EA004650B1 - Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата - Google Patents

Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата Download PDF

Info

Publication number
EA004650B1
EA004650B1 EA200100002A EA200100002A EA004650B1 EA 004650 B1 EA004650 B1 EA 004650B1 EA 200100002 A EA200100002 A EA 200100002A EA 200100002 A EA200100002 A EA 200100002A EA 004650 B1 EA004650 B1 EA 004650B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
resulting
mmol
compound
solution
mixture
Prior art date
Application number
EA200100002A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100002A1 (ru
Inventor
Лен Ф. Ли
Шиамал С. Банерджи
Хонг-Чи Ханг
Джинглин Дж. Ли
Раймонд Е. Миллер
Дейвид Б. Рейтц
Сэмюэль Дж. Тремонт
Original Assignee
Дж.Д.Сирл Энд Ко
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж.Д.Сирл Энд Ко filed Critical Дж.Д.Сирл Энд Ко
Publication of EA200100002A1 publication Critical patent/EA200100002A1/ru
Publication of EA004650B1 publication Critical patent/EA004650B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D337/02—Seven-membered rings
    • C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655381—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring
    • C07F9/65539—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a seven-(or more) membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Новые бензотиепины, их производные и аналоги; способы получения таких соединений; фармацевтические композиции, в состав которых входят такие соединения; и способы использования этих соединений и композиций для получения лекарственных препаратов; в частности, лекарственных препаратов для применения с целью профилактики и лечения гиперлипидемических состояний, например, связанных с атеросклерозом либо гиперхолестеринемией, у млекопитающих.

Description

Предпосылки создания изобретения Область, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новым бензотиепинам, их производным и аналогам, фармацевтическим композициям, в состав которых они входят, и их применению в медицине, в частности, для профилактики и лечения гиперлипидемических состояний, например, связанных с атеросклерозом либо гиперхолестеринемией, у млекопитающих.
Описание известного уровня техники
Достоверно установлено, что гиперлипидемические состояния, связанные с повышенными концентрациями общего содержания холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности, являются основными факторами риска для ишемической болезни сердца, и в частности атеросклероза. Установлено, что нарушение циркуляции желчных кислот в просвете кишечника находится в причинной взаимосвязи со снижением уровней содержания холестерина в сыворотке. Накопленные эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что подобное снижение ведет к улучшению при болезненном атеросклеротическом состоянии. Стедронски (8!ебгоп8ку) в работе 1п1егасбоп оГ Ы1е ас1б§ апб с1ю1с51сго1 \νίΐ1ι попкуйешю адеп15 Ιιανίπμ йурос1ю1е51его1е1шс ргорегбек, ВюсЫтюа е! Вюрйучса Ас1а. 1210 (1994), 255-287, обсуждает биохимию, физиологию и известные активные вещества, в том числе желчные кислоты и холестерин.
Хьюби Дж.Е. (НеиЫ ЕЕ.) и др. показано, что патофизиологические изменения у людей согласуются с нарушением энтерогепатической циркуляции желчных кислот. См. работу Рпшагу Вбе Ас1б Ма1аЬ§огрбоп: ОеГесОуе ш Уйго Неа1 АсОуе Вбе Ас1б Тгапкроб, 6а8!гоеп1его1о§у, 1982:83:804-11.
Фактически холестирамин связывает желчные кислоты в кишечнике, нарушая тем самым их нормальную энтерогепатическую циркуляцию (Райнер Е. (ВеИпег Е.) и др., в работе ВещбаОоп оГ Ьерабс с1то1е51его1 теШЬоШт т йитапк: 8бти1а!огу еПссЬ оГ с1ю1е51угатте оп НМС-СоА гебис!а5е асбуйу апб 1о\у бепкбу брорго!ет гесерЮг ехргекыоп ш да1151опе рабепЦ, 1оита1 оГ Ыр1б Векеагсб, том 31, 1990, 22192226, и Саклинг (8иск1шд) и др., в работе С1о1е51его1 Ео\уеппд апб Ьбе ааб ехсгебоп ш Не НатЧег \\Й11 с1ю1е51угатте беа!теп1, АНего8с1его818, 89 (1991), 183-190). Следствием этого является интенсификация синтеза желчных кислот печенью с использованием холестерина, а также активация рецепторов липопротеидов низкой плотности в печени, что стимулирует выведение холестерина и снижает уровни содержания холестерина липопротеидов низкой плотности в сыворотке.
В ином варианте подхода к снижению рециркуляции желчных кислот, система переноса желчных кислот в подвздошной кишке представляет собой предполагаемую фармацевтическую цель для лечения гиперхолестеринемии, основываясь на нарушении энтерогепатической циркуляции с помощью специфических ингибиторов переноса (Крамер (Катет) и др., 1п(еЫ1п^з1 ВПе Ас1б АЬкогрбоп, Т1е 1оигпа1 оГ Вю1ощса1 Сбетщбу, т. 268, № 24 от 25 августа, 18035-18046, 1993).
В ряде заявок на патенты, например в заявках на патенты Канады №№ 2025294; 2078588; 2085782 и 2085830 и в заявках на европатент №№ 0379161; 0549967; 0559064 и 0563731, компания НоесйЧ Акбепдекебксбай раскрывает полимеры различных природных составляющих энтерогепатической системы циркуляции и их производные, в том числе желчные кислоты, которые ингибируют физиологический перенос желчных кислот с целью снижения уровня содержания холестерина липопротеидов низкой плотности в степени, достаточной для того, чтобы быть эффективными фармацевтическими препаратами, и в частности для использования их в качестве гипохолестеринемических агентов.
В международной заявке УО 93/16055 Нуройр1бет1с Веп/о11пахерте Сотроипбк компания Т1е Уе11соте Роипбабоп Ытйеб раскрывает ингибирование переноса желчных кислот т уйго для демонстрации гиполипидемической активности.
В международной заявке УО 93/321146 раскрываются некоторые бензотиепины, пригодные для различных вариантов использования, включая метаболизм жирных кислот и коронарную болезнь сердца.
Известны другие избранные бензотиепины, пригодные для использования в качестве гиполипидемических и гипохолестеринемических агентов, в частности, для лечения либо профилактики атеросклероза, как раскрывается в заявках ЕР 508425, РВ 2661676 и У О 92/18462, каждая из которых ограничивается амидом, связанным с атомом углерода, примыкающим к фенильному кольцу слитого бициклобензотиепинового кольца.
В вышеупомянутых источниках показаны непрерывные усилия, направленные на обнаружение безопасных, эффективных агентов для профилактики и лечения гиперлипидемических заболеваний и возможности их использования в качестве гипохолестеринемических агентов.
Дополнительно некоторые бензотиепины выявлены пригодными для применения при различных болезненных состояниях, которые не входят в область применения настоящего изобретения. Это приведено в заявке ЕР 568898А (см. реферат Эег\уеп1 АЬЧгас! № 93-351589); заявке УО 89/1477/А (см. реферат Эег\уеп1 АЬЧгас! № 89-370688); патенте США № 3,520,891 (см. реферат Эег\уеп1 50701В-В); патенте США № 3,287,370, патенте США № 3,389,144; патенте США № 3,694,446 (см. реферат Эег\уеп1 АЬЧг. № 65860Т-В) и заявке УО 92/18462.
Настоящее изобретение дополняет подобные усилия посредством предоставления новых бензотиепинов, фармацевтических композиций и способов их использования.
Краткое изложение сущности изобретения Соответственно, настоящее изобретение представляет соединения, имеющие структурную формулу
Кроме того, настоящее изобретение представляет соединения, имеющие структурную формулу
Кроме того, настоящее изобретение представляет соединения следующих структурных формул:
и
Ί
Настоящим изобретением предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая любое из раскрытых выше соединений в антигиперлипидемически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, а также способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния, включающий введение нуждающемуся пациенту такой композиции в виде дозированной лекарственной формы.
Кроме того, настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, содержащая любое из раскрытых выше соединений в антиатеросклеротически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, а также способ профилактики или лечения атеросклеротического состояния, включающий введение нуждающемуся пациенту такой композиции в виде дозированной лекарственной формы.
Кроме того, настоящим изобретением предлагается фармацевтическая композиция, содержащая любое из раскрытых выше соединений в антигиперхолестеринемически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель, а также способ профилактики или лечения гиперхолестеринемии, включающий введение нуждающемуся пациенту такой композиции в виде дозированной лекарственной формы.
Настоящим изобретением предлагается также применение любого из раскрытых выше соединений для изготовления лекарственного препарата, применяемого для профилактики или лечения гиперлипидемического состояния, атеросклеротического состояния или гиперхолестеринемического состояния.
Настоящее изобретения станет очевидным из приведенного ниже подробного описания. Следует, однако, понимать, что приведенные ниже подробное описание и примеры, которые показывают предпочтительные примеры осуществления настоящего изобретения, приведены лишь с иллюстративными целями, поскольку специалистам в данной отрасли из приведенного подробного описания станут очевидны многочисленные изменения и модификации настоящего изобретения, не выводящие за его пределы.
Подробное описание изобретения
Последующее подробное описание приведено в помощь специалистам в данной отрасли при практическом осуществлении настоящего изобретения. Даже в этом случае приведенное подробное описание не должно использоваться для неправомерного ограничения настоящего изобретения, поскольку модификации и изменения в вариантах осуществления, обсуждение которых предоставлено в настоящем описании, могут вноситься средними специалистами в данной отрасли без отступления от духа и объема настоящего изобретения.
Содержание каждого источника, который упоминался в данном описании в качестве ссылки, включая содержание источников, которые упоминались в указанных источниках, включено в полном объеме в данное описание в качестве ссылки.
Определения
Представленные далее определения приведены для оказания помощи читателю в понимании последующего подробного описания.
Каждый из упомянутых терминов алкил, алкенил и алкинил, в случае отсутствия иных определений, обозначает в настоящем изобретении углеводород с неразветвленной либо разветвленной цепью, состоящей из 1-20 атомов углерода в случае алкила либо 2-20 атомов углерода в случае алкенила и алкинила и, таким образом, обозначает, например, метил, этил, пропил, бутил, пентил либо гексил и этенил, пропенил, бутенил, пентенил либо гексенил и этинил, пропинил, бутинил, пентинил либо гексинил, соответственно, и их изомеры.
Упомянутый термин арил обозначает полностью ненасыщенный одно-либо многоядерный углеродный цикл, включая, однако, не ограничиваясь, замещенный либо незамещенный фенил, нафтил либо антраценил.
Упомянутый термин гетероцикл обозначает насыщенный либо ненасыщенный однолибо многоядерный углеродный цикл, где один либо несколько атомов углерода могут быть заменены Ν, 8, Р либо О. Данное определение включает, например, следующие структуры:
где Ζ, Ζ', Ζ или Ζ''' представляют собой С, 8, Р, О или Ν, при условии, что один из Ζ, Ζ', Ζ или Ζ''' не является углеродом, но и не О или 8, в случае, когда он соединен с другим атомом Ζ с помощью двойной связи, либо в случае, когда он соединен с другим атомом О или 8. В дополнение к этому, подразумевается, что факультативные заместители присоединяются к Ζ, Ζ', Ζ либо Ζ''' лишь в том случае, когда каждый из них представляет собой С.
Упомянутый термин гетероарил обозначает полностью ненасыщенный гетероцикл.
У гетероцикла либо гетероарила точка присоединения к молекуле, представляющей интерес, может находиться на гетероатоме либо в любом месте в пределах кольца.
Упомянутый термин четвертичный гетероцикл обозначает гетероцикл, в котором один либо несколько гетероатомов, например, О, Ν, 8 либо Р имеют такое количество связей, что он оказывается положительно заряженным. Точка присоединения упомянутого четвертичного гетероцикла к молекуле, представляющей интерес, может находиться на гетероатоме либо в любом ином месте.
Упомянутый термин четвертичный гетероарил обозначает гетероарил, у которого один либо несколько гетероатомов, например, О, Ν, 8 либо Р имеют такое количество связей, что он оказывается положительно заряженным. Точка присоединения упомянутого четвертичного гетероарила к молекуле, представляющей интерес, может находиться на гетероатоме либо в любом ином месте.
Упомянутый термин галоген обозначает фтор, хлор, бром либо йод.
Упомянутый термин галогеналкил обозначает алкил, замещенный одним либо несколькими галогенами.
Упомянутый термин циклоалкил обозначает одно- либо многоядерный углеродный цикл, где в состав каждого кольца входит от 3 до 10 атомов углерода и где любое кольцо может иметь одну либо несколько двойных либо тройных связей. К числу примеров относятся такие радикалы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоалкенил и циклогептил. Упомянутый термин циклоалкил дополнительно обозначает спиросистемы, где упомянутое циклоалкильное кольцо имеет общий атом углерода с семичленным гетероциклическим кольцом бензотиепина.
Упомянутый термин диил обозначает двухвалентную радикальную составляющую, где упомянутая составляющая имеет две точки присоединения к молекулам, представляющим интерес.
Упомянутый термин оксо обозначает атом кислорода с двойной связью.
Упомянутый термин полиалкил обозначает разветвленную либо неразветвленную углеводородную цепь, имеющую молекулярную массу приблизительно 20000, в более предпочтительном варианте приблизительно 10000 и в наиболее предпочтительном варианте приблизительно 5000.
Упомянутый термин полиэфир обозначает полиалкил, где один либо несколько атомов углерода заменены атомом кислорода, где упомянутый полиэфир имеет молекулярную массу приблизительно 20000, в более предпочтительном варианте приблизительно 10000 и в наиболее предпочтительном варианте приблизительно 5000.
Упомянутый термин полиалкокси обозначает полимер алкиленоксидов, где упомянутый полиалкокси имеет молекулярную массу приблизительно 20000, в более предпочтительном варианте приблизительно 10000 и в наиболее предпочтительном варианте приблизительно 5000.
Упомянутый термин циклоалкилиден обозначает одно- либо многоядерный углеродный цикл, где атом углерода в пределах кольцевой структуры имеет двойную связь с атомом, который находится за пределами упомянутой кольцевой структуры.
Упомянутый термин углеводород обозначает моно-, ди-, три- либо полисахарид, где упомянутый полисахарид может иметь молекулярную массу приблизительно до 20000, например гидроксипропилметилцеллюлоза либо хитозан.
Упомянутый термин пептид обозначает полиаминокислоту, в состав которой входит до приблизительно 100 аминокислотных единиц.
Упомянутый термин полипептид обозначает полиаминокислоту, в состав которой входит от приблизительно 100 аминокислотных единиц до приблизительно 1000 аминокислотных единиц, в более предпочтительном варианте от приблизительно 100 аминокислотных единиц до приблизительно 750 аминокислотных единиц, в наиболее предпочтительном варианте от приблизительно 100 аминокислотных единиц до приблизительно 500 аминокислотных единиц.
Упомянутый термин алкиламмонийалкил обозначает №Н2-группу либо моно-, диили тризамещенную аминогруппу, любая из которых связана с алкилом, где упомянутый алкил связан с упомянутой молекулой, представляющей интерес.
Упомянутый термин триазолил включает все изомеры положения. У всех других гетероциклов и гетероарилов, которые содержат более одного кольцевого гетероатома и для которых возможно существование изомеров, такие изомеры включаются в определение упомянутых гетероциклов и гетероарилов.
Упомянутый термин сульфо обозначает сульфогруппу, -8О3Н, либо ее соли.
Упомянутый термин сульфоалкил обозначает алкильную группу, с которой связана сульфонатная группа, причем упомянутая алкильная группа связана с молекулой, представляющей интерес.
Упомянутый термин арилалкил обозначает арилзамещенный алкильный радикал, такой как бензил. Упомянутый термин алкиларилалкил обозначает арилалкильный радикал, замещенный на упомянутой арильной группе одной либо несколькими алкильными группами.
Упомянутый термин гетероциклилалкил обозначает алкильный радикал, замещенный одной либо несколькими гетероциклическими группами. Предпочтительными гетероциклилалкильными радикалами являются низшие гетероциклилалкильные радикалы, имеющие одну либо несколько гетероциклических групп, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему от 1 до 10 атомов углерода.
Упомянутый термин гетероарилалкил обозначает алкильный радикал, замещенный одной либо несколькими гетероарильными группами. Предпочтительными гетероарилалкильными радикалами являются низшие гетероарилалкильные радикалы, имеющие одну либо несколько гетероарильных групп, присое диненных к алкильному радикалу, имеющему от 1 до 10 атомов углерода.
Упомянутый термин четвертичный гетероциклилалкил обозначает алкильный радикал, замещенный одной либо несколькими четвертичными гетероциклическими группами. Предпочтительными четвертичными гетероциклилалкильными радикалами являются низшие четвертичные гетероциклилалкильные радикалы, имеющие одну либо несколько четвертичных гетероциклических групп, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему от 1 до 10 атомов углерода.
Упомянутый термин четвертичный гетероарилалкил обозначает алкильный радикал, замещенный одной либо несколькими четвертичными гетероарильными группами. Предпочтительными четвертичными гетероарилалкильными радикалами являются низшие четвертичные гетероарилалкильные радикалы, имеющие одну либо несколько четвертичных гетероарильных групп, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему от 1 до 10 атомов углерода.
Упомянутый термин алкилгетероарилалкил обозначает гетероарилалкильный радикал, замещенный одной либо несколькими алкильными группами. Предпочтительными алкилгетероарилалкильными радикалами являются низшие алкилгетероарилалкильные радикалы с алкильными участками, имеющими от 1 до 10 атомов углерода.
Упомянутый термин алкокси обозначает алкильный радикал, присоединенный к остатку молекулы атомом кислорода, например метоксильный радикал. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются низшие алкоксильные радикалы, имеющие от 1 до 6 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси и трет-бутокси.
Упомянутый термин карбокси обозначает карбоксильную группу, -СО2Н, либо ее соли.
Упомянутый термин карбоксиалкил обозначает алкильный радикал, замещенный одной либо несколькими карбоксильными группами. Предпочтительными карбоксиалкильными радикалами являются низшие карбоксиалкильные радикалы, имеющие одну либо несколько карбоксильных групп, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода.
Упомянутый термин карбоксигетероцикл обозначает гетероциклический радикал, замещенный одной либо несколькими карбоксильными группами.
Упомянутый термин карбоксигетероарил обозначает гетероарильный радикал, замещенный одной либо несколькими карбоксильными группами.
Упомянутый термин карбоалкоксиалкил обозначает алкильный радикал, замещенный одной либо несколькими алкоксикарбонильными группами. Предпочтительными карбоалкоксиалкильными радикалами являются низшие карбоалкоксиалкильные радикалы, имеющие одну либо несколько алкоксикарбонильных групп, присоединенных к алкильному радикалу, имеющему от 1 до 6 атомов углерода.
Упомянутый термин карбоксиалкиламино обозначает аминорадикал, моно- либо дизамещенный карбоксиалкилом. В предпочтительном варианте упомянутым карбоксиалкильным заместителем является низший карбоксиалкильный радикал, карбоксильная группа которого связана с алкильным радикалом, имеющим от 1 до 6 атомов углерода.
Упомянутый термин активное соединение обозначает соединение, соответствующее настоящему изобретению, которое угнетает перенос желчных кислот.
В случае использования в сочетаниях, например, алкиларил либо арилалкил, отдельные вышеперечисленные термины имеют указанное выше значение.
Упомянутый термин ингибитор переноса желчных кислот обозначает соединение, способное угнетать абсорбирование желчных кислот из кишечника в систему кровообращения млекопитающего, например человека. Это включает повышение выделения желчных кислот с фекальными массами, а также снижение концентраций холестерина и эфира холестерина в сыворотке либо плазме крови и, более специфично, снижение холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности. К числу состояний либо заболеваний, на которые благотворно сказывается профилактика либо лечение посредством угнетения переноса желчных кислот, относятся, например, гиперлипидемические состояния, такие как атеросклероз.
Соединения
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут иметь как минимум 2 асимметричных атома углерода и, следовательно, включать рацематы и стереоизомеры, например диастереоизомеры и энантиомеры как в чистом виде, так и в виде смесей. Такие стереоизомеры могут быть получены с помощью традиционных методов, либо посредством реагирования энантиомерных исходных материалов, либо посредством разделения изомеров соединений, соответствующих настоящему изобретению.
Изомеры могут включать геометрические изомеры, например цис-изомеры либо трансизомеры через двойную связь. Все такие изомеры предусматриваются в числе соединений, соответствующих настоящему изобретению.
Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, включают также таутомеры.
Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, как обсуждается далее, включат также соли, сольваты и пролекарства.
Синтез соединений
Исходные материалы для использования при получении упомянутых соединений, соответствующих настоящему изобретению, известны либо могут быть получены посредством традиционных методов, известных специалисту, либо способом, аналогичным способам, описанным в данной отрасли.
Вообще, упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены способами, описание которых приведено далее.
Например, как показано на схеме 1, в результате реакции альдегида II с формальдегидом и гидроксидом натрия может быть получен гидроксиальдегид III, который превращают в мезилат IV с помощью метансульфонилхлорида и триэтиламина способом, подобным описанному в СНет. Вег, 98, 728-734 (1965). Посредством реакции мезилата IV с тиофенолом V, полученным способом, описание которого приведено в \νϋ 93/16055, в присутствии триэтиламина получают кетоальдегид VI, который может быть циклизован с помощью реактива, полученного из цинка и трихлорида титана в этиленгликольдиметиловом эфире (ИМЕ) при нагревании в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки, с получением смеси 2,3-дигидробензотиепина VII и двух рацемических стереоизомеров бензотиепин-(5Н)-4-она VIII в случае неэквивалентности В1 и В2. Посредством оксидирования VII тремя эквивалентами тхлорпербензойной кислоты (МСРВА) получают изомерные сульфоэпоксиды IX, которые, в случае гидрогенизации с использованием палладия на углероде в качестве катализатора, дают смесь четырех рацемических стереоизомеров 4-гидрокси2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов Х и двух рацемических стереоизомеров 2,3,4,5тетрагидробензотиепин-1,1-диоксидов ХI в случае неэквивалентности В1 и В2.
Оптически активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены посредством использования оптически активного исходного материала III либо посредством разделения соединений Х с помощью оптически разделяющих веществ, хорошо известных в данной отрасли, описание чего приведено в I. Отд. СНет.. 39, 3904 (1974), там же, 42, 2781 (1977), и там же, 44, 4891 (1979).
В соответствии с альтернативным вариантом кетоальдегид VI, где В2 - Н, может быть получен посредством реагирования тиофенола V с 2-замещенным акролеином.
Бензотиепин-(5Н)-4-он VIII может быть оксидирован т-хлорпербензойной кислотой (МСРВА) с получением бензотиепин-(5Н)-4-он1,1-диоксида XII, который может быть восстановлен борогидридом натрия с получением четырех рацемических стереоизомеров X. Два стереоизомера X, Ха и ХЬ, имеющие ОН группу и В5 на противоположных сторонах бензотиепинового кольца, могут быть превращены в два других изомера X, Хс и Xά, имеющие ОН группу и В5 на той же самой стороне упомянутого бензотиепинового кольца, посредством реакции в метиленхлориде с 40-50% гидроксида натрия в присутствии межфазного катализатора (РТС). Упомянутое преобразование может также быть осуществлено с помощью ΐ-бутоксида калия в тетрагидрофуране (ТНЕ).
уш хп
Хй
МСРВА=т-хлорпербензойная кислота
РТС=межфазный катализатор когда Р1=бутил. Я2=этил, Я5=фенил, Х=Н, с.|=4 6а=Ха
6Ь=ХЬ
6с=Хс
6б=Хб 3
Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, где Я5 - ОК, ΝΚΚ' и 8(О)ПЯ, а Я4 - гидрокси, могут быть получены посредством реагирования эпоксида IX, где Я5 - Н, с тиолом, спиртом и амином в присутствии основания.
IX, где К5 = Н К5 = ОК, ΝΚΚ, 5(О)„К
Другой способ получения Хс и Хб, соответствующих настоящему изобретению, показан на схеме 2. Соединение VI оксидируется до соединения XIII с помощью двух эквивалентов тхлорпербензойной кислоты. Посредством гидрогенолиза соединения XIII с использованием палладия на углероде получают соединение XIV, которое может быть циклизовано 1бутоксидом калия либо гидроксидом натрия в условиях фазового переноса с получением смеси Хс и Xб. Разделение Хс и Xб может осуществляться посредством высокоэффективной жидкостной хроматографии либо фракционированной кристаллизации.
Упомянутые тиофенолы XVIII и V, используемые в настоящем изобретении, могут также быть получены по схеме 3. Алкилирование фенола XV арилметилхлоридом в неполярном растворителе по способу, описание которого приведено в I. Сйет. 8ос., 2431-2432 (1958), обеспечивает получение ортозамещенного фенола XVI. Упомянутый фенол XVI может быть превращен в упомянутый тиофенол XVIII через тиокарбамат XVII по способу, описание которого приведено в 1. Отд. Сйет., 31, 3980 (1966). Вначале упомянутый фенол XVI реагирует с диметилтиокарбамоилхлоридом и триэтиламином с образованием тиокарбамата XVII, который подвергается тепловой перегруппировке при температуре 200-300°С, и полученный перегруппированный продукт гидролизуется гидроксидом натрия с получением упомянутого тиофенола XVIII. Подобным же образом, тиофенол V может также быть получен из 2-ацилфенола XIX через промежуточный тиокарбамат XX.
На схеме 4 показан другой способ получения бензотиепин-1,1-диоксидов Хс и Xб, начиная с тиофенола XVIII. Соединение XVIII может реагировать с мезилатом IV с образованием альдегида сульфокислоты XXI. Посредством оксидирования XXI двумя эквивалентами МСРВА получают альдегид сульфокислоты XIV, который может быть циклизован с помощью 1-бутоксида калия до получения смеси Хс и Xб. Циклизация альдегида сульфокислоты 1бутоксидом калия также дает смесь бензотиепина XXII.
жащих соединений, соответствующих настоящему изобретению, могут быть получены, как показано на схеме 5 и схеме 6. 2-Xлор-4-нитробензофенон восстанавливают триэтилсиланом и трифторметансульфокислотой до 2-хлор-4-нитродифенилметана 32. Реакция 32 с сульфидом лития, с последующим реагированием полученного сульфида с мезилатом IV, дает альдегид сульфокислоты XXIII. Оксидирование XXIII двумя эквивалентами МСРВА дает альдегид сульфокислоты XXIV, который может быть восстановлен гидрогенизацией до гидроксиламина XXV. Введение в гидроксиламин XXV защитной группы с помощью ди-1-бутилдикарбоната обеспечивает получение производного Ν,Ο-ди-Дбутоксикарбонил)гидроксиламина XXVI. Цик17 лизация XXVI Ι-бутоксидом калия и отщепление Ι-бутоксикарбонильной защитной группы дает смесь производных гидроксиламина ΧΧνίΙο и ΧΧνίΙά. Упомянутые производные первичного амина ХХХ111с и ΧΧΧΙΙΙ6 могут быть также получены посредством дополнительной гидрогенизации ΧΧΐν или ΧΧνίΒ и ΧΧνΠά.
Схема 6
ΝΟ, ΝΗ
Схема 5
восстановление альдегида ΧΧν водородом с последую-
1. ί-бутоксид калия
2. обработка кислотой
100 фунтов/дюйм2 (7,031 кг/см2)
На схеме сульфокислоты щим гидроалкилированием полученного аминопроизводного водородом и альдегидом с ис пользованием палладия на углероде в качестве катализатора в том же самом реакционном сосуде обеспечивает получение замещенного аминопроизводного ΧΧνίΙΙ. Циклизация ΧΧνίΙΙ Iбутоксидом калия обеспечивает получение смеси замещенных аминопроизводных ΧΧΡΧο и ΧΧΙΧ6, соответствующих настоящему изобретению.
ХХГУ ί-бутоксид калия, тетрагидрофуран г
ΧΧΡβ χχιχά
Схема 7 описывает один из способов введения заместителя в арильное кольцо в 5 положении бензотиепина. Йодирование 5фенильного производного ΧΧΧ йодом, катализированное трифлатом ртути, обеспечивает получение производного йода ΧΧΧΙ, которое, в результате катализированного палладием карбонилирования в спирте, обеспечивает получение карбоксилата ΧΧΧΙΙ. Гидролиз полученного карбоксилата и дериватизация полученной кислоты до кислотных производных хорошо известны в данной отрасли.
Схема 7
Сокращения, использованные в предшествующем описании, имеют следующие значения:
ТНР - тетрагидрофуран
РТС - межфазный катализатор
А1к|иаг1 336 - метилтрикаприламмонийхлорид МСРВА - т-хлорпербензойная кислота Целит - вспомогательное фильтровальное вещество (разновидность диатомовой земли)
ΌΜΡ - диметилформамид
ΏΜΕ - этиленгликольдиметиловый эфир ВОС - ΐ-бутоксикарбонильная группа Ме - метил
Ε1 - этил
Ви - бутил
ΕίΟΛο - этилацетат
ЕьО - диэтиловый эфир
СН2С12 - метиленхлорид
Мд3О4 - магния сульфат
ΝαΟΗ - натрия гидроксид
СН3ОН - метанол
НС1 - хлористо-водородная кислота №1С1 - натрия хлорид
ΝαΗ - натрия гидрид
ЬЛН - натрия алюмогидрид
ЫОН - лития гидроксид
Ыа23О3 - натрия сульфит
ЫаНСО3 - натрия бикарбонат
ЭМ3О - диметилсульфоксид КО81Ме3 - калия триметилсиланолат РЕО - полиэтиленгликоль
М3 - масс-спектрометрия
НВМ3 - масс-спектрометрия высокого разрешения
Е3 - электрораспыливание
ΝΜΡ - спектроскопия ядерного магнитного резонанса
ОС - газовая хроматография
МРЬС - жидкостная хроматография среднего давления
НРЬС - жидкостная хроматография высокого давления
КРНРЬС - жидкостная хроматография высокого давления с обращенной фазой
ВТ - комнатная температура либо 11г - час(ы) шт - минута (минуты)
Термин энантиомерно обогащенный (е.е.) означает, что один энантиомер либо набор диастереоизомеров преобладает над дополнительным энантиомером либо набором диастереоизомеров. Энантиомерное обогащение смеси энантиомеров вычисляется посредством деления концентрации преобладающего энантиомера на концентрацию другого энантиомера, умножением делимого на 100 и выражением результата в виде процента. Энантиомерное обогащение может составлять от приблизительно 1% до приблизительно 100%, в предпочтительном варианте от приблизительно 10% до приблизительно 100% и в более предпочтительном варианте от приблизительно 20 до 100%.
В1 и В2 могут выбираться из числа замещенных и незамещенных С1-С10 алкилов, где упомянутый заместитель (заместители) может выбираться из группы, включающей алкилкарбонил, алкокси, гидрокси и азотсодержащих гетероциклов, связанных с упомянутыми С1-С10 алкилами через посредство эфирной связи. К числу заместителей атома углерода в 3 положении могут быть отнесены этил, п-пропил, η-бутил, ппентил, изобутил, изопропил, -СН2С(=О)С2Н5,
-СН2ОС2Н5 и -СН2О-(4-пиколин). Предпочтение отдается этилу, п-пропилу, п-бутилу и изобутилу. В некоторых особо предпочтительных соединениях, соответствующих настоящему изобретению, заместители В1 и В2 идентичны, например, п-бутил/п-бутил, благодаря чему упомянутое соединение является ахиральным на атоме углерода в 3 положении. Ликвидация оптической изомерии на атоме углерода в 3 положении упрощает отбор, синтез, разделение и контроль качества соединения, используемого в качестве ингибитора перемещения желчных кислот в подвздошной кишке.
У обоих соединений, имеющих хиральный атом углерода в 3 положении, и у соединений, имеющих ахиральный атом углерода в 3 положении, в число заместителей (Вх) на бензольном кольце могут входить водород, арил, алкил, гидрокси, галоген, алкокси, алкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, галогеналкил, галогеналкокси, (К)-гидроксикарбонилалкиламин, галогеналкилтио, галогеналкилсульфинил, галогеналкилсульфонил, амино, Ν-алкиламино, Ν,Νдиалкиламино, (Ы)-алкоксикарбамоил, (Ы)-арилоксикарбамоил, (Я)-аралкилоксикарбамоил, триалкиламмоний (в частности, с противоионом галогенида), (Ы)-амидо, (Ы)-алкиламидо, -Ν-алкиламидо, -Ν,Ν-диалкиламидо, (Нргалогеналкиламидо, (Ы)-сульфонамидо, (Ы)-алкилсульфонамидо, (Ы)-галогеналкилсульфонамидо, карбоксиалкиламино, соль триалкиламмония, (Ν)карбаминовая кислота, алкиловый либо бензиловый эфир, Ν-ациламин, гидроксиламин, галогенациламин, углеводород, тиофен, соль триалкиламмония, имеющая карбоновую кислоту либо гидроксильный заместитель на одном либо нескольких алкильных заместителях, алкиленовая мостиковая связь, имеющая в качестве заместителя соль четвертичного аммония, -[О(СН2)„]х-Х, где х - 2-12, ν - 2 либо 3 и X представляет собой галоген либо соль четвертичного аммония, и (Ы)-азотсодержащий гетероцикл, где упомянутый азот упомянутого гетероцикла факультативно кватернизован. К числу предпочтительных разновидностей, которые могут образовывать Вх, относятся метил, этил, изопропил, 1-бутил. гидрокси, метокси, этокси, изопропокси, метилтио, йод, бром, фтор, метилсульфинил, метилсульфонил, этилтио, амино, гидроксиламин, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, (Ы)-бензилоксикарбамоил, триметиламмоний, А-, -ХНС(=О)СН3, -ХНС(=О)С5Нц, -ХНС(=О)СбН13, карбоксиэтиламино, (Ы)-морфолинил, (Ы)-азетидинил, (Ν)-Νметилазетидиний А-, (Ы)-пирролидинил, пирролил, (М)-Ы-метилпиридиний А-, (К)-Ы-метилморфолиний А- и Ν-Ν'-метилпиперазинил, (Ν)бромметиламидо, (Х)-Ы-гексиламино, тиофен, -Х+(СН3)2СО2Н I-, -ЫСН3СН2СО2Н, -(К)-Ы'-диметилпиперазиний I-, (Ы)-1-бутилоксикарбамоил, (Ы)-метилсульфонамидо, (Х)Ы'-метилпирролидиний и -(ОСН2СН2)31, где А- представляет со бой фармацевтически приемлемый анион. Упомянутое бензольное кольцо может быть монозамещеннным в 6, 7 либо 8 положении или же дизамещенным в 7 либо 8 положениях. Сюда же входят 6,7,8-триалкоксильные соединения, например 6,7,8-триметоксильные соединения. В 6, 7, 8 и/или 9 положениях упомянутого бензольного кольца могут с таким же успехом присутствовать различные другие заместители, в том числе, например, гуанидинил, циклоалкил, углеводород (например, моносахарид с 5 либо 6 атомами углерода), пептид и соли четвертичного аммония, связанные с упомянутым кольцом посредством поли(оксиалкиленовых) связей, например -(ОСН2СН2)Х-И^К13К14К15Л-, где х - от 2 до 10.
В дополнительных соединениях, соответствующих настоящему изобретению, К5 и К6 независимо выбирают из группы, включающей арил, тиофен, пиридин, пиррол, тиазол, имидазол, пиразол, пиримидин, морфолин, Νалкилпиридиний, Ν-алкилпиперазиний, Νалкилморфолиний либо фуран с замещенными либо незамещенными атомами водорода либо углерода кольца, заместитель(и) которых выбираются из группы, включающей галоген, гидроксил, тригалогеналкил, алкокси, амино, Νалкиламино, Ν,Ν-диалкиламино, соли четвертичного аммония, С1-С4 алкиленовую мостиковую связь, имеющую в качестве заместителя соль четвертичного аммония, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, алкилкарбонилокси и арилкарбонилокси, (О,О)-диоксиалкилен, -[О(СН2)„]хХ, где х - от 2 до 12, \ν - 2 либо 3 и X включает галоген либо соль четвертичного аммония, тиофен, пиридин, пиррол, тиазол, имидазол, пиразол либо фуран. Упомянутой арильной группой К5 или К6 в предпочтительном варианте является фенил, фенилен либо бензолтриил, т.е. они могут быть незамещенными, монозамещенными либо дизамещенными. К числу разновидностей, которые могут выступать в качестве заместителей на упомянутом арильном кольце К5 и К6, относятся фтор, хлор, бром, метокси, этокси, изопропокси, триметиламмоний (в предпочтительном варианте с противоионом йодида либо хлорида), метоксикарбонил, этоксикарбонил, формил, ацетил, пропаноил, (К)-гексилдиметиламмоний, гексилентриметиламмоний, три(оксиэтилен)йодид и тетра(оксиэтилен)триметиламмонийодид, каждый из которых может замещаться на упомянутом кольце в пара-, металибо обоих положениях. К числу других заместителей, которые могут присутствовать на фениленовом, бензолтриильном либо другом ароматическом кольце, относятся 3,4-диоксиметилен (5-членное кольцо) и 3,4-диоксиэтилен (6членное кольцо). К числу соединений, у которых уже были установлены либо могут быть продемонстрированы необходимые свойства ингибитора перемещения желчных кислот в подвздошной кишке, относятся соединения, у которых К5 и К6 выбирают из группы, включающей фенил, р-фторфенил, т-фторфенил, ргидроксифенил, т-гидроксифенил, р-метоксифенил, т-метоксифенил, ρ-Ν,Ν-диметиламинофенил, ιη-Ν.Ν-диметиламинофенил. I- т-(СН3)3Ν -фенил, I- ιη-(ί.Ή3)3-Ν'-фенил, I- т-(СН3)3-И’+СН2СН2-(ОСН2СН2)2-О-фенил, I- р-(СН;);-\СН2СН2-(ОСН2СН2)2-О-фенил, I- т-(Ы,№диметилпиперазиний)-(№)-СН2-(ОСН2СН2)2-О-фенил, 3-метокси-4-фторфенил, тиенил-2-ил, 5-хлортиенил-2-ил, 3,4-дифторфенил, I- ρ-ζΝ,Ν-диметилпиперазиний)-(№)-СН2-(ОСН2СН2)2-О-фенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 4-пиридинил, 2-пиридинил, 3-пиридинил, №метил-4-пиридиний, I Ν-метил-З-пиридиний, 3,4-диоксиметиленфенил, 3,4-диоксиэтиленфенил и р-метоксикарбонилфенил. К числу предпочтительных соединений относятся 3-этил-3-бутил и 3-бутил-3-бутил, каждое из которых имеет вышеприведенные предпочтительные заместители К5 в сочетании с заместителями Кх, представленными в табл. 1. Особое предпочтение отдается тому, чтобы один, но не оба К5 и К6, был водородом.
Особое предпочтение отдается тому, чтобы К4 и К6 были водородом, чтобы К3 и К5 не были водородом и чтобы К3 и К5 были ориентированы в одинаковом направлении относительно плоскости молекулы, т.е. оба в α- либо оба в β-конфигурации. Дополнительное предпочтение отдается тому, чтобы в случае, когда К2 - бутил, а К1 - этил, К1 имел такую же ориентацию относительно плоскости молекулы, что и К3 и К5.
Далее, в табл. 1А, приведен перечень иллюстративных разновидностей К!/К2, К5/К6 и Кх.
Таблица 1А Альтернативные К группы
К.1, К2 к3, К4 К5 (Н*)Ч
этил НО- РЬ- 7-метил
л-пропил Н- р-Р-РЬ- 7-етил
л-бутил тл-Е-РЬ- 7-изопропил
л-пентил />-СН3О-РЬ- 7-трет-бутил
л-гексил р-СН3О-РЬ- 7-ОН
изопропил т-СН3О-РЬ- 7-ОСН3
изобутил />-(ΟΗ3)2Ν-Ρ]ι- 7-0(изопропил)
изопентил /η-(ΟΗ3)2Ν-ΡΗ- 7-8СН3
СН2С(=О)С2Н5 I-, ^-(ΟΗ3)3-Ν+-Ρ1ι- 7-8ОСН3
СН2ОС2Н5 1-, ρζ-(ΟΗ3)3-Ν+-ΡΗ- 7-8О2СН3
СН2СН(ОН)С2Н5 I-, />-(СН3)3-М+-СН2СН2- 7-8СН2СН3
СН20-(4-пиколин) (ОСН2СН2)2-О-Р11- I-, /я-(СН3)3-№-СН2СН2(ОСН2СН2)2-О-РН- Г, ρ-(Ν,Νдиметилпиперазин)-(Ы')СН2-(ОСН2СН2)2-О-РН- 7-ΝΗ2 7-ΝΗΟΗ 7-ΝΗΟΗ3 7-Ν(ΟΗ3)2 7-Ν+(ΟΗ3)3, Г 7-1ЧНС(=О)СН3
I , μ-(Ν,Νдиметилпиперазин) - (Ν') СН2-(ОСН2СН2)2-О-РЬт-Έ, р-СН3О-РН-3,4, диоксиметилен-Рк /И-СН3О-, р-Р-РЬ-
4- пиридин М-метил-4-пиридиний, 1'
3-пиридин Ν-метил-З-пиридиний, 1' 2-пиридин _р-СН3О2С-РЬтиенил-2-ил
5- С1-тиенил-2-ил
7-Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2
7-ΝΜεΟΗ2ΟΟ2Η
7-№(Ме)2СН2СО2Н, Г
7-(Ν)-ΜορφοπΗΗ
7-(^-азетидин
7-(Ν)-Νметилазетидиний, Г
7-(Х)-пирролидин
7-(Х)-№-метилпирролидиний, 1'
7-(Т4)-\-метилморфолиний, Г 7_(Ν)-Ν'- метил пиперазин
7-(Ν)-Ν'диметилпиперазиний, Г
7-ΝΗ-ΟΒΖ
7-МНС(О)С5Нц
7-ΝΗ€(Ο)(3Η2Βγ
7-ΝΗ-Ο(ΝΗ)ΝΗ2
7- (2)-тиофен
8- метил
8-егил
8-изопропил
8-треш-бутил
8-ОН
8-ОСН3
8-О(изопропил)
8-8СН3
8-8ОСН3
8-8О2СН3
8-8СН2СН3
8-ΝΗ2
8-ΝΗΟΗ
8-ΝΗ(2Η3
8-Ν(ΌΗ3)2 8-Ν+(ΟΗ3)3, I8^НС(=О)СН3 8-Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2 8-ΝΜεΟΗ2€Ο2Η 8-М+(Ме)2СН2СО2Н, Г 8-(Ν)-ΜορφοπΗΗ 8-(И)-аз стадии 8-(Ν)~Ν~ метилазетидиний, Г 8-(М)-пирролидин 8-(Ν)-Ν-Μβ·πυιпирролидиний, 1' 8-(Ν)-Ν-Μβτιυιморфолиний, Г 8-(Ν)-Ν'метилпиперазин 8-(Ν)-Ν'диметилпиперазиний, Г 8-ΝΗ-ΟΒΖ 8-МНС(О)С5Нп 8^НС(О)СН2Вг 8-ΝΗ-Ο(ΝΗ)ΝΗ2
8- (2)-тиофен
9- метил
9-етил
9-изопропил
9-?л/>ет-бутил
9-ОН
9-ОСН3
9-0(изолропил)
9-8СН3
9-8ОСН3
9-8О2СН3
9-8СН2СН3
9-ΝΗ2
9-ΝΗΟΗ
9-ΝΗΟΗ3
9-Ν(ΟΗ3)2 9-Ν+(ΟΗ3)3,19^НС(=О)СН3 9-^СН2СН3)2 9-ΝΜβΟΗ2ΟΟ2Η 9-№(Ме)2СН2СО2Н, I9-(Ν)-ΜορφοπΗΗ 9-(^-азетидин 9-(Ν)-Νметилазетидиний, 1' 9-(Ы)-пирролидин 9-(Ν)-Ν-Μβ,πυιпирролидиний, Г 9-(Ν)-Ν-Μετκηморфолиний, Г 9_(Ν)-Ν'метилпиперазин 9-(Ν)-Ν'диметилпиперазиний, Г 9-ΝΗ-ΟΒΖ 9-ΝΗΟ(Ο)05Ηη 9-ΝΗ€(Ο)ΟΗ2Βγ 9-ΝΗ-Ο(ΝΗ)ΝΗ2 9-(2)-тиофен 7-ОСН3, 8-ОСН3 7-8СН3, 8-ОСН3 7-8СН3> 8-8СН3 6-ОСН3, 7-ОСН3, 8ОСН3
Еще одни предпочтительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, включают остовную структуру, имеющую две либо несколько фармацевтически активных бен зотиепиновых структур, как описывалось ранее, ковалентно связанных с упомянутой остовной составляющей через посредство функциональных связей. Такие активные бензотиепиновые струк-
или
где К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, X, μ и η соответствуют определению, приведенному ранее, а К55 ковалентная связь либо арилен.
Упомянутая остовная составляющая может включать алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углеводород, аминокислоту и пептид, полипептид, где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, полиалкоксидиил, углеводород, аминокислота и пептид, полипептид могут факультативно иметь 1 либо несколько атомов углерода, замещенных О, ΝΚ7, ЫК7К8, 8, 80, 8О2, 8'К^К8, РК7, Р'К^К8, фениленом, гетероциклом, четвертичным гетероциклом, четвертичным гетероарилом либо арилом, где алкандиил, алкендиил, алкиндиил, полиалкандиил, алкоксидиил, полиэфирдиил, по лиалкоксидиил, углеводород, аминокислота и пептид, полипептид могут быть замещены одной либо несколькими замещающими группами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, галоген, оксогруппу, 0К13, ЫК13К14, 8К13, 8(О)К13, 8О2К13, 8О3К13,
ЫК13ОК14, ΝΚ13ЫК14К15, ЫО2, СО2К13, СЫ, ОМ, 8О2ОМ, 8О2ЫК13К14, С(О)ЫК13К14, С(О)ОМ, СОК13, Р(О)К13К14, Р+К13К14К15А-, Р(ОК13)ОК14, 8'К|3К|4А- и Ν'Κ К 'К' А ;
где упомянутые алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут быть дополнительно замещены одной либо несколькими замещающими группами, выбранными из группы, включающей ОК7, ЫК7К8, 8К7, 8(О)К7, 8О2К7, 8О3К7, СО2К7, СЫ, оксогруппу, СОЫК7К8, Ык7к8к9а-, алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл, арилалкил, четвертичный гетероцикл, четвертичный гетероарил, Р(О)К7К8, Р'К К8А и Р(О)(ОК7)ОК8, и где упомянутые алкил, алкенил, алкинил, полиалкил, полиэфир, арил, галогеналкил, циклоалкил и гетероцикл могут факультативно иметь 1 либо несколько атомов углерода, заме туры в предпочтительном варианте включают щенных О, ΝΚ7, Ν+Κ7Κ8Ά’, 8, 80, 8О2, 8+К7А-, РК7, Р(О)К7, Р+К7К8А- или фениленом.
Примерами остовных составляющих явля ются
где К25 выбирают из группы, включающей С и Ν, и
К26 и К27 независимо выбирают из группы, включающей
к30 -Ν-, =Ν-, -Ο-, -5- (р)х
, -5- . -СН2- 11
о δ о II ιι Η 8 II 1
-С-, -с-, -с-о- . -с-, —Ν+—
I 12
к10
-ΝΗ-ΝΗ-, -ΝΗ8Ο2-, апб - 1 Ν =ΝΗ |
νη2 13
где К26, К29, К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, алкиларил, арил, арилалкил, циклоалкил, гетероцикл и гетероциклоалкил,
А- представляет собой фармацевтически приемлемый анион и к=от 1 до 10.
В соединениях формулы ^IV, К20, К21, К22 в формулах ОН и 1)111 и К23 в формуле 1)111 могут быть связаны в любом из своих 6-, 7-, 8- либо 9 положениях с К19. В соединениях формулы 1)1УА предпочтение отдается тому, чтобы К55 включал фениленовую составляющую, связанную в т- либо р-положении с К19.
В другом варианте осуществления основа остовной составляющей, К19, как обсуждалось в случае формул 1)11 и ^Ш, может многократно замещаться более чем четырьмя боковыми активными бензотиепиновыми единицами, например К20, К21, К22 и К23, как обсуждалось ра нее, через многочисленные функциональные группы в пределах основы остовной составляющей. Основная единица остовной составляющий, К19, может включать однокомпонентную единицу остовной составляющей, ее мультимеры и мультимерные смеси различных единиц остовной составляющей, которые обсуждались в этом описании, например, самостоятельно либо в комбинациях. Количество отдельных единиц основы остовной составляющей может колебаться в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 100, в предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 80, в более предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 50 и в еще более предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 25. Количество точек присоединения одинаковых либо различных боковых активных бензотиепиновых единиц в пределах одной основной единицы остовной составляющей может колебаться в пределах от приблизительно 1 до приблизительно 100, в предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 80, в более предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 50 и в еще более предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 25. Такие точки присоединения могут включать связи с С, 8, О, N либо Р в любой из групп, охватываемых определением К19.
Более предпочтительные бензотиепиновые 20 21 22 составляющие, включающие К , К , К и/или К23, соответствуют упомянутым предпочтительным структурам, описание которых было представлено ранее для формулы I. Атом углерода в 3 положении на каждой бензотиепиновой составляющей может быть ахиральным, и упомянутые заместители К1, К2, К3, К4, К5 и Кх могут выбираться из предпочтительных групп и комбинаций заместителей, как обсуждалось ранее. Упомянутые остовные структуры могут включать, например, поли(эксиалкилен) либо олиго(оксиалкилен), в частности поли- либо олиго(оксиэтилен) либо поли- или олиго(оксипропилен).
Дозировки, лекарственные формы и пути введения
Соединения-ингибиторы перемещения желчных кислот в подвздошной кишке, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться для профилактики и лечения гиперлилидемических заболеваний либо состояний любыми путями, в предпочтительном варианте перорально, которые обеспечивают контактирование упомянутых соединений с местами их действия в организме, например в подвздошной кишке млекопитающего, например человека.
Для профилактики либо лечения вышеупомянутых состояний соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут использоваться в виде соединения рег зе.
Фармацевтически приемлемые соли особо пригодны для медицинского применения благо даря более высокой растворимости в воде по сравнению с исходным соединением. Вполне очевидно, что подобные соли должны иметь фармацевтически приемлемый анион либо катион. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, соответствующих настоящему изобретению, получаемые путем добавления кислот, по возможности, включают соли, полученные с помощью неорганических кислот, например хлористо-водородной, бромисто-водородной, фосфорной, метафосфорной, азотной, сульфоновой и серной кислот, и органических кислот, например уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, лимонной, этансульфоновой, фумаровой, глюконовой, гликолевой, изотионовой, молочной, лактобионовой, малеиновой, яблочной, метансульфоновой, янтарной, толуолсульфоновой, винной и трифторуксусной кислот. Хлорид является особо предпочтительным для медицинских целей. К числу подходящих фармацевтически приемлемых солей, получаемых посредством добавления основания, относятся соли аммония, соли щелочных металлов, например соли натрия и калия, и соли щелочно-земельных металлов, например соли магния и кальция.
Анионы, соответствующие определению А- в описании настоящего изобретения, естественно, также должны быть фармацевтически приемлемыми и также выбираться из вышеприведенного перечня.
Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут представляться с приемлемым носителем в форме фармацевтической композиции. Упомянутый носитель, конечно, должен быть приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами упомянутой композиции и не должен причинять вреда реципиенту. Носитель может быть как твердым, так и жидким либо комбинированным и в предпочтительном варианте вводиться в состав лекарственной формы с упомянутым соединением с получением стандартной композиции, например таблетки, в состав которой может входить от 0,05 до 95 мас.% упомянутого активного соединения. Присутствовать могут также другие фармакологически активные вещества, включая другие соединения, соответствующие настоящему изобретению. Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут готовиться с помощью любых хорошо известных фармацевтических способов, заключающихся существенным образом в смешивании компонентов.
Эти соединения могут вводиться посредством любых традиционных средств, доступных для использования в сочетании с фармацевтическими препаратами в виде отдельных терапевтических соединений либо в виде сочетания терапевтических соединений.
Количество соединения, необходимое для достижения необходимого биологического эф фекта, будет, естественно, зависеть от ряда факторов, например конкретного выбранного соединения, применения, для которого оно предназначено, способа введения и клинического состояния реципиента.
В общем, суточная доза может находиться в пределах от приблизительно 0,3 мг до приблизительно 100 мг/кг массы тела/день, в предпочтительном варианте от приблизительно 1 мг до приблизительно 50 мг/кг массы тела/день, в более предпочтительном варианте от приблизительно 3 мг до приблизительно 10 мг/кг массы тела/день. Эта общая суточная доза может вводиться пациенту в виде разовой дозы либо в виде небольших доз, повторяемых через определенные промежутки времени. Небольшие дозы могут вводиться от 2 до 6 раз в течение дня. Дозы могут быть в форме, предназначенной для замедленного выделения, эффективного для достижения необходимых результатов.
В состав стандартных лекарственных форм, предназначенных для перорального введения, например таблеток либо капсул, может входить от приблизительно 0,1 до приблизительно 100 мг бензотиепинового соединения, в предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 75 мг соединения, в более предпочтительном варианте от приблизительно 10 до приблизительно 50 мг соединения. В случае фармацевтически приемлемых солей, вышеупомянутая масса относится к массе бензотиепинового иона, полученного из упомянутой соли.
Пероральная доставка ингибитора перемещения желчных кислот в подвздошной кишке, соответствующего настоящему изобретению, может осуществляться с помощью лекарственных форм, которые хорошо известны в данной отрасли, способных обеспечить длительное либо замедленное введение лекарственного препарата в желудочно-кишечный тракт посредством целого ряда различных механизмов. К их числу относятся, но ими не ограничиваются, реагирующее на уровень рН выделение из стандартной лекарственной формы, основанное на изменении рН тонкого кишечника, медленное эродирование таблетки либо капсулы, задержка в желудке, обусловленная физическими свойствами лекарственной формы, биоадгезия стандартной лекарственной формы к слизистой выстилке кишечника либо ферментное выделение активного лекарственного препарата из упомянутой стандартной дозированной формы. Предполагаемый эффект заключается в продлении периода времени, в течение которого молекула активного лекарственного препарата доставляется к месту действия (подвздошная кишка) посредством манипулирования упомянутой стандартной лекарственной формой. Так, в объем настоящего изобретения входят лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием и лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием и регулируемым выделением. К числу подходящих энтеросолюбильных покрытий относятся ацетофталат целлюлозы, поливинилацетофталат, гидроксипропилметилфталат целлюлозы и анионные полимеры метакриловой кислоты и метилового эфира метакриловой кислоты.
В случае внутривенного введения, упомянутая доза, например, может находиться в пределах от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мг/кг массы тела, в предпочтительном варианте от приблизительно 0,25 до приблизительно 0,75 мг/кг массы тела, в более предпочтительном варианте от приблизительно 0,4 до приблизительно 0,6 мг/кг массы тела. Эта доза может быть подходящим образом введена посредством вливания от приблизительно 10 до приблизительно 100 нг/кг массы тела в минуту. Жидкости для вливания, пригодные для этой цели, могут содержать, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 нг, в предпочтительном варианте от приблизительно 1 до приблизительно 10 нг на миллилитр. Стандартные дозы могут содержать, например, от приблизительно 1 мг до приблизительно 10 г упомянутого соединения, соответствующего настоящему изобретению. Таким образом, ампулы для инъекций могут содержать, например, от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг.
К числу фармацевтических композиций, соответствующих настоящему изобретению, могут относиться композиции, пригодные для перорального, ректального, местного, трансбуккального (например, подъязычного) и парентерального (например, подкожного, внутримышечного, внутрикожного либо внутривенного) ведения, хотя наиболее приемлемый путь в любом данном случае будет зависеть от природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и от природы конкретного используемого соединения. В большинстве случаев, предпочтительным путем введения является пероральный.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, например капсул, каше, лепешек либо таблеток, каждая из которых содержит предопределенное количество как минимум одного соединения, соответствующего настоящему изобретению; в виде порошков или гранул; в виде раствора или суспензии в водной либо неводной жидкости; либо в виде эмульсии масла в воде или водомасляной эмульсии. Как указывалось, такие композиции могут изготовляться с помощью любого пригодного фармацевтического способа, который включает этап объединения активного соединения (соединений) и носителя (который может включать один либо несколько дополнительных ингредиентов). В общем, композиции получают посредством однородного и тщательного смешивания активного соединения с жидкостью, либо тонко измельченным твердым носителем, либо с тем и другим, с последующим, в случае необходимости, приданием продукту необходимой формы. Например, таблетка может быть получена посредством прессования либо формования порошка либо гранул упомянутого соединения факультативно с одним либо несколькими дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены посредством прессования, в соответствующей машине, соединения в сыпучем состоянии, например в виде порошка либо гранул, факультативно смешанного со связующим, смягчающим компонентом, инертным разбавителем и/или поверхностно-активным/диспергирующим веществом(ами). Формованные таблетки могут изготовляться посредством формования, в подходящей машине, порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Фармацевтическими композициями, пригодными для трансбуккального (подъязычного) введения, являются лепешки, в состав которых входит соединение, соответствующее настоящему изобретению, в ароматизированной основе, как правило, сахарозе, и аравийской камеди либо трагаканте, и пастилки, включающие упомянутое соединение, в инертной основе, например желатине и глицерине или сахарозе и аравийской камеди.
К числу фармацевтических композиций, пригодных для парентерального введения, традиционно относят стерильные водные препараты соединения, соответствующего настоящему изобретению. Эти препараты в предпочтительном варианте вводятся внутривенно, хотя введение может осуществляться также посредством подкожного, внутримышечного либо внутрикожного впрыскивания. Такие препараты могут быть подходящим образом получены посредством смешивания упомянутого соединения с водой, с последующим превращением полученного раствора в стерильный и изотонический с кровью. В состав композиций для инъекций, соответствующих настоящему изобретению, входит, как правило, от 0,1 до 5% (в массовом отношении) соединения, раскрываемого в настоящем описании.
Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, представлены в предпочтительном варианте в виде стандартных суппозиториев. Они могут быть получены посредством смешивания соединения, соответствующего настоящему изобретению, с одним либо несколькими подходящими твердыми носителями, например маслом какао, с последующим приданием полученной смеси соответствующей формы.
Фармацевтическим композициям, пригодным для местного нанесения на кожу, в предпочтительном варианте придается форма мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля либо масла. В число носителей, которые могут использоваться, входят вазелин, ланолин, поли этиленгликоли, спирты и комбинации двух или более упомянутых веществ. Активное соединение представляется, как правило, в концентрации от 0,1 до 15% (в массовом отношении) от упомянутой композиции, например от 0,5 до 2%.
Возможно также чрескожное введение. Фармацевтические композиции, пригодные для чрескожного введения, могут представляться в виде дискретных пластырей, приспособленных для нахождения в тесном соприкосновении с кожей реципиента в течение длительного промежутка времени. В состав таких пластырей, как правило, входит соединение, соответствующее настоящему изобретению, в факультативно забуференном водном растворе, растворенное и/или диспергированное в клейком веществе либо диспергированное в полимере. Подходящая концентрация упомянутого активного соединения составляет приблизительно от 1 до 35%, в предпочтительном варианте от приблизительно 3 до 15%. Как один из конкретных возможных вариантов, упомянутое соединение может доставляться из пластыря посредством, например, электропереноса либо электрофореза, как описано в Рйагтасеийса1 Векеагсй, 3 (6), 318 (1986).
В любом случае, количество активного ингредиента, которое может комбинироваться с материалами-носителями для получения стандартной дозированной формы для введения, будет изменяться в зависимости от пациента, подвергаемого лечению, и конкретного способа введения.
В состав твердых стандартных дозированных лекарственных форм для перорального введения, к которым относятся упоминавшиеся ранее капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы, входит одно либо несколько соединений, соответствующих настоящему изобретению, смешанных как минимум с одним инертным разбавителем, например сахарозой, лактозой либо крахмалом. В состав таких стандартных дозированных лекарственных форм, при обычном практическом применении, могут входить также, кроме инертных разбавителей, дополнительные вещества, например смягчающие компоненты, например стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль, в состав упомянутых стандартных дозированных лекарственных форм могут входить также буферные вещества. Наряду с этим, таблетки и пилюли могут изготовляться с энтеросолюбильными покрытиями.
Жидкие стандартные дозированные лекарственные формы для перорального введения могут включать фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, в состав которых входят инертные разбавители, традиционно используемые в данной отрасли, например вода. Такие композиции могут включать также адъюванты, например увлажняющие вещества, эмульгирующие и суспендирующие вещества, а также подслащивающие вещества, отдушки и корригенты.
Препараты для впрыскивания, например стерильные водные либо маслянистые суспензии для впрыскивания, могут готовиться по рецептам, известным в данной отрасли, с использованием подходящих диспергирующих или стабилизирующих и суспендирующих веществ. Стерильным препаратом для впрыскивания может также быть стерильный раствор или суспензия для впрыскивания в нетоксическом парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, относятся вода, раствор Рингера-Локка и изотонический раствор хлорида натрия. Наряду с этим, в качестве растворителя либо суспендирующей среды традиционно используются стерильные нелетучие масла. С этой целью может быть использовано любое слаболетучее масло, например синтетические моно- или диглицериды. Наряду с этим, для получения растворов для впрыскивания могут использоваться жирные кислоты, например олеиновая кислота.
К числу фармацевтически приемлемых носителей относятся все вышеупомянутые и подобные.
Лечебная схема
Схема приема лекарственного средства для профилактики, облегчения либо улучшения болезненного состояния, составным элементом которого является гиперлипидемия, например атеросклероза, либо для защиты или дополнительного лечения соединениями и/либо композициями, соответствующими настоящему изобретению, с целью снижения высоких концентраций холестерина в плазме или крови, выбирается в соответствии с различными факторами. К их числу относятся тип, возраст, масса, пол, рацион и состояние здоровья пациента, тяжесть заболевания, путь введения, фармакологические соображения, такие как активность, эффективность, фармакокинетические и токсикологические профили конкретного примененного соединения, применяется ли система доставки лекарственного препарата или же соединение вводится как часть комбинации лекарственных препаратов. Таким образом, фактически применяемая схема приема лекарственного средства может колебаться в широких пределах и, таким образом, отклоняться от предпочтительной схемы приема лекарственного средства, изложенной ранее.
Предварительное лечение пациента, страдающего от гиперлипидемического состояния, может начинаться с введения вышеуказанных доз. Лечение, как правило, должно продолжаться, при необходимости, в течение периода времени от нескольких недель до нескольких месяцев либо лет до тех пор, пока упомянутое гиперлипидемическое болезненное состояние не окажется под контролем либо не будет ликвидировано. Состояние пациентов, подвергаемых лечению с помощью соединений либо композиций, раскрываемых в настоящем описании, мо жет постоянно контролироваться посредством, например, измерения уровней содержания холестерина в сыворотке с помощью любого хорошо известного в данной отрасли метода с целью определения эффективности лечения. Постоянный анализ таких данных позволяет вносить изменения в лечебную схему в течение процесса лечения, благодаря чему в любое время вводятся оптимальные эффективные количества соединений, соответствующих настоящему изобретению, и благодаря чему может быть определена продолжительность лечения. Таким образом, в процессе лечения лечебная схема/схема применения лекарственного средства может подвергаться рациональному изменению, что обеспечивает введение минимального количества ингибитора переноса желчных кислот в подвздошной кишке, соответствующего настоящему изобретению, которое обеспечивает удовлетворительную эффективность, и благодаря чему введение продолжается не дольше периода времени, необходимого для успешного излечения гиперлипидемического состояния.
Приведенные далее неограничивающие примеры служат иллюстрацией различных аспектов настоящего изобретения.
Примеры способов синтезирования
Препарат 1. 2-Этил-2-(мезилоксиметил) гексанал (1).
К холодному (температура 10°С) раствору 12,6 г (0,11 моль) метансульфонилхлорида и 10,3 г (0,13 моль) триэтиламина добавляли капля за каплей 15,8 г 2-этил-2-(гидроксиметил)гексанала, полученного с помощью способа, описание которого было приведено в С11сш. Вег. 98, 728-734 (1965), с поддержанием температуры реакции ниже 30°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, быстро прекращали реакцию посредством смешивания с холодной разбавленной НС1 и экстрагировали с помощью метиленхлорида. Полученный метиленхлоридный экстракт сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио с получением 24,4 г масла коричневого цвета.
Препарат 2. 2-((2-Бензоилфенилтио)метил)2-этилгексанал (2).
Смесь 31 г (0,144 моль) 2-меркаптобензофенона, полученного по способу, описание которого было приведено в XVО 93/16055, 24,4 г (0,1 моль) 2-этил-2-(мезилоксиметил)гексанала (1), 14,8 г (0,146 моль) триэтиламина и 80 мл 2метоксиэтилового эфира выдерживали с нагреванием в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь выливали в 3Ν НС1 и экстрагировали с помощью 300 мл метиленхлорида. Полученный метиленхлоридный слой промывали 300 мл 10% ΝαΟΗ, сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио для удаления 2-метоксиэтилового эфира. Полученный остаток очищали посредством высокоэффективного жидкостного хроматографирования (10% смесь ЕЮЛс-гексана) с получением 20,5 г (58%) 2 в виде масла.
Схема 6
Общая схема 10
К*
1. диметилсульфоксид, нагрев
В’
А
5'—
СНО СНО
Одо 2. мезилата альдегид, нагрев
1. бутиллитий, РМЕТА, -40°С; тетрагидрофуран
2. диметилформамид а’
РМЕТА =
N диизобутиладипинат лития, тетрагидрофуран, -40°С
Р
ВгИцРВг, -40°С диметил формамид
МСРВА = т-хлорпербензойная кислота
МСРВА
Н5В(ОК)2, нагрев
Р4(РЬэР)4,На2СОз этанол, толуол,
этиленгликолвдиметиловый либо
К58пКз, нагрев Р<1(РЬ.3Р)4, растворитель К=Н, или С]-Сб алкил основание (например, г-бутоксид калия)
Общая схема 10.
Посредством нуклеофильного замещения соответствующим образом замещенного 2фторбензальдегида с помощью сульфида лития либо другого нуклеофильного сульфидного аниона в полярном растворителе (например, диметилформамиде, Ν,Ν-диметилацетамиде, диметилсульфоксиде и т. п.), с последующим добавлением альдегида диалкилмезилата (X), был получен диальдегид диалкилбензола Υ. Посредством восстановления диальдегида при низкой температуре с помощью диизобутиадипината лития был получен моноальдегид бензилового спирта Ζ. Посредством превращения бензилового спирта в бензилбромид, с последующим окислением сульфида до сульфона, был получен ключевой промежуточный продукт ν.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также могут быть синтезированы с использованием циклического сульфата далее) в качестве реактива, как показано на представленных далее схемах 11 и 12. В приведенных далее примерах представлено описание способа использования циклического сульфата в качестве реактива.
Схема 11
м.
Χ7ΙΙΙΑ ''’χ/*'
3. Н28О<
хин
хита хить
Схема 11 иллюстрирует еще один способ получения бензотиепин-1,1-диоксидов, в частности аналогов 3,3-диалкила, начиная с тиофенола XVIIIΑ. Тиофенол XVIIIΑ может вступать в реакцию с циклическим сульфатом ΥΣ с образованием спирта X^I, который оксидируется с получением альдегида X^II. Сам альдегид X^II может подвергаться дополнительному оксидированию с получением сульфона X^III, который может циклизоваться с получением стереоизомерной смеси бензотиепина УШУа и КЫШ.
Тиофенол XVIIIΑ может быть получен в соответствии со схемой 3, как обсуждалось ранее, и имеет представленную далее формулу
где В5, Вх и с.| соответствуют определению, которое было представлено ранее для соединений формулы I. Циклический сульфат X^ может быть получен в соответствии со способами синтезирования, известными в данной отрасли, и имеет представленную далее формулу
хь где В1 и В2 соответствуют определению, которое было представлено ранее для соединений формулы I. В предпочтительном варианте В1 и В2 представляют собой алкил; в более предпочтительном варианте они выбираются из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, пбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил; в еще более предпочтительном варианте В1 и В2 представляют собой п-бутил.
В способе, представленном на схеме 11, тиофенол XVIIIΑ вначале реагирует с циклическим сульфатом ΝΕ. Эта реакция в предпочтительном варианте осуществляется в апротонном растворителе, таком как метоксиэтиловый эфир. Несмотря на то, что условия прохождения упомянутой реакции, например температура и время, не являются жестко определенными, упомянутая реакция может осуществляться при приблизительно комнатной температуре в течение приблизительно 2 ч. Для осуществления упомянутой реакции в предпочтительном варианте используют приблизительно стехиометрическое соотношение исходных материалов, причем предпочтение отдается использованию незначительного избытка циклического сульфата ΝΕ. Время прохождения реакции и выход могут быть улучшены путем использования приблизительно от 1,01 до 1,3 эквивалента циклического сульфата ΝΕ на каждый присутствующий эквивалент тиофенола XVIIIΑ. В более предпочтительном варианте упомянутое соотношение составляет приблизительно 1,1 эквивалента циклического сульфата X^ на каждый присутствующий эквивалент тиофенола XVIIIΑ.
В процессе осуществления способа, соответствующего настоящему изобретению, тиофенол XVIIIΑ подвергают также обработке с помощью отщепляющего вещества. Упомянутое отщепляющее вещество может добавляться к растворителю, содержащему тиофенол XVIIIΑ, перед, одновременно либо после добавления циклического сульфата ΝΕ. Не придерживаясь конкретной теории, полагают, что упомянутое отщепляющее вещество отщепляет атом водорода от меркаптановой группы, присоединенной к бензольному кольцу тиофенола ΧνΐΙΙΑ. После этого полученный серный анион тиофенола реагирует с циклическим сульфатом ΧΣ с разрывом сульфатного кольца. После этого серный анион тиофенола связывается с концевым атомом углерода разорванного сульфатного кольца. Концевой группой на несвязанном конце разорванного сульфатного кольца является сульфатная группа.
Упомянутым отщепляющим веществом, как правило, является основание, имеющее рН более приблизительно 10. В предпочтительном варианте упомянутым основанием является гидрид щелочного металла, например гидрид натрия, гидрид лития либо гидрид калия; в более предпочтительном варианте упомянутым основанием является гидрид натрия. Отдается предпочтение незначительному избытку отщепляющего вещества относительно тиофенола ΧνΐΙΙΑ. Время прохождения реакции и выход улучшаются в случае использования от приблизительно 1,0 до приблизительно 1,1 эквивалента отщепляющего вещества на каждый присутствующий эквивалент тиофенола ΧνΐΙΙΑ. В более предпочтительном варианте упомянутое соотношение составляет приблизительно 1,1 эквивалента отщепляющего вещества на каждый присутствующий эквивалент тиофенола ΧνΐΙΙΑ.
После этого удаляется сульфатная группа упомянутого промежуточного продукта реакции тиофенола ΧνΐΙΙΑ с циклическим сульфатом ΧΣ. в предпочтительном варианте посредством гидролиза, с получением спирта ΧΣΙ. Подходящими гидролизующими веществами являются минеральные кислоты, в частности хлористоводородная кислота и серная кислота.
Несколько реакций, вовлекающих тиофенол ΧνΐΙΙΑ, циклический сульфат ΧΣ, отщепляющее вещество и гидролизующее вещество, могут осуществлять ίη κίΐιι без необходимости выделения каких-либо образовавшихся промежуточных продуктов.
После этого спирт ΧΣΙ отделяют посредством традиционных способов (например, путем экстрагирования с помощью водного раствора метилсалицилата) и оксидируют с помощью стандартных оксидантов с получением альдегида ΧΣΙΙ. В предпочтительном варианте упомянутым оксидантом является триоксид серы либо хлорохромат пиридиния, а в более предпочтительном варианте им является хлорохромат пиридиния. Упомянутую реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе, например метиленхлориде либо хлороформе.
После этого альдегид ΧΣΙΙ отделяют посредством традиционных способов и подвергают дополнительному оксидированию посредством стандартных оксидантов с получением альдегида сульфокислоты ΧΣΙΙΙ. В предпочтитель ном варианте упомянутым оксидантом является метахлорпербензойная кислота.
Подобным же образом традиционными способами отделяют альдегид сульфокислоты ΧΣΙΙΙ с последующей циклизацией с получением стереоизомерных бензотиепинов ΧΣΐνα и ΧΣΐνΒ. Упомянутым агентом циклизации в предпочтительном варианте является основание, имеющее рН в промежутке от приблизительно 8 до приблизительно 9. В более предпочтительном варианте упомянутым основанием является алкоксидное основание, и в еще более предпочтительном варианте упомянутым основанием является трет-бутоксид калия.
Два этапа оксидирования схемы 11 могут реверсироваться без отрицательного воздействия на общий результат реакции. Вначале может быть оксидирован спирт ΧΣΙ с получением сульфонового спирта, который, в последующем, оксидируется с получением альдегида сульфокислоты.
Схема 12
1Л ип
υνβ иуь
Схема 12 иллюстрирует еще один способ получения бензотиепин-1,1-диоксидов, в частности аналогов 3,3-диалкила, начиная с галогенбензола Ь. Галогенбензол Ь может вступать в реакцию с циклическим сульфатом ΧΣ, раскрытым ранее, с образованием спирта Ы, который может оксидироваться с получением сульфонового спирта ΣΙΙ. Сам сульфоновый спирт ΣΙΙ может подвергаться дополнительному оксидированию с получением альдегида сульфокислоты ΣΙΙΙ, который может циклизоваться с получением стереоизомерной смеси бензотиепина Ь^а и ΣΐνΒ.
Галогенбензол Ь (который коммерчески доступен либо может быть синтезирован из коммерчески доступных галогенбензолов специалистом в данной отрасли) имеет представленную далее формулу
I.
где В5, Вх и с.| соответствуют определению, которое было представлено ранее для соединений формулы I; Яь представляет собой галоген, например хлор, бром, фтор или йод; и Яе представляет собой группу акцептирования электронной пары в орто- либо пара-положении галогенбензола и в предпочтительном варианте представляет собой р-нитро- либо о-нитрогруппу. Циклический сульфат X^ может быть получен, как показано на схеме 11, и может иметь представленную далее формулу
где Я1 и Я2 соответствуют определению, которое было представлено ранее для соединений формулы I. В предпочтительном варианте Я1 и Я2 представляют собой алкил; в более предпочтительном варианте они выбираются из группы, включающей метил, этил, пропил, изопропил, пбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и пентил; в еще более предпочтительном варианте Я1 и Я2 представляют собой п-бутил.
В способе, представленном на схеме XII, галогенбензол Ь вначале реагирует с циклическим сульфатом X^. Эта реакция в предпочтительном варианте осуществляется в апротонном растворителе, например диметилформамиде или Ν,Ν-диметилацетамиде и в более предпочтительном варианте в диметилформамиде. Несмотря на то, что условия прохождения упомянутой реакции, например температура и время, не являются жестко определенными, упомянутая реакция может осуществляться в пределах от приблизительно 70 до приблизительно 90°С в течение приблизительно 8-12 ч. В более предпочтительном варианте реакционная температура поддерживается на уровне приблизительно 80°С. Для осуществления упомянутой реакции в предпочтительном варианте используют приблизительно стехиометрическое соотношение исходных материалов, причем предпочтение отдается использованию незначительного избытка циклического сульфата X^. Время прохождения реакции и выход могут быть улучшены путем использования приблизительно от 1,1 до 1,3 экв. циклического сульфата X^ на каждый присутствующий эквивалент галогенбензола Ь. В более предпочтительном варианте упомянутое соотношение составляет приблизительно 1,1 экв. циклического сульфата X^ на каждый присутствующий эквивалент галогенбензола Ь.
В процессе осуществления способа, соответствующего настоящему изобретению, галогенбензол Ь подвергают также обработке с помощью отщепляющего вещества. Упомянутое отщепляющее вещество может добавляться к растворителю, содержащему галогенбензол Ь, перед, одновременно либо после добавления циклического сульфата X^. Не придерживаясь конкретной теории, полагают, что упомянутое отщепляющее вещество отщепляет атом галогена, присоединенный к бензольному кольцу галогенбензола Ь, и заменяет этот атом двухвалентным атомом серы. После этого полученный серный анион реагирует с циклическим сульфатом X^ с разрывом сульфатного кольца. После этого серный анион галогенбензола связывается с концевым атомом углерода разорванного сульфатного кольца. Концевой группой на несвязанном конце разорванного сульфатного кольца является сульфатная группа. Упомянутым отщепляющим веществом, как правило, является дисульфид щелочного металла, и в предпочтительном варианте им является дисульфид лития. Отдается предпочтение незначительному избытку отщепляющего вещества относительно галогенбензола Ь. Время прохождения реакции и выход улучшаются в случае использования от приблизительно 1,01 до приблизительно 1,3 экв. отщепляющего вещества на каждый присутствующий эквивалент галогенбензола Ь. В более предпочтительном варианте упомянутое соотношение составляет приблизительно 1,05 эквивалента отщепляющего вещества на каждый присутствующий эквивалент галогенбензола Ь.
После этого удаляется сульфатная группа упомянутого продукта реакции тиофенола XVIIIΑ с циклическим сульфатом X^, в предпочтительном варианте посредством гидролиза, с получением смеси эфира и спирта Ы Подходящими гидролизующими веществами являются минеральные кислоты, в частности хлористоводородная кислота и серная кислота. После этого упомянутый эфир превращается в спирт Ы посредством обработки гидроксидом щелочного металла, в предпочтительном варианте гидроксидом натрия.
Несколько реакций, вовлекающих галогенбензол Ь, циклический сульфат X^, отщепляющее вещество и гидролизующее вещество, могут осуществлять ίη δίΐιι без необходимости выделения каких-либо образовавшихся промежуточных продуктов.
После этого спирт Ы отделяют посредством традиционных способов (например, путем экстрагирования с помощью водного раствора метилсалицилата) и оксидируют с помощью стандартных оксидантов с получением сульфонового спирта ЬП. В предпочтительном варианте упомянутым оксидантом является метахлорпербензойная кислота. Упомянутую реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе, например метиленхлориде либо хлороформе.
После этого сульфоновый спирт ЬН отделяют посредством традиционных способов и подвергают дополнительному оксидированию посредством стандартных оксидантов с получением альдегида сульфокислоты ЬШ. В предпочтительном варианте упомянутым оксидантом является триоксид серы либо хлорохромат пиридиния, и в более предпочтительном варианте им является хлорохромат пиридиния. Упомянутую реакцию осуществляют в подходящем органическом растворителе, например метиленхлориде либо хлороформе.
После этого альдегид сульфокислоты ХЬШ превращают в необходимые бензотиепин1,1-диоксиды в соответствии с процедурой, ранее представленной на схеме XI.
Два этапа оксидирования могут реверсироваться без отрицательного воздействия на общий результат реакции. Вначале может быть оксидирован спирт ХЫ с получением альдегида, который затем оксидируется с получением альдегида сульфокислоты.
Использование циклического сульфатного реактива вместо мезилатного реактива на схемах 11 и 12 улучшает общий выход и позволяет избежать множества трудностей, с которыми сталкиваются в процессе очистки, по сравнению с реакционными схемами, в которых используется мезилатный промежуточный продукт. Общий выход значительно повышается в случае использования циклического сульфата вместо мезилатного реактива. В дополнение к этому, отпадает необходимость хроматографического разделения промежуточного продукта этапа соединения циклического сульфата этой реакции. Например, промежуточным продуктом на схемах 11 и 12 является водорастворимая соль щелочного металла и примеси могут удаляться посредством экстрагирования эфиром. После этого упомянутый промежуточный продукт гидролизуется до необходимого спирта.
Пример, соответствующий схеме 11.
Этап 1. Получение 2,2-дибутил-1,3-пропандиола.
Алюмогидрид лития (662 мл, 1,2 экв., 0,66 моль) в 662 мл 1М тетрагидрофурана добавляли капля за каплей к перемешиваемому раствору дибутилдиэтилмалоната (150 г, 0,55 моль) (компания Λΐάποίι) в сухом тетрагидрофуране (700 мл) с поддержанием температуры полученной реакционной смеси в пределах от приблизительно -20 до приблизительно 0°С, с помощью ванны со смесью ацетона/твердой углекислоты. После этого реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -20°С и к ней последовательно добавляли капля за каплей 40 мл воды, 80 мл 10% ΝαΟΗ и 80 мл воды. Полученную суспензию фильтровали. Фильтрат сушили над суль фатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 98,4 г (выход 95%) диола в виде масла. Данные протонного ЯМР, углеродного ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 2. Циклический дибутилсульфит.
Раствор дибутилдиола этапа 1 (103 г, 0,5478 моль) в безводном метиленхлориде (500 мл) и триэтиламине (221 г, 4 экв., 2,19 моль) перемешивали при температуре 0°С в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли капля за каплей тионилхлорид (97,78 г, 0,82 моль). Через 5 мин полученный раствор приобрел желтый цвет; после завершения добавления, т.е. приблизительно через полчаса, упомянутый раствор окрасился в черный цвет. Реакция завершилась в течение 3 ч (данные газовой хроматографии подтвердили отсутствие исходного материала). Полученную смесь дважды промывали смесью воды со льдом и дважды рассолом. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 128 г (выход 100%) циклического дибутилсульфата в виде масла черного цвета. Данные ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 3. Циклический дибутилсульфат.
К раствору циклического дибутилсульфита этапа 2 (127,5 г, 0,54 моль) в 600 мл ацетонитрила и 500 мл воды, охлажденного в ванне со льдом в атмосфере азота, добавляли рутения (III) хлорид (1 г) и натрия периодат (233 г, 1,08 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи; раствор стал черным. Данные газовой хроматографии подтвердили отсутствие исходного материала. Полученную смесь экстрагировали 1 раз с помощью 300 мл эфира и трижды с помощью рассола. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и пропускали через слой целита. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом и получили 133 г (выход 97,8%) циклического дибутилсульфата в виде масла. Данные протонного ЯМР, углеродного ЯМР и массспектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 4. 2-[(2-4'-Фторбензил-4-метилфенилтио)метил]-2-бутилгексанол.
60% дисперсию гидрида натрия (0,27 г, 6,68 ммоль) в масле промывали гексаном. Гексан сливали, к промытому гидриду натрия добавляли 20 мл метоксиэтилового эфира и охлаждали в ванне со льдом. В течение 15 мин добавляли капля за каплей смесь дифенилметантиофенола (1,55 г, 6,68 ммоль) в 10 мл метоксиэтилового эфира. После этого добавляли смесь циклического дибутилсульфата этапа 3 (2,17 г, 8,66 ммоль) в 10 мл метоксиэтилового эфира. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре 0°С и в течение 1 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Данные газовой хроматографии подтвердили отсутствие тиола. Упомянутый растворитель выпаривали и дважды промывали водой и эфиром. Полученный водной слой отделяли и добавляли 20 мл 10% ΝαΟΗ. Полученную водную смесь кипятили в течение 30 мин, охлаждали, подкисляли 6Ν НС1 и кипятили в течение 10 мин. Полученную смесь охлаждали и экстрагировали с помощью эфира. Полученный органический слой последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 2,47 г (выход 92,5%) гексанола в виде масла. Данные протонного ЯМР, С13-ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 5. 2-[(2-4'-Фторбензил-4-метилфенилтио)метил]-2-бутилгексанол.
К раствору гексанола этапа 4 (2 г, 4,9 ммоль) в 40 мл метиленхлорида, охлажденному в ванне со льдом в атмосфере азота, добавляли пиридиния хлорхромат (2,18 г, 9,9 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и фильтровали через слой силикагеля. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 1,39 г (выход 70%) гексанола в виде масла. Данные протонного ЯМР, углеродного ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 6. 2-[(2-4'-Фторбензил-4-метилфенилсульфонил)метил]-2-бутилгексанол.
К раствору гексанола этапа 5 (0,44 г, 1,1 ммоль) в 20 мл метиленхлорида, охлажденному в ванне со льдом в атмосфере азота, добавляли 70% метахлорпербензойную кислоту (0,54 г, 2,2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч и фильтровали. Полученный фильтрат последовательно промывали 10% ΝαΟΗ (3Х), водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 0,42 г (выход 90%) гексанола в виде масла. Данные протонного ЯМР, углеродного ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 7. цис-3,3-Дибутил-7-метил-5-(4'-фторфенил)-2,3,4,5-тетрагидробензотиепин-1,1 -диоксид.
Смесь гексанола этапа 6 (0,37 г, 0,85 ммоль) в 30 мл безводного тетрагидрофурана перемешивали в ванне со льдом при температуре приблизительно 0°С. После этого добавляли третбутоксид калия (102 мг, 0,85 ммоль). Через 3 ч средствами тонкослойной хроматографии было подтверждено присутствие продукта и небольшого количества исходного материала. Неочищенную реакционную смесь подкисляли 10% НС1, экстрагировали эфиром, последовательно промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали под вакуумом, полученный концентрат очищали средствами высокоэффективного жидкостного хроматографирования (10% смесь ЕЮАс-гексана). Первая полученная фракция представляла собой 0,1 г исходного материала в виде масла. Вторая фракция представляла собой 0,27 г (75% выход) необходимого бензотиепина в виде твердого вещества белого цвета. Данные протонного ЯМР, углеродного ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта (М+Н=433).
Пример, соответствующий схеме 12.
Этап 1. 2-[(2-4'-Метоксибензил-4-нитрофенилтио)метил]-2-бутилгексанол.
Хлордифенилметан (10 г) растворяли в 25 мл диметилформамида и добавляли лития сульфид (1,75 г, 1,05 экв.). Полученный раствор приобрел красный цвет. Реакционную смесь нагревали при температуре 80°С в течение ночи. Раствор охлаждали до температуры 0°С, добавляли циклический дибутилсульфат (9,9 г; полученный в соответствии с описанием, приведенным на этапе 3 примеров к схеме XI) в 10 мл диметилформамида и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали и последовательно промывали водой и эфиром (трижды). Полученный водный слой отделяли, добавляли 40 мл концентрированной серной кислоты, и полученную реакционную смесь кипятили в течение ночи. Смесь охлаждали и экстрагировали с помощью этилацетата. Полученный органический слой последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом, полученный продукт кипятили с 3М ΝαΟΗ в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали и экстрагировали с помощью этилацетата. Полученный органический слой последовательно промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полученный концентрат растворяли в метиленхлориде, фильтровали через слой силикагеля, элюировали 20% смесью этилацетата и гексана и концентрировали под вакуумом с получением 11,9 г (выход 74%) гексанола в виде масла. Данные протонного ЯМР, С13-ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Этап 2. 2-[(2-4'-Метоксибензил-4-нитрофенилтио)метил]-2-бутилгексанол.
К раствору гексанола этапа 1 (6 г, 13 ммоль) в 50 мл метиленхлорида, охлажденному в ванне со льдом в атмосфере азота, добавляли 70% метахлорпербензойную кислоту (8,261 г, 33 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре и фильтровали. Полученный фильтрат последовательно промывали 10% ΝαΟΗ (3х), водой и рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом. Полу ченный концентрат растворяли в метиленхлориде, фильтровали через слой силикагеля, элюировали 20% смесью этилацетата и гексана и концентрировали под вакуумом с получением 5 г (выход 77,7%) гексанола в виде твердого вещества белого цвета, температура плавления 58-60°С. Данные протонного ЯМР, С13-ЯМР и масс-спектроскопии подтвердили идентичность полученного продукта.
Пример 1398.
Этап 1. Получение соединения 2.
К раствору 6,0 г диальдегида дибутил 4фторбензола примера 1395 (14,3 ммоль) в 72 мл толуола и 54 мл этанола добавляли 4,7 г 3-нитробензолбороновой кислоты (28,6 ммоль), 0,8 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,7 ммоль) и 45 мл 2М раствора карбоната натрия в воде. Эту гетерогенную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (Ша1сг5 Ргер-2000) с использованием смеси этилацетата/ гексанов (25/75) получали 4,8 г (73%) целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета. 'И ЯМР (СЭС13) δ 0,88 (1, 1=7,45 Гц, 6Н), 0,99-1,38 (т, 8Η), 1,62-1,75 (т, 2Η), 1,85-2,00 (т, 2Η), 3,20 (δ, 2Η), 4,59 (δ, 2Η), 6,93 (άά, 1=10,5 и 2,4 Гц, 1Н), 7,15 (ά1, 1=8,4 и 2,85 Гц, 1Н), 7,46-
7,59 (т, 2Η), 8,05-8,16 (т, 3Н), 9,40 (δ, 1η).
Этап 3. Получение соединения 3.
Раствор 4,8 г (10,4 ммоль) соединения 2 в 500 мл тетрагидрофурана охлаждали до температуры 0°С в ванне со льдом. Медленно добавляли 20 мл 1М раствора 1-бутоксида калия, поддерживая температуру <5°С. Перемешивание продолжали в течение 30 мин, после чего реакцию быстро прекращали посредством добавления 100 мл холодного насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой; полученный органический слой промывали рассолом, затем сушили (Мд8О4) и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования через 100 мл пробку с использованием СН2С12 в качестве элюента получали 4,3 г (90%) соединения 3 в виде пены бледножелтого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,93 (ΐ, 1=7,25 Гц, 6Н), 1,00-1,55 (т, 8Н), 1,59-1,74 (т, 3Н), 2,15-2,95 (т, 1Н), 3,16 (цдв, !дв=15,0 Гц, Δν=33,2 Гц, 2Н), 4,17 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,67 (8, 1Н), 6,34 (άά, 1=9,6 и 3,0 Гц, 1Н), 7,08 (άΐ, 1=8,5 и 2,9 Гц, 1Н), 7,64 (ΐ, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,13 (άά, 1=9,9 и 3,6 Гц, 1Н), 8,23-8,30 (т, 1Н), 8,44 (8, 1Н). М8 (РЛВН+) т/е (относительная интенсивность) 464,5 (100), 446,6 (65). НКМ8 вычислено для М+Н 464,1907. Установлено: 464,1905.
Этап 4. Получение соединения 4.
К охлажденному (температура 0°С) раствору 4,3 г (9,3 ммоль) соединения 3 в 30 мл тетрагидрофурана, находившемуся в реакционном сосуде из нержавеющей стали, добавляли 8,2 г диметиламина (182 ммоль). Упомянутый реакционный сосуд герметизировали и нагревали при температуре 110°С в течение 16 ч. Упомянутый реакционный сосуд охлаждали до температуры окружающей среды и содержимое концентрировали ΐη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (Ша1ег8 Ргер-2000) с использованием градиентной смеси этилацетата/гексанов (10-40% этилацетата) получали 4,0 г (88%) соединения 4 в виде твердого вещества желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,800,95 (т, 6Н), 0,96-1,53 (т, 8Н), 1,60-1,69 (т, 3Н), 2,11-2,28 (т, 1Н), 2,79 (8, 6Н), 3,09 (цав, 1лв=15,0 Гц, ЛУ=45,6 Гц, 2Н), 4,90 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,65 (8, 1Н), 5,75 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,52 (άά, 1=9,6 и 2,7 Гц, 1Н), 7,59 (ΐ, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,85 (ά, 1=7,80 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,20 (άά, 1=8,4 и 1,2 Гц, 1Н), 8,43 (8, 1Н). М8 (РЛВН+) т/е (относительная интенсивность) 489,6 (100),
471,5 (25). НКМ8 вычислено для М+Н 489,2423. Установлено: 489,2456.
Этап 5. Получение соединения 5.
К суспензии 1,0 г (2,1 ммоль) соединения 4 в 100 мл этанола в реакторе Парра из нержавеющей стали добавляли 1 г 10% палладия на углероде. Упомянутый реакционный сосуд герметизировали, дважды продували Н2, после чего заполняли Н2 под давлением (100 фунтов/дюйм2 (7,031 кг/см2)) и нагревали до температуры 45°С в течение 6 ч. Упомянутый реакционный сосуд охлаждали до температуры окружающей среды и содержимое фильтровали для удаления ката лизатора. Полученный фильтрат концентрировали ΐη уасио с получением 0,9 г (96%) соединения 5. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,80-0,98 (т, 6Н), 1,001,52 (т, 10Н), 1,52-1,69 (т, 1Н), 2,15-2,29 (т, 1Н), 2,83 (8, 6Н), 3,07 (цлв, !дв=15,1 Гц, Δν44,21Ίι, 2Н), 3,70 (8, 2Н), 4,14 (8, 1Н), 5,43 (8, 1Н), 6,09 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,52 (άά, 1=12,2 и 2,6 Гц, 1Н), 6,65 (άά, 1=7,8 и 1,8 Гц, 1Н), 6,83 (8, 1Н), 6,93 (ά, 1=7,50 Гц, 1Н), 7,19 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,89 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н). М8 (РЛвН+) т/е (относительная интенсивность) 459,7 (100). НКМ8 вычислено для М+Н 459,2681. Установлено: 459,2670.
Этап 6. Получение соединения 6.
К раствору 914 мг (2,0 ммоль) соединения 5 в 50 мл тетрагидрофурана добавляли 800 мг (4,0 ммоль) 5-бромвалероилхлорида. После этого добавляли 4 г (39,6 ммоль) трифторуксусной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем распределяли между этилацетатом и рассолом. Полученный органический слой сушили (Мд8О4) и концентрировали ΐη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования через 70 мл колонку (жидкостная хроматография среднего давления) с использованием градиентной смеси этилацетата (20-50%) в гексане в качестве элюента получали 0,9 г (73%) соединения 6 в виде масла бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,84-0,95 (т, 6Н), 1,02-1,53 (т, 10Н), 1,53-1,68 (т, 1Н), 1,80-2,00 (т, 4Н), 2,122,26 (т, 4Н), 2,38 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,80 (8, 6Н), 3,07 (цлв, !ав=15,6 Гц, Δν=40,4 Гц, 2Н), 3,43 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,10 (8, 1Н), 5,51 (8, 1Н), 5,95 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,51 (άά, 1=9,3 и 2,7 Гц, 1Н), 7,28 (8, 1Н), 7,32-7,41 (т, 2Н), 7,78 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н),
7,90 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н).
Этап 7. Получение соединения 7.
К раствору 0,9 г (1,45 ммоль) соединения 6 в 25 мл ацетонитрила добавляли 18 г (178 ммоль) триэтаноламина. Нагревали при температуре 55°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования с обращенной фазой (Ша1ег8 ЭеЙа Ргер 3000) с использованием градиентной смеси ацетонитрила/воды, содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты (20-65% ацетонитрила), получали 0,8 г (73%) соединения 7 в виде пены белого цвета. 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,80-0,96 (т, 6Н), 0,99-1,54 (т, 19Н), 1,59-1,84 (т, 3Н), 2,09-2,24 (т, 1Н), 2,45-2,58 (т, 2Н), 2,81 (8, 6Н), 3,09 (ςΑΒ, 1лв=15,6 Гц, Δν=18,5 Гц, 2Н), 3,13-3,31 (т, 8Н),
4,16 (8, 1Н), 5,44 (8, 1Н), 6,08 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н),
6,57 (άά, 1=9,3 и 2,7 Гц, 1Н), 7,24 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (1, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,56 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н),
7,74 (8, 1Н), 7,88 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 9,22 (8, 1Н). НКМ8 вычислено 642,4304; наблюдалось 642,4343.
Пример 1398а.
Этап 1.
С1 о
N02
СиНщСЖОд общая масса=291,69
В инертной атмосфере отвесить 68,3 г пентахлорида фосфора (0,328 моль Λΐάποίι 15, 7775) в 2-горлую 500 мл круглодонную колбу. Установить на колбу переходный ниппель для подвода Ν2 и воздухонепроницаемое уплотнение. Извлечь из инертной атмосферы и приступить к продувке Ν2. С помощью шприца добавить к РС15 50 мл безводного хлорбензола (А1άποίι 28, 451-3) и начать перемешивание с помощью магнитной мешалки.
Отвесить 60 г 2-хлор-5-нитробензойной кислоты (0,298 моль Αΐάποίι 12, 511-3). Медленно добавить к раствору хлорбензола с одновременной продувкой Ν2. Перемешивать при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 ч поместить на масляную ванну и нагревать при температуре 50°С в течение 1 ч. Удалить хлорбензол под высоким вакуумом. Промыть остаток безводным гексаном. Высушить с помощью хлорангидрида, масса=61,95 г. Хранить в инертной и сухой атмосфере.
В инертной атмосфере растворить хлорангидрид 105 мл безводного анизола (0,97 моль, Αΐάποίι 29, 629-5). Поместить раствор в 2горлую 500 мл круглодонную колбу.
Отвесить 45,1 г хлорида алюминия (0,34 моль, АИпсй 29, 471-3) и поместить в воронку для добавления сыпучих веществ. Установить на реакционной колбе воронку и переходный ниппель для подвода Ν2. Извлечь из инертной атмосферы. Охладить реакционный раствор в ледяной бане и приступить к продувке Ν2. К охлажденному раствору медленно добавить А1С13. После завершения добавления выдержать полученный раствор до нагревания до комнатной температуры. Перемешивать в течение ночи.
Быстро остановить реакцию, поместив реакционную смесь в холодный раствор 300 мл 1Ν НС1 и лед. Перемешивать в течение 15 мин. Дважды экстрагировать с помощью эфира. Смешать органические слои и дважды экстрагировать с помощью 2% №1ОН. затем дважды с помощью деионизированной Н2О. Высушить с помощью Мд§О4, профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Удалить анизол под высоким вакуумом. Кристаллизовать продукт из 90% этанола-10% этилацетата.
Высушить под вакуумом. Масса=35,2 г. Выход 41%. Выполнить ЯМР- и масс-спектроскопирование (ιη/ζ=292).
Этап 2.
С1
ΝΟ2
СДН^СШОз общая масса=277,71
Растворить 38,10 г (0,131 моль) бензофенона этапа 1 в 250 мл безводного метиленхлорида. Перенести в 3 л колбу, снабженную переходным ниппелем для подвода Ν2, капельной воронкой и пробкой. Перемешать с помощью магнитной мешалки. Охладить раствор на ледяной бане.
Получить раствор 39,32 г трифторметансульфоновой кислоты (0,262 моль Λ1άπθι 15, 853-4) и 170 мл безводного метиленхлорида. Поместить в капельную воронку и добавлять капля за каплей к охлажденному раствору в атмосфере Ν2. После завершения добавления, перемешивать в течение 5 мин.
Получить раствор 22,85 г триэтилсилана (0,197 моль АНпс11 23, 019-7) и 170 мл безводного метиленхлорида. Поместить в капельную воронку и добавлять капля за каплей к охлажденному раствору в атмосфере Ν2. После завершения добавления, перемешивать в течение 5 мин.
Получить второй раствор 39,32 г трифторметансульфоновой кислоты и 170 мл безводного метиленхлорида. Поместить в капельную воронку и добавлять капля за каплей к охлажденному раствору в атмосфере Ν2. После завершения добавления перемешивать в течение 5 мин.
Получить второй раствор 22,85 г триэтилсилана и 170 мл безводного метиленхлорида. Поместить в капельную воронку и добавлять капля за каплей к охлажденному раствору в атмосфере Ν2. После завершения всех добавлений выдержать с медленным нагреванием до комнатной температуры в течение ночи. Перемешивать в атмосфере Ν2 в течение ночи.
Получить 1300 мл насыщенного раствора NаНСО3 в 4 л химическом стакане. Охладить на ледяной бане. Медленно добавить реакционную смесь с энергичным перемешиванием. Перемешивать при температуре охлаждения в течение 30 мин. Вылить в делительную воронку и произвести разделение. Удалить органический слой и дважды экстрагировать водный слой с помощью метиленхлорида. Высушить органические слои с помощью Мд§О4. Кристаллизовать из этанола. Высушить под вакуумом. Сухая масса=28,8 г. Подтвердить идентичность продукта путем осуществления ЯМР- и масс-спектроскопирования (ιη/ζ=278).
Этап 3.
Растворить 10,12 г (0,036 моль) продукта 2 в 200 мл безводного диметилсульфоксида. Внести в 500 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Установить на колбу водяной конденсатор, переходный ниппель для подвода Ν2 и пробку. Добавить 1,84 г Ь128 (0,040 моль Л1бпс11 21, 324-1). Поместить колбу на масляную ванну и нагревать при температуре 75°С в атмосфере Ν2 в течение ночи, затем охладить до комнатной температуры.
Отвесить 10,59 г дибутилмезилата (0,040 моль). Растворить безводным диметилсульфоксидом и добавить к реакционному раствору. Тщательно продуть Ν2, нагревать в течение ночи при температуре 80°С.
Охладить до комнатной температуры. Приготовить 500 мл 5% уксусной кислоты в 2 л химическом стакане. Медленно, с перемешиванием, добавить реакционную смесь. Перемешивать в течение 30 мин. Трижды экстрагировать с помощью эфира. Объединить органические слои и экстрагировать водой и насыщенным №С1. Высушить органический слой с помощью Мд8О4, профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Высушить масло под вакуумом. Получить чистый продукт посредством хроматографирования на колонках с использованием 95% гексана и 5% этилацетата в качестве подвижной фазы. Сухая масса=7,8 г. Выполнить ЯМР- и масс-спектроскопирование (т//=444).
Этап 4.
ыог
С25Н3з1ЧОб8 общая масса=475,61
Растворить 9,33 г (0,021 моль) продукта 3 в 120 мл безводного метиленхлорида. Перенести в 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Установить на колбу переходный ниппель для подвода Ν2 и пробку. Охладить раствор на ледяной бане с продувкой Ν2. Медленно добавить 11,54 г 3-хлорпербензойной кислоты (0,0435 моль, Ийка 25800, приблизительно 65%). После завершения добавления нагреть до ком натной температуры и контролировать прохождение реакции посредством тонкослойного хроматографирования. Результатом непродолжительной реакции является получение сульфоксидного промежуточного продукта, однако, продолжительность реакции до получения сульфона составляет 8 ч. Охладить раствор в морозильной камере в течение ночи. Отфильтровать твердое вещество, экстрагировать фильтрат посредством 10% К2СО3. Дважды экстрагировать водный слой с помощью метиленхлорида. Объединить органические слои и высушить с помощью Мд8О4. Профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Получить чистый продукт посредством кристаллизации из этанола либо выделить посредством хроматографирования на колонках. Выполнить ЯМР- и масс-спектроскопирование (т/х=476).
Этап 5.
/ \ Н3С СНз
С27Н391\Ю48 общая масса=473,68
Реакцию осуществляют в 300 мл миниреакторе Парра из нержавеющей стали. Внести 9,68 г (0,0204 моль) продукта 4 в реактор. Добавить 160 мл этанола. Следующие два соединения, по соображениям безопасности, добавляют в защитном мешке с манипуляционными перчатками в атмосфере Ν2. Добавить в защитном мешке с манипуляционными перчатками 15,3 мл формальдегида (0,204 моль, Л1бпс11 25, 2549, около 37 мас.% в воде) и 1,45 г 10% Рб на углероде (Л1бпс11 20, 569-9). Реактор герметизировать перед выемкой из защитного мешка. Реактор трижды продуть Н2. Нагреть до температуры 55°С в атмосфере Н2. Поддерживать в реакторе избыточное давление 200 фунтов/дюйм2 (14,062 кг/см2), температуру 55°С и частоту перемешивания 250 об./мин. Поддерживать указанные условия в реакторе в течение ночи.
Охладить реактор и выпустить Н2 в атмосферу. Продуть реактор Ν2. Проверить прохождение реакции посредством тонкослойного хроматографирования. Реакционная смесь представляет собой смесь необходимого и промежуточного продукта. Профильтровать реакционную смесь через слой целита с тщательной промывкой эфиром. Высушить на роторном испарителе и повторно растворить в эфире. Экстрагировать с помощью воды. Высушить органический продукт с помощью Мд8О4, профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Высушить под вакуумом.
Вновь загрузить в реактор такое же количество исходного материала, загерметизировать и осуществить реакцию в таких же условиях в течение ночи. После завершения второй процедуры весь материал оказывается превращенным в необходимый продукт. Охладить и выпустить Н2 в атмосферу. Продуть Ν2. Профильтровать через слой целита с тщательной промывкой эфиром. Высушить на роторном испарителе до сухости. Растворить в эфире и экстрагировать с помощью воды. Высушить органический слой с помощью Мд8О4, профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Высушить под вакуумом. Выполнить ЯМР- и массспектроскопирование (т/г=474).
Этап 6.
н3сх чсн3
С27Нз9МО48 общая масса=473,68
Растворить 8,97 г (0,0189 моль) продукта 5 в 135 мл безводного тетрагидрофурана. Перенести в 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Установить на колбу переходный ниппель для подвода Ν2 и пробку. Охладить раствор в ванне со смесью льда и соли с продувкой Ν2. Медленно добавить 2,55 г ΐбутоксида калия (0,227 моль, АМлсЬ 15, 667-1). После завершения добавления продолжать перемешивание при температуре около 10°С с контролированием прохождения реакции посредством тонкослойного хроматографирования. После завершения реакции быстро охладить реакционную смесь добавлением 135 мл холодной 10% НС1 с перемешиванием в течение 10 мин. Трижды экстрагировать с помощью эфира. Высушить органический слой с помощью Мд8О4, профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Кристаллизовать из эфира. Выполнить ЯМР- и массспектроскопирование (т/г=474).
Этап 7.
н3сх хсн3
С2бНз7МО48 общая масса=459,б5
Растворить 4,67 г (0,01 моль) продукта 6 в 100 мл безводного хлороформа. Перенести в 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Установить на колбу переходный ниппель для подвода Ν2 и воздухонепроницаемое уплотне ние. Охладить раствор в ванне со смесью твердой углекислоты/ацетона с продувкой Ν2. С помощью шприца медленно добавить 2,84 мл трибромида бора (0,03 моль, АМлсЬ 20, 220-7). Перемешивать при температуре охлаждения в течение 15 мин после завершения добавления, затем выдержать с нагреванием до комнатной температуры. Контролировать прохождение реакции посредством тонкослойного хроматографирования. Реакция завершается, как правило, в течение 3 ч.
Охладить раствор на ледяной бане. Быстро прекратить реакцию посредством добавления 100 мл холодного 10% раствора К2СО3 с быстрым перемешиванием. Перемешивать в течение 10 мин, затем перенести в делительную воронку и произвести разделение. Удалить водный слой. Экстрагировать органический слой 1 раз с помощью 10% НС1, 1 раз с помощью Н2О и 1 раз с помощью насыщенного раствора №С1. Высушить органический слой с помощью Мд8О4, профильтровать и высушить на роторном испарителе до сухости. Кристаллизовать продукт из эфира. Выполнить ЯМР- и масс-спектроскопирование (т/г=460).
Отвесить 0,38 г №11 (9,57 ммоль, АИпсЬ 19, 923-0, 60% дисперсия в минеральном масле) в 250 мл круглодонную колбу с магнитной мешалкой. Установить на колбу переходный ниппель для подвода Ν2 и пробку. Охладить №11 на ледяной бане и начать продувку Ν2.
Растворить 4,0 г (8,7 ммоль) продукта 7 в 60 мл безводного диметилформамида. Добавить к холодному №11. Перемешивать при температуре охлаждения в течение 30 мин. Добавить
1,33 г К2СО3 (9,57 ммоль, ГьсКег Р-208).
Растворить 16,1 г 1,2-бис-(2-йодоэтокси) этана (43,5 ммоль АИпсЬ 33, 343-3) в 60 мл безводного диметилформамида. Добавить к холодной реакционной смеси. Нагреть до комнатной температуры, затем нагревать до температуры 40°С в течение ночи в атмосфере Ν2.
Очистить посредством разбавления эфиром и последовательного экстрагирования 5% ΝαΟΗ, Η20 и насыщенного раствора №С1. Высушить органический слой с помощью Мд8О4, профильтровать и высушить. Получить чистый продукт посредством хроматографирования на колонках с использованием смеси 75% гексана25% этилацетата в качестве подвижной фазы.
Выполнить ЯМР- и масс-спектроскопирование (ω/ζ=702).
Этап 9.
н3сх чсн3
Сз8Н63М2Об81 общая масса=802,90
Растворить 1,0 г (1,43 ммоль) продукта 8 в 10 мл безводного ацетонитрила. Перенести в реактор высокого давления Фишера-Портера (Г|5с11сг-Рог1сг) объемом 3 унции (85,05 г) с магнитной мешалкой. Добавить 2,9 г триэтиламина (28,6 ммоль, А1бпс11 23, 962-3), растворенного в 10 мл безводного ацетонитрила. Тщательно продуть Ν2, затем закрыть систему. Нагревать при температуре 45°С. Контролировать прохождение реакции посредством тонкослойного хроматографирования. Реакция завершается, как правило, в течение 48 ч.
Осуществить очистку посредством удаления ацетонитрила под вакуумом. Повторно растворить в безводном хлороформе и осадить соль четвертичного аммония эфиром. Повторить несколько раз. Высушить с получением кристаллического продукта. Выполнить ЯМР- и массспектроскопирование (ιη/ζ=675).
Пример 1399.
Этап 1. Получение соединения 1.
К раствору 144 г КОН (2560 ммоль) в 1,1 л диметилсульфоксида медленно через капельную воронку добавили 120 г 2-бромбензилового спирта (641 ммоль). Затем через капельную воронку добавили 182 г метилйодида (80 мл, 1282 ммоль). Перемешали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. Вылили полученную реакционную смесь в 1,0 л воды и трижды экстрагировали с помощью этилацетата. Полученный органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио. Осуществили очистку посредством гель-хроматографирования через 200 мл пробку с использованием гексанов (100%) в качестве элюента с получением 103,2 г (80%) соединения 1 в виде прозрачной бесцветной жидкости. 'Н ЯМР (СОС13) δ
3,39 (8, 3Н), 4,42 (8, 2Н), 7,18-7,27 (т, 2Н), 7,12 (б, 1=7,45, 1Н), 7,50 (8, 1Н).
Этап 2. Получение соединения 2.
К охлажденному (температура -78°С) раствору 95 г (472 ммоль) соединения 1 в 1,5 л тетрагидрофурана добавляли 240 мл 2,5М ηбутиллития (576 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, после этого к ней добавляли 180 г йодида цинка (566 ммоль), растворенного в 500 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, выдерживали с нагреванием до температуры 5°С, охлаждали до температуры -10°С, после чего к ней добавляли 6 г Рб(РРй3)4 (5,2 ммоль) и 125 г 2,5-дифторбензоилхлорида (708 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, после чего охлаждали до температуры 10°С, быстро останавливали реакцию посредством смешивания с холодной водой, распределяли между этилацетатом и водой и промывали органический слой 1Ν НС1 и 1Ν ΝαΟΗ. Полученный органический слой сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (\Уа1сг8 Ргер-500) с использованием 5% смеси ацетата/гексанов в качестве элюента получали 53,6 г (43%) соединения 2 в виде масла оранжевого цвета. Ί1 ЯМР (СПС13) δ 3,40 (8, 3Н), 4,51 (8, 2Н), 7,12-7,26 (т, 3Н), 7,47 (1, 1=7,50, 1Н), 7,57 (б, 1=7,45, 1Н), 7,73 (б, 1=7,45, 1Н), 7,80 (8, 1Н).
Этап 3. Получение соединения 3.
Раствор 53 г (202,3 ммоль) соединения 2 и 11,2 г Ь12§ (242,8 ммоль) в 250 мл диметилформамида нагревали до температуры 100°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали (температура 0°С) и добавляли 60,7 г Х' (циклическое сульфатное соединение примера 1397) (242,8 ммоль) в 50 мл диметилформамида. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, затем конденсировали ίη уасио. К органическому остатку добавляли 1 л воды и дважды экстрагировали с помощью диэтилового эфира. Водный слой подкисляли (рН1) и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 дней. Охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали с помощью метиленхлорида, высушивали органический слой над Мд§О4 и конденсировали ίη уасио. В результате очистки посредством гельхроматографирования (^а1ег8 Ргер-500) с использованием 10% смеси ацетата/гексанов в качестве элюента получали 42,9 г (48%) соединения 3 в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,86 (1, 1=7,25 Гц, 6Н), 1,10-1,26 (т, 12Н), 2,83 (8, 2Н), 3,32 (8, 2Н), 3,40 (8, 3Н), 4,48 (8, 3Н), 7,02 (бб, 1=8,26 Гц и 2,82 Гц, 1Н), 7,16 (б1, 1=8,19 Гц и 2,82 Гц, 1Н), 7,45 (1, 1=7,65 Гц,
1Н), 7,56-7,61 (т, 2Н), 7,69 (ά, 1=7,85 Гц, 1Н),
7,74 (з, 1Н).
Этап 4. Получение соединения 4.
К охлажденному (температура около 40°С) раствору 42,9 г (96,2 ммоль) соединения 3 в 200 мл метиленхлорида добавляли 21,6 г трифторметансульфоновой кислоты (12,8 мл, 144 ммоль), с последующим добавлением 22,4 г триэтилсилана (30,7 мл, 192,4 ммоль). Перемешивали при температуре около 20°С в течение 2 ч, быстро охлаждали посредством смешивания с холодной водой и нагревали до температуры окружающей среды. Распределяли между метиленхлоридом и водой, сушили полученный органический слой над М§ЗО4 и конденсировали ίη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (Ша1егз Ргер-500) с использованием 10% смеси этилацетата/гексанов в качестве элюента получали 24,2 г (60%) соединения 4 в виде масла. '11 ЯМР (СЭС13) δ 0,89 (1, 1=7,05 Гц, 6Н), 1,17-1,40 (т, 12Н), 1,46 (1, 1=5,84 Гц, 1Н), 2,81 (з, 2Н), 3,38 (з, 3Н), 3,43 (ά, 1=5,23 Гц, 2Н), 4,16 (з, 2Н), 4,42 (з, 2Н), 6,80 (ά, 1=9,67 Гц, 1Н), 6,90 (1, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,15=7,21 (т, 2Н), 7,25-7,32 (т, 2Н), 7,42 (т, 1Н).
Этап 5. Получение соединения 5.
К охлажденному (15-18°С) раствору 24,2 г (55,8 ммоль) соединения 4 в 100 мл диметилсульфоксида добавляли 31,2 г комплекса триоксида серы-пиридина (195 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Выливали в холодную воду и трижды экстрагировали с помощью этилацетата. Полученный органический слой промывали 5% НС1 (300 мл), затем рассолом (300 мл), сушили над М§ЗО4 и конденсировали ίη уасио с получением 23,1 г (96%) соединения 5 в виде масла светло-коричневого цвета. '11 ЯМР (СЭС13) δ 0,87 (1, 1=7,05 Гц, 6Н), 1,01-1,32 (т, 8Н), 1,53-1,65 (т, 4Н), 2,98 (з, 2Н), 3,38 (з, 3Н), 4,15 (з, 2Н), 4,43 (з, 2Н), 6,81 (άά, 1=9,66 Гц и 2,82 Гц, 1Н), 6,91 (1, 1=8,62 Гц, 1Н), 7,07 (ά, 1=7,46 Гц, 1Н), 7,14 (з, 1Н), 7,19 (ά, 1=7,65 Гц, 1Н), 7,26-7,32 (т, 1Н),
7,42 (άά, 1=8,66 Гц и 5,64 Гц, 1Н), 9,40 (з, 1Н).
Этап 6. Получение соединения 6.
К охлажденному (температура 0°С) раствору 23,1 г (53,6 ммоль) соединения 5 в 200 мл метиленхлорида добавляли 28,6 г т-хлорпероксибензойной кислоты (112,6 ммоль). Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Быстро охлаждали посредством смешивания со 100 мл холодного 10% Να28Ο3, распределяли между водой и метиленхлоридом. Полученный органический слой сушили над М§ЗО4 и конденсировали ίη уасио с получением 24,5 г (98%) соединения 6 в виде масла светло-желтого цвета. 'Н ЯМР (СЭС13) δ 0,86=1,29 (т, 14Н), 1,58-1,63 (т, 2Н), 1,82-1,91 (т, 2Н), 3,13 (з, 2Н), 3,39 (з, 3Н), 4,44 (з, 2Н), 4,50 (з, 2Н), 6,93 (ά, 1=9,07 Гц, 1Н), 7,10-7,33 (т, 5Н), 8,05 (з, 1Н), 9,38 (з, 1Н).
Этап 7. Получение соединения 7.
К раствору 24,5 г (52,9 ммоль) соединения 6 в 20 мл тетрагидрофурана, находившегося в реакционном сосуде из нержавеющей стали, добавляли 100 мл 2,0М раствора диметиламина и 20 мл неразбавленного диметиламина. Реакционный сосуд герметизировали и нагревали до температуры 110°С в течение 16 ч. Упомянутый реакционный сосуд охлаждали до температуры окружающей среды и содержимое концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (Ша1егз Ргер500) с использованием 15% смеси этилацетата/гексанов получали 21,8 г (84%) соединения 7 в виде прозрачного бесцветного масла. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,85 (1, 1=7,25 Гц, 6Н), 0,93-1,29 (т, 8Н), 1,49-1,59 (т, 2Н), 1,70-1,80 (т, 2Н), 2,98 (з, 8Н), 3,37 (з, 3Н), 4,41 (з, 2Н), 4,44 (з, 2Н), 6,42 (з, 1Н), 6,58 (άά, 1=9,0 Гц и 2,61 Гц, 1Н), 7,13 (ά, 1=7,45 Гц, 1Н), 7,21 (з, 1Н), 7,28 (1, 1=7,85 Гц, 1Н), 7,82 (ά, 1=9,06 Гц, 1Н), 9,36 (з, 1Н).
Этап 8. Получение соединения 8.
Раствор 21,8 г (44,8 ммоль) соединения 7 в 600 мл тетрагидрофурана охлаждали до температуры 0°С. Медленно добавляли 58,2 мл 1М раствора 1-бутоксида калия, поддерживая температуру <5°С. Перемешивали в течение 30 мин, затем реакцию быстро прекращали посредством смешивания с 50 мл холодного насыщенного раствора хлорида аммония. Полученный органический слой распределяли между этилацетатом и водой, сушили над М§ЗО4 и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством рекристаллизации из приблизительно 10% смеси этилацетата/гексанов получали 15,1 г соединения 8 в виде твердого вещества белого цвета. Маточную жидкость очищали посредством гельхроматографирования (\Уа1е1ъ Ргер-500) с использованием 30% смеси этилацетата/гексанов в ка честве элюента с получением 3,0 г соединения 8 в виде твердого вещества белого цвета. Жидкостная вторично-ионная масс-спектрометрия при бомбардировке ускоренными атомами (М8 (РАВЬ1+)) т/е 494,6. НВМ8 по методу ионизации под действием электронного удара (Е1+) вычислено для М+Н 487,2756. Установлено: 487,2746.
Этап 9. Получение соединения 9.
Раствор 2,0 г (4,1 ммоль) соединения 8 в 20 мл метиленхлорида охлаждали до температуры ~60°С. Добавляли 4,1 мл 1М раствора трибромида бора. Перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до температуры приблизительно 10°С и реакцию быстро останавливали посредством смешивания с 50 мл холодной воды. Полученный органический слой распределяли между метиленхлоридом и водой, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством рекристаллизации из 50% смеси этилацетата/метиленхлорида получали 1,95 г (89%) соединения 9 в виде твердого вещества белого цвета. М8 методом бомбардировки быстрыми атомами (РАВН+) т/е 537. НКМ8 (РАВ) вычислено для М 536,1834. Установлено: 536,1822.
Этап 10. Получение соединения 10.
Раствор 1,09 г (2,0 ммоль) соединения 9 и 4,9 г (62 ммоль) пиридина в 30 мл ацетонитрила перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством рекристаллизации из смеси метанола/диэтилового эфира получали 1,19 г (96%) соединения 10 в виде твердого вещества не совсем белого цвета. М8 (РАВ+) т/е 535,5.
Пример 1400.
Этап 1.
С14Н13О2Р общая масса=232,25
На 12 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали парциальный конденсатор горячего орошения, переходный ниппель для подвода Ν2, механическую мешалку и капельную воронку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли суспензию гидрида натрия (126,0 г/4,988 моль) в толуоле (2,5 л) и полученную смесь охлаждали до температуры 6°С. Через капельную воронку в течение 2,5 ч добавляли раствор 4-фторфенола (560,5 г/5,000 моль) в толуоле (2,5 л). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки (100°С) в течение 1 ч. Через капельную воронку добавляли раствор 3-метоксибензилхлорида (783,0 г/5,000 моль) в толуоле (750 мл) с поддержанием температуры перегонки. После нагревания в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 15 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О (2,5 л). После перемешивания в течение 20 мин полученные слои разделяли, полученный органический слой экстрагировали с помощью раствора гидроксида калия (720 г) в МеОН (2,5 л). Полученный слой МеОН добавляли к 20% водному раствору гидроксида калия и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. После этого полученную смесь 5 раз промывали толуолом. Полученные толуоловые смывы экстрагировали посредством 20% водного раствора КОН. Все 20% водные растворы КОН смешивали и подкисляли концентрированной НС1. Полученный кислотный раствор трижды экстрагировали этиловым эфиром, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный продукт очищали посредством дистилляции через трубку с шаровым расширением с получением прозрачного бесцветного масла (449,0 г/39% выход). Ь.р. (температура кипения): 120130°С/50 мторр Нд. Данные 1Н ЯМР и массспектроскопии [(М+Н=233)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 2.
Р
С17Н18ЫО2Г8 общая масса=319,39
На 12 л 3-горлую круглодонную колбу устанавливали механическую мешалку и переходный ниппель для подвода Ν2. Полученную систему продували Ν2. Добавляли 4-фтор-2-(3метоксибензил)фенол (455,5 г/1,961 моль) и диметилформамид. Полученный раствор охлаждали до температуры 6°С и медленно добавляли гидрид натрия (55,5 г/2,197 моль). После нагревания до комнатной температуры добавляли диметилтиокарбамоилхлорид (242,4 г/1,961 моль).
Через 15 ч полученную реакционную смесь выливали в Н2О (4,0 л) и дважды экстрагировали с помощью этилового эфира. Смешанные органические слои промывали Н2О и насыщенным водным раствором №С1, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением целевого продукта (605,3 г, 97% выход). Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии [(М+Н)+=320)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 3.
8Н
г
С14Н13ОР8 общая масса=248,32
На 12 л круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2, механическую мешалку и парциальный конденсатор горячего орошения. Полученную систему продували Ν2. Добавляли 4-фтор-2-(3-метоксибензил) фенилдиметилтиокарбамат (605,3 г/1,895 моль) и фениловый эфир (2,0 кг) и полученный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивали в течение 64 ч при комнатной температуре, после чего нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли МеОН (2,0 л) и тетрагидрофуран (2,0 л) и полученный раствор перемешивали в течение 15 ч. Добавляли гидроксид калия (425,9 г/7,590 моль) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь концентрировали с помощью роторного испарителя, растворяли в этиловом эфире (1,0 л) и экстрагировали с помощью Н2О. Полученные водные экстракты смешивали, подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали этиловым эфиром. Полученные эфирные экстракты сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением масла янтарного цвета (463,0 г, 98% выход). Данные 1 Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 4.
г
С25Н35О2Р8 общая масса=418,61
На 5 л 3-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и механическую мешалку. Полученную сис тему продували Ν2. Добавляли 4-фтор-2-(3метоксибензил)тиофенол (100,0 г/403,2 моль) и 2-метоксиэтиловый эфир (1,0 л) и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Медленно добавляли гидрид натрия (9,68 г/383,2 ммоль) и полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры, добавляли 2,2дибутилпропиленсульфат (110,89 г/443,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 64 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали с помощью роторного испарителя и растворяли в Н2О. Полученный водный раствор промывали этиловым эфиром и добавляли концентрированную Н28О4. Полученный водный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этиловым эфиром. Полученный эфирный раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением масла янтарного цвета (143,94 г/85% выход). Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии [(М+Н)+=419)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 5.
Р
С25Н33О2Р8 общая масса=416,59
На 2 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и механическую мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующий спирт (143,94 г/343,8 ммоль) и СН2С12 (1,0 л) и полученную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли хлорохромат пиридиния (140,53 г/651,6 ммоль). Через 6 ч добавляли СН2С12. Через 20 мин полученную смесь фильтровали через слой силикагеля с промывкой СН2С12. Полученный фильтрат концентрировали ίη уасио с получением масла темно-желтокрасного цвета (110,6 г, 77% выход). Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии [(М+Н)+=417)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 6.
Р
С25Н33О4Р8 общая масса=448,59
На 2 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и механическую мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующий сульфид (110,6 г/265,5 ммоль) и СН2С12 (1,0 л).
Полученный раствор охлаждали до температуры 0°С и порциями добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (158,21 г/531,7 ммоль). Через 30 мин полученную реакционную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Через 3,5 ч полученную реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и фильтровали через воронку с фриттой. Полученный фильтрат промывали 10% водным раствором К2СО3. Полученную эмульсию экстрагировали этиловым эфиром. Полученные органические слои объединяли, сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением целевого продукта (93,2 г, 78% выход). Данные 'Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 7.
о
Оме
С25Н33О4Р8 общая масса=448,59
На 2 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2, механическую мешалку и воронку для добавления сыпучих веществ. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующий альдегид (93,2 г/208 ммоль) и тетрагидрофуран (1,0 л) и полученную смесь охлаждали до температуры 0°С. Через воронку добавляли третбутоксид калия (23,35 г/208,1 ммоль). Через 1 ч добавляли 10% водный раствор НС1 (1,0 л). Через 1 ч полученную смесь трижды экстрагировали этиловым эфиром, сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный продукт очищали посредством рекристаллизации из смеси (80/20) гексана/этилацетата с получением твердого вещества белого цвета (32,18 г). Полученную маточную жидкость концентрировали ίη уасио и рекристаллизовали из смеси (95/5) толуола/этилацетата с получением твердого вещества белого цвета (33,60 г/смешанный выход: 71%). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 8.
С27Нз9О4№ общая масса=473,67
Колбу Фишера-Портера (Р1кйег-Рог1ег) оборудовали трубопроводом Ν2 и магнитной мешалкой. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующее соединение фтора (28,1 г/62,6 ммоль), реакционный сосуд герметизировали и охлаждали до температуры -78°С. Диметиламин (17,1 г/379 ммоль) конденсировали с помощью ванны со смесью СО2/ацетона и добавляли в упомянутый реакционный сосуд. Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры и нагревали до температуры 60°С. Через 20 ч полученную реакционную смесь выдерживали с охлаждением и растворяли в этиловом эфире. Полученный эфирный раствор промывали Н2О, насыщенным водным раствором №С1, сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества белого цвета (28,5 г/96% выход). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 9.
он
С26Нз7О4М8 общая масса=459,64
На 250 мл 3-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и магнитную мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующее метоксильное соединение (6,62 г/14,0 ммоль) и СНС13 (150 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -78°С и добавляли трибромид бора (10,50 г/41,9 ммоль). Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Через 4 ч полученную реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и реакцию быстро останавливали посредством смешивания с 10% холодным раствором К2СО3 (100 мл). Через 10 мин полученные слои разделяли и полученный водный слой дважды экстрагировали этиловым эфиром. СНС13 и эфирные экстракты смешивали, промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили (Мд§04), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением целевого продукта (6,27 г/98% выход). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 10.
В 250 мл одногорлую круглодонную колбу со стержнем для перемешивания внести гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилхлорида (общая масса 172,10 г/моль) АИлсй Ό8, 720-1 (2,4 ммоль, 4,12 г), 34 мл сухого эфира и 34 мл 1Ν водного раствора КОН. Перемешивать в течение 15 мин, затем разделить посредством экстрагирования с помощью эфира и высушить над безводным карбонатом калия.
В отдельную 2-горлую 250 мл круглодонную колбу со стержнем для перемешивания внести гидрид натрия (б0% дисперсия в минеральном масле, 100 мг, 2,б ммоль) и 34 мл диметилформамида. Охладить до температуры таяния льда. Затем добавить фенольный продукт (предшествующий этап) (1,1 г) (2,4 ммоль в 5 мл диметилформамида) и полученный ранее раствор эфира. Нагревать до температуры 40°С в течение 3 дней. Полученный продукт, в состав которого, по данным тонкослойного хроматографирования, не входил исходный продукт, разбавляли эфиром и экстрагировали 1 порцией 5% раствора ЫаОН, затем водой и рассолом. Полученный эфирный слой сушили над сульфатом магния и выделяли с удалением эфира с помощью роторного испарителя (1,3 г). Полученный продукт может подвергаться дополнительной очистке посредством хроматографирования (31О2, смесь 99% этилацетата/1% ХН4ОН при скорости потока 5 мл/мин). Выделенный выход: 0,78 г (масс-спектроскопия и !Н-ЯМР).
Этап 11.
Продукт этапа 10 (0,57 г, 1,02 ммоль, общая масса 558,83 г/моль) и 1,б г йодоэтана (10,02 ммоль) вносили в 5 мл ацетонитрила в колбу ФишераПортера и нагревали до температуры 45°С в течение 3 дней. Полученный раствор выпаривали до сухости и повторно растворяли в 5 мл хлороформа. После этого к раствору хлороформа добавляли эфир и полученную смесь охлаждали. Необходимый продукт выделяли в виде осадка (0,7272 г). (Масс-спектрометрия М-1=587,9, Н ЯМР.)
Пример 1401.
Этап 1.
он
г
С14Н13О2Р общая масса=232,25
На 12 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали парциальный конденсатор горячего орошения, переходный ниппель для подвода Ν2, механическую мешалку и капельную воронку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли суспензию гидрида натрия (12б,0 г/4,988 моль) в толуоле (2,5 л) и полученную смесь охлаждали до температуры б°С. Через капельную воронку в течение 2,5 ч добавляли раствор 4-фторфенола (5б0,5 г/5,000 моль) в толуоле (2,5 л). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки (100°С) в течение 1 ч. Через капельную воронку добавляли раствор 3-метоксибензилхлорида (783,0 г/5,000 моль) в толуоле (750 мл) с поддержанием температуры перегонки. После 15 ч нагревания в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и выливали в Н2О (2,5 л). После 20 мин перемешивания полученные слои разделяли и полученный органический слой экстрагировали раствором гидроксида калия (720 г) в МеОН (2,5 л). Полученный слой МеОН добавляли к 20% водному раствору гидроксида калия и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. После этого полученную смесь 5 раз промывали толуолом. Полученные толуоловые смывы экстрагировали 20% водным раствором КОН. Все 20% водные растворы КОН смешивали и подкисляли концентрированной НС1. Полученный кислотный раствор трижды экстрагировали этиловым эфиром, сушили над Мд3О4, фильтровали и концентрировали ш уасио. Полученный неочищенный продукт очищали посредством дистилляции через трубку с шаровым расширением с получением прозрачного бесцветного масла (449,0 г/39% выход). Температура кипения: 120130°С/50 мторр Нд. Данные 1Н ЯМР и массспектроскопии [(М+Н)+=233)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 2.
к
СпНиМОгРЗ общая масса=319,39
На 12 л 3-горлую круглодонную колбу устанавливали механическую мешалку и переходный ниппель для подвода Ν2. Полученную систему продували Ν2. Добавляли 4-фтор-2-(3-метоксибензил)фенол (455,5 г/1,9б1 моль) и диметилформамид. Полученный раствор охлаждали до температуры б°С и медленно добавляли гидрид натрия (55,5 г/2,197 моль). После нагревания до комнатной температуры добавляли диметилтиокарбамоилхлорид (242,4 г/1,9б1 моль). Через 15 ч полученную реакционную смесь вы ливали в Н2О (4,0 л) и дважды экстрагировали с помощью этилового эфира. Смешанные органические слои промывали Н2О и насыщенным водным раствором №1С1, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали ш уасио с получением целевого продукта (605,3 г, 97% выход). Данные 'Н ЯМР и масс-спектроскопии [(М+Н)+=320)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 3.
5Н
Р
С14Н13ОР8 общая масса=248,32
На 12 л круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2, механическую мешалку и парциальный конденсатор горячего орошения. Полученную систему продували Ν2. Добавляли 4-фтор-2-(3-метоксибензил) фенилдиметилтиокарбамат (605,3 г/1,895 моль) и фениловый эфир (2,0 кг) и полученный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивали в течение 64 ч при комнатной температуре, после чего нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли МеОН (2,0 л) и тетрагидрофуран (2,0 л) и полученный раствор перемешивали в течение 15 ч. Добавляли гидроксид калия (425,9 г/7,590 моль) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь концентрировали с помощью роторного испарителя, растворяли в этиловом эфире (1,0 л) и экстрагировали с помощью Н2О. Полученные водные экстракты смешивали, подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали этиловым эфиром. Полученные эфирные экстракты сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали 1п уасио с получением масла янтарного цвета (463,0 г, 98% выход). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 4.
Р
С25Н35О2Г8 общая масса=418,61
На 5 л 3-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и механическую мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли 4-фтор-2-(3метоксибензил)тиофенол (100,0 г/403,2 моль) и
2-метоксиэтиловый эфир (1,0 л) и полученный раствор охлаждали до температуры 0°С. Медленно добавляли гидрид натрия (9,68 г/383,2 ммоль) и полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Добавляли 2,2дибутилпропиленсульфат (110,89 г/443,6 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 64 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали с помощью роторного испарителя и растворяли в Н2О. Полученный водный раствор промывали этиловым эфиром и добавляли концентрированную Н28О4. Полученный водный раствор нагревали в колбе с обратным холо дильником при температуре перегонки в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этиловым эфиром. Полученный эфирный раствор сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали ш уасио с получением масла янтарного цвета (143,94 г/85% выход). Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии [(М+Н)+=419)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 5.
С25Н33О2Р8 общая масса=416,59
На 2 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и механическую мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующий спирт (143,94 г/343,8 ммоль) и СН2С12 (1,0 л) и полученную смесь охлаждали до температуры 0°С. Добавляли хлорохромат пиридиния (140,53 г/651,6 ммоль). Через 6 ч добавляли СН2С12. Через 20 мин полученную смесь фильтровали через слой силикагеля с промывкой СН2С12. Полученный фильтрат концентрировали ίπ уасио с получением масла темно-желтокрасного цвета (110,6 г, 77% выход). Данные 1Н ЯМР и масс-спектроскопии [(М+Н)+=417)] подтвердили необходимую структуру.
Этап 6.
С25Н33О4Р8 общая масса=448,59
На 2 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и механическую мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующий сульфид (110,6 г/265,5 ммоль) и СН2С12 (1,0 л). Полученный раствор охлаждали до температуры 0°С и порциями добавляли 3-хлорпербензойную кислоту (158,21 г/531,7 ммоль). Через 30 мин полученную реакционную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Через 3,5 ч полученную реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и фильтровали через воронку с тонким фильтром. Полученный фильтрат промывали 10% водным раствором К2СО3. Полученную эмульсию экстрагировали этиловым эфиром. Полученные органические слои объединяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением целевого продукта (93,2 г, 78% выход). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 7.
С25Н33О4Г8 общая масса=448,59
На 2 л 4-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2, механическую мешалку и воронку для добавления сыпучих веществ. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующий альдегид (93,2 г/208 ммоль) и тетрагидрофуран (1,0 л) и полученную смесь охлаждали до температуры 0°С. Через воронку добавляли третбутоксид калия (23,35 г/208,1 ммоль). Через 1 ч добавляли 10% водный раствор НС1 (1,0 л). Через 1 ч полученную смесь трижды экстрагировали этиловым эфиром, сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный продукт очищали посредством рекристаллизации из смеси (80/20) гексана/этилацетата с получением твердого вещества белого цвета (32,18 г). Полученную маточную жидкость концентрировали ίη уасио и рекристаллизовали из смеси (95/5) толуола/этилацетата с получением твердого вещества белого цвета (33,60 г, смешанный выход: 71%). Данные 'Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 8.
ОМе
С27Нз9О4№ общая масса=473,67
Колбу Фишера-Портера (ЕкНег-РоПег) снабжали трубопроводом Ν2 и магнитной мешалкой. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующее соединение фтора (28,1 г/62,6 ммоль), реакционный сосуд герметизировали и охлаждали до температуры -78°С. Диметиламин (17,1 г/379 ммоль) конденсировали с помощью ванны со смесью СО2/ацетона и добавляли в упомянутый реакционный сосуд. Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры и нагревали до температуры 60°С. Через 20 ч полученную реакционную смесь выдерживали с охлаждением и растворяли в этиловом эфире. Полученный эфирный раствор промывали Н2О, насыщенным водным раствором №С1, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества белого цвета (28,5 г/96% выход). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 9.
С2бНз7О4Ч8 общая масса=459,64
На 250 мл 3-горлую круглодонную колбу устанавливали переходный ниппель для подвода Ν2 и магнитную мешалку. Полученную систему продували Ν2. Добавляли соответствующее метоксильное соединение (6,62 г/14,0 ммоль) и СНС13 (150 мл). Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -78°С и добавляли трибромид бора (10,50 г/41,9 ммоль). Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Через 4 ч получен ную реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и реакцию быстро останавливали посредством смешивания с 10% холодным раствором К2СО3 (100 мл). Через 10 мин полученные слои разделяли и полученный водный слой дважды экстрагировали этиловым эфиром. СНС13 и эфирные экстракты смешивали, промывали насыщенным водным раствором №С1, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением целевого продукта (6,27 г/ 98% выход). Данные 1Н ЯМР подтвердили необходимую структуру.
Этап 10.
В 250 мл одногорлую круглодонную колбу со стержнем для перемешивания внести гидрохлорид 2-диэтиламиноэтилхлорида (общая мас са 172,10 г/моль) А14псЬ Ό8, 720-1 (2,4 ммоль, 4,12 г), 34 мл сухого эфира и 34 мл 1Ν водного раствора КОН. Перемешивать в течение 15 мин, затем разделить посредством экстрагирования с помощью эфира и высушить над безводным карбонатом калия.
В отдельную 2-горлую 250 мл круглодонную колбу со стержнем для перемешивания внести гидрид натрия, 60% дисперсия в минеральном масле, 100 мг, (2,6 ммоль) и 34 мл диметилформамида. Охладить до температуры таяния льда. Затем добавить фенольный продукт (предшествующий этап), 1,1 г (2,4 ммоль в 5 мл диметилформамида), и полученный ранее раствор эфира. Нагревать до температуры 40 °С в течение 3 дней. Полученный продукт, в состав которого, по данным тонкослойного хроматографирования, не входил исходный продукт, разбавляли эфиром и экстрагировали 1 порцией 5% раствора \аОН, затем водой и рассолом. Полученный эфирный слой сушили над сульфатом магния и выделяли с удалением эфира с помощью роторного испарителя (1,3 г). Полученный продукт может подвергаться дополнительной очистке посредством хроматографирования (81О2, смесь 99% этилацетата/1% NН4ОН при скорости потока 5 мл/мин). Выделенный выход: 0,78 г (масс-спектроскопия и 1Н-ЯМР).
Этап 11.
Продукт этапа 10 (0,57 г, 1,02 ммоль, общая масса 558,83 г/моль) и йодоэтан (1,6 г, 10,02 ммоль) вносили в 5 мл ацетонитрила в колбу Фишера-Портера и нагревали до температуры 45°С в течение 3 дней. Полученный раствор выпаривали до сухости и повторно растворяли в 5 мл хлороформа. После этого к раствору хлороформа добавляли эфир и полученную смесь охлаждали. Необходимый продукт выделяли в виде осадка (0,7272 г). (Масс-спектрометрия М1=587,9, 1Н ЯМР.)
Пример 1402.
ΜβζΝ
(4К-цис)-5-[[5-[4-[3,3- Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил] фенокси] пентил] тио]1Н-тетразол-1-уксусная кислота.
Этап 1. Получение 4-Фтор-2-((4-метоксифенил)метил)фенола.
К перемешиваемому раствору 23,66 г 95% гидрида натрия (0,94 моль) в 600 мл сухого толуола добавляли 100,0 г 4-фторфенола (0,89 моль) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивали при температуре 90°С в течение 1 ч до прекращения выделения газа. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор 139,71 г 3-метоксибензилхлорида (0,89 моль) в 400 мл сухого толуола. После нагревания в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 24 ч полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию быстро останавливали посредством смешивания с 500 мл холодной воды. Полученный органический слой отделяли, сушили над М§8О4 и концентрировали под высоким вакуумом. Оставшуюся часть исходных материалов удаляли дистилляцией. Полученное неочищенное масло темнокрасного цвета фильтровали через слой 1 л силикагеля с неразбавленным гексаном с получением 53,00 г (25,6%) целевого продукта в виде твердого вещества алого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 3,79 (8, 3Н), 3,90 (8, 2Н), 4,58 (8, 1Н), 6,70-6,74 (т, 1Н), 6,79-6,88 (т, 4Н), 7,11-7,16 (т, 2Н).
Этап 2. Получение 4-фтор-2-((4-метоксифенил)метил)тиофенола.
Этап 2а. Получение тиокарбамата.
К перемешиваемому раствору 50,00 г (215,30 ммоль) 4-фтор-2-((4-метоксифенил)метил)фенола в 500 мл сухого диметилформамида добавляли 11,20 г 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (279,90 ммоль) при температуре 2°С. Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры и добавляли 26,61 г диметилтиокарбамоилхлорида (215,30 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь резко охлаждали 100 мл воды на ледяной бане. Полученный раствор экстрагировали 500 мл диэтилового эфира. Полученный эфирный раствор промывали 500 мл воды и 500 мл рассола. Полученный эфирный раствор сушили над М§8О4 и упаривали до сухости. Полученный неочищенный продукт фильтровали через 500 мл пробку силикагеля, используя 5% смесь этилацетата/гексана, с получением 48,00 г (69,8%) целевого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 3,21 (8, 3Н), 3,46 (8, 3Н), 3,80 (8, 3Н), 3,82 (8, 2Н), 6,78-6,86 (т, 3Н), 6,90-7,00 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н).
Этап 2Ь. Перегруппировка и гидролиз тиокарбамата до 4-фтор-2-((4-метоксифенил)метил) тиофенола.
Перемешиваемый раствор 48,00 г (150,29 ммоль) тиокарбамата (полученный на этапе 2а) в 200 мл дифенилового эфира нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре
270°С в течение ночи. Полученный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через 1 л силикагеля с 2 л гексана для удаления фенилового эфира. Полученный перегруппированный продукт промывали 5% смесью этилацетата/гексана с получением 46,00 г (95,8%) целевого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. 'Н ЯМР (СОС13) δ 3,02 (8, 3Н), 3,10 (8, 3Н), 3,80 (δ, 3Н), 4,07 (δ, 2Н), 6,82-6,86 (т, 3Н), 6,93 (б!, 1=8,4 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 7,08 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,49 (бб, 1=6,0 Гц, 8,7 Гц, 1Н).
К раствору 46,00 г (144,02 ммоль) упомянутого перегруппированного продукта (см. выше) в 200 мл метанола и 200 мл тетрагидрофурана добавляли 17,28 г №1ОН (432,06 ммоль). Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в атмосфере азота в течение ночи. Упомянутые растворители выпаривали и добавляли 200 мл воды. Полученный водный раствор дважды промывали 200 мл диэтилового эфира и помещали на ледяную баню. Полученную водную смесь подкисляли до рН6 концентрированным раствором НС1. Полученный раствор дважды экстрагировали 300 мл диэтилового эфира. Полученные эфирные слои объединяли, сушили над Мд8О4 и упаривали до сухости с получением 27,00 г (75,5%) целевого продукта в виде масла коричневого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 3,24 (8, 1Н), 3,80 (8, 3Н), 3,99 (δ, 2Н), 6,81-6,87 (т, 4Н), 7,09 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,27-7,33 (т, 1Н).
Этап 3. Получение циклического дибутилсульфата.
Этап 3а. Получение 2,2-дибутил-1,3пропандиола.
К перемешиваемому раствору дибутилдиэтилмалоната (компания Л1бпс11) (150 г, 0,55 моль в сухом тетрагидрофуране (700 мл)) на бане из смеси ацетона/твердой углекислоты добавляли капля за каплей 662 мл (1,2 экв., 0,66 моль) алюмогидрида лития (1М тетрагидрофурана) с поддержанием температуры в пределах от -20 до 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры -20°С и добавляли капля за каплей 40 мл воды, 80 мл 10% №1ОН и 80 мл воды. Полученную суспензию фильтровали. Полученный фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали ίη уасио с получением диола (98,4 г, выход 95%) в виде масла. Спектры масс-спектрометрии, протонного и углеродного ЯМР подтверждали идентичность полученного продукту.
Этап 3Ь. Получение циклического дибутилсульфита.
Раствор 2,2-дибутил-1,3-пропандиола (103 г, 0,548 моль, полученный на этапе 3а) и триэтиламина (221 г, 2,19 моль) в безводном метиленхлориде (500 мл) перемешивали при температу ре 0°С в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли капля за каплей тионилхлорид (97,8 г, 0,82 моль); при завершении упомянутого добавления в течение получаса через 5 мин полученный раствор становился желтым, затем черным. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре 0°С. Данные газового хроматографирования показали отсутствие исходного материала. Полученную смесь дважды промывали водой, имевшей температуру таяния льда, затем дважды рассолом. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением 128 г (100%) циклического дибутилсульфата в виде масла черного цвета. Данные масс-спектроскопирования (М8) подтверждали идентичность полученного продукта.
Этап 3с. Оксидирование циклического дибутилсульфита до циклического дибутилсульфата.
К раствору циклического дибутилсульфита (127,5 г, 0,54 моль, полученному на этапе 3Ь) в 600 мл ацетонитрила и 500 мл воды, охлажденному на ледяной бане в атмосфере азота, добавляли хлорид рутения(Ш) (1 г) и периодат натрия (233 г, 1,08 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи; полученный раствор приобрел черный цвет. Данные газового хроматографирования показали отсутствие исходного материала. Полученную смесь экстрагировали 300 мл эфира и полученный эфирный экстракт трижды промывали рассолом. Полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и пропускали через целит. Полученный фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 133 г (97,8%) упомянутого циклического дибутилсульфата в виде масла. Спектры протонного и углеродного ЯМР и масс-спектрометрии подтверждали идентичность полученного продукта.
Этап 4. Получение арил-3-гидроксипропилсульфида.
К перемешиваемому раствору 27,00 г (108,73 ммоль) 4-фтор-2-((4-метоксифенил)метил)тиофенола (полученному на этапе 2) в 270 мл диглима добавляли 4,35 г 60% дисперсии гидрида натрия в минеральном масле (108,73 ммоль) при температуре 0°С. После прекращения образования газа добавляли 29,94 г (119,60 ммоль) циклического дибутилсульфата (полученного на этапе 3с) при температуре 0°С и перемешивали в течение 10 мин. Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Упомянутый растворитель выпаривали и добавляли 200 мл воды. Полученный раствор промывали 200 мл диэтилового эфира и добавляли 25 мл концентрированной серной кислоты с получением 2,0М раствора, который нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом, полученΊ5
Ί6 ный органический раствор сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. Полученный неочищенный арил-3-гидроксипропилсульфид очищали посредством гель-хроматографирования (\Уа1еге Ргер 500) с использованием 8% смеси этилацетата/гексанов с получением 33,00 г (72,5%) целевого продукта в виде масла светлокоричневого цвета. 1Н ЯМР (СОС12) δ 0,90 (ΐ, 1=7,1 Гц, 6Н), 1,14-1,34 (т, 12Н), 2,82 (δ, 2Н), 3,48 (δ, 2Н), 3,79 (δ, 3Н), 4,10 (δ, 2Н), 6,77-6,92 (т, 4Н), 7,09 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (άά, 1=8,7 Гц, 5,7 Гц, 1Н).
Этап 5. Получение энантиомерно обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида.
К перемешиваемому раствору 20,00 г (47,78 ммоль) арил-3-гидроксипропилсульфида (полученному на этапе 4) в 1 л метиленхлорида добавляли 31,50 г 96% (1К)-(-)-(8,8-дихлор-10камфорсульфонил)оксазиридина (100,34 ммоль, компания А1ά^^сΗ) при температуре 2°С. После растворения всего оксазиридина полученную смесь помещали в морозильную камеру при температуре -30°С на 72 ч. Упомянутый растворитель выпаривали и полученное неочищенное твердое вещество промывали 1 л гексана. Полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывали и полученный гексановый раствор концентрировали ίη уасио. Полученное неочищенное масло очищали на силикагелевой колонке (\Уа1еге Ргер 500) с использованием 15% смеси этилацетата/гексана с получением 19,00 г (95%) целевого энантиомерно обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида в виде бесцветного масла. 'Н ЯМР (СЭСЕ,) δ 0,82-0,98 (т, 6Н), 1,16-1,32 (т, 12Н), 2,29 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 2,77 (ά, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,45 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,69 (ά, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,79 (δ, 3Н), 4,02 (ф 1=15,6 Гц, 1Н), 6,83-6,93 (т, 3Н), 7,00 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,18-7,23 (т, 1Н), 7,99-8,04 (т, 1Н). Энантиомерный избыток определяли посредством хирального высокоэффективного жидкостного хроматографирования на колонке (Я,К)\У11е1к-О с использованием 5% смеси этанола/гексана в качестве элюента. Энантиомерная обогащенность основного продукта, элюированного с первым пиком, составляла 78%.
Этап 6. Получение энантиомерно обогащенного арил-3-пропаналсульфоксида.
К перемешиваемому раствору 13,27 г триэтиламина (131,16 ммоль, компания ΑΙάιΤΙι) в 200 мл диметилсульфоксида добавляли 19,00 г (43,72 ммоль) энантиомерно обогащенного арил-3-гидроксипропилсульфоксида (полученного на этапе 5) и 20,96 г триоксидпиридина серы (131,16 ммоль, компания ΑΙάιΤΙι) при комнатной температуре. После перемешивания полученной смеси при комнатной температуре в течение 48 ч к ней добавляли 500 мл воды и полученную смесь энергично перемешивали. После этого полученную смесь дважды экстрагировали 500 мл этилацетата. Полученный этилацетатный слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. Полученное неочищенное масло фильтровали через 500 мл силикагеля с использованием 15% смеси этилацетата/гексана с получением 17,30 г (91%) энантиомерно обогащенного арил-3-пропаналсульфоксида в виде масла светло-оранжевого цвета. !Н ЯМР (СПС13) δ 0,85-0,95 (т, 6Н), 1,11-
1,17 (т, 4Н), 1,21-1,39 (т, 4Н), 1,59-1,76 (т, 4Н), 1,89-1,99 (т, 1Н), 2,57 (ά, 1=14,1 Гц, 1Н),
2,91 (ά, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,79 (δ, 3Н), 3,97 (ά, 1-
15,9 Гц, 1Н), 4,12 (ά, 1=15,9 Гц, 1Н), 6,84-6,89 (т, 3Н), 7,03 (ά, 1=8,4Гц, 2Н), 7,19 (ά1, 1=8,4 Гц, 2,4Гц, 1Н), 8,02 (άά, 1=8,7 Гц, 5,7 Гц, 1Н), 9,49 (δ, 1Н).
Этап 7. Получение энантиомерно обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида (4К,5К).
К перемешиваемому раствору 17,30 г (39,99 ммоль) энантиомерно обогащенного арил-3-пропаналсульфоксида (полученного на этапе 6) в 300 мл сухого тетрагидрофурана при температуре -15°С добавляли 48 мл 1,0М 1бутоксида калия в тетрагидрофуране (1,2 экв.) в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при температуре -15°С в течение 4 ч. После этого полученный раствор резко охлаждали 100 мл холодной воды и нейтрализовали 4 мл концентрированного раствора НС1 при температуре 0°С. Полученный тетрагидрофурановый слой отделяли, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. Полученный энантиомерно обогащенный тетрагидробензотиепин-1оксид (4К,5К) очищали посредством гельхроматографирования (\Уа1еге Ргер 500) с использованием 15% смеси этилацетата/гексана с получением 13,44 г (77,7%) целевого продукта в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (ϋϋα3) δ 0,87-0,97 (т, 6Н), 1,16-1,32 (т, 4Н),
1,34-1,48 (т, 4Н), 1,50-1,69 (т, 4Н), 1,86-1,96 (т, 1Н), 2,88 (ά, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,00 (ά, 1=13,0 Гц, 1Н), 3,85 (δ, 3Н), 4,00 (δ, 1Н), 4,48 (δ, 1Н), 6,52 (άά, 1=9,9 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,13 (ά1, 1=8,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,82 (άά, 1=8,7 Гц, 5,7 Гц, 1Н).
Этап 8. Получение энантиомерно обогащенного тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (4К,5К).
К перемешиваемому раствору 13,44 г (31,07 ммоль) энантиомерно обогащенного тетрагидробензотиепин-1-оксида (полученного на этапе 7) в 150 мл метиленхлорида добавляли 9,46 г 68% т-хлорпероксибензойной кислоты (37,28 ммоль, компания 81дта) при температуре 0°С. После перемешивания при температуре 0°С в течение 2 ч полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. К полученной смеси добавляли 50 мл насыщенного раствора №ь8О4 и перемешивали в течение 30 мин. После этого полученный раствор нейтрализовали 50 мл насыщенного раствора ΝπΠ^^ Полученный метиленхлоридный слой отделяли, су шили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио с получением 13,00 г (97,5%) энантиомерно обогащенного тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид (4Я,5Я) в виде твердого вещества светложелтого цвета: 1Н ЯМР (СИС13) δ 0,89-0,95 (т, 6Н), 1,09-1,42 (т, 12Н), 2,16-2,26 (т, 1Н), 3,14 (Я, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,87 (8, 3Н), 4,18 (8, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,54 (бб, 1= 10,2Гц, 2,4Гц, 1Н), 6,96-7,07 (т, 3Н), 7,40 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 8,11 (бб, 1=8,6 Гц,
5,9 Гц, 1Н).
Этап 9. Получение энантиомерно обогащенного 7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин1,1-диоксида (4Я,5Я).
К раствору 13,00 г (28,98 ммоль) энантиомерно обогащенного тетрагидробензотиепин-
1,1-диоксида (полученного на этапе 8) в 73 мл диметиламина (2,0М в тетрагидрофуране, 146 ммоль) в реакторе Парра добавляли приблизительно 20 мл неразбавленного диметиламина. Полученную смесь герметизировали, перемешивали при температуре 110°С и охлаждали до температуры окружающей среды. Избыток диметиламина выпаривали. Полученное неочищенное масло растворяли в 200 мл этилацетата и промывали 100 мл воды, сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (^а1ег8 Ргер-500) с использованием 20% смеси этилацетата/гексана получали 12,43 г (90,5%) энантиомерно обогащенного 7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (4Я,5Я) в виде бесцветного твердого вещества: 1 Н ЯМР (СИС13) δ 0,87-0,93 (т, 6Н), 1,10-1,68 (т, 12Н), 2,17-2,25 (т, 1Н), 2,81 (8, 6Н), 2,99 (б, 1=15,3 Гц, 1Н), 3,15 (б, 1=15,3 Гц, 1Н), 3,84 (8, 3Н), 4,11 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,49 (8, 1Н), 5,99 (б, 1=2,4 Гц, 1Н),
6,51 (бб, 1=8,7 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 6,94 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,90 (б, 1=8,7 Гц, 1Н). По результатам хирального высокоэффективного жидкостного хроматографирования на колонке СЫга1рак ΆΌ с использованием 5% смеси этанола/гексана в качестве элюента уровень энантиомерного обогащения полученного продукта составлял 78%. Посредством рекристаллизации упомянутого твердого вещества из смеси этилацетата/гексана получили 1,70 г целевого рацемического продукта. Остаток раствора концентрировали и подвергали рекристаллизации с получением 9,8 г бесцветного твердого вещества. Энантиомерный избыток этого твердого вещества определяли посредством высокоэффективного жидкостного хроматографирования на колонке СЕ1га1рак ΆΌ с использованием 5% смеси этанола/гексана в качестве элюента. Энантиомерная обогащенность основного продукта, элюированного с первым пиком, составляла 96%.
Этап 10. Деметилирование 5-(4'-метоксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин1,1-диоксида (4Я,5Я).
К раствору 47 г (99 ммоль) энантиомерно обогащенного (диметиламино)тетрагидробензо тиепин-1,1-диоксида (полученного на этапе 9) в 500 мл метиленхлорида при температуре -10°С добавляли капля за каплей раствор трибромида бора (297 мл, 1М в метиленхлориде, 297 ммоль) и полученный раствор в охлажденном (при температуре от -5 до 0°С) состоянии перемешивали в течение 1 ч либо до завершения реакции. Полученную реакционную смесь охлаждали на бане со смесью ацетона-твердой углекислоты при температуре -10°С и медленно охлаждали 300 мл воды. Полученную смесь нагревали до температуры 10°С и дополнительно, для нейтрализации полученной смеси, разбавляли 300 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный водный слой отделяли и экстрагировали 300 мл метиленхлорида; смешанные экстракты промывали 200 мл воды, рассолом, сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток растворяли в 500 мл этилацетата и смешивали с 50 мл ледяной уксусной кислоты в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Полученную смесь дважды промывали 200 мл воды, 200 мл рассола, сушили над Мд§О4 и концентрировали ίη уасио с получением неочищенного промежуточного продукта 4-гидроксифенила. Полученный твердый остаток подвергали рекристаллизации из метиленхлорида с получением 37,5 г (82%) необходимого 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СИС13) δ 0,84-0,97 (т, 6Н), 1,1-1,5 (т, 10Н),
1,57-1,72 (т, 1Н), 2,14-2,28 (т, 1Н), 2,83 (8, 6Н), 3,00 (б, 1=15,3 Гц, 1Н), 3,16 (б, 1=15,3 Гц, 1Н),
4,11 (8, 2Н), 5,48 (8, 1Н), 6,02 (б, 1=2,4 Гц, 1Н),
6,55 (бб, 1=9, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (б, 8,7 Гц, 2Н), 7,38 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,91 (б, 1=9 Гц, 2Н).
В соответствии с альтернативным вариантом энантиомерно обогащенный 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-
1,1-диоксид, только что описанный промежуточный продукт, может быть получен посредством неэнантиоселективного синтеза с последующим разделением посредством хирального хроматографирования. Посредством оксидирования арил-3-гидроксипропилсульфида (полученного на этапе 4) т-хлорпербензойной кислотой (при таких же условиях, что и на этапе 8, но с 2,2 экв. т-хлорпербензойной кислоты) получали рацемический сульфонный промежуточный продукт. Полученный сульфон использовали на последовательных этапах процесса синтезирования (при таких же условиях, что и на этапе 7 и этапе 9) с получением рацемического 5(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида. Два полученных энантиомера подвергали дополнительному разделению на необходимый энантиомерно обогащенный 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид посредством соответствующей очистки средствами хиральной хроматографии.
Этап 11. Получение эфирного промежуточного продукта.
К раствору 1,0 г (2,18 ммоль) 5-(4'гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного на этапе 10) в 10 мл диметилформамида добавляли 60 мг (2,38 ммоль) 95% гидрида натрия и перемешивали в течение 15 мин. К полученной реакционной смеси добавляли 400 мкл (2,52 ммоль) бензил 2-бромацетата и перемешивали в течение 2 ч. К полученной реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упомянутый растворитель выпаривали с получением 1,30 г (98%) целевого эфирного промежуточного продукта: 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,88-0,94 (т, 6Н), 1,13-1,46 (т, 10Н), 1,60-1,64 (т, 1Н), 2,20-2,24 (т, 1Н), 2,81 (з, 6н), 3,00 (ά, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,16 (1, 1=15,1 Гц, 1Н),
4,11 (з, 1Н), 5,26 (з, 2Н), 5,49 (з, 1Н), 6,04 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,63 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (з, 5Н), 7,42 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=8,9 Гц, 1н).
Этап 12. Получение кислоты.
Раствор 1,30 г (2,14 ммоль) эфирного промежуточного продукта (полученного на этапе 1) в 40 мл этанола с 10% палладия на углероде выдерживали в атмосфере газообразного водорода (40 фунтов/дюйм2 (2,812 кг/см2)) в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и упомянутый растворитель выпаривали с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 119-123°С; 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,89-0,94 (т, 6Н), 1,19-1,43 (т, 10Н), 1,61-1,65 (т, 1Н), 2,17-2,21 (т, 1Н), 2,85 (з, 6Н), 3,02 (ά, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,17 (1, 1=14,9 Гц, 1Н), 4,12 (з, 1Н), 4,72 (з, 2Н), 5,51 (з, 1Н), 6,17 (з, 1н), 6,74 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н),
7,46 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,97 (ά, 1=8,7 Гц, 1н). НВМ3. Вычислено для С28Н40КО23: 518,2576. Установлено: 518,2599.
Пример 1403.
(4В-цис)-№-5-[4-[3,3- Дибутил-7-( диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]феноксиацетил]глицин.
Этап 1. Получение промежуточного продукта глицинового эфира.
К раствору 6,4 г (13,9 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и 2,9 г (21,0 ммоль) карбоната калия в 100 мл ацетона добавляли 3,8 г (21,0 ммоль) Ы-(хлорацетил)глицинэтилового эфира и 50 мг (0,14 ммоль) тетрабутиламмониййодида. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 дней, охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч, затем распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд3О4 и концентрировали т уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (Ча1егз Ргер-500) с использованием 50% смеси этилацетата/гексанов получали 7,5 г (90%) промежуточного продукта глицинового эфира в виде пены белого цвета: 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,86-0,98 (т, 6Н), 1,04-1,56 (т, 13Н),
1,58-1,71 (т, 1Н), 2,14-2,29 (т, 1Н), 2,73 (з, 6Н), 3,08 (АВЧ, 1ав=15,3 Гц, 1=48,9 Гц, 2Н), 4,06-4,19 (т, 6Н), 4,25 (ς, 1=7,0 Гц, 2Н), 4,57 (з, 2Н), 5,50 (з, 1Н), 5,98 (з, 1Н), 6,56 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 6,98 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,17 (з, 1Н), 7,47 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,91 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение кислоты.
Раствор 7,3 г (12,1 ммоль) промежуточного продукта глицинового эфира (полученного на этапе 1) и 1,5 г Ь1ОН-Н2О (36,3 ммоль) в 60 мл тетрагидрофурана и 60 мл воды нагревали до температуры 45°С в течение 2 ч. После этого полученную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, подкисляли с помощью 1Ν НС1 и распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд3О4 и концентрировали т уасио. В результате очистки посредством рекристаллизации из этилацетата получали 5,45 г (78%) необходимого целевого соединения в виде твердого кристаллического вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СБ3ОП) δ 0,88-0,98 (т, 6Н), 1,06-1,56 (т, 10Н), 1,70-1,84 (т, 1Н), 2,06-
2,20 (т, 1Н), 2,79 (з, 6Н), 3,11 (АВФ 1АВ=15,3 Гц, 1=21,6 Гц, 2Н), 4,01 (з, 2Н), 4,07 (з, 1Н), 4,61 (з, 2Н), 5,31 (з, 1Н), 6,04 (з, 1Н), 6,57 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,08 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,44 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,76 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 8,42 (т, 1Н). НВМ3 (Е3+). Вычислено для С30Н42Ы2О73: 575,2712. Установлено: 575,2790. Аналитически вычислено для С30Н42Ы2О73: С, 62,69; Н, 7,37; Ν, 4,87. Установлено: С, 62,87; Н, 7,56; Ν, 4,87.
Пример 1404.
СО2Н (4В-цис)-5-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил]фенокси]пентановая кислота.
Этап 1. Получение промежуточного продукта эфира.
Раствор 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (1,0 г, 2,2 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) в ацетоне (10 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали порошкообразным К2СО3 (0,45 г, 3,3 ммоль, 1,5 экв.), бензил 5бромвалератом (0,88 г, 3,3 ммоль, 1,5 экв.) и каталитическим количеством тетра-η-бутиламмониййодида (2 мг); полученный раствор перемешивали при температуре 65°С в течение 24 ч. Полученную суспензию бледно-янтарного цвета охлаждали до температуры 25 °С и концентрировали ΐη уасио с получением остатка желтого цвета. Посредством отгонки под вакуумом (силикагелевая колонка 2,4х30 см, 20-40% ЕЮАс/гексан) получали целевой эфирный промежуточный продукт (1,2 г, 86%) в виде бесцветного масла: 1Н ЯМР (сБС13) δ 0,91 (т, 6Н), 1,11-1,47 (Ьг т, 10Н), 1,64 (т, 1Н), 1,86 (т, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 2,47 (т, 2Н), 2,81 (8, 6Н), 3,05 (Авф 1=15,1 Гц, 1=47,7 Гц, 2Н),
4,10 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 5,13 (8, 2Н), 5,47 (8, 1Н), 6,00 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,50 (άά, 1=8,9, 2,5 Гц, 1Н),
6,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,36 (т, 5Н), 7,40 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,86 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н); НКМ8. Вычислено для С38Н5^О68: 650,3515. Установлено: 650,3473.
Этап 2. Получение кислоты.
Раствор упомянутого эфирного промежуточного продукта (0,99 г, 1,5 ммоль, полученного на этапе 1) в этаноле (7,5 мл) при температуре 25°С обрабатывали 5% палладием на углероде (0,15 г, 10% (мас.)) с последующим перемешиванием в атмосфере Н2 (1 атм., баллон с водородом). Каждые 10 мин упомянутую суспензию в течение 1 мин барботировали газообразным водородом. Общее время прохождения реакции составляло 4 ч. Полученную суспензию помещали в атмосферу Ν2 и упомянутую реакционную смесь барботировали азотом в течение 10 мин. Полученную смесь фильтровали через пробку целита® (10 г) и концентрировали ΐη уасио с получением пены белого цвета. Посредством отгонки под вакуумом (силикагелевая колонка 2,6х25 см, 1,5% ЕЮАс/СН2С12) получали необходимое целевое соединение (0,54 г, 63%) в виде пены белого цвета: температура плавления: 76-79°С; 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,90 (т, 6Н), 1,10-1,46 (Ьг т, 10Н), 1,62 (т, 1Н), 1,87 (т, 4Н), 2,20 (т, 1Н), 2,45 (т, 2Н), 2,81 (8, 6Н), 3,05 (Авф 1=15,1 Гц, 1=49,7 Гц, 2Н), 4,00 (8, 2Н), 4,09 (8, 1Н), 5,45 (8, 1Н), 5,99 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,48 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н),
7,39 (т, 5Н), 7,39 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,84 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н); НКМ8. Вычислено для С31Н4^О68: 560,3046. Установлено: 560,3043.
Пример 1405.
(4К-цис)-4- [4- [3,3- Дибутил-7-( диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1 -бензотиепин-5-ил] фенокси]-1 -бутансульфонамид.
Этап 1. Получение промежуточного продукта сульфоновой кислоты.
Раствор 7,4 г (16,1 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-
1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) в ацетоне (35 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали порошкообразным карбонатом калия (3,3 г, 24,1 ммоль, 1,5 экв.) и 1,4-бутансульфоном (2,5 мл, 24,1 ммоль, 1,5 экв.), перемешивали и нагревали при температуре 65°С в течение 64 ч. Полученный раствор выдерживали с охлаждением до температуры 25°С и резко охлаждали посредством добавления холодной воды (50 мл) до получения однородной смеси. Полученный прозрачный и бесцветный раствор добавляли капля за каплей к 4Ν раствору НС1 и охлаждали до температуры 0°С в течение 30 мин. Полученную смесь энергично перемешивали в течение 4 ч, затем выдерживали с нагреванием до температуры окружающей среды и дополнительно перемешивали в течение 16 ч. Полученный осадок белого цвета фильтровали, промывали водой и сушили ΐη уасио с получением 8,8 г (92%) необходимой сульфокислоты в виде твердого вещества белого цвета. Порцию упомянутого твердого вещества белого цвета подвергали рекристаллизации из смеси С^С^гексана с получением необходимой сульфоновой кислоты в виде бесцветных игольчатых кристаллов: температура плавления 229236°С (разложение); 1Н ЯМР (БМЗО^) δ 0,82 (т, 6Н), 1,02-1,33 (Ьг т, 10Н), 1,59 (т, 1Н), 1,73 (т, 4Н), 2,00 (8, 1Н), 2,48 (т, 2Н), 2,71 (8, 6Н), 2,98 (8, 1Н), 3,86 (8, 1Н), 3,93 (т, 2Н), 5,08 (8, 1Н), 5,89 (8, 1Н), 6,52 (άά, 1=8,9, 2,4Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,60 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н). Аналитически вычислено для С: I БЛОУ; С, 60,48; Н, 7,61; Ν, 2,35. Установлено: С, 60,53; Н, 7,70; Ν, 2,42.
Этап 2. Получение [7-(диметиламино)бензотиепин-5-ил]фенокси-1-бутансульфонамида.
К раствору 1,12 г (1,88 ммоль) сульфоновой кислоты (полученной на этапе 1) в 10 мл СН2С12 добавляли 785 мг (3,77 ммоль) РС15 и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и полученную смесь экстрагировали и промывали рассолом. Сушили над М§8О4, фильтровали и растворитель выпаривали. К полученному остатку добавляли 30 мл 0,5М N113 в диоксане и перемешивали в течение 16 ч. Полученный осадок фильтровали и упомянутый растворитель выпаривали. Полученный остаток очищали посредством жидкостного хроматографирования среднего давления (33% ЕЮАс в гексане) с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (125 мг, 11%): температура плавления 108-110°С; 1Н
ЯМР (СБС1з) δ 0,85-0,93 (т, 6Н), 1,13-1,59 (т, 10Н), 1,60-1,67 (т, 1Η), 1,94-2,20 (т, 5Η), 2,82 (з, 6Η), 2,99 (ά, 1=15,3 Гц, 1Η), 3,15 (ΐ, 1=15,3 Гц, 1Η), 3,23 (ΐ, 1=7,7 Гц, 2Η), 4,03 (ΐ, >5,8 Гц, 2Η), 4,08-4,10 (т, 1Η), 4,79 (з, 2Η), 5,47 (з, 1Η), 6,02 (ά, >2,4 Гц, 1Η), 6,52 (άά, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Η),
6,91 (ά, >8,9 Гц, 2Η), 7,41 (ά, ά=8,5 Гц, 2Η), 7,89 (ά, Ί=8,9 Гц, 1Н). ΗΚМ8. Вычислено для СзоН47№О682: 595,2876. Установлено: 595,2874.
Пример 1406.
(4К-цис)-1-[3-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]пропил]-4-аза-1азониабицикло[2,2,2]октана метансульфонат (соль).
Этап 1. Получение промежуточного продукта димезилата.
К охлажденному (температура -20°С) раствору 5,0 г (65,7 ммоль) 1,3-пропандиола в 50 мл триэтиламина и 200 мл метиленхлорида добавляли 15,8 г (137,9 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем нагревали до температуры окружающей среды и распределяли между этилацетатом и 1Ν 11С1. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали ΐπ уасио с получением 13,5 г (89%) промежуточного продукта димезилата в виде прозрачного масла желтоватого цвета: 1Η ЯМР (С^С13) δ 2,12 (квинтет, 1=4,5 Гц, 4Н), 3,58 (§, 6Η), 4,38 (ΐ, >5,4 Гц).
Этап 2. Получение промежуточного продукта пропилмезилата.
К раствору 2,4 г (5,2 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и 6,0 г (26,1 ммоль) промежуточного продукта димезилата (полученного на этапе 1) в 50 мл ацетона добавляли 3,6 г (26,1 ммоль) К2СО3. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐπ уасио. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали ΐπ уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (Аа1егз Ргер-500) с использованием 36% смеси этилацетата/гексанов получали 2,8 г (90%) целевого промежуточного продукта пропилмезилата в виде пены белого цвета: 1Η ЯМР (С^С13) δ 0,860,95 (т, 6Η), 1,06-1,52 (т, 10Н), 1,57-1,70 (т,
1Η), 2,14-2,32 (т, 3Н), 2,84 (з, 6Η), 3,02 (з, 3Η), 3,08 (АБЧ, Эав=15,0 Гц, 1=46,9 Гц), 4,09-4,18 (т, 3Н), 4,48 (ΐ, ά=6,0 Гц, 2Н), 5,49 (з, 1Η), 6,11 (з, 1Η), 6,65 (ά, >8,7 Гц, 1Η), 6,94 (ά, ά=8,6 Гц, 2Н),
7,43 (ά, ά=8,5 Гц, 2Н), 7,94 (ά, >8,9 Гц, 1Η).
Этап 3. Получение четвертичной соли.
К раствору 1,2 г (2,0 ммоль) промежуточного продукта пропилмезилата (полученного на этапе 2) в 20 мл ацетонитрила добавляли 0,3 г (2,9 ммоль) 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (Г)АВСО). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 3 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали ΐπ уасио. В результате очистки посредством смешивания со смесью метиленхлорида/этилового эфира получали 1,3 г (91%) необходимого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления (разложение) 230-235°С; 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,86-0,95 (т, 6Η), 1,04-1,52 (т, 10Н), 1,57-1,70 (т, 1Η), 2,12-2,25 (т, 3Н), 2,28-2,39 (т, 2Η), 2,83 (з, 6Η), 3,04 (з, 3Н), 3,09 (АВЧ, Эав=15,6 Гц, 1=42,2 Гц, 2Η), 3,22-3,32 (т, 6Η), 3,56-3,66 (т, 6Η), 3,73-3,83 (т, 2Η), 4,06-4,17 (т, 3Н), 5,47 (з, 1Η), 5,97 (з, 1Η), 6,51 (ά, ά=8,6 Гц, 1Η), 6,90 (ά, ά=8,6 Гц, 2Н), 7,41 (ά, >8,7 Гц, 2Н), 7,89 (ά, >8,9 Гц, 1Н). М8 (Ε8+) т/е 612,4. ΗΚМ8 (Ε8+). Вычислено для Сз^^зО^: 612,3835. Установлено: 612,3840.
Пример 1407.
(4К-цис)-1-[3-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1бензотиепин-5-ил] фенокси] пропил] -4-аза-1 -азониабицикло[2,2,2]октана 4-метансульфонат (соль).
Этап 1. Получение промежуточного продукта пропилтозилата.
Раствор 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (5,0 г, 10,9 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) в ацетоне (100 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали порошкообразным К2СО3 (3,8 г, 27,2 ммоль, 2,5 экв.) и 1,3пропандиол ди-р-тозилатом (13,0 г, 32,6 ммоль, 3,0 экв.) и полученную смесь перемешивали при температуре 65°С в течение 21 ч. Полученную суспензию кремового цвета охлаждали до температуры 25°С и фильтровали через воронку с фриттой. Полученный фильтрат концентрировали и полученный остаток растворяли в ЕЮАс (150 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором Ха11СО3 (2х150 мл) и насыщенным водным раствором ХаС1 (2х150 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали ΐπ уасио с получением масла бледно-оранжевого цвета. Посредством отгонки под вакуумом (силикагелевая колонка 4,4х35 см, 20-30% смесь ЕЮАс/гексана) получали целевой промежуточный продукт пропилтозилата (6,0 г, 80%) в виде пены белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,91 (т, 6Н), 1,11-1,47 (Ъг т, 10Н), 1,63 (т, 1Н), 2,14 (т, 2Н), 2,21 (т, 1Н), 2,41 (з, 3Н), 2,81 (з, 6Н), 3,06 (ЛВФ 1=15,1 Гц, 1=49,0 Гц, 2Н), 4,01 (ΐ, 1=5,3 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 4,26 (ΐ, 1=5,9 Гц, 2Н), 5,29 (з, 1Н), 5,48 (з, 1Н), 5,98 (з, 1Н), 6,51 (άά, 1=8,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,83 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,30 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,78 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,88 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение четвертичной соли.
Раствор промежуточного продукта пропилтозилата (1,05 г, 1,56 ммоль, полученного на этапе 1) в ацетонитриле (15 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали диазабицикло [2,2,2] октаном (ЭЛВСО, 0,26 г, 2,34 ммоль, 1,5 экв.) и перемешивали при температуре 50°С в течение 6 ч, затем при температуре 25°С в течение 14 ч. Полученный раствор бледноянтарного цвета охлаждали до температуры 25°С и концентрировали ίη уасио с получением масла янтарного цвета. Подученный остаток растворяли в минимальном количестве СН2С12 (5 мл) и разбавляли ЕГО (100 мл) с одновременным энергичным перемешиванием в течение 4 ч; в течение этого времени из раствора выпал осадок в виде твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество белого цвета собирали (промывка ЕьО) с получением необходимого целевого соединения (1,11 г, 90%) в виде аморфного твердого вещества белого цвета: температура плавления 136,5-142°С (разложение); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,89 (т, 6Н), 1,12-1,43 (Ъг т, 9Н), 1,61 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 2,18 (т, 1Н), 2,22 (т, 2Н), 2,27 (з, 3Н), 2,78 (з, 6Н), 3,07 (ЛВФ 1=15,1 Гц, 1=39,5 Гц, 2Н), 3,49 (Ъг з, 6Н),
3,68 (т, 1Н), 3,74 (Ъг з, 6Н), 3,96 (Ъг з, 2Н), 4,09 (ά, 1=7,3 Гц, 1Н), 5,46 (з, 1Н), 5,96 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,49 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,83 (ά, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,11 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,74 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,87 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н); НКМ8. Вычислено для С35Н54П3О48: 612,3835. Установлено: 612,3832.
(4К-цис)-1-[4-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-4-аза-1азониабицикло[2,2,2]октанметансульфонат.
Этап 1. Получение промежуточного продукта бутилмезилата.
Смесь 1,00 г (2,18 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-
1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10), 2,68 г (10,88 ммоль) бисульфата и 1,50 г (10,88 ммоль) карбоната калия в 20 мл ацетона перемешивали с нагреванием в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. Полученную смесь концентрировали ίη уасио и полученный неочищенный продукт растворяли в 30 мл этилацетата. Полученное нерастворимое твердое вещество отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали ίη уасио. Полученную пену белого цвета хроматографировали на силикагелевой колонке и элюировали 30% смесью этилацетата/гексана с получением 1,02 г (77%) промежуточного продукта бутилмезилата в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (т, 6Н), 1,20-1,67 (т, 12Н), 1,98 (т, 4Н), 2,22 (т, 1Н), 2,83 (з, 6Н), 3,04 (з, 3Н), 3,08 (ЛВФ 2Н), 4,05 (ΐ, 1=5,55 Гц, 2Н), 4,11 (ά, 1=6,90 Гц, 1Н), 4,35 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 5,49 (з, 1Н), 6,00 (ά, 3=2,4 Гц, 1Н), 6,52 (άά, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 6,93 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,42 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,90 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение эфирного промежуточного продукта.
Раствор 520 мг (0,85 ммоль) промежуточного продукта бутилмезилата (полученного на этапе 1) и 191 мг (1,71 ммоль) 1,4диазабицикло[2,2,2]октана (ЭЛ В СО) в 10 мл ацетонитрила перемешивали при температуре 80°С в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали ίη уасио с получением пены белого цвета. Полученную пену разрушали и промывали эфиром. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили ίη уасио с получением 540 мг (88%) необходимого целевого соединения, которое подвергали рекристаллизации из метиленхлорида и ацетона с получением твердого вещества белого цвета: температура плавления 248-251°С: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,91 (т, 6Н), 1,14-1,47 (т, 14Н), 1,63 (т, 1Н), 1,96 (т, 4Н), 2,21 (т, 1Н), 2,77 (з, 3Н), 2,82 (з, 3Н), 3,07 (ЛВФ 2Н), 3,26 (ΐ, 1=7,1 Гц, 6Н), 3,60 (т, 8Н), 4,08 (т, 3Н), 5,47 (з, 1Н), 5,99 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,51 (άά, 1=8,9 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,89 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н).
Пример 1409.
(4К-цис)-1-[4-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1 бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-4-аза-1-азониабицикло[2,2,2]октан-4-метилбензолсульфонат (соль).
Этап 1. Получение промежуточного продукта пропилтозилата.
Раствор 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (5,0 г, 10,9 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) в ацетоне (100 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали порошкообразным К2СО3 (3,8 г, 27,2 ммоль, 2,5 экв.) и 1,4бутандиол ди-р-тозилатом (13,0 г, 32,6 ммоль, 3,0 экв.) и полученный раствор перемешивали при температуре 65°С в течение 21 ч. Полученную суспензию кремового цвета охлаждали до температуры 25°С и фильтровали через воронку с фриттой. Полученный фильтрат концентрировали и полученный остаток растворяли в Е1ОАс (150 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором №11СО3 (2х150 мл) и насыщенным водным раствором №С1 (2х150 мл). Полученный экстракт сушили (М§8О4) и концентрировали ίη уасио с получением масла бледно-оранжевого цвета. Посредством отгонки под вакуумом (силикагелевая колонка 4,4х35 см, 20-30% смесь
Е1ОАс/гексана) получали целевой промежуточный продукт пропилтозилата (6,0 г, 80%) в виде пены белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,89 (т, 6Н), 1,10-1,44 (Ьг т, 10Н), 1,61 (т, 1Н), 1,84 (т, 4Н), 2,19 (т, 1Н), 2,43 (з, 3Н), 2,80 (з, 6Н), 3,03 (АБЧ, 1=15,1 Гц, 1=46,3 Гц, 2Н), 3,93 (т, 2Н), 4,06-4,13 (т, 4Н), 5,44 (з, 1Н), 5,96 (з, 1Н), 6,46 (άά, 1=8,9, 1,4 Гц, 1Н), 6,85 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н),
7,33 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,78 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,83 (т, 1Н).
Этап 2. Получение четвертичной соли.
Раствор промежуточного продукта пропилтозилата (5,8 г, 8,5 ммоль, полученного на этапе 1) в ацетонитриле (100 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали диазабицикло [2,2,2] октаном (ЭАВСО, 1,1 г, 10,1 ммоль, 1,2 экв.) и перемешивали при температуре 45°С в течение 6 ч. Полученный раствор бледно-желтого цвета охлаждали до температуры 25°С и концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества не совсем белого цвета. Полученный остаток растворяли в минимальном количестве СН2С12 (5 мл) и разбавляли Е12О (100 мл) с одновременным энергичным перемешиванием в течение 3 ч; в течение этого времени из раствора выпал осадок в виде твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество белого цвета собирали и подвергали рекристаллизации из смеси Е1ОАс/гексан с получением необходимого целевого соединения (5,7 г, 85%) в виде бесцветных игольчатых кристаллов: температура плавления 223-231°С (разложение); 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,86 (т, 6Н), 1,09-1,43 (Ьг т, 12Н), 1,61-1,90 (Ьг т, 5Н), 2,13 (т, 1Н), 2,25 (з, 3Н), 2,75 (з, 6Н), 3,03 (АВЧ, 1=15,1 Гц, 1=30,0 Гц, 2Н), 3,05 (Ьг з, 6Н), 3,37 (Ьг з, 6Н), 3,89 (т, 2Н), 4,07 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,39 (з, 2Н), 5,97 (ά, 1=1,6 Гц, 1Н), 6,44 (άά, 1=8,9, 2,0Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,08 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,71 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,80 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н); НВМ8. Вычислено для С36Н56^О48: 626,3992. Установлено: 626,3994. Аналитически вычислено для С43Н6^3О482: С, 64,71; Н, 7,96; Ν, 5,27. Установлено: С, 64,36; Н, 8,10; Ν, 5,32.
Пример 1410.
(4В-цис)-4-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил] фенокси]-№,Н№триэтил-1бутанаминий.
Раствор 1 г (1,64 ммоль) промежуточного продукта бутилмезилата (полученного из примера 1408, этап 1) и 15 мл триэтиламина в 10 мл ацетонитрила нагревали при температуре 50°С в течение 2 дней. Упомянутый растворитель выпаривали и полученный остаток смешивали с эфиром и этилацетатом с получением 500 мг (43%) продукта в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,8 (т, 6Н), 1-1,6 (т, 24Н),
2,1 (т, 1Н), 2,6 (з, 3Н), 2,7 (з, 6Н), 2,9 (ά, 1=15 Гц, 1Н), 3,0 (ά, 1=15 Гц, 1Н), 3,3 (т, 8Н), 4,0 (т, 4Н), 5,3 (з, 1Н), 5,9 (з, 1Н), 6,4 (т, 1Н), 6,8 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,4 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,8 (ά, 1=7 Гц, 1Н). М8 т/е 615.
Пример 1411.
но (4В-цис)-1 - [4- [4- [3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил]фенокси]бутил]-3-гидроксипиридиния метансульфонат (соль).
Раствор 1 г (1,64 ммоль) промежуточного продукта бутилмезилата (полученного из примера 1408, этап 1) и 234 мг (2,46 ммоль) 3гидроксипиридина в 1 мл диметилформамида нагревали при температуре 70°С в течение 20 ч. Упомянутый растворитель выпаривали и полученный остаток смешивали с эфиром и этилацетатом с получением 990 мг (86%) продукта в виде полутвердого вещества. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,9 (т, 6Н), 1-1,5 (т, 10Н), 1,7 (т, 1Н), 1,9 (т, 2Н), 2-2,4 (т, 3Н), 2,9 (з, 6Н), 3,1 (ά, 1=15 Гц, 1Н), 3,2 (ά, 1=15 Гц, 1Н), 4,1 (т, 3Н), 4,7 (т, 2Н),
5,5 (з, 1Н), 6,1 (з, 1Н), 6,6 (т, 1Н), 6,9 (ά, 1=9 Гц,
2Н), 7,4 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,7 (т, 1Н), 8,0 (т, 2Н),
8,2 (т, 1Н), 9,1 (8, 1Н). Μ8 т/е 609.
(4В-цис)-1-[5-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]хинолиния метансульфонат (соль).
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилмезилата.
К перемешиваемому раствору 231 мг (5,79 ммоль, 60% дисперсия) Ν1ΙΙ в 22 мл диметилформамида добавляли 2,05 г (4,45 ммоль) 5-(4'гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли 18,02 г (55,63 ммоль) 1,5-дийодопентана и полученный раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Диметилформамид удаляли под высоким вакуумом, полученный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд804 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта пентилмезилата: 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (ς, 6Н), 1,05-2,0 (т, 17Н), 2,2 (1, 1Н), 2,8 (8, 6Ь), 3,0 (ц, 2Н), 3,22 (1, 2Н), 3,95 (1, 2Н), 4,1 (8, 1Н), 5,42 (8, 1Н), 6,1 (ά, 1Н), 6,6 (ά, 1Н), 6,9 (ά, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,9 (ά, 1Н).
Этап 2. Получение четвертичной соли.
К 1,0 г (1,53 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилмезилата (полученного на этапе 1) добавляли 3,94 г (30,5 ммоль) хинолина и 30 мл ацетонитрила. Полученный раствор нагревали при температуре 45°С в атмосфере Ν2 в течение 10 дней. Полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках С18 с обращенной фазой. Полученный материал обменивали на его мезилатный анион посредством ионообменного хроматографирования с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества: температура плавления 136°С: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,95 (ς, 6Н), 1,05-2,25 (т, 18Н), 2,8 (8, 9Н), 3,0 (ц, 2Н), 3,95 (1, 2Н), 4,1 (8, 1Н), 5,28 (1, 2Н), 5,42 (8, 1Н), 5,95 (8, 1Н), 6,45 (ά, 1Н), 6,82 (ά, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,82 (ά, 1Н), 7,9 (1, 1Н), 8,2 (1, 2Н), 8,3 (ц, 2Н), 8,98 (ά, 1Н), 10,2 (ά, 1Н). НВМ8. Вычислено для С40Н53^048: 657,3726. Установлено: 657,3736. Аналитически вычислено для С40Н53^048-СН3О38: С, 65,40; Н, 7,50; Ν,
3,72; 8, 8,52. Установлено: С, 62,9; Н, 7,42; Ν,
3,56; 8, 8,41.
Пример 1413.
(4В-цис)-[5-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1бензотиепин-5-ил] фенокси] пентил] пропандионовая кислота.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилбромида.
К перемешиваемому раствору 0,63 г (15,72 ммоль, 60% дисперсия) %ΙΙ в 85 мл диметилформамида добавляли 6,0 г (13,1 ммоль) 5-(4'гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли 37,7 г (163,75 ммоль) 1,5-дибромпентана и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Диметилформамид удаляли ΐη уасио, полученный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд804 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта пентилбромида: 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (ς, 6Н), 1,05-2,0 (т, 17Н), 2,2 (1, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (ц, 2Н), 3,4 (1, 2Н), 3,95 (1, 2Н), 4,1 (8, 1Н), 5,42 (8, 1Н), 6,0 (8, 1Н), 6,5 (ά, 1н), 6,9 (ά, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,9 (ά, 1Н).
Этап 2. Получение промежуточного продукта дибензилового эфира.
К смеси 59 мг (1,476 ммоль, 60% дисперсия) Ка11 в 27 мл тетрагидрофурана и 9 мл диметилформамида при температуре 0°С добавляли 0,84 г (2,952 ммоль) дибензилмалоната (компания АИпсй) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли 0,5987 г (0,984 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилбромида и полученную смесь перемешивали при температуре 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли ΐη уасио и полученный остаток экстрагировали метиленхлоридом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд804 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта дибензилового эфира: 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (ς, 6Н), 1,05-2,0 (т, 19Н), 2,2 (1, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (ц, 2Н), 3,4 (1, 1Н), 3,9 (1, 2Н), 4,1 (ά, 1Н), 5,18 (8, 4Н), 5,42 (8, 1Н), 5,95 (8, 1Н), 6,5 (ά, 1Н), 6,9 (ά, 2Н), 7,2-7,4 (т, 12Н), 7,85 (ά, 1Н).
Этап 3. Получение двухосновной кислоты.
Суспензию 0,539 г (0,664 ммоль) упомянутого промежуточного продукта дибензилового эфира (полученного на этапе 2) и 25 мг 10% Рб/С в 30 мл этанола перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере газообразного водорода при давлении 20 фунтов/дюйм2 (1,406 кг/см2) в течение 2 ч. Упомянутый катализатор отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества: температура плавления 118°С: 2Н ЯМР (СБС13) δ 0,9 (б, 6Н), 1,05-2,2 (т, 20Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (ς, 2Н), 3,4 (8, 1Н), 3,95 (8, 2Н), 4,1 (8, 1Н), 5,42 (8, 1Н), 5,95 (8, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,9 (б, 2Н), 7,4 (б, 2Н), 7,85 (б, 1Н). НКМ8. Вычислено для С34Н49ЫО88: 632,3257. Установлено: 632,3264. Аналитически вычислено для С34Н49ЫО88: С, 64,63; Н, 7,82; Ν, 2,22; 8, 5,08. Установлено: С, 63,82; Н, 7,89; Ν, 2,14; 8, 4,93.
Пример 1414.
(4К-цис)-3,3-Дибутил-5 - [[4-[5( диэтиламино)пентил]окси]фенил]-7-(диметиламино)2,3,4,5-тетрагидро-1-бензотиепин-4-ол-1,1диоксид.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилйодида.
К раствору 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (3 г, 6,53 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) в 100 мл диметилформамида добавляли 198 мг (7,83 ммоль) 95% гидрида натрия. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре и добавляли дийодопентан. Через 1 ч при комнатной температуре полученную смесь разбавляли этилацетатом и водой. Полученный водный слой экстрагировали этилацетатом и полученный смешанный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали ΐη уасио. Полученный остаток подвергали гельхроматографированию с элюированием смесью гексана/этилацетата (1/5) с получением 2,92 г (4,46 ммоль) целевого промежуточного продукта пентилйодида: ’Н ЯМР (СБС13) δ 0,9 (т, 6Н), 1-1,5 (т, 11Н), 1,6 (т, 3Н), 1,8 (т, 4Н), 2,2 (т, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (б, 1=15 Гц, 1н), 3,2 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,3 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,1 (8, 1Н), 5,5 (8, 1Н), 6,1 (8, 1Н), 6,6 (т, 1Н), 6,9 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,4 (б, 1=9 Гц, 2Н), 7,9 (б, 1=7 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение амина.
Раствор 550 мг (0,76 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилйодида (полученного на этапе 1) и 279 мг (3,81 ммоль) ди этиламина в 3 мл ацетонитрила перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали ΐη уасио с получением пены желтовато-коричневого цвета. Полученную пену растворяли в 10 мл этилацетата и дважды промывали 50 мл насыщенного раствора карбоната натрия. Полученный этилацетатный слой сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 390 мг (85%) необходимого целевого соединения в виде твердого пенообразного вещества желтого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,89 (т, 6Н), 1,20-1,47 (т, 12Н), 1,53-1,67 (т, 4Н), 1,76-1,90 (т, 8Н), 2,21 (т, 1Н), 2,74-2,92 (т, 12Н), 3,07 (АБФ 2Н), 4,00 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,10 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 5,48 (8, 1Н), 6,00 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,51 (бб, 1=9,2 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,92 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,90 (б, 1=9,0 Гц, 1Н).
Пример 1415.
(4К-цис)-К-(Карбоксиметил)-К-[5-[4-[3,3дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил] фенокси]пентил]глицин.
Этап 1. Получение промежуточного продукта эфира двухосновной кислоты.
Смесь 8,6 г (14,1 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилбромида (полученного из примера 1413, этап 1), 65 г (0,35 моль) диэтиламинодиацетата и 7,5 г (71 ммоль) безводного Ыа2СО3 перемешивали при температуре 160°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали метиленхлоридом. Полученные летучие вещества удаляли ΐη уасио с получением 9,6 г (95%) целевого промежуточного продукта эфира двухосновной кислоты. Данные 1Н ЯМР подтвердили идентичность полученной структуры. М8 (М+Н) т/е 717.
Этап 2. Получение двухосновной кислоты.
Смесь упомянутого промежуточного продукта эфира двухосновной кислоты (полученного на этапе 1) и 2,7 г (64,3 ммоль) 1лО11 в тетрагидрофуране (75 мл) и воды (50 мл) перемешивали при температуре 40°С в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь подкисляли 1% НС1 и экстрагировали дихлорметаном. Полученный остаток смешивали с гексаном, фильтровали с получением 8,9 г (93%) необходимого целевого соединения в виде твердого вещества: температура плавления 148-162°С; ’ΐΐ ЯМР (СБ3ОП) δ 0,92 (1, 6Н), 1,1-1,9 (т, 31Н), 2,15 (1, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,15 (АБФ 2Н), 3,75 (т, 1Н), 4,1 (т, 6Н), 5,3 (8, 1Н), 6,1 (8, 1Н), 6,6 (б, 1Н), 7,0 (б, 2Н), 7,4 (б, 2Н), 7,8 (б, 1Н); М8 (М+Н) т/е 661. Аналитически вычислено для [С35Н52Ы2О88+1,5Н2О]: С,
61,11; Н, 8,06; Ν, 4,07; 8, 4,66. Установлено: С, 61,00; Н, 7,72; Ν, 3,89; 8, 4,47.
(4К-цис)-5- [4-[[5- [бис [2-( Диэтиламино)этил] амино]пентил]окси] фенил] -3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-1-бензотиепин-4ол-1,1-диоксид.
Раствор 1 г промежуточного продукта пентилйодида (1,53 ммоль, полученного из примера 1414, этап 1) в Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраэтилдиэтилентриамине нагревали до температуры 80°С в течение 4 чс. Полученную смесь растворяли в этилацетате и насыщенном растворе №11СО3. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток очищали хроматографированием с обращенной фазой. Полученные фракции, в состав которых входил целевой продукт, концентрировали ίη уасио, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным раствором №11СО3. Полученный остаток сушили и концентрировали ίη уасио с получением 840 мг (74%) необходимого целевого соединения в виде густого масла. ’11 ЯМР (СЭС13) δ 0,8 (т, 6Н), 1-1,6 (т, 28Н), 1,8 (т, 2Н), 2,1 (т, 1Н), 2,5 (т, 18Н), 2,7 (8, 6Н), 2,9 (ά, 1=15 Гц, 1Н), 3,1 (ά, 1=15 Гц, 1Н), 3,9 (т, 2Н), 4,0 (т, 1Н), 4,1 (δ, 1Н), 5,4 (8, 1Н), 6,0 (δ, 1Н), 6,4 (т, 1Н), 6,9 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,4 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,8 (ά, 1=7 Гц, 1Н). М8 (М+Н) т/е 743.
Пример 1417.
(4К-цис)-3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2, 3,4,5-тетрагидро-5-[4-[[5-[[2-(1Н-имидазол-4-ил) этил]амино]пентил]окси]фенил]-1-бензотиепин4-ол-1,1-диоксид.
Раствор 1 г промежуточного продукта пентилйодида (1,53 ммоль, полученного из примера 1414, этап 1) и 3,4 г (30,6 ммоль) гистамина нагревали до температуры 50°С в течение 17 ч. Полученную смесь растворяли в этилацетате и насыщенном растворе №11СО3. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток смешивали с эфиром с получением 588 мг (60%) необходимого целевого соединения в виде полутвердого веще ства: 'Н ЯМР (СЭС13) δ 0,9 (т, 6Н), 1-1,7 (т, 14Н), 1,9 (т, 3Н), 2,0 (т, 2Н), 2,2 (т, 1Н), 2,8 (δ, 6Н), 3,0 (т, 3Н), 3,2 (т, 2Н), 4,0 (т, 2Н), 4,1 (т, 3Н), 5,5 (δ, 1Н), 6,0 (δ, 1Н), 6,5 (т, 1Н), 6,8 (δ, 1Н), 6,9 (ά, 1=9 Гц, 2Н), 7,4 (т, 3Н), 7,9 (ά, 1=8 Гц, 1Н). М8 (М+Н) т/е 639.
(4К-цис)-Ы-[5-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]-Ы'-этилΝ,Ν,Ν',Ν'-тетраметилдиаминийдихлорид.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилбромида.
Смесь 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (1,680 г, 3,66 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) и гидрида натрия (0,250 г, 6,25 ммоль) в 30 мл диметилформамида перемешивали в сухой 100 мл круглодонной колбе в атмосфере Ν2. К этому раствору добавляли 1,5-дибромпентан (6,0 мл/ 44,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли рассолом (100 мл) и Н2О (20 мл); полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3х50 мл). Органические слои объединяли, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством фильтрации через силикагель с элюированием 20% смесью ЕЮАс/гексана и выпаривания ίη уасио получили промежуточный продукт пентилбромид в виде пенообразного твердого вещества белого цвета (1,783 г, 80%): 1Н ЯМР (СПС13) δ 0,84-0,95 (т, 6Н), 1,02-1,56 (т, 10Н),
1,58-1,70 (т, 3Н), 1,78-2,03 (т, 4Н), 2,15-2,24 (т, 1Н), 2,77 (δ, 1Н), 2,80 (δ, 6Н), 3,05 (ЛВФ 2Н),
3,42 (1, 2Н), 3,98 (1, 2Н), 4,10 (δ, 1Н), 5,47 (δ, 1Н), 5,99 (ά, 1Н), 6,50 (άά, 1Н), 6,91 (ά, 2Н), 7,40 (ά, 2Н), 7,88 (ά, 1Н).
Этап 2. Получение моночетвертичной соли.
Смесь упомянутого промежуточного продукта пентилбромида (0,853 г, 1,40 ммоль, полученного на этапе 1), Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамина (1,0 мл/6,62 ммоль) в 30 мл ацетонитрила перемешивали при температуре 40°С в течение 12 ч и полученную реакционную смесь концентрировали ίη уасио с получением пенообразного твердого вещества не совсем белого цвета (1,052 г). Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (1,5 мл) и смешивали с этиловым эфиром. Упомянутый растворитель сливали с получением липкого твердого вещества. Упомянутое смешивание повторяли дважды и полученное клей кое твердое вещество концентрировали т уасио с получением целевой моночетвертичной соли в виде пенообразного твердого вещества не совсем белого цвета (0,951 г, 94%): 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,81 (!, 6Н), 0,96-1,64 (т, 13Н), 1,621,85 (т, 4Н), 2,03-2,18 (т, 1Н), 2,20 (з, 6Н), 2,67 (!, 2Н), 2,74 (з, 6Н), 2,98 (АВЧ, 2Н), 3,30-3,42 (т, 1Н), 3,38 (з, 6Н), 3,60-3,75 (т, 4Н), 3,90 (1, 2Н), 4,01 (з, 1Н), 5,37 (з, 1Н), 5,92 (з, 1Н), 6,41 (бб, 1Н), 6,81 (б, 2Н), 7,32 (б, 2Н), 7,77 (б, 1Н).
Этап 3. Получение дичетвертичной соли.
Упомянутую моночетвертичную соль (0,933 г, 1,29 ммоль, полученную на этапе 2), йодоэтан (0,300 мл/3,75 ммоль) и ацетонитрил (30,0 мл) объединяли в колбе Фишера-Портера объемом 4 унции (113,40 г). Упомянутый реакционный сосуд продували Ν2, герметизировали, снабжали магнитной мешалкой и нагревали до температуры 50°С. Через 24 ч упомянутую реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали т уасио с получением пенообразного твердого вещества желтого цвета (1,166 г). Упомянутое твердое вещество растворяли в смеси метиленхлорида/ацетонитрила и осаждали с помощью этилового эфира. После охлаждения до температуры 0°С в течение ночи полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали этиловым эфиром и концентрировали т уасио с получением целевой дичетвертичной соли в виде твердого вещества не совсем белого цвета (1,046 г, 92%): 1Н ЯМР (СЭзОЭ) δ 0,59 (!, 6Н), 0,70-1,10 (т, 9Н), 1,16 (!, 3Н), 1,22-1,80 (т, 9Н), 2,42 (з, 6Н), 2,78 (б, 2Н), 2,98 (з, 6Н), 3,02 (з, 6Н), 3,22-
3,37 (т, 4Н), 3,63-3,78 (т, 4Н), 3,80 (з, 4Н), 4,93 (з, 1Н), 5,71 (з, 1Н), 6,22 (бб, 1Н), 6,61 (б, 2Н), 7,02 (б, 2Н), 7,40 (б, 1Н).
Этап 4. Получение дичетвертичного хлорида.
Упомянутая йодобромистая соль (полученная на этапе 3) была превращена в соответствующую дихлоридную соль с помощью смолы Вюгаб АО 2Х8 с элюированием 70% смесью Н2О/ацетонитрила с получением необходимого целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества белого цвета (0,746 г, 84%): температура плавления 193,0-197,0°С; 1Н ЯМР (СВ3ОВ) δ 0,59 (!, 1=6,0 Гц, 6Н), 0,70-1,12 (т, 9Н), 1,16 (!, 1=6,6 Гц, 3Н), 1,24-1,90 (т, 9Н), 2,50 (з, 6Н), 2,78 (з, 2Н), 3,08 (з, 6Н), 3,11 (з, 6Н), 3,24-3,50 (т, 4Н), 3,68 (з, 2Н), 3,81 (з, 2Н), 4,16 (з, 4Н), 5,02 (з, 1Н), 5,72 (з, 1Н), 6,19 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,61 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,10 (б, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,46 (б, 1=8,7 Гц, 1Н). ИВМ 8. Вычислено для С39Н67Н3О48С1: 708,4541. Установлено:
708,4598.
[4К-[4а,5а(4К*,5К*)]]4Х,№-бис[5-[4-[3,3Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил] фенокси] пентил ]-№^,№,№-тетраметил-1,6-гександиаминийдихлорид.
Упомянутый промежуточный продукт пентилбромид (1,002 г, 1,64 ммоль, полученный из примера 1418, этап 1) и Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметил-1,6-гександиамин (0,100 г, 0,580 ммоль) в 5 мл ацетонитрила вносили в колбу Фишера-Портера объемом 4 унции (113,40 г). Упомянутый реакционный сосуд продували Ν2, герметизировали, снабжали магнитной мешалкой и нагревали до температуры 50°С. Через 15 ч упомянутую реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и концентрировали 1п уасио с получением пенообразного твердого вещества не совсем белого цвета (1,141 г). Упомянутое твердое вещество растворяли в ацетонитриле и осаждали с помощью этилового эфира. После охлаждения до температуры 0°С упомянутый растворитель сливали с получением клейкого твердого вещества не совсем белого цвета. Упомянутое растворение повторяли и полученное клейкое твердое вещество концентрировали т уасио с получением целевой дибромидной соли в виде пенообразного твердого вещества не совсем белого цвета (0,843 г, количественный выход): 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,85 (т, 12Н), 1,01-1,70 (т, 30Н), 1,762,08 (т, 12Н), 2,18 (!, 1=12,3 Гц, 2Н), 2,79 (з, 12Н), 3,03 (АВЧ, 4Н), 3,35 (з, 12Н), 3,52 (Ьг з, 6Н), 3,72 (Ьг з, 4Н), 3,97 (Ьг з, 4Н), 4,08 (Ьг з, 2Н), 5,42 (з, 2Н), 6,00 (з, 2Н), 6,51 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 6,86 (б, 1=7,8 Гц, 4Н), 7,38 (б, 1=7,8 Гц, 4Н), 7,83 (б, 1=8,7 Гц, 2Н). Упомянутая дибромидная соль была превращена в соответствующую дихлоридную соль с помощью смолы Вюгаб АО 2Х8 с элюированием 70% смесью Н2О/СН3СХ с получением необходимого целевого соединения в виде пенообразного твердого вещества белого цвета (0,676 г, 86%): температура плавления 178,0-182,0°С; 1Н ЯМР (СВС13) δ 0,80-0,90 (т, 12Н), 1,01-1,70 (т, 30Н), 1,75-2,06 (т, 12Н), 2,16 (!, 1=12,9 Гц, 2Н), 2,79 (з, 12Н), 3,03 (АВЧ, 4Н),
3,33 (з, 12Н), 3,49 (Ьг з, 6Н), 3,70 (Ьг з, 4Н), 3,96 (!, 1=5,4 Гц, 4Н), 4,08 (з, 2Н), 5,42 (з, 2Н), 5,986 (з, 1Н), 5,993 (з, 1Н), 6,49 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,50 (б, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,87 (б, 1=8,4 Гц, 4Н), 7,38 (б, 1=8,1 Гц, 4Н), 7,84 (б, 1=8,7 Гц, 2Н). НВМ8. Вычислено для С36Н5^2О48: 614,4118. Установлено: 614,4148.
Пример 1420.
(4К-цис)-3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2, 3,4,5-тетрагидро-5-[4-[[5-(1Н-тетразол-5-ил)пентил]окси]фенил]-1-бензотиепин-4-ол-1,1-диоксид.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилбромида.
К перемешиваемой суспензии 1,01 г (25,4 ммоль, 60% дисперсия в масле) гидрида натрия в 150 мл диметилформамида порциями добавляли 9,0 г (19,5 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10). Через 30 мин полученную реакционную смесь охлаждали на водяной бане (15°С) и добавляли 4,48 г (195 ммоль) 1,5-дибромпропана. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч и резко охлаждали 50 мл холодного насыщенного раствора КН4С1. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, рассолом, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали ΐπ уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования (^а1ег8 Ргер-500) с использованием 25% смеси этилацетата/гексанов получали 10,17 г (85%) целевого промежуточного продукта пентилбромида в виде бесцветной пены: температура плавления 65-70°С; 1Н ЯМР (СБСЬ) δ 0,84-0,98 (т, 6Н), 1,04-1,52 (т, 10Н), 1,58-1,65 (т, 3Н), 1,82 (р, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,94 (р, 1=7,0 Гц, 2н), 2,12-2,26 (т, 1Н), 2,82 (8, 6Н), 3,06 (АВФ 1ав=15,2, 45,3 Гц, 2Н), 3,44 (1, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,99 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,10 (§, 1Н), 5,47 (δ, 1Н), 6,15 (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 6,68 (άά, 1=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,93 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение промежуточного продукта пентилнитрила.
К перемешиваемому раствору 378 мг (0,621 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилбромида (полученного на этапе 1) в 1 мл диметилсульфоксида добавляли 37 мг (0,745 ммоль) цианида натрия. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в потоке азота и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над М§8О4, фильтровали и концентрировали ΐπ уасио с получением 278 мг (93% КРНРБС чистота приблизительно 75%) целевого промежуточного продукта пентилнитрила в виде бесцветной пены: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,86-0,96 (т, 6Н), 1,02-1,21 (т, 1Н), 1,21-1,52 (т, 19Н), 1,58-
1,92 (т, 7Н), 2,16-2,28 (т, 1Н), 2,41 (1, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,83 (δ, 6Н), 3,08 (АВФ Эав=15,0, 47,5 Гц, 2Н), 4,01 (1, 1=6,2 Гц, 2Н), 4,1 (δ, 1Н), 5,49 (δ, 1Н), 6,07 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,59 (άά, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,92 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н). М8 (Б8, М+Н) т/е 555.
Этап 3. Получение тетразола.
Раствор 275 мг (0,5 ммоль) упомянутого промежуточного продукта нитрила (полученного на этапе 2) и 666 мг (3,23 ммоль) азидотриметилолова в 5 мл толуола перемешивали с нагреванием при температуре 80°С в течение 60 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в потоке азота. В результате очистки посредством гель-хроматографирования с обращенной фазой (^а!е1э Эе11а Ргер) с использованием 60% смеси воды/ацетонитрила получали 226 мг необходимого целевого соединения (75%) в виде бесцветной пены: температура плавления 80-85°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,83-0,95 (т, 6Н), 1,30-1,52 (т, 10Н), 1,52-1,73 (т, 3Н), 1,79-1,99 (т, 4Н), 2,14-2,26 (т, 1Н), 2,91 (δ, 6Н), 3,02-3,22 (т, 4Н), 3,92-4,06 (т, 2Н), 4,16 (δ, 1Н),
5,47 (δ, 1Н), 6,28 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,74 (άά, 1=2,7, 8,8 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,37 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,98 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н). НКМ8. Вычислено для С32Н48П5О48: 598,3427. Установлено: 598,3443.
(4К-цис)-4-[[5-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]окси]-2,6пиридинкарбоновая кислота.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилбромида.
К раствору 0,63 г (15,72 ммоль, 60% дисперсия) ЫаН в 85 мл диметилформамида добавляли 6,0 г (13,1 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли 37,7 г (163,75 ммоль) 1,5-дибромпентана и полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Диметилформамид удаляли ΐπ уасио, полученный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над М§8О4 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта пентилбромида:
100 1Н ЯМР (С0С1з) δ 0,90 (μ, 6Н), 1,05-2,0 (т, 17Н),
2,2 (ί, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (μ, 2Н), 3,4 (ί, 2Н), 3,95 (ί, 2Н), 4,1 (8, 1Н), 5,42 (8, 1Н), 6,0 (8, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,9 (б, 2Н), 7,4 (б, 2Н), 7,9 (б, 1Н).
Этап 2. Эстерификация хелидамовой кислоты.
Раствор 10 г (54,6 ммоль) хелидамовой кислоты, 23,0 г (120,12 ммоль) гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 1,33 г (10,8 ммоль) 4-диметиламинопиридина и 12,4 мл (120,12 ммоль) бензилового спирта в 100 мл диметилформамида перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере Ν2. Диметилформамид удаляли ίη уасио, полученный остаток экстрагировали метиленхлоридом, промывали 5% NаНСΟ3, 5% уксусной кислотой, Н2О и рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд8О4 и концентрированный остаток очищали посредством хроматографирования на колонках с получением дибензилхелидамового эфира: 1Н ЯМР (СЭС13) δ
5,4 (8, 4Н), 7,4 (т, 12Н).
Этап 3. Получение промежуточного продукта пиридинилбензилового эфира.
Раствор 79 мг (1,972 ммоль, 60% дисперсия) №1Н и 0,716 г (1,972 ммоль) дибензилхелидамового эфира (полученного на этапе 2) в 17,5 мл диметилформамида перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. К полученному раствору добавляли 1,0 г (0,643 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилбромида и полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение ночи при температуре 40°С. Диметилформамид удаляли ίη уасио, полученный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд8О4 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта пиридинилдибензилового эфира: 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,90 (μ, 6Н), 1,05-2,0 (т, 19Н), 2,2 (ί, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (μ, 2Н), 4,0 (ί, 2Н), 4,1 (8, 1Н), 5,4 (8, 4Н), 5,42 (8, 1Н), 6,0 (8, 1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,9 (б, 2Н), 7,3-7,5 (т, 12Н), 7,78 (8, 2Н), 7,9 (б, 1Н).
Этап 4. Получение двухосновной пиридиниловой кислоты.
Суспензию 0,8813 г (0,99 ммоль) упомянутого дибензилового эфира (полученного на этапе 3) и 40 мг 10% Рб/С в 35 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере газообразного водорода при давлении 20 фунтов/дюйм2 (1,406 кг/см2) в течение 2 ч. Упомянутый катализатор отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества: температура плавления 143°С: Ή ЯМР (ТНР-б8) 0,95 (μ, 6Н), 1,05-1,65 (т, 15Н), 1,9 (т, 4Н), 2,22 (ί, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (ί, 2Н), 4,1 (8, 3Н), 4,3 (8, 2Н), 5,4 (8, 1Н), 6,05 (8,
1Н), 6,5 (б, 1Н), 6,9 (б, 2Н), 7,4 (б, 2Н), 7,78 (б, 1Н), 7,82 (8, 2Н). НВМ8. Вычислено для С38Н50^О98: 711,3315. Установлено: 711,3322. Аналитически вычислено для С38Н513Ы2О98: С, 64,20; Н, 7,09; Ν, 3,94; 8, 4,51. Установлено: С, 62,34; Н, 6,97; Ν, 4,01; 8, 4,48.
Пример 1422.
(4В-цис)-[5-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил] фенокси] пентил] гуанидин.
Этап 1. Получение промежуточного про дукта пентилазида.
К перемешиваемому раствору 200 мг (0,328 ммоль) упомянутого промежуточного продукта пентилбромида (полученного из примера 1420, этап 1) в 0,75 мл диметилсульфоксида добавляли 32 мг (0,493 ммоль) азида натрия и каталитическое количество йодида натрия. По лученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали в потоке азота и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 155 мг (92% ВРНРЬС чистота, приблизительно 76% выход) целевого промежуточного продукта пентилазида в виде бесцветной пены. Образец использовали без дополнительной очистки: температура плавления 45-50°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,83-0,93 (т, 6Н), 1,03-1,48 (т, 10Н), 1,54-1,74 (т, 5Н), 1,78-1,86 (т, 1Н), 2,14-2,26 (т, 1Н), 2,81 (8, 6Н), 3,06 (АВ,, бАВ=15,0, 48,0 Гц, 2Н),
3,31 (ί, 1=6,3 Гц, 2Н), 3,98 (ί, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,09 (8, 1Н), 5,47 (8, 1Н), 6,10 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,63 (бб, 1=2,7, 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (б, 1=9,0 Гц, 2Н),
7,39 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,91 (б, 1=8,7 Гц, 1Н). М8 (РАВ, М+Н) т/е 571.
Этап 2. Получение промежуточного про дукта пентиламина.
К раствору 0,67 г (1,17 ммоль) упомянутого азидного промежуточного продукта (полученного на этапе 1) в 75 мл этанола добавляли 0,10 г 10% палладия на углероде и полученную смесь взбалтывали при давлении водорода 49 фунтов/дюйм2 (3,445 кг/см2) при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали ίη уасио с получением 0,62 г (86% ВРНРЬС чистота, приблизительно 84%) промежуточного продукта пентиламина в виде пены не совсем белого цвета. Образец использовали без дополнительной очистки: тем
101
102 пература плавления 70-85°С;2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,86-0,96 (т, 6Н), 1,06-1,75 (т, 15Н), 1,79-1,93 (т, 4Н), 2,15-2,28 (т, 1Н), 2,82 (8, 6Н), 2,96-3,20 (т, 4Н), 3,99 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,04-4,14 (т, 1Н),
5,49 (8, 1Н), 6,00 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,51 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,90 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н). М8 (Е8, М+Н) т/е 545.
Этап 3. Получение гуанидина.
К перемешиваемому раствору 258 мг (0,474 ммоль) промежуточного продукта пентиламина (полученного на этапе 2) и 81 мг (0,551 ммоль) гидрохлорида 1Н-пиразол-1-карбоксамидина в 1,5 мл диметилформамида добавляли 71 мг (0,551 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. В результате очистки посредством гельхроматографирования с обращенной фазой (Аа1ег8 Эе11а Ргер) с использованием 60% смеси воды/ацетонитрила получали 120 мг (43%) необходимого целевого соединения в виде бесцветного пенообразного твердого вещества: температура плавления 67,0-72,5°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,89-0,93 (т, 6Н), 1,05-1,17 (т, 1Н), 1,26-1,90 (т, 16Н), 2,07-2,24 (т, 1Н), 2,81 (8, 6Н), 2,99-3,19 (т, 4Н), 3,98 (Ьг 8, 2Н), 4,12 (8, 1Н), 5,46 (8, 1Н), 6,01 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,51 (άά, 1=2,1, 8,0 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,89 (ά, 1=8,7 Гц, 1н). НКМ8. Вычислено для С^Нэд^О^: 586,3552. Установлено (М+Н): 587,3620.
(4К-цис)-М-[5-[4-[3,3- Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]пентил]глицин.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пентилазида.
К раствору упомянутого промежуточного продукта пентилбромида (400 мг, 0,657 ммоль, полученного из примера 1420, этап 1) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли азид натрия (47 мг, 0,723 ммоль, 1,1 экв.) и полученный прозрачный раствор перемешивали при температуре 23°С в течение 16 ч. Полученный реакционный раствор разбавляли 100 мл этилацетата, затем промывали водой (2х100 мл) и рассолом (1 х100 мл). Полученный органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали ίη уасио с получением 390 мг (количественный выход) промежуточного продукта пентилазида в виде масла желтого цвета: 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,820,90 (т, 7Н), 1,05-1,56 (т, 12Н), 1,59-1,71 (т, 3Н), 1,78-2,01 (т, 4Н), 2,20 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,82 (8, 6Н), 3,08 (ц, 2Н), 3,44 (1, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,99 (1,
1=7,7 Гц, 2Н), 4,91 (Ьг 8, 1Н), 5,47 (8, 1Н), 6,13 (ά, 1=7,58 Гц, 1Н), 6,68 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,14 (АБЧ, 4Н), 7,91 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение промежуточного продукта эфира аминокислоты.
Суспензию промежуточного продукта пентилазида (390 мг, 0,684 ммоль, полученного на этапе 1) и 100 мг палладия на углероде в этаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода (48 фунтов/дюйм2 (3,375 кг/см2)) в течение 4,5 ч. Полученную этаноловую суспензию фильтровали через целит и концентрировали ίη уасио с получением масла желтого цвета. Полученное масло сразу же разбавляли ацетонитрилом (15 мл) с последующим добавлением триэтиламина (0,156 г, 1,54 ммоль, 2,25 экв.) и бензилового эфира бромуксусной кислоты (0,212 г, 0,925 ммоль, 1,35 экв.). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 23°С в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали ίη уасио, полученный остаток растворяли в этилацетате (20 мл) и промывали водой (2х20 мл) и рассолом (1 х20 мл). Полученный органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали ίη уасио с получением 420 мг (89%) целевого промежуточного продукта эфира аминокислоты в виде масла желтого цвета. 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,820,90 (т, 6Н), 1,05-1,56 (т, 14Н), 1,58-1,71 (т, 3Н), 1,78-2,01 (т, 4Н), 2,20 (1, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,75 (ά, 1=7,83 Гц, 1Н), 2,795 (8, 6Н), 3,08 (ц, 2Н), 3,68-3,85 (т, 2Н), 3,87-4,04 (т, 2Н), 4,09 (8, 1н), 5,147 (8, 1Н), 5,46 (8, 1Н), 5,98 (ά, 1=7,58, 1н),
6,50 (άά, 1Н), 6,85-6,87 (т, 2Н), 7,28-7,45 (т, 5Н), 7,89 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н). М8 (Е8) т/е 693.
Этап 3. Получение кислоты.
Суспензию промежуточного продукта бензилового эфира (0,420 г, 0,61 ммоль, полученного на этапе 2) и 100 мг палладия на углероде в этаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере газообразного водорода (48 фунтов/дюйм2 (3,375 кг/см2)) в течение 16 ч. Полученную суспензию фильтровали через целит и концентрировали ίη уасио с получением 0,330 г полутвердого вещества желтого цвета. Полученный материал смешивали с диэтиловым эфиром, остаток упомянутого полутвердого вещества сушили ίη уасио с получением 0,19 г (52%) необходимого целевого соединения в виде полутвердого вещества желтого цвета: 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,86 (Ьг 8, 7Н), 1,0-1,72 (т, 18Н), 1,79 (Ьг 8, 2Н), 1,98 (8, 2Н), 2,09-2,24 (т, 2Н), 2,78 (8, 6Н), 2,99 (ц, 2Н), 3,96 (Ь8, 2Н), 4,08 (8, 1Н), 5,46 (8, 1Н), 5,97 (8, 1Н), 6,40-6,49 (т, 1Н), 7,14 (АВЧ, 4Н), 7,85 (1, 1=7,93 Гц, 1Н). М8 (Е8) т/е 603.
103
104
Пример 1424.
(4Я-цис)-4-[[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]бензойная кислота.
Этап 1. Получение промежуточного продукта бензоата.
К раствору 0,53 г (1,15 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) в 10 мл диметилформамида добавляли 35 мг (1,39 ммоль) 95% гидрида натрия и перемешивали в течение 10 мин. К полученной реакционной смеси добавляли 525 мг (2,29 ммоль) метил-4-(бромметил)бензоата и перемешивали в течение 16 ч. К полученной реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали упомянутый растворитель с получением 0,51 г (73%) целевого промежуточного продукта бензоата: 2Н ЯМР (СОС13) δ 0,86-0,96 (т, 6Н), 1,14-
1,47 (т, 10Н), 1,60-1,64 (т, 1Н), 2,20-2,23 (т, 1Н), 2,80 (8, 6Н), 2,99 (б, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,15 (1, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,92 (8, 3Н), 4,09-4,15 (т, 1Н),
5,17 (8, 2Н), 5,49 (8, 1Н), 5,94 (б, 1=2,2 Гц, 1н),
6,50 (бб, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,43 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,53 (б, 1=8,5 Гц, 2Н),
7,93 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,06 (б, 1=8,5 Гц, 2Н).
Этап 2. Получение кислоты.
Раствор 0,51 г (0,84 ммоль) упомянутого промежуточного продукта бензоата (полученного на этапе 1) и 325 мг (2,53 ммоль) КО81(СН3)3 (компания А1бпсЕ) в 16 мл тетрагидрофурана перемешивали в течение 3,5 ч. Тетрагидрофуран выпаривали, добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали упомянутый растворитель с получением 0,30 г (60%) необходимого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 156159°С; 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,89-0,94 (т, 6Н), 1,24-1,43 (т, 10Н), 1,62-1,66 (т, 1Н), 2,20-2,24 (т, 1Н), 2,84 (8, 6Н), 3,02 (б, 1=15,1 Гц, 1Н), 3,17 (б, 1=15,1 Гц, 1Н), 4,14 (8, 1Н), 5,20 (8, 2н), 5,50 (8, 1Н), 6,16 (8, 1Н), 6,71 (б, 1=9,1 Гц, 2н), 7,03 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,57 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,95 (б, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,13 (б, 1=8,1 Гц, 2Н). НЯМ8. Вычислено для
С34Н4^О68: 594,2889. Установлено: 594,2913.
Пример 1425.
(4Я-цис)-1-[[4-[ [4- [3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил] метил]пиридиния хлорид.
Этап 1. Получение промежуточного продукта хлорбензила.
Раствор 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (5,0 г, 10,9 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) в ацетоне (100 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали порошкообразным К2СО3 (2,3 г, 16,3 ммоль, 1,5 экв.) и α,α'-дихлорр-ксилолом (6,7 г, 38,1 ммоль, 3,5 экв.); полученный раствор перемешивали при температуре 65°С в течение 48 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до температуры 25°С и концентрировали до 1/5 исходного объема. Полученный остаток растворяли в Е1ОАс (150 мл) и промывали водой (2х150 мл). Полученный водный слой экстрагировали Е1ОАс (2х150 мл) и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором №С1 (2х150 мл). Полученные объединенные экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали ίη уасио с получением масла желтого цвета. Посредством отгонки под вакуумом (силикагелевая колонка 5,4х45 см, 25-40% Е1ОАс/гексана) получали промежуточный продукт хлорбензил (4,7 г, 72%) в виде пены белого цвета: ’11 ЯМР (СОС13) δ 0,89-0,94 (т, 6Н), 1,12-1,48 (Ьг т, 10Н), 1,63 (т, 1Н), 2,22 (т, 1Н), 2,81 (8, 5Н), 3,05 (АБЧ, 1=15,1 Гц, 1=50,0 Гц, 2Н), 4,11 (б, 1=8,1 Гц, 1Н),
4,60 (8, 2Н), 5,11 (8, 2Н), 5,48 (8, 1Н), 5,96 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,48 (бб, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,00 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,36-7,47 (т, 5Н), 7,85 (б, 1=8,9 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение четвертичной соли.
Раствор упомянутого промежуточного продукта хлорбензила (1,0 г, 1,7 ммоль, полученного на этапе 1) в ацетонитриле (5 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали пиридином (5 мл) и перемешивали при температуре 35°С в течение 36 ч. Полученный раствор бледно-янтарного цвета охлаждали до температуры 25°С и концентрировали ίη уасио с получением необходимого целевого соединения (1,08 г, 96%) в виде твердого вещества желтого цвета: температура плавления 154-156°С; 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,83 (т, 6Н), 1,06-1,44 (Ьг т, 10Н), 1,60 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 2,71 (8, 6Н), 3,02 (АБФ 1=15,1 Гц, 1=28,4 Гц, 2Н), 4,09 (8, 1н), 5,00 (8, 2Н), 5,38 (8, 1Н), 5,91 (б, 1=2,4 Гц, 1н),
105
106
6,26 (з, 2Н), 6,41 (άά, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,91 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,40 (ά, 1=7,7 Гц, 4Н), 7,73 (ά, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,78 (ά, 1=8,9 Гц, 2Н),
7,93 (ΐ, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,34 (ΐ, 1=7,7 Гц, 1Н), 8,58 (Ъг з, 1Н), 9,69 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н); НКМ8. Вычислено для С39Нд9М2О48. 641,3413. Установлено: 641,3425.
(4К-цис)-1-[[4-[[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил] метил]-4-аза-1 -азониабицикло [2,2,2] октана хлорид.
Раствор упомянутого промежуточного продукта хлорбензила (8,7 г, 14,5 ммоль, полученного посредством процедуры, подобной описанной в примере 1425, этап 1) в 60 мл ацетонитрила в атмосфере Ν2 добавляли капля за каплей в течение 30 мин к раствору 2,9 г (26,2 ммоль) диазабицикло[2,2,2]октана (ЭЛВСО) в 40 мл ацетонитрила при температуре 35°С; в процессе упомянутого добавления происходило образование бесцветного осадка. Полученную суспензию дополнительно перемешивали при температуре 35°С в течение 2 ч. Полученный продукт собирали и промывали 1 л ацетонитрила с получением 9,6 г (93%) упомянутого целевого соединения в виде бесцветного кристаллического твердого вещества: температура плавления 223-230°С (разложение); '11 ЯМР (СЭС13) δ 0,89 (т, 6Н), 1,27-1,52 (Ъг т, 10Н), 1,63 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 2,81 (з, 6Н), 3,06 (ЛВЧ, 1=15,1 Гц, 1=43,3 Гц, 2Н), 3,16 (з, 6Н), 3,76 (з, 6Н), 4,11 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,09 (з, 2Н), 5,14 (з, 2Н), 5,48 (з, 1Н), 5,96 (з, 1Н), 6,49 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,68 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,87 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н); НКМ8. Вычислено для С40Н56Ы3О48: 674,3992. Установлено: 674,4005.
Пример 1426а.
(4К-цис)-1-[[4-[[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диокси до-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил] метил]-4-аза-1-азониабицикло[2,2,2]октана хлорид.
Раствор упомянутого промежуточного продукта хлорбензила (4,6 г, 7,7 ммоль, полученного из примера 1425, этап 1) в ацетонитриле (100 мл) при температуре 25°С в атмосфере Ν2 обрабатывали диазабицикло[2,2,2]октаном (ЭЛВСО, 0,95 г, 8,5 ммоль, 1,1 экв.) и перемешивали при температуре 35°С в течение 2 ч; в течение указанного промежутка времени происходило выпадение в осадок твердого вещества белого цвета. Упомянутое твердое вещество белого цвета собирали, промывали СН3СЫ и подвергали рекристаллизации из СН3ОН/Е^О с получением упомянутого целевого соединения (4,95 г, 91%) в виде твердого вещества белого цвета: температура плавления 223-230°С (разложение); 'Н ЯМР (СЭС13) δ 0,89 (т, 6Н), 1,27-
1,52 (Ъг т, 10Н), 1,63 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 2,81 (з, 6Н), 3,06 (ЛВЧ, 1=15,1 Гц, 1=43,3 Гц, 2Н), 3,16 (з, 6Н), 3,76 (з, 6Н), 4,11 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,09 (з, 2Н), 5,14 (з, 2Н), 5,48 (з, 1Н), 5,96 (з, 1Н), 6,49 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,99 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,26 (т, 1Н), 7,44 (ά, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,52 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н),
7,68 (ά, 1=7,4 Гц, 2Н), 7,87 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н); НКМ8. Вычислено для С40Н56Ы3О48: 674,3992. Установлено: 674,4005.
Пример 1427.
(4К-цис)-П-(Карбоксиметил)-П- [ [4- [ [4- [3,3 дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]фенил]метил]глицин.
Этап 1. Получение промежуточного продукта хлорбензила.
К перемешиваемому раствору 144 мг (3,59 ммоль, 60% дисперсия) Ка11 в 29 мл диметилформамида добавляли 1,5 г (3,26 ммоль) 5-(4'гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 мин. К полученному раствору добавляли 7,13 г (40,75 ммоль) дихлор р-ксилола и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Диметилформамид удаляли ίη уасио, полученный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над М§8О4 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта хлорбензила: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (ς, 6Н), 1,05-1,65 (т, 11Н), 2,2 (ΐ, 1Н), 2,8 (з, 6Н), 3,0 (ς, 2Н), 4,1 (ά, 1Н), 4,6 (з,
107
108
2Н), 5,1 (8, 2Н), 5,5 (8, 1Н), 6,0 (8, 1Н), 6,6 (ά, 1Н), 7,0 (ά, 2Н), 7,4 (т, 6Н), 7,8 (ά, 1Н).
Этап 2. Получение эфира двухосновной аминокислоты.
Смесь 1,03 г (1,72 ммоль) упомянутого промежуточного продукта хлорбензила (полученного на этапе 1), 1,63 г (8,6 моль) диэтиламинодиацетата и 0,72 г (8,6 ммоль) \а11СО3 в 30 мл диметилформамида перемешивали при температуре 100°С в течение 6 ч. Диметилформамид удаляли ΐη уасио, полученный остаток экстрагировали эфиром и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд8О4, полученный концентрированный осадок очищали посредством хроматографирования на колонках с получением промежуточного продукта эфира двухосновной аминокислоты: 1Н ЯМР (СПС13) δ 0,90 (ц, 6Н), 1,05-1,65 (т, 17Н), 2,2 (ΐ, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (ц, 2Н), 3,55 (8, 4Н), 3,95 (8, 2Н), 4,1-4,2 (т, 5Н), 5,05 (8, 2Н), 5,42 (8, 1Н), 5,95 (8, 1Н), 6,5 (ά, 1Н), 7,0 (ά, 2Н), 7,4 (8, 6Н), 7,8 (ά, 1Н).
Этап 3. Получение двухосновной аминокислоты.
Раствор 0,863 г (1,15 ммоль) дибензилового эфира (полученного на этапе 2) и 0,232 г (5,52 ммоль) Ь1ОН в 30 мл тетрагидрофурана и 30 мл воды перемешивали при температуре 40°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли эфиром и промывали 1% НС1. Полученный водный слой дважды экстрагировали эфиром и полученные объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества: температура плавления 175°С; 1Н ЯМР (ТНР-08) 0,95 (ц, 6Н), 1,05-
1,65 (т, 11Н), 2,22 (ΐ, 1Н), 2,8 (8, 6Н), 3,0 (ΐ, 2Н),
3,5 (8, 4Н), 3,9 (8, 2Н), 4,1 (ά, 1Н), 5,1 (8, 2Н), 5,4 (8, 1Н), 6,05 (8, 1Н), 6,5 (ά, 1Н), 7,0 (ά, 2Н), 7,4 (т, 6Н), 7,78 (ά, 1Н). НКМ8. Вычислено для С38Н5^2О88: 695,3366. Установлено: 695,3359. Аналитически вычислено для С38Н50^О88: С, 65,68; Н, 7,25; Ν, 4,03; 8, 4,61. Установлено; С, 64,95; Н, 7,32; Ν, 3,94; 8, 4,62.
Пример 1428.
Соль (4К-цис)-4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]-1-метилпиридиния с трифторуксусной кислотой (1:1).
Этап 1. Получение промежуточного продукта пиколинила.
К перемешиваемому раствору 12,0 г (26,1 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино) тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) в 200 мл диметилформамида добавляли 1,4 г (60% дисперсия в масле, 35 ммоль) гидрида натрия и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. 5,99 г (36,5 ммоль) гидрохлорида 4-пиколилхлорида обрабатывали холодным насыщенным раствором \а11СО3 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Полученные эфирные экстракты промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Полученную реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и добавляли раствор 4-пиколилхлорида в диэтиловом эфире. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Полученную реакционную смесь резко охлаждали 25 мл холодного насыщенного раствора ΝΉιΟ, разбавленного 600 мл этилацетата, промывали (4х250 мл) водой, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. В результате очистки посредством гельхроматографирования (\\7а1ег8 ргер-500) с использованием 60% смеси этилацетата/гексанов получали 11,05 г (77%) целевого промежуточного продукта пиколинила в виде бесцветного твердого вещества: температура плавления 9598°С; 1Н ЯМР (СВС13) δ 0,86-0,96 (т, 6Н), 1,02-
1,52 (т, 10Н), 1,58-1,70 (т, 1Н), 2,16-2,29 (т, 1Н), 2,81 (8, 6Н), 3,07 (Авч, ЭАв=15,3, 49,6Гц, 2Н), 4,10 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,15 (8, 2Н), 5,50 (8, 1Н), 5,94 (ά, 1=2,7 Гц, 1н), 6,51 (άά, 1=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 7,00 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 6,0 Гц, 2Н), 7,44 (8, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,89 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 8,63 (άά, 1=1,6, 4,8 Гц, 2Н).
Этап 2. Получение четвертичной соли.
К перемешиваемому раствору 0,41 г (0,74 ммоль) промежуточного продукта пиколинила (полученного на этапе 1) в 10 мл ацетонитрила и 3 мл дихлорметана добавляли 137 мг (0,97 ммоль) йодометана. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, после чего концентрировали в потоке азота. В результате очистки посредством гель-хроматографирования с обращенной фазой (\\7а1ег8 1)е11а ргер) с использованием 60-55% смеси воды/ацетонитрила получали 0,304 г (60%) необходимого целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества: температура плавления 96-99°С; 1Н ЯМР (СВС13) δ 0,85-0,95 (т, 6Н), 1,03-1,52 (т, 10Н), 1,57-1,70 (т, 1Н), 2,12-2,27 (т, 1Н), 2,84 (8, 6Н), 3,09 (Авч, 1ав=15,0, 27,9 Гц, 2Н), 4,11 (8, 1н), 4,46 (8, 3Н), 5,37 (8, 2Н), 5,50 (8, 1Н), 6,07 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,61 (άά, 1=2,5, 8,7 Гц, 1Н), 7,02 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,48 (ά, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,90 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,14 (ά, 1=6,3 Гц, 2Н), 8,80 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н). НКМ8. Вычислено для
С33Н45^О48: 565,3100. Установлено: 565,3125.
109
110
Пример 1429.
Соль (4К-цис)-4-[[4-[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5 -тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил] фенокси] метил]-1-метилпиридиния метансульфонат (соль).
К перемешиваемому раствору 6,5 г (11,8 ммоль) промежуточного продукта пиколила (полученного из примера 1428, этап 1) в 140 мл ацетонитрила, нагретого до температуры 70°С, добавляли 1,56 г (14,6 ммоль) метилового эфира метансульфоновой кислоты. Нагревание при температуре 70°С продолжали в течение 15 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали и разбавляли 50 мл этилацетата. Полученное твердое вещество отфильтровывали под вакуумом с получением 6,14 г (79%). Полученный фильтрат концентрировали ΐπ уасио, полученный остаток кристаллизовали из горячего ацетонитрила с получением 1,09 г (14%). В общем, было получено 7,23 г (93%) упомянутого необходимого целевого соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета: температура плавления 232-233,5°С: 1Η ЯМР ^С13) δ 0,660,76 (т, 6Η), 0,85-0,95 (т, 1Η), 0,95-1,35 (т, 9Η), 1,42-1,54 (т, 1Η), 1,95-2,22 (т, 1Η), 2,50 (з, 1Η), 2,56 (з, 3Η), 2,63 (з, 6Η), 2,91 (АВФ 1=16,5, 24,0 Гц, 2Η), 3,88 (з, 1Η), 4,40 (з, 3Н), 5,21 (з, 3Η), 5,78 (ά, 1=2,4 Гц, 1Η), 6,31 (άά, 1=2,5, 8,7 Гц, 1Η), 6,84 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,31 (ά, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,64 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,0 (ά, 1=6,6 Гц, 2Η), 9,02 (ά, 1=6,6 Гц, 2Н). ИКМ8. Вычислено для СззН45^О48: 565,3100. Установлено: 656,3087. Аналитически вычислено для С34Η48N2Ο782: С, 61,79; Н, 7,32; Ν, 4,24; 8, 9,70. Установлено: С, 61,38, Н, 7,47; Ν, 4,22; 8, 9,95.
Пример 1430.
К2СО3 (0,45 г, 3,2 ммоль), тетрабутиламмония йодид (0,1 г, 0,2 ммоль) и 2,6-бисхлорметилпиридин (1,2 г, 10,8 ммоль). Колбу снабжали переходным ниппелем для подвода газообразного азота и магнитной мешалкой. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. Через 18 ч полученную реакционную смесь разбавляли эфиром и промывали водой и рассолом (30 мл). Полученные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ΐπ уасио. В результате очистки посредством гель-хроматографирования с элюированием 25% смесью ЕЮАс/гексана получали 0,75 г (55%) упомянутого промежуточного продукта пиколилхлорида в виде масла (0,70 г, 55%): 1Η ЯМР (СЭС1з) δ 0,84-0,95 (т, 6Η), 1,02-1,5 (т, 10Н), 1,56-1,66 (т, 1Η), 2,14-
2,24 (т, 1Η), 2,80 (з, 6Η) 3,05 (АВФ 2Η), 4,10 (ά, 2Η), 4,65 (з, 2Η), 5,20 (з, 2Η), 5,45 (з, 1Η), 5,95 (з, 1Η), 6,50 (ά, 1Η), 7,0 (ά, 2Η) ,7,35-7,50 (т, 4Η), 7,70-7,85 (т, 2Η).
Этап 2. Получение промежуточного продукта пиридинилмалоната.
Дибензилмалонат (1,42 г, 5,01 ммоль) в диметилформамиде (20,0 мл) и гидрид натрия (0,13 г, 3,3 ммоль) вносили в сухую трехгорлую колбу. Колбу снабжали переходным ниппелем для подвода газообразного азота и магнитной мешалкой. Добавляли упомянутый промежуточный продукт пиколилхлорид (1 г, 1,67 ммоль) и нагревали при температуре 90°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали, экстрагировали 5% НС1 и метиленхлоридом, промывали водой (25 мл) и рассолом (50 мл). Полученные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток подвергали хроматографированию на колонках С-18 с обращенной фазой с элюированием 50% смесью ацетонитрила/воды и получали промежуточный продукт пиридинилмалонат в виде пенообразного твердого вещества белого цвета (1 г, 71%): 1Η ЯМР (С®С1з) δ 0,84-0,95 (т, 6Η), 1,02-1,5 (т, 10Н), 1,56-1,66 (т, 1Η), 2,14-2,24 (т, 1Η), 2,80 (з, 6Η), 3,05 (АВФ 2Η), 3,22 (ά, 2Η), 4,05 (ά, 1Η), 4,16 (ΐ, 1Η), 5,02 (з, 2Η), 5,08 (з, 4Η), 5,44 (з, 1Η), 5,97 (з, 1Η), 6,96-7,10 (т, 3Н), 7,20-7,32 (т, 12Η), 7,5 (ΐ, 1Η), 7,9 (ά, 1Η).
Этап 3. Получение пиридиниловой кислоты.
Упомянутый промежуточный продукт пиридинилмалонат (0,6 г, 0,7 ммоль, полученный на этапе 2), смесь тетрагидрофурана/воды (25,0 мл, 1:1) и моногидрат гидроксида линия (0,14 г, 3,4 ммоль) вносили в 100 мл круглодонную колбу. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Через 18 ч полученную реакционную смесь экстрагировали 1% 11С1 и эфиром, после чего промывали водой (20 мл) и рассолом (30 мл). Полученные органические слои сушили (4К-цис)-6-[[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил]фенокси]метил]-2-пиридинпропановая кислота.
Этап 1. Получение промежуточного продукта пиколинилхлорида.
К раствору 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (1 г, 2,1 ммоль, полученного из примера 1402, этап 10) в ацетоне (50 мл) добавляли безводный
111
112 над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ΐη уасио с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,44 г, 90%): температура плавления 105-107°С; 2Н ЯМР (СБС13) δ 0,84-0,95 (т, 6Н), 1,02-1,5 (т, 10Н), 1,56-1,66 (т, 1Н), 2,14-2,24 (т, 1Н), 2,80 (δ, 6Н), 3,05 (т, 2Н), 3,10 (АВЧ, 2Н), 3,22 (т, 2Н), 4,05 (δ, 1Н), 5,30 (δ, 2Н), 5,50 (δ, 1Н), 5,97 (δ, 1Н), 6,50 (ά, 1Н), 7,02 (ά, 2н), 7,3 (ά, 1Н), 7,42 (ά, 2Н), 7,58 (ά, 1Н), 7,8-7,9 (т, 2Н). НКМ8. Вычислено для С35Н46^О68: 623,3155. Установлено: 623,3188.
Пример 1431.
(4К-цис)-№-(Карбоксиметил)-№-[[6-[[4[3,3-дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5ил]фенокси]метил]-2-пиридинил]метил]глицин.
Этап 1. Получение промежуточного продукта эфира двухосновной пиридиниловой кислоты.
Смесь диэтиламинодиацетата (8 г, 68 ммоль) и карбоната натрия (0,63 г, 5,9 ммоль) обрабатывали промежуточным продуктом пиколилхлоридом (0,72 г, 1,2 ммоль, полученным из примера 1430, этап 1) и перемешивали при температуре 160°С в течение 3 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали и разбавляли эфиром, промывали 1% НС1, водой (25 мл) и рассолом (50 мл). Объединенные полученные экстракты сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ΐη уасио. Полученный остаток очищали посредством дистилляции через трубку с шаровым расширением с получением промежуточного продукта эфира двухосновной пиридиниловой кислоты в виде пенообразного твердого вещества желтоватого цвета (0,72 г, 80%): 2Н ЯМР (СЭС13) δ 0,84-0,95 (т, 6Н), 1,02-
1,5 (т, 16Н), 1,56-1,66 (т, 1Н), 2,14-2,24 (т, 1Н), 2,80 (δ, 6Н) 3,05 (АВФ 2Н), 3,70 (δ, 4Н), 4,2-
4,4 (т, 6Н), 5,30 (δ, 2Н), 5,56 (δ, 1Н), 6,02 (δ, 1Н),
6,60 (ά, 1Н), 7,10 (ά, 2Н), 7,50 (т, 3Н), 7,61 (ά, 1Н), 7,80 (1, 1Н), 7,95 (ά, 1Н). НКМ8. Вычислено для С41Н57^О88: 752,3945. Установлено: 752,3948.
Этап 2. Получение двухосновной пиридиниловой кислоты.
Смесь промежуточного продукта пиридинаминодиацетата (0,7 г, 0,93 ммоль, полученного на этапе 1) и моногидрата гидроксида лития (0,18 г, 4,5 ммоль) в смеси тетрагидрофурана/воды (25,0 мл, 1:1) перемешивали при температуре 40°С в течение ночи (18 ч). Полученную реакционную смесь разбавляли эфиром, промывали 1% НС1, водой (20 мл) и рассолом (30 мл).
Полученные органические слои сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали ΐη уасио с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,44 г, 90%): температура плавления 153-155°С; 2Н ЯМР (СБС13) δ 0,84-0,95 (т, 6Н), 1,02-1,5 (т, 10Н), 1,56-1,66 (т, 1Н), 2,14-2,24 (т, 1Н), 2,80 (δ, 6Н), 3,10 (АВФ 2Н), 3,90 (т, 3Н), 4,05 (δ, 1Н),
4,40 (δ, 2Н), 5,20 (δ, 2Н), 5,50 (δ, 1Н), 5,97 (δ, 1н),
6,50 (ά, 1Н), 7,02 (ά, 2н), 7,3 (ά, 1Н), 7,42 (ά, 2н),
7,58 (ά, 1Н), 7,8-7,9 (т, 2Н). НКМ8. Вычислено для С37Н4с№3О88: 696,3319. Установлено: 696,3331.
Пример 1432.
(48-цис)-[2-[2-[4-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1 -диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]фенокси]этокси]этил]пропандионовая кислота.
Этап 1. Получение промежуточного продукта бромэтилового эфира.
К перемешиваемому раствору 0,192 г (4,785 ммоль, 60% дисперсия) NаΗ в 28 мл диметилформамида добавляли 2,0 г (4,35 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) и полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли 13,2 г (54,38 ммоль) бис(2бромэтилового) эфира и перемешивание продолжали при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 в течение ночи. Диметилформамид удаляли ΐη уасио, полученный остаток экстрагировали этилацетатом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд8О4 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта бромэтилового эфира: ЯМР (СБС13) δ 0,90 (ς, 6Н), 1,05-1,65 (т, 11Н), 2,2 (1, 1Н), 2,8 (δ, 6Н), 3,0 (ς, 2Н), 3,5 (1, 2Н), 3,9 (т, 4Н), 4,1 (ά, 1Н), 4,2 (ά, 2Н), 5,42 (δ, 1Н), 5,95 (δ, 1Н), 6,5 (ά, 1Н), 6,95 (ά, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,9 (ά, 1Н).
Этап 2. Получение промежуточного продукта эфира двухосновной кислоты.
К смеси 94 мг (2,34 ммоль, 60% дисперсия) NаΗ в 45 мл тетрагидрофурана и 15 мл диметилформамида при температуре 0°С добавляли 1,33 г (4,68 ммоль) дибензилмалоната (компания АМпсй); полученный раствор перемешивали при температуре окружающей среды в течение 15 мин с последующим добавлением 0,95 г (1,56 ммоль) промежуточного продукта бромэтилового эфира (полученного на этапе 1). Полу
113
114 ченную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при температуре 80°С в течение ночи. Растворитель удаляли ΐη уасио, полученный остаток экстрагировали метиленхлоридом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд8О4 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением целевого промежуточного продукта эфира двухосновной кислоты: 1Н ЯМР (СОС13) δ 0,90 (ς, 6Н), 1,05-1,65 (т, 11Н), 2,2-2,3 (т, 3Н), 2,8 (з, 6Н), 3,0 (ς, 2Н), 3,6 (1, 2Н), 3,7 (т, 3Н), 4,1 (т, 3Н), 5,1 (з, 4Н), 5,42 (з, 1Н), 5,9 (з, 1Н), 6,5 (ά, 1Н), 6,9 (ά, 2Н), 7,3 (т, 10Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,9 (ά, 1Н).
Этап 3. Получение двухосновной кислоты.
Суспензию 0,761 г (0,935 ммоль) упомянутого промежуточного продукта эфира двухосновной кислоты (полученного на этапе 2) и 35 мг 10% Ρά/С в 25 мл этанола и 5 мл тетрагидрофурана перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере газообразного водорода при давлении 20 фунтов/дюйм2 (1,406 кг/см2) в течение 2 ч. Упомянутый катализатор отфильтровывали, полученный фильтрат концентрировали с получением необходимого целевого соединения в виде твердого вещества: температура плавления 119,5°С; 1Н ЯМР (ТНЕά8) 0,95 (д, 6Н), 1,05-1,65 (т, 11Н), 2,1 (д, 2Н),
2,25 (1, 1Н), 2,8 (з, 6Н), 3,0 (1, 2Н), 3,47 (ς, 2Н),
3,58 (з, 1Н), 3,78 (1, 2Н), 4,08 (ά, 1Н), 4,15 (1, 2н),
5,4 (з, 1Н), 6,05 (з, 1Н), 6,55 (ά, 1Н), 6,98 (ά, 2Н),
7,42 (ά, 2Н), 7,8 (ά, 1Н). НВМ8. Вычислено для С33Н^О98: 632,2893. Установлено: 632,2882. Аналитически вычислено для С33Н^О98: С, 62,54; Н, 7,47; Ν, 2,21; 8, 5,06. Установлено: С, 61,75; Н, 7,56; Ν, 2,13; 8, 4,92.
Пример 1433.
К=полиэтиленгликоль 1000 (4В-цис)-а- [[4-[3,3- Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо1-бензотиепин-5-ил] фенокси] метил ]-^- метоксиполи(окси-1,2-этандиил).
Этап 1. Получение промежуточного продукта монометилполиэтиленгликольмезилата.
К раствору 20 г монометилового эфира полиэтиленгликоля в 100 мл метиленхлорида добавляли 2,2 г (22 ммоль) триэтиламина и к полученному раствору при температуре 0°С добавляли капля за каплей 2,5 г (22 ммоль) метансульфонилхлорида. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды и триэтиламина гидрохлорид отфильтровывали с получением упомянутого промежуточного продукта монометилполиэтиленгликольмезилата, который использовался на последующем этапе без дополнительной очистки и определения свойств.
Этап 2. Получение полиэтиленсвязанного бензотиепена.
Смесь 38 мг (1,52 ммоль, 95%) NаН и 0,7 г (1,52 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида (полученного из примера 1402, этап 10) в 5,5 мл диметилформамида перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. К полученному раствору добавляли 0,55 г (0,51 ммоль) упомянутого промежуточного продукта мезилата полиэтиленгликоля (полученного на этапе 1) в 5,5 мл диметилформамида и полученный раствор перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν2 при температуре 50°С. Диметилформамид удаляли ΐη уасио, полученный остаток экстрагировали метиленхлоридом и промывали рассолом. Полученный экстракт сушили над Мд8О4 и полученный концентрированный остаток очищали хроматографированием на колонках с получением необходимого целевого промежуточного соединения в виде масла: 1Н ЯМР (СБС13) δ 0,9 (д, 6Н), 1,05-1,65 (т, 11Н), 2,2 (1, 1Н), 2,8 (з, 6Н), 3,0 (ς, 2Н), 3,4 (з, 4Н), 3,5-3,85 (т, 95Н), 4,1 (з, 1Н), 4,15 (1, 2Н), 5,5 (з, 1Н), 6,05 (з, 1Н), 6,6 (ά, 1Н), 6,9 (ά, 2Н), 7,4 (ά, 2Н), 7,9 (ά, 1Н).
Пример 1434. Получение
3-Аминобензотиепен, полученный на этапе 5 примера 1398 (0,380 г, 0,828 ммоль), гидроксид натрия (0,35 мл, 0,875 ммоль, 10% в Н2О) и толуол (0,50 мл) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2, снабжали магнитной мешалкой и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли раствор 3-хлорпропилхлороформиата (1,440 г, 1,10 ммоль, 12% в смеси СН1С12/тетрагидрофурана). Через 3,5 ч добавляли толуол (3,0 мл) и полученную смесь промывали Н2О (2х4 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали ΐη уасио. Посредством отгонки под вакуумом на силикагелевой колонке с элюированием 20% смесью Е1ОАс/гексана и концентрации ΐη уасио получали твердое вещество белого цвета (0,269 г, 56%). 1Н ЯМР (СРС13) δ 0,87-0,93 (т, 6Н), 1,051,70 (т, 11Н), 2,14 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,15-2,25 (т, 1Н), 2,81 (з, 6Н), 3,07 (АВФ 2Н), 3,64 (1, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,11 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,33 (1, 1=6,0 Гц, 2Н),
5,50 (з, 1Н), 5,99 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,51 (άά, 1=9,0, 2,7 Гц, 1Н), 6,65 (з, 1Н), 7,23 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,34-7,39 (т, 2Н), 7,54 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н),
115
116
7,89 (б, 8,7Гц, 1Н). НВМ3 (М+Н). Вычислено для С30Н44Ы2О53С1: 579,2659. Установлено:
579,2691.
Пример 1435. Получение
1,4-Диазабицикло(2,2,2)октан (0,0785 г, 0,700 ммоль) и ацетонитрил (1,0 мл) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2, снабжали магнитной мешалкой и нагревали до температуры 37°С. Добавляли раствор продукта примера 1434 (0,250 г, 0,432 ммоль) в ацетонитриле (2,50 мл). Через 2,5 ч добавляли 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан (0,0200 г, 0,178 ммоль). Через 64 ч добавляли 1,4-диазабицикло(2,2,2)октан (0,0490 г, 0,437 ммоль). Через 24 ч полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали ш уасио. Полученный неочищенный продукт растворяли в ацетонитриле (2,0 мл) и осаждали с помощью этилового эфира (10,0 мл). Полученный осадок фильтровали с получением твердого вещества белого цвета. Упомянутый метод растворения повторяли с последующим осуществлением концентрирования ш уасио с получением твердого вещества белого цвета (0,185 г, 62%). Температура плавления 218,0225,0°С. 1Н ЯМР (С1ХО1)) δ 0,90 (т, 6Н), 1,05-
1,55 (т, 10Н), 1,16 (1, 1=6,6 Гц, 2Н), 1,78 (т, 1Н),
2,12 (т, 3Н), 2,76 (з, 6Н), 3,10 (т, 2Н), 3,17 (1, 1=7,2 Гц, 6Н), 3,30-3,50 (т, 8Н), 4,10 (з, 1Н),
4,21 (1, 1=5,4 Гц, 2Н), 5,31 (з, 1Н), 6,10 (з, 1Н),
6,55 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,25 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,33-7,42 (т, 2Н), 7,56 (з, 1Н), 7,76 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н). НВМ3. Вычислено для С36Н55^О53С1: 655,3893. Установлено: 655,3880.
Пример 1436. Получение
Этап 1. Получение н н
ммоль). Через 1,5 ч полученную реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (80,0 мл), экстрагировали этиловым эфиром (2х25 мл), сушили (Мд3О4) и концентрировали ш уасио с получением бесцветного масла (2,660 г, 86%). Ή ЯМР (СПС13) δ 4,62 (з, 2Н), 7,47 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,99 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,05 (з, 1Н).
Этап 2.
3-Хлорметилбензоилазид (0,142 г, 0,726 ммоль) и толуол (2,0 мл) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2, снабжали магнитной мешалкой и нагревали до температуры 110°С. Через 2 ч полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 3-аминобензотиепен, полученный на этапе 5 примера 1398 (0,365 г, 0,796 ммоль). Через 2,25 ч полученную смесь нагревали до температуры 50°С. Через 0,75 ч добавляли 3-хлорметилбензоилазид (0,025 г, 0,128 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником до температуры перегонки. Через 0,5 ч полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали ш уасио. Посредством отгонки под вакуумом на силикагелевой колонке с элюированием 20-30% смесью Е1ОАс/гексана и концентрации ш уасио получали пенообразное твердое вещество белого цвета (0,309 г, 62%). Ή ЯМР (СПС13) δ 0,71 (1, 1=5,4 Гц, 3ЗН), 0,88 (1, 1=6,3 Гц, 3Н), 1,03-1,60 (т, 11Н), 1,85 (ά, 6,3 Гц, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,76 (з, 6Н), 3,15 (1, 2Н), 4,17 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,48 (з, 2Н),
5,42 (з, 1Н), 6,07 (з, 1Н), 6,99 (ά, 1=7,5Гц), 7,18-7,26 (т, 2Н), 7,30-7,41 (т, 3Н), 7,63 (з, 1Н), 7,86 (ά, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,96 (з, 1Н), 8,17 (з, 1Н). НВМ3 (М+Ь1). Вычислено для С34Н44Ы3О43С1Ы:632,2901. Установлено: 632,2889.
Пример 1437. Получение
1,4-Диазабицикло(2,2,2)октан (0,157 г, 1,40 ммоль) и ацетонитрил (1,00 мл) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2 и снабжали магнитной мешалкой. Добавляли раствор упомянутого продукта примера 1436 (0,262 г, 0,418 ммоль) в ацетонитриле (2,70 мл). Через 2,5 ч образовался осадок белого цвета. Добавляли этиловый эфир (6,0 мл), полученный осадок отфильтровывали, промывали этиловым эфиром и сушили 1п уасио с получением твердого вещества белого цвета (0,250 г, 80%). Температура плавления 246,0-248,0°С. 1Н ЯМР (С1ХО1)) δ 0,88 (т, 6Н), 1,03-1,55 (т, 10Н), 1,76 (т, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 2,74 (з, 6Н), 3,11 (т, 8Н), 3,37 (т, 6Н), 4,12 (з, 1Н), 4,39 (з, 2Н), 5,31
3-Хлорметилбензоилхлорид (2,25 мл/15,8 ммоль) и ацетон (8,0 мл) объединяли в 25 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу охлаждали до температуры 0°С и добавляли водный раствор азида натрия (1,56 г в 5,50 мл/24,0
117
118 (δ, 1Н), 6,11 (δ, 1Н), 6,52 (άά, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,09 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,23 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (т, 2Н), 7,47 (т, 2Н), 7,58 (δ, 1Н), 7,73 (ά, 1=8,7 Гц, 2Н). НКМ8. Вычислено для С^^О^Ск 702,4053. Установлено: 702,4064. Аналитически вычислено для С40Н56^О48С1: С, 65,06; Н, 7,64; Ν, 9,48; 8, 4,34; С1, 4.80. Установлено: С, 64,90; Н, 7,77; Ν, 9,42; 5, 4,16; С1, 4,89.
Примеры 1438-1454.
Соединения примеров 1438-1454 были получены в соответствии с одной либо несколькими схемами синтеза, ранее раскрытыми в этой заявке, либо с использованием методов, известных специалистам в данной отрасли.
Пример 1455. Получение.
3-Аминобензотиепин этапа 5 примера 1398 (0,0165 г/0,0360 ммоль), М-ИСО-5000 (0,150 г/ 0,30 ммоль) (метоксиполиэтиленгликоль-ЫСО, молекулярная масса 5000, закуплено от компании 8Неаг\\'а1ег Ро1утега 1пс., 2130 Метопа1 Рагк^ау, 8ν, Нип^уШе. штат Алабама 35801) и СЭСк (0,7 мл) объединяли в 8 мм ЯМРпробирке. Пробирку продували Ν2. Через 72 ч полученную реакционную смесь нагревали до температуры 50°С. Через 24 ч добавляли дополнительную аликвоту 3-аминобензотиепина этапа 5 примера 1398 (0,0077 г/0,017 ммоль). Через 24 ч полученную реакционную смесь переносили в 2 мл пробирку и выпаривали до сухости посредством продувки Ν2. Полученное твердое вещество белого цвета растворяли в горячем этиловом эфире (2,0 мл) и этилацетате (0,057 мл/4 капли), охлаждали до выпадения осадка и фильтровали. Процедуру осаждения повторяли до тех пор, пока в осадке не обнаруживали ис
119
120 ходного материала (тонкослойное хроматографирование: 81О2/80% ЕЮАс/гексаны). В результате концентрирования т уасио получали твердое вещество белого цвета (0,0838 г/51%). 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,82-0,90 (т, 6Н), 1,05-1,49 (т, 14Н), 1,18 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,59 (Ь1, 1Н), 2,18 (Ь1, 1Н), 2,34 (з, 2Н), 2,78 (з, 6Н), 3,04 (АВЧ, 2Н),
3,35-3,80 (т, 625Н), 4,09 (б, 1=7,2 Гц, 2Н), 5,42 (з, 1Н), 5,78 (з, 1Н), 6,04 (б, 1=1,6 Гц, 1н), 6,47 (бб, 1=6,4, 3,2 Гц, 1Н), 7,07 (б, 1=7,6 Гц, 1Н),
7,31 (Ьз, 1Н), 7,60 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,66 (з, 1н), 7,85 (б, 1=8,8 Гц. 1Н). Данные масс спектроскопирования также подтвердили идентичность необходимого продукта.
Пример 1456. Получение.
Смесь 0,845 г (10,7 ммоль) 5-В-4-(2-бромэтоксиэтокси)фенил-3,3-дибутил-7-диметиламино-4-В-гидроксибензотиепин-1,1 - диоксида (пример 32, этап 1), 11,45 г диэтилиминодиацетата и 1,14 г карбоната натрия выдерживали при температуре 160°С в течение 3,5 ч, разбавляли рассолом и экстрагировали СН2С12. Полученный слой СН2С12 промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток дистиллировали через трубку с шаровым расширением при давлении 0,5 торр и температуре 120°С для удаления избытка диэтилиминодиацетата с получением 1,0 г остатка. Смесь полученного остатка, 0,8 г гидроксида лития, 25 мл тетрагидрофурана и 25 мл воды выдерживали при температуре 45°С в течение 3 дней и концентрировали под вакуумом для удаления тетрагидрофурана. Полученный остаток водного раствора разбавляли 25 мл воды, подкисляли до рН 2 и экстрагировали СН2С12 (2х50 мл). Полученный слой СН2С12 сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом. Полученное остаточное твердое вещество растворяли в горячем СН2С12 и смешивали с эфиром. Полученный осадок собирали с получением 0,86 г твер дого вещества, масс-спектрометрия (негативная бомбардировка быстрыми атомами), т/е 685 (М'-Ш).
Пример 1457. Получение.
Раствор 500 мг необходимого 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин1,1-диоксида (пример 1402, этап 10) (1,09 ммоль) в 5 мл диметилформамида добавляли с помощью шприца к перемешиваемому раствору 36 мг 95% КаН (1,41 ммоль) в 5 мл диметилформамида при температуре -10°С на бане со смесью ацетона-твердой углекислоты. Полученный раствор перемешивали при температуре -10°С в течение 30 мин. После этого добавляли раствор 1,25 г 1,5-дибромпентана (5,45 ммоль) в 5 мл диметилформамида. Полученную смесь перемешивали при температуре -10°С в течение следующих 30 мин, выдерживали с нагреванием до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь резко охлаждали водой при температуре 0°С и экстрагировали этилацетатом. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд8О4 и концентрировали 1п уасио. Полученный неочищенный продукт подвергали гель-хроматографированию с использованием 15% смеси этилацетата/гексана с получением 470 мг промежуточного продукта бромида (71%) в виде твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,91 (т, 6Н), 1,20-1,67 (т, 13Н), 1,80-2,00 (т, 4Н), 2,22 (т, 1Н), 2,82 (з, 6Н), 3,08 (АВЧ, 2Н), 3,46 (ΐ, 1=6,9 Гц, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=6,3 Гц, 2Н), 4,1 (з, 1Н), 5,49 (з, 1Н), 6,00 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,52 (бб, 1=9,0 Гц, 2,7 Гц, 1Н), 6,92 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (б, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,90 (б, 1=8,7 Гц, 1Н).
Перемешиваемый раствор 400 мг упомянутого промежуточного продукта бромида (0,66 ммоль) в 2 мл трис(триметилсилил)фосфита нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре 100°С в течение ночи. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 30 мл 50% раствора метанола/воды. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали 1п уасио и полученный водный раствор экстрагировали СН2С12. Полученный раствор СН2С12 сушили над Мд8О4 и концентрировали 1п уасио с получением масла желтоватого цвета. Полученное масло растворяли в СН2С12 и смешивали с этилацетатом с получением 202 мг необходимого продукта (50%) в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,90 (т, 6Н), 1,14-2,10 (т, 21Н), 2,81 (з, 6н), 3,07 (АВЧ, 3,98 (т, 3Н), 4,11 (з, 1Н), 5,48 (з, 1Н), 6,02 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,53 (бб, 1=8,9 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 6,91 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,40 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,89 (б, 1=8,4 Гц, 1Н).
121
122
Пример 1458. Получение.
Смесь 0,325 г (1,78 ммоль) натриевой соли 5-меркаптотетразолуксусной кислоты, 1,0 г карбоната калия и 30 мл диметилформамида перемешивали в течение 2 ч с последующим добавлением к ней 1,06 г (1,74 ммоль) 5-К-4-(5-бромпентокси)фенил-3,3-дибутил-7-диметиламино-4К-гидроксибензотиепин-1,1-диоксида (пример 1413, этап 1). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Полученный остаток смешивали с эфиром и водой (по 100 мл каждого). Получили восковидный материал, который не растворялся ни в эфирном, ни в водном слоях. Упомянутый восковидный материал смешивали с полученным водным слоем, подкисляли концентрированной НС1 и экстрагировали СН2С12. Полученный слой СН2С12 сушили (Мд8О4) и концентрировали под вакуумом с получением 1,35 г сиропа, массспектрометрия (негативная бомбардировка быстрыми атомами), т/е 686 (М+-1). ЯМР (СЭС13), 8,0 (6, 1Н, 7 Гц), 7,50 (6, 2Н, 7 Гц), 7,00 (6, 2Н, 7 Гц), 6,7 (6, 1Н, 7 Гц), 6,2 (з, 1Н), 5,6 (δ, 1Н), 5,15 (δ, 2Н), 4,2 (з, 1н), 4,1 (з, 2н), 3,7 (з, 2н), 3,1-3,2 (АБЧ, 2Н), 2,9 (з, 6н), 2,3 (ΐ, 2Н, 8 Гц), 0,9-2,0 (т, 24Н).
Пример 1459. Получение.
(4К-цис)-1-[Ы-[3-[3,3-Дибутил-7-(диметиламино)-2,3,4,5-тетрагидро-4-гидрокси-1,1-диоксидо-1-бензотиепин-5-ил]]фенилацетамидо]-4-аза1-азониабицикло [2,2,2] октана хлорид.
Раствор производного анилина, полученный в примере 1398, этап 5 (1,0 г, 2,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при температуре 0°С в атмосфере Ν2, обрабатывали Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,53 мл, 3,1 ммоль, 1,4 экв.) с последующим добавлением капля за каплей хлорацетилхлорида (0,21 мл, 2,6 ммоль, 1,2 экв.) в течение 10 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали и выдерживали с нагрева нием до температуры 25°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь резко охлаждали посредством добавления холодной 1Ν НС1 (25 мл), полученный водный слой экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2х25 мл) и рассолом (30 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали с получением масла бледно-желтого цвета, которое кристаллизовалось при отстаивании. Полученные кристаллы белого цвета собирали и промывали гексаном (50 мл) с получением промежуточного продукта хлорацетила (0,74 г, 63%) в виде твердого вещества бледножелтого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,95 (т, 6Н), 1,15-1,71 (Ьг т, 11Н), 2,24 (т, 1Н), 2,85 (з, 6н),
3,12 (АВФ 1=15,0 Гц, 1=48,8 Гц, 2Н), 4,15 (6, 1=6,2 Гц, 1Н), 4,23 (з, 2Н), 5,57 (з, 1Н), 6,05 (т, 1Н), 6,58 (66, 1=8,9, 2,4 Гц, 1Н), 7,37-7,49 (т, 2Н), 7,79 (6, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,94 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 8,30 (з, 1Н).
Раствор упомянутого промежуточного материала хлорацетила (26 мг, 0,05 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) при температуре 50°С в атмосфере Ν2 обрабатывали диазабицикло[2,2,2]октаном (ЭАВСО, 10 мг, 0,09 ммоль, 1,8 экв.) и перемешивали при температуре 50°С в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выдерживали с охлаждением до температуры 25°С и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток растворяли в теплом ацетонитриле и добавляли трет-бутилметиловый эфир. Полученную смесь отстаивали в течение ночи с образованием кристаллов. Полученное твердое вещество белого цвета собирали и промывали трет-бутилметиловым эфиром (25 мл) с получением целевого соединения (17 мг, 55%) в виде кристаллического твердого вещества белого цвета: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 0,88 (т, 6Н), 1,08-1,42 (Ьг т, 8Н), 1,45-1,80 (Ьг т, 4Н), 2,14 (т, 1Н),
2,75 (з, 6Н), 3,08 (АВФ 1=15,1 Гц, 1=34,3 Гц, 2н),
3,21 (т, 6Н), 3,79 (т, 6Н), 4,12 (з, 1Н), 4,62 (з, 2Н), 5,41 (з, 1Н), 5,99 (т, 1н), 6,48 (6, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,70 (Ьг з, 1Н), 7,87 (6, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,93 (з, 1Н), 11,3 (з, 1Н); НКМ8. Вычислено для С34Н5^4О48: 611,3631. Установлено: 611,3638.
тосульфонамоилхлорида.
123
124
Сульфурилхлорид (27,552 г/204,1 ммоль) и хлороформ (50,0 мл) объединяли в 250 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2, снабжали магнитной мешалкой и охлаждали до температуры 0°С. Добавляли капля за каплей раствор диэтилиминодиацетата (18,902 г/99,9 ммоль) и триэтиламина (10,112 г/99,9 ммоль) с поддержанием температуры полученного раствора ниже 20°С. После завершения добавления полученную реакционную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Через 2 ч полученную реакционную смесь выливали в смесь воды со льдом (100 мл) и тщательно перемешивали. Полученный органический слой отделяли, промывали 10% водным раствором НС1 (50 мл) и охлажденной водой (2х50 мл), сушили (СаС12), фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением жидкости янтарного цвета (5,706 г, 20%). 1Н ЯМР (СПС13) δ 1,30 (1, 6Н), 4,23 (φ 4Н), 4,38 (8, 4Н). НВМ8 (ΕΙ/Μ+Н). Вычислено для С8Н1^068С1: 288,0309. Уста новлено: 288,0300.
Этап 2. Получение
о
3-Аминобензотиепин этапа 5 примера 1398 (0,503 г/1,097 ммоль), толуол (5,00 мл), диизопропилэтиламин (0,148 г/1,148 ммоль) и диэтилиминодиацетатосульфонамоилхлорид, полученный на этапе 1 этого примера (0,650 г/2,260 ммоль), объединяли в 25 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2 и снабжали магнитной мешалкой. Через 18 ч дополнительно добавляли диизопропилэтиламин (0,074 г/0,574 ммоль) и диэтилиминодиацетатосульфонамоилхлорид (0,181 г/0,628 ммоль). Через 24 ч добавляли дихлорметан (75,0 мл). Полученную смесь промывали водным раствором NаНСО3 (25,0 мл), водным раствором №С1 (25,0 мл), сушили (Мд804) и концентрировали ίη уасио. Посредством отгонки под вакуумом на силикагелевой колонке с элюированием 30% смесью этилацетата/гексана и концентрации ίη уасио получали твердое вещество белого цвета (0,349 г, 45%). 1Н ЯМР (СБС1з) δ 0,91 (т, 6Н), 1,10-1,70 (т, 10Н), 1,27 (1, 1=7,2 Гц, 6Н), 1,90 (т, 1Н), 2,21 (т, 1Н), 2,81 (8, 6Н), 3,09 (άά, 1=36,6, 15,3 Гц,
2Н), 4,11-4,24 (т, 9Н), 5,50 (8, 1Н), 5,99 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 6,51 (άά, 1=8,7, 2,4 Гц, 1Н), 7,24-7,38 (т, 5Н), 7,44 (Ь8, 1Н), 7,90 (ά, 1=9,0 Гц, 1Н). НВМ8 (Ε8Ι/Μ+Η). Вычислено для С34Н52^0982: 710,3145. Установлено: 710,3158.
Этап 3. Получение целевого соединения.
Бензотиепин, полученный на этапе 2 этого примера (0,224 г/0,316 ммоль), и тетрагидрофуран (1,00 мл) объединяли в 10 мл круглодонной колбе. Реакционную колбу продували Ν2 и снабжали магнитной мешалкой. Добавляли раствор Ь10Н-Н20 (0,030 г/0,715 ммоль) в воде (0,50 мл). Через 4 ч вносили дополнительное количество Ы0Н-Н20 (0,015 г/0,357 ммоль). Через 30 мин добавляли воду (6,0 мл). Полученную водную смесь промывали диэтиловым эфиром (4х4,0 мл) и подкисляли водным раствором 3,0Ν НС1 (0,40 мл). Через 18 ч появлялся осадок белого цвета, который отфильтровывали, промывали водой (2,0 мл) и концентрировали ίη уасио. Благодаря осаждению из ацетонитрила/диэтилового эфира/гексанов и рекристаллизации из 1-бутилметилового эфира/диэтилового эфира получили кристаллическое твердое вещество белого цвета (0,109 г/53%). 1Н ЯМР (С1);01)) δ 0,89 (т, 6Н), 1,05-1,50 (т, 10Н), 1,68 (т, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 2,89 (8, 6Н), 3,13 (т, 2Н), 4,07 (8, 4Н), 4,18 (8, 1Н), 5,45 (8, 1Н), 6,52 (8, 1Н),
6,93 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,19 (ά, 1=6,6 Гц, 1Н), 7,35 (т, 3Н), 7,70 (Ь8, 1Н), 7,99 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н). НВМ8 (Ε8Ι/Μ+Η). Вычислено для С30Н44Ы30982: 654,2519. Установлено: 654,2512.
Специалисту в данной отрасли понятно, что в том случае, если в любом из вышеприведенных примеров используется методика неэнантиоселективного синтеза и необходимо получение энантиомерно обогащенного конечного продукта, упомянутый энантиомерно обогащенный конечный продукт может быть получен посредством хиральной хроматографической очистки на соответствующей стадии синтеза. Например, в том случае, когда синтез проходит через получение промежуточного продукта 5(4'-метоксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, который в последующем деметилируется с получением промежуточного продукта 5-(4'-гидроксифенил)-7(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, упомянутый 5-(4'-метоксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксид в предпочтительном варианте подвергают хиральной хроматографической очистке перед деметилированием. Полученный отделенный энантиомер в последующем деметилируют с получением энантиомерно обогащенного промежуточного продукта 5-(4'-гидроксифенил)-7(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида для использования на следующей стадии синтеза. В качестве дополнительной иллюстрации хиральная хроматографическая очистка может осуществляться непосредственно перед
125
126 этапом 7 примера 1398а с помощью колонки, например колонки СЫга1рак АО, с этанол/гептановой подвижной фазой (5%-10% этанола (в объемном отношении)) при длине волны 220 нм. Полученный отделенный энантиомер в последующем используется в качестве промежуточного продукта на этапе 7 синтеза, следствием чего является получение энантиомерно обогащенного конечного продукта.
Подобным же образом, в том случае, когда синтез проходит через получение промежуточного продукта 5-(3'-метоксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, который в последующем деметилируется с получением промежуточного продукта 5-(3'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, упомянутый 5-(3'-метоксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-
1.1- диоксид в предпочтительном варианте подвергают хиральной хроматографической очистке перед деметилированием. Полученный отделенный энантиомер в последующем деметилируют с получением энантиомерно обогащенного промежуточного продукта 5-(3'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-
1.1- диоксида для использования на следующей стадии синтеза. В качестве дополнительной иллюстрации хиральная хроматографическая очистка может осуществляться непосредственно перед этапом 9 примера 1400 с использованием упомянутого отделенного энантиомера в качестве промежуточного продукта на этапе 9 синтеза, следствием чего является получение энантиомерно обогащенного конечного продукта.
Далее, хиральная хроматографическая очистка может использоваться в том случае, когда синтез проходит через получение промежуточного продукта 5-(3'- либо 4'-аминофенил)7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида, таком как в примере, соответствующем схеме XII. Например, хиральная хроматографическая очистка может осуществляться непосредственно после этапа 5 примера, соответствующего схеме XII, с получением энантиомерно обогащенного промежуточного продукта 5-(3'либо 4'-аминофенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида для использования на следующей стадии синтеза.
В соответствии с альтернативным вариантом энантиоселективный синтез, такой который описан в примере 1461, приведенном далее, может использоваться для получения описанного энантиомерно обогащенного промежуточного продукта 5-(3'- либо 4'-аминофенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-1,1-диоксида.
Пример 1461. Получение
Этап 1. Получение промежуточного продукта трифлика.
Раствор 10,17 г (22,13 ммоль) 5-(4'-гидроксифенил)-7-(диметиламино)тетрагидробензотиепин-
1,1-диоксида (полученного на этапе 7 примера 1398а) в пиридине (42 мл) при температуре 0°С в атмосфере газообразного азота обрабатывали трифликангидридом (4,1 мл, 24,4 ммоль, 1,1 экв.) посредством добавления капля за каплей. После завершения добавления баню удаляли и полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 21 ч. Пиридин удаляли ίη уасио, полученное масло растворяли в воде (100 мл) и трижды экстрагировали этилацетатом (45 мл каждый раз). Полученные объединенные органические слои промывали 2Ν НС1 (100 мл), 10% Си8О4 (100 мл) и рассолом (100 мл), после чего сушили над Мд§О4, фильтровали и упомянутый растворитель выпаривали. Полученный остаток подвергали гель-хроматографированию (25% этилацетата в гексане) с получением необходимого целевого соединения в виде пены бледно-желтого цвета (11,42 г, 87,2%): 1Н ЯМР (СО3ОО) δ 0,85-1,0 (т, 6Н), 1,01,15 (т, 10Н), 1,76 (1, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,12 (1, 1=13 Гц, 1Н), 2,79 (δ, 6Н), 3,1-3,2 (ςΑΒ, 2Н), 4,05 (δ, 1Н), 5,42 (δ, 1Н), 5,88 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,59 (άά, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,57 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (δ, 1Н), 7,77 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н).
Этап 2. Получение имина.
К раствору 11,41 г (19,28 ммоль) трифлата (ранее полученного на этапе 1), ацетата палладия(П) (433 мг, 1,93 ммоль, 10%), рацемата 2,2'бис-(дифенилфосфенил)-1,1'-динафтила (1,41 г, 2,26 ммоль, 12% (моль)) и карбоната цезия (8,86 г, 27,2 ммоль, 2,0 экв.) в 114 мл тетрагидрофурана добавляли 6,6 мл (39,4 ммоль, 2,0 экв.) бензофенонимина. Полученную смесь перемешивали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч, фильтровали через целит и упомянутый растворитель удаляли ίη уасио с получением 19,11 г пены темно-красного цвета: 'Н ЯМР (СООО3) δ 0,81,45 (т, 16Н), 1,6-1,75 (т, 1Н), 1,9-2,05 (т, 1Н), 2,78 (δ, 6Н), 2,98-3,15 (ςΑΒ, 2Н), 3,88 (δ, 1Н), 5,17 (δ, 1Н), 5,92 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,54 (άά, 1=9,1, 2,7 Гц, 1Н), 6,74 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,80 (Ьг δ, 1Н), 7,0-7,12 (т, 2Н), 7,15-7,25 (т, 3Н), 7,35-7,52 (т, 7Н), 7,52-7,68 (т, 2Н), 7,71 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н).
Этап 3. Получение анилина.
К раствору 19,1 г (теоретически 19,3 ммоль) неочищенного имина (ранее полученного на этапе 2) в метаноле (200 мл) добавляли ацетат натрия (6,33 г, 77,2 ммоль, 4 экв.) и гидрохлорид гидроксиламина (4,02 г, 57,9 ммоль, 3 экв.). После перемешивания в течение 1 ч добавляли 1Ν гидроксид натрия (100 мл) и полученную смесь экстрагировали метиленхлоридом (2х100 мл, 1 х50 мл). Полученные объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), суши
127
128 ли над Мд8О4, фильтровали и упомянутый растворитель выпаривали. Полученный остаток подвергали гель-хроматографированию (50% этилацетата в гексане) с получением необходимого целевого соединения в виде пены желтого цвета (8,64 г, 97,9%): !Н ЯМР (ССкЮ) δ 0,860,97 (т, 6Н), 1,07-1,52 (т, 10Н), 1,76 (ί, 1=12,6 Гц, 1Н), 2,10 (ί, 1=11,5 Гц, 1Н), 2,79 (8, 6Н), 3,05-
3,18 (дАВ, 2Н), 4,10 (8, 1Н), 5,22 (8, 1Н), 6,19 (8, 1Н), 6,54 (бб, 1=8,9, 1,9 Гц, 1Н), 6,68 (б, 1=8 Гц, 1Н), 6,82 (8, 1Н), 6,86 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,14 (ί, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,73 (б, 1=8,9 Гц, 1Н).
Биологические пробы
Полезность соединений, соответствующих настоящему изобретению, показана представленными далее пробами. Эти пробы осуществляются ίη уйго и на животных моделях, с использованием, по существу, признанной процедуры для демонстрации полезности настоящего изобретения.
Проба ίη уйго соединений, угнетающих поглощение [14С]-таурохолата (ТС) в клетках Н14, опосредованное ингибиторами перемещения желчных кислот в подвздошной кишке (ГВАТ)
Клетки почек хомячка (ВНК), трансфицированные кДНК клеток Н14 человека, обработанных [ВАТ, высевают на 96-луночные культуральные планшеты Тор-СошИ из расчета 60000 клеток/лунку в случае проведения серии экспериментов в течение 24 ч после высева, 30000 клеток/лунку в случае проведения серии экспериментов в течение 48 ч после высева и 10000 клеток/лунку в случае проведения серии экспериментов в течение 72 ч после высева.
В день проведения экспериментов клеточный монослой аккуратно промывают 1 раз 100 мкл экспериментального буфера (модифицированная по способу Дульбекко среда Игла с 4,5 г/л глюкозы+0,2% (в отношении массы к объему) сывороточного альбумина КРС без жирных кислот-(РАР)В8А). В каждую лунку добавляют 50 мкл двукратного концентрата экспериментального соединения с 50 мкл 6 мкМ [14С]таурохолата в экспериментальном буфере (конечная концентрация 3 мкМ [14С]-таурохолата). Культуральные планшеты инкубируют в течение 2 ч при температуре 37°С перед аккуратной двухразовой промывкой каждой лунки 100 мкл забуференного фосфатом физиологического раствора Дульбекко (РВ8) (температура раствора 4°С), в состав которого входит 0,2% (в отношении массы к объему) (РАР)В8А. После этого лунки еще раз аккуратно промывают 100 мкл РВ8 (температура 4°С) без (РАР)В8А. В каждую лунку вносят 200 мкл сцинтилляционной жидкости, планшеты герметически запаивают и взбалтывают в течение 30 мин при комнатной температуре перед определением уровня радиоактивности в каждой лунке с помощью прибора Раскагб Тор-Сопок
Проба ίη уйго соединений, угнетающих поглощение [14С]-аланина
Анализ поглощения аланина осуществляется способом, идентичным способу анализа поглощения таурохолата, за исключением того, что вместо меченого таурохолата используется меченый аланин.
Проба ίη уйго соединений, угнетающих поглощение [14С]-таурохолата в желчи подвздошной кишки крыс (См. Ме1аЬоЙ8т ок 3а,7в-б1йубгоху-7атеίйу1-5β-сйо1аηо^с ас1б аиб 3а,7в-б1йубгоху7а-те1йу1-5в-сйо1ано1с ааб ίη йат81ег8 в ВюсЫтюа еί Вюрйу81са Ас1а 833 (1985) 196-202, АН (Ше) и другие.)
Крыс-самцов линии \У181аг (200-300 г) анестезируют инактином из расчета 100 мг/кг. Желчные протоки канюлируют трубками РЕ 10 длиной 10 дюймов (25,4 мм). Тонкий кишечник обнажают и укладывают на марлевый компресс. Канюли (адаптер с люэровской насадкой 1/8 дюйма (3,175 мм)) вводят на расстоянии 12 см от места соединения тонкого отдела кишечника и слепой кишки. Щель прорезают на расстоянии 4 см от упомянутого места соединения (используя участок подвздошной кишки длиной 8 см). Для промывки сегмента кишечника используют 20 мл теплого забуференного фосфатом физиологического раствора Дульбекко (РВ8), рН 6,5. Дистальное отверстие канюлируют силиконовой трубкой длиной 20 см (внутренний диаметр 0,02 дюйма (0,04 мм) х наружный диаметр 0,037 дюйма (0,074 мм). Проксимальную канюлю прикрепляют к перистальтическому насосу и кишечник промывают в течение 20 мин теплым РВ8 с расходом 0,25 мл/мин с мониторингом температуры сегмента кишечника. В начале эксперимента в упомянутый сегмент кишечника с помощью 3 мл шприца вводят 2,0 мл контрольного образца ([14С]-таурохолат (0,05 микроКюри/мл) с 5 мМ таурохолата без радиоактивной метки) и начинают отбор желчи. Контрольный образец вливают со скоростью 0,25 мл/мин в течение 21 мин. В течение первых 27 мин процедуры фракции проб желчи отбирают через каждые 3 мин. После 21 мин вливания контрольного образца петлю подвздошной кишки промывают 20 мл теплого РВ8 (используя 30 мл шприц), затем упомянутую петлю промывают в течение 21 мин теплым РВ8 со скоростью 0,25 мл/мин. Второе вливание начинают в соответствии с приведенным выше описанием, однако, при этом также вводят экспериментальное соединение (21 мин введение с последующей 21 мин промывкой) и в течение первых 27 мин каждые 3 мин производят отбор проб желчи. В случае необходимости, производят третье вливание, подобное вышеописанному, в состав которого, как правило, включают контрольный образец.
129
130
Определение концентрации холестерина в печени (НЕРАТ1С СНОБ)
Печеночную ткань взвешивают и гомогенизируют в смеси хлороформа:метанола (2:1). После гомогенизации и центрифугирования супернатант отделяют и сушат в атмосфере азота. Полученный остаток растворяют в изопропаноле и содержание холестерина определяют ферментным методом, используя сочетание холестеролоксидазы и пероксидазы в соответствии с описанием, приведенным Алленом К.А. (А11аш С.А.) и другими, (1974) С1ш. СНет. 20, 470.
Определение активности КоА группы белков с высокой подвижностью-редуктазы печени (НМС СОА)
Микросомы печени получали посредством гомогенизации образцов ткани печени в фосфатно/сахарозном буфере с последующим отделением посредством центрифугирования. Конечный осажденный материал ресуспендировали в буфере и аликвоты анализировали на активность КоА группы белков с высокой подвижностью-редуктазы (НМС-СоА) посредством инкубирования в течение 60 мин при температуре 37°С в присутствии 14С-НМС СоА (компания БирогИ^Е^. Реакцию останавливали, добавляя 6Ν НС1 с последующим центрифугированием. Аликвоту супернатанта подвергали тонкослойному хроматографированию; пятно, соответствующее ферменту, соскребали с пластинки, экстрагировали и с помощью сцинтилляционного счетчика определяли уровень радиоактивности (ссылка: Акерланд Дж. (Лкег1ипб 1.) и Бьёркхем И. (В|огкНет I.), (1990) 1. Ηρίά Ве8. 31, 2159).
Определение уровня холестерина в сыворотке (8ЕК.. СНОЬ, НОЕ-СНОЕ. ТС1 и УЕБЕ-ЕБЕ)
Общее содержание холестерина в сыворотке (8ЕК СНОЬ) определяли ферментным методом, используя коммерческий набор от компании \Уако Ете СНенисак штат
Вирджиния); С1ю1е81его1 С11, каталожный № 276-64909. Содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (НББ) (НББ-СНОБ) определяли с использование того же самого набора после осаждения липопротеидов очень низкой плотности (УБББ) и липопротеидов низкой плотности (БББ) с помощью реактива НББ Ско1е81его1 геадеШ компании 81дта СНениса1 Со., каталожный № 352-3 (декстрансульфатный метод). Общее содержание триглицеридов в сыворотке (ТС1) определяли ферментным методом с помощью реактива СРОТгшбег компании 81дта С11еинса1 Со., каталожный № 337-В. Концентрации холестерина УЕББ и БОБ (УБББ+БББ) вычисляли как разницу между общим содержанием холестерина и содержанием НББ холестерина.
Определение активности холестерол 7-αгидроксилазы (7а-ОНа8е) печени Микросомы печени получали посредством гомогенизации образцов ткани печени в фосфатно/сахарозном буфере с последующим отделением посредством центрифугирования. Конечный осажденный материал ресуспендировали в буфере и аликвоты анализировали на активность холестерол 7-а-гидроксилазы посредством инкубирования в течение 5 мин при температуре 37°С в присутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (восстановленной формы) (ЛАБРН). После экстрагирования петролейным эфиром упомянутый органический растворитель выпаривали и полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрила/метанола. Полученный фермент отделяли посредством введения аликвоты экстракта в хроматографическую колонку С18 с обращенной фазой с последующим количественным определением элюированного материала посредством УФдетектирования при 240 нм (ссылка: Гортон Дж.Д. (Нойоп ББ.) и другие, (1994) 1. С1т. Ιηуе81. 93, 2084).
Анализ на крысах при чреззондовом введении
Крысам-самцам линии ^181аг (275-300 г) ингибиторы перемещения желчных кислот в подвздошной кишке (1ВАТ) вводили перорально с помощью желудочного зонда. Лекарственный препарат либо носитель (0,2% Твин-80 в воде) вводили 1 раз в день (9:00-10:00 утра) в течение 4 дней в различных дозах с конечным объемом 2 мл на килограмм массы тела. Общие фекальные пробы собирались в течение последних 48 ч периода обработки и анализировались на содержание желчных кислот с помощью ферментной пробы, как описывается далее. Эффективность соединений определялась посредством сравнения повышения концентрации фекальных желчных кислот (ЕВА) у крыс, которые обработке не подвергались, со средней концентрацией ЕВА у крыс, входивших в группу, получавшую носитель.
Определение концентрации фекальных желчных кислот (ЕВА)
Фекалии хомячков, содержавшихся в отдельных клетках, в полном объеме собирались в течение 24 ч либо 48 ч, сушились в потоке азота, измельчались и взвешивались. Приблизительно 0,1 г отвешивали и экстрагировали с помощью органического растворителя (смесь бутанола/воды). После отделения и высушивания полученный остаток растворяли в метаноле и количество присутствующих желчных кислот определяли ферментным методом, используя реакцию 3а-гидроксистероидной дегидрогеназы с желчными кислотами с восстановлением никотинамидадениндинуклеотида ^АБ) (ссылка: Машиг Ф. (Ма8Ыде Е.) и другие, (1981) С1т. СНет. 27, 1352).
131
132
Поглощение [3Н]-таурохолата пузырьками оболочки щеточной каемки кроликов (ВВМУ) Оболочки щеточной каемки подвздошной кишки кроликов получали из замороженной слизистой подвздошной кишки методом осаждения кальцием, описание которого приводится Малати (Ма1а11и) и другими (ссылка: (1979) ВксЫтка Вкрйу8ка Ас1а, 554, 259). Метод определения содержания таурохолата соответствовал по сути описанию Крамера (Кгатег) и других (ссылка: (1992) ВксЫтка Вкрйу8ка Ас1а, 1111, 93), за исключением того, что объем материала для анализа составлял не 100 мкл, а 200 мкл. Вкратце, при комнатной температуре 190 мкл раствора, содержащего 2 мкМ [3Н]таурохолата (0,75 микроКюри), 20 мМ трисбуфера, 100 мМ №С1, 100 мМ маннита, рН7,4, инкубировали в течение 5 с с 10 мкл пузырьков оболочки щеточной каемки (60-120 мкг белка). Инкубирование начинали с добавления пузырьков оболочки щеточной каемки (ВВМУ) с интенсивным перемешиванием и реакцию останавливали добавлением 5 мл буферного раствора, имевшего температуру таяния льда (20 мМ ГЭПЭС-буфер-трис-буфер, 150 мМ КС1), с немедленной последующей фильтрацией через найлоновый фильтр (поры 0,2 мкм) и дополнительной промывкой 5 мл буфера для прекращения реакции.
Ацил-КоА; холестеролацилтрансфераза (ДСАТ) Микросомы печени хомячков и кишечника крыс получали из ткани в соответствии с описанием, приводившимся ранее (ссылка: (1980) I. В1о1. С1ет., 255, 9098), и использовали как источник холестеролацилтрансферазы (АСАТ). Анализ заключался в инкубировании 2,0 мл материала, содержавших 24 мкМ олеоил-КоА (0,05 микроКюри) в 50 мМ фосфата натрия, 2 мМ дитиотреитол (ΌΤΤ), рН7,4, буфер, который включал 0,25% сывороточного альбумина КРС и 200 мкг белка микросом. Анализ начинали добавлением олиоила-КоА. Реакция продолжалась в течение 5 мин при температуре 37°С. Реакцию останавливали добавлением 8,0 мл смеси хлороформа/метанола (2:1). К полученному экстракту добавляли 125 мкг холестерололеата в смеси хлороформа/метанола, выполнявшего роль носителя; органическую и водную фазы экстракта разделяли посредством центрифугирования после тщательного интенсивного перемешивания. Хлороформ выпаривали с последующим нанесением на хроматографическую силикагелевую пластинку, проявлявшуюся в смеси гексана/этилового эфира (9:1). Количество полученного эфира холестерина определяли посредством определения уровня радиоактивности пятна холестерололеата на хроматографической пластинке с помощью прибора визуального отображения (Ш81а1тадег) компании Раскагб.
Таблица 11 Результаты анализа некоторых дополнительных соединений, соответствующих настоящему изобретению, на крысах при чреззондовом введении
Соединение Примера № Эксперимент № Доза (мг/кг/день) Дельта (микромолей фекальных желчных кислот/день)
1402 28 5 0,2 0,04 58,2 1,3 0,3
1402 30 2 0,4 0,08 0,016 50,3 40.9 48,5 22.9
1403 30 2 0,4 0,08 0,016 41,6 35,2 П,9 3
1404 28 5 0,2 0,04 93,7 59,1 33,5
1406 32 2 0,4 0,08 0,016 47.8 31,6 12.8 -8,5
1407 32 2 0,4 0,08 0,016 51,9 30,1 27,5 6,4
1407 33 2 0,4 0,08 0,016 35 12,7 -0,04 -4,5
1408 29 2 0,4 0,08 0,016 41,2 36.8 16.8 -3,3
1408 37 2 0,4 0,08 0,016 26,2 45.2 26.3 6,6
1409 33 2 0,4 0,08 0,016 19,2 28,7 14,1 -1,7
1409 41 2 0,4 0,08 0,016 44,2 35,9 14,5 11
1410 33 32,4 34.3 27,9 9.3
1410 35 2 0,4 0,08 0,016 26,2 36.5 18.5 20,4
1411 34 2 0,4 0,08 0,016 63,4 54,1 33 22,3
1413 26 5 0,2 0.04 52.3 42.4 19
1414 27 5 0,2 0,04 45.2 39,5 14.3
1414 31 2 0,4 0,08 0,016 41,5 33,7 29 3.8
1415 28 5 0,2 0,04 59.9 48,1 23.9
1415 37 2 0,4 0,08 0,016 48,9 25.7 27,1 12.7
1416 29 2 0,4 0,08 0,016 46,1 21,9 25 -7,8
1417 31 2 0,4 0,08 0,016 51,4 42 39,6 29,3
1418 29 2 0,4 0,08 0,016 20,3 29,5 4,6 -10
1419 31 2 0,4 0,08 0,016 28,5 13,9 10,3 5,8
133
134
1420 31 2 0,4 0,08 0,016 53.1 45 38.1 29,6
1421 32 2 0,4 0,08 0,016 57,8 27.7 25,3 4.7
1423 34 2 0,4 0,08 0,016 56,5 69.3 35.3 14.4
1425 21 5 0,2 0,04 91,8 100,0 66,4
1425 30 2 0,4 0,08 0,016 44,6 62 69.5 31.6
1425 40 2 0,4 0,08 0,016 48,3 45 31,2 30
1426 33 2 0,4 0,08 0,016 52.4 19.5 23,1 24.6
1426 35 2 0,4 0,08 0,016 37.7 41.7 40.5 24.6
1426 39 2 0,4 0,08 0,016 54,3 48.7 51.8 26.8
1426 43 2 0,4 0,08 0,016 40,8 21,7 5,9 4,1
1427 40 2 0,4 0,08 0,016 36.7 35.8 27,3 13.8
1428 34 2 0,4 0,08 0,016 40.4 64,9 24.4 12,2
1428 42 2 0,4 0,08 0,016 46 40,7 26 1,1
1429 41 2 0,4 0,08 0,016 34,5 24,9 18,7 9,2
1429 42 2 0,4 0,08 0,016 47.1 31.1 35,5 4,8
1430 30 2 0,4 0,08 0,016 51,2 50,4 20,7 -5,6
1431 32 28,3 45.8 21.9 1,1
1432 28 5 0,2 0,04 36,2 9,7 2,4
1433 24 20 2 0,2 66,5 47.4 26.5
оя где К
Примеры, приведенные в описании, могут быть с равным успехом повторены в случае замены общих либо конкретно описанных реактивов и/или рабочих условий, соответствующих настоящему изобретению, реактивами либо условиями, использованными в предшествующих примерах.
Из описания изобретения следует, что оно может подвергаться различным изменениям. Такие изменения не должны рассматриваться как отступление от духа и объема настоящего изобретения, и подразумевается, что все такие модификации и эквиваленты, очевидные специалисту в данной отрасли, включаются в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (9)

1. Соединение, имеющее структурную формулу имеющее структур
2. Соединение по п.1, ную формулу
3. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
135
136
10. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу структур-
4. Соединение по п.1, имеющее ную формулу структур
5. Соединение по п.1, имеющее ную формулу
6. Соединение по п.1, имеющее ную формулу
11. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
12. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу структур-
13. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу структур
7. Соединение по п.1, имеющее ную формулу
14. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
8. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
9. Соединение по п.1, имеющее структурную формулу
15. Соединение, имеющее структурную формулу
ΝΗ
ΝΗΗ
137
138
16. Соединение по п.15, имеющее структурную формулу
17. Соединение по п.15, имеющее структурную формулу
18. Соединение, выбранное из группы, включающей
139
140 и
19. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 в антигиперлипидемически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 в антиатеросклеротически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-18 в антигиперхолестеринемически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
22. Способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния, включающий
141
142 введение нуждающемуся пациенту композиции по п.19 в виде дозированной лекарственной формы.
23. Способ профилактики или лечения атеросклеротического состояния, включающий введение нуждающемуся пациенту композиции по п.20 в виде дозированной лекарственной формы.
24. Способ профилактики или лечения гиперхолестеринемии, включающий введение нуждающемуся пациенту композиции по п.21 в виде дозированной лекарственной формы.
25. Применение соединения по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного препарата, применяемого для профилактики или лечения гиперлипидемического состояния.
26. Применение соединения по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного препарата, применяемого для профилактики или лечения атеросклеротического состояния.
27. Применение соединения по любому из пп.1-18 для изготовления лекарственного препарата, применяемого для профилактики или лечения гиперхолестеринемического состояния.
EA200100002A 1998-07-02 1999-06-29 Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата EA004650B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/109,551 US5994391A (en) 1994-09-13 1998-07-02 Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
PCT/US1999/012828 WO2000001687A1 (en) 1998-07-02 1999-06-29 Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100002A1 EA200100002A1 (ru) 2001-08-27
EA004650B1 true EA004650B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=22328263

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100002A EA004650B1 (ru) 1998-07-02 1999-06-29 Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата
EA200400149A EA200400149A1 (ru) 1998-07-02 1999-06-29 Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400149A EA200400149A1 (ru) 1998-07-02 1999-06-29 Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата

Country Status (37)

Country Link
US (1) US5994391A (ru)
EP (2) EP1091953B1 (ru)
JP (3) JP2002519418A (ru)
KR (1) KR20010083084A (ru)
CN (1) CN1312805A (ru)
AP (1) AP2001002062A0 (ru)
AR (1) AR019880A1 (ru)
AT (1) ATE256122T1 (ru)
AU (2) AU766957B2 (ru)
BG (1) BG105206A (ru)
BR (1) BR9911737A (ru)
CA (1) CA2336315A1 (ru)
CO (2) CO5080807A1 (ru)
DE (1) DE69913530T2 (ru)
DK (1) DK1091953T3 (ru)
EA (2) EA004650B1 (ru)
EE (1) EE200100002A (ru)
ES (1) ES2213373T3 (ru)
GE (1) GEP20032925B (ru)
HK (1) HK1039614A1 (ru)
HR (1) HRP20010004A2 (ru)
HU (1) HUP0102840A2 (ru)
ID (1) ID28221A (ru)
IL (1) IL140576A0 (ru)
IS (1) IS5798A (ru)
NO (1) NO20010016L (ru)
NZ (1) NZ509621A (ru)
OA (1) OA11629A (ru)
PL (1) PL346324A1 (ru)
PT (1) PT1091953E (ru)
SG (1) SG108309A1 (ru)
SK (1) SK20302000A3 (ru)
TR (1) TR200100824T2 (ru)
TW (1) TWI229670B (ru)
WO (1) WO2000001687A1 (ru)
YU (1) YU84400A (ru)
ZA (1) ZA200100028B (ru)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
BR9814300A (pt) * 1997-12-19 2002-02-05 Searle & Co Método de preparação de óxidos de tetraidrobenzotiepina enanciomericamente enriquecidos
US6221897B1 (en) * 1998-06-10 2001-04-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use
DE19825804C2 (de) * 1998-06-10 2000-08-24 Aventis Pharma Gmbh 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP1140896A1 (en) * 1998-12-21 2001-10-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzothiepin-anilide derivatives, their production and their use for antagonizing ccr-5
US6458851B1 (en) * 1998-12-23 2002-10-01 G. D. Searle, Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
AU2157400A (en) 1998-12-23 2000-07-31 G.D. Searle & Co. Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications
DK1140184T3 (da) * 1998-12-23 2003-09-29 Searle Llc Kombinationer af cholesterylestertransferproteinhæmmere og nikotinsyrederivater til hjertekar indikationer
EA200100704A1 (ru) * 1998-12-23 2002-02-28 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация для применения по сердечно-сосудистым показаниям
ATE240120T1 (de) 1998-12-23 2003-05-15 Searle Llc Kombinationen von ileumgallensäuretransports inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
JP2002533409A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー．ディー．サール エルエルシー 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ
WO2000038724A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
KR20010102965A (ko) * 1998-12-23 2001-11-17 윌리암스 로저 에이 심장혈관의 징후에 대한 회장 담즙산 수송 저해제 및담즙산 격리제의 병용
CA2373464A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-23 Tomomi Ikemoto Process for the preparation of 2,3-dihydrothiepine derivatives
SE0000772D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6586434B2 (en) * 2000-03-10 2003-07-01 G.D. Searle, Llc Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
WO2001068096A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
JP4205340B2 (ja) 2000-03-24 2009-01-07 ファルマシア コーポレーション 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ化合物およびその塩
US6545170B2 (en) 2000-04-13 2003-04-08 Pharmacia Corporation 2-amino-5, 6 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6787668B2 (en) 2000-04-13 2004-09-07 Pharmacia Corporation 2-amino-4,5 heptenoic acid derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
AR030416A1 (es) 2000-04-13 2003-08-20 Pharmacia Corp COMPUESTO DERIVADO HALOGENADO DEL ACIDO 2-AMINO-3,4 HEPTENOICO, COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO COMPRENDE Y SU USO EN LA FABRICACION DE UN MEDICAMENTO uTIL COMO INHIBIDOR DE LA OXIDO NITRICO SINTETASA
AR034120A1 (es) 2000-04-13 2004-02-04 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-4,5 heptenoico, composicion farmaceutica que lo comprende y el uso de dicho compuesto y dicha composicion en la fabricacion de un medicamento para inhibir o modular la sintesis de acido nitrico
AR032318A1 (es) 2000-04-13 2003-11-05 Pharmacia Corp Compuesto derivado halogenado del acido 2-amino-5,6 heptenoico; composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de un medicamento util como inhibidor de la oxido nitrico sintetasa
US6956131B2 (en) 2000-04-13 2005-10-18 Pharmacia Corporation 2-amino-3, 4 heptenoic compounds useful as nitric oxide synthase inhibitors
EA005817B1 (ru) 2000-08-01 2005-06-30 Фармасиа Корпорейшн Производные гексагидро-7-1h-азепин-2-илгексановой (или гексеновой) кислоты в качестве ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота
AR031129A1 (es) * 2000-09-15 2003-09-10 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-4-hexenoico y -hexinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
AR030741A1 (es) 2000-09-15 2003-09-03 Pharmacia Corp Derivados de los acidos 2-amino-2-alquil-5-heptenoico y - heptinoico utiles como inhibidores de oxido nitrico sintetasa
EG26979A (en) 2000-12-21 2015-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
IL156552A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
GB0121337D0 (en) 2001-09-04 2001-10-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121621D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0121622D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ531796A (en) 2001-09-08 2005-10-28 Astrazeneca Ab Benzothiazepine and benzothiadiazepine derivatives with ileal bile acid transport (ibat) inhibitory activity for the treatment of hyperlipidaemia
CA2460330A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 G.D. Searle Llc Method for the preparation of crystalline tetrahydrobenzothiepines
MXPA04003524A (es) * 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
US20030112119A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-19 Hom Wayne C. Independent teleservicing module with a pager as its means of communication
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
US20040014806A1 (en) * 2002-03-08 2004-01-22 Pharmacia Corporation Methods and compositions for lowering levels of blood lipids
GB0209467D0 (en) 2002-04-25 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0213669D0 (en) 2002-06-14 2002-07-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7312208B2 (en) 2002-08-28 2007-12-25 Asahi Kasei Pharma Corporation Quaternary ammonium compounds
ATE531701T1 (de) * 2002-08-28 2011-11-15 Asahi Kasei Pharma Corp Neue quaternüre ammoniumverbindungen
GB0304194D0 (en) * 2003-02-25 2003-03-26 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2005042692A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
KR20070026392A (ko) * 2004-02-27 2007-03-08 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 신규 벤조티아제핀 및 벤조티에핀 화합물
DE102006053637B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Fluor substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
ATE493992T1 (de) * 2006-11-14 2011-01-15 Sanofi Aventis Deutschland Neue 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivate mit verbesserten eigenschaften, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE102006053636B4 (de) * 2006-11-14 2008-09-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung
DE102006053635B4 (de) * 2006-11-14 2011-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
WO2009132832A2 (de) * 2008-05-02 2009-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur herstellung von 1,4-benzothiepin-1,1-dioxidderivaten
DE102008022017A1 (de) 2008-05-02 2009-11-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivaten
CA2744817C (en) * 2008-11-26 2020-07-07 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of obesity and diabetes
ES2552657T3 (es) 2010-05-26 2015-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias
SG190433A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Albireo Ab A pharmaceutical combination comprising an ibat inhibitor and a bile acid binder
DK2637668T3 (en) 2010-11-08 2016-08-29 Albireo Ab Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
US20120114588A1 (en) * 2010-11-08 2012-05-10 Albireo Ab Ibat inhibitors for treatment of metabolic disorders and related conditions
MX363161B (es) 2011-10-28 2019-03-13 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
US20140243281A1 (en) 2011-10-28 2014-08-28 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
CA2907214A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Lumena Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors for treatment of barrett's esophagus and gastroesophageal reflux disease
KR20230152818A (ko) 2013-03-15 2023-11-03 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. 원발성 담관염 및 염증성 장 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
JP6751020B2 (ja) 2014-06-25 2020-09-02 Ｅａファーマ株式会社 固形製剤及びその着色防止又は着色低減方法
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
RU2615769C2 (ru) * 2015-07-29 2017-04-11 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Уфимский Государственный Университет Экономики И Сервиса" Средство для ингибирования фермента альфа-амилазы
ES2874669T3 (es) 2016-02-09 2021-11-05 Albireo Ab Formulación oral de colestiramina y uso de la misma
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
RU2750937C2 (ru) 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
WO2019032026A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE
JP7328207B2 (ja) 2017-08-09 2023-08-16 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CA3100113A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2019245448A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
BR112021015799A2 (pt) 2019-02-12 2022-01-18 Mirum Pharmaceuticals Inc Métodos para aumentar o crescimento em pacientes pediátricos com doença colestática do fígado
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114761079B (zh) 2019-12-04 2024-05-28 阿尔比里奥公司 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
JP2023504643A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023504644A (ja) 2019-12-04 2023-02-06 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチアジアゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
JP2023537285A (ja) 2020-08-03 2023-08-31 アルビレオ・アクチボラグ ベンゾチア（ジ）アゼピン化合物及び胆汁酸モジュレータとしてのそれらの使用
WO2022101379A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
AU2021379076A1 (en) 2020-11-12 2023-06-08 Albireo Ab Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic)
EP4255565A1 (en) 2020-12-04 2023-10-11 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
US20240173333A1 (en) 2022-11-03 2024-05-30 Albireo Ab Treating Alagille Syndrome (ALGS)

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3389144A (en) * 1965-06-08 1968-06-18 Mcneilab Inc 5-pyridyl-2, 3, 4, 5-tetrahydrobenzothiepin-5-ols
US3287370A (en) * 1965-06-08 1966-11-22 Mcneilab Inc Tetrahydrobenzothiepins
DE1593760A1 (de) * 1967-02-01 1972-06-08 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung neuer Benz-epinderivate
US3444176A (en) * 1967-04-28 1969-05-13 Mcneilab Inc Certain 4-diloweralkylamino-lower alkyl - 5 - pyridyl (or phenyl)-2,3-dihydro - 1 - benzothiepins and derivatives thereof
US3694446A (en) * 1970-02-24 1972-09-26 William J Houlihan 5-(substituted-benzyl)-benzocycloheptenes and-1-benzthiepines
GB1428110A (en) * 1972-05-30 1976-03-17 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical antihypertensive and vasodilator compositions
US4207239A (en) * 1977-10-31 1980-06-10 The Upjohn Company Benzothiepins
WO1989001477A1 (en) * 1987-08-19 1989-02-23 E.I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing sulfonylurea salts
AU626881B2 (en) * 1988-07-14 1992-08-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals
DE3901527A1 (de) * 1989-01-20 1990-07-26 Hoechst Ag Alkylierte polyethyleniminderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate
JPH0314576A (ja) * 1989-06-12 1991-01-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １―ベンゾチエピン化合物
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
FR2661676A1 (fr) * 1990-05-02 1991-11-08 Lipha Derives d'amino benzocycloalcanes, procedes de preparation et medicaments les contenant.
EP0508425A1 (en) * 1991-04-12 1992-10-14 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
EP0534316A1 (de) * 1991-09-21 1993-03-31 Hoechst Aktiengesellschaft Verwendung von alkylierten Polyethyleniminderivaten zur Anreicherung von Gallensäuren
ATE180968T1 (de) * 1991-12-20 1999-06-15 Hoechst Ag Polyaspartamidderivate als adsorptionsmittel für gallensäuren, mit gallensäuren beladene polyaspartamidderivate und verfahren zu deren herstellung sowie deren anwendung als arzneimittel
US5430116A (en) * 1991-12-20 1995-07-04 Hoechst Aktiengesellschaft Polymers and oligomers of bile acid derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
NZ245504A (en) * 1991-12-20 1995-08-28 Hoechst Ag Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping
GB9203347D0 (en) * 1992-02-17 1992-04-01 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
EP0559064B1 (de) * 1992-02-29 2001-05-23 Aventis Research & Technologies GmbH & Co. KG Komplexe enthaltend Glykosyl-Phosphatidylinositol-Proteine und Cholansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE59300925D1 (de) * 1992-03-28 1995-12-21 Hoechst Ag Arzneimittel aus Polyhydroxymethylenderivaten, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung.
CA2093577C (en) * 1992-05-07 2006-01-03 Michael Klaus Alkyl or alkoxy substituted s-heterocyclic retinoids
FR2698873B1 (fr) * 1992-12-07 1995-02-24 Lipha Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
IL108634A0 (en) * 1993-02-15 1994-05-30 Wellcome Found Hypolipidaemic heterocyclic compounds, their prepatation and pharmaceutical compositions containing them
ZA941003B (en) * 1993-02-15 1995-08-14 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds
EP0624593A3 (de) * 1993-05-08 1995-06-07 Hoechst Ag Gallensäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung dieser Verbindungen als Arzneimittel.
TW289020B (ru) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
TW289021B (ru) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Ag
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
ZA956647B (en) * 1994-08-10 1997-02-10 Wellcome Found Hypolipidaemic compounds.
WO1996008484A1 (en) * 1994-09-13 1996-03-21 Monsanto Company Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5705524A (en) * 1994-11-04 1998-01-06 Gilead Sciences, Inc. Thiepane compounds
GB9423172D0 (en) * 1994-11-17 1995-01-04 Wellcom Foundation The Limited Hypolipidemic benzothiazepines
DE69734100D1 (de) * 1996-03-11 2005-10-06 G D Searle Llc St Louis Benzothiepinen mit wirkung als inhibitoren des ileumgallensäuretransports und der taurocholate-aufnahme
IL131872A0 (en) * 1997-03-11 2001-03-19 Searle & Co Composition comprising an ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and hmg co-a reductase inhibitors
US5869528A (en) * 1997-07-22 1999-02-09 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Therapeutical method for the treatment of attention-deficit/hyperactive disorders
BR9814300A (pt) * 1997-12-19 2002-02-05 Searle & Co Método de preparação de óxidos de tetraidrobenzotiepina enanciomericamente enriquecidos

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200100028B (en) 2001-07-25
BR9911737A (pt) 2001-12-11
EP1466911A2 (en) 2004-10-13
CO5080807A1 (es) 2001-09-25
PT1091953E (pt) 2004-04-30
NZ509621A (en) 2003-08-29
DE69913530D1 (de) 2004-01-22
EA200400149A1 (ru) 2004-10-28
WO2000001687A9 (en) 2000-07-20
AU4820299A (en) 2000-01-24
ID28221A (id) 2001-05-10
CO4950537A1 (es) 2000-09-01
NO20010016D0 (no) 2001-01-02
HRP20010004A2 (en) 2001-12-31
JP2004203891A (ja) 2004-07-22
IL140576A0 (en) 2002-02-10
EP1091953A1 (en) 2001-04-18
EA200100002A1 (ru) 2001-08-27
PL346324A1 (en) 2002-02-11
JP2002519418A (ja) 2002-07-02
BG105206A (bg) 2001-09-28
DE69913530T2 (de) 2004-09-23
ES2213373T3 (es) 2004-08-16
YU84400A (sh) 2002-12-10
HK1039614A1 (zh) 2002-05-03
TR200100824T2 (tr) 2001-07-23
AR019880A1 (es) 2002-03-20
EE200100002A (et) 2002-06-17
EP1466911A3 (en) 2005-09-07
NO20010016L (no) 2001-03-02
IS5798A (is) 2000-12-29
AP2001002062A0 (en) 2001-03-31
AU766957B2 (en) 2003-10-30
ATE256122T1 (de) 2003-12-15
CN1312805A (zh) 2001-09-12
AU2004200346A1 (en) 2004-02-26
KR20010083084A (ko) 2001-08-31
SK20302000A3 (sk) 2001-11-06
DK1091953T3 (da) 2004-04-13
JP2004359694A (ja) 2004-12-24
HUP0102840A2 (hu) 2002-01-28
TWI229670B (en) 2005-03-21
SG108309A1 (en) 2005-01-28
EP1091953B1 (en) 2003-12-10
US5994391A (en) 1999-11-30
GEP20032925B (en) 2003-03-25
WO2000001687A1 (en) 2000-01-13
OA11629A (en) 2004-11-10
CA2336315A1 (en) 2000-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004650B1 (ru) Бензотиепины, обладающие активностью ингибиторов перемещения желчных кислот в подвздошной кишке и поглощения таурохолата
RU2247579C2 (ru) Комбинированное лечение с применением бензотиепинов, ингибирующих транспорт желчной кислоты в подвздошной кишке, и ингибиторов hmg co-а редуктазы
AU700557B2 (en) Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6784201B2 (en) Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
EP0888333B1 (en) Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO1997033882A9 (en) Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
WO2003040127A1 (en) Novel mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (asbt) and taurocholate uptake
AU723123B2 (en) Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
EP1440972A1 (en) Novel benzothiepines having pharmaceutical activity.
MXPA01000208A (en) Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU