CZ20004937A3

CZ20004937A3 - Benzothiepiny, které mají účinek jako inhibitory transportu žlučových kyselin v ileu a vychytávání taurocholátu

Info

Publication number: CZ20004937A3
Application number: CZ20004937A
Authority: CZ
Inventors: Len F Lee; Shyamal C Banerjee; Horng-Chih Huang; Jinglin J Li; Raymond E Miller; David B Reitz; Samuel J Tremont
Original assignee: Searle & Co
Priority date: 1999-06-29
Filing date: 1999-06-29
Publication date: 2001-06-13

Abstract

Řešení se týká nových benzothiepinů obecného vzorce I, kde jednotlivé substituenty mají specifické významy, jejich derivátů a analogů; způsobů přípravy takových sloučenin; farmaceutických kompozic sjejich obsahem; a způsobu použití těchto sloučenin a kompozic pro přípravu léčiv, obzvláště léčiv pro použití při profylaxi a léčení hyperlipidemických stavů, jako jsou stavy související s aterosklerózou nebo hypercholesterolemií u savců.

Description

Benzothiepiny, které mají účinek jako inhibitory transportu žlučových kyselin v ileu a vychytávání taurocholátu

Oblast techniky

Předložený vynález se týká nových benzothiepinů, jejich derivátů a analogů, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití v medicíně, obzvláště v profylaxi a léčení hyperlipidemických stavů jsou stavy související s aterosklerózou nebo hypercholesterolemií u savců.

Dosavadní stav techniky

Je dobře dokumentováno, že hyperlipidemické stavy související se zvýšenými koncentracemi celkového cholesterolu a lipoproteinů o nízké hustotě představují jeden z nejdůležitějších rizikových faktorů u koronárních srdečních onemocnění a obzvláště u aterosklerózy. Bylo zjištěno, že interference s cyklem žlučových kyselin v lumenu intestinálního traktu snižuje hladinu cholesterolu v séru. Byla nashromážděna epidemiologická data, která indikují, že takové snížení vede ke zlepšení stavu při onemocněních jako je ateroskleróza. Stedronsky, v Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties, Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287 diskutuje biochemii, fyziologii a známá aktivní činidla týkající se žlučových kyselin a cholesterolu.

Bylo ukázáno, že patofyziologické změny jsou v souladu s přerušením enterohepatálního cyklu žlučových kyselin u člověka, Heubi, J.E. a kol. Víz Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro Ileal Active Bile Acid Transport, Gastroenterology, 1982:83:804-11.

Bylo zjištěno, že cholestyramin váže žlučové kyseliny v intestinálním traktu, čímž interferuje s jejich normálním enterohepatálním cyklem (Reihner, E. a kol., v Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMGCoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients, Journal of Lipid Research, sv. 31, 1990, 2219-2226 a Suckling a kol., Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramine treatment, Atherosclerosis, 89(1991) 183-190). To vede ke zvyšování syntézy jaterních žlučových kyselin v játrech s využitím cholesterolu stejně tak jako k regulaci jaterních LDL receptorů k vyšším hodnotám, což zlepšuje odstraňování cholesterolu a snižuje hladiny LDL cholesterolu v séru.

U jiného přístupu ke snižování recirkulace žlučových kyselin je systém transportu žlučových kyselin systém putativním farmaceutickým cílem při léčení hypercholesterolemie, založeném na přerušení enterohepatálního cyklu specifickými inhibitory transportu (Kramer a kol., Intestinal Bile Acid Absorption The Journal of Biological Chemistry, sv. 268, č. 24, vydání 25. srpna 1993, str. 18035-18046).

V sérii patentových přihlášek, např. kanadské patentové » » · · · · přihlášky č. 2,025,294; 2,078,588; 2,085,782; a 2,085,830; a EP přihlášky č. 0 379 161; 0 549 967; 0 559 064; a 0 563 731, Hoechst Aktiengesellschaft popisuje polymery různých přirozeně se vyskytujících složek enterohepatálního oběhového systému a jejich derivátů, včetně žlučových kyselin, které inhibují fyziologický transport žlučových kyselin s cílem snížení hladiny LDL cholesterolu a které jsou dostatečně účinné pro farmaceutické použití a konkrétně pro použití jako hypocholesterolemická činidla.

Bylo ukázáno in vitro, že inhibice transportu žlučových kyselin má hypolipidemické působení, viz mezinárodní patentová přihláška č. WO 93/16055 Hypolipidemic Benzothiepine Compounds, The Wellcome Foundation Limited.

V mezinárodní patentové přihlášce č. WO 93/321146 jsou popsána různá použití benzothiepinů, zahrnující metabolismus mastných kyselin a koronární vaskulární onemocnění.

Další zvolené benzothiepiny jsou známy jako hypolipemická a hypocholesterolemická činidla, obzvláště pro léčení nebo prevenci aterosklerózy, jak je popsáno v patentových přihláškách č. EP 508425, FR 2661676 a WO 92/18462, přitom každá z nich je omezena amidem vázaným k atomu uhlíku, přiléhajícímu k fenylovému kruhu kondenzovaného bicyklického benzothiepinového systému.

Výše uvedené reference ukazují trvalé úsilí pro nalezení bezpečných a účinných činidel pro profylaxi a léčení hyperlipidemických onemocnění a jejich užitečnost jako

hypocholesterolemických činidel.

Další zvolené benzothiepiny jsou popsány pro použití u různých stavů a onemocnění, které nespadají do rozsahu použití podle předloženého vynálezu. Jedná se o přihlášky EP 568 898A, Derwent Abstract č. 93-351589; WO 89/1477/A, Derwent Abstract č. 89370688; U.S. 3,520,891, Derwent Abstract č. 507018-B; US 3,287,370, US 3,389,144; US 3,694,446, Derwent Abstract č. 65860T-B a WO 92/18462.

Předložený vynález je pokračováním tohoto úsilí a popisuje nové benzothiepiny, farmaceutická kompozice s jejich obsahem a způsoby jejich použití.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I):

q je celé číslo od 1 do 4; n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, • ·· ······ ·· · ···· · · · ···· • ··· 4·· ···· * ····· ·· ·· ·· ··« zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A~, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA“, S (0) R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, P⁺R⁹R^1oA” nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, karboxyalkylaminoalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C₃-Ci₀ cykloalkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ • · · ·

a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =N0R¹¹, -S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ nebo =CR¹¹R¹²,

12 kde R a R jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ a SH nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³,

SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, 0M, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴,

NR¹³C (O) NR¹⁴R¹⁵ NR¹³CO₂R¹⁴, 0C(0)R¹³, OC (O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴,

NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a^_, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹RⁿR¹²A^_ kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou popřípadě mít nahrazen jeden nebo více uhlíkových atomů skupinami 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, • ·

- 8 • 9 • · * « • · · ·

kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A”, S, S0, S0₂, S⁺R⁹A”,

PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A“, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, karboxyalkylheterocyklylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA’, S⁺R⁹R¹⁰A” a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí a mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a • · • · jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, atom halogenu, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³,

S⁺R¹³R¹⁴A~, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM,

COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R^uR¹²A',

P⁺R⁹R¹¹R¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A~, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A', S⁺R⁹R¹⁰A’ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷a C(O)OM, ·· · · kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A~, S, SO, SO₂, S⁺R¹³A~, PR¹³,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A~, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A” nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, 13

OR¹³, NR¹³R¹⁴,

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, C (O) NR¹³R¹⁴, P(OR¹³)OR¹⁴,

SR

NO₂,

C (O) OM,

S (O) R¹³,

SO₂R¹³,

SO₃R¹³,

CO₂R¹³,

CN, OM,

SO₂OM, nr¹³or¹⁴, so₂nr¹³r¹⁴,

COR¹³,

P (O) R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a^_,

S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R^uR¹²A‘, s podmínkou, že R⁵ a R⁶ nemohou být současně atom vodíku, OH nebo SH a pokud R⁵ je OH, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ nemohou být všechny současně atom vodíku;

za předpokladu, že pokud R⁵ nebo R⁶ je fenyl, pouze jeden z R¹ nebo R² je H;

za předpokladu, že pokud q = 1 a R^x je styryl, anilido nebo anilinokarbonyl, pouze jeden z R⁵ nebo R⁶ je alkyl;

za předpokladu, že pokud n je 1, R¹, R³, R⁷ a R⁸ jsou atom • · * · · ·

9 ♦ • 9 9 ·

999 9 9 9 • · · « ♦· ·· ·· vodíku, R² je atom vodíku, alkyl nebo aryl, R⁴ je nesubstítuovaná amino skupina nebo amino skupina substituovaná jedním nebo více zbytky alkyl nebo aryl a R⁵je atom vodíku, alkyl nebo aryl, potom R⁶ je jiný než hydroxy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

Výhodně mohou R⁵ a R⁶ být nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, aryl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl, kde uvedený aryl, heteroaryl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, so3r¹³, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, co2r¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O) NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴,

P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A~ a N⁺R⁹RⁿR¹²A’, kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A~ nebo fenylen, kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl,

·* ···· • 99 polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A~, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A a P(0) (OR⁷)OR⁸.

Výhodněji mají R⁵ nebo R⁶ obecný vzorec:

-Ar-(R^Y)t ve kterém t je celé číslo od 0 do 5;

Ar je zvolen ze souboru, zahrnujícího fenyl, thiofenyl, pyridyl, piperazinyl, piperonyl, pyrrolyl, naftyl, furanyl, anthracenyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinoxalinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl a benzoisothiazolyl; a jeden nebo více ze substituentů R^y jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵ NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (0) nr¹³r¹⁴, •9 ···· • 9 >14 >13 >14 ··· · · · · • · ♦ · · ·· ·· ··

NR¹³S0Rⁱ⁴, NR^SOsR“, NR^SONR^R¹³, NR^±oS0₂NR^iqR¹³, P(0)R^1JR¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A” a N⁺R⁹RⁿR¹²A kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A” a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A~ nebo fenylen.

Ještě výhodněji mají R⁵ nebo R⁶ obecný vzorec (II) >13

14r>15 >13_c >14t-,15

:id

První třída obzvláště zajímavých sloučenin je představována těmi sloučeninami obecného vzorce I, ve kterých

ΦΦ φ φ φ φ φφφ • φ φ • φ φφφφ • · φ • φ φ • Φ Φ 9 9 • Φ Φ Φ

ΦΦ ΦΦ q je 1 nebo 2;

η je 2;

R¹ a R² jsou oba alkyl;

R³ je hydroxy;

R⁴ a R⁶ jsou atom vodíku;

R⁵ má obecný vzorec (II)

Mm, (II) ve kterém t je celé číslo od 0 do 5;

jeden nebo více ze substituentů R^y jsou OR¹³;

R¹³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl a kvarterní heteroarylalkyl;

uvedený R¹³ alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více • ·

0000 • 0

0

0 • 0 0

000 0

atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A , S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹, P⁺R⁹R^1oA~, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid;

R¹³ je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A^_, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO2R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA', S⁺R⁹R¹⁰A' a C(O)OM, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt,

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl a alkylamoniumalkyl;

R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R¹ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ a SH; nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a ·· • · · · · * * · · · ··· · · · » • · · · » ·· ·· ·· ·* ··♦·

R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M;

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkoxy, alkylamino a dialkylamino; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

Druhá třída obzvláště zajímavých sloučenin je představována těmi sloučeninami obecného vzorce I, ve kterých q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl,· alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl, a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA’, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A'', S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, ·· • · * 4

4·« · •

• ·

·· ·Μ· kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, P⁺R⁹R^1oA nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke vytvářejí C₃-Ci₀ cykloalkyl;

kterému jsou vázány,

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NORⁿ, -S, =NNRⁿR¹², =NR⁹ nebo =CR^UR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 a SH ·« ···«

nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více 0R^13a, kde R^13a je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl kvartemí karboxya1kylaminokarbonylalkyl,

R^13a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl, kvartemí heterocyklylalkyl, kvartemí heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A’', S⁺R⁹R¹⁰A a C(O)OM, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; a

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvartemí heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ a SO3R⁹, ·« • * · • · · ··

·· ·· kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³,

SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, C (0) NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴,

NR¹³C (0) NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (0) nr¹³r¹⁴, nr¹³sor¹⁴,

NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹RⁿR¹²A’ kde

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A~, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus

mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A~, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A’, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA S⁺R⁹R¹⁰A~ a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo • · · · · ·

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, atom halogenu, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³,

S⁺R¹³R¹⁴A’, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, CO2R¹³, CN, OM, so2om, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM,

P⁺R⁹R^1:lR¹²A', aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, • · · heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹RⁿR¹²A', S⁺R⁹R¹⁰A’ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A’, PR¹³,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, P⁺R⁹R^1oA' nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami,

zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo,

OR

NR¹³R¹⁴,

SR

S (0) R

NR¹³NR¹⁴R¹⁵,

C(O)NR¹³R¹⁴,

P(OR¹³)OR¹⁴, no₂, co₂r C (0) OM,

CN,

S0₂R

OM,

S0₃R so₂om,

COR¹³,

P (O) R¹³R¹⁴( ¹³, nr¹³or¹⁴, so₂nr¹³r¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A”,

S⁺R¹³R¹⁴A” a N⁺R⁹RⁿR¹²A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

Výhodné sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13a;

R^13a jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl; a

R^13a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxy, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl a NR⁹R¹⁰.

Výhodnější sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13a;

R^13a je alkylarylalkyl; a

R^13a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, • · · · · · · zvolenými ze souboru, zahrnujícího kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl.

Ještě výhodnější v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou OR¹³;

R^13a je alkylfenylalkyl; a

R^13a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl.

Třetí třída obzvláště zajímavých sloučenin je představována těmi sloučeninami obecného vzorce I, ve kterých q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl, a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A’, • · · · ♦ 4 4 4 4 · ·

4 4 4 4 4 4 · · ·

P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A”, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, P⁺R⁹R^1oA” nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke vytvářejí C₃-Ci₀ cykloalkyl;

kterému jsou vázány,

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NOR^1:1, -S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ nebo =CR¹¹R¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a

• · · · ·· ··

CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ a SH nebo

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více 0R^13b, kde R^13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl nebo guanidinyl, a

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze

souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³,

SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴,

NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (0) NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴,

NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹R^UR¹²A^_,

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A~, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A~ a P (0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl,

alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A,

PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A~, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA’ S⁺R⁹R¹⁰A a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

S⁺R¹³R¹⁴A~, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, CO2R¹³, CN, OM, so2om, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM,

COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸. NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A,

P⁺R⁹R¹¹R¹²A”, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) or¹⁷, p⁺r⁹r^ur¹²a·, S⁺R⁹R^1oA~ * ··»» « » · <

99999 · « • 9 9 9 9

99 99 nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A“, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A, PR¹³,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, ,13

OR

NR^NR^R

NR¹³R¹⁴,

SR

S (O) R no₂, co₂r

CN,

S0₂R

0M,

S0₃R so₂om,

NR¹³0R¹⁴,

3Ο₂ΝΡ¹³Ρ¹⁴,

• ·* • · ·	·· *
•	•	•	•	• ·
• » »· *	•	•	• ·	•	•
• ·	•		• ·	•
·*	··		4 *		*·	99

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A,

P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A” a N⁺R⁹RⁿR¹²A“ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

Výhodné sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13b;

R^13b jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, kvarterní heteroarylalkyl a kvarterní heterocyklylalkyl; a

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího heterocyklus, heteroaryl a guanidinyl.

Čtvrtá třída obzvláště zajímavých sloučenin je představována těmi sloučeninami obecného vzorce I, ve kterých q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, • · · · ···· ·· ····· · · · · · kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR

NR⁹R¹⁰,

N⁺R⁹R¹⁰R^wA' .

SR'

S⁺R⁹R¹⁰A~,

P+rSríQrHa-, S(O)R\ SO₂R^a, SO₃R\ CO₂R^s, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkoxyalkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR^SN⁺R⁹R¹⁰A’, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, P⁺R⁹R^1oA’ nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

kterému jsou vázány,

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NOR^1:L, -S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ nebo =CR¹¹R¹², kde Rⁿ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl,

arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 a SH nebo

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více 0R^13b, kde R^13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího 0R^9a, NR^9aR¹⁰, N⁺R^9aR^uR¹²A, SR^9a, S(O)R^9a, SO2R^9a, SO3R^9a, CO2R^9a, CONR^9aR¹⁰, SO2NR^9aR¹⁰, P⁺R^9aR¹⁰R^uA a S⁺R^9aR¹⁰A, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, a kde R^9a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, • · · 4 karboxyalkylamino a karboxyalkylaminoalkyl;

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvartemí heterocyklus, OR³0, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, heterocyklus, cykloalkyl, kvartemí nebo více alkenyl, alkinyl, aryl, kvartemí heterocyklus a heteroaryl mohou být substituovány jednou substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl, atom halogenu, SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, oxo, OR¹³, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, nr¹³r¹⁴,

SR no₂, co₂r

S (O) R¹³, CN, OM, >13

SO₂R so₂om, so₂nr¹³r¹⁴, nr¹³c (O) nr¹⁴r¹⁵,

C(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³co2r¹⁴(

C(O)OM,

OC(O)R

COR nr¹³so₂r¹⁴, nr¹³sonr¹⁴r¹⁵, nr¹³so₂nr¹⁴r¹⁵

OC (O) nr¹³r¹⁴, P (O) r¹³r¹⁴,

NR¹³C (O) R¹⁴, , nr¹³sor¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a^_,

P(OR¹³)OR¹⁴,

S+_r13_r14_a- _a N⁺R⁹R^UR¹²A kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A“, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus,

4 4 4 4 · · · · 4 • 4 · · 4 4 4

44* 44 44 ·· arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A~ a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A‘, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A’, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”,

PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA~ S⁺R⁹R^1oA~ a • · ·· · ·

4

4*4

C (O) OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

S⁺R¹³R¹⁴A', NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, • ·· ·· ·· · · ·· ·· · · · · · · · · • ····· · · · · · · « · · · · * · · · r· · · · ·· ·· · · · · ·

SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM,

COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R^x1R¹²A-,

P⁺R⁹R^xxR¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^X1R¹²A~, SR⁹,

S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A~, S⁺R⁹R^1oA’ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, S0₂, S⁺R¹³A, PR¹³,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A', fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů

- 38 * «I 9 » · » 9 · ··· uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’ nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, ¹³ NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³

OR NR^1JNR^iqR

C (O)NR¹³R¹⁴, P (OR¹³) OR¹⁴,

SR

N0₂, co₂r C(0)0M, COR S⁺R¹³R¹⁴A’ a N⁺R⁹R^uR¹²A~ nebo

CN, ,13

SO₂R^J

OM,

SO₃R^j

SO₂OM, nr¹³or¹⁴,

P (0) R¹³R¹⁴,

SO₂NR¹³R¹⁴,

P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor,

Výhodné sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13b;

R^13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl a alkoxyalkyl; a

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího 0R^9a a NR^9aR¹⁰, a

R^9a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, karboxyheteroaryl a karboxyheterocyklus; a

R¹⁰ je karboxyalkyl.

• · · * * 4 ·» »»

Pátá třída obzvláště zajímavých sloučenin je představována těmi sloučeninami obecného vzorce I, ve kterých q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A”, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA·, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A', P⁺R⁹R^1oA~ nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo ·· 0« 0000 ·0 0000 00 0 · 0 ·

000 00 00

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NOR^1:L, -S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ nebo =CR^UR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(0)R⁹, S02R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více R^13b, kde R^13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, • 4 4 444444 4 4 4

4 4 44 4 4 4 ·4

4 4 4 4 · · 4 ·

444 444 4444 4

4 4444 44 4

444 44 44 44 44 «44 heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyalkylheterocyklyl, NR⁹R^10a, CONR⁹R^10a, SO₂NR⁹R^10a, P⁺R⁹R^10aR¹¹A' a S⁺R⁹R^10aA~, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, kde R^10a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl a heterocyklylalkyl; nebo

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³,

SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, C (0) NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴,

NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴,

NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a

9999

9 ·

9» , Ρ (OR¹³) OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹RⁿR¹²A', kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A“ a P (0) (OR⁷) OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A”, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a φ

♦ ♦

ΦΦΦ φ φ polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~,

PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A“, P(0)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^1:LR¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^1oR¹¹A S⁺R⁹R^1oA a C (O) OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, ·· ··©·

9 9

9

9 9

9 9 9

99 karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

S⁺R¹³R¹⁴A’, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C (0) R¹³, C(0)0M,

P⁺R⁹R¹¹R¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^UR¹²A’, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R^UR¹²A', S⁺R⁹R¹⁰A’ nebo C(0)0M, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní

• ♦ · • · ·	•	• · •	•	•	·· •	• ·
• ··· ·	•	•	•	• ·	•
• »	•	•	• ·	•	•
·· ··		·«	• ·		• ·	• ·

heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR

N⁺R¹³R¹⁴A’,

S, SO, SO₂, fenylen, aminokyselina, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl,

P (0) R¹³,

P+r¹³r¹⁴A’,

S⁺R¹³A~, PR¹³, peptid, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo,

NR¹³R¹⁴, ,13

SR¹³, S(O)R N0₂, CO₂R¹³,

C(O)OM, COR P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R^1XR¹²A· nebo

OR

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, C (0) nr¹³r¹⁴

CN, ,13

SO₂R

OM,

SO₃R¹³, so₂om,

P (0) r¹³r¹⁴, nr¹³or¹⁴( so₂nr¹³r¹⁴,

Výhodné sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

_4

444 4 * 4 *44 4

4 4 4 4 4 4 • 4 44 *4 44

R^a je fenyl substituovaný skupinou OR^13b;

R^13b je alkyl; a

9r,10a ,

R^13b je substituován skupinou NR³R^lua; a

R⁹ je atom vodíku; a

R¹⁰ je heteroarylalkyl.

Šestá třída obzvláště zajímavých sloučenin je představována těmi sloučeninami obecného vzorce I, ve kterých q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹,

NR⁹R¹⁰,

N⁺R⁹R¹⁰R^wA,

SR⁹,

S⁺R⁹R¹⁰A”,

P⁺R⁹R¹⁰R^uA-, S(O)R³, SO2R^s, SO3R\ CO₂R\ CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, • ·· • · kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, P⁺R⁹R^1oA' nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

kterému jsou vázány,

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =N0R^i:l, -S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ nebo =CRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 a SH nebo pil _{a r}12 ₃ρ_Οιθζ_η§ _s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke ·« 0 0 0 0 00 « 0 0 0 0 0

000 00 0 000 0

0 0 0 · «0

00 ·0 00 kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více substitučními skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (0) NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴,

OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO₂R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R^1s a

NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, kde:

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^UR¹²A~, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, p⁺r⁹r¹⁰r^ua-, S⁺R⁹R^1oA' a C(O)OM, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru

• ·» ·· * >	99 9	9	•		4 • ·
»	•
• 999 ·	9	*	• ·	•	9	•
• ·	9	•	• ·	•	9	•
999 99	9 9		* ·	« »		9*9

substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

SO₃R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴,

NR¹³C (O) NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC (O) R¹³, OC (O) NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴,

NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A“ , P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹RⁿR¹²A’, « · • · • · ·

• « · ··· · · • ··

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A\ alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A‘ a P(O) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A”, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A”, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

····· · ··· · • · · ·· · · ··

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA, S⁺R⁹R¹⁰A' a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

S⁺R¹³R¹⁴A, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

COR¹³, OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A,

P⁺R⁹R^1:1R¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹,	SO₂R⁹,	SO₃R⁹,	oxo, CO₂R⁹,	CN, atom halogenu,
CONR⁹R¹⁰,	so₂om,	so₂nr⁹r	¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷,	P⁺R⁹R^uR¹²A, S⁺R⁹R^1oA‘
nebo C(O)OM, a
kde R¹⁸	je	zvolen	ze souboru,	zahrnujícího acyl,

arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, 0X0, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ • · · · · · a C(O)OM,

S0, S0₂, S⁺R¹³A“, PR¹³, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A’, S,

P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, peptid, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, je jeden nebo více atomů uhlíku popřípadě nahrazeno skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A’, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A^_ nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, ,13,-,14 ,13 ,13

OR¹³, NR^1JR¹⁴, SR^1J, S(O)R^1J, SO2R^1J, SO3R^1J, NR^iJ0Rⁱ⁴, ,13 ,13/,,,14

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R^íj, CN, OM, SO2OM, SO₂NR^1JR^1Z1,

C (0) NR¹³R¹⁴, ,13

13_n14

C(0)0M, COR¹³, +_η13_η14_π15_ΏP(O)R¹³R¹⁴, P⁺R^1jR¹⁴R¹⁵A·,

P(OR¹³)OR , S⁺R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹R^i:lR¹²A’ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

Výhodné sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je aryl substituovaný zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího NR¹³C (0) NR¹⁴R¹⁵ a NR¹³CO₂R¹⁴.

Výhodnější sloučeniny v této třídě jsou sloučeniny, ve kterých:

R⁵ je fenyl substituovaný zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího NR¹³C (0) NR¹⁴R¹⁵ a NR¹³CO₂R¹⁴.

Další provedení předloženého vynálezu jsou se dále týkají sloučenin obecného vzorce I, které zahrnují kterékoli z výše uvedených provedení a ve kterých je splněna jedna nebo více následujících podmínek:

(1) R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl. Výhodně jsou R¹ a R²jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího Ci-C6 alkyl. Výhodněji jsou R¹ a R² týž Ci-C6 alkyl. Ještě výhodněji jsou R¹ a R² n-butyl; a/nebo (2) R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a OR⁹ kde R⁹ je definován výše uvedeným způsobem. Výhodně je R³ atom vodíku a R⁴ je OR⁹. Ještě výhodněji je R³ atom vodíku a R⁴ je hydroxy; a/nebo (3) R⁵ je substituovaný aryl. Výhodně je R⁵ substituovaný fenyl. Výhodněji je R⁵ fenyl substituovaný zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího OR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴,

NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (0) NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴,

NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ a NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵ kde R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou jak bylo uvedeno výše. Ještě výhodněji je R⁵ fenyl substituovaný skupinou OR¹³. Ještě výhodněji je R⁵ je fenyl substituován v poloze para nebo meta skupinou OR¹³, kde R¹³obsahuje kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl nebo substituovanou skupinu amino; a/nebo (4) R⁶ je atom vodíku; a/nebo (5) R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl. Výhodně jsou R⁷ a R⁸nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom

vodíku a Ci-Cé vodíku; a/nebo	alkyl.	Ještě výhodněji jsou R a	R⁸ atom
(6) R^x je zvolen ze souboru, zahrnujícího OR¹³ a	nr¹³r¹⁴.
Výhodně je R^x	zvolen	ze souboru, zahrnujícího	alkoxy,

amino, alkylamino a dialkylamino. Ještě výhodněji je R^x je zvolen ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

Předložený vynález se dále týká sloučenin, zvolených ze souboru zahrnujícího následující sloučeniny:

_r2° -R¹®-_r2 1 (Obecný vzorec Dl)

R“

I _R2° -R^1Í-R²¹ (Obecný vzorec DII) • · · · · · · • · · · · ©·· · · ·· · ·

R²²

R²⁰-R¹⁹-R^{2 1} !

(Obecný vzorec DUI) kde R¹⁹ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyetherdiyl, polyalkoxydiyl, uhlovodík, aminokyselina, peptid a polypeptid, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyetherdiyl, polyalkoxydiyl, uhlovodík, aminokyselina, peptid a polypeptid mohou mít popřípadě jeden atom uhlíku nahrazen skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, S0₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, fenylen, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl nebo aryl, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyetherdiyl, polyalkoxydiyl, uhlovodík, aminokyselina, peptid a polypeptid mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, >13

NR¹³R¹⁴

OR

NR^NR^R , C(O)NR¹³R¹⁴, P(OR¹³)OR¹⁴, >13

SR¹³, S (0) R¹N0₂, CO₂R¹³, CN,

C(O)OM, COR¹³, S⁺R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹R^uR¹²A'

SO₂R¹³, SO₃R OM, SO₂OM, P (0) R¹³R¹⁴, ¹³, NR¹³OR¹⁴, so₂nr¹³r¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a, kde R¹⁹ dále obsahuje funkční vazby, kterými je R¹⁹ vázán k r2o, p>2i _nebo ^22 _ve sloučeninách obecného vzorce DII a DUI ♦ · · • · · · · • · • ·· a R²³ ve sloučeninách substituentů R²⁰, R²¹ nebo R“ a R^z thiepinovou skupinu, jak bylo uvedeno výše, která je terapeuticky účinná pro inhibici transportu žlučových kyselin.

obecného .22 vzorce ,23

DUI. Každý ze obsahuje benzoPředložený vynález je se také týká sloučenina obecných vzorců Dl, DII a DUI ve kterých každý ze substituentů r2°, _R2i, r22 _{a r}23 obsahuje benzothiepinovou skupinu obecného vzorce:

(DIV) nebo:

(DIVA)

R^x, q a n jsou jako bylo definováno v obecném vzorci I uvedeném výše a R⁵⁵ je buď kovalentní vazba nebo arylen.

Ve sloučeninách obecného vzorce DIV je obzvláště výhodné, aby každý ze substituentů R²⁰, R²¹ a R²¹ v obecných vzorcích DII a DUI a R²³ v obecném vzorci DUI byly vázány v poloze 7 nebo 8 k R¹⁹. Ve sloučeninách obecného vzorce DIVA je obzvláště výhodné, aby R⁵⁵ obsahoval fenylenovou skupinu, vázanou svým m- nebo p-atomem uhlíku k R¹⁹.

Příklady obecného vzorce Dl zahrnují:

(R^X)q (R*),

·· ·· ···· • · · · · ··· · · · · · • 9 9 9 9

V mnoha dimerních nebo multimerních strukturách diskutovaných výše mohou být benzothiepinové sloučeniny podle předloženého vynálezu používány samostatně nebo v různých kombinacích.

V libovolné sloučenině podle předloženého vynálezu mohou být R¹ a R² ethyl/butyl nebo butyl/butyl.

Další třída zajímavých sloučenin zahrnuje následující sloučeniny:

999

9

9 9

9 9 9

99

9 9

9

9 9

9

O.

so₂nh₂ • · · · · Μ ♦ · · ·

• i>

·· ···· ·· · ···* ······ ··· • 999 9 9 i · · « · « • ········ • 99 ·· ·· ·» ·· ···

• · · · ·9· ·· ··

• 99

O · · t · · ·

9 ·· t : :

• 4 ··»

Předložený vynález se také pro profylaxi nebo léčení týká farmaceutických kompozic onemocnění, ve kterých je • « 0 ····»· · · <9

0 0 0 · · · 0··0 «0000 0 ώ 0 0 0 0 • 0 0000 000 00 000 «0 00 «Ο «00 indikován stav, týkající se transportu žlučových kyselin, jako jsou hyperlipidemické stavy, například ateroskleróza. Takové kompozice mohou obsahovat libovolnou sloučeninu uvedenou výše, samostatně nebo v kombinaci, v množství účinném pro snížení hladiny žlučových kyselin v krvi nebo pro omezení jejich přenosu membránami trávicího systému a farmaceuticky přijatelný nosič, excipient nebo ředidlo.

Předložený vynález se také týká způsobu léčení onemocnění nebo stavů u savců, v to počítaje člověka, ve kterých je indikován transport žlučových kyselin, přičemž tento způsob spočívá v podávání pacientovi, který má potřebu kterékoli z výše popsaných sloučenin, této sloučeniny samotné nebo v kombinaci, v účinném množství v jednotkové dávkové formě nebo jednoduchých dávkách.

Předložený vynález se také týká použití kterékoli z výše popsaných sloučenin, samotné nebo v kombinaci, pro přípravu léčiva pro léčení onemocnění nebo stavu u savců, v to počítaje člověka, ve kterých je indikován transport žlučových kyselin.

Předložený vynález se dále týká přípravy sloučenin podle předloženého vynálezu, který bude detailněji diskutován dále.

Další obor aplikací předloženého vynálezu bude zřejmý z detailního popisu, který bude popsán dále. Je však zřejmé, že následující detailní popis a příklady, které ukazují výhodná provedení předloženého vynálezu, jsou uvedeny pouze pro ilustraci, protože je možné provést různé obměny • ·· ·* ··»· ·· • · · « ♦ · « «· · ft · « · · · · · • #♦···.·· ·« » · 4 «· · » · * «»· a modifikace, aniž by došlo k odchýlení od ducha a rozsahu předloženého vynálezu.

Detailní popis předloženého vynálezu

Následující detailní popis je podán jako pomoc odborníkovi v oboru pro provádění předloženého vynálezu. Tento popis však žádným způsobem neomezuje předložený vynález neboť odborník může provést obměny a modifikace zde uvedených provedení a niž by došlo k vybočení z ducha a rozsahu předloženého vynálezu.

Obsah všech zde uváděných referencí včetně všech referencí uváděných v těchto primárních referencích je v této přihlášce zahrnut ve své celistvosti jako reference.

Definice

Pro usnadnění pochopení následujícího detailního popisu jsou podány následující definice:

Alkyl, alkenyl, a alkinyl, pokud není uvedeno jinak, jsou v předloženém vynálezu uhlovodíky s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím jeden až dvacet atomů uhlíku v případě alkylu nebo dva až dvacet atomů uhlíku v případě alkenylu a alkinylu a proto zahrnují například, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl a ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl a ethinyl, propinyl, butinyl, pentinyl nebo hexinyl a jejich isomery.

Aryl znamená plně nenasycený mono- nebo multikruhový

ΊΟ karbocyklus, který zahrnuje neomezujícím způsobem substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl nebo anthracenyl.

Heterocyklus znamená nasycený nebo nenasycený mono- nebo multikruhový karbocyklus, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku mohou být nahrazeny atomy N, S, P nebo 0. To zahrnuje například následující struktury:

ve kterých Z, Z', Z nebo Z' ' ' představují C, S, P, 0 nebo N, s tím, že alespoň jeden ze Z, Z', Z nebo Z ' je jiný než atom uhlíku, ale není 0 nebo S, pokud je vázán k jinému atomu Z dvojnou vazbou nebo pokud je vázán k jinému atomu 0 nebo S. Kromě toho se rozumí, že případně substituenty jsou vázány k Z, Z', Z nebo Z''' pouze pokud je jím C.

Výraz heteroaryl znamená plně nenasycený heterocyklus.

V heterocyklu nebo heteroarylu může být místo vazby k uvažované molekule heteroatom nebo jiné místo kruhu.

Výraz kvarterní heterocyklus znamená heterocyklus, ve kterém jeden nebo více heteroatomů, například 0, N, S nebo P, mají takový počet vazeb, že je kladně nabit. Místo vazby kvarterního heterocyklu k uvažované molekule může • ·· ·· ···· ·♦ • · · · 9 · · ··* ····«· ·· • «« · · « · * · · · být heteroatom nebo jiné místo kruhu.

Výraz kvarterní heteroaryl znamená heteroaryl, ve kterém jeden nebo více heteroatomů, například 0, N, S nebo P, mají takový počet vazeb, že je kladně nabit. Místo vazby kvarterního heteroarylu k uvažované molekule může být heteroatom nebo jiné místo.

Výraz atom halogenu znamená atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.

Výraz halogenalkyl znamená alkyl substituovaný jedním nebo více atomy halogenu.

Výraz cykloalkyl znamená mono- nebo multikruhový karbocyklus, ve kterém každý kruh obsahuje tři až deset atomů uhlíku a ve kterém každý kruh může obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb. Příklady zahrnují zbytky jako jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklOHexyl, cykloalkenyl a cyklOHeptyl. Výraz cykloalkyl kromě toho zahrnuje spirosystémy, ve kterých cykloalkylový kruh obsahuje uhlíkový atom kruhu společný se sedmičlenným heterocyklickým kruhem benzothiepinu.

Výraz diyl znamená dvouvaznou skupinu, která má dvě místa vazby k uvažované molekule.

Výraz oxo znamená dvojitě vázaný atom kyslíku. Výraz polyalkyl znamená rozvětvený nebo přímý uhlovodíkový řetězec, který má molekulovou hmotnost až do přibližně 20000, výhodněji do přibližně 10000, nejvýhodněji do • · · ·

• ♦ · · • ·♦ ·· «· přibližně 5000.

Výraz polyether znamená polyalkyl, ve kterém jeden nebo více atomů uhlíku jsou nahrazeny atomem kyslíku, přičemž polyether má molekulovou hmotnost až do přibližně 20000, výhodněji do přibližně 10000, nejvýhodněji do přibližně 5000.

Výraz polyalkoxy znamená polymer alkylenoxidů, ve kterém polyalkoxy má molekulovou hmotnost až do přibližně 20000, výhodněji do přibližně 10000, nejvýhodněji do přibližně 5000.

Výraz cykloalkyliden znamená mono- nebo multikruhový karbocyklus, ve kterém atom uhlíku v kruhové struktuře je vázán dvojnou vazbou k atomu, který není v kruhové struktuře.

tri nebo molekulovou například,

Výraz uhlovodík znamená mono-, di-, polysacharid, kde polysacharid může mít hmotnost až do přibližně 20000, hydroxypropylmethylcelulóza nebo chitosan. Výraz peptid znamená polyaminokyselinu obsahující do přibližně 100 aminokyselinových jednotek.

Výraz polypeptid znamená polyaminokyselinu, obsahující od přibližně 100 aminokyselinových jednotek do přibližně 1000 aminokyselinových jednotek, výhodněji od přibližně 100 aminokyselinových jednotek do přibližně 750 aminokyselinových jednotek, nejvýhodněji od přibližně 100 aminokyselinových jednotek do přibližně 500 * · ♦ · · * • · · « * • ··· » · φ « « « · ··» 9· ·♦ • · * ·* aminokyselinových jednotek.

Výraz alkylamoniumalkyl znamená NHS skupinu nebo mono-, di- nebo tri-substituovanou aminovou skupinu, kterákoli z nich je vázána k alkylu, kde přitom uvedený alkyl je vázán k uvažované molekule.

Výraz triazolyl zahrnuje všechny poziční isomery. Ve všech dalších heterocyklech a heteroarylech, které obsahují více než jeden kruhový heteroatom a u kterých jsou možné isomery, takové isomery spadají do definice uvedeného heterocyklu a heteroarylu.

Výraz sulfo znamená sulfo skupina, -SO₃H nebo její soli.

Výraz sulfoalkyl znamená alkylovou skupinu, ke které je vázána sulfonátová skupina, kde přitom uvedený alkyl je vázán k uvažované molekule.

Výraz arylalkyl znamená aryl-substituovaný alkylový zbytek jako benzyl. Výraz alkylarylalkyl znamená arylalkylový zbytek, který je substituován na arylové skupině jednou nebo více alkylovými skupinami.

Výraz heterocyklylalkyl znamená alkylový zbytek, který je substituován jednou nebo více heterocyklickými skupinami. Výhodné heterocyklylalkylové zbytky jsou nižší heterocyklylalkylové zbytky, které obsahují jednu nebo více heterocyklických skupin vázaných k alkylovému zbytku, který má od jednoho do deseti atomů uhlíku.

i t t •4« 44 4 • «««4 · · 4 • 44 44 44 44 *44

Výraz heteroarylalkyl znamená alkylový zbytek, který je substituován jednou nebo více heteroarylovými skupinami. Výhodné heteroarylalkylové zbytky jsou nižší heteroarylalkylové zbytky, které mají jednu nebo více heteroarylových skupin vázaných k alkylovému zbytku, který má od jednoho do deseti atomů uhlíku.

Výraz kvarterní heterocyklylalkyl znamená alkylový zbytek, který je substituován jednou nebo více kvarterními heterocyklickými skupinami. Výhodné kvarterní heterocyklylalkylové zbytky jsou nižší kvarterní heterocyklylalkylové zbytky, které mají jednu nebo více kvarterních heterocyklických skupin vázaných k alkylovému zbytku, který má od jednoho do deseti atomů uhlíku.

Výraz kvarterní heteroarylalkyl znamená alkylový zbytek, který je substituován jednou heteroarylovými skupinami, heteroarylalkylové zbytky jsou nebo více Výhodné 'nizsi kvarterními kvarterní kvarterní heteroarylalkylové zbytky, které mají jednu nebo více kvarterních heteroarylových skupin vázanou k alkylovému zbytku, který má od jednoho do deseti atomů uhlíku.

Výraz alkylheteroarylalkyl znamená heteroarylalkylový zbytek, který je substituován jednou nebo více alkylovými skupinami. Výhodné alkylheteroarylalkylové zbytky jsou nižší alkylheteroarylalkylové zbytky s alkylovými částmi, které mají od jednoho do deseti atomů uhlíku.

Výraz alkoxy znamená alkylový zbytek, který je vázán ke zbytku molekuly prostřednictvím atomu kyslíku, jako je • ·4 44 4444 44 4 *« » « 9 9 4 «44« • «4« 444 4444 4 « 4 4 4 · · 4 4 4

4 44 «4 44 44 444 zbytek methoxy. Výhodnější alkoxy zbytky jsou nižší alkoxy zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, iso-propoxy, butoxy a terč.-butoxy.

Výraz karboxy znamená karboxy skupinu, -CO₂H nebo její soli.

Výraz karboxyalkyl znamená alkylový zbytek, který je substituován jednou nebo více karboxy skupinami. Výhodné karboxyalkylový zbytky jsou nižší karboxyalkylové zbytky, které mají jednu nebo více karboxy skupin vázaných k alkylovému zbytku, který má jeden až šest atomů uhlíku.

Výraz karboxyheterocyklus znamená heterocyklický zbytek, který je substituován jednou nebo více karboxy skupinami.

Výraz karboxyheteroaryl znamená heteroarylový zbytek, který je substituován jednou nebo více karboxy skupinami.

Výraz karboalkoxyalkyl znamená alkylový zbytek, který je substituován jednou nebo více alkoxykarbonylovými skupinami. Výhodné karboalkoxyalkylové zbytky jsou nižší karboalkoxyalkylové zbytky, které mají jednu nebo více alkoxykarbonylových skupin vázaných k alkylovému zbytku, který má jeden až šest atomů uhlíku.

Výraz karboxyalkylamino znamená aminový zbytek, který je mono- nebo di-substituován karboxyalkylem. Výhodně je karboxyalkylový substituent nižší karboxyalkylový zbytek, ve kterém karboxy skupina je vázána k alkylovému

• 4« • 4 ·	♦	• 4 •	4 4 · · «	» 4	4 4
4	4
4 9··	• ·	4	4	4 4	4
9 4	•	•	• 4	4	4
4 4 * ·		• 4	• 4		• 4	4 4

zbytku, který má jeden až šest atomů uhlíku.

Výraz účinná sloučenina znamená sloučeninu podle předloženého vynálezu, která inhibuje transport žlučových kyselin.

Pokud jsou používány v kombinaci, například alkylaryl nebo arylalkyl, jednotlivé výrazy uvedené výše mají výše uvedené významy.

Výraz inhibitor transportu žlučových kyselin znamená sloučeninu, která je schopna inhibovat absorpci žlučových kyselin ze střeva do oběhového systému savců, jako je člověk. To zahrnuje zvýšení fekální exkrece žlučových kyselin, stejně tak jako snížení koncentrací cholesterolu a cholesterolesteru v krevní plasmě nebo séru a konkrétněji snížení hladiny LDL a VLDL cholesterolu. Stavy nebo onemocnění, které jsou příznivě ovlivněny při profylaxi nebo léčení inhibici transportu žlučových kyselin zahrnují například a hyperlipidemické stavy jako je ateroskleróza.

Sloučeniny

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou mít alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a proto zahrnují racemáty a stereoisomery, jako jsou diastereomery a enantiomery a to jak v čisté formě, tak ve směsi. Takové stereoisomery mohou být připraveny obvyklými způsoby, buď reakcí enantiomerního výchozího materiálu nebo separací isomerů sloučenin podle předloženého vynálezu.

»© ·· ···· ·· • · · · ·«··

Isomery mohou zahrnovat geometrické isomery, například cis isomery nebo trans isomery podél dvojné vazby. Všechny takové isomery spadají mezi sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu také zahrnují tautomery.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, jak jsou diskutovány dále, zahrnují své soli, solváty a prekurzory.

Syntéza sloučenin

Výchozí materiály pro použití při přípravě sloučenin podle předloženého vynálezu jsou známy nebo mohou být připraveny obvyklými způsoby, známými odborníkům a nebo analogicky způsobům podle stavu techniky.

Obecně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu připraveny níže popsanými způsoby.

Například, jak je ukázáno ve Schématu I, reakce aldehydu II s formaldehydem a hydroxidem sodným poskytuje hydroxyaldehyd III, který se přemění na mesylát IV se methansulfonylchloridem a triethylaminem způsobem, podobným způsobu, který je popsán v Chem. Ber. 98, 728-734 (1965). Reakce mesylátu IV s thiofenolem V, připraveným způsobem popsaným ve WO 93/16055, v přítomnosti triethylaminu, poskytuje keto-aldehyd VI, který může být cyklizován reagentem, připraveným z chloridu zinečnatého a

• *· • · «	9	99 •	·« « · 9	99	• ·
9	•
• *♦· ·	9	•	9	9 9	•
• 9	9	•	9 9	9	•
9 9 99		··	9 9	9 9		• *

titaničitého zahříváním na teplotu zpětného toku ethylenglykol dimethyletheru (DME), pro získání směsi 2,3dihydrobenzothiepinu VII a dvou racemických steroisomerů benzothiepin-(5H)-4-onu VIII, pokud R¹ a R² nejsou ekvivalentní. Oxidace VII 3 ekvivalenty kyseliny m-chlorperbenzoové (MCPBA) dává isomerické sulfon-epoxidy IX, které po hydrogenaci paládiem na uhlí jako katalyzátoru dává směs čtyř racemických stereoisomerů 4-hydroxy2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-l,1-dioxidů X a dvou racemických stereoisomerů 2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxidů XI, pokud R¹ a R² nejsou ekvivalentní.

Opticky aktivní sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny použití opticky aktivního výchozího materiálu III nebo separací sloučenin X optickými separačními činidly dobře známými v oboru a popsanými například v J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42, 2781 (1977) a ibid., 44, 4891 (1979).

• 44 4 4 4	4	44 4	• · 4 4 •	44 •	4	4 4
• 444	• 4	•	4	• ·	4
• 4	•	•	• *	•	4
• · 44		44	• 4	4 4		4 4

Schéma 1

HCOH

NaOH

SI (Ms=methansulfonylová skupina)

Alternativně může být keto-aldehyd VI, kde R² je H, připraven reakcí thiofenolu V se 2-substituovaným akroleinem.

• ·· ·* ♦··· «· ···· · · · · · ·

Benzothiepin-(5H)-4-on VIII může být oxidován pomocí MCPBA pro získání benzothiepin-(5H)-4-on-l,1-dioxidu XII, který může být redukován borhydridem sodným pro získání čtyř racemických stereoisomerů X. Dva stereoisomery X, Xa a Xb, které mají OH skupinu a R⁵ na opačných stranách benzothiepinového kruhu, mohou být přeměněny na další dva isomery X, Xc a Xd, které mají OH skupinu a R⁵ na téže straně benzothiepinového kruhu, reakcí v methylenchloridu s 40-50 % hydroxidem sodným v přítomnosti katalyzátoru přenosu fáze (PTC). Transformace může také být prováděna v terč.-butoxidu draselném v THF.

• · *· ··♦· • · • · · · * · · ♦ ·· · · · · · · · · • · · · · · · φ ·· ·· ♦· ·· ···

Yffl ZE

NaOH

-►

PTC/CH₂C1₂

MCPBA - kyselina m-chlorperbenzoová PTC = katalyzátor přenosu fáze kde R¹⁼butyl, R²=ethyl, R⁵=fenyl, X=H, q 6a = Xa

6b = Xb

6c = Xc

6d = Xd

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, kde R⁵ je OR, NRR' a S(O)_nR a R⁴ je hydroxy, mohou být připraveny reakcí epoxidu IX, kde R⁵ je H, s thiolem, alkoholem a aminem v přítomnosti báze.

♦ 4 4 4

4 4 4 * • < · ♦ · 4 4 • Μ 4 4 t · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4

4· 44 «4 «4

Jiná cesta pro přípravu Xc a Xd podle předloženého vynálezu je ukázána ve Schématu 2. Sloučenina VI se oxiduje na sloučeninu XIII dvěma ekvivalenty kyseliny mchlorperbenzoové. Hydrogenolýza sloučeniny XIII paládiem na uhlí poskytuje sloučeninu XIV, která může být cyklizována buď terč.-butoxidem draselným nebo hydroxidem sodným za podmínek přenosu fáze na směs Xc a Xd. Separace Xc a Xd může být dosažena buď HPLC nebo frakční krystalizací.

Thiofenoly XVIII a V použité podle předloženého vynálezu mohou také být připraveny postupem podle Schématu 3. Alkylace fenolu XV arylmethylchloridem v nepolárním rozpouštědle způsobem popsaným v J. Chem. Soc., 2431-2432 (1958) dává ortho substituovaný fenol XVI. Fenol XVI může být přeměněn na thiofenol XVIII přes thiokarbamát XVII způsobem popsaným v J. Org. Chem., 31, 3980 (1966). Fenol XVI se nejprve nechá reagovat s dimethyl thiokarbamoyl chloridem a triethylaminem pro získání thiokarbamátu XVII, který se tepelně přesmykne při teplotě 200-300 °C a získaný produkt se hydrolyzuje hydroxidem sodným pro získání thiofenolu XVIII. Podobně může také být thiofenol V připraven z 2-acylfenolu XIX přes meziprodukt thiokarbamát XX.

- 83 * ·· ·· *· · 4 • · · · 4 4 « • 4«4 4 · V « « · 4 · · · ··· ·* 44 4»

Schéma 2

/Terc.-butoxid draselný

Schéma 4 ukazuje další cestu pro získání benzothiepin-1,1dioxidů Xc a Xd vycházejíce z thiofenolu XVIII. Sloučenina XVIII se může nechat reagovat s mesylátem IV pro získání sulfid-aldehydu XXI. Oxidace XXI dvěma ekvivalenty MCPBA poskytuje sulfonaldehyd XIV, který může být cyklizován terč.-butoxidem draselným na směs Xc a Xd. Cyklizace sulfid-aldehydu terč.-butoxidem draselným také dává směs benzothiepinu XXII.

• ·« 0 0 ·	··	00 »· 0	•	• 0	0	0 0
0	0
i ···	• 0	•	• «	0		0
• · • 9 ··	0	• • 0	0 0 *·	0		0	« 0

Schéma 4

Příklady sloučenin podle předloženého vynálezu obsahujících amin a hydroxylamin mohou být připraveny způsobem, který je znázorněn ve Schématu 5 a Schématu 6. 2-Chlor-4-nitrobenzofenon se redukuje triethylsilanem a kyselinou trifluormethansulfonovou na 2-chlor-4nitrodifenylmethan 32. Reakce 32 s lithiumsulfidem, následovaná reakcí vzniklého sulfidu s mesylátem IV dává sulfid-aldehyd XXIII. Oxidace XXIII 2 ekvivalenty MCPBA poskytuje sulfon-aldehyd XXIV, který může být redukován hydrogenací na hydroxylamin XXV. Ochrana hydroxylaminu XXV

- 85 99 9999 ·· ·· »··· ·$ > · i 9 · · · > · · · 9 · · >99 · · 9 9999 • 9 9 9 9 9 9

99 99 99 di-terc.-butyldikarbonátem dává butoxykarbonyl)hydroxylamino derivát XXVI, terč.-butoxidem butoxykarbonylové hydroxylaminových aminové deriváty

N,O-di-(terč.Cyklizace XXVI terč.draselným a odstranění ochranné skupiny dává směs derivátů XXVIIc a XXVIId. Primární XXXIIIc a XXXIIId mohou také být připraveny další hydrogenací XXIV nebo XXVIIc a XXVIId.

Schéma 5 :ι

no₂

2-chlor-5-nitrobenzofenon

HOHN

1. terc.-butoxid draselný

2. zpracování kyselinou kde R³jeH nhoh

XXV

Pd/C-H₂100 psi 50 °C θ² 1 S-^R _HNO0<

^H2^N i v

R Pii xxxníc

HOHN

H?N

Ve Schématu 6 je redukce sulfon-aldehydu XXV vodíkem, následované redukční alkylací výsledného amino derivát vodíkem a aldehydem, katalyzovanou paládiem na uhlí ve stejné reakční nádobě, poskytuje substituovaný aminový derivát XXVIII. Cyklizace XXVIII terč.-butoxidem draselným poskytuje směs substituovaných amino derivátů podle vynálezu XXIXc a XXIXd.

• ••4 · · · 4 · · · ······ ···

44444 4 444 4 · ········ • 4· ·4 ·· · · ·Ο ·44

XXIXd

Schéma 7 popisuje jeden ze způsobů přidání substituentu k arylovému kruhu v poloze 5 benzothiepinu. Jodinace 5fenylového derivátu XXX jodem katalyzovaná triflátem rtuťnatým dává jodový derivát XXXI, který po karbonylaci katalyzované paládiem a v alkoholu poskytuje karboxylát XXXII. Hydrolýza karboxylátu a derivatizace výsledné kyseliny na deriváty kyseliny jsou dobře známy ze stavu ř 4 4 · · 4 · 4 • · · · · 4 444 4 • · 4 4 · 4 4

44 · 4 44 4 techniky.

Schéma 7 (R^XV

Pd katalyzátor co/r⁷oh 100 °c (RV

Zkratky používané v dalším popisu jsou následující:

THF - tetrahydrofuran

PTC - katalyzátor fázového přenosu ♦ ·· · · · · «4 · · «··

Aliquart 336 - methyltrikaprylylamoniumchlorid

MCPHA - kyselina m-chlorperbenzoová

Celit - druh křemelinové filtrační látky

DMF - dimethylformamid

DME - -ethylenglykol dimethylether

BOC - terč.-butoxykarbonylová skupina

Me - methyl

Et - ethyl

Bu - butyl

EtOAc - ethylacetát

Et₂O - diethylether

CH₂C1₂ - methylenchlorid

MgSO₄- síran horečnatý

NaOH - hydroxid sodný

CH3OH- methanol

HC1 - kyselina chlorovodíková

NaCl - chlorid sodný

NaH - hydrid sodný

LAH - hydrid lithno-hlinitý

LiOH - hydroxid lithný

Na₂SO3 - siřičitan sodný

NaHCO₃ - hydrogenuhličitan sodný

DMSO - dimethylsulfoxid

KOSiMe₃ - trimethylsilanolát draselný

PEG - polyethylenglykol

MS - hmotová spektrometrie

HRMS - hmotová spektrometrie s vysokým rozlišením

ES - elektrospray

NMR - nukleární magnetická rezonanční spektroskopie

GC - plynová chromatografie • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 · · 4 4··

444 44 4 44 • ··· 4 4 4 444 4

MPLC - střednětlaká chromatografie

HPLC - vysokotlaká chromatografie

RPHPLC - vysokotlaká chromatografie s obrácenými fázemi RT - teplota okolí h nebo hr - hodina min - minuta enantiomericky obohacený (enantiomerically enriched e.e.) znamená, že jeden enantiomer nebo skupina diastereomerů převažuje nad doplňkovým enantiomerem nebo skupinou diastereomerů. Enantiomerické obohacení směsi enantiomerů je vypočítáváno dělením koncentrace převažujícího enantiomerů koncentrací druhého enantiomerů, násobením podílu 100 a vyjádřením výsledku v procentech. Enantiomerické obohacení může být od přibližně 1 % do přibližně 100 %, výhodně od přibližně 10 % do přibližně 100 % a výhodněji od přibližně 20 % do 100 %.

R¹ a R² mohou být zvoleny mezi substituovanými a nesubstituovanými Ci až Cio alkyly, kde substituent nebo substituenty mohopu být zvoleny ze souboru zahrnujícího alkylkarbonyl, alkoxy, hydroxy a heterocykly obsahujícími dusík, připojenými k Ci až Ci₀ alkylu etherovou vazbou. Substituenty na uhlíkovém atomu 3 mohou zahrnovat ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isobutyl, isopropyl,

CH₂C (=0) C₂H₅, -CH₂OC₂H₅ a -CH₂O (4-pikolin) . Ethyl, n-propyl, n-butyl a isobutyl jsou výhodné. U jistých obzvláště výhodných sloučenin podle předloženého vynálezu jsou substituenty R¹ a R² identické, například n-butyl/n-butyl, takže sloučenina je achirální na uhlíkovém atomu 3. Eliminace optického isomerismu na uhlíkovém atomu 3 zjednodušuje volbu, syntézu, separaci a kontrolu kvality ··· · ·· sloučenin, používaných pro inhibici transportu žlučových kyselin.

Jak u sloučenin, které mají chirální uhlíkový atom 3, tak i u sloučenin, které mají achirální uhlíkový atom 3 mohou substituenty (R^x) na benzo-kruhu zahrnovat atom vodíku, aryl, alkyl, hydroxy, atom halogenu, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, halogenalkyl, halogenalkoxy, (N)-hydroxykarbonylalkylamin, halogenalkylthio, halogenalkylsulfinyl, halogenalkylsufonyl, amino, Nalkylamino, N,N-dialkylamino, (N)-alkoxykarbamoyl, (N)aryloxykarbamoyl, (N)-aralkyloxykarbamoyl, trialkylamonium (obzvláště s halogenidovým protiiontem), (N)-amido, (N)alkylamido, -N-alkylamido, -N,N-dialkylamido, (N)halogenalkylamido, (N)-sulfonamido, (N)-alkylsulfonamido, (N)-halogenalkylsulfonamido, karboxyalkyl-amino, trialkylamoniovou sůl, kyselinu (N)-karbamovou, alkyl nebo benzyl ester, N-acylamin, hydroxylamin, halogenacylamin, uhlovodík, thiofen a trialkyl amoniovou sůl, s karboxylovým nebo hydroxy substituentem na jednom nebo více alkylových substituentů, alkylenový můstek s kvarterní amoniovou solí na něm substituovanou, [0 (CH₂) _w] _x-X, kde x je 2 až 12, w je 2 nebo 3 a X je atom halogenu nebo kvarterní amoniová sůl a (N)-dusík obsahující heterocyklus, kde atom dusíku v uvedeném heterocyklu je popřípadě kvaternizován. Mezi výhodné skupiny, které mohou substituovat R^x jsou methyl, ethyl, isopropyl, terč.-butyl, hydroxy, methoxy, ethoxy, isopropoxy, methylthio, jod, brom, fluor, methylsulfinyl, methylsulfonyl, ethylthio, amino, hydroxylamin, Nmethylamino, N,N-dimethylamino, N,N-diethylamino, (N) 93 benzyloxykarbamoyl, trimethylamonium, A , -NHC(=O)CH₃, karboxyethylamino, (N)-N-methylazetidinium (N)-N-methylpyridinium N-N'-methylpiperazinyl, (N)A“, A’, (N) —

NHC(=O)C₅2Hu, -NHC(=O)C₆Hi₃, morfolinyl, (N)-azetidinyl, (N)-pyrrolidinyl, pyrrolyl, (N)-N-methylmorfolinium A' a brommethylamido, (N)-N-hexylamino, thiofen, -N⁺ (CH₃)₂CO₂H I', -NCH₃CH₂CO₂H, - (N) -N' -dimethylpiperazinium I', (N)terc.-butyloxykarbamoyl, (N)-methylsulfonamido, (N)—Ν’— methylpyrrolidinium a -(OCH₂CH₂) ₃I, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont. Benzo kruh může být monosubstituován v poloze 6, 7 nebo 8 nebo disubstituován v polOHách 7 a 8.

Spadají sem také jsou 6,7,8-trialkoxy sloučeniny, například 6,7,8-trimethoxy sloučeniny. Množství dalších substituentů může být výhodně přítomno v polOHách 6, 7, 8, a/nebo 9 na benzo kruhu, v to počítaje například guanidinyl, cykloalkyl, uhlovodíky (například 5- nebo 6monosacharid), peptid a kvarterní amoniové soli, vázané ke kruhu prostřednictvím póly(oxyalkylen)ových vazeb, například - (OCH₂CH₂) _XN⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, kde x je 2 až 10.

V dalších sloučeninách podle předloženého vynálezu jsou R⁵a R⁶ nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a na kruhovém atomu uhlíku substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, thiofen, pyridin, pyrrol, thiazol, imidazol, pyrazol, pyrimidin, morfolin, N-alkylpyridiniuirt, N-alkylpiperazinium, N-alkylmorfolinium nebo furan, jejichž substituent nebo substituenty jsou zvoleny ze atom halogenu, hydroxyl, amino, amoniové souboru, zahrnujícího trihalogenalkyl, alkoxy, dialkylamino, kvarterní

N-alkylamino, N,Nsoli a Ci až C₄ alkylenový můstek, na kterém je substituována kvarterní «· ·· 4··· «4

444 44 44 44 44 4 44 amoniová sůl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy a arylkarbonyloxy, (0,0)-dioxyalkylen, [0(CH₂)_w]xX< kde x je 2 až 12, w je 2 nebo 3 a X zahrnuje atom halogenu nebo kvarterní amoniovou sůl, thiofen, pyridin, pyrrol, thiazol, imidazol, pyrazol nebo furan. Arylová skupina R⁵ nebo R⁶ je výhodně fenyl, fenylen nebo benzentriyl, která může být nesubstituována, monosubstituována nebo disubstituována. Jako skupiny, které mohou představovat substituenty na arylovém kruhu R⁵ nebo R⁶ jsou fluor, chlor, brom, methoxy, ethoxy, isopropoxy, trimethylamonium (výhodně s jodidem nebo chloridem jako protiiontem), methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, formyl, acetyl, propanoyl, (N)-hexyldimethylamonium, hexylentrimethylamonium, tri(oxyethylen)jodid a tetra(oxyethylen)trimethyl-amonium jodid, každý substituovaný v poloze para, meta nebo obou na arylovém kruhu. Další substituenty, které mohou být přítomny na fenylenu, benzentriylu nebo dalších aromatických kruzích zahrnují 3,4-dioxymethylen (5-členný kruh) a 3,4dioxyethylen (β-členný kruh). Mezi sloučeninami, u kterých byly prokázány nebo mohou být prokázány žádoucí vlastnosti inhibice transportu žlučových kyselin jsou sloučeniny, u kterých R⁵ nebo R⁶ je jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího fenyl, p-fluorfenyl, m-fluorfenyl, p-hydroxyfenyl, mhydroxyfenyl, p-methoxyfenyl, mmethoxyfenyl, p-N,Ndimethylaminofenyl, m-N,N-dimethylaminofenyl, I p-(CH3)3N⁺-fenyl, I m-(CH3) ₃N⁺-fenyl, 1’ m- (CH3) 3-N⁺-CH2CH₂(OCH₂CH₂)₂-O-fenyl, 1' p (CH₃) ₃-N⁺-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂) ₂-O-fenyl, I m- (N,N-dimethylpiperazinium) -(Ν') -CH₂- (OCH₂CH₂) 2-0fenyl, 3-methoxy-4-fluorfenyl, thienyl-2-yl, 5chlorthienyl-2-yl, 3,4-difluorfenyl, I p-(N,N95 ···«· · · · « · dimethylpiperazinium) -(Ν') -CH₂- (OCH₂CH₂) ₂-O-fenyl, 3-fluor4-methoxyfenyl, 4-pyridinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, Nmethyl-4-pyridinium, I“ N-methyl-3-pyridinium, 3,43,4-dioxyethylenfenyl a pVýhodné sloučeniny zahrnují dioxymethylenfenyl, methoxykarbonylfenyl.

sloučeniny 3-ethyl-3-butyl a 3-butyl-3-butyl, která každá nese výše uvedené výhodné R⁵ substituenty v kombinaci s R^xsubstituenty, ukázanými v tabulce 1. Je obzvláště výhodné, aby jeden, ale ne oba R⁵ a R⁶ byly atom vodíku.

Je obzvláště výhodné, aby R¹ a R⁶ byly atom vodíku, aby R³a R⁵ nebyly atom vodíku a aby R³ a R⁵ byly orientovány stejným směrem vzhledem k rovině molekuly, to jest oba v a- nebo oba v β-konf iguraci. Je dále výhodné, když R² je butyl a R¹ je ethyl, aby R¹ měl stejnou orientaci vzhledem k rovině molekuly jako mají R¹ a R⁵.

V Tabulce 1A jsou uvedeny ilustrace kombinací R¹/R², R⁵/R⁶ a R^x.

Tabulka 1A: Alternativní skupiny R

R^X,R² R³,R⁴ R⁵ (R^x)q

Ethyl HO- Ph- 7-methyl « 4 • · 4 4 4 4 4

44*44 4 444 4 • 4 4 4 4 4 4

44 44 44

n-propyl H-	p-F-Ph-	7-ethyl
n-butyl	m-F-Ph-	7-iso-propyl
n-pentyl	p-CH₃O-Ph-	7-terc.-butyl
n-hexyl	p-CH₃O-Ph-	7-OH
iso-propyl	m-CH₃O-Ph-	7-OCH₃
iso-butyl	p-(CH₃)₂N-Ph-	7-0(iso-propyl)
iso-pentyl	m-(CH₃)₂N-Ph-	7-SCH3
CH₂C(=0)C₂H₅	1', p— (CH₃) ₃-N⁺-Ph-	7-SOCH3
ch₂oc₂h₅	I',m- (CH₃) ₃-N⁺-Ph-	7-SO₂CH₃
CH₂CH(OH)C₂H_s	I, p- (CH₃) ₃-n⁺-ch₂ch₂	7-SCH2CH3
CH₂O-(4-pikolin)	(OCH₂CH₂) ₂-O-Ph-	7-NH₂
	I', m-(CH₃) ₃-N⁺-Ph-	7-NHOH
	(OCH₂CH₂) ₂-O-Ph-	7-NHCH3
	I', p- (CH; ) ; -N⁺-CH₂CH₂-	7-N-(CH₃)₂
	(OCH₂CH₂) 2-O-Ph-	7-N⁺(CH₃)₃, r
	I’, p-(N,N-	7-NHC(=O)CH₃
	dimethylpiperazin)-	7-N- (CH2CH3) ₂
	(Ν' ) -CH₂- (OCH₂CH₂) ₂-0-	7-NMeCH₂CO₂H
	Ph-	7-N⁺ (Me) ₂CH₂CO₂H, I
	I, m-(N,N-	7-(N)-morfolin
	dimethylpiperazin)-	7- (N)-azetidin
	(Ν' ) -CH₂- (OCH₂CH₂) 2-0-	7-(N)-N-
methylazetidinium,	I
	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
	m-F, p-CH₃O-Ph-	7-(N)-N-methyl-
	3, 4, dioxymethylene-Ph	pyrrolidinium,
	m-CH₃0-, p-F-Ph-	7-(N)-N-methyl-
	4-pyridin	morfolinium, I
methylpiperazin	N-methyl-4-pyridinium, 1'	7-(Ν)-N'-
	3-pyridin	7-(Ν)-N'-
	N-methyl-3-pyridinium, .1'	dimethylpiperazinium,
	2-pyridin	7-NH-CBZ
	p-CH₃O2C-Ph-	7-NHC(0)C₅2Hn
	thienyl-2-yl	7-NHC(0)CH₂Br
	5-Cl-thienyl-2-yl	7-NH-C(NH)NH₂ 7- (2)-thiofen 8- methyl 8-ethyl 8-iso-propyl 8-terc.-butyl

« * ·· ··· ·

4 4 4 4 • · * · ·

44 4 4 4 4 • 4««4

44 4« 44

8-OH 8-OCH3

8-0(iso-propyl)

8-SCH3

8-SOCH3

8-SO2CH3

8-SCH2CH3

8-NH2

8-NHOH

8-NHCH3

8-N-(CH₃) 2

8-N⁺(CH₃)3 1'

8-NHC(=0)CH₃8-N-(CH2CH3) 2 8-NMeCH₂CO₂H 8-N⁺(Me)2CH2CO2H, I

8-(N)-morfolin 8- (N)-azetidin 8-(N)-Nmethylazetidinium, 1'

8-(N)-pyrrolidin 8-(N)-N-methylpyrrolidinium, I 8-(N)-N-methylmorfolinium, I 8-(N)-N'methylpiperazin

8-(N)-N'dimethylpiperazinium, I

8-NH-CBZ 8-NHC (0)C₅2Hh

8-NHC(O)CH₂Br 8-NH-C(NH)NH₂

8- (2)-thiofen

9- methyl 9-ethyl 9-iso-propyl 9-terc.-butyl 9-OH

9-OCH3

9-0(iso-propyl) ·· · · ·· « »· · ♦ · · · ··«* ···«♦· «·» * ··· · · · · · · · « • ···««··» ··· ♦· ·· ♦· »· ··«

9-SCH₃

9-SOCH3

9-SO2CH3

9-SCH2CH3

9-NH₂

9-NHOH

9-NHCH3

9-N-(CH₃)₂

9-N⁺(CH₃)₃, 1’

9-NHC(=O)CH₃9-N- (CH2CH3) 2 9-NMeCH₂CO₂H 9-N* (Me)₂CH₂CO₂H, 1'

9-(N)-morfolin 9-(N)-azetidin 9-(N)-Nmethylazetidinium, I

9-(N)-pyrrolidin 9-(N)-Nmethylpyrrolidinium, 1'

9-(N)-Nmethylmorfolinium, I

9-(N)-N'~ methylpiperazin

9-(N)-N'dimethylpiperazinium, I

9-NH-CBZ 9-NHC(0)C₅2Hh 9-NHC(O)CH₂Br 9-NH-C(NH)NH₂9-(2)-thiofen 7-OCH3, 8-OCH3 7-SCH3, 8-OCH3 7-SCH3, 8-SCH3 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3

Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují jádro, které má dvě nebo více farmaceuticky účinných benzothiepinových struktur popsaných výše, • ·· ·♦···· ·· • · · · ·· · ♦·· • ·*··· » ♦ ♦ « · · • ········ ··· »· »· ·· ·· ··· kovalentně vázaných k jádru funkčními účinné benzothiepinové struktury výhodně vazbami. zahrnuj i:

Takové

( DIV) nebo

(DIVA) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, X, q a n jsou jako bylo definováno výše a R⁵⁵ je buď kovalentní vazba nebo arylen.

Jádro může zahrnovat alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyetherdiyl, polyalkoxydiyl, uhlovodík, aminokyselinu a peptid nebo polypeptid, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl,

100 • ·9

4 4 4

4 4

4 4 4 4

4

444 44

4· 4444

4 4

4 4 4

44

4 4

444 alkoxydiyl, polyetherdiyl, polyalkoxydiyl, uhlovodík, aminokyselina a peptid nebo polypeptid mohou popřípadě mít jeden nebo více atomů uhlíku nahrazených skupinou O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, fenylen, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl nebo aryl, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyetherdiyl, polyalkoxydiyl, uhlovodík, aminokyselina, peptid a polypeptid mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo,

OR¹³, NR¹³R¹⁴ nr¹³nr¹⁴r¹⁵,

C (O)NR¹³R¹⁴, , SR¹³, S(O)R

N0₂, CO₂R¹³,

C(O)OM, COR r

CN,

SO₂R¹³, SO₃R OM, SO₂OM, P (O) R¹³R¹⁴, ¹³, NR¹³OR¹⁴, so₂nr¹³r¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a,

P (OR¹³) OR¹⁴,

S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R^UR¹²A’ kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A‘, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸A a P(O) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny

- 101

4 4 4 4 4 4 4

444 4·· *4·· 4

4444 44 4

444 44 44 44 444 skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A , PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A~ nebo fenylen.

Příklady jader zahrnují:

kde: R²⁵ je zvolen ze souboru, zahrnujícího C a N a R²⁶ a «·

103 «4 # · 4 · * · · • · · » » · · ·· ··

R²⁷ jsou nezávisle na sobě zahrnuj ícího:

zvoleny ze souboru,

R³⁰	(O)x
-Ν-, =N-, -	0-, -S-	, -S-,	-ch₂-
° ^S II η	0 II	s \| I	r³’ I
-C-, -c-	, -C-O-,	i 1 -c-,	—N+- \|
			1 _R30
R³¹			I
\| Si— -NH-NH-,	-nhso₂-	, and —	-N =NH

R³² nh₂ kde R²⁶, R²⁹, R³⁰ a R³¹ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkylaryl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heterocykloalkyl,

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a k = 1 to 10.

U sloučenin obecného vzorce DIV, R²⁰, R²¹, R²² v obecných vzorcích DII a DUI a R²³ v obecném vzorci DUI mohou být vázány v libovolné z polOH 6-, 7-, 8- nebo 9- k R¹⁹. U sloučenin obecného vzorce DIVA je výhodné, aby R⁵⁵zahrnovaly fenylenovou skupinu, vázanou v m- nebo p-poloze k R¹⁹.

V jiném provedení základní struktura jádra, R¹⁹, jak je diskutována v obecných vzorcích DII a DUI, může být

4*44 • 4 4 • 4 4 4 4 4 · * 4 44

4 4 · 4 4 4 4 4 • «44 4 4 · 4 4« 4 ·

4 444« 44 4

104 -..............

vícenásobně substituována více než čtyřmi připojenými aktivními benzothiepinovýmí jednotkami, to jest R²⁰, R²¹,

R²² a R²³ jak byly diskutovány výše, vícenásobnými funkčními skupinami v jádru. Základní jednotka jádra, R¹⁹, může být tvořena jedinou základní jednotkou jádra, jejich multimery a multimerními směsmi různých jednotek jádra, jak zde byly diskutovány, to jest samotnými nebo v kombinaci. Počet základních jednotek jádra může být v rozmezí od přibližně jedné do přibližně 100, výhodně od přibližně jedné do přibližně 80, výhodněji od přibližně jedné do přibližně 50 a ještě výhodněji od přibližně jedné do přibližně 25. Počet míst připojení podobných nebo odlišných připojených aktivních benzothiepinových jednotek na jednu jednotku jádra může být v rozmezí od přibližně jedné do přibližně 100, výhodně od přibližně jedné do přibližně 80, výhodněji od přibližně jedné do přibližně 50 a ještě výhodněji od přibližně jedné do přibližně 25. Taková místa připojení zahrnují vazby C, S, O, N nebo P uvnitř kterékoli ze skupin jsou popsány v definici R¹⁹.

Výhodnější benzothiepinové skupiny obsahující R²⁰, R²¹, R²²a/nebo R²³ odpovídají výhodným strukturám, jak byly uvedeny u obecného vzorce I.

Atom uhlíku 3 na každé benzothiepinové skupině může být achirální a substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R^x mohou být zvoleny z výhodných skupin a kombinací substituentů, jak jsou diskutovány výše. Jádra mohou zahrnovat například póly(oxyalkylen) nebo oligo(oxyalkylen), obzvláště polynebo oligo-(oxyethylen) nebo póly- nebo oligo(oxypropylen).

• ·· ♦· ···· ·· « ·· · · 1 · · · t · · • · · · · 9 · · · • ·9· ··· · · · · · • · · · · · · · · #·· 9· ♦· ·· ·* (··«

- 105 Dávkování, přípravky a cesty podávání

Sloučeniny, které jsou inhibitory transportu žlučových kyselin podle předloženého vynálezu mohou být podávány pro profylaxi a léčení hyperlipidemických onemocnění nebo stavů libovolným způsobem, výhodně orálně, který dosáhne kontaktu těchto sloučenin s jejich místy působení v těle například v ileu savců, například člověka.

Pro profylaxi nebo léčení stavů uvedených výše mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu používány jako takové.

aniont adiční nebo soli

Farmaceuticky přijatelné soli jsou obzvláště vhodné pro lékařské použití, neboť mají větší rozpustnost ve vodě vzhledem k původní sloučenině. Takové soli musejí pochopitelně mít farmaceuticky přijatelný kationt. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselin sloučenin podle předloženého vynálezu, pokud jsou možné, zahrnují soli odvozené od anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová a organické kyseliny jako je kyselina octová, benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina kyselina glykolová, kyselina isothionová, mléčná, kyselina laktobionová, kyselina kyselina malonová, kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina kyselina ethansulfonová, glukonová, kyselina maleinová, kyselina jantarová, kyselina kyselina citrónová, fumarová, kyselina

106 ····· · · · · * vinná a kyselina trifluoroctová. Chloridová sůl je obzvláště výhodná pro lékařské účely. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli bází zahrnují amonné soli, soli alkalických kovů jako jsou sodné a draselné soli a soli alkalických zemin jako jsou soli horečnaté a vápenaté.

Anionty z definice A podle předloženého vynálezu musí pochopitelně také být farmaceuticky přijatelné a jsou také zvoleny z výše uvedeného seznamu.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být podávány s přijatelným nosičem ve formě farmaceutické kompozice. Nosič musí pochopitelně být přijatelný ve smyslu slučitelnosti s dalšími složkami kompozice a nesmí být škodlivý příjemci. Nosič může být pevný nebo kapalný nebo obojí a je výhodně formulován se sloučeninou ve formě kompozice v jednotkové dávce, například jako tableta, která může obsahovat od 0,05 % do 95 % hmot. účinné sloučeniny. Další farmakologicky účinné látky mohou být také přítomny, v to počítaje další sloučeniny podle předloženého vynálezu. Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu mohou být připraveny libovolným z dobře známých způsobů farmaceutického průmyslu, které v zásadě spočívají ve smísení složek.

Tyto sloučeniny mohou být podávány libovolným obvyklým způsobem, který je používán ve spojitosti s farmaceutickými látkami, buď jako individuální terapeutické sloučeniny nebo jako kombinace terapeutických sloučenin.

107

Množství sloučenina, které je požadováno pro dosažení požadovaného biologického účinku bude pochopitelně záviset na řadě faktorů jako je specifická zvolená sloučenina, použití, pro které je zamýšlena, způsob podávání a klinický stav příjemce.

Obecně je denní dávka v rozmezí od přibližně 0,3 do přibližně 100 mg/ kg tělesné hmotnosti denně, výhodně od přibližně 1 mg do přibližně 50 mg/ kg tělesné hmotnosti denně, výhodněji od přibližně 3 do přibližně 10 mg/ kg tělesné hmotnosti denně. Tato celková denní dávka může být podávána pacientovi v jednoduché dávce nebo proporcionálních vícenásobných dávkách. Částečné dávky mohou být podávány 2 až 6 krát denně. Dávky mohou být ve formě pro trvalé uvolňování pro dosažení žádoucích výsledků.

Orálně použitelné jednotkové dávkové přípravky, jako jsou tablety nebo kapsle mohou obsahovat například od přibližně 0,1 do přibližně 100 mg benzothiepinové sloučeniny, výhodně od přibližněl do přibližně 75 mg sloučeniny, výhodněji od přibližně 10 do přibližně 50 mg sloučeniny. V případě farmaceuticky přijatelných solí hmotnosti uvedené výše se vztahují k hmotnosti benzothiepinového iontu odvozeného ze soli.

Orální podávání inhibitoru transportu žlučových kyselin podle předloženého vynálezu může zahrnovat přípravky které jsou dobře známy ze stavu techniky, pro dosažení prodlouženého nebo trvalého podávání látky do gastrointestinálního traktu libovolným z řady mechanismů.

108

Ty zahrnují neomezujícím způsobem pH senzitivní uvolňování z přípravku založené na změně pH v tenkém střevě, pomalou erozi tablety nebo kapsle, retenci v žaludku, založenou na fyzikálních vlastnostech přípravku, bioadhezi dávkové formy k mukosální výstelce intestinálního traktu nebo enzymatické uvolňování účinné látky z dávkové formy. Zamýšlený účinek je prodloužit dobu, po kterou je molekula účinné látky dodávána do místa působení (ileum) manipulací s dávkovou formou. Proto do rozsahu předmětu vynálezu spadají enterické potahované přípravky a enterické potahované přípravky s řízeným uvolňováním. Vhodné enterické povlaky zahrnují acetát ftalát celulózy, polyvinylacetát ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy a anionické polymery kyseliny metakrylové a methylester kyseliny metakrylové.

Pokud je podávána intravenózně, může být dávka například v rozmezí od přibližně 0,1 mg/ kg tělesné hmotnosti do přibližně 1,0 mg/ kg tělesné hmotnosti, výhodně od přibližně 0,25 mg/ kg tělesné hmotnosti do přibližně 0,75 mg/ kg tělesné hmotnosti, výhodněji od přibližně 0,4 mg/ kg tělesné hmotnosti do přibližně 0,6 mg/ kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být výhodně podávána jako infúze od přibližně 10 ng/ kg tělesné hmotnosti do přibližně 100 ng/ kg tělesné hmotnosti za minutu. Infúzní tekutina vhodná pro tento účel může obsahovat například od přibližně 0,1 ng do přibližně 10 mg, výhodně od přibližně 1 ng do přibližně 10 mg na mililitr. Jednotková dávka může obsahovat například od přibližně 1 mg do přibližně 10 g sloučeniny podle předloženého vynálezu. Ampulky pro injekci proto mohou obsahovat například od přibližně 1 mg

109

do přibližně 100 mg.

Farmaceutické kompozice podle předloženého vynálezu zahrnují kompozice vhodné pro orální, rektální, topické, bukální (například sublingvální) a parenterální (například subkutanánní, intramuskulální, intradermální nebo intravenózní) podávání, ačkoliv nej vhodnější cesta v každém případě závisí na povaze a závažnosti stavu, který je léčen a na povaze konkrétní sloučeniny, která je používána. Ve většině případů výhodný způsob podávání je orální.

Farmaceutické kompozice vhodné pro orální podávání mohou být presentovány jako diskrétní jednotky, jako jsou kapsle, sáčky, oplatky nebo tablety, každá obsahující předem určené množství alespoň jedné sloučeniny podle předloženého vynálezu; jako prášek nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo bezvodé kapalině; nebo jako emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak bylo uvedeno, takové kompozice mohou být připraveny libovolnou vhodnou metodou farmacie, která zahrnuje krok smíchání účinné sloučeniny a nosiče (který představuje jednu nebo více doplňujících složek). Obecně jsou kompozice připraveny homogenním a důkladným smícháním účinné sloučeniny s kapalinou nebo jemně rozděleným pevným nosičem nebo oběma a potom, je-li to nutné, tvarování produktu. Například tablety mohou být připraveny lisováním nebo odléváním prášku nebo granulí sloučeniny, popřípadě s jednou nebo více doplňkovými složkami. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním sloučeniny ve vhodném stroji v sypké formě, jako je prášek nebo granule

110 • ·· · · 4 4 4 4 ·· ···· · · · ···

4 4 444 44 • 44444 4 444 4 popřípadě smíchané s vazebným činidlem, lubrikantem, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktivním nebo disperzním činidlem nebo činidly. Odlévané tablety mohou být vyrobeny odléváním na vhodném stroji práškové sloučeniny navlhčené inertním kapalným ředidlem.

Farmaceutická kompozice vhodné pro bukální (sub-lingvální) podávání zahrnují oplatky, obsahující sloučeninu podle předloženého vynálezu v ochucené bázi, obvykle sacharóze a arabskou gumu nebo tragakanth a pastilky obsahující sloučeninu v inertní bázi jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Farmaceutické kompozice vhodné pro parenteráíní podávání výhodně obsahují sterilní vodné přípravky sloučeniny podle předloženého vynálezu. Tyto přípravky jsou výhodně podávány intravenózně, i když podávání může také být prováděno prostřednictvím subkutánních, intramuskulárních nebo intradermálních injekcí. Takové přípravky mohou být výhodně připraveny smícháním sloučeniny s vodou a uvedením výsledného roztoku do stavu, který je sterilní a izotonní s krví. Injektovatelné kompozice podle předloženého vynálezu obecně obsahují od 0,1 do 5 % hmot. sloučeniny podle předloženého vynálezu.

Farmaceutické kompozice vhodné pro rektální podávání jsou výhodně připraveny ve formě čípků obsahujících jednotkovou dávku. Ty mohou být připraveny smícháním sloučeniny podle předloženého vynálezu s jedním nebo více obvyklými pevnými nosiči, například kakaovým máslem a potom tvarováním výsledné směsi.

111 ·· · · ···· ··

Farmaceutické kompozice vhodné pro topickou aplikace na pokožku mají výhodně formu mastí, krémů, roztoků, past, gelů, sprejů, aerosolu nebo oleje. Nosiče, které mohou být použity, zahrnují vazelínu, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy a jejich kombinace.

Účinná sloučenina je obecně přítomna v koncentraci od 0,1 do 15 % hmot. kompozice, například od 0,5 do 2 %.

Transdermální podávání je také možné. Farmaceutické kompozice vhodné pro transdermální podávání mohou být presentovány jako diskrétní náplasti, upravené pro těsný kontakt s epidermem příjemce po dlouhou dobu. Takové náplasti vhodně obsahují sloučeninu podle předloženého vynálezu v popřípadě pufrovaném vodném roztoku, rozpuštěné nebo dispergované v lepidle nebo dispergované v polymeru. Vhodná koncentrace účinné sloučeniny je přibližně 1 % až 35 %, výhodně přibližně 3 % až 15 %. Jako jedna konkrétní možnost může být sloučenina podávána jako náplast elektrotransportem nebo iontoforézou, například jak je popsáno ve Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

V každém případě množství účinné složky, které může být kombinováno s materiálem nosiče pro vytvoření dávkové formy pro podávání v závislosti na léčeném pacientovi a konkrétním způsobu podávání.

Pevné dávkové formy pro orální podávání zahrnují kapsle, tablety, pilulky, prášky a granule uvedené výše obsahující jednu nebo více sloučenin podle předloženého vynálezu,

112

smíchané s alespoň jedním inertním ředidlem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Takové dávkové formy mohou obsahovat jak je obvyklé, dodatečné látky, jiné než inertní ředidla, například lubrikační činidla jako je stearan hořečnatý. V případě kapslí, tablet a pilulek mohou dávkové formy také obsahovat pufrující činidla. Tableta a pilulky mohou být dodatečně opatřeny enterickým povlakem.

Tekuté dávkové formy pro orální podávání mohou obsahovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry, obsahující inertní ředidla obecně používané podle stavu techniky, jako je voda. Takové kompozice mohou obsahovat doplňková činidla jako jsou smáčedla, emulsifikační a suspezní činidla a sladidla, chuťová a parfumační činidla.

Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné nebo olejovité suspenze mohou být vytvořeny způsoby známými ze stavu techniky pomocí vhodných disperzních nebo upravovačích činidel a suspenzních činidel. Sterilní injektovatelné přípravky mohou být také sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například v roztoku 1,3-butandiolu. Jako přijatelná vehikula a rozpouštědla, která mohou být použita, je možno uvést vodu Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho jsou obvykle používány sterilní fixní oleje jako rozpouštědlo nebo suspenzní médium. Pro tento účel může být použit libovolný používaný fixní olej včetně synthetických mono- nebo diglyceridů. Kromě toho jsou v

113 »· · · · • · · • · ·

přípravě přípravků pro injekce používány mastné kyseliny jako je kyselina olejová.

Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují nosiče výše uvedené a podobné.

Režim léčby

Režim dávkování pro prevenci, úlevu nebo zlepšení chorobného stavu, při kterém je hyperlipemie jako prvek onemocnění, například ateroskleróza nebo pro ochranu proti vysokým hladinám cholesterolu v plasmě nebo krvi nebo pro léčení takového stavu pomocí sloučenin a/nebo kompozic podle předloženého vynálezu je volen v závislosti na řadě faktorů. Tyto faktory zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietu a zdravotní stav pacienta, závažnost onemocnění, způsob podávání, farmakologické činitele jako je aktivita, účinnost, farmakokinetika a toxikologický profil konkrétní použité sloučeniny, rozhodnutí, zda bude používán systém pro podávání látky a zda bude sloučenina podávána jako součást kombinace léčiv. Použitý režim dávkování se proto může měnit v širokém rozmezí od výhodného dávkování uvedeného výše.

Počáteční léčba pacienta trpícího hyperlipidemickým stavem může započít výše uvedenými dávkami Léčba by měla pokračovat stejným způsobem po dobu několika týdnů, měsíců nebo roků, dokud není dosažena kontrola stavu hyperlipidemického onemocnění nebo jeho eliminace. Pacienti podstupující léčení sloučeninami nebo kompozicemi zde popsanými mohou být rutinně monitorováni například

114 • ♦ · ·· ···· · · • · · · 9 · 9 9 9 9

999 999 9999 9

9 9999 99 9

999 99 99 99 99 999 měřením hladiny cholesterolu v séru libovolným způsobem známým ze stavu techniky pro určení účinnosti terapie. Průběžná analýza takových dat dovoluje modifikovat režim léčení během léčby, tak aby bylo v každý okamžik podáváno optimální účinné množství sloučenin podle předloženého vynálezu a aby byla správně určena celková doba léčení. Tímto způsobem může být racionálně měněn dávkovači režim a rozvrh tak, aby bylo podáváno minimální množství inhibitoru transportu žlučových kyselin podle předloženého vynálezu, které vykazuje dostatečné účinky a aby podávání pokračovalo pouze tak dlouho, dokud je nutné pro úspěšné zvládnutí hyperlipidemického stavu.

Následující neomezující příklady slouží jako ilustrace různých aspektů předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklady syntézy

Příprava 1

2-Ethyl-2-(mesyloxymethyl)hexanal (1)

115 • 99 99 9999 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

Do studeného (10 °C) roztoku 12,6 g (0,11 molů) methansulfonylchloridu a 10,3 g (0,13 molů) triethylaminu bylo přidáno po kapkách 15,8 g 2-ethyl-2(hydroxymethyl)hexanalu, připraveného způsobem, který je popsán v Chem. Ber. 98, 728-734 (1965), udržujíce reakční teplotu pod 30 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin, reakce byla zastavena zředěným HC1 a směs byla extrahována methlyenchloridem.

Methylenchloridový extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 24,4 g hnědého olej e.

Příprava 2

2-((2-Benzoylfenylthio)methyl)-2-ethylhexanal (2)

Směs 31 g (0,144 molů) 2-merkaptobenzofenonu, připravená způsobem, který je popsán ve WO 93/16055, 24,4 g (0,1 molů) 2-ethyl-2-(mesyloxymethyl)-hexanalu (1), 14,8 g (0,146 molů) triethylaminu a 80 ml 2-methoxyethyletheru byla udržována při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin. Reakční směs byla vlita do 3N HC1 a extrahována 300 ml

116 • ·♦ 4 4 ··«« ·Φ

4 4 4 44 4 4 4 ·

444 44 4 44

4·444 4 444 4 methylenchloridu. Methylenchloridová vrstva byla promývána 300 ml 10 % NaOH, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku pro odstranění 2-methoxyethyletheru. Residuum bylo čištěno pomocí HPLC (10 % EtOAc-hexan) pro získání 20,5 g (58 %) sloučeniny 2 ve formě oleje.

XXIXd

118

4 99 • 4 4	44 4 4	44·« C	44 4
«	•	4 4
• 4 44 4	4 4	• ·	4	4
4 4 44 44	4 4 44	4 4 44	4	4 4 4	4 4

MCPBA

MCPBA « kyselina m-chlorperbenzoová >2 <S^R’ ² '-R²

R⁵B(OR)₂, teplo

CHO

Br

Pd(Ph₃P)₄, Na₂CO₃Ethanol, toluen nebo DME nebo

R⁵SnR₃, teplo

Pd(Ph₃P)₄, rozpouštědlo

R = Hnebo C]-C₆ alkyl

R^x<X CHO R⁵ báze (např. terc.-butoxid draselný) θ2

R

Obecné Schéma X: Nukleofilní substituce vhodně substituovaného 2-fluorbenzaldehydu sulfidem lithným nebo ·· ··· · ··

119 ····© · · · · ··· ·· ·· <

jiným nukleofilním sulfidovým aniontem v polárním rozpouštědle (jako je DMF, DMA, DMSO a pod.), následovaná přidáním dialkyl mesylát aldehydu (X) , poskytla dialkyl benzen dialdehyd Y. DIBAL redukce dialdehydu při nízké teplotě dala benzyl alkohol monoaldehyd Z. Přeměna benzylalkoholu na benzylbromid, následovaná oxidací sulfidu na sulfon poskytla meziprodukt W.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být syntetizovány použitím cyklického sulfátu (XL, viz níže) jako reagentu, jak je ukázáno v následujících Schématech XI a XII.

Následující příklady popisují způsob použití cyklického sulfátu jako reagentu.

120

Schéma XI

XUI

Schéma XI ilustruje ještě další způsob přípravy benzothiepin-1, 1-dioxidů, obzvláště 3,3-dialkyl analogů, vycházejíce z thiofenolu XVIIIA. Thiofenol XVIIIA může být • · · φ

121 ponechán reagovat s cyklickým sulfátem XL pro získání alkoholu XLI, který může být oxidován pro získání aldehydu XLII. Aldehyd XLII sám může být dále oxidován pro získání sulfonu XLIII, který může být cyklizován pro získání stereoisomerní směsi benzothiepinů XLIVa a XLIVb.

Thiofenol XVIIIA může být připraven postupem podle Schématu 3, jak bylo diskutováno výše a má následující obecný vzorec:

kde R⁵, R^x a q jsou jak bylo uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Cyklický sulfát XL může být připraven postupem podle způsobů syntézy známých ze stavu techniky a má následující obecný vzorec:

XL kde R¹ a R² jsou jak bylo uvedeno výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Výhodně, R¹ a R² jsou alkyl; výhodněji

122 jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, terc.butyl a pentyl; a ještě výhodněji R¹ a R² jsou n-butyl.

Ve způsobu podle Schématu XI se thiofenol XVIIIA nechá nejprve reagovat s cyklickým sulfátem XL. Tato reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je methoxyethylether. I když reakční podmínky, jako je teplota a doba, nejsou příliš kritické, reakce se výhodně nechá probíhat zhruba při teplotě okolí po dobu přibližně dvou hodin. Reakce výhodně používá přibližně stechiometrického poměru výchozích materiálů, přičemž malý přebytek cyklického sulfátu XL je výhodný. Reakční doba a výtěžek mohou být zlepšeny použitím přibližně 1,01 až 1,3 ekvivalentů cyklického sulfátu XL na jeden ekvivalent přítomného thiofenolu XVIIIA. Výhodněji je tento poměr přibližně 1,1 ekvivalentů cyklického sulfátu XL na jeden ekvivalent přítomného thiofenolu XVIIIA.

Ve způsobu podle předloženého vynálezu se také thiofenol XVIIIA zpracovává činidlem odebírání atomu vodíku. Činidlo odebírání atomu vodíku může být přidáno k rozpouštědlu, obsahujícímu thiofenol XVIIIA před adicí cyklického sulfátu XL, současně s adicí a nebo po ní. Bez zabíhání do příslušné teorie je možno uvést, že se předpokládá, že činidlo odebírání odebírá atom vodíku z merkaptanové skupiny, vázané k benzenovému kruhu thiofenolu XVIIIA.

Výsledný sírový aniont thiofenolu cyklickým sulfátem XL pro otevření Sírový aniont thiofenolu se potom váže s koncovým atomem uhlíku otevřeného kruhu sulfátu. Koncová skupina na potom reaguje s sulfátového kruhu.

123 • 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 · 4 · · · 4 444

44444 4 444 4

444 44 44 ·4 44 444 nevázaném konci otevřeného kruhu sulfátu je sulfátová skupina.

Činidlo odebírání atomu vodíku je obecně báze, která má pH větší než přibližně 10. Výhodně báze je hydrid alkalického kovu, jako je hydrid sodný, hydrid lithný nebo hydrid draselný; výhodněji je báze hydrid sodný. Mírný přebytek činidla odebírání atomu vodíku vzhledem k thiofenolu XVIIIA je výhodný. Reakční doba a výtěžek je se zlepší použitím od přibližně 1,0 do přibližně 1,1 ekvivalentů činidla odebírání atomu vodíku na jeden ekvivalent přítomného thiofenolu XVIIIA.

Výhodněji je tento poměr přibližně 1,1 ekvivalentů činidla odebírání atomu vodíku na jeden ekvivalent přítomného thiofenolu XVIIIA.

Sulfátová skupina meziproduktu reakce thiofenolu XVIIIA s cyklickým sulfátem XL se potom odstraní, výhodně hydrolýzou, pro získání alkoholu XLI. Vhodná hydrolyzující činidla zahrnují anorganické kyseliny, obzvláště kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.

Několik reakcí týkajících se thiofenolu XVIIIA, cyklického sulfátu XL, činidla odebírání atomu vodíku a hydrolyzujícího činidla může probíhat in šitu bez nutnosti izolovat kterýkoli z vytvářených meziproduktů reakcí.

Alkohol XLI se potom isoluje obvyklými způsoby (například extrakcí vodným methylsalicylátem) a oxiduje použitím standardních oxidačních činidel na aldehyd XLII. Výhodně

124 ♦ «···· © · · · · • · ···· · · ····· · · ·* β · je oxidační činidlo oxid sírový nebo pyridinium chlorchromát a výhodněji je jím pyridinium chlorchromát.

Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform.

Aldehyd XLII se potom izoluje obvyklými způsoby a dále oxiduje použitím standardních oxidačních činidel na sulfon-aldehyd XLIII. Výhodně je oxidační činidlo kyselina metachlorperbenzoová.

Sulfon-aldehyd XLIII je také izolován obvyklými způsoby a potom cyklizován pro vytvoření stereoisomerických benzothiepinů XLIVa a XLIVb. Cyklizační činidlo je výhodně báze, která má pH v rozmezí od přibližně 8 do přibližně 9. Výhodněji je báze je alkoxidová báze a ještě výhodněji je báze terč.-butoxid draselný.

Dva oxidační kroky Schématu XI mohou být prohozeny bez negativního ovlivnění celkové reakce. Alkohol XLI může být oxidován jako první pro získání sulfon-alkoholu, který je potom oxidován pro získání sulfon-aldehydu.

- 125

• ·

Schéma XII

Schéma XII ilustruje ještě další způsob přípravy benzothiepin-1,1-dioxidů, obzvláště 3,3-dialkyl analogů, vycházejíce z halogenbenzenu 1. Halogenbenzen 1 může být nechán reagovat s cyklickým sulfátem XL popsaným výše pro získání alkoholu LI, který může být oxidován pro získání sulfon-alkoholu Lil. Sulfon-alkohol Lil sám může být dále oxidován pro získání sulfonaldehydu Lili, který může být cyklizován pro získání stereoisomerní směsi benzothiepinů

126

LIVa a LIVb.

Halogenbenzen L (který je komerčně dostupný nebo může být syntetizován z komerčně dostupných halogenbenzenů způsoby známými odborníkům) má následující obecný vzorec:

L kde R⁵, R^x a q jsou jak bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce I; R^e je atom halogenu jako je atom chloru, bromu, fluoru nebo jodu; a R^e je elektron odebírající skupina v ortho nebo para poloze na halogenbenzenů a je výhodně p-nitro nebo o-nitro skupina. Cyklický sulfát XL může být připraven jak bylo uvedeno ve Schématu XI a může mít následující obecný vzorec:

kde R¹ a R² jsou jak bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce I. Výhodně jsou R¹ a R² alkyl; výhodněji jsou zvoleny ze souboru, zahrnujícího methyl, ethyl,

127 • ·« · φ ···· ·· • · · · · « · · ·

propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, sek.-butyl, terc.butyl a pentyl; a ještě výhodněji, R¹ a R² jsou n-butyl.

Ve způsobu podle Schématu XII se halogenbenzen 1 nechá nejprve reagovat s cyklickým sulfátem XL. Tato reakce se výhodně provádí v aprotickém rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo N,N-dimethylacetamid a výhodněji v dimethylformamidu. I když reakční podmínky jako je teplota a doba reakce nejsou zcela kritické, reakce se výhodně nechá probíhat za teploty v rozmezí od přibližně 70 °C do přibližně 90 °C po dobu přibližně 8 až 12 hodin. Výhodněji se reakční teplota udržuje na přibližně 80 °C. Reakce výhodně používá přibližně stechiometrický poměr výchozích materiálů, přičemž mírný přebytek cyklického sulfátu XL je výhodný. Reakční doba a výtěžek se zlepší použitím přibližně 1,1 až 1,3 ekvivalentů cyklického sulfátu XL na jeden ekvivalent přítomného halogenbenzenu 1. Výhodněji je tento poměr přibližně 1,1 ekvivalentů cyklického sulfátu XL na jeden ekvivalent přítomného halogenbenzenu 1.

Ve způsobu podle předloženého vynálezu se také halogenbenzen 1 zpracovává činidlem odebírání atomu vodíku. Činidlo odebírání atomu vodíku může být přidáno k rozpouštědlu, obsahujícímu halogenbenzen 1 před adicí cyklického sulfátu XL, současně s adicí a nebo po ní. Bez zabíhání do příslušné teorie je možno uvést, že se předpokládá, že činidlo odebírání odebírá atom halogenu vázaný k benzenovému kruhu halogenbenzenu 1 a nahrazuje tento atom divalentním atomem síry. Výsledný sírový aniont potom reaguje s cyklickým sulfátem XL pro otevření sulfátového kruhu. Sírový aniont halogenbenzenu se potom

128 • ·· · 4 ···· 4 4 • · · · « · * 4 9 4

44444 4 444 4 4 • 4 4 4 4 4 44 4

444 44 44 ·4 »4 444 váže s koncovým atomem uhlíku otevřeného kruhu sulfátu. Koncová skupina na nevázaném konci otevřeného kruhu sulfátu je sulfátová skupina.

Činidlo odebírání atomu vodíku je obecně disulfid alkalického kovu, výhodně je to sulfid lithný. Mírný přebytek činidla odebírání atomu vodíku vzhledem k halogenbenzenu 1 je výhodný. Reakční doba a výtěžek je se zlepší použitím od přibližně 1,01 do přibližně 1,3 ekvivalentů činidla odebírání atomu vodíku na jeden ekvivalent přítomného halogenbenzenu 1. Výhodněji je tento poměr přibližně 1,05 ekvivalentů činidla odebírání atomu vodíku na jeden ekvivalent přítomného halogenbenzenu 1.

Sulfátová skupina produktu reakce thiofenolu XVIIIA s cyklickým sulfátem XL se potom odstraní, výhodně hydrolýzou, pro získání směsi esteru a alkohol LI. Vhodná hydrolyzující činidla zahrnují anorganické kyseliny, obzvláště kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou. Ester se potom přemění na alkohol LI působením hydroxidu alkalického kovu, výhodně hydroxidu sodného.

Několik reakcí týkajících se halogenbenzenu 1, cyklického sulfátu XL, činidla odebírání atomu vodíku a hydrolyzujícího činidla může probíhat in sítu bez nutnosti izolovat kterýkoli z vytvářených meziproduktů reakcí.

Alkohol LI se potom isoluje obvyklými způsoby (například extrakcí vodným methylsalicylátem) a oxiduje použitím standardních oxidačních činidel na sulfon-alkohol Lil. Výhodně je oxidační činidlo kyselina metachlorperbenzoová.

129 • 4 4 · * ···· 4 4

4·· 4 4 > ··

444 4 4 4 ·4

44444 4 4 4 4 4

4 4444 44 • 44 44 44 44 44

Sulfon-alkohol Lil se potom izoluje obvyklými způsoby a dále oxiduje použitím standardních oxidačních činidel na sulfon-aldehyd Lili. Výhodně je oxidační činidlo oxid sírový nebo pyridinium chlorchromát a výhodněji pyridinium chlorchromát. Reakce se provádí ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo chloroform.

Sulfon-aldehyd XLIII se potom přeměnění na požadované benzothiepin-1,1-dioxidy způsobem, který byl popsán výše ve Schématu XI.

Dva oxidační kroky mohou být prohozeny bez nepříznivého ovlivnění celé reakce. Alkohol XLI může být oxidován jako první pro získání aldehydu, který je potom oxidován pro získání sulfon-aldehydu.

Použití cyklického sulfátového reagentu namísto mesylátového reagentu ve Schématech XI a XII zlepšuje celkový výtěžek a vylučuje mnoho purifikačních obtíží, ke kterým dochází v reakčních Schématech, které postupují přes mesylátový meziprodukt. Celkové výtěžky jsou významně zlepšeny, pokud je cyklický sulfát použit namísto mesylátového reagentu.

Kromě toho meziproduktů Například ve rozpustná sůl není nutná kopulačního Schématech XI alkalického chromatografická separace kroku cyklického sulfátu, a XII je meziprodukt vodou kovu a nečistoty mohou být

130 ·· 0000 00 0000 00 0 00

000 00

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 00 00 odstraňovány extrakcí etherem. Meziprodukt se potom hydrolyzuje na požadovaný alkohol.

Příklad odpovídající Schématu XI:

Krok 1: Příprava 2,2-dibutyl-l,3-propandiolu:

Hydrid lithno-hlinitý (662 ml, 1,2 ekvivalenty, 0,66 molů) v 662 ml 1M THF byl přidán po kapkách do míchaného roztoku dibutyldiethylmalonátu (150 g, 0,55 molů) (Aldrich) v bezvodém THF (700ml) udržujíce teplotu reakční směsi v rozmezí od přibližně -20 °C do přibližně 0 °C používajíce lázeň aceton/suchý led. Reakční směs byla potom míchána při teplotě okolí přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu -20 °C a 40 ml vody, 80 ml 10 % NaOH a 80 ml vody bylo postupně přidáno po kapkách. Výsledná suspenze byla filtrován. Filtrát byl sušen nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 98,4 g (výtěžek 95 %) diolu ve formě oleje. Protonová NMR, uhlíková NMR a MS potvrdily produkt.

Krok 2: Dibutyl cyklický siřičitan:

• ·· ·· ··*· ·· ·· · · · · · ···

··· · · · · · · · • ♦ ♦ · · · · • · ·· ·· «·

Roztok dibutyl-diolu z kroku 1 (103 g, 0,5478 molů) v bezvodém methylenchloridu (500 ml) a triethylaminu (221 g, 4 ekvivalenty, 2,19 molů) byl míchán při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Thionylchlorid (97,78 g, 0,82 molů) byl přidán po kapkách do směsi. Během 5 minut roztok zežloutl a potom zčernal, když bylo během půl hodiny přidávání ukončeno. Reakce byla ukončena během 3 hodin (plynová chromatografie potvrdila, že nezůstal žádný výchozí materiál). Směs byla promývána ledovou vodou dvakrát a solankou dvakrát. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 128 g (výtěžek 100 %) dibutylcyklického siřičitanu ve formě černého oleje. NMR a MS byly v souladu s produktem. Krok 3: Dibutyl-cyklický sulfát:

4 4

- 132 ·· 4444 44 · 4 · 4 • 4 4··4

4 4 4 4 4

4444 44

Do roztoku dibutyl-cyklického-siřičitanu z kroku 2 (127,5 g, 0,54 molů) v 600 ml acetonitrilu a 500 ml vody chlazené v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou byl přidán chlorid ruthenitý (1 g) a periodát sodný (233 g, 1,08 molů). Reakční směs byla míchána přes noc a roztok zčernal. Plynová chromatografie potvrdila že nezůstal žádný výchozí materiál. Směs byla extrahována jednou 300 ml etheru a třikrát a. Organická fáze byl sušena nad síranem hořečnatým a filtrována přes celit. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a dal 133 g (výtěžek 97,8 %) dibutyl-cyklického-sulfátu ve formě oleje. Protonová NMR, uhlíková NMR a MS potvrdily produkt.

Krok 4: 2-[(2-4'-fluorbenzyl-4-methylfenylthio)methyl]-2butylhexanol:

• 99 99 ··♦· 99

9 9 9 9 9 9 9 9

99999 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 9 9

- 133 -

% olejová disperze hydridu sodného (0,27 g, 6,68 mmolů) byla promývána hexanem. Hexan byl dekantován a 20 ml methoxyethyletheru bylo přidáno do promývaného hydridu sodného a ochlazeno v ledové lázni. Směs difenylmethanthiofenolu (1,55 g, 6,68 mmolů) v 10 ml methoxyethyletheru byla přidána po kapkách v průběhu 15 minut. Směs dibutyl-cyklického-sulfátu z kroku 3 (2,17 g, 8,66 mmolů) v 10 ml methoxyethyletheru byla potom přidána. Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a 1 hodina při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou. Plynová chromatografie potvrdila že nezůstal žádný thiol. Rozpouštědlo bylo odpařeno a směs byla promývána vodou a etherem dvakrát. Vodná vrstva byla separována a bylo přidáno 20 ml 10 % NaOH. Tato vodná směs byla vařena po dobu 30 minut, ochlazena, acidifikována pomocí 6N HC1 a vařena po dobu 10 minut. Směs byla ochlazena a extrahována etherem. Organická vrstva byla promývána postupně vodou a solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 2,47 g (výtěžek 92,5 %) hexanolu ve formě oleje. Protonová NMR, C13-NMR a MS potvrdily produkt.

134

Krok 5: 2-((2-4'-fluorbenzyl-4-methylfenylthio)methyl]-2butylhexanal:

Do roztoku hexanolu z kroku 4 (2 g, 4,9 mmolů) v 40 ml methylenchlorid chlazeného v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou byl přidán pyridiniumchlorchroman (2,18 g, 9,9 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin a filtrován přes silikagel. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání 1,39 g (výtěžek 70 %) hexanalu ve formě oleje. Protonová NMR, uhlíková NMR a MS potvrdily produkt.

Krok 6: 2-[ (2-4'-fluorbenzyl-4methylfenylsulfonyl)methyl]-2-butylhexanal

F ·

135

·«

9 9

9

Do roztoku hexanalu z kroku 5 (0,44 g, 1,1 mmolů) v 20 ml methylenchloridu chlazeného ledovou lázní pod dusíkovou atmosférou byla přidána 70 % kyselina metachlorperbenzoová (0,54 g, 2,2 mmolů). Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin a filtrována. Filtrát byl promýván postupně 10 % NaOH (3X), vodou a solankou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 0,42 g (výtěžek 90 %) hexanalu ve formě oleje. Protonová NMR, uhlíková NMR a MS potvrdily produkt.

Krok 7: Cis-3,3-dibutyl-7-methyl-5-(4'-fluorfenyl)2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-l,1-dioxid:

Směs hexanalu z kroku 6 (0,37 g, 0,85 mmolů) v 30 ml bezvodého THF byla míchána v ledové lázni při teplotě přibližně 0 °C. Potom byl přidán tertbutoxid draselný (102 mg, 0,85 mmolů). Po uplynutí 3 hodin chromatografie na tenké vrstvě potvrdila přítomnost produktu a malé množství výchozího materiálu. Surová reakční směs byla okyselena 1 % HC1, extrahována etherem, promývána postupně vodou a solankou, sušena MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku.

«· ··** • · ·

- 136 ·· 3 · • · · • ··· • * ··* 99 • · · • · · • Φ · · *· 99 ·· • · · e · • · • ·

9

Tento koncentrát byl čištěn pomocí HPLC (10 % EtOAcHexan). První frakce vyšla jako 0,1 g výchozího materiálu ve formě oleje. Druhá frakce poskytla 0,27 g (75 % výtěžek) požadovaného benzothiepinů ve formě bílé pevné látky. Protonová NMR, uhlíková NMR a MS potvrdily produkt. (M+H=433). Příklad odpovídající Schématu XII

Krok 1: 2-[(2-4'-methoxybenzyl-4-nitrofenylthio)methyl]-2butylhexanol:

Chlordifenylmethan (10 g) byl rozpuštěn v 25 ml DMF a byl [1,75 g, 1,05 ekvivalentů]. Barva na červenou. Reakční směs byla Roztok byl ochlazen přidán sulfid lithný roztoku se změnila zahřívána při teplotě 80 °C přes noc na teplotu 0 °C a byl přidán dibutyl-cyklický-sulfát (9,9 g; připraven jak bylo uvedeno v Kroku 3 Schématu XI) v 10 ml DMF a byl míchán při teplotě okolí přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a směs byla promývána postupně vodou a etherem (třikrát). Vodná vrstva byla separována a bylo přidáno 40 ml koncentrované kyseliny sírové a reakční směs byla udržována ve varu přes noc. Směs byla ochlazena a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla

137 _· promývána postupně vodou a solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku. Produkt byl udržován ve varu s 3M NaOH po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána postupně vodou a solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrován za sníženého tlaku. Koncentrát byl rozpuštěn v methylenchloridu, filtrován přes silikagel, vymýván 20 % ethylacetátem a hexanem a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 11,9 g (výtěžek 74 %) hexanolu ve formě oleje. Protonová NMR,

C¹³-NMR a MS potvrdily produkt.

Krok 2: 2-[2-4'-methoxybenzyl-4-nitrofenylthio)methyl]-2butylhexanal:

Do roztoku hexanolu z kroku 1 (6 g, 13 mmolů) v 50 ml methylenchloridu chlazeného v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou byl přidán 70 % MCPBA (8,261 g, 33 mmolů).

Reakční směs byla míchána po dobu 18 hodin při teplotě okolí a filtrována. Filtrát byl promýván postupně 10 %

NaOH (3X), vodou a solankou, sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován za sníženého tlaku. Koncentrát byl

138 — · rozpuštěn v methylenchloridu, filtrován přes silikagel, vymýván 20 % ethylacetátem a hexanem a koncentrován za sníženého tlaku pro získání 5 g (výtěžek 77,7 %) hexanalu ve formě bílé pevné látky.

Teplota tání: 58-60 °C.

Protonová NMR, C¹³-NMR a MS potvrdily produkt.

Příklad 1398

Krok 1. Příprava sloučeniny 2

Do roztoku 6,0 g dibutyl 4-fluorbenzen dialdehydu z Příkladu 1395 (14,3 mmolů) v 72 ml toluenu a 54 ml ethanolu bylo přidáno 4,7 g kyseliny 3-nitrobenzenborité (28,6 mmolů), 0,8 g tetrakis(trifenylfosfin) paládia (0) (0,7 mmolů) a 45 ml 2 M roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Tato heterogenní směs byla zahříván na teplotu zpětného toku po dobu tří hodin, potom ochlazen na teplotu okolí a rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep-2000) použitím směsi ethylacetát/hexany (25/75) dalo 4,8 g (73 %) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,88 (t, J = 7,45 Hz, 6H) , 0,99-1, 38 (m,

- 139 • · · · · · · · ·· ·· ·· · · · ·

8H) ,	1,62-1,75	(m,	2H), 1,85-2,00	(m,	2H) ,	3,20 (s,	2H) ,
4,59	(s, 2H), 6	,93	(dd, J = 10,5 a	2,4	Hz,	1H), 7,15	(dt,
J =	8,4 a 2,85	Hz,	1H), 7,46-7,59	(m,	2H) ,	8,05-8,16	(m,

3H), 9,40 (s, 1H).

Krok 3. Příprava sloučeniny 3

Roztok 4,8 g (10,4 mmolů) sloučeniny 2 v 500 ml THF byl ochlazen na teplotu 0 °C v ledové lázni. Pomalu bylo přidáno 20 ml 1 M roztoku terč.-butoxidu draselného, udržujíce teplotu menší než 5 °C. Míchání pokračovalo po dobu 30 minut, potom byla reakce zastavena 100 ml nasyceného chloridu amonného. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu; organická vrstva byla promývána solankou, potom sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií' přes 100 ml vrstvu použitím CH2CI2 jako vymývacího rozpouštědla poskytlo 4,3 g (90 %) sloučeniny 3 ve formě bledě žluté pěny.

¹H NMR (CDCI3) δ 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 6H) , 1,00-1,55 (m, 8H) , 1,59-1,74 (m, 3H) , 2,15-2,95 (m, 1H) , 3,16 (q_AB, J_AB = 15,0 Hz, δν = 33,2 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H) , 6,34 (dd, J=9,6 a 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,5 • · ·

140 a 2,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,9 a 3,6 Hz, 1H) , 8,23-8,30 (m, 1H), B.44 (s, 1H) .

MS(FABH+) m/e (relativní intenzita) 464,5 (100), 446,6 (65) .

HRMS: Vypočteno M+H 464,1907. Nalezeno 464,1905.

Krok 4. Příprava sloučeniny 4

Do ochlazeného (0 °C) roztoku 4,3 g (9,3 mmolů) sloučeniny 3 v 30 ml THF uzavřené v reakční nádobě z nerezové oceli bylo přidáno 8,2 g dimethylaminu (182 mmolů). Nádoba byla uzavřena a zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin. Reakční nádoba byla ochlazena na teplotu okolí a její obsah byl koncentrován za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep-2000) použitím gradientu směsi ethylacetát/hexany (10-40 % ethylacetátu) dalo 4,0 g (88 %) sloučeniny 4 ve formě žluté pevné látky. ^XH NMR (CDCls) δ 0,80-0,95 (m, 6H) , 0,96-1,53 (m, 8H) ,

1,60-1,69	(m,	3H) ,	2,11-2,28 (m, 1H) , 2,79 (s, 6H) ,	3,09
( gAB f JAB -	= 15,	0 Hz,	DV= 45,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J =	9,0	Hz,
1H), 5,65	(s,	1H) ,	5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 6,52	(dd,	J =
9,6 a 2,7	Hz,	1H) ,	7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85	(d,	J =
7,80 Hz,	1H) ,	7,89	(d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 (dd,	J =	8,4

141

a 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H).

MS(FABH+) m/e (relativní intenzita) 489,6 (100), 471,5 (25) .

HRMS: Vypočteno M+H 489,2423. Nalezeno 489,2456.

Krok 5. Příprava sloučeniny 5

Do suspenze 1,0 g (2,1 mmolů) sloučeniny 4 v 100 ml ethanolu v Parrově reaktoru z nerezové oceli byl přidán 1 g 10 % paládia na uhlí. Reakční nádoba byla uzavřena, propláchnuta dvakrát H₂, potom naplněna H₂ (100 psi) a zahřívána na teplotu 45 °C po dobu šesti hodin. Reakční nádoba byla ochlazena na teplotu okolí a její obsah byl filtrován pro odstranění katalyzátoru. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání 0,9 g (96 %) sloučeniny 5.

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 0,80-0, 98 (m, 6H) , 1	,00-1,52	(m,	10H) ,
1,52-1,69 (m, 1H) , 2,15-2,29 (m, 1H),	2,83 (s,	6H) ,	3,07
(q_AB, Jab = 15,1 Hz, DV = 44,2 Hz, 2H) ,	3,70 (s,	2H) ,	4,14
(s, 1H), 5,43 (s, 1H), 6,09 (d, J = 2,4	Hz, 1H),	6,52	(dd,
J = 12,2 a 2,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J =	7,8 a 1,8	Hz,	1H) ,

6,83 (s, 1H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H) .

MS(FABH+) m/e (relativní intenzita) 459,7 (100).

142

- ·

HRMS: Vypočteno M+H 459,2681. Nalezeno 459,2670.

Krok 6. Příprava sloučeniny 6

Do roztoku 914 mg (2,0 mmolů) sloučeniny 5 v 50 ml THF bylo přidáno 800 mg (4,0 mmolů) 5-bromvaleroylchloridu. Dále byly přidány 4 g (39,6 mmolů) TEA. Reakční směs byla míchána 10 minut, potom rozdělena mezi ethylacetát a solanku. Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií přes 70 ml MPLC kolonu použitím gradientu ethylacetátu (20-50 %) v hexanu jako vymývacího rozpouštědla poskytlo 0,9 g (73 %) sloučeniny 6 ve formě bledě žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,84-0,95	(m, 6H) ,	1,02-1,53	(m,	10H) ,
1,53-1,68 (m, 1H) , 1,80-2,	00 (m, 4H)	, 2,12-2,26	(m,	4H) ,
2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H) ,	2,80 (s,	6H) , 3,07	( Qab,	Jab⁼
15,6 Hz, DV = 40,4 Hz, 2H),	3,43 (t,	J = 6,9 Hz,	2H) ,	4,10
(s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,95	(d, J = 2	,4 Hz, 1H),	6,51	(dd,
J = 9,3 a 2,7 Hz, 1H) , 7,	28 (s, 1H)	, 7,32-7,41	(m,	2H) ,

7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H) .

Krok 7. Příprava sloučeniny 7 i 'Oř

Bu Bu ΌΗ _NA^_Xz^xNEt₃TFA‘

H

143

Do roztoku 0,9 g (1,45 mmolů) sloučeniny 6 v 25 ml acetonitrilu bylo přidáno 18 g (178 mmolů) TEA. Směs byla zahřívána při teplotě 55 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs byla ochlazen na teplotu okolí a koncentrován za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií s obrácenými fázemi (Waters Delta Prep 3000) použitím gradientu směsi acetonitril/voda s obsahem 0,055 TFA (20 % acetonitrilu) dalo 0,8 g (73 %) sloučeniny 7 ve formě bílé pěny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,80-0, 96 (m, 6H) , 0, 99-1,54 (m, 19H) ,

1,	59-1,84	(m,	3H) , 2,09-	-2,24	l (m,	- 1H),	2,45-2,58 (m, 2H),
2,	81 (s,	6H) ,	3,09 (q_AB,	Jab	= 15	, 6 Hz,	DV = 18,5 Hz, 2H),
3,	13-3,31	(m,	8H), 4,16	(s,	1H) ,	5,44	(s, 1H), 6,08 (d, J
=	1,8 Hz,	1H) ,	6,57 (dd,	J =	9,3	a 2,7	Hz, 1H), 7,24 (t, J
=	7,5 Hz,	1H) ,	7,34 (t,	J =	8,4	Hz, 1H	) , 7,56 (d, J = 8,4
Hz	, 1H),	7,74	(s, 1H), 7	,88	(d,	J = 9,	0 Hz, 1H), 9,22 (s,

1H) .

HRMS: Vypočteno 642,4304; pozorováno 642,4343.

Příklad 1398a

Krok 1

NOa

C₁₄H₁₀C1NO« fw=291.69 • · © • ·

- 144

V inertní atmosféře, bylo odváženo 68,3 g chloridu fosforečného (0,328 molů, Aldrich 15,777-5) do 2hrdlé 500 ml baňky. K baňce byl připojen přívodní adaptér N₂ a uzávěr. Byla odstraněna inertní atmosféra a začalo proplachování pomocí N₂. Bylo přidáno 50 ml bezvodého chlorbenzenu (Aldrich 28,451-3) do PC15 stříkačkou a započalo míchání pomocí magnetického míchadla.

Bylo odváženo 60 g kyseliny 2-chlor-5-nitrobenzoové (0,298 molů, Aldrich 12,511-3), které byly pomalu přidány do chlorbenzenového roztoku za proplachování pomocí N₂ . Směs byla míchána při teplotě teplota okolí přes noc. Po míchání při teplotě okolí po dobu přibližně 20 hodin, byla směs vložena do olejové lázně a zahřívána při teplotě 50 °C po dobu 1 hodiny. Chlorbenzen byl odstraněn za vysokého vakua. Residuum bylo promýváno bezvodým hexanem a sušeno chloridem, hmotnost=61,95 g. Sloučenina byla uchovávána v inertní a suché atmosféře.

V inertní atmosféře byl rozpuštěn chlorid pomocí 105 ml bezvodého anisolu (0,97 molu, Aldrich 29,6295). Roztok byl umístěn do 2-hrdlé 500 ml baňky.

Bylo odváženo 45,1 g chloridu hlinitého (0,34 molů, Aldrich 29,471-3) a umístěno do adiční nálevky. Reakční baňka byla opatřena adiční nálevkou a přívodním adaptérem N₂. Byla odstraněna inertní atmosféra, reakční roztok byl ochlazen a započalo proplachování pomocí N₂. Do ochlazeného roztoku byl pomalu přidáván chlorid hlinitý. Po ukončení přidávání byla směs ponechána zahřát s na teplotu okolí a byla míchána přes noc.

145

Reakce byla zastavena vlitím do roztoku 300 ml IN HC1 a ledu. Směs byla míchána po dobu 15 minut a extrahována dvakrát etherem. Organické vrstvy byly zkombinovány a extrahovány dvakrát pomocí 2 % NaOH, potom dvakrát deionizovanou H₂O. Residuum bylo sušeno nad MgSO₄, filtrováno a odpařeno v rotační odparce do sucha. Anisol byl odstraněn za vysokého vakua. Produkt byl krystalizován z 90 % ethanolu a 10 % ethylacetátu a sušen za vakua.

Hmotnost = 35,2 g. Výtěžek 41 %. Bylo změřeno NMR a MS (m/z=2 92) .

Krok 2

NOa

C₁₄H₁₂C1NO₃ fw«277.71

38,10 g (0,131 molů) benzofenonu z kroku 1 bylo rozpuštěno v 250 ml bezvodého methylenchloridu. Roztok byl umístěn v 3 litrové baňce opatřené přívodem N₂, adiční nálevkou a stoperem. Roztok byl míchán magnetickým míchadlem a chlazen ledovou lázní.

Byl připraven roztok 39,32 g kyseliny trifluormethansulfonové (0,262 molů, Aldrich 15,853-4) a 170 ml bezvodého methylenchloridu, vložen do adiční

146 • ·· ·· ·*·· ·« · ···· 9 9 9 9 · 9 · • · · * · 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ··· 99 99 99 99 99 9 nálevky a přidáván po kapkách do studeného roztoku pod atmosférou N₂. Směs byla míchána 5 minut po ukončení přidávání.

Byl připraven roztok 22,85 g triethylsilanu (0,197 molů Aldrich 23,019-7) a 170 ml bezvodého methylenchloridu. Roztok byl vložen do adiční nálevky a přidán po kapkách do studeného roztoku pod atmosférou N₂ a míchán 5 minut po ukončení přidávání.

Byl připraven druhý roztok 39,32 g kyseliny trifluormethansulfonové a 170 ml bezvodého methylenchloridu. Roztok byl vložen do adiční nálevky a přidán po kapkách do studeného roztoku pod atmosférou N₂ a míchán 5 minut po ukončení přidávání.

Byl připraven druhý roztok 22,85 g triethylsilanu a 170 ml bezvodého methylenchloridu. Roztok byl vložen do adiční nálevky a přidán po kapkách do studeného roztoku pod atmosférou N₂. Po ukončení všech adicí byl roztok ponechán pomalu se zahřát na teplotu okolí přes noc. a byl míchán pod atmosférou N₂ přes noc.

Bylo připraveno 1300 ml nasyceného NaHCO₃ v 4 litrové nádobě. Roztok byl chlazen v ledové lázni. Za intenzivního míchání byla pomalu přidána reakční směs a míchána při nízké teplotě po dobu 30 minut, vlita do separační nálevky a ponechána separovat. Organická vrstva byla odebrána a vodná vrstva byla extrahována dvakrát methylenchloridem. Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO₄ a krystalizovány z ethanolu, sušeny ve vakuové lince. Suchá hmotnost 28,8 g.

147 • 9 99 9999 99

9 9 9 999

94999 9 999 9 9

9 9949 99 9 ·*9 «4 49 49 49 999

Struktura byla potvrzena pomocí NMR a MS (m/z=278).

Krok 3

C2_SH₃₃NO₄S fw=443.61

Bylo rozpuštěno 10,12 g (0,036 molů) produktu 2 v 200 ml bezvodého DMSO. Roztok byl vložen do 500 ml baňky s magnetickým míchadlem. Baňka byla opatřena kondenzátorem vody, přívodem N₂ a stoperem. Bylo přidáno 1,84 g Li₂S (0,040 molů, Aldrich 21,324-1). Baňky byla vložena do olejové lázně a zahřívána na teplotu 75 °C pod atmosférou N₂ přes noc a potom ochlazena na teplotu okolí.

Bylo odváženo 10,59 g dibutylmesylátu (0,040 molů), rozpuštěno v bezvodém DMSO a přidáno do reakčního roztok za důkladného proplachování pomocí N₂ a zahřívání přes noc na teplotu 80 °C.

Směs byla ochlazena na teplotu okolí. Bylo připraveno 500 ml 5 % kyseliny octové v 2 litrové nádobě. Za míchání byla pomalu přidána reakční směs a míchána po dobu 30 minut,

148 • ·* <»«·*· 44

44 4« 4 444 • «4444 4 444 * ·

4 4444 44 4

444 44 44 44 44 ·*· extrahována třikrát etherem. Organické vrstvy byly zkombinovány a extrahovány vodou a nasyceným NaCl. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄, filtrována a odpařena v rotační odparce do sucha. Olej byl sušen ve vakuové lince. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografií s použitím 95 % hexanu a 5 % ethylacetátu jako mobilní fáze. Suchá hmotnost = 7,8 g. Byla provedena NMR a MS (m/z=444).

Krok 4

O

C„H_J3NO_eS fw-475.61 no₂

Bylo rozpuštěno 9,33 g (0,021 molů) produktu 3 v 120 ml bezvodého methylenchloridu. Roztok byl umístěn v 250 ml baňce s magnetickým míchadlem. Baňka byla opatřena přívodem N₂ a stoperem. Roztok byl chlazen ledovou lázní za proplachování pomocí N₂. Pomalu bylo přidáno 11,54 g kyseliny 3-chlorperbenzoové (0,0435 molů, Fluka 25800, zhruba 65 %) . Po ukončení přidávání byla směs zahřáta na teplotu okolí a reakce byla monitorována pomocí TLC.

Reakce vedla rychle k vytvoření sulfoxidového

- 149 ·» ··*· • 4 • * » * • e · ·

9 9

9 · » • · 9 9

99 meziproduktu, ale trvalo 8 hodin, než bylo dosaženo přeměny na sulfon. Roztok byl chlazen přes noc v ledničce. Pevná látka byla odfiltrována z reakční směsi, filtrát byl extrahován pomocí 10 % K₂CO₃. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát methylenchoridem. Organické vrstvy byly zkombinovány a sušena nad MgSO₄, filtrovány a odpařeny v rotační odparce do sucha. Čistý produkt byl získán krystalizací z ethanolu nebo isolací sloupcovou chromatografií. Byla provedena NMR a MS (m/z=476).

Krok 5

O

h₃c^{/ x}ch₃

C₂₇H₃₉NO₄S fw«=473.68 ml míchaném Parrově 9,68 g (0,0204 molů) reaktoru a bylo přidáno důvodů byly následující atmosféře v rukavicové bylo přidáno 15,3 ml 25,254-9, přibližně 37 %

Reakce byla prováděna v 300 minireaktoru z nerezové oceli, produktu 4 bylo umístěno na dně 160 ml ethanolu. Z bezpečnostních dvě sloučeniny přidány v N₂skříňce. V rukavicové skříňce formaldehydu (0,204 molů, Aldrich • · • · · ·

- 150 hmot. ve vodě) a 1,45 g 10 % Pd/uhlí (Aldrich 20,569-9). Reaktor byl uzavřen před odstraněním z rukavicové skříňky. Reaktor byl třikrát propláchnut pomocí H₂ a zahříván na teplotu 55 °C pod atmosférou H₂. Reakce probíhala za tlaku 200 psig H₂, 55 °C a za míchání rychlostí 250 otáček za minutu. Reakce probíhala přes noc za těchto podmínek.

Reaktor byl ochlazen a H₂ vypuštěn, potom propláchnut pomocí N₂. Postup reakce byl kontrolován pomocí TLC. Reakční směs byla směsí požadovaného produktu a meziproduktu. Reakční směs byla filtrována přes vrstvu celitu za dobrého proplachování etherem.

Směs byla odpařena v rotační odparce a znovu rozpuštěna v etheru, extrahována vodou, organická vrstva byla sušena nad MgSOí, filtrována a odpařena v rotační odparce do sucha a pak sušena ve vakuové lince.

Reaktor byl znovu naplněn stejnými množstvími látek, uzavřen a reakce probíhala přes noc za stejných podmínek. Po druhé proceduře byl všechen materiál přeměněn na požadovaný produkt, ochlazen a H₂ byl vypuštěn. Reaktor byl proplachován pomocí N₂, produkt byl filtrován přes vrstvu celitu za dobrého proplachování etherem a odpařen v rotační odparce do sucha.

Produkt byl rozpuštěn v etheru a extrahován vodou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄, filtrována a odpařena v rotační odparce do sucha, sušena ve vakuové lince. Byla provedena NMR a MS (m/z=474).

151

Krok 6

h₃c^{z x}ch₃

Cj₇H₃₉NO<S fw-473.68

Bylo rozpuštěno 8,97 g (0,0189 molů) produktu 5 v 135 ml bezvodého THF. Roztok byl umístěn v 250 ml baňce s magnetickým míchadlem. Baňka byla opatřena přívodem N₂ a stoperem. Roztok byl chlazen v lázni ledu a soli za proplachování pomocí N₂. Pomalu bylo přidáno 2,55 g terc.butoxidu draselného (0,227 molů, Aldrich 15,667-1). Po ukončení přidávání, bylo pokračováno v míchání při teplotě -10 °C a monitorování pomocí TLC.

Jakmile byla reakce ukončena, byla zastavena přidáním 135 ml 10 % HC1 a mícháním po dobu 10 minut. Produkt byl extrahován třikrát etherem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ filtrována a odpařena v rotační odparce do sucha, krystalizována z etheru. Byla provedena NMR a MS (m/z=474).

Krok 7

152

c„h₃₇no«s fw«459.65

Bylo rozpuštěno 4,67 g (0,01 molů) produktu 6 v 100 ml bezvodého chloroformu. Roztok byl umístěn v 250 ml baňce s magnetickým míchadlem. Baňka byla opatřena přívodním adaptorem N₂ a uzávěrem. Roztok byl chlazen v lázni suchého ledu/acetonu za proplachování pomocí N₂. Stříkačkou bylo pomalu přidáno 2,84 ml bromidu boritého (0,03 molů, Aldrich 20,220-7). Směs byla míchána při nízké teplotě po dobu 15 minut po přidání látky, potom byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Postup reakce byl monitorován pomocí TLC. Reakce je obvykle ukončena za 3 hodiny.

Roztok byl ochlazen v ledové lázni. Reakce byla zastavena přidáním 100 ml 10 % K₂CO₃ za rychlého míchání, pak byla míchána 10 minut a přenesena do separační nálevky a ponechána separovat. Vodná vrstva byla odebrána, oranická vrstva byla extrahována jednou 10 % HC1, jednou H₂O a jednou nasyceným roztokem NaCl. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄, filtrována a odpařena v rotační odparce do sucha. Produkt byl krystalizován z etheru. Byla φφφ • · φ φ φ

153 provedena NMR a MS (m/z=460).

Krok 8

h₃c^{z x}ch₃

C_J2H_4íNO_ťSI fw«=701.71

Do 250 ml baňky s magnetickým míchadlem bylo odváženo 0,38 g NaH (9,57 mmolů, Aldrich 19,923-0 60 % disp. v minerálním oleji). Baňka byla opatřena přívodem N₂ a stoperem. NaH byl ochlazen ledovou lázní a započal přívod N₂.

Bylo rozpuštěno 4,0 g (8,7 mmolů) produktu 7 v 60 ml bezvodého DMF. Roztok byl přidán do studeného NaH. Směs byla míchán při nízké teplotě po dobu 30 minut, pak bylo přidáno 1,33 g K₂CO₃ (9,57 mmolů, Fisher P-208).

Bylo rozpuštěno 16,1 g 1,2-bis-(2-jodethoxy)ethanu (43,5 mmolů, Aldrich 33,343-3) v 60 ml bezvodého DMF. Roztok byl přidán do reakční směsi. Směs byla zahřívána na teplotu okolí a potom zahřívána na teplotu 40 °C přes noc pod atmosférou N₂.

·· ····

154

Čištění bylo provedeno rozpuštěním v etheru a extrakcí postupně 5 % NaOH, H₂0 a nasyceným NaCl. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄, filtrována a sušena. Čistý produkt byl získán sloupcovou chromatografií použitím 75 g hexanu a 25 % ethylacetátu jako mobilní fáze. Byla provedena NMR a MS (m/z=702).

Krok 9

h₃c^{z x}ch₃

CjeHjjNjOíSI fw-802.90

Bylo rozpuštěno 1,0 g (1,43 mmolů) produktu 8 v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Roztok byl vložen do 3 librové Fischer-Porterovy tlakové reakční nádoby s magnetickým míchadlem. Bylo přidáno 2,9 g triethylaminu (28,6 mmolů, Aldrich 23,962-3) rozpuštěného v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Systém byl dobře propláchnut pomocí N₂ a pak uzavřen. Směs byla zahřívána na teplotu 45 °C. Reakce byla monitorována pomocí TLC. Reakce je obvykle ukončena za 48 hodin.

Čištění bylo provedeno odstraněním acetonitrilu za vakua.

·♦ ··· ·

- 155 Produkt byl znovu rozpuštěn v bezvodém chloroformu a kvarterní amoniová sůl precipitovala v etheru. Postup byl několikrát opakován a produkt byl sušen pro získání krystalického produktu. Byla provedena NMR a MS (m/z=675).

Příklad 1399

Krok 1. Příprava sloučeniny 1

Do roztoku 144 g KOH (2560 mmolů) v 1,1 1 DMSO bylo přidáno 120 g 2-brombenzylalkoholu (641 mmolů) pomalu pomocí adiční nálevky. Potom bylo přidáno 182 g methyljodidu (80 ml, 1282 mmolů) adiční nálevkou. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu patnácti minut. Reakční produkt byl vlit do 1,0 1 vody a extrahován třikrát ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění bylo prováděno silikagelovou chromatografií přes 200 ml vrstvu použitím hexanů (100 %) jako vymývacího rozpouštědla, což poskytlo 103,2 g (80 %) sloučeniny 1 ve formě čiré bezbarvé kapaliny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 3,39 (s, 3H) , 4,42 (s, 2H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,45, 1H), 7,50 (s, 1H).

Krok 2. Příprava sloučeniny 2 • ·« ·· ···· ····♦· · ·

Do chlazeného (-78 °C) roztoku 95 g (472 mmolů) sloučeniny 1 v 1,5 1 THF bylo přidáno 240 ml 2,5 M n-butyllithia (576 mmolů). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny a potom do ní bylo přidáno 180 g jodidu zinečnatého (566 mmolů) rozpuštěného v 500 ml THF. Směs byla míchána třicet minut, ponechána zahřát se na 5 °C, ochlazena na teplotu -10 °C a potom do ní bylo přidáno 6 g Pd(PPh₃)₄ (5,2 mmolů) a 125 g 2,5-difluorbenzoylchloridu (708 mmolů). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin a pak ochlazena na teplotu 10 °C, reakce byla zastavena vodou, směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva byla promývána IN HC1 a IN NaOH. Organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep-500) použitím 5 % ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla dalo 53,6 g (43 %) sloučeniny 2 ve formě oranžového oleje.

¹H NMR (CDC1₃) δ 3,40 (s, 3H) , 4,51 (s, 2H) , 7,12-7,26 (m, 3H), 7,47 (t, J = 7,50, 1H), 7,57 (d, J = 7,45, 1H), 7,73 (d, J = 7,45, 1H), 7,80 (s, 1H).

Krok 3. Příprava sloučeniny 3

- 157 • ·· ·« ···· 44

4··· 44 4 44 • 44444 4 444 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4444 44 44 44

Roztok 53 g (202,3 mmolů) sloučeniny 2 a 11,2 g Li₂S (242,8 mmolů) v 250 ml DMF byl zahříván na teplotu 100 °C po dobu 18 hodin. Reakce byla ochlazena (0 °C) a bylo přidáno 60,7 g sloučeniny X' (cyklická sulfátová sloučenina z příkladu 1397) (242,8 mmolů) v 50 ml DMF.

Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom kondenzována za sníženého tlaku. Bylo přidáno 1 1 vody do organického residuum a směs byla extrahována dvakrát diethyletherem. Vodná vrstva byla okyselena (pH 1) a zahřívána na teplotu zpětného toku 2 dny, ochlazena na teplotu okolí a extrahována methylenchloridem, oranická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a kondenzována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep500) použitím směsi 10 % ethylacetát/ hexany jako vymývacího rozpouštědla dalo 42,9 g (48 %) sloučeniny 3 ve formě žlutého oleje.

^XH NMR	(CDC1₃)	δ 0,86 (t, J =	7,25	Hz, 6H), 1,10-1,26	(m,
12H) ,	2	,83 (s,	2H) , 3,32 (s,	2H) ,	3,40 (s, 3H), 4,48	(s,
3H) ,	7,	02 (dd,	J = 8,26 Hz a	2,82	Hz, 1H), 7,16 (dt,	J =
8,19	Hz	a 2,82	Hz, 1H), 7,45	(t,	J = 7,65 Hz, 1H) , 7	, 56-

7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H) .

Krok 4. Příprava sloučeniny 4

- 158 •·© · · · · • · · · · • ·· ·« ©·

Do ochlazeného (-40 °C) roztoku 42,9 g (96,2 mmolů) sloučeniny 3 v 200 ml methylenchloridu bylo přidáno 21,6 g kyseliny trifluormethansulfonové (12,8 ml, 144 mmolů) a následovalo přidaní 22,4 g triethylsilanu (30,7 ml, 192,4 mmolů) . Směs byla míchána při teplotě -20 °C po dobu dvou hodin, reakce byla zastavena vodou a směs byla zahřáta na teplotu okolí, rozdělena mezi methylenchlorid a vodu, organická vrstva byla sušena nad MgSO₄ a kondenzována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep-500) použitím směsi 10 % ethylacetát/ hexany jako vymývacího rozpouštědla dalo 24,2 g (60 %) sloučeniny 4 ve formě oleje.

^XH NMR (CDC1₃)	δ 0,89 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,17-1,40 (m,
12H) ,	1,46 (t	, J s 5,84 Hz, 1H), 2,81	(s, 2H), 3,38	(s,
3H) ,	3,43 (d,	J = 5,23 Hz, 2H), 4,16	(s, 2H) , 4,42	(s,
2H) ,	6,80 (d,	J = 9, 67 Hz, 1H) , 6, 90 (t	, J = 8,46 Hz,	1H) ,
7,09	(d, J =	7,45 Hz, 1H), 7,15-7,21	(m, 2H), 7,25	7,32

(m, 2H), 7,42 (m, 1H).

Krok 5. Příprava sloučeniny 5

44

4 4 · 4 4

444 44· · · ·

444 444 4444 4 • ·»···«··

44*44 ·* ·4 44 444

- 159

4* ·**·

Do ochlazeného (15-18 °C) roztoku 24,2 g (55,8 mmolů) sloučeniny 4 v 100 ml DMSO bylo přidáno 31,2 g komplexu oxid sírový pyridin (195 mmolů). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu třiceti minut, vlita do studené vody a extrahována třikrát ethylacetátem. Promývání organických látek 5 % HCI (300 ml) a potom solankou (300 ml), sušení nad MgSO₄ a kondenzování za sníženého tlaku dalo 23,1 g (96 %) sloučeniny 5 ve formě světle hnědého oleje.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,87 (t, J = 7,05 Hz, 6H) , 1,01-1,32 (m,

8H) ,	1,53	-1,65	(m, 4H) , 2,98	(s,	2H)	, 3,38	(s, 3H),	4,15
(s,	2H) ,	4,43	(s, 2H), 6,81	(dd,	J	= 9,66	Hz a 2,82	Hz,
1H) ,	6, 91	(t,	J = 8,62 Hz, 1H	), 7,	07	(d, J =	7,46 Hz,	1H) ,
7,14	(s,	1H) ,	7,19 (d, J =	7,65	Hz	, 1H) ,	7,26-7,32	(m,
1H) ,	7,42	(dd,	J = 8,66 Hz a	5, 64	Hz,	1H), 9	,40 (s, 1H	) ·
Krok	6. P:	řípra'	va sloučeniny 6

Do ochlazeného (0 °C) roztok 23,1 g (53,6 mmolů)

160

9 ·* • « · 4	99 •	99 99 •	9	99 9	• ·
9 ··< 9 9	9	9	9 9	9
9 9 9	9	9 9	9	9
99 99	99	• 9		99	• 9

sloučeniny 5 v 200 ml methylenchloridu bylo přidáno 28,6 g kyseliny metachlorperoxybenzoové (112,6 mmolů). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Reakce byla zastavena 100 ml 10 % Na₂SO₃, směs byla rozdělena mezi vodu a methylenchlorid. Sušení organické vrstvy nad MgSO₄a kondenzování za sníženého tlaku dalo 24,5 g (98 %) sloučeniny 6 ve formě světle žlutého oleje.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,86-1,29 (m, 14H) , 1,58-1, 63 (m, 2H) ,

1,82-1,91 (m, 2H) , 3,13 (s, 2H) , 3,39 (s, 3H) , 4,44 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,07 Hz, 1H) , 7,10-7,33 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).

Krok 7. Příprava sloučeniny 7

Do roztoku 24,5 g (52,9 mmolů) sloučeniny 6 v 20 ml THF nacházejícího se v reakční nádobě z nerezové oceli bylo přidáno 100 ml 2,0 M roztoku dimethylaminu a 20 ml bezvodého dimethylaminu. Nádoba byla uzavřena a zahřívána na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin. Reakční nádoba byla ochlazena na teplotu okolí a obsah byl koncentrován za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep-500) použitím směsi 15 % ethylacetát/hexany dalo 21,8 g (84 %) sloučeniny 7 ve formě čirého bezbarvého oleje.

• · · · · ·· · ··· ·· ·· ·· ··«

161 ·*

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,85 (t, J = 7,25 Hz, 6H) , 0, 93-1,29 (m, 8H) , 1,49-1,59 (m, 2H) , 1,70 1,80 (m, 2H) , 2,98 (s, 8H) , 3,37 (s, 3H) , 4,41 (s, 2H) , 4,44 (s, 2H) , 6,42 (s, 1H) , 6,58 (dd, J = 9,0 Hz a 2,61 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,06 Hz, 1H), 9,36 (s, 1H).
Krok	8. Příprava sloučeniny 8

Roztok 21,8 g (44,8 mmolů) sloučeniny 7 v 600 ml THF byl ochlazen na teplotu 0 °C. Pomalu bylo přidáno 58,2 ml 1 M roztoku terč.-butoxidu draselného, udržujíce teplotu manští než 5 °C. Směs byla míchána po dobu 30 minut, potom reakce byla zastavena 50 ml nasyceného chloridu amonného. Organická vrstva byla rozdělen mezi ethylacetát a vodu, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění rekrystalizací z přibližně 10 % směsi ethylacetát/hexany dalo 15,1 g sloučeniny 8 ve formě bílé pevné látky. Matečná tekutina byla čištěna silikagelovou chromatografií (Waters Prep-500) použitím směsi 30 % ethylacetát/hexany jako vymývacího rozpouštědla pro získání 3,0 g sloučeniny 8 ve formě bílé pevné látky.

MS (FABLÍ+) m/e 494,6.

HRMS: (EI + ) Vypočteno M+H 487,2756. Nalezeno 487,2746.

162

Krok 9. Příprava sloučeniny 9

Roztok 2,0 g (4,1 mmolů) sloučeniny 8 v 20 ml methylenchloridu byl ochlazen na teplotu -60 °C. Bylo přidáno 4,1 ml IM roztoku bromidu boritého. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu třicet minut, ochlazena na teplotu -10 °C a reakce byla zastavena 50 ml vody. Organická vrstva byla rozdělena mezi methylenchlorid a vodu, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění rekrystalizací z 50 % směsi ethylacetát/methylenchlorid dalo 1,95 g (89 g) sloučeniny 9 ve formě bílé pevné látky.

MS (FABH+) m/e 537.

HRMS: (FAB) Vypočteno M 536,1834. Nalezeno 536,1822.

Krok 10. Příprava sloučeniny 10

ΜΘ2Ν

163

Roztok 1,09 g (2,0 mmolů) sloučeniny 9 a 4,9 g (62 mmolů) pyridinu v 30 ml acetonitrilu byl míchán při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs byla koncentrován za sníženého tlaku. Čištění rekrystalizaci ze směsi methanol/diethylether dalo 1,19 g (96 %) sloučeniny 10 ve formě bělavé pevné látky.

MS (FAB+) m/e 535,5.

Příklad 1400

Krok 1

12-litrová 4-hrdlá kondenzátorem, N₂míchadlem a adiční byl vybaven refluxním adaptorem, mechanickým Systém byl proplachován baňka plynovým nálevkou.

pomocí N₂. Byla přidána suspenze hydridu sodného (126,0 g/4,988 molů) v toluenu (2,5 1), směs byla ochlazena na teplotu 6 °C. Roztok 4-fluorfenolu (560,5 g/5,000 molů) v toluenu (2,5 1) byl přidán adiční nálevkou v průběhu 2,5 hodin. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku (100 °C) po dobu 1 hodiny. Roztok 3methoxybenzylchloridu (783,0 g/5,000 molů) v toluenu (750 ml) byl přidán adiční nálevkou udržujíce zpětný tok. Po

164 uplynutí 15 hodin zahřívání na teplotu zpětného toku byla směs ochlazena na teplotu okolí a vlita do H₂0 (2,5 1). Po 20 minutách míchání byly vrstvy separovány a organická vrstva byla extrahována roztokem hydroxidu draselného (720 g) v MeOH (2,5 1). MeOH vrstva byla přidána do 20 % vodného hydroxidu draselného, směs byla míchána po dobu 30 minut. Směs byla potom promývána pětkrát toluenem. Látky získané promýváním toluenem byly extrahovány 20 % vodným KOH. Všechny 20 % KOH roztoky byly kombinovány a okyseleny koncentrovaným HC1. Kyselý roztok byl extrahován třikrát ethyletherem, sušen (MgSO₄) , filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn Kugelrohrovou destilací pro získání čirého bezbarvého oleje (449,0 g/39 % výtěžek).

Teplota varu: 120-130 °C/50 mtorrHg.

^ΧΗ NMR a MS [ (M + H)+ = 233] potvrdily požadovanou strukturu.

Krok 2

12-litrová 3-hrdlá baňka byla opatřena mechanickým míchadlem a N₂ plynovým adaptorem. Systém byl proplachován

165 • * · · ···· · · • · · · · · · · • ····· · » · · · · • · · · « · » · · ··· ·· ·· ·· ·· ··· pomocí N₂. Byly přidány 4-fluor-2-(3-methoxybenzyl)-fenol (455,5 g/1,961 molů) a dimethylformamid. Roztok byl ochlazen na teplotu 6 °C a pomalu byl přidán hydríd sodný (55,5 g/2,197 molů). Po zahřátí na teplotu okolí byl přidán dimethylthiokarbamoylchlorid (242,4 g/1,961 molů). Po uplynutí 15 hodin byla reakční směs vlita do H₂0 (4,0

1) a extrahována dvakrát ethyletherem. Kombinované organické vrstvy byly promývány H₂O a nasyceným vodným NaCl, sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu (605,3 g, 97 % výtěžek) .

'•H NMR a MS [ (M+H) + = 320) potvrdily požadovanou strukturu.

Krok 3

12-litrová baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem, mechanickým míchadlem a refluxním kondenzátorem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány 4-fluor-2-(3methoxybenzyl)-fenyldimethylthiokarbamát (605,3 g/1,895 molů) a fenylether (2,0 kg) a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla míchána po dobu 64 hodin při teplotě okolí a potom zahřívána na

166

teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byly přidány MeOH (2,0 1) a THF (2,0 1) a roztok byl míchán po dobu 15 hodin. Byl přidán hydroxid draselný (425,9 g/7,590 molů), směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí směs byla koncentrována rotační odparkou, rozpuštěna v ethyletheru (1,0 1) a extrahována H₂O. Vodné extrakty byly kombinovány, okyseleny koncentrovaným HC1 a extrahovány ethyletherem. Etherové extrakty byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání jantarově zbarveného oleje (463,0 g, 98 % výtěžek).

¹H NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 4

F ^C25^h35°2^FS fw»418.€l

5-litrová 3-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a mechanickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány 4-fluor-2-(3-methoxybenzyl)thiofenol (100,0 g/403,2 mmolů) a 2-methoxyethylether (1,0 1) a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Pomalu byl přidán hydrid sodný (9,68 g/383,2 mmolů), směs byla

167

ponechána zahřát se na teplotu okolí, byl přidán 2,2dibutylpropylensulfát (110,89 g/443,6 mmolů), směs byla míchána po dobu 64 hodin. Reakční směs byla koncentrována rotační odparkou a rozpuštěna v H₂O. Vodný roztok byl promýván ethyletherem a byla přidána koncentrovaná H₂SO₄. Vodný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, ochlazen na teplotu okolí a extrahován ethyletherem. Etherový roztok byl sušen (MgSO₄) , filtrován a koncentrován za sníženého tlaku pro získání jantarově zbarveného oleje (143,94 g/85 % výtěžek).

^XH NMR a MS [ (Μ + H) + = 419] potvrdily požadovanou strukturu.

Krok 5

2-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a mechanickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány odpovídající alkohol (143,94 g/343, 8 mmolů) a CH₂C1₂ (1,0 1) a ochlazeny na teplotu 0 °C. Byl přidán pyridiniumchlorchroman (140,53 g/651,6 mmolů). Po uplynutí 6 hodin byl přidán CH₂C1₂. Po uplynutí 20 minut byla směs filtrována přes silikagel, promývajíce

168

CH₂C1₂. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání tmavě žlutočerveného oleje (110,6 g, 77 % výtěžek).

^XH NMR a MS [ (M + H)+ = 417] potvrdily požadovanou strukturu.

Krok 6

C25H23O4RS fw»»448.59

2-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a mechanickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány odpovídající sulfid (110,6 g/265,5 mmolů) a CH₂C1₂ (1,0 1). Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a po částech byla přidána kyselina 3-chlorperbenzoová (158,21 g/531,7 mmolů). Po uplynutí 30 minut byla reakční směs ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 3,5 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a filtrován přes jemnou fritu. Filtrát byl promýván 10 % vodným K₂CO₃. Vytvořená emulze byla extrahován ethyletherem. Organické vrstvy byly kombinovány, sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu (93,2 g, 78 % výtěžek).

169 • 00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0 0 · 00«

00000 0 000 0 0 0 0 0000 000 • 00 00 00 00 00 000 ^XH NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 7

2-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem, mechanickým míchadlem a práškovou adiční nálevkou. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány odpovídající aldehyd (93,2 g/208 mmolů) a THF (1,0 1) , směs byla ochlazena na teplotu 0 °C. Adiční nálevkou byl přidán terč.-butoxid draselný (23,35 g/208,1 mmolů). Po uplynutí 1 hodiny byl přidán 10 % vodný HC1 (1,0 1) . Po uplynutí 1 hodiny byla směs extrahována třikrát ethyletherem, sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi 80/20 hexan/ethylacetát pro získání bílé pevné látky (32,18 g) . Matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku a rekrystalizována ze směsi 95/5 toluen/ethylacetát pro získání bílé pevné látky (33,60 g/ kombinovaný výtěžek: 71 %).

^XH NMR potvrdila požadovaný produkt.

170

Krok 8

Fisher Porterova láhev byla opatřena přívodem N₂ a magnetickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byla přidána odpovídající fluorová sloučenina (28,1 g/62,6 mmolů) a nádoba byl uzavřena a ochlazena na teplotu -78 °C. Dimethylamin (17,1 g/379 mmolů) byl kondenzován v lázni C0₂/aceton a přidán do reakční nádoby. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla zahřáta na 60 °C. Po uplynutí 20 hodin byla reakční směs ponechána ochladit se a byla rozpuštěna v ethyletheru. Etherový roztok byl promýván H₂O, nasyceným vodným NaCl, sušen (MgSO₄) , filtrován a koncentrován za sníženého tlaku pro získání bílé pevné látky (28,5 g/96 % výtěžek).

¹H NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 9

- 171 ·« · · · · © · ·· • · ·· · ··· • ·· · · · · * · *

250-ml 3-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a magnetickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. odpovídající Byly přidány odpovídající methoxy sloučenina (6,62 g/14,0 mmolů) a CHCI3 (150 ml). Reakční směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a byl přidán bromid boritý (10,50 g/41,9 mmolů). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 4 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena 10 % K₂CO₃ (100 ml) . Po uplynutí 10 minut byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethyletherem. CHC1₃ a etherové extrakty byly zkombinovány, promývány nasyceným vodným NaCl, sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu (6,27 g/ 98 % výtěžek).

¹H NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 10 *« *·»·

172 .

Do 250 ml jednohrdlé baňky s míchadlem byl vložen 2hydochlorid diethylaminoethylchloridu (fw 172,10 g/molů) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mmolů4,12 g), 34 ml bezvodého etheru a 34 ml IN KOH (vodný) . Po míchání 15 minut a následné separaci byla směs extrahována etherem a sušena nad bezvodým uhličitanem draselným. Do oddělené 2-hrdlé 250 ml baňky s míchadlem byl přidán hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 100 mg, 2,6 mmolů) a 34 ml DMF. Směs byla ochlazena na teplotu ledu. Dále byl přidán fenolový produkt (předchozí krok) 1,1 g (2,4 mmolůO v 5 ml DMF a etherový roztok připravený výše. Směs byla zahřívána na teplotu 40 °C po dobu 3 dní. Produkt, který neobsahoval žádný výchozí materiál, viz TLC, byl zředěn etherem a extrahován 1 dílem sloučeniny 5 % NaOH, potom vodou a potom solankou. Etherová vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a izolována odstraněním

g). Produkt může odparce (1,3 chromatografií (SiO₂ 99 ethylacetát/1 etheru v být dále rotační čištěn

NH₄OH při 5 ml/minutu). Izolovaný výtěžek: 0,78 g (MS a H¹ NMR)

173

• 44 • 4 9	*4	• ••4 4	4«	4 4
4	•	4	4
• 444 ·	«	4	4 4	4	4
• 4	•	•	4 4	4	«
44 44		44	44	• 4		44

Krok 11

Produkt z kroku 10 (0,57 g, 1,02 mmolů, fw 558,83 g/molů) a 1,6 g jodethanu (10,02 mmolů) byly vloženy do 5 ml acetonitrilu v Fischer-Porterově lahvi a zahřívány na teplotu 45 °C po dobu 3 dní. Roztok byl odpařen do sucha a znovu rozpuštěn v 5 ml chloroformu. Dále byl přidán do roztoku chloroformu ether a výsledná směs byla ochlazena. Požadovaný produkt se izoluje ve formě precipitátu 0,7272 g. (MS M-I = 587,9, H NMR).

Příklad 1401

Krok 1

- 174 ·· · · ···· ·· ····· · ··· · ··· · · ·· ·· ···

12-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena refluxním kondenzátorem, N₂ plynovým adaptorem, mechanickým míchadlem a adiční nálevkou. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byla přidána suspenze hydridu sodného (126,0 g/4,988 molů) v toluenu (2,5 1), směs byla ochlazena na teplotu 6 °C. Roztok 4-fluorfenolu (560,5g/5,000 molů) v toluenu (2,5 1) byl přidán adiční nálevkou v průběhu 2,5 hodin. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku (100 °C) po dobu 1 hodin.

Roztok 3-methoxybenzylchloridu (783,0 g/5,000 molů) v toluenu (750 ml) byl přidán adiční nálevkou udržujíce teplotu zpětného toku. Po uplynutí 15 hodin zahřívání na teplotu zpětného toku byla směs ochlazen na teplotu okolí a vlita do H₂0 (2,5 1). Po uplynutí 20 minut míchání byly vrstvy byly separovány a organická vrstva byla extrahován roztokem hydroxidu draselného (720 g) v MeOH (2,5 1). MeOH vrstva byla přidána do 20 % vodného hydroxidu draselného, směs byla míchán po dobu 30 minut. Směs byla potom promývána pětkrát toluenem. Látky z promývání toluenem byly extrahovány 20 % vodný KOH. Všechny 20 % vodné KOH roztoky byly kombinovány a okyseleny koncentrovaným HCI. Kyselý roztok byl extrahován třikrát ethyletherem, sušen • · ·

175 nad MgSO₄, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn Kugelrohrovou destilací pro získání čirého bezbarvého oleje (449,0 g/39 % výtěžek). Teplota varu: 120-130 °C/50 mtorrHg.

¹H NMR a MS [ (M + H) + = 233] potvrdily požadovanou strukturu.

Krok 2

12-litrová tříhrdlá baňka byla vybavena mechanickým míchadlem a N₂ plynovým adaptorem. Sysém byl proplachován pomocí N₂. Byl přidán 4-fluor-2-(3-methoxybenzyl)-fenol (455,5 g/1,961 molů) a dimethylformamid. Roztok byl ochlazen na 6 °C a pomalu byl přidán hydrid sodný (55.5 g/2.197 molů). Po zahřátí na teplotu okolí byl přidán dimethylthiokarbamoylchlorid (242,4 g/1.961 molů). Po uplynutí 15 hodin byla reakční směs vlita do H₂O (4,0 1) a extrahována dvakrát ethyletherem. Kombinované organické vrstvy byly promývány H₂O a nasyceným vodným NsCl, sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu (605,3 g, 97 % výtěžek).

¹H NMR a MS t(M+H)+ = 320] potvrdily požadovanou

176 • · · · · ···· « · ···· ·· · · · · ····· · ··· · ··· ·· ·· «· · strukturu.

Krok 3

^C14^H13^OFS fw=248.32

12-litrová baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem, mechanickým míchadlem a refluxním kondenzátorem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány 4-fluor-2-(3methoxybenzyl)-fenyldimethylthiokarbamát (605,3 g/1,895 molů) a fenylether (2,0 kg) a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Směs byla míchána po dobu 64 hodin při teplotě okolí a potom zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byly přidány MeOH (2,0 1) a THF (2,0 1) a roztok byl míchán po dobu 15 hodin. Byl přidán hydroxid draselný (425,9 g/7,590 molů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolí byla směs koncentrována rotační odparkou, rozpuštěna v ethyletheru (1,0 1) a extrahována H₂O. Vodné extrakty byly kombinovány, okyseleny koncentrovaným HC1 a extrahovány ethyletherem. Etherové extrakty byly sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání jantarově zbarveného oleje (463,0 g, 98 % výtěžek).

177

¹Η NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 4

F ^C25^h35°2^fs fw«418.fil

5-litrová 3-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a mechanickým míchadiem.

Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány 4-fluor-2(3-methoxybenzyl)-thiofenol (100,0 g/403,2 mmolů) a 2methoxyethylether (1,0 1) a roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C. Pomalu byl přidán hydrid sodný (9,68 g/383,2 mmolů), směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí, byl přidán 2,2-dibutylpropylensulfát (110,89 g/443,6 mmolů), směs byla míchána po dobu 64 hodin. Reakční směs byla koncentrována rotační odparkou a rozpuštěna v H₂O. Vodný roztok byl promýván ethyletherem a byl přidán koncentrovaný H₂SO₄. Vodný roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut, ochlazen na teplotu okolí a extrahován ethyletherem. Etherový roztok byl sušen (MgSO₄) , filtrován a koncentrován za sníženého tlaku pro získání jantarově zbarveného oleje (143,94 g/85 % výtěžek).

178 ♦ ♦ ♦ · ···· ·· • · · · · ··» ···>· · · · · · ··· · · «.· ·· · ¹H NMR a MS [ (Μ + H) + = 419] potvrdily požadovanou strukturu.

Krok 5

teplotu 0 °C.

g/651,6 mmolů)

2-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a mechanickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂, byly přidány odpovídající alkohol (143,94 g/343,8 mmolů) a CH₂C1₂ (1,0 1) a systém byl ochlazen na Byl přidán pyridiniumchlorchroman (140,53 Po uplynutí 6 hodin byl přidán CH₂C1₂. Po uplynutí 20 minut byla směs filtrován přes silikagel, promývání pomocí CH₂C1₂. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání tmavě žlutočerveného oleje (110,6 g, 77 % výtěžek).

¹H NMR a MS [(Μ + H)+ = 417] potvrdil požadovanou strukturu.

Krok 6

F

C25H23O4FS fw=448.59

2-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a mechanickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány odpovídající sulfid (110,6 g/265,5 mmolů) a CH₂C1₂ (1,0 1). Roztok byl ochlazen na teplotu 0 °C a po částech byla přidána kyselina 3-chlorperbenzoová (158,21 g/531,7 mmolů). Po uplynutí 30 minut byla reakční směs ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 3,5 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a filtrován přes jemnou fritu. Filtrát byl promýván 10 % vodným K₂CO₃. Vytvořená emulze byla extrahována ethyletherem. Organické vrstvy byly kombinovány, sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu (93,2 g, 78 % výtěžek).

¹H NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 7

- 180 • ·· «····· ·· « •· · · · · · ···· • ····· · «·· · · • · · · * · ··· • ·Γ ·· ·· Φ» ·· ···

2-litrová 4-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem, mechanickým míchadlem a práškovou adiční násypkou. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány odpovídající aldehyd (93,2 g/208 mmolů) a THF (1,0 1), směs byla ochlazen na teplotu 0 °C. Terč.-butoxid draselný (23,35 g/208,1 mmolů) byl přidán adiční násypkou. Po uplynutí 1 hodiny byl přidán 10 % vodný HC1 (1,0 1). Po uplynutí 1 hodiny byla směs extrahována třikrát ethyletherem, sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl čištěn rekrystalizací ze směsi 80/20 hexan/ethylacetát pro získání bílé pevné látky (32,18 g) . Matečná tekutina byla koncentrována za sníženého tlaku a rekrystalizována ze směsi 95/5 toluen/ethylacetát pro získání bílé pevné látky (33,60 g, kombinován výtěžek: 71 %).

¹H NMR potvrdila požadovaný produkt.

Krok 8

- 181

Fisher Porterova láhev byla opatřena přívodem N₂ a magnetickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byla přidána odpovídající fluorová sloučenina (28,1 g/62,6 mmolů) a nádoba byla uzavřena a ochlazena na teplotu -78 °C. Dimethylamin (17,1 g/379 mmolů) byl kondenzován lázní C0₂/aceton a přidán do reakční nádoby. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla zahřívána na 60 °C. Po uplynutí 20 hodin byla reakční směs ponechán ochladit se a byla rozpuštěna v ethyletheru. Etherový roztok byl promýván pomocí H₂O, nasyceným vodným NaCl, sušen nad MgSO₄, filtrován a koncentrován za sníženého tlaku pro získání bílé pevné látky (28,5 g/96 % výtěžek).

^ΧΗ NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 9

250-ml 3-hrdlá baňka byla vybavena N₂ plynovým adaptorem a magnetickým míchadlem. Systém byl proplachován pomocí N₂. Byly přidány odpovídající methoxy sloučenina (6,62 g/14,0 mmolů) a CHC1₃ (150 ml). Reakční směs byla ochlazena na teplotu -78 °C a byl přidán bromid boritý (10,50 g/41,9 mmolů). Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 4 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu 0 °C a reakce byla zastavena 10 % K2CO3 (100 ml) . Po uplynutí 10 minut byly vrstvy separovány a vodná vrstva byla extrahována dvakrát ethyletherem. CHC1₃ a etherové extrakty byly kombinovány, promývány nasyceným vodným NaCl, sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání produktu (6,27 g/98 % výtěžek).

*H NMR potvrdila požadovanou strukturu.

Krok 10

0 0 0 0 0 0 0 00 «0 0 000

- 183

00000 0 000 0 0 0 000« 00 0

-0 00 00 00 «0 00 0

Do 250 ml jednohrdlé baňky s míchadlem byl vložen hydrochlorid 2-diethylaminoethylchloridu (fw 172,10 g/molů) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mmolů, 4,12 g) , 34 ml bezvodého etheru a 34 ml IN KOH (vodný). Směs byla míchána 15 minut a potom separována etherovou extrakcí a sušena nad bezvodým uhličitanem draselným. Do oddělené 2 hrdlé 250 ml baňky s míchadlem byl přidán hydrid sodný (60 % disperze v minerálním oleji, 100 mg, 2,6 mmolů) a 34 ml DMF. Směs byla ochlazena na teplotu ledu. Dále byl přidán fenolový produkt (předchozí krok) 1,1 g (2,4 mmolů v 5 ml DMF a etherový roztok připravený výše. Směs byla zahřívána na teplotu 40 °C po dobu 3 dní. Produkt, který neobsahoval žádný výchozí materiál, viz TLC, byl zředěn etherem a extrahován 1 částí 5 % NaOH, potom vodou a potom solankou. Etherová vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a izolována odstraněním etheru v rotační odparce (1,3 g). Produkt může být dále čištěn chromatografií (oxid křemičitý 99 % ethylacetát/1 % NH₄OH při 5 ml/minutu) . Izolovaný výtěžek: 0,78 g (MS a ^XH NMR)

184

999 99 9 999 9 • 9 9 9 9 9 9

Krok 11

Produkt z kroku 10 (0,57 g, 1,02 mmolů, fw 558,83 g/molů) a jodethan (1,6 g, 10,02 mmolů) byly vloženy v 5 ml acetonitrilu do Fischer-Porterovy láhve a zahřívány na teplotu 45 °C po dobu 3 dní. Roztok byl odpařen do sucha a znovu rozpuštěn v 5 ml chloroformu. Dále byl přidán ether do chloroformového roztoku a výsledná směs byla ochlazena. Požadovaný produkt je izolován ve formě precipitátu 0,7272 g.

(MS M-I = 587,9, ^ΧΗ NMR).

Příklad 1402

- 185 * ·· · · ···9 99

9 9 9 9 9 9 9 9

999 999 9999 9

9 9999 99 9

999 99 99 99 99 999

O

Kyselina (4R-cis)-5-[[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]pentyl]thio]-lH-tetrazol-l-octová

Krok 1. Příprava sloučeniny 4-fluor-2-((4methoxyfenyl)methyl)-fenol

Do míchaného roztoku 23,66 g 95 % hydridu sodného (0,94 molů) v 600 ml bezvodého toluenu bylo přidáno 100,0 g 4fluorfenolu (0,89 molů) při teplotě 0 °C. Směs byla míchána při teplotě 90 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena na teplotu okolí a byl přidán roztok 139,71 g 3methoxybenzylchloridu (0,89 molů) v 400 ml bezvodého toluenu. Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin byla směs ochlazena na teplotu okolí a reakce byla zastavena 500 ml vody. Organická vrstva byla separována, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za vysokého vakua. Zbývající výchozí materiály byly odstraněny destilací. Surový tmavě červený olej byl filtrován přes vrstvu 1 1 silikagelu s bezvodým hexanem pro získání 53,00 g (25,6 %) produktu ve formě růžové pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) δ 3,79 (s, 3H) , 3,90 (s, 2H) , 4,58 (s, 1H) , 6,70-6,74 (m, 1H), 6,79-6,88 (m, 4H), 7,11-7,16 (m, 2H).

186 • ·· ····«· ©· ©· · · · · · © « · • ····· · ··· · · • · ·©·· · · · ·«» ·· ·· «· 99 999

Krok 2. Příprava sloučeniny 4-fluor-2-((4methoxyfenyl)methyl)-thiofenol

Krok 2a. Příprava thiokarbamátu

Do míchaného roztoku 50,00 g (215,30 mmolů) 4-fluor-2-((4methoxyfenyl)methyl)-fenolu v 500 ml bezvodého DMF bylo přidáno 11,20 g 60 % hydridu sodného, disperze v minerálním oleji (279,90 mmolů) při teplotě 2 °C. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a bylo přidáno 26,61 g dimethylthiokarbamoylchloridu (215,30 mmolů).

Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Reakce byla zastavena 100 ml vody v ledové lázni. Roztok byl extrahován 500 ml diethyletheru. Etherový roztok byl promýván 500 ml vody a 500 ml solanky. Etherový roztok byl sušen nad MgSO₄ a stripován do sucha. Surový produkt byl filtrován přes vrstvu 500 ml silikagelu použitím směsi 5 % ethylacetát/hexan pro získání 48,00 g (69,8) produktu ve formě bledé bílé pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) 8 3,21 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 3,82 (s, 2H), 6, 78-6, 86 (m, 3H) , 6, 90-7,00 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) .

Krok 2b. Přesmyk a hydrolýza thiokarbamátu na 4-fluor-2((4-methoxyfenyl)methyl)-thiofenol

Míchaný roztok 48,00 g (150,29 mmolů) thiokarbamátu (získaný z Krok 2a) v 200 ml difenyletheru byl zahříván na teplotu zpětného toku při teplotě 270 °C přes noc. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a filtrován přes 1 1

187 • «4 4< 44«· 44

4 « 4 44 4 ·««

44444 4 #44 4 4

4 4444 444

444 ·4 44 44 44 44· silikagelu použitím 2 1 hexanu pro odstranění fenyletheru. Přesmyknutý produkt byl promýván směsí 5 % ethylacetát/hexan pro získání 46,00 g (95,8) produktu ve formě bledě žluté pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) δ 3,02 (s, 3H) , 3,10 (s, 3H) , 3,80 (s, 3H) , 4,07 (s, 2H), 6,82-6,86 (m, 3H), 6,93 (dt, J = 8,4 Hz, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,49 (dd, J = 6,0 Hz, 8,7 Hz, 1H).

Do roztoku 46,00 g (144,02 mmolů) produktu přesmyku (viz výše) v 200 ml methanolu a 200 ml THF bylo přidáno 17,28 g NaOH (432,06 mmolů). Směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou přes noc. Rozpouštědla byla odpařena a bylo přidáno 200 ml vody. Vodný roztok byl dvakrát promýván 200 ml diethyletheru a vložen do ledové lázně. Vodná směs byla okyselena na pH 6 koncentrovaným HC1 roztokem. Roztok byl dvakrát extrahován 300 ml diethyletherem. Etherové vrstvy byly kombinovány, sušeny nad MgSO₄ a stripovány do sucha pro získání 27,00 g (75,5 %) produktu ve formě hnědého oleje:

^XH NMR (CDCI3) δ 3,24 (s, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,99 (s, 2H) , 6,8I’6,87 (m, 4H), 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 1H) .

Krok 3. Příprava dibutyl cyklického sulfátu

Krok 3a. Příprava sloučeniny 2,2-dibutyl-l,3-propandiol

Do míchaného roztoku di-butyl-diethylmalonátu (Aldrich) (150 g, 0,55 molů v bezvodém THF (700ml) v lázni aceton/suchý led byl po kapkách přidán LAH (1 M THF) 662

188 • 4* 4* 4444 ·· *>

·« ι » * · · 4 · 4 · • » · e · · • ·»ι · · » ··· · · • 4 4 4·4 4··

4«*4 «4 44 44 44 44» ml (1,2 ekvivalentů, 0,66 molů) udržujíce teplotu v rozmezí od -20 do 0 °C. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 20 °C a bylo přidáno po kapkách 40 ml vody a 80 ml 10 % NaOH a 80 ml vody. Výsledná suspenze byla filtrována. Filtrát byl sušen nad síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku pro získání diolu 98,4 g (výtěžek 95 %) ve formě oleje.

MS spektra a protonová a uhlíková NMR spektra byla v souladu s produktem.

Krok 3b. Příprava dibutyl cyklického siřičitanu

Roztok 2,2-dibutyl-l,3-propandiolu (103 g, 0,548 molů získaný v Kroku 3a) a triethylaminu (221 g, 2,19 molů) v bezvodém methylenchloridu (500 ml) byl míchán při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Do směsi byl přidán po kapkách thionylchlorid (97,8 g, 0,82 molů) a během 5 minut roztok zežloutl a potom zčernal po ukončení adice během půl hodiny. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodin při teplotě 0 °C. PLYNOVÁ CHROMATOGRAFIE prokázala, že nezůstal žádný výchozí materiál. Směs byla promývána ledovou vodou dvakrát a potom solankou dvakrát. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 128 g (100) dibutyl cyklického siřičitanu ve formě černého oleje.

MS bylo v souladu s produktem.

Krok 3c. Oxidace dibutyl cyklického siřičitanu na dibutyl cyklický sulfát • 9 ·* 99*4 • <** • 9 9 9 «9 « • « · 9 9 9

999 »94 9999

9 9999 99

Do roztoku dibutyl cyklického siřičitanu (127,5 g, 0,54 molů získaný v Kroku 3b) v 600 ml acetonitrilu a 500 ml vody ochlazené v ledové lázni pod dusíkovou atmosférou byl přidán chlorid ruthenitý (1 g) a periodát sodný (233 g, 1,08 molů). Reakční směs byla míchána přes noc a barva roztoku se změnila na černou. Plynová chromatografie prokázala, že nezůstal žádný výchozí materiál. Směs byla extrahována 300 ml etheru a etherový extrakt byl promýván třikrát solankou. Organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým a filtrována přes celit. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a pro získání 133 g (97,8) dibutyl cyklického sulfátu ve formě oleje. Protonová a uhlíková NMR a MS byly v souladu s produktem.

Krok 4. Příprava aryl-3-hydroxypropylsulfidu

Do míchaného roztoku 27,00 g (108,73 mmolů) 4-fluor-2-((4methoxyfenyl)methyl)thiofenolu (získaný v Kroku 2) v 270 ml diglyme bylo přidáno 4,35 g 60 % disperze hydridu sodného v minerálním oleji (108,73 mmolů) při teplotě 0 °C. Po ukončení vývinu plynu bylo přidáno 29,94 g (119,60 mmolů) dibutyl cyklického sulfátu (získaný v Kroku 3c) při teplotě 0 °C a směs byla míchána po dobu 10 minut. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a bylo přidáno 200 ml vody. Roztok byl promýván 200 ml diethyletheru a bylo přidáno 25 ml koncentrované kyseliny sírové pro vytvoření 2,0 M roztoku, který byl zahříván na teplotu zpětného toku přes noc. Roztok byl extrahován ethylacetátem a organický roztok byl sušen nad MgSO₄ a koncentrován za sníženého tlaku. Surový aryl-3-hydroxypropylsulfid byl čištěn ·· 4 · ···· 44

4 4 4 4 4

- 1SKJ

44444 4 444 4

4~4 4 4 4 · 4 4 silikagelovou chromatografií (Waters Prep 500) směsi 8 % ethylacetát/hexan pro získání 33,00 g produktu ve formě světle hnědého oleje:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 6H) , 1,14-1,34 (m,

12H), 2,82 (s, 2H), 3,48 (s, 2H) , 3,79 (s, 3H) , 4,10 (s, 2H) , . 6, 77-6, 92 (m, 4H) , 7,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,41 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H).

použitím (72,5 %)

Krok 5. Příprava enantiomericky obohaceného aryl-3hydroxypropylsulfoxidu

Do míchaného roztoku 20,00 g (47,78 mmolů) aryl-3hydroxypropylsulfidu (získaný v Kroku 4) v 1 1 methylenchloridu bylo přidáno 31,50 g 96 % (IR)- (-)-(8,8dichlor-10-kafr-sulfonyl)oxaziridinu (100,34 mmolů Aldrich) při teplotě 2 °C. Po rozpuštění všeho oxaziridinu byla směs vložena do mrazničky o teplotě -30°C na 72 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surová pevná látka byla promývána 1 1 hexanu. Bílé pevné látky byly odfiltrovány a hexanový roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Surový olej byl čištěn na silikagelové koloně (Waters Prep ethylacetát/hexan pro

500) použitím směsi 15 % získání 19,00 g (95 %) enantiomericky obohaceného aryl-3-hydroxypropylsulfoxidu ve formě bezbarvého oleje:

^XH NMR (CDCI3) δ 0,82-0,98 (m, 6H) , 1,16-1,32 (m, 12H) ,

2,29 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 13,5 Hz, 1H) , 3,45 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,02 (q, J = 15,6 Hz, 1H) , 6, 83-6, 93 (m, 3H) , 7,00 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,187,23 (m, 1H), 7,99-8,04 (m, 1H). Enantiomericky přebytek byl určen chirální HPLC na (R, R)Φ Φ ·· φφφφ ·· φ ♦ · · φ φ φφφφ ·· φ · · φφφ φφφφφ φ φφφ φ φ φ φφφφ φφ φ φ*~φ φφ φφ ·Φ φφφ

19JZ

Whelk-0 koloně použitím směsi 5 % ethanol/hexan jako vymývacího rozpouštědla. Byl prokázán 78 % enantiomerický přebytek s prvním pikem vymývání jako s hlavním produktem.

Krok 6. Příprava enantiomerický obohaceného aryl-3propanalsulfoxidu

Do míchaného roztoku 13,27 g triethylaminu (131,16 mmolů Aldrich) v 200 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 19,00 g (43,72 mmolů) enantiomerický obohaceného aryl-3hydroxypropylsulfoxidu (získaný v Kroku 5) a 20,96 g komplexu oxid sírový-pyridin (131,16 mmolů Aldrich) při teplotě okolí. Po míchání směsi při teplotě okolí po dobu 48 hodin bylo do směsi přidáno 500 ml vody a směs byla intenzívně míchána. Směs byla potom dvakrát extrahována 500 ml ethylacetátu. Ethylacetátová vrstva byla separována, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Surový olej byl filtrován přes 500 ml silikagelu použitím směsi 15 % ethylacetát/hexan pro získání 17,30 g (91 %) enantiomerický obohaceného aryl-3-propanalsulfoxidu ve formě světle oranžového oleje:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,85-0,95 (m, 6H) , 1,11-1,17 (m, 4H) ,

1,21-1,39 (m, 4H), 1,59-1,76 (m, 4H), 1,89-1, 99 (m, 1H) ,

2,57 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H) , 3,97 (d, J = 15,9 Hz, 1H) , 4,12 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6, 84-6, 89 (m, 3H) , 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,19 (dt, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 8,02 (dd, J = 8,7 Hz, 5,7 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H).

Krok 7. Příprava enantiomerický obohaceného tetrahydrobenzothiepin-l-oxidu (4R,5R)

- 192·

Do míchaného roztoku 17,30 g (39,99 mmolů) enantiomericky obohaceného aryl-3-propanalsulfoxidu (získaný v Kroku 6) v 300 ml bezvodého THF při teplotě -15 °C bylo přidáno 48 ml 1,0 M terč.-butoxidu draselného v THF (1,2 ekvivalentů) pod dusíkovou atmosférou. Roztok byl míchán při teplotě 15 °C po dobu 4 hodin. Reakce potom byla zastavena 100 ml vody a roztok byl neutralizován 4 ml koncentrovaného roztok HC1 při teplotě 0 °C. THF vrstva byla separována, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Enantiomericky obohacený tetrahydrobenzothiepin-l-oxid (4R,5R) byl čištěn silikagelovou chromatografií (Waters Prep 500) použitím směsi 15 % ethylacetát/hexan pro získání 13,44 g (77,7 %) produktu ve formě bílé pevné látky:

¹H NMR (CDC1₃) δ 0, 87-0,97 (m, 6H) , 1,16-1,32 (m, 4H) , 1,34-1,48 (m, 4H) , 1, 50-1,69 (m, 4H) , 1,86-1,96 (m, 1H) ,

2,88	(d,	J	= 13,0	Hz,	1H)	, 3,00	(d,	J = 13,0 Hz, 1H), 3,85
(s,	3H) ,	4,	00 (s,	1H) _l	, 4,	48 (s,	1H)	, 6,52 (dd, J = 9,9 Hz,
2,4	Hz,	1H)	, 6,94	(d,	J =	9 Hz,	2H)	, 7,13 (dt, J = 8,4 Hz,
2,4	Hz,	1H)	, 7,38	(d,	J	= 8,7	Hz,	2H) , 7,82 (dd, J = 8,7
Hz,	5,7	Hz,	1H) .

Krok 8. Příprava enantiomericky obohaceného tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (4R,5R)

Do míchaného roztoku 13,44 g (31,07 mmolů) enantiomericky obohaceného tetrahydrobenzothiepin-l-oxidu (získaný v Kroku 7) v 150 ml methylenchloridu bylo přidáno 9,46 g 68 % kyseliny m-chlorperoxybenzoové (37,28 mmolů Sigma) při teplotě 0 °C. Po míchání při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin

- 193 ·· · · ···· · · • · · · · · · ··· · · · · « t · ·· · f · · * · · byla směs ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 4 hodin. 50 ml nasyceného Na₂SO₃ bylo přidáno do směsi a tato byla míchána po dobu 30 minut. Roztok byl potom neutralizován 50 ml nasyceného NaHCO₃roztoku. Methylenchloridová vrstva byla separována, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 13,00 g (97,5) enantiomericky obohaceného tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (4R,5R) ve formě světle žluté pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,89-0, 95 (m, 6H) , 1,09-1, 42 (m, 12H) , 2,16-2,26 (m, 1H) , 3,14 (q, J = 15,6 Hz, 1H) , 3,87 (s, 3H), 4,18 (s, 1H) , 5,48 (s, 1H) , 6,54 (dd, J = 10,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,96-7,07 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,11 (dd, J = 8,6 Hz, 5,9 Hz, 1H) .

Krok 9. Příprava enantiomericky obohaceného 7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (4R, 5R)

Do roztoku 13,00 g (28,98 mmolů) enantiomericky obohaceného tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Kroku 8) v 73 ml dimethylaminu (2,0 M v THF, 146 mmolů) v Parrově reaktoru bylo přidáno přibližně 20 ml bezvodého dimethylaminu. Směs byla uzavřena a míchána při teplotě 110 °C přes noc a potom ochlazena na teplotu okolí. Přebytek dimethylaminu byl odpařen. Surový olej byl rozpuštěn v 200 ml ethylacetátu a promýván 100 ml vody, sušen nad MgSO₄ a koncentrován za sníženého tlaku. Čištění na silikagelové koloně (Waters Prep 500) použitím směsi 20 % ethylacetát/hexan dalo 12,43 g (90,5) enantiomericky obohaceného 7- (dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu (4R, 5R) ve formě bezbarvé pevné látky:

194 ^XH NMR (CDC1₃) δ 0,87-0, 93 (m, 6H) , 1,10-1,68 (m, 12H) , 2,17-2,25 (m, 1H) , 2,81 (s, 6H) , 2,99 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 4,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7 Hz, 2,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Chirální HPLC na koloně Chiralpak AD použitím směsi 5 % ethanol/hexanu jako vymývacího rozpouštědla bylo určeno, že produkt měl 78 % enantiomerický přebytek. Rekrystalizace této pevné látky ze směsi ethylacetát/hexan dala 1,70 g racemického produkt. Zbývající roztok byl koncentrován a rekrystalizován pro získání 9,8 g bezbarvé pevné látky. Enantiomerický přebytek této pevné látky byl určen chirální HPLC na koloně Chiralpak AD použitím směsi 5 % ethanol/hexan jako vymývacího rozpouštědla. Bylo prokázáno, že produkt měl enantiomerický přebytek 96 % s prvním plkem vymývání jako s hlavním produktem.

Krok 10: Demethylace 5-(4'-methoxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (4R, 5R)

Do roztoku 47 g (99 mmolů) enantiomerický obohaceného (dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Kroku 9) v 500 ml methylenchloridu při teplotě -10 °C byl přidán po kapkách roztok bromidu boritého (297 ml, 1M v methylenchloridu, 297 mmolů) a výsledný roztok byl míchán za studená (-5 °C až 0 °C) po dobu 1 hodiny nebo dokud reakce nebyla ukončena. Reakční směs byla ochlazena v lázni aceton-suchý led na teplotu -10 °C a reakce byla pomalu zastavena přidáním 300 ml vody. Směs byla zahřáta

19-á·

4« ·· na teplotu 10 °C a dále zředěna 300 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného pro neutralizaci směsi. Vodná vrstva byla separována a extrahována 300 ml methylenchloridu a kombinované extrakty byly promýván 200 ml vody, solankou, sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v 500 ml ethylacetátu a mícháno s 50 ml ledové kyseliny octové po dobu 30 minut při teplotě okolí. Směs byla promývána dvakrát 200 ml vody, 200 ml solanky, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku pro získání surového 4hydroxyfenylového meziproduktu. Pevné residuum byl rekrystalizováno z methylenchloridu pro získání 37,5 g (82 %) požadovaného 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,84-0,97 (m, 6H) , 1,1-1,5 (m, 10H), 1,571,72 (m, 1H), 2,14-2,28 (m, 1H). 2,83 (s, 6H), 3,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H) , 4,11 (s, 2H) , 5,48 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,55 (dd, J = 9, 2,4 Hz, 1H) , 6,88 (d, 8,7 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H).

Alternativně může být enantiomericky obohacený 5(4'hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxidu, právě neenantioselektivní chromatografickou hydroxypropylsulfidu meziprodukt, následovanou

Oxidace připraven chirální aryl-34) kyselinou mpopsany syntézou separací (získaný v Kroku chlorperbenzoovou (za podobných podmínek jako v Kroku 8, ale s 2,2 ekvivalenty m-CPBA) dalo racemický sulfonový meziprodukt. Sulfon byl zpracován syntetickou sekvencí (za • «· ♦····· ·· · ·· · · · 9 9 9 9 99 ··· · · · ·*· 9 999 999 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 icrg· ·stejných podmínek jako v Kroku 7 a Krok 9) pro získání racemického 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu. Dva enantiomery byly dále separovány na požadovaný enantiomericky obohacený 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid odpovídající chirální chromatografickou purifikací.

Krok 11: Příprava esterového meziproduktu

Do roztoku 1,0 g (2,18 mmolů) 5-(4'hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Kroku 10) v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 60 mg (2,38 mmolů) 95 % hydridu sodného a roztok byl míchán po dobu 15 minut. Do reakční směsi bylo přidáno 400 μΐ (2,52 mmolů) benzyl-2-bromacetátu a směs byla míchána po dobu dvou hodin. Do reakční směsi byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem, promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání 1,30 g (98 %) esterového meziproduktu:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,88-0, 94 (m, 6H) , 1,13-1,46 (m, 10H) ,

1,60-1, 64 (m, 1H) , 2,20-2,24 (m, 1H) , 2,81 (s, 6H) , 3,00

(d, J = 15,1	Hz, 1H), 3,16	(t, J = 15,1	Hz, 1H),	4,11	(s,
1H), 5,26 (s,	2H), 5,49 (s,	1H), 6,04 (d,	J = 2,4	Hz,	1H) ,
6,63 (dd, J =	8,9, 2,4 Hz,	1H), 6,95 (d,	J = 8,7	Hz,	2H) ,
7,37 (s, 5H),	7,42 (d, J =	8,5 Hz, 2H) ,	7,93 (d,	J =	8,9

Hz, 1H) .

Krok 12: Příprava kyseliny

197 ♦ · 9 9 ···· · · • · · · · «' « ♦ ··· · · · ···« · • · * · · ·· · » · ® 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Roztok 1,30 g (2,14 mmolů) esterového meziproduktu (získaný v Kroku 1) v 40 ml ethanolu s 10 % paládia na uhlí byl vložen pod atmosféru plynného vodíku (40 psi) na dobu tří hodin. Reakční směs byla filtrována přes celit a rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky:

Teplota tání: 119-123 °C;

NMR (CDC1₃) δ 0,89-0,94 (m, 6H) , 1,19-1,43 (m, 10H) ,

1,61-1,65 (m, 1H) , 2,17-2,21 (m, 1H) , 2,85 (s, 6H) , 3,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,17 (t, J - 14,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 6,74 (d, J = 9,1 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H) .

HRMS: Vypočteno pro C₂₈H₄oN0₆S: 518,2576. Nalezeno:

518,2599.

Příklad 1403 (4R-cis)-N-[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxyacetyl]glycin

• 44 4 4 • 44 ·

- 198

Krok 1: Příprava glycinového esterového meziproduktu

Do roztoku 6,4 g (13,9 mmolů) 5-(4'hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a 2,9 g (21,0 mmolů) uhličitanu draselného v 100 ml acetonu bylo přidáno 3,8 g (21,0 mmolů) ethylesteru N-(chloracetyl)glycinu a 50 mg (0,14 mmolů) tetrabutylamonium jodidu. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 2 dní, ochlazena na teplotu okolí a míchána po dobu 20 hodin, potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters Prep500) použitím směsi 50 % ethylacetát/hexany dalo 7,5 g (90 %) glycinového esterového meziproduktu ve formě bílé pěny:

*Η NMR (CDC1₃) δ 0,86-0,98 (m, 6H) , 1, 04-1,56 (m, 13H) ,

1,58-1,71 (m, 1H) , 2,14-2,29	(m, 1H),	2,73	(s,	6H) ,	3,08
(ABq, J_AB = 15,3 Hz, J = 48,9	Hz, 2H),	4,06-	4,19	(m,	6H) ,
4,25 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,57	(s, 2H),	5, 50	(s,	1H) ,	5,98

(s, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Krok 2: Příprava kyseliny

Roztok 7,3 g (12,1 mmolů) glycinového esterového meziproduktu (získaný v Kroku 1) a 1,5 g LiOH.H₂O (36,3 mmolů) v 60 ml THF a 60 ml vody byl zahříván na teplotu 45 °C po dobu 2 hodin. Tento roztok byl potom ochlazen na teplotu okolí, okyselen 1 N HC1 a rozdělen mezi

0 0 0 · ·

0

- 199 • · ·

0« • * 0 « • 0· 0

00 ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění rekrystalizací z ethylacetátu dalo 5,45 g (78 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé krystalické pevné látky:

Teplota tání: 149-150 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 0,88-0, 98 (m, 6H) , 1,06-1,56 (m, 10H) ,

1,70-1,84 (m, 1H) , 2,06-2,20 (m, 1H), 2,79 (s, 6H) , 3,11 (ABq, J_AB = 15,3 Hz, J = 21,6 Hz, 2H) , 4,01 (s, 2H) , 4,07 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 5,31 (s, 1H) , 6,04 (s, 1H) , 6,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 8,42 (m, 1H) .

HRMS(ES⁺): Vypočteno pro C₃oH₄₂N₂07S: 575,2712. Nalezeno:

575,2790.

Elementární analýza:

Vypočteno pro: C₃₀H₄₂N₂O₇S C, 62,69; H, 7,37; N, 4,87. Nalezeno: C, 62,87; H, 7,56; N, 4,87.

Příklad 1404

Kyselina (4R-cis)-5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5·· ♦··· yl]fenoxy]pentanová

Krok 1: Příprava esterového meziproduktu

Roztok 5-(4'-hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (1,0 g, 2,2 mmolů získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v acetonu (10 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván práškovým K₂CO3 (0,45 g, 3,3 mmolů 1,5 ekvivalentů), benzyl-5-bromvalerátu (0,88 g, 3,3 mmolů 1,5 ekvivalentů) a katalytického množství tetra-n-butylamoniumjodidu (2 mg) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 65 °C po dobu 24 hodin. Bledě jantarově zbarvená kaše byla ochlazena na teplotu 25 °C a byla koncentrován za sníženého tlaku pro získání žlutého residua. Čištění mžikovou chromatografií (2,4 x 30 cm oxidu křemičitého, 20-40 % EtOAc/hexan) dalo esterový meziprodukt (1,2 g, 86 %) ve formě bezbarvého oleje:

^XH NI	MR	(CDC1₃) δ 0,91 (m, 6H) ,	1,1	1-1	,47	(br	m,	10H) ,	1,64
(m,	1H)	, 1,86 (m, 2H), 2,21	(m,	1H)	, 2	,47	(m,	2H) ,	2,81
(s,	6H)	, 3,05 (AB_q, J = 15,1	Hz,	J	= 4	7,7	Hz,	2H) ,	4,10
(d,	J =	7,9 Hz, 1H), 5,13 (s,	2H)	, 5	,47	(s,	1H)	, 6,00	(d,
J =	2,5	Hz, 1H), 6,50 (dd, J	= 8,	9,	2,5	Hz,	1H)	, 6,91	(d,
J =	8,7	Hz, 2H), 7,36 (m, 5H)	, 7₍	.40	(d,	J =	= 8,	5 Hz,	2H) ,
7,86	(d,	, J = 8,9 Hz, 1H);

HRMS: Vypočteno pro C38H53NO6S: 650,3515. Nalezeno:

650,3473.

Krok 2: Příprava kyseliny

Roztok esterového meziproduktu (0,99 g, 1,5 mmolů získaný v Kroku 1) ethanolu (7,5 ml) při teplotě 25 °C byl zpracováván 5 % paládiem na uhlí (0,15 g, 10 % hmot.) a • 9 44*4 • 4

- 201 • 4 «

4 1

4 4

99 dusík byl Směs byla potom míchán pod atmosférou (1 atm) H₂ vodíkovým balónem. Každých 10 minut byl plynný vodík probubláván suspenzí po dobu 1 minuty, celková reakční doba byla 4 hodiny. Suspenze byla vložena pod atmosféru N₂ a probubláván reakční směsí po dobu 10 minut, filtrována přes vrstvu Celitu (10 g) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání bílé pěny. Čištění mžikovou chromatografií (2,6 x 25 cm oxid křemičitý, 1,5 % EtOH/CH₃C13) dalo požadovanou sloučeninu z názvu (0,54 g, 63 %) ve formě bílé pěny:

Teplota tání: 76-79 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90 (m, 6H) , 1,10-1,46 (br m, 10H), 1,62 (m, 1H) , 1,87 (m, 4H) , 2,20 (m, 1H) , 2,45 (m, 2H) , 2,81 (s, 6H) , 3,05 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 49,7 Hz, 2H) , 4,00 (s, 2H) , 4,09 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz,

1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,7 Hz,

2H), 7,39 (m, 5H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,84 (d, J =

8, 9 Hz, 1H);

HRMS: Vypočteno C₃iH₄₅NO₆S 560,3046. Nalezeno: 560,3043.

Příklad 1405 (4R-cis)-4-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy-l-butansulfonamid

99·9

Krok 1: Příprava meziproduktové sulfonové kyseliny

Roztok 7,4 g (16,1 mmolů) 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v acetonu (35 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván práškovým uhličitanem draselným (3,3 g, 24,1 mmolů 1,5 ekvivalentů) a 1,4butansulfonem (2,5 ml, 24,1 mmolů 1,5 ekvivalentů) a míchán a zahříván při teplotě 65 °C po dobu 64 hodin. Roztok byl ponechán ochladit se na teplotu 25 °C a reakce byla zastavena přidáním vody (50 ml), až byla získána homogenní směs. Čirý a bezbarvý roztok byl přidán po kapkách do 4 N HC1 roztoku ochlazeného na teplotu 0 °C v průběhu 30 minut. Směs byla intenzívně míchána po dobu 4 hodin a potom ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu dalších 16 hodin. Výsledný bílý precipitát byl filtrován a promýván vodou a sušen za sníženého tlaku pro získání 8,8 g (92 %) požadované sulfonové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Část bílé pevné látky byla rekrystalizována ze směsi CHsCN/hexan pro získání požadované sulfonové kyseliny ve formě bezbarvých jehliček:

Teplota tání: 229-236 °C (dekompozice);

• · «··· ·· • · · * • · · · · · · ♦♦· 9 · « « · © ©

				203	• · · · ♦ · ·· ··	© · • ©	• · · ·· ···
^XH NMR (DMSO-db) δ	0,82	(m,	6H) ,	1,02-1,33	(br	m, 10H),
1,59	(m, 1H) , 1,73	(m,	4H) ,	2,00	(s, 1H),	2,48	(m, 2H),
2,71	(s, 6H) , 2,98	(s,	1H) ,	3,86	(s, 1H),	3, 93	(m, 2H),
5,08	(s, 1H) , 5,89	(s,	1H) ,	6,52	(dd, J =	8,9,	2,4 Hz,
1H) ,	6,92 (d, J = 8	,3 H	z, 2H)	, 7,	29 (d, J =	8,1	Hz, 2H),
7,60	(d, J = 8,9 Hz,	1H)	t

Elementární analýza:

Vypočteno C30H45NO7S2: C, 60,48; H, 7,61; N, 2,35. Nalezeno: C, 60,53; H, 7,70; N, 2,42.

Krok 2: Příprava sloučeniny 7-(dimethylamino)benzothiepin5-yl]fenoxy-l-butansulfonamid

Do roztoku 1,12 g (1,88 mmolů) sulfonové kyseliny (získané v Kroku 1) v 10 ml CH₂C1₂ bylo přidáno 785 mg (3,77 mmolů) chloridu fosforečného a roztok byl míchán po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda a směs byla extrahována a promývána solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno. Do residua bylo přidáno 30 ml 0,5M NH3 v dioxanu a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Precipitát byl filtrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo čištěno MPLC (33 % EtOAc v hexanu) pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě béžové pevné látky (125 mg, 11 %):

Teplota tání: 108-110 °C;

^XH NMR (CDCI3) δ 0,85-0,93 (m, 6H) , 1,13-1,59 (m, 10H) ,

1, 60-1, 67 (m, 1H) , 1,94-2,20 (m, 5H) , 2,82 (s, 6H) , 2,99 (d, J = 15:3 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 15,3 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 4,03 (t, J = 5,8 Hz, 2H) , 4,08-4,10 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H),

6,52 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H) , 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H) ,

204 • φφ • φ φ φ • φ φ • φφφ • · φ φ ·· · φ

7,41 (d, J = 8,5 Hz, 2Η), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

HRMS: Vypočteno pro C30H47N2O6S2: 595,2876. Nalezeno:

595,2874.

Příklad 1406

(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]propyl]-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, methansulfonát (sůl)

Krok 1: Příprava dimesylátového meziproduktu

Do ochlazeného (-20 °C) roztoku 5,0 g (65,7 mmolů) 1,3propandiolu v 50 ml triethylaminu a 200 ml methylenchloridu bylo přidáno 15,8 g (137,9 mmolů) methanesulfonylchloridu. Směs byla míchána po dobu 30 minut, potom zahřáta na teplotu okolí a rozdělena mezi ethylacetát a IN HC1. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 13,5 g (89 %) dimesylátového meziproduktu ve formě čirého žlutavého oleje:

« ··»·

205 ^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 2,12 (kvintet, J = 4,5 Hz, 4H) , 3,58 (s,

6H), 4,38 (t, J = 5,4 Hz)

Krok 2: Příprava propylmesylátového meziproduktu

Do roztoku 2,4 g (5,2 mmolů) 5-(4-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a 6,0 g (26,1 mmolů) dimesylátového meziproduktu (získaný v Kroku 1) v 50 ml acetonu bylo přidáno 3,6 g (26,1 mmolů) K₂CO₃. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc a potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO₄ a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters-Prep 500) použitím směsi 36 % ethylacetát/hexany dalo 2,8 g (90 %) propylmesylátového meziproduktu ve formě bílé pěny:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,86-0, 95 (m, 6H) , 1, 06-1,52 (m, 10H) ,

3H), 2,84 (s, 6H) , 3,02 , J = 46,9 Hz, 4,09-4,18

1,57	-1,70 (m,	1H), 2,14-2,32 (
(s,	3H), 3,08	(ABq, Jas = 15,0
(m,	3H), 4,48	(t, J = 6,0 Hz, :
1H) ,	6,65 (d,	J = 8,7 Hz, 1H) ,
7,43	(d, J = 8	,5 Hz, 2H), 7,94
Krok	3: Příprava kvarterní soli
Do	roztoku	1,2 g (2,0

mmolů) propylmesylátového meziproduktu (získaný v Kroku 2) v 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 0,3 g (2,9 mmolů) 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) . Reakční směs byla míchána při teplotě 60 °C po

- 206 ’ ·· • 4 » « • · · » • · · «Τ · · • · » ♦· ·· ·« «*·· * · · • 4 4 • · · 4 • · · 4 ·* 4« dobu tří hodin, potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění rozetřením se směsí methylenchlorid/ethylether dalo 1,3 g (91 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky: Teplota tání: (dekompozice) 230-235 °C;

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 0,86-0,95 (m, 6H) , 1,04-1,52 (m, 10H) ,

1,57-1,70	(m,	1H), 2,12-2,25 (m, 3H), 2,28-2,39 (m, 2H),
2,83	(s,	6H) ,	3,04 (s, 3H), 3,09 (ABq, J_AB = 15,6 Hz, J =
42,2	Hz,	2H)	3,22-3,32 (m, 6H) , 3, 56-3, 66 (m, 6H), 3,73-
3,83	(m,	2H) ,	4,06-4,17 9m, 3H) , 5,47 (s, 1H) , 5,97 (s,
1H) ,	6, 51	(d,	J = 8,6 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 2H) ,
7,41	(d,	J = 8	,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

MS (ES⁺) m/e 612,4.

HRMS: (ES⁺) Vypočteno pro C₃₅H₅₄N3o4S⁺: 612,3835. Nalezeno:

612,3840.

Příklad 1407

(4R-cis)-1-[3-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxido-1-benzothiepin-5yl]fenoxy]propyl]-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, 4-methylbenzensulfonát (sůl) * ·» ·· · · • · r > · * » • 9

999 99

- 207 99 ···· ·· • « • · 9 •9 9

9 • · • · • « ··

Krok 1: Příprava propyltosylátového meziproduktu

Roztok 5-(4'-hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1, 1-dioxidu (5,0 g, 10,9 mmolů získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v acetonu (100 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván práškovým K₂CO₃ (3,8 g, 27,2 mmolů 2,5 ekvivalentů) a 1,3-propandiol-di-ptosylátem (13,0 g, 32,6 mmolů 3,0 ekvivalentů) a výsledná směs byla míchána při teplotě 65 °C po dobu 21 hodin. Krémově zabarvená kaše byla ochlazena na teplotu 25 °C a byl filtrována přes sintrovanou skleněnou nálevku. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo rozpuštěno v EtOAc (150 ml). Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaHCO₃ (2 x 150 ml) a nasyceným vodným NaCl (2 x 150 ml) a byla sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání bledě oranžového oleje. Čištění mžikovou chromatografií (4,4 x 35 cm oxid křemičitý, 20-30 % EtOAc/hexan) dalo propyltosylátový meziprodukt (6,0 g, 80 %) ve formě bílé pěny:

^XH NMR (CDC1₃)	δ 0, 91 (m, 6H) ,	1,11-1,47 (br m, 10H),	1,63
(m, 1H)	, 2,14	(m, 2H), 2,21	(m, 1H), 2,41	(s, 3H),	2,81
(s, 6H)	, 3,06	(ABq, J = 15,1	Hz, J = 49,0	Hz, 2H),	4,01

(t, J = 5,3 Hz, 2H) , 4,10 (m, 1H) , 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

Krok 2: Příprava kvarterní soli

208

Roztok propyltosylátového meziproduktu (1,05 g, 1,56 mmolů získaný v Kroku 1) v acetonitrilu (15 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván diazabicyklo[2.2.2]oktanem (DABCO, 0,26 g, 2,34 mmolů 1,5 ekvivalentů) a míchán při teplotě 50 °C po dobu 6 hodin, potom při teplotě 25 °C po dobu 14 hodin. Bledě jantarově zbarvený roztok byl ochlazen na teplotu 25 °C a sníženého tlaku pro získání jantarově Residuum bylo rozpuštěn v minimálním (5 ml) a zředěno Et₂O (100 ml) za intenzivního míchání po dobu 4 hodin, během této doby precipitovala bílá pevná látka. Bílá pevná látka byl shromážděna (promývání Et₂O) pro získání požadované koncentrován za zbarveného oleje množství CH₂Cl2 ve formě bílé amorfní sloučeniny z názvu (1,11 g, pevné látky:

Teplota tání: 136,5-142 °C (dekompozice);

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,89 (m, 6H) , 1,12-1,43 (br m, 9H) , 1,61 (m, 1H) , 1,65 (m, 1H) , 2,18 (m, 1H) , 2,22 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 2,78 (s, 6H) , 3,07 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 39,5

Hz,	2H) ,	3,49 (br s, 6H) ,	3,68 (m,	1H) , 3,74 (br s,
3,96	(br	s, 2H) , 4,09 (d,	J = 7:3	Hz, 1H), 5,46 (s,
5, 96	(d,	J = 2,4 Hz, 1H) ,	6,49 (dd,	J = 8,9, 2,4 Hz,
6,83	(d,	J = 8,5 Hz, 2H),	7,11 (d,	J = 8,1 Hz, 2H),
(d,	J = 8	,3 Hz, 2H), 7,74	(d, J = 8	,1 Hz, 2H), 7,87
= 8,	9 Hz,	1H) ;

HRMS: Vypočteno

612,3832.

pro C35H54N3O4S: 612,3835. Nalezeno:

Příklad 1408

209 ·♦-·

(4R-cis)-1-[4-[4-(3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]butyl]-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktanmethansulfonát (sůl)

Krok 1: Příprava butylmesylátového meziproduktu

Směs 1,00 g (2,18 mmolů) 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10), 2,68 g (10,88 mmolů) busulfanu a 1,50 g (10,88 mmolů) uhličitanu draselného v 20 ml acetonu byla míchána při teplotě zpětného toku přes noc. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a surová látka byla rozpuštěna v 30 ml ethylacetátu. Nerozpustná pevná látka byl odfiltrována a filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Výsledná bílá pěna byla chromatografována přes silikagelovou kolonu a vymývána směsí 30 % ethylacetát/hexan pro získání 1,02 g (77 %) butylmesylátového meziproduktu ve formě bílé pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90 (m, 6H) , 1,20-1,67 (m, 12H) , 1,98 (m, 4H), 2,22 (m, 1H) , 2,83 (s, 6H) , 3,04 (s, 3H) , 3,08 (ABq, 2H), 4,05 (t, J = 5,55 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 6,90 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 5,49 (s, 1H) , 6,00 (d, J = 2,4

210

HZ, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1H) , 6,93 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,42 (d, J =8,4 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H) .

Krok 2: Příprava esterového meziproduktu

Roztok 520 mg (0,85 mmolů) butylmesylátového meziproduktu (získaný v Kroku 1) a 191 mg (1,71 mmolů) DABCO v 10 ml acetonitrilu byl míchán při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku pro získání bílé pěny. Pěna byla sražena a promývána etherem. Pevná látka byla odfiltrována a sušena za sníženého tlaku pro získání 540 mg (88 %) požadované sloučenina z názvu, která byla rekrystalizována ze směsi methylenchloridu a

acetonu ve	formě bílé pevné látky:
Teplota tání: 248-251 °C;
¹H NMR (CDC1₃) δ 0,91 (m, 6H) , 1,14-1,47	(m, 14H), 1,63	(m,
1H) ,	1, 96	(m, 4H) , 2,21 (m, 1H) , 2,77	(s, 3H) , 2,82	(s,
3H) ,	3,07	(ABq, 2H) , 3,26 (t, J = 7,1	Hz, 6H), 3,60	(m,
8H) ,	4,08	(m, 3H), 5,47 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6,51	(dd,	J = 8,9 Hz, 2,6 Hz, 1H) , 6,	91 (d, J = 8,7	Hz,
2H) ,	7,41	(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,89 (d,	J = 9,0 Hz, 1H)

Příklad 1409

211

(4R-cis)-1-(4-[4-(3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]butyl]-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan-4methylbenzensulfonát (sůl)

Krok 1: Příprava propyltosylátového meziproduktu

Roztok 5-(4’-hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1 , 1-dioxidu (5,0 g, 10,9 mmolů získaný v Příkladu 1402, Krok 10) acetonu (100 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván práškovým K₂CC>3 (3,8 g, 27,2 mmolů 2,5 ekvivalentů) a 1,4-butanediol-di-ptosylátem (13,0 g, 32,6 mmolů 3,0 ekvivalentů) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 65 °C po dobu 21 hodin. Krémově zabarvená kaše byla ochlazena na teplotu 25 °C a filtrován přes sintrovanou skleněnou nálevku. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo rozpuštěno v EtOAc (150 ml). Organická vrstva byla promývána nasyceným vodným NaHCO₃ (2 x 150 ml) a nasyceným vodným NaCl (2 x 150 ml) . Extrakt byl sušen (MgSOJ a koncentrován za sníženého tlaku pro získání bledě oranžového oleje. Čištění mžikovou chromatografií (4,4 x 35 cm oxid křemičitý, 20-30 %

EtOAc/hexan) dalo propyltosylátový meziprodukt (6,0 g, 80 %) ve formě bílé pěny:

♦ · ·· · · · · ·· • · · · · · · ·

212 ¹H NMR (CDC1₃) δ 0,89 (m, 6H) , 1,10-1,44 (br m, 10H), 1,61 (m, 1H), 1,84 (m, 4H) , 2,19 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,80 (s, 6H), 3,03 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 46,3 Hz, 2H) , 3,93 (m, 2H), 4,06-4,13 (m, 4H) , 5,44 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H) ,

6,46 (dd, J = 8,9, 1,4 Hz, 1H) , 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H) ,

7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83 (m, 1H).

Krok 2: Příprava kvarterní soli

Roztok propyltosylátového meziproduktu (5,8 g, 8,5 mmolů získaný v Kroku 1) acetonitrilu (100 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván diazabicyklo[2.2.2]oktanem (DABCO, 1,1 g, 10,1 mmolů 1,2 ekvivalentů) a míchán při teplotě 45 °C po dobu 6 hodin. Bledě žlutý roztok byl ochlazen na teplotu 25 °C a koncentrován za sníženého tlaku pro získání bělavé pevné látky. Residuum bylo rozpuštěno v minimálním množství CH₂C1₂ (5 ml) a zředěn Et₂O (100 ml) za intenzivního míchání po dobu 3 hodin, během této doby precipitovala bílá pevná látka. Bílá pevná látka byl shromážděna a rekrystalizována ze směsi EtOAc/hexan pro získání požadované sloučeniny z názvu (5,7 g, 85 %) ve formě bezbarvých jehliček:

Teplota tání: 223-231 °C (dekompozice);

^XH NMR (CDCI3) δ 0,86 (m, 6H) , 1,09-1,43 (br m, 12H) , 1,61-

i,	90	(br	m, 5H), 2,13	(m,	1H),	2,25 (s,	3H), 2,75	(s,	6H) ,
3,	03	(AB<	3, J = 15,1 Hz	, J	= 30,	0 Hz, 2H)	, 3,05 (br	s,	6H) ,
3,	37	(br	s, 6H), 3,89	(m,	r 2H),	4,07 (d,	J = 7,5	Hz,	1H) ,
5,	39	(s,	2H), 5,97 (d,	J	= 1,6	Hz, 1H),	6,44 (dd,	J =	8,9,
2,	0	Hz,	1H), 6,87 (d,	J	= 8,3	Hz, 2H),	7,08 (d,	J =	8,1
Hz	t	2H) ,	7,37 (d, J =	8,	3 Hz,	2H), 7,7	1 (d, J =	8,1	Hz,

2H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H);

HRMS:. Vypočteno pro C₃₆H5₆N3O₄S: 626, 3992. Nalezeno:

626,3994.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C₄₃H₆3N₃O7S2: C, 64,71; H, 7,96; N, 5,27. Nalezeno: C, 64,36; H, 8,10; N, 5,32.

Příklad 1410

(4R-cis)-4-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]-N,N,N-triethyl-l-butanaminium

Roztok 1 g (1,64 mmolů) butylmesylátového meziproduktu (získaný v Příkladu 1408, Krok 1) a 15 ml triethylaminu v 10 ml acetonitrilu byl zahříván při teplotě 50 °C po dobu 2 dní. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozetřeno s etherem a ethylacetátem pro získání 500 mg (43 %) produktu ve formě polotuhé látky.

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,8 (m, 6 H) , 1-1,6 (m, 24 H) , 2,1 (m, 1

H), 2,6 (s, 3 H), 2,7 (s, 6 H) , 2,9 (d, J = 15 Hz, 1 H) ,

3,0 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,3 (m, 8 H) , 4,0 (m, 4 H) , 5,3 (s, 1 H) , 5,9 (s, 1 H), 6,4 (m, 1 H) , 6,8 (d, J = 9 Hz, 2 • Φ ·♦·»·♦ «» «φ · · · ··· •ΦΦΦΦ Φ · · 9 ·

214

ΦΦ ·· ·· ···

Η), 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 Η), 7.Β (d, J = 7 Hz, 1 Η). MS m/e 615.

Příklad 1411

(4R-cis)-1-[4-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]butyl]-3-hydroxypyridinium, methansulfonát (sůl)

Roztok 1 g (1,64 mmolů) butylmesylátového meziproduktu (získaný v Příkladu 1408, Krok 1) a 234 mg (2,46 mmolů) 3hydroxypyridinu v 1 ml dimethylformamidu byl zahříván při teplotě 70 °C po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo rozetřeno etherem a ethylacetátem pro získání 990 mg (86 %) produktu ve formě polotuhé látky: ^rH NMR (CDC1₃) δ 0,9 (m, 6 Η) , 1-1,5 (m, 10 Η) , 1,7 (m, 1 H), 1,9 (m, 2 H), 2-2,4 (m, 3 Η) , 2,9 (s, 6 Η) , 3,1 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,2 (d, J = 15 Hz, 1 Η) , 4,1 (m, 3 Η) , 4,7 (m, 2 Η) , 5,5 (s, 1 Η) , 6,1 (s, 1 Η) , 6,6 (m, 1 Η) , 6,9 (d, J = 9 Hz, 2 Η) , 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 Η) , 7,7 (m, 1 Η) , 8,0 (m, 2 H), 8,2 (m, 1 Η), 9,1 (s, 1 H).

MS m/e 609.

215 • 99 99 9999 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99999 9 999 9 9 ·__ ········

9 99 9 9 9 9 9 9 999

Příklad 1412

(4R-cis)-1-[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]pentyl]chinolinium, methansulfonát (sůl)

Krok 1: Příprava pentylmesylátového meziproduktu

Do míchaného roztoku 231 mg (5,79 mmolů 60 % disp.) NaH v 22 ml DMF bylo přidáno 2,05 g (4,45 mmolů) 5-(4'hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Do směs bylo přidáno 18,02 g (55,63 mmolů) 1,5-dijodpentanu a roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí. DMF byl odstraněn za vysokého vakua a residuum bylo extrahováno ethylacetátem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou

chromatografií meziproduktu:	pro	získání	pentylmesylátového
^XH NMR (CDC1₃) δ 0	<90	(q<	6H), 1,05	-2,0	(m, 17H) , 2,2 (t,
1H), 2,8 (s, 6h),	3,0	(g<	2H), 3,22	(t,	2H), 3,95 (t, 2H),
4,1 (s, 1H), 5,42	(s,	1H)	, 6,1 (d,	1H)	, 6,6 (d, 1H), 6,9

216 • *· »· ©·4· ·« V ··©· » · · « · · · • · · ··· · · · • ····· · · · · © 9 • 9 9999 99 9 ·©_· ·· ·· 99 99 999 (d, 2H), Ί,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).

Krok 2: Příprava kvarterní soli

Do 1,0 g (1,53 mmolů) pentylmesylátového meziproduktu (získaný v Kroku 1) bylo přidáno 3,94 g (30,5 mmolů) chinolinu a 30 ml acetonitrilu. Roztok byl zahříván při teplotě 45 °C pod atmosférou N₂ po dobu 10 dní. Koncentrované residuum bylo čištěno C18 sloupcovou chromatografií s obrácenými fázemi. Získaný materiál byl vyměněn se svým mesylátovým aniontem iontoměničovou chromatografií pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě pevné látky:

Teplota tání: 136 °C;

NMR (CDC1₃) δ 0,95 (q, 6H) , 1,05-2,25 (m, 18H) , 2,8 (s, 9H), 3,0 (q, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 5,28 (t, 2H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H) , 6,45 (d, 1H) , 6,82 (d, 2H) ,

7,4 (d, 2H), 7,82 (d, 1H) , 7,9 (t, 1H) , 8,2 (t, 2H) , 8,3 (q, 2H), 8,98 (d, 1H), 10,2 (d, 1H).

HRMS: Vypočteno C₄₀H53N2O₄S: 657,3726. Nalezeno: 657,3736. Elementární analýza:

Vypočteno C₄₀H₅3N₂O₄S. CH3O3S: C, 65, 40; H, 7,50; N, 3,72; S, 8,52. Nalezeno: C, 62,9; H, 7,42; N, 3,56; S, 8,41.

Příklad 1413

- 217

• 44 4 4 4	«	4*	4	4444 4	44	4 4
»	4
4 «44 4	4		4	4	4 4	4
4 4	4		•	4 4	4	4
4-4 4 4		44		4 4	44		44

Kyselina (4S-cis)-[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl-fenoxy)pentyl]propandiová

Krok 1: Příprava pentylbromidového meziproduktu

Do míchaného roztoku 0,63 g (15,72 mmolů 60 % disp.) NaH v 85 ml DMF bylo přidáno 6,0 g (13,1 mmolů) 5—(4’— hydroxyfenyl)-Ί-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Do roztoku bylo přidáno 37,7 g (163,75 mmolů) 1,5dibrompentanu, směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahován ethylacetátem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání pentylbromidového meziproduktu:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90	(q,	6H), 1,05-2,0	(m,	17H) ,	2,2 (t,
1H) , 2,8 (s, 6H), 3,0	(q,	2H), 3,4 (t,	2H) ,	3, 95	(t, 2H),
4,1 (s, 1H), 5,42 (s,	1H)	, 6,0 (s, 1H)	, 6,5	(d,	1H), 6,9
(d, 2H), 7,4 (d, 2H),	7,9	(d, 1H) .

• · · · ·

218

Krok 2: Příprava dibenzylesterového meziproduktu

Do směsi 59 mg (1,476 mmolů 60 % disp.) NaH v 27 ml THF a 9 ml DMF při teplotě 0 °C bylo přidáno 0,84 g (2,952 mmolů) dibenzylmalonátu (Aldrich) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 15 minut. Do roztoku bylo přidáno 0,5987 g (0,984 mmolů) pentylbromidového meziproduktu, směs byla míchána při teplotě 80 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno methylenchloridem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání dibenzylesterového meziproduktu:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90 (q, 6H) , 1,05-2,0 (m, 19H) , 2,2 (t,

1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H) , 3,4 (t, 1H) , 3,9 (t, 2H) , 4,1 (d, 1H), 5,18 (s, 4H), 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 12H), 7,85 (d, 1H).

Krok 3: Příprava dikyseliny

Suspenze 0,539 g (0,664 mmolů) dibenzylesterového meziproduktu (získaný v Kroku 2) a 25 mg 10 % Pd/C v 30 ml ethanolu byla míchána při teplotě okolí pod atmosférou 20 psi plynného vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě pevné látky:

Teplota tání: 118 °C;

¹H NMR (CDCI3) δ 0,9 (d, 6H) , 1,05-2,2 (m, 20H) , 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H) , 3,4 (s, 1H) , 3,95 (s, 2H) , 4,1 (s, 1H) , 5,42 (s, 1H), 5,95 (s, 1H) , 6,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,85 (d, 1H) .

• · · ·_ ··

219

HRMS: Vypočteno C₃₄H₄₉NO₈S: 632,3257. Nalezeno: 632,3264. Elementární analýza:

Vypočteno C₃₄H₄₉NO₈S: C, 64,63; H, 7,82; N, 2,22; S, 5,08. Nalezeno: C, 63,82; H, 7,89; N, 2,14; S, 4,93.

Příklad 1414 (4R-cis)-3,3-dibutyl-5-[4-[[5(diethylamino)pentyl]oxy]fenyl]-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-l-benzothiepin-4-ol, 1,1-dioxid

Krok 1: Příprava pentyljodidového meziproduktu

Do roztoku 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (3 g, 6,53 mmolů získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v 100 ml dimethylformamidu bylo přidáno 198 mg (7,83 mmolů) 95 % hydridu sodného. Směs byla míchána 15 minut při teplotě okolí a byl přidán dijodpentan. Po uplynutí jedné hodiny při teplotě okolí směs byla zředěna v ethylacetátu a vodě. Vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem a kombinovaná organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku.

• · · · ·

220

Residuum bylo chromatografováno na silikagelu, vymývajíce směsí hexan/ethylacetát (1/5) pro získání 2,92 g (4,46 mmolů) pentyljodidového meziproduktu:

⁴Η NMR (CDC1₃) δ 0,9 (m, 6 H) , 1-1,5 (m, 11 H) , 1,6 (m, 3

H), 1,8 (m, 4 H) , 2,2 (m, 1 H) , 2,8 (s, 6 H) , 3,0 (d, J =

Hz, 1 H) , 3,2 (d, J = 15 Hz, 1 H) , 3,3 (m, 2 H) , 4,0 (m, 1 H), 4,1 (s, 1 H), 5,5 (s, 1 H) , 6,1 (s, 1 H) , 6,6 (m, 1 H) , 6,9 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7,4 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7,9 (d, J = 7 Hz, 1 H).

Krok 2: Příprava aminu

Roztok 550 mg (0,76 mmolů) pentyljodidového meziproduktu (získaný v Kroku 1) a 279 mg (3,81 mmolů) diethylaminu v 3 ml acetonitrilu byl míchán při teplotě 100 °C přes noc. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku pro získání žlutavě hnědé pěny. Pěna byla rozpuštěna v 10 ml ethylacetátu a promýván dvakrát 50 ml nasyceného roztoku uhličitanu sodného. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována pro získání 390 mg (85%) požadované sloučeniny z názvu ve formě žluté

pěnovíté pevné látky:
^XH NMR (CDCI3)	δ 0,89 (m, 6H),	1,20-1,47	(m, 12H), 1,53-
1,67 (m, 4H),	1, 76-1, 90 (m, 8H)	, 2,21 (m,	1H), 2,74-2,92
(m, 12H), 3,07	(ABq, 2H), 4,00	(t, J = 6,	3 Hz, 2H), 4,10
(d, J = 7,8 Hz	, 1H), 5,48 (s,	1H), 6,00	(d, J = 2,4 Hz,
1H) , 6,51 (dd,	J = 9,2 Hz, 2,6	Hz, 1H), 6	,92 (d, J = 8,7
Hz, 2H), 7,41	(d, J = B.4 Hz,	2H) , 7,90	(d, J = 9,0 Hz,

1H) .

Příklad 1415

221

(4R-cis)-N-(karboxymethyl)-N-[5-[4-(3,3-dibutyl-7(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxidol-benzothiepin-5-yl]fenoxy)pentyl]glycin

Krok 1: Příprava diesterového meziproduktu

Směs 8,6 g (14,1 mmolů) pentylbromidového meziproduktu (získaný v Příkladu 1413, Krok 1), 65 g (0,35 molů) diethylaminodiacetátu a 7,5 g (71 mmolů) bezvodého Na₂CO₃byla míchána při teplotě 160 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována methylenchloridem. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku pro získání 9,6 g (95 %) diesterového meziproduktu.

^XH NMR spektrum bylo v souladu se strukturou;

MS (M+H) m/e 717.

Krok 2: Příprava dikyseliny

Směs diesterového meziproduktu (získaný v Kroku 1) a 2,7 g (64,3 mmolů) LiOH v THF (75 ml) míchána při teplotě 40 °C po dobu 18 hodin byla okyselena pomocí 1 % HC1 a dichlormethanem. Residuum a vodě (50 ml) byla Reakční směs extrahována s hexanem, bylo rozetřeno filtrováno pro získání 8,9 g (93 %) požadované sloučeniny

222 • 4 4 ·♦ ···· • · · 4 · 4 · • ··· « 4 4 » · • 4 4 4 4 4

444 44 ·· «· z názvu ve formě pevné látky:

Teplota tání: 148-162 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 0,92 (t, 6H), 1,1-1,9 (m, 31H) , 2,15 (t,

1H),2,8(S, 6H), 3,15 (ABq, 2H) , 3,75 (m, 1H), 4,1 (m, 6H), 5,3 (s, 1H), 6,1 (s, 1H), 6,6 (d, 1H) , 7,0 (d, 2H) , 7,4 (d, 2H), 7,8 (d, 1H);

MS (M+H) m/e 661.

Elementární analýza:

Vypočteno [CssHssNaOgS+l, 5H₂O] : C, 61,11; H, 8,06; N,4,07;

S,4,66. Nalezeno: C,61,00; H,7,72; N,3,89; S,4,47.

Příklad 1416

(4R-cis)—5—[4—[[5-[bis[2(diethylamino)ethyl]amino]pentyl]oxy]fenyl]-3,3-dibutyl-7(dimethylamino)-2,3,4,5-teťrahydro-l-benzothiepin-4-ol,

1,1-dioxid

Roztok 1 g pentyljodidového meziproduktu (1,53 mmolů získaný v Příkladu 1414, Krok 1) v Ν,Ν,Ν',N'-tetraethyldiethylentriaminu byl zahříván na teplotu 80 °C po dobu 4 hodin. Směs byla rozpuštěna v ethylacetátu a nasyceném

223 ··

NaHCO₃. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno chromatografií s obrácenými fázemi. Frakce obsahující produkt byly koncentrovány za sníženého tlaku, rozpuštěny v ethylacetátu a promývány nasyceným NaHC03. Residuum bylo sušeno a koncentrováno za sníženého tlaku pro získání 840 mg (74 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě hustého oleje.

^XH	NMR (CDC1₃)	δ 0,8 (m,	6 H)	, i-i,	6 (m	, 28 ’	H)	, 1	,8	(m, 2
Η) ,	2,1 (m, 1	Η), 2,5 (m	, 18	H), 2,	7 (s,	6 H)	t	2,9	(d	, J =
15	Hz, 1 H),	3,1 (d, J	= 15	Hz, 1	Η) ,	3,9	(m	, 2	H)	, 4,0
(m,	1 H), 4,1	(s, 1 H),	5,4	(s, 1	Η) ,	6, 0	(s	, i	H)	, 6,4
(m,	1 H), 6,9	(d, J = 9	Hz,	2 H),	7,4	(d, J	-	9	Hz,	2H) ,
7,8	(d, J = 7	Hz, 1H) .

MS (M+H) m/e 743.

Příklad 1417

(4R-cis)-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro5-[4-[[5-[[2-(lH-imidazol-4yl)ethyl]amino]pentyl]oxy]fenyl]-l-benzothiepin-4-ol, 1,1dioxid

Roztok 1 g pentyljodidového meziproduktu (1,53 mmolů ·· ··· ·

- 224 • ·« *_ ·· získaný v Příkladu 1414, Krok 1) a 3,4 g (30,6 mmolů) histaminu byl zahříván na teplotu 50 °C po dobu 17 hodin. Směs byla rozpuštěna v ethylacetátu a nasyceném NaHCO₃. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno etherem pro získání 588 mg (60 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě polotuhé látky:

^XH	NMR	(CDC1	3 )	δ 0,9 (m,	6 H)	, 1-1,7	(m, 14	Η) ,	1,9	(m,	3
H)	, 2,0	(m,	2	H), 2,2	(m, 1	H), 2,8	(s, 6	Η) ,	3,0	(m,	3
H)	, 3,2	(m,	2	H), 4,0	(m, 2	H), 4,1	(m, 3	Η) ,	5,5	(s,	1
H)	, 6,0	(s,	1	H), 6,5 (	m, 1 H	:), 6,8	(s, 1 H	'), 6	,9 (d	, J	=
9	Hz, 2	Η) ,	7,	4 (m, 3 H)	, 7,3	(d, J =	8 Hz,	1 H)

MS (M+H) m/e 639.

Příklad 1418

(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]pentyl]-N'-ethyl-N,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,2ethandiaminium, dichlorid

Krok 1: Příprava pentylbromidového meziproduktu

225

Směs 5-(4'-hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (1,6809, 3,66 mmolů získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a hydridu sodného (0,250 g, 6,25 mmolů) v 30 ml DMF byla míchána v suché 100 ml baňce pod atmosférou N₂. Do tohoto roztoku byl přidán 1,5-dibrompentan (6,0 ml/44,0 mmolů) a výsledná směs byla míchána po dobu 18 hodin. Reakční směs byla zředěna solankou (100 ml) a H₂O (20 ml), směs byla extrahována EtOAc (3x50 ml). Organické vrstvy byly kombinovány, sušeny (MgSO₄) , filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Čištění filtrací přes silikagel vymývajíce směsí 20 % EtOAc/hexan a odpaření za sníženého tlaku dalo pentylbromidový meziprodukt ve formě bílé pěnovité pevné látky (1,783 g, 80 %) :

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,84-0,95 (m, 6H) , 1,02-1,56 (m, 10H) ,

1,58-1,70	(ra,	3H) ,	1,78-2,03 (m,	4H), 2,15-2,24	(ra, 1H),
2,77	(s,	1H), 2,80	(s, 6H), 3,05	(ABq, 2H) , 3,42	(t, 2H),
3,98	(t,	2H) ,	4,10	(s, 1H), 5,47	(s, 1H), 5,99	(d, 1H),
6, 50	(dd,	1H), 6,91	(d, 2H), 7,40	(d, 2H), 7,88 (d	, 1H) .

Krok 2: Příprava mono-kvarterní soli

Směs pentylbromidového meziproduktu (0,853 g, 1,40 mmolů získaný v Kroku 1), N,N,NN'-tetramethylethylendiaminu (1,0 ml/6,62 mmolů) v 30 ml acetonitrilu byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 12 hodin a reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku pro získání bělavé pěnovité pevné látky (1,052 g). Surový produkt byl rozpuštěn v acetonitrilu (1,5 ml) a rozetřen s ethyletherem. Rozpouštědlo bylo dekantováno pro získání lepivé pevné látky. Tento triturační způsob byl opakován dvakrát a výsledná lepivá pevná látka byla koncentrována ·· ···· • · · · · • · · · < · · ··· · · φ · · · · • · · · · · · za sníženého tlaku pro získání mono-kvarterní soli ve formě bělavé pěnovité pevné látky (0,951 g, 94 %):

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,81 (t, 6H) , 0, 96-1,64 (m, 13H) , 1,62-

1,85	(m,	4H) , 2,03-2,18	(m,	1H) ,	2,20	(s, 6H),	2,67	(t,
2H) ,	2,74	(s, 6H), 2,98	(ABq,	2H) ,	3,30	-3,42 (m,	1H) ,	3,38
(s,	6H) ,	3,60-3,75 (m,	4H) ,	3, 90	(t,	2H) , 4,01	(s,	1H) ,
5,37	(s,	1H), 5,92 (s,	1H) ,	6,41	(dd,	1H), 6,81	(d,	2H) ,
7,32	(d,	2H), 7,77 (d, 1	H) .

Krok 3: Příprava di-kvarterní soli

Mono-kvarterní sůl (0,933 g, 1,29 mmolů získaná v Kroku 2), jodethan (0,300 ml/3,75 mmolů) a acetonitril (30,0 ml) byly kombinovány v 4 librové Fischer Porterově láhvi. Reakční nádoba byla proplachována pomocí N₂, byla vybavena magnetickým míchadlem a byla zahřívána na teplotu 50 °C.

Po uplynutí 24 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku pro získání žluté pěnovité pevné látky (1,166 g) . Pevná látka byla rozpuštěna ve směsi methylenchlorid/acetonitril a precipitována ethyletherem. Po ochlazení na teplotu 0 °C přes noc byla výsledná pevná látka filtrována, promývána ethyletherem a koncentrována za sníženého tlaku pro získání di-kvarterní soli ve formě bělavé pevné látky

(1,	046 g, 92 %	) :
	NMR (CD3OD)	δ 0,59 (t,	, 6H), 0,70-1,10 (m,	9H) ,	1,16	(t,
3H)	, 1,22-1,80	(m, 9H) ,	2,42 (s, 6H), 2,78	(d,	2H) ,	2,98
(s,	6H) , 3,02	(s, 6H),	3,22-3,37 (m, 4H) ,	3, 63	-3, 78	(m,
4H)	, 3,80 (s,	4H), 4,93	(s, 1H), 5,71 (s, 1	H) ,	6,22	(dd,
1H)	, 6,61 (d,	2H), 7,02	(d, 2H), 7,40 (d, 1H)

227 ♦·* · · · · · · • · · · · ·· 9· «

- J · ··

Krok 4: Příprava kvarterní dichloridové soli

Jodo-bromová sůl (získaná v Kroku 3) byla přeměněna na svoji odpovídající dichloridovou sůl použitím pryskyřice Biorad AG 2X8 a vymývajíce směsí 70 % H₂0/acetonitril pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé pěnovité pevné látky (0,746 g, 84 %):

Tepl	ota	tání:	193,0-19	7,0 °C;
^XH N	MR	(CD₃OD)	δ 0,59	(t, J	= 6,0 Hz, 6H), 0,70-1,12 (m,
9H) ,	1,	16 (t,	J = 6, 6	Hz, 3H)	, 1,24-1,90 (m, 9H) , 2,50 (s,
6H) ,	2,	78 (s,	2H), 3,	08 (s,	6H), 3,11 (s, 6H), 3,24-3,50
(m,	4H)	, 3,68	(s, 2H)	, 3,81	(s, 2H) , 4,16 (s, 4H) , 5,02
(s,	1H)	, 5,72	(s, 1H),	6,19	(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,61 (d,
J =	8,3	. Hz, 2	H), 7,10	(d, J	= 7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J =
8,7	Hz,	1H) .
HRMS		Vypočteno pro	C₃9H67N₃O₄SC1: 708,4541. Nalezeno:

708,4598.

Příklad 1419

Me₂N

[4R-[4a,5a-(4R*,5R*)]]-N,N'-bis[5-[4-[3,3-dibutyl-7(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l, 1-dioxidol-benzothiepin-5-yl]fenoxy]pentyl]-Ν,Ν,Ν'Ν'-tetramethyl1,6-hexandiaminium, dichlorid Pentylbromidový meziprodukt • 4

228

44 · 4 (1,002 g, 1,64 mmolů získaný v Příkladu 1418, Krok 1) a N,N,NN'-tetramethyl-1,6-hexandiamin (0,100 g, 0,580 mmolů) v 5 ml acetonitrilu byly vloženy do 4 librové Fischer-Porterovy láhve. Reakční nádoba byla proplachována pomocí N₂, uzavřena, vybavena magnetickým míchadlem a zahřívána na teplotu 50 °C. Po uplynutí 15 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku pro získání bělavé pěnovité pevné látky (1,141 g) . Pevná látka byla rozpuštěna v acetonitrilu a precipitována ethyletherem. Po ochlazení na teplotu 0 °C bylo rozpouštědlo dekantováno pro získání lepivé bělavé pevné látky. Tato triturační metoda byla opakována a výsledná lepivá pevná látka byla koncentrován za sníženého tlaku pro získání požadované dibromidové soli ve formě bělavé pěnovité pevné látky (0,843 g, kvantitativně):

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,85 (m, 12H) , 1,01-1,70 (m, 30H) , 1,762,08 (m, 12H) , 2,18 (t, J = 12,3 Hz, 2H) , 2,79 (s, 12H) ,

3,03 (ABq, 4H) , 3,35 (s, 12H) , 3,52 (br s, 6H) , 3,72 (br s, 4H) , 3,97 (br s, 4H) , 4,08 (br s, 2H) , 5,42 (s, 2H) , 6,00 (s, 2H), 6,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H) , 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 4H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2H) . Dibromidová sůl byla přeměněna na její odpovídající dichloridovou sůl použitím pryskyřice Biorad AG 2X8 a vymývajíce směsí 70 % H₂O/CH₃CN pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé pěnovité pevné látky (0, 676 g, 86 %) :

Teplota tání: 178,0-182,0 °C;

^XH NMR (CDCI3) δ 0,80-0, 90 (m, 12H) , 1,01-1,70 (m, 30H) ,

1,75-2,06 (m, 12H) , 2,16 (t, J = 12,9 Hz, 2H) , 2,79 (s,

12H), 3,03 (ABq, 4H), 3,33 (s, 12H), 3,49 (br s, 6H), 3,70 (br s, 4H), 3,96 (t, J = 5,4 Hz, 4H) , 4,08 (s, 2H) , 5,42 *· ····

- 229 .

• · · · © · · *···· · ♦♦· · • · · · · · © ·· ·· ©· ·· (s, 2H), 5, 986 (s, 1H) , 5, 993 (s, 1H) , 6,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H). HRMS: Vypočteno pro C₃6H₅₈N2O₄S 614,4118. Nalezeno:

614,4148.

Příklad 1420

(4R-cis)-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro5-[4-[15-(lH-tetrazol-5-yl)pentyl]oxy]fenyl]-1-benzothiepin-4-ol, 1,1-dioxid

Krok 1: Příprava pentylbromidového meziproduktu

Do míchané suspenze 1,01 g (25,4 mmolů 60 % olejová disperze) hydridu sodného v 150 ml DMF bylo po částech přidáno 9,0 g (19,5 mmolů) 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) . Po uplynutí 30 minut reakční směs byla ochlazena ve vodní lázni (15 °C) a bylo přidáno 4,48 g (195 mmolů) 1,5-dibrompropanu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1,5 hodin a reakce byla zastavena 50 ml nasyceného NH₄C1. Reakční směs byla

230 zředěna ethylacetátem, promývána vodou, solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters-Prep 500) použitím směsi 25 % ethylacetát/hexany dalo 10,17 g (85 %) pentylbromidového meziproduktu ve formě bezbarvé pěna: Teplota tání: 65-70 °C;

^XH NMR (CDCI3) δ 0,84-0,98	(Μ, 6H) , 1,04-1,52	(m, 10H) ,
1,58-1,65 (m, 3H), 1,82 (p,	J = 6, 8	Hz, 2H) , 1,	94 (p, J =
7,0 Hz, 2H), 2,12-2,26 (m,	1H), 2,í	32 (s, 6H) ,	3,06 (ABq,
J_AB = 15,2, 45,3 Hz, 2H) , 3	',44 (t,	J = 6,7 Hz,	2H), 3,99
(t, J = 6, 3 Hz, 2H) , 4,10 (	s, 1H),	5,47 (s, 1H)	, 6,15 (d,
J = 2,7 Hz, 1H) , 6, 68 (dd,	J = 2,5,	8,4 Hz, 1H)	, 6,91 (d,
J - 8,4 Hz, 2H) , 7,39 (d,	J = 8,4	Hz, 2H), 7,	93 (d, J =

8,7 Hz, 1H).

Krok 2: Příprava pentylnitrilového meziproduktu

Do míchaného roztoku 378 mg (0,621 mmolů) pentylbromidového meziproduktu (získaný v Kroku 1) v 1 ml DMSO bylo přidáno 37 mg (0,745 mmolů) kyanidu sodného. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Reakční směs byla koncentrována pod proudem dusíku a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 278 mg (93 % RPHPLC čistoty, přibližně 75 %) pentylnitrilového meziproduktu ve formě bezbarvé pěny:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,86-0,96 (m, 6H), 1,02-1,21(m, 1H), 1,211,52 (m, 19H), 1,58-1,92 (m, 7H), 2,16-2,28 (m, 1H), 2,41

(t,	J = 6,	9 Hz, 2H), 2,83	(s,	6H) ,	3,08	(ABq,	15,0,	47,5
Hz,	2H), 4	.01 (t, J = 6,2	Hz,	2H) ,	4,1	(s, 1H)	, 5,49	(s,
1H) ,	6, 07	(d, J = 2,1 Hz,	1H) ,	6, 59	(dd,	J = 2,	4, 8,7	Hz,

•4 ·»·«

- 231 • 4 • * · · 9 9 9 • · · · 9 9 9

99 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 ih:

6,92 (d, J ,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H),

7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H). MS (ES, M+H) m/e 555.

Krok 3 Roztok (získaný azidotrimethylcínu

Příprava tetrazolu 275 mg (0,5 mmolů) v Kroku nitrilového meziproduktu 2) a 666 mg (3,23 mmolů) v 5 ml toluenu bylo mícháno za zahřívání při teplotě 80 °C po dobu 60 hodin. Reakční směs byla koncentrována pod proudem dusíku. Čištění chromatografií s obrácenými fázemi (WatersDelta prep) použitím směsi 60 % voda/acetonitril dalo 226 mg požadované sloučeniny z názvu (75 %) ve formě bezbarvé

Pěny:

Teplota tání: 80-85 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,83-0,95 (m, 6H) , 1,30-1,52 (m, 10H) ,

1,52-1,73 (m, 3H) , 1,79-1,99 (m, 4H) , 2,14-2,26

2,91 (s, 6H), 3,02-3,22 (m, 4H), 3,92-4,06 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H) .

HRMS: Vypočteno pro C32H48N5O4S: 598,3427. Nalezeno:

598,3443.

(m,	10H) ,
(m,	1H) ,
2H) ,	4,16
6, 74	(dd,
',37	(d, J

Příklad 1421

99··

- 232 * ··

9 • 9 ··· 9

Kyselina (4R-cis)-4-[[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxido-l[benzothiepin-5yl]fenoxy]pentyl]oxy]-2,6-pyridinkarboxylová

Krok 1: Příprava pentylbromidového meziproduktu

Do roztoku 0,63 g (15,72 mmolů 60 % disp.) NaH v 85 ml DMF bylo přidáno 6,0 g (13,1 mmolů) 5-(4'hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Do roztoku bylo přidáno 37,7 g (163,75 mmolů) 1,5-dibrompentanu a roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno ethylacetátem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání pentylbromidového meziproduktu:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90	(q.	6H), 1,05-2,0	(m, 17H),	2,2 (t,
1H), 2,8 (s, 6H), 3,0	(q<	2H), 3,4 (t,	2H), 3,95	(t, 2H),
4,1 (s, 1H) , 5,42 (s,	1H)	, 6,0 (s, 1H)	, 6,5 (d,	1H) , 6,9
(d, 2H), 7,4 (d, 2H),	7,9	(d, 1H).

233 ·· · · ···· ·· * • · · · · · · · ·· 4 4 · ··· ····· · 4 4 4 · · • ···· ·· 4

444 44 44 ·4 44·

Krok 2: Esterifikace chelidamové kyseliny

Roztok 10 g (54,6 mmolů) chelidamové kyseliny, 23,0 g (120,12 mmolů) hydrochloridu 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3ethyl-karbodiimidu, 1,33 g (10,8 mmolů) 4dimethylaminopyridinu a 12,4 ml (120,12 mmolů) benzylalkoholu v 100 ml DMF byl míchán při teplotě okolí přes noc pod atmosférou N2. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno methylenchloridem, promýváno 5 % NaHCO₃, 5 % kyselinou octovou, H₂0 a solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání esteru kyseliny dibenzylchelidamové:

¹H NMR (CDCI3) δ 5,4 (s, 4H) , 7,4 (m, 12H) .

Krok 3: Příprava pyridinylbenzyl-esterového meziproduktu

Roztok 79 mg (1,972 mmolů 60 % disp.) NaH a 0,716 g (1,972 mmolů) esteru kyseliny dibenzylchelidamové (získaný v Kroku 2) v 17,5 ml DMF byl míchán při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Do roztoku bylo přidáno 1,0 g (1,643 mmolů) pentylbromidového meziproduktu a směs byla míchána pod atmosférou N₂ přes noc při teplotě 40 °C. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno ethylacetátem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání pyridinyldibenzyl-esterového meziproduktu:

¹H NMR (CDCI3) δ 0,90 (q, 6H) , 1,05-2,0 (m, 19H) , 2,2 (t,

1H) , 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H) , 4,0 (t, 2H) , 4,1 (s, 1H) , 5,4 (s, 4H), 5,42 (s, 1H) , 6,0 (s, 1H) , 6,5 (d, 1H) , 6,9

234 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 12H), 7,78 (s, 2H), 7,9 (d, 1H).

Krok 4: Příprava pyridinylové dikyseliny

Suspenze 0,8813 g (0,99 mmolů) dibenzylesteru(získaný v Kroku 3) a 40 mg 10 % Pd/C v 35 ml ethanolu a 5 ml THF byla míchána při teplotě okolí pod tlakem 20 psi plynného vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě pevné látky:

Teplota tání: 143 °C;

^XH NMR (THF-d8) 0,95	(q, 6H), 1,05-1,65	(m,	15H) ,	i,	9	(m,
4H), 2,22 (t, 1H), 2,	8 (s, 6H), 3,0 (t,	2H) ,	4,1	(s,		3H) ,
4,3 (s, 2H) , 5,4 (s,	1H) , 6,05 (s, 1H),	6,5	(d,	1H)	r	6, 9
(d, 2H), 7,4 (d, 2H),	7,78 (d, 1H), 7,82	(s,	2H) .
HRMS: Vypočteno pro C:	₃₈H5oN₂0₉S: C, 64,20;	H, 7	',09;	N,	3	,94;
S, 4,51. Nalezeno: C,	62,34; H, 6,97; N,	4,01	; s,	4,4	8

Příklad 1422

NH (4R-cis)-[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy)pentyl]guanidin

- 235

Krok 1: Příprava pentylazidového meziproduktu

Do míchaného roztoku 200 mg (0,328 mmolů) pentylbromidového meziproduktu (získaný v Příkladu 1420, Krok 1) v 0,75 ml DMSO bylo přidáno 32 mg (0,493 mmolů) azidu sodného a katalytické množství jodidu sodného. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 64 hodin. Reakční směs byla koncentrována pod proudem dusíku a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 155 mg (92 % RPHPLC čistota, přibližně 76 % výtěžek) pentylazidového meziprodukt ve formě bezbarvé pěny. Vzorek byl používán bez dalšího čištění:

Teplota tání: 45-50 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,83-0 93 (m, 6H) , 1,03-1, 48 (m, 10H) ,

1, 54	-1,74 (m,	, 5H), 1,78-1,	86	(m, 1H),	2,14-2,26 (m,	1H) ,
2,81	(s, 6H)	, 3,06 (ABq,	Jab	= 15,0,	48,0 Hz, 2H) ,	3,31
(t,	J = 6,3	Hz, 2H), 3,98	(t	, J = 6,3	Hz, 2H), 4,09	(s,
1H) ,	5,47 (s,	1H), 6,10 (d,	J	= 1,8 Hz,	1H), 6,63 (dd,	J =
2,7,	9,0 Hz,	1H), 6,91 (d,	J	= 9,0 Hz,	2H), 7,39 (d,	J =
8,4	Hz, 2H),	7,91 (d, J = 8	,7	Hz, 1H).

MS (FAB, M+H) m/e 571.

Krok 2: Příprava pentylaminového meziproduktu

Do roztoku 0,67 g (1,17 mmolů) azidového meziproduktu (získaný v Kroku 1) v 75 ml ethanolu bylo přidáno 0,10 g 10 % paládia na uhlí a směs byla protřepávána pod tlakem 49 psi vodíku při teplotě okolí po dobu 3,5 hodin. Reakční

23^

směs byla filtrována přes celit a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 0,62 g (86 % RPHPLC čistota, přibližně 84 %) pentylaminového meziproduktu ve formě bělavé pěny. Vzorek byl používán bez dalšího čištění: Teplota tání: 70-85 °C;

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,86-0,96 (m, 6H) , 1,06-1, 75 (m, 15H) ,

1,79-1, 93 (m, 4H), 2,15-2,28 (m, 1H) , 2,82 (s, 6H) , 2,963,20 (m, 4H), 3,99 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 4,04-4,14 (m, 1H),

5,49 (s, 1H) , 6,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 6,51 (d, J = 9,0

Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,41 (d, J = 8,1 Hz,

2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

MS (ES, M+H) m/e 545.

Krok 3: Příprava guanidinu

Do míchaného roztoku 258 mg (0,474 mmolů) pentylaminového meziproduktu (získaný v Kroku 2) a 81 mg (0,551 mmolů) hydrochloridu ΙΗ-pyrazol-l-karboxamidinu v 1,5 ml DMF bylo přidáno 71 mg (0,551 mmolů) diisopropylethylaminu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Čištění chromatografií s obrácenými fázemi (Waters Delta prep) použitím směsi 60 % voda/acetonitril dalo 120 mg (43 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pěnovité pevné látky:

Teplota tání: 67,0-72,5 °C;

	NM	[R	(CDCI3) δ 0,89-0,93	(m, 6H),	1,05-1,17 (m,	1H) ,
1,	26-	1,9	0 (m, 16H), 2,07-2,24	(m, 1H),	2,81 (s, 6H),	2,99-
3,	19	(m,	4H), 3,98 (br s, 2H)	, 4,12 (s	, 1H), 5,46 (s,	1H) ,
6,	01	(d,	J = 2,1 Hz, 1H) , 6, i	51 (dd, J	= 2,1, 8,0 Hz,	1H) ,
6,	92	(d,	J = 8,1 Hz, 2H) , 7,	41 (d, J	= 7,8 Hz, 2H),	7,89
(d	, J	=8	,7 Hz, 1H).

• · 4 · 4

4 4

237

HRMS: Vypočteno C32H₅₀N₄O4S: 586, 3552. Nalezeno (M+H) :

587,3620.

Příklad 1423

(4R-cis)-N-[5-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,1-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]pentyl]glycin

Krok 1:. Příprava pentylazidového meziproduktu

Do roztoku pentylbromidového meziproduktu (400 mg, 0,657 mmolů získaný v Příkladu 1420, Krok 1) v dimethylsulfoxidu (20 ml) byl přidán azid sodný (47 mg, 0,723 mmolů 1,1 ekvivalentů) a výsledný čirý roztok byl míchán při teplotě 23 °C po dobu 16 hodin. Reakční roztok byl zředěn 100 ml ethylacetátu, potom promýván vodou (2x 100 ml) a solankou (lx 100 ml). Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 390 mg (kvantitativně) pentylazidového meziproduktu ve formě žlutého oleje:

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,82-0,90 (m, 7H) , 1, 05-1,56 (m, 12H) ,

1,59-1,71 (m, 3H) , 1,78-2,01 (m, 4H), 2,20 (t, J = 8,3 Hz, • · · —· ·

238-

1H) ,	2,82	(s,	6H), 3,08 (q,	2H) ,	3,44 (t, J	= 7,7 Hz,	2H) ,
3, 99	(t,	J =	7,7 Hz, 2H),	4,91	(br s, 1H) ,	5,47 (s,	1H) ,
6,13	(d,	J =	7,58 Hz, 1H),	6, 68	(d, J = 7,7	Hz, 1H),	7,14
(ABq,	4H)	, 7,	91 (d, J = 7,8	Hz,	1H) .

Krok 2: Příprava aminoesterového meziproduktu

Suspenze pentylazidového meziprodukt (390 mg, 0,684 mmolů získaný v Kroku 1) a 100 mg paládia na uhlí v ethanolu (15 ml) byla protřepávána v atmosféře plynného vodíku (48 psi) po dobu 4,5 hodin. Ethanolická suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za sníženého tlaku pro získání žlutého oleje.

Olej byl okamžitě zředěn acetonitrilem (15 ml), následovalo přidání triethylaminu (0,156 g, 1,54 mmolů 2,25 ekvivalentů) a benzylesteru kyseliny bromoctové (0,212 g, 0,925 mmolů 1,35 ekvivalentů). Reakční směs byla míchána při teplotě 23 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu (20 ml) a promýváno vodou (2x 20 ml) a solankou (lx 20 ml) . Organická vrstva byla sušena (MgSO₄) a sušena za sníženého tlaku pro získání 420 mg (89 %) aminoesterového meziproduktu ve formě žlutého oleje:

^XH NMR (C	dci₃)	δ 0,82-0	,90	(m, 6H), 1,05-	-1,56 (m, 14H) ,
1,58-1,71	(m,	3H), 1,78-	-2,01	(m, 4H), 2,20	(t, J= 8,3 Hz,
1H), 2,75	(d,	J = 7,83	Hz,	1H), 2,795 (s,	6H), 3,08 (q,
2H) , 3,68·	-3, 85	(m, 2H) ,	3,87	-4,04 (m, 2H),	. 4,09 (s, 1H),
5,147 (s,	1H) ,	5,46 (s,	1H) ,	5,98 (d, J =	7,58, 1H), 6,50
(dd, 1H),	6,85	-6,87 (m,	2H) ,	7,28-7,45 (m,	5H), 7,89 (d, J
= 8,0 Hz,	1H) .

239 • · ·· ···· ·· • · ·· · ··· ·*··· · · · · · • —· · · · ·· ·· ···

MS (ES) m/e 693.

Krok 3: Příprava kyseliny

Suspenze benzylesterového meziproduktu (0,420 g, 0,61 mmolů získaný v Kroku 2) a 100 mg paládia na uhlí v ethanolu (15 ml) byla protřepávána pod atmosférou plynného vodíku (48 psi) po dobu 16 hodin. Suspenze byla filtrována přes celit a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 0,330 g žluté polotuhé látky. Materiál byl rozetřen s diethyletherem a zbývající polotuhá látka byla sušena za sníženého tlaku pro získání 0,19 g (52 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě žluté polotuhé látky:

NMR (CDC1₃) δ 0,86 (br s, 7H) , 1,0-1,72 (m, 18H) , 1,79 (br s, 2H), 1,98 (s, 2H), 2,09-2,24 (m, 2H) , 2,78 (s, 6H) , 2,99 (q, 2H) , 3,96 (bs, 2H) , 4,08 (s, 1H) , 5,46 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H), 6, 40-6, 49 (m, 1H), 7,14 (ABq, 4H) , 7,85 (t, J = 7,93 Hz, 1H).

MS (ES) m/e 603.

Příklad 1424

Me₂N

Kyselina (4R-cis)-4- [ [4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5• ·« · · · «

-· · · · · ·

240 yl]fenoxy]methyl]benzoová

Krok 1: Příprava benzoátového meziproduktu

Do roztoku 0,53 g (1,15 mmolů) 5-(4'hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v 10 ml dimethylformamidu bylo přidáno 35 mg (1,39 mmolů) 95 % hydridu sodného a roztok byl míchán po dobu 10 minut. Do reakční směsi bylo přidáno 525 mg (2,29 mmolů) methyl-4-(brommethyl)benzoátu a směs byla míchána po dobu 16 hodin. Do reakční směsi byla přidána voda, směs byla extrahována ethylacetátem, promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání 0,51 g (73 %) benzoátového meziproduktu:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,86-0, 96 (m, 6H) , 1,14-1,47 (m, 10H) ,

1,60	-1,64 (m, 1H), 2,20-2,	23	(m,	1H), 2,80	(s,	6H)	, 2,99
(d,	J = 15,1 Hz, 1H), 3,15	(t	, J	= 15,1 Hz,	1H)	, 3,	92 (s,
3H) ,	4,09-4,15 (m, 1H), 5,	17	(s,	2H), 5,49	(s,	1H)	, 5,94
(d,	J = 2,2 Hz, 1H), 6,50	(dd	, J	= 8,9, 2,6	Hz,	1H)	, 7,00
(d,	J = 8,7 Hz, 2H) , 7,43	(d,	J =	8,5 Hz, 2H),	7,53	(d, J

= 8,5 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H).

Krok 2: Příprava kyseliny

Roztok 0,51 g (0,84 mmolů) benzoátového meziproduktu (získaný v Kroku 1) a 325 mg (2,53 mmolů) KOSi(CH₃)₃(Aldrich) v 16 ml THF byl míchán po dobu 3,5 hodin. THF byl odpařen, voda byla přidána, směs byla extrahována ethylacetátem, sušena nad síranem hořečnatým, filtrována a • ·· · · rozpouštědlo bylo odpařeno pro získání 0,30 g (60 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky: Teplota tání: 156-159 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,89-0, 94 (m, 6H) , 1,24-1,43 (m, 10H) ,

1, 62-1,66 (m, 1H) , 2,20-2,24 (m, 1H) , 2,84 (s, 6H) , 3,02 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,14 (s,

1H), 5,20 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,71 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,1 Hz, 2H).

HRMS: Vypočteno pro C₃₄H₄₄NO₆S: 594,2889. Nalezeno:

594,2913.

Příklad 1425

(4R-cis)-1-[[4—[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]methyl]fenyl]methyl]pyridinium chlorid

Krok 1: Příprava chlorbenzylového meziproduktu

Roztok 5-(4'-hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (5,0 g, 10,9 mmolů získaný v • *4 4« 44*4 44

4 4 4 4« 9 9 9 9 • 444 444· 4

4 4444 444

999~~99 44 44 44 444

242.

Příkladu 1402, Krok 10) v acetonu (100 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván práškovým K2CO3 (2,3 g, 16,3 mmolů 1,5 ekvivalentů) a α,α'-dichlor-p-xylenem (6,7 g, 38,1 mmolů 3,5 ekvivalentů) a výsledný roztok byl míchán při teplotě 65 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs byla ochlazena na teplotu 25 °C a koncentrována na 1/5 původního objemu. Residuum bylo rozpuštěno v EtOAc (150 ml) a promýváno vodou (2 x 150 ml) . Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (2 x 150 ml) a kombinované organické extrakty byly promývány nasyceným vodným NaCl (2 x 150 ml. Kombinované extrakty byly sušeny (MgSO₄) a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání žlutého oleje. Čištění mžikovou chromatografií (5,4 x 45 cm oxid křemičitý, 25-40 % EtOAc/hexan) dalo chlorbenzylový meziprodukt (4,7 g, 72 %) ve formě bílé pěny:

¹H NMR (CDCI3) δ 0, 89-0,94 (m, 6H) , 1,12-1,48 (br m, 10H) ,

1, 63	(m, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 2,81 (s, 6H) ,	3, 05	(ABq,	J =
15,1	Hz, J = 50,0 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 8,	1 Hz,	1H) ,	4,60
(s,	2H) , 5,11 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96	(d, J	= 2,4	Hz,
1H) ,	6,48 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H) , 7,00	(d, J	= 8,9	Hz,
2H) ,	7,36-7,47 (m, 5H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz	, 1H) .
Krok	2: Příprava kvarterní soli

Roztok chlorbenzylového meziproduktu (1,0 g, 1,7 mmolů získaný v Kroku 1) v acetonitrilu (5 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván pyridinem (5 ml) a míchán při teplotě 35 °C po dobu 36 hodin. Bledě jantarově zbarvený roztok byl ochlazen na teplotu 25 °C a koncentrován za sníženého tlaku pro získání požadované sloučeniny z názvu (1,08 g, 96 %) ve formě žluté pevné • «· 9« ··«· ·· • · » « 4 4 · · · 4 • 4·· ♦ ♦ · ···· · • · 44»4 4» 4

4·»_·4 ·· «· 4» ·«·

243' látky:

Teplota tání: 154-156 °C;

^XH NMR (CDCla) δ 0,83 (m, 6H) , 1, 06-1,44 (br m, 10H) , 1,60 (m, 1H), 2,13 (m, 1H) , 2,71 (s, 6H) , 3,02 (ABq, J = 15,1

Hz, J = 28,4 Hz, 2H), 4,OS 1H) , 5, 91 (d, J = 2,4 Hz, 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,91 (d 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 4H) , (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,93 = 7,7 Hz, 1H), 8,58 (br s, HRMS: Vypočteno C39H49N2O4S:

(s,	1H) ,	5,00 (s,	2H), 5,38	(s,
1H) ,	6,26	(s, 2H),	6,41 (dd,	J =
J =	8,7	Hz, 2H),	7,26 (m,	1H) ,
7,73	(d,	J = 7,9	Hz, 2H),	7,78

(t, J = 6,8 Hz, 1H) , 8,34 (t, J 1H), 9,69 (d, J = 5,8 Hz, 2H); 641,3413. Nalezeno: 641,3425.

Příklad 1426

Me₂N

(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]methyl]fenyl]methyl]-4-aza-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan, chlorid

Pod atmosférou N₂ byl roztok 8,7 g (14,5 mmolů)

244

chlorbenzylového meziproduktu (získaný způsobem, podobným způsobu naznačenému v Příkladu 1425, Krok 1) v 60 ml acetonitrilu přidán po kapkách během 30 minut do roztoku

2.9 g (26,2 mmolů) diazabicyklo[2.2.2]oktanu (DABCO) v 40 ml acetonitrilu při teplotě 35 °C; během přidáváni se vytvořil bezbarvý precipitát. Suspenze byla míchána při teplotě 35 °C po dobu dalších 2 hodin. Produkt byl shromážděn a promýván 1 1 acetonitrilu pro získání 9,6 g (93 %) sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé krystalické pevné látky:

Teplota tání: 223-230 °C (dekompozice);

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 0,89 (m, 6H) , 1,27-1,52 (br m, 10H) , 1,63 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 2,81 (s, 6H) , 3,06 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 43,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 4,11 (d,

J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,48 (s, 1H),

5,96 (s, 1H) , 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,0

Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 (d,

J = 7,4 Hz, 2H) , 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,87 (d, J =

8.9 Hz, 1H) ;

HRMS: Vypočteno C40H56N3O4S: 674,3992. Nalezeno: 674,4005.

Příklad 1426a

(4R-cis)-1-[[4-[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)₂, 3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]methyl]fenyl]methyl]-4-aza-lazoniabicyklo[2.2.2]oktan, chlorid

Roztok chlorbenzylového meziproduktu (4,6 g, 7,7 mmolů získaný v Příkladu 1425, Krok 1) v acetonitrilu (100 ml) při teplotě 25 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván diazabicyklo[2.2.2]-oktanem (DABCO, 0,95 g, 8,5 mmolů 1,1 ekvivalentů) a míchán při teplotě 35 °C po dobu 2 hodin, během této doby vyprecipitovala bílá pevná látka. Bílá pevná látka byl shromážděna, promývána CH3CN a rekrystalizována ze směsi CH₃OH/Et₂O pro získání sloučeniny z názvu (4,95 g, 91 %) ve formě bílé pevné látky:

Teplota tání: 223-230 °C (dekompozice);

^XH NMR (CDCI3) δ 0,89 (m, 6H) , 1,27-1,52 (br m, 10H) , 1,63 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 2,81 (s, 6H) , 3,06 (ABq, J = 15,1 Hz, J = 43,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 6H), 3,76 (s, 6H), 4,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 5,96 (s, 1H), 6,49 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,0

246

Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 7,4 Hz, 2H) , 7,87 (d, J =

8,9 Hz, 1H) ;

HRMS: Vypočteno pro C₄oH₅₆N₃04S: 674,3992. Nalezeno:

674,4005.

Příklad 1427

4R-cis)-N-(karboxymethyl)-N-([4—[[4-(3,3-dibutyl-7(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxidol-benzothiepin-5-yl]fenoxy]methyl]fenyl]methyl]glycin

Krok 1: Příprava chlorbenzylového meziproduktu

Do míchaného roztoku 144 mg (3,59 mmolů 60 % disp.) NaH v 29 ml DMF bylo přidáno 1,5 g (3,26 mmolů) 5—(4’— hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 45 minut. Do roztoku bylo přidáno 7,13 g (40,75 mmolů) dichlor-pxylenu, směs byla míchána přes noc. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno ethylacetátem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a

247 • · · · · • · · · · · · · • · · · · · ·«_» ·« « · · » koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání chlorbenzylového meziproduktu:

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,90 (q, 6H) , 1,05-1,65 (m, 11H) , 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H) , 4,1 (d, 1H) , 4,6 (s, 2H) ,

5,1 (s,2H), 5,5 (s, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,8 (d, 1H).

Krok 2: Příprava aminodiesteru

Směs 1,03 g (1,72 mmolů) chlorbenzylového meziproduktu (získaný v Kroku 1), 1,63 g (8,6 mmolů) diethylaminodiacetátu a 0,72 g (8,6 mmolů) NaHCO₃ v 30 ml DMF byla míchána při teplotě 100 °C po dobu 6 hodin. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno etherem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání aminodiesterového meziproduktu:

^XH NMR	(CDCI3) δ	0,90 (q,	6H), 1,05-1,65	(m, 17H) ,	2,2 (t,
1H), 2,	8 (s, 6H)	, 3,0 (q,	2H) , 3,55 (s,	4H), 3,95	(s, 2H),
4,1-4,2	(m, 5H) ,	5,05 (s,	2H), 5,42 (s,	1H), 5,95	(s, 1H),
6,5 (d,	1H), 7,0	(d, 2H),	7,4 (s, 6H), 7	,8 (d, 1H)	•

Krok 3: Příprava amino dikyseliny

Roztok 0,863 g (1,15 mmolů) dibenzylesteru (získaný v

Kroku 2) a 0,232 g (5,52 mmolů) LiOH v 30 ml THF a 30 ml vody byl míchán při teplotě 40 °C pod atmosférou N₂ po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zředěna etherem a promývána 1 g HC1. Vodná vrstva byla extrahována dvakrát etherem a kombinované extrakty byly promývány solankou, sušeny nad MgSO₄ a koncentrovány za sníženého tlaku pro

248

Φ · · · · · · · · «· · ···· ·· φ ····

ΦΦΦΦΦ· ··· • «···· · · · · · · • · ···· « · · ··· ·· ·· · * ·· · · · získání požadované sloučeniny z názvu ve formě pevné látky:

Teplota tání: 175 °C;

^XH NMR (THF-d8) 0,95 (q, 6H) , 1,05-1,65 (m, 11H), 2,22 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (t, 2H) , 3,5 (s, 4H) , 3,9 (s, 2H) ,

4,1 (d, 1H), 5,1 (s, 2H), 5,4 (s, 1H) , 6,05 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,78 (d, 1H).

HRMS: Vypočteno pro C38H50N2O8S: 695,3366. Nalezeno:

695,3359.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C38H50N2O8S: C, 65, 68; H, 7,25; N, 4,03; S, 4,61. Nalezeno: C, 64,95; H, 7,32; N, 3,94; S, 4,62.

Příklad 1428

(4R-cis)-4-[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxido-l,1-dioxido-l-benzothiepin-5-yl]fenoxy]methyl]-1-methylpyridiniová sůl s kyselinou trifluoroctovou (1:1)

Krok 1: Příprava pikolylového meziproduktu

Do míchaného roztoku 12,0 g (26,1 mmolů) 5-(4 ··· 4 4

- 24 9 * hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v 200 ml DMF bylo přidáno 1,4 g (60 % olejová disperze, 35 mmolů) hydridu sodného a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu jedné hodiny. 5,99 g (36,5 mmolů) hydrochloridu 4-pikolylchloridu bylo zpracováváno studeným nasyceným NaHCC>3 roztokem a extrahováno diethyletherem. Etherické extrakty byly promývány solankou, sušeny nad MgSO₄ a filtrovány. Reakční směs byla ochlazena v ledové lázni a byl přidán roztok 4-pikolylchloridu v diethyletheru. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 17 hodin. Reakce byla zastavena 25 ml nasyceného NH4CI, reakční směs byla zředěna 600 ml ethylacetátu a promývána 4X250 ml vody, solankou, sušena nad MgSO₄, filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění silikagelovou chromatografií (Waters-prep 500) použitím směsi 60 ethylacetát/hexany dalo 11,05 g (77 %) pikolylového meziproduktu ve formě bezbarvé pevné látky: Teplota tání: 95-98 °C;

^XH NMR (CDCI3) δ 0,86-0,96 (m, 6H) , 1, 02-1,52 (m, 10H) ,

1,58-1,70 (m, 1H) , 2,16-2,29 (m, 1H),	2,81	(s, 6H).	3,07
(ABq, Jab = 15,3, 49,6 Hz, 2H) , 4,10 (d	, J =	7,5 Hz,	1H) ,
5,15 (s, 2H), 5,50 (s, 1H) , 5,94 (d, J =	= 2,7	Hz, 1H),	6,51
(dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J =	= 9,0	Hz, 2H),	7,39
(d, 6,0 Hz, 2H) , 7,44 (s, J = 8,7 Hz,	2H) ,	7,89 (d,	J =
9,0 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz,	2H) .
Krok 2: Příprava kvarterní soli

Do míchaného roztoku 0,41 g (0,74 mmolů) pikolinylového meziproduktu (získaný v Kroku 1) v 10 ml acetonitrilu a bylo přidáno 3 ml dichlormethanu a 137 mg (0,97 mmolů)

250

jodmethanu. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin, potom koncentrována pod proudem dusíku. Čištění chromatografií s obrácenými fázemi (Waters-Delta prep) použitím směsi 60-55 % voda/acetonitril dalo 0,304 g (60 %) požadované sloučeniny z názvu ve formě bezbarvé pevné látky:

Teplota tání:	96-99 °C;
^TH NMR (CDCI3)	δ 0,85-0,95 (m,	6H) ,	1,03-1	,52 (m, 10H) ,
1,57-1,70 (m,	1H), 2,12-2,27 (m,	1H) ,	2,84	(s, 6H), 3,09
(ABq, Jab ⁼ 15,	0, 27,9 Hz, 2H), 4,	11 (s	, 1H),	4,46 (s, 3H),
5,37 (s, 2H),	5,50 (s, 1H), 6,07	(d, J	= 2,4	Hz, 1H) , 6,61
(dd, J = 2,5,	8,7 Hz, 1H), 7,02	(d, J	= 8,7	Hz, 2H), 7,48

(d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J - 8,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 6,6 Hz, 2H) .

HRMS: Vypočteno pro C33H45N2O4S: 565,3100. Nalezeno:

565,3125.

Příklad 1429

(4R-cis)-4-[[4-(3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxido-l,1-dioxido-l-benzothiepin-5-yl]fenoxy]methyl]-1-methylpyridinium, methansulfonát (sůl)

251 .i.

Do míchaného roztoku 6,5 g (11,8 mmolů) pikolylového meziproduktu (získaný v Příkladu 1428, Krok 1) v 140 ml acetonitrilu zahřívaného při teplotě 70 °C bylo přidáno 1,56 g (14,6 mmolů) methylesteru kyseliny methansulfonové. Zahřívání pokračovalo při teplotě 70 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs byla ochlazena a zředěna 50 ml ethylacetátu. Pevná látka byl shromážděna podtlakovou filtrací pro získání 6,14 g (79 %). Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a residuum bylo krystalizováno z horkého acetonitrilu pro získání 1,09 g (14 %). Celkově 7,23 g (93 %) požadované sloučeniny z názvu bylo získáno ve formě bělavé pevné látky:

Teplota tání: 232-233,5 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,66-0,76 (m, 6H) , 0,85-0, 95 (m, 1H) ,

0,95-	-1,35	(m,	9H) , 1,42-1, 54 (m, 1H) , 1, 95-2,22 (m,	1H) ,
2,50	(s,	1H) ,	2,56 (s, 3H) , 2,63 (s, 6H), 2,91 (ABq,	J =
16,5,	. 24,	0 Hz	, 2H), 3,88 (s, 1H), 4,40 (s, 3H), 5,21	(s,
3H) ,	5,78	(d,	J = 2,4 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,5, 8,7	Hz,
1H) ,	6, 84	(d,	J = 8,7 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,4 Hz,	2H) ,
7,64	(d,	J =	8,7 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 6,6 Hz, 2H),	9,02

(d, J= 6,6 Hz, 2H) .

HRMS: Vypočteno C33H45N2O4S: 565,3100. Nalezeno: 656, 3087. Elementární analýza:

Vypočteno pro C34H₄eN207S2: C, 61,79; H, 7,32; N, 4,24; S, 9,70. Nalezeno: C, 61,38, H, 7,47; N, 4,22; S, 9,95.

Příklad 1430

Kyselina (4R-cis)-6-[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]methyl]-2-pyridinpropanová

Krok 1: Příprava pikolinylchloridového meziproduktu

Do roztoku 5-(4'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (1 g,

2,1 mmolů získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v acetonu (50 ml) byl přidán bezvodý K₂CO₃ (0,45 g, 3,2 mmolů), tetrabutylamonium jodid (0,1 g, 0,2 mmolů) a 2,6bischlormethylpyridin (1,2 g, 10,8 mmolů). Baňka byla vybavena adaptérem pro přívod plynného dusíku a magnetickým míchadlem. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs zředěna etherem a promývána vodou a solankou (30 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Chromatografické čištění přes silikagel, vymývajíce směsí 25 % EtOAc/hexan, dalo 0,75 g (55 %) pikolylchloridového meziproduktu ve formě oleje (0,70 g, 55 %) :

^XH NMR (CDC1₃) δ 0, 84-0,95 (m, 6H) , 1,02-1,5 (m, 10H) ,

1,56-1, 66 (m, 1H) , 2,14-2,24 (m, 1H) , 2,80 (s, 6H) 3,05

253 • φφ φ φ φφφφ · φ · ·· · · · φ φ φ φ φφ • Φφφφφ φφφ φ φφφ φ φ φ φ φ φ · · • · φφφφ φφφ ··.· ·· ·· φφ φφ φφφ (ABq, 2Η), 4,10 (d, 2Η), 4,65 (s, 2Η) , 5,20 (s, 2Η) , 5,45 (s, 1Η), 5,95 (s, 1Η) , 6,50 (d, 1Η), 7,0 (d, 2Η),7,35-7,50 (m, 4Η), 7,70-7,85 (m, 2Η).

Krok 2: Příprava pyridinylmalonátového meziproduktu

Dibenzylmalonát (1,42 g, 5,01 mmolů) v DMF (20,0 ml) a hydrid sodný (0,13 g, 3,3 mmolů) byly vloženy do suché tříhrdlé baňky. Baňka byla vybavena přívodem plynného dusíku a magnetickým míchadlem. Pikolylchloridový meziprodukt (1 g, 1,67 mmolů) byl přidán a směs byla zahřívána při teplotě 90 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena a extrahována 5 % HC1 s methylenchloridem a promývána vodou (25 ml) a solankou (50 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrován. Residuum bylo čištěno C-18 kolonou s obrácenými fázemi vymývajíce směsí 50 % acetonitril/voda a to dalo pyridinylmalonátový meziprodukt ve formě bílé pěnovité pevné látky (1 g, 71 %) :

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,84-0,95 (m, 6H) , 1,02-1,5 (m, 10H) ,

1,56-1, 66 (m, 1H) , 2,14-2,24 (m, 1H) , 2,80 (s, 6H) 3,05 (ABq, 2H), 3,22 (d, 2H), 4,05 (d, 1H), 4,16 (t, 1H), 5,02 (s, 2H) , 5,08 (s, 4H) , 5,44 (s, 1H) , 5,97 (s, 1H) , 6,967,10 (m, 3H), 7,20-7,32 (m, 12H) , 7,5 (t, 1H) , 7,9 (d, 1H) .

Krok 3: Příprava pyridinylové kyseliny

Pyridinylmalonátový meziprodukt (0,6 g, 0,7 mmolů získaný v Kroku 2), THF/voda (25,0 ml, 1:1) a monohydrát hydroxidu lithného (0,14 g, 3,4 mmolů) byly vloženy do 100 ml baňky.

254 • *< <4 4444 44 4

4 4 44 4 44 ·4

444 «44 444» 4 • * 4444 444

4-4 · 44 44 44 44 444

Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Po uplynutí 18 hodin byla reakční směs extrahována 1 % HC1 a etherem a potom promývána vodou (20 ml) a solankou (30 ml). Organická vrstvy byly sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku, což dalo požadovanou sloučeninu z názvu ve formě bílé pevné látky (0,44 g, 90 %) :

Teplota tání: 105-107 °C;

¹H NMR (CDCls) δ 0,84-0,95 (m, 6H) , 1,02-1,5 (m, 10H) ,

1,56-1,66 (m, 1H) , 2,14-2,24 (m, 1H) , 2,80 (s, 6H),3,05 (m, 2H), 3,10 (ABq, 2H), 3,22 (m, 2H), 4,05 (s, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,97 (s, 1H) , 6,50 (d, 1H) , 7,02 (d, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 7,8-7,9 (m, 2H).

HRMS: Vypočteno C3₅H₄6N2O6S 623,3155. Nalezeno: 623,3188.

Příklad 1431

Me₂N

(4R-cís)-N-(karboxymethyl)-N-[[6-[[4-[3,3-dibutyl-7(dimethylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,1-dioxidol-benzothiepin-5-yl]fenoxy]methyl]-2pyridinyl]methyl]glycin

4

255 • ·· 4« « 4 4 4 ••*•44 4

4 4 4 4 4

444 444 4 • · 4 4 4 4

444 44 44 44

Krok 1: Příprava pyridinyldiesterového meziproduktu Směs diethyl-aminodiacetátu (8 g, 68 mmolů) a uhličitanu sodného (0,63 g, 5,9 mmolů) byla zpracovávána pikolylchloridovým meziproduktem (0,72 g, 1,2 mmolů získaný v Příkladu 1430, Krok 1) a míchána při teplotě 160 °C po dobu tří hodin. Reakční směs byla ochlazena a zředěna etherem a promývána 1 % HC1, vodou (25 ml) a solankou (50 ml) . Kombinované extrakty byly sušeny nad MgSCh, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku. Residuum bylo čištěno Kugelrohr destilací pro získání pyridinyldiesterového meziproduktu ve formě žlutavé pěnovité pevné látky (0,72 g, 80 %):

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,84-0,95 (m, 6H) , 1,02-1,5 (m, 16H) ,

1,56-1, 66 (m, 1H) , 2,14-2,24 (m, 1H) , 2,80 (s, 6H) 3,05 (ABq, 2H) , 3,70 (s, 4H) , 4,2-4,4 (m, 6H) , 5,30 (s, 2H) , 5,56 (s, 1H),6,O2 (s, 1H) , 6,60 (d, 1H) , 7,10 (d, 2H),7,50 (m, 3H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,95 (d, 1H).

HRMS: Vypočteno pro C41H57N3O8S: 752,3945. Nalezeno:

752,3948.

Krok 2: Příprava pyridinylové dikyseliny

Směs pyridin-aminodiacetátového meziproduktu (0,7 g, 0,93 mmolů získaný v Kroku 1) a monohydrátu hydroxidu lithného (0,18 g, 4,5 mmolů) v THF/ voda (25,0 ml, 1:1) byla míchána při teplotě 40 °C přes noc (18 hodin) . Reakční směs byla zředěna etherem a promývána s 1 % HC1, vodou (20 ml) a solankou (30 ml) . Organické vrstvy byly sušeny nad MgSO₄, filtrovány a koncentrovány za sníženého tlaku pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky (0,44 g, 90 %):

444 4 4

4

		256	444	·· 44	4 4	4 4	4 4 4
Teplota tání:	153-155 °C;
^XH NMR (CDCI3	) δ 0,84-0,95	m,	6H) ,	1,02-1	,5	(m,	10H) ,
1,56-1,66 (m,	1H) , 2,14-2,24	(m,	1H) ,	2,80	(s,	6H) ,	3,10
(ABq, 2H), 3,	90 (m, 3H), 4,05	(s,	1H)	, 4,40	(s,	2H) ,	5,20
(s, 2H) , 5,50	(s, 1H), 5,97	(s,	1H) ,	6, 50	(d,	1H) ,	7,02
(d, 2H), 7,3	(d, 1H), 7,42 (d	, 2H), 7	,58 (d,	1H	, 1,	8-7,9
(m, 2H).

HRMS: Vypočteno C37H49N3O8S: 696, 3319. Nalezeno: 696, 3331.

Příklad 1432

Me₂N

CO?·

ΌΗ co₂h °'^s/ZZ*^s‘o^z*^XxxZ^^sco₂h

Kyselina (4S-cis)-[2-[2-[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-l,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]ethoxy]ethyl]propandiová

Krok 1: Příprava bromethyletherového meziproduktu

Do míchaného roztoku 0,192 g (4,785 mmolů 60 % disp.) NaH v 28 ml DMF bylo přidáno 2,0 g (4,35 mmolů) 5-(4’hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 30 minut. Do roztoku bylo přidáno 13,2 g (54,38 mmolů) bis (2bromethyl)etheru a míchání pokračovalo při teplotě okolí

- 257 • ♦· ·· • · · · · · • · · ♦ · f ·♦· ♦ « ·

9 9 9 9

9-99 99 99 99 ·«·«

9 9

9 99 9 pod atmosférou N₂ přes noc. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno ethylacetátem a promýváno solankou. Extrakt byl koncentrované residuum bylo pro získání sušen nad MgSO₄ a čištěno sloupcovou bromethyletherového chromatografií meziproduktu:

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,90 (q, 6h) , 1,05-1, 65 (m, 11H) , 2,2 (t, 1H) , 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H) , 3,5 (t, 2H) , 3,9 (m, 4H) , 4,1 (d, 1H) , 4,2 (d, 2H) , 5,42 (s, 1H) , 5,95 (s, 1H) , 6,5 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).

Krok 2: Příprava diesterového meziproduktu

Do směsi 94 mg (2,34 mmolů 60 % disp.) NaH v 45 ml THF a 15 ml DMF při teplotě 0 °C bylo přidáno 1,33 g (4,68 mmolů) dibenzylmalonátu (Aldrich) a výsledný roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 15 minut, následovala adice 0,95 g (1,56 mmolů) bromethyletherového meziproduktu (získaný v Kroku 1) . Směs byla míchána pod atmosférou N₂při teplotě 80 °C přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno methylenchloridem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání diesterového meziproduktu:

¹H NMR (CDCI3) δ 0,90 (q, 6H) ,

(m,	3H) ,	2,8	(s,	6H), 3,0	(q,
3H) ,	4,1	(m,	3H) ,	5,1 (s,	4H) ,
6,5	(d,	1H) ,	6,9	(d, 2H),	7,3
(d,	1H) .

1,05-1,65	(m,	11H) ,	2,2-2,3
2H), 3,6	(t,	2H) ,	3,7 (m,
5,42 (s,	1H) ,	5,9	(s, 1H),
(m, 10H),	7,4	(d,	2H), 7,9

Krok 3: Příprava dikyseliny ♦ φ · φ

- 258 ΦΦΦ φ

• φ • φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ · · · φφφφ φ φ φφ φφ ··

Suspenze 0,761 g (0,935 mmolů) diesterového meziproduktu (získaný v Kroku 2) a 35 mg 10 % Pd/C v 25 ml ethanolu a 5 ml THF byla protřepávána při teplotě okolí pod tlakem 20 psi plynného vodíku po dobu 2 hodin. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován pro získání

požadované sloučeniny z	názvu ve formě pevné	látky
Teplota tání: 119,5 °C;
^XH NMR (THF-d8) 0,95 (q	, 6H), 1,05-1,65 (m,	11H) ,	2,1 (q
2H), 2,25 (t, 1H), 2,8	(s, 6H), 3,0 (t, 2H),	3,47	(q, 2H)
3,58 (s, 1H) , 3,78 (t,	2H), 4,08 (d, 1H),	4,15	(t, 2H)
5,4 (s, 1H), 6,05 (s,	1H) , 6,55 (d, 1H) ,	6, 98	(d, 2H)

7,42 (d, 2H), 7,8 (d, 1H).

HRMS: Vypočteno pro C33H47NO9S: 632,2893. Nalezeno:

632,2882.

Elementární analýza:

Vypočteno pro C33H47NO9S: C, 62,54; H, 7,47; N, 2,21; S, 5,06. Nalezeno: C, 61,75; H, 7,56; N, 2,13; S, 4,92.

Příklad 1433

Me₂N

(4R-cis)-a-[[4-[3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5yl]fenoxy]methyl]-w-methoxypoly(oxy-1,2-ethandiyl) *4 ·« »· • 4 • 4

- 259 *444

Krok 1: Příprava monomethyl PEG mesylátového meziproduktu Do roztoku 20 g monomethyletherového PEG v 100 ml methylenchloridu bylo přidáno 2,2 g (22 mmolů) triethylaminu a do výsledného roztoku bylo při teplotě 0°C přidáno po kapkách 2,5 g (22 mmolů) methanesulfonylchloridu. Výsledný roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí a hydrochlorid triethylaminu byl odfiltrován pro získání monomethyl PEG mesylátového meziprodukt, který byl používán v následujícím kroku bez dalšího čištění a určování vlastností.

Krok 2: Příprava polyethylenově vázaného benzothiepenu Směs 38 mg (1,52 mmolů 95 %) NaH a 0,7 g (1,52 mmolů) 5(4'-hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxidu (získaný v Příkladu 1402, Krok 10) v 5,5 ml DMF byla míchána při teplotě okolí pod atmosférou N₂ po dobu 30 minut. Do roztoku bylo přidáno 0,55 g (0,51 mmolů) mesylátového PEG meziproduktu (získaný v Kroku 1) v 5,5 ml DMF a výsledný roztok byl míchán přes noc pod atmosférou N₂ při teplotě 50 °C. DMF byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo extrahováno methylenchloridem a promýváno solankou. Extrakt byl sušen nad MgSO₄ a koncentrované residuum bylo čištěno sloupcovou chromatografií pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě oleje:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,9 (q, 6h) , 1,05-1, 65 (m, 11H) , 2,2 (t, 1H), 2,8 (s, 6H), 3,0 (q, 2H) , 3,4 (s, 4H) , 3,5-3,85 (m,

95H), 4,1 (s, 1H), 4,15 (t, 2H) , 5,5 (s, 1H) , 6,05 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,9 (d, 1H).

Příklad 1434

4··4 ··· 4·4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 • «4 44 ·> «φ

- 260

Příprava sloučeniny:

Me₂N

3-aminobenzothiepen připravený v Kroku 5 Příkladu 1398 (0,380 g, 0,828 mmolů), hydroxid sodný (0,35 ml, 0,875 mmolů, 10 % v H₂O) a toluen (0,50 ml) byly kombinovány v 10 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N₂, vybavena magnetickým míchadlem a ochlazena na teplotu 0 °C. Byl přidán roztok 3-chlorpropyl chloroformátu (1,440 g, 1,10 mmolů 12 % v CH₂C1₂/ THF). Po uplynutí 3,5 hodin byl přidán toluen (3,0 ml), směs byla promývána H₂O (2x4 ml) , sušena (MgSO₄) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu vymývajíce směsí 20 % EtOAc/hexan a koncentrace za sníženého tlaku daly bílou pevnou látku (0,269 g, 56 %) ^XH NMR (CDC1₃) δ 0,87-0,93 (m, 6H) , 1,05-1, 70 (m, 11H) ,

2,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,15-2,25 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,07 (ABq, 2H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,0, 2,7 Hz, 1H), 6,65 (s, ·· «·9·

261 »N« « · * « · * 9 • 9 9 9 9 9 9 ·♦ ·· 99 99

1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,34-7,39 (m, 2H), 7,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, 8,7 Hz, 1H).

HRMS: (Μ + H) . Vypočteno pro C30H44N2O5SCI: 579,2659.

Nalezeno: 579,2691.

Příklad 1435

Příprava sloučeniny:

Me₂N

1,4-Diazabicyklo(2.2.2)oktan (0,0785 g, 0,700 mmolů) a acetonitril (1,0 ml) byly kombinovány v 10 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N₂, vybavena magnetickým míchadlem a zahříván na teplotu 37 °C. Byl přidán roztok produktu z Příkladu 1434 (0,250 g, 0,432 mmolů) v acetonitrilu (2,50 ml). Po uplynutí 2,5 hodin byl (0,0200 g, 0,178 byl přidán 1,40,437 mmolů) . Po přidán 1,4-diazabicyklo(2.2.2)oktan mmolů). Po uplynutí 64 hodin diazabicyklo(2.2.2)oktan (0,0490 g uplynutí 24 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl rozpuštěn v acetonitrilu (2,0 ml) a precipitován Precipitát byl filtrován pro ethyletherem (10,0 ml)

62 -·

·· ·· získání bílé pevné látky. Tato triturační metoda byla opakován, následována koncentrací za sníženého tlaku pro získání bílé pevné látky (0,185 g, 62 %) .

Teplota tání: 218,0-225,0 °C;

^XH NMR (CD₃0D) δ 0,90 (m, 6H) , 1,05-1,55 (m, 10H),

1,16 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1:78 (m, 1H), 2,12 (m, 3H), 2,76 (s, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,17 (t, J = 7,2 Hz, 6H) , 3,30-3,50 (m, 8H), 4,10 (s, 1H) , 4,21 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 5,31 (s,

1H), 6,10 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J =

6,9 Hz, 1H), 7,33-7,42 (m, 2H), 7,56 (s, 1H) , 7,76 (d, J =

9,0 Hz, 1H).

HRMS: Vypočteno pro C₃₆H55N4O₅SC1: 655,3893. Nalezeno:

655,3880.

Příklad 1436

Příprava sloučeniny:

Me₂N

Cl

N

H

Krok 1. Příprava sloučeniny:

- 263 - .....

3-Chlormethylbenzoyl chlorid (2,25 ml/15,8 mmolů) a aceton (8,0 ml) byly kombinovány v 25 ml baňce. Reakční baňka byla ochlazena na teplotu 0 °C a byl přidán vodný roztok azidu sodného (1,56 g v 5,50 ml/24,0 mmolů). Po uplynutí 1,5 hodin byla reakční směs vlita do ledové vody (80,0 ml), extrahována ethyletherem (2x25 ml), sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání bezbarvého oleje (2,660 g, 86 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ 4,62 (s, 2H) , 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 8,05 (s, 1H).

Krok 2.

3-Chlormethylbenzoyl azid (0,142g, 0,726 mmolů) a toluen (2,0 ml) byly kombinovány v 10 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N₂, vybavena magnetickým míchadlem a zahřívána na teplotu 110 °C. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a byl přidán 3-aminobenzothiepen připravený v Kroku 5 Příkladu 1398 (0,365 g, 0,796 mmolů). Po uplynutí 2,25 hodin byla směs zahřívána na teplotu 50 °C. Po uplynutí 0,75 hodin byl přidán 3-chlormethylbenzoyl azid (0,025 g, 0,128 mmolů) a reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku. Po uplynutí 0,5 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění

264 ····· · · · · · mžikovou chromatografií na silikagelu vymývajíce směsí 2030 % EtOAc/hexan a koncentrace za sníženého tlaku dala bílou pěnovitou pevnou látku (0,309 g, 62 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,71 (t, J = 5,4 Hz, 3H) , 0,88 (t, J - 6,3 Hz, 3H), 1,03-1,60 (m, 11H) , 1,85 (d, 6,3 Hz, 1H) , 2,27 (m, 1H), 2,76 (s, 6H) , 3,15 (t, 2H), 4,17 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,07 (s, 1H) , 6,99 (d, J = 7,5 Hz), 7,18-7,26 (m, 2H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,17 (s, 1H). HRMS: (M + Li).

Vypočteno C34H44N3O4SCILÍ: 632,2901. Nalezeno: 632,2889.

Příklad 1437

Příprava sloučeniny:

Me₂N

1,4-Diazabicyklo(2.2.2)oktan acetonitril (1,00 ml) byly (0,157 g, kombinovány

1,40 mmolů) a v 10 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N2 a vybavena magnetickým míchadlem. Byl přidán roztok produktu z Příkladu 1436 (0,262 g, 0,418 mmolů) v acetonitrilu (2,70

265 • · · ·* ···· ·· • ••4 44 4 444

44444 4 444 4 4

4 4444 444

444 44 44 44 44 444 ml). Po uplynutí 2,5 hodin se vytvořil bílý precipitát. Byl přidán ethylether (6,0 ml) a precipitát byl filtrován,

promýván ethyletherem a	sušen za	sn.	íženého tlaku	pro
získání bílé pevné látky	(0,250 g, 80	%)	•
Teplota tání: 246,0-248,0	°C;
^XH NMR (CD₃OD) δ 0,88 (m,	6H), 1,03-1,	55	(m,	10H), 1,76	(m,
1H), 2,11 (m, 1H) , 2,74	(s, 6H), 3,	11	(m,	8H), 3,37	(m,
6H), 4,12 (s, 1H), 4,39	(s, 2H), 5,	31	(s,	1H), 6,11	(s,
1H) , 6,52 (dd, J = 8,7, 3	., 8 Hz, 1H) ,	7,	09	(d, J = 7,2	Hz,

1H), 7,23 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H).

HRMS: Vypočteno C₄₀H5₆N₅O₄SCl : 702,4053. Nalezeno: 702,4064. Elementární analýza:

Vypočteno C_4OH₅6N₅P4SC1: C, 65,06; H, 7,64; N, 9,48; S, 4,34; Cl, 4,80. Nalezeno: C, 64,90; H, 7,77; N, 9,42; S, 4,16; Cl, 4,89.

Příklady 1438-1454

Sloučeniny z Příkladů 1438 až 1454 mohou být připraveny postupem podle jednoho nebo více schémat syntézy uvedených výše v této přihlášce nebo způsoby známými odborníkům v oboru.

Me₂N

1438.

1439.

1440.

1441.

1442.

1443.

1444.

1445.

-N-Y^NH2Η CO₂H

1446.

268 • · · · · · · ··· · • · · · · · · · ····· · · ·· ·· ·

Příklad 1455

Příprava sloučeniny:

3-aminobenzothiepin z kroku 5 Příkladu 1398 (0,0165 g/0,0360 mmolů), M-NCO-5000 (0,150 g/0,30 mmolů) (MethoxyPEG-NCO, MW 5000, zakoupený od společnosti Shearwater Polymers Inc., 2130 Memoriál Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801) a CDC1₃ (0,7 ml) byly kombinovány v 8 mm NMR trubici. Trubice byla proplachována pomocí N₂. Po uplynutí 72 hodin byla reakční směs zahřívána na teplotu 50 °C. Po uplynutí 24 hodin byl přidán další alikvot 3aminobenzothiepinu z kroku 5 Příkladu 1398 (0,0077 g/0,017 mmolů). Po uplynutí 24 hodin byla reakční směs byla přenesena do 2 ml nádobky a odpařena do sucha proplachováním pomocí N₂. Výsledná bílá pevná látka byla rozpuštěna v horkém ethyletheru (2,0 ml) a ethylacetátu (0,057 ml/4 kapky), ochlazena na teplotu, precipitována a filtrována. Tato precipitační procedura byla opakována, dokud nebyl v precipitátu detekován žádný výchozí materiál (TLC: SiO₂/80 % EtOAc/hexany). Precipitát byl koncentrován za sníženého tlaku pro získání bílé pevné látky (0,0838

269 ·· ·· ···· · ·

0 0 0 · 0 0 0

0···· 0 000 0

00000 00 00 00 0 g/51 %) .

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,82-0,90 (m, 6H) , 1,05-1,49 (m, 14H) ,

1,18 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,59 (bt, 1H) , 2,18 (bt, 1H) ,

2,34 (s, 2H), 2,78 (s, 6H), 3,04 (ABq, 2H) , 3, 35-3, 80 (m, 625H), 4,09 (d, J - 7,2 Hz, 2H) , 5,42 (s, 1H) , 5,78 (s, 1H), 6,04 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 6,47 (dd, J = 6,4, 3,2 Hz,

1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (bs, 1H), 7,60 (d, J =

7,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H) .

Hmotová spektroskopie také potvrdila požadovaný produkt.

Příklad 1456

Příprava sloučeniny:

co₂h co₂h

Směs 0,845 g (10,7 mmolů) 5-R-[4-(2bromethoxyethoxy)fenyl3,3-dibutyl-7-dimethylamino4-R-hydroxybenzothiepin-l,1dioxidu (Příklad 32, Krok 1), 11,45 g diethyliminodiacetátu a 1,14 g uhličitanu sodného byla udržována při teplotě 160 °C po dobu 3,5 hodin, zředěna solankou a extrahována CH₂C1₂. CH₂C1₂ vrstva byla promývána solankou, sušena (MgSOJ a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo destilováno za tlaku 0,5 torr při teplotě

270

120 °C pro odebrání přebytku diethyl-iminodiacetátu pro získání 1,0 g residua. Směs tohoto residua, 0,8 g hydroxidu lithného, 25 ml tetrahydrofuranu a 25 ml vody byla udržována při teplotě 45 °C po dobu 3 dní a koncentrována za sníženého tlaku pro odstranění tetrahydrofuranu. Reziduální vodný roztok byl zředěn 25 ml vody a okyselen na pH 2 a extrahován ΟΗ₂Ο1₂ (2x50 ml) . CH₂C1₂ vrstva byla sušena (MgSO₄) a koncentrován za sníženého tlaku. Reziduální pevná látka byla rozpuštěna v horkém CH₂C1₂ a rozetřena etherem. Precipitát byl shromážděn pro získání 0,86 g pevné látky.

MS (negativní FAB), m/e 685 (M⁺ + Na) .

Příklad 1457

Příprava sloučeniny:

Roztok 500 mg požadovaného 5-(4'hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (Příklad 1402, Krok 10) (1,09 mmolů) v 5 ml dimethylformamidu byl přidán stříkačkou do míchaného roztoku 36 mg 95 % NaH (1,41 mmolů) v 5 ml dimethylformamidu při teplotě -10 °C v

271 • ·* 444444 · 4 4

4 4 4 4 4 4 4 444 • 44 4 4 4 444

44444 4 444 4 4

4 4444 444

444 44 44 44 4· 444 lázni aceton-suchý led. Výsledný roztok byl míchán při teplotě -10 °C po dobu 30 minut. Roztok 1,25 g 1,5dibrompentanu (5,45 mmolů) v 5 ml dimethylformamidu byl potom přidán. Směs byla míchána při teplotě -10 °C po dobu dalších 30 minut a ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 1 hodiny. Reakce byla zastavena vodou při teplotě 0 °C a reakční směs byla extrahována ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO₄a koncentrována za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatografován na silikagelové koloně směsí 15 % ethylacetát/hexan pro získání 470 mg bromidového meziproduktu (71 %) ve formě bílé pevné látky:

M NMR (CDC1₃) δ 0,91 (m, 6H) , 1,20-1, 67 (m, 13H) , 1,80 2,00 (m, 4H), 2,22 (m, 1H), 2,82 (s, 6H), 3,08 (ABq, 2H), 3,46 (t, J =6,9 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 4,1 (s, 1H), 5,49 (s, 1H), 6,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

Míchaný roztok 400 mg bromidového meziproduktu (0,66 mmolů) v 2 ml tris(trimethylsilyl)fosfitu byl zahříván na teplotu zpětného toku při teplotě 100 °C přes noc. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a bylo přidáno 30 ml roztoku 50 % methanol/voda. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Směs byla koncentrována za sníženého tlaku a výsledný vodný roztok byl extrahován CH2CI2. CH2CI2 roztok byl sušen nad MgSO₄ a koncentrován za sníženého tlaku pro získání žlutavého oleje. Olej byl rozpuštěn v CH2CI2 a rozetřen s ethylacetátem pro získání 202 mg požadovaného produktu (50 %) ve formě bílé pevné látky.

272 • ·· 4 4 4 4 44 ·4 • 4 · 4 · · 4 4 4 · ^XH NMR (CDC1₃) δ 0,90 (m, 6H), 1,14-2,10 (m, 21H) , 2,81 (s, 6H), 3,07 (ABq, 3,98 (m, 3H), 4,11 (s, 1H) , 5,48 (s, 1H) , 6,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 8,9 Hz, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H) .

Příklad 1458

Příprava sloučeniny:

co₂h

Směs 0,325 g (1,78 mmolů) sodné soli kyseliny 5merkaptotetrazoloctové, 1,0 g uhličitanu draselného a 30 ml dimethylformamidu byla míchána po dobu 2 hodin a potom bylo do ní vloženo 1,06 g (1,74 mmolů) 5-R-[4-(5brompentoxy)fenyl-3,3-dibutyl-7-dimethylamino-4-R273 • *« ·© ···· ·· ···· · · · · · · © ··©·· · ··· © · © ········ ··· ©« ·· ·· ·· ·©· hydroxybenzothiepin-1,1-dioxidu (Příklad 1413, Krok 1) . Reakční směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě okolí a koncentrována za sníženého tlaku. Residuum bylo mícháno v etheru a vodě (100 ml každý). Vzniklý voskovitý materiál byl nerozpustný jak v etheru, tak ve vodě. Voskovitý materiál byl kombinován s vodnou vrstvou a byl okyselen koncentrovaným HC1 a extrahován CH2CI2. CH₂C1₂vrstva byla sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku pro získání 1,35 g sirupu.

MS	(negativní	FAB), m/e	686	(M⁺-l);
NMR	(CDCI3) ,	8,0 (d, 1H	, 7	Hz), 7,50 (d, 2H,	7 H:	2), 7,00
(d,	2H, 7 Hz	), (d,	1H	, 7 Hz), 6,2 (s,	1H) ,	5,6 (s,
1H)	, 5,15 (s,	2H), 4,2	(s,	1H), 4,1 (s, 2H).	3,7	(s, 2H),
3,1	-3,2 (ABq,	2H), 2,9	(s,	6H), 2,3 (t, 2H, 8	Hz) ,	0,9-2,0

(m, 24H).

Příklad 1459

Příprava sloučeniny:

Me₂N

cr (4R-cis)-1-[N-[3-(3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-2,3,4,5tetrahydro-4-hydroxy-1,l-dioxido-l-benzothiepin-5274 • 9 9 99 «4*9 99

9999 4 · 9 »99 ·«« 999 9499 9

9 9 9 4 9 999

499 99 99 «9 9« 999 yl]]fenylacetamido]-4-aza-l-azoniabicyklo[2.2.2]oktan, chlorid ml, 3,1 adice mmolů 1,4 po kapkách extrahována ethylacetátem organické extrakty byly ml) . Kombinované nasyceným vodným

Roztok anilinového derivátu, připraveného v Příkladu 1398, Krok 5 (1,0 g, 2,2 mmolů) v dichlormethanu (10 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou N₂ byl zpracováván N,N-diisopropyl-ethylaminem (0,53 ekvivalentů), následovala chloracetylchloridu (0,21 ml, 2,6 mmolů 1,2 ekvivalentů) v průběhu 10 minut. Reakční směs byla míchána a ponechána zahřát se na teplotu 25 °C v průběhu 2 hodin. Reakce byla zastavena přidáním IN HC1 (25 ml) a vodná vrstva byla (2 x 25 promývány hydrogenuhličitanem sodným (2 x 25 ml) a solankou (30 ml) a byly sušeny (MgSOJ a koncentrovány pro získání bledě žlutého oleje, který v klidu krystalizoval. Bílé krystaly byly sebrány a promývány hexanem (50 ml) pro získání chloracetylového meziproduktu (0,74 g, 63 %) ve formě bledě žluté pevné látky:

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,95 (m, 6H) , 1,15-1,71 (br m, 11H) , 2,24 (m, 1H) , 2,85 (s, 6H) , 3,12 (ABq, J = 15,0 Hz, J = 48,8 Hz, 2H), 4,15 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,58 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H) , 7,377,49 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H).

Roztok chloracetylového meziproduktu (26 mg, 0,05 mmolů) v acetonitrilu (1 ml) při teplotě 50 °C pod atmosférou N₂byl zpracováván diazabicyklo[2.2.2]oktanem (DABCO, 10 mg, 0,09 mmolů 1,8 ekvivalentů) a míchán při teplotě 50 °C po

275

« 44 • · *	4	4« •	4444 4	44 4
	4	4 4
• 444	4 4	4	4	• 4	4
• ·	4	4	4 4	4	•
4 4 44		44	44		44	44

dobu 2 hodin. Reakční směs byla ponechána ochladit se na teplotu 25 °C a byla koncentrována pro vytvoření residua. Residuum bylo rozpuštěno v teplém acetonitrilu a byl přidán terč.-butylmethylether. Směs byla ponechána v klidu přes noc a během této doby se vytvořily krystaly. Výsledná bílá pevná látka byla sebrána a promývána terc.butylmethyletherem (25 ml) pro získání sloučeniny z názvu (17 mg, 55 %) ve formě bílé krystalické pevné látky:

¹H NMR	(CDC1₃) δ 0,88 (m,	6H) ,	1,08-1,42	(br m,	8H) ,
1,451,80	(br m, 4H) , 2,14	(m,	1H), 2,75	(s, 6H),	3,08
(ABq, J	= 15,1 Hz, J = 34,3	Hz,	2H), 3,21	(m, 6H) ,	3,79
(m, 6H),	4,12 (s, 1H), 4,62	(s,	2H), 5,41	(s, 1H),	5,99
(m, 1H),	6,48 (d, J = 8,9 Hz	, 1H)	, 7,33 (m,	1H), 7,70	(br
s, 1H),	7,87 (d, J = 8,6 Hz,	1H)	, 1,^ (s,	1H), 11,3	(s,

1H) ;

HRMS: Vypočteno pro C₃₄H₅iN₄O₄S: 611,3631. Nalezeno:

611,3638.

Příklad 1460

Příprava sloučeniny:

• · • · · ·

- 276

Μβ₂Ν

Krok 1: Příprava diethyl iminodiacetatosulfonamoyl chloridu

Sulfurylchlorid (27,552 g/204,1 mmolů) a chloroform (50,0 ml) byly kombinovány v 250 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N₂, vybavena magnetickým míchadlem a ochlazena na teplotu 0 °C. po kapkách byl přidán roztok diethylíminodiacetátu (18,902 g/99,9 mmolů) a triethylaminu (10,112 g/99,9 mmolů), udržujíce teplotu roztoku pod 20 °C. Po ukončení adice byla reakční směs

ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 2 hodin byla reakční směs vlita do ledové vody (100 ml) a dobře míchána. Organická vrstva byla separována, promýván 10 % vodným HC1 (50 ml) a ledovou vodou (2 x 50 ml), sušena (CaCl₂) , filtrována a koncentrována za sníženého tlaku pro získání jantarově zbarvené kapaliny (5,706 g/20 %).

¹H NMR (CDC1₃) δ 1,30 (t, 6H) , 4,23 (q, 4H) , 4,38 (s, 4H) . HRMS: (EI/M + H) . Vypočteno pro C₈Hi₅NO₆SC1 : 288,0309.

Nalezeno: 288,0300.

Krok 2:

Příprava sloučeniny:

3-aminobenzothiepin z kroku 5 Příkladu 1398 (0,503 g/1,097 mmolů), toluen (5,00 ml), diisopropylethylamin (0,148 g/1,148 mmolů) a diethyl iminodiacetato-sulfonamoyl chlorid připravený v kroku 1 tohoto Příkladu (0,650 g/2,260 mmolů) byly kombinovány v 25 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N a vybavena magnetickým

• · 9 • · ·	•	• · •	99 9 9 • ·	9 9 •	• ·
• 9 99 9	•	•	9 9 9	•
• ·	•	•	9 9 9	•
.· J·		• ·	9 9	• ·	• ·

míchadlem. Po uplynutí 18 hodin byly přidány další diisopropylethylamin (0,074 g/0,574 mmolů) a diethyl iminodiacetato sulfonamoyl chlorid (0,181 g/0,628 mmolů). Po uplynutí 24 hodin byl přidán dichlormethan (75,0 ml). Směs byla promývána vodným NaHCO₃ (25,0 ml), vodným NaCl (25,0 ml), sušena (MgSO₄) a koncentrována za sníženého tlaku. Čištění mžikovou chromatografií na silikagelu vymývajíce směsí 30 % ethylacetát/hexan a koncentrace za sníženého tlaku dala bílou pevnou látku (0,349 g/45 %).

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,91 (m, 6H) , 1,10-1,70 (m, 10H) , 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 6H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,81 (s, 6H), 3,09 (dd, J = 36,6, 15,3 Hz, 2H), 4,11-4,24 (m, 9H), 5,50 (s, 1H) , 5,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H) , 7,24-7,38 (m, 5H) , 7,44 (bs, 1H) , 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).

HRMS: (ESI/M + H) . Vypočteno pro C₃4H52N₃O₉S2: 710,3145.

Nalezeno: 710,3158.

Krok 3: Příprava sloučeniny z názvu:

Benzothiepin připravený v kroku 2 tohoto Příkladu (0,224 g/0,316 mmolů) a tetrahydrofuran (1,00 ml) byly kombinovány v 10 ml baňce. Reakční baňka byla proplachována pomocí N2 a vybavena magnetickým míchadlem. Byl přidán roztok LiOH.H₂O (0,030 g/0,715 mmolů) ve vodě (0,50 ml). Po uplynutí 4 hodin byl přidán další LiOH.H₂O (0,015 g/0,357 mmolů). Po uplynutí 30 minut byla přidána voda (6,0 ml). Vodná směs byla promývána diethyletherem (4 x 4,0 ml) a okyselena vodným 3,0 N HC1 (0,40 ml). Po uplynutí 18 hodin se vytvořil bílý precipitát, který byl filtrován, promýván vodou (2,0 ml) a koncentrován za • 4 • ·

- 27 9·

sníženého tlaku. Precipitace ze směsi acetonitril/diethylether/hexany a rekrystalizace ze směsi terč.-butylmethylether/diethylether daly bílou krystalickou pevnou látku (0,109 g/53 %) .

^XH NMR (CD₃OD) δ 0,89 (m, 6H) , 1,05-1,50 (m, 10H) , 1,68 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,89 (s, 6H) , 3,13 (m, 2H) , 4,07 (s, 4H), 4,18 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 7,35 (m, 3H) , 7,70 (bs, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H)

HRMS: (ESI/M + H) . Vypočteno pro C30H44N3O9S2: 654,2519.

Nalezeno: 654,2512.

Jak je odborníkovi v oboru zřejmé, pokud je použita neenantioselektivní syntéza v libovolném z výše uvedených příkladů a je přitom požadován enantiomericky obohacený konečný produkt, enantiomericky obohacený konečný produkt může být získán použitím chirálního chromatografického čištění ve vhodném kroku syntézy. Například pokud syntéza postupuje přes meziprodukt 5-(4'-methoxyfenyl) 7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid, který se potom demethyluje pro vytvoření meziproduktu 5—(4’— hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu, 5- (4'methoxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid výhodně je vystaven kroku chirálního chromatografického čištění před demethylací. Separovaný enantiomer se potom demethyluje pro získání enantiomericky obohaceného meziproduktu 5(4'hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxidu pro použití v následujícím kroku syntézy. Pro další ilustraci je možno uvést, že chirální chromatografické čištění může být prováděno okamžitě před

280 · •· ·· ···· ·· · • · ·· 4 ···· ·· · · · · · ·

4 4 4 4 · 4·· 4 4 • · · · · · · · ·· 4 · ·· 44 444 krokem 7 Příkladu 1398a použitím kolony jako je například kolona Chiralpak AD s mobilní fází ethanol/heptan (5 %-10 % obj. ethanolu) při vlnové délce 220 nm. Separovaný enantiomer se potom používá jako meziprodukt v Kroku 7 syntéza, což vede k získání enantiomericky obohaceného konečného produktu.

Podobně pokud syntéza postupuje přes meziprodukt 5-(3'methoxyfenyl)-7- (dimethylamino)-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid, který se potom demethyluje pro vytvoření meziproduktu 5-(3'-hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu, 5— (3 * — methoxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid se výhodně vystaví kroku chirálního chromatagrafického čištění krok před demethylací. Separovaný enantiomer se potom demethyluje pro získání enantiomericky obohaceného meziproduktu 5—(3’— hydroxyfenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxidu pro použití v následujícím kroku syntézy. Pro další ilustraci lze uvést, že chirální chromatografické čištění může být prováděno okamžitě před krokem 9 Příkladu 1400 se separovaným enantiomerem, který se potom použije jako meziprodukt v kroku 9 syntézy a tím se získá výsledný enantiomericky obohacený konečný produkt.

Dále může být chirální chromatografické čištění použito pokud syntéza postupuje přes meziprodukt 5-(3' nebo 4'aminofenyl)-7-(dimethylamino)tetrahydro-benzothiepin-1,1dioxid, jako je tomu v příkladu odpovídajícímu Schématu XII. Například může být chirální chromatografické čištění prováděna okamžitě po kroku 5 příkladu odpovídajícího

281 ·4 444444 4 4 ·

4*·· 4« 4 · 4 4 4

4·4 444 · · ·

44444 4 444 4 4 · 4444 444

4 *_ 44 44 44 44 444

Schématu XII pro získání enantiomericky obohaceného meziproduktu 5-(3' nebo 4-aminofenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu pro použití v dalším kroku syntézy.

Alternativně může být použita enantioselektivní syntéza, jako například syntéza, která je popsána v Příkladu 1461 uvedeném níže, pro získání požadovaného enantiomericky obohaceného 5-(3' nebo 4'-aminofenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidového meziproduktu.

Příklad 1461

Příprava sloučeniny:

Krok 1: Příprava triflátového meziproduktu

Roztok 10,17 g (22,13 mmolů) 5-(4'hydroxyfenyl)-7(dimethylamino)tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxidu (připraven v Kroku 7 Příkladu 1398a) v pyridinu (42 ml) při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou byl zpracováván po kapkách anhydridem kyseliny trifluormethansulfonové (4,1 ml, 24,4 mmolů 1,1 ekvivalentů). Po ukončení

282 • · · · · · · «·· · 9 · 9 9 9 9 999

999· 99 99 99 99 999 přidávání byla lázeň odstraněna a reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 21 hodin. Pyridin byl odstraněn za sníženého tlaku, výsledný olej byl vyjmut ve vodě (100 ml) a extrahován třikrát ethylacetátem (45 ml každý). Kombinované organické složky byly promývány 2N HC1 (100 ml), 10 % CuSO₄ (100 ml) a solankou (100 ml) a potom sušeny nad MgSO₄, filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo čištěno chromatografií na silikagelu (25 % ethylacetátv hexanu) pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě bledě žluté pěny (11,42 g, 87,2 %) :

¹H NMR (CD₃OD) δ 0,85-1,0 (m, 6H) , 1,0-1,15 (m, 10H) , 1,76 (t, J = 12,6 Hz, 1 Η) , 2,12 (t, J = 13 Hz, 1H) , 2,79 (s, 6H), 3,1-3,2 (q_AB, 2H) , 4,05 (s, 1H) , 5,42 (s, 1H) , 5,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H).

Krok 2': Příprava iminu

Do roztoku 11,41 g (19,28 mmolů) triflátu (připraven v Kroku 1 uvedeném výše), octanu paladnatého (433 mg, 1,93 mmolů 10 molárních %), racemického 2,2'bis(bifenylfosfenyl)-1,1'-binaftylu (1,41 g, 2,26 mmolů 12 mol %) a uhličitanu česného (8,86 g, 27,2 mmolů, 2,0 ekvivalentů) v 114 ml tetrahydrofuranu bylo přidáno 6,6 ml (39,4 mmolů, 2,0 ekvivalentů) benzofenoniminu. Směs byla míchána při teplotě zpětného toku po dobu čtyř hodin, filtrována přes celit a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, což dalo 19,11 g tmavě červené pěny:

⁴H NMR (CDOD3) δ 0,8-1,45 (m, 16H), 1,6-1,75 (m, 1H), 1,92,05 (m, 1 H), 2,78 (s, 6H) , 2,98-3,15 (q_AB, 2H) , 3,88 (s,

283

4«

1H) ,	5,17 (s,	1H) ,	5, 92	(d, J = 2,2 Hz, 1H) ,	6,54 (dd, J =
9,1,	2,7 Hz,	1H) ,	6, 74	(d, J = 8,1 Hz, 1H)	, 6,80 (br s,
1H) ,	7,0-7,12	(m,	2H) ,	7,15-7,25 (m, 3H) ,	7,35-7,52 (m,
7H) ,	7,52-7,68	(m,	2H) ,	7,71 (d, J = 7, 9 Hz,	1H) .

Krok 3: Příprava anilinu

Do roztoku 19,1 g (teoreticky 19,3 mmolů) surového iminu (připraven v Kroku 2 uvedeném výše) v methanolu (200 ml) byl přidán octan sodný (6,33 g, 77,2 mmolů 4 ekvivalentů) a hydrochlorid hydroxylaminu (4,02 g; 57,9 mmolů, 3 ekvivalenty). Po míchání po jednu hodinu byl přidán IN hydroxid sodný (100 ml) a směs byla extrahována methylenchloridem (2 X 100 ml, 1 X 50 ml) . Kombinované organické složky byly promývány solankou (100 ml), sušeny nad MgSO₄, filtrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo čištěno chromatografií na silikagelu (50 % ethylacetát v hexanu) pro získání požadované sloučeniny z názvu ve formě žluté pěny (8,64 g, 97,9 %):

^XH NMR (CD₃OD) b 0, 86-0,97 (m, 6H) , 1,07-1,52 (m, 10H), 1,76 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H) , 2,79 (s, 6H), 3,05-3,18 (q_AB, 2H) , 4,10 (s, 1H) , 5,22 (s, 1H) , 6,19 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,82 (s, 1H) , 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,9 Ηζ,ΐΗ).

Biologické testy

Užitečnost sloučenin podle předloženého vynálezu je ukázána v následujících testech. Tyto testy jsou prováděny in vitro a ve zvířecích modelech v zásadě použitím

284 • ·♦ · · ··♦· ·· • · · · · · 9 9 9 ·

9 9 9 9 · 99

999 99 9 999 9 • · 9 · · · ··

999-99 99 99 99 9 procedur, které jsou uznávány pro prokazování použitelnosti sloučenin podle předloženého vynálezu.

In vitro test sloučenin na inhibici IBAT-mediovaného vychytávání [¹⁴C]-taurocholátu (TC) v H14 buňkách

Ledvinové buňky křečka (BHK) transfektované cDNA lidského IBAT (H14 buňky) jsou naočkovány v počtu 60000 buněk na jamku do 96 jamkových destiček Top-Count pro tkáňové kultury pro testy prováděné 24 hodin po naočkování, 30000 buněk na jamku pro testy prováděné během 48 hodin a 10000 buněk na jamku pro testy prováděné během 72 hodin.

V den testu byla monovrstva buněk jemně promývána jednou 100 μΐ testovacího pufru (Dulbeccovo Modifikované Eagleovo médium s 4,5 g/1 glukózy + 0,2 % (w/v) albuminu z hovězího séra prostého mastných kyselin (fatty acid free bovine sérum albumin-(FAF)BSA)). Do každé jamky bylo přidáno 50 μΐ dvojnásobného koncentrátu testované sloučeniny v testovacím pufru spolu s 50 μΐ 6 μΜ [¹⁴C]-taurocholátu v testovacím pufru (konečná koncentrace 3 μΜ [¹⁴C]taurocholátu). Destičky s buněčnými kulturami se inkubují 2 hodiny při teplotě 37 °C před opatrným promýváním každé jamky dvakrát 100 μΐ 4 °C Dulbeccova fosfátově pufrovaného fyziologického roztoku (PBS) s obsahem 0,2 % (FAF)BSA. Jamky se potom opatrně promývají jednou 100 μΐ 4 °C PBS bez (FAF)BSA. Do každé jamky se přidá 200 μΐ kapaliny pro kapalinovou scintilaci, destičky jsou tepelně uzavřeny a protřepávány po dobu 30 minut při teplotě okolí před měřením množství radioaktivity v každé jamce na přístroji

285

Packard TopCount.
In vitro test sloučenin na	inhibici vychytávání	[¹⁴C]-
alaninu
Test vychytávání alaninu	se provádí	stejně	jako
taurocholátový test, s tím,	že je použit	označený	alanin

namísto označeného taurocholátu.

In vivo test sloučenin na inhibici ileálního vychytávání [ ¹⁴C]-taurocholátu do žluči u krys (Viz Metabolism of 3a,7p-dihydroxy-7a-methyl-5Pcholanoic acid and 3a,7p-dihydroxy-7a-methyl-5Pcholanoic acid in hamsters in Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196202, Une a kol.).

Samci krys Wistar (200-300 g) byly anestetizovány inaktinem 100 mg/kg. Žlučovody byly kanylovány PE10 trubicí o délce 10. Tenké střevo bylo exponováno a vytaženo na polštářek mulu. Kanyly (1/8 úchytka, zúžená zástrčka) byly vsunuty 12 cm do spojení tenkého střeva a slepého střeva. Byl proříznut výřez 4 cm od uvedeného spojení (používajíce 8 cm délky ilea).

ml teplého Dulbeccova PBS, pH 6,5 bylo použito pro propláchnutí segmentu střeva. Distální otvor byl kanylován silikonovou trubicí o délce 20 cm (0,02 I.D. x 0,037 O.D.). Proximální kanyla byla zachycena k peristaltické pumpě a střevo bylo promýváno po dobu 20 minut teplým PHS rychlostí 0,25 ml/minutu. Teplota segmentu střeva byla ··«·

- 286

99 ·· · 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 999 9999 9 • · · 9 · · · · ·· ·· ·« ··· kontinuálně monitována. Na počátku experimentu byl do segmentu střeva vložen 2,0 ml kontrolní vzorek ( [¹⁴C] taurocholát 0,05 mi/ml s 5 mM studeného taurocholátu) pomocí 3 ml stříkačky a započalo odebírání vzorků žluči. Kontrol vzorek byl zaváděn infuzí rychlostí 0,25 ml/min po dobu 21 minut. Vzorky frakcí byly shromažďovány každé 3 minuty po dobu prvních 27 minut trvání procedury. Po uplynutí 21 minut infuze vzorku byla smyčka ilea promývána 20 ml teplého PBS (použitím 30 ml stříkačky) a potom byla smyčka promývána po dobu 21 min teplým PBS rychlostí 0,25 ml/minut. Druhá perfuze byla započata jak bylo popsáno výše, ale nyní i s podáváním testovací sloučeniny (21 min podávání následované 21 minutami promývání) a vzorky žluči byly odebírány každé 3 minuty po dobu prvních 27 minut. Pokud to bylo nutné, byla prováděna třetí perfuze výše uvedeným způsobem, která typicky obsahovala kontrolní vzorek.

Měření koncentrace cholesterolu v játrech (HEPATIC CHOL)

Tkáň jater byla zvážena a homogenizována ve směsi chloroform:methanol (2:1). Po homogenizaci a centrifugací byl supernatant separován a sušen pod dusíkovou atmosférou. Residuum bylo rozpuštěno v isopropanolu a obsah cholesterolu byl měřen enzymaticky použitím kombinace cholesterol oxidázy a peroxidázy, jak je popsáno v Allain, C. A. a kol. (1974) Clin. Chem. 20, 470.

Měření aktivity hepatické HMG CoA-reduktázy (HMG COA)

Hepatické mikrosomy byly připraveny homogenizací vzorků

287 • 4 44 4 4*4 1 4 • 4 44 4 444

4444· · 4 4 4 4 jater ve fosfátovém/sacharózovém pufru s následnou centrifugální separací. Konečný peletovaný materiál byl resuspendován v pufru a alikvot byl testován na aktivitu HMG CoA reduktázy inkubací po dobu 60 minut při teplotě 37 °C v přítomnosti ¹⁴C-HMG-CoA (Dupont-NEN). Reakce byla zastavena přidáním 6N HC1 s následnou centrifugací. Alikvot supernatant byl separován chromatografií na tenké vrstvě a skvrna odpovídající enzymovému produktu byla seškrábnuta z destičky, extrahována a radioaktivita byla měřena scintilačním počítačem. (Reference: Akerlund, J. a Hjorkhem, I. (1990) J. Lipid Res. 31, 2159).

Určování cholesterolu v séru (SER.CHOL, HDLCHOL, TGI a VLDL + LDL )

Celkový sérový cholesterol (SER.CHOL) byl měřen enzymaticky použitím komerční soupravy od společnosti Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol Cil, katalogové číslo 276-64909. HDL cholesterol (HDL-CHOL) byl testován použitím téže soupravy po precipitaci VLDL a LDL pomocí reagentu Sigma Chemical Co. HDL Cholesterol reagent, katalogové číslo 352-3 (dextransulfátová metoda). Celkové sérové triglyceridy (TGI) byly testovány enzymaticky použitím Sigma Chemical Co. GPO-Trinder, katalogové číslo 337-B. VLDL a LDL (VLDL + LDL) cholesterolové koncentrace byly vypočítávány jako rozdíl mezi celkovým a HDL cholesterolem.

Měření aktivity 7-a-hydroxylázy hepatického cholesterolu (7a-OHase)

288

99 9*49·* ·· · · · · 9 · * 9 · • 9 99 9 9 9 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

Μ£ 99 49 99 9« 999

Hepatické mikrosomy byly připraveny homogenizací vzorků ve fosfátovém/sacharózovém pufru s následnou separací centrifugací. Výsledný peletovaný materiál byl resuspendován v pufru a alikvot byl testován na aktivitu cholesterol 7-oc-hydroxylázy inkubací po dobu 5 minut, při teplotě 37 °C v přítomnosti NADPH. Po extrakci do Petroleum etheru bylo organické rozpouštědlo odpařeno a residuum bylo rozpuštěno ve směsi acetonitril/methanol. Enzymatický produkt byl separován injekcí alikvotu extraktu do C18 HPLC kolony s obrácenými fázemi a měřením vymytého materiál použitím UV detekce při 240nm.

(Reference: Horton, J. D. a kol. (1994) J. Clin. Invest. 93, 2084) .

Test se sondou u krys

Samcům krys Wister (275-300 g) byly podávány IBAT inhibitory použitím orální sondy. Zkoumaná látka nebo vehikulum (0,2 % Tween 80 ve vodě) byla podávána jednou denně (9.00-10.00) po dobu 4 dní v různých dávkách s konečným objemem 2 ml na jeden kilogram tělesné hmotnosti.

Celkové fekální vzorky byly odebírány během závěrečných 48 hodin ošetřování a analyzovány na obsah žlučových kyselin používajíce níže popsaný enzymatický test. Účinnost sloučeniny byla určována porovnáním vzrůstu koncentrace fekálních žlučových kyselin (FBA) u ošetřených krys se střední koncentrací FBA u krys ve skupině s podáváním vehikula.

289

• ·© • » ·	•	·© ©	♦ ·♦© •	©	9 9 ©	© ©
• ··«	4 ·	•	• ·	9	•
• ·	•	•	9 9	9	©
9-9- 99		··	99		©·	99

Měření koncentrace fekálních žlučových kyselin (FBA)

Celkový fekální výstup u individuálně chovaných křečků byl shromažďován po dobu 24 nebo 48 hodin, sušen pod proudem dusíku, pulverizován a vážen. Přibližně 0,1 gramu bylo odváženo a extrahováno do organického rozpouštědla (butanol/voda). Po separaci a sušení bylo residuum bylo rozpuštěno v methanolu a množství přítomných žlučových kyselin bylo měřeno enzymaticky použitím 3a-hydroxysteroid steroid dehydrogenázové reakce se žlučovými kyselinami pro redukci NAD. (Reference: Mashige, F. a kol. (1981) Clin. Chem. 27, 1352).

Vychytávání [³H]-taurocholátu u králičích membránových vesikul kartáčového lemu (brush border membrane vesicles BBMV)

Membrány kartáčového lemu králičího ilea (tenkého střeva) byly připraveny ze zmrazené sliznice ilea vápníkovou precipitační metodou popsanou v Malathi a kol. (Reference: (1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259) . Způsob pro měření taurocholátu byl v zásadě stejný, jako je popsáno v Kramer a kol. (Reference: (1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111, 93) s tou výjimkou, že testovaný objem byl 200 μΐ namísto 100 μΐ. Stručně shrnuto, 190 μΐ roztok o teplotě okolí, obsahující 2 μΜ [³H]-taurocholátu (0,75 μΰί), 20 mM tris, 100 mM NaCl, 100 mM mannitolu pH 7,4 byl inkubován po dobu 5 sekund s 10 μΐ membránových vesikul kartáčového lemu (60-120 μς protein). Inkubace byla iniciována přidáním BBMV za víření a reakce byla ukončena

290 • · · ······ ·· · φφφφ φ · · · · ·· φφφ · φ φ φφφ • · · · φ · · ··· · φ • φφφφφ φφφ • φ φ φφ φφ φφ φφ φφφ přidáním 5 ml ledově studeného pufru (20 mM Hepes-tris, 150 mM KC1) s okamžitě následující filtrací přes nylonový filtr (0,2 μιτι póry) a dalším promývání 5 ml ukončovacího pufru.

Acyl-CoA; cholesterol acyl transferáza (ACAT)

Křečci jaterní a krysí intestinální mikrosomy byly připraveny z tkáně výše uvedeným způsobem (Reference: (1980) J. Biol. Chem. 255, 9098) a použity jako zdroj ACAT enzymu. Test spočíval v 2,0 ml inkubaci obsahujíc 24 μΜ Oleoyl-CoA (0,05 μΰί) v 50 mM fosforečnanu sodného, 2 mM DTT pH 7,4 pufru obsahujícím 0,25 % BSA a 200 μς mikrosomálního proteinu. Test byl iniciován přidáním oleoyl-CoA. Reakce probíhala po dobu 5 minut při teplotě 37 °C a byla ukončena přidáním 8,0 ml směsi chloroform/methanol (2:1). Pro extrakci bylo přidáno 125 μς cholesterol oleátu ve směsi chloroform methanol pro působení jako nosič a organická a vodná fáze extrakce byly separovány centrifugací po důkladném promíchání vířením. Chloroformová fáze byla vyjmuta do sucha a potom nanesena na silikagelovou destičku hexan/ethylether cholesterolesteru

TLC a vyvolána ve směsi (9:1). Množství vytvořeného bylo určeno měřením množství radioaktivity obsažené v cholesterol oleátové skvrně na

TLC destičce instaimagerem Packard.

Tabulka 11

Data z testů se sondou u krys pro některé sloučeniny podle předloženého vynálezu

- 291 ··· ·· ·· ·· · · ·

Sloučenina z Příkladu	Studie č.	Dávka (mg/kg/den)	Delta (mikromolů fekální žlučové kyseliny denně)
14 02	28	5 .2 .04	58.2 1.3 0.3
1402	30	2 .4 .08 .016	50.3 40.9 48.5 22.9
1403	30	2 .4 .08 .016	41.6 35.2 11.9 3
1404	28	5 .2 .04	93.7 59.1 33.5
1406	32	2 .4 .08 .016	47.8 31.6 12.8 -8.5
1407	32	2 .4 .08 .016	51.9 30.1 27.5 6.4
1407	33	2 .4 .08 .016	35 12.7 -.04 -4.5
1408	29	2 .4 .08 .016	41.2 36.8 16.8 -3.3
1408	37	2 .4 .08 .016	26.2 45.2 26.3 6.6

292

e · · ·


1409	33	2 .4 .08 .016	19.2 28.7 14.1 -1.7
1409	41	2 .4 . 08 .016	44.2 35.9 14.5 11
1410	33	32.4 34.3 27.9 9.3
1410	35	2 .4 .08 .016	26.2 36.5 18.5 20.4
1411	34	2 .4 .08 .016	63.4 54.1 33 22.3
1413	26	5 .2 .04	52.3 42.4 19
1414	27	5 .2 .04	45.2 39.5 14.3
1414	31	2 .4 .08 .016	41.5 33.7 29 3.8
1415	28	5 .2 .04	59.9 48.1 23.9
1415	37	2 .4 .08 .016	48.9 25.7 27.1 12.7
1416	29	2 .4 .08 .016	46.1 21.9 25 -7.8
1417	31	2 .4 .08 .016	51.4 42 39.6 29.3
1418	29	2 .4 .08 .016	20.3 29.5 -4.6 -10
1419	31	2 .4	28.5 13.9

• · · · ·

293 » »

	.08 .016	10.3 5.8
1420	31	2 .4 .08 .016	53.1 45 38.1 29.6
1421	32	2 .4 .08 .016	57.8 27.7 25.3 4.7
1423	34	2 .4 .08 .016	56.5 69.3 35.3 14.4
1425	21	S .2 .04	91.8 100. 66.4
1425	30	2 .4 .08 .016	44.6 62 69.5 31.6
1425	40	2 .4 .08 .016	48.3 45 31.2 30
1426	33	2 .4 .08 .016	52.4 19.5 23.1 24.6
1426	35	2 .4 .08 .016	37.7 41.7 40.5 24.6
1426	39	2 .4 .08 .016	54.3 48.7 51.8 26.8
1426	43	2 .4 .08 .016	40.8 21.7 5.9 4.1
1427	40	2 .4 .08 .016	36.7 35.8 27.3 13.8
1428	34	2 .4 .08 .016	40.4 64.9 24.4 12.2
1428	42	2 .4	46 40.7

- 294

	.08 .016	26 1.1
1429	41	2 .4 .08 .016	34.5 24.9 18.7 9.2
1429	42	2 .4 .08 .016	47.1 31.1 35.5 4.8
1430	30	2 .4 .08 .016	51.2 50.4 20.7 -5.6
1431	32	28.3 45.8 21.9 1.1
1432	28	5 .2 .04	36.2 9.7 2.4
1433	24	20 2 .2	66.5 47.4 26.5

Zde uvedené příklady mohou být opakovány s podobným úspěchem obecnou nebo specifickou náhradou popsaných reagentů a/nebo operačních podmínek pro látky uvedené v předcházejících příkladech.

Předložený vynález byl výše detailně popsán a je zřejmé, že může být obměňován mnoha různými způsoby. Takové obměny nezpůsobují odchýlení od ducha a rozsahu předmětu předloženého vynálezu a všechny takové modifikace a ekvivalenty, jak bude zřejmé odborníkovi v oboru, spadají do rozsahu následujících patentových nároků.

Zastupuj e:

dr. 0. Švorčík

W 2οοό ~~

- 295 JUDr. Otakar Švorčík advokát

Hálkova 2, 120 00 Praha 2 ••444 4 444 4 • 4 4 4 4 4 4

444 44 44 44 4

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY (I), ve kterém:

q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, ^+_n9_r,10r₁ll₇ +n9_n10„zahrnujícího OR³, NR⁹R¹⁰, N^TR³R^XUR^WA, SR³, S^TR³R^XUA, P^TR³R^xuR^xxAj v S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰,

296 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, P⁺R⁹R^1oA' nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl; nebo heterocyklylalkyl

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a

R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo ,ΙΙτ-,12

R^a a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NOR^U, -S, =NNR^X1R^1Z, =NR^S nebo =CR¹¹R¹², kde R jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ a SH nebo

297

R^xx a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více 0R^13a, kde R^13a je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R^13a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^XXR^X2A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R^X0, PO(OR^X6)OR¹⁷, P⁺R⁹R^xoR^xxA-, S⁺R⁹R^xoA a C(O)OM, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; a

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl cykloalkyl,

298 heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, nr¹³sonr¹⁴r¹⁵, nr¹³so₂nr¹⁴r¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a”,

P (OR¹³) OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹RⁿR¹²A', kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, OXO, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A“ a P (0) (OR⁷) OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A~, PR⁷, P(O)R⁷, ··♦ · ·

299

P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³,

R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkyl, zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heteroarylalkyl, kvarterní kvarterní heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹,

P⁺R⁹R¹⁰A“, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P+rW^-, S⁺R⁹R^1oA' a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými

300 • ·4 44 4444 44

4 4 4 4 44 4 444

444 44 4 44

4 44444 4 444 4

4 4 4444 44

444 44 44 44 44 4 ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R^b jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, halogenu, heteroaryl, heteroaryl, S⁺R¹³R¹⁴A^_, arylalkyl, atom halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní

OR nr¹³r¹⁴,

SR¹³,

S (0) R¹³,

S(O)₂R¹³, ,13

SO₂NR¹³R¹⁴,

OR

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, no₂, CO₂R¹³, CN,

SO3R¹OM, SO₂OM,

NR¹⁴C (O) R

S(O)_nNR¹⁸,

C(O)NR¹³R¹⁴,

NR¹⁴C (O) R¹³,

C(0)0M, COR

NR¹³R¹⁸, nr¹⁸or¹⁴,

N⁺R⁹R^uR¹²A',

P⁺R⁹R^uR¹²A' aminokyselinu, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹,

NR⁹R¹⁰,

N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹, ····

- 301 ·· ·· • · ♦ · · ··· • · · · · · · ··· · · · · · · · • · · · · · · ·· ·· «· ·· ·

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A, S⁺R⁹R^1oA’ nebo

C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartemí heterocyklus a kvartemí heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO₂R⁹, CN, atom

halogenu, conr⁹r¹⁰, so3r⁹, so2om, SO₂NR⁹R ¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(0)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku popřípadě nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R ¹⁴a-, s, SO, S0₂, S⁺R¹³A“,

PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A~, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁹Ay

PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A nebo P(O)R⁹;

kde kvartemí heterocyklus a kvartemí heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

4« 4444

302 • 44

SR¹³, S(O)R¹³, so2r¹³, so3r¹³, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, co2r¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.
2. Sloučenina podle nároku 1 ve které:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou OR^13a;

R^13a je nezávisle zvolen alkylarylalkyl, ze souboru, zahrnujícího alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl; a

R^13a je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxy, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl a NR⁹R¹⁰.
3. Sloučenina podle nároku 1 ve které n je 1 nebo 2.
4. Sloučenina podle nároku 1 ve které R^{6 7} a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.
5. Sloučenina podle nároku 1 ve které R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku.
6. Sloučenina podle nároku 1 ve které R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a OR⁹.

303

• ·· 99 9 9 9 9 © · ·· · · 9 • 9 • · · • · « 9 · 9 • 9 ♦ · · • · • · 9 9 9 » ·· • 9 · • · • 9 99 9
7. Sloučenina podle nároku 1 ve které R³ je atom vodíku a R⁴je hydroxy.
8. Sloučenina podle nároku 1 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR¹³ a NR¹³R¹⁴.
9. Sloučenina podle nároku 1 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.
10. Sloučenina podle nároku 1 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.
11. Sloučenina podle nároku 1 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.
12. Sloučenina podle nároku 1 ve které R¹ a R² jsou týž alkyl.
13. Sloučenina podle nároku 1 ve které R¹ a R² jsou oba nbutyl.
14. Sloučenina podle nároku 1 ve které n j e 1 nebo 2;

R¹ a R² jsou n-butyl;

R³ a R⁶ jsou atom vodíku;

304

• 4· • · 4 4 4 44 • «444 4 4 44 4 4 • 4 4 4 « • 4 • 4 4 4 4 4 • 4 • 4 • 4 • 44 44 4« 4 · 44 ·

R⁴ je hydroxy;

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.
15. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturní vzorec:
16. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturní vzorec:
17. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturní vzorec:

- 305

9 99 99 9999 99 • » « * • • 9 9 9 • 999 9 9 • • 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9* 99 99 9

Me₂N
18. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturní vzorec:

Me₂N
19. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturní vzorec:

Me₂N
20. Sloučenina podle nároku 1, která má strukturní vzorec:

• ·

- 306

Me₂N
21. Sloučenina zvolená ze souboru, zahrnujícího:

Me₂N

HO o, so₂nh₂ • · · ·

- 311 • ··· • · • · · ·

- 312 • «· ·· ···· • · · · · · · • · · · · · • ····· · ·

- 313 ·« ·♦···· ·· « « · · · · · · · · · · · • · · · · · · ··· · · ·· · · ·

Q co₂h co₂h

- 314 •4 4444 • 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4 4

444 444 4444

4 4· 4 4 4 4 « 44 44 44 44

Me₂N

Me₂N

Me₂N

- 315

Me₂N
22. Sloučenina obecného vzorce (I):

q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl,

316 • · · alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A‘, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A^_, y S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, P⁺R⁹R^1oA~ nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo ·<· ·♦··

317 ,11,-,12

R^J a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NOR^X1, -S, =NNR^ilR^lz, =NR^y nebo =CR^X1R¹², jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R^X0, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ a SH nebo kde R

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

13b

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více OR kde R ³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, ^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, heterocyklus,

R ze heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, guanidinyl, a kvarterní

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl,

318 β 4« 4« 444« «4 4

44 44 44 4 4 4 44 «44 444 444

4 4444« 4 444 4 4 « 4 4444 44 4 • 44 44 44 44 44 «44 alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a,

P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R^1XR¹²A, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P (0) (OR⁷) OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus

319

• • · · 9 ·· © ©··© 9 99 9 9 • © • ♦ ·· * • 9 9 9 © « • · • • • · © · 99 99 ·« «· ·© • ·

mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A~ nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A’, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A~, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA', S⁺R⁹R^1oA’ a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,

320 ~· • · · · φ φ φφφ φ · φ φ φ · vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, halogenu, heteroaryl, heteroaryl, S⁺R¹³R¹⁴A, so₂nr¹³r¹⁴, arylalkyl, atom halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní

OR¹³,

NR¹³OR¹⁴í nr¹³r¹⁴,

NR NR R

NR¹⁴C(O)R¹³,

SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³,

CN, OM, SO₂OM, no₂, co₂r¹³,

C (O)NR¹³R¹⁴,

NR¹⁴C(O) r¹³, >13

C(O)OM, COR¹ ,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R^1xR¹²A, P⁺R⁹RⁿR¹²A’, aminokyselinu, peptid, polypeptid a uhlovodík, >18 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether,

321 • ·· «· ·· ·· ··· kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^1:LR¹²A~, SR⁹,

S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^uR¹²A’, S⁺R⁹R^1oA~ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde aryl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A”, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A~, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A”, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S02, S⁺R⁹AJ x PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl,

- 322 *- polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S(O)R¹³, S02R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N0₂, CO₂R¹³,

CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A~ a N⁺R⁹RⁿR¹²A’ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.
23. Sloučenina podle nároku 22 ve které:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13b;

R^13b jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl, kvarterní heteroarylalkyl a kvarterní heterocyklylalkyl; a

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího heterocyklus, heteroaryl a guanidinyl.
24. Sloučenina podle nároku 22 ve které n je 1 nebo 2.
25. Sloučenina podle nároku 22 ve které R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.
26. Sloučenina podle nároku 22 ve které R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku.
27. Sloučenina podle nároku 22 ve které R³ a R⁴ jsou

323 nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a OR⁹.
28. Sloučenina podle nároku 22 ve které R³ je atom vodíku a R⁴ je hydroxy.
29. Sloučenina podle nároku 22 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR¹³ a NR¹³R¹⁴.
30. Sloučenina podle nároku 22 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.
31. Sloučenina podle nároku 22 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.
32. Sloučenina podle nároku 22 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.
33. Sloučenina podle nároku 22 ve které R¹ a R² jsou týž alkyl.
34. Sloučenina podle nároku 22 ve které R¹ a R² jsou oba nbutyl.
35. Sloučenina podle nároku 22 ve které n je 1 nebo 2;

324 • ··· «·· ···· · • · ···· ··· ··· ·· ·· »· ·· ·4·

R¹ a R² jsou n-butyl;

R³ a R⁶ jsou atom vodíku;

R⁴ je hydroxy;

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentu R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.
36. Sloučenina podle nároku 22, která má strukturní vzorec:
37. Sloučenina podle nároku 22, která má strukturní vzorec:

325

NH
38. Sloučenina obecného vzorce (I):

ve kterém q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl,

326 ♦·< · · · 4 • » · · <

• · * · · · · kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, halogenalkyl, dialkylamino, alkylaryl, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, i⁺D9nl0r)W zahrnujícího 0R^s, NR⁹R¹⁰, N⁺R^yR^luR^wA, SR^y, S⁺R^yR^luA’, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA, x S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A’, P⁺R⁹R^1oA~ nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a karboxyheteroaryl, karboxyalkylamino, alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =N0Rⁿ, -S, =NNR¹¹R^1Z, =NR^y nebo =CR¹¹R¹²,

327 • · « ···< ·· • · · · · ·9· kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 a SH nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více 0R^13b, kde R^13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího 0R^9a, NR^9aR¹⁰, N⁺R^9aRⁿR¹²A, SR^9a, S(O)R^9a, SO2R^9a, SO3R^9a, CO2R^9a, CONR^9aR¹⁰, SO2NR^9aR¹⁰, P⁺R^9aR¹⁰RⁿA· a S⁺R^9aR¹⁰A', kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, a kde R^9a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl

328 karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino a karboxyalkylaminoalkyl;

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, NR¹³S0NR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵ P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴,

S⁺R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹R¹¹R¹²A', kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A,

329 _· *· 000000 00 • 000 0 0 « φ

000 0 0 · 0 0 0 0 0 0 0000 00 0 •00 · · 00 00 · 0 0 alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A“ a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A“ nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkoxyalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A^_, PR⁹,

P⁺R⁹R¹⁰A“, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰,

330 ···

4·

SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^1oR¹¹A”, S⁺R⁹R^1oA a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentu, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R° jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a jeden nebo více ze substituentu R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, atom halogenu, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, S⁺R¹³R¹⁴AA

OR¹³, NR¹³OR¹⁴1 nr¹³r¹⁴,

SR

S (O) R s(0)₂r¹³, so₃r

NR^iJNRⁱ⁴R⁴

NO₂, CO₂R

CN, OM, SO₂OM,

331

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 44 44 44

SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, P⁺R⁹R^UR¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R^UR¹²A', S⁺R⁹R¹⁰A’ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A~, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A~, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A~, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů ···· ** 4 · 4 4 4 4 •44 · · · 4444 ·

4 4444 44 4 ·· ·· 44 44 444 uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S02, S⁺R⁹Aj x PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, so3r¹³, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, co2r¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A~ a N⁺R⁹R^UR¹²A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.
39. Sloučenina podle nároku 38 ve které:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13b;

R^13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl a alkoxyalkyl; a

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího 0R^9a a NR^9aR¹⁰; a

R^9a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, karboxyheteroaryl a karboxyheterocyklus; a

R¹⁰ je karboxyalkyl.
40. Sloučenina podle nároku 38 ve které n je 1 nebo 2.

44 4444 • · 4 4 4 · ·

444 444 4··· · • 44«· 4 4 · ·· ·· 44 4 4 · 4 ·
41. Sloučenina podle nároku 38 ve které R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.
42. Sloučenina podle nároku 38, kde R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku.
43. Sloučenina podle nároku 38 ve které R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a OR⁹.

44. Sloučenina R⁴ je hydroxy. podle nároku 38 ve které R³ je atom vodíku a 45. Sloučenina podle nároku 38 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x j sou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR ¹³ a NR ,¹³r¹⁴. 46. Sloučenina podle nároku 38 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x j sou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru,

zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

47. Sloučenina podle nároku 38 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.

48. Sloučenina podle nároku 38 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

49. Sloučenina podle nároku 38 ve které R¹ a R² jsou týž

99 «9*9 ··

334

99 9 alkyl.

50. Sloučenina podle nároku 38 ve které R¹ a R² jsou oba nbutyl.

51. Sloučenina podle nároku 38 ve které n je 1 nebo 2;

R¹ a R² jsou n-butyl;

R³ a R⁶ jsou atom vodíku;

R⁴ je hydroxy;

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

52. Sloučenina podle nároku 38, která má strukturní vzorec:

Bu ‘Bu

OH

53. Sloučenina podle nároku 38, která má strukturní vzorec:

««·· ·· • · « • · » ··« · ·

- 335 • >

• · • * 9 » · » ·· ·« co₂h

54. Sloučenina podle nároku 38, která má strukturní vzorec:

55. Sloučenina obecného vzorce (I):

• ·* ♦ * w » • · · • ··· • » ··* ·Φ »· ··£>· • · • · • · Φ • · · • · · ·· • Φ ♦ • · · • · · Φ • · · • Φ· (I) q je celé číslo od 1 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^1OR^WA, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A~, P⁺R⁹R¹⁰R^uA' , S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a

CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, P⁺R⁹R^1oA nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, • ·· ······ ·· • · · · · · · · · ·

337 zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu vytvářejí C3-C10 s atomem uhlíku, cykloalkyl;

ke kterému jsou vázány,

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =N0R¹¹, -S, =NNR^1:LR¹², =NR⁹ nebo =CRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 a SH nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

R⁵ je aryl substituovaný jedním nebo více R^13b, kde R

13b je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, • ·

338 alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R^13b je substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího karboxyalkylheterocyklyl, NR⁹R^10a, CONR⁹R^10a, SO₂NR⁹R^10a, P⁺R⁹R^10aR^1:LA- a S⁺R⁹R^10aA”, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, kde R^10a je zvolen ze souboru, zahrnujícího karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl a heterocyklylalkyl; nebo

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³,

339

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵,

NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴,

NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a^_,

P (OR¹³) OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A’ a N⁺R⁹RⁿR¹²A', kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A~ a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A” nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní • · ·

340 • ····· · ··· · · • ········ • · · ·4 · · ·· ·· ··· heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A“, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, PR⁹,

P⁺R⁹R^1oA, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^1oR¹¹A S⁺R⁹R^1oA a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl,

341 alkinyl, cykloalkyl, aryl, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyalkylamino, alkylamoniumalkyl; a acyl, heterocyklus, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a

R^tí jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, halogenu, heteroaryl, heteroaryl, S⁺R¹³R¹⁴A, arylalkyl, atom halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní

OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³,

CN, OM, SO₂OM, 13 nr¹³or¹⁴

NRⁱ³NRⁱ⁴R^x ,13 no₂, co₂r [R¹⁴C(O)R¹³, C(0)0M, COR ,

N⁺R⁹R^UR¹²A~, P⁺R⁹R^i:lR¹²A', aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, so₂nr¹³r¹⁴,

NR¹⁴C (0) R¹³

C (0) NR¹³R¹⁴,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸,

NR¹³R¹⁸, nr¹⁸or¹⁴, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^UR¹²A~, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A”, S⁺R⁹R^1oA nebo

C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl,

342 • ·· ·· ···· · · ···· · · · · · · • ··· · · · ···· · • ········ • · · · · ·· · · ·· ··· kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A-, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A”, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹Aj x PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N0₂, CO₂R¹³,

CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A' a N⁺R⁹R^X1R¹²A nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

343 ·· ·· ···· ·· • « · · « • ··· · · · 9 · · · · • ········ ··· 99 99 99 99 999

56. Sloučenina podle nároku 55 ve které:

R⁵ je fenyl substituovaný skupinou 0R^13b;

R^13b je alkyl; a

R^13b je substituován skupinou karboxyalkylheterocyklylthio nebo NR⁹R^10a a

R⁹ je atom vodíku; a

R¹⁰ je heteroarylalkyl.

57. Sloučenina podle nároku 55 ve které n je 1 nebo 2.

58. Sloučenina podle nároku 55 ve které R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.

59. Sloučenina podle nároku 55 ve které R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku.

60. Sloučenina podle nároku 55 ve které R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a OR⁹.

61. Sloučenina podle nároku 55 ve které R³ je atom vodíku a R⁴ je hydroxy.

62. Sloučenina podle nároku 55 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, • 00 ····«· 00 • · · 0 0 0 · · · ·

344 • ««Φ·· 0 000 0 0

0 0 0000 00 0 000 00 00 00 00 000 zahrnujícího OR¹³ a NR¹³R¹⁴.

63. Sloučenina podle nároku 55 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

64. Sloučenina podle nároku 55 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.

65. Sloučenina podle nároku 55 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

66. Sloučenina podle nároku 55 ve které R¹ a R² jsou týž alkyl.

67. Sloučenina podle nároku 55 ve které R¹ a R² jsou oba nbutyl.

68. Sloučenina podle nároku 55 ve které n je 1 nebo 2;

R¹ a R² jsou n-butyl;

R³ a R⁶ jsou atom vodíku;

R⁴ je hydroxy;

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a • 99 99 9999 99

9 9 9 9 *9 9 9 ·

- 345 • ··· · · · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 99

999 99 99 99 9 9 jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

69. Sloučenina podle nároku 55, která má strukturní vzorec:

70. Sloučenina podle nároku 55, která má strukturní vzorec:

• 99 9« 9··· 99

9 9«· 99 9 ««

- 346 • 999 999 9999 • 9 ···· 99

999 99 99 99 99 q je celé číslo od 1 do 4;

347 n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A, P⁺R⁹R¹⁰R^uA; _x S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a conr⁹r¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A-, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A', P⁺R⁹R^1oA' nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C₃-Cio cykloalkyl;

R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru,

348 • · · · · zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše; nebo

R³ a R⁴ spolu vytvářejí =0, =NOR^U, -S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ nebo =CRⁿR¹², kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 a SH nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh;

R⁵ je aryl substituovaný jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolených ze souboru, zahrnujícího NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (0) NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO₂R¹⁴, OC(O)R¹³,

OC (0) NR¹³R¹⁴, NR¹³SOR¹⁴, NR¹³SO2R¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵ a NR¹³SO2NR¹⁴R¹⁵, kde:

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní

349 heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl,

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^1XR¹²A^_, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA', S⁺R⁹R^1oA~ a C(O)OM, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R⁶ je zvolen ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹,

350 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR^X3R¹⁴, SR¹³, S(O)R^X3, SO2R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, nr^X3nr^X4r¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR^X3R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵, NR^X3CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (O) nr¹³r¹⁴, nr^X3sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR^X3SO₂NR^X4R¹⁵, P(O)R^X3R¹⁴, p⁺r¹³r^X4r^X5a,

P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R^x3R^X4A a N⁺R⁹R^XXR^X2A, kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P(O) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny • · · · ·

351 skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, PR⁹,

P+r⁹r¹⁰A, P(0)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A, SR⁹,

S(0)R⁹, S02R⁹, SO3R⁹, oxo, C0₂R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰,

SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA', S⁺R⁹R¹⁰A” a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je

352 • 4 4 4 4 4 4 444 4

4 4 «444 44

44444 44 «4 44 4 popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, uryl, arylalkyl, atom halogenu, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³,

S⁺R¹³R¹⁴A~, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A^_, P⁺R⁹R^UR¹²A', aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být

353 dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, S02R⁹, S03R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^uR¹²A~, S⁺R⁹R^1oA~ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A~, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, S0₂, S⁺R¹³A, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S02, S⁺R⁹Aj x PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A' nebo P(0)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl,

354 • ·· ·» ···· «· · »· · · · · · ···· ♦ · · · · · ··· • ···©· · ··· · · • ········ ··· ·· ·· ·· ♦· ··· heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, so3r¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, no2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, P (OR¹³) OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘ a N⁺R⁹R^1:LR¹²A“ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

72. Sloučenina podle nároku 71 ve které R⁵ je aryl substituovaný zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵ a NR¹³CO₂R¹⁴.

73. Sloučenina podle nároku 71 ve které R⁵ je fenyl substituovaný zbytkem, zvoleným ze souboru, zahrnujícího NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵ a NR¹³CO₂R¹⁴.

74. Sloučenina podle nároku 71 ve které n je 1 nebo 2.

75. Sloučenina podle nároku 71 ve které R⁷ a R⁸ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.

76. Sloučenina podle nároku 71 ve které R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku.

77. Sloučenina podle nároku 71 ve které R³ a R⁴ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a OR⁹.

78. Sloučenina podle nároku 71 ve které R³ je atom vodíku a R⁴ je hydroxy.

355

79. Sloučenina podle nároku 71 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího OR¹³ a NR¹³R¹⁴.

80. Sloučenina podle nároku 71 ve které jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

81. Sloučenina podle nároku 71 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a alkyl.

82. Sloučenina podle nároku 71 ve které R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

83. Sloučenina podle nároku 71 ve které R¹ a R² jsou týž alkyl.

84. Sloučenina podle nároku 71 ve které R¹ a R² jsou oba nbutyl.

85. Sloučenina podle nároku 71 ve které n je 1 nebo 2;

R¹ a R² jsou n-butyl;

R³ a R⁶ jsou atom vodíku;

R⁴ je hydroxy;

356

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

86. Sloučenina podle nároku 71, která má strukturní vzorec:

O

- 357 ·« ·····♦ *9 «9 9* · · · ·

9*9 «99 9999 • · 9 9 9 9 9 • «9 99 «9 99 «

88. Sloučenina obecného vzorce I:

q je 1 nebo 2;

n je 2;

R¹ a R² jsou oba alkyl;

R³ je hydroxy;

R⁴ a R⁶ jsou atom vodíku;

R⁵ má obecný vzorec (II) (II) (R^y)i ve kterém t je celé číslo od 0 do 5;

358

• ·♦ ·« • ···· • • • · • · •« « · • • · ·· · • • • · • • • · • • • · • • • · · ·· • · ·· ·· ·

jeden nebo více ze substituentů R^y jsou OR¹³;

R¹³ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl a kvarterní heteroarylalkyl;

přitom uvedené skupiny R¹³ alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid;

R¹³ je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^UR¹²A”, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO2R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA·, S⁺R⁹R^1oA” a C(O)OM, kde A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt,

R⁹ a R¹⁰ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl a alkylamoniumalkyl;

Rⁿ a R¹² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, ·« ·

- 359 • · « · · · · » • ·«··· * « » · · • ·······

Μ· ·· ·« *· ·· zahrnujícího Η, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou jako bylo definováno výše, s podmínkou, že R¹ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ a SH; nebo

R¹¹ a R¹² společně s dusíkovým nebo uhlíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M;

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkoxy, alkylamino a dialkylamino; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo prekurzor.

89. Sloučenina butyl. podle nároku 88 ve které R¹ a R² j sou oba n- 90. Sloučenina R¹³ je jak bylo podle nároku definováno v 8 9 ve nároku které 88. t je 1, R^y je OR¹³ a 91. Sloučenina podle nároku 90 ve které j eden nebo více ze substituentů R^x j sou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru,

zahrnujícího methoxy a dimethylamino.

360 ··

92. Sloučenina podle nároku 90 ve které R^x je dimethylamino.

93. Sloučenina podle nároku 90 ve které:

t je 1;

R^y je para-OR¹³; a

R¹³ je jak bylo definováno v nároku 88.

94. Sloučenina podle nároku 90 ve které:

t je 1;

R^y je meta-OR¹³; a

R¹³ je jak bylo definováno v nároku 88.

95. Sloučenina podle nároku 90, která má konfiguraci 4R,5R.

96. Farmaceutická kompozice obsahující množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 95, které je účinné antihyperlipidemickým způsobem a farmaceuticky přijatelný nosič.

97. Farmaceutická kompozice obsahující množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 95, které je účinné antiaterosklerotickým způsobem a farmaceuticky přijatelný nosič.

98. Farmaceutická kompozice obsahující množství sloučeniny

361 podle kteréhokoli z nároků 1 až 95, které je účinné antihypercholesterolemickým způsobem a farmaceuticky přijatelný nosič.

99. Způsob profylaxe nebo léčení hyperlipidemického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, kompozice podle nároku 96 v jednotkové dávkové formě.

100. Způsob profylaxe nebo léčení aterosklerotického stavu, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, kompozice podle nároku 97 v jednotkové dávkové formě.

101. Způsob profylaxe nebo léčení hypercholesterolemie, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi, který má její potřebu, kompozice podle nároku 98 v jednotkové dávkové formě.

102. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 95 pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemického stavu.

103. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 95 pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčení aterosklerotického stavu.

104. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 95 pro přípravu léčiva pro profylaxi nebo léčení hypercholesterolemického stavu.

362 ··· ·· ·· ·· ·· ···

105. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

zpracování thiofenolu činidlem odebírání atomu vodíku;

kopulace thiofenylu a cyklického sulfátu pro vytvoření meziproduktu obsahujícího sulfátovou skupinu; a odstranění sulfátové skupiny meziproduktu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce XLI;

ve kterém q je celé číslo od 1 do 4;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio,

363 • ·· ······ ·· · ··· · · · · · ··· • ····· · · · · · · ··· *· ·· ·· ·· ··· (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^1OR^WA~, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A’, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA; x S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A', P⁺R⁹R^1oA' nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, karboxyalkylaminoalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ je hydroxy;

R⁴ je atom vodíku;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl,

364 heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³ SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵,

NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴,

NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a~,

P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A- a N⁺R⁹R¹¹R¹²A', kde:

A je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenýmize souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A‘ a P (0) (OR⁷) OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A“ nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě

365 zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹,

P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, karboxyalkylheterocyklylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A~, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA, S⁺R⁹R¹⁰A a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými

366 • · · 4 4 •4 · 4 4 4

4 4 4 4 4

4 44444 4

4 4 4 4 • 4 · · · · 4 ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, atom halogenu, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³,

S⁺R¹³R¹⁴A, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹RⁿR¹²A’, P⁺R⁹RⁿR¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^X1R¹²A', SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, • ·♦ 44 4444 44 • 444 44 4 «44

367

4 44··· · · · · 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 4 • 4« ·· ·· ·· ·· ···

SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^uR¹²A~, S⁺R⁹R^1oA~ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl a alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, aryl, alkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, atom 17

N⁺R⁹RⁿR¹²A~,

SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO₂R⁹, CN, halogenu,

C(O)OM, conr⁹r¹⁰, so₃r³, so₂om, so₂nr⁹r¹⁰,

PO (OR¹⁶) OR¹ kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A', PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S02, S⁺R⁹Aj x PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A~ nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S (O) R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NE^R^¹⁵, no₂, co₂r¹³,

368 • ·♦ 44 4444 44 • 444 44 4 444

4 4444· · ··· · · • · 444· ··· ··· ·· ·· ·· ·· ···

CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹R¹⁴A a N⁺R⁹RⁿR¹²A.

106. Způsob podle nároku 105, vyznačující se tím, že cyklický sulfát má obecný vzorec:

XL a thiofenol má obecný vzorec:

XVIIIA kde R¹, R², R⁵, R^x a q jsou jak bylo definováno v nároku 105.

107. Způsob podle nároku 105, vyznačující se tím, že sulfátová skupina se odstraní zpracováním meziproduktu hydrolyzujícím činidlem.

369 • ·· ·· · · ·· ·· • 9 · · ·· 9 9 9 9

9 99999 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

99 9 99 9 9 99 99 ·

108. Způsob podle nároku 107, vyznačující se hydrolyzující činidlo je anorganická kyselina.

tím, že

109. Způsob podle nároku 107, vyznačující hydrolyzující činidlo je zvoleno ze souboru, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.

se tím, že zahrnuj ícího

110. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že činidlo odebírání atomu vodíku je báze, která má pH alespoň přibližně 10.

111. Způsob podle nároku 106, činidlo odebírání atomu vodíku je vyznačující se tím, hydríd alkalického kovu že

112. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že činidlo odebírání atomu vodíku je hydríd sodný.

113. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

114. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího ethyl, n-butyl, iso-butyl a pentyl.

115. Způsob podle nároku 106, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou n-butyl.

116. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:

• ·♦ • · « • * ···· • « · • • • · • • • « a · « • • • · • • « · • • • · • • «· • · • · • t • ·

(I) vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

reakce cyklického sulfátu s thiofenolem pro vytvoření alkoholu;

oxidace uvedeného alkoholu pro vytvoření sulfon-aldehydu; a cyklizace uvedeného sulfon-aldehydu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I;

ve kterém:

q je celé číslo od 1 do 4;

n je 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl,

371

♦ ©* 9» ·» * 99 9 9 • 9 © « © • · 9 9 99 • > • © « • © 9 9 • • • © • • 999 99 ©© ©· ·· • ·

arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A, P⁺R⁹R¹⁰RⁿAj x S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, P⁺R⁹R^1oA’ nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, karboxyalkylaminoalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ je hydroxy;

R⁴ je atom vodíku;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹,

372 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO₂R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C(O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (0) NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁴, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a^_,

P(OR¹³)OR¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a~ a N⁺R⁹R^uR¹²A, kde:

A“ je a farmaceuticky přijatelný aniont a M je a farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁸, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A~ a P(0) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny

373 skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A~ nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹,

P+r⁹r¹⁰A, P(0)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, karboxyalkylheterocyklylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R^1OR^X1A, S⁺R⁹R^1oA‘ a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,

374 vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, halogenu, arylalkyl, atom halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heteroaryl,

S⁺R¹³R¹⁴A, nr¹³or¹⁴, nr¹³r¹⁵, no₂, co₂r

OR

NR¹³R¹⁴,

SR

S (0) R¹³,

S(O)₂R¹³, so₃r¹³,

SO₂NR¹³R , NR¹⁴C(O)R¹

C(O)NR¹³R¹⁴,

NR¹⁴C(O)R¹³,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸,

NR¹³R¹⁸, nr¹⁸or¹⁴,

N⁺R⁹RⁿR¹²A'

CN, OM, SO₂OM, C(O)OM, COR¹³,

P⁺R⁹R¹¹R¹²A”, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl polyalkyl, polyether, mohou být

375 dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A“, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^uR¹²A', S⁺R⁹R^1oA‘ nebo C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl a alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A~, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A~, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A~, PR¹³, P(O)R¹³, P+r¹³r¹⁴A~, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S02, S⁺R⁹A~ x PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A' nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl,

376 heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, no2, co2r¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘ a N⁺R⁹RⁿR¹²A.

117. Způsob podle nároku 116, vyznačující se tím, že cyklický sulfát má obecný vzorec:

R_r .r₂

A, o o

XI» a thiofenol má obecný vzorec:

XVIIIA kde R¹, R², R⁵, R^x a q jsou jak bylo definováno v nároku 116.

377 • ·· ·· ···· · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 999 999 9999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9

118. Způsob podle nároku 117, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

119. Způsob podle nároku 117, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího ethyl, n-butyl, iso-butyl a pentyl.

120. Způsob podle nároku 117, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou n-butyl.

121. Způsob podle nároku 117, alkohol je oxidován oxidačním aldehydu.

122. Způsob podle nároku 121, aldehyd je oxidován oxidačním sulfonaldehydu.

vyznačující se tím, že činidlem pro vytvoření vyznačující se tím, že činidlem pro vytvoření

123. Způsob podle nároku sulfonaldehyd je cyklizován báze, která má pH v rozmezí

124. Způsob podle nároku sulfonaldehyd je cyklizován alkalická alkoxidová báze.

125. Způsob podle nároku sulfonaldehyd je cyklizován

117, vyznačující se tím, že cyklizačním činidlem, kterým je od přibližně 8 do přibližně 9.

117, vyznačující se tím, že cyklizačním činidlem, kterým je

117, vyznačující se tím, že terč.-butoxidem draselným.

126. Způsob podle nároku 117, vyznačující se tím, že

378 • ·· 94 9 9 4 9 99

99 99 99 9 999

9 99999 9 999 9 9

9 9 9999 99 9

999 99 99 99 99 999 alkohol je oxidován pyridinium chlorchromanem pro vytvoření aldehydu; aldehyd je oxidován kyselinou metachlorperbenzoovou pro vytvoření sulfon-aldehydu; a sulfon-aldehyd je cyklizován terč.-butoxidem draselným.

127. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce LI:

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

zpracování halogenbenzenu činidlem odebírání atomu vodíku;

kopulace halogenbenzenu a cyklického sulfátu pro vytvoření meziproduktu, obsahujícího sulfátovou skupinu; a odstranění sulfátové skupiny meziproduktu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce LI; ve kterém q je celé číslo od 1 do 4;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio,

379

• 4* 4 4 4 ··#♦ • 44 4 4 4 4 • 4 • ··· e 4 4 4 4 4 • • 4 4 • 4 4 4 4 44 44 44 44 4« 44

(polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A’, P⁺R⁹R¹⁰R^uA~

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, atom halogenu, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R^1oA, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, P⁺R⁹R^1oA nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, karboxyalkylaminoalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C3-C10 cykloalkyl;

R³ je hydroxy;

R⁴ je atom vodíku;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO₂R⁹ a Sq$R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, • · · · 4

380 heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O) NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC(O)NR¹³R¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a~,

P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R^UR¹²A', kde:

A je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A“, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A‘ a P(O) (OR⁷)OR⁸, a kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A“, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷,

381 ····· · · · · *

P⁺R⁷R⁸A~ nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A“, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A-, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, karboxyalkylheterocyklylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R^uA, S⁺R⁹R¹⁰A' a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je

382

• ·· • · · 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 · 4 4 4 4 4 4

popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, atom halogenu, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, ^l3NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, heteroaryl, S⁺R¹³R¹⁴A',

SO₂NR¹³R¹⁴, nr¹³or¹⁴,

NR¹⁴C(O) R¹³,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸,

NR¹³R¹⁸, nr¹⁸or¹⁴,

N⁺R⁹R^uR¹²A“,

P⁺R⁹RⁿR¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl polyalkyl, polyether, mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A', SR⁹,

383

S(O)R⁹, SO₂R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R^uR¹²A, S⁺R⁹R^1oA~ nebo

C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl a alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO3R⁹, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷ a C(O)OM, kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, S0₂, S⁺R¹³A”, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹Aj

PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A~ nebo P(O)R⁹;

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

384 • *· ······ ·· · • · · · ·· · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· ··>

SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO₂R¹³,

CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A~, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A a N⁺R⁹R^UR¹²A’, a

R^e je elektron odebírající skupina, která se nachází v poloze para nebo ortho.

128. Způsob podle nároku 127, vyznačující se tím, že cyklický sulfát má obecný vzorec:

Rr ,R₂

XL a halogenbenzen má obecný vzorec:

kde R^h je atom halogenu a R¹, R², R⁵, R^x, R^e a q jsou jak bylo definováno v nároku 127.

385 • Φ ·♦ φφφφ · φ

129. Způsob podle nároku 128, sulfátová skupina se odstraní hydrolyzujícím činidlem.

vyznáčující zpracováním se tím, že meziproduktu

130. Způsob podle nároku 129, vyznačující hydrolyzující činidlo je anorganická kyselina.

se tím, že

131. Způsob podle nároku 129, vyznačující hydrolyzující činidlo je zvoleno ze souboru, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.

se tím, že zahrnuj ícího

132. Způsob podle nároku 128, vyznačující činidlo odebírání atomu vodíku je sulfid s alkalického kovu.

se tím, že dvěma atomy

133. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že činidlo je dilithiumsulfid odebírání atomu vodíku.

134. Způsob podle nároku 128, vyznačující se tím, že kde R¹a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

135. Způsob podle nároku 128 kde R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího ethyl, n-butyl, isobutyl a pentyl.

136. Způsob podle nároku 128 kde R¹ a R² jsou n-butyl 137. Způsob podle nároku 128 kde R^h je chlor. 138. Způsob podle nároku 128 kde R^e je p-nitro.

386

139. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:

vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

reakce cyklického sulfátu s halogenbenzenem pro vytvoření alkoholu;

oxidace uvedeného alkoholu pro vytvoření sulfon-aldehydu; a cyklizace uvedeného sulfon-aldehydu pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I;

ve kterém q je celé číslo od 1 do 4;

n je 2;

R¹ a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, « · • · φ · • · · * · · · · · · • · · · · · · · • ··· « · · Φ·· φ alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, halogenalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A'_/* S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, atom halogenu, oxo a conr⁹r¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A“, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A”, P⁺R⁹R^1oA’ nebo fenylen, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, karboxyalkylaminoalkyl, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; nebo

R¹ a R² spolu s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí C₃-Ci₀ cykloalkyl;

R³ je hydroxy;

R⁴ je atom vodíku;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru,

388 zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus, OR³⁰, SR⁹, S (0) R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jednou nebo více substitučními skupinami, nezávisle na sobě zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³,

NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, NR¹³C(O)R¹⁴, NR¹³C (O)NR¹⁴R¹⁵, NR¹³CO2R¹⁴, OC(O)R¹³, OC (0) nr¹³r¹⁴, nr¹³sor¹⁴, nr¹³so2r¹⁴, NR¹³SONR¹⁴R¹⁵, NR¹³SO₂NR¹⁴R¹⁵, P(O)R¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a^-,

P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A” a N⁺R⁹RⁿR¹²A~ kde:

A- je farmaceuticky přijatelný aniont a M je farmaceuticky přijatelný kationt, přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus může být dále substituován jednou nebo více substitučními skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A”, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A” a P(0) (OR⁷)OR⁸, a

389 kde přitom uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl a heterocyklus mohou mít popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷,

P⁺R⁷R⁸A“ nebo fenylen a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, arylalkyl, alkylarylalkyl, alkylheteroarylalkyl, alkylheterocyklylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, heterocyklylalkyl, heteroarylalkyl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, alkylamoniumalkyl a karboxyalkylaminokarbonylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus a polyalkyl mají popřípadě jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeny skupinou 0, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A”, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, PR⁹,

P⁺R⁹R¹⁰A”, P(O)R⁹, fenylen, uhlovodík, aminokyselina, peptid nebo polypeptid, a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxy, amino, sulfo, karboxy, alkyl, karboxyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, sulfoalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heterocyklylalkyl, kvarterní heteroarylalkyl, guanidinyl, karboxyalkylheterocyklylthio, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^uR¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO (OR¹⁶) OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰RⁿA, S⁺R⁹R¹⁰A a C(0)0M,

390 kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru substituentů, představujících R⁹ a M; nebo

R¹³ a R¹⁴ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí mono- nebo polycyklický heterocyklus, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího oxo, karboxy a kvarterní soli; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí cyklický kruh; a

R³⁰ je zvolen ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl, arylalkyl, karboxyalkyl, karboxyheteroaryl, karboxyheterocyklus, karboalkoxyalkyl, karboxyalkylamino, heteroarylalkyl, heterocyklylalkyl a alkylamoniumalkyl; a

R⁷ a R⁸ jsou atom vodíku; a jeden nebo více ze substituentů R^x jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, halogenu, heteroaryl, heteroaryl, S⁺R¹³R¹⁴A, arylalkyl, atom halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, polyether, kvarterní heterocyklus, kvarterní

OR¹³, NR¹³OR¹⁴, nr¹³r¹⁴,

SR¹³,

S (O) R

S(O)₂R¹³, >13

NR¹³NR¹⁴R¹⁵, no₂, co₂r

SO₂R¹³R¹⁴,

NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)NR^1JR¹⁴, NR^iHC(O)R ,

OR¹⁸, S(O)_nNR¹⁸,

NR¹³R¹⁸, nr¹⁸or¹⁴,

N⁺R⁹R^1xR¹²A,

CN, OM, C(O)OM,

SO₃R^XSO₂OM,

COR

P⁺R⁹R^x1R¹²A, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík,

391 • ·· ·····« ·· ···· * · · ··· • · · · · · ·· • ····· * 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, aryl, polyalkyl, heterocyklus, acyloxy, arylalkyl, halogenalkyl, polyether, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R^1:LR¹²A“, SR⁹,

S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, atom halogenu, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A^_, S⁺R⁹R^1oA nebo

C(O)OM, a kde R¹⁸ je zvolen ze souboru, zahrnujícího acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl a alkyl, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹RⁿR¹²A·, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO₂R⁹, CN, atom

halogenu, C (0) OM, conr⁹r¹⁰, so3r⁹, so2om, SO₂NR⁹R ¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷ a kde v R^x jsou jeden nebo více atomů uhlíku popřípadě nahrazeny skupinou 0, NR¹³, N⁺R¹³R ¹⁴a^_, s, SO, S0₂, S⁺R¹³A',

PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyether nebo polyalkyl, kde v uvedené skupině polyalkyl, fenylen, aminokyselina, peptid, polypeptid a uhlovodík jsou jeden nebo více atomů uhlíku popřípadě nahrazeny skupinou O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A~, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A~, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’ nebo P(O)R⁹;

• 44 4 4

- 392 kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyether, aryl, halogenalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, atom halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴,

SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, no2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A~ a N⁺R⁹RⁿR¹²A·; a

R^e je elektron odebírající skupina, která se nachází v poloze para nebo ortho.

140. Způsob podle nároku 139, vyznačující se tím, že cyklický sulfát má obecný vzorec:

a halogenbenzen má obecný vzorec:

4 4

- 393
44 4·*· • · ·

4 4 4 • 4 4 4

44 44

44 4 kde R¹, R², R⁵, R^x a R^e jsou jak bylo definováno v nároku 139 a R^h je atom halogenu.

141. Způsob podle nároku 140, sulfátová skupina se odstraní hydrolyzujícím činidlem.

vyznačující zpracováním se tím, že meziproduktu

142. Způsob podle nároku 141, vyznačující hydrolyzující činidlo je anorganická kyselina.

se tím, že

143. Způsob podle nároku 140, vyznačující hydrolyzující činidlo je zvoleno ze souboru, kyselinu chlorovodíkovou a kyselinu sírovou.

se tím, že zahrnuj ícího

144. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že činidlo odebírání atomu vodíku je sulfid se dvěma atomy alkalického kovu.

145. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že činidlo odebírání atomu vodíku je dilithiumsulfid.

146. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že kde R¹a R² jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího alkyl.

• · ·· ·

- 394 ·« · · « · • · * © » · • · © • « · · ·· ©·

147. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že R¹ a R²jsou nezávisle na sobě zvoleny ze souboru, zahrnujícího ethyl, n-butyl, iso-butyl a pentyl.

148. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že R¹ a R² j sou n-butyl • 149. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že R^h je chlor • 150. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že R^e je

p-nitro.

151. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že alkohol je oxidován oxidačním činidlem pro vytvoření sulfonu.

152. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že sulfon je oxidován oxidačním činidlem pro vytvoření sulfonaldehydu.

153. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že sulfonaldehyd je cyklizován cyklizačním činidlem, kterým je báze, která má pH v rozmezí od přibližně 8 do přibližně 9.

154. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že sulfonaldehyd je cyklizován cyklizačním činidlem, kterým je alkalická alkoxidová báze.

155. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že sulfonaldehyd je cyklizován terč.-butoxidem draselným.

• 4

- 395 ··* ·· • 4 ···· ·· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99 9

156. Způsob podle nároku 140, vyznačující se tím, že alkohol je oxidován kyselinou metachlorperbenzoovou pro vytvoření sulfonu; aldehyd je oxidován pyridinium chlorchromanem pro vytvoření sulfon-aldehydu; a sulfonaldehyd je cyklizován terč.-butoxidem draselným.