MXPA99008417A - Terapia de combinacion que emplaza benzotiepinas inhibidoras de transporte de acido biliar ileal e inhibidores de hmg co-a reductasa. - Google Patents

Terapia de combinacion que emplaza benzotiepinas inhibidoras de transporte de acido biliar ileal e inhibidores de hmg co-a reductasa.

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Abstract

Se proveen benzotiepinas novedosas, derivados y analogos de las mismas; composiciones farmaceuticas que las contienen; y metodos de uso de estos compuestos y composiciones en medicina, particularmente en la profilaxis y tratamiento de condiciones hiperlipidemicas tales como aquellas asociadas con ateroesclerosis o hipercolesterolemia, en mamiferos; tambien se proveen composiciones y metodos para terapia de combinacion que emplean inhibidores de transporte de acido biliar ileal e inhibidores de HMG Co-A reductasa para el tratamiento de condiciones hiperlipidemicas.

Description

TERAPIA DE COMBINACION QUE EMPLEA BENZOTIEPINAS INHIBIDORAS DE TRANSPORTE DE ACIDO BILIAR ILEAL E INHIBIDORES DE HMG Co-A REDUCTASA SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 60/040,660 presentada el 11 de marzo de 1997. Esta solicitud también es una solicitud de continuación en parte de E.U.A. Serie No. 08/831,284, presentada el 31 de marzo de 1997, que es una solicitud de continuación de E.U.A. Serie No. 08/517,051 presentada ei 21 de agosto de 1995, que es una solicitud de continuación en parte de E.U.A. Serie No. 08/305,526 presentada el 12 de septiembre de 1994; y es una solicitud de continuación en parte de E.U.A. Serie No. 08/816,065 presentada el 11 de marzo de 1997, que reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 60/013,119, presentada el 11 de marzo de 1996.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a benzotiepinas novedosas, derivados y análogos de las mismas, en combinación con inhibidores de HMG Co-A reductasa, composiciones farmacéuticas que los contienen y el uso de estas composiciones en medicina, particularmente en la profilaxis y el tratamiento de condiciones hiperiipidémicas tal como se asocia con ateroesclerosis e hipercolesterolemia en mamíferos.
DESCRIPCION DE LA TECNICA RELACIONADA Queda bien establecido que las condiciones hiperiipidémicas asociadas con concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol de lipoproteína de baja densidad son factores de riesgo importantes para enfermedad cardiaca coronaria y particularmente ateroesclerosis. Interfiriendo con la circulación de ácidos biliares dentro del lúmen del tracto intestinal se encuentra que se reducen los niveles de colesterol en el suero en una relación causal. Se han acumulado datos epidemiológicos que indican que dicha reducción conduce a una mejora en el estado de enfermedad de ateroesclerosis. Stedronsky en "Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties", Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287, describe la bioquímica, fisiología y agentes activos conocidos en tomo a los ácidos biliares y colesterol. Se ha mostrado que las alteraciones fisiopatológicas son consistentes con la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares en seres humanos, como lo muestra Heubi, J.E., y otros. Véase "Primary Bile Acid Malabsorption: Detective in Vitro lleal Active Bile Acid Transpon", Gastroenterology, 1982:83:804-11. De hecho, la colestiramina une a los ácidos biliares en el tracto intestinal, interfiriendo así con su circulación enterohepática normal (Reihnér, E. y otros, en "Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reducíase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients", Journal of Lipíd Research, Volume 31, 1990, 2219-2226 y Suckling y otros, "Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hámster with cholestyramine treatment", Atherosclerosis, 89 (1991 ) 183-190). Esto da por resultado un incremento en la síntesis de ácidos biliares en el hígado al usar el hígado el colesterol así como una regulación alta de los receptores de LDL en el hígado que incrementa el despejo de colesterol y reduce los niveles de colesterol LDL en el suero. En otro enfoque a la reducción de recirculación de ácidos biliares, el sistema de transporte de ácidos biliares ¡leales es un objetivo farmacéutico putativo para el tratamiento de hipercolesteroiemia basado en la interrupción de la circulación enterohepática con inhibidores de transporte específicos (Kramer y otros, "Intestinal Bile Acid Absorption" The Journal of Biológica! Chemistry, Vol. 268, No. 24, Artículo del 25 de agosto, pp. 18035-^ 18046, 1993). En una serie de solicitudes de patente, por ejemplo solicitudes 5 de patente canadienses Nos. 2,025,294; 2,078,588; 2,085,782 y 2,085,830; y solicitud de EP Nos. 0 379 161; 0 549 967; 0 559 064 y 0 563 731 , Hoechst Aktiengesellschaft describe polímeros de varios constituyentes tal como se presentan en la naturaleza del sistema de circulación enterohepático y sus ^ derivados, incluyendo ácido biliar, que inhibe el transporte de ácido biliar 10 fisiológico con la meta de reducir el nivel de colesterol de LDL lo suficiente para que sea efectivo como compuesto farmacéutico y en particular para usarse como agentes hipercolesterolémicos. La inhibición de transporte de ácido biliar in vitro se describe para mostrar actividad hipolipidémica en la descripción de The Wellcome - 15 Foundation Limited de la solicitud de patente mundial número WO 93/16055 para "Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds". Las benzotiepinas seleccionadas se describen en la solicitud de patente mundial número W093/321146 para numerosos usos incluyendo enfermedades del metabolismo de ácido graso y enfermedades vasculares 20 coronarías. Otras benzotiepinas seleccionadas se conocen para usarse como agentes hipolipémcos e hipocolesterolémicos, especialmente para el tratameinto o prevención de ateroesclerosis como se describe en la solicitud No. EP 508425, FR 2661676 y WO 92/18462, cada una de las cuales está limitada por una amida ligada al carbono adyacente al anillo de fenilo del anillo biciclo benzotiepina fusionado. Las referencias anteriores muestran esfuerzos continuos para encontrar agentes efectivos y seguros para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hiperíipidémicas y su utilidad como agentes hipercolesterolémicos. Las benzotiepinas adicionalmente seleccionadas se describen para usarse en varios estados de enfermedad que no están dentro de la utilidad de la presente invención, estas son EP 568 898A tal como se extrajo de Derwent Abstract No. 93-351589; WO 89/1477/A tal como se extrajo de Derwent Abstract No. 89-370688; E.U.A. 3,520,891 tal como se extrajo de Derwent 50701 R-B; E.U.A. 3,387,370, E.U.A. 3,389,144; E.U.A. 3,694,446 tal como se extrajo de Derwent Abstr. No. 65860T-B y WO 92/18462. Los inhibidores de HMG Co-A reductasa se han usado como agentes reductores de colesterol. Esta clase de compuestos inhibe la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG Co-A) reductasa. Esta enzima cataliza la reducción de HMG Co-A a mevalonato, que es un paso temprano y limitador de velocidad en la biosintesis de colesterol. Los agentes antihiperlipidémicos de benzotiazepina se describen en WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/16051 , AU-A-30209/92, AU-A-61946/94, AU-A-61948/94, y AU-A- 61949/94.
La presente invención incrementa tales esfuerzos al proveer composiciones farmacéuticas novedosas y métodos para el tratamiento de condiciones hiperíipidémicas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Por consiguiente, entre sus diversos aspectos, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I): en donde: q es un entero de 1 a 4; n es un entero de 0 a 2; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alqueniio, alquinilo, haiógenoaiquiio, alquilanlo, arílalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquilo, en donde alquilo, alqueniio, alquinilo, haiógenoaiquiio, alquilarilo, arílalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arílo y cicloalquilo son substituidos con uno o más substituyeles seleccionados del grupo que consiste de OR9, NR9R10, N+R9R10RWA-, SR9, S+R9R10A-, P+R9R10RHA-I S(0)R9, S02R9, S03R9, C02R9, CN, , halógeno, oxo y CONR9R10, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilante, alcoxi, alcoxialquilo, polialquil(aríio) y cicloalquilo opcionalmente tienen uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR9, N+R9R1°A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A-, o fenileno, en donde R9, R10 y RW se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, acilo, heterociclo, heteroarilo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arílalquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilideno de C3-C10; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterociclo, heteroarilo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9F S02R9 y SO3R9, en donde R9 y R10 son como se definió antes; o R3 y R4 juntos forman =0, =NOR1 , =S, =NNRH R12, =NR9, 0 =CR11 R12 en donde R1 1 y 12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo. arilo, arílalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, heteroanlo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR9, NR9R10, S^9, S(0)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9. CN, halógeno, oxo y CONRSR™ en donde R9 y R10 son como se definió antes, siempre que tanto R3 como R4 no puedan ser OH, NH2 y SH, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual están unidos forman un anillo cíclico; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arílo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, SR9, S(0)R9, S02R9 y SO3R9. en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyeles seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquílo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquiio, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R 3, S02R13, SC^R13, NR13OR14, NR13NR14R15( NO2> C02R13, CN, OM, SO2OM, SC^NR^RH C(0)NR13R14( C(0)OM, S02NR13R1 3, P(0)R13R14> P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- y N+R9R11R12A- en donde: A~ es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pueden ser además substituidos con uno o más grupos substituyentes del grupo que consiste de OR7, NR7R8F SR7, S(0)R7. SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuatemario, P(0)R R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR7)OR8 y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicioalquiio, heterociclo y heteroarilo opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A_T s, SO, S02. S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A-, o fenileno y R13, R14 y R15 SE seleccionan independientemente de los grupos que consisten de hidróegon, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuatemario y heteroarilalquilo cuaternario, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR9, N+R9R10A-, S SO, S02, S+R9A-, PR9, P+R9R 0A-, P(0)R9, fenileno, carbohidrato, aminoácido, péptido o polipéptido y R13_ R14 y R15 son opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de sulfoalquilo, heterociclo, heteroarílo, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R1 R12A-, SR9, S(0)R9, SO2R9, SO3R9, oxo, CO2R9. CN, halógeno. CONR9R10, S02OM, S02NR9R10, PO(OR 6)OR17, P+R9R 0R11A-, S+R9RlOA. y C(0)OM, en donde R16 y R17 Se seleccionan independientemente de los substituyentes que substituyen R9 y M; o R14 y R15( junt0 8n el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cíclico; fí7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y uno o más Rx se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario, OR13t NR^R1 , SR1 t S(0)R13, S(0)2R13, S03R13, S+R13R14A-, NR13OR14, R13NR1 R15, NO2, C02R13. CN, OM, S02OM, S02NR13R14i NR14C(0)R13, CÍONRISRM, NR14C(0)R13, C(0)OM, COR13, OR18, S(0)NNR18.
NR13 18, NR 80R 4, N+R9R R 2A-, P+R9R 1 R 2A-, aminoácido, péptido, polipéptido y carbohidrato, en donde alquilo, alqueniio, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, heteroarílo, aciloxi, arílalquilo, halógenoalquiio, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario pueden ser substituidos además con OR9, NR9R10, N+R9R1 1 R12A-, SR9, S(0)R9, SO2 9. SC^R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, S020M, SO2NR9R10, PO(ORl6)ORl7f P+R9R11 R12A-, S+R9R10A-, o C(0)OM y en donde R1& se selecciona del grupo que consiste de arilo, arílalcoxicarbonilo, arílalquilo, heterociclo, heteroarílo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario, en donde acilo, arílalcoxicarbonilo, arílalquilo, heterociclo, heteroarílo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario opcionalmente son substituidos con uno o más substituyentes del grupo que consiste de OR9, NR9R10, N+R9R1 1 R12A-, SR9, S(0)R9, SO2R9. SO3R9, oxo, C02R9, CN halógeno, CONR9R10, S03R9, SO2OM, SC^NRSR10. P0(0R16)0R17 y C(0)OM, en donde en RX, uno o más carbonos son opcionalmente reemplezados por O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(0)R13, P+R 3R14A-, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, carbohidrato, poliéter o polialquilo, en donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido y carbohidrato, uno o más carbonos son opcionalmente reemplezados por O, NR9, N+R9R 0A-. S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10 A-, O P(0)R9; en donde heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario son opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arilalquilo, halógeno, oxo. OR13, NR13R14, SR13 S(0)R13, S02R13, S03R13, NR130R1 , NR13NR1 R15, NO2. CO2R13, CN, OM. SO2OM. S02NR 3R14, CÍOJ RISRM, C(0)OM, COR 3, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-P(0R13)0R1 S+R13R14A- y N+R9R11R12A-, siempre que R5 y R6 no puedan ser hidrógeno, OH o SH, y cuando R5 es OH, R1, R2, R3, R4, R7 Y R8 no puede ser todos hidrógeno, siempre que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de R1 o R2 es H; siempre que cuando q= 1 y RX es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R6 es alquilo; o una sal famnacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo.
Preferiblemente, R5 y R6 se pueden seleccionar independientemente del grupo que consiste de H, arilo, heterociclo, heteroarílo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario, en donde dicho arilo, heterociclo, heteroarílo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario puede ser substituido por uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arílalquilo, halógeno, oxo, OR 3, NR13R14 SR13, S(0)R13, SO2R13, SO3R13 NR 3PR14, NR13NR14 15, O2, CO2R13, CN, O , SO2OM, S02NR1 R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, CORI3, P(0)R 3R14, P+R13R14R15A-, P(OR 3)OR 4, S+R13R14A- y +R9R11R12A-, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden opcionalmente tener uo o más carbonos reemplazados por O, NR7, +R7R8A-, S, SO, S02. S+R7A-, PR7 P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden ser substituidos además con uno o más grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR7, NR7R8, SR7 S(0)R7, S02R7. SO3R7. C02R7 CN oxo, C0NR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arílalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(O) (OR7)OR8. Muy preferiblemente, R§ o R6 tienen la fórmula: -Ar-(RV)t en donde: t es un entero de 0 a 5; Ar se selecciona del grupo que consiste de fenilo, tiofenilo, piridilo, piperazinilo, piperonilo, pirrolilo, naftilo, furanilo, antracenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzoimidazoliio, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo; y uno o má RY se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario OR9, SR9, S(0)R9, SO2R9 y SO3R9, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo. cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arílalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR13R14 SR13, S(0)R13, SO2R13, SC^R 3 NR 30R14, R13NR14R15 N02, C02R13, CN, OM, S02OM. S02NRl3Rl4f C(0)NR13R14? C(0)OM.
COR13, P(0)R 3R14, P+R13 14R15A- P(OR13)OR14, S+R 3R14A- y N+R9R1 1 R12A-, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pueden ser substituidos además con uno o más grupos substituyeles seleccionados del grupo que consiste de OR7. NR7R8, SR7, S(0)R7, SO2R7. SO3R7 CO2R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(O) (OR7)OR8, y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pueden opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A-, o fenileno. Muy preferiblemente, R5 o R6 tienen la fórmula (II): La invención está dirigida además a un compuesto seleccionado de entre: R20_R19_R21 (Fórmula DI) R22 R20_R19_R21 (Fórmula Dll), (Fórmula DIN) donde R1^ se selecciona del grupo que consiste de alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, polialcanodülo, alcoxidiilo, poliéterdiílo, polialcoxidiilo, carbohidrato, aminoácido, péptido y polipéptido, en donde el alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, polialcanodülo, alcoxidiilo, poliéterdiílo, polialcoxidiilo, carbohidrato, aminoácido, péptido y polipéptido pueden opcionalmente tener uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR7, N+R7R8. S. SO, SO2, S+R7R8, PR7 P+P7R8, fenileno, heterociclo, heteroaríio, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario o arilo, en donde alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, polialcanodülo, alcoxidiilo, poliéterdiílo, polialcoxidiilo, carbohidrato, aminoácido, péptido y polipéptido, pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyeles independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halogenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, SO2R13, SO3R13, NR13QR14, NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S02OM, S02NR 3R1 C(0)NR13R14, C(0)OM, COR13, P(0)R13R14, P+R13R14R15A-, P(ORl )ORl4f S+Rl3Rl4A_f y N+R9R11R12A-; en donde R19 comprende además enlaces funcionales por los cuales R19 está ligado a R20, R21 0 R22 en \os compuestos de las fórmulas Dll y DIN, y R23 en los compuestos de la fórmula OI! I. Cada uno de R20, R21 o R22 y R23 comprende una porción benzotiepina como se decríbió antes que es terapéuticamente efectiva para inhibir transporte de ácido biliar ileal. La invención también está dirigida a un compuesto seleccionado de entre la fórmula DI, fórmula Dll y fórmula DIN en las cuales cada uno de R20i R21 t R22 y R23 comprende una porción benzotiepina correspondiente a la fórmula: (Fórmula DIV) (Fórmula DIVA) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Rx, q, y n son como se define en la fórmula I como se describió antes, y R^5 es ya sea un enlace covalente o arileno. En los compuestos de la fórmula DIV, es particularmente preferido que cada un de R20, R21 y R22 en \a fórmula Dll y DIN, y R 3 en la fórmula DIN, sea ligado en su posición 7 u 8 a R19. En los compuestos de la fórmula DIVA, es particularmente preferido que R55 comprenda una porción fenileno ligada a un carbón m- o p- del mismo a R19. Ejemplos de la fórmula DI incluyen: En cualquiera de las estructuras diméricas o multiméricas discutidas inmediatamente antes, los compuestos de benzotiepina de la presente invención se pueden usar solos o en varías combinaciones. En cualesquiera de los compuestos de la presente invención y R2 pueden ser etilo/butilo o butilo/butilo. Otros compuestos útiles en la presente invención como inhibidores de transporte de ácido biliar ileal se muestran en el Apéndice A. En otro aspecto, la presente invención provee una composición farmacéutica para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad o condición para la cual se indica un inhibidor de transporte de ácido biliar, tal como una condición hiperíipidémica, por ejemplo, ateroesclerosis. Dichas composiciones comprenden cualesquiera de los compuestos anteriormente descritos, solos o en combinación, en una cantidad efectiva para reducir los niveles de ácido biliar en la sangre o para reducir el transporte de los mismos a través de las membranas del sistema digestivo, y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional, la presente invención también provee un método para tratar una enfermedad o condición en mamíferos, incluyendo seres humanos, para el cual está indicado un inhibidor de transporte de ácido biliar, quecomprende administrar a un paciente que necesita del mismo un compuesto de la presente invención en una cantidad efectiva en forma de dosis unitaria o en dosis divididas. En un aspecto adicional, la presente invención también provee procedimientos para la preparación de compuestos de la presente invención. En otro aspecto más, la presente invención provee una terapia de combinación que comprende el uso de una primera cantidad de un inhibidor de transporte de ácido biliar ¡leal y una segunda cantidad de un inhibidor de HMG Co-A reductasa útil para tratar trastornos hiperiipidémicos, en donde la primera y segunda cantidades juntas comprenden una cantidad efectiva de condición anti-hipériipidémica de dichos compuestos. Los compuestos inhibidores de HMG Co-A reductasa útiles en la presente invención se muestran en el Apéndice B. El alcance adicional de la aplicabilidad de la presente invención se hará evidente a partir de la descripción detallada que se da más adelante. Sin embargo, se debe entender que la siguiente descripción detallada y los siguientes ejemplos, en tanto que indican modalidad preferidas de la invención, se dan a manera de ilustración únicamente ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción detallada.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La siguiente descripción detallada se provee para ayudar a los expertos en la técnica a poner en práctica la presente invención. Incluso así, esta descripción detallada no debe considerarse para limitar la presente invención ya que modificaciones y variaciones en las modalidades que aquí se describen las pueden hacer los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu o alcance del descubrimiento de la presente invención. El contenido de cada una de las referencias que aquí se citan, incluyendo el contenido de las referencias citadas dentro de estas referencias primarías, se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Definiciones A fin de ayudar al lector a entender la siguiente descripción detallada, se dan las siguientes definicines: "alquilo", "alquenilo" y "aiquiniio", a menos que se indique otra cosa, son cada uno hidrocarburos de cadena recta o cadena ramificada de uno a veinte átomos de carbono para alquilo o dos a veinte átomos de carbono para alquenilo y aiquiniio en la presente invención y por lo tanto significan, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo o hexilo y etenilo. propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo y etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo o hexinilo respectivamente e isómeros de los mismos. "Arilo" significa un carbociclo completamente insaturado de un solo anillo o de anillos mútiiples, pero no se limita a fenilo, neftilo o antracenilo substituido o no substituidos. "Heterociclon significa un carbociclo saturado o insaturado de un anillo o de anillos múltiples en donde uno o más átomos de carbono pueden ser reemplazados por N, S P u O. Esto incluye, por ejemplo, las siguientes estructuras: en donde Z, Z\ Z" o ?" es C, S, P o N, con la condición de que uno de Z, Z, Z" o Z" sea otro distinto al carbono, pero no O o S cuando esté unido a otro átomo de Z por un doble enlace o cuando esté unido a otro átomo O u S. Además, los subtituyentes opcionales se entiende que se unen a Z, Z\ Z" o Z"* sólo cuando cada uno es C. El término "heteroarilo" significa un heterociclo completamente insaturado. En "heterociclo" o "heteroarilo", el punto de unión a la molécula de interés puede ser en el átomo heterogéneo o en otra parte dentro del anillo.
El término "heterociclo cuaternario" significa un heterociclo en el cual uno o más de los átomos heterogéneos, por ejemplo, O, N, S o P, tiene un número de enlaces que es positivamente cargado. El punto de unión del heterociclo cuaternario a la molécula de interés puede estar en un átomo heterogéneo o en algún otro lugar El término "heteroarilo cuaternario" significa un heteroarilo en el cual uno o más de los átomos heterogéneos, por ejemplo, O, N, S o P, tiene un número de enlaces que es positivamente cargado. El punto de unión del heteroarilo cuaternario a la molécula de ínteres puede estar en un átomo heterogéneo o en algún otro lugar. El término "halógeno" significa un grupo fluoro, cloro, bromo o yodo. El término "halógenoalquilo" significa alquilo substituido co uno o más halógenos. El término "cicloalquilo" significa un carbociclo de un anillo o anillos múltiples en donde cada anillo contiene de tres a diez átomos de carbono, y en donde cualquier anillo puede contener uno o más dobles o triples enlaces. El término "diilo" significa una porción diradical en donde dicha porción tiene dos puntos de fijación a moléculas de interés. El término "oxo" significa un oxígeno doblemente ligado.
El término "polialquilo" significa una cadena de hidrocarburo ramificada o recta que tiene un peso molecular hasta de 20,000, muy preferiblemente hasta de 10,000, muy preferiblemente aún hasta de 5,000. El término "poliéter" significa un polialquilo en donde uno o más carbonos son reemplazados por oxígeno, en donde el poliéter tiene un peso molecular de hasta aproximadamente 20,000, muy preferiblemente hasta aproximadamente 10,000, muy preferiblemente aún hasta de aproximadamente 5,000. El término "polialcoxi" significa un polímero de óxidos de alquileno, en donde el polialcoxi tiene un peso molecular hasta de 20,000, muy preferiblemente hasta de aproximadamente 10,000, muy preferiblemente hasta de aproximadamente 5,000. El término "cicloalquilideno" significa un carbociclo de un anillo o de anillos múltiples, en donde un carbono dentro de la estructura del anillo está enlazada mediante un doble enlace a un átomo que no está dentro de las estructuras del anillo. El término "carbohidrato" significa un mono, di, tri o polisacárido, en donde el polisacárido puede tener un peso molecular hasta de aproximadamente 20,000, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa o quitosán. El término "péptido" significa poliaminoácido que contiene hasta aproximadamente 100 unidades de aminoácido. El término "polipéptido" significa poliaminoácido que contiene de alrededor de 100 unidades aminoácido hasta aproximadamente 1,000 unidades aminoácido, muy preferiblemente de alrededor de 100 unidades aminoácido hasta aproximadamente 750 unidades aminoácido, muy preferiblemente de alrededor de 100 unidades aminoácido hasta aproximadamente 500 unidades aminoácido. El término "alquilamonioalquilo" significa un grupo NH2 o un grupo amino mono, di o tri substituido, cualquiera de los cuales es ligado a un alquilo en donde dicho alquilo es ligado a la molécula de interés. El término "triazolilo" incluye todos los isómeros de posición. En todos los demás heterocidos y heteroarílos que contienen más de un átomo heterogéneo en el anillo y para los cuales son posibles isómeros, dichos isómeros se incluyen en la definición de dichos heterocidos y heteroarílos. El término "sulfoalquilo" significa un grupo alquilo al cual está ligado un grupo sulfonato, en donde dicho alquilo está ligado a la molécula de interés. El término "compuesto activo" significa un compuesto de la presente invención que inhibe el transporte de ácidos biliares. Cuando se usan en combinación, por ejemplo "alquiladlo" o "arilalquilo", los términos individuales anteriormente listados tienen el significado anteriormente indicado. El término "inhibidor de transporte de ácido biliar" significa un compuesto capaz de inhibir la absorción de ácidos biliares del instestino al sistema circulatorio de un mamífero, tai como un ser humano. Esto incluye el incremento de la excreción fecal de ácidos biliares, así como la reducción de las concentraciones de colesterol y éster de colesterol en el plasma sanguíneo o suero, y muy específicamente la reducción de colesterol de LDL y VLDL. Las condiciones o enfermedades que se benefician de la profilaxis o tratamiento por inhibición de transporte de ácidos biliares incluye, por ejemplo, una condición hiperlipidémica tal como ateroesclerosis. La frase "terapia de combinación" se refiere a la administración de un inhibidor de transporte de ácidos biliares y un inhibidor de HMG Co-A reductasa para tratar una condición hiperlipidémica como por ejemplo ateroesclerosis e hipercolesterolemia. Tal administración abarca la coadministración de estos inhibidores de una manera substancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que tiene una relación fija de ingredientes activos o en cápsulas múltiples separadas para cada agente inhibidor. Además, dicha administración también abarca el uso de cada tipo de inhibidor de una manera secuencial. En cualquier caso, el régimen de tratamiento proveerá efectos benéficos de la combinación de fármacos en el tratamiento de la condición hiperlipidémica. La frase "terapéuticamente efectivo" pretende calificar la cantidad combinada de inhibidores en la terapia de combinación, esta cantidad combinada logrará la meta de reducir o eliminar la condición hiperlipidémica.
Compuestos Los compuestos de la presente invención pueden tener por lo menos dos átomos de carbono asimétricos, y por lo tanto incluyen racematos y estereoisómeros, tales como diastereómeros y enantiómeros, tanto en forma pura como en mezcla. Dichos estereoisómeros se pueden preparar usando técnicas convencionales, ya sea haciendo reaccionar materiales de partida en antioméricos o separando isómeros de compuestos de la presente invención. Los isómeros pueden incluir isómeros geométricos, por ejemplo isómeros cis o isómeros trans a través de un doble enlace. Todos esos isómeros se comtemplan entre los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presenté invención también incluyen tautómeros. Los compuestos de la presente invención como se describe más adelante incluyen sus sales, solvatos y profármacos.
Síntesis de compuestos Los materiales de partida para usarse en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos o pueden ser preparados por métodos convencionales conocidos por un experto en la técnica o de una manera análoga a procedimientos descritos en la técnica.
En general, los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante los procedimientos que se describen más adelante. Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, la reacción de aldehido II con formaldehído e hidróxido de sodio da el hidroxialdehído III que es convertido a mesilato IV con cloruro de metansulfonilo y tríetilamina similar al procedimiento descrito en Chem. Ber. 98, 728-734 (1965). La reacción de mesilato IV con tiofenol V, preparada por el procedimiento descrito en WO 93/16055, en presencia de tríetilamina de ceto-aldehído VI que puede ser ciclizado con el reactivo, preparado a partir de tricloruro de zinc y titanio en éter dimetllico de etilenglicol (DME) en reflujo, para dar un reflujo de 2,3-díhidrobenzotiepina VII y dos estereoisómeros racémicos de benzotiepin-(5H - 4-ona VIII cuando R1 y R2 son no equivalentes. La oxidación de VII con 3 equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) da epóxidos de suffona isoméricos IX que bajo hidrogenación con paladio sobre carbón como el catalizador dan una mezcla de cuatro estereoisómeros racémicos de 1,1-dióxidos de 4-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina X y dos estereoisómeros racémicos de 1,1 -dióxidos de 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina XI cuando R1 y R2 son no equivalentes. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden preparar usando material de partida ópticamente activo III o por resolución de compuestos X con agentes de resolución ópticos bien conocidos en la técnica como se describe en J. Org. Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42, 2781 (1977). e ibid., 44, 4891 (1979).
?? Alternativamente, el ceto-aldehído VI en donde R2 es H puede preparar mediante reacción de tiofenol V con acroleina 2-substituida.
La benzotiepina-(5H)-4-ona VIII se puede oxidar con MCPBA para dar el 1,1 -dióxido de benzotiepina-(5H)-4-ona- XII que se puede reducir con borohidruro de sodio para dar cuatro estereoisómeros racémicos de X.
Los dos estereoisómeros de X, Xa y Xb, que tienen el grupo OH y R§ sobre los lados opustos del anillo de benzotiepina pueden ser convertidos a los otros dos isómeros de X, Xc y Xd, que tienen el grupo OH y R5 sobre el mismo lado del anillo de benzotiepina por reacción en cloruro de metileno con hidróxido de sodio al 40-50% en presencia de un catalizador de transferencia de fase (PTC). La transformación también se puede llevar a cabo con t-butóxido de potasio en THF. en donde R^ Bu, R2= Et, R 5= Ph, X = H, q = 4 6a = Xa 6b = Xb 6c = Xc 6d = Xd Los compuestos de la presente invención en donde R$ es OR, NRR' o S(0)nR y R4 es hidroxi se pueden preparar mediante reacción de epóxido IX en donde R5 es H co tioi, alcohol o amina en presencia de una base.
R5 = O . NRR\ S(0)„ Otra ruta para Xc y Xd de la presente invención se muestra en el Esquema 2. El compuesto VI se oxida al compuesto VIII con dos equivalentes de ácido m-cloroperbenzoico. La hidrogenólisis del compuesto XIII con paladios sobre carbón da el compuesto XIV que puede ser ciclizado ya sea con t-butóxido de potasio o hidróxido de sodio bajo condiciones de transferencia de fase a una mezcla de Xc y Xd. La separación de Xc y Xd se puede lograr ya sea por CLAR o cristalización fraccionada. Los tiofenoles XVIII y V usandos en la presente invención también se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. La alquilación de fenol XV con un cloruro de arílmetilo en un solvente no polar de conformidad con el procedimiento en J. Chem. Soc. 2431-2432 (1958) da el fenol XVI orto substituido. El fenol XVI se puede convertir al tiofenol XVIII a través del tiocarbamato XVII por el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 31, 3980 (1966). El fenol XVI primero se hace reaccionar con cloruro de dimetiltiocarbamoilo y tríetilamina para dar tiocarbamato XVII que es térmicamente redíspuesto a 200-300°C, y el producto redíspuesto es hidrolizado con hidróxido de sodio para dar el tiofenol XVIII. De manera similar, el tiofenol V también se puede preparar a partir de 2-acilfenol XIX a través del tiocarbamato intermediario XX.
ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 El Esquema 4 muestra otra ruta para 1,1 -dióxidos de benzotiepina Xc y Xd empezando partir del tiofenol XVIII. El compuesto XVIII se puede hacer reaccionar con mesilato IV para dar el sulfuro-aldehido XXI. La oxidación de XXI con dos equivalentes de MCPBA da el sulfona-aldehído XIV que puede ser ciclizado con t-butóxido de potasio a una mezcla de Xc y Xd. La ciclización de sulfuro-aldehido con t-butóxido de potasio también da una mezcla de benzotiepina XXI le y XXI Id.
ESQUEMA 4 Xd Los ejemplos de compuestos que contienen amina e hidroxilamina de la presente invención se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5 y el Esquema 6. La 2-cloro-5-nitrobenzofenona se reduce con tríetilsilano y ácido trifluorometansulfónico a 2-cloro-5nitrodifenilmetano 32. La reacción de 32 con sulfuro de litio seguida de la reacción de sulfuro resultante con mesilato IV da sulfuro-aldehido XXIII. La oxidación de XXIII con dos equivalentes de MCPBA da sulfona-aldehído XXIV que puede ser reducida por hidrogenación para la hidroxilamina XXV. La protección de la hidroxilamina XXV con di-t-butildicarbonato da el derivado AVfO-di-(t-butoxicarbonil)hidroxilamino XXVI. La ciclización de XXVI con t-butóxido de potasio y la remoción del grupo de protección de t-butoxicarbonilo da una mezcla de derivados de hidroxilamino XXVI le y XXVIld. Los derivados de amina primaría XXXII le y XXXIIId también se pueden preparar por hidrogenación adicional de XXIV o XXVI le y XXVIld.
ESQUEMA 5 xxxmc xxx md En el Esquema 6, la reducción de la sulfona-aldehído XXV con hidrógeno seguida de alquilación reductiva del derivado de amino resultante con hidrógeno y un aldehido catalizado por paladio sobre carbón en el mismo recipiente de reacción da el derivado de amina substituida XXVIII. La 5 ciclización de XXVIII con t-butóxido de potasio da una mezcla de derivados amino substituidos de esta invención XXIXc XXIXd.
ESQUEMA 6 XXIXc XXKd El Esquema 7 describe uno de los métodos para introducir un substituyente al anillo de arilo en la posición 5 de benzotiepina. La yodación dei derivado de 5-fenilo XXX con yodo catalizado por tríflato mercúrico da el derivado de yodo XXXI, que bajo carbonilación catalizada por paladio en un alcohol da el carboxilato XXXII. La hidrólisis del carboxilato y la derivación del ácido resultante a derivados ácidos son bien conocidos en la técnica.
ESQUEMA 7 XXXII Las abreviaturas usadas en la descripción anterior tienen los siguientes significados: THF- tetrahidrofurano PTC- catalizador de transferencia de fase Aliquart 336- cloruro de metiltrícaprílilamonio MCPBA- ácido m-cloroperbenzoico Celite- una marca de auxiliar de filtración de tierra diatomacea DMF- dimetilformamida DME- éter dimetílico de etilenglicol BOC- grupo t-butoxicarbonilo R1 y R2 se pueden seleccionar de entre alquilo de C<| a Cío substituido y no substituido en donde los substituyentes se pueden seleccionar de entre alquilcarbonilo, alcoxi, hidroxi y heterociclos que contienen nitrógeno unidos al alquilo de Ci a C-|Q a través de un enlace de éter. Los substituyentes en el carbono 3 pueden incluir etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, isobutilo, isopropilo, -CH2C (=0)C2Hs, -CH2OC2H5 y -CH20-(4-picolino). El etilo, n-propilo, n-butilo e isobutilo son preferidos. En ciertos compuestos particularmente preferidos de la presente invención, los substituyentes R1 y R3 son idénticos, por ejemplo n-butilo/n-butilo, por lo que el compuesto es aquiral en el carbono 3. La eliminación de isomerismo óptico en el carbón 3 simplifica la selección, síntesis, separación y control de calidad del compuesto usado como un inhibidor de transporte de ácido biliar ileal. En compuestos que tienen un carbono 3 quiral y aquellos que tienen un carbono 3 aquiral, los substituyentes (Rx) en el anillo benzo pueden incluir hidrógeno, arílo, alquilo, hidroxi, halógeno, alcoxi, alquiltio, alquiisulfinilo, alquilsulfonilo, halógenoalquilo, halógenoalcoxi, (N)-hidroxi-carbonilalqujloamina, halógenoalquiltio, halógenoalquilsulfinilo, halógenoalquilsulfonilo, amino, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, (N)-alcoxicarbamoilo, (N)-ariioxicarbamoilo, (NJ-aralquiloxicarbamoito, trialquilamonio (especialmente con u contraión de halogenuro), (N)-amido, (N)-alquilamido, -N-alquilamido, -N.N-dialquilamido, (N)-halógenoalquilamido, (N)-sulfonamido, (N)-alquilsulfonamido, (N)-halógenoalquilsulfonamido, carboxialquilamido, sal de tríalquil-amonio, ácido (N)-carbónico, alquilo o éster bencílico, N-aciiamina, hidroxilamina, halógenocilamina, carbohidrato, tiofeno, una sal de trialquilamonio que tiene un ácido carboxílico o substituyente hidroxi en uno o más de los substituyentes alquilo, un puente de alquileno que tiene una sal de amonio cuaternario substituido en el mismo, -[0(CH2)w]-x-X en donde x es 2 a 12, w es 2 ó 3 y X es un halógeno o una sal de amonio cuaternario, y heterociclo que contiene (N)-nitrógeno en donde el nitrógeno de dicho heterociclo es opcionalmente cuatemizado. Entre las especies preferidas que pueden constituir R* están metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, hidroxi, metoxi, etoxi, isopropoxi, metiltio, yodo, bromo, flúor, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etiltio, amino, hidroxilamina, N-metilamino, ?,?-dimetilamino, N.N-dietilamino, (N)-benziloxicarbamoilo, trímetilamonio, A", -NHC(0O)CH3, -NHC(=0)C5H<M , - NHC(=0)C6Hi3, carboxietilamino, (N)-morfol¡nilo, (N)-azetidinilo, (N)-N- metilazetidinio A-, (N)-pirrolidinilo, pirrolilo, (N)-N-metilpiridinio A-, (N)-N-metilmorfolinio A-, y N-N'-metilpiperazinilo, (N)-bromometilamido, (N)-N-hexilamino, tiofeno, -N+(CH3)2C02H I", -NCH3CH2C02H. -(N)-N- dimetilpiperazinio l~, (N)-t-but¡lox¡carbamoilo, (N)-metilsulfonamido, (N)N'-metilpirrolidinio, y -(OCH2CH2)3l, en donde A" es un anión farmacéuticamente aceptable. El anillo benzo puede ser monosubstituido en la posición 6, 7 u 8, o disubstituido en la posición 7 y 8. También se incluyen los compuestos 6,7,8-trialcoxi, por ejemplo los compuestos 6,7,8-trimetoxi. Una variedad de otros substituyentes pueden estar ventajosamente presentes en las posiciones 6, 7, 8 y/o 9 del anillo benzo, incluyendo, por ejemplo, guanidinilo, cicloalquiio, carbohidrato (por ejemplo, un monosacárído de 5 ó 6 carbonos), péptido y sales de amonio cuaternario ligadas al anillo a través de enlaces de poli(oxialquileno), por ejemplo, -(OCH2CH2)x-N-R13R',4R15A-, en donde x es 2 a 10. Los compuestos ilustrativos son aquellos expuestos más adelante en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Compuestos Alternativos # 3 (Familia F101.xxx.wy Prefijo Comp. # R^ R5 (R*)q (FFF.xxx yyy) 01 n-propilo Ph- 7-metilo 02 n-propilo Ph- 7-etilo 03 n-propilo Ph- 7-isopropilo 04 n-propilo Ph- 7-tert-butilo 05 n-propilo Ph- 7-OH 06 n-propilo Ph- 7-OCH3 07 n-propilo Ph- 7-0(isopropilo) 08 n-propilo Ph- 7-SCH3 09 n-propilo Ph- 7-SOCH3 10 n-propilo Ph- 7-SO2CH3 11 n-propilo Ph- 7-SCH2CH3 12 n-propilo Ph- 7-NH2 13 n-propilo Ph- 7-NHOH 14 n-propilo Ph- 7-NHCH3 15 n-propilo Ph- 7-N(CH3)2 16 n-propilo Ph- 7-N+(CH3)3. r 17 n-propilo Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 n-propilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 n-propilo Ph- 7-N eCH2C02H 20 n-propilo Ph- 7-N+(Me)2CH2C02H, 21 n-propilo P - 7-(N)-morfolina 22 n-propilo Ph- 7-(N)-azetidina 23 n-propilo Ph- 7-(N)-N-metilazetidio,l. 24 n-propilo Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 n-propilo Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, I' 26 n-propilo Ph- 7-(N)-N-moifolinio, G 27 n-propilo Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 n-propilo Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperaziniol G 29 n-propilo Ph- 7-NH-CBZ 30 n-prapilo Ph- 7-NHC(0)C5Hii 31 n-propilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 n-propilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 n-propilo Ph- 7- (2)-tiofeno 34 n-propilo Ph- 8- metilo 35 n-propilo Ph- 8-etilo 36 n-propilo Ph- 8-isopropilo 37 n-propilo Ph- 8-tert-butilo 38 n-propilo Ph- 8-OH 39 n-propilo Ph- 8-OCH3 40 n-propilo Ph- 8-0(isopropilo) 41 n-propilo Ph- 8-SCH3 42 n-propilo Ph- 8-SOCH3 43 n-propilo Ph- 8-SO2CH3 44 n-propilo Ph- 8-SCH2CH3 45 n-propilo Ph- 8-NH2 10 46 n-propilo Ph- 8-NHOH 47 n-propilo Ph- 8-NHCH3 48 n-propilo Ph- 8-N(CH3)2 49 n-propilo Ph- 8-N+(CH3)3, r 50 n-propilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 15 51 n-propilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 n-propilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 n-propilo Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, I" 54 n-propilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 n-propilo Ph- 8-(N)-azetidina 20 56 n-propilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,l. 57 n-propiio Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 n-propilo Ph- 8-(N)-N-metilpinOlidinio, G 59 n-propilo Ph- 8-(N)-N-morfol¡nio, 1" 60 n-propilo Ph- e-ÍNJ-N'-metilpiperazin 61 n-propilo Ph- e^N^N'-dimetilpiperazinio, 1 62 n-propilo Ph- 8-NH-CBZ 63 n-propilo Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 n-propilo Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 n-propilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 n-propilo Ph- 8-(2)-ti feno 67 n-propilo Ph- 9-metilo 68 n-propilo Ph- 9-etilo 69 n-propilo Ph- 9-isopropilo 70 n-propilo Ph- 9-tert-butilo 71 n-propilo Ph- 9-OH 72 n-propilo Ph- 9-OCH3 73 n-propilo Ph- 9-0(isopropilo) 74 n-propiio Ph- 9-SCH3 75 n-propilo Ph- 9-SOCH3 76 n-propilo Ph- 9-SO2CH3 77 n-propilo Ph- 9-SCH2CH3 78 n-propilo Ph- 9-NH2 79 n-propilo Ph- 9-NHOH 80 n-propilo Ph- 9-NHCH3 81 n-propilo Ph- 9-N(CH3)2 82 n-propilo Ph- 9-N+(CH3)3l r 83 n-propilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 n-propilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 n-propilo Ph- 9-NMeCH2C02H 86 n-propilo Ph- 9-N+(MefcCH2C02H, r 87 n-propilo Ph- 9-(N)-morfolina 88 n-propilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 n-propilo Ph- 9-(N)-N-metilazetidio,L 90 n-propilo Ph- 9-(N)-piiTolidona 91 n-propilo Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, G 92 n-propilo Ph- 9-(NJ-N-morfol¡nio, G 93 n-propilo Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 n-propiio Ph- Q-íNJ-N'-dimetilpiperazinio. I" 95 n-propilo Ph- 9-NH-CBZ 96 n-propifo Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 n-propilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 n-propilo Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 n-propilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 n-propilo Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 n-propilo Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 n-propilo Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 n-propilo Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # RW Rb (Rx)q (FFF.xxx yyy) C F101.002 01 n-butilo Ph- 7-metilo 02 n-butilo Ph- 7-etilo 03 n-butilo Ph- 7-isopropilo 04 n-butilo Ph- 7-tert-butilo 05 n-butilo Ph- 7-OH 06 n-butilo Ph- 7-OCH3 C 07 n-butilo Ph- 7-0(isopropilo) 10 08 n-butilo Ph- 7-SCH3 09 n-butilo Ph- 7-SOCH3 10 n-butilo Ph- 7-S02CH3 11 n-butilo Ph- 7-SCH2CH3 12 n-butilo Ph- 7-NH2 ^ 15 13 n-butilo Ph- 7-NHOH 14 n-butilo Ph- 7-NHCH3 15 n-butilo Ph- 7-N(CH3)2 16 n-butilo P - 7-N+(CH3)3. 1" 17 n-butilo Ph- 7-NHC(=0)CH3 20 18 n-butilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 n-butilo Ph- 7-NMeCH2C02H 20 n-butilo Ph- 7-N+(Me)2CH2C02H, I* 21 n-butiio Ph- 7-(N)-morfolina 22 n-butilo Ph- 7-(N)-azetidina 23 n-butilo Ph- 7-(N)-N-metilazetidioll. 24 n-butilo Ph- 7-(N)-piiTolidona 25 n-butilo Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, 26 n-butilo Ph- 7-(N)-N-morfolinio, G 27 n-butilo Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 n-butilo Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 29 n-butilo Ph- 7-NH-CBZ 30 n-butilo Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 n-butilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 n-butilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 n-butilo Ph- 7- (2)-tiofeno 34 n-butilo Ph- 8- metilo 35 n-butilo Ph- 8-etilo 36 n-butilo Ph- 8-isopropilo 37 n-butilo Ph- 8-tert-butilo 38 n-butilo Ph- 8-OH 39 n-butilo Ph- 8-OCH3 40 n-butilo Ph- 8-0(isopropilo) 41 n-butilo Ph- 8-SCH3 42 n-butilo Ph- 8-SOCH3 43 n-butilo Ph- 8-S02CH3 44 n-butilo Ph- 8-SCH2CH3 45 n-butilo Ph- 8-NH2 46 n-butilo Ph- 8-NHOH 47 n-butilo Ph- 8-NHCH3 48 n-butiio Ph- 8-N(CH3)2 49 n-butilo Ph- 8-N+(CH3)3, r 50 n-butilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 n-butilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 n-butilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 n-butilo Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H , G 54 n-butilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 n-butilo Ph- 8-(N)-azetidina 56 n-butilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,l. 57 n-butilo Ph- 8-(N)-pinOlidona 58 n-butilo Ph- 8-(N)-N-metilpirrolidinio, G 59 n-butilo Ph- 8-(N)-N-morfolinio, G 60 n-butilo Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 n-butilo Ph- 8-(N}-N'-dimetilpiperazinio, I 62 n-butilo Ph- 8-NH-CBZ C 63 n-butilo Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 n-buti!o Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 n-butilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 n-butilo Ph- 8-(2)-tiofeno 67 n-butilo P - 9-metilo 68 n-butilo Ph- 9-etilo 69 n-butilo Ph- 9-isopropilo 10 70 n-butilo Ph- 9-tert-butilo 71 n-butilo Ph- 9-OH 72 n-butilo Ph- 9-OCH3 73 n-butilo Ph- 9-0(isopropilo) 74 n-butilo Ph- 9-SCH3 15 75 n-butilo Ph- 9-SOCH3 76 n-butilo Ph- 9-SO2CH3 77 n-butilo Ph- 9-SCH2CH3 78 n-butilo Ph- 9-NH2 79 n-butilo Ph- 9-NHOH 20 80 n-butilo Ph- 9-NHCH3 81 n-butilo Ph- 9-N(CH3)2 82 n-butilo Ph- 9-N+(CH3)3, r 83 n-butilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 n-butilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 n-butilo Ph- 9-NMeCH2C02H 86 n-butilo Ph- 9-N+(Me)2CH2C02H, G 87 n-butilo Ph- 9-(N)-morfolina 88 n-butilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 n-butilo Ph- 9-(N)-N-metilazetidio,l. 90 n-butilo Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 n-butilo Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, I' 92 n-butilo Ph- 9-(N)-N-morfolinio, G 93 n-butilo Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 n-butilo Ph- I" 95 n-butilo Ph- 9-NH-CBZ 96 n-butilo Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 n-butilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 n-butilo Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 n-butilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 n-butilo Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 n-butilo Ph- 7-SCH3l 8-OCH3 102 n-butilo Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 n-butiio P - 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # Rb ( x)q s 02 n-pentilo Ph- 7-etilo 03 n-pentilo Ph- 7-isopropiio 04 n-pentilo Ph- 7-tert-butilo 05 n-pentilo Ph- 7-OH 06 n-pentilo Ph- 7-OCH3 07 n-pentilo Ph- 7-0(isopropilo) 10 08 n-pentilo Ph- 7-SCH3 09 n-pentilo Ph- 7-SOCH3 10 n-pentilo Ph- 7-SO2CH3 11 n-pentilo Ph- 7-SCH2CH3 12 ^ 15 n-pentilo Ph- 7-NHz 13 n-pentilo Ph- 7-NHOH 14 n-pentilo Ph- 7-NHCH3 15 n-pentilo Ph- 7-N(CH3)2 16 n-pentilo Ph- 7-N+(CH3)3. r 17 n-pentilo 20 Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 n-pentilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 n-pentilo Ph- 7-NMeCH2C02H 20 n-pentilo Ph- 7-N+(Me)2CH2C02H, G 21 n-pentilo Ph- 7-(N)-morfolina 22 n-pentilo Ph- 7-(N)-azetidina 23 n-pentilo Ph- 7-(N)-N-metilazetidio,l. 24 n-pentilo Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 n-pentilo Ph- 7-(N)-N-metilpiiTOlidinio, G 26 n-pentilo Ph- 7-(N)-N-morfolinio, I" 27 n-pentilo Ph- 7-(N)-N'-metNpiperazin 28 n-pentilo Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G 29 n-pentilo Ph- 7-NH-CBZ 30 n-pentilo Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 n-pentilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 n-pentilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 n-pentilo Ph- 7- (2)-tiofeno 34 n-pentilo Ph- 8- metilo 35 n-pentilo Ph- 8-etilo 36 n-pentilo Ph- 8-isopropilo 37 n-pentilo Ph- 8-tert-butilo 38 n-pentilo Ph- 8-OH 20 39 n-pentilo Ph- 8-OCH3 40 n-pentilo Ph- 8-0(isopropilo) 1 n-pentilo Ph- 8-SCH3 42 n-pentilo Ph- 8-SOCH3 43 n-pentilo Ph- 8-SO2CH3 44 n-pentilo Ph- 8-SCH2CH3 45 n-pentilo Ph- 8-NH2 46 n-pentilo Ph- 8-NHOH 47 n-pentilo Ph- 8-NHCH3 48 n-pentilo Ph- 8-N(CH3)2 49 n-pentilo Ph- 8-N+(CH3)3. 1" 50 n-pentilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 n-pentilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 n-pentilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 n-pentilo Ph- 8-N*(Me)2CH2C02H, G 54 n-pentilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 n-pentilo Ph- 8-(N)-azetidina 56 n-pentilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,L 57 n-pentilo Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 n-pentilo Ph- 8-(N)-N-metilpiiTolidinio, G 59 n-pentilo Ph- 8-(N)-N-morfblinio, 60 n-pentiio Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 n-pentilo Ph- 8-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G 62 n-pentilo Ph- 8-NH-CBZ 63 n-pentilo Ph- 8-NHC(0)C5Hii 64 n-pentilo Ph- 8-NHC(0)CH2Br 5 65 n-pentilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 n-pentilo Ph- 8-(2)-tiofeno 67 n-pentilo Ph- 9-metilo 68 n-pentiio Ph- 9-etilo C 69 n-pentilo Ph- 9-isopropilo 10 70 n-pentilo Ph- 9-tert-butilo 71 n-pentilo Ph- 9-OH 72 n-pentilo Ph- 9-OCH3 73 n-pentilo Ph- 9-0(isopropilo) 74 n-pentilo Ph- 9-SCH3 15 75 n-pentilo Ph- 9-SOCH3 76 n-pentilo Ph- 9-SO2CH3 77 n-pentilo Ph- 9-SCH2CH3 78 n-pentilo Ph- 9-NH2 79 n-pentilo Ph- 9-NHOH 20 80 n-pentilo Ph- 9-NHCH3 81 n-pentilo Ph- 9-N(CH3)2 82 n-pentilo Ph- 9-N+(CH3)3, 1" 83 n-pentilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 n-pentilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 n-pentiio Ph- 9-NMeCH2C02H 86 n-pentilo Ph- 9-N+(Me)2CH2C02Hf 87 n-pentilo Ph- 9-(N)-morfolina 88 n-pentilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 n-pentilo Ph- 9-(N)-N-metilazetidio,l. 90 n-pentilo Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 n-pentilo Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, G 92 n-pentilo Ph- 9-(N)-N-morfolinio, G 93 n-pentilo Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 n-pentilo Ph- 9-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 95 n-pentilo P - 9-NH-CBZ 96 n-pentilo Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 n-pentilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 n-pentilo Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 n-pentilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 n-pentilo Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 n-pentilo Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 n-pentilo Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 n-pentilo Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R1=R Rb (Rx)q (FFF.xxx yy) C F101.004 01 n-hexilo Ph- 7-metilo 02 n-hexilo Ph- 7-etilo 03 n-hexilo Ph- 7-isopropilo 04 n-hexilo P - 7-tert-butilo 05 n-hexiio Ph- 7-OH ilo) 08 n-hexilo P - 7-SCH3 09 n-hexiio Ph- 7-SOCH3 10 n-hexilo Ph- 7-SO2CH3 11 n-hexilo Ph- 7-SCH2CH3 12 n-hexilo Ph- 7-NH2 15 13 n-hexilo Ph- 7-NHOH 14 n-hexilo Ph- 7-NHCH3 15 n-hexilo Ph- 7-N(CH3)2 16 n-hexilo Ph- 7-N+(CH3)3, 1- 17 n-hexilo Ph- 7-NHC(=0)CH3 20 18 n-hexilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 n-hexilo Ph- 7-NMeCH2C02H 20 n-hexilo Ph- 7-N+(Me)zCH2C02H, G 21 n-hexilo Ph- 7-(N)-morfolina C 22 n-hexilo Ph- 7-(N)-azetidina 23 n-hexilo Ph- 7-(N)-N-metilazetidio,l. 24 n-hexilo Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 n-hexilo Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, G 26 n-hexilo Ph- 7-(N)-N-morfolinio1 G 27 n-hexilo Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 n-hexilo Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, 10 29 n-hexilo Ph- 7-NH-CBZ 30 n-hexilo Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 n-hexilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 n-hexilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 n-hexilo Ph- 7-(2)-tiofeno 15 34 n-hexilo Ph- 8-metilo 35 n-hexilo Ph- 8-etilo 36 n-hexilo Ph- 8-isopropilo 37 n-hexilo Ph- 8-tert-butilo 38 n-hexilo Ph- 8-OH 20 39 n-hexilo Ph- 8-OCH3 40 n-hexilo Ph- 8-0(isopropilo) 41 n-hexilo P - 8-SCH3 42 n-hexilo Ph- 8-SOCH3 43 n-hexilo Ph- 8-S02CH3 44 n-hexilo Ph- 8-SCH2CH3 45 n-hexiio Ph- 8-NH2 46 n-hexilo Ph- 8-NHOH 47 n-hexilo Ph- 8-NHCH3 48 n-hexiio Ph- 8-N(CH3 49 n-hexilo Ph- 8-N+(CH3)3. 1" 50 n-hexilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 n-hexilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 n-hexilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 n-hexilo Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, G 54 n-hexilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 n-hexilo Ph- 8-(N)-azetidina 56 n-hexilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,l. 57 n-hexilo Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 n-hexilo P - 8-(N)-N-metilpirTolidinio, 59 n-hexilo Ph- 8-(N)-N-morfolinio, G 60 n-hexilo Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 n-hexilo Ph- e-ÍNJ-N'-dimetilpiperazinio, I' 62 n-hexilo Ph- 8-NH-CBZ 63 n-hexiio Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 n-hexilo Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 n-hexilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 C 66 n-hexilo Ph- 8-(2)-tiofeno 67 n-hexiio Ph- 9-metilo 68 n-hexilo Ph- 9-etilo 69 n-hexilo Ph- 9-isopropilo 70 n-hexilo Ph- 9-tert-butilo 71 n-hexilo Ph- 9-OH G 72 n-hexiio Ph- 9-OCH3 10 73 n-hexilo Ph- 9-0(isopropilo) 74 n-hexilo Ph- 9-SCH3 75 n-hexilo Ph- 9-SOCH3 76 n-hexilo Ph- 9-SO2CH3 77 n-hexilo Ph- 9-SCH2CH3 78 n-hexilo Ph- 9-NH2 79 n-hexilo Ph- 9-NHOH 80 n-hexilo Ph- 9-NHCH3 81 n-hexilo Ph- 9-N(CH3)2 82 n-hexilo Ph- 9-N+(CH3)3. r 20 83 n-hexilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 n-hexilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 n-hexilo Ph- 9-NMeCH2C02H 86 n-hexilo Ph- 9-?+(?ß)2??20?2?, G 87 n-hexilo Ph- 9-(N)-morfolina 88 n-hexilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 n-hexilo Ph- 9-(N)-N-metilazetidio,l. 90 n-hexilo Ph- 9-(N)-pirroiidona 91 n-hexilo Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, G 92 n-hexilo Ph- 9-(N)-N-morfolinio, I" 93 n-hexilo Ph- 9-(N)-N'-metilpjperazin 93 n-hexilo Ph- G 95 n-hexiio Ph- 9-NH-CBZ 96 n-hexilo Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 n-hexilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 n-hexilo Ph- 9rNH-C(NH)NH2 99 n-hexilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 n-hexilo P - 7-OCH3, 8-OCH3 101 n-hexilo Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 n-hexilo Ph- 7-SCH3. 8-SCH3 103 n-hexilo Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R¾ (Rx)q (FFF.xxx yyy) F101.005 01 isopropilo Ph- 7-metilo 02 isopropilo Ph- 7-etilo 03 isopropilo Ph- 7-isopropilo 04 isopropilo Ph- 7-tert-butilo 05 isopropilo Ph- 7-OH 06 isopropilo Ph- 7-OCH3 07 isopropilo Ph- 7-0(isopropilo) 08 isopropilo Ph- 7-SCH3 09 isopropilo Ph- 7-SOCH3 10 isopropilo Ph- 7-SO2CH3 11 isopropilo Ph- 7-SCH2CH3 12 isopropilo Ph- 7-NH2 13 isopropilo Ph- 7-NHOH 14 isopropilo Ph- 7-NHCH3 15 isopropilo Ph- 7-N(CH3)2 16 isopropilo Ph- 7-N+(CH3)3. G 17 isopropilo Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 isopropilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 isopropilo Ph- 7-NMeCH2C02H 20 isopropilo Ph- 7-N*(Me)2CH2C02Hf G 21 isopropilo Ph- 7-(N)-morfolina 22 isopropilo Ph- 7-(N)-azetidina c; 23 isopropilo Ph- 7-(N)-N-metilazetidioll. 24 isopropilo Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 isopropilo Ph- 7-(N)-N-met¡lpirrolidinio, G 26 isopropilo Ph- 7-(N)-N-morfblinio, 27 isopropilo Ph- 7-(N)-N,-metilpiperazin 28 isopropilo Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G r 29 isopropilo Ph- 7-NH-CBZ 10 30 isopropilo Ph- 7-NHC(0)C5HT, 31 isopropilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 isopropilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 isopropilo Ph- 7-(2)-tiofeno 34 isopropilo Ph- 8-metilo 15 35 isopropilo Ph- 8-etilo 36 isopropilo Ph- 8-isopropilo 37 isopropilo Ph- 8-tert-butilo 38 isopropilo Ph- 8-OH 39 isopropilo Ph- 8-OCH3 20 40 isopropilo Ph- 8-0(isopropilo) 41 isopropilo Ph- 8-SCH3 42 isopropilo P - 8-SOCH3 43 isopropilo Ph- 8-SO2CH3 44 isopropilo Ph- 8-SCH2CH3 45 isopropilo Ph- 8-NH2 46 isopropilo Ph- 8-NHOH 47 isopropilo Ph- 8-NHCH3 48 isopropilo Ph- 8-N(CH3)2 49 isopropilo Ph- 8-N+(CH3)3, 1" 50 isopropilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 c: 51 isopropilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 10 52 isopropilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 isopropilo Ph- 8-N+(Me)2CH2C02HI 54 isopropilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 isopropilo Ph- 8-(N)-azetidina 56 isopropilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,l. G 15 57 isopropilo Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 isopropilo Ph- 8-(N)-N-metilp¡rrolidiniot G 59 isopropilo Ph- 8-(N)-N-morfolinio, G 60 isopropilo Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazi'n 61 isopropilo Ph- e-tNJ-N'-dimetilpiperazinio, G 20 62 isopropilo Ph- 8-NH-CBZ 63 isopropilo Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 isopropilo Ph- 8-NHC(0)CHzBr 65 isopropilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 isopropilo Ph- 8-(2)-tiofeno 67 isopropilo Ph- 9-metilo 68 isopropilo Ph- 9-etilo 69 isopropilo Ph- 9-isopropilo 70 isopropilo Ph- 9-tert-butilo 71 isopropilo Ph- 9-OH 72 isopropilo Ph- 9-OCH3 73 isopropilo Ph- 9-0(isopropilo) 10 74 isopropilo Ph- 9-SCH3 75 isopropilo Ph- 9-SOCH3 76 isopropilo Ph- 9-SO2CH3 77 isopropilo Ph- 9-SCH2CH3 78 isopropilo Ph- G 9-NH2 15 79 isopropilo Ph- 9-NHOH 80 isopropilo Ph- 9-NHCH3 81 isopropilo Ph- 9-N(CH3)2 82 isopropilo Ph- 9-N+(CH3)3, r 83 isopropilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 20 84 isopropilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 isopropilo Ph- 9-NMeCH2C02H 86 isopropilo P - 9- +(Mej2CH2C02H, G 87 isopropilo Ph- 9-(N)-morfolina 88 ¡sopropilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 isopropilo Ph- 9-(N)-N-metilazetidio,l. 90 isopropilo Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 isopropilo Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, 92 isopropilo Ph- 9-(N)-N-morfolinio, G 93 isopropilo Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 isopropilo Ph- 9-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I" 95 isopropilo Ph- 9-NH-CBZ 96 isopropilo Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 isopropilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 isopropilo Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 isopropilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 isopropilo Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 isopropilo Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 isopropilo Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 isopropilo Ph- 6-OCH3, 7-OCH3. 8-OCH3 Prefijo Comp. # Rb (Rx)q (FFF.xxx yyy) F101.006 01 isobutilo Ph- 7-metilo 02 isobutilo Ph- 7-etilo 03 isobutilo Ph- 7-isopropilo 04 isobutilo Ph- 7-tert-butilo 05 isobutilo Ph- 7-OH 06 isobutilo Ph- 7-OCH3 07 isobutilo Ph- 7-0(isopropilo) 08 isobutilo Ph- 7-SCH3 09 isobutilo Ph- 7-SOCH3 10 isobutilo Ph- 7-SO2CH3 11 isobutilo Ph- 7-SCH2CH3 12 isobutilo Ph- 7-NHz 13 isobutilo Ph- 7-NHOH 14 isobutilo Ph- 7-NHCH3 15 isobutilo Ph- 7-N(CH3)2 16 isobutilo P - 7-N*(CH3)3, r 17 isobutilo Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 isobutilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 isobutilo Ph- 7-NMeCH2C02H 20 isobutilo Ph- 7-N+(Me)2CH2C02H, G 21 isobutilo Ph- 7-(N)-morfolina 22 isobutilo Ph- 7-(N)-azetidina 23 isobutilo Ph- 7-(N)-N-metilazet¡dio,L 24 isobutilo Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 isobutilo Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, I' 26 isobutilo Ph- 7-(N)-N-morfolinio1 G 27 isobutilo Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 isobutilo Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 29 isobutilo Ph- 7-NH-CBZ 30 isobutilo Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 isobutilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 isobutilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 isobutilo Ph- 7- (2)-tiofeno 34 isobutilo Ph- 8- metilo 35 isobutilo Ph- 8-etilo 36 isobutilo Ph- 8-isopropilo 37 isobutilo Ph- 8-tert-butilo 38 isobutilo Ph- 8-OH 39 isobutilo Ph- 8-OCH3 40 isobutilo Ph- 8-0(isopropiio) 41 isobutilo Ph- 8-SCH3 42 isobutilo Ph- 8-SOCH3 43 isobutilo Ph- 8-SO2CH3 44 isobutilo Ph- 8-SCH2CH3 45 isobutilo Ph- 8-NH2 46 isobutilo Ph- 8-NHOH 47 isobutilo Ph- 8-NHCH3 48 isobutilo Ph- 8-N(CH3)2 49 isobutilo Ph- 8-N+(CH3)3, r 50 isobutilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 isobutilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 10 52 isobutilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 isobutilo Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, 54 isobutilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 isobutilo Ph- 8-(N)-azet¡dina 56 isobutilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,L 57 isobutilo Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 isobutilo Ph- 8-(N)-N-metilpiiTOlidinio, 59 isobutilo Ph- 8-(N)-N-morfolinio, G 60 isobutilo Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 isobutilo Ph- 8-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G 20 62 isobutilo Ph- 8-NH-CBZ 63 isobutilo Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 isobutilo Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 isobutilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 C 66 isobutiio Ph- 8-(2)-tiofeno 67 isobutilo Ph- 9-metilo 68 isobutilo Ph- 9-etilo 69 isobutilo Ph- 9-isopropilo 70 isobutilo Ph- 9-tert-butilo 71 isobutilo Ph- 9-OH 72 isobutilo Ph- 9-OCH3 10 73 isobutilo Ph- 9-0(isopropilo) 74 isobutilo Ph- 9-SCH3 75 isobutilo Ph- 9-SOCH3 76 isobutilo Ph- 9-SO2CH3 77 isobutiio Ph- 9-SCH2CH3 15 78 isobutilo Ph- 9-NH2 79 isobutilo Ph- 9-NHOH 80 isobutilo Ph- 9-NHCH3 81 isobutilo Ph- 9-N(CH3)2 82 isobutilo Ph- 9-N+(CH3)3. r 20 83 isobutilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 isobutilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 isobutilo Ph- 9-NMeCH2C02H 86 isobutilo Ph- 9-N+(Me)2CH2C02H, 87 isobutilo Ph- 9-(N)-morfolina 88 isobutilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 isobutilo Ph- 90 isobutilo Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 isobutilo Ph- 9-(N)-N-met¡lpirrolidinio, I' 92 isobutilo Ph- 9-(N)-N-morfoliniof G 93 isobutilo Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 isobutilo Ph- 9-(N)-N'-d¡metilp¡perazinio, I 95 isobutilo Ph- 9-NH-CBZ 96 isobutilo Ph- 9-NHC(0)C5Hii 97 isobutilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 isobutilo Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 isobutilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 isobutilo Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 isobutilo Ph- 7-SCH3. 8-OCH3 102 isobutilo Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 isobutilo Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R =R¿ Rb ( x)q (FFF.xxx yyy) F101.007 01 isopentilo Ph- 7-metilo 02 ¡soportólo Ph- 7-etilo 03 isopentilo Ph- 7-isopropilo 04 isopentilo Ph- 7-tert-butilo 05 isopentilo Ph- 7-OH 06 isopentilo Ph- 7-OCH3 07 isopentilo Ph- 7-0(isopropilo) 08 isopentilo Ph- 7-SCH3 09 isopentilo Ph- 7-SOCH3 10 isopentilo Ph- 7-SO2CH3 11 isopentilo Ph- 7-SCH2CH3 12 isopentilo Ph- 7-NH2 13 isopentilo Ph- 7-NHOH 14 isopentilo Ph- 7-NHCH3 15 isopentilo Ph- 7-N(CH3)2 16 isopentilo Ph- 7-N*(CH3)3. r 17 isopentilo Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 isopentilo Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 isopentilo Ph- 7-NMeCH2C02H 20 isopentilo Ph- 7-N*(Me)2CH2C02H. G 21 isopentilo Ph- 7-(N)-morfolina 22 isopentilo Ph- 7-(N)-azetidina C 23 isopentilo Ph- 7-(N)-N-metilazetidioIL 24 isopentilo Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 isopentilo Ph- 7-(N)-N-metilpinrolidinio, G 26 isopentilo Ph- 7-(N)-N-morfolinio, G 27 isopentilo Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 isopentilo Ph- 7-(N)-N,-dimetilpiperazinio, I" 29 isopentilo Ph- 7-NH-CBZ 10 30 isopentilo Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 isopentilo Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 isopentilo Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 isopentilo Ph- 7-(2)-tiofeno 34 isopentilo Ph- 8-metilo 15 35 isopentilo Ph- 8-etilo 36 isopentilo Ph- 8-isopropilo 37 isopentilo Ph- 8-tert-butilo 38 isopentilo Ph- 8-OH 39 isopentilo Ph- 8-OCH3 20 40 isopentilo Ph- 8-0(isopropilo) 41 isopentilo Ph- 8-SCH3 42 isopentilo Ph- 8-SOCH3 43 isopentilo Ph- 8-S02CH3 44 isopentilo Ph- 8-SCH2CH3 45 isopentilo Ph- 8-NH2 46 isopentilo Ph- 8-NHOH 47 isopentilo Ph- 8-NHCH3 48 isopentilo Ph- 8-N(CH3)2 49 isopentilo Ph- 8-N+(CH3)3, 1" 50 isopentilo Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 isopentilo Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 isopentilo Ph- 8-NMeCH2C02H 53 isopentilo Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, 54 isopentilo Ph- 8-(N)-morfolina 55 isopentilo Ph- 8-(N)-azetidina 56 isopentilo Ph- 8-(N)-N-metilazetidio,l. 57 isopentilo Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 isopentilo Ph- 8-(N)-N-metilp¡rrolidinio, G 59 isopentilo Ph- 8-(N)-N-morfolinio, G 60 isopentilo Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 isopentilo Ph- e-tN^N'-dimetilpiperazinio, G 62 isopentilo Ph- 8-NH-CBZ 63 isopentilo Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 isopentilo Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 isopentilo Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 isopentiio Ph- 8-(2)-tiofeno 67 isopentilo Ph- 9-metilo 68 isopentilo Ph- 9-etilo 69 isopentilo Ph- 9-isopropilo 70 isopentilo Ph- 9-tert-butilo 71 isopentilo Ph- 9-OH 72 isopentilo Ph- 9-OCH3 10 73 isopentilo Ph- 9-0(isopropilo) 74 isopentilo Ph- 9-SCH3 75 isopentilo Ph- 9-SOCH3 76 isopentilo Ph- 9-SO2CH3 77 isopentilo Ph- 9-SCH2CH3 78 isopentilo Ph- 9-NH2 79 isopentilo Ph- 9-NHOH 80 isopentilo Ph- 9-NHCHs 81 isopentilo Ph- 9-N(CH3)2 82 isopentilo Ph- 9-N+(CH3)3, G 20 83 isopentilo Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 isopentilo Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 isopentilo Ph- 9-NMeCH2C02H 86 isopentilo Ph- 9-N+(Me)2CH2C02H, 87 isopentilo Ph- 9-(N)-morfol¡na 88 isopentilo Ph- 9-(N)-azetidina 89 isopentilo Ph- 9-(N)-N-metiiazetidio,l. 90 isopentilo Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 isopentilo Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, I" 92 isopentilo Ph- 9-(N)-N-morfolinio, I" 93 isopentilo Ph- 9-(N)-N'-metiip¡perazín 93 isopentilo Ph- 9-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 95 isopentilo Ph- 9-NH-CBZ 96 isopentilo Ph- 9-NHC(0)C5Hu 97 isopentilo Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 isopentilo Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 isopentilo Ph- 9-(2)-tiofeno 100 isopentilo Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 isopentilo Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 isopentilo Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 isopentilo Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R^R2 Rb (Rx)q (FFF.xxx yyy) F101.008 01 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-metilo 02 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-etllo 03 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-isopropilo 04 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-tert-butilo 05 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-OH 06 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-OCH3 07 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-0(isopropilo) 08 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-SCH3 09 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-SOCH3 11 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-SCH2CH3 12 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NH2 13 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NHOH 14 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NHCH3 15 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-N(CH3)2 16 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-N+(CH3)3. r 17 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NMeCH2C02H 20 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-N*(Me)2CH2C02H. I' 21 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(N)-morfolina 22 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(N)-azetidina Ph- 7-(N)-N-metiiazetidio,l. 24 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, I' 26 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(N)-N-morfolinio, G 27 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin Ph- 7-(N)-N,-dimetilpiperazinio, Ph- 7-NH-CBZ 30 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-(2H«ofeno 34 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-metilo 35 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-etilo 36 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-isopropilo 37 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-tert-butilo 38 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-OH 39 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-OCH3 20 40 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-0(isopropilo) 41 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-SCH3 43 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-S02CH3 44 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-SCH2CH3 45 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NH2 46 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NHOH 47 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NHCH3 48 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-N(CH3)2 49 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-N+(CH3)3, 1" 50 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NHC(=0)CH3 10 51 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NMeCH2C02H 53 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, G 54 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-(N)-morfolina 57 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-(N)-N-metjlpirrolidinio. 59 CH2C(=0)C2H5 Ph- e-ÍNJ-N-morfolinio, I" 60 Ph- 8-(N)-N'-metilpiperaz¡n 20 61 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 62 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NH-CBZ 63 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 CH2C(=0)C2H5 Ph- 8-(2)-tiofeno 67 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-metilo 68 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-etilo 69 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-isopropilo 70 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-tert-butilo 71 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-OH 10 72 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-OCH3 73 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-0(isopropilo) 74 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-SCH3 76 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-S02CH3 77 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-SCH2CH3 78 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NH2 79 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NHOH 80 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NHCH3 81 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-N(CH3)2 20 82 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-N+(CH3)3, r 83 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NHC(=0)CH3 85 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NMeCH2C02H 86 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-N+(Me)2CH2C02H, G 87 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-morfolina 88 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-azetidina 89 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-N-metilazeiidio, I. 90 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, 92 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-N-morfblinio, I" 93 CH2C(=0)C2H5 Ph- Q-íNJ-N'-metilpiperazin 93 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I" 95 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NH-CBZ 96 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 CH2C(=0)C2H5 Ph- 9-(2)-tiofeno 100 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-OCH3l 8-OCH3 101 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 CH2C(=0)C2H5 Ph- 7-SCH3. 8-SCH3 103 CH2C(=0)C2H5 Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R^R R3 (Rx)q (FFF.xxx yyy) 01 CH2OC2H5 Ph- 7-metilo 02 CH2OC2H5 Ph- 7-etilo 03 CH2OC2H5 Ph- 7-isopropilo 04 CH2OC2H5 Ph- 7-tert-butilo 05 CH2OC2H5 Ph- 7-OH 06 CH2OC2H5 Ph- 7-OCH3 07 CH2OC2H5 Ph- 7-0(¡sopropilo) 08 CH2OC2H5 Ph- 7-SCH3 09 CH2OC2H5 Ph- 7-SOCH3 10 CH2OC2H5 Ph- 7-SO2CH3 11 CH2OC2H5 Ph- 7-SCH2CH3 13 CH2OC2H5 Ph- 7-NHOH 14 CH2OC2H5 Ph- 7-NHCH3 15 CH2OC2H5 Ph- 7-N(CH3)2 16 CH2OC2H5 Ph- 7-N+(CH3)3. r 17 CH2OC2H5 Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 CH2OC2H5 Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 CH2OC2H5 Ph- 7-NMeCH2C02H 20 CH2OC2H5 Ph- 7-N+(Me)2CH2C02H. G 21 CH2OC2H5 Ph- 7-(N)-morfolina 22 CH2OC2H5 Ph- 7-(N)-azetidina 23 CH2OC2H5 Ph- 7-(N N-metilazetidio,l. 24 CH2OC2H5 Ph- 7-(NJ-pirrolidona 25 CH2OC2H5 P - 7-(N)-N-metilpirrolidinio, G 26 CH2OC2H5 Ph- 7-(N)-N-morfolinio, G 27 CH2OC2H5 Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 CH2OC2H5 Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G 29 CH2OC2H5 Ph- 7-NH-CBZ 30 CH2OC2H5 Ph- 7-NHC(0)C5H 31 CH2OC2H5 P - 7-NHC(0)CH2Br 32 CH2OC2H5 Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 CH2OC2H5 Ph- 7- (2)-tiofeno 34 CH2OC2H5 Ph- 8- metilo 35 CH2OC2H5 Ph- 8-etilo 36 CH2OC2H5 Ph- 8-isopropilo 37 CH2OC2H5 Ph- 8-tert-butilo 38 CH2OC2H5 Ph- 8-OH 40 CH2OC2H5 Ph- 8-0(isopropilo) 41 CH2OC2H5 Ph- 8-SCH3 42 CH2OC2H5 Ph- 8-SOCH3 C 43 CH2OC2H5 Ph- 8-SO2CH3 44 CH2OC2H5 Ph- 8-SCH2CH3 45 CH2OC2H5 Ph- 8-NH2 46 CH2OC2H5 Ph- 8-NHOH 47 CH2OC2H5 Ph- 8-NHCH3 48 CH2OC2H5 Ph- 8-N(CH3)2 49 CH2OC2H5 Ph- 8-N+(CH3)3. 1" 10 50 CH2OC2H5 Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 CH2OC2H5 Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 CH2OC2H5 Ph- 8-NMeCH2C02H 53 CH2OC2H5 Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, I' 54 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-mor†olina 55 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-azetidina 56 CH2OC2H5 Ph- e-ÍNJ-N-metilazetidio.l- 57 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-N-metilpinOlidiniof G 59 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-N-morfblinio, G 20 60 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 CH2OC2H5 Ph- 8-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I" 62 CH2OC2H5 Ph- 8-NH-CBZ 63 CH2OC2H5 Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 CH2OC2H5 Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 CH2OC2H5 Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 CH2OC2H5 Ph- 8-(2)-tiofeno 5 67 CH2OC2H5 Ph- 9-metilo 68 CH2OC2H5 Ph- 9-etilo 69 CH2OC2H5 Ph- 9-isopropilo 70 CH2OC2H5 Ph- 9-tert-butilo 10 72 CH2OC2H5 Ph- 9-OCH3 73 CH2OC2H5 Ph- 9-0(isopropilo) 75 CH2OC2H5 Ph- 9-SOCH3 76 CH2OC2H5 Ph- 9-SO2CH3 77 CH2OC2H5 Ph- 9-SCH2CH3 78 CH2OC2H5 Ph- 9-NHz 80 CH2OC2H5 Ph- 9-NHCH3 81 CH2OC2H5 Ph- 9-N(CH3)2 20 82 CH2OC2H5 Ph- 9-N+(CH3)3. G 83 CH2OC2H5 Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 CH2OC2H5 Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 CH2OC2H5 Ph- 9-NMeCH2C02H 86 CH2OC2H5 Ph- 9-N+(Me)2CH2C02H, I" 87 CH2OC2H5 Ph- 9-(N)-morfolina 88 CH2OC2H5 Ph- 9-(N)-azetidina 89 CH2OC2H5 Ph- D-iNI-N-metilazetidioJ. 90 CH2OC2H5 Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 CH2OC2H5 Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, 92 CH2OC2H5 Ph- 9-(N)-N-morfolinio, G 93 CH2OC2H5 Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 CH2OC2H5 Ph- g-ÍNJ-N'-dimetilpiperazinio, G 95 CH2OC2H5 Ph- 9-NH-CBZ 96 CH OC2H5 Ph- 9-NHC(0)C5Hii 97 CH2OC2H5 Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 CH2OC2H5 Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 CH2OC2H5 Ph- 9-(2)-tiofeno 100 CH2OC2H5 Ph- 7-OCH3. 8-OCH3 101 CH2OC2H5 Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 CH2OC2H5 Ph- 7-SCH3. 8-SCH3 103 CH2OC2H5 Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R1=R2 R5 (Rx)q (FFF.xxx yyy) F101.010 01 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-metilo 02 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-etilo 03 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-isopropilo 04 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-tert-butilo 05 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-OH 06 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-OCH3 07 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-0(isopropilo) 08 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-SCH3 09 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-SOCH3 10 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-SO2CH3 11 CH2CH(OH)C2Hs Ph- 7-SCH2CH3 12 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NHz 13 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NHOH 14 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NHCH3 15 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-N(CH3)2 16 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-N+(CH3)3. r 17 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NHC(=0)CH3 18 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NMeCH2C02H 20 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-N+(Me)zCH2C02H, I" 21 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-morfolina 22 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-azetidina 23 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-N-metilazetidio,l. 24 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, 26 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-N-morfolinio, G 27 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G 29 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NH-CBZ 30 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NHC(0)C5Hn 31 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-(2)-tiofeno 34 CH2CH(OH)C2H5 P - 8-metilo 35 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-etilo 36 CH2CH(OH)C2H5 P - 8-isopropilo 37 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-tert-butilo 38 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-OH 39 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-OCH3 0 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-0(isopropilo) 1 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-SCH3 2 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-SOCH3 3 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-S02CH3 44 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-SCH2CH3 45 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NH2 46 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NHOH 47 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NHCH3 48 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-N(CH3)2 49 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-N+(CH3)3, 1" 50 CH2CH(OH)C2H5 P - 8-NHC(=0)CH3 51 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NMeCH2C02H 53 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-N+(Me)2CH2C02H, 54 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-morfolina 55 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-azetidina 56 CH2CH(OH)C2H5 Ph- e-ÍNJ-N-metilazetidio.l. 57 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-N-metilpirrolidinio. 59 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-N-morfolinio, G 60 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 1 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 2 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NH-CBZ 3 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NHC(0)C5Hii 4 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 8-(2)-tiofeno 67 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-metilo 68 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-etilo 69 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-isopropilo 70 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-tert-butiio 71 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-OH 72 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-OCH3 73 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-0(isoprapilo) 74 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-SCH3 75 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-SOCH3 76 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-S02CH3 77 CHzCHÍOH^Hs Ph- 9-SCH2CH3 78 CHzCHCOHJC^Hs Ph- 9-NH2 79 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NHOH 80 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NHCH3 81 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-N(CH3)2 82 . CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-N+(CH3)3, 1" 83 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NMeCH2C02H 86 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-N+(Me)2CH2C02H, I" 87 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-morfolina 88 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-azetidina 89 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-N-metilazetidio,l. 90 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-N-metilpirrolidinio, I' 92 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-N-morfolinio, G 93 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 CH2CH(OH)C2H5 Ph- g-ÍNy-N'-dimetilpiperazinio, I" 95 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NH-CBZ 96 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 9-(2)-tiofeno 100 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-OCH3f 8-OCH3 101 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 7-SCH3. 8-SCH3 103 CH2CH(OH)C2H5 Ph- 6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3 Prefijo Comp. # R1=R2 R5 ( x)q (FFF.xxx yyy) C F101.011 01 CH20-(4-picolino) Ph- 7-metilo 02 CH20-(4-picolino) Ph- 7-eti!o 5 03 CH20-(4-picolino) Ph- 7-isopropilo 04 CH20-(4-picolino) Ph- 7-tert-butilo 05 CH20-(4-picolino) Ph- 7-OH 06 CH20-(4-picolino) Ph- 7-OCH3 C 07 CH20-(4-picolino) Ph- 7-0(isopropilo) 10 08 CH20-(4-picolino) Ph- 7-SCH3 09 CH20-(4-picolino) Ph- 7-SOCH3 10 CH20-(4-picolino) Ph- 7-SO2CH3 11 CH20-(4-picolino) Ph- 7-SCH2CH3 12 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NH2 15 13 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NHOH 14 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NHCH3 15 CH20-(4-picolino) Ph- 7-N(CH3)2 16 CH20-(4-picolino) Ph- 7-N+(CH3)3, G 17 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NHC(=0)CH3 20 18 CH20-(4-picolino) Ph- 7-N(CH2CH3)2 19 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NMeCH2C02H 0 CH20-(4-picolino) Ph- 7-N+(Me)2CH2C02H, G 21 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N)-morfolina 22 CH20-(4-picol¡no) Ph- 7-(N)-azetidina 23 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N )-N-metilazetid io, I. 24 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N)-pirrolidona 25 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, 26 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N)-N-morfolinio, I" 27 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N)-N'-metilpiperazin 28 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, 29 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NH-CBZ 30 CH20-(4-picolino) P - 7-NHC(0)C5Hn 31 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NHC(0)CH2Br 32 CH20-(4-picolino) Ph- 7-NH-C(NH)NH2 33 CH20-(4-picolino) Ph- 7-(2)-tiofeno 34 CH20-(4-picolino) Ph- 8-metilo 35 CH20-(4-picolino) Ph- 8-etilo 36 CH20-(4-picolino) Ph- 8-isopropilo 37 CH20-(4-picolino) Ph- 8-tert-butilo 38 CH20-(4-picolino) Ph- 8-OH 39 CH20-(4-picolino) Ph- 8-OCH3 40 CH20-(4-picolino) Ph- 8-0(isopropilo) 41 CH20-(4-picolino) Ph- 8-SCH3 42 CH20-(4-picolino) Ph- 8-SOCH3 43 CH20-(4-picolino) Ph- 8-S02CH3 44 CH20-(4-picolino) Ph- 8-SCH2CH3 45 CH20-(4-pico(ino) Ph- 8-NH2 46 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NHOH 47 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NHCH3 C 48 CH20-(4-picolino) Ph- 8-N(CH3)2 10 49 CH20-(4-picolino) Ph- 8-N+(CH3)3, 1" 50 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NHC(=0)CH3 51 CH20-(4-picolino) Ph- 8-N(CH2CH3)2 52 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NMeCH2C02H 53 CH20-(4-picolino) Ph- 8-N*(Me)2CH2C02H. I" 54 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(N)-morfolina 55 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(N)-azetidina 56 CH20-(4-picolino) Ph- e-tN^N-metilazetidioJ. 57 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(N)-pirrolidona 58 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(N)-N-metílpinOl¡d¡n¡o, I" 20 59 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(N)-N-morfbhnio, G 60 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(N)-N'-metilpiperazin 61 CH20-(4-picoiino) Ph- 8-(N)-N'-climetilp¡perazinio, I' 62 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NH-CBZ 63 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NHC(0)C5Hn 64 CH20-(4-picol'ino) Ph- 8-NHC(0)CH2Br 65 CH20-(4-picolino) Ph- 8-NH-C(NH)NH2 66 CH20-(4-picolino) Ph- 8-(2)-tiofeno 67 CH20-(4-picolino) Ph- 9-metilo 68 CH20-(4-picolino) Ph- 9-etiio 69 CH20-(4-picolino) Ph- 9-isopropilo 70 CH20-(4-picolino) Ph- 9-tert-butilo 71 CH20-(4-picolino) Ph- 9-OH 72 CH20-(4-picolino) Ph- 9-OCH3 73 CH20-(4-picolino) Ph- 9-0(isopropilo) 74 CH20-(4-picolino) Ph- 9-SCH3 75 CH20-(4-picolino) Ph- 9-SOCH3 76 CH20-(4-picolino) Ph- 9-S02CH3 77 CH20-(4-picolino) Ph- 9-SCH2CH3 78 CH20-(4-picolino) Ph- 9-NH2 79 CH20-(4-picolino) Ph- 9-NHOH 80 CH20-{4-picolino) Ph- 9-NHCH3 81 CH20-(4-picolino) Ph- 9-N(CH3)2 82 CH20-(4-picol¡no) Ph- 9-N+(CH3)3, r 83 CH20-(4-picol¡no) Ph- 9-NHC(=0)CH3 84 CH20-(4-picolino) Ph- 9-N(CH2CH3)2 85 CH20-(4-picolino) Ph- 9-NMeCH2C02H 86 CH20-(4-pico)ino) Ph- 9-N+(Me)2CH2C02Hf G 87 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-morfolina 88 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-azetidina 89 CH20-(4-p¡colino) Ph- 9-(N)-N-metilazetidio.l. 90 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-pirrolidona 91 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-N-metilpinOlidinio, G 92 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-N-morfbl¡nio. G 93 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-N'-metilpiperazin 93 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(N)-N,-dimetilpiperazinio, G 95 CH20-(4-picolino) Ph- 9-NH-CBZ 96 CH20-(4-picol¡no) Ph- 9-NHC(0)C5Hn 97 CH20-(4-picolino) Ph- 9-NHC(0)CH2Br 98 CH20-(4-picolino) Ph- 9-NH-C(NH)NH2 99 CH20-(4-picolino) Ph- 9-(2)-tiofeno 100 CH20-(4-picolino) Ph- 7-OCH3, 8-OCH3 101 CH20-(4-picolino) Ph- 7-SCH3, 8-OCH3 102 ' CH20-(4-picol¡no) Ph- 7-SCH3, 8-SCH3 103 CH20-(4-pícol¡no) Ph- 6-OCH3, 7-OCH3. 8-OCH3 * Notas generales En la descripción de los substituyentes " (N) " indica que un substituyente que tiene nitrógeno está unido a la estructura de anillo a través del átomo de nitrógeno. De manera similar, 2-tiofeno indica un enlace en la posición 2 del anillo de tiofeno. Una convención similar se usa para otros substituyentes heterocíclicos.
NH-CBZ se define como -HNC(=0)OCH2Ph o ?? o U1 Estructuras adicionales de la presente invención Comp. No. ' R* R5 R* R' R' ( TQ 101 etilo n-butilo OH H fenilo H en la posición 7 102 etilo n-butüo OH H fenilo H yoduro de 7-trimetilamonfo 103 n-butik) etilo OH H f nllo H yoduro de 7-trlmetilamonio 104 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-dimetilamino 105 etilo n-butllo OH H fenilo H 7-metansulfonamldo 106 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-(2'-bromoacetartiido) 107 n-buUlo etilo OH H 4-<declloxi)fenilo H 7-amlno 108 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-íhexllamldo) 109 etilo n-butllo OH H 4-(dedk>xi)fenilo H 7-amlno 110 etilo n-butllo OH H fenilo H 7-acetamido 111 n-butlJo etilo OH H 4-hidroxifenilo H 7-amlno ?? ?? 112 etilo n-butilo OH H H 113 etilo n-butilo OH H 4-hidroxifenilo H 7-amino 114 etilo n-builo OH H 4-metoxifenio H 7-amino 115 p-butiio etilo OH H 4-metoxifenilo H 7-(0-benzilcarbamato) 116 etilo n-butilo OH H 4-metoxif nilo H 7-(0-benzilcarbamato) 117 n-butilo etilo OH H fenilo H 7-(0-benzilcarbamato) 118 etilo n-butilo OH H f nilo H 7-(0-benzilcarbamato) 119 etilo n-butllo OH H fenilo H 7-(0-tert-butilcarbarnato) 120 n-butilo etilo OH H fenilo H 7-(0-benzilcarbamato) 121 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-amino 122 n-butilo etilo OH H fenilo H 7-amino 123 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-hexilamino 124 n-butilo etilo OH H fenilo H 7-(hexilamino) 125 etilo n-butilo OH H fenilo H en la posición 8 126 n-butilo ' etilo OH H 4-fluorofenilo H 7-(0-benzllcarbainato) 127 n-butilo etilo OH H 4-fluorofenilo H 7-amino 128 etilo n-butllo OH H 4-fluorofenilo H 7-(0-benzilcarbamato) 129 etilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-amino 131 etilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H en la posición 7 etilo n-butllo OH H fenilo H 132 en la posición 8 274 etilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-fluoro 275 etilo n-butilo H OH H 3-meto-xifenito 7-fluoro 276 etilo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-fluoro 277 etilo n-butilo OH H 3-fluorofenilo H 7-metoxl 278 etilo n-butilo H OH 2-fluorofenilo H 7-metoxi 279 etilo n-butilo H OH 3-fluorofenilo H 7-metoxi 280 etilo n-butilo OH H 2-fluorofenilo H 7-metoxi 281 etilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-metilmercapto 282 etilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-metilo 283 etilo n-butilo H OH H 4-fluoro-fenilo 7-metilo 284 etilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-(4'-morfolino) 285 OH H PERDIDO H 286 etilo etilo OH H H H 7-(0-benzilcarbamato 287 etilo etilo OH H fenilo H 7-amino 288 metilo metilo OH H fenilo H 7-amino 289 n-butilo n-butilo OH H fenilo H 7-amino 290 n -butilo n-butilo OH H fenilo H 7-amino 291 n-butilo n-butilo OH H fenilo H 7-(0-benzilcarbamato 292 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-amino 293 n-butilo n-buMIo OH H fenilo H 7-benzllamino 294 n-butilo n-butilo OH H fenilo H 7-dimetilamino 295 etilo n-butilo OH H H 7-amino 296 etilo n-butilo OH H Yl H 7-amino 1000 etilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1001 etilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino O o 1009 n-butllo n-butlo OH H H 7-dimeNlamino 1010 n-butik) n-butio OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino sal de 3-fluoro-4-(5- 1011 n-butilo n-butüo OH H trietilamonlopentiloxi)fenil H 7-dimetilamino trifluoroacatato 7-dimetilamino; 1012 n-butilo n-butilo OH H 4-hidroxifenilo H 9-metoxi 1013 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 7-dicnetHamino; 1014 n-butilo n-butlo OH H 4-metoxifenilo H 9-metoxi 1015 n-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1016 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1017 n-butllo n-butllo OH H H 7-dime(llamino ?? Ul Ul 1023 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1024 n-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1025 n-butllo n-butilo OH H H 7-dlmetilamino 1026 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilannino o ui o <Ji ?? ?? 1033 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilaniino Br 1034 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1035 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1036 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1037 n-butilo n-butilo OH H 4-hfdroxifenllo H 7-dlmetilamino 1038 n -butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino ^, 0^^N(CH3)3 ?? fenllo 1039 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino CF3CO-" 1040 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1041 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1042 n-bulilo n-butilo OH H H 7-dlmeti lamino 1043 n-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino H 1044 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino CF3C02- 1045 n-butlto n-bulilo OH H H 7-diinetilamino + (CHaCH3)3 o 1046 n-butilo n-butilo OH H 3-aminofenilo H 7-dimetilamino 1047 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1048 n-butflo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1049 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1050 n-butilo n-buBlo OH H H 7-dimetilamino 1051 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1052 n-butllo n-butilo OH H H 7-dlmetilamino 1053 n-butilo n -butilo OH H H 7-dimetilamino 1054 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1055 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1056 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1057 n-bulllo n-but!lo OH H H 7-dimetilamino 1058 n-butilo n-butllo OH . H H 7-dlmetilamino 1059 p-buVlo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 3-fluoro-4-metoxitenilo 1060 etilo n-butilo OH H H 7-metilamino 1061 n-butilo n-butilo OH H H 7-melilamino 1062 n-tfutilo n-butilo OH H ? H 7-metilamino 1063 n-butilo n-butilo OH H H 7-metilamino ?? ?? 1064 n-butilo n-butllo OH H H 7-metilamino 1065 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetiiamino 1066 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino tiofen-3-llo 1067 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1068 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 7-dlmetilamlno; 1069 n-butilo n-butilo OH H fenilo H 9-dimetilamino 1070 n-butllo n-butilo OH H H 7-dlmetilamino 1071 n-butHo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1072 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino Br" 1073 n -butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1074 etilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1075 n-buUk> n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-dlmetllamino 1076 n-butilo n-bullta OH H H 7-dimetllamlno 1077 n-toutllo n-butllo OH H 3-hidroximetlfenilo H 7-dimetilamino 4- ldroxifenilo 1078 etilo n-butllo OH H H 7-dlmelllamlno 1064 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1085 n-butilo n-bulllo OH H tiof n-3-ilo H 7-dimetilamino 1086 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1087 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1088 etilo n-butUo OH H 3,4-metllendioxlfenilo H 7-dimetilamino 1089 etHo n-buUlo OH H 4-metoxffenilo H 7-dimetilamino 1090 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1091 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetllamlno J O ?? 1092 n-buülo n -butilo OH H H 7-dimetilamino 1083 n-buülo n-buülo OH H H 7-dimetilamino 1094 n-butllo n-butilo OH H Y4 H 7-dimetilamino 1095 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1096 n-bulllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino O ro o ?? L71 1104 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamina 1105 n-butilo n-butilo OH H 5-piperonilo H 7-dimetilamino 1106 n-butilo n-butilo OH H 3-hidroxifenilo H 7-dimetllamino 1107 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1106 n-butilo n-bublo OH H 3-piridilo H 7-dimetilamino 1109 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1110 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1— ' I— ¦ O Ul O Ul 1111 n-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1112 n-butilo n-butilo OH H 4-piridilo H 7-dimetilamino 1113 n-buOlo n-buülo OH H H 7-dimetilamino 1114 n-butilo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-metilamino 1115 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-dimetilamino 1116 etilo n-butilo OH H 3-tolilo H 7-dimetilamino 1117 etilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1118 etilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-hidroxifenilo H 7-dimetilamino o V J O 1119 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1120 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1121 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1122 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1123 n-butllo n-butllo OH H fenilo H 7-dimetilamino 1124 n-butllo n-butllo OH H 3-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1125 etilo n-butilo OH H 3-cloro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino o ?? 1126 etilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1127 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1126 n-butilo n-butilo OH H 3-cloro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1129 n-butito n-butilo OH H 4-fluúrofenilo H 7-dimetilamino 1130 n-butilo n-butilo OH H 3-cloro-4-fluorofenilo H 7-dimetilamino 1131 etilo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1132 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1133 n-butllo n-butilo OH H 4-cianometilfenilo H 7-dimetllamino 1134 etilo n-buWo OH H H 7-dlmetllamino 1135 p-butilo n-butilo OH H 3,4-dimetoxifenilo H 7-dimetilamino 1136 n-butik> n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1137 n- utilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 9-(2',2'-dimetilhidrazino) 1138 p-butilo n-butllo OH H H 7-dlmetilamino 1139 n-buUlo n-bufilo OH H 3,4-difluorofenilo H 7-dimetilamino 1140 n- utUo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-(2',2'-dimetilhidrazino) 1141 n-buMlo n-butllo OH H 4-fluorofenilo H 7-etilmetilamjno 1142 n-butilo n-butllo OH H H 7-dlmetilamino O ?? ?? 1143 n- uttlo n-butilo H OH H 3-fluoro-4- 7-dlmetilamino metoxi-fenilo 1144 n-butllo n-butilo OH H 5-piperonilo H 7-dimetilamino 1145 n-butilo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H 9-dimetilamino 1146 n-buülo n-butilo OH H H 7-d¡metilamino 1147 n-butllo n-butllo OH H 3-metoxifenilo H 7-dletllamlno 1148 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H sal de fluoruro de dimetilsulfonlo 1149 n-butllo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-etllamino 1150 n-butllo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-etilmetilamino 1151 n-butllo etilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino r \ O Ul ?? 1152 n-butHo n-butUo OH H fenilo H 7-(etoximetil) metilamino 1153 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-metilamino 1154 n-butik) n-butlo OH H 3-metoxifenilo H 9-metoxi 1155 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-metilo 1156 n-butMo n-butüo OH H 4-fluorofenilo H 7-metilmercapto 1157 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-fluoro; 9-dimetilamino 1158 n-buWo n-bulilo OH H Sal de clorhidrato de H 7-metoxi 4-piridinilo 1159 n-butllo n -butilo OH H fenilo H 7-dimetilamlno 1160 n-butilo n-buMo OH H 4-fluorofenilo H 7-dietilamino 1161 n-butllo n-bulllo OH H 3,5-dicloro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1162 n-butik) n-buUlo OH H fenilo H 7-dimelilamino ?? ?? 1163 n-butilo n-butilo OH H 3-(dimetilamino)fen¡lo H 7-metoxi 1164 n-butllo n-butilo OH H 4-pirídinilo H 7-metoxi 1165 n-butilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1166 n-buUlo n-butilo OH H 3-hidroxifenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1167 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1168 n-buUlo n-butilo OH H 4-hidroxifenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1169 n-butilo n-butilo OH H fenilo H 8-dimetilamino 1170 n-buUlo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-etllpropllamlno 1171 n-butllo n-butilo OH H 4-(tritrifluorometil- H 7-dlmetilamlno sulfoniloxi)fenilo 1172 n-butllo n-butilo OH H 4-piridinilo H 7-metoxl 1173 n-butllo n-butllo OH H 4-fluorofenilo H 7-etilpropilamino 1174 etilo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-fenilo \ J t o ?? 1175 etilo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-metilsulfonilo 1176 n-butllo n-butllo OH H 4-fluorofenilo H 9-fluoro 1177 n-butilo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-butilmetilamino 1178 n-butilo n-butilo OH H 3-(trifluorometil- H 7-dimetilamlno sulfoniloxi)fenilo 1179 n-butllo n-butilo OH H fenilo H 8-metoxi 1180 n-bulllo n-butfo OH H fenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1181 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-butilmetilamino 1182 n-butilo n-butilo OH H 4-(dimetilamino)fenilo H 7-metoxi 1183 n-butilo n-butilo OH H 3-metoxifenilo H 7-fluoro 1184 n-butilo n-butlo OH H 4-fluorofenilo H 7-fluoro; 9-fluoro 1185 n-butlk) n-butlto OH H 4-fluorofenilo H 7-fluoro 1186 n-buUlo n-butilo OH H fenilo H 7-fluoro; 9-fluoro 1187 n-bullk> n-bulilo OH H 4-fluorofenilo H 7-metilo J O 1/1 (JI 1188 n-butllo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1189 n-butilo n-butilo OH H 3,4-difluorofenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1190 n-butllo n-butilo OH H 2-bromofenilo H 1191 n-butilo n-butilo OH H 4-(d¡metilam¡no)fenilo H 7-hidroxi 1192 n-butilo n-butllo OH H 3-(dimetilamino)fenilo H 7-hidroxl 1193 n-butilo n-butilo OH H 4-(2-(2-met¡lpropil)fenilo H 7-dimetilamino J ro O ?? (Jl 1194 p-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1195 n-butilo n-butiJo OH H 4-metoxifénilo H 7-(4'-fnetilpiperazin-1 -ilo) 1196 n-butilo n-butilo OH H H 7-metoxi R3+R4= R3+R4= 1197 n-butllo etilo fénilo H 7-(N-metilformamido) 0X0 0X0 1198 n-butilo n-butilo OH H 4-(plridínll-N-oxido) H 7-metoxl 1199 n-butilo n-butllo OH H H 7-dlmelilamlno 1200 n-butllo n-butilo H OH H fenllo 7-dimetilamino 1201 n-butilo n-butilo OH H H H 7-metllo 1202 n-butilo n-butAo OH H H 7-metoxl ?? ?? 1203 n-butilo n-butilo OH H 5-piperazinilo H 7-t4,-tert-butilfen¡lo) 1204 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-metoxi 1205 n-butilo etilo OH H H 7-dimetilamino 1206 p-buUlo n-butilo OH H ? . H 7-dimetilamino 1207 n-butllo n-butilo OH H 3,5-didorofenilo H 7-dimetilamino 1208 n-butflo n-butilo H H 4-metoxif nik) H 7-dimetilamino 1209 n-buiilo n-butilo acetoxi H fenilo H 7-dimetilfenilo 1210 n-butilo etilo OH H 2-(dimetilamino)fen¡lo H 7-dimelllamino 1211 etilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1212 n-buttlo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H 9-(4'-morfolino) 3-fluoro-4- 1213 n-butllo etilo H OH H 7-dimetilamlno metoxi-fenilo 1214 n-butilo etilo OH H fenilo H 7-(N-metilformamido) 1215 n-butilo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H 9-metilmercapto 1216 etilo n-butilo OH H 5-plperanilo H 7-bromo 1217 n-butllo n-butllo OH H 4-carboxifenilo H 7-dlmetilamino 1218 n-butllo n-butllo OH H 4-metoxifenilo H 9-metllsulfonllo 1219 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1220 n-butllo n-butilo OH H 3-metoxlfenllo H 7-lsopropilamlno '? J ?? ?? 1221 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetllamino 1222 n-butilo n-butllo OH H 3-metoxifenilo H 7-etilamino B-bromo; 1223 n-butilo n-butilo OH H fenilo H 7-metilamino 1224 n- utllo n-butilo OH H 3-nutrofenllo H 7-fluoro 1225 n-butllo etilo OH H 3-metilfenilo H 7-dimetilamino 1226 etilo n-butilo OH H 5-plperonilo H 7-bromo 1227 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 7-(ter1-butllamlno) 8-bromo; 1228 n-butllo n-butilo OH H 2-pirrolllo H 7-dimetilamino 1229 n-butilo n-butilo OH H 3-doro-4-t)idrowfenilo H 7-dimetllamlno 9-dimetilamino; 1230 n-butllo n-butilo OH H fenilo H 7-fluoro 1231 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1232 n-butllo n-butik) H OH 3-tlofenilo H 9-dimetilamino 1233 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1234 n-butllo n-butllo OH H 6J H 7-dimetllamlno O ?? ?? 1235 n-butllo n-butllo OH H . H 7-dimetilamino 1236 n-butllo n-butilo OH H 4-(bromometil)fen¡lo H 7-dimetilamino 1237 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1238 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetllamino 123T n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1240 n-butllo n-butilo OH H 4-metoxl-3-metlfenilo H 7-dimelilamlno 1241 n-butllo n-butllo OH H 3-(dlmetilamino-metil)fenilo H 7-dimetllamino 1242 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1243 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1244 n-butllo n-butllo OH H 3-metoxifsnllo H 7-(1'-metilhidrazido) \ J ?? ?? 1245 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1246 n-butilo n-butilo OH H 4-<bromometil)fenilo H 7-dimetilamino 1247 n-butllo n-buUlo OH H H 7-dimetilamino 1248 n-butilo n-buUlo OH H H 7-dimetilamino 1249 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1250 n-buUlo n-butilo OH H 3-(dimetilamlno-metil)fenilo H 7-dimetilamlno 1251 n-butilo n-butllo OH H 1-naftilo H 7-dimetilamlno 1252 n-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1253 n-butllo n-butllo OH H H 7-dimetilamino \ J O (J1 Br 1254 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino r 1255 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1256 n-butilo n-butilo OH H 3-nltrofenilo H 7-dimetilamino 8-bromo; 1257 n-butilo n-butilo OH H fenllo H 7-dimetilamino 1258 n-butilo n-butUo OH H 4-fluorofenllo H 9-(tert-but¡lam¡no) 1259 etto n-butilo H OH H fenilo 7-dimetilamino 1260 etilo n-butilo OH H 3-hidroxifenilo H 7-dimetilamino 1261 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1262 n-butilo n-butik) OH H 2-tíofenHo H 7-dimetllamlno 1263 n-butllo n-butilo OH H 5-plperonilo H 7-bromo 1264 n-butllo n-butllo OH H 4-fluorofenilo H 7-isoproDilamino 1265 n-butllo n-butilo OH H 4-nuorofenilo H 9-isopropilamino 1266 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino ^^OCH3 ?? ?? 1267 n-butilo etilo OH H 5-piperonilo H óster metílico de 7-carbox¡ 1266 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 126T n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1270 n -butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1271 n-buUlo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1272 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1273 n-butllo n-bulllo OH H H 7-dimetilamino ?? o ?? 1280 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1281 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1282 etilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1283 n-butilo n-butllo OH H 4-h¡drox¡metilfenilo H 7-dimetilamino 1284 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 9-etilamino 1285 n-butilo etilo OH H Fenilo H 7-dimetilamino 1286 n-butilo n-butilo OH H VYF CF¿C¾- H 7-dimetilamino 1287 n-butilo etilo OH H 4-hidroxifenilo H 7-dimetilamino 1288 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1289 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino v J O K J \ J M O Ul 1302 n-butilo n-butilo OH H 3-hidroxifenilo H 9-hidroxi 1303 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1304 n-butilo n-butllo OH H 3-metoxifenilo H 7-tert-butilamino 1305 n-butilo n-butilo OH H 4-fluorofenilo H 9-metilamino 1306 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1307 n-bulilo n-butilo OH H H 4-meto-xifenilo 9-(4'-morfolino) 1308 etilo n-butilo OH H H 7-dimelilamino 1309 n-butilo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H 9-fluoro 1310 etilo n-bulilo OH H lenilo H 7-amino 1311 n-butilo etilo OH H fenilo H 7-(hidroxilamino) 1312 n-butilo etilo OH H fenilo H 8-hexiloxi 1313 n-butilo etilo OH H fenilo H 8-etoxi 1314 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-(hidtoxílamíno) 1315 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-(hexiloxi) 1316 n-butllo etilo OH H fenilo H 8-hldroxi M O V j 1324 n -butilo n-butito OH H H 7-dimetilamino 1325 n -butilo n-butito OH H 4-((dietilamino)metil)fenilo H 7-dimetilamino 1326 n-butilo n-butib OH H H 7-dimetilamino 1327 n-butilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-hidroxi-5-yodofenilo H 7-dimetilamino 1328 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino CF3COz 1329 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino i44 J \ J 1335 n-butilo n-butib OH H ^0 H 7-dimetilamino 1336 n-butilo n-bulilo OH H H 7-dimetilamino 1337 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino r 133B n-butilo n-butilo OH H 4-metoxifenilo H 7-(4'-metilpiperazinilo) 1339 n-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino O UI 1340 n-butilo etilo OH H 5-piperonilo H 7-metilo 1341 n-butilo n-butilo acetoxi H 3-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1342 n-butilo n-butilo OH H 5-piperonilo H 7-(4'-fluorofenilo) 1343 etilo n-butilo OH H fenilo H 7-amino 1344 n-butilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1345 etilo n-butilo OH H fenilo H yoduro de 7-trimetilamonio 1346 etilo n-butilo OH H fenilo H 45. en la posición 8 1347 n-butilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H 7-dimetilamino 1348 ¡sobutilo isobutilo OH H fenilo H 7-dimetilamino 1349 eUlo n-butilo OH H fenilo H 7-dimetilamino 1350 n-butilo n-butilo OH H 3-fluoro-4-metoxifenilo H yoduro de 7-trimetilamonio \ J 1355 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1356 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamlno 1357 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1358 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino ^A^0^\J^P(CH2CH3)3 v y O Ul 1359 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 360 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1361 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1362 1363 1364 1365 ?? O ?? 1366 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1367 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1368 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino C J r (Jl o ?? 1378 n -butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1379 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1380 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetllamino ^^^^N(CH2CH3)3 1381 n-butiio n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1382 n-butilo n-bulilo OH H H 7-dime(ilamino ?? (Jl 1392 p-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1393 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino H 1394 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1395 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino ??? ??? O UI G 1405 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1406 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1407 p-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino f 1408 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimelilamino O V / 1422 ? -butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1423 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino H 1424 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino H 1" 1425 n-butllo n-butilo OH H H 7-dimetilamino ^N^^O^^^^NtCHzCHala IsJ en O ?? 1426 n-bulilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1427 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1426 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 142T n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino ^^N(C6H5)3 J 1430 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1431 n-butilo n-butilo OH H i . ' H 7-dimetilamino 1432 p-butilo n-butllo OH H H 7-dimetilamino 1433 n-buUlo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 0 ??? ??? v> J U) 1443 n- utilo n-butilo OH H (JÚ H 7-dimetilamino 1444 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetilamino 1445 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimelilamino 7- metoxl; 46 n-butilo n-bulllo OH H H 8- metoxi 1447 n-butilo n-butilo OH H H 7-dimetllamino 170 PEG= cadena de polímero de polietilenglicol, peso molecular = 3400 PEG= cadena de polímero de polietilenglicol, peso molecular = 3400 PEG= cadena de polímero de polietilenglicol, peso molecular C22 H23 N 03 S 387.543 C22 H23 N 03 S 387.543 C21 H24 03 S 356.486 H28 0 340.53 C22 H28 O S 340.53 C22 H28 04 S 388.528 C22 H23 03 S . C22 H29 03 S 743.089 C22 H28 02 S 356.529 C28 H41 N 03 S 471.704 C22 H27 I 02 S 458.425 C24 H30 03 S 430.565 C22 H25 N 04 S 403.543 C22 H25 N 04 S 403.543 . C28 H41 N 03 S 471.704 C28 H40 04 S 472.689 C24 H30 05 S 430.565 C36 H43 N 06 S 617.807 C22 H28 04 S 388.528 20 C24 H32 04 S 416.562 C22 H28 03 S 372.523 C22 H28 03 S 372.525 C23 H30 04 S 402.555 20 2 C22 H28 03 S2 404.555 C22 H26 2 03 S 624.322 C21 H24 03 S 356.486 C23 H30 04 S 402.555 023 H30 04 S 402.555 20 C18 H20 03 S 316.421 C18 H20 03 S 316.421 C22 H28 02 S 356.525 C18 H20 02 S 300.422 C22 H28 03 S 372.523 En otros compuestos de la presente invención, R5 y R6 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno y arílo substituido y no substituido con carbono en el anillo, tiofeno, pirídina, pirrol, tiazol, imidazol, pirazol, pirímidina, morfolina, N-alquilpiridinio, N-alquilpiperazinio, N-alquilmorfolinio o furano en el cual los substítuyentes son seleccionados de entre halógeno, hidroxilo, trihalogenoalquilo, alcoxi, amino, N-alquilamino, ?,?-dialquilamino, sales de amonio cuaternario, un puente de alquileno de C-| a C4 que tiene una sal de amonio cuaternario substituida en el mismo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarboniloxi y arílcarboniloxi, (0,0)-dioxialquileno, -[0(CH2)w]xX en donde x es 2 a 12, w es 2 ó 3 y X comprende halógeno o una sal de amonio cuaternario, tiofeno, pirídina, pirrol, tiazol, imidazol, pirazol o furano. El grupo arílo de R5 o R6 es preferiblemente felino, fenileno o benzenotríilo, es decir, puede ser no substituido, monosubstituido o disubstituido entre las especies que pueden constituir los constituyentes en el anillo de arílo de R5 o R6 están el flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi. isopropoxi, trimetilamonio (preferiblemente con un contraión de yoduro o cloruro), metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, formilo, acetilo, propanoilo, (N)-hexildímetilamonio, hexilentrímetilamonio, yoduro de tri(oxietileno) y yoduro de tetra(oxietilen)trimetilamonio, cada uno substituido en la posición p, la posición m o ambas del anillo de arílo. Otros substítuyentes que pueden estar presentes en un anillo de fenileno, benzeno triilo u otro anillo aromático incluyen 3,4-dioximetileno (anillo de 5 miembros) y 3,4-dioxietileno (anillo de 6 miembros). Entre los compuestos que han sido o que se puede demostrar que tienen propiedades inhibidoras de transporte de ácido biliar ileal deseables están aquellos en los cuales R5 o R6 se selecciona de fenilo, p-fluorofenilo, m-fluorofenilo, p-hidroxifenilo, m-hidroxifenilo, p-metoxifenilo, m-metoxifenilo, ?-?,?-dimetilaminofenilo, m-N,N-dimetilaminofenilo, I- p-(CH3)3-n'-fenilo, l'm- (CH3)3-N--fenilo, f m-íCHste-N'-C^C^-tOC^C^te-O-fenilo, p-(CH3)3- N--CH2CH2-(OCH2CH2)2-0-fenilo, f m-(NfN-dimetil-piperazinio)-N,)-CH2-(OCH2CH2)-0-fenilo, 3-metoxi-4-fluorofenilo, tienil-2-ilo, 5-clorotienil-2-ilo, 3,4-difluorofenilo, I" p-(N,N-dimetilpiperazinio)-(N,)-CH2-(OCH2CH2)2-0-fenilol 3- fluoro-4-metoxifenilo, -4-pirídinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, N-metil-4-pirídinio, I" N-metil-3-piridinio, 3,4-dioximetilenfenilo, 3,4-dioxietilenfenilo y p-metoxicarbonilfenilo. Los compuestos preferidos incluyen compuestos de 3-etil-3-butilo y 3-butil-3-butilo que tienen cada uno de los substituyentes de R§ preferidos anteriores en combinación con los substituyentes de RX mostrados en el Cuadro 1. Se prefiere particularmente que uno pero no ambos de R§ y R6 sea hidrógeno. Es especialmente preferido que R4 y R6 sean hidrógeno, que R3 y R5 no sean hidrógeno y que R3 y R5 sean orientados en la misma dirección en relación con el plano de la molécula, es decir, ambos en configuración Á o ambos en configuración ß. También se prefiere que, en donde R?, es butilo y R1 es etilo, entonces R1 tiene la misma orientación en relación con el plano de la molécula que R3 y R5.
En el Cuadro 1A se exponen listas de especies de R1/R2, R5/R6 CUADRO 1 A: GRUPOS R ALTERNATIVOS R R2 (RK)q etilo HO- Ph- 7-metilo n-propilo H- p-F-Ph- 7-etilo n-butilo m-F-Ph 7-isoprapilo n-pentilo p-CH30-Ph 7-tert-butilo n-hexilo 7-OH iso-propilo m-CH30-Ph 7-OCH3 iso-butilo p-(CH3)2N-Ph 7-0(isopropilo) iso-pentilo m-(CH3)2N-Ph 7-SCH3 CH2C(=0)C2H5 G, p-(CH3)3-N+-Ph- 7-SOCH3 CH2CC2H5 G. m-(CH3)3-N+-Ph- 7-S02CH3 CH2CH(OH)C2H5 I*. p-ÍCHaJs-N^-CHzCH^ 7-SCH2CH3 CH20-(4-picolina) (OCH2CH2)2-0-Ph- 7-NH2 G. m-(CH3)3-N+-CH2CH2- 7-NHOH (OCH2CH2)2-0-Ph- 7-NHCH3 G. P-(N,N- 7-N(CH3)2 dimetilpiperazin)- 7-N+(CH3)3. r (N CH2-(OCH2CH2)2-0- 7-NHC(=0)CH3 Ph- 7-N(CH2CH3)2 G, m-(N,N- 7-NMeCH2C02H dimetilpiperazin)- 7-N+(Me)2CH2C02H, G (N CH2-(OCH2CH2)2-0- 7-(N)-morfolina Ph- 7-(N)-azetidina m-F, p-CH30-Ph- 7-(N)-N-metilazetidio, 3,4,dioximetilen-Ph 7-(N)-pirrolidona m-CH30-. p-F-Ph- 7-(N)-N-metilpirrolidinio, G 4- piridina 7-(N)-N-morfoliniot G N-metil-4-piridinio, G 7-(N)-N'-metilpiperazin 2-piridina 7-(N)-N'-dimetilpiperazinio, G p-CH302C-Ph 7-NH-CBZ tienil-2-ilo 7-NHC(0)C5Hl1 5- CI-tienil-2-ilo 7-NHC(0)CH2Br 3,4-difluoro 7-NH-C(NH)NH2 m-F, P-CH30-Ph 7-(2)-tiofeno 8-metilo 8-etilo 8-isopropilo 8-tert-butilo 8-OH 8-OCH3 8-0(¡sopropilo) 8-SCH3 8-SOCH3 8-SO2CH3 8-SCH2CH3 8-NHCH3 8-N(CH3)2 8-N+(CH3)3. G 8-NHC(=0)CH3 8-N(CH2CH3)2 8-NMeCH2C02H 8- +(Me)2CH2C02H, 8-(N)-morfolina 8-(N)-azetidina 8-(N)-N-metilazetidio,L 8-(N)-pirrolidona 8-(N)-N-metilpirrolidinio, 8-(N)-N-morfolinio, G e-ÍNJ-N'-metilpiperazin 8-{N)-N'-dimetilpiperazinio, r 8-NH-CBZ 8-NHC(0)C5Hn 8-NHC(0)CH2Br 8-NH-C(NH)NH2 8- (2}-tiofeno 9- metilo 9-etilo 9-isopropilo 9-tert-butilo 9-OH 9-OCH3 9-0(isopropilo) 9-SCH3 9-SOCH3 9-SO2CH3 9-SCH2CH3 9-NHz 9-NHOH 9-NHCH3 9-N(CH3)2 9-N*(CH3)3. r 9-NHC(=0)CH3 9-N(CH2CH3)2 9-NMeCH2C02H 9-N+(Me)2CH2C02H, I" 9-(N)-morfolina 9-(N)-azetidina 9-(N)-N-metilazetidio, I. 9-(N)-pirrolidona 9-(N)-N-metilpirrolidinio, G 9-(N)-N-morfolinio, G 9-(N)-N'-metilpiperazin 9-{N)-N'-dimetilpiperazinio, I' 9-NH-CBZ 9-(2)-tiofeno 7-SCH3, 8-OCH3 6-OCH3, 7-OCH3. 8-OCH3 Otros compuestos preferidos de la presente invención comprenden una estructura de centro que tienen dos o más estructuras de benzotiepina farmacéuticamente activas como se describió antes, covalentemente unidas a la porción de centro a través de enlaces funcionales. Dichas estructuras de benzotiepina activas preferiblemente comprenden: (Fórmula DIV) o: (Fórmula DIVA) en donde R1 , R2, R3, R4, R6, R5. R6, R7, R8, X. q y n son como se definió antes, y R55 es ya sea un enlace covalente o aríleno. La porción del núcleo puede comprender alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, polialcanodiilo, alcoxidiilo, poliéterdiilo, polialcoxidiilo, carbohidrato, aminoácido y péptido, poiipéptido, en donde alcanodiilo, alquenodiilo, alquilodiilo, polialcanodiilo, alcoxidiilo, policeterdiilo, polialcoxidiilo, carbohidrato, aminoácido y péptido, poiipéptido opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8, S, SO, SO2 S+R7R8, PR7, P+R7R8, fenileno, heterociclo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario o arílo, en donde alcanodiilo, alquenodiilo, alquinodiilo, polialcanodiilo, alcoxidiilo, poliéterdiilo, polialcoxidiilo, carbohidrato, aminoácido, péptido y poiipéptido pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arílo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, arílalquilo, halógeno, oxo. OR 3, NR13R14, SR13, S(0)R13, SO2R13. SO3R13, NR130R14, NRl3NRl4Rl5t N02. C02R13. CN, OM, SO20 , S02NRl3Rl t C(0)NRl3Rl4f C(0)OM, COR , P(0)R 3R14, P+R13R14R15A_F P(0R13)0R14, S+R13R14A- Y N+R9R11 R12A-; en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arílo, halógenoalquilo, cicloalquílo y heterociclo pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR7. NR7R8, SR7, S(0)R7, SO2R7. SO3R7, CO2R7. CN, oxo, CONR^e, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arílo, cicloalquílo, heterociclo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8A" y P(0)(0R7)0R8, y en donde dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arílo. halógenoalquilo, cicloalquílo y heterociclo opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A", S, SO, SO2, S+R A", PR7, P(0)R7, P+R7R8A- O fenileno. Las porciones de núcleo ilustrativas incluyen: RZ7 en donde: R25 se selecciona del grupo que consiste de C y N, y R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que — N — , =N — , —O— , — S— , — S— , -CHj- , en donde R26, R29. R30 y R32 se seleccionan independientemente de alquilo, alquenilo, alquilarílo, arilo, arílalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo, A" es un anión farmacéuticamente aceptable y k = 1 a 10. En los compuestos de la Fórmula DIV, R20, R21, R22 en las Fórmulas Dll y Dlll, y R23 en la Fórmula Dlll se pueden unir a cualquiera de sus posiciones 6, 7, 8 ó 9 a R 9. En los compuestos de la Fórmula DIVA, se prefiere que R55 comprenda una porción fenileno unida a una posición m o p de la misma a En otra modalidad, una estructura de base de porción de núcleo, R19 como se discute aquí en las fórmulas Dll y Dlll puede ser substituida en forma múltiple con más de cuatro unidades de benzotiepina activas colgantes, es decir, R^O, R21 t R22 y R23 como se discutió anteriormente, a través de grupos funcionales múltiples dentro de la estructura de base de la porción de núcleo. La unidad de estructura de base de porción de núcleo, R19, puede comprender una unidad de porción de núcleo individual, multfmeros de la misma, y mezclas multiméricas de las diferentes unidades de porción de núcleo que aquí se discuten, es decir, solas o en combinación. El número de unidades de estructura de base de porción de núcleo individuales pueden variar de alrededor de uno a aproximadamente 100, preferiblemente de alrededor de uno a aproximadamente 80, muy preferiblemente de alrededor de uno a aproximadamente 50 y muy preferiblemente aún de alrededor de uno a aproximadamente 25. El número de puntos de unión de unidades de benzotiepina activas colgantes similares o diferentes dentro de una sola unidad de estructura de base de porción de núcleo puede estar en la escala de alrededor de uno a aproximadamente 100, preferiblemente de alrededor de uno a aproximadamente 80, muy preferiblemente de alrededor de uno a aproximadamente 50 y muy preferiblemente aún de alrededor de uno a aproximadamente 25. Dichos puntos de unión pueden incluir enlaces de C, S, O, N, o P dentro de cualesquiera de los grupos comprendidos por la definición de R19. Las porciones de benzotiepina más preferidas que comprende R20, R21, R22 y/o R23 se conforman a las estructuras preferidas como se indicó anteriormente para la Fórmula I. El carbono 3 en cada porción de benzotiepina puede ser aquirai, y los substituyentes R1 , R2, R3, R4, R5 y Rx se pueden seleccionar de los grupos preferidos y combinaciones de substituyentes como se describió anteriormente. Las estructuras de núcleo pueden comprender, por ejemplo, poli(oxialquileno) o oligo(oxialquileno), especialmente poli- u oligo(oxietileno) o poli- u oligo(oxipropileno).
Dosis, formulaciones v vías de administración Los compuestos inhibidores de transporte de ácido biliar ileal de la presente invención se pueden administrar para la profilaxis y tratamiento de enfermedades hiperiipidémicas o condiciones hiperlipidémicas por cualesquiera medios, preferiblemente oral, que producen el contacto de estos compuestos con su sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en el íleo de un mamífero, por ejemplo, un ser humano. Para la profilaxis o tratamiento de las condiciones a las que se hizo referencia anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden usar como el compuesto per se. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su solubilidad acuosa mayor en relación con el compuesto original. Dichas sales deben tener claramente un anión o catión farmacéuticamente aceptable. Dichas sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la presente invención cuando es posible, incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos tales como ácidos acético, benzensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico. metansulfónico, succínico, toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. La sal de cloruro es particularmente preferida para propósitos médicos. Las sales de base farmacéuticamente aceptables adecuadas incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio y sales alcalino férreas tales como sales de magnesio y calcio. Los aniones de la definición de A~ en la presente invención son desde luego también requeridas para ser farmacéuticamente aceptables y también se seleccionan de la lista anterior. Los compuestos de la presente invención se pueden presentar con un vehículo aceptable en forma de una composición farmacéutica. El vehículo, desde luego, debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser deletérea al receptor. El vehículo también puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto como una composición de una dosis, por ejemplo, una tableta, que puede contener de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Otras substancias farmacológicamente activas también pueden estar presentes, incluyendo otros compuestos de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar por cualquiera de las técnicas bien conocidas de farmacia, que consisten esencialmente de mezclar los componentes. Estos compuestos se pueden administrar por cualesquiera medios convencionales disponibles para usarse junto con compuestos farmacéuticos, ya sea como compuestos terapéuticos individuales o como una combinación de compuestos terapéuticos. La cantidad de compuesto que se requiere para lograr el efecto biológico deseado, desde luego, dependerá de un número de factores tales como el compuesto específico escogido, el uso para el cual se pretende y el modo de administración, así como la condición clínica del receptor. En general, una dosis diaria puede estar en la escala de alrededor de 0.3 a aproximadamente 100 mg/kg peso corporal/día, preferiblemente de alrededor de 1 mg a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal/día, muy preferiblemente de alrededor de 3 a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal/día. Esta dosis diaria total se puede administrar al paciente en una sola dosis, o en subdosis múltiples proporcionales. Las subdosis se pueden administrar de 2 a 6 veces al día. Las dosis pueden estar en forma de liberación sostenida efectivas para obtener resultados deseados. Las formulaciones de dosis unitaria oralmente administrables, tales como tabletas o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg de compuesto de benzotiepina, preferiblemente de alrededor de 1 a aproximadamente 75 mg de compuesto, muy preferiblemente de alrededor de 10 a aproximadamente 50 mg de compuesto. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, los pesos anteriormente indicados se refieren al peso del ión de benzotiepina derivado de la sal. La administración oral de un inhibidor de transporte de ácido biliar iieal de la presente invención puede incluir formulaciones, como es bien sabido en la técnica, para proveer liberación prolongada sostenida de un fármaco al tracto gastrointestinal por cualquier número de mecanismos. Estos incluyen, pero no se limitan a liberación sensible al pH de la forma de dosis basada en el pH variable del intestino delgado, desgaste lento de una tableta o cápsula, retención en el estómago basado en las propiedades físicas de la formulación, bioadhesión de la forma de dosis del revestimiento mucoso del tracto intestinal o liberación enzimática del fármaco activo de la forma de dosis. El efecto petendido es prolongar el período en el cual la molécula de fármaco activa es administrada al sitio de acción (el íleo) por manipulación de la forma de dosis. De esta manera, las formulaciones de liberación controlada revestidas con capa entérica están dentro del alcance de la presente invención. Los revestimientos entéricos adecuados incluyen ftalato-acetato de celulosa, ftalato-acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros amónicos de ácido metacrílico y éster metílico de ácido metacrílico.
Cuando se administra por vía intravenosa, la dosis, por ejemplo, puede estar en la escala de alrededor de 0.1 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 1.0 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de alrededor de 0.25 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0.75 mg/kg de peso corporal, muy preferiblemente de alrededor 0.4 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 0.6 mg/kg de peso corporal. Esta dosis se puede administrar convenientemente como una infusión de alrededor 10 ng/kg de peso corporal a aproximadamente 100 ng/kg de peso corporal por minuto. Los fluidos de infusión adecuados para este propósito pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 0.1 ng a aproximadamente 10 mg, preferiblemente de alrededor de 1 ng a aproximadamente 10 mg por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 10 mg del compuesto de la presente invención. Así, las ampolletas para inyección pueden contener, por ejemplo, de alrededor de 1 mg a aproximadamente 100 mg. Las composiciones farmacéuticas de confomidad con la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, rectal (por ejemplo, sublingual), y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y severidad de la condición que esté siendo tratada y de la naturaleza del compuesto particular que se esté usando. En la mayoría de los casos, la vía preferida de administración es oral.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse en unidades discretas, tales como cápsulas, sacos, trociscos o tabletas, cada una conteniendo una cantidad predeterminada de por lo menos un compuesto de la presente invención; como un polvo o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite en agua o agua en aceite. Como se indica, dichas composiciones se pueden preparar por cualquier método adecuado de farmacia que incluya el paso de llevar a asociación el compuesto activo y el vehículo (que puede constituir uno o más ingredientes accesorios). En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente y estrechamente el compuesto activo con un liquido o un vehículo sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, configurar el producto. Por ejemplo, se puede preparar una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o gránulos del compuesto, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en una forma de flujo libre, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agente activo de superficie/dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración bucal (sublingual) incluyen trociscos que contienen un compuesto de la presente invención en una base saborízada, generalmente sacarosa, y acacia o tragacanto, y pastillas que contienen el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y acacia. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la presente invención. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también se puede efectuar por medio de inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Dichas preparaciones se pueden preparar de manera conveniente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de conformidad con la invención por lo general contendrán de 0.1 a 5% p/p de un compuesto que aquí se describe. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal se presenta preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Estos se pueden preparar mezclando un compuesto de la presente invención con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y después configurar la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicación tópica a la piel preferiblemente adoptan la forma de una pomada, crema, loción, pasta, gel, aspersión, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de los mismos. El compuesto activo está presente generalmente a una concentración de 0.1 a 15% p/p de la composición, por ejemplo, de 0.5 a 2%. La administración transdérmica también es posible. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos adaptados para permanecer en contacto estrecho con la epidermis del receptor durante un período prolongado. Esos parches contienen adecuadamente un compuesto de la presente invención en una solución acuosa opcionalmente regulada en su pH, disuelto y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es de alrededor de 1 % a 35%, preferiblemente de alrededor de 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto se puede suministrar desde el parche por electrotransporte o iontoforesis, por ejemplo, como se describe en Pharmaceutical Research. 3(6), 318 (1986). En cualquier caso, la cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con materiales de vehículo para producir una sola forma de dosis para administrarse variará dependiendo del hospedero tratado y el modo de administración particular. Las formas de dosis sólidas para administración oral que incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos anteriormente señalados comprenden uno o más compuestos de la presente invención mezclados por lo menos con un diluyente inerte tai como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosis también comprenden, como la práctica normal, substancias adicionales distintas a los diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosis también pueden coprender agentes reguladores de pH. Las tabletas y pildoras además se pueden preparar con revestimientos entéricos. Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como agua, tales composiciones también comprenden adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y de suspensión, así como agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida usando agentes de dispersión o sedimentación adecuados y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril e un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijados estériles se emplean convencionalmente como un solvente o un medio de suspensión. Para este propósito se puede emplear cualquier aceite fijado blando incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de agentes inyectables. Los vehículos farmacéuticamente aceptables comprenden todos los anteriores y similares. En terapia de combinación, la administración de inhibidor de transporte de ácido biliar ¡leal e inhibidor de HMG Co-A reductasa puede tener lugar secuencialmente en formulaciones separadas, o se puede lograr administrando simultáneamente en una formulación individual o en formulaciones separadas. La administración se puede lograr por vía oral, o por inyecciones intravenosa, intramuscular o subcutánea. La formulación puede estar en forma de un bolo o en forma de soluciones o suspensiones de inyección estériles isotónicas no acuosas. Estas soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos estériles o granulos estériles que tienen uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o un aglutinante tal como gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa, junto con uno o más de un lubricante, conservador, agente tensioactivo o dispersante. Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de una tableta, cápsula, suspensión o liquido. Las cápsulas, tabletas, etc., se pueden preparar por métodos convencionales bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica se hace preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una cantidad particular del ingrediente activo o ingredientes activos. Ejemplos de dosis unitarias son las tabletas o cápsulas. Estas, con ventaja, pueden contener uno o más inhibidores de transporte de ácido biliar ileal en una cantidad anteriormente descrita. En el caso de inhibidores de HMG Co-A reductasa, la escala de dosis puede ser de alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 500 mg o cualquier otra dosis, dependiendo del inhibidor específico, como se conoce en la técnica. Los ingredientes activos también se pueden administrar por inyección como una composición en la cual, por ejemplo, se puede usar una solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado. Una dosis diaria adecuada de cada inhibidor activo es una que logra el mismo nivel en el suero de la sangre que el producido por la administración oral como se describió antes. Los inhibidores activos además se pueden administrar por cualquier combinación doble de vía oral/oral, oral/parentéral o parenteral/parenteral. Las composiciones farmacéuticas para usarse en los métodos de tratamiento de la presente invención se pueden administrar en forma oral o por administración intravenosa. La administración oral de la terapia de combinación es preferida. La dosificación para administración oral puede ser con un régimen que requiera una sola dosis diaria o para dosis individuales cada tercer día, o para dosis múltiples separadas en todo el día. Los inhibidores que constituyen la terapia de combinación se pueden administrar simultáneamente, ya sea en una forma de dosis combinada o en formas de dosis separadas y diseñadas para administrarse por vía oral substancialmente en forma simultánea. Los inhibidores que constituyen la terapia de combinación también se pueden administrar en forma secuencial, con cualquier inhibidor que sea administrado por un régimen que requiera la ingestión por dos pasos. De esta menra, un régimen puede requerir la administración secuencial de los inhibidores con ingestión espaciada-aparte de los agentes activos separados. El periodo entre los pasos de ingestión múltiples puede variar de unos cuantos minutos a varías horas, dependiendo de las propiedades de cada inhibidor tal como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media en el plasma y perfil sinético del inhibidor, así como dependiendo de la edad y la condición del paciente. Los inhibidores de la terapia combinada ya sea que se administren en forma simultánea, substancialmente simultánea o secuencial pueden implicar un régimen que requiera la administración de un inhibidor por vía oral y el otro inhibidor por vía intravenosa. Ya sea que los inhibidores de la terapia combinada se administren por vía oral o intravenosa, separados o jutnos, cada uno de esos inhibidores estará contenido en una formulación farmacéutica adecuada de excipientes, diluyentes farmacéuticamente aceptables u otros componentes de formulaciones. Ejemplos de formulaciones farmacéuticamente aceptables adecuadas que contienen los inhibidores para administración oral se indicaron anteriormente.
Régimen de tratamiento El régimen de dosis para evitar, dar alivio de una condición de enfermedad que tiene hiperiipemia como un elemento de la enfermedad, por ejemplo, ateroesclerosis, o para mitigarla, o para proteger contra niveles elevados de colesterol en el plasma o la sangre o para tratar estos niveles, con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores. Estos incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y condición médica del paciente, la severidad de la enfermedad, la vía de administración, consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, farmacocinética y perfiles toxicológicos del compuesto particular empleado, ya sea que sé utilice un sistema de liberación de fármaco, y ya sea que el compuesto se administre como parte de una combinación de fármacos. De esta menra, el régimen de dosis realmente empleado puede variar ampliamente y por lo tanto desviarse del régimen de dosis preferido anteriormente indicado. El tratamiento inicial de un paciente que padece de una condición hiperlipidémica puede empezar con las dosis anteriormente indicadas. El tratamiento por lo general debe continuarse según sea necesario durante un periodo de algunas semanas a algunos meses o anos hasta que la condición de enfermedad hiperlipidémica haya sido controlada o eliminada. Los pacientes a los que se practica tratamiento con los compuestos o composiciones descritos aquí pueden ser rutinariamente monitoreados, por ejemplo, midiendo los niveles de LDL y de colesterol total en el suero por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica, para determinar la efectividad de la terapia de combinación. El análisis continuo de dichos datos permite la modificación del régimen de tratamiento durante la terapia por lo que se administran cantidades efectivas óptimas de cada tipo de inhibidor en cualquier punto en el tiempo, y por lo que la duración de tratamiento puede ser determinada también. De esta manera, el régimen de tratamento/programa de dosificación se puede modificar racionalmente durante el curso de la terapia de modo que la cantidad más baja de inhibidor de transporte de ácido biliar ¡leal e inhibidor de HMG Co-A reductasa que juntos muestran efectividad satisfactoria se administra, y de modo que la administración se continúa sólo mientras sea necesario para tratar exitosamente la condición hiperlipidémica. Una ventaja potencial de la terapia de combinación que aquí se describe puede ser la reducción de la cantidad de inhibidor de transporte de ácido biliar ¡leal, inhibidor de HMG Co-A reductasa o ambos, efectivos en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas tales como ateroesclerosis e hipercolesterolemia. Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar varios aspectos de la presente invención.
EJEMPLOS DE PROCEDIMIENTOS SINTETICOS PREPARACION 1 2-etil-2-fmesiloximetil)hexanal (1 ) A una solución fría (10°C) de 12.6 g (0.11 moles) de cloruro de metansulfonilo y 10.3 g (0.13 moles) de tríetilamina se añadió gota a gota 15.8 g de 2-etil-2-(hidroximet¡l)hexanal, preparado de acuerdo con el procedimiento que se describe en Chem. Ber. 98, 728-734 (1965), mientras se mantenía la temperatura de reacción por abajo de 30°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se enfrió con HCI diluido y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para dar 24.4 g de aceite color café.
PREPARACION 2 2-((2-benzoilf niltio)met¡n-2-etilhexanal 12) Una mezcla de 31 g (0.144 moles) de 2-mercaptobenzofenona, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en WO 93/16055, 24.4 g (0.1 moles) de 2-etil-2-(mesiloximetil)-hexanal (1 ), 14.8 g (0.146 moles) de tríetilamina y 80 mi de éter 2-metoxietílico se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vació en HCI 3N y se extrajo con 300 mi de cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó con 300 mi de NaOH al 10%, se secó sobre MgSC<4 y se concentró bajo vacio para remover éter 2-metoxietílico. El residuo se purificó por CLAR (10% de EtOAc-hexano) para dar 20.5 g (58%) de 2 como un aceite.
EJEMPLO 1 3-butil-3-etil-5-fenil-2.3-dihidrobenzotiepina (3). cis-3-butil-3-etll-5-fenil- 2.3-dih¡drobenzotiepin-<5H -ona (4a v trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2.3- dihldro-benzotiBDin-f5H¾4-ona (4b> Una mezcla de 2.6 g (0.04 moles) de polvo de zinc, 7.2 g (0.047 moles) de TÍCI3 y 80 mi de éter dimetílico de etilenglicol anhidro (DME) se mantuvo a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de 3.54 g (0.01 moles) de 2 en 30 mi de DME en 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se mantuvo a reflujo durante 2 horas y se enfrió antes de vaciarse en salmuera. El compuesto orgánico se extrajo en cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR (hexano) para dar 1.7 g (45%) de 3 como un aceite en la primera fracción. La segunda fracción se desechó y la tercera fracción se purificó por CLAR (hexano) para dar 0.07 g (2%) de 4a en la primera fracción y 0.1 g (3%) de 4b en la última fracción.
EJEMPLO 2 1.1 -dióxido de cís-3-but¡l-3-et¡l-5-fenil-2.3-d¡hidro-benzotiep¡n-f 5H¾4-ona (5a v 1.1 -dióxido de trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2.3-dihidro-benzotiepin- (5H)4-ona A una solución de 1.2 g (3.5 mmoies) de 50-60% MCPBA en 20 mi de cloruro de metileno se añadió 0.59 g (1.75 mmoies) de una mezcla de 4a y 4b en 10 mi de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas. Se añadieron 1.2 g adicionales (1.75 mmoies) de MAPBA al 50-60% y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas adicionales, después se trituró con 50 mi de NaOH al 10%. El sólido insoluble se filtró. La capa de cloruro de metileno del filtrado se lavó con salmuera, se filtró sobre MgSC^, y se concentró bajo vacio. El jarabe residual se purificó por CLAR (5% de EtOAc-hexano) para dar 0.2 g (30%) de 5a como un aceite en la primera fracción y 0.17 g (26%) de 5b como un aceite en la segunda fracción.
EJEMPLO 3 1.1 -dióxido de (31.4a.5b) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-2.3.4.5- tetrahldrobenzotiepina. (6a¾. 1.1 -dióxido de (3a.4b.5ai 3-butil-3-etit-4- hidroxi-5-ffenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina ( b). 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-feriil-2.3.4.5-tetrah¡drobenzotiep¡na f6c¾. v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bi 3-butil-3-etlM-hidroxi-5-ff nil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (6d) A. Reducción de 5a v 5b con borhidruro de sodio A una solución de 0.22 g (0.59 mmoies) de 5b en 10 mi de etanol se añadió 0.24 g (6.4 mmoies) de borhidruro de sodio. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró bajo vacío para remover etanol. El residuo se trituró con agua y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se extrajo sobre gS04 y se concentró bajo vacío para dar 0.2 g de jarabe. En un experimento separado. 0.45 g de 5a se trató con 0.44 g de brohídruro de sodio en 10 mi de etanol y se trató como se describió antes para dar 0.5 g de jarabe que fue idéntico a los 0.2 g de jarabe obtenidos anteriormente. Estos dos materiales se combinaron y se purificaron por CLAR usando 0% de EtOAc-hexano como eluyente. La primera fracción fue 0.18 g (27%) de 6a como un jarabe. La segunda fracción fue 0.2 g (30%) de 6b como un jarabe también. La columna después se eluyó con 20% de EtOAc-hexano para dar 0.077 g (11%) de 6c en la tercera fracción como un sólido. La recristalización a partir de hexano dio un sólido, p.f. 179-181 °C. Finalmente, la columna se eluyó con 30% de EtOAc-hexano para dar 0.08 g (12%) de 6d en la cuarta fracción como un sólido. La recristalización a partir de hexano dio un sólido, p.f. 160-161 °C.
B. Conversión de 6a a 6c v 6d con NaOH v CTF A una solución de 0.29 g (0.78 mmoles) de 6a en 10 mi de CH2CI2, se añadieron 9 g de 40% NaOH. La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente y se añadió una gota de catalizador de transferencia de fase (CTF) de Aliquat-336 (cloruro de metiltricaprililamonio). La mezcla se agitó durante 0.5 horas a temperatura ambiente antes de tratarse con 25 mi de cristales de hielo, después se extrajo con CH2CI2 (3x10 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para recuperar 0.17 g de una película incolora. Los componentes de esta mezcla se separaron usando una CLAR y se eluyeron con EtOAc-hexano para dar 12.8 mg (4%) de 2-(2-benzilfenilsulfonilmetil)-2-etilhexenal en la primera fracción, 30.9 mg (11%) de 6c en la segunda fracción y 90.0 mg (31%) de 6d en la tercera fracción.
Oxidación de 6a a 5b A una solución de 0.20 g (0.52 mmoles) de 6a en 5 mi de CH2CI2 se añadió 0.23 g (1.0 mmoles) de clorocromato de piridinio. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, después se trató con 0.23 g adicionales de clorocromato de piridinio y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción obscura se vació en una frita de filtro de cerámica que contenía gel de sílice y se eluyó con CH2CI2. El filtrado se concentró bajo vacío para recuperar 167 mg (87%) de 5b como un aceite incoloro.
EJEMPLO 4 A una solución de 5.13 g (15.9 mmoles) de 3 en 50 mi de CH2CI2 se añadió 10 g (31.9 mmoles) de 50-60% MCPBA (ácido m- cloroperoxibenzoico) en porciones produciendo un reflujo suave y la formación de un sólido blanco. La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche bajo N2 y se trituró con 25 mi de agua seguido de 50 mi de solución NaOH al 10%. El compuesto orgánico se extrajo en CH2CI2 (4x20 mi). El extracto de CH2CI2 se secó sobre MgS04 y se evaporó a sequedad para recuperar 4.9 g (87%) de un aceite viscoso opaco.
EJEMPLO 5 (1aa.2b.8ba) 4.4-dióxido de 2-butil-8b-fenil-1a.2.3.8b-tetrahidro- benzotiepinl4. 5-bloxlreno (8a) (1aá.2a.8ba) 4.4-di6xído de 2-butíl-2-etil- 8b-fenil-1a.2.3.8b-tetrahidro-benzotiepin G4. 5-bloxireno (8b) A 1.3 g (4.03 moles) de 3 en 25 mi de CHCI3 se añadió en porciones 5 g (14.1 mmoles) de 50-60% MCPBA produciendo una exoterma ligera. La mezcla de reacción se agitó bajo N2 durante la noche y después se mantuvo a reflujo durante 3 horas. La suspensión blanca insoluble se filtró. El filtrado se extrajo con carbonato de potasio al 10% (3x50 mi), una vez con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró bajo vacío para dar 1.37 g de aceite amarillo claro. La purificación por CLAR dio 0.65 g de producto cristalino. Este producto es una mezcla de dos isómeros. La trituración de este producto cristalino en hexano recuperó 141.7 mg (10%) de un producto cristalino blanco. Este isómero se caracterizó por RMN y espectro de masa para ser el isómero 8a (1aa,2b,8ba). El filtrado con hexano se concentró bajo vacío para dar 206 mg de película blanca que es una mezcla de 30% de 8a y 70% de 8b por RMN.
EJEMPLO 6 1.1 -dióxido de cls-3-butii-3-etil-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-benzotieDÍna (9a). dióxido de trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (9b . v 1.1 -dióxido de 3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-ciclohexilidina-2.3,4.5- tetrahidrobenzotiepina (10) A una mezcla de 0.15 g (0.4 mmoles) de una mezcla de 3:7 de 8a y 8b se disolvió en 15 mi de MeOH en un recipiente Fisher/Porter de 3 onzas, después se añadió 0.1 g de catalizador de Pd/C al 10%. est mezcla se hidrogenó a 70 psi de H2 durante 5 horas y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad bajo vaío para recuperar 0.117 g de un aceite incoloro, este material se purificó por CLAR eluyendo con EtOAc-hexano. La primera fracción fue de 4.2 mg (3%) de 9b. La segunda fracción, 5.0 mg (4%), fue una mezcla de 50/50 de 9a y 9b. La tercera fracción fue de 8.8 mg (6%) de 6a. La cuarta fracción fue de 25.5 mg (18%) de 6b. La quinta fracción fue de 9.6 mg (7%) de una mezcla de 6b y un producto que se creía que era 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-4,5-dihidroxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina basado en espectro de masa. La sexta fracción fue de 7.5 mg (5%) de una mezcla de 6d y uno de los isómeros de 10, 10a.
EJEMPLO 7 En otro experimento, un producto (3.7 g) de epoxidación de 3 con exceso de MCPBA en CHCI3 bajo reflujo expuesto al aire se hidrogenó en 100 mi de metanol usando 1 g de catalizador de Pd/C al 10% y 70 psi de hidrógeno. El producto se purificó por CLAR para dar 0.9 g (25%) de 9b, 0.45 g (13%) de 9a, 0.27 g (7%) de 6a, 0.51 g (14%) de 6b, 0.02 g (1%) de 6c, 0.06 g (2%) de un isómero de 10, 10a y 0.03 g (1%) de otro isómero de 10, 10b.
EJEMPLO 8 2-ff2-benzoiHenilt¡o)meti»butiraldehído (11) A una solución enfriada con baño de hielo de 9.76 g (0.116 moles) de 2-etilacroleina en 40 mi de THF seco se añadió 24.6 g (0.116 moles) de 2-mercaptobenzofenona en 40 mi e THF seguido por 13 g (0.128 moles) de trietilamina. La mezcla de reacción se gitó a temperatura ambiente durante 3 días, se diluyó con éter y se lavó sucesivamente con HCI diluido, salmuera y carbonato de potasio 1 M. La capa de éter se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc-hexano al 10%) para dar 22 g (64%) de 11 en la segunda fracción. Un intento para purificar adicionalmente este material por destilación de kugeirohr a 0.5 torr ( 160-190° C) dio una fracción (12.2 g) que contenía material de partida indicando una reacción inversa durante la destilación. Este material se disolvió en éter (100 mi) y se lavó con 50 mi de carbonato de potasio 1 M tres veces para dar 6.0 g de jarabe que se purificó por CLAR (EtOAc-hexano al 10%) para dar 5.6 g de 11 puro. EJEMPLO 9 3-etil-5-fen8l-2.3-dihidrobenzotiep.na (12) (12) A una mezcla de 2.61 g (0.04 moles) de polvo de zinc y 60 mi de DME se añadió 7.5 g (0.048 moles) de T1CI3. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas. Una solución de 2.98 g (0.01 moles) de 11 se añadió gota a gota en 1 hora. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 18 horas, se enfrió y se vació en agua. El compuesto orgánco se extrajo en éter. La capa de éter se lavó con salmuera y se filtró a través de Celite. El filtrado se secó sobre MgS04 y se concentró. El aceite residual (2.5 g) se purificó por CLAR para dar 2.06 g (77%) de 12 como un aceite en la segunda fracción.
EJEMPLO 10 4.4-dióxido de (1aa.2a.8ba 2-etil-8b-fenil-1a.2.3.8b-tetrahidrobenzotieD¡n f4.5-b1oxireno A una solución de 1.5 g (5.64 mmoles) de 12 en 25 mi de CHCI2. se añadió 6.8 g (19.4 mmoles) de MCPB al 50-60% en porciones produciendo una exoterma y la formación de un sólido blanco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con 100 mi de cloruro de metileno y se lavó sucesivamente con K2CO3 ai 10% (4x50 mi), agua (dos veces con 25 mi) y salmuera. La capa orgánica se secó después con MgS04 y se evaporó a sequedad para recuperar 1.47 g de un sólido blanquecino. 1 H R N indicó que sólo un isómero está presente. Este sólido se puso en suspensión en 200 mi de Et20 tibio y se filtró para dar 0.82 g (46%) de 13 como un sólido blanco, p.f. 185-186.5°C.
EJEMPLO 11 1.1 -dióxido de f3a.4b.5a¾-3-et¡M-h¡droxi-5-fen¡l-2.3.4.5-tetrah¡dro- benzotiepina (14a). 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bi 3-eti -hidroxi-5-fenil- 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (14b). v 1.1 -dióxido de cls-3-etil-5-fenil- 2.3.4.5-tetrahidro-benzotiepina (15) Una mezcla de 0.5 g (1.6 moles) de 13, 50 mi de ácido acético y 0.5 g de catalizador de Pd/C al 10% se hidrogenó con 70 psi de hidrógeno durante 4 horas. La suspensión de reacción cruda se filtró y después el filtrado se agitó con 150 mi de una solución de NaHC03 saturada seguida de 89 g de NaHC03 en porciones para neutralizar el resto de ácido acético. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (4x25 mi), después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para dar 0.44 g (87%) de un sólido blanco voluminoso que se purificó por CLAR (EtOAc-hexano) para dar 26.8 mg (6%) de 15 en la primera fracción, 272 mg (54) de 14a como un sólido, p.f. 142-143.5°C en la segunda fracción y 35 mg (7%) de 14b impuro en la tercera fracción.
EJEMPLO 12 2-etll-2-f(2-h¡drox¡met¡lf n¡ntiometi»hexenal (16) Una mezcla de 5.0 g (0.036 moles) de alcohol 2-mercaptobencílico, 6.4 g (0.032 moles) de 1 , 3.6 g (0.036 moles) de tríetilamina y 25 mi de éter 2-metoxietílico se mantuvo a reflujo durante 7 horas. Se añadieron 1.1 g de alcohol marcaptobencílico y 0.72 g de tríetilamina adicionales a la mezcla de reacción y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 16 horas más. La mezcla de reacción se enfrió y se vació en HCI 6N y se extrajo con cloruro de metileno. El extracto de cloruro de metileno se lavó dos veces con NaOH al 10%, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para dar 9.6 g de residuo. La purificación por CLAR (EtOAc-hexano al 20%) dio 3.7 g (41%) de 15 como un aceite.
EJEMPLO 13 2-etil-2-g 2-f ormiletmtiometmhexenal (17) Una mezcla de 3.7 g de 16, 5.6 g (0.026 moles) de clorocromato de pirídinio, 2 g de Celite y 30 mi de cloruro de metíleno se agitaron durante 18 horas y se filtraron a través de un lecho de gel de sílice. El gel de sílice se eluyó con cloruro de metíleno. El eluyente de cloruro de metíleno combinado se purificó por CLAR (EtOAc-hexano al 20%) para dar 2.4 g (66%) de un aceite.
EJEMPLO 14 3-butil-3-rtil-2.3-dihidrobenzotieoina ( 8) Una mezcla de 2.6 g (0.04 moles) de polvo de zinc, 7.2 g (0.047 moles) de TÍCI3 y 50 mi de DME se mantuvo a reflujo durante 2 horas a temperatura ambiente. A esta mezcla se añadió 2.4 g (8.6 mmoles) de 17 en 20 mi de DME en 10 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se mantuvo a reflujo durante una hora y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se vació en HCI diluido y se agitó con cloruro de metileno. La mezcla de cloruro de metileno-agua se filtró a través de Celite. La capa de cloruro de metileno se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para dar 3.0 g de un residuo. La purificación por CLAR dio 0.41 g (20%) de 18 como un aceite en la primera fracción.
EJEMPLO 15 4.4-dióxido de (1aa.2a.8ba¾ 2-butll-2-etil-1a.2.3.8b-tetrahidro- banzotiepinf4.5-bloxireno (19a) v 4.4-dióxido de Haa.2b.8bal 2-butil-2- etil-8b-fenil-1a.2.3.8b-tetrahidro-benzotieDinr4.5-b1oxireno A una solución de 0.4 g de (1.6 mmoles) de 18 en 30 mi de cloruro de metileno se añadió 2.2 g (3.2 mmoles) de MCPBA al 50-60%. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró bajo vacio. El residuo se disolvió en 30 mi de CHCI3 y se mantuvo a reflujo durante 18 horas bajo N2. La mezcla de reacción se agitó con 100 mi de NaOH al 10% y 5 g de sulfito de sodio. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc al 20%-hexano) para dar una tercera fracción que se purificó adicionalmente por CLAR (EtOAc al 10%-hexano) para dar 0.12 g de jarabe en la primera fracción. La recrístaiización a partir de hexano dio 0.08 g (17%) de 19a, p.f. 89.5°C. El licor madre de la primera fracción se combinó con una segunda fracción y se purificó adicionalmente por CLAR para dar 9a adicional en la primera fracción y 60 mg de 9b en la segunda fracción. La cristalización a partir de hexano dio 56 mg de sólido blanco.
EJEMPLO 16 1.1 -dióxido de 3-butil-3-etil-4.5-dihidroxi-5-fenit-2.3.4.5-tetrahidro- benzotiepina (20) Este producto se aisló junto con 6b a partir de hidrogenación de una mezcla de 8a y 8b.
EJEMPLO 17 1.1 -dióxido de 3-butil-3-etil-4-hidroxi-5-feniltio-2.3.4.5-tetrahidro- benzotiepina (21) Una mezcla de 25 mg (0.085 mmoles) de 19b, 0.27 g (2.7 mmoles) de tiofenol, 0.37 g (2.7 mmoles) de carbonato de potasio y 4 mi de DMF se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 19 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se lavó sucesivamente con NaOH al 10% y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío para dar0.19 g de un semisólido que contenía cantidades substanciales de disulfuro de difenilo. este material se purificó por CLAR (EtOAc-hexano al 5%) para remover disulfuro de difenilo en la primera reacción. La columna se eiuyó después con EtOAc-hexano al 20% para dar 17 mg de una primera fracción, 4 mg de una segunda fracción y 11 mg de una tercera fracción que fueron tres isómeros diferentes de 21 , es decir, 21 a, 21 b y 21 c, respectivamente, por 1 H RMN y espectro de masa.
SÍNTESIS ALTERNATIVA DE 6C Y 6D A. Preparación a partir de 2-((2-benzoilfenilíio)metil)-2-etilhexanal (2) EJEMPLO 18 Paso 1.2-ff2-benzoil enilsulfonil)metin-2-etilhexanal (44) A una solución de 9.0 g (0.025 moles) del compuesto 2 en 100 mi de cloruro de metileno se añadió 14.6 g (0.025 moles) de MCPBA al 50-60% en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas y después se agitó con 200 mi de carbonato de potasio 1 M y se filtró a través de Celite. La capa de cloruro de metileno se lavó dos veces con 300 mi de carbonato de potasio 1 M, una vez con hidróxido de sodio al 10% y una vez con salmuera. El sólido insoluble formado durante lavado se removió por filtración a través de Celite. La solución de cloruro de metileno se secó y se concentró bajo vacio para dar 9.2 g (95%) de semisólido. Una porción (2.6 g) de este sólido se purificó por CLAR (acetato de etilo-hexano al 10%) para dar 1.9 g de cristales, p.f. 135-136°C.
Paso 2.2-((2-benzilfenilsulfoninmetil)-2-etilhexanal (45) Una solución de 50 g (0.12 moles) de 44 crudo en 255 mi de cloruro de metileno se dividió en dos porciones y se cargó a dos botellas Fisher-Porter. A cada botella se vaciaron 125 mi de metanol y 5 g de Pd/C al 10%. Las botellas se sometieron a presión con 70 psi de hidrógeno y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas antes de cargarse con 5 g adicionales de Pd/C al 10%. la mezcla de reacción se hidrogenó nuevamente con 70 psi de hidrógeno durante 7 horas. Este procedimiento se repitió una vez más pero sólo se cargó 1 g de Pd/C a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción combinada se filtró y se concentró bajo vacío para dar 46.8 g de 45 como aceite café.
Paso 3. 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butll-3-etil-4-hidroxi-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotlepina (6c) v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b. 3-buti»-3-etil-4- hidroxi-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-benzotlepina (6d) A una solución de 27.3 g (73.4 mmoles) de 45 en 300 mi de THF anhidro enfriado a 2°C con baño de hielo se añadió 9.7 g (73.4 mmoles) de t- butóxido de potasio al 95%. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos, se extinguió con 300 mi de HCI al 10% y se extrajo con cloruro de metileno. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró ai vacío para dar 24.7 g de aceite amarillo. La purificación por CLAR (acetato de etilo-hexano) dio 9.4 g de 45 recuperado en la primera fracción, 5.5 g (20%) de 6c en la segunda fracción y 6.5 g (24%) de 6d en la tercera fracción.
B. Preparación a partir de 2-hidroxidifenilmetano Paso 1.2-mercaptodifenilmetano (46) En un matraz de 500 mi se cargó 16 g (0.33 moles) de una dispersión de aceite de hidruro de sodio al 60%. El hidruro de sodio se lavó dos veces con 50 mi de hexano. Al matraz de reacción se cargaron 100 mi de DMF. A esta mezcla se añadió una solución de 55.2 g (0.3 moles) de 2-hidroxidifenilmetano en 200 mi de DMF en 1 hora mientras la temperatura se mantuvo por abajo de 30°C con un baño de hielo-agua. Después de la adición completa del reactivo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se enfrió con un baño de hielo. A la mezcla de reacción se añadió 49.4 g (0.4 moles) de cloruro de dimetiltiocarbamoilo una sola vez. El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas antes de vaciarse en 300 mi de agua. La capa orgánica se extrajo en 500 mi de tolueno. La capa de tolueno se lavó sucesivamente con hidróxido de sodio al 10% y salmuera y se concentró bajo vacio para dar 78.6 g de un aceite amarillo que fue tiocarbamato de dimetil-O- 2-benzilfenilo puro al 95%. Este aceite se calentó a 280-300°C en un crisol kugelrohr bajo vacío durante 30 minutos. El residuo se destiló mediante destilación de kugelrohr a 1 torr (180-280°C). El destilado (56.3 g) se cristalizó a partir de metanol para dar 37.3 g (46%) del producto redispuesto de tiocarbamato de dimetil-S-2-benzilfenilo como un sólido amarillo. Una mezcla de 57 g (0.21 moles) de este sólido amarillo, 30 g de hidróxido de potasio y 150 mi de metanol se agitó durante la noche y después se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con 200 mi de agua y se extrajo con éter. La capa acuosa se hizo ácida con HCI concentrado. La suspensión oleosa se extrajo en éter. El extracto de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de hexano para dar 37.1 g (88%) de 2-mercaptodifenilmetano como un sólido amarillo.
Paso 2.2-ff2-benzilfenilt¡o)metil)-2-etilhexanal (47) (45) Una mezcla de 60 g (03 moles) de sólido amarillo del paso 1, 70 g (0.3 moles) del compuesto 1 de la preparación 1 , 32.4 g (0.32 moles) de tríetilamina, 120 mi de éter 2-metoxietílico mantenido a reflujo durante 6 horas y concentrado al vacío. El residuo se trituró con 500 mi de agua y 30 mi de HCI concentrado. La capa orgánica se extrajo en 400 mi de éter. La capa de éter se lavó sucesivamente con salmuera, hidróxido de sodio al 10% y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El residuo (98.3 g) se purificó por CLAR con acetato de etilo-hexano al 2-5% como eluyente para dar 2-((2-benzilfeniltio)metil)-2-etilhexanal 47 como un jarabe amarillo.
Paso 3.2-fí2-benzilfenilsulfoninmetin-2-etilhexanal (451 A una solución de 72.8 g (0.21 moles) de jarabe amarillo del paso 2 en 1 litro de cloruro de metileno enfriado a 10°C se añadieron 132 g de MCPBA al 50-60% en 40 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadieron 13 g adicionales de MCPBA al 50-60% a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se filtró a través de Celite. La solución de cloruro de metileno se lavó dos veces con 1 litro de carbonato de potasio 1 M, después con 1 litro de salmuera. La capa de cloruro de metileno se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a 76 g de 2-((2-benzilfenilsulfonil)metil)-2-etilhexanal 45 como un jarabe.
Paso 4. 1.1 -dióxido de f3a.4a.5a) 3-butil-3-etiM-hidroxi-5-fenil-2,3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (6c) y 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-et¡l-4-hidroxi-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidro-benzotiepina (6d) La reacción de 45 con t-butóxido de potasio de acuerdo con el procedimiento del paso 3 del procedimiento A dio 6c y 6d puros después de CLAR.
EJEMPLO 19 1. -dióxido de i3a.4b.5bl 3-butil-3-eti -hidroxi-8-metoxi-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina 125) v 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3-etil-4- hidroxi-8-metoxi-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (26) Paso 1. Preparación de 2-f(2-benzoil-4-metoxifenHtio)metlO-2-et¡lhexanal (22) 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona se convirtió al tiocarbamato de dimetil-O-2-benzofenilo por métodos anteriormente descritos en el ejemplo 18. El producto se puede aislar por recristalización a partir de etanol. Usando este procedimiento de aislamiento mejorado no fue necesaria la cromatografía. La redisposición térmica se realizó haciendo reaccionar el tiocarbamato (5 g) en éter difenílico a 260°C como se describió anteriormente. El procedimiento de aislamiento mejorado que evitó un paso de cromatografía se describe más adelante. El producto de pirólisis crudo se calentó después a 65°C en 100 mi de metanol y 100 mi de THF en presencia de 3.5 de KOH durante 4 horas. Después de remover THF y metanol por evaporación giratoria (rotoevaporación) la solución se extrajo con NaOH al 5% y éter. La capa de base se acidificó y se extrajo con éter para obtener 2.9 g de producto de tiofenol crudo. El producto se purificó además titulando el mercaptano deseado en una base con KOH limitado. Después de acidificación y extracción con éter se aisló 2-mercapto-4-metoxibenzofenona pura (2.3 g). La 2-mercapto-4-metoxibenzofenona se puede convertir fácilmente al 2-((2-benzoil-4-metoxifeniltio)metil)-2-etilhexanal (22) por reacción con 2-etil-2-(mesiloximetil)hexanal (1) como se describió anteriormente.
Paso 2.2-ff2-ben2oil-5-metoxifanilsulfoni»metin-2-etilhexanal (23) El substrato 22 se oxidó fácilmente a 2-((2-enzoil-5-metoxifenil-sulfonil)metil)-2-etilhexanal (23) como se describió en el ejemplo 18.
Paso 3.2-((2-benzil-5-metoxifénHsulfoninmetil)-2-etilhexanal (24) La sulfona 23 se redujo después a 2-((2-benzil-5-metoxifenil-sulfonil)metil)-2-etilhexanal (24) como se describió en el ejemplo 18.
Paso 4. 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-8-metoxi-5-fenil- 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (25 y 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3-etil-4-hidroxí-8-metoxi-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (26) Un matraz de tres cuellos equipado con un embudo de adición de polvo, un termopar y un burbujeador de nitrógeno se cargó con 19.8 g (0.05 moles) de sulfona 24 en 100 mi de THF seco. La reacción se enfrió a una temperatura interna de -1.6°C por medio de un baño de hielo/sal. Se añadió lentamente 5.61 g (0.05 moles) de t-butóxido de potasio por medio del embudo de adición de polvo. La solución amarilla clara resultante se mentuvo a -1.6°C. Después de 30 minutos se añadieron a la reacción 400 mi de éter frío y esta solución se extrajo con HCI al 10% frío. La capa ácida se extrajo con 300 mi de cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio y después de la filtración se separó a sequedad para obtener 19.9 g de producto. 1H RMN y CLGindicaron una conversión de 96% a una mezcla de 50/50 de 25 y 26. El único compuesto observable fue sulfona de partida al 4%, 24. El producto después se disolvió en 250 mi de 90/10 hexano/acetato de etilo calentando a 50°C. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y de esta manera se pudo aislar 26 puro. La cristalización se puede incrementar mediante la adición de una semilla de cristal de 26. Después de dos cristalizaciones, el licor madre que ahora era 25 al 85.4% y tuvo un peso seco de 8.7 g. Este material se disolvió en 100 mi de 90/10 de hexano/acetato de etilo y 10 mi de acetato de etilo puto a 40°C. El compuesto 25 puro se puede aislar sembrando en esta solución una semilla de cristal de 25 después de almacenarla durante la noche a 0°C.
EJEMPLO 20 1.1 -dióxido de (3a.4a.5al 3-butil-3-etil-4.8-dihidroxi-5-fenll-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (27) En un matraz de fondo redondo de 25 mi, 1 g de 26 (2.5 mmoles) y 10 mi de cloruro de metileno se enfriaron a -78°C con agitación. Enseguida se añadió a través de una jeringa 0.7 mi de tribromuro de bromo (7.5 mmoles). La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 6 horas. La reacción se diluyó después con 50 mi de cloruro de metileno y se lavó NaCI saturado y después agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio. El producto (0.88 g) 27 se caracterizó por RMN y espectro de masa.
EJEMPLO 21 Alquilación general de fenol 27 Un matraz de 25 mi se cargó con 0.15 g de 27 (0.38 mmoles), 5 mi de DMF anhidra, 54 mg de carbonato de potasio (0.38 mmoles) y 140 mg de yoduro de etilo (0.9 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con 50 mi de éter etílico y se lavó con agua (25 mi), después NaOH al 5% (20 mi) y después NaCI saturado. Después de separarse el solvente, el producto 28 etoxilado se obtuvo en alto rendimiento. El producto se caracterizó por RMN y espectro de masa. Este mismo procedimiento se usó para preparar productos que se listan en el Cuadro 1 a partir de los yoduros o bromueros correspondientes. Para yoduros y bromuros de alquilo de punto de ebullición superior sólo se usó un equivalente del halogenuro de alquilo.
CUADRO 1 Compuesto No. R 27 H 26 Me 28 Et 29 hexilo 30 Ac 31 (CH2) 6-N-ftalimida EJEMPLO 22 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butíi-3-etil-4-hidrox¡-7-hidroxiamino-5-fenil- 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (37) v 1. -dióxido de Í3a.4b.5b) 3-butil-3- etil-4-hidroxi-7-hidroxiamno-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDÍna f38¾ Paso 1. Preparación de 2-cloro-5-nitrodifenilmetano f32 Procedimiento adaptado de la referencia: Synthesis -Stuttgart 9 770-772 (1986) Olah G y otros. Bajo nitrógeno, se cargó un matraz de tres cuellos con 45 g (0.172 moles) de 2-cloro-5-n¡trobenzofenona en 345 mi de cloruro de metileno y la solución se enfrió a temperatura d hielo/agua. Por medio de un embudo adicional, 150 g (0.172 moles) de ácido trífluorometansulfónico en 345 mi de cloruro de metileno se añadieron lentamente. Enseguida 30 g de tríetilsilano (0.172 g) en 345 mi cloruro de metileno se añadieron gota a gota a la solución enfriada. Ambos pasos de adición (ácido trífluorometansulfónico y tríetilsilano) se repitieron. Después de haberse completado las adiciones, la reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción después se vació en una solución agitada y enfriada de 1600 mi de bicarbonato de sodio saturado. Hubo evolución de gas. Se vació en un embudo de separación de 4 litros y capas separadas. La capa de cloruro de metileno se aisló y se combinó con dos extracciones de cloruro de metileno de 500 mi de la capa acuosa. La solución de cloruro de metileno se secó obre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El residuo se recristalizó a partir de hexano para dar 39 g de producto. La estructura 32 se confirmó por espectro de masa y RMN en protones y de carbono.
Paso 2. Preparación de 2- í2-benzil-4-nitrofeniltio)metin-2-etilhexanal (33) El producto 2-cloro-5-nitrodifenilmetano 32 (40 g, 0.156 moles) de lo anterior se colocó en un matraz de 2 cuellos de dos litros con un condensador de agua. Enseguida se añadieron 150 mi de DMSO y 7.18 g (0.156 moles) de sulfuro de litio y la solución se agitó a 75°C durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se añadió 51.7 g de mesilato IV en 90 mi de DMSO. La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo nitrógeno. Después de 12 horas se monitoreó por cromatografía de capa delgada y se añadió más mesilato según fuera necesario. La reacción se continuó hasta que se completó la reacción. Enseguida la mezcla de reacción se vació lentamente en 1900 mi de solución acuosa acética al 5% con agitación, se extrajo con 4 X 700 mi de éter y se secó sobre MgS04. Después de la remoción de éter, se aisló 82.7 g de producto. El material puede purificarse adicionalmente por cromatografía de gel de sílice usando 95% hexano y 5% de acetato de etilo. Si se usó mesilato puro en este paso no hubo necesidad de purificación adiiconal. El producto 33 se caracterizó por espectro de masa y RMN.
Paso 3. Oxidación del producto de nitro 33 a la sulfona 2-«2-benzil-4-nitrofenilsulfoninmetm-2-etilhexanal (34) El procedimiento usado para oxidar el sulfuro 33 a la sulfona 34 ha sido descrito anteriormente.
Paso 4. Reducción de 34 a 2-fí2-benzil-4-hidroxiaminofenilsulfonihmetin-2-etllhexanal (35) Una muestra de 15 g de 34 se disolvió en 230 mi de etanol y se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 mi bajo nitrógeno. Enseguida, se añadió 1.5 g dePd/C al 10% en peso y se hizo burbujear hidrógeno gaseoso a través de la solución a temperatura ambiente hasta que se consumió el substrato de nitro 34. La reacción se pudo monitorear fácilmente por cromatografía de capa delgada de gel de sílice usando 80/20 de hexano/EtOAc. El producto 35 se aisló por filtración Pd/C y después se separó el solvente de EtOH. El producto se caracterizó por RMN y espectro de masa.
Paso 5. Preparación de 2-f(2-benzil-4-N.O-di- t-butoxi-carboninhidroxiaminofenilsulfoninmetih-2-etilhexanal (36).
Una muestra de 13.35 g de 35 (0.0344 moles) en 40 mi de THF seco se agitó en un matraz de fondo redondo de 250 mi. Enseguida se añadieron 7.52 g (0.0344 moles) de dicarbonato de di-t-butilo en 7 mi de THF. Se calentó a 60°C durante la noche. Se separó THF y se redisolvió en cloruro de metileno. Se extrajo con HCI al 1% y después bicarbonato de sodio al 5%. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía de columna usando 90/10 de hexano/acetato de etilo y después 70/30 de hexano/acetato de etilo. El producto 36 se obtuvo (4.12 g) el cual pareció ser principalmente los derivados de di-(t-butoxicarbonilo) por RMN de protones.
Paso 6. 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-hidroxiamino-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (37) y 1. -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil^-hidroxi-7-hidroxiamino-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (38) Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mi se cargó con 4 g de 36 (6.8 mmoles), y 100 mi de THF anhidro y se enfrió a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente 2.29 g de t-butóxido de potasio (20.4 mmoles) con agitación y se mantuvo a temperatura de reacción de -78°C. Después de 1 hora a -78°C la adición de base se completó y la temperatura se llevó a -10°C por medio de un baño de hielo/sal. Después de 3 horas a -10°C, sólo cantidades traza 36 permanecieron por cromatografía de capa delgada. Enseguida se añadieron 35 mi de agua desionizada a la mezcla de reacción a -10°C y se agitó durante 5 minutos. Se separó la mayor parte de " THF y se añadió a un embudo de separación y se extrajo con éter hasta que toda la capa orgánica se removió de la fase acuosa. Las fases de éter 5 combinadas se lavaron con NaCI saturado y después se secó sobre sulfato de sodio. Los únicos productos por cromatografía de capa delgada y RMN fueron los dos isómeros protegidos por BOC de 37 y 38. Los isómeros se separaron por cromatografía de cromatografía de gel de sílice usando 85% de hexano y s 15% de acetato de etilo; BOC-37 (0.71 g) y BOC-38 (0.78 g). 10 Enseguida, el grupo de protección de BOC se removió haciendo reaccionar 0.87 g de BOC-38 (1.78 mmoles) con 8.7 mi de HCI 4 M (34.8 mmoles) en dioxano durante 30 minutos. Enseguida se añadieron 4.74 g de acetato de sodio (34.8 mmoles) a la mezcla de reacción y 16.5 mi de éter y se agitó hasta que se hizo clara. Después de transferir a un embudo de 15 separación se extrajo con éter y agua y después se secó la capa de éter con sulfato de sodio. Después de remover el éter, se aislaron 0.665 g de 38. Se pudo obtener el isómero 37 en un procedimiento similar. 20 EJEMPLO 23 1,1-dióxido de (3a,4a,5a) 3-butil-3-etil-7-(n-hexilamino)-4-hidroxi-5-fen¡l- 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina (40) y 1 ,1-dióxido de (3a,4b,5b) 3-butil-3-etil-7- (n-hexilamino)-4-hidroxi-5-fenil-2,3,4.5-tetrahidrobenzotiepina (41) Paso 1. 2-(/2-benzil-4-/n-hexilamino)fenilsulfon¡nmetin-2-etilhexanal (39) En una botella de Fischer Porter se pesaron 0.5 g de 34 (1.2 mmoles) y se disolvieron en 3.8 mi de etanol bajo nitrógeno. Enseguida se añaden 0.1 g de Pd/C y 3.8 mi de hexanai. Se sella y se pone bajo presión a 3.52 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso. Se agita durante 48 horas. Después de filtrarse el catalizador y de remover el solvente por rotoevaporación 39 se aisló por cromatografía de columna (0.16 g) usando 9/10 de hexano/acetato de etilo y gradualmente se incrementó la fase móvil de 70/30 de hexano/acetato de etilo. El producto se caracterizó por RMN y espectro de masa.
Paso 2. 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a1 3 3Util-3-etH-7 n-hexilamino >hidroxi- 5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiep¡na (401 v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b¾ 3- Un matraz de fondo redondo de 25 mi de dos cuellos con barra de agitación se cargó con 0.158 g 39 (0.335 mmoles) y 5 mi de THF anhidro bajo nitrógeno. Se enfrió a -10°C por medio de un baño de sal/agua. Se añadió lentamente 0.113 g de tertbutóxido de potasio (0.335 mmoles). Después de 15 minutos a -10°C todo el material de partida se consumió por cromatografía de capa delgada y sólo se conservaron los dos isómeros 40 y 41. Enseguida se añadieron 5 mi de HCI al 10% enfriado y se agitaron a -10°C durante 5 minutos. Se transfirió a un embudo de separación y se extrajo con éter. Se secó sobre sulfato de sodio. La R N de protones del producto deseado (0.143 g) indicó sólo la presencia de los dos isómeros 40 y 41. Los dos isómeros se separaron por cromatografía de gel de sílice usando 90/10 de hexano/acetato de etilo y se incrementó gradualmente la fase móvil a 70/30 de hexano/acetato de etilo. 40 (53.2 mg); 41 (58.9 mg).
EJEMPLO 24 Queratinlzación de substratos da amina 40 v 41 Los productos de amina tales como 40 y 41 se pueden alquilar fácilmente a sales cuaternarias mediante reacción con halogenuro de alquilo. Por ejemplo, 40 en DMF con 5 equivalentes de yoduro de metilo en presencia de 2,6-dimetillutidina produce la sal cuaternaria de dimetilhexilamino.
EJEMPLO 25 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-5- 4-vodofenin-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (42 En un matraz de fondo redondo de 25 mi se disolvió 0.5 g (1.3 mmoles) de 6d, 0.67 g de triflato mercúrico en 20 mi de cloruro de metileno seco con agitación. Enseguida, se añadió 0.34 g de yodo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. La reacción después se diluyó con 50 mi de cloruro de metíleno y se lavó con 10 mi de tiosulfato de sodio 1 ; 10 mi de Kl saturado; y se secó sibre sulfato de sodio. Véase Tetrahedron, Vol. 50, No. 17, pp. 5139-5146 (1994) Bachki, F y otros. El espectro de masa indicó una mezcla de 6d, monoyoduro 42 y un aducto de diyoduro. La mezcla se separó por cromatografía de columna y 42 se caracterizó por RMN y espectro de masa.
EJEMPLO 26 1,1 -dióxido de (3a,4b,5b) 3-butil-5-(4-carbometoxifen¡l)-3-etil-4-hidroxi-2, 3,4,5-tetrahidrobenzotiepina (43) A una muestra de 0.1 g de 42 (0.212 mmoles), se cargó 2.5 mi de metanol seco, 38 µ? de trietilamina (0.275 mmoles), 0.3 mi de tolueno y 37 mg de cloruro de paladio (0.21 mmoles) a un minireactor con revestimiento de vidrio a 21.09 kg/cm2 de monóxido de carbono. La reacción se calentó a 100°C durante la noche. El catalizador se filtró y se aisló un alto rendimeinto de producto. El producto se caracterizó por RMN y espectro de masa. Nótese que el producto funcionalizado de éster 43 se puede convertir al ácido libre por hidrólisis.
EJEMPLO 27 1.1 -dióxido de (3a.4a.5ai 3-butil-3-eti -hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (481 v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-4- hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (49) Paso 1.2-mercapto-5-metoxibenzofenona (50) La reacción de 66.2 g de 4-metoxitiofenol con 360 mi de n-butil- litio 2.5 N, 105 g de tetrametiletiiendiamina y 66.7 g de benzonitrílo en 600 mi de ciclohexano de acuerdo con el procedimiento en WO 93/16055 dio 73.2 g de un aceite café que se destiló en un aparato de destilación kugelrohr para remover 4-metoxitiofenol y dar 43.86 g de 50 crudo en el residuo del crisol.
Paso 2.2-ff2-benzoil-4-metoxif niltio)metin-2-etilhexanal 51 La reacción de 10 g (0.04 moles) de 50 crudo con 4.8 g (0.02 moles) de mesilato 1 y 3.2 mi (0.23 moles) de trietilamina en 50 mi de diglima de acuerdo con el procedimiento de preparación de 2 dio 10.5 g de producto crudo que se purificó por CLAR (acetato de etilo/hexano al 5%) para dar 1.7 g (22%) de 51.
Paso 3.2-f(2-benzoil-4-metoxifenilsulfonihmet¡n-2-etil-hexanal Í52I Una solución de 1.2 g (3.1 mmoles) de 51 en 25 mi de cloruro de metileno se hizo reaccionar con 2.0 g (6.2 mmoles) de MCPBA al 50-60% de acuerdo con el procedimiento del paso 2 del procedimiento A en el ejemplo 18 dio 1.16 g (90%) de 52 como un aceite amarillo.
Paso 4. 2- (2-benzil-4-metoxifenilsulfoninmetin-2-etilhexanal (53) La hidrogenación de 1.1 g de 52 de acuerdo con el procedimiento del paso 3 del procedimiento A del ejemplo 18 dio 53 como un aceite amarillo (1.1 g). Paso 5. 1 ,1 -dióxido de (3a,4a,5a) 3-butil-3-etil-4-h¡droxi-7-metoxi-5-fenil- 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina (48) y 1 ,1 -dióxido de (3a,4b,5b) 3-butil-3-etil-4- hidroxi-7-metoxi-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina (49) Una solución de 1.1 g de 53, 0.36 g de t-butóxido de potasio y 25 mi de THF anhidro se mantuvieron a reflujo durante 2 horas y se trataron como en el paso 4 del procedimiento A del ejemplo 18 para dar 1.07 g de un producto crudo que se purificó por CLAR para dar 40 mg (4%) de 48 como cristales, p.f. 153-154°C y 90 mg (8%) de 49 como sólido, p.f. 136-140°C.
EJEMPLO 28 5-fenil-2.3-dihidrosDirobenzotieDÍna-3.1 -ciclohexano (57) Paso 1. I^hidroximetin-ciclohexancarboxaldehído (54) A una mezcla fría de 100 g (0.891 moles) de ciclohexancarboxaldehído, 76.5 g de 37% de fomnaldehído en 225 mi de metanol se añadió gota a gota 90 mi de hidróxido de sodio 1 N en una hora. La mezcla de reacción se evaporó para remover metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío para dar 75 g (59.7%) de aceite espeso. La RMN de protones y el espectro de masa fueron consistentes con el producto.
Paso 2. 1-(mesiloximetil ciclohexancarboxaldehfdo Í55¾ A una mezcla fría de alcohol 54 (75 g, 0.54 moles) y 65.29 g (0.57 moles) de cloruro de metansulfonilo en 80 mi de cloruro de metileno se añadió una solución de pirídina (47.96 g, 0.57 moles) en 40 mi de cloruro de metileno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, después se extinguió con agua, se acidificó con HCI y se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío para dar 91.63 g (77.8%) de aceite espeso. La RMN de protones y el espectro de masa fueron consistentes con el producto.
Paso 3. 1^(2-benzoilfenilt¡oimetilteiclohexancarfaoxaldehído (56) (56) Una mezcla de 69 g (0.303 moles) de 2-mercaptobenzofenona, 82 g (0.303 moles) de mesilato 55, 32 g de tríetilamina y 150 mi de diglima se agitó y se mantuvo a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió, se vació en HCI diluido y se extrajo con cloruro de metileno. Lacapa orgánica se lavó con NaOH al 10%, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío para remover el exceso de diglima. Esta se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (EtOAc al 5%:hexano) y dio 18.6 g (75.9%) de aceite amarillo. La RMN de protones y el espectro de masa fueron consistentes con el producto.
Paso 4. 5-fenil-2.3-dihidrospirobenzotiepina-3.1'-ciclohexano (57) A una mezcla de 6.19 g de polvo de zinc y 100 mi de DME seco se añadió T1CI3 (16.8 g, 0.108 moles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante dos horas. Una solución de compuesto 56 (8.3 g, 0.023 moles) en 50 mi de DME se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en 1 hora y la mezcla se mantuvo a reflujo durante 18 horas. La mezcla se enfrió, se vació en agua y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró a través de celite y se concentró bajo vacio. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc al 10%:hexano) para dar 4.6 g (64%) de sólido blanco, p.f. 90-91 °C. La RMN de protones y carbono y el espectro de masa fueron consistentes con el producto.
EJEMPLO 29 4.4-d¡6xido de 8b-fenil-1a.2.3.8b-tetrahidrospiro (benzotiepin-r4.5- b1oxiren-2.1'-ciclohexano) (58) A una solución de 57 (4.6 g, 15 mmoles) en 50 mi de cloroformo bajo nitrógeno se añadió MCPBA al 55% (16.5 g, 52.6 mmoles) en porciones con espátula. La reacción se mantuvo a reflujo durante 18 horas y se lavó con NaOH (3X) al 10%, agua, salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo vacío para dar 5 g de producto crudo. Este se recristalizó a partir de hexano/EtOAc para dar 4.31 g (81%) de sólido amarillo, p.f. 154-155°C. La RMN de protones y carbono y el espectro de masa fueron consistentes con el producto.
EJEMPLO 30 1.1 -dióxido de trans-4-hidroxi-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrospiró-f benzotiepin- 3.1'-ciclohexano) (591 Una mezcla de 0.5 g (1.4 mmoles de 58, 20 mi de etanol, 10 mi de cloruro de metileno y 0.4 g de catalizador de Pd/C al 10% se hidrogenó con 4.92 kg/cm2 de hidrógeno durante 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión de reacción cruda se filtró a través de celite y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc-hexano al 10%, EtOAc-hexano al 25%). La primera fracción fue de 300 mg (60%) como un sólido balnco, p.f. 99-100°C. La RMN de protones mostró que éste era un isómero trans. La segunda fracción dio 200 mg de sólido que fue isómero cis impuro.
EJEMPLO 31 1.1 -dióxido de cis-4-hidrox¡-5-fen¡l-2.3.4.5-tetrart¡drosD¡ro-(benzot¡eDin- 3.1'-ciclohexanol (60) A una solución de 0.2 g (0.56 mmoles) de 59 en 20 mi de CH2CI2, se añadió 8 g de NaOH al 50% y una gota de catalizador de transferencia de fase Aliquat-336 (cloruro de metiltrícaprílilamonio). La mezcla de reacción se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente. Veinte gramos de hielo se añadieron a la mezcla y la mezcla se extrajo con CH2CI2 (3x10 mi) lavado con agua, salmuera y secado sobre MgS04 y se cocentró al vacío para recuperar 0.15 g de producto crudo.. Este se recristalizó a partir de hexano/EtOAc para dar 125 mg de cristal blanco, p.f. 209-210°C. La RMN de protones y carbono y el espectro de masa fueron consistentes con el producto.
EJEMPLO 32 (3a.4a.5a) 3-butil-3-etil- -hldroxi-5-fen¡l-2.3.4.5-tetrahidro-benzotieDÍna (61 v (3a.4b.5b) 3-butil-3-etll-4.hidroxi-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (62) A una solución de 0.5 g (1.47 mmoles) de compuesto 47 en 5 mi de THF anhidro se añadió 0.17 g (1.47 mmoles) de t-butóxido de potasio al 95%. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se extinguió con 10 mi de HCI al 10%. La capa orgánica se extrajo con cloruro de metíleno. El extracto de cloruro de metíleno se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc-hexano al 2%) para dar 47 mg de 61 en la segunda fracción y 38 mg de 62 en la tercera fracción. La RMN de protones y el espectro de masa fueron consistentes con las estructuras asignadas.
EJEMPLO 33 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3etil-4-hidroxi-7-amino-5-fenil-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (63) v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b 3-butil-3-etil-4- hldroxi-7-amino-5-fenil-2.3.4.5-tetrahidrob9nzotiepina (64) Una autoclave se cargó con 200 mg de 37 en 40 c3 de etanol y .02 g de Pd/C al 10%. Después de purgar con nitrógeno, la autoclave se cargó con 7.03 kg/cm2 de hidrógeno y se calentó a 55°C. La reacción se monitoreó por cromatografía de capa delgada y espectro de masa y se dejó proceder hasta que todo el compuesto 37 se había consumido. Después de que se completó la reacción, el catalizador se filtró y el solvente se removió bajo vacío y el único producto observable fue amina 63. Este mismo procedimiento se usó para producir 64 a partir de 38.
EJEMPLO 34 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a¾ 3-butil-3-etll-4-h¡drox¡-7-metoxi-5-(3'- metoxifenih-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (65). v 1.1 -dióxido de f3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-metoxi-5- 3'-metoxifenin-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina Í66¾ La alquiiación de e-metoxifenol con cloruro de 3-metoxibenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4-metoxi-2-(3'-metoxibenzil)fenol en un rendimiento de 35%. Este material se convirtió al compuesto 65, p.f. 138.5-141.5°C, y el compuesto 66, p.f. 115.5- 117.5°C mediante el procedimiento similar al del método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 35 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a 3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-metoxi-5-(3'- trifluorometinfenil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDÍna (67). v 1.1 -dióxido de na^b.Sb -butil ^tiM-hidroxi-y-metoxi-S-ÍS'-trifluorometinfenin^.S^.S- tetrahidrobenzotiepina (68) La alquilación de 4-metoxifenol con cloruro de 3-(trífluorometil)benzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., 2431 (1958) dio 4-metoxi-2-(3'-trifluorometil)benz¡l)fenol. Este material se convirtió al compuesto 67, p.f. 226.5-228°C, y compuesto 68, p.f. 188-190eC. por un procedimiento similar al del método B del ejemplo 8.
EJEMPLO 36 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) S-butil-S-etil-S-I '-fluorofenil -hidroxi-T-metoxi- 2.3.4.5-tetrahidrobenzotíepina (69). v 1. -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-5- 4'-fluorofenin-4-hidroxi-7-metoxi-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDÍna (70) La alquilación de 4-metoxifenol con cloruro de 4-fluorobenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4-metoxi-2-(4*-fluorobenzil)fenol. Este material se convirtió al compuesto 69 y compuesto 70 por un procedimiento similar al del método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 37 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3-etll-5- 3'-fluorofenin~4-hidroxi-7-metoxi- 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (71). v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-5-(3'-fluorofenil)-4-hidroxi-7-metoxi-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (72) (72) La alquilación de 4-metoxifenol con cloruro de 3-fluorobenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4-metoxi-2-(3*-fluorobenzil)fenol. Este material se convirtió al compuesto 71 y compuesto 72 por un procedimiento similar al del método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 38 1 ,1 -dióxido de (3a,4a,5a) 3-butil-3-etil-5-(2'-fluorofenil)-4-nidroxi-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina (73), y 1 ,1 -dióxido de (3a,4b,5b) 3-butil-3-etil-5-(2,-fluorofenilH-nidroxi-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina (74) La alquilación de 4-metoxifenol con cloruro de 2-fluorobenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4-metoxi-2-(2'-fluorobenzil)fenol. Este material se convirtió al compuesto 73 y compuesto 74 por un procedimiento similar al del método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 39 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a¾ 3-butil-7-bromo-3-et¡l-4-hidroxi-5-(3'- metoxifenin-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDÍna (75). y 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bn-butil-7^romo-3-etil-4-hidroxi-5-f3'-metoxifenin-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina (761 La alquilación de 4-bromofenol con cloruro de 3-metoxibenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4-bromo-2-(3'-metox¡benzil)fenol. Este material se convirtió al compuesto 75, p.f. 97-101.5°C y compuesto 76, p.f. 102-106X por un procedimiento similar al del método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 40 1.1 -dióxido de (3a.4a.5ai 3-butil-3-etil-7-fluoro-5-f4'-fluoroféni»-4-hidrox¡- C 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (77¾. v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bi 3-butil-3- etll-7-fluoro-5-f4'»f1uorofenil -hidroxi-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (78) La aiquilación de 4-fluorofenol con cloruro de 4-fluorobenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4- fluoro-2-(4'-fluorobenzil)fenol. Este material se convirtió al compuesto 77, p.f. 228-230°C y compuesto 78, p.f. 134.5-139°C por un procedimiento similar al c del método B del ejemplo 8. 20 EJEMPLO 41 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a¾ a-butil-S-ctil- -fluoro^-hídroxi-S-O'-metoxifenil)- 2.3.4.5-tetrah»drobenzotlepina (79). v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b¾ 3-butil-3- etil-7-fluoro-4-hidroxi-5-f3'-metoxif8nin-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieD¡na (80) La alquilación de 4-fluorofenol con cloruro de 3-metoxibenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, 2431 (1958) dio 4- fluoro-2-(3'-metoxibenzil)fenol. Este material se convirtió a compuesto 79, como un sólido y compuesto 80, p.f. 153-155°C por un procedimiento similar al del método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 42 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil -hidroxi-7-metilt»o 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (81) Una mezcla de 0.68 g (1.66 mmoles) de compuesto 77, 0.2 g (5 mmoles) de metantiolato de sodio y 15 mi de DMF anhidra se agitó a temperatura ambiente durante 16 días. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre gSO^ La solución de éter se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR (acetato de etilo al 20% en hexanos). La primera fracción fue 1 ,1 -dióxido de (3a,4a,5a) 3-butil-3-etil-4-hidroxi-7-metiltio-5-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidrobenzot¡epina impuro. La segunda fracción fue el compuesto 81 , p.f. 185-186.5°C.
EJEMPLO 43 1 ,1 -dióxido de (3a,4b,5b) 3-butil-3-etil-5-(4fluorofen¡IH-hidroxi-7-(1-pirrolidinil) 2,3,4, 5-tetrahidrobenzotiepina (82) Una mezcla de 0.53 g (1.30 mmoles) de compuesto 78 y 5 mi de pirrolidina se mantuvieron bajo reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgSÜ4. La solución de éter se concentró bajo vacio. El residuo se cristalizó a partir de éter-hexanos para dar el compuesto 82, p.f. 174.5-177°C.
EJEMPLO 44 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) S-butil-a-etil-S-l^-fluorofeniD^-hidroxi^-d- morfol¡n¡ -2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (83) Una mezcla de 0.4 g (0.98 mmoles) del compuesto 78 y 5.0 g (56 mmoles) de morfolina se matuvo bajo reflujo durante 2 horas y se concentró bajo vacio. El residuo se diluyó con éter (30 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04- La solución de éter se concentró bajo vacío. El residuo se recrístalizó a partir de éter-hexanos para dar el compuesto 83, p.f. 176-5-187.5°C.
EJEMPLO 45 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a) 3-butil-3-et¡l-5-f4'-fluorof n¡n-4-h¡droxl-7-ii etil- 2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDina (841 v. 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) 3-butil-3- etil-5-(4'-fluorofén¡n^-hidrox¡-7-metil-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina f85) faltan fórmulas en original La alquilación de 4-metilfeno con cloruro de 4-fluorobenzilo de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. 2431 (1958) dio 4-metil-2-(4'-fluorobenzil)fenol). Este material se convirtió al compuesto 84 y al compuesto 85 mediante el procedimiento similar al método B del ejemplo 18.
EJEMPLO 46 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b) S-butil-a-etil^-hidroxi-S-l^-hidroxtfenih^- metoxi-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDina (86). v 1.1 -dióxido de (3a.4b.5b 3- butil ^ti J?Jihidroxi-5 4^hidroxlfenin-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieoina (87) A una solución de 0.52 (1.2 mmoles) de compuesto 66 en 20 mi de cloruro de metileno se añadió 1.7 g (6.78 mmoles) de tríbromuro de boro. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se agitó durante 4 minutos. 0.3 mi adicionales de tríbromuro de boro se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 1 hora y se extinguió con HCI 2 N. La capa orgánica se extrajo en éter. La capa de éter se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró bajo vacío. El residuo (0.48 g) se purificó por CLAR (acetato de etilo al 30% en hexanos). La primera fracción fue 0.11 g de compuesto 86 como un sólido blanco, p.f. 171.5-173°C. La segunda fracción se cristalizó a partir de cloroformo para dar 0.04 g de compuesto 87 como un sólido blanco, p.f. 264°C (dec).
EJEMPLO 47 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bi 3-butil-3-et¡l^4.7-dih¡droxi-5-f4'-fluorofen¡n. 2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (88) La reacción del compuesto 70 con exceso de tríbromuro de boro a temperatura ambiente y tratado como en el ejemplo 46 dio el compuesto 88 después de purificación por CLAR.
EJEMPLO 48 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bi 3 3util-3^til-5 4^fluorofenil -hidroxi-7-n- azetidini0-2.3.4.5-tetrahidrobenzotiepina (89) Una mezcla de 0.20 g (0.49 mmoles) de compuesto 78 y 2.0 g (35 mmoles) de azetidina se mantuvo a reflujo durante 3 horas y se concentró bajo vacío. El residuo se diluyó con éter (30 mi) y se lavó con agua y salmuera y se secó sobre MgS04- La solución de éter se concentró en un baño de vapor. Los cristales separados se filtraron para dar 0.136 g de 89 como prismas, p.f. 196.5-199.5°C.
EJEMPLO 49 1.1 -dióxido de (3a.4a.5a¾ a-butil-S-etil-S-O'-metoxifenil -hidroxi-?- metiltio-2.3.4.5-tetrahidrobenzotieDina (901. 1.1 -dióxido de (3a.4b.5bi 3 butil-3-etil-5-(3'-m8toxifenin-4-hidroxi-7-metiltio-2.3.4.5- tetrahidrobenzotiepina Í91¾.
Una mezcla de 0.4 g (0.95 mmoles) de compuesto 79, 0.08 g (1.14 mmoles) de metantiolato de sodio y 15 mi de OMF anhidra se agitaron a 60°C durante 2 horas. 1.4 mmoles adicionales de metantiolato de sodio se añadieron a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 horas adicionales. La mezcla de reacción se trituró con 100 mi de agua y se extrajo con cloruro de metileno. La mezcla de agua y cloruro de metileno se filtró a través de celite y la capa de cloruro de metileno se secó MgS04 y se concentró bajo vacío. La primera fracción (0.1 g) due compuesto 90, p.f. 117-121°C. La segunda fracción (0.16 g) fue compuesto 91, p.f. 68-76°C.
EJEMPLO 50 Preparación de benzotiepina A funcionalizada con polietilenolicol No. 141 No. 136 Un matraz de fondo redondo de 50 mi bajo atmósfera de nitrógeno se cargó con 0.54 g de M-Tres-5000 (tresilato de polietilenglicol [metoxi-PEG-Tres.PM 5000] comprado de Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801 , 0.55 g de compuesto No. 136, 0.326 C8CO3 y 2 cm3 de acetonitrilo anhidro. La reacción se agitó a 30°C durante 5 días y después la solución se filtró para remover sales. Enseguida, el acetonitrilo se removió bajo vacio y el producto se disolvió en THF y después se precipitó mediante la adición de hexano. El precipitado de polímero se aisló mediante filtración a partir de la mezcla de solvente (THF/hexano). Este procedimiento de precipitación se continuó hasta que ya no se detectó compuesto No. 136 en el producto precipitado (por cromatografía de capa delgada, S1O2). Enseguida, el precipitado de polímero se disolvió en agua y se filtró y el polímero soluble en agua se dializó durante 48 horas a través de un tubo de diálisis de celulosa (spectrumR 7, 45 mm x 15 cm, corte 1,000 PM). La solución de polímero se removió después del tubo de diálisis y se liofílizó hasta secarse. La RMN fue consistente con el producto A deseado y cromatografía de penetración de gel indicó la presencia de polímero 4500 PM y también verificó que no estaba presente compuesto No. 136 libre. Este material fue activo en el IBAT en una prueba de células in vitro.
EJEMPLO 51 Preparación de Compuesto 140 No. 111 Un matraz de fondo redondo de 50 mi de dos cuellos se cargó con 0.42 g de Tres-3400 (tresilato de polietilenglicol [Tres-PEG-Tres.PM 3400] comprado de Shearwater Polymers Inc., 2130 Memorial Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0.1 g de carbonato de potasio, 0.100 g de compuesto No. 111 y 5 mi de DMF anhidra. Se agitó durante 6 días a 27eC. La cromatografía de capa delgada indicó la desaparición del compuesto No. 111 de partida. La solución se transfirió a un embudo de separación y se diluyó con 50 cm3 de cloruro de metileno y después se extrajo con agua. La capa orgánica se evaporó a sequedad por medio de un rotoevaporador. El peso seco fue de 0.4875 g. Enseguida, el polímero se disolvió en agua y después se dializó durante 48 horas a 40°C a través de un tubo de diálisis de celulosa (spectrumR 7, 45 mm x 15 cm, corte 1,000 PM). La solución de polímero se removió después del tubo de diálisis y se liofilizó hasta secarse, 0.341 g. La RMN fue consistente con el producto B deseado.
EJEMPLO 52 Un frasco de 10 cm3 se cargó con 0.21 g de compuesto No. 136 (0.5 mmoles), 0.17 g (1.3 mmoles) de carbonato de potasio, 0.6 g (1.5 mmoles) de 1 ,2-bis-(2-yodoetoxi)-etano y 10 cm3 de DMF. La reacción se agitó durante 4 días a temperatura ambiente y se trató lavándo con éter/agua. La capa de éter se separó por evaporación a sequedad y el producto deseado, compuesto No. 134 se aisló sobre una columna de gel de sílice usando 80/20 de hexano/acetato de etilo.
EJEMPLO 53 No. 112 EJEMPLO 54 Un matraz de fondo redondo de 25 mi de dos cuellos se cargó con 0.5 g (1.24 mmoles) de 69462, 13 mi de DMF anhidra, 0.055 g de dispersión de NaH al 60% y 0.230 g (0.62 mmoles) de 1 ,2-bis [2- yodoetoxiletano] a 10°C bajo nitrógeno. Enseguida, la reacción se calentó lentamente a 40°C. Después de 14 horas todo el compuesto No. 113 se consumió y la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con V.. éter/agua. La capa de éter se evaporó a sequedad y después se 5 cromatografió sobre Silicage (80/20 de acetato de etilo/hexano). El compuesto No. 1 2 aislado (0.28 g) se caracterizó por RMN y espectro de masa.
EJEMPLO 55 No. 136 En un matraz de fondo redondo de 50 mi se añadieron 0.7 g (1.8 mmoles) de compuesto No. 136, 0.621 g de carbonato de potasio, 6 mi de DMF y 0.33 g de 1 ,2-bis [2-yodoetoxiletano]. Se agitó a 40°C bajo nitrógeno durante 12 horas. El tratamiento y aislamiento fue el mismo procedimiento que para el compuesto No. 112.
EJEMPLOS 56 Y 57 (COMPUESTOS NOS. 131 Y 37) La composiciones de estos compuestos se muestran en el Cuadro 3. Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 55 excepto que se uso benzotiepina adecuada.
EJEMPLO 58 (COMPUESTO NO. 1391 La composición de este compuesto se muestran en el Cuadro 3. Se siguió el mismo procedimiento que para el ejemplo 55 con benzotiepin-1 ,6-diyodohexano apropiado en lugar de 1 ,2-bis [2-yodoetoxiletano]. EJEMPLO 59 (COMPUESTO NO. 101) y No. 101 Este compuesto se preparó condensando la 7-NH2 benzotiepina con el ácido 1,12-dodecandicarboxílico o halogenuro ácido.
EJEMPLO 60 (COMPUESTO NO. 104) y 2-cloro-4-nitrobenzofenona se redujo con trietil-sílano y ácido trifluorometansulfónico a 2-cloro-4-nitrodifenilmetano 32. La reacción de 32 con sulfuro de litio seguido de la reacción del sulfuro resultante con mesilato IV da sulfuro-aldehido XXIII. La oxidación de XXIII con 2 equivalentes de MCPBA da sulfona-aldehído XXIV (véase Esquema 5). La reducción de formaldehido de sulfona-aldehído XXV y 7.03 kg/cm2 de hidrógeno y 55°C durante 12 horas catalizado por paladio sobre carbón en el mismo recipiente de reacción da el derivado de dimetilamina substituido XXVIII. La ciclización de XXVIII con t-butóxido de potasio da una mezcla de derivados de amino substituidos del compuestos No. 104 de esta invención.
ESQUEMA 6 XXI Xc XXI Xd EJEMPLO 61 Una botella de Fisher-porter de 1 oz. se cargó con 0.14 g (0.34 mmoles) de 70112, 0.97 g (6.8 mmoles) de yoduro de metilo y 7 mi de acetonitrílo anhidro. Se calentó a 50°C durante 4 días. El compuesto de sal cuaternaria No. 192 se aisló concentrando a 1 cm3 de acetonitrílo y después precipitando con éter dietílico.
EJEMPLO 62 No. 125 0.1 g (0.159 mmoles) de muestra de compuesto No. 134 se disolvió en 15 mi de acetonitrilo anhidro en una botella de Fisher-porter y después se hizo burbujear trímetilamina a través de la solución durante 5 minutos a 0°C y después se tapó y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche y el producto deseado se aisló removiendo solvente por rotoevaporación.
EJEMPLO 63 (COMPUESTO NO.295) 60% de hidruro de sodio ( 1 mg, 0.27 mmoles) en 1 cm3 de acetonitrilo a 0°C se hizo reaccionar con 0.248 mmoles (.10 g) de compuesto No. 54 en 2.5 cm3 de acetonitrilo a 0°C. Enseguida, (0.980g 2.48 mmoles) de 1 ,2-bis [2-yodoetoxiletano]. Después de calentar a temperatura ambiente se agitó durante 14 horas. El producto se aisló por cromatografía de columna.
EJEMPLO 64 (COMPUESTO NO. 286) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 86, que se da más adelante (véase Compuesto No. 118), se preparó el compuesto del título y se purificó como un sólido incoloro; p.f. 180-181 °C; 1H RMN (CHCI3) d 0.85 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.24-1.42 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 1H), 2.24-2.38 (m, 1H), 3.15 (AB, JAB = 15 Hz, ?? = 42 Hz. 2H). 4.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.13 {s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.68 (s, 1H). 7.29-7.51 (m. 10H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 1H). FABMS m/z 494 (M+H), HRMS calculado para (M+H) 494.2001, encontrado 494.1993. Análisis calculado para C28H31NO5S: C, 68.13; H, 6.33; N, 2.84. Encontrado: C, 68.19; H, 6.56; N, 2.74.
EJEMPLO 65 (COMPUESTO NO. 287) Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 89, que se da más adelante (véase Compuesto No. 121), se preparó el compuesto del título y se purificó como un sólido incoloro; p.f. 245-246X; ? RMN (CDCI3) d 0.84 (t, J = 6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.28, (d, J = 8 Hz, 1H9, 1.32-1.42 (m, 1H), 2.20-2.36 (m, 1H), 3.09 (AB, JAB = 15 Hz, ?? = 42 Hz, 2H), 3.97 (bs, 2H), 4.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.54 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.29-7.53 (m, 5H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), ESMS 366 (M+Li). Análisis calculado para C20H25NO3S: C, 66.82; H, 7.01; N, 3.90. Encontrado: C, 66.54; H, 7.20; N, 3.69. EJEMPLO 66 (COMPUESTO NO. 2881 is .288 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 89, que se da más adelante (véase Compuesto No. 121), se preparó el compuesto del título y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido incoloro; p.f. 85-186°C; 1H RMN (CDCI3) 51.12 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 3.00 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.51 (s, 1H). 5.97 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.52 (m, 5H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H). MS (FAB+) (M+H) m/z 332.
EJEMPLO 67 (COMPUESTO 289) No.289 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 89, que se da más adelante (véase Compuesto No. 121), se preparó el compuesto del titulo y se purificó por cromatografía de gel de sílice para dar el producto deseado como un sólido blanco; p.f. 205-206°C; H RMN (CDCI3) d 0.80-0.95 (m, 6H), 1.10-1.70 (m, 7H), 2.15 (m, 1H), 3.02 (d, J = 15.3 Hz, 2H). 3.15 (d, J = 15.1 Hz, 2H), 3.96 (s, br, 2H), 4.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.94 (d, J = 2.2, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H). 7.28-7.50 (m, 6H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). MS (FAB): m/z 388 (M+H).
EJEMPLO 68 /COMPUESTO NO.290) No.290 Siguiendo un procedimiento similar ai descrito en el ejemplo 89, que se da más adelante (véase Compuesto No. 121), se preparó, el compuesto del título y se purificó como un sólido incoloro; p.f. 96-98°C; 1H RMN (CDCI3) d 0.92 (t, J = 7 Hz. 6H), 1.03-1.70 (m, 11H), 2.21 (t, J = 8 Hz. 1H), 3.09 (AB, JAB = -18 Hz, ?? = 38 Hz, 2H), 3.96 (bs, 2H), 4.14 (d, J - 7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 6.56 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 6H), 7.87 (d, J = 8 Hz. 1H); FABMS m/z 416 (M+H).
EJEMPLO 69 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 86, que se da más adelante (véase Compuesto No. 118), se preparó el compuesto del título y se purificó como un sólido incoloro; H RMN (CDCI3) d 0.91 (t, J = 7 Hz, 6H), 1.02-1.52 (m, 11H), 1.60-1.70 (m, 1H), 2.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.12 (AB, JAB = 18 Hz, ?? = 36 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.53 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.29-7.52 (m, 10H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H); ESMS m/z 556 (M+Li).
EJEMPLO 70 (COMPUESTO NO. 2921 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 89, que se da más adelante (véase Compuesto No. 121), se preparó el compuesto del título y se purificó como un sólido incoloro; p.f. 111-112.5°C; 1H RMN (CHCI3) d 0.90 (t, J = 8 Hz, 6H), 1.03-1.50 (m, 10H), 1.55-1.70 (m, 2H), 2.18 (t, J = 12 Hz, 2H), 3.07 (AB JAB = 15 Hz, ?? = 45 Hz, 2H), 4.09 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.55 (d, J = 9 Hz, 1H). 7.10 (t, J = 7 Hz, 2H). 7.46 (t, J = 6 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H).
EJEMPLO 71 (COMPUESTO NO. 2931 No. 293 Durante la preparación del compuesto No. 290 a partir del compuesto No. 291 usando BBr3, se aisló el compuesto del título: H RMN (CDCIa) d 0.85 (t, J = 6 Hz, 6H), 0.98-1.60 (m, 10H), 1.50-1.66 (m, 2H), 2.16 (t.
J = 8 Hz, 1H), 3.04 (AB, JAB = 15 Hz, ?? = 41 Hz. 2H), 4.08 (s, 1H), 4.12 (s, 1 H), 5.44 (s, 1H), 5.84 (s, 1H), 6.42 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16-7.26 (m, 10H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H); ESMS m/z 512 (M+Li). C. 15 EJEMPLO 72 (COMPUESTO NO. 2941 Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 60 (compuesto No. 104), se preparó el compuesto del título y se purificó como un sólido incoloro: 1H RMN (CDCI3) d 0.90 (t, J = 6 Hz, 6H), 1.05-1.54 (m, 9H), 1.60-1.70 (m, 1 H), 2.24 (t. J = 8 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H), 3.05 (AB, JAB = 15 Hz, ?? = 42 Hz, 2H), 4.05-41.8 (m, 2H), 5.53 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H). 6.94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.27-7.42 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 1H); ESMS m/z 444 (M+H). Las estructuras de los compuestos de los ejemplos 33 a 72 se muestran en los Cuadros 3 y 3A.
EJEMPLOS 73-79. 87.88 Y 91-102 Usando en cada caso un método generalmente descrito en los ejemplos 1 a 72 apropiados para los subtítuyentes que se van a introducir, los compuestos se prepararon teniendo las estructuras expuestas en el Cuadro 3. Los materiales de partida ilustrados en los esquemas de reacción mostrados anteriormente fueron variados de acuerdo con principios de síntesis orgánica bien conocidos en la técnica para introducir los substituyentes indicados en las posiciones 4 y 5 (R3, R4, R5. R6) y en la posición indicada del anillo benzo (Rx). Las estructuras de los compuestos producidos en los ejemplos 73-102 se exponen en los Cuadros 3 y 3A.
EJEMPLOS 80-84 Preparación de 115. 116. 111. 113 Preparación de 4-cloro-3-r4-metox¡-fenilmetin-nitrobenceno En un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 500 mi se cargaron 68.3 g de pentacloruro de fósforo (0.328 moles 1.1. eq). Se añadieron 50 mi de clorobenceno. Se añadieron lentamente 60 g de ácido 2- cloro-5-nitrobenzoico (0.298 moles). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo N2 y después se calentó 1 hora a 50°C. Se removió clorobenceno por alto vacío. El residuo se lavó con hexano. El peso seco fue de 55.5 g. En el mismo matraz de fondo redondo se disolvió cloruro ácido (55.5 g 0.25 moles) a partir del anterior con 100 mi de anisol (aproximadamente 3.4 eq). Se enfrió la solución con un baño de hielo mientras se purgaba con N2. Se añadió lentamente 40.3 g de cloruro de aluminio (1.2 eq 0.3 moles). Se agitó bajo N2 durante 24 horas. Después de 24 horas, la solución se vació en 300 mi de solución de Hcl 1N (fría). Se agitó ésto durante 15 minutos. Se extrajo varias veces con éter dietilico. La capa orgánica se extrajo una vez con NaOH acuoso al 2% y después dos veces con agua. Se secó la capa orgánica con MgS04, se secó en una línea de vacío. El sólido se lavó bien con éter y después con etanol antes de secarse. El peso fue de 34.57 g (mezcla de meta, orto y para).
Elemental Teoría Encontrado C 57.65 57.45 H 3.46 5.51 N 4.8 4.8 Cl 12.15 12.16 Con el siguiente paso de la reducción de la cetona con ácido trifluorometansulfónico y tríetilsilano, la cristalización con acetato de etilo/hexano dio 4-cloro-3-[4-metoxi-fenilmetil]-nitrobenceno puro. El 4-cloro-3-[4-metoxi-fen¡lmetil]-nitrobenceno se hizo reaccionar después como se especifica en la síntesis de 117 y 118 a partir de 2-cloro-4-nitrofenilmetano. A partir de estos procedimientos se pueden sintetizar 115 y 1 6. Los compuestos 111 y 113 se pueden sintetizar a partir del procedimiento usado para preparar el compuesto 121. El compuesto 114 se puede preparar mediante reacción de 116 con mercaptano de etilo y trícloruro de aluminio.
EJEMPLOS 85 Y 86 Preparación de 117 v 118 Se redujo 2-cloro-4-nitrobenzofenona con tríetilsilano y ácido trifluorometansulfónico a 2-cloro-4-nitrodifenilmetano 32. La reacción de 32 con sulfuro de litio seguido de reacción del sulfuro resultante con mesilato IV dio sulfuro-aldehido XXIII. La oxidación de XXIII con 2 equivalentes de MCPBA dio sulfona-aldehído XXIII. La oxidación de XXIII con 2 equivalentes de MCPBA dio sulfona-aldehído XXIV (véase esquema 5). La sulfona-aldehído (31.8 g) se disolvió en etanol-tolueno y se colocó en un reactor de Parr con 00 mi de tolueno y 100 mi de etanol y 3.2 g de Pd/C al 10% y se calentó a 55°C y 7.03 kg/cm2 de hidrógeno gaseoso durante 14 horas. La reacción después se filtró para remover el catalizador. El producto de amina (.076 moles, 29.5 g) a partir de esta reacción se hizo reaccionar después con cloroformiato de bencilo (27.4 g) en tolueno en presencia de 35 g de carbonato de potasio y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de tratamiento por extracción con agua, el producto de amina protegido con CBZ se purificó adicionalmente mediante precipitación a partir de tolueno/hexano. El producto de amina protegido con CBZ se hizo reaccionar después con 3 equivalentes de t-butóxido de potasio en THF a 0°C para dar los compuestos 117 y 118 que se separaron por cromatografía de columna de gel de sílice.
EJEMPLOS 89 Y 90 Preparación de 121 6122 El compuesto 118 (.013 moles, 6.79 g) se disolvió en 135 mi de cloroformo seco y se enfrió a -78°C. enseguida se añadieron 1.85 mi de tribromuro de boro (4.9 g) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se completó después de 1.5 horas. La reacción se extinguió mediante la adición de carbonato de potasio al 10% a 0°C y se extrajo con éter. La remoción de éter dio el compuesto 121. Un procedimiento similar se puede usar para producir 122 a partir de 117.
EJEMPLOS 93-96 Los compuestos 126, 127, 128 y 129 como se expone en el Cuadro 3 se prepararon substancialmente de la misma manera que se describió antes para los compuestos 115, 16, 111 y 113, respectivamente, excepto que se usó fluorobenceno como un material de partida en lugar de anisol.
CUADRO 3 Compuestos específicos (# 102-111. 113-130. 132-134. 136. 138. 142-144. 262-296) Comp Ej- No. R1 R2 R3 R4 R5 R6 (Rx)q 61 102 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- G, 7-(CH3)3N+- 73 103 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- I". 7-(CH3)3N+- 60 104 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-(CH3)2N- 74 105 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-CH3SO2NH- 75 106 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-Br-CH2-CONH- 76 107 n-Bu- Et- HO- H- p-n-Ci0H2i-O- H- 7-NH2 Ph- 77 108 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-C5HnCONH- 78 109 Et- n-Bu- HO- H- p-n-CioH2i-0- H- 7-NH2- Ph- 79 110 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-CH3CONH- 80 111 n-Bu- Et- HO- H- p-HO-Ph- H- 7-NHr 81 113 Et- n_bu- HO- H- p-HO-Ph- H- 7-NHz- 82 114 Et- n-Bu- HO- H- p-CH30-Ph- H- 7-NH2- 83 115 n-Bu- Et- HO- H- p-CH30-Ph- H- 7-NH-CBZ 84 116 Et- n-Bu- HO- H- p-CH30-Ph- H- 7-NH-CBZ 85 117 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ 86 118 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ 87 119 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NHCOrt-Bu 88 120 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-NHC02-t-Bu 89 121 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH2- 90 122 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH2- 91 123 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-n-C6H13-NH- 92 124 n-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 7-n-C6H13-NH- 62 125 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- I-, 8-(CH3)3 N+(CH2CH20)3- 93 126 n-Bu- Et- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH-CBZ 94 127 n-Bu- Et- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH2- 95 128 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH-CBZ 96 129 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH2- 97 130 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- I-, 8-(CH3) 3N+C6H120- 98 132 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8-ftalimidii- C6Hi20- 133 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8-n-CioH2i- 134 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8" l-(C2H40)3- 136 Et- n-Bu- HO- H- Ph- H- 8- HO- 138 N-Bu- Et- HO- H- Ph- H- 8-CH3CO2- 90 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH30- 7-CH3S Ph- 91 Et- n-Bu- HO- H- m-CH30-Ph- H- 7-CH3S 89 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph H- 7-(N)-azetidin£ 66 Et- n-Bu- HO- H- m-CH30-Ph- H- 7-CH30- 65 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH30- 7-CH30- Ph- 68 Et- n-Bu- HO- H- m-CF30-Ph- H- 7-CH30- 67 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CF30- 7-CH30- Ph- 87 Et- n-Bu- HO- H- m-HO-Ph- H- 7-HO- 86 Et- n-Bu- HO- H- m-HO-Ph H- 7-CH30- 70 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH30- 69 Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-CH30- 88 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph H- 7-HO-76 Et- n-Bu- HO- H- m-CH30-Ph- H- 7-Br-75 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH30- 7-Br- Ph-77 Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph- 7-F-78 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-F-79 Et- n-Bu- H- HO- H- m-CH30 7-F- Ph- Et- n-Bu- HO- H- m-CH30-Ph- H- 7-F-72 Et- n-Bu- HO- H- m-F-Ph- H- 7-CH3O-73 Et- n-Bu- H- HO- H- o-F-Ph- 7-CH30-71 Et- n-Bu- H- HO- H- m-F-Ph- 7-CH3O-74 Et- n-Bu- HO- H- o-F-Ph- H- 7-CH3O-81 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH3S-85 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-CH3-84 Et- n-Bu- H- HO- H- p-F-Ph 7-CH3-83 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-(N)-morfolina 82 Et- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-(N)-pirrolidina 286 Et- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ 287 Et- Et- HO- H- Ph- H- 7-NH2-288 CH3- CH3- HO- H- Ph- H- 7-NH2-289 n- n- HO- H- Ph- H- 7-NH2- C3H7- C3H7-290 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NHz- 291 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-NH-CBZ 292 n-Bu- n-Bu- HO- H- p-F-Ph- H- 7-NH2- 293 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-PhCH2N- 294 n-Bu- n-Bu- HO- H- Ph- H- 7-(CH3)2N- 295 Et- n-Bu- HO- H- p-l-(C2H40)3- H- 7-NH2- Ph- 296 Et- n-Bu- HO- H- r. p-(CH3)3 N+ H- 7-NH2- (c2mo)3-Ph- CUADRO 3A Benzotieffenos unidos por puente (# 101. 112. 131. 135. 137. 139-141) EJEMPLOS 104-231 Usando en cada caso un método generalmente descrito en los ejemplos 1 a 72 apropiados para los substituyentes que se van a introducir, incluyendo en donde es necesario otros métodos de síntesis comunes bien conocidos en la técnica, se prepararon compuestos que tienen las estructuras expuestas en el Cuadro 4. Los materiales de partida ilustrados en los esquemas de reacción mostrados anteriormente varían de acuerdo con ios principios de la síntesis orgánica bien conocidos en la técnica para introducir los substituyentes indicados en las posiciones 4 y 5 (R^, R4, R5, R6) y en la posición indicada dei anillo benzo (Rx).
CUADRO 4 Compuestos alternativos # 1 (# 302-312. 314-430) R5 OH Comp. No. (Rx)q 302 p-F-Ph- 7-(1-aziridina) 303 p-F-Ph- 7-EtS- 304 p-F-Ph- 7-CH3S(0)- 305 p-F-Ph- 7-CH3S(0)2- 306 p-F-Ph- 7-PhS- 307 p-F-Ph- 7-CH3S- 308 p-F-Ph- 9-CH3S- 309 p-F-Ph- 7-Et- 310 p-F-Ph- 7-iPr- 311 p-F-Ph- 7-t-Bu- 312 p-F-Ph- 7-(1-pirazol)- 314 m-CH30-Ph 7-(1-azetidina) 315 m-CH30-Ph 7-(1-aziridina) 316 m-CH30-Ph 7-EtS- 317 m-CH30-Ph 7-CH3S(0)- 318 m-CH30-Ph 7-CH3S(0)2- 319 m-CH30-Ph 7-PhS- 7-CH3S- 320 m-CH30-Ph 9-CH3S- 7-CH3O- 321 m-CH30-Ph 9-CH30- 322 m-CH30-Ph 7-Et- 323 m-CH30-Ph 7-iPr- 324 m-CH30-Ph 7-t-Bu- 6- CH3O- 325 p-F-Ph- 7- CH3O- 8- CH3O- 326 p-F-Ph- 7-(1-azetidina) 9-CH3- 7-EtS 327 p-F-Ph -9-CH3 7-CH3S(0)- 328 p-F-Ph 9-CH3- 7-CH3S(0)2- 329 p-F-Ph- 9-CH3- 7-PhS- 330 7-CH3S- 331 p-F-Ph- 9-CH3- 7-CH3O- 332 p-F-Ph- 9-CH3- 7-CH3- 333 p-F-Ph- 9-CH3- 7-CH3O- 334 p-F-Ph- 9-CH3O- 335 p-F-Ph- 7-(1-pirrol) 336 p-F-Ph- 7-(N)-n'-metilpiperazina 337 p-F-Ph- Ph- 338 p-F-Ph- 7-CH3C(=CH2)- 339 p-F-Ph- 7-ciclopropil 340 p-F-Ph- 7-(CH3)2NH- 7-(N)-azetic.'ina 341 p-F-Ph- 9-CH3S- 7-(N-pirrolidina) 342 p-F-Ph- 9-CH3S- 7-(CH3)2N- 343 p-F-Ph- 9-CH3S- 344 m-CH30-Ph 7-(1-pirazola) 345 m-CH30-Ph 7-(N)-N' -metilpiperazina 346 m-CH30-Ph Ph- 347 m-CH30-Ph 7-CH3C(=CH2)- 348 m-CH30-Ph 7-ciclopropilo 349 m-CH30-Ph 7-(CH3)zNH- 7-(N>-azetidina 350 m-CH30-Ph 9-CH3S- 7-(N-pirrolidina)- 351 m-CH30-Ph 9-CH3S- 7-(CH3)2N- 352 m-CH30-Ph 9-CH3S- 6- CH3O- 8- CH3O- 7-(1-azetidina) 354 m-CH30-Ph 9-CH3- 7-EtS- 355 m-CH30-Ph 9-CH3- 7-CH3S(0)- 356 m-CH30-Ph 9-CH3- 7-CH3S(0)2- 357 m-CH30-Ph 9-CH3- 7-PhS- 358 m-CH30-Ph 9-CH3- 7-CH3S- 359 m-CH30-Ph 9-CH3- 7-CH3O- 362 m-CH30-Ph 9-CH3O- 363 tien-2-ilo 7-(1-aziridina) 364 tien-2-ilo 7-EtS- 365 tien-2-ilo 7-CH3S(0)- 366 tien-2-ilo 7-CH3S(0)2- 7-CH3O- 369 tien-2-ilo 9-CH3O- 370 tien-2-ilo 7-Et- 371 tien-2-ilo 7-iPr- 372 tien-2-ilo 7-t-Bu- 373 tien-2-ilo 7-(1-pirrol)- 374 tien-2-ilo 7-CH30- 375 tien-2-ilo 7-CH3S- 376 tien-2-ilo 7-(1-azetidina) 377 tien-2-ilo 7-Me- 378 5-CI-tien-2-¡lo 7-(1-azetidina) 379 5-CI-tien-2-¡lo 7-(1-azetidina) 380 5-CI-tien-2-ilo 7-EtS- 381 5-CI-tien-2-ilo 7-CH3S(0)- 382 5-CI-tien-2-ilo 7-CH3S(0)2- 383 5-CI-tien-2-ilo 7-PhS- 7-CH3S- 384 5-CI-t¡en-2-ilo 9-CH3S- 7-CH3O- 385 5-CI-tien-2-ilo 9-CH30- 386 5-CI-tien-2-ilo 7-Et- 387 5-CI-tien-2-ilo 7-iPr- 388 5-CI-tien-2-ilo 7-t-Bu- 389 5-CI-tien-2-¡lo 7-CH3O- 390 5-CI-tien-2-ilo 7-CH3S- 391 5-CI-tien-2-ilo 7-Me 7-(1-azetidina) 392 tien-2-ilo 9-CH3- 7-EtS- 393 tien-2-ilo 7-CH3S(0)- 394 tien-2-ilo 9-CH3- 9-CH3- 7-PhS- 396 tien-2-ilo 9-CH3- 7-CH3S- 397 tien-2-ilo 9-CH3- 7-CH3O- 398 tien-2-ilo 9-CH3- 7-CH3- 399 tien-2-ilo 9-CH3- 7-CH3O- 400 tien-2-ilo 9-CH3O- 401 tien-2-ilo 7-(1-pirazol) 402 tien-2-ilo 7-(N)-N,-metilpiperazina 403 tien-2-ilo Ph- 404 tien-2-ilo 7-CH3C(=CH2)- 405 tien-2-ilo 7-ciclopropil 406 tien-2-ilo 7-(CH3)2NH- 7-{N)-azetidina 407 tien-2-ilo 9-CH3S- 7-(N-pirrolidina) 408 tien-2-ilo 9-CH3S- 7-(CH3)2N- 409 tien-2-ilo 9-CH3S-411 5-CI-tien-2-ilo 7-(1-pirazol) 412 5-CI-tien-2-ilo 7-(N)-N'-metilpiperazina 413 5-CI-tien-2-ilo Ph- 414 5-CI-tien-2-ilo 7-CH3C(=CH2)- 415 5-CI-tien-2-ilo 7-ciclopropilo 416 5-CI-tien-2-ilo 7-(CH3)2NH- 7-(N)-azetidina 417 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3S- 7-(N-pirrolidina)- 418 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3S- 7-(CH3)2N- 419 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3S- 7-(1-azetidina) 420 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3- 7-EtS- 421 5-CI-tien-2-ilo 7-CH3S(0)- 422 5-CI-tien-2-ilo 7-CH3S(0)2- 423 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3- 7-PhS- 424 5-CI-tien-2-¡lo 9-CH3- 7-CH3S- 425 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3- 7-CH3O- 426 5-CI-tien-2-ilo 9-CH3- 7-CH3O- 428 5-CI-tien-2-ilo \ 9-CH3O- 6- CH3O- 429 tien-2-ilo 7- CH3O- 8- CH3O- 8- CH3O- EJEMPLOS 232-1394 Usando en cada caso un método generalmente descrito en los ejemplos 1 a 72 apropiados para los substituyentes que se han de introducir, incluyendo en donde es necesario otros métodos de síntesis comunes bien conocidos en la técnica, se prepararon compuestos que tenían las estructuras expuestas en el Cuadro 1. Los materiales de partida ilustrados en los esquemas de reacción anteriormente mostrados son variados de acuerdo con los principios de síntesis orgánica bien conocidos para la técnica a fin de introducir los substituyentes indicados en las posiciones 4 y 5 (R3, R4, R5, R6) y en la posición indicada en el anillo benzo (RX).
EJEMPLO 1395 Dibutil-4-fluorobencendialdehído Paso 1 : Preparación de d¡but¡l-4-fluorobencendialdehído A una solución agitada de 17.5 g (123 mmoles) de 2,5-difluorobenzaldehído (Aldrích) en 615 mi de DMSO a temperatura ambiente se añadió 6.2 g (135 mmoles) de sulfuro de litio (Aldrích). La solución rojo obscura se agitó a 75°C durante 1.5 horas, o hasta que el material de partida se consumió por completo, y después se añadieron 34 g (135 mmoles) de aldehido de dibutilmesilato a aproximadamente 50°C. La mezcla de reacción se agitó a 75°C durante tres horas o hasta haberse completado la reacción. La solución enfriada se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron varías veces con agua, se secaron (MgS04) y se concentraron bajo vacío. La purificación cromatográfica de gel de sílice del producto crudo dio 23.6 g (59%) de fluorobencendialdehído como un aceite amarillo: H RMN (CDCI3) d 0.87 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.5-1.78 (m, 4H), 3.09 (s, 2H), 7.2-7.35 (m, 1H), 7.5-7.6 (m, 2H), 9.43 (s, 1H), 10.50 (d, J = 2.62 Hz, 1 H).
Paso 2. Preparación de alcohol dibutil-4-fluorobencílico A una solución de 22.6 g (69.8 mmoles) del dialdehído obtenido del Paso 1 en 650 mi de THF a -60°C se añadió 69.8 mi (69.8 mmoles) de DIBAL (1M en THF) a través de una jeringa. La mezcla de reacción se agitó a -40°C durante 20 horas. A la solución enfriada a -40°C se añadió una cantidad suficiente de acetato de etilo para extinguir el exceso de DIBAL, seguido de HCI 3 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (MgS04) y se concentró bajo vacío. La purificación cromatográfica de gel de sílice del producto crudo dio 13.5 g (58%) de material de partida recuperado y 8.1 g (36%) del alcohol fluorobencílico deseado como un aceite incoloro: 1 H RMN (CDCI3) d 0.88 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.5-1.72 (m, 4H), 1.94 (br s, 1 H), 3.03 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.96 (dt, J = 8.46, 3.02 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J = 9.47, 2.82 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.67, 5.64, 1H), 9.40 (s, 1 H).
Paso 3: Preparación de bromuro de dibutil-4-fluorobencilo A una solución de 8.1 g (25 mmoles) de alcohol bencílico obtenido del paso 2 en 100 mi de DMF a -40°C se añadió 47 g (50 mmoles) de bromuro de bromotrífenilfosfonio (Aldrích). La solución resultante se agitó en frío durante 30 minutos, después se dejó calentar a 0°C. A la mezcla se añadió una solución al 10% de sulfito de sodio y acetato de etilo. El extracto se lavó algunas veces con agua, se secó (MgSO.4.) y se concentró bajo vacío.
La mezcla se agitó en una pequeña cantidad de una mezcla de acetato de etilo/hexano (relación de 1 :4) y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con la misma mezcla de solventé. El producto filtrado se concentró bajo vacío para dar 9.5 g (98%) del producto deseado como un aceite incoloro: 1 H RMN (CDCI3) d 0.88 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.55-1.78 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 7.02 (dt, J = 8.46, 3.02 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.47, 2.82 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.67, 5.64, 1H), 9.45 (s, 1H).
Paso 4: Preperación de bromuro de sulTonil- -fluorobencilo A una solución de 8.5 g (25 mmoles) de sulfuro obtenido del Paso 3 en 200 mi de CH2CI2 a 0°C se añadieron 15.9 g (60 mmoles) de MCPBA (64% de perácido). La solución resultante se agitó en frío durante 10 minutos, después se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. Ala mezcla se añadió una solución al 10% de sulfito de sodio y acetato de etilo. El extracto se lavó varias veces con Na2C03 saturado, se secó (MgS _>4) y se concentró bajo vacío para dar 10.2 g (98%) del producto deseado como un aceite incoloro: H RMN (CDCI3) d 0.91 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.03-1.4 (m, 8H), 1.65-1.82 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 5.01 (s, 2H9, 7.04-7.23 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.87, 2.42 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.86, 5.64, 1 H), 9.49 (s, 1H).
EJEMPLO 1396 ESQUEMA GENERICO X mCPBA Pd(Ph3P)4, solvente base; v. gr. KOtBu H, o alquilo de cadena corta (Cl-C6) Esquema genérico X: La substitución nucleofílica de un 2-fluorobenzaldehído apropiadamente substituido con sulfuro de litio u otro anión de sulfuro nucleofílico en solvente polar (tal como DMF, DMA, DMSO, etc.), seguido de la adición de aldehídro de dialquilmesiiato (X), dio un dialdehído de dialquilbenceno (Y). La reducción con DIBAL del dialdehído a baja temperatura dio monoaldehido de alcohol bencílico Z. La conversión de alcohol bencílico a bromuro de benzilo, seguida de la oxidación de sulfuro a sulfona dio el intermediario clave W.
Preparación de ácido N-propilsulfónico A una solución de 51 mg (111pm) del compuesto X en etanol (400 µ?) se añadió 1 ,3 propansultona (19.5 µ?, 222 µ?t?). La reacción se agitó en un frasco sellado a 55°C durante 25 horas. La muestra se concentró bajo una corriente de nitrógeno y se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo/agua como eluyente (30-45%) y dio el material deseado como un sólido blanquecino (28.4 mg, 44%): H RMN (CDCI3) d 0.82-0.96 (m, 6H), 1.11-1.52 (m de m, 10H), 1.58-1.72 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 1 H), 2.36-2.50 (m, 2H), 2.93 (s, 6H), 3.02-3.22 (m de m, 5H), 3.58-3.76 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 6.45-6.58 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.12-8.25 (m, 1 H); MS ES- M-H m/z 579.
EJEMPLO 1397 Los análogos 7-fluoro, 9-ftuoro y 7,9-difluoro de los compuestos de benzotíepina de esta invención se pueden hacer reaccionar con nucleófilos de azufre y nitrógeno para dar los análogos substituidos con azufre y nitrógeno correspondientes. El ejemplo siguiente demuestra la síntesis de estos análogos. 1 ,1 -dióxido de 3,3-dibutil-5a-(4'-fluorofenil)-4a-hidroxi-7-metiltio-2,3,4,5- tetrahidrobenzotiepina Una mezcla de 0.4 g de 1 ,1 -dióxido de a^-dibutil-Z-fluoro-Sa^'- fluorofenil)-4a-hidroxi-2,3,4,5-tetrah¡drobenzo-tiepina, preparado por el método anteriormente descrito, 0.12 g de metantiolato de sodio y 20 mi de DMF se agitó a 50°C durante 3 días. Se añadió 0.1 g adicional de metantiolato de sodio a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante 20 horas adicionales a 50°C, después se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con agua y se extrajo con éter. El extracto de éter se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío a 0.44 g de un aceite. La purificación por CLAR (EtOAc al 10% en hexano) dio 0.26 g de agujas, p.f. 164-165.5°C. 1 ,1 -dióxido de S^-dibutil-g-dimetilamino- -fluoro-Sa^'-fluorofenilHa-hidroxi- 2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina y 1 ,1-dióxido de 7,9-bis(dimetilamino)-3,4- dibutil-5a-(4'-fluorofenil)-4a-hidroxi-2,3,415-tetrah¡drobenzot¡epina Una solución de 0.105 g de 3,3-dibutil-7,9-difluoro-5a-(4'- fluorofenilHa-hidroxi^.S^.S-tetrahidrobenzotiepina, preparada por el método anteriormente descrito, en 20 mi de dimetilamina 2 N en THF se calentó a 160°C en un reactor de Pan* sellado durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró bajo vacío. El residuo se trituró con 25 mi de agua y se extrajo con éter. El extracto de éter se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc al 10% en hexano) para dar 35 mg de una fracción anterior que se identificó como 1,1 -dióxido de 3,3-dibutil-9-d¡metilamino-7-fluoro-5a-(4'-fluorofenilHa-nidroxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina EM (Cl) m/e 480 (M+ +1 ), y 29 mg de una fracción posterior que se identificó como 1,1 -dióxido de 7,9-bis(dimetilamino)-3,3-dibutil-5a-(4-fluorofenil)-4a- idroxi-2,3,4,5-tetrahidrobenzotiepina EM (Cl) m/e 505 (M+ +1). Los compuestos de esta invención también se pueden sintetizar usando sulfato cíclico (A, más adelante) como el reactivo mostrado en el siguiente esquema. El siguiente ejemplo describe un procedimiento para usar el sulfato cíclico como el reactivo. 325 Suifito cíclico de dibutilo: Una solución de 2,2-dibutil-1 ,-propanodiol (103 g, 0.548 moles) y tríetilamina (221 g, 2.19 moles) en cloruro de metileno anhidro (500 mi) se 10 agitó a 0°C bajo nitrógeno. A la mezcla se añadió cloruro de tionilo (97.8 g, 0.82 moles) gota a gota y dentro de 5 minutos la solución se volvió amarilla y después negra cuando se completó la adición dentro de media hora. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. La cromatografía de gases mostró que no había quedado material de partida. La mezcla se lavó con agua 15 con hielo dos veces y después con salmuera dos veces. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacio para dar el suifito cíclico 128 g (100%) como un aceite negro. El espectro de masa fue consistente con el producto. A una solución del compuesto anterior (127.5 g, 0.54 moles) en 20 600 mi de acetonitrílo y 500 mi de agua enfriada en un baño de hielo bajo nitrógeno se añadió cloruro de rutenio (III) (1 g) y peryodato de sodio (233 g, 1.08 moles). La reacción se agitó durante la noche y el color de la solución se volvió negro. La cromatografía de gases mostró que no había quedado material de partida. La mezcla se extrajo con 300 mi de éter y el extracto de éter se lavó tres veces con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y pasó a través de celite. El filtrado se concentró bajo vacío y dio el sulfato cíclico 133 g (97.8%) como un aceite. La RMN de protones y carbono y EM fueron consistentes con el producto. 2-[(2-(4,-fluorobencil)-4-metilfeniltio)metil]-2-butilhexanol: Hidruro de sodio (dispersión de aceite al 60%), 0.27 g (6.68 mmoles), se lavó con hexano y el baño de hexano se decantó. Al hidruro de sodio lavado se añadieron 20 mi de éter 2-metoxietilo (diglima) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Una solución de 1.55 g (6.68 mmoles) de 2-(4'- fluorobenzilH-metilbenzentiol en 10 mi de éter 2-metoxietilo se añadió gota a gota a la mezcla de reacción en 15 minutos. Una mezcla de 2.17 g (8.68 mmoles) de sulfato cíclico de dibutilo en 10 mi de éter 2-metoxietílico se añadió una vez y se agitó durante 30 minutos a 0°C y después a temperatura ambiente durante 1 hora bajo nitrógeno. La cromatografía de gases mostró que no había quedado tiol. El solvente se evaporó y se trituró con agua y después se extrajo con éter dos veces. La capa de agua se separó, se trató con 20 mi de NaOH al 10% y después se hirvió durante 30 minutos y se enfrió, se acidificó con HCI 6N y se hirvió durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró bajo vacío para dar 2.47 g (92.5%) de un aceite. RMN de protones, 13c RMN y EM fueron consistentes con el producto. 2-[(2-(4'-fluorobencil)-4-metilfeniltio)metil]-2-butilhexanal: A una solución del producto anterior (2 g, 4.9 mmoles) en 40 mi de cloruro de metileno enfriado en un baño de hielo bajo nitrógeno se añadió clorocromato de pirídinio (2.18 g, 9.9 mmoles) de una sola vez. La reacción se agitó durante 3 horas y se filtró a través de un lecho de gel de sílice. El filtrado se concentró bajo vacio para dar 1.39 g (70%) de un aceite. RMN de protones, carbno y EM fueron consistentes con ei producto. 2-T 2- 4,-fluorobenz¡n-4-metilfenilsulfoninmetin-2-butilhexanal A una solución del producto anterior (0.44 g, 1.1 mmoles) en 20 mi de una solución de cloruro de metileno enfriada en un baño de hielo bajo nitrógeno se añadió ácido m-cloroperbenzoico al 70% (0.54 g, 2.2 mmoles) de una sola vez. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas y se filtró. El filtrado se lavó sucesivamente con NaOH al 10% (3X), agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró baji vacío para dar (0.42 g (90%) de un aceite. La RMN de protones, carbono y EM fueron consistentes con el producto. 1 ,1 -dióxido de S.S-dibutil-Z-metil-Sa-í^-fluorofenilHa-hidroxW.S^.S-tetrahidrobenzotiepina Una mezcla de 0.37 g (0.85 mmoles) del producto anterior en 30 mi de THF anhidro se agitó a 0°C. Después se añadió t-butóxido de potasio (102 mg, 0.85 mmoles). Después de 3 horas, la cromatografía de capa delgada mostró que había un producto y que quedaba algo de material de partida. La mezcla de reacción cruda se acidificó con HCI al 10% y se extrajo con éter. El extracto de éter se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por CLAR (EtOAc al 10%-hexano). La primera fracción fue de 0.1 g de material de partida como un aceite y la segunda fracción fue un sólido blanco, 0.27 g (75%). La RMN de protones y la RMN de carbono fue consistente con el producto deseado. El espectro de masa (Cl) también confirmó el producto m/e 433 (M+ 1).
EJEMPLO 1398 Paso 1 C14H10CINO4 fw=291.69 En una atmósfera inerte, se pesaron 68.3 g de pentacloruro de fósforo (0.328 moles Aldrích 15,777-5) y se vaciaron en un matraz de fondo redondo de 500 mi de dos cuellos. Se equipó el matraz con un adaptador de entreda de N2 y un sello. Se removió de atmósfera inerte y se inició purga de N2- Se añadió 50 mi de clorobenceno anhidro (Aldrích 28,451-3) a PCI5 a través de una jeringa y se empezó a quitar con una barra de agitación magnética. Se pesaron y se vaciaron 60 g de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (0.298 moles, Aldrích 12,511-3). Se añadió lentamente a la solución de clorobenceno mientras se purgaba con N2. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de agitarse a temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas, se colocó en un baño de aceite y se calentó a 50°C durante 1 hora. Se removió clorobenceno bajo alto vacío. Se lavó el residuo con hexano anhidro. Se secó cloruro ácido, un peso de 61.95 g. Se almacenó en atmósfera inerte y seca. f ^ En atmósfera inerte, se disolvió cloruro ácido con 105 mi de anisol anhidro (0.97 moles, Aldrich 29,629-5). Se colocó la solución en un 5 matraz de fondo redondo de 500 mi de dos cuellos. Se pesó y se vació 45.1 g de cloruro de aluminio (0.34 moles, Aldrich 29,471-3) y se colocaron en un embudo de adición sólido. Se equipo el matraz de reacción con un embudo de adición y un adapatador de entrada de ^2· Se removió de atmósfera inerte. Se enfrió la solución de reacción con 10 baño de hielo y se empezó a purgar con N2- Se añadió lentamente AICI3 a la solución enfriada. Después de haberse completado la adición, se dejó calentar a temperatura ambiente. Se agitó durante la noche. Se extinguió la reacción vaciando en una solución de 300 mi de ^ HCI 1N y hielo. Se agitó durante 15 minutos. Se extrajo dos veces con éter. 15 Se combinaron capas orgánicas y extracto dos veces con NaOH al 2%, después dos veces con H2O desionizada. Se secó son MgS04, se filtró y se sometió a rotoevaporación para secarse. Se removió anisol por alto vacío. Se cristalizó el producto a partir de 90% de etanol-10% de acetato de etilo. Se secó en una línea de vacío. Peso=35.2 g. Rendimiento 41%. Se obtuvo RMN 20 y espectro de masa (m z=292).
Paso 2 C14H12CIN03 fw=277.71 Se disuelven 38.10 g (0.131 moles) de la benzofenona del paso 1 en 250 mi de cloruro de metileno anhidro. Se coloca en un matraz de tres litros equipado con una entrada para N2, embudo de adición y tapón. Se agitó con barra de agitación magnética. Se enfrió la solución con baño de hielo. Se preparó una solución de 39.32 g de ácido trifluorometansulfónico (0.262 moles, Aldrich 15,853-4) y 170 mi de cloruro de metileno anhidro. Se colocó en un embudo de adición y se añadió gota a gota a una solución enfriada bajo IM2- Se agitó durante 5 minutos después de haberse completado la adición. Se preparó una solución de 22.85 g de trietilsilano (0.197 moles, Aldrich 23,019-7) y 170 mi de cloruro de metileno anhidro. Se colocó en un embudo de adición y se añadió gota a gota a la solución enfriada bajo N2. Se agitó durante 5 minutos después de haberse completado la adición. Se preparó una segunda solución de 39.32 g de ácido trifluorometansulfónico y 170 mi de cloruro de metileno anhidro. Se colocó en un embudo de adición y se añadió gota a gota a la solución enfriada bajo IM2-Se agitó durante 5 minutos después de haberse completado la adición. Se preparó una segunda solución de 22.85 g de trietilsilano y 170 mi de cloruro de metileno anhidro. Se colocó en un embudo de adición y se añadió gota a gota a la solución enfriada bajo N2. Después de que todas las adiciones se hicieron se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. Se agitó bajo N2 durante la noche. Se prepararon 1300 mi de NaHC03 saturado en un vaso de precipitado de 4 litros. Se enfrió con baño de hielo. Mientras se agitaba vigorosamente, se añadió lentamente la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura fría durante 30 minutos. Se vació en un embudo de separación y se dejó separar. Se removió la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se secaron las capas orgánicas con MgSO.4.
Se cristalizó a partir de etanol. Se secó en una línea de vacío. Se secó, peso=28.8 g. Se confirmó por RMN y espectro de masa (m/z=278).
Paso 3 C25H33N04S fw=443.61 Se disolvieron 10.12 g (0.036 moles) de producto 2 con 200 mi de DMSO anhidro. Se colocó en un matraz de fondo redondo de 500 mi con una barra de agitación magnética. Se equipó el matraz con condensador de agua, entrada para N2 y tapón. Se añadieron 1.84 g de U2S (0.040 moles. Aldrích 21-324-1). Se colocó el matraz en un baño de acite y se calentó a 75°C bajo N2 durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente. Se pesaron y se vaciaron 10.59 g de mesiltao de dibutilo (0.040 moles) Se disolvió con DMSO anhidro y se añadió a la solución de reacción. Se purgó bien con N2, se calentó durante la noche a 80°C. Se enfrió a temperatura ambiente. Se prepararon 500 mi de ácido acético al 5% en un vaso de precipitado de 2 litros. Mientras se agitaba, se añadió lentamente la mezcla de reacción. Se agitó durante 30 minutos. Se extrajo con éter tres veces. Se combinaron capas orgánicas y extracto con agua y NaCI saturado. Se secó la capa orgánica con MgSO^ se filtró y se sometió a rotoevaporadón para secarse. Se secó el aceite sobre la línea de vacío. Se obtuvo un producto puero por cromatografía de columna usando 95% de hexano y 5% de acetato de etilo como la fase móvil. Se seco, peso=7.8 g. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=444).
Se disolvió 9.33 g (0.021 moles) de producto 3 con 120 mi de cloruro de metileno anhidro. Se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mi con barra de agitación magnética. Se equipó el matraz con una entrada para N2 y un tapón. Se enfrió la solución con un baño de hielo bajo purga de N2- Se añadió lentamente 11.54 g de ácido 3-doroperbenzoico (0.0435 moles, Fluka 25800, -65%). Después de haberse completado la adición se calentó a temperatura ambiente y se monitoreó la reacción por cromatografía de capa delgada. La reacción pasó rápidamente al intermediario de sulfóxido pero se requirieron 8 horas para convertirse a la sulfona. Se enfrió la solución durante la noche en un congelador. Se filtró el sólido de la reacción, se extrajo el filtrado con K2CO3 al 10%. Se extrajo la capa acuosa dos veces con cloruro de metileno. Se combinaron las capas orgánicas y se secaron con gSO.4. Se filtró y se sometió a rotoevaporación hasta secarse. Se obtuvo producto puro por cristalización a partir de etanol o aislando por cromatografía de columna. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=476).
Paso 5 C27H39N04S <w=473-68 La reacción se llevó a cabo en un mini reactor agitado de Parr de acero inoxidable de 300 mi. Se colocaron 9.68 g (0.0204 moles) de producto 4 en la base del reactor. Se añadieron 160 mi de etanol. Por razones de seguridad se añadieron enseguida dos compuestos en una bolsa con guantes con atmósfera de ?2· En la bolsa con guantes, se añadieron 15.3 mi de formaldehído (0.204 moles, Aldrich 25,254-9, aproximadamente 37% en peso en agua) y 1.45 g de 10% de Pd/carbón (Aldrich 20,569-9). Se selló el reactor antes de remover la bolsa con guantes. Se purgó el reactor tres veces con H2-Se calentó a 55°C bajo H2. Se hizo operar la reacción a 200 psig H2 55°C, y a una velocidad de agitación de 250 rpm. Se hizo operar durante la noche bajo estas condiciones. Se enfrió el reactor y se ventiló H2. Se purgó con N2. Se verificó el progreso de la operación por cromatografía de capa delgada. La reacción es una mezcla de producto deseado e intermediario. Se filtró la mezcla de reacción sobre un lecho de celite lavando bien con éter. Se sometió a rotoevaporación y se redisolvió con éter. Se extrajo con agua. Se secó la capa orgánica con MgS04, se filtró y se sometió a rotoevaporación hasta secarse. Se secó sobre una línea de vacio. Se cargó nuevamente el reactor con las mismas cantidades, se selló el reactor y se operó du la noche con las mismas condiciones. Después de una segunda operación todo el material había sido convertido al producto deseado. Se enfrió y se ventiló H2 bajo presión. Se purgó con N2- Se filtró sobre un lecho de celite, lavando bien con éter. Se sometió a rotoevaporación a sequedad. Se disolvió con éter y extrajo con agua. Se secó la capa orgánica con MgS04, se filtró y se sometió a rotoevaporación hasta secarse. Se secó sobre una línea de vacío. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=474).
Paso 6 C27H39N04S 1w=473.68 n 10 Se disolvió 8.97 g (0.0189 moles) de producto 5 con 135 mi de THF anhidro. Se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mi con barra de agitación magnética. Se equipó el matraz con entrada para N2 y un tapón. Se enfrió la solución con un baño de hielo/sal bajo purga de N2. Se añadió 15 lentamente 255 g de t-butóxido de potasio (0.227 moles Aldrich 15,667-1 }. Después de haberse completado la adición, se siguió agitando a -10°C monitoreando por cromatografía de capa delgada. Una vez que se completó la reacción, se extinguió añadiendo 135 mi de HCI al 10% agitando durante 10 minutos. Se extrajo tres veces con éter. Se secó la capa orgánica con MgS04, 20 se filtró y se sometió a rotoevaporación hasta secarse. Se cristalizó a partir de éter. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=474).
Paso 7 C26H37N04S 1w=459.65 r 10 Se disolvió 4.67 g (0.01 moles) de producto 6 con 100 mi de cloroformo anhidro. Se colocó en un matraz de fondo redondo de 250 mi con barra de agitación magnética. Se equipó el matraz con un adapatador de c 15 entrada para N-2 y un sello. Se enfrió la solución con un baño de hielo seco/acetona bajo una purga de N-2. Se añadió lentamente, a través de una jeringa, 2.84 mi de tribromuro de boro (0.03 moles. Aldrich 20,220-7). Se agitó a temperatura fría durante 15 minutos después de la adición y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se supervisó el progreso de la reacción 20 por cromatografía de capa delgada. La reacción se completa generalmente en 3 horas. Se enfrió la solución con baño de hielo. Se extinguió con 100 mi de K2CO3 al 10% mientras se agitaba rápidamente. Se agitó durante 10 minutos, después se transfirió a un embudo de separación y se dejó separar. Se removió la capa acuosa. Se extrajo la capa orgánica una vez con HCI al 10%, una ves H2O y una vez con solución de NaCI saturada. Se secó la capa orgánica con MgS04, se filtró y se sometió a rotoevaporación hasta secarse. Se cristalizó el producto a partir de éter. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=460).
Se pesó 0.38 g de NaH (9.57 mmoles Aldrich 19,923-0 díspersoón al 60% en aceite mineral) en un matraz de fondo redondo de 250 mi con barra de agitación magnética. El matraz se equipó con entrada para N2 y tapón. Se enfrió NaH con baño de hielo y se empezó a purgar con isfe.
Se disolvió 4.0 g (8.7 mmoles) de producto 7 con 60 mi de DMF anhidra. Se añadió al NaH frío. Se agitó a temperatura fría durante 30 minutos. Se añadió 1.33 g de K2C03 (9.57 mmoles, Fisher P-208). Se disolvió 16.1 g de 1 ,2-bis (2-yodoetoxi)etano (43.5 mmoles), Aldrich 33,343-3) con 60 mi de DMF anhidra. Se añadió a la mezcla de reacción fría. Se calentó a temperatura ambiente y después a 40°C durante la noche bajo N2. Se limpió diluyendo con éter y se extrajo secuencialmente con NaOH al 5%, H20 y NaCI saturado. Se secó la capa orgánica con MgS04, se filtró y se secó. Se obtuvo el producto puro por cromatografía de columna usando 75% de hexano y 25% de acetato de etilo como la fase móvil. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=702).
C38H63N2°6SI fW=802.90 Se disolvió 1.0 g (1.43 mmoles) de producto 8 con '0 mi de acetonitrilo anhidro. Se colocó en un recipiente de reacción de presión Fischer-Porter de 3 onzas con barra de agitación magnética. Se añadieron 2.9 g de trietilamina (28.6 mmoles, Aldrich 23,962-3) disueltos en 10 mi de acetonitrilo anhidro. Se purgó bien con N2, después se cerró el sistema. Se calentó a 45°C. Se supervisó la reacción por cromatografía de capa delgada. La reacción generalmente se completa en 48 horas. Se realizó limpieza removiendo acetonitrilo bajo vacío. Se redisolvió con cloroformo anhidro y se precipitó sal de amonio cuaternario con éter. Se repitió varias veces. Se secó hasta obtener producto cristalino. Se obtuvo RMN y espectro de masa (m/z=675).
EJEMPLO 1399 Paso 1. Preparación de 1 A una solución de 144 g de KOH (2560 mmoles) en 1.1 I de DMSO se añadió 120 g de alcohol 2-bromobencílico (641 mmoles) lentamente a través de un embudo de adición. Después se añadió 182 g de yoduro de metilo (80 mi, 1282 mmoles) por un embudo de adición. Se agitó a temperatura ambiente durante 15 mintos. El contenido de reacción se vació en 1.0 I de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. Se purificó por cromatografía de gel de sílice a través de un tapón de 200 mi usando hexanos ( 00%) como eluyente, lo cual dio 103.2 g (80%) de 1 como un líquido incoloro claro. 1H RMN (CDCI3) d 3.39 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.45, 1 H), 7.50 (s, 1 H).
Paso 2. Preparación de 2 A una solución enfriada (-78°C) de 95 g (472 mmoles) de 1 en 1.5 I de THF se añadió 240 mi de n-butil-litio 2.5 M (576 mmoles). La mezcla se agitó superficie de rodamiento una hora y después a ella se añadió 80 g de yoduro de zinc (566 mmoles) disuelto en 500 mi de THF. La mezcla se agitó durante treinta minutos, se dejó calentar a 5°C, se enfrió a -10°C y a la misma se añadió 6 g de Pd(PPh3)4 (5.2 mmoles y 125 g de cloruro de 2,5-difluorobenzoilo (708 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se enfrió a 10°C, se extinguiéndose con agua, se dividió entre acetato de etilo y agua, y se lavó la capa orgánica con HCI 1 N y con NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ4 Y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters Prep-500) usando acetato de etilo al 5%/hexanos como eluyente dio 53.6 g (43%) de 2 como un aceite anaranjado. 1 H R N (CDCI3) d 3.40 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.50, 1 H), 7.57 (d, J = 7.45, 1 H), 7.73 (d, J = 7.45, 1 H), 7.80 (s, 1 H).
Paso 3. Preparación de 3 A una solución de 53 g (202.3 mmoles) de 2 y 11.2 g de Li2S (242.8 mmoles) en 250 mi de DMF se calentó a 100°C durante 18 horas. La reacción se enfrió (0°C) y 60.7 g de X* (el compuesto de sulfato cíclico del ejemplo 1397) (242.8 mmoles) en 50 mi de DMF se añadió. Se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se condensó bajo vacío. Se añadió 1 litro de agua al residuo orgánico y se extrajo dos veces con éter dietílico. Lacapa acuosa se acidificó (pH 1) y se puso a reflujo durante dos días.
Se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con cloruro de metileno, se secó la capa orgánica con MgS04 y se condensó bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters Prep-500) usando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente dio 42.9 g (48%) de 3 como un aceite amarillo. 1 H RMN (CDCI3) d 0.86 (t, J = 7.25 Hz, 6H), 1.10-1.26 (m, 12H), 2.83 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 4.48 (s, 3H), 7.02 (dd, J = 8.26 Hz y 2.82 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 8.19 Hz y 2.82 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 7.65 Hz, 1 H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.85 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H).
Paso 4. Preparación de 4 A una solución enfriada (-40°C) de 42.9 g (96.2 mmoles) de 3 en 200 mi de cloruro de metileno se añadió 21.6 g de ácido trifluorometansulfónico (12.8 mi, 144 mmoles) seguido de la adición de 22.4 g de trietilsilano (30.7 mi, 192.4 mmoles). Se agitó a -20°C durante 2 horas, se extinguió con agua y se calentó a temperatura ambiente. Se dividió entre cloruro de metileno y agua, se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se condensó bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters Prep-500) usando acetato de etilo al 10%/hexanos como eluyente dio 24.2 g (60%) de 4 como un aceite. 1H RMN (CDCI3) d 0.89 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.17-1.40 (m, 12H), 1.46 (t, J = 5.84 Hz, 1 H), 2.81 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.43 (d, J = 5.23 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 5 6.80 (d, J = 9.67 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.46 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.42 (m, 1H).
Paso 5. Preparación de 5 C A una solución enfriada (15-18°C) de 24.2 g (55.8 mmoles) de 4 en 100 mi de DMSO se añadió 31.2 g de complejo de trióxido de azufre-pirídina (195 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se vació en agua fría y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Se lavaron los compuestos orgánicos con HCI al 5% (300 mi) y después con salmuera (300 mi), se secaron los compuestos orgánicos sobre MgS04 y se condensaron bajo vacío para dar 23.1 g (96%) de 5 como un aceite de color café claro. 1 H RMN (CDCI3) d 0.87 (t, J = 7.05 Hz, 6H), 1.01-1.32 (m, 8H), 1.53-1.65 (m, 4H), 2.98 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 4.15 (S, 2H), 4.43 (s, 2H), 6.81 (dd, J = 9.66 Hz y 2.82 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.62 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 7.46 Hz, 1H), 7.14 (S, 1H), 7.19 (d, J = 7.65 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.66 Hz y 5.64 Hz, 1H) 9.40 (s, 1H).
Paso 6. Preparación de 6 A una solución enfriada (0°C) de 23.1 g (53.6 mmoles) de 5 en 200 mi de cloruro de metileno se añadió 28.6 g de ácido meta-cloroperoxibenzoico (112.6 mmoles). Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se extinguió con 100 mi de Na2S03 al 10%, se dividió entre agua y cloruro de metileno. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se condensó bajo vacío para dar 24.5 g (98%) de 6 como un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCI3) d 0.86-1.29 (m, 14H), 1.58-1.63 (m, 2H), 1.82-1.91 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 6.93 (d, J = 9.07 Hz, 1H), 7.10-7.33 (m, 5H), 8.05 (s, 1H), 9.38 (s, 1H). so 7. Preparación de 7 A una solución de 24.5 g (52.9 mmoles) de 6 en 20 mi de THF contenido en un recipiente de reacción de acero inoxidable se añadió 100 mi de una solución 2.0 M de dimetilamina y 20 mi de dimetilamina pura. El recipiente se selló y se calentó a 110°C durante 16 horas. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el contenido se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters Prep-500) usando acetato de etilo al 15%/hexanos dio 21.8 g (84%) de 7 como un aceite incoloro claro. 1 H RMN (CDCI3) d 0.85 (t, J = 7.25 Hz, 6H), 0.93-1.29 (m, 8H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.98 (s, 8H), 3.37 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.42 (s, 1 H), 6.58 (dd, J = 9.0 Hz y 2.61 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.28 (t, J = 7.85 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 9.06 Hz, 1 H), 9.36 (s, 1H).
Una solución de 21.8 g (44.8 mmoles) de 7 en 600 mi de THF se enfrió a 0°C, 58.2 mi de una solución 1 M de t-butóxido de potasio se añadió lentamente, manteniendo la temperatura a <5°C. Se agitó durante 30 minutos, después se extinguió con 50 mi de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se dividió entre acetato de etilo y agua, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró bajo vacío. La purificación por recristalización a partir de aproximadamente acetato de etiloal 10%/hexanos dio 15.1 g de 8 como un sólido blanco. El licor madre se purificó por cromatografía de gel de sílice (waters Prep-500) usando acetato de etilo al 30%/hexanos como el eluyente para dar 3.0 g de 8 como un sólido blanco. EM (FABLi") m e 494.6. HRMS (El") calculado para M+H 487.2756. Encontrado: 487.2746.
Paso 9. Preparación de 9 Una solución de 2.0 g (4.1 mmoles de 8 en 20 mi de cloruro de metileno se enfrió a -60°C. Se añadió 4.1 mi de una solución 1M de tribromuro de boro. Se agitó a temperatura ambiente durante treinta minutos. La reacción se enfrió a -10°C y se extinguió con 50 mi de agua. La capa orgánica se dividió entre cloruro de metileno y agua, se secó sobre MgSÜ4 y se concentró bajo vacío. La purificación por recristalización a partir de 50% de acetato de etilo/cloruro de metileno dio 1.95 g (89%) de 9 como un sólido blanco. EM (FABH-) m/e 537. HRMS (FAB) calculado para M 536.1834. Encontrado: 536.1822.
Paso 10. Preparación de 10 Una solución de 1.09 g (2.0 mmoles) de 9 y 4.9 g (62 mmoles) de piridina en 30 mi de acetonitrilo se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentró bajo vacío. La purificación por recristalización a partir de metanol/éter dietílico dio 1.19 g (96%) de 10 como un sólido blanquecino. E (FAB~) m/e 535.5.
EJEMPLO 1398 Paso 1. Preparación de 2 A una solución de 6.0 g de dibutil 4-fluorobencend ¡aldehido del ejemplo 1395 (14.3 mmoles) en 72 mi de tolueno y 54 mi de etanol se añadió 4.7 g de ácido 3-nitrobencenborónico (28.6 mmoles), 0.8 g de tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0) (0.7 mmoles) y 45 mi de una solución 2 M de carbonato de sodio en agua. Este mezcla heterogénea se puso a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters Prep-2000) usando acetato de etilo/hexanos (25/75) dio 4.8 g (73%) del compuesto del título como un sólido amarillo. H RMN (CDCI3) d 0.88 (t, J = 7.45 Hz, 6H), 0.99-1.38 (m, 8H), 1.62- 1.75 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 3.20 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 6.93 (dd, J = 10.5 y 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.4 y 2.85 Hz, 1H), 7.46-7.59 (m, 2H), 8.05-8.16 (m, 3H), 9.40 (s, 1H).
Paso 3. Preparación de 3 Una solución de 4.8 g (10.4 mmoles) de 2 en 500 mi de THF se enfrió a 0°C en un baño de hielo. 20 mi de una solución 1M de t-butóxido de potasio se añadió lentamente, manteniendo la temperatura a <5°C. La agitación se continuó durante 30 minutos, después la reacción se extinguió con 100 mi de cloruro de amonio saturado. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó ( gSO-t) y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gei de sílice a través de un tapón de 100 mi usando CH2CI2 como eluyente dio 4.3 g (90%) de 3 como una espuma amarillo pálida. 1 H RMN (CDCI3) d 0.93 (t, J = 7.25 Hz, 6H), 1.00-1.55 (m, 8H), 1.59-1.74 (m, 3H), 2.15-2.95 (m, 1H), 3.16 (q^B' JAB = 5.0 Hz, AV = 33.2 Hz, 2H, 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.67 (s, 1H), 6.34 (dd, J= 9.6 y 3.0 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 8.5 y 2.9 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 9.9 y 3.6 Hz, 1H), 8.23-8.30 (m, 1H), 8.44 (s, 1 H). MS (FABH+) m e (intensidad relativa) 464.5 (100), 446.6 (65). HRMS calculado para M+H 464.1907. Encontrado: 464.1905.
Paso 4. Preparación de 4 A una solución enfriada (0°C) de 4.3 g (9.3 mmoles) de 3 en THF contenida en un recipiente de reacción de acero inoxidable se añadió 8.2 g de dimetilamina (182 mmoles). El recipiente se selló y se calentó a 110°C durante 16 horas. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el contenido se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice (Waters Prep-2000) usando un gradiente de acetato de etilo/hexanos (10-40% de acetato de etilo) dio 4.0 g (88%) de 4 como un sólido amarillo. H RMN (CDCI3) d 0.80-0.95 (m, 6H), 0.96-1.53 (m, 8H), 1.60-1.69 (m, 3H), 2.11-2.28 (m, 1 H), 2.79 (s, 6H), 3.09 (qAB' JAB = 15.0 Hz, DV= 45.6 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.65 (s, 1 H), 5.75 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.52 (dd, J = 9.6 y 2.7 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4 y 1.2 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1H). MS(FABH+) m/e (intensidad relativa) 489.6 (100), 471.5 (25). HRMS calculado para M+H 489.2423. Encontrado: 489.2456.
Paso 5. Preparación de 5 A una suspensión de 1.0 g (2.1 mmoles) de 4 en 100 mi de etanol en un reactor Parr de acero ¡oxidable se añadió 1 g de paladio al 10% sobre carbono. El recipiente de reacción se selló, se purgó dos veces con H2, después se cargó con H2 (7.03 kg/cm2 y se calentó a 45°C durante seis horas. El recipiente de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el contenido se filtró para remover el catalizador. El filtrado se concentró bajo vacío para dar 0.9 g (96%) de 5. 1H RMN (CDCI3) d 0.80-0.98 (m, 6H), 1.00-1.52 (m, 10H), 1.52-1.69 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1 H), 2.83 (s, 6H), 3.07 (qAB1 JAB = 5 Hz« DV = 44 2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.14 (s, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 1 H), 2.83 (s, 6H), 3.07 (qAB' JAB = 5 1 Hz. DV = 44 2 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.14 (s, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 12.2 y 2.6 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 7.8 y 1.8 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1H), 6.93 (d, J = 7.50 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1 H). MS(FABH+) 5 m/e (intensidad relativa) 459.7 (100). HRMS calculado para M+H 459.2681. Encontrado: 459.2670.
Paso 6. Preparación de 6 C 10 A una solución de 914 mg (2.0 mmoles) de 5 en 50 mi de THF se añadió 800 mg (4.0 mmoles) de cloruro de 5-bromovaleroilo. Enseguida se añadió 4 g (39.6 mmoles) de TEA. La reacción se agitó durante 10 minutos, después se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se secó ^ (MgS04) se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de 15 sílice a través de una columna de cromatografía de líquidos de rendimiento mediano de 70 mi usando un gradiente de acetato de etilo (20-50%) en hexano como eluyente dio 0.9 g (73%) de 6 como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCI3) d 0.84-0.95 (m, 6H), 1.02-1.53 (m, 10H), 1.53-1.68 (m, 1 H), 1.80-2.00 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 6H), 3.07 (qAB' JAB 20 = 15.6 Hz, DV = 40.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 5.95 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.95 /d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 9.3 y 2.7 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1 H).
Paso 7. Preparación de 7 H A una solución de 0.9 g (1.45 mmoles) de 6 en 25 mi de acetonitrilo se añadió 18 g (178 mmoles) de DEA. Se calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo vacío. La purificación por cromatografía de gel de sílice de fase inversa (Waters Delta Prep 3000) usando un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0.05% de TFA (20-65% acetonitrilo) dio 0.8 g (73%) de 7 como una espuma blanca. H RMN (CDCI3) d 0.80-0.96 (m, 6H), 0.99-1.54 (m, 19H), 1.59-1.84 (m, 3H), 2.09- 2.24 (m, 1H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 3.09 (qAB' ^?? = 15 6 Hz- DV = 18.5 Hz, 2H), 3.13-3.31 (m, 8H), 4.16 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 6.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 9.3 y 2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H). HRMS calculado 642.4304; observado: 642.4343.
EJEMPLO 1400 C14H1302F fw=232.25 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos de 12 litros equipado con un condensador de reflujo, adaptador para nitrógeno gaseoso, agitador mecánico y un embudo de adición. El sistema se purgó con ?2· Se añadió una suspensión de hidruro de sodio (126.0 g/4.988 moles) en tolueno (2.5 I), y la mezcla se enfrió a 6°C. Una solución de 4-fluorofenol (560.5 g/5.000 moles) en tolueno (2.5 1) se añadió a través de un embudo de adición durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (100°C) durante una hora. Una solución de cloruro de 3-metoxibenzilo (783.0 g/5.000 moles) en tolueno (750 mi) se añadió a través de un embudo de adición mientras se mantenía el reflujo. Después de 15 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H2O (2.5 I). Después de 20 minutos de agitación, las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido de potasio (720 g) en MeOH (2.5 I). La capa de MeOH se añadió a hidróxido de potasio acuoso al 20% y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después la mezcla se lavó 5 veces con tolueno. Los lavados de tolueno se extrajeron con KOH acuoso al 20%. Todas las soluciones de KOH acuoso al 20% se combinaron y se acidificaron con HCI concentrado. La solución ácida se extrajo tres veces con éter etílico, se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por destilación de Kugelrohr para dar un aceite incoloro claro (449.0 g/39% de rendimiento), p e.: 120-130 C/50mtorrHg. 1 H RMN y EM [ (M + H)+ = 233] confirmó la estructura deseada.
Paso 2 C17H18N02FS fw=319.39 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos de 12 litros se equipó con un agitador mecánico y un adaptador de N2 gaseoso. El sistema se purgó con N2- Se añadió 4-fluoro-2-{3-metox¡benzil)-fenol (455.5 g/1.961 moles) y dimetilformamida. La solución se enfrió a 6°C y se añadió lentamente hidruro de sodio (55.5 g/2.197 moles). Después de calentarse a temperatura ambiente, se añadió cloruro de dimetiltiocarbamoilo (242.4 g/1.961 moles). Después de 15 horas, la mezcla de reacción se vació en H2O (4.0 I), y se extrajo dos veces con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI acuoso saturado, se secaron ( gS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto (605.3 g, 97% de rendimiento. 1 H RMN y MS [ (M+H)+ = 320] confirmaron la estructura deseada.
Un matraz de fondo redondo de 12 litros se equipó con adaptador N2 gaseoso, agitador mecánico y condensador de reflujo. El sistema se purgó con N2- Se añadió 4-fluoro-2-(3-metoxibenzil)-fenildimetiltiocarbamato (605.3 g 1.895 moles) y éter fenílico (2.0 kg), y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió MeOH (2.o I) y THF (2.0 I) y la solución se agitó durante 15 horas. Se añadió hidróxido de potasio (425.9 g/7.590 moles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró por rotoevaporación, se disolvió en éter etílico (1.o I) y se extrajo con H2O. Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con HCI concentrado y se extrajeron con éter etílico. Los extractos de éter se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar un aceite ámbar (463.0 g, 98% de rendimiento) 1 H RMN confirmó la estructura deseada.
Paso 4 C25H35°2FS 1w=418.61 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 5 litros se equipó con adaptador para N2 gaseoso y agitador mecánico. El sistema se purgó con N2. Se añadió 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-tiofenol (100.0 g/403.2 mmoles) y éter 2-metoxietílico (1.0 I) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió lentamnte hidruro de sodio (9.68 g/383.2 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se añadió sulfato de 2,2-dibutilpropileno (110.89 g/443.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró por rotoevaporación y se disolvió en H2O. La solución acuosa se lavó con éter etílico y se añadió H2SO4 concentrado. La solución acuosa se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter etílico. La solución de éter se secó (MgS04), se ^'tro v 8 concentró bajo vacío para dar un aceite de ámbar (143.94 g/85% de rendimiento). 1H RMN y EM [ (M+H)+ = 419] confirmó la estructura deseada.
Paso 5 C25H33°2FS fw=416.59 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de dos litros se equipó con un adaptador para N2 gaseoso y agitador mecánico. El sistema se purgó con N2- El alcohol correspondiente (143.94 g/343.8mmoles) y CH2CI2 (1.0 I) se añadió y se enfrió a 0°C. Se añadió clorocromato de pirídinio (140.53 g/651.6 mmoles). Después de 6 horas se añadió CH2CI2. Después de 20 minutos, la mezcla se filtró a través de gel de sílice, se lavó CH2CI2. El filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite amarillo obscuro-rojo (110.6 g, 77% rendimiento). H RMN y EM [ (M+H)+ = 417] confirmó la estructura deseada.
Paso 6 C25H33°4FS fw=448.59 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de dos litros, se equipó con adaptador para 2 gaseoso y agitador mecánico. El sistema se purgó con N2. El sufuro correspondiente (110.6 g/265.5 mmoles) y CH2CI2 (1.0 I) se añadió. La solución se enfrió a 0°C y se añadió en porciones ácido 3- cloroperbenzoico (158.21 g/531.7 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se filtró a través de un embudo de filtrado fino. El filtrado se lavó con K2CO3 acuoso al 10%. Se formó una emulsión que se extrajo con éter etílico. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto (93.2 g, 78% de rendimiento). 1 H RMN confirmó la estructura deseada.
Paso 7 C25H33°4FS fw= 48.59 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de 2 litros se equipó con adaptador para N2 gaseoso, agitador mecánico y un embudo de adición de polvo. El sistema se purgó con N2. El aldehido correspondiente (93.2 g/208 mmoles) y THF (1.0 1) se añadieron y lamezcla se enfrió a 0°C. Se añadió tert-butóxido de potasio (23.35 g/208.1 mmoles) a través de un mebudo de adición. Después de 1 hora se añadió HCI acuoso al 10% (1.0 I). Después de 1 hora, la mezcla se extrajo tres veces con éter etílico, se secó (MgSO^, se filtró y se concentró bajo vacío. Elproducto crudo se purificó por recristalización a partir de 80/20 de hexano/acetato de etilo para dar un sólido blanco (32.18 g). El licor madre se concentró bajo vacío y se recristalizó a partir de 95/5 de tolueno/acetato de etilo para dar un sólido blanco (33.60 g/rendimiento combinado: 71%). H RMN confirmó el producto deseado.
Paso 8 C27H3904NS fw=473.67 Una botella de Fisher-Porter se filtró con una línea de N2 y agitador magnético. El sistema se purgó con N2- El compuesto de flúor correspondiente (28.1 g/62.6 mmoles) se añadió y el recipiente se selló y se enfrió a -78°C. Se condensó dietilamina (17.1 g/379 mmoles) a través de un baño de CC>2/acetona y se añadió al recipiente de reacción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 60°C. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se disolvió en éter etílico. La solución de éter se lavó con H2O, NaCI acuoso saturado, se secó (MgSO.}), se filtró y se concentró bajo vacío para dar un sólido blanco (28.5 g/96% de rendimiento) 1H RMN confirmó la estructura deseada.
Paso 9 C26H3704NS fw=459.64 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 250 mi se equipó con adaptador para N2 gaseoso y agitador magnético. El sistema se purgó con N2. El compuesto de metoxi correspondiente (6.62 g/14.0 mmoles) y CHCI3 (150 mi) se añadió. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C, y se añadió tribromuero de boro (10.50 g/41.9 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con K2CO3 al 10% (100 mi). Después de 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter etílico. Los extractos de CHCI3 y éter se combinaron, se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron (MgSC^), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto (6.27 g/98% de rendimiento). 1H RMN confirmó la estructura deseada.
Paso 10 En un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 250 mi con barra de agitación se colocó clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (fw 172.10 g moles) Aldrich D8, 720-1 (2.4 mmoles, 4.12 g), 34 mi de éter seco y 34 mi de KOH 1 N (acuoso). Se agitó 15 durante minutos y después se separó por extracción con éter y se secó sobre carbonato de potasio anhidro. En un matraz de fondo redondo de 250 mi de dos cuellos, separado, con barra de agitación se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 00 mg, 2.6 mmoles) y 34 mi de DMF. Se enfrió a temperatura de hielo. Enseguida se añadió producto de fenol (paso anterior) 1.1 g (2.4 mmilimoles en 5 mi de DMF y la solución de éter anteriormente preparada. Se calentó a 40°C durante 3 días. El producto que no contenía material de partida por cromatografía de capa delgada se diluyó con éter y se extrajo con una porción de NaOH al 5%, seguida de agua y después salmuera. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se aisló removiendo éter por rotoevaporación (1.3 g). El producto se pudo purificar posteriormente por cromatografía (Si02, 99% de acetato de etilo/1% de NH40H a 5 ml/min ). Rendimiento aislado: 0.78 g (espectro de masa y 1H RMN).
Paso 11 El producto del paso 10 (0.57 g, 1.02 miiimoles fw 558.83 g/moles) y 1.6 g de yodoetano (10.02 mmoles) se colocaron en 5 mi de acetonitrílo en una botella fischer-porter y se calentaron a 45°C durante 3 días. La solución se evaporó a sequedad y se redisolvió en 5 mi de cloroformo. Enseguida se añadió éter a la solución de cloroformo y la mezcla resultante se enfrió. El producto deseado se aisló como un precipitado 0.7272 g. Espectro de masa M-l = 587.9, H RMN.
Paso 1 Cl4H«|302F fw=232.25 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de 12 litros, se equipó con condensador de reflujo, adaptador para N2 gaseoso, agitador mecánico y embudo de adición. El sistema se purgó con N2- Se añadió una suspensión de hidruro de sodio (126.0 g/4.988 moles) en tolueno (2.5 I) y la mezcla se enfrió a 6°C. Se añadió una solución de 4-fluorafenol (560.5 g/5.000 moles) en tolueno (2.5 I) a través de un embudo de adición durante un periodo de 2.5 horas. La mezcla de reacción se calentó a reflujo (100°C) durante 1 hora. Una solución de cloruro 3-metoxibencilo (783.0 g/5.000 moles) en tolueno (750 mi) se añadió a través de un embudo de adición mientras se mantenía a reflujo. Después de 15 horas a reflujo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vació en H2O (2.5 I). Después de 20 minutos de agitación, las capas se separaron y la capa orgánica se extrajo con una solución de hidróxido de potasio (720 g) en MeOH (2.5 mi). La capa de MeOH se añadió a hidróxido de potasio acuoso al 20% y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla después se lavó cinco veces con tolueno. Los baños de tolueno se extrajeron con KOH acuoso al 20%. Todas las soluciones de KOH acuoso al 20% se combinaron y se acidificaron con HCI. La solución ácida se extrajo tres veces con éter etílico, se secó sobre MgSO^ se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por destilación de Kugelrohr para dar un aceite incoloro claro (449.0 g/39% de rendimeinto). p e.: 120-130 C/50mtorrHg. 1H RMN y EM [ (M+H)+ = 233] confirmó la estructura deseada.
Paso 2 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 12 litros, se equipó con un agitador mecánico y adaptador de N2 gaseoso. El sistema se purgó con 2 Se añadió 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-fenol (455.5 g/ .96 moles) y dimetilformamida. La solución se enfrió a 6°C y se añadió lentamente hidruro de sodio (55.5 g/2.197 moles). Después de calentarse a temperatura ambiente, se añadió cloruro de dimetiltiocarbamoilo (242.4 g/1.961 moles). Después de 15 horas, la mezcla de reacción se vació en H2O (4.0 I) y se extrajo dos veces con éter etílico. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O y NaCI acuoso saturado, se secaron sobre MgSO^ se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto (605.3 g, 97% de rendimiento) 1H RMN y EM [ (M+H)+ = 320] confirmó la estructura deseada.
Paso 3 C14H13OFS fw=248.32 Un matraz de fondo redondo de 12 litros se equipó con adaptador de 2 gaseoso, agitador mecánico y condensador de reflujo. El sistema se purgó con N2- Se añadió dimetiltiocarbamato de 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-fenilo (605.3 g/1.895 moles) y éter fenílico (2.0 kg), y la solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se agitó durante 64 horas a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se añadió MeOH (2.0 I) y THF (2.0 I) y la solución se agitó durante 15 horas. Se añadió hidróxido de potasio (425.9 g 7.590 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró por rotoevaporación, se disolvió en éter etílico (1.0 I) y se extrajo con H2O. Los extractos acuosos se combinaron, se acidificaron con HCI concentrado y se extrajeron con éter etílico. Los extractos de éter se secaron (MgSC^), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar un aceite ámbar (463.0 g, 98% de rendimiento). 1H RMN confirmó la estructura deseada.
C25H35°2FS fw=418.61 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 5 litros, se equipó con adaptador para N2 gaseoso y agitador mecánico. El sistema se purgó con N2. Se añadió 4-fluoro-2-(3-metoxibencil)-tiofenol (100.0 g/403.2 mmoles) y éter 2-metoxietílico (1.01) y la solución se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente hidruro de sodio (9.68 g/383.2 mmoles) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió sulfato de 2,2-dibutilpropileno (110.89 g/443.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró por rotoevaporación y se disolvió en H2O. La solución acuosa se lavó con éter etílico y se añadió H2SO4 concentrado. La solución acuosa se calentó a reflujo durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con éter etílico. La solución de éter se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo vacío para dar un aceite ámbar (143.94 g/85% de rendimiento). 1H RMN y EM [ (M+H)+ = 419] confirmó la estructura deseada.
C25H33°2FS 1w=416.59 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de dos litros, se equipó con adaptador para N2 gaseoso y agitador mecánico. El sistema se purgó con N2. Se añadió el alcohol correspondiente (143.94 g/343.8 mmoles) y CH2CI2 (1 -0 I) y se enfrió a 0°C. Se añadió clorocromato de piridinio (140.53 g/651.6 mmoles). Después de 6 horas, se añadió CH2CI2 Después de 20 mintos, la mezcla se filtró a través de gel de sílice, lavando con CH2CI2 El filtrado se concentró bajo vacío para dar un aceite de color amarillo obscuro-rojo (110.6 g, 77% de rendimiento). H RMN y EM [ (M+H)+ = 417] confirmó la estructura deseada.
C25H33°4FS fw=448.59 Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de dos litros, se equipó con adaptador para N2 gaseoso y agitador mecánico. El sistema se purgó con N2 Se añadió el sulfuro correspondiente (110.6 g 265.5 mmoles) y CH2CI2 ( I). La solución se nefrió a 0°C y se añadió porciones ácido 3-cloroperbenzoico (158.21 g/531.7 mmoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dejó calenta a temperatura ambiente. Después de 3.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se filtró a través de un embudo filtrado fino. El filtrado se lavó con K2CO3 acuoso al 10%. Se formó una emulsión que se extrajo con éter etílico: Las capas orgánicas se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto (93.2 g, 78% de rendimiento) 1H RMN confirmó la estructura deseada.
Un matraz de fondo redondo de cuatro cuellos, de dos litros, se equipó con adaptador para N2 gaseoso, agitador mecánico y un embudo de adición de polvo. El sistema se purgó con IM2- Se añadió el aldehido correspondiente (93.2 g/208 mmoles) y THF (1.0 I) y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió tert-butóxido de potasio (23.35 g/208.1 mmoles) a través de un embudo de adición. Después de 1 hora se añadió HCI acuoso al 10% (1.0 I). Después de 1 hora, la mezcla se extrajo tres veces con éter etílico, se secó (MgSO_ ), se filtró y se concentró bajo vacío. El producto crudo se purificó por recristalización a partir de 80/20 de hexano/acetato de etilo para dar un sólido blanco (32.18 g). El licor madre se concentró bajo vacío y se recrístalizó a partir de 95/5 de tolueno/acetato de etilo para dar un sólido blanco (33.60 g, rendimiento combinado: 71 %). 1 H RMN confirmó el producto deseado.
Paso 8 C27H3g04NS fw=473.67 Una botella de Fisher-Porter se equipó con línea para N2 y agitador magnético. El sistema se purgó con N2. El compuesto de flúor correspondiente (28.1 g/62.2 mmoles) se añadió y el recipiente se selló y se enfrió a -78°C. Se condensó dietilamina (17.1 g 379 mmoles) a través de un baño de C02/acetona y se añadió al recipiente de reacción. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se calentó a 60°C. Después de 20 horas, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se disolvió en éter etílico. La solución de éter se lavó con H2O, NaCI acuoso saturado, se secó sobre MgSO. , se filtró y se concentró bajo vacío para dar un sólido blanco (28.5 g/96% de rendimiento). 1 H RMN confirmó la estructura deseada.
C26H3704NS fw=459.64 Un matraz de fondo redondo de tres cuellos, de 250 mi, se equipó con adaptador de N2 gaseoso y agitador magnético. El sistema se purgo con N2- Se añadió el compuesto de metoxi correspondiente (6.62 g/14.0 mmoles) y CHCI3 (150 mi). La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se añadió tríbromuro de boro (10.50 g/41.9 mmoles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se extinguió con K2CO3 al 10% (100 mi). Después de 10 minutos, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con éter etílico. Los extractos de CHCI3 y éter se combinaron, se lavaron con NaCI acuoso saturado, se secaron sobre MgSO^ se filtraron y se concentraron bajo vacío para dar el producto (6.27 g/98% de rendimiento). 1 H RMN confirmó la estructura deseada.
En un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 250 mi con barra de agitación se colocó clorhidrato de cloruro de 2-dietilaminoetilo (fw 172.10 g/moles) Aldrich D8, 720-1 (2.4 milimoles, 4.12 g), 34 mi de éter seco y 34 mi de KOH 1N (acuoso). Se agitó durante 15 minutos y después se separó por extracción con éter y se secó sobre carbonato de potasio anhidro. En un matraz de fondo redondo de 250 mi, de dos cuellos, separado, con barra de agitación se añadió hidruro de sodio (dispersión del 60% en aceite mineral, 100 mg, (2.6 mmoles) y 34 mi de DMF. Se enfrió a temperatura de hielo. Enseguida se añadió el producto de fenol (paso anterior) 1.1 g (2.4 mmoles) en 5 mi de DMF y la solución de éter anteriormente preparada. Se calentó a 40°C durante 3 días. El producto que no contenía material de partida por cromatografía de capa delgada se diluyó con éter y se extrajo con una porción de NaOH al 5%, seguido de agua y después salmuera. La capa de éter se secó sobre sulfato de magnesio y se aisló removiendo éter por rotoevaporacion (1.3 g). El producto se pudo purificar posteriormente por cromatografía (sílice 99%, acetato de etilo 1% NH4OH a 5ml/min.). Rendimiento aislado: 0.78 g (espectro de masa y H RMN).
Paso 11 El producto del paso 10 (0.57 g, 1.02 milimoles, fw 558.83 g/moles) yodoetano (1.6 g (10.02 mmoles) se colocaron en 5 mi de acetonitrilo en una botella de Fisher-Porter y se calentaron a 45°C durante 3 días. La solución se evaporó a sequedad y se redisolvió en 5 mi de cloroformo. Enseguida se añadió éter a la solución de cloroformo y la mezcla resultante se enfrió. El producto deseado se aisló como un precipitado, 0.7272 g. Espectro de masa M-l = 587.9, 1 H RMN.
PRUEBAS BIOLOGICAS La utilidad de los compuestos de la presente invención se muestra mediante las siguientes pruebas. Estas pruebas se realizaron in vitro y en modelos de animales esencialmente usando un procedimiento reconocido para mostrar la realidad de la presente invención.
Prueba in vitro de compuestos que inhiben la absorción de ^Cl-taurocolato (TC) mediada por IBAT en células H14 Células de riñon de hámster recién nacido (BHK) transfectadas con ADNc de IBAT humano (células H14) se sembraron en 60,000 células/cavidad en placas para cultivo de tejido de recuento superior de 96 cavidades para pruebas realizadas dentro de 24 horas a partir de la siembra, 30,000 células/cavidad para pruebas realizadas dentro de 48 horas, y 10,000 células/cavidad para pruebas realizadas dentro de 72 horas. El día de la prueba, la monocapa de células se lava suavemente una vez con 100 mi de regulador de pH de prueba (medio de Eagle modificado por Dulbecco con 4.5 g/l de glucosa + 0.2% (p/v) de albúmina de suero de bovino sin ácido graso (FAF)BSA). A cada cavidad se añaden 50 mi de un concentrado duplicado de compuesto de prueba en regulador de pH de prueba junto con 50 mi de 6 mM [ 4C]-taurocolato en regulador de pH de prueba (concentración final de 3 mM [14C]-taurocolato. Las placas de cultivo de células se incubaron 2 horas a 37°C antes de lavarse suavemente cada cavidad dos veces con 100 mi de solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) de Dulbecco a 4°C que contenía 0.2% de (p/v) (FAF)BSA. Las cavidades después se lavaron suavemente una vez con 100 mi de PBS a 4°C sin (FAF)BSA. A cada una se añadieron 200 mi de fluido de recuento por escintilación de líquido, las placas se sellaron con calor y se agitaron durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de medirse la cantidad de radioactividad en cada cavidad en un instrumento de recuento superior de Packard.
Prueba in vitro de compuestos que inhiben la absorción de r14C1 -alanina La prueba de absorción de alanina se realiza de una manera idéntica a la prueba de taurocolato, con la excepción de que la alanina marcada substituye al taurocolato marcado.
Prueba in vivo de compuestos que inhiben la absorción ¡leal en rata de r 4a-alanina en bilis (Véase "Metabolism de ácido 3a,7b-dihidroxi-7a-metil-5b-colanoico y ácido 3a,7b-dihidroxi-7a-metil-5b-colanoico en hamsters" en Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-200 por Une y otros.
Ratas wistar macho (200-300 g) se anestesiaron con inactin @100 mg/kg. Los conductos biliares se canularon con una longitud de 25.4 cm de tubo de PE10. El instestino delgado se expuso y se tendió en una almohadilla de gasa. Una cánula (adaptador hembra ahusado, cierre de luer de .317 cm) se inserta a 12 cm de la unión del intestino delgado y el ciego. Se corta una ranura a 4 cm de esta misma unión (utilizando una longitud de íleo de 8 cm). Se usan 20 mi de solución salina regulada en su pH con fosfato de Dulbecco tibia, pH de 6.5 (PBS) para lavar el segmento de intestino. La abertura distal es canulada con una longitud de 20 cm de tubo de silicón (.05 de D.l. x 0.90 de D.O.) La cánula proximal se engancha a una bomba peristáltica y el intestino se lava durante 20 minutos con PBS tibio a 0.25 ml/min. la temperatura de segmento de intestino es monitoreado continuamente. Al principio del experimento, se carga 2.0 mi de muestra de control [ C]-taurocolato @ 0.05 min/ml con 5 mM de taurocolato frío) se coloca en el segmento del intestino con una jeringa de 3 mi y se empieza a recoger muestra biliar. La muestra control es infundida a una velocidad de 0.25 ml/min durante 21 minutos. Se recogen fracciones de muestra biliares cada 3 minutos durante los primeros 27 minutos del procedimiento. Después de los 21 minutos de infusión de muestra, el bucle ileal se lava con 20 mi de PBS tibia (usando una jeringa de 30 mi), y después el bucle se lava durante 21 minutos con PBS a 0.25 ml/min. Una segunda perfusión se inicia como se describió antes pero ésta con el compuesto de prueba que está siendo administrado también (administración de 21 minutos seguida de 21 de lavado) y bilis muestreada cada 3 minutos durante los primeros 27 minutos. Si es necesario, se realiza una tercera perfusión como se indicó anteriormente que típicamente contiene una muestra de control.
Medición de concentración de colesterol en el hígado (colesterol hepático) Se pesó tejido hepático y se homogeneizó en cloroformo: metanol (2:1 ). Después de la homogenización y centrifugación, el sobrenadante se separó y se secó bajo nitrógeno. El residuo se disolvió en isopropanol y el contenido de colesterol se midió enzimaticamente usando una combinación de colesterol oxidasa y peroxidasa, como lo describe Allain, C. A., y otros. (1974) Clin. Chem. 20. 470.
Medición de actividad de HMG CoA-reductasa hepática (HMG COA) Se prepararon microsomas hepáticos homogeneizando muestras hepáticas en regulador de pH de fosfato/sacarosa, seguido de separarción centrífuga. El material comprimido final se volvió a suspender en regulador de pH y se probó una alícuota para actividad de HMG CoA reductasa incubando durante 60 minutos a 37°C en presencia de 4C-HMG-CoA (Dupont-NEN). La reacción se detuvo añadiendo HCI 6N seguido de centrifugación. Una alícuota del sobrenadante se separó, por cromatografía de capa delgada, y el punto correspondiente al producto de enzima se raspó de la placa, se extrajo y se determinó la radioactividad mediante conteo de escintilación. (Referencia: Akeriund, J. y Bjorkhem, I. (1990) J. Upid Res. 31, 2159).
Determinación de colesterol en el suero (SER. CHOL HDL-CHOL. TGI v VLDL + LDU Se midió enzimáticamente el total de colesterol en el suero (COL. EN SUERO) usando un equipo comercial de Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholesterol C11 , No. de catalogo 276-64909. Se sometió a prueba el colesterol HDL (COL-HDL) usando el mismo equipo después de la precipitación de VLDL y LDL con reactivo de colesterol de HDL de Sigma Chemical Co., No. de catálogo 352-3 (método de dextransulfato). Se sometieron a prueba triglicéridos totales en el suero (manto) (TGI) enzimáticamente con GPO-Trinder de Sigma Chemical Co., No. de catálogo 337-B. Se calcularon las concentraciones de colesterol VLDL y LDL (VLDL + LDL) como la diferencia entre el total de colesterol y colesterol HDL.
Medición de actividad de colesterol 7-a-hidroxilasa hepática (7a-OHase) Se prepararon microsomas hepáticos homogeneizando muestras de hígado en un regulador de pH de fosfato sacarosa, seguido de separarcion centrífuga. El material comprimido final se volvió a suspender en regulador de pH y una alícuota se probó para actividad de colesterol 7-a-hidroxilasa incubando durante a 37°C en presencia de NADPH. Después de la extracción en éter de petróleo, el solvente orgánico se evaporó y el residuo se disolvió en acetonitrilo/metanol. El producto enzimático se separó inyectando una alícuota del extracto sobre la columna de CLAR de fase inversa de C*\ Q y cuantificando el material eluído usando detección de UV a 240nm. (Referencia: Horton, J. D., y otros. (1994 J. Clin. Invest. 93, 2084).
Medición de la concentración de ácido biliar fecal (FBA) Se recogió durante 24 ó 48 horas material fecal total de hamsters alojados individualmente, se secó bajo una corriente de nitrógeno, se pulverizó y se pesó. Aproximadamente 0.1 g se pesó y se extrajo en un solvente orgánico (butanol/agua). Después de la separación y el secado, el residuo se disolvió en metanol y la cantidad de ácido biliar presente se midió enzimáticamente usando la reacción de esteroide deshidrogenase de 3a-hidroxiesteroide con ácidos biliares para reducir NAD. (Referencia: Mashige, F., y otros. (1981 ) Clin. Chem. 27, 1352).
Absorción de r3H1taurocolato en vesículas de membranas limítrofes tipo cepillo ¡leales de coneio (BBMV) Membranas limítrofes tipo cepillo ¡leales de conejo se prepararon a partir de mucosa ileal congelada por el método de precipitación de calcio descrito por Malathi y otros (Referencia: (1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259). El método para medir taurocolato fue esencialmente como lo describe Kramer y otros. (Referencia: (1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111 , 93) excepto que el volumen de prueba fue de 200 µ? en lugar de 100 µ?. En breve, a temperatura ambiente una solución de 190 µ? que contenía 2µ? [3H]-taurocolato (0.75 pCi), tris 20 mM, nACI 100mM, manitol 100 mM, pH 7.4 se incubó durante 5 segundos con 10 µ? de vesículas de membrana limítrofes de tipo cepillo (60-120 pg de proteínas). La incubación se inició mediante la adición de BBMV mientras se sometió a acción de remolino y la reacción se detuvo mediante la adición de 5 mi de regulador de pH enfriado con hielo (20 mM Hepes-tris, KCI 150 mM) seguido inmediatamente de filtración a través de un filtro de nylon (poro de 0.2 µp?) y un lavado de 5 mi adicional con regulador de pH de interrupción.
Acil-CoA: colestarol acil transferasa f ACATi Se prepararon microsomas de hígado de hámster y microsomas intestinales de rata a partir de tejido como se describió anteriormente (Referencia: (1980) J. Biol. Chem. 225, 9098) y se usaron como una fuente de enzima ACAT. La prueba consistió de una incubación de 2.0 mi que contenía 24 µ? Oleoil-CoA (0.05 pCi) en un regulador de pH de fosfato de sodio 50 m , DTT 2 mM, pH 7.4, que contenía BSA a 0.25% y 200 pg de proteína microsomal. La prueba se inició mediante la adición de oleoil-CoA. La reacción se llevó a cabo durante 5 minutos a 37°C y se terminó mediante la adición de 8.0 mi de cloroformo/metanol (2:1 ). A la extracción se añadió 125 Mg de oleato de colesterol en cloroformo/metanol para actuar como un vehículo y las fases orgánica y acuosa se separaron por centrifugación después de someterse a una acción de remolino uniforme. La fase de cloroformo se llevó a sequedad y después se colocó sobre una placa de cromatografía de capa delgada de gel de sílice 60 y se reveló en hexano/éter etílico (9:1). La cantidad de éster de colesterol formado se determinó midiendo la cantidad de radioactividad incorporada en el oleato de colesteol colocado sobre la placa de cromatografía de capa delgada con un formador de imagen instantáneo de Packard.Los datos decada uno de los compuestos indicados en las pruebas anteriormente descritas es commo se expone en los Cuadros 5, 6, 7 y 8 siguientes: CUADRO 5 * Absorción de 1 taurocolato en las células in vitro. # A menos que se indique de otra manera. = El ejemplo comparativo es el ejemplo No. 1 en WO 93/16055.
CUADRO 6 CUADRO 7 EFICACIA DEL COMPUESTO No.25 EN HAMSTERS AUMENTADOS CON COLESTEROL 4% de 0.2% de CPD Parámetro Control coiestiramina No.25 Peso (G) (media ± SEM, *p<0.05, t de A-Student de B-Dunnett) día 1 117(2) 114(6) 117(5) día 2 127 (3) 127 (3) 132(4) peso del hígado (G) 5.4 (0.3) 4.9 (0.4) 5.8 (0.2) COL. en SER. (%mg) 143 (7) 119(4)*A,B 126(2)*A,B COL. HDL (% mg) 89(4) 76(3)*A,B 76(1) *A,B VLDL + LDL 54(7) 42 (3) *A 50 (3) TGI (5 mg) 203 (32) 190(15) 175(11) COL. hepático (mg/g) 2.5 (0.3) 1.9 (0.1)*A,B 1.9 (0.1)*A,B HMG CoA (pm/mg/min) 15.8(7.6) 448.8(21.6)*A,B 312.9 (37.5) *A.B 7a-OHase (pm/mg/min) 235.3(25.1) 357.2 (28.3) *A,B 291.0 (6.0) *A 24 hr. peso de material fecal (G) 2.3(0.1) 2.7 (0.1)*A,B 2.4 (0.04) FBA(mM/24h/100g) 6.2 (0.8) 12.3 (1.5) *A,B 11.9 (0.5)*A,B CUADRO 8 EHCACJA DEL COMPUESTO No. 25 EN MODELO DE MINIBOMBA DE ALZET EN RATA Pruebas adicionales de absorción de taurocoiato se realizaron en los siguientes compuestos listados en el Cuadro 9.
CUADRO 9 DATOS DE PRUEBA BIOLOGICA PARA ALGUNOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION Compuesto TC humano % de inhibición de número ? µ?) absorción de aianina 101 0 @ 1.0 102 0.083 103 13 @ 0.25 104 0.0056 105 0.6 106 0.8 107 14.0 @ 0.063 108 0.3 109 2.0 @ 0.063 110 0.09 111 2.5 112 3.0 113 0.1 114 0.19 115 8.0 116 0.3 1166 0.11 1167 0.12 1168 0.12 1169 0.12 1170 0.13 1171 0.14 1172 0.14 1173 0.15 1174 0.15 1175 0.17 1176 0.18 1177 0.18 1178 0.19 1179 0.19 1180 0.1 1181 0.22 1182 0.25 1183 0.28 1184 0.28 1185 0.28 1186 0.3 1187 0.32 1188 0.35 1189 0.35 1190 0.55 C 1191 0.65 1192 1.0 1193 1.0 1194 1.6 1195 1.7 c 1196 2.0 1197 2.2 1198 2.5 1199 4.0 1200 6.1 1201 8.3 c 1202 40.0 1203 0 @ 0.063 1204 0.05 1205 0.034 1206 0.035 1207 0.068 1208 0.042 1209 0 @ 0.063 1254 0.85 1255 0.69 1256 0.011 1257 0.1 1258 0.12 1259 16.5 1260 0.012 1261 0.019 1262 0.03 1263 0.079 1264 0.21 1265 0.24 1266 0.2 1267 0.29 1268 0.035 1269 0.024 1270 0.024 1271 0.011 1272 0.047 1273 0.029 1274 0.028 1275 0.024 1372 0.004 1373 0.008 1374 0.007 1375 0.002 1449 0.052 1450 0.039 1451 0.014 Los ejemplos que aquí se dan se pueden repetir con éxito similar substituyendo por los reactivos genérica o específicamente descritos y/o condiciones de operación de esta invención los utilizados en los ejemplos anteriores.
Las composiciones novedosas de la invención se ilustran además en los Esquemas A y B. La invención que se está describiendo se puede variar evidentemente de muchas maneras. Tales variaciones no deben considerarse como una desviación del espíritu y alcance de la presente invención, y todas las modificaciones equivalentes que serán obvias para un experto en la técnica se incluyen dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.
CUADRO C2: Compuestos alternativos # 2 (Familias F101-F123) Familia R*=R2 R5 (R*)q Comp # F101 Escogidos del Ph- Escogidos del Cuadro D* Cuadro D* F102 Escogidos del p-F-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D F103 Escogidos del m-F-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro 0 F104 Escogidos del p-CH30-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D F105 Escogidos del m-CHsO-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro 0 F106 Escogidos del p-(CH3)2N-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D F107 Escogidos del m-(CH3)2N-Ph Escogidos del Cuadro D Cuadro D F108 Escogidos del G, p-(CH3)3-N+-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D F109 Escogidos del I', m-(CH3)3-N*-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D F110 Escogidos del I', p-(CH3)3-N*-CH2Ch2- Escogidos del Cuadro D (OCH2CH2)2-0-Ph- Cuadro D F111 Escogidos del G, m-(CH3)3-N+-CH2Ch2- Escogidos del Cuadro D (OCH2CH2)2-0-Ph- Cuadro D F112 Escogidos del I", p-(N,N-dimetilpiperazina)- Escogidos del Cuadro D (N'J-CHz-íOCHzCHzJz-O-Ph- Cuadro D F113 Escogidos del G, m-(N,N-dimetilpiperazina)- Escogidos del Cuadro D (N,)-CH2-(OCH2CH2)2-0-Ph- Cuadro D F114 Escogidos del m-F-Ph- Escogidos del Cuadro D P-CH30- Cuadro D F115 Escogidos del 3,4,dioxi-metilena-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D F116 Escogidos del m-F-Ph- Escogidos del Cuadro D p-F-Ph- Cuadro D F117 Escogidos del m-CH30- Escogidos del Cuadro D p-F-Ph- Cuadro D F118 Escogidos del 4-piridina Escogidos del Cuadro D Cuadro D F119 Escogidos del N-metil-4-piridinio Escogidos del Cuadro D Cuadro 0 F120 Escogidos del 3-piridina Escogidos del Cuadro D Cuadro D F121 Escogidos del N-metil-3-piridinio Escogidos del Cuadro D Cuadro D F122 Escogidos del 2-piridina Escogidos del Cuadro D Cuadro D F123 Escogidos del p-CH302C-Ph- Escogidos del Cuadro D Cuadro D Se pueden generar familias similares en donde R,<>R2, tal como R1 = Et y R2 = n-Bu, pero (Rx)q se escoge del Cuadro C1.
Esquema B 418 ? APENDICE A Los inhibidores de transporte de ácido biliar ileal usados en la presente invención incluyen, por ejemplo, aquellos compuestos descritos en este Apéndice A. A-1 Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 y R2 son los mismos o diferentes y cada uno es alquilo de C1-6 opcionaimente substituido, cicloalquilo de CM, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo espiro-cicloalquilo opcionaimente substituido; alquilo de C,-e opcionaimente substituido, R4 es un grupo arilo de Ce- o C3.13 cada uno opcionaimente substituido con uno a ocho substituyentes que son los mismos o diferentes y cada uno seleccionado de halógeno, hidrógeno, nitro, fenil-alcoxi de Ci-ß, S(0)„R8, S02NR8R9- CO2R8, 0(CH2CH20)„Re, OS02R8, 0(CH2)PS03R8, y 0(CH2)PNReR10R11 en donde R* a R11 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionaimente substituido, y en donde p es un entero de 1 a 4 y n es un entero de 0 a 3; t R5", R* R50 y R5" cada uno representa átomos o grupos que son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, halógeno, ciano, R8-acetiluro, OR8, alquilo de Oí opcionalmente substituido, COR8, CH(OH)R8, S(0)„R8 S02NR8R9-P(0)(OR8)2l 0C0R8, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR8, CHO, (CH2)PCN, CONRBR10, (CH2)PC02R8, (CH2)PNR9R10, C02R8, NHCOCF3, NHS02R8, OCH2OR8, OCH=CHR8, 0(CH2CH20)„R8, OS02R8, 0(CH2)pS03Re, 0(CH2)pNR9R10 y O(CH2)pNR9R10R11, en donde R8 a R11, n y p son como se definió hasta ahora; o R5", R* R¾ y RM junto con el anillo al cual están unidos forman un grupo síclico -O(CR9R10)mO- en donde R9 y R10 son como se definió antes y m es 1 o 2; R6 y R7 son los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno de hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente substituido, cicloalquilo de C», o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo espiro-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente substituido; X es CH2, C=0, C=0 o C=NR8 en donde R8 es como se definió antes; y I es un entero de 0 a 2; y sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
A-2 Un compuesto de la fórmula (I) anterior, en donde R1 es metilo o etilo; R2 es metilo, etilo o n-butilo; R4 es fenilo; R5* y Rw son hidrógeno; R* y R50 son los mismos o diferentes ya son cada uno hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, trifluorometilo o halógeno; R6 y R7 son los mismos o diferentes y son cada uno hidrógeno, metilo, etilo o i-butilo; X es CH2 o C=0; l es 2; A-3 Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de: (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-4-ona; 1 ,1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-4-ona; (±)-3-n-butil-3-etl-2,3l4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etl-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de (±)-3-n-butil-2-isobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 3,3-dietil-2, 3-dihidro-5-feni 1-1 , 5-benzotiazepin-4-ona; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-4-ona; 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 3,3-dimetil-2,3-d¡hidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-4-ona; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 3,3-dimetil-2, 3,4, 5-tetrahidro-5-feni 1-1 , 5-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (iJ-S-n-butil-S-etil^.S^.S-tetrahidro- .e-dimetoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3 A5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ilo; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4.5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (iJ-S-n-butil-S-etil^.S^.S-tetrahidro-y-metoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de 3,3-d¡etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1,1-dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil,1,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fenil-1 ,5benzotiazepin-7,8-diol; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-7,8-diol; 1-monóxido de (±)-3-n-butil-3-et¡l-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1-monóxido de S.S-dietil^.SAS-tetrahidro-e-metoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepina; 1 -monóxido de 3,3-d¡etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1-monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1-monóxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2l3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-8-m 1 , 1 -dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-et¡l-2,3,4l5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-7,8-diol; (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiepia; y 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotipein-7-ol.
A-4 Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de : 1 , 1 -dióxido de ( ^S-n-butil-S-etil^.S^.S-tetrahidra-y-metoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepin-8-ol; y 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2l3,4l5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina o una sal, solvato o derivado fisiológico funcional del mismo. 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3-dihidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-4-ona; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-but¡l-2-isobutil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 3,3-dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5benzotiazepin-4-ona; 1,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 3,3-d¡metil-2,3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 1,1 -dióxido de 3,3-dimetil-2,3-dih¡dro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de ( J-S-n-butil-S-etil^.S^.S-tetrahidro-Z.e-dimetoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenii-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3A5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-but¡l-3-et¡l-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de 7-bromo-3,3-dietil-2)3,4,5tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-7,8-diol; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fen¡l-1 ,5-benzotiazepin-7,8-diol; 1-monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-f nil-1 ,5-benzotiazepina; 1-monóxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 -monóxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 -monóxido de 3,3-dietil-2,3 A5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; (±)-3-n-butil-3-etil-1,3 lihidro-8-metoxi-5-fenil-1 I5-benzotiaiepin-4-ona; (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-8-metoxi-5-fenil-1,5-benzotiazepina¡ 1 , 1 -dióxido de (tJ-S-n-butil-S-etil^.S^.S-tetrahidro-e-metoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2, 3-dihidro-8-metoxi-5-fenil-1 , 5-benzot¡azepin-4-ona; 1 ,1-dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidiO-8-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-7-bromo-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 , 5-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-7,8-diol; (±)-7-bromo-3-n-but¡l-3-etil-2I3-dihidro-5-fenil-1,5-benzotiazepin-4-ona; 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-et¡l-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; y 1 ,1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidra-5-fenil-1 ,5-benzotiazepin-7-ol. Los compuestos particularmente preferidos incluyen: 1 ,1-dióxido de ( J-S-n-butil-S-etil^.S^.S-tetrahidro-y-metoxi-S-fenil-l ,5-benzotiazepin-8-ol; y 1 , 1 -dióxido de (±)-3-n-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina. A-5 aspartato de 3,3-d¡et¡l-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 ,1-dioxo-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il. 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-d¡metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-7-bromo-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-8-metoxi-5- enil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-7-bromo-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetra idro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1 -dióxido de (3R,5R)-3-but¡l-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7,8-diol; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-ol; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3I4l5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-6-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol; (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazep¡n-4,8-d¡ol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-carbaldehído; S,S-dióxido de (+-)-trans-2-((3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-il)metoxi)etanol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2, 3,4, 5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-carbaldehído; 1-dióxido de (+-)-trans-3-but¡l-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-tiol; 1, 1-dióxido de ácido (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-sutfónico; 5,5-dióxido de (7R,9R)-7-butil-7-etil-6,7,8,9-tetrahidro-9-f nil-1 ,3-dioxol(4,5-H)(1 ,4)-benzotiazepina; 1 , 1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-d¡metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)2,314I5-tetrahidro-718-dimetoxi-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 5.5- dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-metanol; 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,314-5-tetrahidro-8-metoxi-7-nitro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-(metoximetil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de diacetato de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diilo; 6.6- dióxido de (8R,10R)-8-butil-8-etil-2,3,7,8,9,10-hexahidro-10-1 ,4-dioxono(2,3-H)(1 ,4)-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (3Rl5R)-3-butil-7,8-dietoxi-2,3l4-5-tetrahidro-5- enil- ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-€til-2,3,4,5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3I4,5-tetrahidro-5-f nil-1 ,4-benzotiazepin-8-carbaldehído; 1 ,1-dióxido de 3f3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-5(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidiO-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4,8-diol; 1 , 1 -dióxido de (RSJ-S.S-dietil^.S^-S-tetrahidro^-hidroxi-y.B-dimetoxi-S-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol ; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8,9-trimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4,7,8-triol; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2I3,415-tetrahidro-47,8-trimetoxi-5-fenil- .4- benzotiazepina; 5.5- dióxido de acetato de (+-)-trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-1 ,4-benzotiazepin-4-il; ,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol; 1 ,1-dióxido de S.S-dietil^.SAS-tetrahidro^-metoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-8-ol; 1 ,1-dióxido de 3,3-dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenii-1 ,4-benzotiazepin-8-ol; Sulfato ácido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1.1-dioxo-5-fenil-1 ;4-benzotiazepin-8-il; Fosfato diácido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2:3:4!5-tetrahidro-1.1 -dioxo-5-fenil-1.4-benzotiazepin-8-il; Sulfato ácido de S.S-dietil^.S^^-tetrahidro- .l-dioxo-S-fenil-l ^-benzotiazepin-8-il; Fosfato diácido de S^-dietil^SAS-tetra idro-l .l-dioxo-S-feniM ^-benzotiazepin-8-il; Aspartato de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-1 ! 1-dioxo-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il; y S,S-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-metanol, p.f. 122-123°C 1 ,1 -dióxido de (SR.SRJ-S-butil-S-etil^.S^-S-tetrahidro-e-metoxi-T-nitro-S-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.40 hidratado; p.f. 122- 23eC 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-7-(metoximetil)-5-feni 1-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 18- 19°C 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-7-bromo-3-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol 0.40 hidratado, p.f. 137-138°C 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8I9-trimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 69-170°C 1, 1 -dióxido de diacetato de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diilo, p.f. 79-81 °C 6,6-dióxido de (eR ORJ-S-butil-e-etil^.SJ.e.S.IO-hexahidro-IO-l ,4-dioxono(2.3-H)(1 ,4)-benzotiazepina: p.f. 82°C 1 ,1-dióxido de (SR^RJ-S-butil-T.e-dietoxi^.S^-S-tetrahidro-S-fenil-l ^-benzotiazepina 0.20 hidratado, p.f. 1 10-1 1 1 °C 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-8-etoxi-3-etil-2!3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1.4-benzotiazepina, p.f. 45-54°C Clorhidrato de 1 , 1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4!5-tetrahidro-8-(metiltio)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 194-197°C Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4!5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 178-181 °C ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1.4-benzotiazepin-8-carbaldehído, p.f. 165-170eC Aspartato de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-1 , 1 -dioco-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il 1 ,1-dióxido de 3,3-dietil-2.3,4,5-ietrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 163-164°C 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-5-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 101 -103°C 1 , 1 -dióxido de S.S-dietil^.S^.S-tetrahidro-e-metoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepina, p.f. 132-133 1 ,1-dióxido de S.S-dietil^.S^.S-tetrahidro-S-fenil-l ^-benzotiazepin^.e-diol, p.f. 225-227°C 1 , 1 -dióxido de (RS)-3,3-dietil-2,3!4:5-tetrahidro-4-hidroxi-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol, p.f. 205-206eC 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-8-etoxi-3-et¡l-2!3!4!5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol, p.f. 149-150°C 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3!4,5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-4-ol, p.f 109-115°C 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3!4!5-tetrahidro-7,8!9-trimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol, p.f. 84-96°C 1 , 1 -dióxido de (3R;5R)-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4,7,8-triol, p.f. 215-220°C 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2, 3,4,5-tetrahidro A7,8-tr¡metoxi-5-fenil- 1.4- benzotiazepina, p.f. 169-187eC 5.5- dióxido de acetato de (+-)-trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-7!8-dimetox ^-benzotiazepin^-il, p.f. 154-156°C 1 ,1 -dióxido de S^-dietil^.S^.S-tetrahidro-S-fenil-l^-benzotiazepin-S-ol, p.f. 1 7-178°C 1 , 1 -dióxido de 3;3-d¡et¡l-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol 1 ,1 -dióxido de S^-dibutil^.SAS-tetrahidro-S-feni ,4-benzotiazepin-8-ol Sulfato ácido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4!5-tetrahidro-1 ,1 -dioxo-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il, p.f. 196.5-200°C Fosfato diácido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-1 ,1-dioxo-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ilo Sulfato ácido de S.S-dietil^.S^.S-tetra idro-l .l-dioxo-S-fenil-l^-benzotiazepin-8-ilo Fosfato diácido de S^-dietil^^^^-tetrahidro-LI-dioco-S-fenil-l ^-benzotiazepin-8-ilo Aspartato de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2;3!4!5-tetrahidro-1 .1 -dioco-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ilo Los compuestos de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo de Ci-e de cadena recta; R2 es un grupo alquilo de C1-6 de cadena recta, R3 es hidrógeno o un grupo OR11 en el cual R11 es hidrógeno, alquilo de Ci-6 opcionalmente substituido o un grupo alquilcarbonilo de C1-6; R4 es piridilo o fenilo opcionalmente substituido; R5, Rs: R7 y Re son los mismos o diferentes y cada uno se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, R15-acetiluro, alquilo de Ci-e opcionalmente substituido, COR15, CH(OH)R15, S(0)„R15, P(0)(OR15)2l OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)PCN, CONR12R13, (CH2)pC02R15, (CH2)pNR12R13, C02R15, NHCOCF3, NHS02R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, 0(CH2CH20)nR15 0(CH2)pS03R15, 0(CH2)PNR12R13 y 0(CH2)pNR12R13R1: . en donde p es un entero de 1 a 4. n es un entero de 0 a 3 y R12, R 3, R14 y R1S se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-ß opcionalmente substituido; o R6 y R' se unen para formar un grupo —O (CR12R13)m —O en donde R12 y R13 son como se definió antes y m es 1 o 2; y R9 y R10 son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno o alquilo de d-e; con la condición de que cuando R3 es hidrógeno, R' no es hidrógeno o por lo menos dos de R5, R6, R7 y Re no son hidrógeno; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
Los compuestos como se describen en A-6 que son de la fórmula (II) en donde R1 a R10 son como se definió antes y R7a se selecciona de halógeno, ciano, R 5-acetiluro, OR15, alquilo de C1-6 opcionalmente substituido, COR15, CH(OH)R15, S(0)nR15, P(0)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15 CHO, (CH2)PCN: CONR12R13. (CH2)pC02R15, (CH2)PNR12R13, C02R15. NHCOCF3, NHS02R15, OCH2OR15 OCH=CHR15, 0(CH2CH20)„R15 OíCHzJpSOaR15, 0(CH2)PNR12R13 y 0(CH2)pNR12R13R14, en donde n, p y R12 a R15 son como se definió antes, y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
A-8 Los compuestos como se describen en A-6 que son de la fórmula (III) en donde R1 a R10 son como se describe en A-6, y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
A-9 Los compuestos como se describen en A-6 que son de la fórmula (IV) en donde R1 a R10 son como se describe en A-6, y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
Los compuestos como se describen en A-6 que son de la fórmula (IVa) en donde R1 a R10 son como se describe en A-6: y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
A-1 1 Los compuestos como se describe en A-6, en donde: R1 y R2 son alquilo de C1-6 de cadena recta; R3 es hidrógeno o hidroxi; R4 es fenilo no substituido; R5 es hidrógeno: R6 y R10 son ambos hidrógeno; y R7 se selecciona de halógeno, hidróxL alcoxi de C1 -6, alquilo de opcionalmente substituido, -S(0)„R15, -OC(0)R15 y -CH2OR15, en donde R15 es hidrógeno o alquilo de Ci*,y R6 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno y aquellos grupos listados en la definición de R7; o R8 es hidrógeno y R6 y R7 se unen para formar un grupo -0-(CH2)m-0- en donde m es 1 o 2; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
A-12 Un compuesto de conformidad con cualquiera de A-6 a A-11 en donde R6 y R7 son ambos metoxi.
A- 13 Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2!3,4-5-tetrahidro-7:8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (SR^RJ-S-butil-S-etil^^^-S-tetrahidro-Z^-dimetoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7!8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-oi; 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-7-bromo-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-7-bromo-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7,8-diol; 1 , 1 -dióxido de (SR^RJ-S-butil-S-etil^^^-S-tetrahidro-e-metoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-7-ol; 1 ,1 -dióxido de (SR^RÍ-S-butil-S-etil^.S^-S-tetrahidro^-metoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4;5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol; (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4!8-diol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-carbaldehído; S.S-dióxido de (+-)-trans-2-((3-butil-3-etil-2!3!4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 A-benzotiazepin-7-il)metoxi)etanol; 1 :1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2!3,4,5-tetrahidro-8-hidroxi-5-fenil-1!4-benzotiazepin-7-carbaldehído; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-tiol; 1 ,1-dióxido de ácido (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 l4-benzotiazepin-8-sulfónico; 5:5-dióxido de (ZR^RJ- -butil-T-etil-ey.e.S-tetrahidro-Q-fenil-l ,3-d¡oxol(4,5-H)(1 ,4)-benzotiazepina; 1 , 1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8,9-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-5-(4-fluorofenil)2,3,415-tetrahidro-7,8-dimetoxi-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; S.S-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-metanol; 1 ,1-dióxido de (SR^RJ-S-butil-S-etii^^^-S-tetrahidro-e-metoxi-T-nitro-S-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-8-metoxi-7-{metoximetil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-6til-2.3.4-5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7,8-diacetato de diilo; 6,6-dióxido de (8R,10R)-8-butil-8-etil-2.3!7!8.9,10-hexahidro-10-1 !4-dioxono(2,3-H)(1 ,4)-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (SR.SRJ-S-butii^.e-dietoxi^^^-S-tetrahidro-S-fenil-l ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-8-etoxi-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina Clorhidrato de 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,415-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2!3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-carbaldehído; 1 ,1-dióxido de 3,3-dietil-2.3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-5(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina: 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ^-benzotiazepin^.e-diol: 1 ,1-dióxido de (RSJ-S^-dietil^^^-S-tetrahidro^-hidroxi-T^-dimetoxi-S-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-8-etoxi-3-eíil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1 A-benzotiazepin-4-ol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2!3,4!5-tetrahidro-8-isopropoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8,9-trimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-4-ol; 1 ,1-dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2,3,4-5-tetrahidro-5-fenil- ,4-benzotiazepin-4,7,8-triol; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4,7,8-trimetoxi-5-fenil- 1.4- benzotiazepina; 5.5- dióxido de acetato de (+-)-trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-7I8-dimetoxi-1,4-benzotiazepin-4-il; 1 ,1 -dióxido de S^-dietil^^^.S-tetrahidro-S-fenil-l .4-benzotiazepin-8-ol; 1 , 1 -dióxido de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-ol; 1 ,1 -dióxido de 3,3-dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ;4-benzotiazepin-8-ol; Sulfato ácido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-1 ,1-dioxo-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il; Fosfato diácido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,1-dioxo-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il; Sulfato ácido de S.S-dietil^^^.S-tetrahidro-l .l-dioxo-S-fenil-l ^-benzotiazepin-8-il; Fosfato diácido de a^-dietil^^^.S-tetrahidro- l-dioxo-S-fenil-l ^-benzotiazepin-8-il; Aspartato de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -dioxo-S-fenil-l ^-benzotiazepin-8-il; y Aspartato de S.S-dietil^.S^^-tetrahidro-l .l-dioxo-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-8-il 1 , 1 -dióxido de (3R,5R)-3-butil-3-etil-2!3:4!5-tetrahidro-7.8-dimetoxi-5-fenil-1 A-benzotiazepina o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo. A-14 Compuestos que tienen propiedades hipolipidémicas excepcionales incluyen: 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-((2R)-2-hidroxibutil)-5-fenil- 1.4- benzotiazepina; 5.5- dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il-2(R)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-5-(4-fluorofenil)-2,314,5-tetrahidro-7-metoxi-1 ,4-benzotiazepin-3-i I )-2( R)-2-butanol ; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-5-(4-hidroxifenil)2,3!4,5-tetrahidro-1 A-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol 0.5 hidratado; Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2:3!4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxifenil)-1 ,4-benzotiazepina; Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-3-etil-2!3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2.3.4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3:4!5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4i4,4-trifluoro-(2S)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2!3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4!4,4-trifluoro-(2S)-2-butanol: 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-3-(3-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina: 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2.3.4!5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxibutil)-5-(4-hidroxifen )-1 ,4-benzotiazepina; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-5-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol: S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3 A5-tetrahidro-7-metox¡-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-2-butanol: S,S-dióx¡do de (+-)-trans-1-(3-etil-2!3,4.5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-butanol: S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-7s8-dimetoxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3:4,5-tetra idro-7:8-d¡metoxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-íl)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3,4!5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzot¡azepin-3-il)-3:3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol: 1 ,1 -dióxido de ácido (+-)-trans-3-((3-etil-2,3!4,5-tetrahidro-5-fenil-3.(4!4.4-trifluoro-2-hidroxibutil)-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)propansulfónico; 1 ,1 -dióxido de yoduro de (+-)-trans-3-((3-etil-2:3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)- 5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; 1 ,1 -dióxido de yoduro de (+-)-trans-3-((3-etil-2!3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4!4,4I-trifluoro-2-hidroxibutil)-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; 1,1 -dióxido de ácido propansulfónico de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3- (2- idroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi); S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1 A-benzotiazepin-3-il)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetil)-213,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2!3!4!5-tetrah¡dro-7.8-dihidroxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2!3!4,5-tetrahidro-7.8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7!8-d¡h¡droxi-5-fenil-1 A-benzotiazepin-3-il)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3;4.5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-i I )-4, 4.4-trif luoro-1 -butanol ; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3!4,5-tetrahidro-7.8-dihidroxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; De los anteriores los siguientes compuestos son los más preferidos: S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-5(4-fluorofenil)-2;3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-j|)-4,4,4-tr¡fluoro-2(S)-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4!5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 A-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-butanol; S,S-d¡óxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3A5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il-2(R)-2-butanol; 1 ,1 -dióxido de f+-)-trans-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-metanol, p.f. 79-80°C; Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-2!3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-metanol 0.25 hidratado, p.f. 222-2240C; Clorhidrato de (+-)-trans-4-(3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-1 :4-benzotiazepin-5- )fenol, p.f. 234-235°C (dec); (+-)-trans-5-(4-benziloxifenil)-3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-3-metanol, p.f. 138-143°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-eti I-2.3.4.5-tetrahidro-5-feni 1-1 ,4-benzotiazepin-3-metanol, p.f. 134-1370C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 151 -155eC; 1 ,1-dióxido de (+-)-cis-3-etil-2l3,4,5-tetrahidro-3-butil-4-hidroxi-5-(3-piridil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 202-205°C; Clorhidrato de (+-)-cjs-4-(3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-5-il)fenol, p.f. 236-237°C; 1 ,1-dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxifenil)-1 A-benzotiazepina, p.f. 163-165°C; Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-3-etil-2!3,4!5-tetrahidro-3-(3-hidroxibutil)-5-fenil-1,4-benzotiazep¡na, p.f. 206-209°C: 1 ,1 -dióxido de (+-)-trar S-3-etil-2,3.4!5-tetrahidro-3-(2(R)-2-hidroxibutil)-5-(4-hidroxifenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 197-198°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2.3.4!5-tetrahidro-3-(2(S)-2-hidroxibutil)-5-(4-hidroxifeni -l ^-benzotiazepina, p.f. 78-179°C; (+-)-trans-3-etil-2,3!4!5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-metanol, p.f. 104-106eC; (+-)-as-5(4-benziloxifenil)-3-etil-2.3,4!5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-3-metanol, p.f. 123-128°C; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-5-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-3-il-2(R)-2-butanol, p.f. 130-132°C; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3:4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-ilH,4,4*ifluoro-2(R)-2-bLitanol1 p.f. 140-145eC; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4-fluoro-2(RS)-2-butanol 0.50 hidratado, p.f. 130-147eC; S.óxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-2-butanol, p.f. 159-161 °C; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-S-ilM^^-trifluoro^íS^-butanol, p.f. 168-170eC; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-7.8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanols p.f. 156-157°C; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2.3A5-tetrahidro-7s8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4A4-trifluoro-2-butanol: S,S-d¡óxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3,3A4,4-pentafluoro-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-7.8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-i l)-3, 3,4,4, 4-pentafluoro-2-butanol ; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3.4.5-tetrahidro-5-fenil-3-(4!4I4-trifluoro-2-hidroxibutil)-1.4-benzotiazepin-7-il)oxi)ácido propansulfónico; 1 ,1-dióxido de ácido (+-)-traQS-3-((3-etil-2.3;4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4:4,4-trifiuoro-2-hidroxibutil)-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)propansulfónicxj; 1 ,1-dióxido de yoduro de (+-)-traQs-3-((3-etii-2!3:4!5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)- 5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-il)oxi)etiltrimetilamonio; 1,1-dióxido de yoduro de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2.3!4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1 A-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanoi; 1 ,1-dióxido de yoduro de (+-)-trans-3-((3-etil-2!3,415-tetrahidro-5-fenil-3(4,4!4-tnfluoro-2-hidroxibutil)-1 ,4-benzotiazepin-7-il)oxietiltrimetilamonio¡ 1 ,1-dióxido de yoduro de (+-)-trans-3-((3-etil-2!3I4,5-tetrahidro-5-fenil-3(4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutil)-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; 1 ,1-dióxido de ácido (+-)-trans-3-((3-etil-2!3!4:5-tetrahidro-(2-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)propansulfónico; 1 ,1-dióxido de ácido (+-)-trans-3-((3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-7-il)oxi)propansulfónico; S,S-dióxido de (+-)-trans- -(3-etil-2.3.4.5-tetra idro-7.8-dietoxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-tr ns-1 -(3-(2,2!2-trifluoroetil)-2.3,4.5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetil)-2:3!4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-l ^-benzotiazepin-S-ilJ^^^-trifluoro^-butanol: S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3A5-tetrahidro-9H7ietoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-9-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.S^.S-tetrahidro^^-dihidroxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3 A5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazep¡n-3-il)-1 -butanol; S.S-dióxido de (+-)-trajns-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7:8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7l8-di idroxi-5-fenil- ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2!3,4!5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1.4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-1-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^SAS-tetrahidro-T.e-dimetoxi-S-fenil-l .4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-1 -butanol;S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-ii)-2-butanona: Un compuesto de la fórmula (I) en donde: 1 es un entero de 0 a 4; n es un entero de 0 a 2; R es un átomo o grupo seleccionado del halógeno, ciano, hidroxL nitro, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, arilalcoxi, aralquilo, alcarilo, -0(CH2)PS03R11, -0(CH2)PNR11R12, -0(CH2)PN+R11R12R14, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR 1R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -SOZR11, -S02NR11R12 y -S03R11 o R es un grupo -OCH20- que forma además un anillo fijado a X en donde p es un entero de 1 a 4, R11 R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de C1-6 y fenilo y R14 es hidrógeno o alquilo de Ci-6, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi. arilo. heteroarilo. ariloxi. arilalcoxi, aralquilo y alcarilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos seleccionados del halógeno, hidroxi, nitro, nitrílo, alquilo, alcoxi, -COR11, -C02R11, -S03R11 en donde R11 es como se definió anteriormente y -NR14R15 en donde R14 es como se definió anteriormente y R15 es hidrógeno o alquilo de C1-6. R1 es hidrógeno o alquilo de Ci-e¡ R2 es un átomo o grupo seleccionado del hidrógeno, alquilo de Ci-s (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alcoxi de C1-4, pirrílo, tienilo, piridilo, 1,3-benzodioxolo, fenilo y naftilo, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -C02R11, -CO2R11. -CONR11R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHSO2R11. -SR11, -S02R11, -SO311 (en donde R11 y R12 son como se definió anteriormente), -OCH2)PNR11R12, -0(CH2)PN+R11R12R13 y -0(CH2) SO3R11 (en donde p, R11 y R12 son como se definió anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de Ci-e); R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-ß, alcoxi o -O-acilo de R4 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de C1-ß (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e, y alquinilo de C2. B, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, oxo, -OR 4, -C02R14, -NR14R15, -SR14, -S(0)alquilo de Ci* -S02R14 y -SO3R14 (en donde R14 y R15 son como se definió anteriormente); R5 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de C2-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalqilalquilo), alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-e, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, -OR14, -CO2R14. -SO3R14 y -NR14R15 (en donde R14y R15 son como se definió anteriormente); 0 R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo espirocicloalquilo de C3-7 que es opcionalmente substituido por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados de halógeno, -OR14, -CO2R14, -SO3R14 y -NR14R15 (en donde R14 y R15 son como se definió antes); R6 y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo X es un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo a los dos átomos de carbono que forman parte del anillo de tiazapina) en donde opcionalmente uno o más de los átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que al menos uno de R, R2, R* y R5 sea hidroxi o un grupo que contiene hidroxi; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente derivados de los mismos. A-16 Un compuesto como se describió en A-15 en donde: 1 es 0. ó 2; n es 1 ó 2; y R1, Re y R7 son todos hidrógeno; y R3 es hidrógeno o hidroxi A-17 Un compuesto como se describió en A-15 que es un isómero trans en donde: (a) 1 es 0 ó 1 n es 2; y R1, Re y R7 son todos hidrógeno; y R3 es hidrógeno o hidroxi A-17 Un compuesto como se describió en A-15 que es un isómero trans en donde: (a) 1 es O ó l; n es 2; y R4 y R5 son grupos independientemente seleccionados del alquilo de C1-6 (incluyendo cicloalquílo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e y alquinilo de C2-e, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se puede substituir por uno o más grupos hidroxi, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquílo espiro de Cyr que se puede substituir por uno o más grupos hidroxi; o (b) 1 es 06 1; n es 2; R2 es un grupo fenilo que se puede substituir por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -COR11, -C02R11, -CONR1 R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -S02R11, -SO3R11, (en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de C1-6 y fenilo), -0(CH2)PNR11R12, -0(CH2)pNR+11R12R13 y -0(CH2)pSO3R11 (en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 son como se definió anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de Ci-s); R4 y R5 son grupos independientemente seleccionados del alquilo de C1-6 (incluyendo cicloalquilo y dcloalquilalquilo), alquenilo de y alquinilo de C24, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se puede substituir por uno o más grupos hidroxi, o R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo espiro de C3.7 que se puede substituir por uno o más grupos hidroxi; o (c) 1 es O ó l: es 2 R2 es un grupo fenilo que se puede substituir por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, daño, hidroxi, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -S02R11, -SO3R11, (en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de C1-6 y fenilo), -0(CH2)pNR+11R12R13 y -0(CH2)pSO3R11 (en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 son como se definió anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de Ci-e); R4 y R5 son grupos independientemente seleccionados del alquilo de Ci-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e y alquinilo de C2-6, en donde dicho grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se puede substituir por uno o más grupos hidroxi; y X es un grupo fenilo, naftilo, pimío, tienilo, o piridilo fusionado; A-18 Un compuesto como se describió en A-15 que es: 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-((2R)-2-hidroxibutil)-5-fenil- .4- benzotiazepina; 5.5- dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotizepin-3-il-2 (R)-2-butanol¡ S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-5-(4-fluorofen¡l), 2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi- 1.4- benzotiazepin-3-il)-2(R)-butanol; 5.5- dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-5-(4-hidroxifenil)-2I3,4l5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol Clorohidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-but¡l-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-hidroxifenil)-1,4-benzotiazepina; Clorohidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-cis-3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3^til-2,3,4,5-tetrahidro-3-(4-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-) rans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-7-hidroxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-(2S)-2-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2l3I4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-(2S)-2-2-butanol¡ 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-<3-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2(R)-2-h¡droxibutil)-5-(4-hidroxifenil)-1 ,4-benzptiazepina; S,S-dióxido de (t-Hrans-l-ÍS-etil-S^-fluorofenil^.S^.S-tetrahidro-l ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-2-butanol¡ S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-ietrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-2.butanol; S,S-d ¡óxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4 rifluoro-2(S)-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2(R)-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-7I8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanol; Acido 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-((3-etil-213,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutil)-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)propanosulfónico; Yoduro de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)- 5-f©nil-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2l3,4I5-tetrahidro-7l8-dietoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazapin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2(S)-butanol Yoduro de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3(4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutil)-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)-etiltrimetilam Acido 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-hidroxibutil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-8-il)oxi)-propanosulfónico; S,S-dióxido de (+-)-tran3-1-(3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetox¡-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-tnfluoro-2-butanol; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-d¡hidroxi-5-fenil-3-¡l)-4,4,4-trifluoro-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.S^.S-tetrahid^.e-dimetoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.S^.S-tetrahidr^.S-dihidroxi-S-fenil-l ,4-benzotiazep¡n-3-il)-2-butanol; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-1 -butanol; o S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3^til-2l3,4I5-tetrahidrc-7,8 lihidroxi-6 enil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona.
A-19 Un compuesto como se describió en A-15 de la formula (la) en donde I es un entero de 0 a 4; n es un entero de 0 a 2; R es un átomo o grupo seleccionado del halógeno, ciano, hídroxi, nitro, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, arilalcoxi, aralquilo, alcanlo, -COR11, -CC R 1, -NR"R12, -NHCOR", -NHSO2R11, -SR11, -S02R" y -S03R" en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de C1-6 y fenilo, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, arilalcoxi, aralquilo y alcarilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos seleccionados del halógeno, hídroxi, nitro, nitrílo, alquilo, alcoxi, -COR11, -C02R11, -SO3R11, en donde R11 es como se definieron anteriormente y -NR1 R15, en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente; R1 es hidrógeno p alquilo de Ci-s; R2 es un átomo o grupo seleccionado del hidrógeno, alquilo de Ci-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alcoxi de C1-4, pirrilo, tienilo, piridilo, 1,3-benzodioxolo, fenilo y naftilo, cuyos grupos se substituyen por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -COR11, -C02R11, -CONR1^12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11. -NHS02R11, -SR11, -S02R11, -SO3R11, (en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de Ci-e y fenilo), -0(CH2)pNR11R12, -0(CH2)pN+R11R12R14, y -0(CH2)pS03R11 (en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 son como se definieron anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de Ci-s); R3 se selecciona del hidrógeno, hidroxi y alquilo de Ci-e; R4 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de Ci. e (incluyendo cicloalquilo y cicloalqilalquilo), alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2-6, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, -OR14, -C02R14, -NR1 R15 y -SO3R14 (en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo de Ci-e); R5 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de C2. ß (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-6 y alquinilo de C2. 6, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, -OR14, -C02R14, -NR1 R15, y - S03R14 (en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del hidrógeno y el alquilo de d-e); o R4 y R5, junto con al átomo de carbono al cual se unen, forman un cicloalquilo espiro de C3.7 que se substituye opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, OR14, -C02R14,-C02R14, -SO3R14 (en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente); Re y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno y el alquilo de Ci-e; y X es un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico, teniendo de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo a los dos átomos de carbono que forman parte del anillo de tiazapina) en donde opcionalmente uno o más de los átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que al menos uno de R, R2, R4 y R5 sea hidroxi o un grupo que contenga hidroxi; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
A-20 Un compuesto de la fórmula (I): en donde: I es un entero de 0 a 4; N es un entero de 0 a 2; R es un átomo o grupo seleccionado del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, arílalcoxi, aralquilo, alcarilo, -0(CH2)pS03R11, -0(CH2)pN+R11R12R14, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -S02R11, -S02NR11R12, y -SO3R11, o R es un grupo -OCH20- que forma además un anillo unido a X en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, el alquilo de Ci-e y el fenilo y R14 es hidrógeno o alquilo de C1-6, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, arílalcoxi, aralquilo y alcarilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, hidroxi, nitro, nitrito, alquilo, alcoxi, -COR11, -C02R11, -S03R11, en donde R11 es como se definió anteriormente y -NR14R15, en donde R14 es como se definió anteriormente y R15 es hidrógeno o alquilo de Ci-e; R1 es hidrógeno o alquilo de Ci« 4 R2 es un átomo o grupo seleccionado del hidrógeno, alquilo de Ci-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alcoxi de C1- , pirrilo, tienilo, pirídilo, 1,3-benzodioxolo, fenilo y naftilo, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR 1R12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR 1. -S02R11, -SO3R11, (en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de Ci* y fenilo), -0(CH2)pS03R12, -0(CH2)pN+R11R12R14, y -0(CH2)PS03R11 (en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 son como se definieron anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de Cm); R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-ß, alcoxi u O-acilo de Ci-ei R4 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de d. ß (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e y alquinilo de C2. e, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, oxo, -0R14, -C02R14, -NR14R15, -SR14, alquilo de -S(0)C«, -S02R14, y -S03R14 (en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente); R5 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de C1. ß (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e y alquinilo de (¼. e, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, oxo, -OR14, -C02R14, -NR14R15, -SR14, alquilo de -S(0)Ci-e, -S02R14, y -SO3R14 (en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente); o R4 y R5, junto con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo espiro de C3-7 que se substituye opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, -OR14, -CO2R14, -SO3R14 y -NR14R15 (en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente); R6 y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno y del alquilo de Ci-sl y X es un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos dé carbono (incluyendo a los dos átomos de carbono que forman parte del anillo de tiazapina) en donde opcionalmente uno o más de los átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que al menos uno de R, R2, R4 y R5 sea hidroxi, o un grupo que contenga hidroxi; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, para su uso en la profilaxis o tratamiento de estados clínicos para los cuales un ácido biliar toma al inhibidor como se indicó.
A-21 Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades hipolipidémicas excepcionales que incluyen: 1 ,1 -dióxido de (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,5-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-((E)-2-butenil)-3-etil-2,3,4l5-tetrah¡dro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-3-(3-metoxipropil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; Clorhidrato de 1,1 hidrato de S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona 1.1 hidratado; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-(1-butenj|)-3-etil-2,3l4l5-tetrahídro-5-fen¡l-1,4-bertzotiazepina 0.4 hidratado; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-{etoxietil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina hemihidratado; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-(etoximetil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de (+-)-trans-etil 3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)propionato; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-(E)-4-(3-etil-2,3l4,5-tetrah¡dro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3-buten-2-ona; 1 , 1 -dióxido de (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3,1-ciclohexano); 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-et¡l-2,3,4,5-tetrahidro-5-<4-piridil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4-hidroxi-5-(4-pirídil)-^ ,4-bénzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4)5-tetrahidro-5-(2-tienil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-5-(1 H-pirrol-1 -il)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil^-etil-2I3,4,5-tetrahidro-5-fenilpirido(4,3-F)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil^,4I57-tetrahidro-5-fenil-2H-pirrol(314-F)-1,4-benzotiazepina 0.1 hidratado; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-3,4,5l7-tetrahidro-5-feniltieno(2l3-F)-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-21314,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4I4,4-trifluorobutil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)trans-2I3l4,5-tetrahidro-3-isopropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.25 H2O; (+-)trans-3-((E)-2-butenil)3-etil-2,3,4,5-tetrahiclro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-2,3I4,5-tetrahidro-3-isopropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.66 H2O; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-(3-etil-2,3I4)5-tetrahidro-5-fen¡l-1 ,4-benzotiazepin-3-il)propanol; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-«til-5-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrariidro-7-metoxi-3-(3-metoxipropil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , -dióxido de (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3,1-ciclohexano); Clorhidrato de S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2I3,4I5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-¡l)-2-butanona¡ 1,1-dióxido de (+-)-tran3-3-butil-3-et¡l-2l3l4,5-tetrahidro-6-fenilnafto(3I2-F)-1 ,4-benzotiazepina; S.S-dióxido de (+-) rans-1-(3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-(1 -butenil)-3-etil-2l3,4,5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2I3l4l5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2l3l4l5-tetrahidro-8-metox¡-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanona; S.S-dióxido de (H-frans-H3-etil-2,3f4,5-tetrahidro-7,8Kjimetoxi-5-fen¡l-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-^2,3,4I5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-6-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trífluoro-1-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanona¡ S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanona; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-3-(4,414-trifluorobutil)-1,4-benzotiazepina; S,S-d ¡óxido de (+-)-trans-1 -(3-(2)212,-trifluoroet¡l)-213>4l5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona¡ S, S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.S^.S-tetrahidro- .e-dietoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona¡ 1,1 -dióxido de ácido (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)propansulfónico; 1,1 -dióxido yoduro de (+-)-trans-2-((3-etil-213,4,5-tetrah¡dro-3-(2-oxobutil)-5-fenil- 1.4- benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; , 1 -dióxido de (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; Clorhidrato de S, S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona 1.1 hidratado; 1,1 -dióxido de (+-)-cis-2,3l4,5-tetrahidro-3-isopropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.66 H2O; 5.5- dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona, A-22 1,1 -dióxido de (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilespiro(1l4-benzotiazepin-3,1'-ciclohexano), p.f. 177-179eC; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-2,3,4,5-tetrahidro-3-isopropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.25 H2O, p.f. 130-132X; 1 , 1 -dióxido de (+)-(S)-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3-1 '-ciclohexano), p.f. 210-21 G?; 1 , 1 -dióxido de (+)-(R)-2,3 ,4,5-tetrahidro-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3-1 '-ciclohexano), p.f. 210-211°C; Clorhidrato de (+)-trans-2l3f4l5-tetrahidro-3-i8opropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 211-213°C; Clorhidrato de (+)-cis-2,3,4,5-tetrahidro-3-¡sopropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 268-270°C; Clorhidrato de (+)-3-sec-butil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 202-205°C; Clorhidrato de (+-)-4,5-dihidro-5-fenilesp¡ro(1,4-benzotia2epin-3-(2H),1'-ciclopentano) 0.25 H20, p.f. 224-226°C; Clorhidrato de (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3, 1 '-ciclohexano) H20, p.f. 167-169°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-5-(2-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidroespiro(1 ,4-benzotiazepin-S.r-ciclohexano), p.f. 160-161 eC; 1,1 -dióxido de ácido (+-)-cis-3-(2.3.4.5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1.4-benzotiepin-3-il)propiónico 0.5 H20, p.f. 132-133°C; 1,1-dióxido de (+-)-trans-etil S-Í^S^.SHetrahidro-S-metil-S-feniH^ benzotiazepin-3-il)propionato, p.f. 143-148°C; 1 ,1-dióxido de (+-)-cis-etil S^.S^.S-tetrahidro-S-metil-S-fenil-l^-benzotiazepin-3-il)valerato, p.f. 121-122°C; (+-)-trans-3-((E 2-butenil)-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1.4-benzotiazeDina. p.f. 69-74°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-3-isopropil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 116-118°C; 1 -óxido de (+-)-cis-3-jso-butil-3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 91-93eC; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cjs-3-jso-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 149-151 °C; 1 -óxido de (+-)-trans-3-iso-but¡l-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 91-93°C; 1 , 1 -dióxido de f+-1-trans-3-¡30-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 101-103°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-{3-piridil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 60-61 °C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-carbaldehído, p.f. 162-164° C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-2,3,4,5-tetrahidro-3-isopropil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.66 H2O, p.f. 119- 20X; 1 ,1 -dióxido de (+- trans-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-3-i30DroDÍI-5-fenil-1.4-benzotiazepina, p.f. 121-124°C¡ 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-isopropil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 150-152°C; 1 ,1 -dióxido de f+-)-c¡s-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-4-hidroxi-5-f3-Diridil 1 ,4-benzotiazepina, p.f. 202-205°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)propanoi, p.f. 164- 65°C; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-5-(4-fluorofenil)-2,3,415-tetrahidro-7-matoxi-3-(3-metoxipropil)-1,4-benzotiazepina, p.f. 179-181 eC; 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenilpirido(4,3-F)-1 ,4-tiazepina 0.333 H2Ü, p.f. 111-112°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2l3I4,5-tetrahidro-5-(1 H-pirrol-1-il)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 50-52°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2l3l4,5-tetrahidro-5-fenil-7H-pirrol(3,4-F)-1 ,4-tiazepina 0.125 H2O, p.f. 75-77°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3,1-ciclohexano), p.f. 142-143eC; Clorhidrato de S,S-dióxido de (+-)-tra¡is-1-(3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-7-rnetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona, p.f. 175-176°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2I3,4I5-tetrahidro-5-fenilnafto(3,2-F)-1 ,4-benzotíazepina, p.f. 128-131 °C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-traris-3-butil-3-etil-2l3l4,5-tetrahidro-5-{2-piridil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 50-53°C; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3I4l5-tetrahidro-5-(3-piridil)-1 ,4-benzotiazepina 0.25 hidratado p.f. 153-155°C; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.S^.S-tetrahidro^.e-dimatoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona, p.f. 142-1469C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-(1 -butenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil- 1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-(1 -butenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5- fenil-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+- ¦trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il 3-butanona; S,S-dióxido de (+- ¦trans-1 -(3-etil-2,3 A5-tetrahidro-7,8^imetoxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il 3-butanona; S,S-d ¡óxido de (+- ¦trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il ¦1 -butanona; S,S-dióxido de (+- •trans-1 -(3-etil-2,3 A5-tetrah¡dro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-i ¦1 -butanona; S,S-dióxido de (+ ¦trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4- ,4- benzotiazepin-3-i -4,4,4-trifluoro-1 -butanona; S,S-dióxido de (+- trans-1 -(S-etil^.SAS-tetrahidro^e-dirnetoxi-S-fenil-l ,4- benzotiazepin-3-il -3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanona; S,S -di óxido de (+- trans-1 -(3-etil-2 A4.5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il -3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanona; S,S-dióxido de (+- trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il -4,4,4-trifIuoro-2-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-4,4,4-trífluoro-2-butanona; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,415-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-3-(41414-trifluorobutil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-213,4,5-tetrahidro-7,8-dirnetoxi-5-fenil-3-{4,4I4-trifluorobutil)-1 ,4-benzotiazepina; S, S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenii- ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S^^^-trifluoroeti ^.S^.S-tetrahidro^.e-dimetoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.SAS-tetrahidro-S-metoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; 1,1-dióxido de ácido (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,415-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5-fenil- 1.4- benzotiazepin-7-il)oxi)propansulfónico; 5.5- dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3 A5-tetrahidro-7,8-dietoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; S, S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-4-hidroxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; 1,1-dióxido de ácido (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)propansulfónico; 1,1-dióxido de yoduro de (+-)-trans-2-((3-etil-2,3,415-tetrahidro-3-{2-oxobutil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-7-il)oxi)etiltrimetilamonio; 1,1 -dióxido de yoduro de (+-)-trans-2-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5-fenil-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; A-23 Un compuesto de la fórmula (I): en donde: 1 es un entero de 0 a 4; n es un entero de 0 a 2; R es un átomo o grupo seleccionado del halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, arilo, heteroariio, aríloxi, arilalcoxi, aralquilo, alcarilo, -0(CH2)pS03R11, -0(CH2)pNR11R12, -0(CH2)PN*R11R12R14, -COR11, -CCfeR11. -CONR11R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -S02Rf1, -S02NR"R12, -SO3R11, en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de d-e y fenilo, y R14 es hidrógeno o alquilo de d-ß, o R es un grupo -OCH2O- que forma además un anillo unido a X, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, arilo, heteroariio, aríloxi, arilalcoxi, aralquilo y alcarilo se substituyen opcíonaimente por uno o más átomos o grupos seleccionados del halógeno, nitro, nitrilo, alquilo, alcoxi, -COR11, -C02R11, -SO3R11, en donde R1 es como se definió anteriormente y -NR14R15 en donde R14 es como se definió anteriormente y R15 es hidrógeno o alquilo de d-e; R1 es hidrógeno o alquilo de C1-6¡ R2 es un átomo o grupo seleccionado del hidrógeno, alquilo de Ci-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alcoxi de C1-4, pirrilo, tienilo, piridilo 1,3-benzodioxolo, fenilo y naftilo, cuyos gmpos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, carboxiio, fenilo, fenoxi, benciloxi, -C02R11, -C02R11, -CONR11R12, -CH2OR11 , -NR11R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -S02R11, -SO311 (en donde R11 y R12 son como se definió anteriormente), -OCH2)pNR11R12, -0(CH2)pN+R11R12R13 y -0(CH2) SO3R11 (en donde p, R11 y R12 son como se definió anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de Ci-e); R3 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-6, alcoxi o -O-acilo de Ci-s; R4 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de Ci-6 (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e, y alquinilo de C2-6, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, oxo, alcoxi de C1-4, ~OR14, -COjR14, -NR14R15, -SR14, -S(0)alquilo de Ci-ß, -S02R14 y -SO3R14 (en donde R14 y R15 son como se definió anteriormente); R5 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de C2-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de Cz-s y alquinilo de C2-6, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, oxo, alcoxi de C1-4, -C02R14, -NR14R15, -SR14, -SR14, -S(0)alquilo de d-e, -S02R14 y -S03R14 (en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del hidrógeno y el alquilo de Ci-s); o R4 y R5, junto con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo espiro de C3-7 que se substituye opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, -OR14, -CO2R14, -SO3R14 y -NR14R15 (en donde R14 y R1S son como se definieron anteriormente); alcoxi de d-e, -C02R14, -NR14R15, -SR14, -SR14, -S(0)alquilo de Ci-6, -SO2R14 y -SO3R14 (en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del hidrógeno y el alquilo de Ci«); R6 y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo de Ce; y X es un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo los dos átomos de carbono que forman parte del anillo de tíazepina) en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono se reemplazan con heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que cuando 1 es un entero de 0 a 4, R^R R^H, R3=H U OH, R2= fenilo no substituido o fenilo substituido por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, nitro, fenilalcoxi, alcoxi de C1-4, alquilo de Ci« y -0(CH2)PS03R11, en donde p y R11 son como se definieron anteriormente, en donde dichos grupos fenilalcoxi, alcoxi y alquilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, y X es un anillo fenilo fusionado, entonces R4 es diferente a un grupo alquilo recto de Ci-6 y Rs es diferente a un grupo alquilo recto de C2-s, y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
A-24 Un compuesto como se describió es A-23 que es un isómero trans en donde: 1 es 0, 1 ó 2; n es 1 ó 2; R1, Re y R7 son todos hidrógeno; R3 es hidrógeno o hidroxi; y X es un grupo fenilo, naftilo, pirrílo, tienilo o piridilo fusionado.
A-25 Un compuesto como se describió en A-23 o A-24 en donde: 1 es O ó l; n es 2; y R2 es pimío, tienilo, piridilo, fenilo o naftilo, dichos grupos estando opcionalmente substituidos por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -COR", -C02R", -CONR11R12, -CHzOR11, -NR 1R12, -NHCOR11, -NHSO2R11, -SR11, -S02R11, -SO3R11 (en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de d-e y fenilo), -0(CH2)pNR11R12, y -0(CH2)PS03R11 (en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 son como se definieron anteriormente y R13 es hidrógeno a alquilo de d-e).
A-26 Un compuesto como se describió en A-23 que es: 1,1 -dióxido de (-)-(RR)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-((E-2-butenil)-3-et¡l-2,3,4I5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(3-metoxipropil)-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; Clorhidrato de S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona 1.1 hidratado; Clorhidrato de 1 , -dióxido de (+-)-trans-3-(1-butetil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.4 hidratado; Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-(etoxietil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina hemihidratado; Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-<etoximetil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de propionato de (+-)-trans-etil 3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il); 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-(E)-4-(3-etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3-buten-2-ona; 1 ,1-dióxido de (+-)-2,3,4l5-tetrahidro-8-metoxi-6-feniiespiro(1 ,4-benzotiazepin-3,1-ciclohexano) 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-piridil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-4- idroxi-5-(4-piridil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-5-(2-tienil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-5-(1 H-pirrol-il)-1 ,4-benzotiazepina; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetra idro-5-fenilpirido(4,3-F)-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-3,415 -tetrahidro-5-fen¡l-2H-pirrol(3,4-F^ 1,4-benzotiazepina 0.1 hidratado; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-5-feniltieno(2,3-F)-1,4-benzotiazepina 0.1 hidratado; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-(4,4,4-trifIuorobutil)-1 ,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-2,3,4,5-tetrahidro-3-isopropii-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.25 H2O, (+-)-trans-3-((E)-2-buten¡l)-3-etii-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fenil-1,4-benzotiazepina; 1 ,1-dióxido de (+-)-cis-2,3,4,5-t?trahidGO-3-iso opil-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina 0.66 H2O; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trans-3-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)propanol; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-etil-5-(4-fluorofenil)-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-3-(3-metoxiprop¡l)-1 ,4-benzotiazepina; 1,1 -dióxido de (+-)-2,3,4l5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenilespiro(1 ,4-benzotiazepin-3,1-ciclohexano); Clorhidrato de S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4l5-tetrahidro-6-fenilnafto(3,2-F)-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(S-etil^.S^.S-tetrahidro-Z.e-dimetoxi-S-fenil-l ,4-benzotiazepin-3-il)-2-butanona; 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-(1-butetil)-3-etil-2,3l4,5-tetrahidro-7l8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-3-butanona; S,S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3f4,5-tetrahidro-8-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanona; S,S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-il)-1 -butanona; S,S -di óxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-¡l)-4,4,4-trifluoro-1-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetox¡-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il)-3,3,4,4,4-pentafluoro-2-butanona; S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fen¡l-1 ,4- b8nzotiazepin-3-il)-4,4,4-trifluoro-2-butanona; 1,1-dióxido de (+-)-trans-3-et¡l-2,3,415-tetrahidro-7,8-dimetoxi-5-fenil-3-(41414- trifluorobutii)-1 , 4-benzotiazepina; S.S-dióxido de (+-)-trans-1 -(3-(2,2,2-trifluorometil)-21314,5-tetrahidro-7,8- dimetoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepin-3-¡l)-2-butanona S.S-dióxido de (+-)-trans-1-(3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7,8-dihidroxi-5-fenil-1 ,4- benzotiazepin-3-il)-2-butanona 1,1-dióxido de ácido de (+-)-trans-3-((3-etil2,3,4,5-tetrah¡dro-3-(2-oxobut¡l)-5- fenil-1,4-benzotiazepin-8-il)propanosulfónico; 1,1-dióxido de yoduro de (+-)-trans-3-((3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-(2-oxobutil)-5- fenii-1,4-benzotiazepin-8-il)oxi)etiltrimetilamonio; A-27 Un compuesto como se describió en A-23 de la fórmula (la): (la) en donde: 1 es un entero de 0 a 4; n es un entero de 0 a 2; R es un átomo o grupo seleccionado del halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, arílo, heteroarilo, aríloxi, aríialcoxi, aralquilo, alcarílo, -COR11, -C02R11, -NR^R12, -NHCOR11, -NHSOzR11, -SR 1, -S02R11, -S03R11, en donde R11 es como se definió anteriormente y -NR14R15 en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente; R1 y R3 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo de Ci ; R2 es un átomo o grupo seleccionado del hidrógeno, alquilo de Ci-6 (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquiio), alcoxi de C1-4, pirríio, tienilo, piridilo 1 ,3-benzodioxolo, fenilo y naftilo, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, hidroxi, nitro, carboxilo, fenilo, fenoxi, benciloxi, -C02R11, -C02R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -SO2R11, -SO311 (en donde R11 y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de Ci-e y fenilo), -0(CH2)PNR11R12, -0(CH2)pN+R11R12R13 y -0(CH2)PS03R11 (en donde p es un entero de 1 a 4, R11 y R12 son como se definieron anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de (Ci-e); R4 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de C1-6 (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquiio), alquenilo de C2-e, y alquinilo de C2-e. cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, alcoxi de C1-4, -C02R14, - NR14R15, -S03R14 (en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo de Ci ) y R16COR17 en donde R16 es un grupo alquileno de CM y R17 es un grupo alquilo de Ci-«; Rs es un grupo independientemente seleccionado de alquilo de C2-e (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e y alquinilo de C2-e, dichos grupos siendo opcionaimente substituidos por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados de halógeno alcoxi de d- , -C02R14, -NR1 R15, -SO3R14 (en donde R14 y R 5 se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo de Ci-s) y -R,6COR17 en donde R 6 es un grupo alquileno de R17 es un grupo alquilo de C1- ; o R4 y R5, junto con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo espiro de C3.7 que se substituye opcionaimente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados dei halógeno, alcoxi de C1-4, -C02R14, -NR14R15, -SO3R14 (en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente); R6 y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo de Ci-s; y X es un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo a los dos átomos de carbono que forman parte del anillo de tiazapina) en donde opcionaimente uno o más de los átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que cuando 1 es un entero de 0 a 4, R =RE=R7=H, R3=H U OH, R2= fenilo no substituido o fenilo substituido por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, nitro, fenilalcoxi, alcoxi de CM, alquilo de C1-6 y -0(CH2)pS03R L en donde p y R" son como se definieron anteriormente, en donde dichos grupos fenilalcoxi, alcoxi y alquilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, y X es un anillo fenilo fusionado, entonces R4 es diferente a un grupo alquilo recto de C1.6 y RS es diferente a un grupo alquilo recto de C2-5, y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos.
A-28 Un compuesto de la fórmula (I): en donde: 1 es un entero de 0 a 4; n es un entero de 0 a 2; R es un átomo o grupo seleccionado del halógeno, ciano, nitro, alquilo, alcoxi, arilo, heteroarilo, ariloxi, arilalcoxi, aralquilo, alcarilo, - 0(CH2)pS03R11, -0(CH2)pNR11R12, -COR11, -C02R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR1 R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -S02R11, -S02NR"R12, -SO3R11, T? donde p es un entero es un entero de 1 a 4, R" y R12 se seleccionan independientemente del hidrógeno, alquilo de Ci* y feniio, y R14 es hidrógeno o alquilo de d-e, o R es un grupo -OCH20- que forma además un anillo unido a X, en donde dichos grupos alquilo, alcoxi, arílo, heteroarilo, aríloxi, arilalcoxi, aralquilo y alcarilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos seleccionados del halógeno, nitro, nitrito, alquilo, alcoxi, -COR11, -CO2R11, -S03R11 en donde R11 es como se definió anteriormente y -NR14R15 en donde R14 es como se definió anteriormente y R15 es hidrógeno o alquilo de Ci-e; R es hidrógeno o alquilo de Ci-e; R2 es un átomo o grupo seleccionado del hidrógeno, alquilo de C1.6 (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alcoxi de C1-4, pirrilo, tienilo, piridilo 1 ,3-benzodioxolo, feniio y naftilo, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, ciano, nitro, carboxiio, feniio, fenoxi, benciloxi, -C02R11, -CO2R11, -CONR11R12, -CH2OR11, -NR11R12, -NHCOR11, -NHS02R11, -SR11, -S02R1\ -SOs11 (en donde R 1 y R12 son como se definieron anteriormente); -0(CH2)pNR11R12, -0(CH2)pN+R11R R13 y -0(CH2)pS03R11 (en donde p, R11 y R12 son como se definieron anteriormente y R13 es hidrógeno o alquilo de d-e); R3 es hidrógeno, OH, alquilo de Ci*. alcoxi de Ci-6 o -O acilo de d*; R4 es un grupo independientemente seleccionado del alquilo de Ce (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-6, y alquinilo de C2-6, cuyos grupos se substituyen opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, oxo, alcoxi de d-4, -C02R14, -NR14R15, -SR14, -S(0)alquilo de d . -S02R14, -S03R14, ( en donde R14 y R15 son como se definieron anteriormente); R5 es un grupo independientemente seleccionado de alquilo de C2-s (incluyendo cicloalquilo y cicloalquilalquilo), alquenilo de C2-e y alquinilo de C2-6, dicho sgrupos siendo opcionalmente substituidos por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados de halógeno, oxo, alcoxi de d-«, -C02R14, -NR1 R15, -SR14, -S(0)C-alqu¡lo de Ci-ß, -S02R14, -SO3R14 (en donde R14 y R 5 son como se definió antes); o R4 y R5, junto con los átomos de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo espiro de C3-7 que se substituye opcionalmente por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, alcoxi de d-«, -C02R14, -S03R14 y -NR1 R15 (en donde RM y R,s son como se definieron anteriormente); R6 y R7 se seleccionan independientemente del hidrógeno y alquilo de d-ß; y X es un sistema de anillo aromático o no aromático, monocíclico o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono (incluyendo a los dos átomos de carbono que forman parte del anillo de tiazapina) en donde opcionalmente uno o más de los átomos de carbono se reemplazan por heteroátomos independientemente seleccionados del nitrógeno, oxígeno y azufre; con la condición de que cuando 1 es un entero de 0 a 4, R1=Re=R7=H, R3=H u OH, R2= fenilo no substituido o fenilo substituido por uno o más átomos o grupos independientemente seleccionados del halógeno, nitro, fenilalcoxi, alcoxi de C1-4, alquilo de d-e y -0(CH2)PS03R11, en donde p y R11 son como se definieron anteriormente, en donde dichos grupos fenilalcoxi, alcoxi y alquilo se substituyen opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, y X es un anillo fenilo fusionado, entonces R4 es diferente a un grupo alquilo recto de C1-6 y R9 es diferente a un grupo alquilo recto de C2-5, y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos en terapia, A-29 3-etil-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 124-125°C; 1 ,1 -dióxido de (+)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fen¡l-1,4-benzotiazepina, p.f. 100-102eC; 1 ,1 -dióxido de 3-butil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 03- 04eC; 1 ,1 -dióxido de 3-metil-3-propil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina, p.f. 20-121 eC; 1,1 -dióxido de a.S-dietil^.S^.S-tetrahidro-S-fenil-l^-benzotiazepina, p.f. 115-116°C; 1,1 -dióxido de (+-¾-trans-3-butil-3-et»l-2,3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotíazepina, p.f. 101°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-tran§-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 129-130°C; 1,1-dióxido de (-)-3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina^ p.f. 101-103°C; 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 110-112eC; Clorhidrato de 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1,4-benzotiazepina 0.25 H20, p.f. 162-164eC (eff.); 1,1-dióxido de 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 128-129eC; Clorhidrato de 3,3-dietil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 211-214eC; (+-)-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 101-103°; 2,3,4I5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 72-74°; Clorhidrato de 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina 0.25H2O, p.f. 205-207°C; 1 , 1 -dióxido de 3-etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina 0.25H2O, p.f. 115-118°C; Clorhidrato de 2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3,3-dipropil-1 ,4-benzotiazepina, 209-211°C; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina 0.33H2O, 206-209°C; 1,1 -dióxido de 2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3,3-dipropil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 104-106eC; Clorhidrato de 3,3-dibutil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 209-212°C; Clorhidrato de 3-butil-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 203-205°C; Clorhidrato de 3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 205-207°C; Clorhidrato de 1,1 -dióxido de 3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 209-212°C; Maleato de 2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-3-pentil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 182-183°C; Clorhidrato de 3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-3-propil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 198-200eC; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2l3,4,5-tetrahidro-7-metil-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 138-140°C; (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, aceite amarillo claro; (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetra aceite amarillo claro; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,415-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 113-115°C; 1 -óxido de (+-)-cjs-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 103-105°C; Clorhidrato de 1,1-dióxido de (+-)-trjns-3-butil-3-etil-2,314,5-tetrahidro-7-metoxi-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 199-201 °C; 1 -óxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 98-1 ore, 1 -óxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2f3I4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 133-136eC; (+-)-ca-7-cloro-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1,4-benzotiazepina 0.4 tolueno, aceite amarillo claro; (+- trans-7-cloro-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1.4-benzotiazepina 0.3 tolueno, aceite amarillo claro; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-7-cloro-3-etil-2, 3,4, 5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 100-102°C; Clorhidrato de 1,1-dióxido de (+-)-trarjs-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-(4-metoxifenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 194-196°C; Clorhidrato de 1,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-{4-tolil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 204-206°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-<4-tolil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 155-156°C; (+-)-c¡s-3-butil-3^til-2,3,4I5-tetrahidro-5-(4-metoxifen¡l)-1I4^enzotiaz^ p.f. 75- 77'C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-5-(4-metox¡fenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 109-111°C; (+-)-cjs-3-butil-3-etil-5-{4-fluorofenil)-2I3,4l5-tetrahidro-1 l4-benzotiazepinaI p.f. 76- 78eC; (+-)-trans-3-butil-5-(3,4-d¡clorofenil)-3-etil-2,3,4,5-tetrahi^ p.f. 98-1 OO ; Clorhidrato de 1 ,1-dióxido de (+-)-trans-3-butil-5-(4-clorofenil)-3-etil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina 0.3 2O, p.f. 178-180eC; Clorhidrato de 1,1-dióxido de (+-)-ds-3-butil-5-(4-clorofenil)-5-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 186-188°C; , -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-(3-nitrofeniD-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 139-142°C; 1 , 1 -dióxido de f+-)-trans-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-f4-nitrofenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 139-142°C; 1 , 1 -dióxido de f+- trans-5-f4-benziloxifenin-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrah¡dro- ,4-benzotiazepina, p.f. 94-95°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-cjs-5-(4-benziloxifenil)-3-butil-3-et¡l-2,3I4,5-tetrahidro-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 137-138°C; (+-)-trjQS-5-(4-beriziloxifenil)-3-butil-3-etil-2,3>4,5-tetrahidr^ p.f. 97-98eC; 1,1 -dióxido de ácido (+-)-trans-3-[4-(3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepin-5-il)fenoxi]propansulfónico, p.f. 270°C (dec.); Clorhidrato de 1,1 -dióxido de (+-Hrans-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-(2-fluorofenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 194- 96eC; 1,1 -dióxido de (+-)-trans-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-(3-fluorofenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 143-145°C; , 1 -dióxido de (+-)-cjs-3-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidro-5-(4-piridil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 121-123°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-tráTO-3-butil-3-etil-2,3,4I5-tetrahidiO-5-(4-piridil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 110-111 °C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-cis-3-butil-3-etil-2,3,415-tetrahidro-5-{4-trifluorometilfenil)-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 64-65°C; 1 ,1 -dióxido de f+-Vtrans-3-butil-3-etil-2:3.4.5-tetrahidro-5-f3-trifluorometilfenin-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 110-112eC; 1 ,1 -dióxido de f+- -trans-3-butil-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-f3.4-difluorofenin-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 205-215°C¡ 1 , 1 -dióxido de (+-)-traQS-3-butil-3-etil-2,3,4,5^ ,4-benzotiazepina, p.f. 97-99°C; 1 ,1 -dióxido de (+-)-trjns-3-i8opentil-3-etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 86-87°C; y 1 , 1 -dióxido de (+-)-a8-3-?3???????-3-ß???-2,3,4,5-?ß?GßG???G?-5-?ß???-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 123-125eC.
Clorhidrato de 1 ,1 -dióxido de (-HR^-S-butil-S-etil-Z.S^.S-tetrahidro-S-fenil-l ^-benzotiazepina 1 , 1 -dióxido de (+-)-tran§-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 98-100°C; 1 , 1 -dióxido de (+-)-trans-3-rnetil-3-propil-2,3l4I5-tetrahidro-5-fenii-1 ,4-benzotiazepina, p.f. 129-130°C; A-30 Un compuesto de la fórmula (I) en donde: 1 es un entero de 0 a 4; m es un entero de 0 a 5; n es un entero de 0 a 2; R y R1 son átomos o grupos independientemente seleccionados de halógeno, nitro, fenilalcoxi, alcoxi de d-4, alquilo de Ci* y -0(CH2)PS03R" en donde p es un entero de 1 a 4 y R" es hidrógeno o alquilo de Ci« en donde los grupos fenilalcoxi, alcoxi y alquilo son opcíonalmente substituidos por uno o más átomos de halógeno; R4 es un grupo alquilo de Ci-ß de cadena recta; y Rs es un grupo alquilo de C2-6 de cadena recta; y sales, solvatos o derivados fisiológicamente funcionales del mismo.
A-31 Un compuesto de la fórmula (I) como se describió en A-30, en donde: n es 2; R4 es metilo, etilo, n-propilo o n-butilo; y R5 es etilo, n-prpilo o n-butilo; y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos. A-33 Un compuesto de la fórmula (I) como se describió en A-31 dicho compuesto es en trans configuración como se define aquí, o una sal de solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
A-34 Un compuesto de la fórmula (I) como se describió en A-32, dicho compuesto es 1,1 -dióxido de trans-3-buti-3-etil-2.3.4.5-tetrahidro-5-fenil-1.4-benzotiazepina, o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo.
A-35 El compuesto de la fórmula (I) descrito en A-33, dicho compuesto está en la forma (RR)-, (SS)- o (RR.SS), o es una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional de cualesquiera anteriores. 1 , 1 -dióxido de (-J-íRR.SSi-S-butil-S-etil^.S^.S-tetra idro-S-fenil-l ,4-benzotiazepina o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional de cualesquiera anteriores. 1 ,1 -dióxido de (-HR )-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fen¡l-1 ,4-benzotiazepina 1 , 1 -dióxido de (+-)-(RRISS)-3-butil-3-etil-2I3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina o una sal, solvato o derivado fisiológicamente funcional de cualesquiera anteriores. 1 , 1 -dióxido de (+-)-(RR,SS)-3-butil-3-etil-2,3,4,5-tetrahidro-5-fenil-1 ,4-benzotiazepina.
A-36 Un ácido biliar polimérico u oligomérico, preparado mediante la polimerización de un ácido biliar monomérico de la fórmula I G— X— A (I) en la que: G es un ácido biliar libre o su sal de metal alcalino o un ácido biliar tienen anillo A, B, C, D estratificados en al anillo D y el cual se enlaza mediante su anillo A, B o C, al grupo X, X es un grupo de puente y A es un grupo polimerizable, edénicamente insaturado, o mediante la copolimerización con un monómero contiene un enlace doble polimerizable, edénicamente insaturado, o mediante la ce-polimerización con N-vinilpirrolidona o sus derivados, y/o mediante la copolimerización con anhídridos dicarboxílicos etilénicamente insaturados y ácidos dicarboxílicos etilénicamente insaturados teniendo cada uno de 2 a 6 átomos de carbono, sus ésteres o sus hemiésteres, ésteres entendiéndose como alquiésteres de 1-6 átomos de carbono, ésteres cicloalquílicos que tienen de 5 a 8 átomos de carbono, ésteres bencílicos o ésteres fenílicos.
A-37 Un polímero u oligómero como se describió en A-36 en donde: G es un ácido biliar libre o su sal de metal alcalino o un ácido biliar estratificado en el anillo D y en el cual se enlaza mediante su anillo A, B o C al grupo X, al cual se aplica la fórmula II 00— (¾, 00 en la que: Y está junto a G y es -O-, -NR'-, O— N es alquileno de (C1.C12) o aralquiieno de (C7-C13), en donde los grupos metileno individuales en la cadena alquileno del radical alquileno o aralquileno se pueden reemplazar por uno o más de los grupos seleccionados de — O — — NR — ¦ — NR'— C — —O-C— y — NR— C— NR" — II II II 0 0 o o y p independientemente el uno del otro son cero o 1 , en donde o y p no son simultáneamente cero, A es un grupo edénicamente insaturado de la fórmula en la que: R1 es hidrógeno o CH3 y R2 es O O II II — NR-C— — O-C— -O-, -NR - o un enlace doble, en donde los grupos carbonilo están junto al enlace doble C-C, R' y R" independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo de (C,-Ce), A-38 Un polímero u oligómero como se describió en A-37 en donde G corresponde a la fórmula III en donde: R3 a Re independientemente el uno del otro son un grupo hidrógeno, OH o NH3 u OH protegido por un grupo protector OH y uno de los radicales R3 a R6 es un enlace al grupo X, en donde dicho enlace inicia desde las posiciones 3 (R3 o R4) o 7 (R5 o Re) y la otra posición 7 o 3 en cada caso porta un grupo OH o un grupo OH protegido, B es -OH, -O- metal alcalino, -O- metal alcalino terreo, -O-alquilo de (C1-C12), -alilo o -O-bencilo en donde el alquilo es n-alquilo o iso-alquilo y en donde el grupo éster formado es un éster que se puede saponificar por el ácido y por la base, Y — O — — NR' — ¦ O O II II -C— o — NR'— C — Z es alquileno de (C1-C12), aralquileno de (C7- c13) en donde de 1 a 3 grupos metileno en la cadena alquileno se reemplazan por los grupos NR', -NR — C — · — O-C— o — NR-C— NR" — II II II 0 0 o y o y independientemente el uno del otro son cero o 1 , en donde o y p no son simultáneamente cero, A es en donde: R1 es hidrógeno o CH3, y R2 es O II — NR— C — -NR'- o un enlace sencillo, en el que R' y R" independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo de (Ci-C6), A-39 El ácido biliar polimérico u oligomérico de A-36 en donde dicho monómero que contiene un enlace doble polimerizable, etilénicamente insaturado es un monómero de la fórmula IV R9 H2C=C-R10, en la que: R9 es hidrógeno o ácido metílico y O O II -C-O-R11, — C-NR 2R13, — O-C-R 4, -CN, -O-R15, hidrógeno, halógeno -S03H, o -O-tCHr-CHaOy* 6, en la que: R11 es hidrógeno, alquilo de (Ci-Cio)-monohidroxialquiio o -O-(CHa-CHzOy*16, R12, R13, R15 y R18 son idénticos o diferentes y son alquilo de (Ci- R14 es alquilo de (Ci-d8) N es 1 a 50 A-40 Un polímero u oligómero como se describió en A-36 en donde el peso molecular promedio es de hasta 250000 g/moles.
A-41 Un polímero u oligómero como se describió en A-36 en donde en el caso de los copolímeros la relación molar de las unidades de ácido biliar a unidades de monómero copolimerizado es de entre 300:1 y 1 :300.
A-42 Un polímero u oligómero como se describió en A-36 en donde el entrelazamiento se lleva a cabo mediante la copoiimerización con los monómeros edénicamente poliinsaturados A-43 Un polímero u oligómero como se describió en A-42 en donde el entrelazamiento se lleva a cabo con la copoiimerización con el ácido acrílico etilénicamente poliinsaturado y los derivados de ácido metacrílico A-44 Un polímero u oligómero como se describió en A-42 en donde el ula V en la que: RB es hidrógeno o metilo y D es -ÍCHE)^, en donde: m es 1 a 10 y E es hidrógeno u OH, A-45 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de A-36 y un portador farmacéuticamente aceptable.
A-46 Un polímero u oligómero como se describió en A-40 en donde el peso molecular promedio es de entre 2000 y 00000 g/moles.
A-47 Un polímero u oligómero como se describió en A-47 en donde el peso molecular promedio es de entre 3000 y 60000 g/moles.
A- 8 El polímero u oligómero como se describió en A-38 en donde B es -OH, -O-metalalcalino, -O-alquilo de (Ci-C6), -O-alilo o -O-bencilo.
A-49 El polímero u oligómero como se describió en A-38 en donde R3 a R8 independientemente el uno del otro son hidrógeno, OH, NH2 o un grupo OH protegido por un grupo protector OH y uno de los radicales R3 a R6 es un enlace al grupo X en donde dicho enlace inicia desde las posiciones 3 (R3o R4) o 7 (R5 o R6) en la posición ß, y la otra posición 7 ó 3 en cada caso porta un grupo OH o un grupo OH protegido. A-50 El polímero u oligómero como se describió en A-37 en donde G es un ácido biliar libre o su sal de metal alcalino o un ácido biliar estratificado en el anillo D que se enlaza mediante su anillo A al grupo X. A-51 Un polímero u oligómero como se describió en A-39 en donde los monómeros son compuestos de acuerdo con la fórmula IV, ácido (met)acrílico, ésteres de ácido (met)acrílico, acrilamida y sus derivados, vinilésteres de ácido carboxílico que tienen de 3-20 átomos de carbono o N-vinilpirrolidona y sus derivados. A-52 El ácido biliar polimérico u oligomérico de A-39 en donde dicho halógeno es cloruro, bromuro o yoduro. A-53 EJEMPLO 1 48 g (122 mmoles) de ácido 3a, 7a, 12a, -trihidroxi-24 o 23 colánico (ácido norcólico) 200 mi de ácido fórmico y 1 mi de ácido perclórico (60%) se agitaron a 50°C durante 1.4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 160 mi de anhídrido acético y la mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Se vertió en 1.5 I de agua y los constituyentes sólidos se filtraron con succión y se lavaron con 1 I de agua. El residuo se disolvió es 700 mi de agua y se lavó tres veces con agua. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. Rendimiento 52 g (89%) del Ejemplo 1. MS (FAB. 3-NBA LICI) C26H3808(478), 485 (M+Li") EJEMPLO 2 5 g (10.4 mmoles) del Ejemplo 1 se disolvieron en 20 mi de ácido trifluoroacético/5 mi de anhídrido trifluoroacético a 0°C. 840 -SR11 (12 mmoles) de nitrito de sodio se agregaron en pociones en el transcurso de una hora,. La mezcla se agitó subsecuentemente de nuevo a 0"C, se neutralizó con 5N NaOH y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. La cromatografía con gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo=2.1) da 3.1 g (67%) del Ejemplo 2. MS (FAB. 3-NBA/LICI) C25H3506(4 5), 452 (M+Li") EJEMPLO 3 1.5 g (3.37 mmoles) del Ejemplo 2 y 5 g de KOH se disolvieron en 50 mi de etanol/agua (=1:1) y la solución se calentó hasta reflujo. Cuando terminó la reacción (monitoreo mediante cromatografía de capa delgada), el etanol se desprendió y el residuo se lavó con éter. La fase acuosa se acidificó con 2N HCI y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se concentraron. Se obtuvieron 1.25 g (97%) del Ejemplo 3. MS (FAB. 3-NBA/LICI) ?????&??), 387 (M+L ') EJEMPLO 4 500 mg (12.87 mmoles) de ácido 3a, 7a, 12a-trihidroxi-24-nor -23- colánico y 370 mg (36 mmoles) de N-metilmorfolina se disolvieron en 20 mi de THF. Se agregaron 0.34 mi (36 mmoles) de clorofórmate de etilo a 10°C. Después de 15 minutos se agregó mediante goteo una solución de 270 mg (36 mmoles) de glicina en 5 mi de 1 N NaOH. La mezcla se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió con gel de sílice (diclorometano/metanol=8.2). Se obtuvieron 320 mg (56%) del Ejemplo 4. MS (FAB. 3-NBA/LICI) 025?4???6(451 ), 452 (M+Li") EJEMPLO 5 340 mg (53%) del Ejemplo 5 se obtuvieron de 500 mg (12.67 mmoles) de ácido norcólico y 450 mg (836 mmoles) de taurina mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 MS (FAB, 3-NBA) C25H43NO7S (501) , 502 (?+?-G) EJEMPLO 6 10 g (25.3 mmoles) de ácido norcólico se disolvieron en 50 mi de piridina, 2.6 mi de cloruro de metansulfonilo se agregaron mediante goteo a 0°C. La mezcla de reacción entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se vertió en agua con hielo y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se cristalizó del éter diisopropílico, se filtró con succión y entonces se secó al vacío. Se obtuvieron 11.2 g (93%) del Ejemplo 6. MS (FAB. 3-NBA/LICI) C2-,H4o07S(472), 485 ( +2Li"+H) EJEMPLO 7 38.7 g (81.9 mmoles) del Ejemplo 6 y 6.9 g (106 mmoles) de ácido de sodio se agitaron en 350 mi de dimetilformamida a 130°C durante 2.5 horas. Después del enfriamiento, la mezcla se vertió en 1.5 I de hielo-agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó ( gS04) y se concentró. El producto crudo se esterificó en una solución de ácido clorhídrico metanólico, se preparó a partir de 100 mi de metanol y 14 mi de cloruro de acótilo a temperatura ambiente durante 2 horas. Para estimularla, la mezcla se concentró en parte y el producto se vertió en 1 I de agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Después del secado y la concentración de la fase orgánica, el producto crudo se cromatografió con gel de sílice (ciciohexano/acetato de etilo=6.4). Se obtuvieron 9.0 g (25%) del Ejemplo 7.
MS (FAB. 3-NBA/ LICI) C24H39N307S( 33), 440 (M+Li") EJEMPLO 8 8.0 g(18.5 mmoles) del Ejemplo 7 se hidrogenaron con hidrógeno y 220 mi de acetato de etilo en la presencia de aproximadamente 50 mg de 10% de Pd/C. Cuando se terminó la reacción, el catalizador se filtró y se concentró el filtrado. La cromatografía del residuo (metanol/trietilamina=95:5) dio 6.0 g (80%) del Ejemplo 8. MS (FAB. 3-NBA/LICI) C24H4iNO4S(407), 414 (M+L¡") EJEMPLO 9 4.3 G (8.6 mmoles) de metileno (cf. EP-A-0489423) se calentaron de 100°C a 110°C en 80 mi de OMF seco con 0.42 g (8.6 mmoles) de cianuro de sodio durante 3 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo y el residuo de la fase orgánica se filtró con gel de sílice. (Acetato de etilo/heptano=2:1). Se obtuvieron 890 mg (25%) de nitrilo. MS (FAB. 3-NBA LICI) C26H4iN04(431 ), 438 (M+Li") 1.5 G (3.48 mmoles) del nitrilo del Ejemplo 9 se hidrogenaron en 100 mi de metanol con adición de 10 mi de solución de amonio concentrado y 1 g de 5% de resistencia de rodio en Al202 bajo 140 barias a 50°Cdurante 24 horas. El catalizador se filtró con succión, el filtrado se concentró y el residuo se purificó con gel de sílice (CH2CI2/MeOH/solución NH3 concentrada^ 00: 15:2). Se obtuvieron 1.1 g (73%) de amina (Ejemplo 0). MS (FAB. 3-NBA/LICI) C2eH45N04( 35)I 442 (M+Li") EJEMPLO 11 A .4 mmoles) de cetona (véase ecuación 4) bajo argón en 60 mi de diclorometano seco, y 10 mi (3.5 equivalentes) de cianuro de trimetilsililo se agregaron en porciones, mientras se enfriaban con hielo. Después de aproximadamente 1.5 horas se terminó la reacción. El residuo que permaneció después de la concentración se purificó con n-heptano acetato de etilo=10:1 con gel de sílice, 12.1 g (85%)del producto se obtuvieron como un aceite incoloro que predominantemente (<9:1) comprendió un esteroisómero. MS (FAB. 3-NBA/LICI) CssHesNOsSIa^l ), 438 (M+Li") EJEMPLO 11 B 2.1 mi (27.4 mmoies) de ácido trifluoroacético se agregaron primero a una suspensión de 1.036 g (827.4 mmoies) de borohidruro de sodio en THF en seco, la mezcla se agitó durante 15 minutos y 12.1 g (18.2 mmoies) del nitrilo del Ejemplo 11A en 40 mi de THF seco entonces se agregaron, mientras se enfriaban con hielo. Después de 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se estimuló mediante la adición de agua y éter, la fase orgánica se extrajo con agitación con la solución de hidrógeno-carbonato y el residuo se purificó mediante cromatografía con CH2CI2/CH3OH/ solución NH3 concentrada=100:10:1.5. Se obtuvieron 7.83 g (48%) DE KA AMINA.
MS (FAB. 3-NBA/LICI) C32H5iN05Sl2(596), 603 (M+Li") EJEMPLO 12A 20 g (42 mmoles) de cetona de metilo (cf, ecuación 2) se disolvieron en 400 mi de metanol. Se agregaron 2.48 g (64 mmoles) de borohidruro de sodio y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Después de la adición de 400 mi de agua, se agregaron cuidadosamente 2N HCI hasta que el pH alcanzó 3. La mezcla se concentró, se agregó el agua de nuevo y se extrajo la mezcla con EA. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se cromatografió con gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:1).
Rendimiento: 15.1 g (75%) MS (FAB. 3-NBA LICI) 485 (M+ü") EJEMPLO 12B 15.1 G (31.5 mmoles) de alcohol (Ejemplo 12A) se disolvieron en 250 mi de diclorometano 250 mi de piridina, 4 g (35 mmoles) de cloruro de metansulfonilo se agregaron a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente y se extrajo: 2.0 g (5.0 mmoles) de ácido 3a,7a,12a-tr¡hidroxi-24-nor-23-colánico, 2.1 g (4.98 mmoles) de metilo 3 -amino-7a.12a-dihidroxi-24-colanato (cf, EP-A-0 417 725), 1.36 g (10 mmoles) de hidroxibenzotriazola y 1.04 g (5.4 mmoles) de diclohexilcarbodiimida se agitaron en 100 mi de tetrahidrofurano seco a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió con gel de sílice (cloroformo/metanol=85:15). Se obtuvieron 3.0 g (75%) del Ejemplo 3. MS (FAB. 3-NBA/LICI) 805 (M+Li") Los Ejemplos 14 a 31 de los cuadros 1 a 3 se obtuvieron análogamente al Ejemplo 13 (los derivados del reactivo — X— G2 se describen en EP-A-0 489423 o EP-A-0 417 725) CUADRO 1 98), > (782), 22 C53H47NOe(884), 25 CUADRO 2 (continuación) — X-G2 25 CUADRO 3 — X-G2 C47H77NC 8OO), 807 (M+Li*) 3-0 g (3.76 mmoles) del Ejemplo 13 se disolvieron en 80 mi de etanol, se añadió 30 moles de NaOH acuoso 1N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para tratamiento, se añadió 30 mi de agua y el alcohol se evaporó por completo. Después de acidificación con HCI 1 N, el precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó bajo vacío. Se obtuvo 2.5 g (85%) del Ejemplo 32. E (FAB, 3-NBA LiCI) C47H77NO5 (784), 791 (M+Lf) Los Ejemplos 33 al 50 de los Cuadros 4 a 6 se obtuvieron análogamente al Ejemplo 32 a partir de ésteres metílicos (Cuadros 1-3). CUADRO 4 35 CsaHisNOe (884), 891 ( +Li*) 25 20 CUADRO S 25 30 C^HTBNOB (798), 805 (M+Li*) ?? CUADRO ß MS (FAB, 3-NBA/LiCI *) C48H79NO10 (830), 837 (M +Li+) CWHTBNOT (726), 733 (M+Li*) C45H73N07 (740), 747 (M+Li*) Los Ejemplos 51 a 54 del Cuadro 7 se obtienen análogamente al Ejemplo 5 a partir de los ácidos antes descritos.
Ejem. -X-G2 MS (FAB, 3-NBA/LiCI C49He2N202oS (891 ), 892 (M+Li+) CSIHMNZOUS (935), 942 (M+L¡+) C49H82N209S (875), 920 (M+L¡+) Los Ejemplos 55 a 57 del Cuadro 8 se obtienen análogamente al Ejemplo 4. CUADRO 8 Los Ejemplos 58 a 63 del Cuadro 9 se obtienen análogamente al Ejemplo 13. (en las siguientes fórmulas, no se muestra la valencia libre de G1) CUADRO 9 continuación en las siguientes fórmulas, no se muestra ia valencia libre de G1 ) Ejem. G1 MS (FAB, 3-NB A/LiCl) Los ejemplos 64 a 69 se obtienen análogamente al Ejemplo 32.
CUADRO 10 CUADRO 10 continuación (en las siguientes fórmulas, no se muestra la valencia libre de G1 ) 791 (M+Li+) Las sales de sodio del ejemplo 32 y todos los ejemplos de los cuadros 4 a 8 y 10 se pueden preparar. El compuesto se disuelve en metanol, se añade C una cantidad equimolar de NaOH acuoso 1 y la mezcla se evapora después bajo vacío. 15 A-54 Un derivado de ácido biliar de la fórmula I en donde d se enlaza a través de la cadena lateral en el átomo No. 17 con el C miembro X de enlace al átomo No.3 de G2, y Gi es un radical de la fórmula II 25 en la que Z es uno de los siguientes radicales o un enlace sencillo. R(1) es H, un radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos carbono o un radical alquilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, R(2), R(3), R(4), R(5) son independientemente H, OH o R(2) y R(3), o R(4) y R(5) forman juntos al oxígeno de un grupo carbonilo, X es un enlace sencillo o un miembro de puente de la fórmula III en la que A es una cadena de alquileno, que es ramificada o sin ramifica, y que es opcionalmente interrumpida por — O — , — S — , o fenileno, el enlace del anillo de fenilo estando en la posición orto-, meta- o para- y la cadena comprendiendo de 2 a 12 miembros de cadena, B es una cadena de alquileno que es ramificada o sin ramificar y que es opcionalmente interrumpida por fenileno, el enlace del anillo de fenilo estando en la posición orto-, meta- o para- y la cadena comprendiendo de 2 a 12 miembros de cadena, L(1), L(2) y L(3) son idénticos o diferentes y se seleccionan de H, un radical alquilo o radical alquenilo que tienen hasta 10 átomos de carbono, un radical cicioalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un radical fenilo que es no substituido o mono- a trísubstituido por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o aicoxi q es 0 a 5; r es 0 ó 1 ; s es 0 ó 1 ; y t es O ó 1 ; G2 es un radical de la fórmula IV en la que Z es uno de los siguientes radicales o un enlace sencillo, con la condición de que Z sea únicamente en una de las fórmulas II y IV; es —O— o \/ N I H cuando W es H o, V es — CH2— o — CH2 CH2— cuando W es H u OH, Yes— OL, NHL o un aminoácido o aminoácido sulfónico enlazado a través del grupo amino seleccionado del grupo que consiste de en la que L es H, un radical alquilo o radical alquenilo que tiene hasta 10 átomos de carbono, un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un radical fenilo, que es no substituido o mono- a trisubstituido por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o alcoxi (Ci-C4), o un radical bencilo, que es no substituido o mono- a trisubstituido por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), y R(6), R(7), R(8), R(9) son independientemente H, OH o R(6) y R(7), o R(8) y R(9) forman juntos al oxígeno de un grupo carbonilo, A-55 El derivado de ácido biliar de la fórmula I , como se describió en A-54, en donde L es un radical alquenilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. A-56 El derivado de ácido biliar de la fórmula I, como se describió en A-54, en donde uno o más de L(1), L(2),o L(3) es un radical alquilo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los polímeros no absorbibles, ¡nsolubles, básicos, entrelazados se han utilizado durante varios años para enlazar a los ácidos biliares y se han utilizado terapéuticamente.
Los derivados de ácido biliar descritos en la solicitud de Patente EP-A-0 489 423 tienen una alta afinidad con el sistema de transporte del ácido biliar intestinal de la circulación enterohepática.
A-58 Derivados de ácido biliar dimérico de la fórmula G1-X-G2 en la que G1 y G2 se enlazan en las posiciones 3, 7 ó 12 por la cadena lateral mediante el aglutinante X, Los derivados del ácido biliar en los que G1 se enlaza a X a través de las posiciones 7 ó 12 y G2 se enlaza a través de las posiciones 3, 7 ó 12 o la cadena lateral no se describen en los ejemplos de la solicitud de patente europea citada. A-59 Derivados de ácido biliar de la fórmula 1 G1 - X - G2 en la cual G1 es un radical de la fórmula II en la cual Y tiene el siguiente significado: Oka, en la cual Ka es un metal álcali, metal alcalinotérreo o ión de amonio cuaternario, -OL, -NHL, -NL, un aminoácido o ácido aminosulfónico enlazado a través del grupo amino, tal como, por ejemplo -NHCKjCOOH, -NHCHgCHgSOaH, y los ésteres alquílicos (C1-C4), metal álcali y sales de metal alcalinotérreos y sales de amonio cuaternario de los mismos, y en el cual L es H, un radical alquilo o alquenilo que tiene hasta 10 átomos de carbono, los cuales son ramificados o no ramificados, un radical cicloalquilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono o un radical fenilo o bencilo, que son no substituidos o mono- a trisubstituidos por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o alcoxi (0,-04), R1 es H, o un radical alquilo o alquenilo ,que tiene hasta 10 átomos de carbono, que es ramificado o no ramificado, un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un radical bencilo, un radical bifenilmetilo o un trifenilmetilo, en el que los núcleos son no substituidos o mono- a trisubstituidos por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), o un radical en el que L tiene el significado antes mencionado, R2 a R5, R2 y R3 o R4 y R5 en cada caso son el oxígeno de un grupo carbonilo, o individualmente y en cada caso independientemente uno de otro siendo H, -OT, ST, -NHT, -T en la que T tiene el significado de L o es una valencia libre para enlazar el grupo X, y en la que en total sólo una valencia libre inicia desde G1 para enlazar al grupo X, X es un enlace sencillo o un grupo de la fórmula III en la cual A y B son cadenas alquileno, las cuales son ramificadas o no ramificadas, siendo posible que las cadenas sean interrumpidas opcionalmente por -O- o -S-; L1, L2 y L3 son idénticos o diferentes y tienen el significado de L y q es de cero a 5, r es cero o 1 , s es cero o 1 y t es cero o 1 y G2 es un radical de la fórmula IV en la cual Z es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado en Y, R4 es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado en R y R7 a R10 tienen el significado dado en R2 a R5, y en los cuales en total sólo una valencia libre inicia desde G2 para el grupo X. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los que G1 es un radical de la fórmula II en la cual Y es OH, O-alquilo (C1-C4), -NHCH2COOH R1 es H, bencilo, bifenilmetilo, formilo o acetilo, R2 a R5, Rz y R3 o R4 y R5 en cada caso son el oxígeno de un grupo carbonilo, o individualmente y en cada caso independientemente uno de otro siendo O O H, O , -??G, -0-C-T, -NH-C-T, -T en la que T es H, un radical alquilo (C1-C4) ramificado o no ramificado o una valencia libre para el puente del grupo X, y en el cual un total de una valencia libre inicia desde G1 para enlazar al grupo X, X es un enlace, -N-, H -CH2CH2NH- -CH2CH2CH2NH- O O C^-^C^ -^Cr^ en donde n es 2 63, m es 1 a 4 y o es 2 ó 3, y G2 es un radical de la fórmula IV en la cual Z es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado anteriormente en Y, R4 es una valencia libre para el grupo X o tienen el significado dado anteriormente en R1 y R7 a R10 tienen el significado dado anteriormente en R2 a R5, y en el cual sólo una valencia libre inicia desde G2 para el grupo X. El procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula I comprende: a) en el caso en donde X es un enlace sencillo, reaccionar las formas adecuadas de G1 y G2 entre sí mediante los procedimientos que son conocidos en principio, o b) en el caso en donde X es un grupo de puente, reaccionar a) formas reactivas de G1-X con G2 o ß) formas reactivas de G2-X con G1 mediante los procedimientos que son conocidos en principio, o c) preparar compuestos de la fórmula I (G1-X-G2) desde G1-X1 y X2-G2 mediante los procedimientos que son conocidos o, en donde no son conocidos, mediante los procedimientos descritos más adelante en detalle, X estando formado de X1 y X2 mediante la formación de un enlace covalente, en particular en una reacción de condensación o substitución. a) X es un enlace sencillo Los ácidos biliares G1 se emplean en la forma libre o en la forma protegida. Después de enlazarse con G2, el cual está de igual manera presente en una forma libre o protegida, los grupos protectores se separan, si es adecuado, y la función carboxilo C-24 se convierte en un derivado, si esto es adecuado. Los grupos protectores apropiados para los grupos alcohol son el formilo, acetilo, tetrahidropiranilo o t-butildimetilsililo. Vanos ésteres alquílicos o bencílicos, y también, por ejemplo, ortoésteres, son grupos protectores adecuados para el grupo carboxilo C-24. Por ejemplo, el ácido biliar de preferencia reacciona en la posición 3, pero también en la posición 7, con formas activadas de ácidos carboxílicos, tales como los cloruros ácidos o anhídridos mezclados, con adición de bases, tales como la trialquilamina o la piridina, pero también NaOH, a temperatura ambiente en solventes adecuados, tales como tetrahidrofurano, cloruro de metileno o acetato de etilo, pero también dimetilformamida (OMF) o dimetoxietano (DME). Los varios isómeros se pueden separar, por ejemplo mediante cromatografía. La reacción se puede llevar a cabo selectivamente mediante el uso de grupos protectores adecuados. Los aminoácidos biliares correspondientes se pueden convertir análogamente en amidas correspondientes. También en este punto, la reacción se puede llevar a cabo con ácidos biliares libres o protectores. Otros compuestos se pueden enlazar análogamente mediante procedimientos estándares conocidos. b) X es un grupo de puente Los procedimientos especificados en a) también se utilizan para llevar a cabo el enlace de G1-X con G2 o G1 con X-G2. También en este punto, la porción de ácido biliar se emplea en la forma protegida o desprotegida. Un procedimiento de preparación preferido comprende la reacción de las formas reactivas de G1 con las formas reactivas de X-G2. Si es apropiado, la reacción de enlace está seguida por la separación de los grupos protectores y la conversión del grupo C-24 en derivados. La preparación de la unidades de ácido biliar reactivas G1-X y X-G2 se muestra en la siguiente ecuación. 553 (XIV) (XV) ( XV I) ( XV I I) R = H, formilo o acetilo, R' = u OH, n = 2 o 3 Los compuestos del tipo V en los cuales la posición 3 es protegida se hacen reaccionar con bromuro base de alilo/Hunig o trietilamina. Si el compuesto V tiene un grupo OH, la alquilación no es ambigua; si dos grupos OH libres están presentes, la monoalquilación tiene lugar en las posiciones 7 y 12 en proporciones aproximadamente iguales y sólo se forman trazas del producto dialquilado. El grupo protector en la posición 3 puede ser separado con metilato de sodio o retenido para reacciones posteriores. Los compuestos monoaiquilados VI y VII se pueden separar con azono o con OsO^NalO para dar los aldheídos VIII y IX. Los compuestos 7 -y 12-hidroxietilo X y Xi son fácilmente accesibles a partir de dicha reducción simple, por ejemplo con NaBH. Los derivados de 7- y 12-hidroxipropilo XII y XIII correspondientes se pueden sintetizar a partir de los compuestos alilo VI y VII mediante hidroboración. Los derivados de aminoalquilo XIV y XV se pueden preparar a partir de los compuestos hidroxialquilo del tipo X a XIII mediante una secuencia de reacción que es conocida en principio (mesilación del grupo OH primario con cloruro de metansulfonilo/piridina, intercambio de azida con NaN3 en dimetiiformamida, reducción de la función azida con hidrógeno bajo condiciones catalíticas). Otra reacción de las funciones amino de dichos compuestos con anhídrido succínico da unidades de ácido biliar del tipo XVI y XVII. Las unidades de ácido biliar adecuadas se describen además en EP-A-0 489423.
A-60 EJEMPLOS 1 Y 2 150 g (0.32 mmoles ) de3-acetil-colato de metilo, 500 mi de dimetiiformamida, 125 mi de N-etil-diisopropilamina y 70 mi de bromuro de alilo se calentaron hasta reflujo durante 16 horas. El nuevo bromuro de alilo (25 mi) se agregó cada 2 horas. La solución de reacción se evaporó en un evaporador giratorio. El residuo se dividió entre agua cloruro de metileno y la fase orgánica se separó y se secó con sulfato de magnesio. Después de la cromatografía de columna (acetato de etilo/ciclohexano 1 :2, gel de sílice 70-200 µp?), las fracciones del producto se evaporaron en un evaporador giratorio. Rendimiento = 92.2 g de mezcla de 7-/12-alilo C10H4eOe (504), MS 511 (M + Li") La mezcla se separó mediante cristalización fraccional con heptano.
EJEMPLO 3 50 g (0.1 mmoles) del Ejemplo 1 , 250 mi de éter dietílico y 250 mi de agua se introdujeron iniciaimente en el recipiente de reacción, mientras se agitó vigorosamente. Se agregaron 503 mg (0.002 moles) de teróxido de sodio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregaron en porciones 53 g (0.25 moles) de peryodato de sodio en el transcurso de 1 hora, y la mezcla se agitó subsecuentemente durante 8 horas mientras se agitaba vigorosamente. Se separó la fase de éter, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador giratorio. Rendimiento: 47 g de C23H26O7 (506) crudo, MS 513 (M + Li ") El Ejemplo 3 además se reaccionó sin purificación adicional.
EJEMPLO 4 Se agregaron 4.2 g (0.11 moles) de borohidruro de sodio en porciones a 47 g (0.093 moles) del Ejemplo 3 y 250 mi de metanol a 0°C. Después de 2 horas a O'C, la solución de reacción se vertió en una solución de cloruro de amonio saturada, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron en un evaporador giratorio. Después de la cromatografía de columna (acetato de etilo/ciclohexano 1.5:1, gel de sílice 35-70 µtt?), las fracciones del producto se evaporaron en un evaporador giratorio y el residuo se cristalizó con éter diisopropílico. Rendimiento:25 g de C^H-uO? (508), MS 515 (M + Li") EJEMPLO 5 Se introdujeron inicialmente 10 g (0.02 moles) del Ejemplo 1 y 250 mi de tetrahidrofurano en un recipiente de reacción a temperatura ambiente, y se agregaron mediante goteo a temperatura ambiente 40 mi (0.02 moles) del complejo borano-tetrahidrofurano (1 molar). La mezcla se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 2 horas, y 25 mi de agua, 25 mi de 2 N de solución de hidróxido de sodio y 25 mi de una solución de peróxido de hidrógeno de 35% de resistencia se agregaron mediante goteo sucesivamente. La mezcla se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante otros 15 minutos. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo 3 veces con éter dietílico y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron en un evaporador giratorio. Rendimiento: 8.5 g de C30H50O7 (522), MS 529 (M + Li") El Ejemplo 5 se hizo reaccionar además sin purificación adicional.
EJEMPLO 6 Se introdujeron inicialmente 10 g (0.02 moles) del Ejemplo 4 Y 100 mi de piridina en un recipiente de reacción a 0°C. Se agregaron mediante goteo 1.7 mi (0.22 moles) de cloruro de metansulfonilo y la mezcla se agitó subsecuentemente a 0°C durante otros 30 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se evaporaron en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en 00 mi de dimetilformamida, se agregaron 1.4 g (0.022 moles) de azida de sodio y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua y la mezcla se trató como se describió anteriormente. El residuo se disolvió en 100 mi de metanol, se agregaron 100 mg de paladio en carbón (10%) y la hidrogenación se llevó a cabo bajo presión normal durante 2 horas. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó en un evaporador giratorio. Después de la cromatografía de columna (acetato de etilo/MeOH Et3N 10:1:1, gel de sílice 70-200 µpt?), se obtuvo el Ejemplo 6. Rendimiento = 7.3 g de C25H49O7 (507), MS 514 (M + Li") .EJEMPLO 7 Se agregaron 98.6 mg (0.001 moles) de anhídrido succínico a 500 mg (0.001 moles) de compuesto amino, 20 mi de tetrahidrofurano y 4 mi de trietilamina a temperatura ambiente. La mezcla se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se vertió en una solución de fosfato diácido de sodio a una concentración de 25%, la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y se evaporó en un evaporador giratorio. Rendimiento = 580 mg de C^NOr (607), MS 614 (M + Li ") El Ejemplo 7 se hizo reaccionar posteriormente sin purificación adicional. Los Ejemplos 8 a 12 se prepararon análogamente a los Ejemplos 3 a 7.
EJEMPLOS 8-12 EJEMPLO 13 300 mg (0.73 mmoles) de ácido cólico, 330 mg (0.78 mmoles) de 7p-amino-3a, 12<x-dihidroxi-5p-colanato de metilo (Redel, Bull. Soc. Chim. Fr., página 877, 1949), 240 mg (0.97 mmoles) de EEDQ y 0.25 mi de diisopropiletilamina se agitaron en 20 mi de DMF a 90°C durante 4 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se cromatografió con gel de sílice (CH3CI2 MeOH 8.2). C49H41NO8 (812) 819 (M + Lf). Los dos derivados de ácido biliar también se pudieron enlazar con trietilamina en cloruro de metileno o con diciclohexilcarbodiimida, hidroxibenzotriazola o trietilamina en tetrahidrofurano. Los compuestos del cuadro 1 se prepararon análogamente al Ejemplo 13. CUADRO 1 Ejemplo R12 R13 R14 MS (FAB, 3-NBA/LiCI) 4 a-?? H -OH C49HeiN07 (796) 803 (M + Li+) 5 ß-?? H -OH C49HeiN07 (796) 803 (M + Li+) 6 H H -OCHO CsoHeiNO (808.5) 809.5 (M + H+) Los ejemplos del Cuadro 2 se obtienen análogamente al Ejemplo 3 a partir de los Ejemplos 7 y 8.
CUADRO 2 Ejem. X3 R15 MS (FAB, 3-NBA/LiCI) 17 -NH- H CssHwNCo (898) 905 (M + Li*) 18 -NH- difenil CeeHsr Oio (1064) 1071 (M + Li*) metilo 19 -NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- H C60HB9N3O12 (1054) 1061 (M + Li+) 20 -NHCOíCHzkCONHíCHzfeNH- difenil CnHwH&n (1220) 1227 (M + Li*) metilo Los ejemplos de los Cuadros 3 y 4 también se obtuvieron análogamente al Ejemplo 13.
Ejemplo R16 MS (FAB, 3-NBA LiCI) 23 Cs3HOTNOio (898) 905 (M+L+) 24 CKHIOONZOM (1097) 1104 (M+L*) CeoHee Oia (1055) 1062 (M+L+) EJEMPLO 26 250 mg (0.31 mmoles) del Ejemplo 13 se disolvieron en 20 mi de etanol, 2 mi de solución de NaOH 1 N se añadieron y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Para tratamiento, la mezcla se concentró, el residuo se disolvió en H20, el pH se llevó a 1-2 con HCI 2N y la mezcla se concentró de nuevo. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (CHCI3/MeOH 8:2). Se obtuvo 229 mg (90%) de ácido libre. EM (FAB, 3-NBA/LiCI) C42H79N08 (798) 805 (M + Li+) Los ejemplos de los Cuadros 5 a 8 ase obtuvieron análogamente al Ejemplo 26.
CUADRO 5 CUADRO 6 Ejem. X3 R15 MS 30 -NH- H CsoHosNOio (860) 867 (M + Li*) 31 -NH- difenil CeaHgsNOio (1026) 1033 (M + ?_G) metilo 32 -NHCO(CH2)2CONH(CH2)3NH- H Cs Hg/NgOiz (1016) 023 (M + Li+) 33 -NHCOíCHzkCONHíCHzkNH- difenil CTDHIO7N3OI2 (1182) 1189 (M + LO metilo Ejemplo MS 34 C56H92N2Oi2 (985) 992 (M+Li*) 35 C5eHg6N20i2 (985) 992 (M+Li*) Los siguientes conjugados de glicina y conjugados de taurina se obtuvieron análogamente a los procedimientos de síntesis que ya se han descrito (EP 489 423).
CUADRO 9 Ejemplo R12 R13 MS (FAB, 3-NBA/LiCI) 39 a-OH a-OH CSOHMNZOIOS (905) 918 (M + 2Li* -H+) 40 a-OH H C50H84 2O9S (889) 890 (M + H*) 41 ß-?? H CHHMNZOSS (889) 912 (M + Na*) 42 H H CSOHMNZOSS (872.5) 895.5 (M + Na*) CUADRO 10 EJEMPLO 47 EM (FAB, 3-NBA/LiCI) C4oH10iN3Oi4S (1092) 1099 (M EJEMPLO 48 EM (FAB, 3-NBA/LiCl) C72H110N4O13 (1239) 1246 (M + Li+) El cuadro 11 muestra los valores de medición para la inhibición de la toma de [3H]-taurocolato en las vesículas de membrana de límite de cepillo del íleo de conejos. Se establecieron los coeficientes de los valores de Na IC» e ICso del taurocenodeoxicolato (TCDC) de la substancia de referencia y de la substancia de prueba particular.
CUADRO 11 A-61 Un derivado del ácido biliar de la fórmula I G1-X-G2 I en la cual G1 es un radical de la fórmula II (A) en la cual Y tiene el siguiente significado: Oka, en la cual Ka es un metal álcali, metal alcalinotérreo o ión de amonio cuaternario, -OL, -NHL, -NL, un aminoácido o ácido aminosulfónico enlazado a través del grupo amino, tal como, por ejemplo -NHCHgCOOH, y los esteres alquílicos (C1-C4), sales de metal alcalino y metal alcalinotérreo y sales de amonio cuaternario de los mismos, y en el cual L es H, un radical alquilo o alquenilo que tiene hasta 10 átomos de carbono, los cuales son ramificados o no ramificados, un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono o un radical fenilo o bencilo, que son no substituidos, o mono- a trisubstituidos por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), R1 es H, o un radical alquilo o alquenilo ,que tiene hasta 10 átomos de carbono, que es ramificado o no ramificado, un radical cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un radical bencilo, un radical bifenilmetilo o un trifenilmetilo, en el que los núcleos son no substituidos o mono- a trisubstituidos por F, Cl, Br, alquilo (C1-C4) o alcoxi (C1-C4), o un radical 0 0 O II II II — P-OL , —S-OL o C — L en la que L tiene el significado antes mencionado, R2 a R5, R2 y R3 o R4 y R5 en cada caso son el oxígeno de un grupo carbonilo, o individualmente y en cada caso independientemente el uno del otro siendo en la que T tiene el significado de L o es una valencia libre para enlazar el grupo X, X es un enlace sencillo o un grupo de la fórmula III en la cual A y B son cadenas alquileno, las cuales son ramificadas o no ramificadas, siendo posible que las cadenas sean interrumpidas opcionalmente por -O- o -S-, L1, L2 y L3 son idénticos o diferentes y tienen el significado de L y q es de cero a 5, r es cero o 1 , s es cero o 1 y t es cero o 1 y G2 es un radical de la fórmula IV en la cual Z es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado en Y, R4 es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado en R1 y R7 a R10 tienen el significado dado en R2 a R5, y en los cuales en total sólo una valencia libre inicia desde G2 para el grupo X. A-62 Un derivado de ácido biliar de la fórmula I como se describió en A-61 , en la cual G1 es un radical de la fórmula II en la cual Y es OH, ?-(0G0 )- alquilo, -NHCKfeCOOH, -NCH2COOH, -NHCH2CH2SO3H, -NCH2CH2SO3H ¿H3 C!H3 R1 es H, bencilo, bifenilmetilo, formilo o acetilo, R2 a R5, R2 y R3 o R4 y R5 en cada caso son el oxígeno de un grupo carbonilo, o individualmente y en cada caso independientemente el uno del otro siendo O O H, -OT, -NHT, -OC-T, -NK-C-T, -T en la que T es H, un radical alquilo (C1-C4) ramificado o no ramificado o una valencia libre para el puente del grupo X, y en el cual un total de una valencia libre inicia desde G1 para enlazar al grupo X, X es un enlace, -N- , H -CH2CH2NH- -CH2CH2CH2NH- en donde n es 2 ó 3, m es 1 a 4 y o es 2 ó 3, y G2 es un radical de la fórmula IV G2 es un radical de la fórmula IV C 10 Z es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado en Y, R4 es una valencia libre para el grupo X o tiene el significado dado en R1 y R7 a R10 tienen el significado dado en R2 a R5, y en los cuales en 15 total sólo una valencia libre inicia desde G2 para el grupo X. Derivados del ácido biliar monomérico de la fórmula I Z— X— GS L en la cual GS es un radical de ácido biliar que tiene una función ácido en la 20 cadena lateral o una sal de la misma, X es un enlace covalente o un grupo de puente de la fórmula (CH2)4i, en donde n=1 a 10, en la cual la cadena de alquileno puede contener de 1 a 3 átomos de oxígeno, NH o NHC — II O Grupos en los cuales GS se enlaza a través de X según se desee y Z es HO—, CH3 —O— HO-CH2 — CH=CH-CH2 — N(R)2 o -N(R)3 en donde R es en cada caso alquilo de C1-C7, o H2 — N — (CH2)e- 20 en donde A es en cada caso OH o NH alquilo (C1-C10). Los compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en los que GS se enlaza a X en la posición 3, el enlace llevándose a cabo en la posición a ? ß. Se entiende que una función acida se refiere, en particular, al grupo COOH en el grupo de ácido sulfónico. Los radicales alquilo son de cadena recta o ramificada.
Los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención tienen una alta afinidad con el sistema de transporte de ácido biliar del intestino delgado e inhiben la absorción de ácido biliar en una manera dependiente y competitiva de la concentración. Mediante la inhibición competitiva, la intervención en la circulación enterohepática puede ser considerablemente más selectiva. No se esperan las avitaminosis, y el cambio cualitativo en la composición de ácido biliar en la bilis es también poco probable. Una reducción controlada en el nivel de colesterol de suero se puede lograr mediante compuestos de acuerdo con la invención, sin que se observen los efectos secundarios conocidos. Debido a su alta afinidad con el sistema de transporte de ácido biliar, son suficientes las dosis diarias inferiores más que los polímeros comercialmente disponibles, lo cual conduce a una alta aceptación por parte del paciente y el doctor. Los compuestos tienen propiedades farmacológicas valiosas y por lo tanto son particularmente adecuados como agentes hipolipidémicos. La invención de esta forma también se relaciona con los medicamentos con base en los compuestos de la fórmula (I) y con el uso de los compuestos como medicamentos, en particular para reducir el nivel de colesterol. Los compuestos de acuerdo con la invención se probaron biológicamente mediante la determinación de la inhibición de la toma de taurocolato [3H] en las vesículas de membrana limítrofe de cepillo del íleo de conejos. La prueba de inhibición se llevó a cabo de la siguiente manera: 1.- Preparación de las vesículas de membrana limítrofe de cepillo del íleo de conejos. Se prepararon vesículas de membrana limítrofes de cepillo a partir de las células del intestino delgado mediante el llamado método de precipitación de Mg2". Conejos machos de Nueva Zelanda (2 a 2.5 kg de peso corporal) se sacrificaron mediante inyección intravenosa de 0.5 mi de una solución acuosa de 2.5 mg de HCI de tetracaina, 100 T 61 R y 25 mg de yoduro de medenzonio. El intestino delgado se removió y se enjuagó con una solución salina fisiológica helada-fría. La terminal 7/10 del intestino delgado medido en la dirección oral-rectal, por ejemplo el íleo terminal, el cual contiene al sistema de transporte de ácido biliar dependiente de Na* activo, se utilizó para la preparación de la vesícula de membrana limítrofe de cepillo. Los intestinos se congelaron en bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80°C. Para la preparación de las vesículas de membrana, los intestinos congelados se derritieron a 30°C en un baño de agua. La mucosa se raspó y se suspendió en 60 mi de hielo-frío, 12 mM de reguiador de pH Tris/HCI (pH 7.1)/300 mM de manitol, 5 mM de EGTA/10 mg/l de fluoruro de fenilmetilsulfonilo/1 mg/l de inhibidor de tripsina de soya (32 U/mg)/0.5 mg/l de inhibidor de tripsina de pulmón bovino (193 U/mg)/0.5 mg/l de bacitracina. Después de la dilución a 300 mi con agua destilada helada-fría, la mezcla se homogeneizó con un Ultraturrax (1.8 rod, IKA Wek Staufen, FRG) durante 3 minutos a 75% de la salida máxima mientras se enfriaba con hielo. Después de la adición con 3 mi de 1M de solución de MgCI2 (concentración final 10 mM), la mezcla se dejo reposar a 0°C durante exactamente 1 minuto. Las membranas de célula se agregaron mediante la adición de Mg2+ y precipitado, con excepción de las membranas de borde de cepillo. Después de la centrifugación a 3000x g (5000 rpm, rotor S-S-34) durante 15 minutos, el precipitado se desechó, y el sobrenadante, el cual contenía a las membranas de borde de cepillo, se centrifugó a 267000x g (15000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. El sobrenadante se desecho y el precipitado se rehomogeneizó en 60 mi de 12 mM de regulador de pH Tris/HCI (pH 7.1/60 mM de manitol, 5 mM de EGTA utilizando un homogeneizador (Braun, Melsungeno, 900 rpm, 10 golpes). Después de la adición de 0.1 mi de 1 M de solución de MgCI2 y un tiempo de incubación de 15 minutos a 0°C, la mezcla se centrifugó de nuevo a 3000x g durante 15 minutos. El sobrenadante entonces se centrifugó de nuevo a 46000x g (15000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos. El precipitado se tomó en 30 mi de 10 mM de regulador de pH de Tris/Hepes (pH 7.4)/300 mM de manitol y se resuspendió de manera homogénea mediante 20 golpes en un homogeneizador Potter Elvejhem a 100 rpm. Después de la centrifugación a 48000x g (20000 rpm, rotor SS-34) durante 30 minutos, el precipitado se tomó en 0.5 a 2 mi de regulador de pH de Tris/Hepes (pH 7.4)/280 mM de manitol (concentración final 20 mg ml) y se resuspendió con la ayuda de una jeringa de tuberculina con una aguja de calibre 27. Las vesículas se utilizaron inmediatamente para estudios de transporte después de la preparación, o se almacenaron a -196°C en porciones de 4 mg en nitrógeno líquido. 2.- Inhibición de la toma de taurocolato de [3H] dependiente de Na* en las vesículas de membrana limítrofe de cepillo del íleo.
La toma de substratos en las vesículas de membrana limítrofe de cepillo descritas con anterioridad se determinó mediante la llamada técnica de filtración de membrana. 10 µ? de la suspensión de vesícula (100 de proteína) se pasaron por una pipeta en forma de gotas en la pared de un tubo de incubación de poliestireno ( 1 x 70 mm) que contenía al medio de incubación con los iigandos correspondientes (90 µ?). El medio de incubación contuvo 0.75 µ?=0.75 µ?? de taurocolato de [3H(G)] (actividad específica: 2.2 Ci/mmoles)/0.5 µ? de 10 mM de taurocolato /8.75 µ? de regulador de pH de transporte de sodio (10 m de Tris/Hepes (pH 7.4)/100 mM de manitoi/100 mM de NaCI) (Na— T— P) o 8.75 µ? de regulador de pH de transporte de potasio c (K— T— P) y 80 µ? de la solución de inhibición en cuestión, disuelta en un regulador de pH de Na-T o regulador de pH de K-T, dependiendo del experimento. El medio de incubación se filtró a través de un filtro de membrana de fluoruro de polivinildieno (SYHV LO 4NS, 0.45 µ?t?, 4 mm de f, Miliporo, Eschborn, FRG). La medición de transporte se inició por la mezcla de las vesículas con el medio de incubación. La concentración del tarocolato en el lote de incubación fue de 50 µ?. Después del tiempo de incubación deseado (usualmente 1 minuto), se detuvo la incubación por la adición de 1 mi de solución de detención helada-fría (10 mM de Tris/Hepes (pH 7.4)/100 mM de manitol/100 mM de NaCI). La mezcla formada se filtró inmediatamente con succión en un filtro de membrana de nitrato de celulosa (ME 25, 0.45 µpt?, 25 mm de diámetro, Schleicher & Schuell, Dassell, FRG) bajo un vacio de 25 a 35 mbarias. El filtró se enjuagó con 5 mi de solución de detención helada-fría. Para medir la toma del taurocolato radioactivamente etiquetado, el filtro de membrana se disolvió con 4 mi del escintilador Quickszint 361 (Zisser Analytik GmbH, Francfort, FRG) y la radioactividad se midió mediante la medición de escintilación líquida en un instrumento de medición TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Francfort, FRG). Después de la calibración de los instrumentos con la ayuda de muestras estándares después de la concentración por cualquier quimioluminescencia presente, los valores medidos se obtuvieron como dpm (descomposiciones por minuto). Los valores de control se determinaron en cada caso en Na — T — P y K— T— P. La diferencia entre la toma en Na — T — P y K— T — P fue el contenido de transporte dependiente de Na+. La concentración del inhibidor en el que el contenido de transporte dependiente de Na+ se inhibió en 50%, con base en el control, se designó como CIsoNa* El cuadro muestra los valores de medición de la toma de taurocolato de [3H] en las vesículas de membrana de cepillo del íleo de conejos. Se establecen los coeficientes de los valores CIsoNa* y ClsoMr»del tauroconodesoxicolato (TCDC) investigados como el estándar en cada preparación de vesícula y la substancia particular.
Substancias de los Clso (TCDC) CISOM. (TCDC) ejemplos Oso (substratos CISMI (substratos 3 0.4 0.35 58T La invención se refiere además al uso de los compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de una medicina. Para lo anterior, los compuestos de la fórmula I se disuelven o se suspenden en solventes orgánicos farmacológicamente aceptables, tales como alcoholes mono- o polihídricos, tales como, por ejemplo, etanol o glicerol, o en triacetina, aceites, por ejemplo aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao, éter, tales como, por ejemplo, éter dimetílico de dietilenglicol, o también poliéteres , por ejemplo polietilenglicol, o también en la presencia de otros portadores poliméricos farmacológicamente aceptables, tales como, por ejemplo, polivinilpirrolidona, u otros aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como almidón, ciclodextrina o polisacáridos. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden administrar además en combinación con otros medicamentos.
Los compuestos de la fórmula i se administran en varias formas de dosis, de preferencia oralmente en la forma de tabletas, cápsulas o líquidos. La dosis diaria varía en la escala de 3 mg a 5000 mg, pero de preferencia en la escala de dosis de 10 a 1000 mg, dependiendo del peso corporal y la constitución del paciente. Los pesos moleculares monoisotópicos particulares se establecen en los siguientes ejemplos. A menos que se afirme de otra forma, los espectros de masa se registraron por la técnica de FAB con adición de LiCI y 3-nitrobenzaldehido {3-NBA}. Los compuestos de partida que tienen la estructura de ácido biliar ya se han descrito en algunos casos (cf, por ejemplo, EP-A-0 417 725, EP-A-0 489423 y EP-A-0 548 793). R1 se define en el Ejemplo 6 EJEMPLO 1 n=5 1g (1.96 mmoles) del éster metílico se disolvió en 15 mi de tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano y la solución se agitó intensamente con 10 mi de 2N de NaOH duran te la noche a temperatura ambiente. Entonces se diluyó con una gran cantidad de agua y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a la mitad, mientras se enfriaba con hielo. La precipitación se temninó mediante agitación subsecuente durante 1 hora mientras se enfriaba con hielo, y el precipitado formado se filtró con succión y se enjuagó con agua fría. La recristalización de etanol/agua y el secado al vacío dieron 940 mg (96%) del Ejemplo 1.
C29H5o06(494) EM:501 (M + L") Los siguientes Ejemplos 2 a 7 se prepararon análogamente al jemplo G a partir de los ásteres de ácido biliar correspondientes: EJEMPLO 6 ,?^?^Tß) MS:503(M+Li+) EJEMPLO 7 EJEMPLO 8 100 mg (0.2 mmoles) de éster metílico se disolvieron en 10 mi de dioxano y la solución se agitó con 3 mi de una solución hidróxido de sodio concentrada a la mitad a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico para dar, después de la filtración con succión y lavado, el ácido del "Ejemplo 8" (50 mg, 51 %/. C29H47N05(489) EM:496 (M + L") EJEMPLO 9 C29H47NO6(505) MS:512(M+Li+) EJEMPLO 10 H n=5 C32H53N04Í547) MS:554(M+Li+) EJEMPL011 n=6 MS:568(M+L¡+) EJEMPLO 12 n=6 EJEMPLO 13 C34H59NCM593) MSfiOO(M+L¡+) EJEMPLO 14 C33H57NC¥579> MS:586(M+Li+) EJEMPLO 15 C30H52NO7(537) MS:544(M+Li+) EJEMPLO 16 Se agregaron 0.84 mi de trietilamina a 3.14 g (6 mmoles) del alcohol primario (n=6) en 100 mi de cloruro de metileno y la mezcla se enfrió a - 10°C. Se agregaron 0.4 mi (6 mmoles) de ácido clorosulfónico en 20 mi de cloruro de metileno seco a (a solución a dicha temperatura. Se agregó agua después de 1 hora a 0°C, y una hora a temperatura ambiente, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía (Si02/acetato de etilo/metanol=3:1). Se obtuvieron 1.45 g (40%) del "Ejemplo 16". CSIHMOBS (602) EM:631 (M-H*+Li*+Na*) 615 (M-H*3Li+) EJEMPL017 Compuesto del ejemplo 16 +> NaO— S— O— (CH2), Se agitaron 0.5 g (0.83 mmoles) del "Ejemplo 16" en 20 mi de dioxano con 7 mi de solución de hidráxido de sodio concentrado a la mitad a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla entonces se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a la mitad mientras se enfriaba y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante filtración de columna (Si02/acetato de etilo/metanol=3:1). Se obtuvieron 254 mg (52%) del "Ejemplo 17". CaoHstOsS (610) EM.617 (M-H++Li*+Na+) 601 (M-Na+2Li+) EJEMPLO 18 Se agregaron mediante goteo 15 mi de cloruro de éster difenílico de ácido fosfórico a una solución de 2.6 g (5.12 mmoles) del "Ejemplo 2" en 20 mi de piridina d 0 a 5°C y la mezcla se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 2 horas. Lo anterior se vertió en 200 mi de hielo-agua, se agregaron aproximadamente 15 mi de ácido sulfúrico concentrado, mientras se agitaba y enfriaba, y la mezcla se extrajo varías veces con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/CH3OH=10:1). Se obtuvieron 1.78 g (47%) del "Ejemplo 18". C42He, O9P(740) EM.747 (M + L") EJEMPLO 19 Se hidrogenó 1 g (1.35 mmoles) del "Ejemplo 18" en 50 mi de ácido acético glacial con una punta de espátula en carbón de platino en un recipiente de agitación. Cuando se terminó la reacción (aproximadamente 4 horas), el catalizador se filtró con succión y se concentró el filtrado. La reacción se concentró mediante filtración de columna (Si02, CH2Cl2/CH3OH=2:1). Se obtuvieron 270 mg (34%) del "Ejemplo 19". C3oH530eP(588) EM:601 (M-H*+ 2Li+) 595(M + L") EJEMPLO 20 Se suspendieron 2.24 g (4 mmoies) de amina h y 324 mg (4 mmoles) de citrato de potasio en 60 mi de agua y la suspensión se calentó hasta el punto de ebullición. Se firmó una solución, a partir de la cual se precipitó un sólido después de poco tiempo. La mezcla se agitó al punto de ebullición durante 30 minutos y se enfrió, se agregaron aproximadamente 40 mi de agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido. Lo anterior se extrajo varias veces con acetato de etilo, la fase orgánica se secó y se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, EtOAc/CH3OH=iO:1). Se obtuvieron 520 mg (23%) del "Ejemplo 20". C32H5eN205(564) MS:571(M+L) EJEMPLO 21 Se agitaron 450 mg (0 mmoles) del "Ejemplo 20" en 10 mi de dioxano con 5 mi de solución de hidróxido concentrado a la mitad a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando se terminó la reacción la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con ácido clorhídrico y se agitó subsecuentemente en un baño de hielo durante 1 hora. El precipitado se filtró con succión y se enjuagó con agua para dar, después del secado al vacío, 430 mg (97%) del "Ejemplo 21". C3iH54N2Os(550) EM:557 (M + L") EJEMPLO 22 Se agregaron 2 mmoles de isocianato de fenilo en 5 mi de cloruro de metileno a 1.04 g (2 mmoles) de amina b (Ejemplo 20) en 50 mi de cloruro de metileno seco y 28 mi de trietilamina a 0°C. La mezcla se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 6 horas y se trató como se describió en el "Ejemplo 16", la fase acuosa se acidificó. Después de la filtración de columna (CH2CÍ2/CH3OH=10:1), se obtuvieron 6540 mg (51%) del "Ejemplo 22". CasHeoNzOs (640) EM. 647 (M+L¡ ) EJEMPLO 23 C37H5e 206 EM: 633 (M+Li ) EJEMPLO 24 Se calentaron 2.08 g (4 mmoles) de amina b, 10 mi de triisobutilamina y 5 mi de yodometano hasta el punto de ebullición en 50 mi de acetonitrilo durante 2 horas. Todos los constituyentes volátiles se removieron in ¾/o y el residuo se purificó mediante cromatografía 2CI2/CH3OH=10:1), se obtuvieron 1.2 g (43%) del "Ejemplo 24". C24H62lN06 (691) EM (FAB, 3-NBA). 564 (M-1+) EJEMPLO 25 Cl© El compuesto del Ejemplo 25 se preparó a partir del Ejemplo 24 de manera análoga al "Ejemplo 21". El producto crudo se purificó mediante cromatografía de presión media con gel de sílice RP-8 (CH3OH/H20=7.3). CasHeoCINOs (585) EM (FAB, 3-NBA): 550 (M-CI+) Se calentaron 1.04 g (2 mmoles) de amina b y 276 mg (2 mmoles) de pirazola bajo reflujo en 40 mi de acetonitrilo seco durante 10 horas. Después del enfriamiento y la adición de éter, se formó un precipitado y se filtró con succión y se enjuagó con éter seco. Después del secado, se obtuvieron 450 mg del "Ejemplo 25". CMHMCINSOS (643) EM: 570 (M-HBr+Li") 564 (?-?GT) EJEMPLO 27 xHCI se preparó análogamente como el "Ejemplo 21" CszHseCINsOs (585) EM: 556 (M-HCI+Li") 550 (M-CIG) EJEMPLO 28 1.0 g (1.9 mmoles) de amina b, 265mg de NaBH3CN y 610 mg de heptanal se agitaron en 10 mi de metanol seco a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se concentró in vacuo, el residuo se dividió entre acetato de etilo y solución de bicarbonato saturado y el residuo de la fase orgánica se 4 purifica mediante cromatografía. Además de una pequeña cantidad de derivado de monoheptilamina. Se obtuvieron 650 mg (49%) del "Ejemplo 28". C^HMNOS (718) EM: 725 ( +Li+) EJEMPLO 29 xHCI se preparó análogamente al "Ejemplo 21". La fase acuosa se decantó del único producto crudo después de la acidificación, y el residuo se extrajo mediante agitación con acetato de etilo y entonces se filtró con succión y se secó. CwHMCINaOs (740) EM: 71 1 (M-HCI+Li") 705 (M-CIO) EJEMPLO 30 se preparó análogamente al "Ejemplo 28" y "Ejemplo 29" mediante aminación reductiva de antraceno-9-carbaldehido con metil 3-a-(aminoetil)-7a, 12 a-dihidroxi-24-colanato (d) y la subsecuente hidrólisis alcalina. C41HKNO (625) EM: 632 ( +U") EJEMPLO 31 se preparó análogamente al "Ejemplo 30" utilizando ciclododecanona componente carbonilo C38H87NO4 (602) EM: 609 (M+Li") EJEMPLO 32 0.38 g (2 mmoles) de cloruro de naftoilo en 5 mi de CH2CI2 se agregaron a 0.9 g (2 mmoles) de amina d y 0.6 mi de tríetitamina en 20 mi de CH2CI2, mientras se enfriaba con hielo. La mezcla se agitó subsecuentemente a 0°C durante 1 hora y se dejo reposar durante la noche. Se agregó agua, y la mezcla se acidificó y se extrajo varias veces con CH2CI2. El residuo de la fase orgánica se purificó mediante cromatografía (Si02, EtOAcciclohexano=3:1), se obtuvo 1 g (83%) del "Ejemplo 32". CaHssNOs (603) EM: 610 (M+Li") EJEMPLO 33 se preparó análogamente al "Ejemplo 21". C HSINOS (589) EM: 596 (M+Li") EJEMPLO 34 C4iH53 05 (639) EM: 646 (M+Li") EJEMPLO 35 se preparó análogamente al "Ejemplo 34" utilizando cloruro de p-toluen-sulfbnilo y amina b. CsrHseNOrSteei) EM: 668 (M+Li") EJEMPLO 36 se preparó análogamente al "Ejemplo 35". El éster metílico obtenido como un producto intermediario se motiló en dimetilformamida, después de la desprotonacíón mediante hidruro de sodio, con yodometano a temperatura ambiente. El producto entonces se sometió a hidrólisis alcalina de manera análoga al "Ejemplo 35". C38H61 O7S (675) EM: 688 (M-H++L¡ ") 682 (M EJEMPLO 37 se preparó análogamente al "Ejemplo 34" utilizando anhídrido a-ftálico y amina b. C38H57NO8 (655) EM: 668 (M-H+-2L¡+) 662 (M + Li") EJEMPLO 38 preparó análogamente al "Ejemplo 32 Ejemplo 33" utilizando amina b.
EJEMPLO 39 426 mg (1 mmoles) de uretano y 782 mg (15 mmoles) de amina b se calentaron bajo reflujo en 50 mi de dioxano durante 4 horas. La mezcla entonces se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía (Si02, CH2CI2/CH3OH=10.1). Se obtuvieron 540 g (59%) del "Ejemplo 39". C48H7oCI 3OioS(9 5) EM: 922 (M+Li") EJEMPLO 40 se preparó análogamente al "Ejemplo 2G C47H58CIN3OioS (901) EM (electroaspersión) 902 (M+H") EJEMPLO 41 750 mg (3.6 mmoles) de diciclohexilcarbodilmida se agregaron a una solución de 1.56 g (3 mmoles) de amina b, 576 mg (3 mmoles) de ácido de China y 490 mg (83.6 mmoles) de hidroxibenzotríazoico en 100 mi de THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La urea formada se filtró, la solución se concentró y el residuo se tomó en acetato de etilo. La solución se lavó con NaHCOs saturado, ácido 2N cítrico, solución de NaHC03 saturada y agua. El residuo de la fase orgánica se purificó mediante cromatografía (Si02, acetato de etilo/CH3OH= 5:1). Se obtuvieron 1.2 g (58%) del "Ejemplo 41". CaHsüNOio (695) EM: 702 (M+Li") EJEMPLO 42 preparó análogamente al "Ejemplo 21". C HSSNOIO (681 ) EM (FAB, 3-NBA): 682 (M+H+) EJEMPLO 43 61 se preparó análogamente al "Ejemplo 41 Ejemplo 42", utilizando ácido glucónico. CMHMNOH (685) EM: 714 (M-H*+Li+ +Na) EJEMPLO 44 1.04 g (4 mmoles) de cloruro ácido c, 2.1 g (4mmoles) de amina b y una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridino se agitaron en 40 mi de piridina seca a temperatura ambiente durante 6 horas. Después de permanecer durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo. El "Ejemplo 44" se aisló después de la purificación mediante cromatografía (Si02, CH2CI2/CH3OH=20.1). C zHegNOe (743) EM: 750 (M+Li*) EJEMPLO 45 preparó análogamente al "Ejemplo 21" (729) EM: 742 (M-H++2Li+) 736 (M+Li+) EJEMPLO 46 2.1 g (5 mmoles) de amina b en CH2CI2 se agregaron a 1.3 g (5 mmoles) de cloruro ácido c y 0.8 mi de trietilamina en 50 mi de CH2CI2 seco, mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Entonces se agregó un exceso de metanol, la mezcla se pudo elevar a temperatura ambiente, se agregó agua y la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico diluido. La fase acuosa se extrajo varías veces mediante la agitación 61 con CH2CI2. Después de la purificación del residuo de la fase orgánica mediante cromatografía (S1O2, CH2Cl2 CH3OH=10:1 ), Se obtuvo el "Ejemplo 46". C44H73NO10 (775) EM: 783 (M+Li+) EJEMPLO 47 se preparó análogamente al "Ejemplo 21" CKHMNOIO (747) EM: 760 (M-H*+2Li+) 754 ((M+Li+) EJEMPLO 48 3.14 g (6 mmoles) de alcohol a (n=6) se calentaron a 100°C con 3 mi de etildiisopropilamina y 1.5 g de difenilmetilbromuro en 50 mi de DMF durante 8 horas. Después del tratamiento acuoso y la purificación mediante cromatografía (Si02, CH2Cl2/CH3OH=10:1), se obtuvo el "Ejemplo 48" CUHMOS (688) EM: 695 (M+Li+) EJEMPLO 49 se preparó análogamente al "Ejemplo 2G CeHeOe (674) EM: 681 (M+Lf ) Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al Ejemplo 1 a partir de los ésteres de ácido biliar correspondientes mediante la hidrólisis del éster alcalino: EJEMPLO 50 C28H4e05 PM: 462 EM: 469 (M+Li+) EJEMPLO 52 C30H53NO44 PM: 491 EM: 498 (M+H+) EJEMPLO 53 se preparó a partir del Ejemplo 44 y n-hexilamina análogamente al Ejemplo 41 con un tiempo de reacción de 25 horas. C49H32N2O8 (827) EM: 834 (M+L+) EJEMPLO 54 170 mg del "Ejemplo 53" se disolvieron en 5 mi de dioxano, 1.5 mi de hidróxido de sodio concentrado a la mitad y se agregaron 25 mi de agua, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. 18 Se filtró un sólido suspendido y se acidificó el filtrado con ácido clorhídrico diluido, se continuó la agitación durante 1 hora, y el precipitado formado se filtró con succión. Después del secado, se obtuvieron 154 mg del "Ejemplo 54". CeHaNzOs (831 )EM: 838 (M+Lf) EJEMPLO SS Se preparó análogamente al "Ejemplo 53" y al "Ejemplo 54" a partir de fluorosceina y amina b. CSOHKNOB (821) EM: 828 (M+Li*) EJEMPLO 56 NH— (CHzfe— R1 6 9 Se preparó análogamente al "Ejemplo 55" a partir de ácido piválico y amina b. ??????ß (591) EM: 598 (M+Lf) EJEMPLO 57 se preparó análogamente al "Ejemplo 55" a partir del ácido 2-etilhexanoico y amina b. CaHaNOe (633) EM: 640 (M+Li*) EJEMPLO 58 se preparó análogamente al "Ejemplo 55" a partir del ácido clofíbrico y amina b. C-KJHKCINOT (703) EM:710 (M+Li+) EJEMPLO 59 Se preparó análogamente al "Ejemplo 55" a partir de gemfibrocilo y amina b. C45H73NO7 (740) EM: 747 (M+Li*) Se preparó a partir de 522 mg de amina b y 94.1 mg de ácido di-n-propilmalónico en THF en la presencia de DCC/HOB. Se aisló después de 54 h. El rendimiento fue de 69%. CoHaNOs (690) EM: 697 (M+Li+) EJEMPLO 61 NaOH. Después del tratamiento y purificación acuosos mediante cromatografía de columna (EtOAc/CHOH 10:1), se obtuvieron 160 mg del compuesto 61. CwHwNOe (676) EM: 677 (M+Li+) en donde R es H, CH3 o M y M es un metal capaz de formar una sal, X es un grupo de puente de la fórmula (CH2)6, en donde n=1 a 3, en el que los grupos (CH2) 1 a 3 se pueden reemplazar por NH o grupos NHC — II O o un grupo de puente de la fórmula (CH3)4 en donde n=4 a 10 en el que los grupos (CH2) 1 a 3 se pueden reemplazar por átomos de oxígeno, NH o grupos NHC— II O con la condición de que ninguno de los grupos (CH2)- se reemplace por los átomos de oxígeno y en el que GS se enlaza a través de X según se desee; y Z es HO— , C l-fe— O — , HO-CH2— CH=CH— CHz — T — N(R)2 o N(R)3 o N(R)3 en donde R es en cada caso alquilo de C1-C7, o H2 — N — (CH2)e- (d— C10)— Alkyl — C-NH— . en donde la porción alquilo se substituye opcionalmente por un grupo COOH. 6 APENDICE B INHIBIDORES HMG-CoA REDUCTASA Compuestos v Números CAS para Referencia clases de compuestos específicos v compuestos representativos Benfluorex 23602-78-0 ES 474498 Fluvastatin 93957-54-1 EP 244364 Lovastatin 75330-75-5 EP 22478 Prtavastatin 81093-37-0 DE 3122499 Simvastatin 79902-63-9 EP 33538 Atorvastatin 134523-00-5 EP 409281 Cerivastatin 145599-86-6 JP 08073-432 Bervastatin y 132017-01-7 EP 380392 benzopiranos relacionados BMS 180431 129829-03-4 Sit, Parker, ctoc, Hin, Balasubramanian, Cat, Brown, Harte, Thompson y Wríght, J. Med. C. (1990), 33(11), 2982-99. N -104 141750-63-2 Takano, Kamikubo, Sugihara, Suz Ogasawara, Tetrahidroni Assymetry (1993), 4(2), 201-4 (carboxidihidroxi- 148966-78-3, 139993-44-5, EP 464845 heptenil)sulfonil- 139993-45-6, 139993-46-7, pirroles Incluyendo 139993-47-8, 139993-48-9, S-4522 139993-49-0, 139993-50-3, 139993-51-4, 13999-52-5, 139993-53-6, 139993-54-7, 139993-55-8, 139993-56-9, 139993-57-0 139993-58-1 , 139993-59-2 139993-60-5, 139993-61-6 139993-62-7, 139993-63-8 139993-64-9, 139993-65-0 139993-66-1, C 139993-67-2 139993-68-3, 139993-69-4, 139993-70-7, 139993-71-8 139993-72-9, 139993-73-0 139993-74-1, 139993-75-2 139993-76-3, 139993-77-4, 139993-78-5, 139993-79-6, 139993-80-9, 140110-63-0, 140128-98-9, 140128-99-0, 140157-62-6 di y tripéptidos 125894-01-1 125894-02-2, Sood, Sood, Spieirogei, C análogos de boro 125894-03-3, 125894-04-4, Hall, Eur Med. Chem. 125894-05,5, 125894-08-8, (1990), 25(4), 301-8. 125894-09-9 125914-96-7 Acidos zaragózicos 157058-13^4 157058-14-5, GB 2270312 157058-15-6 157058-16-6, 157058-17-8 157058-18-9, 157058-19-0 Análogos de seco- 157555-28-7, 157555-29-8 Larsen, Spilman, Yagi, oxiesterol Dinh, Hart y Hess, J. Med. incluyendo Chem. (1994), 37(15), U-88156 2343-51. Piridopirimidinas 64405-40-9, 101197-99-3 Hermecz, Meszaros, incluyendo Vasvarí-Debreczy, Horvath, acitemato Virag y Sipos, Hung. Arzneim-Forsch. (1979), 29(12), 1833-5 BMY 22566 129829-03-4 Sit, Parker, Motoc, Han, Balasubramanian, Cart, Brown, Harte, Thompson y Wright, J. Med. Chem. (1990), 33(11), 2982-99. Colestolona 50673-97-7 Raulston, Mishaw, Parish y Schroepfer, Biochem, Biophys, Res. Commun. (1976), 71(4), 984-9. CP-83101 130746-82-6, 130778-27-7 Wint y McCarthy, J, Labelled Compd. Radiopharm. (1988), 25(11), 1289-97 Dalvastatin 132100-55-1 Kumar, Windisch, Trivedi y Golebiowski, J. Chromatogr., A (1994), 678(2), 259-63. Dihidromevinolina 77517-29-4 Falck y Yang, Tetrahedron Lert (1984), 25(33), 3363- 66. DMP-565 Ko, Trzaskos, Chen, Hausner, Brosz, y Srivastava, Abstr. Papera Am. Chem. Soc. (207th National Meeting, Part 1, MED1 10, 1994) Piridil y 122254-45-9 Beck, Kesseler, Baader, pirimidiniletenil- Bartmann, Bergmann, desmetilmexalona- Granzer, Jendralla, Von tos incluyendo Kerekjarto, Krause, y otros, glenvastin J. Med. Chem. (1990), 33(1), 52-60. GR 95030 157243-22-6 US 5316765 Acidos 130581-42-9, 130581-43-0, EP 369323 carboxílicos, 130581-44-1, 130581-45-2, isoxazolopiridil- 130581-46-3, 130581-47-4, mevalonatos y 130581-48-5, 130581-49-6, esteres 130581-50-9, 130581-51-O, 130581-52-1, 130619-07-7, 130619-08-8, 130619-09-9 Lactonas de ácidos 127502-48-1 , 136006-66-1 , Jenderella, Granzer, Von 6-fenoxi-3,5- 136034-04-3 Kerekjarto, Krause, dihidroxi- Schacht, Baader, hexanoicos Bartmann, Beck, Bergmann y otros, J. Med. Chem. 6 (1991), 34(10), 2962-83.
L 659699 29066-42-0 Chiang, Yang, Heck, Chabal y Chang J. Org. Chem. (1989), 54-(24) 5708-12. L 669262 130468-11-0 Stokker, J. Org. Chem. (1994), 59(20) 5983-6. Mexastatin 73573-88-3 JP 56051992 Panorina 137023-81-5 Ogawa, Hasumu, Sakai, Murakawa y Endo, J. Antibiotic. (1991), 44(7), 762. Rawsonol 125111-69-5 Carte, troupe, Chan, Westley y Faulkner, Phytochemestry (1989), 28(11), 2917-19. RP 61969 126059-69-6 EP 326386 Inhibidores de Kramer, Wess, Enhsen, HMG CoA Beck, Falk, Hoffmann, reductasa Neckermann, Gantz, SchuI derivados de ácido y otrs. Biochem. Biophys. biliar incluyendo Na Acata D (1994), 1227(3), S-2467 y S-2468 137-54. SC 32561 76752-41-5 Us 4230-626 SC 45355 125793-76-2 EP 329124 Inhibidores de 133983-25-2 US 5274155 HMG CoA reductasa que continen fósforo incluyendo SQ 33600 6-ariloximetil-4- 135054-71-6, 136215-82-2, EP 4186-48 hidroxitetrahidro- 136215-83-3, 136215-84-4, piran-2-onas, 136215-85-5, 136315-18-9, ácidos carboxílico y 136315-19-0, 136315-20-3, sales 136315-21-4, 136316-20-6 Atorvastatin (Cl 134523-03-8 Baurmann, Butler, Deeríng, 981) Mennen, Millar, Nanninga, Palmer y Roth, tetrahedron Lett. (1992), 33(17), 2283-4 Fenofibrato 49562-28-9 DE 2250327 Benzafibrato 41859-67-0 DE2149070 Etofíbrato 31637-97-5 US 3723446 Análogos de EP 245003 mevinolin Derivados de US 4937259 piranona 1,2,4-triazolidina- 16044-43-2 WO 9000897 3,5-dionas lsoazolidina-3,5- 124756-24-7 EP 321090 dionas CS-514 81181-70-6 DE 3122499 1,10- 32827-49-9 DE 2038835 bis(carboximetiltio) decano Análogos de a-, ß- Huang y Hall, Eur. J. Med. y ?-alquilamino- Chem. (1996), 31(4), 281-fenona incluyendo 90. N-fenilpipera-zinopropiofenona 3-amino-1 -(2,3,4- Huang y Hall, Arch. Pharm. mononitro-.mono- o (1996), 329(7), 339-346 dihalogenofenil)-propan-1-onas incluyendo 3-morfolíno- o piperidino-1-(3-nitrofenil)propan-1 -onas Piridinonas de 64769-68-2 US 4049813 isoxazol substituidas Derivados de JP 07089898 bifenilo Acidos 4-[1-(fenil Watanabe, Ogawa, Ohno, substituido)-2-oxo- Yano, Yamada y Shirasaka, pirrolidin-4- Eur. J. Med. Chem. (1994), il]metoxibenzoico 29(9), 675-86.
Derivados de US 5134155 dihidroxi(tetrahidro-indazolilo, tetrahi-drociclopentapira-zolilo, o hexahidro-cicloheptapirazol)-heptenoato Berrfluorex Servier Fluvastatin Sandoz Lovastatin Merck & Co Pravastatin Sankyo Simvastatin Merck & Co Atorvastatain Warner-Lambert Cerivastatin Bayer Bervastatin Merck KgaA BMS-180431 Bristol-Myers Squibb NK-104 Nissan Chemical S-4522 Shionogi Análogos de boro Boron Biologicals Inhibidores HMG-CoA reductasa British Biotech & Japan Tobacco Inhibidores HMG-CoA reductasa Merck & Co U-88156 Pharmacia & Upjohn A-1233 Kitasato University Acitemato Mitsubishi Chemical BAY-w-9533 Bayer BB-476 British Biotech BMS-180436 Bristol-Myers Squibb BMY-22566 Colestolona American Home Products CP-83101 Pfizer Dalvastatin Rhone-Poulenc Rorer Dihidromevinolin Merck & Co DMP-565 DuPont Merck Glenvastatin Hoechst Marión Rousell GR-95030 Glaxo Wellcome Inhibidores HMG-CoA reductasa Bristol-Myers Squibb Inhibidores HMG-CoA reductasa Ono Inhibidores HMG-CoA reductasa, Chiral Chiroscience Inhibidores HMG-CoA reductasa, Nissan, Chemical isoxazoiopiridina Inhibidores HMG-CoA reductasa, seco- Pharmacia & Upjohn oxisterol Inhibidores HMG-CoA reductasa, tiofeno Sandoz Inhibidores HMG-CoA reductasa, ácido 6- Hoechst Merion Rousell fenoxi-3,5-dihidroxihexanoico Hipolipémicos, Warner-Lambert Warner-Lambert L-659699 Merck & Co. L-669262 Merck & Co Mevastatin Sankyo N-((1-metilpropj|)carbonil)-8-(2-(tetrahidro-4- Sandoz hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-¡l)etil)-perhidro-isoquinolina N-( 1 -oxododecil)-4alfa, 1 O-dimetil-8-aza-trans- Hoechst Merion Rousell decal-3beta-ol P-882222 Nissan Chemical Panorin Tokyo Noko University Rausonol SmithKIine Beecham RP 61969 Rhone-Poulenc Rorer S-2468 Hoechst Marión Rousell S-853758" Hoechst Marión Rousell Sal disodio de ácido (S)-4-((2-(4-(4- Bristol-Myers Squibb fluorofenil)-5-metil-2-(1-metiletil)-6-fenil-3-piridinil)etenil)hidroxifosfinil)-3-hidroxibutanoico SC-32561 Monsanto SC-45356 Non-industrial source SDZ-265859 Sandoz SQ-33600 Bristol-Myers Squibb (4R-(4alfa, 6beta (E)))-6-{2-(5-(4-fluorofenil)-3 Warner Lambert (1 -metil-etil)-1 -(2-piridinil-pirazol-4- ¡l)etenil)tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona Derivados de ácido 5-beta-amino- Boehringer Mannheim etiitiopentanoico Acido 6-amino-2-mercapto-5-metilpirimidina-4- North Carolina University carboxílico Análogos de 6-fenoximetil- & 6-fen¡letilen-(4- Hoechst Marión Rousell hidroxi-tetrahidropiran-2-ona) Atorvastatin (4R-(4alfa, 6beta (E))-6-(2-(5-(4-fluorofenil)-3-(1 -metil-etil)-1 -(2-piridinilH-pirazol-4-il)etanil)tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona

Claims (17)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1. - Una composición que comprende un inhibidor de transporte de ácido biliar ileal y un inhibidor de HMG Co-A reductasa. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el inhibidor de HMG Co-A reductasa se selecciona del grupo que consta de lovastatin, simvastatin, pravastatin y fluvastatin. 3. - Una composición farmacéutica que comprende: una primera cantidad de un inhibidor de transporte de ácido biliar ileal y una segunda cantidad de un inhibidor de HMG Co-A reductasa en donde la primera y segunda cantidades de dichos inhibidores juntas comprenden una cantidad efectiva de condición anti-hiperlipidémica de dichos inhibidores y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 4. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el inhibidor de HMG Co-A reductasa se selecciona del grupo que consiste de lovastatin, simvastatin, pravastatin y fluvastatin. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 o 4, caracterizada además porque el inhibidor de transporte de ácido biliar ileal es un compuesto de la fórmula (I): T?? donde: q es un entero de 1 a 4; n es un entero de 0 a 2; R1 y R2 se seleccionana independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógenoalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquílo, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, halógenoalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arílo y cicloalquílo son substituidos con uno o más substituyeles seleccionados del grupo que consiste de OR9, NR^R10, N+R9R10RWA- SR9 S+R9R10A-, P+R9R10RHA- S(0)R9, S02R9, SO3R9, CO2R9, CN, , halógeno, oxo y CONR9R10, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, polialquil(arilo) y cicloalquílo opcionalmente tienen uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR9, N+R9r10A- S, SO, S02, S+R9A-, P+R9R10A- O fenileno, en donde R9 R 0 y RW se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquílo, arilo, acilo, heterociclo, heteroarílo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilideno de C3-C10; R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquínilo, aciloxi, arilo, heterociclo, heteroarilo, OR9, NR9R10, SR9 S(0)R9, SO2R9 y SO3R9, en donde R9 y R10 son como se definió antes; o R3 y R4 juntos forman =0, =NOR1 1 , =S, =NNR R12, =NR9, o =CR R12. en donde R y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterociclo, heteroarilo, carfooxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR9, NR9Rln, S*9, S(0)R9, SO2 9, SO3R9 C02R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en donde R9 y R10 son como se definió antes, siempre que tanto R3 como R4 no puedan ser OH, NH2 y SH, o R11 y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual están unidos forman un anillo cíclico, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, SR9, S(0)R9, SO2R9 y SO3R9, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR13, NR13R14 SR13, S(0)R13, S02R13 SO3R13, NR130R14, NR13NR14R15 NO2, CO2R13, CN, OM, S02OM, S02NR 3R14, C(0)NR1 R14 C(0)OM, C0R13 P(0)R13R14 P+R13R14R15A- P(0R1 )0R14 S+R 3R 4A" y N+R9R R12A- en donde: A" es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arílo, halógenoalquilo, cicloalquílo, heterociclo y heteroarilo pueden ser además substituidos con uno o más grupos substituyentes del grupo que consiste de OR7, NR7R8, SR7, S(0)R7, S02R7, SO3R7, C02R7, CN oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquílo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR )OR8 y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquílo, heterociclo y heteroarilo opclonalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2. S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A-, o fenileno y R13, R14 y R15 se seleccionan independientemente de los grupos que consisten de hidróegon, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquílo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario y heteroarilalquilo cuaternario, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR9, N+R9R 0A-, S SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(0)R9 fenileno, carbohidrato, aminoácido, péptido o polipéptido y R13 R14 y R15 son opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de sulfoalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R1 1 R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, SO3R9, oxo, C02R9, CN, halógeno, CONREO, S02OM, S02NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R 0R1 A-, S+R9R10A- y C(0)OM, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente de los substituyeles que substituyen R9 y M; o y R1^, junto con el átomo de nitrógeno al cuál están unidos, forman un anillo cíclico; fí7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrogeno y alquilo; y uno o más RX se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, S(0)2R13, SO3R13, S+R 3R1 A-, NR130R14, NR1 NR14R15, N02, CO2R13, CN, OM, S02OM, S02NR13R14, NR14C(0)R13, C(0)NR13R1 , NR 4C(0)R13, C(0)OM, COR13 OR , S(0)NNR18, NR13R18, NR 80R14, N+R9R11 R12A-, P+R9R11 R12A-, aminoácido, péptido, polipéptido y carbohidrato, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, heteroarilo, aciloxi, arilalquilo, halógenoalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden ser substituidos además con OR9, NR9R10, N+R9R11 R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, SC^R9, oxo, C02R9 CN, halógeno, CONR9R10, S02OM, S02NR9R10, P0{0R 6)0R17 P+R9R11R12A- S+R9R10A- O C(0)OM y en donde R 8 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario, en donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario opcionalmente son substituidos con uno o más substituyeles del grupo que consiste de OR9 R9R10, N+R9R1 1 R12A_, SR9, S(0)R9, S02R9, S03R9, oxo, CO2R9, CN halógeno, CONR9R10, SO3R9 SO2OM, SO2NR9R10, P0(0R16)0R17 Y C(0)OM, en donde en RX, uno o más carbonos son opcionalmente reemplezados por O, NR13 N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR 3, P(0)R13, P+R 3R 4A-, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, carbohidrato, poliéter o polialquilo, en donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido y carbohidrato, uno o más carbonos son opcionalmente reemplezados por O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, S02. S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, o P(0)R9; en donde heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario son opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, halógeno, oxo, ORI3 NR1 R14 SRI3, S(0)R13, S02R13, SO3R13 RISOR^4, R13 R14R 5, N02, C02R13, CN, O , S02OM, S02NR13R14 C(0)NR 3R14, C(0)OM, COR1 P(0)R 3R 4, P+R13R"14R 5A-, P(OR 3)OR14 S+R 3R14A" y N+R9R R 2A-, siempre que R5 y R6 no puedan ser hidrógeno, OH o SH, y cuando R5 es OH, R1 , R2, R3, R4, R7 y R8 no puede ser todos hidrógeno, siempre que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de R1 O R2 es H; siempre que cuando q= 1 y RX es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R6 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 6.- La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario, en donde dicho arilo, heterociclo, heteroarílo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario puede ser substituido por uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR 3, NR13R14 SR13, S(0)R13, S02R13 SO3R13 NR13PR14, NR1 NR14 15 N02, C02R13, CN, OM, S02OM, S02NR13R14, C(0) R13R14, C(0)OM, CORI3, P(0)R 3R14, P+R13R R15A-, P(OR13)OR , S+R13R A- y +R9R11R12A-, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden opcionalmente tener uo o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden ser substituidos además con uno o más grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR7, NR7R8, SR7, S(0)R7, S02R7 SO3R7 C02R7 CN oxo, CONR7R8 N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(O) (OR7)OR8. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque R5 o R6 tienen la fórmula: -Ar-(Rl)t en donde: t es un entero de 0 a 5; Ar se selecciona del grupo que consiste de fenílo, tiofenilo, piridilo, piperazínilo, piperonilo, pirrolilo, naftilo, furanilo, - antracenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, pirazolilo, ' oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, indolilo, 5 benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotíazolilo; y uno o má RY se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario OR9, SR9, S(0)R9, SO2 9 y SO3R9, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arílo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo 10 pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, polióter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arílalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR 3R14, SR13, S(0)R13, SO2R13 SO3RI R130R14 NR13NR14R15 NO2, CO2R13, CN, OM, ?ß SO2OM, S02NR13R14, C(0)NR13R14, C(0)OM, COR13 P(0)R 3R14, p+R13R14R15A. P(0R13)0R14, S+R13R 4A- y N+R9R1 R 2A-, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden ser substituidos además con uno o más grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR7, 20 NR7R8, SR7, S(0)R7, S02R7, SO3R7, C02R7, CN, oxo, CONR7R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arílalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarílo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(O) (OR7)OR8, y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterocjclo y heteroarilo pueden opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+RWA-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7 P(0)R7 P+R7R8A-, o fenileno. 8.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque R§ o R6 tienen la fórmula: (II). 9. - El uso separado de: a) un inhibidor de transporte de ácido biliar ileal y b) un inhibidor de HMG Co-A reductasa para la fabricación de un primer y un segundo medicamento respectivamente para la profilaxis o tratamiento de una condición hiperlipidémica en un mamífero, en donde dichos primer y segundo medicamentos que contienen el inhibidor correspondiente se administran en ese orden a un paciente, permitiendo así que dichos medicamentos provean juntos una cantidad efectiva de condición anti-hiperlipidémica de cada inhibidor al paciente. 10. - El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde el inhibidor de HMG Co-A reductasa se selecciona del grupo que consiste de lovastatin, simvastatin, pravastatin y fluvastatin. 11.- El uso de conformidad con la reivindicación 9 o 10, en donde el inhibidor de transporte de ácido biliar ileal es un compuesto de la fórmula (I): en donde: q es un entero de 1 a 4; n es un entero de 0 a 2; R1 y R2 se seleccionana independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, halógenoalquilo, alquílenlo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquiio, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, halógenoalquilo, alquilarilo, arilalquilo, alcoxi, alcoxialquilo, dialquilamino, alquiltio, (polialquil)arilo y cicloalquiio son substituidos con uno o más substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR9, NR9R1°, N+R9R10RWA- SR9 S+R9R10A-, P+R9R10RHA- S(0)R9, S02R9 SO3R9, CO2R9, CN, , halógeno, oxo y CONR9R10, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilarilo, alcoxi, alcoxialquilo, polialquil(arílo) y cicloalquiio opcionalmente tienen uno o más átomos de carbono reemplazados por O, NR9, N+R9R10A- S SOI SO2, S+R9A-, P+R9R10A-, O fenileno, en donde R9, R10 Y RW se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquiio, arilo, acilo, heterociclo, heteroarilo, amonioalquilo, alquilamonioalquilo y arilalquilo; o R1 y R2 tomados junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman cicloalquilideno de C3-C-10: r3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, aciloxi, arilo, heterocicio, heteroarilo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9, SO2 9 y SO3R9, en donde R9 y R 0 son como se definió antes; o R3 y R4 juntos forman =0, =NOR 1 , =S, =NNR11R , =NR9, o =CR 1 R12 en donde R1 1 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, alquenilalquilo, alquinilalquilo, heterocicio, heteroarilo, carboxialquilo, carboalcoxialquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, OR9, NR9R10, SR9, S(0)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, halógeno, oxo y CONR9R10, en donde R9 y R10 son como se definió antes, siempre que tanto R3 como R4 no puedan ser OH, NH2 y SH, o R1 y R12 junto con el átomo de nitrógeno o carbono al cual están unidos forman un anillo cíclico, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicio, heteroarilo, heterocicio cuaternario, heteroarilo cuaternario, SR9, S(0)R9, SO2R9 y SO3R9 en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterocicio, heteroarilo, heterocicio cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterocicio, heteroarilo, arilalquilo, heterocicio cuaternario, heteroarilo cuaternario, halógeno, oxo, OR13, NR13R14 SR13, S(0)R13, S02R13, SO3RI3, NR130R14 NR13NR14R15I NO2, CO2R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14 C(0)NR13R14, C(0)OM, COR 3, P(0)R13R14, P+R13 14R15A- P(0R13)0R14 S+R13R1 A" y +R9R11R12A-, en donde: A" es un anión farmacéuticamente aceptable y M es un catión farmacéuticamente aceptable, dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pueden ser además substituidos con uno o más grupos substituyentes del grupo que consiste de OR7, NR7R8, SR7, S(0)R7, SO2R7, SO3R7 CO2R7, CN oxo, CONR RB, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A- y P(O) (OR7)OR8 y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo opcionalmente pueden tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7RSA-I S, SO, SO2, S+R7A-, PR7 P(0)R7 P+R7R8A- o fenileno y R13 R14 y R1^ se seleccionan independientemente de los grupos que consisten de hidróegon, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario y heteroarilalquilo cuaternario, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo y polialquilo opcionalmente tienen uno o más carbonos reemplazados por O, NR9, N+R9R10A-, S SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(0)R9 fenileno, carbohidrato, aminoácido, péptido o polipéptido y R13 R1 y R15 son opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de sulfoalquilo, heterociclo, heteroarilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR9, NR9R10, N+R9R1 1R12A-, SR9, S(0)R9, S02R9, SO3R9, OXO, C02R9, CN, halógeno, CONR9R10, SO2OM, SO2 R9R10f PO(OR16)OR17, P+R9R1°R 1A-, S+R9R10A- y C(0)OM, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente de los substituyentes que substituyen R9 y M; o R14 y R 5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo cíclico; R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; y uno o más X se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, aciloxi, arilo, arilalquilo, halógeno, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, poliéter, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, OR13, NR13R14 SR 3 S(0)R13, S(0)2R13, SO3RI3, S+R13R14A- NR1 0R14 NR1 NR14R15, N02, CO2R13, CN, OM, S020M, S02NR13R14, NR 4C(0)R13, C(0)NR13R14 Nuncio)!*13, C(0)OM, CORI3, OR18, S(0)nNRl8 NR 3R18, NR 8OR14, N+R9R1 R12A-, P+R9R R 2A-, aminoácido, péptido, polipéptido y carbohidrato, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, polialquilo, heterociclo, heteroarilo, aciloxi, arilalquilo, halógenoalquilo, poliéter, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario pueden ser substituidos además con OR9, NR9R1°, N+R9R1 R 2A-, SR9, S(0)R9, S02R9 SO3R9, oxo, C02R9 CN, halógeno, CONR R10, SO2OM, SO2NR9R''0i PO(OR 6)OR17, P+R9R11R 2A-, S+R9R10A-, O C(0)OM y en donde R 8 se selecciona del grupo que consiste de arilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarilo cuaternario, en donde acilo, arilalcoxicarbonilo, arilalquilo, heterociclo, heteroarilo, alquilo, heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario opcionalmente son substituidos con uno o más substituyentes del grupo que consiste de OR9, NR9R10, N+R9R1 1 R12A", SR9, S(0)R9, S02R9, SO3R9, oxo, CO2R9, CN halógeno, CONR9R10, SO3R9 S02OM, S02NR9R °, PO(OR 6)OR 7 y C(0)OM, en donde en R*. uno o más carbonos son opcionalmente reemplezados por O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, S02, S+R13A-, PR13, p(0)R13, P+R13R1 A-, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido, carbohidrato, poliéter o polialquilo, en donde en dicho polialquilo, fenileno, aminoácido, péptido, polipéptido y carbohidrato, uno o más carbonos son opcionalmente reemplezados por O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, o P(0)R9; en donde heterociclo cuaternario y heteroarílo cuaternario son opcionalmente substituidos con uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarílo, arílalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR^R^, SR^3, S(0)R13, SO2R13. SO3R13. NR130R14 NR13NR14R15, N02, C02R13, CN, OM, S02OM, S02NR13R14, C(0)NR 3R14, C(0)OM, COR13 P(0)R13R 4, P+R13R 4R15A-P(OR 3)OR14, S+R 3R A- y N+R9R1 R 2A-, siempre que R5 y R6 no puedan ser hidrógeno, OH o SH, y cuando R5 es OH, R1 , R2, R3, R4, R7 y R8 no puede ser todos hidrógeno, siempre que cuando R5 o R6 es fenilo, sólo uno de R1 o R2 es H; siempre que cuando q= 1 y RX es estirilo, anilido o anilinocarbonilo, sólo uno de R5 o R8 es alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo. 12. - El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, arilo, heterocido, heteroarílo, heterocido cuaternario y heteroarílo cuaternario, en donde dicho arilo, heterocido, heteroarílo, heterocido cuaternario y heteroarílo cuaternario puede ser substituido por uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoaiquilo, cidoalquilo, heterocido, heteroarílo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR 3R 4, SR 3, S(0)R13. SO2R13 SO3R13, NR13PR14, NR 3NR14R15 NO2, C02R13 CN, O , S02OM, S02NR13R14 C(0)NR13R14, C(0)OM, COR^3, P(0)R13R14, P+R13R14R15A_ P(0R13)0R14, S+R 3R 4A- y +R9R1 R12A- en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoaiquilo, cidoalquilo, heterocido y heteroarílo pueden opdonalmente tener uo o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A- o fenileno, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoaiquilo, cidoalquilo, heterocido y heteroarílo pueden ser substituidos además con uno o más grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR7, NR7R8, SR7, S(0)R7 S02R7 SO3R7, C02R7, CN oxo, CONR7R8 N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cidoalquilo, heterocido, heteroarílo, arilalquilo, heterocido cuaternario, heteroarílo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(O) (OR7)OR8. 13. - El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde R5 o R6 tienen la fórmula: en donde: t es un entero de 0 a 5; Ar se selecciona del grupo que consiste de - fenilo, tiofenilo, piridilo, piperazinilo, piperonilo, pirrolilo, naftilo, furanilo, antracenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, imidazolilo, pirazolilo, 5 oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo, tiazolilo, triazolilo, isotiazolilo, indolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y benzoisotiazolilo; y uno o má RY se seleccionan independientemente del grupo que consiste de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroanlo, heterociclo C cuaternario, heteroarilo cuaternario OR9, SR9, S(0)R9, SO2R9 y SO3R9 en 10 donde alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pueden ser substituidos con uno o más grupos substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, halógeno, oxo, OR13, NR13R14, SR13, S(0)R13, 15 SO2R13, SO3RI3, NR 30R14, NR13NR14R15 NO2, C02R 3 CN, OM, S02OM, S02NR 3R14 C(0)NR13R14 C(0)OM, CORI3 P(0)R13R14, P+R13R14R15a. P(0R13)0R14, S+R1 3R 4A- y N+R9R1 R 2A-, en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarilo pueden ser substituidos además con uno o 20 más grupos substituyentes seleccionados del grupo que consiste de OR7, NR7R8, SR7, S(0)R7, S02R7, SO3R7, C02R7, CN, oxo, CONR R8, N+R7R8R9A-, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, arilalquilo, heterociclo cuaternario, heteroarilo cuaternario, P(0)R7R8, P+R7R8R9A-, y P(0) (OR7)OR8 y en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, polialquilo, poliéter, arilo, halógenoalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heteroarílo pueden opcionalmente tener uno o más carbonos reemplazados por O, NR7, N+R R8A-, S, SO, S02, S+R7A-, PR7, P(0)R7, P+R7R8A-, o fenileno. 14.- El uso de conformidad con la reivindicación 13, en donde porque R§ o R6 tienen la fórmula: (II): 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el inhibidor de HMG Co-A reductasa es atorvastatin. 16. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el inhibidor de HMG Co-A reductasa es atorvastatin. 17. - El uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde inhibidor de HMG Co-A reductasa es atorvastatin.
MXPA99008417A 1997-03-11 1998-03-10 Terapia de combinacion que emplaza benzotiepinas inhibidoras de transporte de acido biliar ileal e inhibidores de hmg co-a reductasa. MXPA99008417A (es)

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