DE69913530T2

DE69913530T2 - Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme

Info

Publication number: DE69913530T2
Application number: DE69913530T
Authority: DE
Inventors: F. Len LEE; C. Shyamal BANERJEE; Horng-Chih Huang; J. Jinglin LI; E. Raymond MILLER; B. David REITZ; J. Samuel TREMONT
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1998-07-02
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2019-06-30
Also published as: US5994391A; CO4950537A1; AU4820299A; AU2004200346A1; KR20010083084A; DK1091953T3; ATE256122T1; OA11629A; ID28221A; TWI229670B; CN1312805A; SG108309A1; EP1466911A2; EP1091953A1; EP1091953B1; EA200400149A1; WO2000001687A1; AP2001002062A0; WO2000001687A9; EA004650B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Benzothiepin, dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Anwendung in der Medizin und speziell in der Prophylaxe und Behandlung von hyperlipidämischen Erkrankungen, wie beispielsweise im Zusammenhang mit Atherosklerose oder Hypercholesterolämie in Säugern.
Beschreibung des verwandten Gebiets
Es gilt als gut fundamentiert, dass die hyperlipidämischen Erkrankungen im Zusammenhang mit erhöhten Konzentrationen an Gesamtcholesterin und Lipoprotein-Cholesterin niedriger Dichte Hauptrisikofaktoren für koronare Herzerkrankungen und speziell Atherosklerose sind. Von der Wechselwirkung mit der Zirkulation von Gallensäuren im Inneren des Lumens des intestinalen Traktes ist festgestellt worden, dass sie die Mengen des Serumcholesterins in einem kausalen Zusammenhang verringert. Es sind epidemiologische Daten gesammelt worden, die zeigen, dass die Verringerung zu einer Verbesserung des Krankheitszustandes der Atherosklerose führt. Stedronsky diskutiert in "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210, (1994) 255–287 die Biochemie, Physiologie und bekannte Wirkstoffe im Zusammenhang mit Gallensäuren und Cholesterin.
Von Heubi, J. E., et al. ist gezeigt worden, dass pathophysiologische Veränderungen im Einklang mit der Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs von Gallensäuren stehen. Siehe hierzu "Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport", Gastroenterology, 1982: 83: 804–11.
Tatsächlich bindet Cholestyramin die Gallensäuren im intestinalen Trakt, wodurch es in deren normalen enterohepatischem Kreislauf eingreift (Reihnĕr, E. et al., in "Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients", Journal of Lipid Research, Bd. 31, 1990, 2219–2226 und Suckling et al., "Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment", Atherosclerosis, 89 (1991), 183–190). Diese Ergebnisse und dieses führt zu einer Erhöhung der Leber-Gallensäuresynthese durch die Leber unter Verwendung von Cholesterin sowie einer Upregulation der Leber-LDL-Rezeptoren, die die Clearance von Cholesterin erhöht und die Serum-LDL-Cholesterinwerte senkt.
In einer anderen Vorgehensweise zur Verringerung der Rezirkulation von Gallensäuren ist das ileale Gallensäure-Transportsystem ein vermutliches pharmazeutisches Ziel für die Behandlung von Hypercholesterinämie auf der Grundlage einer Unterbrechung der enterohepatischen Zirkulation mit spezifischen Transportinhibitoren (Kramer, et al., "Intestinal Bile Acid Absorption", The Journal of Biological Chemistry, Bd. 268, Nr. 24, Ausgabe vom 25. August, S. 18035–18046, 1993).
In einer Reihe von Patentanmeldungen, z. B. der Ca-P-2 025 294, 2 078 588, 2 085 782 und 2 085 830 und EP-A-0 379 161, 0 549 967, 0 559 064 und 0 563 731 offenbaren die Hoechst Aktiengesellschaft Polymere von verschiedenen, in der Natur auftretenden Bestandteilen des enterohepatischen Kreislaufsystems und deren Derivate, einschließlich Gallensäure, die den physiologischen Gallensäuretransport mit dem Ziel einer ausreichenden Verringerung der LDL-Cholesterinmenge hemmen, um als Pharmazeutika und speziell bei der Verwendung als hypocholesterinämischen Mitteln wirksam zu sein.
Eine Hemmung des in vitro-Gallensäuretransport hat eine hypolipidämische Wirksamkeit nach einer Offenbarung in der "The Wellcome Foundation Limited" gezeigt, die in der WO 93/16055 über "Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds" offenbart wurde.
Ausgewählte Benzothiepine wurden in der WO 93/321146 für zahlreiche Anwendungen einschließlich Fettsäuremetabolismus und koronare Gefäßerkrankungen offenbart.
Andere ausgewählte Benzothiepine sind für die Verwendung als hypolipidämische und hypocholesterinämische Mittel und speziell für die Behandlung oder Verhütung von Atherosklerose entsprechend der Offenbarung in den Patentanmeldungen EP-A-508 425, FR-A-2 661 676 und WO 92/18462 bekannt, von denen jedes durch ein an dem zum Phenyl-Ring des kondensierten Bicyclobenzothiepin-Rings nachbarständigen Kohlenstoff gebundenes Amid begrenzt ist.
Die vorgenannten Fundstellen zeigen weiterführende Bemühungen zur Auffindung von sicheren, wirksamen Mitteln für die Prophylaxe und Behandlung hyperlipidämischer Erkrankungen und ihre Nutzanwendung als hypercholesterinämische Mittel.
Ausgewählte Bezothiepine wurden außerdem in der Internationalen Patentanmeldung WO 97/33882 für die Prophylaxe und Behandlung von hyperlipidämischen Erkrankungen offenbart, wie sie beispielsweise im Zusammenhang mit der Atherosklerose oder Hypercholesterinämie in Säugern stehen.
Die EP-A-0 971 744, die der Internationalen Patentanmeldung WO 98/40375 entspricht, stellt den Stand der Technik im Rahmen des Artikels 54 (3) EPÜ dar. Die Anmeldung offenbart außerdem ausgewählte Bezothiepine für die Prophylaxe und Behandlung hyperlipidämischer Erkrankungen. Die Offenbarungen schließen eine Kombinationstherapie mit Inhibitoren des ilealen Gallen transports und der HMG Co-A-Reduktase zur Behandlung hyperlipidämischer Erkrankungen ein.
Darüber hinaus sind ausgewählte Benzothiepine zur Verwendung bei verschiedenen Krankheitszuständen offenbart worden, die sich nicht im Nutzungsbereich der vorliegenden Erfindung befinden. Hierbei handelt es sich um die EP-A-568 898 A die im Derwent Abstract Nr. 93-351589 referiert wurde; um die WO 89/1477/A, die im Derwent Abstract Nr. 89-370688 referiert wurde; die US-P-3 520 891, referiert im Derwent Abstract 50701 R-B; die US-P-3 287 370, US-P-3 389 144; US-P-3 694 446, referiert im Derwent Abstract Nr. 65860T-B und in WO 92/18462.
Mit der vorliegenden Erfindung werden diese Bemühungen weiter geführt, indem ein neuartiges Benzothiepin, die diese aufweisende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Verwendung gewährt werden.
Ebenfalls eine frühere Patentanmeldung im Sinne des Artikels 54(3) EPÜ ist die EP-A-1 042 314, die der Internationalen Patentanmeldung WO 99/32478 entspricht. Die Anmeldung offenbart ein Verfahren zum Herstellen enantiomer angereicherter Tetrahydrobenzothiepinoxide.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung gewährt eine Verbindung
oder ein pharmazeutische zulässiges Salz oder Solvat davon und deren Verwendung als ein Medikament
In einem anderen Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung die Verwendung der vorgenannten Verbindung für die Herstellung eines Medikaments für die Prophylaxe oder Behandlung einer hyperlipidämischen Erkrankung, einer atherosklerotischen Erkrankung oder Hypercholesterinämie.
In einem weiteren Aspekt gewährt die vorliegende Erfindung außerdem eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die vorgenannte Verbindung und einen pharmazeutisch zulässigen Träger aufweist, und gewährt die Verwendung einer solchen pharmazeutischen Zusammensetzung in der Prophylaxe oder Behandlung der vorgenannten Erkrankungen.
Die hierin beschriebenen Verbindungen der Formel (I):
worin sind:
q eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n eine ganze Zahl von Null bis 2;
R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^WA^–, SR⁹, S^–R⁹R¹⁰A^–, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder Phenylen,
worin R⁹, R¹⁰ und RW unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carboxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Carboxylalkylaminoalkyl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; oder
R¹ und R² zusammengenommen mit dem Kohlenstoff, an dem sie sich befinden, bilden ein C₃-C₁₀-Cycloalkyl;
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyloxy, Aryl, Heterocyclus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹, worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind; oder
R³ und R⁴ bilden gemeinsam =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ oder =CR¹¹R¹²
worin R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰,
worin
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter der Voraussetzung dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring;
R⁵ und R⁶ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärer Heterocyklus, quaternäres Heteroaryl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
worin sind:
A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ist ein pharmazeutisch zulässiges Kation;
wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und Heterocyclus können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt aufweisen können, durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen und R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternäres Heterocyclylalkyl, quaternäres Heteroarylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Heterocyclus und Polyalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, quaternäres Heterocyclylalkyl, quaternäres Heteroarylalkyl, Guanidinyl, Carboxyalkylheterocyclylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoff, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und
ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Acyloxy, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyklus, Heteroaryl, Polyether, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^–, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Polyalkyl, Heterocyclus, Acyloxy, Arylalkyl, Halogenalkyl, Polyether, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl ferner substituiert sein können mit: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– oder C(O)OM; und
worin R¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl;
worin Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ und C(O)OM;
worin in R^x ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^–, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^–, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^–, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid, Kohlehydrat, Polyether oder Polyalkyl;
worin in dem Polyalkyl, dem Phenylen, der Aminosäure, dem Peptid, dem Polypeptid und dem Kohlehydrat ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder P(O)R⁹;
worin der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
unter der Voraussetzung, dass sowohl R⁵ als auch R⁶ nicht Wasserstoff sein können, OH oder SH und, wenn R⁵ OH ist, können R¹, R², R³, R⁴, R⁷ und R⁸ nicht alle Wasserstoff sein;
unter der Voraussetzung, dass, wenn R⁵ oder R⁶ Phenyl ist, lediglich eines von R¹ oder R² N ist;
unter der Voraussetzung, dass, wenn q = 1 und R^x Styryl, Anilido oder Anilinocarbonyl sind, lediglich eines von R⁵ oder R⁶ Alkyl ist;
unter der Voraussetzung, dass, wenn n 1 ist, R¹, R³, R⁷ und R⁸ Wasserstoff sind, R² Wasserstoff ist, Alkyl oder Aryl, R⁴ unsubstituiertes Amino ist oder Amino ist, das substituiert ist mit einem oder mehreren Alkyl- oder Aryl-Resten, und R⁵ Wasserstoff ist, Alkyl oder Aryl, dann R⁶ nicht Hydroxy ist; oder
ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder eine Arzneimittelvorstufe davon.
Bevorzugt können R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus H, Aryl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl;
worin das Aryl, Heteroaryl, der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R₁₃, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen;
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸.
Mehr bevorzugt haben R⁵ oder R⁶ die Formel: -Ar-(R^y)_t worin sind:
t ist eine ganze Zahl von Null bis 5;
Ar ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Phenyl, Thiophenyl, Pyridyl, Piperazinyl, Piperonyl, Pyrrolyl, Naphthyl, Furanyl, Anthracenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Triazolyl, Isothiazolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzthiazolyl und Benzisothiazolyl; und
ein oder mehrere R^y sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus ferner substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen.
Noch mehr bevorzugt haben R⁵ oder R⁶ die Formel (II):
Eine erste Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Formeln der Formel I, worin sind:
q 1 oder 2;
n 2;
R¹ und R² jeweils Alkyl;
R³ Hydroxy;
R⁴ und R⁶ Wasserstoff;
R⁵ hat die Formel (II)
worin t eine ganze Zahl ist von Null bis 5;
ein oder mehrere R^y sind OR¹³;
R¹³ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl und quaternäres Heteroarylalkyl;
wobei R¹³ als Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Heterocyclus und Polyalkyl-Gruppen wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt haben kann durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid;
R¹³ ist wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Sulfoalkyl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹⁷A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion ist und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation;
R⁹ und R¹⁰ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl und Alkylammoniumalkyl;
R¹¹ und R¹² sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind unter der Voraussetzung, dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R¹⁶ und R¹⁷ sind unabhängig ausgewählt aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen;
R⁷ und R⁸ sind Wasserstoff; und
ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Alkylamino und Dialkylamino; oder
ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder eine Arzneimittelvorstufe davon.
Eine zweite Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel (I), worin sind:
q eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n eine ganze Zahl von Null bis 2;
R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sind, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^–, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^–, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder Phenylen; worin R⁹, R¹⁰ und R^w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carboxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; oder
R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie sich befinden, C₃-C₁₀-Cycloalkyl;
R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyloxy, Aryl, Heterocyclus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹, worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind; oder
R³ und R⁴ bilden gemeinsam =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ oder =CR¹¹R¹²;
worin R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen; Oxo und CONR⁹R¹⁰, worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter der Voraussetzung, dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring;
R⁵ ist Aryl, substituiert mit einem oder mehreren OR^13a,
worin R^13a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternäres Heterocyclylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl;
R^13a ist wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternäres Heteroarylalkyl, Guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion ist und M⁺ ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; und
R⁶ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärem Heterocyclus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus, und quaternäres Heteroaryl substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl; Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylkalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
worin sind:
A– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation;
wobei Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome ausgetauscht haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen;
und R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl; worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Heterocyclus und Polyalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ausgetauscht haben können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternäres Heteroarylalkyl, Guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Stickstoff, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R³⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Alkylammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carboxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; und
R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und
ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Acyloxy, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Polyether, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^–, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNr¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Polyalkyl, Heterocyclus, Acyloxy, Arylalkyl, Halogenalkyl, Polyether, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl weiter substituiert sind mit OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– oder C(O)OM; und
worin R¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl;
worin Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ und C(O)OM;
worin in R^x ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^–, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^–, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^–, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid, Kohlehydrat, Polyether oder Polyalkyl;
worin in dem Polyalkyl, Phenylen, in der Aminosäure, dem Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder P(O)R⁹;
worin der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–; oder
ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder Arzneimittelvorstufe davon.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit OR^13a;
R^13a unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl; und
R^13a ist wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxy, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl und NR⁹R¹⁰.
Mehr bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit OR^13a;
R^13a Alkylarylalkyl; und
R^13a wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus quaternärem Heterocyclus und quaternärem Heteroaryl.
Noch mehr bevorzugt in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit OR^13a;
R^13a Alkylphenylalkyl; und
R^13a wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus quaternärem Heterocyclus und quaternärem Heteroaryl.
Eine dritte Klasse von Verbindungen von besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin sind:
q eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n eine ganze Zahl von Null bis 2;
R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^–, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^–. P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰; worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder Phenylen
worin R⁹, R¹⁰ und R^w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carboxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; oder
R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie sich befinden, C₃-C₁₀-Cycloalkyl;
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyloxy, Aryl, Heterocyclus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO³R⁹, worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind; oder
R³ und R⁴ bilden gemeinsam =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ oder =CR¹¹R¹².
worin R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰;
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter der Voraussetzung, dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring;
R⁵ ist Aryl, substituiert mit einem oder mehreren OR^13a,
worin R^13b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl;
R^13b ist substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl oder Guanidinyl; und
R⁶ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärem Heterocyclus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵ P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
worin sind:
A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen;
und R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, Heterocyclus und Polyalkyl wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus den Gruppen, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, quaternäres Heterocyclylalkyl, quaternäres Heteroarylalkyl, Guanidinyl, Carboxyalkylheterocyclylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R³⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Alkylammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; und
R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und
ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Acyloxy, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Polyether, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^–, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Polyalkyl, Heterocyclus, Acyloxy, Arylalkyl, Halogenalkyl, Polyether, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl weiter substituiert sein können mit: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– oder C(O)OM; und
worin R¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl,
worin Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ und C(O)OM;
worin in R^x ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^–, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^–, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^–, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid, Kohlehydrat, Polyether oder Polyalkyl,
worin in dem Polyalkyl, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sein können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹;
worin der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–; oder
einem pharmazeutisch zulässigen Salz, Solvat oder Arzneimittelvorstufe davon.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit OR^13b;
R^13b ist unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, quaternärem Heteroalkyl und quaternärem Heterocyclylalky; und
R^13b ist substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Heterocyclus, Heteroaryl und Guanidinyl.
Eine vierte Klasse von Verbindungen mit besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin sind:
q eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n eine ganze Zahl von Null bis 2;
R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^–, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^–, P⁺R⁹R¹⁰R^wA^–, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder Phenylen,
worin R⁹, R¹⁰ und R^w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; oder
R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie sich befinden, C₃-C₁₀-Cycloalkyl;
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyloxy, Aryl, Heterocyclus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹, worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind; oder
R³ und R⁴ bilden gemeinsam =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ oder =CR¹¹R¹²,
worin R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰;
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter der Voraussetzung, dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring;
R⁵ ist Aryl, substituiert mit einem oder mehreren OR^13b,
worin R^13b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl;
R^13b ist substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR^9a, NR^9aR¹⁰, N⁺R^9aR¹¹R¹²A^–, SR^9a, S(O)R^9a, SO₂R^9a SO₃R^9a, CO₂R^9a, CONR^9aR¹⁰ SO₂NR^9aR¹⁰, P⁺R^9aR¹⁰R¹¹A^–, S⁺R^9aR¹⁰A^–;
worin A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion ist und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist, und
worin R^9a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carboxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino und Carboxyalkylaminoalkyl;
R⁶ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärem Heterocyclus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R₁₄, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–,
worin sind:
A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen;
und R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkoxyalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, der Heterocyclus und Polyalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärer Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl, quaternäres Heterocyclylalkyl, quaternäres Heteroarylalkyl, Guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R³⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Alkylammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; und
R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und
ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Acyloxy, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Polyether, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^–, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Polyalkyl, Heterocyclus, Acyloxy, Arylalkyl, Halogenalkyl, Polyether, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl weiter substituiert sein können mit: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– oder C(O)OM; und
worin R¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl,
worin Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷und C(O)OM;
worin in R^x ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^–, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^–, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^–, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid, Kohlehydrat, Polyether oder Polyalkyl, worin in dem Polyalkyl, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sein können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder P(O)R⁹;
worin der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–; oder
einem pharmazeutisch zulässigen Salz, Solvat oder Arzneimittelvorstufe davon.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit OR^13b;
R^13b ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl und Alkoxyalkyl; und
R^13b ist substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OR^9a und NR^9aR¹⁰; und
R^9a ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl und Carboxyheterocyclus; und
R¹⁰ ist Carboxyalkyl.
Eine fünfte Klasse von Verbindungen mit besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin sind:
q eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n eine ganze Zahl von Null bis 2;
R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^–, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^–, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder Phenylen,
worin R⁹, R¹⁰ und R^w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; oder
R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie sich befinden, C₃-C₁₀-Cycloalkyl;
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyloxy, Aryl, Heterocyclus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹,
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind; oder
R³ und R⁴ bilden gemeinsam =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ oder =CR¹¹R¹²
worin R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰,
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter der Voraussetzung, dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring;
R⁵ ist Aryl, substituiert mit einem oder mehreren OR^13b,
worin R^13b ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl;
R^13b ist substituiert mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Carboxyalkylheterocyclyl, NR⁹R^10a, CONR⁹R^10a, SO₂NR⁹R^10a, P⁺R⁹R^10aR¹¹A^– und S⁺R⁹R^10aA^–,
worin A– ein pharmazeutisch zulässiges Anion ist und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist; und
worin R^10a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl und Heterocyclylalkyl; oder R⁶ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärem Heterocyclus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyklus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–,
worin sind:
A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl, worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, der Heterocyclus und Polyalkyl wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R³⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Alkylammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; und
R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und
ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Acyloxy, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Polyether, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^–, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Polyalkyl, Heterocyclus, Acyloxy, Arylalkyl, Halogenalkyl, Polyether, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl weiter substituiert sein können mit: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– oder C(O)OM; und
worin R¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, worin Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ und C(O)OM;
worin in R^x ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A–, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^–, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^–, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid, Kohlehydrat, Polyether oder Polyalkyl,
worin in dem Polyalkyl, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sein können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder P(O)R⁹;
worin der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R₁₃, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–; oder
einem pharmazeutisch zulässigen Salz, Solvat oder Arzneimittelvorstufe davon.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit OR^13b;
R^13b ist Alkyl; und
R^13b ist substituiert mit NR^9aR^10a; und
R⁹ ist Wasserstoff; und
R¹⁰ ist Heteroarylalkyl.
Eine sechste Klasse von Verbindungen mit besonderem Interesse besteht aus solchen Verbindungen der Formel I, worin sind:
q eine ganze Zahl von 1 bis 4;
n eine ganze Zahl von Null bis 2;
R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogenalkyl, Alkylaryl, Arylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Dialkylamino, Alkylthio, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA^–, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A^–, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰;
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylaryl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, (Polyalkyl)aryl und Cycloalkyl wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder Phenylen,
worin R⁹, R¹⁰ und R^w unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; oder
R¹ und R² bilden gemeinsam mit dem Kohlenstoff, an dem sie sich befinden, C₃-C₁₀-Cycloalkyl;
R³ und R⁴ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Acyloxy, Aryl, Heterocyclus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹,
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind; oder
R³ und R⁴ bilden gemeinsam =O, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ oder =CR¹¹R¹²,
worin R¹¹ und R¹² unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Alkenylalkyl, Alkinylalkyl, Heterocyclus, Carboxyalkyl, Carboalkoxyalkyl, Cycloalkyl, Cyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, CO₂R⁹, CN, Halogen, Oxo und CONR⁹R¹⁰,
worin R⁹ und R¹⁰ wie vorstehend festgelegt sind, und zwar unter der Voraussetzung, dass beide R³ und R⁴ nicht OH, NH₂ und SH sein können; oder
R¹¹ und R¹² bilden gemeinsam mit dem Stickstoff- oder Kohlenstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring;
R⁵ ist Aryl, substituiert mit einem oder mehreren Substituenten-Gruppen unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ und NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵;
worin sind:
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl,
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation ist;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R⁶ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärem Heterocyclus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ und SO₃R⁹,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–,
worin sind:
A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion und M ein pharmazeutisch zulässiges Kation,
wobei das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Arylalkyl, Alkylarylalkyl, Alkylheteroarylalkyl, Alkylheterocyclylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, Heterocyclylalkyl, Heteroarylalkyl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Alkylammoniumalkyl und Carboxyalkylaminocarbonylalkyl,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Arylalkyl, der Heterocyclus und Polyalkyl wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^–, P(O)R⁹, Phenylen, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid oder Polypeptid; und
R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Hydroxy, Amino, Sulfo, Carboxy, Alkyl, Carboxyalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Sulfoalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, quaternärem Heterocyclylalkyl, quaternärem Heteroarylalkyl, Guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R₁₀, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– und C(O)OM;
worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig ausgewählt sind aus den Substituenten, die R⁹ und M darstellen; oder
R¹³ und R¹⁴ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen mono- oder polycyclischen Heterocyclus, der wahlweise substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Oxo, Carboxy und quaternären Salzen; oder
R¹⁴ und R¹⁵ bilden gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an dem sie sich befinden, einen cyclischen Ring; und
R³⁰ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Acyl, Heterocyclus, Ammoniumalkyl, Alkylammoniumalkyl, Arylalkyl, Carboxyalkyl, Carboxyheteroaryl, Carobxyheterocyclus, Carboalkoxyalkyl, Carboxyalkylamino, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl und Alkylammoniumalkyl; und
R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl; und ein oder mehrere R^x sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Acyloxy, Aryl, Arylalkyl, Halogen, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Polyether, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)₂R¹³, SO₃R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A^–, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat,
worin Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Aryl, Polyalkyl, Heterocyclus, Acyloxy, Arylalkyl, Halogenalkyl, Polyether, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl weiter substituiert sein können mit: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^–, S⁺R⁹R¹⁰A^– oder C(O)OM; und
worin R¹⁸ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl,
worin Acyl, Arylalkoxycarbonyl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heteroaryl, Alkyl, quaternärer Heterocyclus und quaternäres Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹1R¹²A^–, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO₃R⁹, Oxo, CO₂R⁹, CN, Halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₃R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ und C(O)OM;
worin in R^x ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sind durch: O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A^–, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A^–, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A^–, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid, Kohlehydrat, Polyether oder Polyalkyl,
worin in dem Polyalkyl, Phenylen, Aminosäure, Peptid, Polypeptid und Kohlehydrat ein oder mehrere Kohlenstoffe wahlweise ersetzt sein können durch: O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A^–, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^– oder P(O)R⁹;
worin der quaternäre Heterocyclus und das quaternäre Heteroaryl wahlweise substituiert sind mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–; oder
einem pharmazeutisch zulässigen Salz, Solvat oder Arzneimittelvorstufe davon.
Bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Aryl, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ und NR¹³CO₂R¹⁴.
Mehr bevorzugte Verbindungen in dieser Klasse sind Verbindungen, worin sind:
R⁵ Phenyl, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ und NR¹³CO₂R¹⁴.
Ebenfalls werden hierin Verbindungen der Formel I beschrieben, einschließlich jede der vorgenannten Ausführungen, worin mindestens eine oder mehrere der folgenden Bedingungen gelten:

(1) R¹ und R² sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl. Vorzugsweise sind R¹ und R² unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl. Mehr bevorzugt sind R¹ und R² das gleiche C_1-6-Alkyl. Noch mehr bevorzugt sind R¹ und R² n-Butyl; und/oder
(2) R³ und R⁴ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und OR⁹, worin R⁹ wie vorstehend festgelegt ist. Vorzugsweise ist R³ Wasserstoff und R⁴ ist OR⁹. Mehr bevorzugt ist R³ Wasserstoff und R⁴ ist Hydroxy; und/oder
(3) R⁵ ist substituiertes Aryl. Vorzugsweise ist R⁵ substituiertes Phenyl. Mehr bevorzugt ist R⁵ Phenyl, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ und NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, worin R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ wie vorstehend festgelegt sind. Noch mehr bevorzugt ist R⁵ Phenyl, substituiert mit OR¹³. Noch mehr bevorzugt ist R⁵ Phenyl, substituiert mit OR¹³ in para- oder meta-Stellung, worin R¹³ einen quaternären Heterocyclus aufweist, ein quaternäres Heteroaryl oder substituiertes Amino; und/oder
(4) R⁶ ist Wasserstoff; und/oder
(5) R⁷ und R⁸ sind unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und Alkyl. Vorzugsweise sind R⁷ und R⁸ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und C_1-6-Alkyl. Noch mehr bevorzugt sind R⁷ und R⁸ Wasserstoff; und/oder
(6) R^x ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus OR¹³ und NR¹³R¹⁴. Vorzugsweise ist R^x ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkoxy, Amino, Alkylamino und Dialkylamino. Noch mehr bevorzugt ist R^x ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methoxy und Dimethylamino.

Ebenfalls werden die folgenden Verbindungen hierin beschrieben:
worin R¹⁹ ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkandiyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Polyalkandiyl, Alkoxydiyl, Polyetherdiyl, Polyalkoxydiyl, Kohlenhydrat, Aminosäure, Peptid und Polypeptid, worin Alkandiyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Polyalkandiyl, Alkoxydiyl, Polyetherdiyl, Polyalkoxydiyl, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid und Polypeptid wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffatome erstetzt haben können durch: O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, Phenylen, Heterocyclus, quaternären Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl oder Aryl,
worin Alkandiyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Polyalkandiyl, Alkoxydiyl, Polyetherdiyl, Polyalkoxydiyl, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid und Polypeptid mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–; oder
worin R¹⁹ ferner funktionelle Verknüpfungen aufweist, durch die R¹⁹ in den Verbindungen der Formeln DII und DIII gebunden ist an R²⁰, R²¹ oder R²², und R²³ in den Verbindungen der Formel DIII. Jedes der R²⁰, R²¹ oder R²² und R²³ weist einen Benzothiepin-Rest entsprechend der vorstehenden Beschreibung auf, der zum Hemmen des ilealen Gallensäuretransport therapeutisch wirksam ist.
Die Beschreibung umfasst auch eine Verbindung, die ausgewählt ist unter denen der Formel DI, Formel DII und Formel DIII, worin jedes der R²⁰, R²¹, R²² und R²³ einen Benzothiepin-Rest entsprechend der Formel aufweist:
(Formel DIV)
(Formel DIVA) worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x, q und n wie in Formel 1 entsprechend der vorstehenden Beschreibung festgelegt sind und R²⁵ entweder eine kovalente Bindung ist oder Arylen.
In den Verbindungen der Formel DIV sind vorzugsweise jedes der R²⁰, R²¹ und R²² in den Formeln DII und DIII und R²³ in Formel DIII an ihrer 7- oder 8-Stellung an R¹⁹ gebunden. In den Verbindungen der Formel DIVA weist besonders bevorzugt R⁵⁵ einen Phenylen-Rest auf, der an einem m- oder p-Kohlenstoff davon an R¹⁹ gebunden ist.
Beispiele für Formel DI schließen ein:
Formel III:
Formel IV:
Formel V:
In jeder der dimeren oder multimeren Strukturen, die unmittelbar vorstehend diskutiert wurden, lassen sich Benzothiepinverbindungen allein oder in verschiedenen Kombinationen verwenden.
In jeder der Verbindungen, die vorstehend beschrieben wurden, können R¹ und R² Ethyl/Butyl oder Butyl/Butyl sein, wobei letztere für die Verbindung der vorliegenden Erfindung gelten.
Eine andere Klasse von Verbindungen, die von Interesse sind, schließen die folgenden Verbindungen ein:
Wie vorstehend ausgeführt wurde, gewährt die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Prophylaxe oder Behandlung einer Krankheit oder Erkrankung, für die der Inhibitor für den Gallensäuretransport angezeigt ist, wie beispielsweise eine hyperlipidämische Erkrankung, z. B. Atherosklerose.
Diese Zusammensetzungen weisen die wie in Anspruch 1 festgelegte Verbindung in einer wirksamen Menge auf, um die Gallensäure-Mengen in dem Blut zu verringern oder deren Transport durch die Membran des Verdauungssystems zu verringern sowie pharmazeutisch zulässigen Träger, Arzneimittelträger oder Streckmittel.
Wie ebenfalls hierin ausgeführt wurde, gewährt die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung der Verbindung in der Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Behandlung einer Krankheit oder Erkrankung in Säugern, einschließlich Menschen, für die ein Inhibitor des Gallensäuretransportes angezeigt ist.
Der Umfang der Anwendbarkeit der vorliegenden Erfindung wird ferner anhand der nachfolgend gegebenen detaillierten Beschreibung offensichtlich. Es gilt jedoch als selbstverständlich, dass die folgende detaillierte Beschreibung und die Beispiele, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung gezeigt werden, lediglich zum Zwecke der Veranschaulichung gegeben werden und somit zahlreiche Änderungen und Modifikationen im Geltungsbereich der Erfindung, die mit den beigefügten Ansprüchen festgelegt ist, für den Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet anhand dieser Einzelheiten eindeutig sind.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die folgende detaillierte Beschreibung wird gewährt, um die Fachwelt bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung zu unterstützen. Auch in dieser Hinsicht ist diese detaillierte Beschreibung nicht zu einer unzulässigen Beschränkung der vorliegenden Erfindung auszulegen, da Modifikationen und Abänderungen in den Ausführungsformen, wie sie hierin diskutiert werden, von dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet vorgenommen werden können, ohne von dem Schutzumfang der Erfindung abzuweichen, die in den beigefügten Ansprüchen festgelegt ist.
Festlegungen
Zum besseren Verständnis der folgenden detaillierten Beschreibung werden für den Leser die folgenden Festlegungen gegeben:
"Alkyl", "Alkenyl" und "Alkiniyl" sind jeweils, sofern nicht anders festgelegt, geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffatome mit 1 bis 20 Kohlenstoffen für Alkyl oder 2 bis 20 Kohlenstoffen für Alkenyl und Alkinyl in der vorliegenden Erfindung und bedeuten somit beispielsweise: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl und Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl oder Hexenyl sowie Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl oder Hexinyl sowie Isomere davon.
"Aryl" bedeutet einen vollständig gesättigten Carbocyclus als Mehrfachring oder Monoring, einschließlich substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Anthracenyl, ohne auf diese beschränkt zu sein.
"Heterocyclus" bedeutet einen gesättigten oder ungesättigen Carbocyclus als Monoring oder Mehrfachring, worin ein oder mehrere Kohlenstoffatome ersetzt sein können durch N, S, P oder O. Darin sind beispielsweise die folgenden Strukturen eingeschlossen:
worin Z, Z', Z'' oder Z''' C, S, P, O oder N unter der Voraussetzung sind, dass eines von Z, Z', Z'' oder Z''' nicht Kohlenstoff ist und jedoch auch nicht O oder S ist, wenn es sich an einem anderen Z-Atom über eine Doppelbindung befindet oder wenn es sich an einem anderen O- oder S-Atom befindet. Darüber hinaus wird von den wahlweisen Substituenten ausgegangen, dass es sich an Z, Z', Z'' oder Z''' nur dann befinden, wenn jedes C ist.
Der Begriff "Heteroaryl" bedeutet einen vollständig gesättigten Heterocyclus.
In entweder dem "Heterocyclus" oder "Heteroaryl" kann die Stelle der Verbindung an dem Molekül, das von Interesse ist, entweder an dem Heteroatom sein oder sich an einer anderen Stelle innerhalb des Ringes befinden.
Der Begriff "quaternärer Heterocyclus" bedeutet einen Heterocyclus, in welchem ein oder mehrere der Heteroatome, beispielsweise O, N, S oder P, eine solche Zahl von Bindungen aufweist, dass es positiv geladen ist. Die Stelle, an der sich der quaternäre Heterocyclus an dem Molekül befindet, das von Interesse ist, kann sich an einem Heteroatom befinden oder an anderer Stelle.
Der Begriff "quaternäres Heteroaryl" bedeutet ein Heteroaryl, in welchem ein oder mehrere der Heteroatome, beispielsweise O, N, S oder P, eine solche Zahl von Bindungen hat, dass es positiv geladen ist. Die Stelle, an der sich der quaternäre Heterocyclus an dem Molekül befindet, das von Interesse ist, kann sich an einem Heteroatom befinden oder an anderer Stelle.
Der Begriff "Halogen" bedeutet eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod-Gruppe.
Der Begriff "Halogenalkyl" bedeutet ein mit einem oder mehreren Halogenen substituiertes Alkyl.
Der Begriff "Cycloalkyl" bedeutet einen Carbocyclus mit Monoring oder Mehrfachring, worin jeder Ring 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und worin jeder Ring eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthalten kann. Beispiele schließen Reste ein, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloalkenyl und Cycloheptyl. Der Begriff "Cycloalkyl" umfasst zusätzlich Spiro-Systeme, worin der Cycloalkylring ein Kohlenstoff ringatom mit dem siebengliedrigen heterocyclischen Ring des Benzothiepins gemeinsam hat.
Der Begriff "Diyl" bedeutet einen Diradikal-Teil, worin dieser Teil über zwei Stellen verfügt, an denen er sich an den Molekülen befindet, die von Interesse sind.
Der Begriff "Oxo" bedeutet einen zweifach gebundenes Sauerstoff mit Doppelbindung.
Der Begriff "Polyalkyl" bedeutet eine verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffkette mit einer relativen Molekülmasse bis zu etwa 20.000, mehr bevorzugt bis zu etwa 10.000 und am meisten bevorzugt bis zu etwa 5.000.
Der Begriff "Polyether" bedeutet ein Polyalkyl, worin ein oder mehrere Kohlenstoffe durch Sauerstoff ersetzt sind, wobei der Polyether eine relative Molekülmasse bis zu etwa 20.000 hat, mehr bevorzugt bis zu etwa 10.000 und am meisten bevorzugt bis zu etwa 5.000.
Der Begriff "Polyalkoxy" bedeutet ein Polymer von Alkylenoxiden, wobei das Polyalkoxy eine relative Molekülmasse bis zu etwa 20.000 hat, mehr bevorzugt bis zu etwa 10.000 und am meisten bevorzugt bis zu etwa 5.000 hat.
Der Begriff "Cycloalkyliden" bedeutet einen Carbocyclus als Monoring oder Mehrfachring, worin ein Kohlenstoff innerhalb der Ringstruktur über eine Doppelbindung an ein Atom verfügt, das sich nicht innerhalb der Ringstrukturen befindet.
Der Begriff "Kohlehydrat" bedeutet ein Mono-, Di-, Tri- oder Polysaccharid, wobei das Polysaccharid eine relative Molekülmasse bis zu etwa 20.000 haben kann, beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose oder Chitosan.
Der Begriff "Peptid" bedeutet Polyaminosäure, die bis zu etwa 100 Aminosäureeinheiten enthält.
Der Begriff "Polypeptid" bedeutet Polyaminosäure, die von etwa 100 Aminosäureeinheiten bis zu etwa 1.000 Aminosäureeinheiten enthält, mehr bevorzugt von etwa 100 Aminosäureeinheiten bis etwa 750 Aminosäureeinheiten und am meisten bevorzugt von etwa 100 Aminosäureeinheiten bis zu etwa 500 Aminosäureeinheiten.
Der Begriff "Alkylammoniumalkyl" bedeutet eine NH₂-Gruppe oder eine mono-, di- oder trisubstituierte Amino-Gruppe, wobei jede von ihnen an einem Alkyl gebunden ist, worin das Alkyl an dem Molekül gebunden ist, das von Interesse ist.
Der Begriff "Triazolyl" schließt alle Stellungsisomere ein. In allen anderen Heterocyclen und Heteroarylen, die mehr als ein Ringheteroatom enthalten und für die Isomere möglich sind, sind diese Isomere in die Festlegung für diese Heterocyclen und Heteroaryle einbezogen.
Der Begriff "Sulfo" bedeutet eine Sulfo-Gruppe, -SO₃H oder ihre Salze.
Der Begriff "Sulfoalkyl" bedeutet eine Alkyl-Gruppe, an der eine Sulfonat-Gruppe gebunden ist, wobei das Alkyl an dem Molekül gebunden ist, das von Interesse ist.
Der Begriff "Arylalkyl" bedeutet einen Aryl-substituierten Alkyl-Rest, wie beispielsweise Benzyl. Der Begriff "Arylalkylaryl" bedeutet einen Arylalkyl-Rest, der an der Aryl-Gruppe mit einer oder mehreren Alkyl-Gruppen substituiert ist.
Der Begriff "Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Alkyl-Rest, der mit einer oder mehreren Heterocyclus-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind die Heterocyclylalkyl-Reste "niedere Heterocyclylalkyl"-Reste mit einer oder mehreren an einem Alkyl-Rest angebrachten Heterocyclus-Gruppen, der über bis zu 10 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "Heteroarylalkyl" bedeutet einen Alkyl-Rest, der mit einer oder mehreren Heteroaryl-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind Heteroarylalkyl-Reste "niedere Heteroarylalkyl"-Reste, bei denen eine oder mehrere Heteroaryl-Gruppen an einem Alkyl-Rest angebracht sind, der über bis zu 10 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "quaternäres Heterocyclylalkyl" bedeutet einen Alkyl-Rest, der mit einer oder mehreren quaternären Heterocyclus-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind die quaternären Heterocyclylalkyl-Reste "niedere quaternäre Heterocyclylalkyl"-Reste mit einer oder mehreren quaternären Heterocyclus-Gruppen, die an einem Alkyl-Rest angebracht sind, der über bis zu 10 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "quaternäres Heteroarylalkyl" bedeutet einen Alkyl-Rest, der mit einer oder mehreren quaternären Heteroaryl-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind die quaternären Heteroarylalkyl-Reste "niedere quaternäre Heteroarylalkyl"-Reste mit einer oder mehreren quaternären Heteroaryl-Gruppen, die an einem Alkyl-Rest angebracht sind, der über bis zu 10 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "Alkylheteroarylalkyl" bedeutet einen Heteroarylalkyl-Rest, der mit einer oder mehreren Alkyl-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind die Alkylheteroarylalkyl-Reste "niedere Alkylheteroarylalkyl"-Reste mit Alkylabschnitten, die über ein bis 10 Kohlenstoffatome verfügen.
Der Begriff "Alkoxy" ist ein Alkyl-Rest, der an dem Rest des Moleküls über Sauerstoff angebracht ist, wie beispielsweise ein Methoxy-Rest. Mehr bevorzugt sind Alkoxy-Reste "niedere Alkoxy"-Reste mit einem bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für derartige Reste schließen ein: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und tert-Butoxy.
Der Begriff "Carboxy" bedeutet die Carboxy-Gruppe, -CO₂H oder ihre Salze.
Der Begriff "Carboxyalkyl" bedeutet einen Alkyl-Rest, der mit einer oder mehreren Carboxy-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind die Carboxyalkyl-Reste "niedere Carboxyalkyl"-Reste mit einer oder mehreren Carboxy-Gruppen, die an einem Alkyl-Rest angebracht sind, der über ein bis 6 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "Carboxyheterocyclus" bedeutet einen Heterocyclus-Rest, der mit einer oder mehreren Carboxy-Gruppen substituiert ist.
Der Begriff "Carboxyheteroaryl" bedeutet einen Heteroaryl-Rest, der mit einer oder mehreren Carboxy-Gruppen substituiert ist.
Der Begriff "Carboalkoxyalkyl" bedeutet einen Alkyl-Rest, der mit einer oder mehreren Alkoxycarbonyl-Gruppen substituiert ist. Vorzugsweise sind die Carboalkoxyalkyl-Reste "niedere Carboalkoxyalkyl"-Reste mit einer oder mehreren Alkoxycarbonyl-Gruppen, die an einem Alkyl-Rest angebracht sind, der über ein bis 6 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "Carboxyalkylamino" bedeutet einen Amino-Rest, der mit Carboxyalkyl mono- oder disubstituiert ist. Vorzugsweise ist der Carboxyalkyl-Substituent ein "niederer Carboxyalkyl"-Rest, worin die Carboxy-Gruppe an einem Alkyl-Rest angebracht ist, der über ein bis 6 Kohlenstoffatome verfügt.
Der Begriff "aktive Verbindung" bedeutet eine Verbindung der vorliegenden Erfindung, die den Transport von Gallensäuren hemmt.
Bei Verwendung in Kombination, wie beispielsweise "Alkylaryl" oder "Arylalkyl", haben die vorstehend aufgeführten einzelnen Begriffe die vorgenannte Bedeutung.
Der Begriff "ein Inhibitor des Gallensäuretransports" bedeutet eine Verbindung, die in der Lage ist, die Aufnahme der Gallensäuren aus dem Darm in das zirkulatorische System eines Säugers, wie beispielsweise einem Menschen, zu hemmen. Dieses schließt die erhöhte Fäkalausscheidung von Gallensäuren ein, sowie die Verringerung der Konzentrationen im Blutplasma oder Serum an Cholesterin und Cholesterinester, und spezieller die Verringerung von LDL- und VLDL-Cholesterin. Die Krankheiten oder Erkrankungen, die von der Prophylaxe oder Behandlung durch Hemmung des Gallensäuretransports einen Nutzen haben, schließen beispielsweise eine hyperlipidämische Erkrankung ein, wie beispielsweise Atherosklerose.
Verbindungen
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und schließen daher Racemate und Stereoisomere ein, wie beispielsweise Diastereomere und Enantiomere sowohl in reiner Form als auch in Zumischung. Derartige Stereoisomere lassen sich unter Anwendung konventioneller Methoden entweder durch Umsetzen von enantiomeren Ausgangsmaterialien herstellen oder durch Abtrennen von Isomeren von den Verbindungen.
Isomere können geometrische Isomere einschließen, wie beispielsweise cis-Isomere oder trans-Isomere über eine Doppelbindung. Alle diese Isomere gelten in die vorstehend beschriebenen Verbindungen mit einbezogen.
In die Verbindungen sind außerdem Tautomere einbezogen.
Die Verbindungen, wie sie nachfolgend diskutiert werden, schließen deren Salze, Solvate und Arzneimittelvorstufen ein.
Synthese der Verbindungen
Die Ausgangsmaterialien zur Verwendung in der Herstellung der vorstehend beschriebenen Verbindungen und einschließlich der Verbindung der vorliegenden Erfindung sind bekannt oder diese lassen sich mit Hilfe konventioneller Methoden herstellen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind oder aber in analoger Weise zu dem Fachgebiet beschriebenen Verfahren.
Im Allgemeinen kann die Verbindung der vorliegenden Verbindung sowie zutreffend, mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Prozeduren hergestellt werden.
Beispielsweise liefert die in Reaktionsschema I gezeigte Reaktion von Aldehyd II mit Formaldehyd und Natriumhydroxid das Hydroxyaldehyd III, das in Mesylat IV mit Methansulfonylchlorid und Triethylamin in ähnlicher Weise umgewandelt wird, wie in der Prozedur, die in Chem. Ber. 98, 728–734 (1965) beschrieben wurde. Die Reaktion von Mesylat IV mit Thiophenol V, hergestellt mit Hilfe der Prozedur, wie sie in der WO 93/16055 beschrieben wurde, in Gegenwart von Triethylamin liefert Ketoaldehyd VI, das mit dem Reagens einem Ringschluss unterworfen werden kann, das aus Zink und Titantrichlorid unter Refluxieren von Ethylenglykoldimethylether (DME) hergestellt werden kann, um eine Mischung von 2,3-Dihydrobenzothiepin VII und zwei racemische Stereoisomere von Benzothiepin-(5H)-4-on VIII zu ergeben, wenn R¹ und R² nicht gleichwertig sind.
Die Oxidation von VII mit 3 val m-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) liefert isomere Sulfonepoxide IX, die bei Hydrierung mit Palladium-auf-Kohlenstoff als Katalysator eine Mischung von 4 racemischen Stereoisomeren von 4-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxiden X ergeben sowie 2 racemische Stereoisomere von 2,3,4,5-Tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxiden XI, wenn R¹ und R² nicht gleichwertig sind.
Reaktionsschema I:
Wahlweise lassen sich aktive Verbindungen unter Verwendung von optisch aktivem Ausgangsmaterial III oder durch Auflösung von Verbindungen X mit optischen Auflösungsmitteln herstellen, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind und beschrieben wurden in dem J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42, 2761 (1977), und ibid. 44, 4891 (1979).
Alternativ kann Ketoaldehyd VI, worin R² N ist, durch Reaktion von Thiophenol V mit einem 2-substituierten Acrolein hergestellt werden.
Benzothiepin-(5H)-4-on VIII kann mit MCPB oxidiert werden, um das Benzothiepin-(5H)-4-on-1,1-dioxid XII zu ergeben, das mit Natriumborhydrid reduziert werden kann, um 4 racemische Stereoisomere von X zu ergeben. Die 2 Stereoisomere von X, Xa und Xb, deren OH-Gruppe und R⁵ sich an entgegengesetzten Seiten des Benzothiepin-Ringes befinden, können in die anderen 2 Isomere von X, Xc und Xd, umgewandelt werden, deren OH-Gruppe und R⁵ sich an der gleichen Seite des Benzothiepin-Ringes befinden, indem in Dichlormethan mit 40 bis 50% Natriumhydroxid in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators (PTC) umgesetzt wird. Die Umwandlung kann auch mit Kalium-tert-butoxid in THF ausgeführt werden.

MCPBA:: m-Chlorperbenzoesäure
PTC:: Phasentransfer-Katalysator

¹

²

⁵

Die Verbindungen, bei denen R⁵ OR, NRR' und S(O)_nR ist und R⁴ Hydroxy ist, lassen sich durch Epoxid IX, worin R⁵ H ist, mit Thiol, Alkohol und Amin in Gegenwart einer Base herstellen.
Ein anderer Weg zu Xc und Xd ist in Reaktionsschema 2 gezeigt. Der Verbindung VI wird zur Verbindung XIII mit 2 val m-Chlorbenzoesäure oxidiert. Die Hydrogenolyse von Verbindung XIII mit Palladium-auf-Kohlenstoff liefert Verbindung XIV, die entweder mit einem Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydroxid unter Bedingungen des Phasentransfers zu einer Mischung von Xc und Xd einem Ringschluss unterworfen werden kann. Die Abtrennung von Xc und Xd kann entweder mit Hilfe der HPLC oder der fraktionierten Kristallisation erfolgen.
Die Thiophenole XVIII und V lassen sich außerdem nach dem Reaktionsschema 3 herstellen. Die Alkylierung von Phenol XV mit einem Arylmethylchlorid in einem nichtpolaren Lösemittel nach der Prozedur in J. Chem. Soc., 2431–2432 (1958) liefert das in o-Stellung substituierte Phenol XVI. Das Phenol XVI lässt sich in das Thiophenol XVIII über das Thiocarbamat XVII mit Hilfe der in Org. Chem 31, 3980 (1966) beschriebenen Prozedur überführen. Das Phenol XVI wird zuerst mit Dimethylthiocarbamoylchlorid und Triethylamin umgesetzt, um das Thiocarbamat XVII zu ergeben, das thermisch bei 200° bis 300°C umgelagert und das umgelagerte Produkt mit Natriumhydroxid hydrolysiert wird, um das Thiophenol XVIII zu ergeben. In ähnlicher Weise kann auch Thiophenol V aus 2-Acylphenol und XIX über das Intermediat Thiocarbamat XX hergestellt werden.
Reaktionsschema 2:
Reaktionsschema 4 zeigt einen anderen Weg zu den Benzothiepin-1,1-dioxiden Xc und Xd, ausgehend von dem Thiophenol XVIII. Verbindung XVIII kann mit Mesylat IV umgesetzt werden, um den Sulfidaldehyd XXI zu ergeben. Die Oxidation von XXI mit 2 val MCPBA liefert den Sulfonaldehyd XIV, der mit Kalium-tert-butoxid zu einer Mischung von Xc und Xd einem Ringschluss unterworfen werden kann. Der Ringschluss von Sulfidaldehyd mit Kalium-tert-butoxid liefert auch eine Mischung von Benzothiepinen XXII.
Reaktionsschema 4:
Beispiele von Amin- und Hydroxylamin-enthaltenden Verbindungen lassen sich herstellen, wie im Reaktionsschema 5 und 6 gezeigt wird. 2-Chlor-4-nitrobenzophenon wird mit Triethylsilan und Trifluormethansulfonsäure zu 2-Chlor-4-nitrodiphenylmethan 32. Die Reaktion von 32 mit Lithiumsulfid, gefolgt von einer Umsetzung des resultierenden Sulfids mit Mesylat IV liefert Sulfid-Aldehyd XXIII. Die Oxidation von XXIII mit 2 val MCPBA liefert Sulfonaldehyd XXIV, der durch Hydrierung zu Hydroxylamin XXV reduziert werden kann. Das Schützen von Hydroxylamin XXV mit Di-tert-butyldicarbonat liefert das N,O-Di-(tert-Butoxycarbonyl)hydroxylamino-Derivat XXVI. Der Ringschluss von XXVI mit Kalium-tert-butoxid und die Entfernung der tert-Butoxycarbonyl-Schutzgruppe liefert eine Mischung von Hydroxylamin-Derivaten XXVIIc und XXVIId. Die primären Amin-XXXIIIc- und -XXXIIId-Derivate lassen sich auch durch weitere Hydrierung von XXIV oder XXVIIc und XXVIId herstellen.
Reaktionsschema 5:
In Reaktionsschema 6 liefert die Reduktion des Sulfonaldehyds XXV mit Wasserstoff, gefolgt von einer reduktiven Alkylierung des resultierenden Amin-Derivats mit Wasserstoff und einem Aldehyd, katalysiert durch Palladium-auf-Kohlenstoff in dem gleichen Reaktionsgefäß das substituierte Amin-Derivat XXVIII. Der Ringschluss von XXVIII mit Kalium-tert-butoxid liefert eine Mischung von substituierten Amin-Derivaten XXIXc und XXIXd.
Reaktionsschema 6:
Reaktionsschema 7 beschreibt eine der Methoden zum Einführen eines Substituentens in den Aryl-Ring in der 5-Stellung von Benzothiepin. Die Iodierung von 5-Phenyl-Derivat XXX mit Iod, katalysiert mit Hilfe von Quecksilbertriflat, liefert das Iod-Derivat XXXI, das bei Palladium-katalysierter Carbonylierung in einem Alkohol das Carboxylat XXXII liefert. Die Hydrolyse des Carboxylats und die Derivatisierung der resultierenden Säure zu Säure-Derivaten sind auf dem Gebiet gut bekannt.
Reaktionsschema 7:
Die in der vorangegangenen Beschreibung verwendeten Abkürzungen haben die folgenden Bedeutungen:
THF: Tetrahydrofuran
PTC: Phasentransfer-Katalysator
Aliquart 336: Methyltricaprylylammoniumchlorid
MCPBA: m-Chlorperbenzoesäure
Celite: ein Markenzeichen für Diatomeenerde als Filtrierhilfsmittel
DMF: Dimethylformamid
DME: Ethylenglykoldimethylether
BOC: tert-Butoxycarbonyl-Gruppe
Me: Methyl
Et: Ethyl
Bu: Butyl
EtOAc: Ethylacetat
Et₂O: Diethylether
CH₂Cl₂: Dichlormethan
MgSO₄: Magnesiumsulfat
NaOH: Natriumhydroxid
CH₃OH: Methanol
HCl: Salzsäure
NaCl: Natriumchlorid
NaH: Natriumhydrid
LAH: Lithiumaluminiumhydrid
LiOH: Lithiumhydroxid
Na₂SO₃: Natriumsulfit
NaHCO₃: Natriumhydrogencarbonat
DMSO: Dimethylsulfoxid
KOSiMe₃: Kaliumtrimethylsilanolat
PEG: Polyethylenglykol
MS: Massenspektrometrie
HRMS: hoch auflösende Massenspektrometrie
ES: Elektrosprühen
NMR: kernmagnetische Resonanzspektroskopie
GC: Gaschromatographie
MPLC: Mitteldruckflüssigchromatographie
HPLC: Hochdruckflüssigchromatographie
RPHPLC: Umkehrphasenhochdruckflüssigchromatographie
RT: Raumtemperatur
h oder hr: Stunde/Stunden
min: Minute(n)
"Enantiomer angereichert": (e. e.) bedeutet, dass ein Enantiomer oder eine Reihe von Diastereomeren gegenüber dem komplementären Enantiomer oder Reihe von Diastereomeren überwiegen.
Die enantiomere Anreicherung einer Mischung von Enantiomeren wird berechnet, indem die Konzentration des überwiegenden Enantiomers durch die Konzentration des anderen Enantiomers dividiert wird und der Divident mit 100 multipliziert wird und das Ergebnis in Prozent angegeben wird. Die enantiomere Anreicherung kann von etwa 1% bis etwa 100%, bevorzugt von etwa 10% bis etwa 100% und mehr bevorzugt von etwa 20% bis 100% betragen.
R¹ und R² können unter substituiertem und unsubstituiertem C₁- bis C₁₀-Alkyl ausgewählt werden, worin der/die Substituenten) ausgewählt werden kann/können unter Alkylcarbonyl, Alkoxy, Hydroxy und Stickstoff enthaltenden Heterocyclen, die mit dem C₁- bis C₁₀-Alkyl über eine Etherverknüpfung verbunden sind. Substituenten an dem 3-Kohlenstoff können einschließen: Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, Isobutyl, Isopropyl, -CH₂C(=O)C₂H₅, -CH₂OC₂H₅ und -CH₂O-(4-Picolin). Bevorzugt sind Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und Isobutyl. In bestimmten besonders bevorzugten Verbindungen, wie beispielsweise die Verbindung der vorliegenden Erfindung, sind die Substituenten R¹ und R² identisch, beispielsweise n-Butyl/n-Butyl (wie in der Verbindung der vorliegenden Erfindung), so dass die Verbindung an dem 3-Kohlenstoff achiral ist. Das Eliminieren des optischen Isomerismus am 3-Kohlenstoff vereinfacht die Auswahl, Synthese, Abtrennung und die Qualitätskontrolle der Verbindung, die als Inhibitor für den ilealen Gallensäuretransport verwendet wird.
In beiden Verbindungen, die über einen chiralen 3-Kohlenstoff verfügen, und solche, die über einen achiralen 3-Kohlenstoff verfügen, können Substituenten (R^x) an dem Benzo-Ring einschließen: Wasserstoff, Aryl, Alkyl, Hydroxy, Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, (N)-Hydroxycarbonylalkylamin, Halogenalkylthio, Halogenalkylsulfinyl, Halogenalkylsulfonyl, Amino, N-Alkylamino, N,N-Dialkylamino, (N)-Alkoxycarbamoyl, (N)-Aryloxycarbamoyl, (N)-Aralkyloxycarbamoyl, Trialkylammonium (besonders mit einem Halogenid als Gegenion), (N)-Amido, (N)-Alkylamido, -N-Alkylamido, -N,N-Dialkylamido, (N)-Halogenalkylamido, (N)-Sulfonamido, (N)-Alkylsulfonamido, (N)-Halogenalkylsulfonamid, Carboxyalkylamino, Trialkylammoniumsalz, (N)-Carbaminsäure, Alkyl- oder Benzylester, N-Acylamin, Hydroxylamin, Halogenacylamin, Kohlehydrat, Thiophen, ein Trialkylammoniumsalz mit einem Carbonsäure- oder Hydroxy-Substituenten, ein oder mehrere der Alkyl-Substituenten, eine Alkylen-Brücke, die daran substituiert über ein quaternäres Ammoniumsalz verfügt, -[O(CH₂)_w]_x-X, worin x 2 bis 12 beträgt, w beträgt 2 oder 3 und X ist ein Halogen- oder ein quaternäres Ammoniumsalz und (N)-Stickstoff enthaltender Heterocyclus, worin das Stickstoff des Heterocyclus wahlweise quaternisiert ist. Unter den bevorzugten Spezies, die R^x darstellen können, sind Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Methylthio, Iod, Brom, Fluor, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylthio, Amino, Hydroxylamin, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, (N)-Benzyloxycarbamoyl, Trimethylammonium, A^–, -NHC(=O)CH₃,
-NHC(=O)C₅H₁₁, -NHC(=O)C₆H₁₃, Carboxyethylamino, (N)-Morpholinyl, (N)-Azetidinyl, (N)-N-Methylazetidinium-A^–, (N)-Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, (N)-N-Methylpyridinium-A^–, (N)-N-Methylmorpholinium-A^– und N,N'-Methylpiperazinyl, (N)-Brommethylamido, (N)-N-Hexylamino, Thiophen, -N⁺(CH₃)₂CO₂HI^–,
-NCH₃CH₂CO₂H, -(N)-N'-Dimethylpiperazinium-I^–, (N)-tert-Butyloxycarbamoyl, (N)-Methylsulfonamido (N)N'-Methylpyrrolidinium und
-(OCH₂CH₂)₃I, worin A^– ein pharmazeutisch zulässiges Anion ist. Der Benzolring kann monosubstituiert sein in den Stellungen 6, 7 oder 8 oder kann disubstituiert sein in den Stellungen 7 und 8. Ebenfalls einbezogen sind die 6,7,8-Trialkoxy-Verbindungen, beispielsweise die 6,7,8-Trimethoxy-Verbindungen. Eine Vielzahl anderer Substituenten kann vorteilhaft an den Stellungen 6, 7, 8 und/oder 9 des Benzol-Rings vorhanden sein, einschließlich beispielsweise Guanidinyl, Cycloalkyl, Kohlehydrat (z. B. ein Monosaccharid mit 5 oder 6 Kohlenstoffen), Peptid und quaternäre Ammoniumsalze, die mit dem Ring über Poly(oxyalkylen)-Verknüpfungen verknüpft sind, z. B. -(OCH₂CH₂)_x-, N⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, worin x 2 bis 10 beträgt.
In weiteren Verbindungen sind R⁵ und R⁶ unabhängig ausgewählt unter: Wasserstoff und Ringkohlenstoff-substituiertem oder unsubstituiertem Aryl, Thiophen, Pyridin, Pyrrol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyrimidin, Morpholin, N-Alkylpyridinium, N-Alkylpiperazinium, N-Alkylmorpholinium oder Furan, worin der/die Substituenten) ausgewählt sind unter: Halogen, Hydroxyl, Trihalogenalkyl, Alkoxy, Amino, N-Alkylamino, N,N-Dialkylamino, quaternären Ammoniumsalzen, einer C₁- bis C₄-Alkylen-Brücke mit einem daran substituierten quaternären Ammoniumsalz, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Alkylcarbonyloxy und Arylcarbonyloxy, (O,O)-Dioxyalkylen, -[O(CH₂)_w]_xX, worin x 2 bis 12 beträgt, w beträgt 2 oder 3 und X umfasst Halogen oder ein quaternäres Ammoniumsalz, Thiophen, Pyridin, Pyrrol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol oder Furan. Die Aryl-Gruppe von R⁵ oder R⁶ ist bevorzugt Phenyl, Phenylen oder Benzoltriyl, d. h. sie kann unsubstituiert sein, monosubstituiert oder disubstituiert sein. Unter den Spezies, die die Substituenten an dem Aryl-Ring von R⁵ oder R⁶ darstellen können, sind: Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, Trimethylammonium (bevorzugt mit einem Iodid oder Chlorid als Gegenion), Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Propanoyl, (N)-Hexyldimethylammonium, Hexylentrimethylammonium, Tri(oxyethylen)iodid und Tetra(oxyethylen)trimethylammoniumiodid, jeweils substituiert in der p-Stellung, der m-Stellung oder beide an dem Aryl-Ring. Es können einem Phenylen, Benzoltriyl oder anderen aromatischen Ring vorhanden sein, einschließlich 3,4-Dioxymethylen (5-gliedriger Ring) und 3,4-Dioxyethylen (6-gliedriger Ring). Unter den Verbindungen, von denen nachgewiesen worden ist, dass sie über die angestrebten Inhibitoreigenschaften des ilealen Gallensäuretransports verfügen, sind solche, bei denen R⁵ oder R⁶ ausgewählt ist aus: Phenyl, p-Fluorphenyl, m-Fluorphenyl, p-Hydroxyphenyl, m-Hydroxyphenyl, p-Methoxyphenyl, m-Methoxyphenyl, p-N,N-Dimethylaminophenyl, m-N,N-Dimethylaminophenyl, I^–-p-(CH₃)₃-N⁺-Phenyl, I^–-m-(CH₃)₃-N⁺-Phenyl, I^–-m-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-Phenyl, I^–-p-(CH₃)₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-Phenyl, I^–-m-(N,N-Dimethylpiperazinium)(N')-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-Phenyl, 3-Methoxy-4-fluorphenyl, Thienyl-2-yl, 5-Chlorthienyl-2-yl, 3,4-Difluorphenyl, I^–-p-(N,N-Dimethylpiperazinium)-(N')-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-Phenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, -4-Pyridinyl, 2-Pyridinyl, 3-Pyridinyl, N-Methyl-4-pyridinium, I^–-N-Methyl-3-pyridinium, 3,4-Dioxymethylenphenyl, 3,4-Dioxyethylenphenyl und p-Methoxycarbonylphenyl. Bevorzugte Verbindungen schließen 3-Ethyl-3-butyl- und 3-Butyl-3-butyl-Verbindungen ein, die jeweils über die vorgenannten bevorzugten R⁵-Substituenten in Kombination mit den R^x-Substituenten verfügen, wie sie in Tabelle 1 gezeigt sind. Besonders bevorzugt ist eines der R⁵ und R⁶ Wasserstoff, nicht jedoch beide.
Besonders bevorzugt sind R⁴ und R⁶ Wasserstoff, nicht jedoch sind R³ und R⁵ Wasserstoff, und besonders bevorzugt sind R³ und R⁵ in der gleichen Richtung im Bezug auf die Molekülebene orientiert, d. h. beide in einer α- oder beide in einer β-Konfiguration. Weiter bevorzugt hat R¹ dann, wenn R² Butyl ist und R¹ Ethyl ist, die gleiche Orientierung im Bezug auf die Molekülebene wie R³ und R⁵.
In Tabelle 1A sind veranschaulichende Spezies von R¹/R², R⁵/R⁶ und R^x zusammengestellt.
Tabelle 1A: Alternative R-Gruppen
Ferner umfassen die Verbindungen eine Kernstruktur mit 2 oder mehreren pharmazeutisch wirksamen Benzothiepin-Strukturen, wie sie vorstehend beschrieben wurden, die kovalent an dem Kern-Teil über funktionelle Verknüpfungen verbunden sind. Derartige aktive Benzothiepin-Strukturen umfassen bevorzugt:
worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, q und n wie vorstehend festgelegt sind und R⁵⁵ ist entweder eine kovalente Bindung oder Arylen.
Der Kern-Teil kann umfassen: Alkandiyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Polyalkandiyl, Alkoxydiyl, Polyetherdiyl, Polyalkoxydiyl, Kohlehydrat, Aminosäure und Peptid, Polypeptid, worin Alkandiyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Polyalkandiyl, Alkoxydiyl, Polyetherdiyl, Polyalkoxydiyl, Kohlehydrat, Aminosäure und Peptidpolypeptid wahlweise ein oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, Phenylen, Heterocyclus, quaternären Heterocyclus, quaternäres Heteroaryl oder Aryl,
worin Alkandiyl, Alkendiyl, Alkindiyl, Polyalkandiyl, Alkoxydiyl, Polyetherdiyl, Polyalkoxydiyl, Kohlehydrat, Aminosäure, Peptid und Polypeptid substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, die unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, Halogen, Oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, p(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A^–, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A^– und N⁺R⁹R¹¹R¹²A^–;
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus weiter substituiert sein können mit einer oder mehreren Substituenten-Gruppen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus: OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO₂R⁷, SO₃R⁷, CO₂R⁷, CN, Oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A^–, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Cycloalkyl, Heterocyclus, Arylalkyl, quaternärem Heterocyclus, quaternärem Heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A^– und P(O)(OR⁷)OR⁸; und
worin das Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Polyalkyl, Polyether, Aryl, Halogenalkyl, Cycloalkyl und der Heterocyclus wahlweise einen oder mehrere Kohlenstoffe ersetzt haben können durch O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A^–, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A^–, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A^– oder Phenylen.
Beispiele von Kernteilen, die exemplarisch einbezogen sind:
worin sind:
R²⁵ ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C und N, und R²⁶ und R²⁷ unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
worin R²⁶, R²⁹, R³⁰ und R³¹ unabhängig ausgewählt sind aus: Alkyl, Alkenyl, Alkylaryl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocylus und Heterocycloalkyl;
A^– ist ein pharmazeutisch zulässiges Anion und k beträgt 1 bis 10.
In den Verbindungen der Formel DIV können R²⁰, R²¹ und R²² in den Formeln DII und DIII und R²³ in Formel DIII an jeder beliebigen Stelle ihrer 6-, 7-, 8- oder 9-Stellungen an R¹⁹ gebunden sein. In den Verbindungen der Formel DIVA umfasst R⁵⁵ bevorzugt einen in einer m- oder p-Stellung an R¹⁹ gebundenen Phenylen-Teil.
In einem anderen Fall kann die Hauptkette eines Kern-Teils, R¹⁹, wie hierin in den Formeln DII und DIII diskutiert wurde, mehrfach mit mehr als 4 aktiven Seiten-Benzothiepin-Einheiten substituiert sein, d. h. R²⁰, R²¹, R²² und R²³ entsprechend der vorstehend ausgeführten Diskussion, und zwar durch mehrfache funktionelle Gruppen im Inneren der Hauptkette des Kern-Teils. Die Grundgerüst-Einheit des Kern-Teils, R¹⁹, kann eine einzige Einheit eines Kern-Teils aufweisen, Multimere davon sowie multimere Mischungen der unterschiedlichen Einheiten des Kern-Teils, wie sie hierin diskutiert wurden, d. h. allein oder in Kombination. Die Zahl der einzelnen Einheiten des Grundgerüstes des Kern-Teils kann im Bereich von 1 bis etwa 100, bevorzugt 1 bis etwa 80 und mehr bevorzugt 1 bis etwa 50 und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 25 liegen. Die Zahl der Stellen, an denen sich ähnliche oder verschiedene Seiten im Inneren einer einzelnen Grundgerüst-Einheit eines Kern-Teils befinden, kann im Bereich von 1 bis etwa 100, bevorzugt 1 bis etwa 80, mehr bevorzugt 1 bis etwa 50 und noch mehr bevorzugt 1 bis etwa 25 liegen. Derartige Stellen der Anlagerung können Bindungen an C, S, O, N oder P im Inneren jeder beliebigen Gruppe einschließen, die Festlegung von R¹⁹ einbezogen ist.
Die mehr bevorzugten Benzothiepin-Teile, die R²⁰, R²¹, R²² und/oder R²³ aufweisen, stehen in Übereinstimmung mit den vorstehend für Formel I ausgeführten bevorzugten Strukturen. Der 3-Kohlenstoff an jedem Benzothiepin-Teil kann achiral sein und die Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und R^X können ausgewählt sein aus den bevorzugten Gruppen und Kombinationen von Substituenten, wie sie vorstehend diskutiert wurden. Die Kern-Strukturen können beispielsweise aufweisen: Poly(oxyalkylen) oder Oligo(oxyalkylen), und speziell Poly- oder Oligo(oxyethylen) oder Poly- oder Oligo(oxypropylen).
Dosierungen, Formulierungen und Wege der Verabreichung
Die Inhibitorverbindung der vorliegenden Erfindung für den ilealen Gallensäuretransport kann für die Prophylaxe oder Behandlung hyperlipidämischer Erkrankungen oder Krankheiten mit jeder beliebigen Maßnahme verabreicht werden, bevorzugt oral, die einen Kontakt der Verbindung mit ihrem Wirkungsort im Körper herstellt, wie beispielsweise im Ileum eines Säugers, z. B. eines Menschen.
Bei der Prophylaxe oder Behandlung der vorgenannten Erkrankungen kann die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Verbindung an sich verwendet werden.
Bei medizinischen Anwendungen sind pharmazeutisch zulässige Salze besonders geeignet aufgrund ihrer größeren Löslichkeit in Wasser bezogen auf die Stammverbindung. Bei diesen Salzen muss es sich eindeutig um ein pharmazeutisch zulässiges Anion oder Kation handeln. Geeignete pharmazeutisch zulässige Säure-Additionssalze der vorstehend beschriebenen Verbindungen (sofern dieses möglich ist) schließen solche ein, die sich von anorganischen Säuren ableiten, wie beispielsweise: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure, Sulfonsäure und Schwefelsäure, sowie organische Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, Citronensäure, Ethansulfonsäure, Fumarsäure, Gluconsäure, Glykolsäure, Isothionsäure, Milchsäure, Lactobionsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Succinsäure, Toluolsulfonsäure, Weinsäure und Trifluoressigsäure. Das Chloridsalz ist für medizinische Zwecke besonders bevorzugt. Geeignete pharmazeutisch zulässige basische Salze schließen ein: Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie beispielsweise Natrium- und Kaliumsalze, und Erdalkalimetallsalze, wie beispielsweise Magnesium- und Calciumsalze.
Selbstverständlich ist es erforderlich, dass die Anionen nach der Festlegung für A^– ebenfalls pharmazeutisch zulässig sind und aus der vorgenannten Liste ausgewählt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann mit einem zulässigen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung geboten werden. Der Träger muss selbstverständlich im Sinne der Kompatibilität mit anderen Inhaltsstoffen der Zusammensetzung akzeptabel sein und darf für den Empfänger nicht schädlich sein. Der Träger kann fest oder flüssig sein oder kann beides sein und wird bevorzugt mit der Verbindung als eine Zusammensetzung in Einheitsdosis formuliert, beispielsweise eine Tablette, die 0,05% bis 95 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten kann. Es können außerdem auch andere pharmakologisch wirksame Substanzen vorhanden sein, einschließlich andere, hierin beschriebene Verbindungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung lassen sich mit jeder beliebigen gut bekannten Methode der Pharmazie herstellen, die im Wesentlichen in der Zumischung der Komponenten bestehen.
Die Verbindung lässt sich mit jeder beliebigen konventionellen Maßnahme verabreichen, die für die Verwendung im Zusammenhang mit pharmazeutischen Mitteln verfügbar sind, entweder als eine einzelne therapeutische Verbindung oder als eine Kombination von therapeutischen Verbindungen.
Die Menge der Verbindung, die benötigt wird, um die angestrebte biologische Wirkung zu erzielen, wird selbstverständlich von einer Reihe von Faktoren abhängen, wie beispielsweise von der gewählten speziellen Verbindung, von der Anwendung, für die sie vorgesehen ist, von der Verabreichungsart und von dem klinischen Zustand des Empfängers.
Im Allgemeinen kann eine tägliche Dosis im Bereich von etwa 0,3 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht/Tag und bevorzugt von etwa 1 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht/Tag und mehr bevorzugt von etwa 3 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht/Tag liegen. Die tägliche Gesamtdosis kann dem Patienten in einer einzigen Dosis oder in aufgeteilten mehrfachen Subdosen verabreicht werden. Die Subdosen können 2 bis 6 Mal täglich verabreicht werden. Die Dosismengen können in Form verzögerter Freisetzung vorliegen, die wirksam sind, um die gewünschten Ergebnisse zu erlangen.
Formulierungen mit oral verabreichbarer Einheitsdosis, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, können z. B. von etwa 0,1 bis etwa 100 mg Benzothiepin-Verbindung enthalten, bevorzugt etwa 1 bis etwa 75 mg der Verbindung und mehr bevorzugt von etwa 10 bis etwa 50 mg der Verbindung. Im Fall von pharmazeutisch zulässigen Salzen bezieht sich das vorstehend angegebene Gewicht auf das Gewicht des von dem Salz abgeleiteten Benzothiepin-Ions.
Die orale Zuführung des Inhibitors des ilealen Gallensäuretransports der vorliegenden Erfindung kann Formulierungen einschließen, die auf dem Gebiet gut bekannt sind, um eine verlängerte oder verzögerte Bereitstellung des Arzneimittels an den gastrointestinalen Trakt mit Hilfe jeder beliebigen Zahl von Mechanismen zu gewähren. Diese schließen ein, ohne auf diese beschränkt zu sein: pH-abhängige Freisetzung aus der Dosierungsform auf der Grundlage der Änderung des pH-Wertes im Dünndarm, langsame Erosion einer Tablette oder Kapsel, Retention in dem Magen aufgrund der physikalischen Eigenschaften der Zubereitung, Bioadhäsion der Dosierungsform an der inneren Schleimhaut des intestinalen Traktes oder enzymatische Freisetzung des wirksamen Arzneimittels aus der Dosierungsform. Die beabsichtigte Wirkung besteht darin, die Zeitdauer zu verlängern, über der das wirksame Arzneimittelmolekül dem Wirkungsort zugeführt wird (dem Ileum), indem die Dosierungsform entsprechend manipuliert wird. Damit befinden sich magensaftresistente Formulierungen und magensaftresistente Formulierungen mit verzögerter Wirkstoff-Freigabe innerhalb des Schutzumfanges der Erfindung. Geeignete magensaftresistente Überzüge schließen Celluloseacetatphthalat ein, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Bei intravenöser Verabreichung kann die Dosis beispielsweise im Bereich von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht bis etwa 1,0 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 0,25 mg/kg Körpergewicht bis etwa 0,75 mg/kg Körpergewicht und mehr bevorzugt von etwa 0,4 mg/kg Körpergewicht bis etwa 0,6 mg/kg Körpergewicht liegen. Diese Dosis kann mühelos als eine Infusion von etwa 10 ng/kg Körpergewicht bis etwa 100 ng/kg Körpergewicht pro Minute verabreicht werden. Infusionsflüssigkeiten, die für diesen Zweck geeignet sind, können beispielsweise von etwa 0,1 ng bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 1 ng bis etwa 10 mg pro Milliliter enthalten. Einheitsdosierungen können beispielsweise von etwa 1 mg bis etwa 10 g der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten. Somit können beispielsweise Ampullen zur Injektion von etwa 1 mg bis 100 mg enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen im Sinne der vorliegenden Erfindung schließen solche ein, die für die orale, rektale, topische, buccale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. sukutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung, opbgleich der am besten geeignete Weg in irgendeinem der vorgenannten Fälle von der Art und der Schwere der Erkrankung abhängt, die behandelt werden soll. In den meisten Fällen ist der bevorzugte Weg der Verabreichung der orale Weg.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können in diskreten Einheiten bereitgestellt werden, wie beispielsweise Kapseln, Sachets, Lutschpastillen oder Tabletten, die jeweils eine vorbestimmte der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten; als ein Pulver oder Granalien; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässrigen oder nicht wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion. Wie hier angegeben, lassen sich derartige Zusammensetzungen mit Hilfe jeder beliebigen geeigneten Methode der Pharmazie herstellen, in die der Schritt des Einbringens der aktiven Verbindungen) und des Trägers einbezogen ist (der einen oder mehrere Hilfsmittel darstellen kann). Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichförmiges und inniges Zumischen der aktiven Verbindung mit einem flüssigen oder feindispersen festen Träger oder mit Hilfe beider hergestellt und anschließend nach Erfordernis das Produkt geformt. Beispielsweise lässt sich eine Tablette dadurch herstellen, dass ein Pulver oder Granalien der Verbindung gepresst oder geformt werden, und zwar wahlweise mit einem oder mehreren Hilfsmitteln. Verpresste Tabletten können durch Pressen der Verbindung in einer geeigneten Maschine in einer frei rieselnden Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granalien hergestellt werden, worin wahlweise ein Bindemittel, Gleitmittel, inerte Träger und/oder oberflächenaktives Mittel/Dispergiermittel eingemischt sind. Geformte Tabletten können durch Formpressen der befeuchteten pulvrigen Verbindung mit einem inerten flüssigen Streckmittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die bukkale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, schließen Lutschpastillen ein, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einem Geschmacksstoff aufweisen, normalerweise Saccharose, sowie Gummi arabicum oder Traganth sowie Pastillen, die die Verbindung in einem inerten Grundstoff aufweisen, wie beispielsweise Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die parenterale Verabreichung geeignet sind, weisen sterile wässrige Präparate der erfindungsgemäßen Verbindung auf. Diese Präparate werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obgleich die Verabreichung auch bei einer subkutanen, intramuskulären oder intradermalen Injektion erfolgen kann. Derartige Präparate können mühelos hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser abgemischt wird und die resultierende Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, die injizierbar sind, werden im Allgemeinen von 0,1% bis 5 Gew.-% der erfindungsgemäßen Verbindung enthalten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die rektale Verabreichung geeignet sind, werden vorzugsweise als Suppositorien in Einheitsdosierung geboten. Diese lassen sich durch Zumischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem oder mehreren konventionellen festen Trägern herstellen, wie beispielsweise Kakaofett, und anschließend das resultierende Gemisch formen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die topische Anwendung auf der Haut geeignet sind, haben bevorzugt die Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, Gel, Spray, Aerosol oder Öl. Träger, die zur Anwendung gelangen können, schließen Vaseline ein, Lanolin, Polyethylenglykole, Alkohole und Kombinationen von zwei oder mehreren davon. Die aktive Verbindung liegt generell bei einer Konzentration von 0,1% bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vor und beispielsweise von 0,5% bis 2 Gew.-%.
Transdermale Verabreichung ist ebenfalls möglich. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für die transdermale Verabreichung geeignet sind, können als diskrete Pflaster bereitgestellt werden, die so beschaffen sind, dass sie mit der Epidermis des Empfängers über eine längere Zeitdauer in einem innigen Kontakt bleiben. Derartige Pflaster enthalten geeigneterweise die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer gegebenenfalls abgepufferte wässrigen Lösung, aufgelöst und/oder dispergiert in einem Klebmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Konzentration der aktiven Verbindung beträgt etwa 1% bis 35% und bevorzugt etwa 3% bis 15%. Als eine der besonderen Möglichkeiten lässt sich die Verbindung von dem Pflaster über einen Elektrotransport oder eine Ion-Tophorese zuführen, beispielsweise entsprechend der Beschreibung in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
In jedem Fall wird die Wirkstoffmenge, die mit den Trägermaterialien unter Erzeugung einer zur Verabreichung vereint werden kann, von zu behandelnden Wirt und der speziellen Art der Verabreichung abhängen.
Die festen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung schließen Kapseln ein, Tabletten, Pillen, Pulver und Granalien, wie sie vorstehend genannt wurden, und weisen die Verbindung der vorliegenden Erfindung in Zumischung mit mindestens einem inerten Streckmittel auf, wie beispielsweise Saccharose, Lactose oder Stärke. Die Dosierungsformen können auch in der normalen Praxis zusätzliche Substanzen aufweisen, bei denen es sich um keine inerten Streckmittel handelt, z. B. Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat. Im Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen auch Puffermittel aufweisen. Tabletten und Pillen können zusätzlich mit magensaftresistenten Überzügen hergestellt werden.
In flüssige Dosierungsformen für die orale Verabreichung können pharmazeutisch zulässige Emulsionen einbezogen sein, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, die inerte Streckmittel enthalten, wie sie auf dem Gebiet üblicherweise zur Anwendung gelangen, z. B. Wasser. Derartige Zusammensetzungen können auch Adjuvantien aufweisen, wie beispielsweise Benetzungsmittel, Emulgiermittel und Suspendiermittel sowie Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Duftmittel.
Injizierbare Präparate, wie beispielsweise sterile injizierbare, wässrige oder ölhaltige Suspensionen können nach dem Stand der Technik unter Anwendung geeigneter Dispergiermittel oder Härtungsmittel sowie Suspendiermittel formuliert werden. Das sterile, zur Injektion geeignete Präparat kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen, parenteral zulässigen Streckmittel oder Lösemittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den zulässigen Vehikeln und Lösemitteln, die zum Einsatz gelangen können, sind Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden konventionell sterile, fixierte Öle als Lösemittel oder Suspensionsmedium eingesetzt. Für diese Aufgabe kann jedes milde fixierte Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetische Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich finden in den Präparaten, die zur Injektion geeignet sind, Säuren Verwendung, wie beispielsweise Oleinsäure.
Pharmazeutische zulässige Träger umfassen alle vorgenannten und dergleichen.
Therapieregime
Der Therapieplan zur Verhütung einer Erkrankung oder um eine Linderung oder Erleichterung zu vermitteln bei einer Erkrankung, die ein Element aufweist, das der zugrunde liegt, z. B. Atherosklerose, oder um gegen hohe Cholesterinspiegel oder Blutwerte mit der Verbindung und/oder Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung zu schützen oder eine solche weiterzu behandeln, wird entsprechend einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt. Diese schließen den Typ, das Alter, das Gewicht, Geschlecht, Diät und medizinische Verfassung des Patienten ein, die Schwere der Erkrankung, den Verabreichungsweg, pharmakologische Faktoren, wie beispielsweise die Aktivität, die Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Toxikologieprofile der speziellen, zum Einsatz gelangenden Verbindung, ob ein System zur Medikamentenzuführung eingesetzt wird und ob die Verbindung als Teil einer Arzneimittelkombination verabreicht wird. Damit kann der zum Einsatz gelangende eigentliche Dosierungsplan stark schwanken und dementsprechend von dem vorstehend ausgeführten bevorzugten Therapieplan abweichen.
Die Anfangsbehandlung eines an einer hyperlipidämischen Erkrankung leidenden Patienten kann mit den vorstehend angegebenen Dosierungen beginnen. Die Behandlung sollte im Allgemeinen nach Erfordernis über eine Dauer von mehreren Wochen bis zu mehreren Monaten oder Jahren so lange fortgesetzt werden, bis die hyperlipidämische Erkrankung unter Kontrolle oder eliminiert ist. Patienten, die einer Behandlung mit den Verbindungen oder den Zusammensetzungen unterzogen werden, wie sie hierin offenbart werden, können routinemäßig beispielsweise überwacht werden indem die Serumcholesterinspiegel mit Hilfe beliebiger, auf dem Gebiet bekannter Methoden gemessen werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu bestimmen. Eine kontinuierliche Analyse dieser Daten erlaubt eine Abänderung des Therapieplans während der Therapie, so dass zu jedem beliebigen Zeitpunkt optimale wirksame Mengen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung verabreicht werden und so dass die Behandlungsdauer ebenfalls bestimmt werden kann. Auf diese Weise kann der Therapieplan/Dosierungsplan rational während des Ablaufs der Therapie modifiziert werden, so dass die Menge des Inhibitors für ilealen Gallensäuretransport der vorliegenden Endung, die eine zufriedenstellende Wirksamkeit zeigt, verabreicht wird und so dass die Verabreichung lediglich so lange fortgesetzt wird, wie dieses für die erfolgreiche Behandlung der hyperlipidämischen Erkrankung erforderlich ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung zahlreicher Aspekte, die hierin beschrieben sind.
Beispiele synthetischer Verfahren Präparat 1 2-Ethyl-2-(mesyloxymethyl)hexanal (1)
Zu einer kalten (10°C) Lösung von 12,6 g (0,11 Mol) Methansulfonylchlorid und 10,3g (0,13 Mol) Triethylamin wurden tropfenweise 15,8 g 2-Ethyl-2-(hydroxymethyl)hexanal zugesetzt, das nach der Prozedur hergestellt wurde, wie sie in Chem. Ber. 98, 728–734 (1965) beschrieben wurden, während die Reaktionstemperatur unterhalb von 30°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, mit verdünnter HCl abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt des Dichlormethans wurde über MgSO₄ getrocknet und in Vakuum eingeengt, um 24,4 g braunes Öl zu ergeben.
Präparat 2 2-((2-Benzoylphenylthio)methyl)-2-ethylhexanal (2)
Es wurde eine Mischung von 31 g (0,144 Mol) 2-Mercaptobenzophenon, hergestellt nach der in der Patentschrift WO 93/16055 beschriebenen Prozedur, 24,4 g (0,1 Mol) 2-Ethyl-2-(mesyloxymethyl)-hexanal (1), 14,8 g (0,146 Mol) Triethylamin und 80 ml 2-Methoxyethylether für 24 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde in 3 N HCl gegossen und mit 300 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethan-Schicht wurde mit 300 ml 10%iger NaOH gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und in Vakuum eingeengt, um 2-Methoxyethylether abzutreiben. Der Rückstand wurde mit Hilfe der HPLC (10% EtOAc-Hexan) gereinigt, um 20,5 g (58%) von 2 als ein Öl zu ergeben.
Reaktionsschema 6:
Die nucleophile Substitution eines geeignet substituierten 2-Fluorbenzaldehyds mit Lithiumsulfid oder einem anderen nucleophilen Sulfidanion in polarem Lösemittel (wie beispielsweise DMF, DMA, DMSO, usw.), gefolgt von dem Zusatz von Dialkylmesylataldehyd (X) lieferte einen Dialkylbenzoldialdehyd Y. Die DIBAL-Reduktion des Dialdehyds bei niedriger Temperatur lieferte Benzylalkoholmonoaldehyd Z. Die Umwandlung vono Benzylalkohol zu Benzylbromid, gefolgt von einer Oxidation des Sulfids zu Sulfon, lieferte das Schlüsselintermediat W.
Die hierin beschriebenen Verbindungen und einschließlich die Verbindung der vorliegenden Erfindung lassen sich auch synthetisch unter der Verwendung von cyclischem Sulfat (XL, nachfolgend) als das Reagens darstellen, wie in den folgenden Reaktionsschemen XI und XII gezeigt wird. In den folgenden Beispielen wird eine Prozedur unter Verwendung des cyclischen Sulfats als das Reagens beschrieben.
Reaktionsschema XI:
Das Reaktionsschema XI veranschaulicht einen noch anderen Weg zu Benzothiepin-1,1-dioxiden und speziell 3,3-Dialkyl-Analoga, beginnend mit dem Thiophenol XVIIIA. Thiophenol XVIIIA kann umgesetzt werden mit cyclischem Sulfat XL, um den Alkohol XLI zu ergeben, der oxidiert werden kann, um den Aldehyd XLII zu liefern. Der Aldehyd XLII selbst kann weiter oxidiert werden, um das Sulfon XLIII zu ergeben, das einem Ringschluss unterworfen werden kann, um ein stereoisomeres Gemisch von Benzothiepin XLIVa und XLIVb zu liefern.
Thiophenol XVIIIA kann nach Reaktionsschema wie vorstehend diskutiert hergestellt werden und hat die folgende Formel:
XVIIIA worin R⁵, R^x und q wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I festgelegt sind. Das cyclische Sulfat XL kann nach den auf dem Gebiet bekannten synthetischen Prozeduren hergestellt werden und hat die folgende
XL worin R¹ und R² wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I festgelegt sind. Vorzugsweise sind R¹ und R² Alkyl, mehr bevorzugt sind sie ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl, und noch mehr bevorzugt sind R¹ und R² n-Butyl.
In dem Verfahren nach Reaktionsschema XI wird Thiophenol XVIIIA zu Beginn mit cyclischem Sulfat XL umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in einem aprotischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Methoxyethylether. Obgleich die Reaktionsbedingungen, wie beispielsweise Temperatur und Zeit, nicht besonders kritisch sind, lässt man die Reaktion bei etwa Raumtemperatur für etwa 2 Stunden ablaufen. Bei der Reaktion wird ungefähr ein stöchiometrisches Verhältnis von Ausgangsmaterialien eingesetzt, wobei ein geringer Überschuss an cyclischem Sulfat XL bevorzugt ist. Die Reaktionsdauer und Ausbeute lassen sich unter Verwendung von etwa 1,01 bis 1,3 val cyclisches Sulfat XL für jeweils 1 val vorhandenes Thiophenol XVIIIA verbessern. Mehr bevorzugt beträgt dieser Anteil etwa 1,1 val cyclisches Sulfat XL für jeweils 1 val vorhandenes Thiophenol XVIIIA.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird Thiophenol XVIIIA auch mit einem abspaltenden Mittel behandelt. Das abspaltende Mittel kann dem Lösemittel enthaltenden Thiophenol XVIIIA vor, gleichzeitig oder nach der Zugabe von cyclischem Sulfat XL zugesetzt werden. Ohne an eine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das abspaltende Mittel das Wasserstoffatom von der an dem Benzol-Ring von Thiophenol XVIIIA befindlichen Mercaptan-Gruppe entfernt. Das resultierende Schwefelanion des Thiophenols reagiert dann mit cyclischem Sulfat XL unter Öffnung des Sulfat-Ringes. Das Schwefelanion des Thiophenols verbindet sich dann mit einem endständigen Kohlenstoffatom des offenen Ringsulfats. Die terminale Gruppe an dem nicht gebundenen Ende des offenen Ringsulfats ist die Sulfat-Gruppe.
Das abspaltende Mittel ist in der Regel eine Base, die einen pH-Wert größer als etwa 10 hat. Bevorzugt ist die Base ein Alkalimetallhydrid, wie beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Kaliumhydrid, wobei die Base mehr bevorzugt Natriumhydrid ist. Bezogen auf das Thiophenol XVIIIA wird ein geringer Überschuss an abspaltendem Mittel bevorzugt. Die Reaktionsdauer und Ausbeute werden unter Verwendung von etwa 1,0 bis etwa 1,1 val abspaltendes Mittel für jeweils 1 val vorhandenes Thiophenol XVIIIA verbessert. Mehr bevorzugt beträgt dieser Anteil etwa 1,1 val abspaltendes Mittel für jeweils 1 val vorhandenes Thiophenol XVIIIA.
Die Sulfat-Gruppe des intermediären Produktes der Reaktion von Thiophenol XVIIIA mit cyclischem Sulfat XL wird sodann vorzugsweise mit Hilfe der Hydrolyse entfernt, um Alkohol XLI zu ergeben. Geeignete Mittel zum Hydrolysieren schließen Mineralsäuren ein und speziell Salzsäure und Schwefelsäure.
Die verschiedenen Reaktionen, bei denen Thiophenol XVIIIA, cyclisches Sulfat XL, das abspaltende Mittel und das Mittel zum Hydrolysieren beteiligt sind, können in situ ohne die Notwendigkeit einer Abtrennung irgendwelcher der erzeugten Intermediate ausgeführt werden.
Alkohol XLI wird sodann mit Hilfe konventioneller Methoden (beispielsweise durch Extraktion mit einem wässrigen Methylsalicylat) abgetrennt und unter Verwendung von üblichen Oxidationsmitteln zu Aldehyd XLII oxidiert. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Schwefeltrioxid oder Pyridiniumchlorchromat und mehr bevorzugt ist dieses Pyridiniumchlorchromat. Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform.
Es wird Aldehyd XLII mit Hilfe konventioneller Methoden abgetrennt und unter Verwendung von üblichen Oxidationsmitteln zu Sulfonaldehyd XLIII oxidiert. Vorzugsweise ist das Oxidationsmittel Metachlorperbenzoesäure.
Das Sulfonaldehyd XLIII wird in ähnlicher Weise mit Hilfe konventioneller Methoden abgetrennt und anschließend unter Erzeugung von stereoisomeren Benzothiepinen XLIVa und XLIVb einem Ringschluss unterworfen. Das Mittel zum Cyclisieren ist bevorzugt eine Base mit einem pH-Wert zwischen etwa 8 und etwa 9. Mehr bevorzugt ist die Base eine Alkoxid-Base und noch mehr bevorzugt ist die Base Kalium-tert-butoxid.
Die zwei Oxidationsschritte von Reaktionsschema XI können ohne nachteilige Beeinflussung der Gesamtreaktion umgekehrt werden. Alkohol XLI kann zuerst oxidiert werden, um einen Sulfonalkohol zu ergeben, der anschließend oxidiert wird, um einen Sulfonaldehyd zu liefern.
Reaktionsschema XII
Reaktionsschema XII veranschaulicht einen noch anderen Weg zu Benzothiepin-1,1-dioxiden und speziell 3,3-Dialkyl-Analoga, ausgehend von dem Halogenbenzol L. Halogenbenzol L kann mit cyclischem Sulfat XL umgesetzt werden, wie vorstehend offenbart wurde, um den Alkohol LI zu ergeben, der unter Erzeugung des Sulfonalkohols LII oxidiert werden kann. Sulfonalkohol LII lässt sich selbst weiter oxidieren, um den Sulfonaldehyd LIII zu ergeben, der einem Ringschluss unterworfen werden kann, um eine stereoisomere Mischung von Benzothiepin LIVa und LIVb zu liefern.
Halogenbenzol L (das kommerziell verfügbar ist oder sich aus kommerziell verfügbaren Halogenbenzolen vom Fachmann auf dem Gebiet synthetisch herstellen lässt) hat die folgende Formel:
L
worin R⁵, R^x und q wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I festgelegt sind; R^h ist ein Halogen, wie beispielsweise Chlor, Brom, Fluor oder Iod; und R^e ist eine elektronenabspaltende Gruppe in ortho- oder para-Stellung des Halogenbenzols und ist vorzugsweise eine p-Nitro- oder o-Nitro-Gruppe. Cyclisches Sulfat XL kann entsprechend der Darstellung in Reaktionsschema XI hergestellt werden und kann die folgende Formel haben:
XL worin R¹ und R² wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I festgelegt sind. Vorzugsweise sind R¹ und R² Alkyl und mehr bevorzugt sind sie ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl und Pentyl, und noch mehr bevorzugt sind R¹ und R² n-Butyl.
In dem Verfahren von Reaktionsschema XII wird Halogenbenzol L zu Anfang mit cyclischem Sulfat XL umgesetzt. Diese Reaktion wird bevorzugt in einem aprotischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid und mehr bevorzugt in Dimethylformamid. Obgleich die Reaktionsbedingungen, wie beispielsweise Temperatur und Reaktionsdauer, nicht besonders entscheidend sind, läßt man die Reaktion bevorzugt zwischen etwa 70° und etwa 90°C für etwa 8 bis 12 Stunden ablaufen. Mehr bevorzugt wird die Reaktionstemperatur bei etwa 80°C gehalten. Bei der Reaktion wird vorzugsweise ein näherungsweise stöchiometrisches Verhältnis der Ausgangsmaterialien eingesetzt, wobei ein geringfügiger Überschuss an cyclischem Sulfat XL bevorzugt ist. Die Reaktionsdauer und Ausbeute werden unter Verwendung von etwa 1,1 val bis 1,3 val cyclischem Sulfat XL für jeweils 1 val vorhandenes Halogenbenzol L verbessert. Mehr bevorzugt beträgt dieser Anteil etwa 1,1 val cyclisches Sulfat XL für jeweils 1 val vorhandenes Halogenbenzol L.
In dem Verfahren wird Halogenbenzol L ebenfalls mit einem abspaltenden Mittel behandelt. Das abspaltende Mittel kann dem Lösemittel enthaltenden Halogenbenzol L vor, gleichzeitig oder nach der Zugabe von cyclischem Sulfat XL zugesetzt werden. Ohne an eine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das abspaltende Mittel das an dem Benzol-Ring von Halogenbenzol L befindliche Halogenatom entfernt und dieses Atom mit einem zweiwertigen Schwefelatom ersetzt. Das resultierende Schwefelanion reagiert mit cyclischem Sulfat XL unter Öffnung des Sulfat-Ringes. Das Schwefelanion des Halogenbenzols verbindet sich dann mit einem endständigen Kohlenstoffatom des offenen Ringsulfats. Die terminale Gruppe an dem nicht gebundenen Ende des offenen Ringsulfats ist die Sulfat-Gruppe. Das abspaltende Mittel ist in der Regel ein Dialkalimetallsulfid und bevorzugt Dilithiumsulfid. Bevorzugt wird ein leichter Überschuss des abspaltenden Mittels im Verhältnis zu Halogenbenzol L. Die Reaktionsdauer und Ausbeute werden unter Verwendung von etwa 1,01 bis 1,3 val für jeweils 1 val vorhandenes Halogenbenzol L verbessert. Mehr bevorzugt beträgt dieser Anteil etwa 1,05 val abspaltendes Mittel für jeweils 1 val vorhandenes Halogenbenzol L.
Die Sulfat-Gruppe des Reaktionsproduktes von Thiophenol XVIIIA mit cyclischem Sulfat XL wird sodann entfernt und bevorzugt mit Hilfe der Elektrolyse, um eine Mischung eines Esters und Alkohol LI zu ergeben. Geeignete Mittel zum Hydrolysieren schließen Mineralsäuren und speziell Salzsäure und Schwefelsäure ein. Der Ester wird sodann durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydroxid und bevorzugt Natriumhydroxid zu Alkohol LI umgewandelt.
Die verschiedenen Reaktionen, bei denen Halogenbenzol L, cyclisches Sulfat XL, das abspaltende Mittel und das Mittel zum Hydrolysieren beteiligt sind, können in situ ohne die Notwendigkeit einer Abtrennung irgendwelcher der erzeugten Intermediate ausgeführt werden.
Anschließend wird Sulfonalkohol LII mit Hilfe konventioneller Methoden abgetrennt und unter Verwendung von üblichen Oxidationsmitteln weiter zu Sulfonaldehyd LIII oxidiert. Bevorzugt ist das Oxidationsmittel Schwefeltrioxid oder Pyridiniumchlorchromat und mehr bevorzugt Pyridiniumchlorchromat. Die Reaktion wird in einem geeigneten organischen Lösemittel ausgeführt, wie beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform.
Sulfonaldehyd XLIII wird sodann zu dem gewünschten Benzothiepin-1,1-dioxiden nach der bereits in Reaktionsschema XI ausgeführten Prozedur umgewandelt.
Die zwei Oxidationsstufen lassen sich ohne nachteilige Beeinflussung der Gesamtreaktion umkehren. Alkohol XLI kann zuerst oxidiert werden, um einen Aldehyd zu liefern, der anschließend oxidiert wird, um einen Sulfonaldehyd zu liefern.
Unter Anwendung des cyclischen Sulfat-Reagens anstelle eines Mesylat-Reagens in den Reaktionsschemen XI und XII wird die Gesamtausbeute verbessert und werden zahlreiche Schwierigkeiten bei der Reinigung vermieden, die im Zusammenhang mit solchen Reaktionsschemen auftreten, die über ein Mesylat-Intermediat ablaufen. Die Gesamtausbeuten sind deutlich besser, wenn ein cyclisches Sulfat anstelle eines Mesylat-Reagens verwendet wird.
Zusätzlich zu der chromatographischen Abtrennung des intermediären Produkts des cyclischen Sulfats ist ein Kupplungsschritt der Reaktion nicht erforderlich. Beispielsweise ist das Intermediat in den Reaktionsschemen XI und XII ein wasserlösliches Alkalimetallsalz, während die Verunreinigungen mit Hilfe der Extraktion mit Ether entfernt werden können. Das Intermediat wird anschließend zu dem gewünschten Alkohol hydrolysiert.
Präparatives Referenzbeispiel entsprechend dem Reaktionsschema XI Schritt 1: Präparat 2,2-Dibutyl-1,3-propandiol
Es wurde Lithiumaluminiumhydrid (662 ml, 1,2 val, 0,66 Mol) in 662 ml 1 M THF tropfenweise unter Rühren einer Lösung von Dibutyldiethylmalonat (150 g, 0,55 Mol) (Aldrich) in wasserfreiem THF (700 ml) unter Aufrechterhaltung der Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen etwa –20° bis etwa 0°C unter Verwendung eines Aceton/Trockeneisbades zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde bis – 20°C gekühlt und nacheinander tropfenweise 40 ml Wasser, 80 ml 10%ige NaOH und 80 ml Wasser zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 98,4 g (Ausbeute 95%) des Diols als ein Öl zu ergeben. Die Proton-NMR, C-NMR und MS bestätigten das Prodult.
Schritt 2: Dibutyl-cyclisch-Sulfit:
Es wurde eine Lösung des Dibutyldiols von Schritt 1 (103 g, 0,5478 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (500 ml) und Triethylamin (221 g, 4 val, 2,19 Mol) unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Es wurde tropfenweise Thionylchlorid (97,78 g, 0,82 Mol) dem Gemisch zugegeben. Innerhalb von 5 min schlug die Lösung nach gelb um und anschließend nach schwarz, nachdem die Zugabe innerhalb etwa einer halben Stunde beendet war. Die Reaktion war innerhalb von 3 Stunden beendet (die Gaschromatographie bestätigte, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war). Das Gemisch wurde 2 Mal mit Eiswasser und 2 Mal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 128 g (Ausbeute 100%) des Dibutylcyclisch-Sulfits als ein schwarzes Öl zu ergeben. Die NMR und MS stand in Übereinstimmung mit dem Produkt.
Schritt 3: Dibutyl-cyclisch-Sulfat:
Zu einer Lösung des Dibutyl-cyclischen Sulfits von Schritt 2 (127,5 g, 0,54 Mol) in 600 ml Acetonitril und 500 ml Wasser, in einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt, wurde Ruthenium(III)-chlorid (1 g) und Natriumperiodat (233 g, 1,08 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wonach die Farbe der Lösung nach schwarz umschlug. Die Gaschromatographie bestätigte, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Mischung wurde 1 Mal mit 300 ml Ether und 3 Mal mit Salzlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Celite geschickt. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und ergab 133 g (Ausbeute 97,8%) des Dibutyl-cyclisch Sulfats als ein Öl. Die Proton-NMR, C-NMR und MS bestätigte das Produkt.
Schritt 4: 2-[(2.4'-Fluorbenzyl-4-methylphenylthio)methyl]-2-butylhexanol:
Es wurde eine 60%ige Öldispersion von Natriumhydroxid (0,27 g, 6,68 mM) mit Hexan gewaschen. Das Hexan wurde dekantiert und 20 ml Methoxyethylether dem gewaschenen Natriumhydrid zugegeben und in einem Eisbad gekühlt. Es wurde eine Mischung von Diphenylmethanthiophenol (1,55 g, 6,68 mM) in 10 ml Methoxyethylether tropfenweise über eine Dauer von 15 min zugesetzt. Es wurde eine Mischung des Dibutyl-cyclisch-Sulfats von Schritt 3 (2,17 g, 8,66 mM) in 10 ml Methoxyethylether zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde für 30 min bei. 0°C und für 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die Gaschromatographie bestätigte, dass kein Thiol zurückgeblieben war. Das Lösemittel wurde eingedampft und mit Wasser und Ether 2 Mal gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und 20 ml 10%ige NaOH zugesetzt. Diese wässrige Mischung wurde für 30 min gekocht, gekühlt, mit 6 N HCl angesäuert und für 10 min gekocht. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 2,47 g (Ausbeute 92,5%) des Hexanols als ein Öl zu ergeben. Die Proton-NMR, C¹³-NMR und MS bestätigten das Produkt.
Schritt 5: 2-[(2.4'-Fluorbenzyl-4-methylphenylthio)methyl]-2-butylhexanal:
Zu einer Lösung des Hexanols von Schritt 4 (2 g, 4,9 mM) in 40 ml Dichlormethan, gekühlt in einem Eisbad unter Stickstoff, wurde Pyridiniumchlorchromat (2,18 g, 9,9 mM) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden gerührt und durch Silicagel filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt, um 1,39 g (Ausbeute 70%) des Hexanals als ein Öl zu ergeben. Die Proton-NMR, C-NMR und MS bestätigten das Produkt.
Schritt 6: 2-[(2.4'-Fluorbenzyl-4-methylphenylsulfonyl)methyl]-2-butylhexanal:
Zu einer Lösung des Hexanals von Schritt 5 (0,44 g, 1,1 mM) in 20 ml Dichlormethan, gekühlt in einem Eisbad unter Stickstoff, wurden 70% Metachlorperbenzoesäure (0,54 g, 2,2 mM) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10% NaOH (3×), Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 0,42 g (Ausbeute 90%) des Hexanals als ein Öl zu ergeben. Die Proton-NMR, C-NMR und MS bestätigten das Produkt.
Schritt 7: cis-3,3-Dibutyl-7-methyl-5-(4'-fluorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid:
Es wurde eine Mischung des Hexanals von Schritt 6 (0,37 g, 0,85 mM) in 30 ml wasserfreiem THF in einem Eisbad bei einer Temperatur von etwa 0°C gerührt. Anschließend wurde Kalium-tert-butoxid (102 mg, 0,85 mM) zugesetzt. Nach 3 Stunden bestätigte die Dünnschichtchromatographie das Vorhandensein des Produkts sowie eine geringe Menge des Ausgangsmaterials. Das rohe Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger HCl angesäuert, mit Ether extrahiert, nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, mit MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Dieses Konzentrat wurde mit Hilfe der HPLC (10% EtOAc-Hexan) gereinigt. Die erste Fraktion kam als 0,1 g des Ausgangsmaterials in Form eines Öls. Die zweite Fraktion lieferte 0,27 g (75% Ausbeute) des gewünschten Benzothiepins als einen weißen Feststoff. Die Proton-NMR, C-NMR und MS bestätigten das Produkt (M + H = 433).
Präparatives Vergleichsbeispiel entsprechend dem Reaktionsschema XII Schritt 1: 2-[(2.4'-Methoxybenzyl-4-nitrophenylthio)methyl]-2-butylhexanol:
Es wurde Chlordiphenylmethan (10 g) in 25 ml DMF aufgelöst und Lithiumsulfid (1,75 g, 1,05 val) zugesetzt. Die Farbe der Lösung schlug nach rot um. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 80°C erhitzt. Die Lösung wurde bis 0°C gekühlt und Dibutyl-cyclisch-Sulfat (9,9 g; hergestellt entsprechend Schritt 3 des Reaktionsschemas XI der Beispiele) in 10 ml DMF zugesetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde das Lösemittel abgedampft und nacheinander mit Wasser und Ether (3×) gewaschen. Die Wasserschicht wurde abgetrennt und 40 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht gekocht. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde mit 3 M NaOH für 1 Stunde gekocht. Die Mischung wurde gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan aufgelöst, durch Silicagel filtriert, mit 20% Ethylacetat und Hexan eluiert und unter Vakuum eingeengt, um 11,9 g (Ausbeute 74%) des Hexanols als ein Öl zu ergeben. Die Proton-NMR, C¹³-NMR und MS bestätigten das Produkt.
Schritt 2: 2-[(2.4'-Methoxybenzyl-4-nitrophenylthio)methyl]-2-butylhexanal:
Zu einer Lösung des Hexanols von Schritt 1 (6 g, 13 mM) in 50 ml Dichlormethan, gekühlt in einem Eisbad unter Stickstoff, wurden 70% MCPBA (8,261 g, 33 mM) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit 10% NaOH (3×), Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wurde in Dichlormethan aufgelöst, durch Silicagel filtriert, mit 20% Ethylacetat und Hexan eluiert und unter Vakuum eingeengt, um 5 g (Ausbeute 77,7%) des Hexanals als einen weißen Feststoff, Mp 58°–60°C, zu ergeben. Die Proton-NMR, C¹³-NMR und MS bestätigten das Produkt.
Referenzbeispiel 1398 Schritt 1: Präparat 2
Zu einer Lösung von 6,0 g Dibutyl-4-fluorbenzoldialdehyd von Beispiel 1395 (14,3 mM) in 72 ml Toluol und 54 ml Ethanol wurden 4,7 g 3-Nitrobenzolborsäure (28,6 mM), 0,8 g Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0) (0,7 mM) und 45 ml einer 2 M Lösung von Natriumcarbonat in Wasser zugesetzt. Dieses heterogene Gemisch wurde für 3 Stunden refluxiert, anschließend bis Umgebungstemperatur gekühlt und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-2000) unter Verwendung von Ethylacetat/Hexanen (25/75) ergab 4,8 g (73%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff.
¹HNMR (CDCl₃) d 0,88 (t, J = 7,45 Hz, 6H), 0,99–1,38 (m, 8H), 1,62–1,75 (m, 2H), 1,85–2,00 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 10,5 und 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,4 und 2,85 Hz, 1H), 7,46–7,59 (m, 2H), 8,05–8,16 (m, 3H), 9,40 (s, 1H).
Schritt 3: Präparat 3
Es wurde eine Lösung von 4,8 g (10,4 mM) von 2 in 500 ml THF bis 0°C in einem Eisbad gekühlt. Es wurden 20 ml einer 1 M Lösung von Kalium-tert-butoxid langsam zugesetzt und die Temperatur bei < 5°C gehalten. Das Rühren wurde für 30 min fortgesetzt und das Reaktionsgemisch anschließend mit 100 ml gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die Mischung wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, die organische Schicht mit Salzlösung gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie durch einen 100 ml-Stopfen unter Verwendung von CH₂Cl₂ als Eluierungsmittel lieferte 4,3 g (90%) von 3 als einen blassgelben Schaum. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,00–1,55 (m, 8H), 1,59–1,74 (m, 3H), 2,15–2,95 (m, 1H), 3,16 (q_AB, J_AB= 15,0 Hz, ΔV = 33,2 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 9,6 und 3,0 Hz, 1H, 7,08 (dt, J = 8,5 und 2,9 Hz, 1H, 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H, 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 8,13 (dd, J = 9,9 und 3,6 Hz, 1H), 8,23–8,30 (m, 1H, 8,44 (s, 1H). MS(FABH⁺) m/e (relative Intensität) 464,5 (100), 446,6 (65). HRMS berechnet für M + H 464,1907. Gefunden 464,1905.
Schritt 4: Präparat 4
Zu einer gekühlten Lösung (0°C) von 4,3 g (9,3 mM) von 3 in 30 ml THF, die in einem rostfreien Reaktionsgefäß enthalten waren, wurden 8,2 g Dimethylamin (182 mM) zugegeben. Das Gefäß wurde verschlossen und für 16 Stunden bis zu 110°C erhitzt. Das Reaktionsgefäß wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und die Inhaltsstoffe unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-2000) unter Verwendung eines Ethylacetat/Hexanen-Gradienten (10 bis 40% Ethylacetat) lieferte 4,0 g (88%) von 4 als einen gelben Feststoff. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,80–0,95 (m, 6H), 0,96–1,53 (m, 8H), 1,60–1,69 (m, 3H), 2,11–2,28 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,09 (q_AB, J_AB= 15,0 Hz, ΔV = 45,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H, 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H, 6,52 (dd, J = 9,6 und 2,7 Hz, 1H, 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H, 7,85 (d, J = 7,80 Hz, 1H, 7,89 (d, J = 9,0, 1H), 8,20 (dd, J = 8,4 und 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS(FABH⁺) m/e (relative Intensität) 489,6 (100), 471,5 (25). HRMS berechnet für M + H 489,2423. Gefunden 489,2456.
Schritt 5: Präparat 5
Zu einer Suspension von 1,0 g (2,1 mM) von 4 in 100 ml Ethanol in einem rostfreien Stahlreaktor nach Parr wurde 1 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff gegeben. Der Reaktionsbehälter wurde verschlossen, 2 Mal mit H₂ gespült und anschließend mit H₂ beladen (100 psi) und für 6 Stunden bis 45°C erhitzt. Der Reaktionsbehälter wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und die Inhaltsstoffe filtriert, um den Katalysator zu entfernen. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und lieferte 0,9 g (96%) von 5. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,8–0,98 (m, 6H), 1,00– 1,52 (m, 10H), 1,52–1,69 (m, 1H), 2,15–2,29 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,07 (q_AB, J_AB = 15,1 Hz, ΔV = 44,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 12,2 und 2,6 Hz, 1H, 6,65 (dd, J = 7,8 und 1,8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H, 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H). MS(FABH⁺) m/e (relative Intensität) 459,7 (100). HRMS berechnet für M + H 459,2681. Gefunden 459,2670.
Schritt 6: Präparat 6
Zu einer Lösung von 914 mg (2,0 mM) von 5 in 50 ml THF wurden 800 mg (4,0 mM) 5-Bromvaleroylchlorid gegeben. Danach wurden 4 g (39,6 mM) TEA zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 min gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und Salzlösung aufgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie durch eine 70 ml-MPLC-Säule unter Anwendung eines Gradienten von Ethylacetat (20 bis 50%) in Hexan als Eluierungsmittel lieferte 0,9 g (73%) von 6 als blassgelbes Öl. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,84–0,95 (m, 6H), 1,02– 1,53 (m, 10H), 1,53–1,68 (m, 1H), 1,80–2,00 (m, 4H), 2,12–2,26 (m, 4H), 2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,07 (q_AB, J_AB = 15,6 Hz, ΔV = 40,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,3 und 2,7 Hz, 1H, 7,28 (s, 1H, 7,32–7,41 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Schritt 7: Präparat 7
Zu einer Lösung von 0,9 g (1,45 mM) von 6 in 25 ml Acetonitril wurden 18 g (178 mM) TEA zugesetzt. Es wurde bei 55°C für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Umkehrphasensilicagelchromatographie (Waters Delta Prep 3000) unter Anwendung eines Acetonitril/Wasser-Gradienten mit einem Gehalt von 0,05% TFA (20 bis 65% Acetonitril) lieferte 0,8 g (73%) von 7 als einen weißen Schaum. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,80–0,96 (m, 6H), 0,99–1,54 (m, 19H), 1,59–1,84 (m, 3H), 2,09–2,24 (m, 1H), 2,45–2,58 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,09 (q_AB, J_AB = 15,6 Hz, DV = 18,5 Hz, 2H), 3,13–3,31 (m, 8H), 4,16 (s, 1H), 5,44 (s, 1H, 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H, 6,57 (dd, J = 9,3 und 2,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H, 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H, 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 9,22 (s, 1H). HRMS berechnet für 642,4304; beobachtet 642,4343.
Referenzbeispiel 1398a Schritt 1:
In einer inerten Atmosphäre wurden 68,3 g Phosphorpentachlorid (0,328 Mol Aldrich 15, 777-5) in einen 500 ml-Zweihalsrundkolben eingewogen. Der Kolben wurde mit einem N₂-Einlassadapter und einer Suba-Dichtung versehen. Dieses wurde von der inerten Atmosphäre abgenommen und mit einer N₂-Spülung begonnen. Es wurden 50 ml wasserfreies Chlorbenzol (Aldrich 28, 451-3) zu dem PCl₅ mit Hilfe einer Spritze zugegeben und mit dem Rühren mit Hilfe eines Magnetrührstabes begonnen.
Es wurden 60 g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure (0,298 Mol Aldrich 12, 511-3) eingewogen. Unter N₂-Spülung wurde dieses langsam einer Chlorbenzollösung zugegeben. Es wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für etwa 20 Stunden wurde dieses in ein Ölbad gesetzt und für 1 Stunde bei 50°C erhitzt. Chlorbenzol wurde mit Hilfe eines Hochvakuums entfernt, der Rückstand mit wasserfreiem Hexan gewaschen. Trockenes Säurechlorid mit einem Gewicht von 61,95 g. Aufbewahren in einer inerten und trockenen Atmosphäre.
In inerten Atmosphäre wurde das Säurechlorid mit 105 ml wasserfreiem Anisol (0,97 Mol Aldrich 29, 629-5) aufgelöst. Die Lösung wurde in einen 500 ml-Zweihalsrundkolben gegeben.
Es wurden 45,1 g Aluminiumchlorid (0,34 Mol Aldrich 29, 471-3) eingewogen und dieses in einen massiven Zugabetrichter gegeben. Der Reaktionskolben wurde mit einem Zugabetrichter und einem N₂-Einlassadapter ausgestattet. Dieses wurde von der inerten Atmosphäre abgenommen. Die Reaktionslösung wurde im Eisbad abgeschreckt und mit der N₂-Spülung begonnen. Zu der abgeschreckten Lösung wurde langsam AlCl₃ zugesetzt. Nach beendeter Zugabe ließ man auf Raumtemperatur anwärmen. Es wurde über Nacht gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde abgeschreckt, indem es in eine Lösung von 300 ml 1 N HCl und Eisgegossen wurde. Rühren von 15 min. Zweimaliges Extrahieren mit Ether. Vereinigen der organischen Schichten und 2 Mal mit 2%iger NaOH extrahieren, anschließend 2 Mal mit deionisiertem Wasser. Trocknen mit MgSO₄, Filtrieren und auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene einengen. Abdampfen von Anisol mit Hilfe von Hochvakuum. Kristallisieren des Produktes aus 90% Ethanol, 10% Ethylacetat. Trocknen an der Vakuumleitung. Gewicht = 35,2 g. Ausbeute 41%. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 292).
Schritt 2:
Auflösung von 38,10 g (0,131 Mol) des Benzophenons aus Schritt 1 in 250 ml wasserfreiem Dichlormethan. In einen mit N₂-Einlass, Zugabetrichter und Stopfen versehenen 3 Liter-Kolben geben. Rühren mit Hilfe eines Magnetrührstabs. Abschrecken der Lösung mit einem Eisbad.
Herstellen einer Lösung von 39,32 g Trifluormethansulfonsäure (0,262 Mol Aldrich 15, 853-4) und 170 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dieses in einen Zugabetrichter geben und tropfenweise zu der gekühlten Lösung unter N₂ zugeben. Rühren für 5 min nach Beendidung der Zugabe.
Herstellen einer Lösung von 22,85 g Triethylsilan (0,197 Mol Aldrich 23, 019-7) und 170 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dieses in einen Zugabetrichter geben und tropfenweise zur gekühlten Lösung unter N₂ zugeben. 5 min rühren nach beendeter Zugabe.
Herstellen einer zweiten Lösung von 39,32 g Trifluormethansulfonsäure und 170 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dieses in einen Zugabetrichter geben und tropfenweise zu der gekühlten Lösung unter N₂ zusetzen. Rühren für 5 min nach beendeter Zugabe.
Herstellen einer zweiten Lösung von 22,85 g Triethylsilan und 170 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dieses in einen Zugabetrichter geben und tropfenweise zu der gekühlten Lösung unter N₂ zusetzen. Am Ende aller Zugaben langsam über Nacht auf Raumtemperatur warm werden lassen. Rühre über Nacht unter N₂.
Herstellen von 1.300 ml gesättigter NaHCO₃ in einem 4 l-Becherglas. Kühlen im Eisbad. Unter heftigem Rühren langsam das Reaktionsgemisch zugeben. Rühren bei Kühltemperatur für 30 min. In einen Trenntrichter gießen und trennen lassen. Entfernen der organischen Schicht und die wässrige Schicht 2 Mal mit Dichlormethan extrahieren. Trocknen der organischen Schichten mit MgSO₄. Auskristallisieren aus Ethanol. Trocknen einer Vakuumleitung. Trockenmasse = 28,8 g. Bestätigung mit Hilfe des NMR und Massenspektrums (m/z = 278).
Schritt 3:
Auflösung von 10,12 g (0,036 Mol) von Produkt 2 mit 200 ml wasserfreiem DMSO. Dieses in einen 500 ml-Rundkolben mit Magnetrührstab geben. Den Kolben mit einem Wasserkühler, N₂-Einlass und Stopfen versehen. 1,34 g Li₂S (0,040 Mol Aldrich 21,324-1) zugeben. Den Kolben in ein Ölbad geben und bei 75°C unter N₂ über Nacht erhitzen und anschließend auf Raumtemperatur kühlen.
Einwiegen von 10,59 g Dibutylmesylat (0,040 Mol). Auflösen mit wasserfreiem DMSO und zu der Reaktionslösung hinzufügen. Gründlich mit N₂ spülen, bei 80°C über Nacht erhitzen.
Kühlen auf Raumtemperatur. Herstellen von 500 ml 5%iger Essigsäure in einem 2 l-Becherglas. Unter Rühren langsam das Reaktionsgemisch zugeben. Rühren für 30 min. 3 Mal extrahieren mit Ether. Vereinigen der organischen Schichten und mit Wasser und gesättigter NaCl-Lösung extrahieren. Die organische Schicht mit MgSO₄ trocknen, filtrieren und auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene einengen. Trocknen des Öls an der Vakuumleitung. Mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von 95% Hexan und 5% Ethylacetat als mobile Phase das reine Produkt erhalten. Trockenmasse = 7,8 g. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 444).
Schritt 4:
Auflösen von 9,33 g (0,021 Mol) von Produkt 3 mit 120 ml wasserfreiem Dichlormethan. Dieses in einen 250 ml Rundkolben mit Magnetrührstab geben. Den Kolben mit einem N₂-Einlass und Stopfen ausstatten. Die Lösung mit dem Eisbad unter N₂-Spülung kühlen. Langsam 11,54 g 3-Chlorperbenzoesäure (0,0435 Mol, Fluka 25800, etwa 65%) zusetzen. Nach beendeter Zugabe auf Raumtemperatur erwärmen und die Reaktion mit Hilfe der TLC überwachen. Die Reaktion läuft rasch zu dem Sulfoxid-Intermediat ab, benötigt jedoch 8 Stunden zur Umwandlung zu dem Sulfon. Die Lösung über Nacht in einem Gefrier kühlen. Den Feststoff aus dem Reaktionsgemisch abfiltrieren und das Filtrat mit 10% K₂CO₃ extrahieren. Die wässrige Schicht 2 Mal mit Dichlormethan extrahieren. Vereinigen der organischen Schichten und mit MgSO₄ trocknen. Filtrieren und Eindampfen auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene. Das reine Produkt durch Auskristallisieren aus Ethanol oder durch Trennen mit Hilfe der Säulenchromatographie erhalten. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 476).
Schritt 5:
Die Reaktion wird in einem 300 ml Mini-Rührreaktor aus rostfreiem Stahl nach Parr ausgeführt. Es werden 9,68 g (0,0204 Mol) von Produkt 4 in den Reaktorunterraum gegeben. Zusetzen von 160 ml Ethanol. Aus Sicherheitsgründen werden die nächsten 2 Verbindungen in einer N₂-Handschuhkammer zugegeben: In der Handschuhkammer 15,3 ml Formaldehyd (0,204 Mol, Aldrich 25,254-9, etwa 37 Gew.-% in Wasser) und 1,45 g 10% Pd/Kohlenstoff (Aldrich 20,569-9) zugeben. Den Reaktor vor entfernen aus der Handschuhkammer verschließen. Den Reaktor 3 Mal mit H₂ spülen. Unter H₂ bis auf 55°C erhitzen. Die Reaktion bei 200 psig H₂ Überdruck, 55°C und einer Rührgeschwindigkeit von 250 U/min ausführen. Über Nacht unter diesen Bedingungen laufen lassen.
Den Reaktor kühlen und H₂ ablüften. Spülen mit N₂. Den Ablauf mit Hilfe der TLC überwachen. Das Reaktionsgemisch ist eine Mischung des gewünschten Produkts und eines Intermediats. Das Reaktionsgemisch über einem Bett aus Celite filtrieren und gut mit Ether waschen. Auf dem Rotationsverdampfer behandeln und erneut mit Ether auflösen. Mit Wasser extrahieren. Trocknen der organischen Schicht mit MgSO₄, Filtrieren und auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene eindampfen. Trocknen an der Vakuumleitung.
Den Reaktor wiederum mit den gleichen Mengen beschicken, den Reaktor verschließen und über Nacht unter den gleichen Bedingungen laufen lassen. Nach dem zweiten Durchlauf ist das gesamte Material in das gewünschte Produkt umgesetzt worden. Kühlen und Ablüften des H₂-Druckes. Spülen mit N₂. Über einem Celite-Bett filtrieren, gut mit Ether waschen. Auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene einengen. Auflösen mit Ether und mit Wasser extrahieren. Trocknen der organischen Schicht mit MgSO₄, filtrieren und auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene einengen. Trocknen an der Vakuumleitung. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 474).
Schritt 6:
Auflösen von 8,97 g (0,0189 Mol) von Produkt 5 mit 135 ml wasserfreiem THF. Dieses in einen 250 ml Rundkolben mit Magnetstabrührer geben. Den Kolben mit einem N₂-Einlass und Stopfen versehen. Die Lösung mit einem Eis/Salzbad unter N₂-Spülung kühlen. Langsam 2,55 g Kalium-tert-butoxid (0,227 Mol Aldrich 15,667-1) zugeben. Nach beendeter Zugabe mit dem Rühren bei – 10°C fortfahren und mit Hilfe der TLC überwachen. Sobald die Reaktion beendet ist, durch Zusatz von 135 ml 10%iger HCl unter Rühren für 10 min abschrecken. 3 Mal mit Ether extrahieren. Die organische Schicht mit MgSO₄ trocknen, filtrieren und auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene einengen. Aus Ether auskristallisieren. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 474).
Schritt 7:
Auflösen von 4,67 g (0,01 Mol) von Produkt 6 mit 100 ml wasserfreiem Chloroform. Dieses in einen 250 ml Rundkolben mit Magnetstabrührer geben. Den Kolben mit einem N₂-Einlassadapter und Suba-Dichtung versehen. Die Lösung mit einem Trockeneis/Aceton-Bad unter N₂-Spülung kühlen. Langsam mit Hilfe einer Spritze 2,84 ml Bortribromid (0,03 Mol Aldrich 20,220-7) zugeben. Bei herabgesetzter Kühltemperatur für 15 min nach der Zugabe rühren und anschließend bis Raumtemperatur warm werden lassen. Den Ablauf der Reaktion mit Hilfe der TLC überwachen. Die Reaktion ist in der Regel innerhalb von 3 Stunden beendet.
Die Lösung mit einem Eisbad abschrecken. Abschrecken mit 100 ml 10% K₂CO₃ unter schnellem Rühren. Für 10 min rühren und anschließend in einen Trenntrichter geben und trennen lassen. Die wässrige Schicht entfernen. Die organische Schicht 1 Mal mit 10%iger HCl, 1 Mal mit H₂O und 1 Mal mit gesättigter NaCl-Lösung extrahieren. Die organische Schicht mit MgSO₄ trocknen, filtrieren und auf dem Rotationsverdampfer bis zur Trockene eindampfen. Das Produkt aus Ether auskristallisieren. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 460).
Schritt 8:
Einwiegen von 0,38 g NaH (9,57 mM Aldrich 19,923-0 60% dispergiert in Mineralöl) in einen 250 ml Rundkolben mit Magnetrührstab. Den Kolben mit einem N₂-Einlass und Stopfen versehen. NaH mit einem Eisbad kühlen und mit der N₂-Spülung beginnen.
Auflösen von 4,0 g (8,7 mM) von Produkt 7 mit 60 ml wasserfreiem DMF. Dieses zu dem kalten NaH geben. Bei Kühltemperatur für 30 min rühren. 1,33 g K₂CO₃ (9,57 mM Fisher P-208) zugeben.
Auflösen von 16,1 g 1,2-Bis-(2-iodethoxy)ethan (43,5 mM Aldrich 33,343-3) mit 60 ml wasserfreiem DMF. Dieses zu der kalten Reaktionsmischung zugeben. Auf Raumtemperatur anwärmen und anschließend über Nacht bis 40°C unter N₂ erhitzen.
Entgasen durch Verdünnen mit Ether und nacheinander extrahieren mit 5% NaOH, H₂O und gesättigter NaCl. Trocknen der organischen Schicht mit MgSO₄, filtrieren und trocknen. Das reine Produkt wird mit Hilfe der Säulenchromatographie unter Verwendung von 75% Hexan und 25% Ethylacetat als die mobile Phase erhalten. NMR und Massenspektrum aufnehmen (m/z = 702).
Schritt 9:
Auflösen von 1,0 g (1,43 mM) von Produkt 8 mit 10 ml wasserfreiem Acetonitril. Dieses in einen 3 Ounce-Reaktionsdruckkessel nach Fischer-Porter mit Magnetstabrührer geben. Zusetzen von 2,9 g Triethylamin (28,6 mM Aldrich 23,962-3), aufgelöst in 10 ml wasserfreiem Acetonitril. Gut mit N₂ spülen und anschließend das System schließen. Bei 45°C erhitzen. Die Reaktion mit Hilfe der TLC überwachen. Die Reaktion ist normalerweise in 48 Stunden beendet.
Ausführen des Entgasens durch abtreiben von Acetonitril unter Vakuum. Erneut mit wasserfreiem Chloroform auflösen und das quaternäre Ammoniumsalz mit Ether ausfällen. Dieses mehrere Male wiederholen. Das kristalline Produkt durch trocknen erhalten. Aufnehmen von NMR und Massenspektrum (m/z = 675). Referenzbeispiel 1399
Schritt 1: Präparat 1
Zu einer Lösung von 144 g KOH (2.560 mM) in 1,1 l DMSO wurden 120 g 2-Brombenzolalkohol (641 mM) langsam mit Hilfe eines Zugabetrichters zugegeben. Anschließend wurden 182 g Methyliodid (80 ml, 1.282 mM) mit Hilfe eines Zugabetrichters zugesetzt. Es wurde bei Umgebungstemperatur für 15 min gerührt. Die Inhaltsstoffe der Reaktion wurden in 1,0 l Wasser gegossen und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte mit Hilfe der Silicagelchromatographie durch einen 200 ml-Stopfen unter Verwendung von Hexanen (100%) als Eluierungsmittel mit einer Ausbeute von 103,2 g (80%) von 1 als eine klare farblose Flüssigkeit. ¹HNMR (CDCl₃) d 3,39 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,18–7,27 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,45, 1H, 7,50 (s, 1H.
Schritt 2: Präparat 2
Zu einer gekühlten (–78°C) Lösung von 95 g (472 mM) von 1 in 1,5 1 THF
wurden 240 ml 2,5 M n-Butyllithium (576 mM) zugesetzt. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt und anschließend zu ihr 180 g Zinkiodid (566 mM) aufgelöst in 500 ml THF gegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt, danach ließ man sie bis 5°C warm werden, kühlte bis –10°C ab und setzte 6 g Pd (PPh₃)₄ (5,2 mM) und 125 g 2,5-Difluorbenzoylchlorid (708 mM) zu. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend bis 10°C gekühlt, mit Wasser abgeschreckt, zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt und die organische Schicht mit 1 N HCl und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-500) unter Verwendung von 5% Ethylacetat/Hexanen als Eluierungsmittel und lieferte 53,6 g (43%) von 2 als ein orangefarbenes Öl. ¹HNMR (CDCl₃) d 3,40 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 7,12–7,26 (m, 3H), 7,47 (t, J = 7,50, 1H), 7,57 (d, J = 7,45, 1H), 7,73 (d, J = 7,45, 1H), 7,80 (s, 1H).
Schritt 3: Präparat 3
Es wurde eine Lösung von 53 g (202,3 mM) von 2 und 11,2 g Li₂S (242,8 mM) in 250 ml DMF bis 100°C für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt (0°C) und 60,7 g X' (die cyclische Sulfatverbindung von Beispiel 1397) (242,8 mM) in 50 ml DMF zugesetzt. Es wurde bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt und anschließend im Vakuum kondensiert. Zu dem organischen Rückstand wurde 1 l Wasser zugesetzt und dieses 2 Mal mit Diethylether extrahiert. Die wässrige Schicht wurde angesäuert (pH 1) und für 2 Tage refluxiert. Es wurde bis Umgebungstemperatur gekühlt und mit Dichlormethan extrahiert, die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum kondensiert. Die Reinigung erfolgte mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-500) unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als Eluierungsmittel und ergab 42,9 g (48%) von 3 als ein gelbes Öl. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,86 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,10–1,26 (m, 12H), 2,83 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,48 (s, 3H), 7,02 (dd, J = 8,26 und 2,82 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,19 und 2,82 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,65, 1H, 7,56–7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,85 Hz, 1H, 7,74 (s, 1H.
Schritt 4: Präparat 4
Zu einer gekühlten (–40°C) Lösung von 42,9 g (96,2 mM) von 3 in 200 ml Dichlormethan wurden 21,6 g Trifluormethansulfonsäure (12,8 ml, 144 mM) zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 22,4 g Triethylsilan (30,7 ml, 192,4 mM). Es wurde bei –20°C für 2 Stunden gerührt, mit Wasser abgeschreckt und auf Umgebungstemperatur angewärmt. Es wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt, die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum kondensiert. Die Reinigung erfolgte mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-500) unter Verwendung von 10% Ethylacetat/Hexanen als das Eluierungsmittel und lieferte 24,2 g (60%) von 4 als ein Öl. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,89 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,17–1,40 (m, 12H), 1,46 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,23 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,67, 1H), 6,90 (t, J = 8,46 Hz, 1H, 7,09 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,15–7,21 (m, 2H), 7,25–7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H.
Schritt 5: Präparat 5
Zu einer gekühlten (15° bis 18°C) Lösung von 24,2 g (55,8 mM) von 4 in 100 ml DMSO wurden 31,2 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (195 mM) gegeben. Es wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt. Dieses wurde in kaltes Wasser gegossen und 3 Mal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Substanzen wurden mit 5% HCl (300 ml) gewaschen und anschließend mit Salzlösung (300 ml), danach wurden die organischen Substanzen über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum kondensiert, um 23,1 g (96%) von 5 als ein hellbraunes Öl zu ergeben. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,87 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,01–1,32 (m, 8H), 1,53–1,65 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 9,66 Hz und 2,82 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 8,62, 1H), 7,07 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H, 7,19 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,26–7,32 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,66 Hz und 5,64 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).
Schritt 6: Präparat 6
Zu einer gekühlten (0°C) Lösung von 23,1 g (53,6 mM) von 5 in 200 ml
Dichlormethan wurden 28,6 g m-Chlorperoxybenzoesäure (112,6 mM) gegeben. Es wurde bei Umgebungstemperatur für 24 Stunden gerührt. Abschrecken mit 100 ml 10%iger Na₂SO₃, aufteilen zwischen Wasser und Dichlormethan. Trocknen der organischen Schicht über MgSO₄ und kondensieren unter Vakuum, um 24,5 g (98%) von 6 als ein hellgelbes Öl zu ergeben. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,86– 1,29 (m, 14H), 1,58–1,63 (m, 2H), 1,82–1,91 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,07 Hz, 1H, 7,10–7,33 (m, 5H), 8,05 (s, 1H, 9,38 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,26–7,32 (m, 1H, 7,42 (dd, J = 8,66 Hz und 5,64 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H.
Schritt 7: Präparat 7
Zu einer Lösung von 24,5 g (52,9 mM) von 6 in 20 ml THF, die in einem Reaktionsbehälter aus rostfreiem Stahl enthalten waren, wurden 100 ml einer 2,0 M Lösung von Dimethylamin und 20 ml unvermischtes Dimethylamin zugegeben. Der Behälter wurde verschlossen und für 16 Stunden bis 110°C erhitzt. Der Reaktionsbehälter wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und die Inhaltsstoffe unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-500) unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexanen ergab 21,8 g von 7 als ein klares farbloses Öl. ¹HNMR (CDCl₃) d 0,85 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 0,93–1,29 (m, 8H), 1,49–1,59 (m, 2H), 1,70–1,80 (m, 2H), 2,98 (s, 8H), 3,37 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 6,42 (s, 1H, 6,58 (dd, J = 9,0 Hz und 2,61 Hz, 1H, 7,13 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Schritt 8: Präparat 8
Es wurde eine Lösung von 21,8 g (44,8 mM) von 7 in 600 ml THF bis 0°C gekühlt und langsam unter Beibehaltung einer Temperatur bei < 5°C Kalium-tert-butoxid zugesetzt, für 130 min gerührt und anschließend mit 50 ml gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt. Die organische Schicht wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus etwa 10% Ethylacetat/Hexanen und lieferte 15,1 g von 8 als einen weißen Feststoff. Die Ausgangslösung wurde mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep-500) unter Verwendung von 30% Ethylacetat/Hexanen als das Eluierungsmittel gereinigt, um 3,0 g von 8 als einen weißen Feststoff zu ergeben. MS (FABLi⁺) m/e 494,6. HRMS (EI⁺) berechnet für M + H 487,2756. Gefunden: 487,2746.
Schritt 9: Präparat 9
Es wurde eine Lösung von 2,0 g (4,1 mM) von 8 in 20 ml Dichlormethan bis –60°C gekühlt. Es wurden 4,1 ml einer 1 M Lösung von Bortribromid zugesetzt. Es wurde bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt. Das bis etwa 10°C gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde zwischen Dichlormethan und Wasser aufgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus 50% Ethylacetat/Dichlormethan und lieferte 1,95 g (89%) von 9 als einen weißen Feststoff. MS (FABH⁺) m/e 537. HRMS (FAB) berechnet für M 536,1822.
Schritt 10: Präparat 10
Es wurde eine Lösung von 1,09 g (2,0 mM) von 9 und 4,9 g (62 mM) Pyridin in 30 ml Acetonitril bei Umgebungstemperatur für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Methanol/Diethylether und lieferte 1,19 g (96%) von 10 als einen weißlichen Feststoff. MS (FAB⁺) m/e 535,5.
Referenzbeispiel 1400 Schritt 1:
Es wurde ein 12 l-Vierhalsrundkolben mit einem Rückflusskühler, einem N₂-Gas-Adapter mit einem Rührwerk und einem Zugabetrichter ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurde eine Aufschlämmung von Natriumhydrid (126,0 g/4,988 Mol) in Toluol (2,5 l) zugesetzt und die Mischung bis 6°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von 4-Fluorphenol (560,5 g/5,000 Mol) in Toluol (2,5 l) mit Hilfe eines Zugabetrichters über eine Dauer von 2,5 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluss (100°C) für 1 Stunde erhitzt. Es wurde eine Lösung von 3-Methoxybenzylchlorid (783,0 g/5,000 Mol) in Toluol (750 ml) mit Hilfe eines Zugabetrichters zugegeben, während der Rückfluss aufrecht erhalten wurde. Nach 15 Stunden refluxieren wurde das Gemisch auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser gegossen (2,5 l). Nach 20 min rühren wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (720 g) in MeOH (2,5 l) extrahiert. Die MeOH-Schicht wurde zu 20%igem wässrigen Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Sodann wurde die Mischung 5 Mal mit Toluol gewaschen. Die Toluol-Wäschen wurden mit 20%iger wäss. KOH extrahiert. Sämtliche 20%igen wäss. KOH-Lösungen wurden vereint und mit konzentrierter HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde 3 Mal mit Ethylether extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Hilfe der Kugelrohr-Destillation gereinigt und ergab ein klares, farbloses Öl (449,0 g/39% Ausbeute). Sp.: 120– 130°C/50 mmHg. ¹HNMR und MS [(M + H)⁺ = 233] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 2:
Es wurde ein 12 l-Dreihalsrundkolben mit einem Rührwerk und einem N₂-Gas-Adapter ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurden 4-Fluor-2-(3-methoxybenzyl)-phenol (455,5 g/1,961 Mol) und Dimethylformamid zugesetzt. Die Lösung wurde bis 6°C gekühlt und langsam Natriumhydrid (55,5 g/2,197 Mol) zugegeben. Nach dem Erwärmen bis Raumtemperatur wurde Dimethylthiocarbamoylchlorid (242,4 g/1,961 Mol) zugesetzt. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen (4,0 1) und 2 Mal mit Ethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit H₂O und gesättigtem wäss. NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt (605,3 g, 97% Ausbeute) zu ergeben. ¹HNMR und MS [(M + H)⁺ = 320] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 3:
Es wurde ein 12 l-Rundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter, Rührwerk und Rückflusskühler ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurden 4-Fluor-2-(3-methoxybenzyl)-phenyldimethylthiocarbamat (605,3 g/1,895 Mol) und Phenylether (2,0 kg) zugesetzt und die Lösung bis zum Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde für 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bis zum Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen bis Raumtemperatur wurden MeOH (2,0 l) und THF (2,0 l) zugesetzt und die Lösung für 15 Stunden gerührt. Es wurde Kaliumhydroxid (425,9 g/7,590 Mol) zugesetzt und die Mischung bis zum Rückfluss für 4 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit einem Rotationsverdampfer eingeengt, in Ethylether (1,0 l) aufgelöst und mit H₂O extrahiert. Die wäss. Extrakte wurden vereint, mit konzenetrierter HCl angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben (463,0 g, 98% Ausbeute). Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 4:
Es wurde ein 5 l-Dreihalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und Rührwerk ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurden 4-Fluor-2-(3-methoxybenzyl)-thiophenol (100,0 g/403,2 mM) und 2-Methoxyethylether (1,0 l) zugesetzt und die Lösung bis 0°C gekühlt. Es wurde Natriumhydrid (9,68 g/383,2 mM) langsam zugesetzt, und man ließ die Mischung bis Raumtemperatur anwärmen, es wurde 2,2-Dibutylpropylensulfat (110,89 g/443,6 mM) zugesetzt und die Mischung für 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers eingeengt und in H₂O aufgelöst. Die wäss. Lösung wurde mit Ethylether gewaschen und eingeengt und H₂SO₄ zugesetzt. Die wäss. Lösung wurde bis zum Rückfluss für 30 min erhitzt, bis Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl (143,94 g, 85% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR und MS [(M + H)⁺ = 419] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 5:
Es wurde ein 2 l-Vierhalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und Rührwerk ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Der entsprechende Alkohol (143,94 g/343,8 mM) und CH₂Cl₂ (1,0 l) wurden zugegeben und bis 0°C gekühlt. Es wurde Pyridiniumchlorchromat (140,53 g/651,6 mM) zugesetzt. Nach 6 Stunden wurde CH₂Cl₂ zugesetzt. Nach 20 min wurde die Mischung durch Silicagel filtriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um ein gelb-rotes Öl zu ergeben (110,6 g, 77% Ausbeute). Die ¹H NMR und MS [(M + H)⁺ = 417] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 6:
Es wurde ein 2 l-Vierhalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und Rührwerk ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Das entsprechende Sulfid (110,6 g/265,5 mM) und CH₂Cl₂ (1,0 l) wurden zugesetzt. Die Lösung wurde bis 0°C gekühlt und 3-Chlorperbenzoesäure (158,21 g/531,7 mM) portionsweise zugesetzt. Nach 30 min ließ man das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur anwärmen. Nach 3,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis 0°C gekühlt und durch eine feine Glasfilternutsche filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger wäss. K₂CO₃ gewaschen. Es bildete sich eine Emulsion, die mit Ethylether extrahiert wurde. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt (93,2 g, 78% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 7:
Es wurde ein 2 l-Vierhalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter, Rührwerk und einem Pulver-Zugabetrichter ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Der entsprechende Aldehyd (93,2 g/208 mM) und THF (1,0 l) wurden zugegeben und die Mischung bis 0°C gekühlt. Es wurde Kalium-tert-butoxid (23,35 g/208,1 mM) mit Hilfe eines Zugabetrichters zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde 10%ige wäss. HCl (1,0 l) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung 3 Mal mit Ethylether extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus 80 : 20 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um einen weißen Feststoff (32,18 g) zu ergeben. Die Ausgangslösung wurde im Vakuum eingeengt und aus 95 : 5 Toluol/Ethylacetat umkristallisiert, um einen weißen Feststoff (33,60 g/kombinierte Ausbeute: 71%) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte das gewünschte Produkt.
Schritt 8:
Es wurde eine Fisher-Porter-Flasche mit einer N₂-Leitung und einem Rührwerk versehen. Das System wurde mit N₂ gespült. Die entsprechende Fluorverbindung (28,1 g/62,6 mM) wurde zugegeben und das Gefäß verschlossen und bis –78°C gekühlt. Das Dimethylamin (17,1 g/379 mM) wurde über ein CO₂/Acetonbad kondensiert und zu dem Reaktionsgefäß zugesetzt. Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur warm werden und erhitzte bis 60°C. Nach 20 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch kühlen und löste dieses in Ethylether auf. Die Etherlösung wurde mit H₂O und gesättigter wäss. NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff (28,5 g/Ausbeute: 96%) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 9:
Es wurde ein 250 ml-Dreihalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und Magnetrührer ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Die entsprechende Methoxyverbindung (6,62 g/14,0 mM) und CHCl₃ (150 ml) wurden zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde bis –78°C gekühlt und Bortribromid (10,50 g/41,9 mM) zugesetzt. Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur anwärmen und kühlte das Reaktionsgemisch nach 4 Stunden bis 0°C, die mit 10%iger K₂CO₃ (100 ml) abgeschreckt wurde. Nach 10 min wurden die Schichten getrennt und die wäss. Schicht 2 Mal mit Ethylether extrahiert. Die CHCl₃- und Ether-Extrakte wurden vereint, mit gesättigter wäss. NaCl gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt (6,27 g, 98% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 10:
In einem 250 ml-Einhalsrundkolben mit Rührstab wurden 2-Diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (fw 172,10 g/Mol) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mM, 4,12 g), 34 ml wasserfreier Ether und 34 ml 1 N KOH (wässrig) gegeben. Es wurde 15 min gerührt und anschließend mit Hilfe der Etherextraktion getrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
In einen separaten 250 ml-Zweihalsrundkolben mit Rührstab wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 100 mg, 2,6 mM) und 34 ml DMF gegeben. Es wurde bis zur Eistemperatur gekühlt. Danach wurde das Phenolprodukt (vorangegangener Schritt) mit 1,1 g (2,4 mM in 5 ml DMF) zugegeben und die Etherlösung wie vorstehend hergestellt. Es wurde für 3 Tage bis 40°C erhitzt. Das Produkt, das anhand der TLC kein Ausgangsmaterial enthielt, wurde mit Ether verdünnt und mit 1 Portion 5%iger NaOH, gefolgt von Wasser und anschließend Salzlösung extrahiert. Die Etherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und abgetrennt, indem der Ether mit Hilfe der Rotationsverdampfung abgedampft wurde (1,3 g). Das Produkt kann mit Hilfe der Chromatographie (SiO₂, 99% Ethylacetat/1% NH₄OH mit 5 ml/min) gereinigt werden. Die isolierte Ausbeute betrug: 0,78 g (Massenspektrum und ¹HNMR).
Schritt 11:
Das Produkt von Schritt 10 (0,57 g, 1,02 mM fw 558,83 g/Mol) und 1,6 g Iodethan (10,02 mM) wurden in 5 ml Acetonitril in eine Fischer-Porter-Flasche gegeben und für 3 Tage bis 45°C erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft und wieder in 5 ml Chloroform aufgelöst. Danach wurde Ether zu der Chloroformlösung zugesetzt und die resultierende Mischung abgeschreckt. Das gewünschte Produkt wurde als ein Niederschlag mit 0,7272 g isoliert. (Massenspektrum M – I = 587,9, HNMR).
Referenzbeispiel 1401
Schritt 1:
Es wurde ein 12 l-Vierhalsrundkolben mit einem Rückflusskühler, einem
N₂-Gas-Adapter, einem Rührwerk und einem Zugabetrichter ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurde eine Aufschlämmung von Natriumhydrid (126,0 g/4,988 M) in Toluol (2,5 l) zugegeben und die Mischung bis 6°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von 4-Fluorphenol (560,5 g/5,000 M) in Toluol (2,5 l) über den Zugabetrichter über eine Dauer von 2,5 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluss (100°C) für 1 Stunde erhitzt. Es wurde eine Lösung von 3-Methoxybenzylchlorid (783,0 g/5,000 M) in Toluol (750 ml) über den Zugabetrichter zugegeben, während das ganze am Rückfluss gehalten wurde. Nach 15 Stunden refluxieren wurde die Mischung bis Raumtemperatur gekühlt und in H₂O (2,5 l) gegossen. Nach 20 min rühren wurden die Schichten getrennt und die organische Schicht mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (720 g) in MeOH (2,5 l) extrahiert. Die MeOH-Schicht wurde zu 20%igem wäss. Kaliumhydroxid gegeben und die Mischung für 30 min gerührt. Die Mischung wurde anschließend 5 Mal mit Toluol gewaschen. Die Toluolwäschen wurden mit 20%igem wäss. KOH extrahiert. Sämtliche 20%ige wäss. KOH-Lösungen wurden vereint und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde 3 Mal mit Ethylether extrahiert, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Hilfe eines Kugelrohr-Destillation gereinigt, um ein klares farbloses Öl zu ergeben (449,0 g/Ausbeute: 39%). Sp.: 120– 130°C/50 mmHg. ¹HNMR und MS [(M + H)⁺= 233] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 2:
Es wurde ein 12 l-Dreihalsrundkolben mit einem Rührwerk und einem N₂-Gas-Adapter ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurde 4-Fluor- 2-(3-methoxybenzyl)-phenol (455,5 g/1,961 Mol) und Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wurde bis 6°C gekühlt und Natriumhydrid (55,5 g/2,197 Mol) langsam zugesetzt. Nach dem Erwärmen bis Raumtemperatur wurde Dimethylthiocarbamoylchlorid (242,4 g/1,961 Mol) zugesetzt. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen (4,0 l) und 2 Mal mit Ethylether extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit H₂O und gesättigter wäss. NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um das Produkt (605,3 g, 97% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR und MS [(M + H)⁺ = 320] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 3:
Es wurde ein 12 l-Rundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter, einem Rührwerk und einem Rückflusskühler ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurden 4 Fluor-2-(3-methoxybenzyl)-phenyldimethylthiocarbamat (605,3 g/1,895 Mol) und Phenylether (2,0 kg) zugegeben und die Lösung bis zum Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde für 64 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend für 2 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurden MeOH (2,0 l) und THF (2,0 l) zugesetzt und die Lösung für 15 Stunden gerührt. Sodann wurde Kaliumhydroxid (425,9 g/7,590 Mol) zugesetzt und die Mischung für 4 Stunden bis zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit Hilfe eines Rotationsverdampfers eingeengt, in Ethylether (1,0 l) aufgelöst und Wasser extrahiert. Die wässr. Extrakte wurden vereint, mit konzentrierter HCl angesäuert und mit Ethylether extrahiert. Die Ether-Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl (463,0 g, 98% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 4:
Es wurde ein 5 l-Dreihalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und einem Rührwerk ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Es wurden 4-Fluor-2-(3-methoxybenzyl)-thiophenol (100,0 g/403,2 mM) und 2-Methoxyethylether (1,0 l) zugegeben und die Lösung bis 0°C gekühlt. Es wurde Natriumhydrid (9,68 g/383,3 mM) langsam zugesetzt und die Mischung bis Raumtemperatur anwärmen gelassen. Sodann wurde 2,2-Dibutylpropylensulfat (110,89 g/443,6 mM) zugesetzt und die Mischung für 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Hilfe eines Rotationsverdampfers eingeengt und in Wasser aufgelöst. Die wässr. Lösung wurde mit Ethylether gewaschen und konzentrierte H₂SO₄ zugesetzt. Die wäss. Lösung wurde bis zum Rückfluss für 30 min erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und mit Ethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl (143,94 g, 85% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR und MS [(M + H)⁺ = 419] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 5:
Es wurde ein 2 l-Vierhalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und einem Rührwerk ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Der entsprechende Alkohol (143,94 g/343,8 mM) und CH₂Cl₂ (1,0 l) wurden zugegeben und bis 0°C gekühlt. Sodann wurde Pyridiniumchlorchromat (140,53 g/651,6 mM) zugesetzt. Nach 6 Stunden wurde CH₂Cl₂ zugegeben. Nach 20 min wurde die Mischung durch Silicagel filtriert, mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, um ein dunkel gelb-rotes Öl zu ergeben (110,6 g/77% Ausbeute). Die ¹HNMR und MS [(M + H)⁺ = 417] bestätigten die gewünschte Struktur.
Schritt 6:
Es wurde ein 2 l-Vierhalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und einem Rührwerk ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Das entsprechende Sulfid (110,6 g/265,5 mM) und CH₂Cl₂ (1,0 l) wurden zugegeben. Die Lösung wurde bis 0°C gekühlt und 3-Chlorperbenzoesäure (158,21 g/531,7 mM) portionsweise zugesetzt. Nach 30 min ließ man das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur anwärmen. Nach 3,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis 0°C gekühlt und durch eine feine Glasfilternutsche filtriert. Das Filtrat wurde mit 10%iger wäss. K₂CO₃ gewaschen. Die sich bildende Emulsion wurde mit Ethylether extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Produkt (93,2 g/78% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 7:
Es wurde ein 2 l-Vierhalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter, einem Rührwerk und einem Pulverzugabetrichter ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Der entsprechende Aldehyd (93,2 g/208 mM) und THF (1,0 l) wurden zugegeben und die Mischung bis 0°C gekühlt. Sodann wurde Kalium-tert-butoxid (23,35 g/208,1 mM) über einen Zugabetrichter zugesetzt. Nach 1 Stunden wurde 10%ige wäss. HCl (1,0 l) zugesetzt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung 3 Mal mit Ethylether extrahiert, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus 80 : 20 Hexan/Ethylacetat gereinigt, um einen weißen Feststoff (32,18 g) zu ergeben. Die Ausgangslösung wurde im Vakuum eingeengt und aus 95 : 5 Toluol/Ethylacetat umkristallisiert, um einen weißen Feststoff zu ergeben (33,60 g/71% vereinte Ausbeute). Die ¹HNMR bestätigte das gewünschte Produkt.
Schritt 8:
Es wurde eine Fisher-Porter-Flasche mit einer N₂-Leitung und einem Magnetrührer ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Die entsprechende Fluorverbindung (28,1 g/62,6 mM) wurde zugegeben und das Gefäß verschlossen und bis –78°C gekühlt. Dimethylamin (17,1 g/379 mM) wurde über ein CO₂/Acetonbad kondensiert und dem Reaktionsgefäß zugesetzt. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur anwärmen und wurde sodann bis 60°C erhitzt. Nach 20 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch kühlen und löste dieses in Ethylether auf. Die Etherlösung wurde mit H₂O, gesättigter wäss. NaCl gewaschen, getrocknet über MgSO₄, filtriert und im Vakuum eingeengt, um einen weißen Feststoff zu ergeben (28,5 g, 96% Ausbeute). Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 9:
Es wurde ein 250 ml-Dreihalsrundkolben mit einem N₂-Gas-Adapter und Magnetrührer ausgestattet. Das System wurde mit N₂ gespült. Die entsprechende Methoxyverbindung (6,62 g/14,0 mM) und CHCl₃ (150 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bis –78°C gekühlt und Bortribromid (10,50 g/14,0 mM). Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur warm werden. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis 0°C gekühlt und mit 10%iger K₂CO₃ (100 ml) abgeschreckt. Nach 10 min wurden die Schichten getrennt und die wäss. Schicht 2 Mal mit Ethylether extrahiert. Die CHCl₃- und Ether-Extrakte wurden vereint, mit gesättigter wässriger NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um das Produkt (6,27 g/98% Ausbeute) zu ergeben. Die ¹HNMR bestätigte die gewünschte Struktur.
Schritt 10:
In einem 250 ml-Einhalsrundkolben mit einem Rührstab wurden 2-Diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid (fw 172,10 g/Mol) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mM, 4,12 g), 34 ml wasserfreier Ether und 34 ml 1 N KOH (wässrig) gegeben. Es wurde für 15 min gerührt und anschließend mit Hilfe der Etherextraktion getrennt und über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet.
In einen separaten 250 ml-Zweihalsrundkolben mit Rührstab wurde Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Mineralöl, 100 mg, 2,6 mM) und 34 ml DMF gegeben. Es wurde bis zur Eistemperatur gekühlt. Danach wurde das Phenolprodukt (vorangegangener Schritt) mit 1,1 g (2,4 mM in 5 ml DMF) zugegeben und die Etherlösung wie vorstehend hergestellt. Es wurde für 3 Tage bis 40°C erhitzt. Das Produkt, das anhand der TLC kein Ausgangsmaterial enthielt, wurde mit Ether verdünnt und mit 1 Portion 5%iger NaOH, gefolgt von Wasser und anschließend Salzlösung extrahiert. Die Etherschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und abgetrennt, indem der Ether mit Hilfe der Rotationsverdampfung abgedampft wurde (1,3 g). Das Produkt kann mit Hilfe der Chromatographie (Siliciumdioxid, 99% Ethylacetat/1% NH₄OH mit 5 ml/min) gereinigt werden. Die isolierte Ausbeute betrug: 0,78 g (Massenspektrum und ¹HNMR).
Schritt 11:
Das Produkt von Schritt 10 (0,57 g, 1,02 mM fw 558,83 g/Mol) und Iodethan (1,6 g, 10,02 mM) wurden in 5 ml Acetonitril in eine Fischer-Porter-Flasche gegeben und für 3 Tage bis 45°C erhitzt. Die Lösung wurde bis zur Trockene eingedampft und wieder in 5 ml Chloroform aufgelöst. Danach wurde Ether zu der Chloroformlösung zugesetzt und die resultierende Mischung abgeschreckt. Das gewünschte Produkt wurde als ein Niederschlag mit 0,7272 g isoliert. (Massenspektrum M – I = 587,9, ¹HNMR).
Referenzbeispiel 1402
(4R-cis)-5-[[5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentyl]thio]-1H-tetrazol-1-essigsäure.
Schritt 1: Herstellung von 4-Fluor-2-((4-methoxyphenyl)methyl)-Phenol
Zu einer gerührten Lösung von 23,66 g von 95% Natriumhydrid (0,94 Mol) in 600 ml wasserfreiem Toluol wurden unter Rühren 100,0 g 4-Fluorphenol (0,89 Mol) bei 0°C zugesetzt. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei 90°C gerührt, bis die Gasentwicklung anhielt. Die Mischung wurde bis Raumtemperatur abgekühlt und eine Lösung von 139,71 g 3-Methoxybenzylchlorid (0,89 Mol) in 400 ml wasserfreiem Toluol zugesetzt. Nach dem Refluxieren für 24 Stunden wurde die Mischung bis Raumtemperatur gekühlt und mit 500 ml Wasser abgeschreckt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter hohem Vakuum eingeengt. Die verbleibenden Ausgangsmaterialien wurden durch Destillation entfernt. Das rohe dunkelrote Öl wurde durch eine Schicht von 1 l Silicagel mit unvermischtem Hexan filtriert, um 53,00 g (25,6%) des Produkts als einen rosafarbenen Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 4,58 (s, 1H), 6,70–6,74 (m, 1H), 6,79–6,88 (m, 4H), 7,11–7,16 (m, 2H).
Schritt 2: Herstellung von 4-Fluor-2-((4-methoxyphenyl)methyl)-thiophenol
Schritt 2a: Herstellung von Thiocarbamat
Zu einer gerührten Lösung von 50,00 g (215,30 mM) von 4-Fluor-2-((4-methoxyphenyl)methyl)-Phenol in 500 ml wasserfreiem DMF wurden 11,20 g von 60% Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (279,90 mM) bei 2°C unter Rühren zugegeben. Die Mischung ließ man bis Raumtemperatur anwärmen und gab 26,61 g Dimethylthiocarbamoylchlorid (215,30 mM) zu. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde mit 100 ml Wasser in einem Eisbad abgeschreckt. Die Lösung wurde mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde mit 500 ml Wasser und 500 ml Salzlösung gewaschen. Die Etherlösung wurde über MgSO₄ getrocknet und bis zur Trockene abgetrieben. Das Rohprodukt wurde durch einen Stopfen von 500 ml Silicagel unter Verwendung von 5% Ethylacetat/Hexan filtriert, um 48,00 g (69,8%) des Produkts als einen blassweißen Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 3,21 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 0,8– 6,86 (m, 3H), 6,90–7,00 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Schritt 2b: Umlagerung und Hydrolyse von Thiocarbamat zu 4-Fluor-2-((4-methoxyphenyl)methyl)-thiophenol
Es wurden unter Rühren 48,0 g (150,29 mM) Thiocarbamat (erhalten aus Schritt 2a) in 200 ml Diphenylether über Nacht bei 270°C refluxiert. Die Lösung wurde bis Raumtemperatur gekühlt und durch 1 1 Silicagel mit 2 1 Hexan zur Entfernung von Phenylether filtriert. Das Umordnungsprodukt wurde mit 5% Ethylacetat/Hexan gewaschen, um 46,00 g (95,8%) des Produkts als einen blassgelben Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 3,02 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 6,82–6,86 (m, 3H), 6,93 (dt, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H, 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 1H).
Zu einer Lösung von 46,00 g (144,02 mM) des Umordnungsproduktes (vorstehend) in 200 ml Methanol und 200 ml THF wurden 17,28 g NaOH (432,06 mM) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff über Nacht refluxiert. Die Lösemittel wurden abgetrieben und 200 ml Wasser zugesetzt. Die wäss. Lösung wurde mit 200 ml Diethylether 2 Mal gewaschen und in ein Eisbad gegeben. Die wäss. Mischung wurde bis auf pH 6 mit konzentrierter HCl-Lösung angesäuert. Die Lösung wurde mit 300 ml Diethylether 2 Mal extrahiert. Die Etherschichten wurden vereint, über MgSO₄ getrocknet und bis zur Trockene abgetrieben, um 27,00 g (75,5%) des Produktes als ein braunes Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 3,24 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,81–6,87 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27–7,33 (m, 1H).
Schritt 3: Herstellung von Dibutyl-cyclisch-Sulfat
Schritt 3a: Herstellung von 2,2-Dibutyl-1,3-propandiol
Zu einer Lösung von Dibutyldiethylmalonat (Aldrich) (150 g, 0,55 Mol in wasserfreiem THF (700 ml)) in einem Aceton/Trockeneisbad wurde LAG (1 M THF) mit 662 ml (1,2 val, 0,66 Mol) unter Rühren tropfenweise zugesetzt und die Temperatur zwischen –20° und 0°C gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis –20°C gekühlt und 40 ml Wasser und 80 ml 10%ige NaOH sowie 80 ml Wasser tropfenweise zugesetzt. Die resultierende Suspension wurde filtriert. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, um Diol 98,4 g (Ausbeute 95%) als ein Öl zu ergeben. Die MS-Spektren und Proton- und Kohlenstoff-NMR-Spektren standen mit dem Produkt in Übereinstimmung.
Schritt 3b: Herstellung von Dibutyl-cyclisch-Sulfit
Es wurde eine Lösung von 2,2-Dibutyl-1,3-propandiol (103 g, 0,548 Mol, erhalten aus Schritt 3a) und Triethylamin (221 g, 2,19 Mol) in wasserfreiem Dichlormethan (500 ml) unter Stickstoff bei 0°C gerührt. Zu der Mischung wurde Thionylchlorid (97,8 g, 0,82 Mol) tropfenweise zugesetzt, wonach die Lösung innerhalb von 5 min nach gelb umschlug und bei beendeter Zugabe innerhalb einer halben Stunde nach schwarz umschlug. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden bei 0°C gerührt. Die GC zeigte, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Das Gemisch wurde 2 Mal mit Eiswasser und anschließend 2 Mal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 128 g (100%) des Dibutyl-cyclisch-Sulfits als ein schwarzes Öl zu ergeben. Das Massenspektrum (MS) stand in Übereinstimmung mit dem Produkt.
Schritt 3c: Oxidation von Dibutyl-cyclisch-Sulfit zu Dibutyl-cyclisch-Sulfat
Zu einer Lösung des Dibutyl-cyclisch-Sulfit (127,5 g, 0,54 Mol, erhalten aus Schritt 3b) in 600 ml Acetonitril und 500 ml Wasser, gekühlt in einem Eisbad unter Stickstoff, wurde Ruthenium(III)-chlorid (1 g) und Natriumperiodat (233 g, 1,08 Mol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt, wonach die Farbe der Lösung nach schwarz umschlug. Die GC zeigte, dass kein Ausgangsmaterial zurückgeblieben war. Die Mischung wurde mit 300 ml Ether extrahiert und der Extrakt 3 Mal mit Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Celite geleitet. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und ergab 133 g (97,8%) des Dibutylcyclisch-Sulfats als ein Öl. Die Protonen- und Kohlenstoff-NMR und MS standen mit dem Produkt in Übereinstimmung.
Schritt 4: Herstellung von Arylyl-3-hydroxypropylsulfid
Zu einer Lösung von 27,00 g (108,73 mM) von 4-Fluor-2-((4-methoxyphenyl)methyl)thiophenol (erhalten aus Schritt 2) in 270 ml Diglyme wurden unter Rühren 4,35 g einer 60%igen Natriumhydrid-Dispersion in Mineralöl (108,73 mM) bei 0°C zugesetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurden 29,94 g (119,60 mM) des Dibutyl-cyclisch-Sulfats (erhalten aus Schritt 3c) bei 0°C zugesetzt und für 10 min gerührt. Die Mischung ließ man bis zu Raumtemperatur anwärmen und rührte über Nacht. Das Lösemittel wurde abgedampft und 200 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde mit 200 ml Diethylether gewaschen und 25 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, um eine 2,0 M Lösung herzustellen, die über Nacht refluxiert wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Lösung über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Aryl-3-hydroxypropylsulfid wurde mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep 500) unter Verwendung von 8% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 33,0 g (72,5%) des Produktes als ein hellbraunes Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,14–1,34 (m, 12H), 2,82 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 6,77–6,92 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H).
Schritt 5: Herstellung von enantiomer angereichertem Aryl-3-hydroxypropylsulfoxid
Zu einer Lösung von 20,00 g (47,78 mM) von Aryl-3-hydroxypropylsulfid (erhalten aus Schritt 4) in 1 1 Dichlormethan wurden unter Rühren 31,50 g 96%iges (1R)-(-)-(8,8-Dichlor-10-camphersulfonyl)oxaziridin (100,34 mM, Aldrich) bei 2°C zugesetzt. Nachdem das gesamte Oxaziridin aufgelöst war, gab man die Mischung in einen Gefrieren für 72 Stunden bei –30°C. Das Lösemittel wurde abgetrieben und der rohe Feststoff mit 1 1 Hexan gewaschen. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und die Hexanlösung im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde auf einer Silicagelsäule (Waters Prep 500) unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 19,00 g (95%) des enantiomer angereicherten Aryl-3-hydroxypropylsulfoxids als ein farbloses Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,82–0,98 (m, 6H), 1,16–1,32 (m, 12H), 2,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H, 2,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H, 3,45 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (q, J = 15,6 Hz, 1H), 6,83–6,93 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18–7,23 (m, 1H, 7,99–8,04 (m, 1H).
Der enantiomere Überschuss wurde mit Hilfe der chiralen HPLC auf einer (R,R)-Whelk-O-Säule unter Verwendung von 5% Ethanol/Hexan als das Eluierungsmittel ermittelt. Es erwies sich mit 78% e. e. mit dem ersten Eluierungspeak als das Hauptprodukt.
Schritt 6: Herstellung von enantiomer angereichertem Aryl-3-propanalsulfoxid
Zu einer Lösung von 13,27 g Triethylamin (131,16 mM, Aldrich) in 200 ml Dimethylsulfoxid wurden unter Rühren 19,00 g (43,72 mM) enantiomer angereichertes Aryl-3-hydroxypropylsulfoxid (erhalten aus Schritt 5) und 20,96 g Schwefeltrioxid-Pyridin (131,16 mM, Aldrich) bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur für 48 Stunden gerührt wurde, wurden 500 ml Wasser dem Gemisch zugesetzt und heftig gerührt. Die Mischung wurde anschließend mit 500 ml Ethylacetat 2 Mal extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Öl wurde durch 500 ml Silicagel unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan filtriert, um 17,30 g (91%) des enantiomer angereicherten Aryl-3-propanalsulfoxids als ein hellorangenes Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,85–0,95 (m, 6H), 1,11–1,17 (m, 4H), 1,21–1,39 (m, 4H), 1,59–1,76 (m, 4H), 1,89–1,99 (m, 1H), 2,57 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 13,8 Hz, 1H, 3,79 (s, 3H), 3,97 (d, J = 15,9 Hz, 1H, 4,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H, 6,84–6,89 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19 (dt, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H, 9,49 (s, 1H).
Schritt 7: Herstellung des enantiomer angereicherten Tetrahydrobenzothiepin-1-oxids (4R,5R)
Zu einer Lösung von 17,30 g (39,99 mM) enantiomer angereichertem Aryl-3-propanalsulfoxid (erhalten aus Schritt 6) in 300 ml wasserfreiem THF wurden unter Rühren bei –15°C 48 ml 1,0 M Kalium-tert-butoxid in THF (1,2 val) unter Stickstoff zugesetzt. Die Lösung wurde für 4 Stunden bei –15°C gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 100 ml Wasser abgeschreckt und mit 4 ml konzentrierter HCl-Lösung bei 0°C neutralisiert. Die THF-Schicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das enantiomer angereicherte Tetrahydrobenzothiepin-1-oxid (4R,5R) wurde mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep 500) unter Verwendung von 15% Ethylacetat/Hexan gereinigt, um 13,44 g (77,7%) des Produktes als einen weißen Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,87–0,97 (m, 6H), 1,16–1,32 (m, 4H), 1,34–1,48 (m, 4H), 1,50–1,69 (m, 4H), 1,86–1,96 (m, 1H), 2,88 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 13,0 Hz, 1H, 3,85 (s, 3H), 4,00 (s, 1H), 4,48 (s, 1H, 6,52 (dd, J = 9,9 Hz, 2,4 Hz, 1H, 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,13 (dt, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H).
Schritt 8: Herstellung von enantiomer angereichertem Tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (4R,5R)
Zu einer Lösung von 13,44 g (31,07 mM) von enantiomer angereichertem Tetrahydrobenzothiepin-1-oxid (erhalten aus Schritt 7) in 150 ml Dichlormethan wurden unter Rühren 9,46 g 68%ige m-Chlorperoxybenzoesäure (37,28 mM, Sigma) bei 0°C zugesetzt. Nach dem Rühren für 2 Stunden bei 0°C ließ man das Gemisch bis Raumtemperatur anwärmen und rührte für 4 Stunden. Sodann wurden 50 ml gesättigte Na₂SO₃ der Mischung zugegeben und für 30 min gerührt. Anschließend wurde die Lösung mit 50 ml gesättigter NaHCO₃-Lösung neutralisiert. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um 13,00 g (97,5%) des enantiomer angereicherten Tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxids (4R,5R) als einen hellgelben Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89–0,95 (m, 6H), 1,09–1,42 (m, 12H), 2,16–2,26 (m, 1 H), 3,14 (q, J = 15,6 Hz, 1H, 3,87 (s, 3H), 4,18 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 10,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,96–7,07 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 8,6 Hz, 5,9 Hz, 1H.
Schritt 9: Herstellung von enantiomer angereichertem 7-(Dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (4R,5R)
Zu einer Lösung von 13,00 g (26,98 mM) von enantiomer angereichertem Tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Schritt 8) in 73 ml Dimethylamin (2,0 M in THF, 146 mM) in einen Parr-Reaktor wurden etwa 20 ml unvermischtes Dimethylamin gegeben. Die Mischung wurde verschlossen und über Nacht bei 110°C gerührt und bis Umgebungstemperatur gekühlt. Das überschüssige Dimethylamin wurde abgedampft. Das rohe Öl wurde in 200 ml Ethylacetat aufgelöst und mit 100 ml Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung auf einer Silicagel-Säule (Waters Prep 500) unter Verwendung von 20% Ethylacetat/Hexan ergab 12,43 g (90,5%) des enantiomer angereicherten 7-(Dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxids (4R,5R) als einen farblosen Feststoff:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,87–0,93 (m, 6H), 1,10–1,68 (m, 12H), 2,17–2,25 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 5,49 (s, 1H, 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Mit Hilfe der chiralen HPLC auf einer Chiralpak AD-Säule unter Verwendung von 5% Ethanol/Hexan als das Eluierungsmittel wurde ermittelt, dass das Produkt 78% e. e. hatte. Umkristallisation dieses Feststoffes aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,70 g des racemischen Produktes. Die verbleibende Lösung wurde eingeengt und umkristallisiert, um 9,8 g farblosen Feststoff zu ergeben. Der enantiomere Überschuss dieses Feststoffes wurde mit Hilfe einer chiralen HPLC auf einer Chiralpak-AD-Säule unter Verwendung von 5% Ethanol/Hexan als das Eluierungsmittel ermittelt. Danach hatte er 96% e. e. mit dem ersten eluierenden Peak als das Hauptprodukt.
Schritt 10: Dimethylierung von 5-(4'-Methoxyphenyl)-7-(dimethylamino)- tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (4R,5R)
Zu einer Lösung von 47 g (99 mM) von enantiomer angereichertem (Dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Schritt 9) in 500 ml Dichlormethan wurde bei –10°C tropfenweise eine Lösung von Bortribromid (297 ml, 1 M in Dichlormethan, 297 mM) gegeben und die resultierende Lösung für 1 Stunde kalt gerührt (–5°C bis 0°C) oder so lange, bis die Reaktion beendet war. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Aceton/Trockeneisbad bei –10°C gekühlt und langsam mit 300 ml Wasser abgeschreckt. Die Mischung wurde bis 10°C erwärmt und weiter mit 300 ml gesättigter Natriumhydrogenlösung verdünnt, um die Mischung zu neutralisieren. Die wäss. Schicht wurde abgetrennt und mit 300 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinten Extrakte mit 200 ml Wasser, Salzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat aufgelöst und mit 50 ml Eisessig für 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Mischung wurde 2 Mal mit 200 ml Wasser, 200 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um das rohe 4-Hydroxyphenyl-Intermediat zu ergeben. Der feste Rückstand wurde aus Dichlormethan umkristallisiert, um 37,5 g (82%) des gewünschten 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid als einen weißen Feststoff zu erhalten:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,97 (m, 6H), 1,1–1,5 (m, 10H), 1,57–1,72 (m, 1H), 2,14–2,28 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H, 4,11 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 9, Hz, 2,4 Hz, 1H, 6,88 (d, 8,7 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H).
Alternativ kann das enantiomer angereicherte 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid, das gerade beschriebene Intermediat, hergestellt werden über eine nicht enantioselektive Synthese, gefolgt durch chirale chromatographische Abtrennung. Die Oxidation von Aryl-3-hydroxypropylsulfid (erhalten aus Schritt 4) mit m-Chlorperbenzoesäure (unter ähnlichen Bedingungen wie in Schritt 8, jedoch mit 2,2 val m-CPBA) ergab das racemische Sulfon-Intermediat. Das Sulfon wurde durch die synthetischen Folgeschritte (unter den gleichen Bedingungen wie in Schritt 7 und Schritt 9) geführt, um das racemische 5-(4'Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzotiepin-1,1-dioxid zu ergeben. Die zwei Enantiomere wurden weiter zu dem gewünschten, enantiomer angereicherten 5-(4'Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzotiepin-1,1-dioxid durch geeignete chirale chromatographische Reinigung getrennt.
Schritt 11:
Herstellung von Ester-Intermediat
Zu einer Lösung von 1,0 g (2,18 mM) von 5-(4'Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzotiepin-l,1-dioxid (erhalten aus Schritt 10) in 10 ml Dimethylformamid wurden 60 mg (2,38 mM) 95%iges Natriumhydroxid zugesetzt und für 15 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 400 μl (2,52 mM) Benzyl-2-bromacetat zugegeben und für 2 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, dieses mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel abgedampft, um 1,30 g (98%) des Ester-Intermediats zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,88–0,94 (m, 6H), 1,13–1,46 (m, 10H), 1,60–1,64 (m, 1H), 2,20–2,24 (m, 1H, 2,81 (s, 6H), 3,00 (d, J = 15,1 Hz, 1H, 3,16 (t, J = 15,1 Hz, 1H, 4,11 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 5,49 (s, 1H, 6,04 (d, J = 9, Hz, 2,4 Hz, 1H, 6,63 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H, 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (s, 5H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H.
Schritt 12:
Herstellung von Säure
Es wurde eine Lösung von 1,30 g (2,14 mM) Ester-Intermediat (erhalten aus Schritt 1) in 40 ml Ethanol mit 10% Palladium-auf-Kohlenstoff unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas (40 psi) für 3 Stunden gesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und das Lösemittel abgedampft, um die gewünschte Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp.: 119°– 123°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89–0,94 (m, 6H), 1,19–1,43 (m, 10H), 1,61–1,65 (m, 1H), 2,17–2,21 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 14,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,17 (s, 1H, 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H. HRMS berechnet für C₂₈H₄₀NO₆S: 518,2576. Gefunden: 518,2599.
Referenzbeispiel 1403
Formel S. 176
(4R-cis)-N-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxyacetyl]-glycin
Schritt 1: Herstellung von Glycinester-Intermediat
Zu einer Lösung von 6,4 g (13,9 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten in Beispiel 1402, Schritt 10) und 2,9 g (21,0 mM) Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton wurden 3,8 g (21,0 mM) N-(Chloracetyl)glycinethylester und 50 mg (0,14 mM) Tetrabutylammoniumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Rückfluss für 2 Tage erhitzt, auf Umgebungstemperatur gekühlt und für 20 Stunden gerührt und anschließend zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep 500) unter Ver wendung von 50% Ethylacetat/Hexanen ergab 7,5 g (90%) Glycinester-Intermediat als einen weißen Schaum:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,98 (m, 6H), 1,04–1,56 (m, 13H), 1,58–1,71 (m, 1H), 2,14–2,29 (m, 1H), 2,73 (s, 6H), 3,08 (AB_q, J_AB= 15,3 Hz, J = 48,9 Hz, 2H), 4,06–4,19 (m, 6H), 4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,50 (s, 1H, 5,98 (s, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H, 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H.
Schritt 2: Herstellung von Säure
Es wurde eine Lösung von 7,3 g (12,1 mM) Glycinester-Intermediat (erhalten aus Schritt 1) und 1,5 g LiOH·H₂O (36,6 mM) in 60 ml THF und 60 ml Wasser für 2 Stunden bis 45°C erhitzt. Dieses wurde sodann bis Umgebungstemperatur gekühlt, mit 1 N HCl angesäuert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Umkristallisation aus Ethylacetat ergab 5,45 g (78%) der gewünschten Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff: Fp.: 149°–150°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,88–0,98 (m, 6H), 1,06–1,56 (m, 10H), 1,70–1,84 (m, 1H, 2,06–2,20 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,11 (AB_q, J_AB = 15,3 Hz, J = 21,6 Hz, 2H), 4,01 (s, 2H), 4,07 (s, 1H, 4,61 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,04 (s, 1H, 6,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H, 8,42 (m, 1H. HRMS (ES+). Berechnet für C₃₀H₄₂N₂O₇S: 575,2712. Gefunden: 575,2790. Analy. berechnet für: C₃₀H₄₂N₂O₇S C, 62,69; N, 7,37; N, 4,87. Gefunden: C, 62,87; N, 7,56 ; N, 4,87.
Referenzbeispiel 1404
(4R-cis)-5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentansäure
Schritt 1: Herstellung von Ester-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (1,0 g, 2,2 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in Aceton (10 ml) bei 25°C unter N₂ mit pulverförmigem K₂CO₃ (0,45 g, 3,3 mM, 1,5 val), Benzyl-5-bromovalerat (0,88 g, 3,3 mM, 1,5 val) und einer katalytischen Menge von Tetra-n-butylammoniumiodid (2 mg) behandelt und die resultierende Lösung für 24 Stunden bei 65°C gerührt. Die blass-bernsteinfarbene Aufschlämmung wurde bis 25°C gekühlt und unter Vakuum eingeengt, um einen gelben Rückstand zu ergeben. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie (2,4 × 30 cm Siliciumdioxid, 20–40% EtOAc/Hexan) ergab das Ester-Intermediat (1,2 g, 86%) als ein farbloses Öl:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,91 (m, 6H), 1,11–1,47 (br m, 10H), 1,64 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,05 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 47,7 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,47 (s, 1H, 6,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H, 6,50 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H, 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (m, 5H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₈H₅₁NO₆S: 650,3515. Gefunden: 650, 3473.
Schritt 2: Herstellung von Säure
Es wurde eine Lösung des Ester-Intermediats (0,99 g, 1,5 mM, erhalten aus Schritt 1) in Ethanol (7,5 ml) bei 25°C mit 5% Palladium-auf-Kohlenstoff (0,15 g, 10 Gew.-%) behandelt und anschließend unter einer Atmosphäre (1 Atm) von H₂ über einen Wasserstoffbehälter gerührt. Alle 10 min wurde Wasserstoffgas durch die Aufschlämmung für 1 min für eine Gesamtreaktionszeit von 4 Stunden durchgeperlt. Die Aufschlämmung wurde unter eine Atmosphäre von N₂ gesetzt und Stickstoff durch das Reaktionsgemisch für 10 min geperlt. Die Mischung wurde durch einen Stopfen Celite^® (10 g) filtriert und unter Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie (2,6 × 25 cm Siliciumdioxid, 1,5% EtOH/CH₂Cl₂) ergab die gewünschte Titelverbindung (0,54 g, 63%) als einen weißen Schaum: Fp.: 76°–79°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (m, 6H), 1,10–1,46 (br m, 10H), 1,62 (m, 1H), 1,87 (m, 4H), 2,20 (m, 1H, 2,45 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,05 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 49,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,45 (s, 1H, 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 6,48 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₁H₄₅NO₆S: 560,3046. Gefunden: 560, 3043.
Referenzbeispiel 1405
(4R-cis)-4-[4-(3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]-1-butansulfonamid
Schritt 1: Herstellung von Sulfonsäure-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 7,4 g (16,1 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in Aceton (35 ml) bei 25°C unter N₂ mit pulverförmigem Kaliumcarbonat (3,3 g, 24,1 mM, 1,5 val) und 1,4-Butansulton (2,5 ml, 24,1 mM, 1,5 val) behandelt und gerührt und für 24 Stunden bei 65°C erhitzt. Die Lösung ließ man bis 25°C kühlen und schreckte durch Zugabe von Wasser (50 ml) ab, bis ein homogenes Gemisch erhalten wurde. Die klare und farblose Lösung wurde tropfenweise zu einer 4N HCl-Lösung zugesetzt und über eine Dauer von 30 min bis 0°C gekühlt. Die Mischung wurde für 4 Stunden heftig gerührt, wonach man sie bis Umgebungstemperatur warm werden ließ und für weitere 16 Stunden rührte. Der resultierende weiße Niederschlag wurde filtriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 8,8 g (92%) der gewünschten Sulfonsäure als einen weißen Feststoff zu ergeben. Eine Portion des weißen Feststoffes wurde umkristallisiert aus CH₃CN/Hexan, um die gewünschte Sulfonsäure als farblose Nadeln zu ergeben: Fp.: 229°–236°C (zersetzt);
¹HNMR (DMSO-d₆) δ 0,82 (m, 6H), 1,02–1,33 (br m, 10H), 1,59 (m, 1H), 1,73 (m, 4H), 2,00 (s, 1H, 2,48 (m, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,98 (s, 1H), 3,86 (s, 1H), 3,93 (m, 2H), 5,08 (s, 1H, 5,89 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H, 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H. Anal. berechnet für C₃₀H₄₅NO₇S₂: C, 60,48; H, 7,61; N, 2,35. Gefunden: C, 60,53; N, 7,70; N, 2,42.
Schritt 2: Herstellung von 7-((Dimethylamino)-benzothiepin-5-yl)phenoxy-1-butansulfonamid
Zu einer Lösung von 1,12 g (1,88 mM) der Sulfonsäure (erhalten aus Schritt 1) in 10 ml CH₂Cl₂ wurden 785 mg (3,77 mM) PCl₅ zugegeben und für 1 Stunde gerührt. Es wurde Wasser zugegeben und die Mischung extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Es wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel abgedampft. Zu dem Rückstand wurden 30 ml 0,5 M NH₃ in Dioxan gegeben und 16 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und das Lösemittel abgedampft. Der Rückstand wurde mit Hilfe der MPLC (33% EtOAc in Hexan) gereinigt, um die gewünschte Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff zu ergeben (125 mg, 11%): Fp.: 108°–110°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,85–0,93 (m, 6H), 1,13–1,59 (m, 10H), 1,60–1,67 (m, 1H, 1,94–2,20 (m, 5H), 2,82 (s, 6H), 2,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H, 3,15 (t, J = 15,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,08–4,10 (m, 1H, 4,79 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 6,52 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HRMS, berechnet für C₃₀H₄₇N₂O₆S₂: 595,2876. Gefunden: 595,2874.
Referenzbeispiel 1406
(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]propyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan, Methansulfonat (Salz)
Schritt 1: Herstellung von Dimesylat-Intermediat
Zu einer gekühlten (–20°C) Lösung von 5,0 g (65,7 mM) von 1,3-Propandiol in 50 ml Triethylamin und 200 ml Dichlormethan wurden 15,8 g (137,9 mM) Methansulfonylchlorid gegeben. Die Mischung wurde für 30 min gerührt und anschließend bis Umgebungstemperatur erwärmt und zwischen Ethylacetat und 1 N HCl aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 13,5 g (89%) des Dimesylat-Intermediats als ein klares gelbliches Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 2,12 (Quintett, J = 4,5 Hz, 4H), 3,58 (s, 6H), 4,38 (t, J = 5,4 HZ).
Schritt 2: Herstellung von Propylmesylat-Intermediat
Zu einer Lösung von 2,4 g (5,2 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) und 6,0 g (26,1 mM) Dimesylat-Intermediat (erhalten aus Schritt 1) in 50 ml Aceton wurden 3,6 g (26,1 mM) K₂CO₃ gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bis zum Rückfluss erhitzt, anschließend bis Umgebungstemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep 500) unter Verwendung von 36% Ethylacetat/Hexanen ergab 2,8 g (90%) des Propylmesylat-Intermediats als einen weißen Schaum:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,95 (m, 6H), 1,06–1,52 (m, 10H), 1,57–1,70 (m, 1H), 2,14–2,32 (m, 3H), 2,84 (s, 6H), 3,02 (s, 3H), 3,08 (AB_q, J_AB= 15,0 Hz, J = 46,9 Hz, 4,09–4,18 (m, 3H), 4,48 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H, 6,11 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H.
Schritt 3: Herstellung von guaternärem Salz
Zu einer Lösung von 1,2 g (2,0 mM) Propylmesylat-Intermediat (erhalten aus Schritt 2) in 20 ml Acetonitril wurden 0,3 g (2,9 mM) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 3 Stunden gerührt, anschließend auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung durch Anreiben mit Dichlormethan/Ethylether ergab 1,3 g (91%) der gewünschten Titelverbindung als einen weißen Feststoff: Fp.: (zers.). 230°–235°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,95 (m, 6H), 1,04–1,52 (m, 10H), 1,57–1,70 (m, 1H), 2,12–2,25 (m, 3H), 2,28–2,39 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,09 (AB_q, J_AB = 15,6 Hz, J = 42,2 Hz, 2H), 3,22–3,32 (m, 6H), 3,56–3,65 (m, 6H), 3,73–3,83 (m, 2H), 4,06–4,17 (9m, 3H), 5,47 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hr, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H. MS (ES+) m/e 612,4. HRMS (ES+) berechnet für C₃₅H₅₄N₃O₄S^*: 612,3835. Gefunden: 612,3840.
Referenzbeispiel 1407
(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]propyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-methylbenzolsulfonat (Salz)
Schritt 1: Herstellung von Propyltosylat-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (5,0 g, 10,9 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in Aceton (100 ml) bei 25°C unter N₂ mit pulverförmigem K₂CO₃ (3,8 g, 27,2 mM, 2,5 val) und 1,3-Propandiol-di-p-tosylat (13,0 g, 32,6 mM, 3,0 val) behandelt und die resultierende Mischung für 21 Stunden bei 65°C gerührt. Die cremefarbene Aufschlämmung wurde bis 25°C gekühlt und durch eine Sinterglasnutsche filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in EtOAc (150 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäss. NaHCO₃ (2 × 150 ml) und gesättigter wäss. NaCl (2 × 150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, um ein blass orangefarbenes Öl zu ergeben. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie (4,4 × 35 cm Siliciumdioxid, 20– 30% EtOAc/Hexan) ergab das Propyltosylat-Intermediat (6,0 g, 80%) als einen weißen Schaum:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,91 (m, 6H), 1,11–1,47 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 49,0 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,10 (m, 1H, 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,29 (s, 1H, 5,48 (s, 1H), 5,98 (s, 1H, 6,51 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
Schritt 2: Herstellung von guaternärem Salz
Es wurde eine Lösung von Propyltosylat-Intermediat (1,05 g, 1,56 mM, erhalten aus Schritt 1) in Acetonitril (15 ml) bei 25°C unter N₂ mit Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO, 0,26 g, 2,34 mM, 1,5 val) behandelt und für 6 Stunden bei 50°C gerührt und anschließend für 14 Stunden bei 25°C. Die blasse bernsteinfarbene Lösung wurde bis 25°C gekühlt und unter Vakuum eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge CH₂Cl₂ (5 ml) aufgelöst und mit Et₂O (100 ml) unter heftigem Rühren für 4 Stunden verdünnt, währenddessen ein weißer Niederschlag ausfiel. Der weiße Feststoff wurde aufgenommen (Et₂O-Wäsche), um die gewünschte Titelverbindung (1,11 g, 90%) als einen weißen amorphen Feststoff zu ergeben: Fp.: 136,5°–142°C (zers.);
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89 (m, 6H), 1,12–1,43 (br m, 9H), 1,61 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 3,07 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 39,5 Hz, 2H), 3,49 (br s, 6H), 3,68 (m, 1H, 3,74 (br s, 6H), 3,96 (br s, 2H), 4,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,96 (d J = 2,4 Hz, 1H, 6,49 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS. Berechnet für C₃₅H₅₄N₃O₄S: 612,3835. Gefunden: 612,3832.
Referenzbeispiel 1408
(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]butyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanmethansulfonat (Salz)
Schritt 1: Herstellung von Butylmesylat-Intermediat
Es wurde eine Mischung von 1,00 g (2,18 mM) 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10), 2,68 g (10,88 mM) Busulfan und 1,50 g (10,88 mM) Kaliumcarbonat in 20 ml Aceton über Nacht am Rückfluss gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und die rohe Substanz in 30 ml Ethylacetat aufgelöst. Der unlösliche Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der resultierende weiße Schaum wurde durch eine Silicagelsäule chromatographiert und mit 30% Ethylacetat/Hexan eluiert, um 1,02 g (77%) Butylmesylat-Intermediat als einen weißen Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (m, 6H), 1,20–1,67 (m, 12H), 1,98 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,04 (s, 3H), 3,08 (AB_q, 2H), 4,05 (t, J = 5,55 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 6,52 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Ester-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 520 mg (0,85 mM) Butylmesylat-Intermediat (erhalten aus Schritt 1) und 191 mg (1,71 mM) DABCO in 10 ml Acetonitril für 4 Stunden bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, um einen weißen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde zerkleinert und mit Ether gewaschen. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 540 mg (88%) der gewünschten Titelverbindung zu ergeben, die aus Dichlormethan und Aceton als ein weißer Feststoff umkristallisiert wurde: Fp.: 248°–251°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,91 (m, 6H), 1,14–1,47 (m, 14H), 1,63 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,07 (AB_q, 2H), 3,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,60 (m, 8H), 4,08 (m, 3H), 5,47 (s, 1H, 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 6,51 (dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H.
Referenzbeispiel 1409
(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]butyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-methylbenzolsulfonat (Salz)
Schritt 1: Herstellung von Propyltosylat-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (5,0 g, 10,9 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in Aceton (100 ml) bei 25°C unter N₂ mit pulverförmigem K₂CO₃ (3,8 g, 27,2 mM, 2,5 val) und 1,4-Butandiol-di-p-tosylat (13,0 g, 32,6 mM, 3,0 val) behandelt und die resultierende Lösung für 21 Stunden bei 65°C gerührt. Die cremefarbene Aufschlämmung wurde bis 25°C gekühlt und durch eine Sinterglasnutsche filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand in EtOAc (150 ml) aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigter wäss. NaHCO₃ (2 × 150 ml) und gesättigter wäss. NaCl (2 × 150 ml) gewaschen. Der Extrakt wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, um ein blasses orangefarbenes Öl zu ergeben. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie (4,4 × 35 cm Siliciumdioxid, 20–30% EtOAc/Hexan) ergab das Propyltosylat-Intermediat (6,0 g, 80%) als einen weißen Schaum:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89 (m, 6H), 1,10–1,44 (br m, 10H), 1,61 (m, 1H), 1,84 (m, 4H), 2,19 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,80 (s, 6H), 3,03 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 46,3 Hz, 2H), 3,93 (m, 2H), 4,06–4,13 (m, 4H), 5,44 (s, 1H, 5,96 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (m, 1H.
Schritt 2: Herstellung von guaternärem Salz
Es wurde eine Lösung von Propyltosylat-Intermediat (5,8 g, 8,5 mM, erhalten aus Schritt 1) in Acetonitril (100 ml) bei 25°C unter N₂ mit Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO, 1,1 g, 10,1 mM, 1,2 val) behandelt und für 6 Stunden bei 45°C gerührt. Die blassgelbe Lösung wurde bis 25°C gekühlt und unter Vakuum eingeengt, um einen weißlichen Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde in einer minimalen Menge von CH₂Cl₂ (5 ml) aufgelöst und mit Et₂O (100 ml) unter heftigem Rühren für 3 Stunden verdünnt, währenddessen ein weißer Feststoff ausgefällt wurde. Der weiße Feststoff wurde aufgenommen und aus EtOAc/Hexan umkristallisiert, um die gewünschte Titelverbindung (5,7 g, 85%) als farblose Nadeln zu ergeben: Fp.: 223°–231°C (zers.);
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86 (m, 6H), 1,09–1,43 (br m, 12H), 1,61–1,90 (br m, 5H), 2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (s, 6H), 3,03 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 30,0 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 5,39 (s, 2H), 5,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H); HRMS. Berechnet für C₃₆H₅₆N₃O₄S: 626,3992. Gefunden: 626,3994. Anal. berechnet für C₄₃H₆₃N₃O₇S₂: C, 64,71; H, 7,96; N, 5,27. Gefunden: C, 64,36; H, 8,10; N, 5,32.
Referenzbeispiel 1410
(4R-cis)-4-[4-[3,3-Dibutjrl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]-N,N,N-triethyl-1-butanaminium
Es wurde eine Lösung von 1 g (1,64 mM) des Butylmesylat-Intermediats (erhalten aus Beispiel 1408, Schritt 1) und 15 ml Triethylamin in 10 ml Acetonitril für 2 Tage bei 50°C erhitzt. Das Lösemittel wurde abgetrieben und der Rückstand mit Ether und Ethylacetat angerieben, um 500 mg (43%) des Produktes als einen halbfesten Stoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,8 (m, 6H), 1–1,6 (m, 24H), 2,1 (m, 1H), 2,6 (s, 3H), 2,7 (s, 6H), 2,9 (d, J = 15 Hz, 1H, 3,0 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,3 (m, 8H), 4,0 (m, 4H), 5,3 (s, 1H, 5,9 (s, 1H), 6,4 (m, 1H, 6,8 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 7 Hz, 1H. MS m/e 615.
Referenzbeispiel 1411
(4R-cis)-1-[4-[4-[3, 3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]butyl]-3-hydroxypyridiniummethansulfonat (Salz)
Es wurde eine Lösung von 1 g (1,64 mM) des Butylmesylat-Intermediats (erhalten aus Beispiel 1408, Schritt 1) und 234 mg (2,46 mM) 3-Hydroxypyridin in 1 ml Dimethylformamid für 20 Stunden bei 70°C erhitzt. Das Lösemittel wurde abgetrieben und der Rückstand mit Ether und Ethylacetat angerieben, um 990 mg (86%) des Produktes als einen halbfesten Stoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,9 (m, 6H), 1–1,5 (m, 10H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 2– 2,4 (m, 3H), 2,9 (s, 6H), 3,1 (d, J = 15 Hz, 1H, 3,2 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,1 (m, 3H, 4,7 (m, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,6 (m, 1H, 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 (m, 1H, 8,0 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 9,1 (s, 1H). MS m/e 609.
Referenzbeispiel 1412
(4R-cis)-1-[5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentyl]chinoliniummethansulfonat (Salz)
Schritt 1: Herstellung von Pentylmesylat-Intermediat
Zu einer gerührten Lösung von 231 mg (5,79 mM, 60% Dispersion) von NaH in 22 ml DMF wurden 2,05 g (4,45 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Mischung wurden 18,02 g (55,63 mM) 1,5-Diiodpentan gegeben und die Lösung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das DMF wurde unter Hochvakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Pentylmesylat-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–2,0 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H, 6,1 (d, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H.
Schritt 2: Herstellung von guaternärem Salz
Es wurden zu 1,0 g (1,53 mM) des Pentylmesylat-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) 3,94 g (30,5 mM) Chinolin und 30 ml Acetonitril zugesetzt. Die Lösung wurde unter N₂ für 10 Tage bei 45°C erhitzt. Der eingeengte Rückstand wurde mit Hilfe der Umkehrphasen-C18-Säulenchromatographie gereinigt. Das erhaltene Material wurde mit Hilfe der Ionenaustauschchromatographie in sein Mesylat-Anion ausgetauscht, um die gewünschte Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben: Fp.: 136°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,95 (q, 6H), 1,05–2,25 (m, 18H), 2,8 (s, 9H), 3,0 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,28 (t, 2H), 5,42 (s, 1H, 5,95 (s, 1H), 6,45 (d, 1H, 6,82 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,82 (d, 1H, 7,9 (t, 1H, 8,2 (t, 2H), 8,3 (q, 2H), 8,98 (d, 1H), 10,2 (d, 1H). HRMS. Berechnet für C₄₀H₅₃N₂O₄S : 657,3726. Gefunden: 657,3736. Anal. berechnet für C₄₀H₅₃N₂O₄S·CH₃O₃S: C, 65,40; H, 7,50; N, 3,72; S, 8,52. Gefunden: C, 62,9; H, 7,42; N, 3,56; S, 8,41.
Referenzbeispiel 1413
(4R-cis)-[5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentyl]propandionsäure
Schritt 1: Herstellung von Pentylbromid-Intermediat
Zu einer gerührten Lösung von 0,63 g (15,72 mM, 60% Dispersion) von NaH in 85 ml DMF wurden 6,0 g (13,1 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Lösung wurden 37,7 g (163,75 mM) 1,5-Dibrompentan zugesetzt und die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Pentylbromid-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–2,0 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,5 (d, 1H, 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Dibenzylester-Intermediat
Zu der Mischung von 59 mg (1,476 mM, 60% Dispersion) von NaH in 27 ml THF und 9 ml DMF wurden bei 0°C 0,84 g (2,952 mM) Dibenzylmalonat (Aldrich) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 15 min gerührt. Zu der Lösung wurden 0,5987 g (0,984 mM) des Pentylbromid-Intermediats zugegeben und die Mischung bei 80°C über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Dibenzylester-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–2,0 (m, 19H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (t, 1H, 3,9 (t, 2H), 4,1 (d, 1H), 5,18 (s, 4H), 5,42 (s, 1H, 5,95 (s, 1H, 6,5 (d, 1H, 6,9 (d, 2H), 7,2–7,4 (m, 12H), 7,85 (d, 1H.
Schritt 3: Herstellung von Disäure
Es wurde eine Suspension von 0,539 g (0,664 mM) des Dibenzylester-Intermediats (erhalten aus Schritt 2) und 25 mg von 10% Pd/C in 30 ml Ethanol unter 20 psi Wasserstoffgas für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur bewegt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um die gewünschte Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben: Fp.: 118°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,9 (d, 6H), 1,05–2,2 (m, 20H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (s, 1H, 3,95 (s, 1H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H, 6,5 (d, 1H, 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,85 (d, 1H. HRMS. Berechnet für C₃₄H₄₉NO₈S: 632,3257. Gefunden: 632,3264. Anal. berechnet für C₃₄H₄₉NO₈S: C, 64,63; N, 7,82; N, 2,22; S, 5,08. Gefunden: C, 63,82; H, 7,89; N, 2,14; S, 4,93.
Referenzbeispiel 1414
(4R-cis)-3,3-Dibutyl-5-[4-[[5-(diethylamino)pentyl]oxy]phenyl]-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepen-4-ol-1,1-dioxid
Schritt 1: Herstellung von Pentyliodid-Intermediat
Zu einer Lösung von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1-1-dioxid (3 g, 6,53 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in 100 ml Dimethylformamid wurden 198 mg (7,83 mM) 95%iges Natriumhydrid zugesetzt. Die Mischung wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt und Diiodpentan zugesetzt. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Ethylacetat und Wasser verdünnt. Die wäss. Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die. vereinte organische Schicht mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Silicagel chromatographiert, mit Hexan/Ethylacetat (1/5) eluiert, um 2,92 g (4,46 mM) des Pentyliodid-Intermediats zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,9 (m, 6H), 1–1,15 (m, 11H), 1,6 (m, 3H), 1,8 (m, 4H), 2,2 (m, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 3,2 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (m, 1H, 4,1 (s, 1H), 5,5 (s, 1H, 6,1 (s, 1H), 6,6 (m, 1H, 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 7 Hz, 1H.
Schritt 2: Herstellung von Amin
Es wurde eine Lösung von 550 mg (0,76 mM) des Pentyliodid-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) und 279 mg (3,81 mM) Diethylamin in 3 ml Acetonitril über Nacht bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt, um einen gelblich-braunen Schaum zu ergeben. Der Schaum wurde in 10 ml Ethylacetat aufgelöst und mit 50 ml gesättigter Natriumcarbonat-Lösung 2 Mal gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 390 mg (85%) der gewünschten Titelverbindung als einen gelben festen Schaum zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89 (m, 6H), 1,20–1,47 (m, 12H), 1,53–1,67 (m, 4H), 1,76–1,90 (m, 8H), 2,21 (m, 1H), 2,74–2,92 (m, 12H), 3,07 (AB_q, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H, 5,48 (s, 1H, 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 6,51 (dd, J = 9,2 Hz, 2,6 Hz, 1H, 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9 Hz, 1H.
Referenzbeispiel 1415
(4R-cis)-N-(Carboxymethyl)-N-[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-1-benzothiepen-5-yl]phenoxy]pentyl]glycin
Schritt 1: Herstellung von Diester-Intermediat
Es wurde eine Mischung von 8,6 g (14,1 mM) Pentylbromid-Intermediat (erhalten aus Beispiel 1413, Schritt 1), 65 g (0,35 mM) Diethylamindiacetat und 7,5 g (71 mM) wasserfreiem Na₂CO₃ für 3 Stunden bei 160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die flüchtigen Substanzen wurden im Vakuum abgetrieben, um 9,6 g (95%) des Diester-Intermediats zu ergeben. Das ¹HNMR-Spektrum stand in Übereinstimmung mit der Struktur; MS (M + H) m/e 717.
Schritt 2: Herstellung von Disäure
Die Mischung des Diester-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) und 2,7 g (64,3 mM) LiOH in THF (75 ml) und Wasser (50 ml) wurden für 18 Stunden bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1% HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand wurde mit Hexan angerieben, abfiltriert, um 8,9 g (93%) der gewünschten Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben: Fp.: 148°–162°C;
¹HNMR (CD₃OD) δ 0,92 (t, 6H), 1,1–1,9 (m, 31H), 2,15 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,15 (AB_q, 2H), 3,75 (m, 1H, 4,1 (m, 6H), 5,3 (s, 1H, 6,1 (s, 1H), 6,6 (d, 1H, 7,0 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 1H); MS (M + H) m/e 661. Anal. berechnet für [C₃₅H₅₂N₂O₈S + 1,5H₂O]: C, 61,11; H, 8,06; N, 4,07; S, 4,66. Gefunden: C, 61,00; N, 7,72; N, 3,89; S, 4,47.
Referenzbeispiel 1416
(4R-cis)-5-[4-[[5-[Bis[2-(Diethylamino)ethyl]amino]pentyl]oxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-1-benzothiepen-4-ol-1,1-dioxid
Es wurde eine Lösung von 1 g Pentyliodid-Intermediat (1,53 mM, erhalten aus Beispiel 1414, Schritt 1) in N,N,N',N'-Tetraethyldiethylentriamin für 4 Stunden bis 80°C erhitzt. Die Mischung wurde in Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃ aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Umkehrphasenchromatographie gereinigt. Die Fraktionen, die das Produkt enthielten, wurden unter Vakuum eingeengt, in Ethylacetat aufgelöst und mit gesättigter NaHCO₃ gewaschen. Der Rückstand wurde getrocknet und im Vakuum eingeengt, um 840 mg (74%) der gewünschten Titelverbindung als ein dickes Öl zu ergeben;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,8 (m, 6H), 1–1,6 (m, 28H), 1,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,5 (m, 18H), 2,7 (s, 6H), 2,9 (d, J = 15 Hz, 1H, 3,1 (d, J = 15 Hz, 1H, 3,9 (m, 2H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (s, 1H), 5,4 (s, 1H, 6,0 (s, 1H, 6,4 (m, 1H, 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,8 (d, J = 7 Hz, 1H). MS (M + H) m/e 743.
Referenzbeispiel 1417
(4R-cis)-3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-5-[4-[[5-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]pentyl]oxy]phenyl]-1-benzothiepen-4-ol-1,1-dioxid
Es wurde eine Lösung von 1 g Pentyliodid-Intermediat (1,53 mM, erhalten aus Beispiel 1414, Schritt 1) und 3,4 g (30,6 mM) Histamin für 17 Stunden bis 50°C erhitzt. Die Mischung wurde in Ethylacetat und gesättigter NaNCO₃ aufgelöst. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether angerieben, um 588 mg (60%) der gewünschten Titelverbindung als eine halbfeste Substanz zu ergeben;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,9 (m, 6H), 1–1,7 (m, 14H), 1,9 (m, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (m, 3H), 3,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,1 (m, 3H), 5,5 (s, 1H, 6,0 (s, 1H, 6,5 (m, 1H, 6,8 (s, 1H, 6,9 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,9 (d, J = 8 Hz, 1H. MS (M + H) m/e 639.
Referenzbeispiel 1418
(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepen-5-yl]phenoxy]pentyl]-N'-ethyl-N,N,N',N'-tetramethyl-1,2-ethandiaminium-dichlorid
Schritt 1: Herstellung von Pentylbromid-Intermediat
Es wurde eine Mischung von 5-(4'-Nydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1-1-dioxid (1,680 g, 3,66 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) und Natriumhydrid (0,250 g, 6,25 mM) in 30 ml DMF in einem trockenen, 100 ml-Rundkolben unter N₂ gerührt. zu dieser Lösung wurde 1,5-Dibrompentan (6,0 ml/44,0 mM) zugesetzt und die resultierende Mischung für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Salzlösung (100 ml) und H₂O (20 ml) verdünnt und die Mischung mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereint, getrocknet (MgSO₄), filtriert und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Filtration durch Silicagel und Eluieren mit 20% EtOAc/Nexan und Eindampfen unter Vakuum ergab Pentylbromid-Intermediat als einen weißen schaumigen Feststoff (1,783 g, 80%):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84 0,95 (m, 6H), 1,02–1,56 (m, 10H), 1,58–1,70 (m, 3H), 1,78–2,03 (m, 4H), 2,15–2,24 (m, 1H, 2,77 (s, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 (AB_q, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 5,99 (d, 1H, 6,50 (dd, 1H, 6,91 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,88 (d, 1H).
Schritt 2: Herstellung von monoquaternärem Salz
Die Mischung von Pentylbromid-Intermediat (0,853 g, 1,40 mM, erhalten in Schritt 1), N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (1,0 ml/6,62 mM) in 30 ml Acetonitril wurde für 12 Stunden bei 40°C gerührt und das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt, um einen weißlichen schaumartigen Feststoff (1,052 g) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde in Acetonitril (1,5 ml) aufgelöst und mit Ethylether angerieben. Das Lösemittel wurde dekantiert, um einen klebrigen Feststoff zu ergeben. Diese Methode des Anreibens wurde 2 Mal wiederholt und der resultierende klebrige Feststoff unter Vakuum eingeengt, um das monoquaternäre Salz als einen weißlichen schaumartigen Feststoff zu erhalten (0,951 g, 94%):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,81 (t, 6H), 0,96–1,64 (m, 13H), 1,62–1,85 (m, 4H), 2,03– 2,18 (m, 1H), 2,20 (s, 6H), 2,67 (t, 2H), 2,74 (s, 6H), 2,98 (AB_q, 2H), 3,30–3,42 (m, 1H, 3,38 (s, 6H), 3,60–3,75 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 4,01 (s, 1H), 5,37 (s, 1H), 5,92 (s, 1H, 6,41 (dd, 1H, 6,81 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,77 (d, 1H.
Schritt 3: Herstellung von diguaternärem Salz
Das monoquaternäre Salz (0,933 g, 1,29 mM, erhalten aus Schritt 2), Iodethan (0,300 ml/3,75 mM) und Acetonitril (30,0 ml) wurden in einer 4 oz.-Fischer-Porter-Flasche vereint. Das Reaktionsgefäß wurde mit N₂ gespült, verschlossen, mit einem Magnetrührer ausgestattet und bis 50°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt, um einen gelben schaumartigen Feststoff zu ergeben (1,166 g). Der Feststoff wurde in Dichlormethan/Acetonitril aufgelöst und mit Ethylether ausgefällt. Nach dem Kühlen über Nacht bis 0°C wurde der resultierende Feststoff abfiltriert, mit Ethylether gewaschen und unter Vakuum eingeengt, um das diquaternäre Salz als einen weißlichen Feststoff zu ergeben (1,046 g, 92%):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,59 (t, 6H), 0,70–1,10 (m, 9H), 1,16 (t, 3H), 1,22–1,80 (m, 9H), 2,42 (s, 6H), 2,78 (d, 2H), 2,98 (s, 6H), 3,02 (s, 6H), 3,22–3,37 (m, 4H), 3,63–3,78 (m, 4H), 3,80 (s, 4H), 4,93 (s, 1H, 5,71 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 6,61 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,40 (d, 1H.
Schritt 4: Herstellung von diguaternärem Salz
Das Iodobromsalz (erhalten aus Schritt 3) wurde in sein entsprechendes Chloridsalz umgewandelt, indem BioradAG2X8-Harz verwendet und mit 70%H₂O/Acetonitril eluiert wurde, um die gewünschte Titelverbindung als einen weißen schaumartigen Feststoff zu erhalten (0,746g, 84%), Fp. 193,0° bis 197,0°C;
¹HNMR (CD₃OD) δ 0,59 (t, J = 6,0 Hz, 6H), 0,70–1,12 (m, 9H), 1,16 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,24–1,90 (m, 9H), 2,50 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,11 (s, 6H), 3,24–3,50 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,16 (s, 4H), 5,02 (s, 1H), 5,72 (s, 1H, 6,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₉H₆₇N₃O₄SCl: 708,4541. Gefunden: 708,4598.
Referenzbeispiel 1419
[4R-[4a,5a(4R*,5R*)]]-N,N'-Bis[5-[4-(3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepen-5-yl]phenoxy]pentyl]-N,N,N',N'-tetramethyl-1,6-hexandiaminium-dichlorid
Das Pentylbromid-Intermediat (1,002 g, 1,64 mM, erhalten aus Beispiel 1418, Schritt 1) und N,N,N',N'-Tetramethyl-1,6-hexandiamin (0,100 g, 0,580 mM) in 5 ml Acetonitril wurde in eine 4 oz. Fischer-Porter-Flasche gegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit N₂ gespült, verschlossen, mit einem Magnetrührer ausgestattet und bis 50°C erhitzt. Nach 15 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und in Vakuum eingeengt, um einen weißlichen schaumartigen Feststoff zu ergeben (1,141 g). Der Feststoff wurde in Acetonitril aufgelöst und mit Ethylether ausgefällt. Nach dem Kühlen bis 0°C wurde das Lösemittel abgegossen, um einen klebrigen weißlichen Feststoff zu liefern. Diese Methode des Anreibens wurde wiederholt und der resultierende klebrige Feststoff unter Vakuum eingeengt, um das gewünschte Dibromidsalz als einen weißlichen schaumartigen Feststoff zu ergeben (0,843 g, quantitativ):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,85 (m, 12H), 1,01–1,70 (m, 30H), 1,76–2,08 (m, 12H), 2,18 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,79 (s, 12H), 3,03 (AB_q, 4H), 3,35 (s, 12H), 3,52 (br s, 6H), 3,72 (br s, 4H), 3,97 (br s, 4H), 4,08 (br s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Das Dibromidsalz wurde in sein entsprechendes Dichloridsalz unter Verwendung von Biorad AG 2X8-Harz und unter Anwendung von Eluieren mit 70% H₂O/CH₃CN umgewandelt, um die gewünschte Titelverbindung als einen weißlichen schaumartigen Feststoff zu ergeben (0,676 g, 86%): Fp.: 178,0°–182,0°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,80–0,90 (m, 12H), 1,01–1,70 (m, 30H), 1,75–2,06 (m, 12H), 2,16 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,79 (s, 12H), 3,03 (AB_q, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,49 (br s, 6H), 3,70 (br s, 4H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 4H), 4,08 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5,986 (s, 1H), 5,993 (s, 1H), 6,49 (d, J = 9,0, 1H), 6,50 (d, J = 9,0, 1H), 6,87 (d, J = 8,4, 4H), 7,83 (d, J = 8,1, 4H), 7,84 (d, J = 8,7, 2H), HRMS. Berechnet für C₃₆H₅₈N₂O₄S: 614.4118. Gefunden: 614.4148.
Referenzbeispiel 1420
(4R-cis)-3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-5-[4-[[5-(1H-tetrazol-5-yl)pentyl]oxy]phenyl]-1-benzothiepin-4-ol-1,1-dioxid
Schritt 1: Herstellung von Pentylbromid-Intermediat
Zu einer gerührten Suspension von 1,01 g (25,4 mM, 60% Öldispersion) aus Natriumhydrid in 150 ml DMF wurden 9,0 g (19,5 mM) 5-(4'-Nydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) portionsweise zugesetzt. Nach 30 min wurde das Reaktionsgemisch in einem Wasserbad (15°C) gekühlt und 4,48 g (195 mM) 1,5-Dibrompropan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt und mit 50 ml gesättigter NH₄Cl abgeschreckt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters Prep 500) unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexanen lieferte 10,17 g (85%) des Pentylbromid-Intermediats als einen farblosen Schaum: Fp.: 65°–70°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,98 (m, 6H), 1,04–1,52 (m, 10H), 1,58–1,65 (m, 3H), 1,82 (p, J = 6,8 Hz, 2H), 1,94 (p, J = 7,0 Hz, 2H), 2,12–2,26 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,06 (AB_q J_AB = 15,2, 45,3 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H, 5,47 (s, 1H, 6,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H, 6,68 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H, 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Pentylnitril-Intermediat
Zu einer gerührten Lösung von 378 mg (0,621 mM) des Pentylbromid-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) in 1 ml DMSO wurden 37 mg (0,745 mM) Natriumcyanid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 278 mg (93% RPHPLC-Reinheit, ca. 75%) des Pentylnitril-Intermediats als einen farblosen Schaum zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,96 (m, 6H), 1,02–1,21 (m, 1H), 1,21–1,52 (m, 19H), 1,58–1,92 (m, 7H), 2,16–2,28 (m, 1H), 2,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,83 (s, 6H), 3,08 (AB_q, 15,0, 47,5 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,49 (s, 1H, 6,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H. MS (ES, M + H) m/e 555.
Schritt 3: Herstellung von Tetrazol
Es wurde eine Lösung von 275 mg (0,5 mM) des Nitril-Intermediats (erhalten aus Schritt 2) und 666 mg (3,23 mM) Azidotrimethylzinn in 5 ml Toluol für 60 Stunden bei 80°C unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Umkehrphasenchromatographie (Waters-Delta prep) unter Verwendung von 60% Wasser/Acetonitril ergab 226 mg der gewünschten Titelverbindung (75%) als einen farblosen Schaum: Fp.: 80°–85°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,83–0,95 (m, 6H), 1,30–1,52 (m, 10H), 1,52–1,73 (m, 3H), 1,79–1,99 (m, 4H), 2,14–2,26 (m, 1H), 2,91 (s, 6H), 3,02–3,22 (m, 4H), 3,92– 4,06 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 6,74 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS berechnet für C₃₂H₄₈N₅O₂S: 598,3427. Gefunden: 598,3443.
Referenzbeispiel 1421
(4R-cis)-4-[[5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentyl]oxy]-2,6-pyridincarbonsäure
Schritt 1: Herstellung von Pentylbromid-Intermediat
Zu einer Lösung von 0,63 g (15,72 mM, 60% Dispersion) von NaH in 85 ml DMF wurden 6,0 g (13,1 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Lösung wurden 37,7 g (163,75 mM) 1,5-Dibrompentan zugesetzt und bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Pentylbromid-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–2,0 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 6,0 (s, 1H, 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H.
Schritt 2: Veresterung von Chelidamsäure
Es wurde eine Lösung von 10 g (54,6 mM) Chelidamsäure, 23,0 g (120,12 mM) von 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid, 1,33 g (10,8 mM) 4-Dimethylaminopyridin und 12,4 ml (120,12 mM) Benzylalkohol in 100 ml DMF bei Umgebungstemperatur über Nacht unter N₂ gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, mit 5% NaHCO₃, 5% Essigsäure, Wasser und Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um Dibenzylchelidamsäureester zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 5,4 (s, 4H), 7,4 (m, 12H).
Schritt 3: Herstellung von Pyridinylbenzylester-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 79 mg (1,972 mM, 60% Dispersion) von NaH und 0,716 g (1,972 mM) von Dibenzylchelidamsäureester (erhalten aus Schritt 2) in 17,5 ml DMF bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt. Zu der Lösung wurden 1,0 g (1,643 mM) des Pentylbromid-Intermediats zugesetzt und die Mischung unter N₂ über Nacht bei 40°C gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Pyridinyldibenzylester-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–2,0 (m, 19H), 2,2 (t, 1H, 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,4 (s, 4H), 5,42 (s, 1H), 6,0 (s, 1H, 6,5 (d, 1H, 6,9 (d, 2H), 7,3–7,5 (m, 12H), 7,78 (s, 2H), 7,9 (d, 1H).
Schritt 4: Herstellung von Pyridinyldisäure
Es wurde eine Suspension von 0,8813 g (0,99 mM) von Dibenzylester (erhalten aus Schritt 3) und 40 mg 10% Pd/C in 35 ml Ethanol und 5 ml THF bei Umgebungstemperatur unter 20 psi Wasserstoffgas für 2 Stunden bewegt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt um die gewünschte Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben: Fp.: 143°C:
¹HNMR (THF-d8) 0,95 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 15H), 1,9 (m, 4H), 2,22 (t, 1H, 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,3 (s, 2H), 5,4 (s, 1H, 6,05 (s, 1H), 6,5 (d, 1H, 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (s, 2H), HRMS. Berechnet für C₃₈H₅₀N₂O₉S: 711,3315. Gefunden: 711,3322. Anal. berechnet für C₃₈H₅₀N₂O₉S: C, 64,20; N, 7,09; N, 3,94; S, 4,51. Gefunden: C, 62,34; H, 6,97; N, 4,01; S, 4,48.
Referenzbeispiel 1422
(4R-cis)-[5-[4-[3,3-D ibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentyl]guanidin
Schritt 1: Herstellung von Pentylazid-Intermediat
Zu einer Lösung von 200 mg (0,328 mM) des Pentylbromid-Intermediats (erhalten aus Beispiel 1420, Schritt 1) in 0,75 ml DMSO wurden unter Rühren 32 mg (0,493 mM) Natriumazid und eine katalytische Menge von Natriumiodid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 64 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter einem Stickstoffstrom eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 155 mg (92% RPHPLC-Reinheit, etwa 76% Ausbeute) des Pentylazid-Intermediats als einen farblosen Schaum zu ergeben. Die Probe wurde ohne weitere Reinigung verwendet: Fp.: 45°–50°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,83–0,93 (m, 6H), 1,03–1,48 (m, 10H), 1,54–1,74 (m, 5H), 1,78–1,86 (m, 1H), 2,14–2,26 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (AB_q, J_AB = 15,0, 48,0 Hz, 2H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,47 (s, 1H, 6,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS (FAB, M + H) m/e 571.
Schritt 2: Herstellung von Pentylamin-Intermediat
Zu einer Lösung von 0,67 g (1,17 mM) des Azid-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) in 75 ml Ethanol wurden 0,10 g 10% Palladium-auf-Kohlenstoff zugesetzt und die Mischung unter 49 psi Wasserstoff bei Umgebungstemperatur für 3,5 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 0,62 g (86% RPHPLC-Reinheit, ca. 84%) Pentyl amin-Intermediat als einen weißlichen Schaum zu ergeben. Die Probe wurde ohne weitere Reinigung verwendet: Fp.: 70°-85°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,96 (m, 6H), 1,06–1,75 (m, 15H), 1,79–1,93 (m, 4H), 2,15–2,28 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 2,96–3,20 (m, 4H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,04–4,14 (m, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H, 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS (ES, M + H ) m/e 545.
Schritt 3: Herstellung von Guanidin
Zu einer Lösung von 258 mg (0,474 mM) Pentylamino-Intermediat (erhalten aus Schritt 2) und 81 mg (0,551 mM) von 1H-Pyrazol-1-carboxamidin-hydrochlorid in 1,5 ml DMF wurden unter Rühren 71 mg (0,551 mM) Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt. Die Reinigung mit Hilfe der Umkehrphasenchromatographie (Waters-Delta prep) unter Verwendung von 60% Wasser/Acetonitril ergab 120 mg (43%) der gewünschten Titelverbindung als einen farblosen schaumartigen Feststoff: Fp.: 67,0°–72,5°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,93 (m, 6H), 1,05–1,17 (m, 1H), 1,26–1,90 (m, 16H), 2,07–2,24 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 2,99–3,19 (m, 4H), 3,98 (br s, 2H), 4,12 (s, 1H, 5,46 (s, 1H), 6,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,1, 8,0 Hz, 1H, 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₂H₅₀N₄O₄S: 586,3552. Gefunden (M + H): 587,3620.
Referenzbeispiel 1423
(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]pentyl]glycin
Schritt 1: Herstellung von Pentylazid-Intermediat
Zu einer Lösung von Pentylbromid-Intermediat (400 mg, 0,657 mM, erhalten aus Beispiel 1420, Schritt 1) in Dimethylsulfoxid (20 ml) wurde Natriumazid (47 mg, 0,723 mM, 1,1 val) zugesetzt und die resultierende klare Lösung für 16 Stunden bei 23°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und sodann mit Wasser (2 × 100 ml) und Salzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, um 390 mg (quantitativ) Pentylazid-Intermediat als ein gelbes Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,82–0,90 (m, 7H), 1,05–1,56 (m, 12H), 1,59–1,71 (m, 3H), 1,78–2,01 (m, 4H), 2,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,08 (q, 2H), 3,44 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,91 (br s, 1H, 5,47 (s, 1H, 6,13 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H, 7,14 (AB_q, 4H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Aminoester-Intermediat
Es wurde eine Suspension von Pentylazid-Intermediat (390 mg, 0,684 mM, erhalten aus Schritt 1) und 100 mg Palladium-auf-Kohlenstoff in Ethanol (15 ml) unter einer Wasserstoffgasatomsphäre (48 psi) für 4,5 Stunden bewegt. Die ethanolische Suspension wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde sofort mit Acetonitrl (15 ml) verdünnt, gefolgt von einem Zusatz von Triethylamin (0,156 ml) und Bromessigsäurebenzylester (0,212 g, 0,925 mM, 1,35 val). Das Reaktionsgemisch wurde für 48 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 × 20 ml) und Salzlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingedampft, um 420 mg (89%) des Aminoester-Intermediats als ein gelbes Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,82–0,90 (m, 6H), 1,05–1,56 (m, 14H), 1,58–1,71 (m, 3H), 1,78–2,01 (m, 4H), 2,20 (t, J = 8,3 Hz, 1H, 2,75 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 2,795 (s, 6H), 3,08 (q, 2H), 3,68–3,85 (m, 2H), 3,87–4,04 (m, 2H), 4,09 (s, 1H, 5,147 (s, 1H), 5,46 (s, 1H, 5,98 (d, J = 7,58, 1H, 6,50 (dd, 1H), 6,85–6,87 (m, 2H), 7,28– 7,45 (m, 5H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H). MS (ES) m/e 693.
Schritt 3: Herstellung von Säure
Es wurde eine Suspension von Benzylester-Intermediat (0,420 g, 0,61 mM, erhalten aus Schritt 2) und 100 mg Palladium-auf-Kohlenstoff in Ethanol (15 ml) unter einer Atmosphäre von Wasserstoffgas (48 psi) für 16 Stunden bewegt. Die Suspension wurde durch Celite filtriert und unter Vakuum eingeengt, um 0,330 g einer gelben halbfesten Substanz zu ergeben. Das Material wurde mit Diethylether angerieben und die zurückbleibende halbfeste Substanz im Vakuum getrocknet, um 0,19 g (52%) der gewünschten Titelverbindung als eine gelbe halbfeste Substanz zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86 (br s, 7H), 1,0–1,72 (m, 18H), 1,79 (br s, 2H), 1,98 (s, 2H), 2,09–2,24 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,99 (q, 2H), 3,96 (bs, 2H), 4,08 (s, 1H, 5,46 (s, 1H, 5,97 (s, 1H), 6,40–6,49 (m, 1H), 7,14 (AB_q, 4H), 7,85 (t, J = 7,93 Hz, 1H). MS (ES) m/e 603.
Referenzbeispiel 1424
(4R-cis)-4-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]benzoesäure
Schritt 1: Herstellung von Benzoat-Intermediat
Zu einer Lösung von 0,53 g (1,15 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in 10 ml Dimethylformamid wurden 35 mg (1,39 mM) von 95%igem Natriumhydrid zugesetzt und für 10 min gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden 525 mg (2,29 mM) Methyl-4-(brommethyl)benzoat gegeben und für 16 Stunden gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugesetzt, dieses mit Ethylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel eingedampft, um 0,51 g (73%) des Benzoat-Intermediats zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,96 (m, 6H), 1,14–1,47 (m, 10H), 1,60–1,64 (m, 1H, 2,20–2,23 (m, 1H, 2,80 (s, 6H), 2,99 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 15,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 4,09–4,15 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H, 6,50 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H, 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hzm 2H)m 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Schritt 1: Herstellung von Säure
Es wurde eine Lösung von 0,51 g (0,84 mM) des Benzoat-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) und 325 mg (2,53 mM) von KOSi (CH₃)₃ (Aldrich) in 16 ml THF für 3,5 Stunden gerührt. Das THF wurde abgedampft, Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösemittel abgedampft, um 0,30 g (60%) der gewünschten Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp.: 156°–159°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,94 (m, 6H), 1,24–1,43 (m, 10H), 1,62–1,66 (m, 1H, 2,20–2,24 (m, 1H, 2,84 (s, 6H), 3,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H, 3,17 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,50 (s, 1H, 6,16 (s, 1H, 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz 2H) 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H). HRMS. Berechnet für C₃₄H₄₄NO₆S: 594,2889. Gefunden: 594,2913.
Referenzbeispiel 1425
(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]pyridiniumchlorid
Schritt 1: Herstellung von Chlorbenzol-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (5,0 g, 10,9 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in Aceton (100 ml) bei 25°C unter N₂ mit pulverförmigem K₂CO₃ (2,3 g, 16,3 mM, 1,5 val) und α,α'-Dichlor-p-xylol (6,7 g, 38,1 mM, 3,5 val) behandelt und die resultierende Lösung für 48 Stunden bei 65°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis 25°C gekühlt und auf 1/5 des ursprünglichen Volumens eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc (150 ml) aufgelöst und mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen. Die wäss. Schicht wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert und die vereinten organischen Extrakte mit gesättigter wäss. NaCl (2 × 150 ml) gewaschen. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie (5,4 × 45 cm Siliciumdioxid, 25–40% EtOAc/Nexan) ergab das Chlorbenzyl-Intermediat (4,7 g, 72%) als einen weißlichen Schaum;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89–0,94 (m, 6H), 1,12–1,48 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,05 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 50,0 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,36–7,47 (m, 5H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz 1H).
Schritt 2: Herstellung von guaternärem Salz
Es wurde eine Lösung des Chlorbenzyl-Intermediats (1,0 g, 1,7 mM, erhalten aus Schritt 1) in Acetonitril (5 ml) bei 25°C unter N₂ mit Pyridin (5 ml) behandelt und für 36 Stunden bei 35°C gerührt. Die blasse bernsteinfarbene Lösung wurde bis 25°C gekühlt und unter Vakuum eingeengt, um die gewünschte Titelverbindung (1,08 g, 96%) als einen gelben Feststoff zu ergeben: Fp.: 154°– 156°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,83 (m, 6H), 1,06–1,44 (br m, 10H), 1,60 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,71 (s, 6H), 3,02 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 28,4 Hz, 2H), 4,09 (s, 1H), 5,00 (s, 2H), 5,38 (s, 1H), 5,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,41 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H, 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H, 7,40 (d, J = 7,7 Hz 4H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,93 (t, J = 6,8 Hz, 1H, 8,34 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 8,58 (br s, 1H), 9,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H). HRMS. Berechnet für C₃₉H₄₉N₂O₄S: 641,3413. Gefunden: 641,3425.
Referenzbeispiel 1426
(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid
Es wurde unter N₂ eine Lösung von 8,7 g (14,5 mM) des Chlorbenzyl-Intermediats (erhalten aus einer ähnlichen Prozedur wie die in Beispiel 1425, Schritt 1 ausgeführte) in 60 ml Acetonitril tropfenweise im Verlaufe einer Dauer von 30 min zu einer Lösung von 2,9 g (26,2 mM) Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO) in 40 ml Acetonitril bei 35°C zugesetzt, wobei während der Zugabe ein farbloser Niederschlag gebildet wurde. Die Aufschlämmung wurde für weitere 2 Stunden bei 35°C gerührt. Das Produkt wurde aufgenommen und mit 1 1 Acetonitril gewaschen, um 9,6 g (93%) der Titelverbindung als einen farblosen kristallinen Feststoff zu ergeben: Fp.: 223°–230°C (zers.):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89 (m, 6H), 1,27–1,52 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 43,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 4,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz 2H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₄₀H₅₆N₃O₄S: 674,3992. Gefunden: 674,4005.
Beispiel 1426a
(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3, 3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid
Es wurde eine Lösung des Chlorbenzyl-Intermediats (4,6 g, 7,7 mM, erhalten aus Beispiel 1425, Schritt 1) in Acetonitril (100 ml) bei 25°C unter N₂ mit Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO, 0,95 g, 8,5 mM, 1,1 val) behandelt und für 2 Stunden bei 35°C gerührt, währenddessen ein weißer Feststoff ausfiel. Der weiße Feststoff wurde aufgenommen, mit CH₃CN gewaschen und aus CH₃OH/Et₂O umkristallisiert, um die Titelverbindung (4,95 g, 91%) als einen weißen Feststoff zu ergeben: Fp.: 223°–230°C (zers.):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,89 (m, 6H), 1,27–1,52 (br m, 10H), 1,63 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,06 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 43,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 4,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz 2H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₄₀H₅₆N₃O₄S: 674,3992. Gefunden: 674,4005.
Referenzbeispiel 1427
(4R-cis)-N-(Carboxymethyl)-N-[[4-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methyl]glycin
Schritt 1: Herstellung von Chlorbenzol-Intermediat
Zu einer Lösung von 144 mg (3,59 mM, 60% Dispersion) von NaH in 29 ml DMF wurden unter Rühren 1,5 g (3,26 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetra-hydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 45 min gerührt. Zu der Lösung wurden 7,13 g (40,75 mM) Dichlor-p-xylol zugesetzt und die Mischung über Nacht gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Ex trakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Chlorbenzyl-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 11H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 4,1 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 5,1 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Aminodiester
Es wurde eine Mischung von 1,03 g (1,72 mM) Chlorbenzyl-Intermediat (erhalten aus Schritt 1), 1,63 g (8,6 mM) Diethylaminodiacetat und 0,72 g (8,6 mM) NaHCO₃ in 30 ml DMF für 6 Stunden bei 100°C gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ether extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um Aminodiester-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 17H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,55 (s, 4H), 3,95 (s, 2H), 4,1–4,2 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (s, 6H), 7,8 (d, 1H).
Schritt 3: Herstellung von Aminodisäure
Es wurde eine Lösung von 0,863 g (1,15 mM) von Dibenzylester (erhalten aus Schritt 2) und 0,232 g (5,52 mM) von LiOH in 30 ml THF und 30 ml Wasser für 4 Stunden bei 40°C unter N₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit 1% HCl gewaschen. Die wäss. Schicht wurde 2 Mal mit Ether extrahiert und die vereinten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um die gewünschte Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben: Fp.: 175°C;
¹HNMR (THF-d8) 0,95 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 11H), 2,22 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 4H), 3,9 (s, 2H), 4,1 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,78 (d, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₈H₅₀N₂O₈S: 695,3366. Gefunden: 695,3359. Anal. berechnet für C₃₈H₅₀N₂O₈S: C, 65,68; N, 7,25; N, 4,03; S, 4,61. Gefunden: C, 64,95; N, 7,32; N, 3,94; S, 4,62.
Referenzbeispiel 1428
(4R-cis)-4-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]-1-methylpyridinium-Salz mit Trifluoressigsäure (1 : 1)
Schritt 1: Herstellung von Picolyl-Intermediat
Zu einer Lösung von 12,0 g (26,1 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in 200 ml DMF wurden unter Rühren 1,4 g (60% Öldispersion, 35 mM) Natriumhydrid zugesetzt und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurden 5,99 g (36,5 mM) 4-Picolylchlorid-hydrochlorid mit kalter gesättigter NaHCO₃-Lösung behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und filtriert. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und die Lösung von 4-Picolylchlorid in Diethylether zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 17 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml gesättigter NH₄Cl abgeschreckt, mit 600 ml Ethylacetat verdünnt und mit 4 × 250 ml Wasser, Salzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Silicagelchromatographie (Waters-prep 500) unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexanen ergab 11,05 g (77%) des Picolinyl-Intermediats als einen farblosen Feststoff: Fp.: 95°–98°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,86–0,96 (m, 6H), 1,02–1,52 (m, 10H), 1,58–1,70 (m, 1H), 2,16–2,29 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (AB_q, J_AB= 15,3, 49,6 Hz, 2H), 4,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 (d, 6,0 Hz, 2H), 7,44 (s, J = 8,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 2H).
Schritt 2: Herstellung von quaternärem Salz
Zu einer gerührten Lösung von 0,41 g (0,74 mM) von Picolinyl-Intermediat (erhalten aus Schritt 1) in 10 ml Acetonitril und 3 ml Dichlormethan wurden unter Rühren 137 mg (0,97 mM) Iodmethan zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur für 16 Stunden gerührt und anschließend unter einem Stickstoffstrom eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Umkehrphasenchromatographie (Waters-delta prep) unter Verwendung von 60 bis 55% Wasser/Acetonitril ergab 0,304 g (60%) der gewünschten Titelverbindung als einen farblosen Feststoff: Fp.: 96°–99°C;
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,85–0,95 (m, 6H), 1,03–1,52 (m, 10H), 1,57–1,70 (m, 1H), 2,12–2,27 (m, 1H), 2,84 (s, 6H), 3,09 (AB_q, J_AB= 15,0, 27,9 Hz, 2H), 4,11 (s, 1H), 4,46 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H). HRMS berechnet für C₃₃N₄₅N₂O₄S: 565,3100. Gefunden: 565,3125.
Referenzbeispiel 1429
(4R-cis)-4-([4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]-1-methylpyridiniummethansulfonat (Salz)
Zu einer Lösung von 6,5 g (11,8 mM) Picolyl-Intermediat (erhalten aus Beispiel 1428, Schritt 1) in 140 ml Acetonitril wurden unter Rühren, erhitzt bei 70°C, 1,56 g (14,6 mM) Methansulfonsäuremethylester zugegeben. Das Erhitzen wurde für 15 Stunden bei 70°C fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Der Feststoff wurde durch Vakuumfiltration aufgenommen und ergab 6,14 g (79%). Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand aus heißem Acetonitril auskristallisiert, um 1,09 g (14%) zu ergeben. Insgesamt wurden 7,23 g (93%) der gewünschten Titelverbindung als ein weißlicher Feststoff erhalten: Fp.: 232°–233,5°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,66–0,76 (m, 6H), 0,85–0,95 (m, 1H), 0,95–1,35 (m, 9H), 1,42–1,54 (m, 1H), 1,95–2,22 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,63 (s, 6H), 2,91 (AB_q, J = 16,5, 24,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 1H), 4,40 (s, 3H), 5,21 (s, 3H), 5,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 9,02 (d, J = 6,6 Hz, 2H). HRMS berechnet für C₃₃H₄₅N₂O₄S: 565,3100. Gefunden: 656,3087. Anal. berechnet für C₃₄H₄₈N₂O₇S₂: C, 61,79; N, 7,32; N, 4,24; S, 9,70. Gefunden: C, 61,38; H, 7,47; N, 4,22; S, 9,95.
Referenzbeispiel 1430
(4R-cis)-6-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]-2-pyridinpropansäure
Schritt 1: Herstellung von Picolinylchlorid-Intermediat
Zu einer Lösung von 5-(4'-Nydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (1 g, 2,1 mM, erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in Aceton (50 ml) wurde wasserfreies K₂CO₃ (0,45 g, 3,2 mM), Tetrabutylammoniumiodid (0,1 g, 0,2 mM) und 2,6-Bis-chlormethylpyridin (1,2 g, 10,8 mM) zugesetzt. Der Kolben wurde mit einem Stickstoffgasadapter und Magnetrührer ausgestattet. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter dem Rückfluss erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Ether verdünnt und mit Wasser und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die chromatographische Reinigung durch Silicagel und Eluieren mit 25% EtOAc/Hexan ergab 0,75 g (55%) des Picolylchlorid-Intermediats als ein Öl (0,70 g, 55%):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,95 (m, 6H), 1,02–1,5 (m, 10H), 1,56–1,66 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 (AB_q, 2H), 4,10 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,35–7,50 (m, 4H), 7,70–7,85 (m, 2H).
Schritt 2: Herstellung von Pyridinylmalonat-Intermediat
Es wurden Dibenzylmalonat (1,42 g, 5,01 mM) in DMF (20,0 ml) und Natriumhydrid (0,13 g, 3,3 mM) in einen trockenen Dreihalskolben gegeben. Der Kolben war mit einem Stickstoffgasadapter und Magnetrührer ausgestattet. Das Picolylchlorid-Intermediat (1 g, 1,67 mM) wurde zugesetzt und das ganze über Nacht bei 90°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 5% HCl mit Dichlormethan extrahiert und mit Wasser (25 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hilfe der C-18-Umkehrphasensäule unter Eluieren mit 50% Acetonitril/Wasser gereinigt und ergab Pyridinylmalonat-Intermediat als einen weißen schaumartigen Feststoff (1 g, 71%):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,95 (m, 6H), 1,02–1,5 (m, 10H), 1,56–1,66 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 (AB_q, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,16 (t, 1H), 5,02 (s, 2H), 5,08 (s, 4H), 5,44 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,96–7,10 (m, 3H), 7,20–7,32 (m, 12H), 7,5 (t, 1H), 7,9 (d, 1H).
Schritt 3: Herstellung von Pyridinyl-Säure
Das Pyridinylmalonat-Intermediat (0,6 g, 0,7 mM, erhalten aus Schritt 2), THF/Wasser (25,0 ml, 1 : 1) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,14 g, 3,4 mM) wurden in einen 100 ml-Rundkolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt. Nach 18 Stünden wurde das Reaktionsgemisch mit 1% HCl und Ether extrahiert und anschließend mit Wasser (20 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um die gewünschte Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,44 g, 90%) zu ergeben: Fp.: 105°– 107°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,95 (m, 6H), 1,02–1,5 (m, 10H), 1,56–1,66 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,19 (AB_q, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8–7,9 (m, 2H). HRMS. Berechnet für C₃₅H₄₆N₂O₄S: 623,3155. Gefunden: 623,3188.
Referenzbeispiel 1431
(4R-cis)-N-(Carboxymethyl)-N-[[6-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]-2-pyridinyl]methyl]glycin
Schritt 1: Herstellung von Pyridinyldiester-Intermediat
Es wurde. eine Mischung von Diethylaminodiacetat (8 g, 68 mM) und Natriumcarbonat (0,63 g, 5,9 mM) mit Picolylchlorid-Intermediat (0,72 g, 1,2 mM, erhalten aus Beispiel 1430, Schritt 1) behandelt und für 3 Stunden bei 160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Ether verdünnt und mit 1% HCl, Wasser (25 ml) und Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die vereinten Extrakte wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Destillation in dem Kugelrohr gereinigt, um Pyridinyldiester-Intermediat als einen gelblichen schaumartigen Feststoff zu ergeben (0,72 g, 80%):
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,95 (m, 6H), 1,02–1,5 (m, 16H), 1,56–1,66 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 (AB_q, 2H), 3,70 (s, 4H), 4,2–4,4 (m, 6H), 5,30 (s, 2H), 5,56 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,95 (d, 1H). HRMS. Berechnet für C₄₁H₅₇N₃O₈S: 752,3945. Gefunden: 752,3948.
Schritt 2: Herstellung von Pyridinyldisäure
Es wurde eine Mischung von Pyridin-aminodiacetat-Intermediat (0,7 g, 0,93 mM, erhalten aus Schritt 1) und Lithiumhydroxid-monohydrat (0,18 g, 4,5 mM) in THF/Wasser (25,0 ml, 1 : 1) über Nacht bei 40°C (18 Stunden) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mit 1% HCl, Wasser (20 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen. Die organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, um die gewünschte Titelverbindung als einen weißen Feststoff (0,44 g, 90%) zu ergeben: Fp.: 153°– 155°C:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,84–0,95 (m, 6H), 1,02–1,5 (m, 10H), 1,56–1,66 (m, 1H), 2,14–2,24 (m, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,10 (AB_q, 2H), 3,90 (m, 3H), 4,05 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8–7,9 (m, 2H). HRMS. Berechnet für C₃₇H₄₉N₃O₈S: 696,3319. Gefunden: 696,3331.
Referenzbeispiel 1432
(4R-cis)-[2-[2-[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]ethoxy]ethyl]propandionsäure
Schritt 1: Herstellung von Bromethylether-Intermediat
Zu einer Lösung von 0,192 g (4,785 mM, 60% Dispersion) von NaH in 28 ml DMF wurden unter Rühren 2,0 g (4,35 mM) 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 30 min gerührt. Zu der Lösung wurden 13,2 g (54,38 mM) Bis(2-bromethyl)ether gegeben und das Rühren bei Umgebungstemperatur unter N₂ über Nacht fortgesetzt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um Bromethylether-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 11H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,9 (m, 4H), 4,1 (d, 1H), 4,2 (d, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Diester-Intermediat
Zu einer Mischung von 94 mg (2,34 mM, 60% Dispersion) von NaH in 45 ml THF und 15 ml DMF wurden bei 0°C 1,33 g (4,68 mM) Dibenzylmalonat (Aldrich) zugesetzt und die resultierende Lösung bei Umgebungstemperatur für 15 min gerührt, gefolgt von der Zugabe von 0,95 g (1,56 mM) Bromethylether-Intermediat (erhalten aus Schritt 1). Die Mischung wurde unter N₂ bei 80°C über Nacht gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und er eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um das Diester-Intermediat zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 11H), 2,2–2,3 (m, 3H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,7 (m, 3H), 4,1 (m, 3H), 5,1 (s, 4H), 5,42 (s, 1H), 5,9 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,3 (m, 10H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Schritt 3: Herstellung von Disäure
Es wurde eine Suspension von 0,761 g (0,935 mM) des Diester-Intermediats (erhalten aus Schritt 2) und 35 mg von 10% Pd/C in 25 ml Ethanol und 5 ml THF bei Umgebungstemperatur unter 20 psi Wasserstoffgas für 2 Stunden bewegt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um die gewünschte Titelverbindung als einen Feststoff zu ergeben: Fp.: 119,5°C:
¹HNMR (THF-d8) 0,95 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 11H), 2,1 (q, 2H), 2,25 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H), 3,47 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,78 (t, 2H), 4,08 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,8 (d, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₃H₄₇NO₉S: 632,2893. Gefunden: 632,2882. Anal. berechnet für C₃₃N₄₇NO₉S: C, 62,54; N, 7,47; N, 2,21; S, 5,06. Gefunden: C, 61,75; N, 7,56; N, 2,13; S, 4,92.
Referenzbeispiel 1433
(4R-cis)-a-[[4-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-1-benzothiepin-5-yl]phenoxy]methyl]-Ω-methoxypoly(oxy-1,2-ethandiyl)
Schritt 1: Herstellung von Monomethyl-PEG-Mesylat-Intermediat
Zu einer Lösung von 20 g Monomethylether-PEG in 100 ml Dichlormethan wurden 2,2 g (22 mM) Triethylamin gegeben und zu der resultierenden Lösung bei 0°C tropfenweise 2,5 g (22 mM) Methansulfonylchlorid zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt und das Triethylamin-hydrochlorid abfiltriert, um das Monomethyl-PEG-Mesylat-Intermediat zu ergeben, das in dem nächsten Schritt ohne weitere Reinigung und Charakterisierung weiter verwendet wurde.
Schritt 2: Herstellung von Polyethylen-verknüpftem Benzothiepen
Es wurde eine Mischung von 38 mg (1,52 mM, 95%) NaH und 0,7 g (1,52 mM) 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (erhalten aus Beispiel 1402, Schritt 10) in 5,5 ml DMF bei Umgebungstemperatur unter N₂ für 30 min gerührt. Zu der Lösung wurden 0,55 g (0,51 mM) des Mesylat-PEG-Intermediats (erhalten aus Schritt 1) in 5,5 ml DMF zugesetzt und die resultierende Lösung über Nacht unter N₂ bei 50°C gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum abgetrieben und der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert und mit Salzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet und der eingeengte Rückstand mit Hilfe der Säulenchromatographie gereinigt, um die gewünschte Titelverbindung als ein Öl zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,9 (q, 6H), 1,05–1,65 (m, 11H), 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H), 3,4 (s, 4H), 3,5–3,85 (m, 95H), 4,1 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,5 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).
Referenzbeispiel 1434 Herstellung von
Das in Schritt 5 von Beispiel 1398 (0,380 g, 0,828 mM) hergestellte 3-Aminobenzothiepen, Natriumhydroxid (0,35 ml, 0,875 mM, 10% in H₂O) und Toluol (0,50 ml) wurden in einem 10 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült, mit einem Magnetrührer ausgestattet und bis 0°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von 3-Chlorpropylchlorformiat (1,440 g, 1,10 mM, 12% ind CH₂Cl₂/THF) zugesetzt. Nach 3,5 Stunden wurde Toluol (3,0 ml) zugegeben und die Mischung mit H₂O (2 × 4 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20% EtOAc/Hexan und Einengen unter Vakuum ergab einen weißen Feststoff (0,269 g, 56%).
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,87–0,93 (m, 6H), 1,05–1,70 (m, 11H), 2,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (AB_q, 2H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,34–7,39 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, 8,7 Hz, 1 H). HRMS (M + H). Berechnet für C₃₀H₄₄N₂O₅SCl: 579,2659. Gefunden: 579,2691.
Referenzbeispiel 1435 Herstellung von
Es wurden 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,0785 g, 0,700 mM) und Acetonitril (1,0 ml) in einem 10 ml Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült, mit einem Magnetrührer ausgestattet und bis 37°C erhitzt. Es wurde eine Lösung des Produktes von Beispiel 1434 (0,250 g, 0,178 mM) in Acetonitril (2,50 ml) zugegeben. Nach 2,5 Stunden wurde 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,0200g, 0,178 mM) zugesetzt. Nach 64 Stunden wurde 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,0490 g, 0,437 mM) zugesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde in Acetonitril (2,0 ml) aufgelöst und mit Ethylether (10,0 ml) ausgefällt. Der Niederschlag wurde filtriert, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Diese Methode des Anreibens wurde wiederholt, gefolgt von einem Einengen unter Vakuum, um einen weißen Feststoff (0,185 g, 62%) zu erhalten, Fp.: 218,0°–225,0°C:
¹HNMR (CD₃OD) δ 0,90 (m, 6H), 1,05–1,55 (m, 10H), 1,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,78 (m, 1H), 2,12 (m, 3H), 2,76 (s, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 3,30–3,50 (m, 8H), 4,10 (s, 1H), 4,21 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,33–7,42 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H). HRMS. Berechnet für C₃₆H₅₅N₄O₅SCl: 655,3893. Gefunden: 655,3880.
Referenzbeispiel 1436 Präparat aus:
Schritt 1: Herstellung von:
Es wurden 3-Chlormethylbenzoylchlorid (2,25 ml/15,8 mM) und Aceton (8,0 ml) in einem 25 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde bis 0°C gekühlt und eine wässrige Lösung aus Natriumazid (1,56 g in 5,50 ml/24,0 mM) hinzugegeben. Nach 1,5 Stünden wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser (80,0 ml) gegossen, mit Ethylether (2 × 25 ml) extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum eingeengt, um ein farbloses Öl zu ergeben (2,660 g, 86%).
¹HNMR (CDCl₃) δ 4,62 (s, 2H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H).
Schritt 2:
Es wurden 3-Chlormethylbenzoylazid (0,142 g, 0,726 mM) und Toluol (2,0 ml) in einem 10 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült, mit einem Magnetrührer ausgestattet und bis 110°C erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur gekühlt und das in Schritt 5 von Beispiel 1398 hergestellte 3-Aminobenzothiepen (0,365 g, 0,796 mM) zugesetzt. Nach 2,25 Stunden wurde das Gemisch bis 50°C erhitzt. Nach 0,75 Stunden wurde 3-Chlormethylbenzoylazid (0,025 g, 0,128 mM) zugesetzt und das Reaktionsgemisch bis zum Rückfluss erhitzt. Nach 0,5 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 20 bis 30% EtOAc/Hexan und Einengen im Vakuum ergaben einen weißen schaumartigen Feststoff (0,309 g, 62%).
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,71 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03–1,60 (m, 11H), 1,85 (d, 6,3 Hz, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 3,15 (t, 6H), 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,07 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,5 Hz), 7,18– 7,26 (m, 2H), 7,30–7,41 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). HRMS (M + Li). Berechnet für C₃₄H₄₄N₃O₄SClLi: 632,2901. Gefunden: 632,2889.
Referenzbeispiel 1437 Präparat aus:
Es wurden 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (0,157 g, 1,40 mM) und Acetonitril (1,00 ml) in einem 10 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült und mit einem Magnetrührer ausgestattet. Es wurde eine Lösung des Produktes von Beispiel 1436 (0,262 g, 0,418 mM) in Acetonitril (2,70 ml) zugegeben. Nach 2,5 Stunden hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet. Es wurde Ethylether (6,0 ml) zugesetzt und der Niederschlag filtriert, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet, um einen weißen Feststoff (0,250 g, 80%) zu ergeben, Fp.: 246,0°–248,0°C:
¹HNMR (CD₃OD) δ 0,88 (m, 6H), 1,03–1,55 (m, 10H), 1,76 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 2,74 (s, 6H), 3,11 (m, 8H), 3,37 (m, 6H), 4,12 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 5,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32–7,38 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H). HRMS. Berechnet für C₄₀H₅₆N₅O₄SCl: 702,4053. Gefunden: 702,4064. Anal. berechnet für C₄₀H₅₆N₅O₄SCl: C, 65,06; H, 7,64; N, 9,48; S, 4,34; Cl, 4,80. Gefunden: C, 64,90; N, 7,77; N, 9,42; S, 4,16; Cl, 4,89.
Referenzbeispiele 1438–1454
Die Verbindungen der Referenzbeispiele 1438–1454 können nach einem oder mehreren der in der vorliegenden Patentanmeldung bereits offenbarten Syntheseschemen oder unter Anwendung bekannter Methoden, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, hergestellt werden.
Referenzbeispiel 1455 Präparat aus:
Das 3-Aminobenzothiepin von Schritt 5 von Beispiel 1398 (0,0165 g/0,0360 mM), M-NCO-5000 (0,150 g/0,30 mM) (Methoxy-PEG-NCO, MW 5000, erworben von Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801) und CDCl₃ (0,7 ml) wurden in einem 8 mm-NMR-Rohr vereint. Das Rohr wurde mit N₂ gespült. Nach 72 Stunden wurde das Reaktionsgemisch bis 50°C erhitzt. Nach 24 Stunden wurde eine zusätzliche Aliquotmenge des 3-Aminobenzothiepins von Schritt 5 von Beispiel 1398 (0,0077g/0,017 mM) zugesetzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch in eine 2 ml-Ampulle übertragen und unter einer N₂-Spülung bis zur Trockene eingedampft. Der resultierende weiße Feststoff wurde in heißem Ethylether (2,0 ml) und Ethylacetat (0,057 ml/4 Tropfen) aufgelöst und zum Ausfällen gekühlt und filtriert. Diese Ausfällungsprozedur wurde so lange wiederholt, bis in dem Niederschlag kein Ausgangsmaterial mehr detektiert wurde (TLC: SiO₂/80% EtOAc/Hexanen). Das Einengen unter Vakuum ergab einen weißen Feststoff (0,0838 g/51%).
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,82–0,90 (m, 6H), 1,05–1,49 (m, 14H), 1,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (bt, 1H), 2,18 (bt, 1H), 2,34 (s, 2H), 2,78 (s, 6H), 3,04 (AB_q, 2H), 3,35–3,80 (m, 625H), 4,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H). Die Daten der Massenspektroskopie bestätigten ebenfalls das gewünschte Produkt.
Referenzbeispiel 1456 Präparat aus:
Es wurde eine Mischung von 0,845 g (10,7 mM) von 5-R-[4-(2-Bromethoxyethoxy]phenyl-3,3-dibutyl-7-dimethylamino-4-R-hydroxybenzothiepin-1,1-dioxid (Beispiel 32, Schritt 1), 11,45 g Diethyliminodiacetat und 1,14 g Natriumcarbonat für 3,5 Stunden bei 160°C gehalten, mit Salzlösung verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde einer Kugelrohrdestillation bei 0,5 mmHg bei 120°C zur Entfernung von überschüssigem Diethyliminodiacetat destilliert und ergab 1,0 g eines Rückstandes. Eine Mischung dieses Rückstandes, 0,8 g Lithiumhydroxid, 25 ml Tetrahydrofuran und 25 ml Wasser wurde 3 Tage bei 45°C gehalten und im Vakuum eingeengt, um das Tetrahydrofuran abzutreiben. Die restliche wäss. Lösung wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und bis pH 2 angesäuert und mit CH₂Cl₂ (2 × 50 ml) extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Der restliche Feststoff wurde in heißem CH₂Cl₂ aufgelöst und mit Ether angerieben. Der Niederschlag wurde aufgenommen, um 0,86 g Feststoff zu ergeben, MS (negatives Fab), m/e 685 (M⁺ + Na).
Referenzbeisgiel 1457 Präparat aus:
Es wurde eine Lösung von 500 mg des gewünschten 5-(4'-Nydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (Beispiel 1402, Schritt 10) (1,09 mM) in 5 ml Dimethylformamid über eine Spritze zu einer Lösung von 36 mg 95% NaH (1,41 mM) in 5 ml Dimethylformamid bei –10°C in einem Aceton/Trockeneisbad unter Rühren zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde bei –10°C für 30 min gerührt. Es wurde eine Lösung von 1,25 g 1,5-Dibrompentan (5,45 mM) in 5 ml Dimethylformamid anschließend zugegeben. Die Mischung wurde für weitere 30 min bei –10°C gerührt und bis Raumtemperatur angewärmt und für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser bei 0°C abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das rohe Produkt wurde auf einer Silicagel-Säule mit 15% Ethylacetat/Hexan chromatographiert, um 470 mg des Bromid-Intermediats (71%) als einen weißen Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,91 (m, 6H), 1,20–1,67 (m, 13H), 1,80–2,00 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,08 (AB_q, 2H), 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H).
Unter Rühren wurde eine Lösung von 400 mg des Bromid-Intermediats (0,66 mM) in 2 ml Tris(trimethylsilyl)phosphit über Nacht bei 100°C refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und 30 ml 50% Methanol/Wasser-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und die resultierende wäss. Lösung mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Lösung wurde über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt, um ein gelbliches Öl zu ergeben. Das Öl wurde in CH₂Cl₂ aufgelöst und mit Ethylacetat angerieben, um 202 mg des gewünschten Produktes (50%) als einen weißen Feststoff zu ergeben.
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,90 (m, 6H), 1,14–2,10 (m, 21H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (AB_q, 3,98 (m, 3H), 4,11 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Referenzbeispiel 1458 Präparat aus:
Es wurde eine Mischung von 0,325 g (1,78 mM) 5-Mercaptotetrazolessigsäure-Natriumsalz, 1,0 g Kaliumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid für 2 Stunden gerührt und anschließend mit 1,06 g (1,74 mM) S-R-[4-(5-Brompentoxy)phenyl-3,3-dibutyl-7-dimethylamino-4-R-hydroxybenzothiepin-1,1-dioxid (Beispiel 1413, Schritt 1) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether und Wasser (jeweils 100 ml) gerührt. Es resultierte ein wachsartiges Material, das sowohl in den Ether- als auch wässrigen Schichten unlöslich war. Das wachsartige Material wurde mit der wässrigen Schicht vereint und mit konzentrierter HCl angesäuert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Schicht wurde getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt, um 1,35 g eines Sirups zu ergeben, MS (negatives FAB), m/e 686 (M⁺ – 1 );
NMR (CDCl₃) δ 8,0 (d, 1H, 7 Hz), 7,50 (d, 2H, 7 Hz), 7,00 (d, 2H, 7 Hz), 6,7 (d, 1H, 7 Hz), 6,2 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,2 (s, 1H), 4,1 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,1–3,2 (AB_q, 2H), 2,9 (s, 6H), 2,3 (t, 2H, 8 Hz), 0,9–2,0 (m, 24H).
Referenzbeispiel 1459 Präparat aus:
(4R-cis)-1-[N-[3-[3,3-Dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxid-l-benzothiepin-5-yl]]phenylacetamido]-4-aza-1-azoniabicyclo[2.2.2]octanchlorid
Es wurde eine Lösung des in Beispiel 1398, Schritt 5 hergestellten Anilin-Derivats (1,0 g, 2,2 mM) in Dichlormethan (10 ml) bei 0°C unter N₂ mit N,N-Diisopropylethylamin (0,53 ml, 3,1 mM, 1,4 val) behandelt, gefolgt von einem tropfenweisen Zusatz von Chloracetylchlorid (0,21 ml, 2,6 mM, 1,2 val) über eine Dauer von 10 min. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und über eine Dauer von 2 Stunden bis 25°C anwärmen gelassen. Die Mischung wurde durch Zusatz von 1 N HCl (25 ml) abgeschreckt und die wäss. Schicht mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit wäss. gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (2 × 25 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um ein blassgelbes Öl zu liefern, das beim Stehenlassen auskristallisierte. Die weißen Kristalle wurden aufgenommen und mit Hexan (50 ml) gewaschen, um ein Chloracetyl-Intermediat (0,74 g, 63%) als ein blassgelber Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,95 (m, 6H), 1,15–1,71 (br m, 11H), 2,24 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 3,12 (AB_q, J = 15,0 Hz, J = 48,8 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,37–7,49 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H).
Es wurde eine Lösung des Chloracetyl-Intermediats (26 mg, 0,05 mM) in Acetonitril (1 ml) bei 50°C unter N₂ mit Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO, 10 mg, 0,09 mM, 1,8 val) behandelt und bei 50°C für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch ließ man auf 25°C abkühlen und engte zur Erzeugung eines Rückstandes ein. Der Rückstand wurde in warmem Acetonitril aufgelöst und tert-Butylmethylether zugegeben. Die Mischung ließ man über Nacht stehen, währenddessen sich Kristalle bildeten. Der resultierende weiße Feststoff wurde aufgenommen und mit tert-Butylmethylether (25 ml) gewaschen, um die Titelverbindung (17 mg, 55%) als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben:
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,88 (m, 6H), 1,08–1,42 (br m, 8H), 1,45–1,80 (br m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 3,08 (AB_q, J = 15,1 Hz, J = 34,3 Hz, 2H), 3,21 (m, 6H), 3,79 (m, 6H), 4,12 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 5,41 (s, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,70 (br s, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 11,3 (s, 1H); HRMS. Berechnet für C₃₄N₅₁N₄O₄S: 611,3631. Gefunden: 611,3638.
Referenzbeispiel 1460 Präparat aus:
Schritt 1: Herstellung von Diethyliminodiacetatosulfonamoylchlorid
Es wurde Sulfurylchlorid (27,552 g/204,1 mM) und Chloroform (50,0 ml) in einem 250 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült, mit einem Magnetrührer ausgestattet und bis 0°C gekühlt. Es wurde eine Lösung von Diethyliminodiacetat (18,902 g/99,9 mM) und Triethylamin (10,112 g/99,9 mM) tropfenweise zugesetzt, währenddessen die Temperatur der Lösung unterhalb von 20°C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe ließ man die Reaktionsmischung bis Raumtemperatur anwärmen. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser (100 ml) gegossen und gut gemischt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 10%iger wäss. HCl (50 ml) gewaschen und mit Wasser (2 × 50 ml) abgeschreckt, getrocknet (CaCl₂), filtriert und im Vakuum eingeengt, um eine bernsteinfarbene Flüssigkeit zu ergeben (5,706 g/20%).
¹HNMR (CDCl₃) δ 1,30 (t, 6H), 4,23 (q, 4H), 4,38 (s, 4H). HRMS (EI/M + H). Berechnet für C₈H₁₅NO₆SCl: 288,0309. Gefunden: 288,0300.
Schritt 2: Präparat aus:
Das 3-Aminobenzothiepin von Schritt 5 von Beispiel 1398 (0,503 g/1,097 mM), Toluol (5,0 ml), Diisopropylethylamin (0,148 g/1,148 mM) und das in Schritt 1 dieses Beispiels hergestellt Diethyliminodiacetatosulfonamoylchlorid (0,650 g/2,260 mM) wurden in einem 25 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült und mit einem Magnetrührer ausgestattet. Nach 18 Stunden wurde zusätzliches Diisopropylethylamin (0,074 g/0,574 mM) und Diethyliminodiacetatosulfonamoylchlorid (0,181 g/0,628 mM) zugesetzt. Nach 24 Stunden wurde Dichlormethan (75,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit wäss. NaHCO₃ (25,0 ml), wäss. NaCl (25,0 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum eingeengt. Die Reinigung mit Hilfe der Flash-Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit 30% Ethylacetat/Hexan und Einengen in Vakuum lieferte einen weißen Feststoff (0,349 g/45%).
¹HNMR (CDCl₃) δ 0,91 (m, 6H), 1,10–1,70 (m, 10H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,09 (dd, J = 36,6, 15,3 Hz, 2H), 4,11– 4,24 (m, 9H), 5,50 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,24–7,38 (m, 5H), 7,44 (bs, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H). HRMS (ESI/M + H). Berechnet für C₃₄N₅₂N₃O₉S₂: 710,3145. Gefunden: 710,3158.
Schritt 3: Herstellung der Titelverbindung
Es wurden das in Schritt 2 dieses Beispiels hergestellte Benzothiepin (0,224 g/0,316 mM) und Tetrahydrofuran (1,00 ml) in einem 10 ml-Rundkolben vereint. Der Reaktionskolben wurde mit N₂ gespült und mit einem Magnetrührer ausgestattet. Es wurde eine Lösung von LiOH·H₂O (0,030 g/0,715 mM) in Wasser (0,50 ml) zugegeben. Nach 4 Stunden wurde weiteres LiOH·H₂O (0,015 g/0,357 mM) zugesetzt. Nach 30 min wurde Wasser (6,0 ml) zugegeben. Die wäss. Mischung wurde mit Diethylether (4 × 4,0 ml) gewaschen und mit wäss. 3,0 N HCl (0,40 ml) angesäuert. Nach 18 Stunden hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet, der filtriert wurde, mit Wasser (2,0 ml) gewaschen und unter Vakuum eingeengt wurde. Die Ausfällung aus Acetonitril/Diethylether/Hexanen und Umkristallisieren aus tert-Butylmethylether/Diethylether ergaben einen weißen kristallinen Feststoff (0,109 g/53%):
¹HNMR (CD₃OD) δ 0,89 (m, 6H), 1,05–1,50 (m, 10H), 1,68 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,89 (s, 6H), 3,13 (m, 2H), 4,07 (s, 4H), 4,18 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,70 (bs, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H). HRMS (ESI/M + H). Berechnet für C₃₀H₄₄N₃O₉S₂: 654,2519. Gefunden: 654,2512.
Wie der Fachmann auf dem Gebiet erkennen wird, kann, wo eine nichtenantioselektive Synthese in irgendeinem der vorgenannten Beispiele zum Einsatz gelangt und ein enantiomer-angereichertes Endprodukt angestrebt wird, das enantiomer-angereicherte Endprodukt unter Anwendung der chiralen chromatographischen Reinigung bei einer geeigneten Stufe der Synthese erhalten werden. Wo beispielsweise die Synthese über das Intermediat 5-(4'-Methoxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid abläuft, das anschließend unter Erzeugung des Intermediats 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid dimethyliert wird, wird das 5-(4'-Methoxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid bevorzugt einem chiralen chromatographischen Reinigungsschritt vor der Demethylierung unterworfen. Das abgetrennte Enantiomer wird sodann demethyliert, um das enantiomer-angereicherte Intermediat 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid zur Verwendung in dem nächsten Schritt der Synthese zu ergeben. Auf dem Wege einer weiteren Veranschaulichung könnte die chirale chromatographische Reinigung unmittelbar vor Schritt 7 von Referenzbeispiel 1398a unter Verwendung einer Säule ausgeführt werden, wie beispielsweise einer Chiralpak AD-Säule mit einer Ethanol/Heptan-mobilen Phase (5%–10% Ethanol Volumen/Volumen) bei einer Wellenlänge von 220 nm. Das abgetrennte Enantiomer wird sodann als ein Intermediat in Schritt 7 der Synthese verwendet, woraus ein enantiomer-angereichertes Endprodukt resultiert.
In ähnlicher Weise wird, wo die Synthese über das Intermediat 5-(3'-Methoxyphenyl)-7-(dimethylamino)-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid abläuft, das anschließend unter Erzeugung des Intermediats 5-(3'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid demethyliert wird, das 5-(3'-Methoxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid bevorzugt einen chiralen chromatographischen Reinigungsschritt vor der Demethylierung unterworfen. Das abgetrennte Enantiomer wird sodann demethyliert, um das enantiomer-angereicherte Intermediat 5-(3'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid zur Verwendung in dem nächsten Syntheseschritt zu ergeben. Auf dem Wege einer weiteren Veranschaulichung könnte die chirale chromatographische Reinigung unmittelbar vor Schritt 9 von Referenzbeispiel 1400 mit dem abgetrennten Enantiomer ausgeführt werden, das anschließend als das Intermediat in Schritt 9 der Synthese verwendet wird, woraus ein enantiomerangereichertes Endprodukt resultiert.
Außerdem kann die chirale chromatographische Reinigung dort zur Anwendung gelangen, wo die Synthese über das Intermediat 5-(3'- oder 4'-Aminophenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid abläuft, wie beispielsweise in dem Beispiel, das dem Reaktionsschema XII entspricht. Beispielsweise könnte die chirale chromatographische Reinigung unmittelbar nach dem Schritt 5 des Beispiels ausgeführt werden, das dem Reaktionsschema XII entspricht, um das enantiomer-angereicherte Intermediat 5-(3'- oder 4'-Aminophenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid zur Verwendung in dem nächsten Syntheseschritt zu ergeben.
Alternativ könnte eine enantioselektive Synthese, wie sie beispielsweise in Referenzbeispiel 1461 nachfolgend beschrieben wird, zur Anwendung gelangen, um das gewünschte enantiomer-angereicherte 5-(3'- oder 4'-Aminophenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1-1-dioxid-Intermediat zu gewähren.
Referenzbeispiel 1461 Präparat aus:
Schritt 1: Herstellung von Trifluormethansulfonsäure-Intermediat
Es wurde eine Lösung von 10,17 g (22,13 mM) von 5-(4'-Hydroxyphenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (hergestellt in Schritt 7 von Beispiel 1398a) in Pyridin (42 ml) bei 0°C unter Stickstoffgas mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (4,1 ml, 24,4 mM, 1,1 val) tropfenweise ersetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Bad entfernt und das Reaktionsgemisch für 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Pyridin wurde unter Vakuum abgetrieben und das resultierende Öl in Wasser (100 ml) aufgenommen und 3 Mal mit Ethylacetat (jeweils 45 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Substanzen wurden mit 2 N HCl (100 ml), 10% CuSO₄ (100 ml) und Salzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Chromatographie auf Silicagel (25% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die gewünschte Titelverbindung als einen blassgelben Schaum (11,42 g, 87,2%) zu ergeben:
¹HNMR (CD₃OD) δ 0,85–1,0 (m, 6H), 1,0–1,15 (m, 10H), 1,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,12 (t, J = 13 Hz, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,1–3,2 (q_AB, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Schritt 2: Herstellung von Imin
Zu einer Lösung von 11,41 g (19,28 mM) der Trifluormethansulfonsäure (hergestellt vorstehend in Schritt 1), Palladium(II)-acetat (433 mg, 1,93 mM, 10 Mol.%), racemischen 2,2'-Bis-(biphenylphosphenyl)-1,1'-binaphthyl (1,41 g, 2,26 mM, 12 Mol.%) in Cäsiumcarbonat (8,86 g, 27,2 mM, 2,0 val) in 114 ml Tetrahydrofuran wurden 6,6 ml (39,4 mM, 2,0 val) Benzophenonimin gegeben. Die Mischung wurde für 4 Stunden am Rückfluss gerührt, durch Celite filtriert und das Lösemittel unter Vakuum abgetrieben und lieferte 19,11 g eines tief roten Schaumes:
¹HNMR (CDOD₃) δ 0,8–1,45 (m, 16H), 1,6–1,75 (m, 1H), 1,9–2,05 (m, 1H), 2,78 (s, 6H), 2,98–3,15 (q_AB, 2H), 3,88 (s, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80 (br s, 1H), 7,0–7,12 (m, 2H), 7,15–7,25 (m, 3H), 7,35–7,52 (m, 7H), 7,52–7,68 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
Schritt 3: Herstellung von Anilin
Zu einer Lösung von 19,1 g (theoretisch 19,3 mM) des rohen Imins (hergestellt vorstehend in Schritt 2) in Methanol (200 ml) wurde Natriumacetat (6,33 g, 77,2 mM, 4 val) und Hydroxylamin-hydrochlorid (4,02 g, 57,9 mM, 3 val) gegeben. Nach dem Rühren für eine Stunde wurde 1 N Natriumhydroxid (100 ml) zugesetzt und die Mischung mit Dichlormethan (2 × 100 ml, 1 × 50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Substanzen wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel abgetrieben. Der Rückstand wurde mit Hilfe der Chromatographie auf Silicagel (50% Ethylacetat in Hexan) gereinigt, um die gewünschte Titelverbindung als einen gelben Schaum (8,64 g, 97,9%) zu ergeben:
¹HNMR (CDOD₃) δ 0,86–0,97 (m, 16H), 1,07–1,52 (m, 10H), 1,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,05–3,18 (q_AB, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H).
Biologische Assays
Mit Hilfe der folgenden Assays wird der technische Nutzen der hierin beschriebenen Verbindungen und einschließlich der Verbindung der vorliegenden Erfindung gezeigt. Diese Assays wurden in vitro und in Tiermodellen weitgehend unter Anwendung einer anerkannten Prozedur ausgeführt, um den technischen Nutzen der vorliegenden Erfindung zu zeigen.
In vitro-Assays von Verbindungen, die die IBAT-vermittelte Aufnahme von [¹⁴C]-Taurocholat (TC) in H14-Zellen hemmen
Es wurden Baby-Hamsternierenzellen (BHK) mit der cDNA von Human-IBAT (H14-Zellen) mit 60.000 Zellen/Well in 96Well-Top-Count-Gewebekulturplatten für Assays beimpft, die innerhalb von 24 Stunden des Beimpfens ausgeführt wurden, mit 30.000 Zellen/Well für Assays, die innerhalb von 48 Stunden ausgeführt wurden und mit 10.000 Zellen/Well für Assays, die innerhalb von 72 Stunden ausgeführt wurden.
Am Tag des Assays wurde die Zellenmonoschicht leicht 1 Mal mit 100 μl Assay-Puffer (Dulbecco's Modified Eagle's-Medium mit 4,5 g/l Glucose + 0,2% (Gewicht/Volumen) fettsäurefreiem Rinderserumalbumin (FAF)BSA) gewaschen. Zu jedem Well wurden 50 μl eines zweifachen Konzentrats der Testverbindung in Assay-Puffer zusammen mit 50 μl von 6 μM [¹⁴C]-Taurocholat in Assay-Puffer hinzugefügt (Endkonzentration von 3 μM [¹⁴C]-Taurocholat). Die Zellkulturplatten wurden für 2 Stunden bei 37°C vor einem leichten zweimaligen Waschen jedes Well mit 100 μl Dulbecco's Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) bei 4°C, die 0,2% (Gewicht/Volumen) (FAF)BSA enthielt. Die Wells wurden sodann leicht 1 Mal mit 100 μl 4°C-PBS ohne (FAF)BSA gewaschen. Zu jeder wurden 200 μl flüssiges Szintillations-Zählfluid hinzugefügt und die Platten heißgesiegelt und für 30 min bei Raumtemperatur vor dem Messen der Menge der Radioaktivität in jedem Well auf einem Packard Top-Count-Instrument geschüttelt.
In vitro-Assay von Verbindungen, die die Aufnahme von [¹⁴C]-Alanin hemmen
Der Assay der Alaninaufnahme wurde in identischer Weise mit dem Assay auf Taurocholat ausgeführt mit der Ausnahme, dass markiertes Alanin für das markierte Taurocholat ersetzt wurde.
In vivo-Assay von Verbindungen, die die ileale Aufnahme von [¹⁴C] Taurocholat in die Galle von Ratten hemmen
(Siehe hierzu "Metabolismus von 3α,7β-Dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanonsäure und 3α-7β-Dihydroxy-7α-methyl-5β-cholanonsäure in Hamstern" in Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196–202 von Une et al.).
Es wurden männliche Wistarratten (200 bis 300 g) mit Inactin mit 100 mg/kg anästhesiert. Die Gallenwege wurden kanüliert mit einer PE10-Schlauchleitung einer Länge von 10". Der Dünndarm wurde freigelegt und nach außen auf ein Mull-Pad gelegt. Es wurde eine Kanüle. (1/8'' von Luer-Lock, konisch zulaufender Innenadapter) 12 cm von der Verbindung des Dünndarms mit dem Blinddarm eingesetzt. Es wurde ein Schlitz 4 cm von dieser Verbindung entfernt eingebracht (unter Nutzung einer 8 cm-Länge des Ileums). Es wurden 20 ml warme Dulbecco's Phosphat-gepufferte Salzlösung mit pH 6,5 (PBS) zum Ausspülen des Dünndarmsegmentes verwendet. Die distale Öffnung wurde mit einer 20 cm-Länge eines Siliconschlauchs (0,02'' Innendurchmesser × 0,0372 Außendurchmesser) kanüliert. Die proximale Kanüle wurde an eine Peristaltikpumpe angeschlossen und der Dünndarm für 20 min mit warmem PBS mit 0,25 ml/min gewaschen. Die Temperatur des Darmsegmentes wurde dauerhaft überwacht. Zu Beginn des Versuchs wurden 2,0 ml Kontrollprobe ([¹⁴C]-Taurocholat mit 0,05 Mi/ml mit 5 mM kaltem Taurocholat) in das Darmsegment mit einer 3 ml-Spritze beladen und die Abnahme einer Gallenprobe begonnen. Die Kontrollprobe wurde mit einer Geschwindigkeit von 0,25 ml/min für 21 min mittels Infusion eingeführt. Die Fraktionen der Gallenproben wurden alle 3 min für die ersten 27 min der Prozedur abgenommen. Nach 21 minütiger Probeninfusion, wurde der ileale Kreis mit 20 ml warmem PBS (unter Verwendung einer 30 ml-Spritze) gewaschen und der Kreis anschließend für 21 min mit warmem PBS mit 0,25 ml/min ausgewaschen. Eine zweite Perfusion wurde entsprechend der vorstehenden Beschreibung eingeleitet, diesmal jedoch mit der ebenfalls verab reichten Testverbindung (21 min Verabreichung, gefolgt von 21 min Auswaschen) sowie alle 3 min für die ersten 27 min gesampelten Galle. Nach Erfordernis wurde wie vorstehend eine dritte Perfusion ausgeführt, die im typischen Fall die Kontrollprobe enthielt.
Messung der hepatischen Cholesterinkonzentration (hepatisches CHOL)
Es wurde Lebergewebe gewogen und in Chloroform : Methanol (2 : 1) homogenisiert. Nach dem Homogenisieren und der Zentrifugation wurde der Überstand abgetrennt und unter Stickstoff getrocknet. Der Rest wurde in Isopropanol aufgelöst und der Cholesteringehalt enzymatisch unter Verwendung einer Kombination von Cholesterinoxidase und Peroxidase entsprechend der Beschreibung von Allain, C. A., et al. (1974) Clin. Chem. 20, 470 gemessen.
Messung der hepatischen HMG-CoA-Reduktaseaktivität (HMG-COA)
Es wurden hepatische Mikrosomen hergestellt, indem Leberproben in einem Phosphat/Saccharose-Puffer homogenisiert wurden, gefolgt von einer Abtrennung mit Hilfe der Zentrifuge. Das abschließende pelletisierte Material wurde erneut in Puffer suspendiert und ein Aliquot auf HMG-CoA-Reduktaseaktivität assayiert, indem 60 min bei 37°C in Gegenwart von ¹⁴C-HMG-CoA (Dupont-NEN) inkubiert wurde. Die Reaktion wurde durch Zusetzen von 6 N HCl angehalten, gefolgt von einer Zentrifugation. Es wurde ein Aliquot des Überstandes mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie abgetrennt, wobei der Spot dem Enzymprodukt entsprach und von der Platte abgekratzt wurde, extrahiert wurde und die Radioaktivität durch Szintillationszählung. (Fundstelle: Akerlund, J. und Bjorkhem, 1. (1990), J. Lipid Res. 31, 2159).
Bestimmung von Serumcholesterin (SER. CHOL HDL-CHOL TGI und VLDL + LDL)
Das Gesamtserumcholesterin (SER.CHOL) wurde enzymatisch unter Verwendung eines kommerziellen Kits von Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol C11, Katalog Nr. 276-64909 gemessen. Das HDL-Cholesterin (HDL-CHOL) wurde unter Verwendung dieses gleichen Kits nach Ausfällung von VLDL und LDL mit Sigma Chemical Co. HDL Cholesterinreagens, Katalog Nr. 352-3 (Methode mit Dextransulfat) assayiert. Die Gesamtserumtriglyceride (mit Blindprobe) (TGI) wurden enzymatisch mit Sigma Chemical Co. GPO-Trinder, Katalog Nr. 337-B assayiert. Die VLDL- und LDL- (VLDL- + LDL-) Cholesterinkonzentrationen wurden als Differenz zwischen dem Gesamtcholesterin und dem HDL-Cholesterin berechnet.
Messung von hepatischer Cholesterin-7α-Hydroxylaseaktivität (7α-OHase)
Es wurden hepatische Mikrosomen hergestellt, indem Leberproben in einem Phosphat/Saccharose-Puffer homogenisiert wurden, gefolgt von einer Trennung mit Hilfe der Zentrifuge. Das abschließende pelletisierte Material wurde erneut in Puffer suspendiert und ein Aliquot auf Cholesterin-7α-Hydroxylaseaktivität assayiert, indem dieses für 5 min bei 37°C in Gegenwart von NADPH inkubiert wurde. Nach der Extraktion in Petrolether wurde das organische Lösemittel abgedampft und der Rückstand in Acetonitril/Methanol aufgelöst. Das enzymatische Produkt wurde durch Injizieren eines Aliquots des Extraktes auf eine C₁₈-Umkehrphasen-HPLC-Säule getrennt und das eluierte Material unter Anwendung einer UV-Detektion bei 240 nm quantifiziert. (Fundstelle: Norton, J. D., et al., (1994), J. Clin. Invest. 93, 2084).
Ratten-Sondenassay
Es wurden an männlichen Wister-Ratten (275 bis 300 g) IBAT-Inhibitoren unter Anwendung einer oralen Sondenprozedur verabreicht. Das Arzneimittel oder das Vehikel (0,2% Tween 80 in Wasser) wurde 1 Mal täglich (9 : 00 bis 10 : 00 Uhr) für 4 Tage mit variierenden Dosierungen in einem Endvolumen von 2 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Die Summe der Fäkalproben wurde während der letzten 48 Stunden der Behandlungsdauer genommen und auf Gallensäuregehalt unter Verwendung eines enzymatischen Assays entsprechend der nachfolgenden Beschreibung analysiert. Die Wirksamkeit der Verbindung wurde durch Vergleich der Zunahme der fäkalen Gallensäurekonzentration (FBA) in behandelten Ratten mit der mittleren FAB-Konzentration von Ratten in der Gruppe der Vehikel ermittelt.
Messung der fäkalen Gallensäurekonzentration (FBA)
Die Gesamt-Fäkalabgabe von einzeln untergebrachten Hamstern wurde für 24 Stunden oder 48 Stunden aufgenommen, unter einem Stickstoffstrom getrocknet, pulverisiert und gewogen. Es wurden näherungsweise 0,1 g eingewogen und in ein organisches Lösemittel extrahiert (Butanol/Wasser). Nach der Trennung und Trocknung wurde der Rückstand in Methanol aufgelöst und die vorhandene Menge an Gallensäure enzymatisch unter Anwendung der 3α-Hydroxysteroid-Dehydrogenasereaktion mit Gallensäuren zur Reduktion von NAD gemessen. (Fundstelle: Mashige, F., et al. (1981) Clin. Chem. 27, 1352).
[H³]-Taurocholataufnahme in Darmepithelzellenmembran-Vesikeln (BBMV) von Kaninchen
Aus gefrorener Darmschleimhaut wurden mit Hilfe der von Malathi et al. (Fundstelle: (1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259) beschriebenen Calcium-Ausfällmethode ileale Darmepithelzellenmembranen von Kaninchen präpariert. Die Methode zur Messung von Taurocholat wurde im Wesentlichen beschrieben von Kramer et al. (Fundstelle: (1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93) mit der Ausnahme, dass das Assayvolumen 200 μl anstatt 100 μl betrug. Verkürzt lässt sich sagen, dass bei Raumtemperatur eine 190 μl-Lösung, die 2 μM [³H]-Taurocholat (0,75 μCi), 20 mM Tris, 100 mM NaCl, 100 mM Mannit mit pH 7,4 enthielt, für 5 Sekunden mit 10 μl Darmepithelzellenmembran-Vesikeln (60 bis 120 μg Protein) inkubiert wurden. Die Inkubation wurde durch Zusatz des BBMV während des Vortexierens eingeleitet und die Reaktion durch Zusatz von 5 ml eiskalter Pufferlösung (20 mM Hepes-Tris, 150 mM KCl) angehalten, gefolgt von einer sofortigen Filtration durch ein Nylonfilter (Porengröße 0,2 um) und einer zusätzlichen 5 ml-Wäsche mit Stop-Puffer.
Acyl-CoA – Cholesterin-Acyltransferase (ACAT)
Es wurden Hamsterleber- und Ratten-Darmmikrosomen aus Gewebe entsprechend der bereits erwähnten Beschreibung präpariert (Fundstelle: (1980) J. Biol. Chem. 255, 9098) und als Quelle für ACAT-Enzym verwendet. Der Assay bestand aus einer 2,0 ml-Inkubation mit einem Gehalt von 24 μM Oleoyl-CoA (0,05 μCi) in einem Puffer mit 50 mM Natriumphosphat, 2 mM DTT, pH 7,4 und einem Gehalt von 0,25% BSA und 200 μg mikrosomales Protein. Der Assay wurde durch Zusatz von Oleoyl-CoA gestartet. Die Reaktion lief für 5 min bei 37°C ab und wurde durch Zusatz von 8,0 ml Chloroform/Methanol (2 : 1) abgebrochen. Zu der Extraktion wurden 125 μg Cholesterinoleat in Chloroform/Methanol gegeben, um als ein Träger zu fungieren, wobei die organischen und wäss. Phasen der Extraktion durch Zentrifugation nach gründlichem Vortexieren getrennt wurden. Die Chloroformphase wurde bis zur Trockene eingeengt und sodann auf einer Silicagel-60-TLC-Platte gespottet und in Hexan/Ethylether (9 : 1) entwickelt. Die gebildete Menge an Cholesterinester wurde ermittelt, indem der Betrag der in dem Cholesterinoleat-Spot auf der TLC-Platte eingebaute Radioaktivität mit einem Packard-Instantimager gemessen wurde.
Tabelle 11 Daten des Ratten-Sondenassays für einige der beschriebenen Verbindungen, einschließlich die Verbindung der vorliegenden Erfindung
Die Beispiele hierin lassen sich mit ähnlichem Erfolg wiederholen, indem die generischen oder speziell beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen für die in den vorangegangenen Beispielen verwendeten ersetzt werden.
Damit ist die Erfindung beschrieben worden, woraus ersichtlich ist, dass dieselbe auf zahlreichen Wegen variiert werden kann. Derartige Variationen sind nicht als eine Abweichung vom Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung zu betrachten und es sind alle derartigen Abänderungen und Äquivalente, wie sie für den Fachmann auf dem Gebiet offenkundig sind, als in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche einbezogen zu betrachten.

Claims

Verbindung mit der Strukturformel:
oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Solvat davon.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als ein Medikament.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer hyperlipidämischen Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung einer atherosklerotischen Erkrankung.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypercholesterinämie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, aufweisend eine Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch zulässigen Träger.
Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Verwendung zur Prophylaxe oder Behandlung einer hyperlipidämischen Erkrankung, wobei die Zusammensetzung einem Patienten in Form einer Einheitsdosierung zu verabreichen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Verwendung zur Prophylaxe oder Behandlung einer atherosklerotischen Erkrankung, wobei die Zusammensetzung einem Patienten in Form einer Einheitsdosierung zu verabreichen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 6 für die Verwendung zur Prophylaxe oder Behandlung von Hypercholesterinämie, wobei die Zusammensetzung einem Patienten in Form einer Einheitsdosierung zu verabreichen ist.