(50㎖) 및 냉각수(2x50㎖)로 세척한 뒤, 건조하고(CaCl2), 여과 및 진공 농축하여 호박색 액체(5.706g/20%)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ1.30 (t, 6H) ,4.23 (q, 4H) , 4.38 (s, 4H) . HRMS (EI/M + H) . C8H15NO6SCl에 대한 계산치 : 288.0309. 실측치: 288.0300.
단계 2 :
실시예 1398, 단계 5에 기재된 3-아미노벤조티에핀(0.503g/1.097mmol), 톨루엔(5.00㎖), 디이소프로필에틸아민(0.148g/1.148mmol) 및 본 실시예의 단계 1에서 제조한 디에틸 이미노디아세테이토-설폰아모일 클로라이드(0.650g/2.260mmol)를 25㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 이 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착하였다. 18시간 후, 디이소프로필에틸아민(0.074g/0.574mmol)과 디에틸 이미노디아세테이토-설폰아모일 클로라이드(0.181g/0.628mmol)를 첨가하였다. 24시간 후, 디클로로메탄(75.0㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 NaHCO3수용액(25.0㎖), NaCl 수용액(25.0㎖)으로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공 농축하였다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 용출제로 사용하는 실리카겔 섬광 크로마토그래피로 정제하고 진공 농축하여 백색 고체(0.349g/45%)를 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ0.91 (m, 6H) , 1.10-1.70 (m, 10H) ,1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.90 (m, lH), 2.21 (m, lH),2.81 (s, 6H), 3.09 (dd, J = 36.6, 15.3 Hz, 2H), 4.11-4.24 (m, 9H), 5.50 (s, lH) , 5.99 (d, J = 2.4 Hz, lH),6.51 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, lH) , 7.24-7.38 (m, 5H) , 7.44(bs, lH), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, lH) . HRMS (ESI/M + H). C34H52N3O9S2에 대한 계산치 : 710.3145. 실측치 : 710.3158.
단계 3 : 표제 화합물의 제조
본 실시예의 단계 2에서 제조한 벤조티에핀(0.224g/0.316mmol)과 테트라히드로푸란(1.00㎖)을 10㎖ 둥근바닥 플라스크에 주입하였다. 반응 플라스크를 N2로 정화하고, 자석 교반기를 장착하였다. LiOH.H2O(0.030g/0.715mmol)를 물(0.50㎖)에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 4시간 후, LiOH.H2O(0.015g/0.357mmol)를 더 첨가하였다. 30분 후, 물(6.0㎖)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르(4x4.0㎖)로 세척하고, 3.0N HCl 수용액(0.40 ㎖)으로 산성화하였다. 18시간 후, 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 여과하여, 물(2.0㎖)로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 아세토니트릴/디에틸에테르/헥산으로부터의 침전 및 t-부틸 메틸 에테르/디에틸 에테르로부터의 재결정으로 백색 결정형 고체(0.109g/53%)를 얻었다.1H NMR (CD3OD) δ 0.89 (m, 6H) , 1.05-1.50 (m, 10H) , 1.68(m, lH) , 2.16 (m, lH) , 2.89 (s, 6H), 3.l3 (m, 2H) , 4.07(s, 4H), 4.18 (s, lH), 5.45 (s, lH), 6.52 (s, lH), 6.93
(d, J = 8.7 Hz, lH), 7.19 (d, J = 6.6 Hz, lH), 7.35 (m,3H) , 7.70 (bs, lH) , 7.99 (d, J = 8.7 HZ, lH). HRMS (ESI/M+ H). C30H44N3O9S2계산치 : 654.2519. 실측치 : 654.2512.
당업자에게는 자명하듯이, 상기 실시예들에서 비거울상이성질선택성 합성이 이용되고 거울상이성질체가 고농도인 최종 생성물이 요구되는 경우에는, 적당한 합성 단계에서 키랄 크로마토그래피 정제를 실시하면 거울상이성질체가 고농도인 최종 생성물을 얻을 수 있다. 예를 들어, 중간체 5-(4'-메톡시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 통해 합성이 진행된 후, 탈메틸화하여 중간체 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)-테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 형성하는 경우에는, 5-(4'-메톡시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 탈메틸화하기에 앞서 키랄 크로마토그래피 정제 단계로 처리하는 것이 바람직하다. 분리된 거울상이성질체를 그 다음 탈메틸화하면, 다음 합성 단계에 사용되는, 거울상이성질체가 고농도인 중간체 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드가 얻어진다. 또 다른 예로서, 키랄 크로마토그래피 정제는 이동상이 에탄올/헵탄(5 내지 10% 에탄올 v/v)이고, 파장 220nm에서인 Chiralpak AD 컬럼 등의 컬럼을 사용하여 실시예 1398a의 단계 7 바로 이전에 실시할 수 있다. 분리된 거울상이성질체는 그 다음 합성 단계 6에서 중간체로서 사용되어, 거울상이성질체가 고농도인 최종 생성물을 생성할 수 있다.
이와 마찬가지로, 중간체 5-(3'-메톡시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 통해 합성이 진행된 후, 탈메틸화하여 중간체 5-(3'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)-테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 형성하는 경우에는, 5-(3'-메톡시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 탈메틸화하기에 앞서 키랄 크로마토그래피 정제 단계로 처리하는 것이 바람직하다. 분리된 거울상이성질체를 그 다음 탈메틸화하면, 다음 합성 단계에 사용되는, 거울상이성질체가 고농도인 중간체 5-(3'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드가 얻어진다. 또 다른 예로서, 키랄 크로마토그래피 정제는 그 다음 합성의 단계 9에서 중간체로서 사용되는 분리된 거울상이성질체를 가지고 실시예 1400의 단계 8 바로 이전에 실시될 수 있으며, 결과적으로 거울상이성질체가 고농도인 최종 생성물을 얻을 수 있다.
또한, 키랄 크로마토그래피 정제는 반응식 XII에 해당하는 실시예에서와 같이 중간체 5-(3' 또는 4'-아미노페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로-벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 통해 합성을 진행시키는 경우 사용될 수 있다. 예를 들어, 반응식 XII에 해당하는 실시예의 단계 5 다음에 즉시 실시되어 거울상이성질체가 고농도인 중간체 5-(3' 또는 4'-아미노페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드를 생성할 수 있고, 이것은 합성 다음 단계에 사용될 수 있다.
별법으로, 거울상이성질선택성 합성(예, 하기 실시예 1461에 기재된 방법)을 사용하면 목적한 거울상이성질체가 고농도인 5-(3' 또는 4'-아미노페닐)-7-(디메틸아미노)테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드 중간체를 얻을 수 있다,
실시예 1461
단계 1 : 트리플 중간체의 제조
0℃ 질소 기체 하에서 5-(4'-히드록시페닐)-7-(디메틸아미노)-테트라히드로벤조티에핀-1,1-디옥사이드(실시예 1398a의 단계 7에서 제조) 10.17g(22.13mmol)을 피리딘(42㎖)에 용해시킨 용액을 트리플산 무수물(4.1㎖, 24.4mmol, 1.1 당량)로 적가 처리하였다. 첨가가 완료되면, 조에서 꺼내어 반응물을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 피리딘은 진공 제거하고, 남은 오일은 물(100 ㎖)에 용해한 뒤, 에틸 아세테이트(각각 45㎖)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 2N HCl(100 ㎖), 10% CuSO4(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조하고, 여과 및 용매 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 25% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적한 표제 화합물을 담황색 발포물(11.42g, 87.2%)로서 얻었다.1H NMR (CD3OD) δ0.85-1.0 (m, 6H) , 1.0-1.l5(m, l0H), 1.76 (t, J = 12.6 Hz, l H), 2.12 (t, J = 13Hz, lH) , 2.79 (s, 6H) , 3.1-3.2 (qAB, 2H) , 4.05 (S, lH) ,5.42 (s, lH), 5.88 (d, J = 2.l Hz, lH), 6.59 (dd, J =8.9, 2.l Hz, lH),7.35 (d, J = 7.8 Hz, lH), 7.49 (d, J= 7.8 Hz, lH), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, lH), 7.66 (s, lH) ,7.77 (d, J = 8.9 Hz, lH).
단계 2 : 이민의 제조
트리플레이트(상기 단계 1에서 제조) 11.41g(19.28mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(433㎎, 1.93mmol, 10mol%), 라세미 2,2'-비스-(비페닐포스페닐)-1,1'-비나프틸(1.41g, 2.26mmol, 12mol%) 및 탄산세슘(8.86g, 27.2mmol, 2.0 당량)을 테트라히드로푸란 114㎖에 용해시킨 용액에 벤조페논 이민 6.6㎖(39.4mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 동안 환류 교반하고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤 용매를 진공 제거하여 심적색 발포물 19.11g을 얻었다.1H NMR(CD3OD) δ0.8-1.45 (m, 16H) , 1.6-1.75 (m, lH) , 1.9-2.05(m, l H) , 2.78 (s, 6H) , 2.98-3.l5 (qAB, 2H) , 3.88 (s,1H), 5.17 (s, lH), 5.92 (d, J = 2.2 Hz, lH), 6.54 (dd,J = 9.1, 2.7 Hz, lH), 6.74 (d, J = 8.l Hz, lH), 6.80(br s, lH), 7.0-7.12 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 7.35-7.52 (m, 7H), 7.52-7.68 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz,lH).
단계 3 : 아닐린의 제조
미정제 이민(상기 단계 2에서 제조) 19.1g(이론량 19.3mmol)을 메탄올(200㎖)에 용해시킨 용액에 아세트산나트륨(6.33g, 77.2mmol, 4 당량)과 히드록실아민 염산염(4.02g, 57.9mmol, 3당량)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 1N 수산화나트륨(100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌(2x100㎖, 1x50㎖)으로 추출하였다. 유기추출물을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조한 뒤, 여과 및 용매 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 목적한 표제 화합물을 황색 발포물로서 얻었다(8.64g, 97.9%).1H NMR(CD3OD) δ0.86-0.97 (m, 6H) , 1.07-1.52 (m, 10H) , 1.76(t, J = l2.6 Hz, l H), 2.10 (t, J = 11.5 Hz, lH), 2.79(s, 6H), 3.05-3.18 (qAB, 2H), 4.10 (s, lH), 5.22 (s,1H), 6.19 (s, lH), 6.54 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, lH), 6.68(d, J = 8 Hz, lH), 6.82 (s, lH), 6.86 (d, J = 7.2 Hz,lH), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, lH), 7.73 (d, J = 8.9 Hz,lH).
생물학적 분석
본 발명에 기재된 화합물의 유용성은 다음 분석을 통해 입증하였다. 이 분석법들은 실질상 본 발명의 유용성을 입증할 수 있는 것으로 알려진 절차를 사용하여 시험관내 및 동물 모델에서 실시하였다.
H14세포에서 [ 14 C]-타우로콜레이트(TC)의 IBAT 매개 흡수를 억제하는 화합물의 시험관내 분석
인간의 IBAT(H14 세포)의 cDNA로 형질감염시킨 어린 햄스터 신장 세포(BHK)를, 접종 24시간 이내에 진행되는 분석을 위해서는 96웰 탑카운트 조직 배양 평판에 60,000 세포/웰의 농도로 접종하고, 48 시간이내에 진행되는 분석을 위해서는 30,000 세포/웰을, 72시간 이내 진행되는 분석을 위해서는 10,000 세포/웰을 접종하였다.
분석 1일째, 세포 단층을 분석 완충액 (둘베코 변형 이글 배지 + 4.5g/L 글루코스 + 0.2%(w/v) 지방산 제거된 소혈청 알부민(FAF)BSA)) 100 ㎕로 부드럽게 1회 세척하였다. 각 웰에 분석 완충액 중에 첨가된 2배 농축물의 시험 화합물 50㎕를 분석 완충액 중의 6μM [14C]-타우로콜레이트 50㎕(최종 농도가 3μM이 됨)과 함께 첨가하였다. 이 세포 배양판을 37℃에서 2시간 동안 항온처리한 후, 각 웰을 0.2%(w/v) (FAF)BSA를 함유하는 4℃ 둘베코 인산염 완충 식염수(PBS) 100㎕로 2회 부드럽게 세척하였다. 그 다음, (FAF)BSA를 첨가하지 않은 4℃ PBS 100㎕로 부드럽게 1회 세척하였다. 액체 신틸레이션 계수액을 각각 200㎕씩 첨가하고, 이 평판을 가열 밀봉한 뒤 실온에서 30분 동안 진탕한 후, 팩카드 탑카운트기를 사용하여 각 웰의 방사능활성 양을 측정하였다.
[ 14 C]-알라닌의 흡수를 억제하는 화합물의 시험관내 분석
이 알라닌 흡수 분석은 상기 타우로콜레이트 분석과 동일한 방식으로 실시하였으나, 단 표지된 타우로콜레이트 대신에 표지된 알라닌을 사용하였다.
[ 14 C]-타우로콜레이트가 래트 회장에 의해 담즙내로 흡수되는 것을 억제하는 화합물의 생체내 분석
문헌["Metabolism of 3α,7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid and 3α,7β-dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanoic acid in hamsters" in Biochimica et Biophysica Acta 833(1985) 196-202 by Une et al.] 참조.
수컷 비스타 래트(200 내지 300g)를 인액틴 @100㎎/㎏으로 마취시켰다. 담즙관에 10" 길이의 PE10 관을 삽관하였다. 소장을 노출시켜 가아제 패트 상에 방치하였다. 소장과 맹장의 접합점에서 12㎝ 떨어진 위치에 캐뉼라(1/8" 루어 락, 테이퍼형 암컷 어댑터)를 삽입하였다. 상기와 같은 접합점에서 4㎝ 위치에 틈을 만들었다(회장에는 8㎝). 장 분절을 세척하는데에는 가온된 둘베코 인산염 완충 식염수 pH 6.5(PBS) 20㎖를 사용하였다. 말단 틈에 20㎝ 길이의 실리콘 관(내경 0.02" x 외경 0.037")을 삽관하였다. 연동 펌프를 인접 캐뉼라에 걸고, 장을 가온된 PBS로 0.25㎖/min의 속도로 20분 동안 세척하였다. 장 분절의 온도는 계속 모니터하였다. 실험 개시시, 대조 시료([14C]-타우로콜레이트 @0.05 mi/㎖ + 5mM 저온 타우로콜레이트) 2.0㎖를 3㎖ 주사기를 사용하여 장 분절에 장입하고 담즙 시료를 수거하기 시작하였다. 대조 시료는 0.25㎖/min의 속도로 21분 동안 주입하였다. 담즙 시료 분획은 실험 개시 27분 동안에는 3분마다 수거하였다. 시료 주입 21분 후에는, 회장 루프를 가온된 PBS 20㎖(30㎖ 주사기 사용)로 세척해낸 후, 그 다음 가온된 PBS로 21분 동안 0.25㎖/min의 속도로 루프를 세척하였다. 제2 관류는 전술한 바와 같이 개시하나, 이 경우에는 시험 화합물을 투여하였고(21분 투여 후 21분 세척함), 담즙은 개시 27분 동안 3분마다 채취하였다. 필요한 경우에는, 전술한 바와 같이 일반적으로 대조 시료를 포함하는 제3 관류를 실시할 수도 있다.
간 콜레스테롤 농도의 측정(간 CHOL)
간 조직을 칭량하고 클로로포름:메탄올(2:1)에서 균질화하였다. 균질화 및원심분리 후, 상청액을 분리하고 질소 하에 분리하였다. 잔류물을 이소프로판올에 용해하고, 문헌 [Allain, C.A., et al. (1974) Clin.Chem. 20, 470]에 기재된 바와 같이 콜레스테롤 옥시다제와 퍼옥시다제의 혼합물을 사용하여 콜레스테롤 함량을 효소적으로 측정하였다.
간 HMG CoA-리덕타제 활성의 측정(HMG COA)
간 마이크로좀은 간 시료를 인산염/슈크로스 완충액 중에서 균질화한 후, 원심분리하여 제조하였다. 최종 펠렛 물질을 완충액 중에 재현탁하고, 일정량을14C-HMG-CoA(Dupont-NEN) 존재하에 37℃에서 60분 동안 항온처리하여 HMG CoA 환원효소 활성에 대하여 분석하였다. 6N HCl을 첨가하여 반응을 정지시킨 뒤, 원심분리하였다. 상청액 일정량을 박층 크로마토그래피로 분리하고, 효소 생성물에 해당하는 점을 평판으로부터 긁어낸 뒤, 추출하고, 신틸레이션 계수법으로 방사능활성을 측정하였다[참조: Akerlund, J. and Bjorkhem, I. (1990) J.Lipid Res. 31, 2159].
혈청 콜레스테롤의 측정(SER.CHOL, HDL-CHOL, TGI 및 VLDL+LDL)
총 혈청 콜레스테롤(SER.CHOL)은 와코 파인 케미칼스(미국 버지니아주 리치몬드 소재)의 시판용 키트(Cholesterol C11, 카탈로그 번호 276-64909)를 사용하여 효소적으로 측정하였다. HDL 콜레스테롤(HDL-CHOL)은 시그마 케미칼 컴패니 제품인 HDL 콜레스테르 시약, 카탈로그 번호 352-3(덱스트란 설페이트법)을 사용하여 VLDL과 LDL을 침전시킨 후 상기 와코 키트를 사용하여 분석하였다. 총 혈청 트리글리세라이드(블랭크화됨)(TGI)는 시그마 케미칼 컴패니 GPO-Trinder, 카탈로그 번호337-B를 사용하여 효소적으로 분석하였다. VLDL 및 LDL(VLDL+LDL) 콜레스테롤 농도는 총 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤의 차이로서 계산하였다.
간 콜레스테롤 7-α-히드록실라제 활성의 측정(7a-OHase)
간 마이크로좀은 간 시료를 인산염/슈크로스 완충액 중에서 균질화한 후, 원심분리하여 제조하였다. 최종 펠렛 물질을 완충액 중에 재현탁하고, 일정량을 NADPH의 존재하에 37℃에서 5분 동안 항온처리하여 콜레스테롤 7-α-히드록실라제 활성에 대하여 분석하였다. 석유 에테르로 추출한 후, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴/메탄올에 용해시켰다. 효소 생성물은 추출물 일정량을 C18역상 HPLC 컬럼상에 주입하고 용출된 물질을 UV 검출(240nm)로 정량하여 분리하였다. [참조 : Horton, J.D., et al.(1994) J.Clin.Invest.93, 2084].
래트 위관영양 분석법
수컷 비스터 래트(275 내지 300g)에게 경구 위관 영양법 절차를 사용하여 IBAT 억제제를 투여하였다. 약물 또는 부형제(수중 0.2% Tween 80)는 체중 ㎏당 최종 부피가 2㎖ 되게 투여량을 달리하여 4일 동안 1일 1회(오전 9시와 10시 사이) 투여하였다. 총 처리 기간 48시간 동안 총 배변 시료를 수집하고 전술한 효소 분석법을 사용하여 담즙산 함량을 분석하였다. 화합물 효능은 처리된 래트의 배변 담즙산(FBA) 농도의 증가를, 부형제 처리군에 속하는 래트의 평균 FBA 농도와 비교하여 측정하였다.
배변 담즙산 농도(FBA)의 측정
사육된 각 햄스터의 총 배변을 24시간 또는 48시간 동안 수집하고, 질소류하에 건조한 뒤, 분쇄하여 칭량하였다. 약0.1g을 칭량하고 유기 용매(부탄올/물)로 추출하였다. 분리 및 건조한 후, 잔류물을 메탄올에 용해하고, 담즙산 함량을 NAD를 환원시키는 담즙산을 이용한 3α-히드록시스테로이드 스테로이드 탈수소효소 반응을 통해 효소적으로 측정하였다.[참조: Mashige, F., et al.(1981) Clin.Chem. 27, 1352].
래빗 쇄자연 막 소포(BBMV)로의 [ 3 H]타우로콜레이트 흡수
래빗 회장 쇄자연막은 동결된 회장 점막으로부터 말라티 등이 개시한 칼슘 침전법을 사용하여 제조하였다. [참조 : (1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259]. 타우로콜레이트를 측정하는 방법은 분석 용량을 100㎕ 대신 200㎕ 사용한 것을 제외하고는 대부분 문헌[Kramer et al. (1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93]에 기재된 바와 같다. 간략히 설명하면, 2μM[3H]-타우로콜레이트(0.75μCi), 20mM 트리스, 100mM NaCl, 100mM 만니톨(pH 7.4)을 함유하는 용액 190㎕와 쇄자연막 소포(단백질 60 내지 120㎍) 10㎕를 실온에서 5초 동안 항온처리하였다. 이 항온처리는 볼텍싱하면서 BBMV를 첨가한 후부터 개시되는 것이며, 빙냉 완충액(20mM Hepes-tris, 150mM KCl) 5㎖를 첨가한 후 즉시 나일론 필터(0.2㎛ 소공)를 통해 여과하고 정지 완충액으로 추가 5㎖ 세척하여 반응을 정지시킨다.
아실-CoA; 콜레스테롤 아실 트란스퍼라제(ACAT)
햄스터 간과 래트 장 마이크로좀은 전술한 바와 같이 조직으로부터 제조하고(참조: (1980) J.Biol.Chem. 255, 9098), ACAT 효소원으로 사용하였다. 이 분석에는 마이크로좀 단백질 200㎍과 0.25% BSA를 함유하는 2mM DTT pH 7,4 완충액, 50mM 인산나트륨 중에 24μM 올레오일-CoA(0.05μCi)을 포함하는 2.0㎖ 항온처리액을 포함한다. 분석 개시는 올레오일-CoA를 첨가하여 개시하였다. 반응은 37℃에서 5분동인 진행시키고, 클로로포름/메탄올(2:1) 8.0㎖를 첨가하여 종료시켰다. 추출물에 담체로서 작용하는 클로로포름 메탄올 중의 콜레스테롤 올레이트 125㎍을 첨가하였고, 추출의 유기상과 수성상은 충분히 볼텍싱한 후 원심분리하여 분리하였다. 클로로포름상을 탈수시킨 뒤, 실리카겔 60 TLC 평판에 점적하고 헥산/에틸 에테르(9:1)로 전개시켰다. 형성된 콜레스테롤 에스테르의 양은 팩카드 인스트라이미저를 사용하여 TLC 평판 상의 콜레스테롤 올레이트 점적에 함유된 방사능활성을 측정하여 분석하였다.
본 발명에 기재된 일부 부가 화합물의 래트 위관 영양 분석 데이터
화합물의 실시예 번호 실험 번호 투여량(㎎/㎏/일) δ(배변 담즙산μM/일)
1402 28 5.2.04 58.21.30.3
1402 30 2.4.08.016 50.340.948.522.9
1403 30 2.4.08.016 50.340.948.522.9
1404 28 5.2.04 93.759.133.5
1406 32 2.4.08.016 47.831.612.8-8.5
1407 32 2.4.08.016 51.930.127.56.4
1407 33 2.4.08.016 3512.7-.04-4.5
1408 29 2.4.08.016 41.236.816.8-3.3
1408 37 2.4.08.016 26.245.226.36.6
1409 33 2.4.08.016 19.228.714.1-1.7
1409 41 2.4.08.016 44.235.914.511
1410 33 32.434.327.99.3
1410 35 2.4.08.016 26.236.518.520.4
화합물의 실시예 번호 실험번호 투여량(㎎/㎏/일) δ(배변 담즙산μM/일)
1411 34 2.4.08.016 63.454.13322.3
1413 26 5.2.04 52.342.419
1414 27 5.2.04 45.239.514.3
1414 31 2.4.08.016 41.533.7293.8
1415 28 5.2.04 59.948.123.9
1415 37 2.4.08.016 48.925.727.112.7
1416 29 2.4.08.016 46.121.925-7.8
1417 31 2.4.08.016 51.44239.629.3
1418 29 2.4.08.016 20.329.5-4.6-10
1419 31 2.4.08.016 28.513.910.35.8
1420 31 2.4.08.016 53.14538.129.6
1421 32 2.4.08.016 57.827.725.34.7
1423 34 2.4.08.016 56.569.335.314.4
화합물의 실시예 번호 실험번호 투여량(mg/kg/일) δ(배변 담즙산μM/일)
1425 21 5.2.04 91.8100.66.4
1425 30 2.4.08.016 44.66269.531.6
1425 40 2.4.08.016 48.34531.230
1426 33 2.4.08.016 52.419.523.124.6
1426 35 2.4.08.016 37.741.740.524.6
1426 39 2.4.08.016 54.348.751.826.8
1426 43 2.4.08.016 40.821.75.94.1
1427 40 2.4.08.016 36.735.827.313.8
1428 34 2.4.08.016 40.464.924.412.2
1428 42 2.4.08.016 4640.7261.1
1429 41 2.4.08.016 34.524.918.79.2
1429 42 2.4.08.016 47.131.135.54.8
화합물의 실시예 번호 실험번호 투여량(mg/kg/일) δ(배변 담즙산μM/일)
1430 30 2.4.08.016 51.250.420.7-5.6
1431 32 28.345.821.91.1
1432 28 5.2.04 36.29.72.4
1433 24 202.2 66.547.426.5
이상의 실시예는 이 실시예들에 사용된 것 대신 본 발명에서 일반적 또는 특이적으로 기재된 반응물 및/또는 조작 조건을 사용하여 반복할 수 있다.
따라서, 상기 기재된 본 발명은 다양한 방식으로 변형될 수 있음은 자명한 일이다. 이러한 변형은 본 발명의 취지와 범위를 벗어나는 것으로 간주되어서는 안되며, 이러한 변형 및 등가물은 모두 다음 청구의 범위내에 포함되는 것임은 당업자라면 잘 알고 있는 사실이다.

Claims (156)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 정수 0 내지 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
    R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
    여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
    R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
    R5는 하나 이상의 OR13a로 치환된 아릴이고,
    여기서, R13a는 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R13a는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되고;
    R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R7및 R8은 독립적으로 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM,SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  2. 제1항에 있어서, R5가 OR13a로 치환된 페닐이고; R13a는 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R13a는 카르복시, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴 및 NR9R10로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2인 것인 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R7및 R8이 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R7및 R8이 수소인 것인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3및 R4가 수소 및 OR9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소이고 R4가 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 OR13및 NR13R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R1및 R2가 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1및 R2가 동일한 알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 n-부틸인 것인 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항에 있어서, n이 1 또는 2이며; R1및 R2가 n-부틸이고; R3및 R6이 수소이며; R4가 히드록시이고; R7및 R8이 수소이며; 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  16. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  17. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  18. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  19. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  20. 제1항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  21. 하기 구조식을 갖는 화합물들로부터 선택되는 화합물:
  22. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 정수 0 내지 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
    R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
    여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
    R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
    R5는 하나 이상의 OR13b로 치환된 아릴이고,
    여기서, R13b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R13b는 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬 또는 구아니디닐로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
    R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9,S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴,폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10,PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  23. 제22항에 있어서, R5가 OR13b로 치환된 페닐이고; R13b는 알킬, 4가 헤테로아릴알킬 4가 헤테로시클릴알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R13b는 헤테로사이클, 헤테로아릴 및 구아니디닐로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있는 것인 화학식 I의 화합물.
  24. 제22항에 있어서, n이 1 또는 2인 것인 화학식 I의 화합물.
  25. 제22항에 있어서, R7및 R8이 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  26. 제22항에 있어서, R7및 R8이 수소인 것인 화학식 I의 화합물.
  27. 제22항에 있어서, R3및 R4가 수소 및 OR9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  28. 제22항에 있어서, R3이 수소이고 R4가 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물.
  29. 제22항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 OR13및 NR13R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  30. 제22항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  31. 제22항에 있어서, R1및 R2가 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  32. 제22항에 있어서, R1및 R2가 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  33. 제22항에 있어서, R1및 R2가 동일한 알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  34. 제22항에 있어서, R1및 R2가 각각 n-부틸인 것인 화학식 I의 화합물.
  35. 제22항에 있어서, n이 1 또는 2이며; R1및 R2가 n-부틸이고; R3및 R6이 수소이며; R4가 히드록시이고; R7및 R8이 수소이며; 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  36. 제22항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  37. 제22항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  38. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 정수 0 내지 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
    R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
    여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
    R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
    R5는 하나 이상의 OR13b로 치환된 아릴이고,
    여기서, R13b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R13b는 OR9a, NR9aR10, N+R9aR11R12A-, SR9a, S(O)R9a, SO2R9a, SO3R9a, CO2R9a, CONR9aR10, SO2NR9aR10, P+R9aR10R11A-및 S+R9aR10A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    여기서, R9a는 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복실알킬아미노 및 카르복시알킬아미노알킬로 구성된 군에서선택되고;
    R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM,SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  39. 제38항에 있어서, R5가 OR13b로 치환된 페닐이고; R13b는 알킬 및 알콕시알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되며; R13b는 OR9a및 NR9aR10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고; R9a는 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴 및 카르복시헤테로사이클로 구성된 군에서 선택되며; R10은 카르복시알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  40. 제38항에 있어서, n이 1 또는 2인 것인 화학식 I의 화합물.
  41. 제38항에 있어서, R7및 R8이 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  42. 제38항에 있어서, R7및 R8이 수소인 것인 화학식 I의 화합물.
  43. 제38항에 있어서, R3및 R4가 수소 및 OR9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  44. 제38항에 있어서, R3이 수소이고 R4가 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물.
  45. 제38항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 OR13및 NR13R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  46. 제38항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  47. 제38항에 있어서, R1및 R2가 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  48. 제38항에 있어서, R1및 R2가 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  49. 제38항에 있어서, R1및 R2가 동일한 알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  50. 제38항에 있어서, R1및 R2가 각각 n-부틸인 것인 화학식 I의 화합물.
  51. 제38항에 있어서, n이 1 또는 2이며; R1및 R2가 n-부틸이고; R3및 R6이 수소이며; R4가 히드록시이고; R7및 R8이 수소이며; 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  52. 제38항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  53. 제38항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  54. 제38항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  55. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 정수 0 내지 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
    R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
    여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
    R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
    R5는 하나 이상의 OR13b로 치환된 아릴이고,
    여기서, R13b는 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R13b는 카르복시알킬헤테로시클릴, NR9R10a, CONR9R10a, SO2NR9R10a, P+R9R10aR11A-및 S+R9R10aA-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    여기서, R10a는 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 카르복실알킬아미노, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클릴알킬로 구성된 군에서 선택되고;
    R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9,S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴,폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10,PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  56. 제55항에 있어서, R5가 OR13b로 치환된 페닐이고; R13b는 알킬이며; R13b는 카르복시알킬헤테로시클릴티오 또는 NR9R10a로 치환되고; R9는 수소이며; R10은 헤테로아릴알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  57. 제55항에 있어서, n이 1 또는 2인 것인 화학식 I의 화합물.
  58. 제55항에 있어서, R7및 R8이 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  59. 제55항에 있어서, R7및 R8이 수소인 것인 화학식 I의 화합물.
  60. 제55항에 있어서, R3및 R4가 수소 및 OR9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  61. 제55항에 있어서, R3이 수소이고 R4가 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물.
  62. 제55항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 OR13및 NR13R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  63. 제55항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  64. 제55항에 있어서, R1및 R2가 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  65. 제55항에 있어서, R1및 R2가 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  66. 제55항에 있어서, R1및 R2가 동일한 알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  67. 제55항에 있어서, R1및 R2가 각각 n-부틸인 것인 화학식 I의 화합물.
  68. 제55항에 있어서, n이 1 또는 2이며; R1및 R2가 n-부틸이고; R3및 R6이 수소이며; R4가 히드록시이고; R7및 R8이 수소이며; 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  69. 제55항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  70. 제55항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  71. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 정수 0 내지 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되고, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으며;
    R3및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9또는 =CR11R12를 형성하고,
    여기서, R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
    R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
    R5는 NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15및 NR13SO2NR14R15로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이고,
    여기서, R13, R14및 R15는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10,PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R6은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14,NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  72. 제71항에 있어서, R5가 NR13C(O)NR14R15및 NR13CO2R14로 구성된 군에서 선택되는 라디칼로 치환된 아릴인 것인 화학식 I의 화합물.
  73. 제71항에 있어서, R5가 NR13C(O)NR14R15및 NR13CO2R14로 구성된 군에서 선택되는 라디칼로 치환된 페닐인 것인 화학식 I의 화합물.
  74. 제71항에 있어서, n이 1 또는 2인 것인 화학식 I의 화합물.
  75. 제71항에 있어서, R7및 R8이 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  76. 제71항에 있어서, R7및 R8이 수소인 것인 화학식 I의 화합물.
  77. 제71항에 있어서, R3및 R4가 수소 및 OR9로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  78. 제71항에 있어서, R3이 수소이고 R4가 히드록시인 것인 화학식 I의 화합물.
  79. 제71항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 OR13및 NR13R14로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  80. 제71항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  81. 제71항에 있어서, R1및 R2가 수소 및 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  82. 제71항에 있어서, R1및 R2가 알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  83. 제71항에 있어서, R1및 R2가 동일한 알킬인 것인 화학식 I의 화합물.
  84. 제71항에 있어서, R1및 R2가 각각 n-부틸인 것인 화학식 I의 화합물.
  85. 제71항에 있어서, n이 1 또는 2이며; R1및 R2가 n-부틸이고; R3및 R6이 수소이며; R4가 히드록시이고; R7및 R8이 수소이며; 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  86. 제71항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  87. 제71항에 있어서, 하기 구조식을 갖는 것인 화학식 I의 화합물:
  88. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그 약학적 허용염, 용매화물 또는 프로드러그:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 1 또는 2이며;
    n은 2이고;
    R1및 R2는 각각 알킬이며;
    R3은 히드록시이고;
    R4및 R6은 수소이며;
    R5는 화학식 II로 표시되고:
    [화학식 II]
    상기 화학식에서,
    t는 정수 0 내지 5이며;
    하나 이상의 Ry는 OR13이고;
    R13은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로아릴알킬 및 알콕시알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    상기 R13알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬 기는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있고;
    R13은 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    R9및 R10은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R11및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되며, 여기서, R9및 R10은 상기 정의한 바와 같으나, 단, R3및 R4가 둘다 OH, NH2및 SH일 수는 없거나, 또는
    R11및 R12는 이들이 부착되는 탄소 원자 또는 질소와 함께 환형 고리를 형성하며;
    R16및 R17은 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 독립적으로 선택되고;
    R7및 R8은 수소이며;
    하나 이상의 Rx는 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다.
  89. 제88항에 있어서, R1및 R2가 각각 n-부틸인 것인 화학식 I의 화합물.
  90. 제89항에 있어서, t가 1이고, Ry가 OR13이며, R13이 제88항에 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  91. 제90항에 있어서, 하나 이상의 Rx가 메톡시 및 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택되는 것인 화학식 I의 화합물.
  92. 제90항에 있어서, Rx가 디메틸아미노인 것인 화학식 I의 화합물.
  93. 제90항에 있어서, t가 1이고, Ry가 파라-OR13이며, R13이 제88항에 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  94. 제90항에 있어서, t가 1이고, Ry가 메타-OR13이며, R13이 제88항에 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물.
  95. 제90항에 있어서, 4R, 5R 형태를 가지는 것인 화학식 I의 화합물.
  96. 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항의 화합물의 고지혈증 상태 방지에 효과적인 양과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  97. 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항의 화합물의 아테롬성 동맥경화증 방지에 효과적인 양과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  98. 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항의 화합물의 콜레스테롤과잉혈증 방지에 효과적인 양과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  99. 제96항의 조성물을 단위 투약형으로 그 필요 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증 상태의 예방 또는 치료 방법.
  100. 제97항의 조성물을 단위 투약형으로 그 필요 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 아테롬성 동맥경화증 상태의 예방 또는 치료 방법.
  101. 제98항의 조성물을 단위 투약형으로 그 필요 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 콜레스테롤과잉혈증의 예방 또는 치료 방법.
  102. 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항의 화합물을 고지혈증 상태의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도.
  103. 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항의 화합물을 아테롬성 동맥경화증 상태의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도.
  104. 제1항 내지 제95항 중 어느 하나의 항의 화합물을 콜레스테롤과잉혈증 상태의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 사용하는 용도.
  105. 티오페놀을 추출제로 처리하는 단계; 티오페닐 및 환형 설페이트를 커플링하여 설페이트 기를 포함하는 중간체를 형성하는 단계; 및 중간체의 설페이트 기를 하기 화학식 XLI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 XLI로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XLI}
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 카르복시알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3은 히드록시이며;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소이고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM,SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-,PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  106. 제105항에 있어서, 환형 설페이트가 하기 화학식 XL로 표시되고, 티오페놀은 하기 화학식 XVIIIA로 표시되는 것인 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XL]
    [화학식 XVIIIA]
    상기 화학식들에서, R1, R2, R5, RX및 q는 제105항에 정의된 것과 같다.
  107. 제105항에 있어서, 설페이트 기가 중간체를 가수분해제로 처리함으로서 제거되는 것인 화합물의 제조 방법.
  108. 제107항에 있어서, 가수분해제가 미네랄 산인 것인 화합물의 제조 방법.
  109. 제107항에 있어서, 가수분해제가 염산 및 황산 중에서 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  110. 제106항에 있어서, 추출제가 약 10 이상의 pH를 가진 염기인 것인 화합물의 제조 방법.
  111. 제106항에 있어서, 추출제가 알칼리 금속 하이드리드인 것인 화합물의 제조 방법.
  112. 제106항에 있어서, 추출제가 수소화나트륨인 것인 화합물의 제조 방법.
  113. 제106항에 있어서, R1및 R2가 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  114. 제106항에 있어서, R1및 R2가 에틸, n-부틸, 이소부틸 및 펜틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  115. 제106항에 있어서, R1및 R2가 n-부틸인 것인 화합물의 제조 방법.
  116. 환형 설페이트를 티오페놀과 반응시켜 알콜을 형성하는 단계; 상기 알콜을 산화시켜 설폰-알데히드를 생성시키는 단계; 및 상기 설폰-알데히드를 고리화하여화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 카르복시알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3은 히드록시이며;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소이고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM,SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-,PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있다.
  117. 제116항에 있어서, 환형 설페이트가 하기 화학식 XL로 표시되고, 티오페놀은 하기 화학식 XVIIIA로 표시되는 것인 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XL]
    [화학식 XVIIIA]
    상기 화학식들에서, R1, R2, R5, RX및 q는 제116항에 정의된 것과 같다.
  118. 제117항에 있어서, R1및 R2가 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  119. 제117항에 있어서, R1및 R2가 에틸, n-부틸, 이소부틸 및 펜틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  120. 제117항에 있어서, R1및 R2가 n-부틸인 것인 화합물의 제조 방법.
  121. 제117항에 있어서, 알콜을 산화제로 산화시켜 알데히드를 형성하는 것인 화합물의 제조 방법.
  122. 제121항에 있어서, 알데히드롤 산화제로 산화시켜 설폰-알데히드를 형성하는 것인 화합물의 제조 방법.
  123. 제117항에 있어서, 설폰-알데히드를 pH 약 8 내지 약 9의 염기인 고리화제로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  124. 제117항에 있어서, 설폰-알데히드를 알칼리 알콕사이드 염기인 고리화제로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  125. 제117항에 있어서, 설폰-알데히드를 칼륨 3차 부톡사이드로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  126. 제117항에 있어서, 알콜을 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 알데히드르르 형성하고; 알데히드를 메타클로로퍼벤조산으로 산화시켜 설폰-알데히드를 형성하며; 설폰-알데히드를 칼륨 3차 부톡사이드로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  127. 할로벤젠을 추출제로 처리하는 단계; 할로벤젠 및 환형 설페이트를 커플링하여 설페이트 기를 포함하는 중간체를 형성하는 단계; 및 중간체의 설페이트 기를 하기 화학식 LI의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 LI로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 LI]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10,N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 카르복시알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3은 히드록시이며;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소,CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소이고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9,SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고;
    Re는 파라 또는 오르토 위치에 위치한 전자 유인기이다.
  128. 제127항에 있어서, 환형 설페이트가 하기 화학식 XL로 표시되고, 할로벤젠은 하기 화학식 L로 표시되는 것인 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XL]
    [화학식 L]
    상기 화학식들에서, Rh는 할로겐이고, R1, R2, R5, RX, Re및 q는 제127항에 정의된 것과 같다.
  129. 제128항에 있어서, 설페이트 기가 중간체를 가수분해제로 처리함으로서 제거되는 것인 화합물의 제조 방법.
  130. 제129항에 있어서, 가수분해제가 미네랄 산인 것인 화합물의 제조 방법.
  131. 제129항에 있어서, 가수분해제가 염산 및 황산 중에서 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  132. 제128항에 있어서, 추출제가 디알칼리 금속 설파이드인 것인 화합물의 제조 방법.
  133. 제128항에 있어서, 추출제가 디리튬 설파이드인 것인 화합물의 제조 방법.
  134. 제128항에 있어서, R1및 R2가 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  135. 제128항에 있어서, R1및 R2가 에틸, n-부틸, 이소부틸 및 펜틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  136. 제128항에 있어서, R1및 R2가 n-부틸인 것인 화합물의 제조 방법.
  137. 제128항에 있어서, Rh가 클로로인 것인 화합물의 제조 방법.
  138. 제128항에 있어서, Re가 p-니트로인 것인 화합물의 제조 방법.
  139. 환형 설페이트를 할로벤젠과 반응시켜 알콜을 형성하는 단계; 상기 알콜을 산화시켜 설폰-알데히드를 생성시키는 단계; 및 상기 설폰-알데히드를 고리화하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 화학식 I로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    q는 정수 1 내지 4이며;
    n은 2이고;
    R1및 R2는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10RwA-, SR9, S*R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R9, R10및 Rw는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 카르복시알킬아미노알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
    R1및 R2는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
    R3은 히드록시이며;
    R4는 수소이고;
    R5및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클, OR30, SR9, S(O)R9, SO2R9및 SO3R9로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, NR13C(O)R14, NR13C(O)NR14R15, NR13CO2R14, OC(O)R13, OC(O)NR13R14, NR13SOR14, NR13SO2R14, NR13SONR14R15, NR13SO2NR14R15, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며,
    여기서, A-는 약학적으로 허용 가능한 음이온이고, M은 약학적으로 허용 가능한 양이온이며,
    상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, SR7, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소,CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A-및 P(O)(OR7)OR8로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 더 치환될 수 있고,
    여기서, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A-또는 페닐렌에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며, R13, R14및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 알킬헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 알킬암모늄알킬 및 카르복시알킬아미노카르보닐알킬로 구성된 군에서 선택되고,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체되는 하나 이상의 탄소를 가질 수도 있으며,
    R13, R14및 R15는 히드록시, 아미노, 설포, 카르복시, 알킬, 카르복시알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 설포알킬, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, 4가 헤테로시클릴알킬, 4가 헤테로아릴알킬, 구아니디닐, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A-및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고,
    여기서, R16및 R17은 독립적으로 R9및 M을 구성하는 치환체로부터 선택되거나; 또는
    R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 옥소, 카르복시 및 4가 염으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환될 수도 있는 모노환 또는 다중환 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    R14및 R15는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 환형 고리를 형성하며;
    R30은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬, 아릴알킬, 카르복시알킬, 카르복시헤테로아릴, 카르복시헤테로사이클, 카르보알콕시알킬, 카르복시알킬아미노, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 구성된 군에서 선택되며;
    R7및 R8은 수소이고;
    하나 이상의 Rx는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클, 4가 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18OR14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 구성된 군에서 선택되며,
    여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A-또는 C(O)OM으로 더 치환될 수 있고,
    여기서, R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 구성된 군에서 선택되며,
    아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4가 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9,SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17및 C(O)OM으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 치환체로 치환될 수도 있고,
    여기서, Rx중 하나 이상의 탄소가 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 대체될 수도 있으며,
    상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서 하나 이상의 탄소는 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-또는 P(O)R9에 의해 대체될 수도 있으며;
    4가의 헤테로사이클 및 4가 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR4, S+R13R14A-및 N+R9R11R12A-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고;
    Re는 파라 또는 오르토 위치에 위치하는 전자 유인기이다.
  140. 제139항에 있어서, 환형 설페이트가 하기 화학식 XL로 표시되고, 티오페놀은 하기 화학식 L로 표시되는 것인 화합물의 제조 방법:
    [화학식 XL]
    [화학식 L]
    상기 화학식들에서, R1, R2, R5, RX및 Re는 제139항에 정의된 것과 같고, Rh는 할로겐이다.
  141. 제140항에 있어서, 설페이트 기가 중간체를 가수분해제로 처리함으로서 제거되는 것인 화합물의 제조 방법.
  142. 제141항에 있어서, 가수분해제가 미네랄 산인 것인 화합물의 제조 방법.
  143. 제140항에 있어서, 가수분해제가 염산 및 황산 중에서 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  144. 제140항에 있어서, 추출제가 디알칼리 금속 설파이드인 것인 화합물의 제조 방법.
  145. 제140항에 있어서, 추출제가 디리튬 설파이드인 것인 화합물의 제조 방법.
  146. 제140항에 있어서, R1및 R2가 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  147. 제140항에 있어서, R1및 R2가 에틸, n-부틸, 이소부틸 및 펜틸로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것인 화합물의 제조 방법.
  148. 제140항에 있어서, R1및 R2가 n-부틸인 것인 화합물의 제조 방법.
  149. 제140항에 있어서, Rh가 클로로인 것인 화합물의 제조 방법.
  150. 제140항에 있어서, Re가 p-니트로인 것인 화합물의 제조 방법.
  151. 제140항에 있어서, 알콜을 산화제로 산화시켜 설폰을 형성하는 것인 화합물의 제조 방법.
  152. 제140항에 있어서, 설폰을 산화제로 산화시켜 설폰-알데히드를 형성하는 것인 화합물의 제조 방법.
  153. 제140항에 있어서, 설폰-알데히드를 pH 약 8 내지 약 9의 염기인 고리화제로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  154. 제140항에 있어서, 설폰-알데히드를 알칼리 알콕사이드 염기인 고리화제로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  155. 제140항에 있어서, 설폰-알데히드를 칼륨 3차 부톡사이드로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
  156. 제140항에 있어서, 알콜을 메타클로로퍼벤조산으로 산화시켜 설폰을 형성하며; 알데히드를 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 설폰-알데히드를 형성하며; 설폰-알데히드를 칼륨 3차 부톡사이드로 고리화하는 것인 화합물의 제조 방법.
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