CZ322899A3

CZ322899A3 - Kombinovaná terapie využívající ileální transport žlučových kyselin inhibovaný benzothiepiny HMG Co-A reduktázovými inhibitory

Info

Publication number: CZ322899A3
Application number: CZ19993228A
Authority: CZ
Inventors: Bradley T. Keller; Kevin C. Glenn; Robert E. Manning
Original assignee: G. D. Searle & Co.
Priority date: 1998-03-10
Filing date: 1998-03-10
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Řešení se týká kompozic obsahujících inhibitor ileálního transportu žlučových kyselin a inhibitor HMG Co-A reduktázy. Inhibitorem ileálního transportu žlučových kyselin je výhodně benzothiepin obecného vzorce I, kde symboly mají specifický význam, a inhibitor HMGCo-A reduktázyje vybrán ze souboru sestávajícího z lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu a fluvastatinu. Řešenímjsou také farmaceutická kompozice obsahující obě složky a způsoby použití takových kompozic zvláště při profilaxi a léčbě hyperlipidemických stavů, například aterosklérozy a hypercholesterolemie u savců.

Description

Kombinovaná terapie využívající ileální transport žlučových kyselin inhibovaný benzothiepiny a HMG Co-A reduktázovými inhibitory

Oblast techniky

Vynález se týká nových benzothiepinů, jeho derivátů a analogů v kombinaci s HMG Co-A reduktázovými inhibitory, farmaceutických kompozicí, které je obsahují a použití těchto kompozic v medicíně, zvláště při profylaxích a léčbě hyperlipidémií, které jsou spojené s aterosklerózou nebo hypercholesterolémií u savců.

Dosavadní stav techniky

Je dobře známé, že hyperlipidémie spojené se zvýšenými koncentracemi celkového cholesterolu a LDL cholesterolu jsou hlavním rizikovým faktorem koronární choroby srdeční a zvláště aterosklerózy. Zabránění cirkulace žlučových kyselin uvnitř intenstinálního traktu snižuje hladinu sérového cholesterolu v přímém vztahu. Epidemiologická data, která jsou sbírána, naznačují, že taková redukce vede k vylepšení zdravotního stavu u aterosklerózy. Stedronsky, v článku „ Interaction of bile acids and cholesterol with nonsystemic agents having hypocholesterolemic properties“, Biochimica et Biophysica Acta, 1210 (1994) 255-287, diskutuje o biochemii, fyziologii a známá aktivní činidla vztahující se ke žlučovým kyselinám a cholesterolu.

Pathofyziologické změny jsou spojeny s přerušením enterohepatálního oběhu žlučových kyselin u člověka, jak je ukázáno v práci Heuby, J.E., et al.,“ Primary Bile Acid Malabsorption: Defective in Vitro lleal Active Bile Acid Transport“, Gastroenterology, 1982:83:804-11.

Skutečností zůstává, že cholestyramin váže žlučovou kyselinu v intenstinálním traktu, tak brání jejímu normálnímu začlenění do enterohepatálního oběhu (Reihnér, E. et al, „Regulation of hepatic cholesterol metabolism in humans: stimulatory effects of cholestyramine on HMG-CoA reductase activity and low density lipoprotein receptor expression in gallstone patients“, Journal of Lipid Research, Volume 31, 1990, 22192226 a Suckling et all, „ Cholesterol Lowering and bile acid excretion in the hamster with cholestyramin treatment“, Atherosclerosis, 89(1991) 183 - 190). To vede ke zvýšené syntéze jaterních žlučových kyselin játry využívajícími cholesterol, stejně jako zvýšenou regulaci jaterních LDL receptorů, které zvyšují vylučování cholesterolu a snižuje hladinu sérového LDL cholesterolu.

♦ ·

V dalším přiblížení k redukci recirkulace žlučových kyselin, ileální transportní systém žlučových kyselin je předpokládaný farmaceutický cíl pro léčbu hypercholesterolémií, založený na přerušení enterohepatálního oběhu specifickými transportními inhibitory (Kramer, et al, „Intenstinal Bíle Acid Absorption“, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 268, No. 24, Issue of August 25, pp. 18035- 18046,1993).

V sérii patentových přihlášek, kanadská patentová přihláška č. 2,025,294; 2,078,588; 2,085,782; a 2,085,830 a EP přihláška č. 0 379 161; 0 549 967; 0 559 064; a 0 563 731, Hoechst Aktiengesellschaft jsou popisovány polymery různých přírodně se vyskytujících složek enterohepatálního oběhového systému a jejich derivátů, zahrnující žlučové kyseliny, které inhibují fyziologický transport žlučových kyselin s cílem zredukovat hladinu LDL cholesterolu dostatečně pro jejich použití jako farmaceutikum, zvláště pro použití jako hypercholesterolemické činidlo.

Inhibice transportu žlučových kyselin in vitro vykazující hypolipidemickou aktivitu je ukázána v „The Wellcome Foundation Limited disclosure“?? mezinárodních patentových přihlášek číslo WO 93/16055 pro „Hypolipidemické sloučeniny benzothiazepinu“.

Vybrané benzothiepiny jsou popsány v mezinárodní patentové přihlášce číslo WO 93/321146 pro mnohá použití zahrnující metabolismus mastných kyselin a koronární vaskulární choroby.

Další vybrané benzothiepiny, známé pro použití jako hypolipaemické a hypocholesterolaemické činidlo, specielně pro léčbu nebo prevenci aterosklerózy jsou popsány patentovou přihláškou č. EP 508425, FR 2661676 a WO 92/18462, každá z nich je omezena na amid vázaný uhlík přilehlý k fenylovému kruhu spojeného bicyklobenzothiepinového jádra.

Odkazy uvedené výše ukazují pokračující snahu najít bezpečné, účinné činidlo na profylaxi a léčbu hyperlipidemických onemocnění a jejich použití jako hypocholesterolemické činidlo.

Další vybrané benzothiepiny jsou popsány pro použití k léčbě různých chorobných stavů mimo rámec vynálezu. Jsou to EP 568 898A uvedený jako abstrakt v Derwent Abstract No. 93-351589; WO 89/1477/A uvedený jako abstrakt v Derwent Abstract No. 89-370688; U.S. 3,520,81 uvedený jako abstrakt v Derwent Abstract 50701R-B; US 3,287,370, US 3,389,144; US 3,694,446 uvedený jako abstrakt v Derwent Abstract No. 65860T-BaWO 92/18462.

• ·· ·· ···· «· ·· • · * · ··· ·»0» • · · · · ··· · · · · · ...... ·····♦

HMG Co-A reduktázové inhibitory jsou využívány jako cholesterol snižující činidla. Tato třída sloučenin inhibuje 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A (HMG Co-A) reduktázu. Tento enzym katalyzuje konverzi HMG Co-A na mevalonát, což je počáteční a nejpomalejší krok v syntéze cholesterolu.

Benzothiepinová antihyperlipidemická činidla jsou popsána v WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/16051, AU-A-30209/92, AU-A-61946/94, AU-A61948/94, a AU-A-61949/94.

Vynález je výsledek úsilí o vyvinutí nové farmaceutické kompozice a způsobů léčby hyperlipidemických stavů.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I

g je celé číslo od 1 do 4; a je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykolalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykolalkyl jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny sestávající z OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA, SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A-, P⁺R⁹R^1oR¹¹A', S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, halogen, oxo a COR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, alkylaryl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykolalkyl volitelně obsahují jeden nebo více uhlíků nahrazených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A; P⁺R⁹R^1oA’, nebo fenylenem, ·

• · · · · · ·« «·

4 4 4 · 4 A • * · · ···· 4 · « · • 444 44 4 4 · · 44 4

A · 4 4 4 4 * 4 4 4

H 444 44 44 4 *4 44 44 kde R⁹ a R¹⁰ a R^w jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykolalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, heteroaryl, amoniumalkyl, alkylamoniumalkyl a arylalkyl; nebo

R¹ a R² společně s uhlíkem, ke kterému jsou vázány tvoří C3-C-iocykloalkyliden;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, acyloxy, aryl, heterocyklus, heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹,a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ jsou definované výše nebo

R³ a R⁴ společně tvoří =0, =NOR¹¹, =S, =NNR¹¹R¹², =NR⁹ nebo =CR¹¹R¹², kde R¹¹a R¹² jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, arylalkyl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, karboxyalkyl, karboalkoxyalkyl, cykloalkyl, kyanoalkyl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, halogen, oxo, a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ jsou definované výše provedené tak, že R³ a R⁴ nemohou být OH, NH2,a SH nebo

R¹¹a R¹² společně s atomem dusíku nebo uhlíku, ke kterému jsou připojeny tvoří cyklus;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl, , SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl může být substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl, halogen, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, S020M, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺NR¹³NR¹⁴R¹⁵A-, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A,a n⁺r⁹r¹¹r¹²a;

kde:

je farmaceuticky přijatelný anion a M je farmaceuticky přijatelný kation, uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může být dále substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ , SO3R⁷, CO₂R⁷ , CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A a P(O)(OR⁷)OR⁸, a

kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může mít volitelně jeden nebo více uhlíkových atomů nahrazených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A’, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’, nebo fenylenem a R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisel vybrány ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kvarterní heteroarylalkyl, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyalkyl mají volitelně jeden nebo více atomů uhlíku nahrazených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, P(O)R⁹, fenylenem, karbohydrátem, aminokyselinou, peptidem nebo polypeptidem a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující sulfoalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R¹¹A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ , SO2R⁹,oxo, CO2R⁹ ,CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, P(O)(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A- a S⁺R⁹R¹⁰A- a C(O)OM, kde R¹⁶ A R¹⁷ jsou nezávisle vybrané ze substituentů tvořících R⁹ a M, nebo

R¹⁴ a R¹⁵ společně s dusíkovým atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří cyklus

R⁷ A R⁸ jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a alkyl a jeden nebo více R^x jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylalkyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyeter, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A‘, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO₂R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴, NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, OR¹⁸, S(O)nR¹⁸, NR¹³R¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, N⁺R⁹R^1oR¹¹A’, P⁺R⁹R¹¹R¹²A’, aminokyselinou, peptidem nebo polypeptidem, karbohydrátem kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, heterocyklus, heteroaryl, acyloxy, arylalkyl, haloalkyl, polyeter, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl může být dále substituován skupinou OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, P(O)(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A’, S⁺R⁹R¹⁰A', C(O)OM a kde R¹⁸ je vybraný ze skupiny obsahující acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl mohou být volitelně substituovány jedním nebo více * · · · ♦ · · · substituenty vybranými ze skupiny obsahující OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, SO2OM, SO₂NR⁹R¹⁰, P(O)(OR¹⁶)OR¹⁷, C(0)0M, kde v R^x jeden nebo více atomů uhlíku může být volitelně nahrazeno O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, S02, S⁺R¹³A; PŘ¹³, P(O)2R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A’, fenylenem, aminokyselinou, peptidem, polypeptidem, karbohydrátem, polyeterem nebo polyalkylem, kde v uvedeném polyalkylu, fenylenu, peptidů, polypeptidu, a karbohydrátu může jeden nebo více atomů uhlíku být nahrazeno O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S02, S⁺R⁹A, PR⁹, P⁺R⁹R¹⁰A’, P(O)2R⁹, kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogen, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, S020M, SO₂NR¹³R¹⁴, C(0)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, cor¹³, p(O)R¹³r¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; p(OR¹³)or¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a; n⁺r⁹r¹¹r¹²a;

za předpokladu, že R⁵ i R⁶ nemohou být atomy vodíku, OH nebo SH, a kde R⁵ je OH, R¹,R², R³, R⁴, R^7, R⁸ nemohou být všechny vodíky;

za předpokladu, že jestliže q =1 a R^x je styryl, anilidová nebo anilinokarbonylová skupina, pouze jeden z R⁵ nebo R⁶ je alkyl; nebo farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo jeho proléčivo.

Výhodně R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, kde uvedený aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl může být substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogen, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, S(O)2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, S020M, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a; n⁺r⁹r¹¹r¹²a;

kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl,heterocyklus, heteroaryl mohou mít volitelně jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P⁺R⁷R⁸A; P(O)R⁷ nebo fenylenem,

0·· ··· t • 0 • * • · 0 0 9 9 kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl,heterocyklus, heteroaryl může být dále substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, oxo, CONR⁷ R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartemí heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺r⁷r8r9_a- _a p(O)(OR⁷)OR⁸

Výhodněji mají R⁵ nebo R⁶ vzorec:

-Ar-(R^y)_t kde t je celé číslo od 0 do 5;

Ar je vybraný ze skupiny obsahující fenyl, thiofenyl, pyridyl, piperazinyl, piperonyl, pyrolyl, naftyl, furanyl, antranyl, chinolinyl, isochinolinyl, chinoxalinyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrimidinyl, thiazolyl, triazolyl, isothiazolyl, indolyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl a benzoisothiasolyl;

jeden nebo více R^y je nezávisle vybraný ze skupiny obsahující H, alkyl, alkenyl, aryl, alkinyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl mohou být nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl,heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogen, oxo , OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, cor¹³, p(O)r¹³r¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a; p(or¹³)or¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a; n⁺r⁹r¹¹r¹²a;

kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl,heterocyklus, heteroaryl může být dále substituován jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO2R⁷, CN, oxo, CONR⁷ R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, aralkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, p+r⁷r⁸r9_a- θ p(O)(OR⁷)OR⁸ kde jmenovaný alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl,heterocyklus, heteroaryl mohou mít volitelně nahrazen jeden nebo více atomů uhlíku O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P⁺R⁷R⁸A’, P(O)R⁷ nebo fenylenem.

Nejlépe mají R⁵ nebo R⁶ obecný vzorec II * ·

Vynález je dále veden na sloučeniny vybrané z těchto:

R²⁰ - R¹⁹ - R²¹	(Dl)
R²²
\| r²⁰-r¹⁹-r²¹	(DII),
a
R²²
\| R²⁰ - R¹⁹ - R²¹	(DUI)
\| R²³
kde R¹⁹ je vybrané	ze skupiny obsahující alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl

polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyeterdiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid mohou mít volitelně jeden nebo více atomů uhlíku nahrazeno O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁸, PR⁷, P⁺R⁷R⁸, fenylenem, heterocyklem, heteroarylem, kvarterním heterocyklem, kvarterním heteroarylem nebo arylem, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkandiyl, alkoxydiyl, polyeterdiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid, kde alkandiyl, alkendiyl, alkindiyl, polyalkoxydiyl, karbohydrát, aminokyseliny, peptid a polypeptid mohou být substituovány jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl,heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogen, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, nr¹³or¹⁴, nr¹³nr¹⁴r¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, so2om, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A‘, N⁺R⁹R¹¹R¹²A;

♦ *

9 • · · · · · * « · • 9 9 99 kde R¹⁹ dále obsahuje funkční spojovací skupinu, kterou je R¹⁹ vázán k R²⁰, R²¹nebo R²² ve sloučeninách vzorce DII a DIII a R²³ ve sloučenině vzorce DUI. Každý z R²⁰, R²¹nebo R²²a R²³ obsahuje benzothiepinový skelet jak je popsáno výše, který je terapeuticky účinný jako inhibitor ileálního transportu žlučových kyselin.

Vynález se dále vztahuje na sloučeniny vybrané z těch se vzorcem Dl, vzorcem DII a vzorcem DUI, ve kterých každý z R²⁰, R²¹, R²² a R²³ obsahuje benzothiepinový skelet podle vzorce

(DIVA) kde R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R^x, q a n jsou stejné jako v definici vzorce I, uvedeného výše a R⁵⁵ je buď kovalentně vázán nebo arylén.

Ve sloučeninách vzorce DIV je zvláště výhodné, pokud každý z R²⁰ , R²¹, R²² ve vzorci DII a DUI a R²³ ve vzorci DUI, jsou vázáné ve své pozici 7- nebo 8- k R¹⁹.

Ve sloučeninách vzorce DIVA, je zvláště výhodné, pokud R⁵⁵ obsahuje fenylenový zbytek vázaný na svém m- nebo p- uhlíku k R¹⁹.

Příklady obecbých vzorců Dl zahrnují:

to a a »aa· ·· a a • · a a < ·«·· • · · · · W a a « a a a»a a a a · a · a a a • · · a a a a a • a · · a aa a « *« ρβ R* \/r

<pvX rH

R? ?“„«

,7A

v (III)

[°

(R^q (V)

V jakékoliv z dimerních nebo multimerních struktur definovaných výše, může být benzothiepinová sloučenina podle vynálezu použita samostatně nebo v různých kombinacích.

V jakékoliv sloučenině podle vynálezu R¹ a R² mohou být etyl/butyl nebo butyl/butyl.

Další sloučeniny užité ve vynálezu jako inhibitory ileálního transportu žlučových kyselin jsou ukázány v Příloze A.

Vynález popisuje farmaceutické kompozice pro profylaxi nebo léčbu chorob, nebo chorobných stavů, u kterých je naznačena potřeba inhibitorů transportu žlučových kyselin, jako jsou hyperlipidémie, například ateroskleróza. Takové kompozice obsahují jakoukoliv ze sloučenin popsaných výše, samotnou nebo v kombinaci, v množství účinném k redukci hladiny žlučových kyselin v krvi, nebo k redukci jejich transportu přes membrány trávicí soustavy, a farmaceuticky přijatelné nosiče, excipienty nebo rozpouštědla.

Vynález také popisuje způsob léčení chorob nebo chorobných stavů u savců, včetně člověka, u kterých je naznačena potřeba inhibitorů transportu žlučových kyselin, zahrnující jejich podávání pacientovi v případě potřeby v účinném množství v dávkových jednotkách nebo v rozdělených dávkách.

Vynález také popisuje způsob preparace sloučenin podle vynálezu.

Vynález zahrnuje provádění kombinované terapie obsahující použití jednak inhibitorů ileálního transportu žlučových kyselin a jednak inhibitorů HMG CO-A reduktázy, využitelné pro léčbu hyperlipidemických poruch, kde množství uvedených látek dohromady tvoří účinné množství uvedených látek pro léčbu hyperlipidemických stavů.

HMG CO-A reduktázové inhibiční sloučeniny užité podle vynálezu jsou ukázány v Příloze B.

Další možnosti aplikace vynálezu budou zřejmé z detailního popisu uvedeného níže. Nicméně se rozumí, že následující detailní popis a příklady, i když označují výhodná provedení vynálezu, jsou dány jako způsob ilustrace v rámci podstaty vynálezu a ta bude zřejmá pro odborníky v této oblasti z detailního popisu.

Následující detailní popis vynálezu slouží jako pomoc odborníkům v oblasti při provedení vynálezu. Dokonce, tento detailní popis není konstruován tak, aby příliš omezovala vynález. Modifikace a obměny částí zde diskutovaných mohou být prováděny odborníky v oblasti bez odchýlení se z rámce podstaty vynálezu.

Obsahy každého zde citovaného odkazu, včetně obsahu odkazů citovaných v rámci primárních odkazů, jsou zde začleněny ve své úplnosti.

V rámci pomoci čtenáři, aby porozuměl následující detailní popis, jsou zde uvedeny následující definice.

• · • ♦ ·4 * * ♦ · · ·· „Alkyl“, „alkenyl“, a „ alkinyl“ bez další poznámky jsou přímé nebo rozvětvené hydrokarbonové řetězce od jednoho do dvanácti atomů uhlíku pro alkyl nebo dvou do dvanácti atomů uhlíku pro alkenyl a alkinyl podle vynálezu a znamenají například metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl nebo hexyl a etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl nebo hexenyl a etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl nebo hexinyl respektive a jejich izomery.

„Aryl“ znamená plně nenasycený jednočlenný nebo vícečlenný uhlíkový cyklus, zahrnující, ale ne vyčerpávající, substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl, naftyl nebo antranyl.

„Heterocyklus“ znamená nasycený nebo nenasycený jednočlenný nebo vícečlenný uhlíkový cyklus, kde jeden nebo více atomů uhlíku může být nahrazen Ν, P, S nebo O. Jsou zde obsaženy například následující struktury:

nebo

kde Z, Z‘, Z“ nebo Z“‘ jsou C, S, P, O nebo N, s výhradou, že jeden ze Z, Z‘, Z“ nebo Z“‘ jsou jiné než uhlík, ale nejsou O nebo S pokud jsou vázány na další Z atom dvojnou vazbou nebo pokud jsou vázány k dalšímu atomu O nebo S. Mimoto, volitelné substituenty jsou chápány jako vázané k Z, Z‘, Z“ nebo Z“‘ pouze tehdy, pokud je každý C.

Termín „heteroaryl“ znamená plně nenasycený heterocyklus.

Jak u „heterocyklu“ tak u „ heteroarylů“, místo navázání na molekulu může být heteroatom, nebo jakýkoliv atom kruhu.

Termín „kvarterní heterocyklus“ znamená heterocyklus, ve kterém jeden nebo více heteroatomů například O, N, S nebo P má takové množství vazeb, že obsahuje kladný náboj. Místo navázání kvarterního heterocyklu na cílovou molekulu může být heteroatom neb jakýkoliv jiný atom.

Termín „ kvarterní heteroaryl“ znamená heteroaryl, ve kterém jeden nebo více heteroatomů například O, N, S nebo P má takové množství vazeb, že obsahuje kladný náboj. Místo navázání kvarterního heteroarylů na cílovou molekulu může být heteroatom neb jakýkoliv jiný atom.

Termín „halogen“ znamená fluoridovou, chloridovou, bromidovou nebo jodidovou skupinu.

• 4 4444 • · • 444 • ·

4

4 • 44

444

Termín „haloalkyl“ znamená alkyl substituovaný jedním nebo více halogeny.

Termín „cykloalkyl“ znamená jedno- nebo vícečlenný uhlíkový cyklus, ve kterém každý kruh obsahuje od tří do deseti uhlíkových atomů, a kde jakýkoliv kruh může obsahovat jednu nebo více dvojnou nebo trojnou vazbu.

Termín „diyl“ znamená biradikálovou částici, kde uvedená částice obsahuje dvě místa vazby na cílovou molekulu.

Termín „oxo“ znamená kyslík vázaný dvojnou vazbou.

Termín „polyalkyl“ znamená větvený nebo přímý hydrokarbonový řetězec o molekulové hmotnosti maximálně 20 000, výhodněji 10 000 a nejvýhodněji 5 000.

Termín „polyeter“ znamená polyalkyl, kde jeden nebo více atomů uhlíku je nahrazeno kyslíkem, kde molekulová hmotnost polyeteru je maximálně 20 000, výhodněji 10 000 a nejlépe 5 000.

Termín „polyalkoxy“ znamená polymer alkylenových oxidů, kde polyalkoxy má molekulovou hmotnost maximálně 20 000, výhodněji 10 000 a nejlépe 5 000.

Termín „cykloalkyliden“ znamená jedno- nebo vícečlenný uhlíkový cyklus, kde uhlík uvnitř kruhu je vázán dvojnou vazbou na atom, který není uvnitř kruhu.

Termín „karbohydráť znamená mono-, di-, tri- nebo polysacharid o molekulové hmotnosti maximálně 20 000, například hydroxypropyl-metylcelulóza nebo chitosan.

Termín „peptid“ znamená polyaminovou kyselinu obsahující maximálně 100 aminokyselinových jednotek.

Termín „polypeptid“ znamená polyaminovou kyselinu obsahující od 100 aminokyselinových jednotek do 1000 aminokyselinových jednotek, výhodněji od 100 do 750 aminokyselinových jednotek a nejlépe od 100 do 500 aminokyselinových jednotek.

Termín „alkylamoniumalkyl“ znamená aminovou skupinu NH2 nebo mono-, dinebo tri-substituovanou amino skupinu, jakákoliv z nich je vázána na alkyl, kde uvedený alkyl je vázán na molekulu.

Termín „triazolyl“ zahrnuje všechny poziční izomery. Ve všech dalších heterocyklech a heteroarylech, které obsahují více než jeden kruhový heteroatom a u kterých jsou izomery možné, jsou tyto polymery zahrnuty v definici řečených heterocyklů a heteroarylů.

Termín „sulfoalkyl“ znamená alkylovou skupinu, ke které je vázána sulfonátová skupina, kde uvedený alkyl je vázán na molekulu.

Termín „aktivní sloučenina“ znamená sloučeninu podle vynálezu, která inhibuje transport žlučových kyselin.

·· ···· • « • ··· ·♦·

Pokud se využijí v kombinaci, například termíny „ alkylaryl“ nebo „ arylalkyl“, individuální termíny popsané výše mají význam stejný s uvedeným výše.

Termín „inhibitor transportu žlučových kyselin“ znamená sloučeninu schopnou inhibovat absorpci žlučových kyselin ze střeva do oběhového systému savců, včetně člověka. To zahrnuje zvýšení fekální exkrece žlučových kyselin stejně jako redukci koncentrace cholesterolu a esterifikovaného cholesterolu v krevní plazmě nebo séru a specifičtěji redukci LDL a VLDL cholesterolu. Chorobné stavy nebo choroby, kterým k profylaxi nebo léčbě prospívá inhibice transportu žlučových kyselin, zahrnují například hyperlipidemické stavy jako ateroskleróza.

Fráze „kombinační trapie“ označuje podávání inhibitorů transportu žlučových kyselin a HMG Co-A reduktázových inhibitorů při léčbě hyperlipidemických stavů, například aterosklerózy a hypercholesterolémii. Toto podávání zahrnuje společné podávání těchto inhibitorů vpodstatě v simultánních množstvích v podobě jedné kapsle obsahující fixní poměr aktivních složek nebo více kapslí pro každou inhibiční sloučeninu. Navíc, toto podávání zahrnuje také využití každého typu inhibitoru v následných množstvích. V tomto případě, léčebný režim se provádí s prospěšným účinkem kombinace léků při léčbě hyperlipidemických stavů.

Fráze „terapeuticky účinné“ je vztažena k označení kombinovaného množství inhibitorů v kombinované terapii. Tato kombinovaná množství dosáhnou cíle redukce nebo eliminace hyperlipidemických stavů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou mít minimálně dva asymetrické uhlíkové atomy, a tak zahrnují racemáty nebo stereoizomery, například diastreoizomery a enantiomery, jak v jejich čistých formách, tak v následných směsích. Tyto stereoizomery mohou být připraveny standardními metodami, buď reakcí enantiomerních látek, nebo separací izomerních sloučenin podle vynálezu. Izomery mohou zhrnovat geometrické izomery například cis, trans izomery přes dvojnou vazbu. Všechny tyto izomery jsou uvažovány u všech sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu také zahrnují tautomery.

Sloučeniny podle vynálezu zahrnují jejich soli, solváty a proléčiva.

Výchozí materiál využitý při preparaci sloučenin podle vynálezu jsou známé nebo mohou být připraveny standardními metodami známými odborníkům v oblasti nebo postupy analogickými k těm, které jsou popsány v oboru.

Obecně, sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny postupy popsanými níže.

•Φ φφφφ φ φ

Například , jak je ukázáno ve Schématu I, reakcí aldehydu II s formaldehydem a hydroxidem sodným vznikne hydroxyaldehyd III, který je přeměněn na mesylát IV metansulfonylem a trietylaminem podobně jako v reakci popsané v Chem. Ber. 98, 728734 (1965). Reakce mesylátu IV sthiofenolem V, provedená podle postupu popsané v WO 93/16055, v přítomnosti trietylaminu dává vzniknout keto-aldehydu VI, který může být cyklizován reagencií, připravenou ze zinku a chloridu titanitého refluxováním etylenglykoldimetyleteru (DME), za vzniku směsi 2,3-dihydrobenzothiepinu VII a dvou racemických stereoizomerů benzothiepin-(5H)-4-on Vlil, pokud R¹ a R² nejsou ekvivalentní. Oxidací látky VII se třemi ekvivalenty m-chloro-perbenzoové kyseliny (MCPBA) vzniknou izomerní sulfon-epoxidy IX, které hydrogenací na palladiu na uhlíku jako katalyzátoru dají vzniknout směsi čtyřech racemických stereoizomerů 4-hydroxy2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid X a dvěma racemickým stereoizomerům 2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid XI, pokud R¹ a R² nejsou ekvivalentní.

Opticky aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být připraveny s využitím opticky aktivního výchozího materiálu III nebo rozdělením sloučeniny X optickými rezolučními činidly dobře známými v oblasti, jak jsou popsané v J.Org.Chem., 39, 3904 (1974), ibid., 42, 2781 (1977) a ibid., 44 4891 (1979).

Schéma 1 • · «·· *· ·«·· ·· ·· • · · · · · • ··· · « · · • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ··

nadbytek MCPBA

-

90%

IX

99·· • · •9 · ·

9 9 9 · · « • · ·

9«

999 · · « • 9 · •99 ·····

Alternativně, ketoaldehyd VI, kde R² je H může být připraven reakcí thiofenolu V s 2-substituovaným akroleinem.

Benzothiepin-(5H)-4-on Vlil může být oxidován MCPBA za vzniku Benzothiepin(5H)-4-on-1,1-dioxidu XII, který může být redukován borohydridem sodným za vzniku čtyř racemických stereoizomerů látky X. Dva stereoizomery látky X Xa a XB, mající OH skupinu a R⁵ na protějších stranách benzothiepinového kruhu, mohou být převedeny na další dva izomery látky X, Xc a Xd, mající OH skupinu a R⁵ na stejné straně benzothiepinového kruhu, reakcí se 40-50% hydroxidem sodným v prostředí dichlormetanu a katalyzátor fázového přenosu (PTC). Transformace může být také prováděna t-butoxidem draselným v THF.

když R Bu_tRj-B,R_l-Pb,X-H,q-4

6a-Xa

6b-Xb

6e«Xc

6dXd

Sloučeniny podle vynálezu, kde R⁵ je OR, NRR‘ nebo S(O)_nR a R⁴je hydroxy, mohou být připraveny reakcí epoxidu IX, kde R⁵ je H, s thiolem, alkoholem nebo aminem v přítomnosti báze.

Jiná cesta získání Xc a Xd sloučenin podle vynálezu je ukázána ve schématu 2. Sloučenina VI je oxidována na sloučeninu XIII pomocí dvou ekvivalentů mchlorperbenzoové kyseliny. Hydrogenolýzou sloučeniny XIII palladiem na uhlíku dává vzniknout sloučenině XIV, která může být cyklizována buď t-butoxidem draselným nebo hydroxidem sodným za podmínek fázového přenosu za vzniku směsi Xc a Xd. Separace Xc a Xd může být provedena buď HPLC nebo frakcionovanou krystalizací.

Thiofenoly XVIII a V použité ve vynálezu mohou být také připraveny podle schématu 3. Alkylací fenolu XV arylmetyl chloridem v nepolárním rozpouštědle podle postupu vJ. Chem. Soc., 2431-2432 (1958), vznikne orto substituovaný fenol XVI. Fenol XVI může být přeměněn na thiofenol XVIII přes thiokarbamát XVII postupem popsaným v J. Org. Chem., 31,3980 (1966). Fenol XVI je nejdříve podroben reakci s dimetylthiokarbamoyl chloridem a trietylaminem za vzniku thiokarbamátu XVII, který je termicky pozměněn při 200-300°C a pozměněný produkt je hydrolyzován hydroxidem sodným za vzniku thiofenolu XVIII. Podobně, thiofenol V může být také připraven z 2acylfenolu XIX přes meziprodukt thiokarbamát XX.

Xc • · · · · * • ·

Schéma 3

Schéma 4 ukazuje jinou cestu pro vznik benzothiepin-1,1-dioxidů Xc a Xd. přičemž výchozí látkou je thiofenol XVIII. Sloučenina XVIII může být podrobena reakci s mesylátem IV za vzniku sulfid-aldehydu XXI. Oxidací látky XXI dvěmi ekvivalenty MCPBA získáme sulfon-aldehyd XIV, který může být cyklizován t-butoxidem draselným za vzniku směsi benzothiepinů XXIIc a XXIId.

Schéma 4

Příklady sloučenin podle vynálezu obsahující aminovou a hydroxylaminovou skupinu mohou být připraveny podle reakcí Schématu 5 a Schématu 6. 2-Chlor-5nitrobenzofenon je redukován trietylsilanem a trifluormetansulfonovou kyselinou na 2chlor-5-nitrodifenylmetan 32. Reakcí látky 32 se sulfidem litným následovanou reakcí vznikajícího sulfidu s mesylátem IV, získáme sulfid-aldehyd XXIII. Oxidací látky XXIIII se dvěmi ekvivalenty MCPBA vznikne sulfon-aldehyd XXIV, který může být redukován hydrogenací na hydroxylamin XXV. Chráněním hydroxylaminu XXV di-tbutyldikarbonátem vznikne N,0-di-(t-butoxykarbonyl)hydroxylamino derivát XXVI Cyklizací XXVI s t-butoxidem draselným a odstraněním chránící t-butoxykarbonylové skupiny získáme směs hydroxylamino derivátů XXVIIc a XXVIId. Primární deriváty ···· >· ·· • · ··· ···· • · · · · · · · ·· · ··· · · « · « · · · · • · · · · · · · • · · ····· ·· · · aminů XXXIIIc a XXXIIId mohou být také připraveny další hydrogenací látek XXIV nebo XXVIIc a XXVIId.

Schéma 5

NO,³² .Cl «Ο

no₂

2-chlor-5-nitrobenzofenon

MsO ft:

<ro o e

S OpS xxm δ'Ό ^NO2 I Hj-RVC xxiv I

J .«o

2Μζ£ΐ

N(BOC)O(BOC)

XXVI t-butoxidy draslíku působení kyseliny (BOC\O

NHOH

XXV <Y Ví

HOHN

Ph

OH β* θ z \

HOHN _0H

XXVHc

Ph xxvna

Pd/C-Hj 689 kPa, 50 °C

Pd/C-t-^689 kPa, 50 C

xxxmc xxxma • 9 9 9 9·· · » · ·

9 9 9 9 9 9 9 * 99 9

- „ · 999999 »9«9·9 · · 99 9 9999 • •9 99 99 999 99 99

Ve Schématu 6 redukcí sulfon-aldehydu XXV vodíkem následovanou redukční alkylací vznikajícího amino derivátu vodíkem a aldehydem katalyzovanou palladiem na uhlíku v té stejné reakční nádobce, vznikne substituovaný amino derivát XXVIII. Cyklizací XXVIII t-butoxidem draselným vznikne směs substituovaných amino derivátů vynálezu, XXIXc a XXIXd.

Schéma 6

KOtBu

THF

XXIXc

Schéma 7 popisuje jednu z metod zavedení substituentu na arylový kruh v 5pozici benzothiepinů. Jodací 5-fenyl derivátu XXX jodem vznikne jodidový derivát XXXI, který se karbonylací na palladiu na uhlíku v prostředí alkoholu přemění na karboxylát XXXII. Hydrolýzou karboxylátu a derivatizace vznikající kyseliny na kyselinové deriváty je dobře známá v oblasti.

9· ··· · « 4 • 444 • · ·

Schéma 7

Zkratky použité ve výše uvedených popisech mají následující význam:

THF tetrahydrofuran

PTC katalyzátor fázového přenosu aliquart 336 metyltrioktanylamonium chlorid

MCPBA m-chlorperbenzoová kyselina

Celíte druh křemeliny pro filtraci

DMF dimetylformamid

DME etylenglykol dimetyl eter

BOC t-butoxykarbonylová skupina • a · · « · • · « · a a · · · · a ·· · · · a · a · a a a a a aa a a a aaa aa a a aaa aaaaa a a a a a aaaaa aa aa

R¹ a R² mohou být vybrány ze skupiny substituovaných a nesubstituovaných Ci až Cw alkylů, kde substituenty mohou být vybrány ze skupiny obsahující alkylkarbonyl, alkoxy, hydroxy a dusík obsahující heterocyklus spojený k Ci až Cw alkylu éterovým můstkem. Substituenty na 3-uhlíku mohou zahrnovat etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, isobutyl, isopropyl, -CH2C(=O)C2H5, -CH2OC2H5, a -CH2O-(4-pikolin). Etyl, n-propyl, nbutyl, n-pentyl, isobutyl jsou výhodné. V některých zvláště výhodných sloučeninách podle vynálezu, substituenty R¹ a R² jsou identické, například n-butyl/n-butyl, takže sloučenina je achirální na 3 uhlíku. Eliminace optické izomerie na 3- uhlíku zjednodušuje selekci, syntézu, separaci a kontrolu kvality sloučenin použitých jako inhibitor transportu žlučových kyselin. V obou sloučeninách, které mají chirální 3-uhlík i u těch, které ho mají achirální, substituenty (R^x) na benzo- kruhu mohou zahrnovat hydrogen, aryl, alkyl, hydroxy, halogen, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsuifonyl, haloalkyl, haloalkoxy, (N)-hydroxykarbonylalkylamin, haloalkylthio, haloalkylsulfinyl, haloaikylsulfonyl, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, (N)-alkoxykarbamoyl, (N)aryloxykarbamoyl, (N)-aralkyloxykarbamoyl, trialkylamonium (zvláště u halogenových protiiontů), (N)-amido, (N)-alkylamido, -N-alkylamido, -Ν,Ν-dialkylamido, (N)haloalkylamido, (N)-sulfonamido, (N)-alkylsulfonamido, (N)-haloalkylsulfonamido, karboxyalkylamino, trialkyl-amonná sůl, (N)-karbamová kyselina, alkyl nebo benzyl ester, N-acylamin, hydroxylamin, haloacylamin, karbohydrát, thiofen, trialkylamonná sůl obsahující karboxylickou kyselinu nebo hydroxy substituent na jednom nebo více alkylových substituentech, alkylenový můstek obsahující substituovanou kvartemí amoniovou sůl, -[O(CH2)w]x-X, kde x je 2 až 12, w je 2 nebo 3 a X je halogen nebo kvartemí amoniová sůl a (N)-dusík obsahující heterocyklus, kde dusík uvedeného heterocyklu je volitelně kvarterován. Mezi výhodné substituenty, které mohou tvořit R^x, patří metyl, etyl, isopropyl, t-butyl, hydroxy, metoxy, etoxy, isopropoxy, metylthio, jodo, bromo, fluoro, metylsulfinyl, metylsulfonyl, etylthio, amino, hydroxylamin, N-metylamino, N,N-dimetylamino, Ν,Ν-dietylamino, (N)-benzyloxykarbamoyl, trimetylamonium, A, NHC(=O)CH3, - NHC(=O)C5 H11, - NHC(=O)C6 Hw.karboxyetylámino, (N)-morfolinyl, (N)-azetidinyl, (N)-N-metylazetidinium A', (N)-pyrolidinyl, pyrolyl, (N)-N-metylpyridinium A', (N)-N-metylmorfolinium A‘, N-N‘-metylpiperazinyl, (N)-bromometylamido, (N)-Nhexylamino, thiofen, -N⁺(CH3)2CO₂H I', -NCH₃CH2CO₂H, -(N)-N‘-dimetylpiperazinium I', (N)-t-butyloxykarbamoyl, (N)-metylsulfonamido, (N)N-metylpyrolidinium a (OCH₂CH2)₃I, kde A' je farmaceuticky přijatelný anion. Benzo kruh může být monosubstituovaný v poloze 6, 7 nebo 8 nebo disubstituovaný v pozici 7- a 8-, Zahrnuty • »

4 4 4·· 4 4 44 • 4 4 · · · 4 4 ·

4 · 4 4 4* 4 44 · •4444 * 444 44 4

44 4 4444

4*4 4·4·4 44 44 jsou také 6,7,8-trialkoxy sloučeniny, například 6,7,8-trimetoxy sloučeniny. Množství jiných substituentů může být s výhodou přítomno v pozici 6, 7, 8 a nebo 9 na benzo kruhu, zastoupené například guanidyl, cykloalkyl, karbohydrát (například 5 nebo 6 uhlíkatý monosacharid), peptid a kvartemí amoniová sůl vázaná na kruh přes polyoxyalkylenové můstky, například -(OCH₂CH₂)x-N'R¹³R¹⁴R¹⁵A', kde x má velikost od 2 do 10. Příklady sloučenin jsou znázorněny v tabulce 1 uvedené níže.

Tabulka 1

Alternativní sloučeniny č.3 (FFF.xxx. yyy)*

Předpona (FFF.xxx.	sloučenina yyy)	R¹= R²	R⁵	(R^X)q
F101.001	01	n-propyl	Ph-	7-methyl
	02	n-propyl	Ph-	7-ethyl
	03	n-propyl	Ph-	7-isopropyl
	04	n-propyl	Ph-	7-terc. Butyl
	05	n-propyl	Ph-	7-OH
	06	n-propyl	Ph-	7-OCHs
	07	n-propyl	Ph-	7-O(iso-propyl)
	08	n-propyl	Ph-	7-SCH₃
	09	n-propyl	Ph-	7- SOCH3
	10	n-propyl	Ph-	7- SO₂CH₃

V popisu substituentů “(N)” označuje, že s dusílem spjatý substituent je navázán na kruhovou strukturu skrze dusíkový atom.

Podobně, 2-thiofen označuje vazbu ve 2 pozici thiofenového kruhu. Podobná koncence je použita pro ostatní heterocyklické substituenty.

Zkratky a definice:

NH-CBZ znamená -HNC(=O)OCH₂Ph

11	n-propyl	Ph-	7- SCH₂CHs
12	n-propyl	Ph-	7-NH₂
13	n-propyl	Ph-	7-NHOH

99

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 99 9

9 9 • · 9 · · • · · • · · ·· ·♦·

14	n-propyl	Ph-	7-NHCH3
15	n-propyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	n-propyl	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, Γ
17	n-propyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	n-propyl	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	n-propyl	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	n-propyl	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	n-propyl	Ph-	7- (N)-morfolin
22	n-propyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	n-propyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	n-propyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	n-propyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	n-propyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	n-propyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	n-propyl	Ph-	7- (N)- Ν'-methylpyperazinium, Γ
29	n-propyl	Ph-	7- NH-CBZ
30	n-propyl	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hu
31	n-propyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	n-propyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	n-propyl	Ph-	7- (2)-thiofen
34	n-propyl	Ph-	8-methyl
35	n-propyl	Ph-	8-ethyl
36	n-propyl	Ph-	8-isopropyl
37	n-propyl	Ph-	8-terc. butyl
38	n-propyl	Ph-	8-0 H
39	n-propyl	Ph	8-OCH₃
40	n-propyl	Ph	8-O(iso-propyl)
41	n-propyl	Ph	8-SCH₃
42	n-propyl	Ph	8- SOCH₃
43	n-propyl	Ph	8- SO₂CH₃
44	n-propyl	Ph	8- SCH₂CH₃
45	n-propyl	Ph-	8-NH₂
46	n-propyl	Ph-	8-NHOH
47	n-propyl	Ph-	8-NHCH₃

·♦ 9999 • · ·

9« • 9

9 9 9 9

48	n-propyl	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	n-propyl	Ph-	8- N⁺(CH₃)_3> r
50	n-propyl	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
51	n-propyl	Ph-	8- NHCH₂CH₃
52	n-propyl	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	n-propyl	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
54	n-propyl	Ph-	8- (N)-morfolin
55	n-propyl	Ph-	8- (N)-azetidin
56	n-propyl	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	n-propyl	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	n-propyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	n-propyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
60	n-propyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	n-propyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, I
62	n-propyl	Ph-	8- NH-CBZ
63	n-propyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
64	n-propyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	n-propyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	n-propyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	n-propyl	Ph-	9-methyl
68	n-propyl	Ph-	9-ethyl
69	n-propyl	Ph-	9-isopropyl
70	n-propyl	Ph-	9-terc. butyl
71	n-propyl	Ph-	9-OH
72	n-propyl	Ph	9-OCH₃
73 .	n-propyl	Ph	9-O(iso-propyl)
74	n-propyl	Ph	9-SCH₃
75	n-propyl	Ph	9- SOCH₃
76	n-propyl	Ph	9- SO₂CH3
77	n-propyl	Ph	9- SCH₂CH₃
78	n-propyl	Ph-	9-NH₂
79	n-propyl	Ph-	9-NHOH
80	n-propyl	Ph-	9-NHCH₃
81	n-propyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂

«4

4 4

444 4 4

4

4··

44 • ·4 4 «4 4

4 4 · • 4 4 4

82	n-propyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, r
83		n-propyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84		n-propyl	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85		n-propyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86		n-propyl	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87		n-propyl	Ph-	9- (N)-morfolin
88		n-propyl	Ph-	9- (N)-azetidin
89		n-propyl	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90		n-propyl	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91		n-propyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92		n-propyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93		n-propyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94		n-propyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
95		n-propyl	Ph-	9- NH-CBZ
96		n-propyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
97		n-propyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98		n-propyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99		n-propyl	Ph-	9- (2)-thiofen
100		n-propyl	Ph-	7-OCHs, 8-OCH3
101		n-propyl	Ph-	7-SCH₃, 8-OCH₃
102		n-propyl	Ph-	7-SCH_3i 8-SCH₃
103		n-propyl	Ph-	6-OCH_3i 7-OCH_3i 8-OCH₃
Předpona	sloučenina	R¹= R²	R⁵ (R^x)q
(FFF.xxx.	yyy)
F101.002	01		n-butyl	Ph- 7-methyl
	02		n-butyl	Ph- 7-ethyl
	03		n-butyl	Ph- 7-isopropyl
	04		n-butyl	Ph- 7-terc. Butyl
	05		n-butyl	Ph- 7-OH
	06		n-butyl	Ph- 7-OCH₃
	07		n-butyl	Ph- 7-O(iso-propyl)
	08		n-butyl	Ph- 7-SCH₃
	09		n-butyl	Ph- 7- SOCH3

4 4 4 4 4· 4 • · · » 4 • · · 4 4 4· •44 444 4

4 4 4

10	n-butyl	Ph-	7- SO2CH3
11	n-butyl	Ph-	7- SCH2CH3
12	n-butyl	Ph-	7-NH2
13	n-butyl	Ph-	7-NHOH
14	n-butyl	Ph-	7-NHCH3
15	n-butyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	n-butyl	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, Γ
17	n-butyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	n-butyl	Ph-	7- NHCH2CH3
19	n-butyl	Ph-	7- NMeCH₂CO2H
20	n-butyl	Ph-	7- N⁺(Me)2CH₂CO₂H, Γ
21	n-butyl	Ph-	7- (N)-morfolin
22	n-butyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	n-butyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	n-butyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	n-butyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	n-butyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	n-butyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	n-butyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, I
29	n-butyl	Ph-	7- NH-CBZ
30	n-butyl	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hh
31	n-butyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	n-butyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	n-butyl	Ph-	7- (2)-thiofen
34	n-butyl	Ph-	8-methyl
35	n-butyl	Ph-	8-ethyl
36	n-butyl	Ph-	8-isopropyl
37	n-butyl	Ph-	8-terc. butyl
38	n-butyl	Ph-	8-OH
39	n-butyl	Ph	8-OCH3
40	n-butyl	Ph	8-O(iso-propyl)
41	n-butyl	Ph	8-SCH3
42	n-butyl	Ph	8- SOCH3
43	n-butyl	Ph	8- SO₂CH3

♦ ··· • · · • · · ··· · · • · ·· • 9 9 99 9 9 ·· ·· * 9 9 9

9 9 9

44	n-butyl	Ph	8- SCH2CH3
45	n-butyl	Ph-	8-NH2
46	n-butyl	Ph-	8-NHOH
47	n-butyl	Ph-	8-NHCH3
48	n-butyl	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	n-butyl	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃, r
50	n-butyl	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
51	n-butyl	Ph-	8- NHCH2CH3
52	n-butyl	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	n-butyl	Ph-	8- N⁺(Me)2CH₂CO₂H, 1’
54	n-butyl	Ph-	8- (N)-morfolin
55	n-butyl	Ph-	8- (N)-azetidin
56	n-butyl	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	n-butyl	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	n-butyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	n-butyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
60	n-butyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	n-butyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
62	n-butyl	Ph-	8- NH-CBZ
63	n-butyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
64	n-butyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	n-butyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	n-butyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	n-butyl	Ph-	9-methyl
68	n-butyl	Ph-	9-ethyl
69	n-butyl	Ph-	9-isopropyl
70	n-butyl	Ph-	9-terc. butyl
71	n-butyl	Ph-	9-OH
72	n-butyl	Ph	9-OCH3
73	n-butyl	Ph	9-0(iso-propyl)
74	n-butyl	Ph	9-SCH3
75	n-butyl	Ph	9- SOCH3
76	n-butyl	Ph	9- SO₂CH3
77	n-butyl	Ph	9- SCH2CH3

• · • · · 9

9 9 9

9 9 9 ·· 99

78	n-butyl	Ph-	9-NH₂
79	n-butyl	Ph-	9-NHOH
80	n-butyl	Ph-	9-NHCH3
81	n-butyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	n-butyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, r
83	n-butyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	n-butyl	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85	n-butyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	n-butyl	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	n-butyl	Ph-	9- (N)-morfolin
88	n-butyl	Ph-	9- (N)-azetidin
89	n-butyl	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	n-butyl	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	n-butyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	n-butyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, I
93	n-butyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	n-butyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
95	n-butyl	Ph-	9- NH-CBZ
96	n-butyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hu
97	n-butyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	n-butyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	n-butyl	Ph-	9- (2)-thiofen
100	n-butyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH₃
101	n-butyl	Ph-	7-SCH_3i 8-OCH₃
102	n-butyl	Ph-	7-SCH₃, 8-SCH₃
103	n-butyl	Ph-	6-OCH_3j 7-OCH_3i 8-OCH₃
Předpona	sloučenina	R¹= R²	R⁵ (R^X)q
(FFF.xxx.	yyy)
F101.003	01	n-pentyl	Ph- 7-methyl
	02	n-pentyl	Ph- 7-ethyl
	03	n-pentyl	Ph- 7-isopropyl
	04	n-pentyl	Ph- 7-terc. Butyl
	05	n-pentyl	Ph- 7-OH

4« 44 «4 4

4 4 4

4 4 ·

44

06	n-pentyl	Ph-	7-OCH₃
07	n-pentyl	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	n-pentyl	Ph-	7-SCH3
09	n-pentyl	Ph-	7- SOCH3
10	n-pentyl	Ph-	7- SO2CH3
11	n-pentyl	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	n-pentyl	Ph-	7-NH2
13	n-pentyl	Ph-	7-NHOH
14	n-pentyl	Ph-	7-NHCH3
15	n-pentyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	n-pentyl	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, Γ
17	n-pentyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	n-pentyl	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	n-pentyl	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	n-pentyl	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	n-pentyl	Ph-	7- (N)-morfolin
22	n-pentyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	n-pentyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	n-pentyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	n-pentyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	n-pentyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	n-pentyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	n-pentyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
29	n-pentyl	Ph-	7- NH-CBZ
30	n-pentyl	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hh
31	n-pentyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	n-pentyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	n-pentyl	Ph-	7- (2)-thiofen
34	n-pentyl	Ph-	8-methyl
35	n-pentyl	Ph-	8-ethyl
36	n-pentyl	Ph-	8-isopropyl
37	n-pentyl	Ph-	8-terc. butyl
38	n-pentyl	Ph-	8-OH
39	n-pentyl	Ph	8-OCH3

9 r« ·<»· * 9

9« 9999

9 9 · «·»

9 9 · 9

999 ·» #0 • 9 9 ·

9 9 9

9 9 »

M 99

40	n-pentyl	Ph	8-O(iso-propyl)
41	n-pentyl	Ph	8-SCH3
42	n-pentyl	Ph	8- SOCH₃
43	n-pentyl	Ph	8- SO₂CH3
44	n-pentyl	Ph	8- SCH₂CH₃
45	n-pentyl	Ph-	8-NH₂
46	n-pentyl	Ph-	8-NHOH
47	n-pentyl	Ph-	8-NHCH₃
48	n-pentyl	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	n-pentyl	Ph-	8- N⁺(CH₃)_3i Γ
50	n-pentyl	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
51	n-pentyl	Ph-	8- NHCH₂CH₃
52	n-pentyl	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	n-pentyl	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
54	n-pentyl	Ph-	8- (N)-morfolin
55	n-pentyl	Ph-	8- (N)-azetidin
56	n-pentyl	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	n-pentyl	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	n-pentyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	n-pentyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
60	n-pentyt	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	n-pentyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
62	n-pentyl	Ph-	8- NH-CBZ
63	n-pentyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
64	n-pentyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	n-pentyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	n-pentyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	n-pentyl	Ph-	9-methyl
68	n-pentyl	Ph-	9-ethyl
69	n-pentyl	Ph-	9-isopropyl
70	n-pentyl	Ph-	9-terc. butyl
71	n-pentyl	Ph-	9-OH
72	n-pentyl	Ph	9-OCH₃
73	n-pentyl	Ph	9-O(iso-propyl)

74	n-pentyl	Ph	9-SCHs
75	n-pentyl	Ph	9- SOCH₃
76	n-pentyl	Ph	9- SO₂CH3
77	n-pentyl	Ph	9- SCH2CH3
78	n-pentyl	Ph-	9-NH2
79	n-pentyl	Ph-	9-NHOH
80	n-pentyl	Ph-	9-NHCH3
81	n-pentyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	n-pentyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, r
83	n-pentyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	n-pentyl	Ph-	9- NHCH2CH3
85	n-pentyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	n-pentyl	Ph-	9- N⁺(Me)2CH₂CO₂H, Γ
87	n-pentyl	Ph-	9- (N)-morfolin
88	n-pentyl	Ph-	9- (N)-azetidin
89	n-pentyl	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	n-pentyl	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	n-pentyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
95	n-pentyl	Ph-	9- NH-CBZ
96	n-pentyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
97	n-pentyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	n-pentyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	n-pentyl	Ph-	9- (2)-thiofen
100	n-pentyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH3
101	n-pentyl	Ph-	7-SCH₃, 8-OCH3
102	n-pentyl	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	n-pentyl	Ph-	6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3

4

4 4 · · 4

4

Předpona sloučenina (FFF.xxx.yyy)

R¹= R²

R⁵ (R^X)q

F101.004
01	n-hexyl	Ph-	7-methyl
02	n-hexyl	Ph-	7-ethyl
03	n-hexyl	Ph-	7-isopropyl
04	n-hexyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	n-hexyl	Ph-	7-OH
06	n-hexyl	Ph-	7-OCH₃
07	n-hexyl	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	n-hexyl	Ph-	7-SCH3
09	n-hexyl	Ph-	7- SOCH3
10	n-hexyl	Ph-	7- SO2CH3
11	n-hexyl	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	n-hexyl	Ph-	7-NH2
13	n-hexyl	Ph-	7-NHOH
14	n-hexyl	Ph-	7-NHCH3
15	n-hexyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	n-hexyl	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, r
17	n-hexyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	n-hexyl	Ph-	7- NHCH2CH3
19	n-hexyl	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	n-hexyl	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	n-hexyl	Ph-	7- (N)-morfolin
22	n-hexyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	n-hexyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	n-hexyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	n-hexyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	n-hexyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	n-hexyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	n-hexyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
29	n-hexyl	Ph-	7- NH-CBZ
30	n-hexyl	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hu
31	n-hexyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br

• 0 • · 0 9 9 · · · 9 · · 0 0 9 0 9 · · <

··· · · · · (« · * · • ·· · 0009

n-hexyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
n-hexyl	Ph-	7- (2)-thiofen
n-hexyl	Ph-	8-methyl
n-hexyl	Ph-	8-ethyl
n-hexyl	Ph-	8-isopropyl
n-hexyl	Ph-	8-terc. butyl
n-hexyl	Ph-	8-OH
n-hexyl	Ph	8-OCH3
n-hexyl	Ph	8-O(iso-propyl)
n-hexyl	Ph	8-SCH3
n-hexyl	Ph	8- SOCH3
n-hexyl	Ph	8- SO₂CH3
n-hexyl	Ph	8- SCH₂CH₃
n-hexyl	Ph-	8-NH₂
n-hexyl	Ph-	8-NHOH
n-hexyl	Ph-	8-NHCH3
n-hexyl	Ph-	8- NH(CH₃)₂
n-hexyl	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃, r
n-hexyl	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
n-hexyl	Ph-	8- NHCH₂CH₃
n-hexyl	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
n-hexyl	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
n-hexyl	Ph-	8- (N)-morfolin
n-hexyl	Ph-	8- (N)-azetidin
n-hexyl	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
n-hexyl	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, 1'
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
n-hexyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
n-hexyl	Ph-	8- NH-CBZ
n-hexyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
n-hexyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
n-hexyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂

• · · « · · · · • · · 9 9 9 · · · · *·· 99 9 999 99

9 9 9 9 9 9

9· 999 99 99

66	n-hexyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	n-hexyl	Ph-	9-methyl
68	n-hexyl	Ph-	9-ethyl
69	n-hexyl	Ph-	9-isopropyl
70	n-hexyl	Ph-	9-terc. butyl
71	n-hexyl	Ph-	9-OH
72	n-hexyl	Ph	9-OCHs
73	n-hexyl	Ph	9-O(iso-propyl)
74	n-hexyl	Ph	9-SCH3
75	n-hexyl	Ph	9- SOCH3
76	n-hexyl	Ph	9- SO₂CH3
77	n-hexyl	Ph	9- SCH2CH3
78	n-hexyl	Ph-	9-NH2
79	n-hexyl	Ph-	9-NHOH
80	n-hexyl	Ph-	9-NHCH3
81	n-hexyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	n-hexyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, r
83	n-hexyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	n-hexyl	Ph-	9- NHCH2CH3
85	n-hexyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	n-hexyl	Ph-	9- N⁺(Me)2CH₂CO₂H, 1'
87	n-hexyl	Ph-	9- (N)-morfolin
88	n-hexyl	Ph-	9- (N)-azetidin
89	n-hexyl	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	n-hexyl	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	n-hexyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	n-hexyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	n-hexyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	n-hexyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
95	n-hexyl	Ph-	9- NH-CBZ
96	n-hexyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hu
97	n-hexyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	n-hexyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	n-hexyl	Ph-	9- (2)-thiofen

• · · ·· 0 0 0 0 • · · 0 0 0 0

0 0 0000 • 0 0 0 0 0 · 0 0 · · · 0

0 · · · «0 0 · ·

100	n-hexyl	Ph-	7-OCH₃₎ 8-OCH3
101	n-hexyl	Ph-	7-SCH_3i 8-OCH3
102	n-hexyl	Ph-	7-SCHs, 8-SCH3
103	n-hexyl	Ph-	6-OCH₃₎ 7-OCHs, 8-OCH3
Předpona sloučenina R¹= R²	R⁵	(R^X)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.005
01	isopropyl	Ph-	7-methyl
02	isopropyl	Ph-	7-ethyl
03	isopropyl	Ph-	7-isopropyl
04	isopropyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	isopropyl	Ph-	7-OH
06	isopropyl	Ph-	7-OCHs
07	isopropyl	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	isopropyl	Ph-	7-SCH3
09	isopropyl	Ph-	7- SOCH3
10	isopropyl	Ph-	7- SO2CH3
11	isopropyl	Ph-	7- SCH2CH3
12	isopropyl	Ph-	7-NH₂
13	isopropyl	Ph-	7-NHOH
14	isopropyl	Ph-	7-NHCH3
15	isopropyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	isopropyl	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, r
17	isopropyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	isopropyl	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	isopropyl	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	isopropyl	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	isopropyl	Ph-	7- (N)-morfolin
22	isopropyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	isopropyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	isopropyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	isopropyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	isopropyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ

27	isopropyl	Ph-
28	isopropyl	Ph-
29	isopropyl	Ph-
30	isopropyl	Ph-
31	isopropyl	Ph-
32	isopropyl	Ph-
33	isopropyl	Ph-
34	isopropyl	Ph-
35	isopropyl	Ph-
36	isopropyl	Ph-
37	isopropyl	Ph-
38	isopropyl	Ph-
39	isopropyl	Ph
40	isopropyl	Ph
41	isopropyl	Ph
42	isopropyl	Ph
43	isopropyl	Ph
44	isopropyl	Ph
45	isopropyl	Ph-
46	isopropyl	Ph-
47	isopropyl	Ph-
48	isopropyl	Ph-
49	isopropyl	Ph-
50	isopropyl	Ph-
51	isopropyl	Ph-
52	isopropyl	Ph-
53	isopropyl	Ph-
54	isopropyl	Ph-
55	isopropyl	Ph-
56	isopropyl	Ph-
57	isopropyl	Ph-
58	isopropyl	Ph-
59	isopropyl	Ph-
60	isopropyl	Ph-

7- (N)- N'-methylpyperazin 7- (N)- N'-methylpyperazinium, I 7- NH-CBZ

7- NH-C^CsHn

7- NH-C(O)CH₂Br

7- NH-C(NH)NH₂

7- (2)-thiofen

8- methyl

8-ethyl

8-isopropyl

8-terc. butyl

8-OH

8-OCH3

8-O(iso-propyl)

8-SCH3

8- SOCH3

8-SO₂CH3

8- SCH₂CH₃

8-NH₂

8-NHOH

8-NHCH3

8- NH(CH₃)₂

8- N⁺(CH₃)₃, 1'

8- NHC(=O)CH₃

8- NHCH₂CH₃

8- NMeCH₂CO₂H

8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ 8- (N)-morfolin 8- (N)-azetidin 8- (N)-N-methylazetidium, Γ 8- (N)-pyrrolidin

8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ 8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ 8- (N)- N'-methylpyperazin • · · · · ···· · · • · · · · · · · · ♦ » ·· · 9 9 9 99 9 9 9 9

99999 9 999 99 9 • ··· 9 9 9 9 9

9 9 9 99 999 9 9 9 9

61	isopropyl	Ph-	8- (N)- Ν'-methylpyperazinium, I
62	isopropyl	Ph-	8- NH-CBZ
63	isopropyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
64	isopropyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	isopropyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	isopropyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	isopropyl	Ph-	9-methyl
68	isopropyl	Ph-	9-ethyl
69	isopropyl	Ph-	9-isopropyl
70	isopropyl	Ph-	9-terc. butyl
71	isopropyl	Ph-	9-OH
72	isopropyl	Ph	9-OCHs
73	isopropyl	Ph	9-O(iso-propyl)
74	isopropyl	Ph	9-SCH₃
75	isopropyl	Ph	9- SOCH3
76	isopropyl	Ph	9- SO₂CH3
77	isopropyl	Ph	9- SCH₂CH₃
78	isopropyl	Ph-	9-NH₂
79	isopropyl	Ph-	9-NHOH
80	isopropyl	Ph-	9-NHCH3
81	isopropyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	isopropyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, Γ
83	isopropyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	isopropyl	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85	isopropyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	isopropyl	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	isopropyl	Ph-	9- (N)-morfolin
88	isopropyl	Ph-	9- (N)-azetidin
89	isopropyl	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	isopropyl	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	isopropyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	isopropyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	isopropyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	isopropyl	Ph-	9- (N)- Ν'-methylpyperazinium, Γ

444 4 ·

4« · ·· · 44 44

4 · · 4 <

4444 4 44 · • 4 4 4 4 4 4

4 44 4 4444

444 44 44 444 44 44

95	isopropyl	Ph-	9- NH-CBZ
96	isopropyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
97	isopropyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	isopropyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	isopropyl	Ph-	9- (2)-thiofen
100	isopropyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH3
101	isopropyl	Ph-	7-SCH3, 8-OCH3
102	isopropyl	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	isopropyl	Ph-	6-OCH3, 7-OCH₃, 8-OCH3
Předpona sloučenina R¹= R²	R⁵	(R^X)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.006
01	isobutyl	Ph-	7-methyl
02	isobutyl	Ph-	7-ethyl
03	isobutyl	Ph-	7-isopropyl
04	isobutyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	isobutyl	Ph-	7-OH
06	isobutyl	Ph-	7-OCH3
07	isobutyl	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	isobutyl	Ph-	7-SCHs
09	isobutyl	Ph-	7- SOCH3
10	isobutyl	Ph-	7- SO₂CH₃
11	isobutyl	Ph-	7- SCH₂CHs
12	isobutyl	Ph-	7-NH₂
13	isobutyl	Ph-	7-NHOH
14	isobutyl	Ph-	7-NHCH3
15	isobutyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	isobutyl	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, I’
17	isobutyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	isobutyl	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	isobutyl	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	isobutyl	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, I'
21	isobutyl	Ph-	7- (N)-morfolin

• · · · 4 · · » » · « • 4 · 4 · 4 4 4 4 44 · • 444 4 4 4 4 4 4 44 4 • 4 44 4 4 4 4 4

22	isobutyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	isobutyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	isobutyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	isobutyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	isobutyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	isobutyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	isobutyl	Ph-	7- (N)- Ν'-methylpyperazinium, I
29	isobutyl	Ph-	7- NH-CBZ
30	isobutyl	Ph-	7- NH-C(O)C₅Híi
31	isobutyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	isobutyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	isobutyl	Ph-	7- (2)-thiofen
34	isobutyl	Ph-	8-methyl
35	isobutyl	Ph-	8-ethyl
36	isobutyl	Ph-	8-isopropyl
37	isobutyl	Ph-	8-terc. butyl
38	isobutyl	Ph-	8-OH
39	isobutyl	Ph	8-OCH3
40	isobutyl	Ph	8-O(iso-propyl)
41	isobutyl	Ph	8-SCH3
42	isobutyl	Ph	8- SOCH3
43	isobutyl	Ph	8- SO₂CH3
44	isobutyl	Ph	8- SCH₂CH₃
45	isobutyl	Ph-	8-NH₂
46	isobutyl	Ph-	8-NHOH
47	isobutyl	Ph-	8-NHCH3
48	isobutyl	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	isobutyl	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃,1'
50	isobutyl	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
51	isobutyl	Ph-	8- NHCH₂CH₃
52	isobutyl	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	isobutyl	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
54	isobutyl	Ph-	8- (N)-morfolin
55	isobutyl	Ph-	8- (N)-azetidin

56	isobutyl	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	isobutyl	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	isobutyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	isobutyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
60	isobutyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	isobutyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, I
62	isobutyl	Ph-	8- NH-CBZ
63	isobutyl	Ph-	8- NH-C(O)C5Hh
64	isobutyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	isobutyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	isobutyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	isobutyl	Ph-	9-methyl
68	isobutyl	Ph-	9-ethyl
69	isobutyl	Ph-	9-isopropyl
70	isobutyl	Ph-	9-terc. butyl
71	isobutyl	Ph-	9-OH
72	isobutyl	Ph	9-OCH₃
73	isobutyl	Ph	9-O(iso-propyl)
74	isobutyl	Ph	9-SCH3
75	isobutyl	Ph	9- SOCH3
76	isobutyl	Ph	9- SO₂CH3
77	isobutyl	Ph	9- SCH₂CH₃
78	isobutyl	Ph-	9-NH₂
79	isobutyl	Ph-	9-NHOH
80	isobutyl	Ph-	9-NHCH3
81	isobutyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	isobutyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, r
83	isobutyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	isobutyl	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85	isobutyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	isobutyl	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	isobutyl	Ph-	9- (N)-morfolin
88	isobutyl	Ph-	9- (N)-azetidin
89	isobutyl	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ

• 9 • 9 · 9

9 9 • ·99 ·

9

9 9 9

99 9 « 9 9 9 · 9 9 9 9 • 9

999

99 • »9 9

9 9 9

9 · 9

9 9 9

90	isobutyl	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	isobutyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	isobutyl	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	isobutyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	isobutyl	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazinium, I
95	isobutyl	Ph-	9- NH-CBZ
96	isobutyl	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
97	isobutyl	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	isobutyl	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	isobutyl	Ph-	9- (2)-thiofen
100	isobutyl	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH3
101	isobutyl	Ph-	7-SCH3, 8-OCH3
102	isobutyl	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	isobutyl	Ph-	6-OCH3, 7-OCHs, 8-OCH3
Předpona sloučenina R¹= R²	R⁵	(R^X)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.007
01	isopentyl	Ph-	7-methyl
02	isopentyl	Ph-	7-ethyl
03	isopentyl	Ph-	7-isopropyl
04	isopentyl	Ph-	7-terc. Butyl
05	isopentyl	Ph-	7-OH
06	isopentyl	Ph-	7-OCHs
07	isopentyl	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	isopentyl	Ph-	7-SCHs
09	isopentyl	Ph-	7- SOCH3
10	isopentyl	Ph-	7- SO₂CH₃
11	isopentyl	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	isopentyl	Ph-	7-NH₂
13	isopentyl	Ph-	7-NHOH
14	isopentyl	Ph-	7-NHCHs
15	isopentyl	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	isopentyl	Ph-	7- n⁺(ch₃)₃, r

····

17	isopentyl	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	isopentyl	Ph-	7- NHCH2CH3
19	isopentyl	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	isopentyl	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	isopentyl	Ph-	7- (N)-morfolin
22	isopentyl	Ph-	7- (N)-azetidin
23	isopentyl	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	isopentyl	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	isopentyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, 1'
26	isopentyl	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	isopentyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	isopentyl	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, 1
29	isopentyl	Ph-	7- NH-CBZ
30	isopentyl	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hh
31	isopentyl	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	isopentyl	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	isopentyl	Ph-	7- (2)-thiofen
34	isopentyl	Ph-	8-methyl
35	isopentyl	Ph-	8-ethyl
36	isopentyl	Ph-	8-isopropyl
37	isopentyl	Ph-	8-terc. butyl
38	isopentyl	Ph-	8-OH
39	isopentyl	Ph	8-OCH3
40	isopentyl	Ph	8-O(iso-propyl)
41	isopentyl	Ph	8-SCH3
42	isopentyl	Ph	8- SOCH3
43	isopentyl	Ph	8- SO₂CH3
44	isopentyl	Ph	8- SCH2CH3
45	isopentyl	Ph-	8-NH2
46	isopentyl	Ph-	8-NHOH
47	isopentyl	Ph-	8-NHCH3
48	isopentyl	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	isopentyl	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃, r
50	isopentyl	Ph-	8- NHC(=O)CH₃

51	isopentyl	Ph-	8- NHCH2CH3
52	isopentyl	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	isopentyl	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
54	isopentyl	Ph-	8- (N)-morfolin
55	isopentyl	Ph-	8- (N)-azetidin
56	isopentyl	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	isopentyl	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	isopentyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	isopentyl	Ph-	8- (N)- N-methyl-rnorfolinium, Γ
60	isopentyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	isopentyl	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, I
62	isopentyl	Ph-	8- NH-CBZ
63	isopentyl	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
64	isopentyl	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	isopentyl	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	isopentyl	Ph-	8- (2)-thiofen
67	isopentyl	Ph-	9-methyl
68	isopentyl	Ph-	9-ethyl
69	isopentyl	Ph-	9-isopropyl
70	isopentyl	Ph-	9-terc. butyl
71	isopentyl	Ph-	9-OH
72	isopentyl	Ph	9-OCHs
73	isopentyl	Ph	9-O(iso-propyl)
74	isopentyl	Ph	9-SCH3
75	isopentyl	Ph	9- SOCH3
76	isopentyl	Ph	9- SO₂CH3
77	isopentyl	Ph	9- SCH₂CH₃
78	isopentyl	Ph-	9-NH₂
79	isopentyl	Ph-	9-NHOH
80	isopentyl	Ph-	9-NHCH3
81	isopentyl	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	isopentyl	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃. r
83	isopentyl	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	isopentyl	Ph-	9- NHCH2CH3

444

4 »4

4 4 4

4 4 4 • · · ·

4 4 · · 4 4

85	isopentyl	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	isopentyl	Ph-		9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	isopentyl	Ph-		9- (N)-morfolin
88	isopentyl	Ph-		9- (N)-azetidin
89	isopentyl	Ph-		9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	isopentyl	Ph-		9- (N)-pyrrolidin
91	isopentyl	Ph-		9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium,
92	isopentyl	Ph-		9- (N)- N-methyl-morfolinium, I
93	isopentyl	Ph-		9- (N)- N'-methylpyperazin
94	isopentyl	Ph-		9- (N)- N'-methylpyperazinium,
95	isopentyl	Ph-		9- NH-CBZ
96	isopentyl	Ph-		9- NH-C(O)C₅Hh
97	isopentyl	Ph-		9- NH-C(O)CH₂Br
98	isopentyl	Ph-		9- NH-C(NH)NH₂
99	isopentyl	Ph-		9- (2)-thiofen
100	isopentyl	Ph-		7-OCHs, 8-OCH3
101	isopentyl	Ph-		7-SCHs, 8-OCH3
102	isopentyl	Ph-		7-SCH3, 8-SCH3
103	isopentyl	Ph-		6-OCH3, 7-OCHs, 8-OCH3
Předpona sloučenina R¹= R²	R⁵		(R^X)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.008
01	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-methyl
02	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-ethyl
03	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-isopropyl
04	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-terc. Butyl
05	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OH
06	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OCHs
07	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-SCH3
09	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SOCH3
10	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SO₂CH₃
11	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SCH₂CH₃

12	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
13	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
14	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
15	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
16	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
17	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
18	CH2C(=O)C₂Hs	Ph-
19	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
20	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
21	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
22	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
23	CH2C(=O)C₂H₅	Ph-
24	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
25	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
26	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
27	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
28	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
29	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
30	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
31	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
32	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
33	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
34	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
35	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
36	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
37	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
38	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
39	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
40	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
41	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
42	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
43	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
44	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
45	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-

9 • · ···

9999

9 9

9 999

9 9

999

99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 « • · ··

7-NH₂

7-NHOH

7-NHCH3

7- NH(CH₃)₂

7- N⁺(CH₃)₃, Γ

7- NHC(=O)CH₃

7- NHCH₂CH₃

7- NMeCH₂CO₂H

7- N⁺(Me)2CH₂CO₂H, I

7- (N)-morfolin 7- (N)-azetidin 7- (N)-N-methylazetidium, Γ 7- (N)-pyrrolidin

7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ 7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ 7- (N)- N'-methylpyperazin 7- (N)- N'-methylpyperazinium, I 7- NH-CBZ

7- NH-C(O)C₅Hh

7- NH-C(O)CH₂Br

7- NH-C(NH)NH₂

7- (2)-thiofen

8- methyl

8-ethyl

8-isopropyl

8-terc. butyl

8-OH

8-OCH₃

8-O(iso-propyl)

8-SCH₃

8- SOCH₃

8- SO₂CH3

8- SCH₂CH₃

8-NH2

4 4 4

46	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-
47	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
48	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
49	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
50	CH2C(=O)C₂H₅	Ph-
51	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
52	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
53	CH2C(=O)C₂H₅	Ph-
54	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
55	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
56	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
57	CH₂C(=O)C2H₅	Ph-
58	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
59	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
60	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
61	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
62	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
63	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
64	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-
65	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
66	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
67	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
68	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
69	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
70	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
71	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
72	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
73	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
74	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
75	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
76	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
77	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph
78	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-
79	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-

• 44

4 4

4

44 «44 4 4444

444 44 44 444 44 44

8-NHOH

8-NHCH3

8- NH(CH₃)₂

8- N⁺(CH₃)₃, r

8- NHC(=O)CH₃

8- NHCH2CH3

8- NMeCH₂CO₂H

8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, 1'

8- (N)-morfolin 8- (N)-azetidin 8- (N)-N-methylazetidium, Γ 8- (N)-pyrrolidin

8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, I 8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ 8- (N)- N'-methylpyperazin 8- (N)- Ν'-methylpyperazinium, 8- NH-CBZ

8- NH-C(O)C₅Hu

8- NH-C(O)CH₂Br

8- NH-C(NH)NH₂

8- (2)-thiofen

9- methyl

9-ethyl

9-isopropyl

9-terc. butyl

9-OH

9-OCHs

9-O(iso-propyl)

9-SCHs

9- SOCHs

9- SO₂CH3

9- SCH2CH3

9-NH2

9-NHOH • ·* ♦* · · · · · · ·· • · · · ·0· 9 9 9 9 • · · · · ··· · · 9 9

99999 · 999 99 9 • · · · 9 9 9 9 9 • 99 99 9· 999 99 99

80	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NHCH3
81	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- N⁺(CH₃)3, r
83	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-morfolin
88	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-azetidin
89	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	9- (N)- Ν'-methylpyperazinium, I
95	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-CBZ
96	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hu
97	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (2)-thiofen
100	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OCHs, 8-OCH3
101	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-SCHs, 8-OCH3
102	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	6-OCH₃₎ 7-OCHs, 8-OCH3
Předpona sloučenina R¹= R²	R⁵	(R^X)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.009
01	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-methyl
02	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-ethyl
03	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-isopropyl
04	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-terc. Butyl
05	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-OH
06	ch₂oc₂h₅	Ph-	7-OCHs

• ·· ·· ·»·» ·· · · · β · « • · · · ···· · • ··· · · · · » · • · · · · « • · · · · ·· ··· »· • · ♦ • · · • · · • · ·

07	CH2OC2H5	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	CH₂OC₂H₅	Ph-	7-SCHs
09	CH2OC2H5	Ph-	7- SOCH3
10	CH2OC2H5	Ph-	7- SO2CH3
11	CH2OC2H5	Ph-	7- SCH2CH3
12	CH2OC2H5	Ph-	7-NH2
13	CH2OC2H5	Ph-	7-NHOH
14	CH2OC2H5	Ph-	7-NHCH3
15	CH2OC2H5	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	CH2OC2H5	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, Γ
17	CH2OC2H5	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	CH₂OC₂H₅	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	CH2OC₂H₅	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	CH2OC2H5	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)-morfolin
22	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)-azetidin
23	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	ch₂oc₂h₅	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	CH2OC2H5	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, I
29	CH2OC2H5	Ph-	7- NH-CBZ
30	CH2OC2H5	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hh
31	CH2OC2H5	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	CH2OC2H5	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	CH2OC2H5	Ph-	7- (2)-thiofen
34	CH₂OC₂H₅	Ph-	8-methyl
35	ch₂oc₂h₅	Ph-	8-ethyl
36	CH2OC2H5	Ph-	8-isopropyl
37	CH₂OC₂H₅	Ph-	8-terc. butyl
38	CH2OC2H5	Ph-	8-0 H
39	CH2OC2H5	Ph	8-OCH3
40	CH2OC2H5	Ph	8-O(iso-propyl)

··· ♦ « • 999 • 9 • · · ·

9« *9

9 9 * β 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 (9

999

41	ch₂oc₂h₅	Ph	8-SCH₃
42	CH₂OC₂Hs	Ph	8- SOCH3
43	ch₂oc₂h₅	Ph	8- SO₂CH3
44	CH₂OC₂H5	Ph	8- SCH₂CH₃
45	CH₂OC₂Hs	Ph-	8-NH₂
46	ch₂oc₂h₅	Ph-	8-NHOH
47	CH₂OC₂Hs	Ph-	8-NHCH3
48	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- n⁺(ch₃)3, r
50	CH₂OC₂H5	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
51	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- NHCH₂CH₃
52	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	CH₂OC₂H5	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
54	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- (N)-morfolin
55	CH₂OC₂H5	Ph-	8- (N)-azetidin
56	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
60	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, I
62	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- NH-CBZ
63	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hii
64	CH₂OC₂Hs	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	ch₂oc₂h₅	Ph-	8- (2)-thiofen
67	CH₂OC₂Hs	Ph-	9-methyl
68	ch₂oc₂h₅	Ph-	9-ethyl
69	ch₂oc₂h₅	Ph-	9-isopropyl
70	ch₂oc₂h₅	Ph-	9-terc. butyl
71	CH₂OC₂Hs	Ph-	9-OH
72	ch₂oc₂h₅	Ph	9-OCHs
73	ch₂oc₂h₅	Ph	9-O(iso-propyl)
74	ch₂oc₂h₅	Ph	9-SCHs

•· ···· • *· *· · · φφφ • ·φφ φ * •φ· ·φ • · · φ · φφ* • « · · « < φ φφ φφφ •φ ·«.

♦ · φ φ φ >« φ > φ » <

• < φ · • ο φ·

75	CH2OC2H5	Ph	9- SOCH3
76	CH₂OC₂H₅	Ph	9- SO₂CH3
77	CH2OC2H5	Ph	9- SCH₂CH₃
78	CH2OC2H5	Ph-	9-NH2
79	CH2OC2H5	Ph-	9-NHOH
80	CH2OC2H5	Ph-	9-NHCH₃
81	CH2OC2H5	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	CH2OC2H5	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, Γ
83	CH2OC2H5	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	CH2OC2H5	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85	CH2OC2H5	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	CH2OC2H5	Ph-	9- Ν⁺(Μβ)₂ΟΗ₂ΟΟ₂Η, Γ
87	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)-morfolin
88	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)-azetidin
89	CH₂OC₂H₅	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
90	CH2OC₂H₅	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	CH2OC2H5	Ph-	9- (N)- Ν'-methylpyperazinium, I
95	CH2OC2H5	Ph-	9- NH-CBZ
96	CH2OC2H5	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hu
97	CH2OC2H5	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	CH2OC2H5	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	CH₂OC2H₅	Ph-	9- (2)-thiofen
100	CH2OC2H5	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH₃
101	CH2OC2H5	Ph-	7-SCH_3i 8-OCH3
102	CH2OC2H5	Ph-	7-SCH₃, 8-SCH₃
103	CH2OC2H5	Ph-	6-OCH_3j 7-OCH_3i 8-OCH₃

Předpona sloučenina R¹= R² R⁵ (R^x)_q (FFF.xxx.yyy)

F101.008

• · · · · • · • · • 9 · · ·

01	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-methyl
02	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-ethyl
03	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-isopropyl
04	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-terc. Butyl
05	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OH
06	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OCH₃
07	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-SCHs
09	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SOCH3
10	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SO2CH3
11	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- SCH2CH3
12	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-NH₂
13	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7-NHOH
14	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-NHCHs
15	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- n⁺(ch₃)₃, r
17	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7- (N)-morfolin
22	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7- (N)-azetidin
23	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ
24	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
29	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7- NH-CBZ
30	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hh
31	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
32	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
33	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7- (2)-thiofen
34	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8-methyl

35	CH₂C(=O)C₂H5	Ph-	8-ethyl
36	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-isopropyl
37	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-terc. butyl
38	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-OH
39	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8-OCH3
40	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8-O(iso-propyl)
41	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8-SCH₃
42	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8- SOCH3
43	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8- SO₂CH3
44	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	8- SCH₂CH₃
45	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-NH₂
46	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8-NHOH
47	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8-NHCH3
48	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- NH(CH₃)₂
49	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃, Γ
50	CH₂C(=O)C₂H₅	. Ph-	8- NHC(=O)CH₃
51	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- NHCH₂CH₃
52	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
53	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
54	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)-morfolin
55	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)-azetidin
56	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
57	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
58	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
59	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
60	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
61	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, I
62	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- NH-CBZ
63	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- NH-C(O)C5Hn
64	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	8- (2)-thiofen
67	CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	9-methyl
68	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-ethyl

	58	• · · · · · 4 4 · · · 4*444 ·
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-isopropyl
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-terc. butyl
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	9-OH
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	9-OCH₃
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	9-O(iso-propyl)
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph	9-SCH₃
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph	9- SOCH₃
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph	9- SO₂CH3
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph	9- SCH₂CH₃
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NH₂
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NHOH
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9-NHCH3
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH(CH₃)₂
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- N⁺(CH₃)3, 1'
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NHCH₂CH₃
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-morfolin
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-azetidin
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidiniunr
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium,
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperaziniur
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-CBZ
CH₂C(=O)C₂Hs	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
CH₂C(=O)C2H₅	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	9- (2)-thiofen
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-OCHs, 8-OCH3
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-SCHs, 8-OCH3
CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	7-SCHs, 8-SCH3

• * · · · · «« 99 • 9 9 9 9 9

9999 9 99 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 999 99 99

103	CH₂C(=O)C₂H₅	Ph-	6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3
Předpona sloučenina R¹= R²	R⁵	(R^X)q
(FFF.xxx.yyy)
F101.010
01	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-methyl
02	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-ethyl
03	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-isopropyl
04	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-terc. Butyl
05	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-OH
06	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-OCH3
07	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-SCHs
09	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- SOCH3
10	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- SO₂CH₃
11	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	7-NH₂
13	CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	7-NHOH
14	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-NHCH3
15	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- N⁺(CH₃)3, Γ
17	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)-morfolin
22	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)-azetidin
23	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, I
24	CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
25	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
26	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
27	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazin
28	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
29	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NH-CBZ

	60	• ··· · · · ♦ * ♦ ·· < • ··· · « · · « ····· · · · ·· *· ··
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hn
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7- (2)-thiofen
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-methyl
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	8-ethyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-isopropyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-terc. butyl
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-OH
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	8-OCH3
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	8-O(iso-propyl)
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	8-SCH3
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph	8- SOCH₃
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	8- SO₂CH3
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	8- SCH₂CH₃
CH₂CH(OH)C₂H5	Ph-	8-NH₂
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-NHOH
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8-NHCH3
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NH(CH₃)₂
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃, r
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NHCH₂CH₃
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)-morfolin
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)-azetidin
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)-pyrrolidin
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NH-CBZ
CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NH-C(O)CsHn

• · · · ·

64	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
65	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
66	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	8- (2)-thiofen
67	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-methyl
68	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-ethyl
69	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-isopropyl
70	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-terc. butyl
71	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-OH
72	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9-OCH₃
73	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9-O(iso-propyl)
74	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9-SCHs
75	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9- SOCH3
76	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9- SO₂CH3
77	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph	9- SCH₂CH₃
78	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-NH₂
79	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-NHOH
80	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9-NHCH3
81	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NH(CH₃)₂
82	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- N⁺(CH₃)_3i r
83	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
84	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NHCH₂CH₃
85	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
86	CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
87	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)-morfolin
88	CH₂CH(OH)C₂Hs	Ph-	9- (N)-azetidin
89	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, I
90	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
91	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
92	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (N)- N’-methylpyperazinium, Γ
95	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NH-CBZ
96	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
97	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br

99

9 9 9

99

9

99 9

98	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	9- (2)-thiofen
100	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-OCH₃, 8-OCH3
101	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-SCH_3i 8-OCH3
102	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	7-SCH3, 8-SCH3
103	CH₂CH(OH)C₂H₅	Ph-	6-OCH3, 7-OCH3, 8-OCH3

Předpona sloučenina R¹= R²(FFF.xxx.yyy)	R⁵	(R^x)q
F101.011
01	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-methyl
02	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-ethyl
03	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-isopropyl
04	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-terc. Butyl
05	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-OH
06	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-OCH3
07	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-O(iso-propyl)
08	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-SCH3
09	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- SOCHs
10	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- SO₂CH₃
11	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- SCH₂CH₃
12	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-NH₂
13	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-NHOH
14	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-NHCH3
15	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NH(CH₃)₂
16	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- N⁺(CH₃)₃, r
17	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NHC(=O)CH₃
18	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NHCH₂CH₃
19	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NMeCH₂CO₂H
20	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
21	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)-morfolin
22	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)-azetidin
23	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)-N-methylazetidium, Γ

• · · φ • * · · • · · · • · · · • · · ·

CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)-pyrrolidin
CH2-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)- Ν'-methylpyperazin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NH-CBZ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NH-C(O)C₅Hh
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NH-C(O)CH₂Br
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- NH-C(NH)NH₂
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7- (2)-thiofen
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-methyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-ethyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-isopropyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-terc. butyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-OH
CH₂-(4-pikolin)	Ph	8-OCH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph	8-O(iso-propyl)
CH₂-(4-pikolin)	Ph	8-SCH3
CH₂-(4-pikolin)	Ph	8- SOCH3
CH₂-(4-pikolin)	Ph	8- SO₂CH3
CH₂-(4-pikolin)	Ph	8- SCH₂CH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-NH₂
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-NHOH
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8-NHCH3
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NH(CH₃)₂
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- N⁺(CH₃)₃, r
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NHC(=O)CH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NHCH₂CH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NMeCH₂CO₂H
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)-morfolin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)-azetidin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)-N-methylazetidium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)-pyrrolidin

CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)- N'-methylpyperazin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (N)- Ν'-methylpyperazinium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NH-CBZ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NH-C(O)C₅Hh
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NH-C(O)CH₂Br
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- NH-C(NH)NH₂
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	8- (2)-thiofen
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-methyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-ethyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-isopropyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-terc. butyl
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-OH
CH₂-(4-pikolin)	Ph	9-OCHs
CH₂-(4-pikolin)	Ph	9-O(iso-propyl)
CH₂-(4-pikolin)	Ph	9-SCHs
CH₂-(4-pikolin)	Ph	9- SOCHs
CH₂-(4-pikolin)	Ph	9- SO₂CH3
CH₂-(4-pikolin)	Ph	9- SCH₂CH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-NH₂
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-NHOH
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9-NHCH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NH(CH₃)₂
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- N⁺(CH₃)₃, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NHC(=O)CH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NHCH₂CH₃
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NMeCH₂CO₂H
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)-morfolin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)-azetidin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)-N-methylazetidium, Γ
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)-pyrrolidin
CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)- N-methyl-pyrrolidinium, Γ

92	CH2-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)- N-methyl-morfolinium, Γ
93	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazin
94	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (N)- N'-methylpyperazinium, Γ
95	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NH-CBZ
96	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NH-C(O)C₅Hh
97	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NH-C(O)CH₂Br
98	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- NH-C(NH)NH₂
99	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	9- (2)-thiofen
100	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-OCHs, 8-OCHs
101	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-SCH_3i 8-OCHs
102	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	7-SCHs, 8-SCHs
103	CH₂-(4-pikolin)	Ph-	6-OCH3, 7-OCHs, 8-OCHs

Další struktury podle vynálezu

slouč.	R¹	Rý	R^J	R^~	R°	R^e	(R^x)q
101	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v pozici 7 _
102	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-trimethylamonium jodid
103	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-trimethylamonium jodid
104	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimethylamino
105	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-methansulfonamido
106	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(2'-bromacetamido)
107	n-butyl	ethyl	OH	H	4-(decyloxy)fenyl	H	7-amino
108	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(hexylamido)
109	ethyl	n-butyl	OH	H	4-(decyloxy)fenyl	H	7-amino
110	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-acetamido
111	n-butyl	ethyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-amino

99 • 9 •9 9999

9 · 9 999« • 9 9 9999 9 99 9

999 99 9 999 99 9 • 99 9 9999

99 99 999 9« 99

112	ethyl	n-butyl	OH	H	/ \| vv 9	H	7-amino
113	ethyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-amino
114	ethyl	n-butyl	OH	H	4-methoxyfenyl	H	7-amino
115	n-butyl	ethyl	OH	H	4-methoxyfenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
116	ethyl	n-butyl	OH	H	4-methoxyfenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
117	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
118	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
119	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-terc. butyl karbamato)
120	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
121	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
122	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
123	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-hexylamino
124	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-(hexylamino)
125	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v pozici 8 r VLdíU
126	n-butyl	ethyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
127	n-butyl	ethyl	OH		4-fluorfenyl	H	7-amino
128	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
129	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-amino
131	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	v pozici 7 I
132	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v pozici 8 0
133	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-(hexyloxy)
134	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	V pozici 8

»9 ··«· ·· ·· ♦ '· · ·· · ·· · » · · · ··· ♦ · · * ····· · ··· * · · • · · · ···· • ·· *· · ·· 9 · 9 9


135	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v pozici 8 I
136	ethyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-hydroxy
137	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	v pozici 7
138	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	8-acetoxy
139	n-butyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	v pozici 7
142	ethyl	n-butyl	H	OH	H	3- methoxy- fenyl	7-methylmerkapto
143	ethyl	n-butyl	OH	H	3-methoxy-fenyl	H	7-methylmerkapto
144	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-(N-azetidin)
262	ethyl	n-butyl	OH	H	3-methoxy-fenyl	H	7-methoxy
263	ethyl	n-butyl	H	OH	H	3- methoxy- fenyl	7-methoxy
264	ethyl	n-butyl	OH	H	3-trifl uormethyl-fenyl	H	7-methoxy
265	ethyl	n-butyl	H	OH	H	3- trifluormet hyl-fenyl	7-methoxy
266	ethyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7-hydroxy
267	ethyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7-methoxy
268	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-methoxy
269	ethyl	n-butyl	H	OH	H	4- fluorofenyl	7-methoxy
270	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-hydroxy
271	ethyl	n-butyl	OH	H	3-methoxyfenyl	H	7-brom \|

·· • · • · • · · «· ·* ···· • » · # · · • · · ···· · ··· · · · · · * ··· ·· ··

272	ethyl	n-butyl	H	OH	H	3- methoxyfe nyl	7-brom
273	ethyl	n-butyl	H	OH	H	4-fluorfenyl	7-fluor
274	ethyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-fluor
275	ethyl	n-butyl	H	OH	H	3- methoxyfe nyl	7-fluor
276	ethyl	n-butyl	OH	H	3-methoxyfenyl	H	7-fluor
277	ethyl	n-butyl	OH	H	3- fluorfenyl	H	7-methoxy
278	ethyl	n-butyl	H	OH	2- fluorfenyl	H	7-methoxy
279	ethyl	n-butyl	H	OH	3- fluorfenyl	H	7-methoxy
280	ethyl	n-butyl	OH	H	2- fluorfenyl	H	7-methoxy
281	ethyl	n-butyl	OH	H	4- fluorfenyl	H	7-methylmerkapto
282	ethyl	n-butyl	OH	H	4- fluorfenyl	H	7-methyl
283	ethyl	n-butyl	H	OH	H	4-fluorfenyl	7-methyl
284	ethyl	n-butyl	OH	H	4- fluorfenyl	H	7-(4'-morfolino)
285					CHYBÍ
286	ethyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
287	ethyl	ethyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
288	methyl	methyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
289	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
290	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
291	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(O-benzylkarbamato)
292	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-amino
293	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-benzylamino
294	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimethylamino

295	n-butyl	n-butyl	OH	H	r		H	7-amino
296	ethyl	n-butyl	OH	H	Ti¹ *	H	7-amino
1000	ethyl	n-butyl	OH	H			H	7-dimethylamino
1001	ethyl	n-butyl	OH	H	Yy *	H	7-dimethylamino
1002	ethyl	n-butyl	OH	H	έο	H	7-dimethylamino

0 0

·0

0 >

0 ·

00* •0 0000

0 *0

000

1003	ethyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1004	ethyl	n-butyl	OH	H	CFXOO I ⁰ r i H	H	7-dimethylamino
1005	n-butyl	n-butyl	OH	H	CF,COO' I ⁰ ri	H	7-dimethylamino
1006	n-butyl	n-butyl	OH	H	Αγ d Br-	H	7-dimethylamino
1007	n-butyl	n-butyl	OH	H	Λ	H	7-dimethylamino
1008	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1009	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1010	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluor-4-methoxyfenyl	H	7-dimethylamino
1011	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluor-4-(5-triethylamoniumpentyloxy)fenyl trifluoracetát	H	7-dimethylamino
1012	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-dimethylamino; 9-methoxy
1013	n-butyl	n-butyl	OH	H	djC	H	7-dimethylamino

·« ·«·· • · · • · · · · • · · • · · ·· ···

1014	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-methoxyfenyl	H	7-dimethylamino; 9-methoxy
1015	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1016	n-butyl	n-butyl	OH	H	^^Ajo'^xx^}'^N'^'^00íH	H	7-dimethylamino
1017	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1018	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1019	n-butyl	n-butyl	OH	H	W V J	H	7-dimethylamino
1020	n-butyl	n-butyl	OH	H	YY^F ° \| y NICHjCH,),	H	7-dimethylamino
1021	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino

• · • · li

1022	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1023	n-butyl	n-butyl	OH	H	A ' ^xu -V	H	7-dimethylamino
1024	n-butyl	n-butyl	OH	H	_ Q Y I \ J	H	7-dimethylamino
1025	n-butyl	n-butyl	OH	H	=νγ	H	7-dimethylamino
1026	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1027	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino

• φ ··*. ·· *··* φ φ φ φφφ ♦ φ φ * φ φφ • Φ *φ » φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • Φ φ*'

1028	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó		X o Á	H	7-dimethylamino
1029	n-butyl	n-butyl	OH	H	Sk		O II	H	7-dimethylamino
					ή,		X
1030	n-butyl	n-butyl	OH	H	X	' f^ř	C^) f	H	7-dimethylamino
						tt + κήγ
1031	n-butyl	n-butyl	OH	H				H	7-dimethylamino
					nr	II	CF,CO,
					k	(CH_?h <CH₂h	N(CH₂CH₃)₃ +
1032	n-butyl	n-butyl	OH	H	Λ	CF£0,·		H	7-dimethylamino
					kX	cr	+ ^NíCHjCHjh
1033	n-butyl	n-butyl	OH	H	1		/	H	7-dimethylamino
						rv o ! La Bk
1034	n-butyl	n-butyl	OH	H		1-		H	7-dimethylamino
					kJ		>k T 1
						fl	r
						(I

4444

1035	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1036	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1037	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-dimethylamino
1038	n-butyl	n-butyl	OH	H	& ’	H	7-dimethylamino
1039	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimethylamino
1040	n-butyl	n-butyl	OH	H	W +	H	7-dimethylamino
1041	n-butyl	n-butyl	OH	H	³ u	H	7-dimethylamino
1042	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino

1043	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ó,Á. H	H	7-dimethylamino
1044	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1045	n-butyl	n-butyl	OH	H	cp,co/ ° 4.N(CH>CH-,b	H	7-dimethylamino
1046	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-aminofenyl	H	7-dimethylamino
1047	n-butyl	n-butyl	OH	H	δ,'-ο	H	7-dimethylamino
1048	n-butyl	n-butyl	OH	H	ΎΎ “ *	H	7-dimethylamino
1049	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1050	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimethylamino
1051	n-butyl	n-butyl	OH	H	^cp'^co>	H	7-dimethylamino

·· · · · · · · • · · · · · • ···· · · · · 9 · · · · • · · · · · • · ··9 · ·

1052	n-butyl	n-butyl	OH	H	Λ ' ΥΥΊ	H	7- dimethylamino
1053	n-butyl	n-butyl	OH	H	/yX/F CI7₃CO₂- V^X₀/(^CH₂)3\_n^^ Γ	H	7-dimetylamino
1054	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó	I-	- 3	H	7-dimtylamino
1055	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ό.	o3 '<0^7? i\	H	7-dimetylamino
1056	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	i-	CO 3	H	7-dimetylamino
1057	n-butyl	n-butyl	OH	H	0	I-	ON •OÁ 3	H	7-dimetylamino
1058	n-butyl	n-butyl	OH	H		4¼	H	7-dimetylamino
1059	n-butyl	n-butyl	OH	H	ά	Br-		H	7-dimtylamino
1060	etyl	n-butyl	OH	H	3-fl uoro-4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino

• · · · ·

• · · · • · · · ♦ · · · • · · ·

1070	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó	CI7₃CO /F	2' L' n—/ 3	H	7-dimetylamino
1071	n-butyl	n-butyl	OH	H		^;~í	H	7-dimtylamino
1072	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	I-	£P°	H	7-dimetylamino
1073	n-butyl	n-butyl	OH	H		7	3r- - u J2	H	9-dimetylamino
1074	etyl	n-butyl	OH	H	3-fl uoro-4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1075	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino 9-dimetylamino
1076					°f		- ^N(CH₃)₃ .3
1077	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxymetylfenyl	H	7-dimetylamino
1078	etyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7-dimetylamino
1079	etyl	n-butyl	OH	H	I-	H	7-dimtylamino
1080	n-butyl	n-butyl	OH	H			X i XJ	H	7-dimetylamino

• ·· · · • · * • · · · ·· · ·· ··

1081	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó.	I-	~y \ 0 pck 3	H	9-dimetylamino
1082	etyl	n-butyl	OH	H	2-pyridyl	H	7-dimetylamino
1083	n-butyl	n-butyl	OH	H	6	0 J 3 I	H	7-dimetylamino
1084	n-butyl	n-butyl	OH	H		I-	3	H	7-dimtylamino
1085	n-butyl	n-butyl	OH	H	thiofen-3-yl	H	7-dimetylamino
1086	n-butyl	n-butyl	OH	H	čy		H	9-dimetylamino
1087	n-butyl	n-butyl	OH	H	áyy	H	7-dimetylamino
1088	etyl	n-butyl	OH	H	3,4-metylendioxyfenyl	H	7-dimetylamino
1089	etyl				4-metoxyfenyl
1090	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	I-	Λ ³ kJ	H	7-dimetylamino
1091	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó		H	7-dimetylamino

• · · ··· · · • · • 4 • 4 • 4

1092	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	i-		/o	H	7-dimtylamino
1093	n-butyl	n-butyl	OH	H	Óf	I-		I 3 '	0 + \|l	H	7-dimetylamino
1094	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó		l-	-3	I °Y°	H	9-dimetylamino
1095	n-butyl	n-butyl	OH	H					I- /1/57⁷ 0' - L/l 3	H	7-dimetylamino
1096	n-butyl	n-butyl	OH	H			-	J3	H	7-dimtylamino
1097	n-butyl	n-butyl	OH	H		j	-Ά.		0 T	H	7-dimetylamino
1098	n-butyl	n-butyl	OH	H				?	1- ^x^^Sx'N(CH₂CH₃)₃	H	9-dimetylamino
1099	etyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl				H	7-dimetylamino
1100	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl				H	7-dimetylamino
1101	n-butyl	n-butyl	OH	H			cf₃c /F	02- \| .a 3	H	7-dimetylamino
1102					3-karboxymetylfenyl

9 9 9 9 • ·

999

99 • · 9 9

9 9 9

9 9 9 ··

1103	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ό-		I- l\/₊ '' ^-^ NÍCHsb 3	H	7-dimetylamino
1104	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	-3	H	7-dimetylamino
1105	n-butyl	n-butyl	OH	H	5-pipronyl	H	7-dimtylamino
1106	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7-dimetylamino
1107	n-butyl	n-butyl	OH	H			Br- uD	H	9-dimetylamino
1108	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-pyridyl	H	7-dimetylamino
1109	n-butyl	n-butyl	OH	H	xx^F IW	H	7-dimetylamino
1110	n-butyl	n-butyl	OH	H		I- 0^^	AJ 3	H	7-dimetylamino
1111					C\|7₃CO₂- W-o-^(CH2)3^nQ^co₂h
1112	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-pyridyl	H	7-dimetylamino
1113	n-butyl	n-butyl	OH	H	ΧΎ ''--O·····'-·,-''·''!,	H	7-dimetylamino
1114	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-mety lamino
1115	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino
1116	etyl	n-butyl	OH	H	3-toyl	H	9-dimetylamino

·· ···« • · « • · · · · • · • · • ·« «

1117	etyl	n-butyl	OH	H	A;		/N(CH₃)₃ 3	H	7-dimetylamino
1118	etyl	n-butyl	OH	H	3-fluoro-4-hydroxyfenyl	H	7-dimetylamino
1119	n-butyl	n-butyl	OH	H			A	H	7-dimetylamino
					Λ	f	i
							+·
						-3
1120	n-butyl	n-butyl	OH	H			I	H	7-dimetylamino
					řjr	x; ?

					o		o
					-	k
1121	n-butyl	n-butyl	OH	H			I B	H	7-dimetylamino
					A/	\|\|	I J
					l _Dr k	M +	A
1122	n-butyl	n-butyl	OH	H				H	7-dimetylamino
					yH		^N(CH2CH3)2
1123	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-metylamino
1124	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1125	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-chloro-4-metoxyfenyl	H	9-dimetylamino
1126	etyl	n-butyl	OH	H	A			H	7-dimetylamino
					A,
						^/l
					-		J3
1127	n-butyl	n-butyl	OH	H	A ,			H	7-dimetylamino
					\|A_r	, r

						-3
1128	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluoro-4-hydroxyfenyl	H	7-dimetylamino
1129	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	9-dimetylamino
1130	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-chloro-4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino
1131	etyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1132	n-butyl	n-butyl	OH	H	A ,			H	7-dimetylamino
					Λ_Γ -	c
						Λ	xkx
						3

• 99

9999 • 9 9

9 999

9 9 9

999 · 9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

99

1133	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-kyanometylfenyl	H	7-dimetylamino
1134	etyl	n-butyl	OH	H		0	H	7-dimetylamino
1135	n-butyl	n-butyl	OH	H	3,4-dimetoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1136	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ó	J3	H	7-metylamino
1137	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	9-(2',2'- dimetylhydrzino)
1138	n-butyl	n-butyl	OH	H	' A	.3	H	9-dimetylamino
1139	n-butyl	n-butyl	OH	H	3,4-difluorfenyl		H	7-dimetylamino
1140	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl		H	9-(2',2'- dimetylhydrzino)
1141	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7-etylmetylamino
1142	n-butyl	n-butyl	OH	H	Oh	'^ζδνχΧΧΝ(α^ΟΚ₃)₂ 2	H	7-dimetylamino
1143	n-butyl	n-butyl	H	H	H		3- fluoro- 4- metox yfenyl	7-dimetylamino
1144	n-butyl	n-butyl	OH	H	5-piperonyl		H	7-dimetylamino
1145	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl		H	7-dimetylamino
1146	n-butyl	n-butyl	OH	H		1- (CH2)₁₀ ^{X K}N(CH3)3	H	7-dimetylamino
1147	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl		H	7-dimetylamino
1148	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7- dimetylsulfoniumf loridová sůl
1149	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7-dimetylamino
1150	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl		H	7-dimetylamino
1151	n-butyl	etyl	OH	H	3-fl uoro-4-metoxyfeny I	H	7- (etoxymetyl)maty lamino
1152	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl		H	7-dimetylamino
1153	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7-dimetylamino
1154	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl		H	7-dimetylamino
1155	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7-dimetylamino
	n-butyl
	n-butyl			I
1156	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7-metylmerkapto
1157	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl		H	7-fluoro; 9dimetylamino

• 4 4444

4 4 444

1149	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino
1150	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1151	n-butyl	etyl	OH	H	3-fluoro-4-metoxyfenyl	H	7- (etoxymetyl)metylami no
1152	n-butyl	n-butyl	OH	H	Fenyl	H	7-dimetylamino
1153	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino
1154	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1155	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino
	n-butyl
	n-butyl
1156	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-metylmerkapto
1157	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-fluoro; 9dimetylamino
1158	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-pyridinylhydrochloridová sůl	H	7-metoxy
1159	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
1160	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dietylamino
1161	n-butyl	n-butyl	OH	H	3,5-dichloro-4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1162	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
1163	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-(dimetylamino)fenyl	H	7-metoxy
1164	n-butyl	n-butyl	H	H	4-pyridinyl	H	7-metoxy
1165	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluoro-4-metoxyfenyl	H	7- trimetylamoniumjodid
1166	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7- trimetylamoniumjodid
1167	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1168	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-hydroxyfenyl	H	7- trimetylamoniumjodid
1169	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-dimetylamino
1170	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-etyl propylami no
1171	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-(trifluormetylsulfonyloxy)fenyl	H	7-dimetylamino
1172	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-pyridinyl	H	7-metoxy
1173	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-etyl propylami no
1174	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-fenyl
1175	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-metylsulfonyl
1176	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	9-fluoro
1177	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-butylmetylamino
1178	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-(trifluoometylsulfonyloxy)fenyl	H	7-mety lamino
1179	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-metoxy
1180	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7- trimetylamoniumiodid
1181	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-butylmetylamino
1182	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-(dimetylamino)fenyl	H	7-metoxy
1183	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-mertoxyfenyl	H	7-fluoro
1184	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-fluoro; 9-fluoro
1185	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-fluoro
1186	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-fluoro; 9-fluoro
1187	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-metyl

•0 9900

0 0 • 0 · · 0 ·· • · 0 9 0 0

1192	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-(dimetylamino)fenyl	Η	7-hydroxy
1193	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-(2-(2-metyl propyl))fenyl	Η	7-dimetylamino
1194	n-butyl	n-butyl	OH	H		Η	7-dimetylamino
1195	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	Η	7-(4- 'metylpiperazin- 1-yl)
1196	n-butyl	n-butyl	OH	H	Čc ^^N(CH₃)₃	Η	7-metoxy
1197	n-butyl	etyl	R3+ R4= OXO	R3 +R 4= ox 0	fenyl	Η	7-(N- metylformamido)
1198	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-(pyridinyl-N-oxid)	Η	7-metoxy
1199	n-butyl	n-butyl	OH	H		Η	7-dimetylamino
1200	n-butyl	n-butyl	H	O H	Η	fenyl	7-dimetylamino
1201	n-butyl	n-butyl	OH	H	Η	Η	7-metyl
1202	n-butyl	n-butyl	OH	H	+ N(CH3)3	Η	7-metoxy
1203	n-butyl	n-butyl	OH	H	5-piperazinyl	Η	7-(4'- tert.butylfenyl)
1204	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	Η	7-metoxy
1205	n-butyl	n-butyl	OH	H	tú J3 I	Η	7-demetylamino

·· • · • · ·· ·»·· · * • · · · · • · · 4 • · · ·· ·· • · · ·

9 9 9 • · 9 9

9 9 · • · 99

1206	n-butyl	n-butyl	OH	H	^T^JL^/N(CH2CH3)3	H	7-dimtylamino
1207	n-butyl	n-butyl	OH	H	3,5-dichlorfenyl	H	7-dimtylamino
1208	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-dimtylamino
1209	n-butyl	n-butyl	acet oxy	H	fenyl	H	7-dimtylfenyl
1210	n-butyl	n-butyl	OH	H	2-(dimetylamino)fenyl	H	7-dimtylamino
1211	etyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimtylamino
1212	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	9-(4'-morfolino)
1213	n-butyl	etyl	H	O H	H	3- fluoro- 4- metox yfenyl	7-dimetylamino
1214	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(N- metylformaido)
1215	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	9-metylmerkapto
1216	etyl	n-butyl	OH	H	5-piperonyl	H	7-bromo
1217	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-karboxyfenyl	H	7-dimetylamino
1218	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	9-metylsulfonyl
1219	n-butyl	n-butyl	OH	H	^Ck₀^^^N(^CH3)2	H	7-dimetylamino
1220	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-isopropylamino
1221	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ψ 0 CO2CH3	H	7-dimetylamino
1222	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-ety lamino
1223	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-bromo; 7metylamino
1224	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-nitrofenyl	H	7-fluoro
1225	n-butyl	etyl	OH	H	3-metylfenyl	H	7-dimetylamino
1226	etyl	n-butyl	OH	H	5-piperonyl	H	7-bromo
1227	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7- (tert.butylamino)
1228	n-butyl	n-butyl	OH	H	2-pyrrolyl	H	8-bromo; 7dimetylamino
1229	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-chloro-4-hydroxyfenyl	H	7-dimetylamino
1230	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	9-dimetylamino; 7-fluoro

·'« ·· 9 · • · · • 9 99 9 • · ♦ ·· «« * φ ·9 «9 • · ♦ · 9 · * · ·· • Φ 9 4 • ♦· ς» • · · 4 9 • · · 9 * Φ »9

1231	n-butyl	n-butyl	OH	H				X —0	H	7-dimetylamino
1232	n-butyl	n-butyl	H	O H	3-thiofenyl				H	9-dimetylamino
1233	n-butyl	n-butyl	OH	H		e	' Br-	^^N(CH₃)2	H	7-dimetylamino
1234	n-butyl	n-butyl	OH	H		r	I Br- ^A\~/N(CH3)3	H	7-dimetylamino
1235	n-butyl	n-butyl	OH	H	A '<xk_o/^/N(CH₂CH₃)2	H	7-dimetylamino
1236	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-(brommetyl)fenyl			H	7-dimetylamino
1237	n-butyl	n-butyl	OH	H	< o	I- V/ ^n.	t X ^\_a^^^N(^CH2)3 J2	H	7-dimetylamino
1238	n-butyl	n-butyl	OH	H	rq		J3	H	7-dimetylamino
1239	n-butyl	n-butyl	OH	H	rq	.F	/Br 2	H	7-dimetylamino
1240	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxy-3-metylfenyl		H	7-dimetylamino
1241	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-(dimetylaminometyl)fenyl		H	7-dimetylamino
1242	n-butyl	n-butyl	OH	H	X	y	/F	/Cl 4	H	7-dimetylamino
1243	n-butyl	n-butyl	OH	H	r	r^N(CH₃)₃ ΌΗ *'	H	7-dimetylamino
1244	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl				H	7-(1'- metylhydrazido)
1245	n-butyl	n-butyl	OH	H		(	^N(CH₃)3	H	7-dimetylamino
1246	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-(brommetyl)fenyl			H	7-dimetylamino

· ···· ·4 44

4444 444 444* • 4 4 44444 · · · ·

444 44 4 444 *4 ♦

4 4 4 4 4444

444 44 4 4 4 4 4 44 44

1247	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1248	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1249	n-butyl	n-butyl	OH	H	^CI73CO2- Oy._oh	H	7-dimetylamino
1250	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-(dimetylaminno)fenyl	H	7-dimetylamino
1251	n-butyl	n-butyl	OH	H	1-naftyl	H	7-dimetylamino
1252	n-butyl	n-butyl	OH	H	^N(CH₂CH₃)3	H	7-dimetylamino
1253	n-butyl	n-butyl	OH	H	^^och₃	H	7-dimetylamino
1254	n-butyl	n-butyl	OH	H	^θΓ- /X.	H	7-dimetylamino
1255	n-butyl	n-butyl	OH	H	Cjl ^x+/ ?	H	7-(Γ- metylhydrazido)
1256	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-nitrofenyl	H	7-dimetylamino
1257	n-butyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	8-bromo; 7dimetylamino
1258	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	9- (tert. bufy lamino)
1259	etyl	n-butyl	H OH	H	fenyl	7-dimetylamino
1260	etyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	7-dimetylamino
1261	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1262	n-butyl	n-butyl	OH	H	2-thiofenyl	H	7-dimetylamino
1263	n-butyl	n-butyl	OH	H	5-piperonyl	H	7-bromo
1264	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	7-dimetylamino
1265	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	9-isopropylamino
1266	n-butyl	n-butyl	OH	H	YV^NÍCH^ ^^och₃	H	7-dimetylamino
1267	n-butyl	etyl	OH	H	5-piperonyl	H	7- karboxymetyleste r

• 4

44 4 • 4 4 4 4 · 4 · · · »

4 4 4444 4 44 4 • 444 44 4 444 44 4 • 4 44 · 4 4 4 4

444 4* 44 444 44 44

4 4 4 » 4 4 <

I 4 4 1 • · · 4 *

4 4 tt

• · · · • · · · ·

1292	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó		I- /P(C₆H₅)₃ 3	H	7-dimetylamino
1293	n-butyl	n-butyl	OH	H	A		ύ ;^v o	H	7-dimetylamino
1294	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó	c		H	7-dimetylamino
1295	n-butyl	n-butyl	OH	H	(CHsbC b	H	7-dimetylamino
1296	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1297	n-butyl	n-butyl	OH	H		dm 3	H	7-dimetylamino
1298	n-butyl	n-butyl	OH	H	i- I r >/ L° J3 \|	H	7-dimetylamino
1299	n-butyl	n-butyl	OH	H	Ό,	/F F-	SIO /Š(CH₂CH₃)2 2	H	7-dimetylamino
1300	n-butyl	etyl	H	0 H	H	fenyl	7-dimetylamino
1301	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7- trimetylamoniumi odid
1302	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-hydroxyfenyl	H	9-hydroxy
1303	etyl	n-butyl	H	H	A^A_O/^N(CH₃)3 I-	H	7-dimetylamino

9 • · · · 9

9

• · ♦ · • · · * • · · · • 9 9 9

9 9 9

1304	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-tert.butylamino
1305	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-fluorfenyl	H	9-mety lamino
1306	n-butyl	n-butyl	OH	H	/O^Acf₃	H	7-dimetylamino
1307	n-butyl	n-butyl	OH	H	H	4- metox yfenyl	9-(4-morfolino)
1308	etyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1309	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	9-fluoro
1310	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
1311	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	7- (hydroxylamino)
1312	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	8-hexyloxy
1313	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	8-etoxy
1314	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7- (hydroxylamino)
1315	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-(hexyloxy)
1316	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	8-hydroxy
1317	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	I- ?{^O^Yn_(CH3)₃
1318	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
1319	etyl	n-butyl	OH	H	3-metoxyfenyl	H	7-fluoro
1320	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
1321	n-butyl	etyl	OH	H	fenyl	H	v 8. pozici CCfhhrt 0 ³
1322	n-butyl	n-butyl	OH	H	Oáj.0 o	H	7-dimetylamino
1323	n-butyl	n-butyl	OH	H	I 0 H	H	7-dimetylamino

« · • 0

9 9 9 • 99 9 ·

9990· 9

9 9

0 0 9

9 9 * ·· 9 • 9 9 9 0 · • 0 9 9 9

9 0 9

1324	n-butyl	n-butyl	OH	H		^J3	H	7-dimetylamino
1325	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-((dietylamino)metyl)fenyl	H	7-dimetylamino
1326	n-butyl	n-butyl	OH	H		y	I- ---.	?^H 3	H	7-dimetylamino
1327	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluoro-4-hydroxy-5-iodofenyl	H	7-dimetylamino
1328	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó	0 0 I M uCáO	H	7-dimetylamino
1329	n-butyl	n-butyl	OH	H	CF3CO2- XCýů	H	7-dimetylamino
1330	n-butyl	n-butyl	OH	H	Λ X	H	7-dimetylamino
1331	n-butyl	n-butyl	OH	H	CF3CO2- °^^K^/N(CH2CH3)3	H	7-dimetylamino
1332	n-butyl	n-butyl	OH	H		v		r'- ,\O	H +	7-dimetylamino
1333	n-butyl	n-butyl	OH	H	Sl		I- -^NfCHsCHsb	H	7-dimetylamino

• · ·» ♦ * · · ·· · · * · * · · · · · · • · · ♦ · · · · · · * *··«· · · * · · · * • ·· · · · * · « « ·« «·· ·· *·

1334	n-butyl	n-butyl	OH	H	1	v. Λ	S,	i-	-«J 3	H +	7-dimetylamino
1335	n-butyl	n-butyl	OH	H				1-	^J3	H	7-dimetylamino
1336	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó		\⁺/ 3^^	H	7-dimetylamino
1337	n-butyl	n-butyl	OH	H	r^i i- LY (Η£)₃Ι<	H	7-dimetylamino
1338	n-butyl	n-butyl	OH	H	4-metoxyfenyl	H	7-(4-- metylpiperazinyl)
1339	n-butyl	n-butyl	OH	H	ÁjyCIChfete	H	7-dimetylamino
1340	n-butyl	etyl	OH	H	5-piperonyl	H	7-metyl
1341	n-butyl	n-butyl	acet oxy	H	3-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1342	n-butyl	n-butyl	OH	H	5-piperonyl	H	7-(4'-fluorfenyl)
1343	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-amino
1344	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fl uoro-4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1345	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7- trimetylamoniumi odid
1346	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	v 8. pozici
1347	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fluoro-4-metoxyfenyl	H	7-dimetylamino
1348	isobutyl	isobutyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
1349	etyl	n-butyl	OH	H	fenyl	H	7-dimetylamino
1350	n-butyl	n-butyl	OH	H	3-fl uoro-4-metoxyfenyl	H	7- trimetylamoniumi odid \|

·· • · · • · ·

··* ·

z:

• φ φφφφ • φ φ « · • ·

* · « 0 » 0

I 0 ·

:: >

0 0 · 0 • * 0 0« · • · 0 «

0 · · · 0

0 0 ®« • · · · · «00

• · · · ·

1373	n-butyl	n-butyl	OH	H	Γ 1	1- \	C ?/	H	7-dimetylamino
1374	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	/j		H	7-dimetylamino
1375	n-butyl	n-butyl	OH	H	5,	1- 0^^		H	7-dimetylamino
1376	n-butyl	n-butyl	OH	H		r	G^nL 2	H	7-dimetylamino
1377	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	/\^^/N(CH₂CH3)₃o j₂	H	7-dimtylamino
1378	n-butyl	n-butyl	OH	H	Á	^x-^X^Ň(CH₂CH₃)3	H	7-dimetylamino
1379	n-butyl	n-butyl	OH	H	ήΧ o'' ^^/^Ň(CH₂CH₃)3	H	7-dimetylamino
1380	n-butyl	n-butyl	OH	H	1	_Ί ^<^^/^N(CH₂CH3)3	H	7-dimetylamino
1381	n-butyl	n-butyl	OH	H	VX 1-	H	7-dimetylamino

• * ·

«· 4 4 * » * τ

4 4 4 · 4 4 4 • 4 · 4 ·· 44

1389	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1390	n-butyl	n-butyl	OH	H	Sk		-t AA o /	H	7-dimetylamino
1391	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimetylamino
1392	n-butyl	n-butyl	OH	H		Αχ ί/	+4S o λ L J 3 \	H	7-dimetylamino
1393	n-butyl	n-butyl	OH	H	A ¹ H	H	7-dimtylamino
1394	n-butyl	n-butyl	OH	H	Si	_r	1- x /°x /~x ^x 0	H	7-dimetylamino
1395	n-butyl	n-butyl	OH	H	o v o	H	7-dimetylamino

·4

4 4 9

4 9 *

4 4 4 4

4> 44

499

9

100

1396	n-butyl	n-butyl	OH	H	5 X	Jy ^X^OxXn(CH₂CH₃)₃	H	7-dimetylamino
1397	n-butyl	n-butyl	OH	H	z		y	c c		H	7-dimetylamino
1398	n-butyl	n-butyl	OH	H		H	7-dimtylamino
1399	n-butyl	n-butyl	OH	H	ή	XX/	- A- J 3	H	7-dimetylamino
1400	n-butyl	n-butyl	OH	H		XX	A ¹o'^/x	/N(CH₃)₃ 4	H	7-dimetylamino
1401	n-butyl	n-butyl	OH	H	q	^F x ⁰ 2 V /\ii ^J2 ^^X-OH II 0	H	7-dimetylamino
1402	n-butyl	n-butyl	OH	H		1- O^X	Ό 2	H	7-dimetylamino

101 *♦ 0 «· « 0 0 4 « 0 · · ·

000 0 « ♦ t · · 0 0 • 4 · * *

0 0 0 » ·* ·

0 4

0·

φ« ·♦ ♦ · · * • · · * • * · · • « t t φ« 99 φ» ♦

102 • · >♦· *

1410	n-butyl	n-butyl	OH	H		^co₂h \^/N^/PO₃H	H	7-dimetylamino
1411	n-butyl	n-butyl	OH	H		o			/P(CH₂CH₃)₃	H	7-dimetylamino
								3
1412	n-butyl	n-butyl	OH	H		Ψ				H	7-dimetylamino
					f	L	I-	r
						' N	A
						H	c	j
1413	n-butyl	n-butyl	OH	H	(		I-			H	7-dimtylamino
						'-_N	A
						H		J
1414	n-butyl	n-butyl	OH	H						H	7-dimetylamino
					c
						H	A	λ
1415	n-butyl	n-butyl	OH	H		Ί	I- (			H	7-dimetylamino
					l
						H
1416	n-butyl	n-butyl	OH	H		^y I-				H	7-dimetylamino
						Γ^Ν^χΧΧ^^χ^Ν(ΟΗ2θΗ₃)3
						H

44 • 4 4 4

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

44

103

4 ·

4 4 • 444 4

4

4 4 4 4

4444

4 4

4 4 4 4 • 4 4

4 4

444

1417	n-butyl	n-butyl	OH	H	A	X <7	1'<	H	7-dimetylamino
1418	n-butyl	n-butyl	OH	H	VLj? OH HO^	H	7-dimtylamino
1419	n-butyl	n-butyl	OH	H	LX_f ίο I + C(CH₂N(CH₂CH₃)3)3	H	7-dimetylamino
1420	n-butyl	n-butyl	OH	H		v.	i\r n	H	7-dimetylamino
1421	n-butyl	n-butyl	OH	H	ÓJx H	H	7-dimetylamino
1422	n-butyl	n-butyl	OH	H	A v ^H χ + N(CH₂CH3)3	H	7-dimtylamino

»0 • ·

0

000

0

104 *

0· · 00 ·

0 0 ··· • 0 0 0

0 0 ·

0 0 0 ·

0 0 ·

00

1423	n-butyl	n-butyl	OH	H	H	H	7-dimetylamino
1424	n-butyl	n-butyl	OH	H	Y H	H	7-dimetylamino
1425	n-butyl	n-butyl	OH	H	á'__ N 0 N(CH₂CH₃)3	H	7-dimetylamino
1426	n-butyl	n-butyl	OH	H	ó„ l\T ^N(CH₂CH₃)₃ H	H	7-dimetylamino
1427	n-butyl	n-butyl	OH	H	(V V-	H	7-dimtylamino
1428	n-butyl	n-butyl	OH	H	ά ° H °^H	H	7-dimetylamino
1429	n-butyl	n-butyl	OH	H	6 ^Τ(ο₆η₅)₃	H	7-dimetyiamino

···

105 ···· ·· »» • « · 0 · · * • · ··· 0 0 · ·

0 ··· ·· »

0 0 · · ♦· .·

00 000 0· 09

1430 n-butyl n-butyl OH H

1431

1432

1433

1434

1435

1436 n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl n-butyl

OH

o

O'

F I-

.N(CH₂CH₃)3

i\L+

S= \\

O ² H0^T=0 ^N(CH₂CH₃)3 \⁺/

N

OH

7-dimetylamino

7-dimtylamino

7-dimetylamino

9999

106

9 9 9 9 • 9 · · ···

999 99 9

9 ·

999

1437	n-butyl	n-butyl	OH	H	vy	H	7-dimetylamino
rX	Br- ³(C₆H₅)₃
1438	n-butyl	n-butyl	OH	H			H	7-dimtylamino
					I r -	+
						_xN(CH₂CH₃)₃
						5
1439	n-butyl	n-butyl	OH	H	Axx '		H	7-dimetylamino
					I	+
						_xN(CH₂CH₃)₃
					L -I	8
1440	n-butyl	n-butyl	OH	H		-	H	7-dimetylamino
					γΧ
						J o=s=o
						² OH
1441	n-butyl	n-butyl	OH	H			H	7-dimetylamino
						1-
						Ί +
					Γ	^/N(CH₂CH₃)₃ J3
1442	n-butyl	n-butyl	OH	H		1 /POsH	H	7-dimetylamino
					XV	A
						co₂h
1443	n-butyl	n-butyl	OH	H		1-	H	7-dimetylamino
					Λ	A
					XxX/
1444	n-butyl	n-butyl	OH	H	w		H	7-dimtylamino

						Ά
1445	n-butyl	n-butyl	OH	H	\ c		H	7-dimetylamino

						J.SO₃Na
					-	J 3

·· ·ΦΦΦ • φ ··· • Φ φ φ φ • · · φφ · ·· • φ φφφ φ φ • φ φ · φ φ φφ φφφ ··

107

φφ ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

108

ΦΦΦ φφφ φφ φφ φφφφ φ φ φφφφ φφφ

PEG = polyetylenglykol ο relativní molekulové hmotnosti 3400

109 • ·· φφφ · • φ ♦ • φφφ · • ·

ΦΦ · 99

ΦΦΦΦ 9 9 9

9 999

9 *

9 ·

999 ·Φ • 9 · <

• Φ · · • 9 9 Φ • Φ Φ ·

99

PEG = polyetylenglykol ο relativní molekulové hmotnosti 3400

• · ··

110 • 4

44 • 4 • 4 444 « •

*· «4

4444 • 4 • 444 • · ·

··· • · 4 4 4 4 • 4

C22 H29 N 03 S 387,543

C22 H27 03 S 372,529

C21 H24 03 S 336,486

Ph ČH

111 • · · · · • 999 9 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

C22 H28 O S 340,53

Ph OH

C22 H28 O S 340,53

Ph ÓH

C22 H28 04 S 388,528

Ph OH OH

99 9

112 • · 9 · 9 · • · · · f «9 9

9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 · 9 9

C22 H32 03 S . C22 H29 03 S 749,089

C22 H29 02 S 366,529

Ph

C28 H41 N 03 S 471,704

\-C6Hi3 • · · · · · · · · · · • · · · · ··· · ·· · • ··· · · · ·>· ·· · • · ♦ · ····« ····· ····· · · · ·

113

C24 H30 05 S 430,463

C22 H29 Ν 04 S 403,543

HO—NH

C22 Η29 Ν 04 S

403,543

114 * · • · · · · · · · · ♦ · · · ··· · · · φ

999 9 9 9 9 9 9 99 9 • · · · 9 9 9 9

9 99 9 99 9 9 9 9

C28 Η41 Ν 03 S 471,704

'η-ΟθΗ-π

C28 Η40 04 S 472,689

115 • · 0 0 0 0 • · 0 0 0 « 0 · 0 0 0 0

000 000 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 00

C24 H30 05 S 430,563

C36 H43 N 06 S 617,807

C23 H30 04 S

402,555

116

C22 H28 04 S 388,528

C24 H32 04 S 416,582

C22 H 28 03 S 372,529

117

0 0 • 0 0 0 0

9 0

0 0

0 0 0 ♦ · ·

9 0 ·

0 0 0

C22 Η 28 03 S 372,529

C23 Η 30 04 S 402,555

C22 Η28 04 S . C22 H28 03 S

n.Bu • · · · ·

118

C22 H28 03 S2 404,595

C22 H26 12 03 S 624,322

C 21 H 24 03 S 356,496

Ph’

OH • ·· ·

4··

4

119 • · · · ♦ ♦ ·

4444 4 44 ·

4 444 44 4 • · · * 4 4 4

444 ··

C 23 Η 30 04 S

402,555

C23 Η 30 04 S

402,555

··· * * • · ·

120

C18H20 03 S

316,421

C18H20 03 S

316,421

C22 H 28 02 S 356,529

• · • ·

121 ··· • · • · · ·· 9 • 9 · • 9 9 9 9 · 9

9··

C18 H20 02 S

300,422

C22 H28 03 S 372,529

V dalších sloučeninách vynálezu R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny tvořené vodíkem a uhlíkovým kruhem substituovaným nebo nesubstituovaným arylem, thiofenem, pyridinem, pyrolem, thiazolem, imidazolem, pyrazolem, pyrimidinem, morfolinem, N-akylpiridiniem, N-alkylpiperaziniem, N-alkylmorfolinem nebo furanem, ve kterém substituenty jsou vybrány ze skupiny tvořené halogenem, hydroxylem, trihaloalkylem, alkoxylem, amino, N-alkylamino, Ν,Ν-dialkylamino, kvarterní amoniová sůl a alkylenový můstek Cí až C4 obsahující kvarterní amoniovou sůl jím substituovanou, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, alkylkarbonyloxy a arylkarbonyloxy, (0,0)- dioxyalkylen, -(O(CH2)_w)xX, kde x je 2 až 12, w je 2 nebo 3 a X představuje halogen nebo kvarterní amoniovou sůl, thiofen, pyridin, pyrol, thiazol, imidazol, pyrazol nebo furan. Arylová skupina substituentu R⁵ nebo R⁶ je výhodně

9999 fenyl, fenylen nebo benzen triyl, může být nesubstituovaný, mono-, nebo disubstituovaný. Mezi skupinami, které mohou tvořit substituenty arylového kruhu R⁵nebo R⁶ , jsou fluorid, chlorid, bromid, metoxy, etoxy, isopropoxy, trimetylamonium ( výhodně sjodidovým nebo chloridovým protiontem)metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, formyl, acetyl, propanoyl, (N)-hexyldimetylamonium, hexylentrimetylamonium, tri(oxyetylen)jodid a tetra(oxyetylen)trimetylamonium jodid, každý substituovaný v ppozici, m-pozici nebo v obou pozicích arylového kruhu. Další substituenty, které mohou být přítomny na fenylenu, benzen triylu nebo dalších aromatických kruzích zahrnují 3,4dioxymetylen (5-členný kruh) a 3,4-dioxyetylen (6- členný kruh). Mezi sloučeninami, které jsou nebo mohou být presentovány jako látky se žádoucími inhibičními účinky transportu žlučových kyselin jsou ty, ve kterých R⁵ nebo R⁶ jsou vybrány ze skupiny obsahující fenyl, p-fluorofenyl, m-fluorofenyl, p-hydroxyfenyl, m-hydroxyfenyl, pmetoxyfenyl, m-metoxyfenyl, p-N, N-dimetylaminofenyl, m-N,N- dimetylaminofenyl, Γ p(CH₂)₃-N'-fenyl, 1' m-(CH₂)₃-N‘-fenyl, CH₂)₃-N‘-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-fenyl, 1' p-(CH₂)₃N‘-CH₂CH₂-(OCH₂CH₂)₂ -O-fenyl, Γ m-(N,N-dimetyl-piperazinium)-(N‘)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-O-fenyl,3-metoxy-4-fluorofenyl, thienyl-2-yl, 5-chlorothienyl-2-yl, 3,4-difluorofenyl, , Γ p(N,N-dimetylpiperazinium)-(N‘)-CH₂-(OCH₂CH₂)₂ -O-fenyl,3-fluoro-4-metoxyfenyl, 4pyridinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, N-metyl-4-pyridinium, Γ N-metyl-3-pyridinium, 3,4dioxymetylenfenyl, 3,4-dioxyetylenfenyl a p-metoxykarbonylfenyl. Výhodné sloučeniny zahrnují 3-etyl-3-butyl a 3-butyl-3-butyl sloučeniny obsahující každý z výše uvedených výhodných R⁵ substituentů v kombinaci s R^x substituenty ukázanými v tabulce 1. Je zvláště výhodný, pokud jeden, ale ne dva substituenty ze R⁵ nebo R⁶ je vodík.

Je zvlášť výhodné, pokud R⁴ a R⁶jsou vodíky, R³ a R⁵ nejsou vodíky a pokud R³ a R⁵ jsou orientovány ve stejném směru vzhledem k rovině molekuly například oba v a nebo β konfiguraci. Dále je výhodné pokud R⁷ je butyl a R² je etyl, aby R³ měl stejnou orientaci vzhledem k rovině molekuly jako R³ a R⁵.

V tabulce 1A jsou ukázány druhy R¹/R², R⁵/R⁶ a R^x.

Tabulka 1A

• 9 9 9*9

123 • · · · · · • ··· · · · · • 9 9 9 9 9 * • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9

RÍ R² R³, R⁴ ethyl OHn-propyl Hn-butyl n-pentyl n-hexyl iso-propyl iso-butyl iso-pentyl

CH₂C(=O)C₂H₅

CH₂OC₂H₅

CH₂CH(OH)C₂H₅

CH₂O-(4-pikolin) _Rf_

Php-F-Phm-F-Php-CH₃O-Phm-CHsO-Php-(CH₃)₂N-Ph m-(CH₃)₂N-Ph Γ, p-(CH₃)₃-N⁺-PhΓ, m-(CH3)3-N⁺-Phr, m-(CH3)₃-N⁺-CH2CH2(OCH2CH2)2-O-PhΓ, m-(CH3)3-N⁺-CH2CH₂(OCH₂CH₂)₂-O-PhΓ, P-(N,Ndimethylpiperazin)(N )-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-OPhΓ, m-(N,Ndimethylpiperazin)(N )-CH₂-(OCH₂CH₂)₂-OPhm-F, p-CH₃O-Ph3.4- dioxymethylen-Ph m- CH₃O-, p-F-Ph4- pyridin

N-methyl-4-pyridinium, Γ 3-pyridin

N-methyl-3-pyridium, Γ 2-pyridin p-CH₃O₂C-Phthienyl-2-yl

5- CI-thienyl-2-yl

3.4- difluor m-F, p-CH₃-Ph _ÍEĎa

7-methyl

7-ethyl

7-iso-propyl

7-terc.butyl

7-OH

7-OCH₃

7-O(iso-propyl)

7-SCH₃

7-SOCH₃

7-SO₂CH₃

7-SCH₂CH₃

7-NH₂

7-NHOH

7-NHCH₃

7-N(CH₃)₂

7-n⁺(ch₃)₃, r

7-NHC(=O)CH₃

7-N(CH₂CH₃)₂

7-NMeCH₂CO₂H

7-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, Γ

7-(N)-morfolin

7-(N)-azetidin

7-(N)-N-methylazetidinium, Γ 7-(N)-pyrolidin

7-(N)-N-methylpyrrolidinium, Γ 7-(N)-N-methylmorfolinium, Γ 7-(N)-N -methylpyperazin 7-(N)-N -dimethylpyperazidinium, I 7-NH-CBZ

7-NHC(=O)C₅H₁₁7- NHC(=O)CH₂Br 7-NH-C(NH)NH₂7-(2)-thiofen

8-methyl

8-ethyl

8-isopropyl

8-terc.butyl

8-OH

8-OCH₃

8-O(iso-propyl)

8-SCH₃

8-SOCH₃

8-SO₂CH₃

8-SCH₂CH₃

4444

124 • · • · ··» · • · · • · · • 4 4 · 9 • 4 ·

4 · • 4 ·«·

44 • ·4 4

4 4 4

44

8-NH₂

8-NHOH

8-NHCH3

8-N(CH₃)₂

8-n⁺(ch₃)₃, r

8-NHC(=O)CH₃

8-N(CH₂CH₃)₂

8-NMeCH₂CO₂H

8-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, I

8-(N)-morfolin

8-(N)-azetidin

8-(N)-N-methylazetidinium, Γ 8-(N)-pyrolidin

8-(N)-N-methylpyrrolidinium, I 8-(N)-N₇methylmorfolinium, Γ 8-(N)-N -methylpyperazin

8- (N)-N -dimethylpyperazidinium, I

8-NH-CBZ 8-NHC(=O)C₅Hu 8- NHC(=O)CH₂Br 8-NH-C(NH)NH₂

8- (2)-thiofen

9- methyl 9-ethyl 9-isopropyl 9-terc.butyl 9-OH 9-OCH₃9-O(iso-propyl)

9-SCH₃

9-SOCH₃

9-SO₂CH₃

9-SCH₂CH₃

9-NH₂

9-NHOH

9-NHCH₃

9-N(CH₃)₂

9-n⁺(ch₃)₃, r

9-NHC(=O)CH₃

9-N(CH₂CH₃)₂

9-NMeCH₂CO₂H

9-N⁺(Me)₂CH₂CO₂H, 1'

9-(N)-morfolin

9-(N)-azetidin

9-(N)-N-methylazetidinium, Γ 9-(N)-pyrolidin

9-(N)-N-methylpyrrolidinium, I 9-(N)-N;methylmorfolinium, Γ 9-(N)-N -methylpyperazin

9- (N)-N -dimethylpyperazidinium, Γ

9-NH-CBZ

125

Μ 99

9 9 · 4 • 4 4 4 4

4

4 44

4444 4 4 4 444 • 4 4

4 *♦*

44 • · 4 4

4 4 ·

4 4 4 • 4 4 4 *4

9-NHC(=O)C₅Hh 9- NHC(=O)CH₂Br 9-NH-C(NH)NH₂9-(2)-thiofen 7-OCH₃, 8-OCH3 7-SCH3, 8-OCH3 7-SCH3, 8-SCH3 6-OCH3, 7-OCH3 8-OCH3

Další výhodné sloučeniny podle vynálezu obsahují základní strukturu dvěmi nebo více farmaceuticky aktivními benzothiepinovými strukturami jak je popsáno výše, kovalentně vázané na základní skelet funkčními můstky. Takové aktivní benzothiepinové struktury výhodně obsahují:

nebo

DIV

DIVA kde R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹, x , q a n jsou definovány výše a R⁵⁵ je buď kovalentní vazba nebo arylen.

Základní skelet může obsahovat alkan diyl, alken díyí, alkin diyl, polyalkan diyl, alkoxy diyl, polyalkoxy diyl, karbohydrát, aminokyselinu a peptid, polypeptid, kde alkan diyl, alken diyl, alkin diyl, polyalkan diyl, alkoxy diyl, polyalkoxy diyl, karbohydrát, aminokyselina a peptid, polypeptid mohou mít volitelně jeden nebo více uhlíků • · 4 44 4 • · • · · ·

126

4 nahrazených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁹, S, SO, SO₂, S⁺R⁷R⁹, PR⁷, P⁺R⁷R⁹, fenylenem, heterocyklem, kvarterním heterocyklem, kvarterním heteroarylem nebo arylem, kde alkan diyl, alken diyl, alkin diyl, polyalkan diyl, alkoxy diyl, polyalkoxy diyl, karbohydrát, aminokyselina a peptid, polypeptid mohou být substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, halogen, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³, SO3R¹³, NR¹³O R¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵ , NO₂, CO₂R¹³, CN, OM, SO₂OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)NR¹³R¹⁴, p⁺r¹³r¹⁴r¹⁵a;

C(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A'a N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus mohou být dále substituovány jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující OR⁷, NR⁷R⁹, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷, SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁹, N⁺R⁷R⁹R⁹A', alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, arylalkyl, kvartem! heterocyklus, kvartem! heteroaryl, P(O)R⁷R⁹, P⁺R⁷R⁹A a P(O)(OR⁷)OR⁹a kde uvedený alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus mohou mít volitelně jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazeny O, NR⁷, N⁺R⁷R⁹A’, S, SO, SO_2l S⁺R⁷A', PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁹A' nebo fenylenem.

Příklady základních skeletů zahrnují:

• ·

kde:

R²⁵ je vybraný ze skupiny obsahující C nebo N a R²⁶a R²⁷jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující:

—-S-,

I?¹

128

__ch₂_

s

II

—5i-> —®H -NH-· -NHSO,-. a

A^{32 2} / taHj kde R²⁶, R²⁹, R³⁰ a R³¹ jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující alkyl, alkenylalkylaryl, aryl, arylalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heterocykloalkyl, A je farmaceuticky přijatelný anion a k nabývá hodnot od 1 do 10.

Ve sloučeninách vzorce DIV, R²⁰, R²¹, R²² ve vzorcích DII a DIII A R²³ ve vzorci DIII mohou být vázány na jakoukoliv z jejich 6-, 7-, 8- nebo 9- pozic k R¹⁹. Ve sloučeninách vzorce DIVA je výhodné, pokud R⁵⁵ obsahuje fenylenový zbytek vázaný ve své m- nebo p- poloze k R¹⁹.

V jiné části, základní skelet, R¹⁹, jak je diskutováno zde ve vzorci DII a DIII může být násobně substituován více než čtyřmi navázanými aktivními benzothiepinovými jednotkami, například R²⁰, R²¹, R²² a R²³ jak je diskutováno dříve, přes násobné funkční skupiny uvnitř základního skeletu. Jednotka základního skeletu, R¹⁹, může obsahovat samotnou jednotku základního skeletu, jejich multimer a multimerní směsi různých základních skeletárních jednotek zde diskutovaných, samotné nebo v kombinaci. Počet samostatných skeletárních jednotek se může pohybovat v rozsahu asi od 1 do 100, s výhodou asi od 1 do 90, výhodněji asi od 1 do 50 a nejlépe od 1 do 25. Počet míst navázání podobných nebo různých navázaných aktivních benzothiepinových jednotek uvnitř základní skeletární jednotky může být v rozmezí asi od 1 do 100, s výhodou asi od 1 do 90, výhodněji asi od 1 do 50 a nejlépe od 1 do 25. Tato místa navázání mohou obsahovat vazby na C, S, O, N nebo P uvnitř jakékoliv struktury zahrnuté v definici R¹⁹.

Výhodněji benzothiepinové jednotku obsahují R²⁰, R²¹, R²² a nebo R²³přizpůsobené vzhledem k výhodným strukturám, jak jsou naznačeny výše pro vzorec I.

129 ···· · · · · · · * • · · · ···· · ·· · • · · · · · · ··· ·· · ·«· ·· ·· ··· ·· ··

Uhlík 3 každé benzothiepinové jednotky může být achirální a substituenty R¹, R², R³, R⁴, R⁵ a R^x mohou být vybrány z výhodných skupin a kombinací substituentů vyjmenovaných výše. základní struktury mohou obsahovat například poly(oxyalkylen) nebo oligo(oxyalkylen), zvláště póly- nebo oligo(oxyetylen) nebo póly- nebo oligo(oxypropylen).

Dávkování, formulace a způsoby podávání

Sloučeniny inhibující transport žlučových kyselin vynálezu mohou být podávány při profylaxi nebo léčbě hyperlipidemických chorob nebo chorobných stavů jakýmkoliv způsobem, výhodně orálně, tak se zajistí kontakt těchto sloučenin s místem jejich účinku v těle, například v ileu savců, včetně člověka.

Pro profylaxi nebo léčbu stavů popsaných výše mohou být využity sloučeniny vynálezu jako sloučeniny per se.

Farmaceuticky přijatelné soli jsou zvláště vhodné pro léčenbou aplikaci, díky jejich větší rozpustnosti ve vodě vzhledem ke sloučeninám z nichž vznikly. Takové soli musí jasně obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu vznikající přidáním kyseliny, pokud je to možné, zahrnují soli anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, metafosforečná, dusičná, sulfonová, sírová a organických kyselin jako octová, benzensulfonová, benzoová, citrónová, etansulfonová, fumarová, glukonová, glykolová, isothionová, mléčná, laktobionová, maleinová, jablečná, metansulfonová, jantarová, toluensulfonová, vinná a trifluoroctová. Chloridy jsou zvlášť výhodné pro léčebné účely. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli bazické mohou zahrnovat amoniové soli, soli alkalických kovů jako sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin jako hořečnaté a vápenné soli.

Anionty podle vynálezu uvedené jako A’ musí být samozřejmě také farmaceuticky přijatelné a jsou také vybrány z těch uvedených výše.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být spolu s vhodným nosičem ve formě farmaceutické kompozice. Nosič musí být samozřejmě vhodný ve smyslu kompatibility s dalšími složkami kompozice a nesmí být škodlivý pro příjemce. Nosič může být pevný nebo tekutý nebo oboje a je s výhodou formulován se sloučeninou jako jednotková dávková kompozice například tableta, která obsahuje od 0,05 hmotn. % do 95 % aktivní látky. Další farmaceuticky aktivní substance mohou být také přítomny, včetně sloučenin podle vynálezu. Farmaceutické kompozice podle vynálezu mohou být

130

4 4

4 4 4 4 • 4 4 4

4 4

44 připraveny jakoukoliv známou farmaceutickou technikou zahrnující vpodstatě přimíchání komponent.

Tyto sloučeniny mohou být podávány jakýmkoliv běžným způsobem vhodným pro použití, ve spojení s farmaceutiky a to nejen jako individuální terapeutická sloučenina, ale i jako kombinace terapeutických sloučenin.

Množství sloučeniny, které je potřebné k dosažení požadovaného biologického účinku bude samozřejmě záležet na množství faktorů jako je výběr specifické sloučeniny, užití, pro jaké je zamýšlena, způsob podávání a klinický stav pacienta.

Obecně, denní dávka může být v rozsahu asi od 0,3 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti/den, s výhodou asi od 1 mg do 50 mg/kg tělesné hmotnosti/den, výhodněji asi od 3 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Tato celková denní dávka může být pacientovi podávána v jedné dávce nebo několikrát ve více menších dávkách. Tyto menší dávky mohou být podávány 2 až 6 krát denně. Dávky mohou být ve formě nepřetržitého uvolňování účinné k získání požadovaných výsledků.

Jednotkové dávkové formulace určené k orální aplikaci, jako jsou kapsle nebo tablety, mohou obsahovat například asi od 0,1 do 100 mg benzothiepinové sloučeniny, s výhodou asi od 1 do 75 mg sloučeniny, výhodněji asi od 10 do 50 mg sloučeniny. V případě farmaceuticky přijatelné soli, výše uvedená hmotnost se vztahuje k hmotnosti benzothiepinového iontu odvozeného ze soli.

Orální podávání inhibitorů transportu žlučových kyselin podle vynálezu může zahrnovat formulace, dobře známé v oboru, k zajištění prodloužení nepřetržitého podávání léku do gastrointestinálního traktu. Mezi takové formulace patří, ale nejsou vyčerpávající, uvolňování z dávkové formy závislé na pH založené na změně pH v tenkém střevě, pomalá erose tablety nebo kapsle, retence do žaludku založená na fyzikálních vlastnostech formulace, bioadheze dávkové formy na mukózní vrstvu intenstinálního traktu, enzymatické uvolňování aktivního léku z dávkové formy. Nastávající efekt prodlužuje časový úsek, ve kterém je aktivní složka léku dopravena na místo účinku (ileum), manipulací s dávkovou formou. Střevní potahované formulace a střevní potahované formulace s řízeným uvolňováním spadají do oblasti vynálezu. Vhodné látky k potahování střevních formulací jsou ftaláty acetátcelulózy, ftaláty polyvinylacetátu, ftaláty hydroxypropylmetylcelulózy a anionické polymery metakrylové kyseliny a metyl ester metakrylové kyseliny.

Pokud se lék podává intravenózně, dávka může být například v rozmezí asi od 0,1 mg/kg tělesné hmotnosti do 1 mg/ kg tělesné hmotnosti, s výhodnou v rozmezí asi od • 9

131

0,25 mg/kg tělesné hmotnosti do 0,75 mg/ kg tělesné hmotnosti, výhodněji v rozmezí asi od 0,4 mg/kg tělesné hmotnosti do 0,6 mg/ kg tělesné hmotnosti. Tato dávka může být pohodlně podávána jako infúze rychlostí asi od 10 ng/ kg tělesné hmotnosti do 100 ng/ kg tělesné hmotnosti za minutu. Infůzní roztok vhodný pro tyto účely může obsahovat například asi od 0,1 ng do 10 mg, s výhodou asi od 1 ng do 10 mg na mililitr. Dávková jednotka může obsahovat například asi od 1 mg do 10 g sloučeniny podle vynálezu. Ampule pro injekce mohou obsahovat například asi od 1 mg do 100 mg.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu zahrnují kompozice vhodné k orální, rektální, topické, bukální (například sublinguální) a parenterální (například subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní) aplikaci, nejvhodnější způsob podávání záleží na původu a vážnosti chorobného stavu, který je léčen a na konkrétní sloučenině, která je použita. Ve většině případů je výhodné orální podávání.

Farmaceutické kompozice vhodné pro orální podávání mohou být jako diskrétní jednotky jako kapsle, oplatky, pastilky nebo tablety, každá obsahuje určené množství minimálně jedné sloučeniny podle vynálezu; jako je prášek nebo granule; jako roztoky nebo suspenze ve vodném nebo nehodném rozpouštědle; nebo jako emulze oleje ve vodě nebo vody voleji. Jak je naznačeno, tyto kompozice mohou být vyrobeny jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, obsahující krok přidání aktivní látky nebo látek a nosiče ( ten může být tvořen jednou nebo více přídavnými látkami). Obecně, kompozice jsou připraveny jednotným a esenciálním přídavkem aktivní sloučeniny k tekutému nebo jemně rozmělněnému pevnému nosiči nebo k oběma a poté, pokud je to nutné, vytvarováním produktu. Například tablety mohou být připraveny stlačením nebo lisováním prášku nebo granulí sloučeniny, volitelně s jednou nebo více přídavnými látkami. Stlačované tablety mohou být připraveny stlačováním, pomocí vhodného přístroje, sloučeniny ve volně dávkovatelné formě jako je prášek nebo granule volitelně smíchané s pojivém, mazadlem inertním rozpouštědlem a nebo povrchově aktivními či dispergujícími látkami. Lisované tablety mohou být připraveny lisováním, pomocí vhodného přístroje, práškové sloučeniny zvlhčené inertním tekutým rozpouštědlem.

Farmaceutické kompozice vhodné pro bukální (sublinguální) podávání zahrnují bonbóny obsahující sloučeninu vynálezu v chuťovém základu, obvykle sacharóze a arabské gumě nebo tragantu a pastilky obsahující sloučeninu v inertní matrici jako je želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Farmaceutické kompozice vhodné pro parenterální podávání vhodně zahrnují sterilní vodné přípravky sloučeniny vynálezu. Tyto přídavky jsou výhodně podávány • · • · · ·

132 intravenózně, ačkoliv podání může být provedeno také jako subkutánní, intramuskulární nebo transdermální injekce. Takové přípravky mohou být pohodlně připraveny smísením sloučeniny s vodou a přípravou roztoku sterilního a isotonického s krví.

Injektovatelné kompozice vynálezu obecně obsahují od 0,1 do 5 hmot. % hmot.

sloučenin zde popsaných.

Farmaceutické kompozice vhodné pro rektální podávání jsou výhodně připravovány jako čípky s jednotkou dávky. Ty mohou být připraveny smísením sloučeniny vynálezu s jedním nebo více vhodnými pevnými nosiči, například kokosové máslo, a tvarováním vznikající směsi.

Farmaceutické kompozice vhodné pro topickou aplikaci na kůži jsou výhodně ve formě mastí, krémů, mlék, past, gelů sprejů,aerosolů nebo olejů. Použité nosiče mohou obsahovat vaselinu, lanolin, polyetylén glykoly, alkoholy a kombinace dvou nebo více těchto látek. Aktivní sloučenina je obecně přítomna v koncentraci od 0,1 do 15 hmotn. %, například od 0,5 do 2 hmotn.%.

Možná je také transdermální aplikace. Farmaceutické kompozice vhodné pro transdermální aplikaci mohou být přítomny ve formě jednotlivých náplastí přizpůsobených k zajištění těsného kontaktu s epidermem příjemce v prodlouženém časovém úseku. Tyto náplasti vhodně obsahují sloučeninu vynálezu volitelně pufrovanou v jejím vodném roztoku rozpuštěnou nebo dispergovanou v lepidle nebo dispergovanou v polymeru. Vhodná koncentrace aktivní sloučeniny je v rozmezí asi 1% až 35%, s výhodou v rozmezí asi 3% až 15%. Jako zvláštní možnost zůstává elektrotransport sloučeniny nebo iontoforéza, například popsáno v Pharmaceutical Research ,.3(6),319(1996).

Ve všech případech množství aktivní složky, která může být kombinována s nosiči za vzniku jednotkové dávkové formy k podávání, bude různé v závislosti na léčeném hostiteli a zvláště způsobu aplikace.

Pevné dávkové formy pro orální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, dražé, prášek a granule zmíněné výše obsahují jednu nebo více sloučenin vynálezu smíchanou s minimálně jedním inertním rozpouštědlem jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto dávkové formy mohu také obsahovat, jak je v praxi normální, přídavné substance jiné než inertní rozpouštědla, například lubrikační činidla jako je stearát hořečnatý. V případě kapslí tablet a dražé, dávková forma může také obsahovat pufrační činidla. Tablety a dražé mohou být navíc připraveny s enterickým potahem.

133 • 00 99 0909 00 00

90 999 0909

0 0 0000 0 00 9

00990 9 900 00 0

9 00 9 0000

900 90 90 999 99 90

Tekuté dávkové formy určené pro orální aplikaci mohou zahrnovat farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní rozpouštědla běžně používaná v oboru, jako je voda. Tyto kompozice mohou obsahovat také adjuvanty, jako zvlhčující činidla, emulgátory a suspenzní činidla, také sladidla, chuťová a parfémující činidla.

Injektovatelné přípravky, například sterilní injektovatelné vodné nebo olejovité suspenze, mohou mít formulaci podle znalostí v oboru s využitím vhodných dispergujících nebo přídavných činidel a suspenzních činidel. Sterilní injektovatelné preparáty mohou být sterilní injektovatelné roztoky nebo suspenze v netoxických a parenterálně přijatelných rozpouštědlech nebo ředidlech, například roztok v 1,3butandiolu. Mezi přijatelná rozpouštědel a vehikuly patří voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Navíc, sterilní, stálé oleje jsou běžně využívány jako rozpouštědla nebo suspenzní médium, pro tyto účely může být využit jakýkoliv stálý nedráždivý olej, včetně mono - nebo diglyceridů. Využití při přípravě injekcí nalézají také mastné kyseliny jako kyselina olejová.

Farmaceuticky přijatelné nosiče zahrnují všechny zmíněné látky a jim podobné.

V kombinované terapii, podávání inhibitorů transportu žlučových kyselin a HMG Co-A reduktázových inhibitorů mohou být postupně v jednotlivých formulacích nebo mohou být provedeny simultánním podáváním jednotlivých nebo oddělených formulací. Podávání může být prováděno orálně, intravenózně, intramuskulárně, nebo subkutánně injekcí. Formulace může být ve formě bolusu nebo ve formě vodného nebo nevodného isotonického sterilního injekčního roztoku nebo suspenze. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilního prášku nebo granulí obsahujících jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo ředidel nebo pojidlo jako je želatina nebo hydroxypropylmetyl celulóza, společně s jedním nebo více lubrikačními, konzervačními, povrchově aktivními nebo dispergujícími činidly.

Farmaceutická kompozice pro orální aplikaci může být ve formě například tablet, kapslí, suspenzí nebo tekutin. Kapsle, tablety atd. mohou být připraveny konvenčními metodami dobře známými v oboru. Farmaceutické kompozice jsou výhodně vyráběny ve formě dávkových jednotek obsahujících specifické množství aktivní složky nebo složek. Příklady dávkových jednotek jsou tablety nebo kapsle, ty mohou s výhodou obsahovat jeden nebo více inhibitorů transportu žlučových kyselin v množství uvedeném výše. V případě HMG Co-A reduktázových inhibitorů, dávka se může • ·· ··♦· ·· ·· • 4 4 4 444 4444

4 4 4 · ··· · · · ♦

44444 4 444 ·4 4

134 ♦ 444 44444

44444 44444 44 44 pohybovat v rozmezí asi od 0,01 mg do 500 mg nebo i jinak, záleží na specifickém inhibitoru, jak je v oboru známo.

Aktivní složky mohou být také podávány injekcí, jako kompozice, kde jako vhodný nosič je použit například chlorid sodný, dextróza nebo voda. Vhodná denní dávka všech aktivních inhibitorů je taková, aby způsobila stejnou hladinu v krevním séru jako při orální aplikaci, jak je popsáno dříve.

Aktivní inhibitory mohou být také podávány jakoukoliv duální kombinací aplikačních cest jako orálně/orálně, orálně/parenterálně nebo parenterálně/ parenterálně.

Farmaceutické kompozice pro použití v léčebných metodách vynálezu mohou být podávány orálně nebo intravenózně. Výhodné je při kombinované terapii orální podávání. Dávkování pro orální podávání může být v režimu jedné denní dávky nebo jedné dávky za několik dnů nebo násobných rozdělených dávek během jednoho dne. Inhibitory, které jsou podstatou kombinované terapie mohou být podávány simultánně, nejen v kombinované dávkové formě, ale i ve formě jednotlivých dávkových formách zamýšlených hlavně pro simultánní orální podávání. Inhibitory, které jsou podstatou kombinované terapie mohou být podávány také následovně, s každým inhibitorem podávaným v režimu nazvaném užívání ve dvou krocích. Režim podávání se může nazývat s následovným podáváním, kdy jsou inhibitory užívány odděleně jako samostatné aktivní látky, časový úsek mezi násobnými užívacími kroky může být v rozmezí několika minut do několika hodin., v závislosti na vlastnostech inhibitoru jako je potenciál, rozpustnost, biodostupnost, plasmatický poločas odbourání a kinetický profil inhibitoru, stejně jako věk a kondice pacienta. Inhibitory kombinované terapie jestli jsou podávány simultánně, hlavně simultánně nebo následovně, mohou zahrnovat režimy podávání jednoho inhibitoru orální cestou a druhého inhibitoru intravenózně. Pokud jsou inhibitory kombinované terapie podávány orálně nebo intravenózně, odděleně nebo společně, každý takový inhibitor bude obsažen ve vhodné farmaceutické formulaci farmaceuticky přijatelných excipientů, rozpouštědel nebo jiných formulačních komponent. Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných formulací obsahujících inhibitory pro orální podávání jsou uvedeny výše.

Léčebné režimy

Dávkovači režimy látek a nebo kompozic podle vynálezu pro prevencí, ulehčení nebo zlepšení chorobných stavů s hyperlipidémií jako část choroby, například • · · ·

135 ·* ·· ···· • · · · · · · ··· · · · · • « · · ·· ·· ·«· ateroskleróza, nebo pro ochranu nebo léčbu vysoké hladiny plasmového nebo krevního cholesterolu, jsou vybrány s ohlédnutím na řadu faktorů. Ty zahrnují typ, věk, hmotnost, pohlaví, dietu a lékařský stav pacienta, stupeň choroby, cestu podávání, farmakologická hlediska jako je aktivita, účinnost, farmakokinetika a toxikologický profil zvláště použité sloučeniny, jestli je využit systém doručení léku a jestli je sloučenina podávána jako část kombinace léků. Takže nasazený dávkovači režim se může velice variovat a proto se lišit od výhodných dávkovačích režimů uvedených výše.

Počáteční léčba pacienta s hyperlipidémií může začít režimem uvedeným výše. Léčba by měla obecně trvat jak je nutné po dobu několika týdnů až měsíců nebo roků pokud je hyperlipidemický stav kontrolován nebo eliminován. Pacienti léčení sloučeninami nebo kompozicemi zde popsanými mohou být rutinně monitorováni například určováním hladin sérového LDL a celkového cholesterolu jakoukoliv metodou známou v oboru, na určení účinnosti kombinované terapie. Kontinuální analýza takových dat dovoluje modifikaci léčebného režimu v průběhu terapie tak, aby bylo podáváno účinné množství každého typu inhibitoru v jakékoliv době a aby byla dobře určena délka trvání léčby. V tomto případě, léčebný režim či dávkovači rozvrh může být rozumně modifikován v průběhu terapie tak, aby bylo podáváno minimální množství inhibitorů transportu žlučových kyselin a HMG Co-A reduktázových inhibitorů, které společně vykazující uspokojující účinnost, a aby toto podávání trvalo pouze dobu nezbytně nutnou k úspěšné léčbě hyperlipidemických stavů.

Potenciální výhoda kombinované terapie zde popsané může být redukce množství inhibitorů transportu žlučových kyselin, HMG Co-A reduktázových inhibitorů nebo obou, účinného v léčbě hyperlipidemických stavů jako je ateroskleróza a hypercholesterolémie.

Následující příklady nejsou omezující a í slouží k ilustraci různých aspektů vynálezu.

136 • 4»

4 4

4 4 • 444 4 ·

• 4 4 44 « « 4444

4 4 • «44»

4 4

4 e «44 • 4 44 • 4 4 4

4 4 * » 4 4 4 4

4 4 4

4 44

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1:

2-etyl-2-(mesyloxymetyl)hexanal (1)

K vychlazenému roztoku (10°C) 12,6 g (0,11 mol) metansulfonyl chloridu a 10,3 g (0,13 mol) trietylaminu se po kapkách přidá 15,8 g 2-etyl-(hydroxymetyl)hexanalu, připraveného podle postupu popsaného v Chem. Ber. 98, 728-734 (1965), přitom se udržuje teplota reakce pod hranicí 30°C. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, neutralizuje se zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dichlormetanem. Dichlormetanový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu, což dá vzniknout 24,4 g hnědého oleje.

Příprava 2:

2-((2-benzoylfenylthio)metyl)-2-etylhexanal (2)

Směs 31 g (0,144 mol) 2-merkaptobenzofenonu, připraveného podle postupu popsaného vWO 93/16055, 24,4 g (0,1 mol) 2-etyl-2-(mesyloxymetyl)-hexanalu (1), 14,8 g (0,146 mol) trietylaminu a 80 ml 2-metoxyetyl etheru se refluxuje po dobu 24 hodin. Reakční směs se vlije do 3M HCl a extrahuje 300ml dichlormetanu. Dichlormetanová vrstva se extrahuje 300 ml 10% NaOH, vysuší ad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu čímž se odstraní 2-metoxyetylether. Zbytek se přečistí na HPLC (10% EtOAc-hexan), to dá vzniknout 20,5 g (58%) látky 2 ve formě oleje.

Příklad 1:

3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiepin (3), cis-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3dihydrobenzothiepin-(5H)4-on (4a) a trans-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3dihydrobenzothiepin-(5H)4-on (4b)

Směs 2,6 g (0,04 mol) zinkového prášku, 7,2 g (0,047 mol) T1CI3 a 80 ml bezvodého etylenglykoldimetyl etheru (DME) se refluxuje po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 5°C. K reakční směsi se přidá po kapkách roztok 3,54 g (0,01 mol) látky 2 v 30 ml DME za dobu 40 minut. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 16 hodin a potom se refluxuje po dobu 2 hodin, před vlitím do solanky se ochladí. Organické látky se extrahují do dichlormetanu. Dichlormetanový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se přečistí na HPLC (hexan), tak vznikne 1,7 g (43%) látky 3 ve formě oleje jako první frakce. Druhá frakce

4 4 • ·· 4 4 4 4 4 4 • 44 · 4 ·

137 • ··· ·· 4 444 44 · • 4 44 4 4444

4444 44449 49 99 se nezachytává a třetí frakce se dále přečistí na HPLC (hexan), tak vznikne 0,07 g (2%) látky 4a v první frakci a 0,1 g (3%) látky 4b v pozdější frakci.

Příklad 2:

cis-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiepin-(5H)4-on-1,1-dioxid (5a) a trans-3butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiepin-(5H)4-on-1,1-dioxid (5b)

K roztoku 1,2 g (3,5 mmol) 50-60% MCPBA v 20 ml dichlormetanu se přidá 0,59 g (1,75 mmol) směsi látek 4a a 4b v 10 ml dichlormetanu. Reakční směs se míchá po dobu 20 hodin. K reakční směsi se dále přidá 1,2 g (1,75 mmol) 50-60% MAPBA a míchá se dobu dalších 3 hodin, poté se tře 50 ml 10% NaOH. Nerozpustná pevná látka se odfiltruje. Dichlormetanová vrstva filtrátu se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Reziduální sirup se purifikuje pomocí HPLC (5% EtOAc-hexan) za vzniku (30%) látky 5a jako oleje v první frakci a 0,17 g (26%) látky 5b jako oleje v druhé frakci.

Příklad 3:

(3a, 4a, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (6a), (3a, 4b, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid (6b), (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid (6c) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (6d)

A. redukce sloučeniny 5a a 5b borhydridem sodným

K roztoku 0,22 g (0,59 mmol) látky 5b v 10 ml etanolu se přidá 0,24 g (6,4 mmol) borhydridu sodného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a zakoncentruje se ve vakuu za účelem odstranění etanolu. Zbytek se tře s vodou a extrahuje dichlormetanem. Dichlormetanový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu, tak vznikne 0,2 g sirupu. V samostatném experimentu se nechá reagovat 0,45 g látky 5a a 0,44 g borhydridu sodného v 10 ml etanolu a postupuje se jak je popsáno výše a získáme tak 0,5 sirupu, který je identický se sirupem získaným výše. Tyto dva materiály se smíchají a purifikují pomocí HPLC s eluentem 10% EtOAc-hexan. První frakce dá 0,18 g (27%) látky 6a ve formě sirupu. Druhá frakce dá 0,2 g (30%) látky 6b také ve formě sirupu. Sloupec se poté promývá 20% EtOAchexanem a dostaneme 0,077 G (11%) látky 6c ve třetí frakci jako pevnou látku. Rekrystalizací z hexanu získáme pevnou látku, bod tání 179-181°C. Konečně sloupec * · · · · · · ····

9 9 9 · · · · « ·· · • ··· 99 9 9 9 · 9 9 9

ΙΟ · ··· 9 9 9 9 9

ÍJO 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 promyjeme 30% EtOAc-hexanem a dostaneme 0,08 g (12%) látky 6d ve čtvrté frakci jako pevnou látku.. Rekrystalizací z hexanu získáme pevnou látku, bod tání 160-16ΓΟ.

B. Konverze látky 6a na 6c a 6d pomocí NaOH a PTC

K roztoku 0,29 g (0,78 mmol) látky 6a v 10 ml dichlormetanu se přidá 9 g 40%

NaOH. Reakční směs se míchá po dobu 0,5 hodin při pokojové teplotě a přidá se kapka Aliquat-336 (metyltrioktanoylamonium chlorid) katalyzátoru fázového přenosu (PTC). Směs se míchá půl hodiny při pokojové teplotě, potom se přidá 25 ml ledových krystalů a extrahuje se dichlormetanem (3x10 ml), vysuší se nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu, tak získáme 0,17 g bezbarvého filmu. Komponenty této směsi jsou separovány s použitím HPLC (eluent EtOAc-hexan), za vzniku 12,8 mg (4%) 2-(2benzylfenylsulfonylmetyl)-2-etylhexenalu v první frakci, 30,9 mg (11%) látky 6c v druhé frakci a 90 mg (31%) látky 6d ve třetí frakci.

Oxidace látky 6a na látku 5b

K roztoku 0,2 g (0,52 mmol) látky 6a v 5 ml dichlormetanu se přidá 0,23 g (1,0 mmol) chlorchromanu pyridinia. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodiny, potom se přidá 0,23 g chlorchromanu pyridinia a míchá se přes noc. Tmavá reakční směs se vlije keramické filtrovací frity obsahující silikagel a eluuje se dichlormetanem. Filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku 167 mg (87%) látky 5b jako bezbarvého oleje.

Příklad 4:

3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (7)

K roztoku 5,13 g (15,9 mmol) látky 3 v 50 ml dichlormetanu se přidá 10 g (31,9 mmol) 50-60% MCPBA (m-chloroperoxybenzoová kyselina), množství způsobující slabý reflux a tvorbu bílé pevné látky. Reakční směs se nechá míchat přes noc v dusíkové atmosféře a potom se tře s 25 ml vody a následovně s 50 ml 10% roztoku NaOH. Extrakt dichlormetanu se vysuší nad síranem hořečnatým a evaporuje do sucha za vzniku 4,9 g (87%) matného viskózního oleje.

Příklad 5:

(1aa, 2b, 8ba) 2-butyl-2-etyl-8b-fenyl-1a,2,3,8b-tetrahydro-benzothiepin(4,5-b)oxiren4,4-dioxid (8a) a (1aa, 2a, 8ba) 2-butyl-2-etyl-8b-fenyl-1a,2,3,8b-tetrahydrobenzothiepin (4,5-b)oxiren-4,4-dioxid (8b)

9 9

139

K 1,3 g (4,03 mol) látky 3 v 25 ml chloroformu se přidá opatrně 5g (14,1 mmol) 5060% MCPBA způsobující mírnou exotermní reakci. Reakční směs se míchá přes noc v dusíkové atmosféře a potom se nechá refluxovat po dobu 3hodin. Nerozpustná bílá suspenze se zfiltruje. Filtrát se extrahuje 10% uhličitanem draselným (3x50 ml), jednou solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu, tak vznikne 1,37 g lehce nažloutlého oleje. Purifikací HPLC získáme 0,65 g krystalické látky. Tato látka je směs dvou izomerů. Třením tohoto krystalického produktu v hexanu získáme 141,7 mg (10%) krystalického produktu. Tento izomer je charakterizován pomocí NMR a hmotnostní spektrometrie jako (1aa, 2b, 8ba) izomer 8a. Hexanový filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku 206 mg bílého filmu, což je směs 30% 8a a 70% 8b podle ¹H NMR.

Příklad 6:

cis-3-butyl-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (9a), trans-3-butyl-3etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (9b) a 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5cyklohexylidin-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (10)

Směs 0,15 g (0,4 mmol) 3:7 směsi látek 8a a 8b se rozpustí v 15 ml MeOH v 85,2 g (3 oz). Fisher-Porterova nádoba, potom se přidá 0,1 g 10 % Pd/C katalyzátoru. Tato směs se hydrogenuje při tlaku vodíku 482,3 kPa po dobu 5 hodin a zfiltruje se. Filtrát se evaporuje do sucha ve vakuu za vzniku 0,117 g bezbarvého oleje. Tento materiál se purifikuje pomocí HPLC s eluentem EtOAc-hexan. První frakce obsahovala 4,2 mg (3%) látky 9b. Druhá frakce, 5,0 mg (4%) byla směs 50/550 % látek 9a a 9b. Třetí frakce obsahovala 8,8 mg (6%) látky 6a. Čtvrtá frakce obsahovala 25,5 mg (18%) látky 6b. Pátá frakce obsahovala 9,6 mg (7%) směsi látek 6b a produktu považovaného za 3butyl-3-etyl-4,5-dihydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tettrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid na základě hmotnostní spektrometrie. Šestá frakce obsahovala 7,5 mg směsi látek 6d a jednoho z izomerů 10 nebo 10a.

Příklad 7:

V dalším experimentu se 3,7 g produktu epoxidace látky 3 s nadbytkem MCPBA v refluxu chloroformu, hydrogenuje v atmosféře vzduchu ve 100 ml metanolu v přítomnosti 1 g 10% Pd/C katalyzátoru při tlaku vodíku 482,3 kPa. Produkt byl purifikován HPLC za vzniku 0,9 g (25%) látky 9b, 0,45 g (13%) látky 9a, 0,27 g (7%) • · • · · · látky 6a, 0,51 g (14%) látky 6b, 0,02 g (1%) látky 6c, 0,06 g (2%) jednoho z izomerů 10 a 10a a 0,03 g (1%) jiného z izomerů 10 a 10b.

Příklad 8:

2-((2-Benzoylfenylthio)metyl)butyraldehyd (11)

K roztoku chlazenému v ledové lázni 9,76 g (0,116 mol) 2-etylakroleinu ve 40 ml suchého THF se přidá 24,6 g (0,116 mol) 2-merkaptobenzofenonu ve 40 ml THF a následně 13 g (0,128 mol) trietylaminu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 dny, rozpustí se v etheru a následně zředěnou HCI, solankou a 1M uhličitanem draselným. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje HPLC (10%EtOAc-hexan) za vzniku 2 g (64%) látky 11 v druhé frakci. Pokusem o další přečištění tohoto materiálu kugelrohror destilací při 66,7 Pa (0,5 torr) (160-190°C) vznikla frakce (12,2 g), která obsahovala výchozí materiál, což znamená zpětnou reakci v průběhu destilace. Tento materiál se rozpustil v etheru (100 ml) a byl promyt 50 ml 1M uhličitanu draselného třikrát za vzniku 6,0 g sirupu, který byl přečištěn HPLC (10% EtOAc-hexan) za vzniku 5,6 g čisté látky 11.

Příklad 9:

3-etyl-5-fenyl-2,3-dihydrobenzothiepin (12)

Ke směsi 2,61 g (0,04 mol) zinkového prášku a 60 ml DME se přidá 7,5 g (0,048 mol) TiCb- Reakční směs se refluxuje po dobu 2 hodiny. Přidá se roztok 2,98 g (0,01 mol) látky 11 se po kapkách po dobu 1 hodiny. Reakční směs se refluxuje po dobu 18 hodin, ochladí a vlije do vody. Organické látky jsou extrahovány etherem. Etherová vrstva se promyje solankou a filtruje přes celit. Filtrát se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje. Zbytkový olej (2,5 g) se přečistí HPLC za vzniku 2,06 g (77%) látky 12 ve formě oleje v druhé frakci.

Příklad 10:

(1aa, 2a, 8ba) 2-etyl-8b-fenyl-1a,2,3,8b-tetrahydrobenzothiepin(4,5-b)oxiren-4,4-dioxid (13)

K roztoku 1,5 g (5,64 mmol) látky 12 v 25 ml chloroformu se přidá 6,8 g (19,4 mmol) 50-60% MCPB což je exotermní proces při kterém vzniká bílá pevná látka. Směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, je rozpuštěna ve 100 ml dichlormetanu a promyta v pořadí 10% uhličitan draselný (4 x 50 ml), voda (dvakrát 25 ml) a solanka.

• · · · · · • · • · · ·

141

Organická vrstva se pak vysuší nad síranem hořečnatým a evaporuje do sucha za vzniku 1,47 g bílé pevné látky. ¹H NMR ukazuje, že je přítomen pouze jeden izomer. tato pevná látka se rozsuspenduje v 200 ml teplého etanolu a zfiltruje za vzniku 0,82 g (46%) látky 13 ve formě bílé pevné látky, bot tání 185-186,5 °C.

Příklad 11:

(3a, 4b, 5a) 3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (14a), (3a, 4b, 5b) 3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (14b) a cis-3-etyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (15)

Směs 0,5 g (1,6 mol) látky 13, 50 ml kyseliny octové a 0,5 g 10% Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje při tlaku 482,3 kPa po dobu 4 hodiny. Hrubá reakční suspenze se přefiltruje a filtrát se míchá se 150 ml nasyceného roztoku NaHCO₃, přidá se 89 g práškového NaHCO₃ za účelem neutralizace zbytek kyseliny octové. Směs extrahuje dichlormetanem (4x25 ml), poté se organická vrstva vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 0,44 g (87%) objemné bílé sraženiny, která se přečistí HPLC (EtOAc-hexan) za vzniku 26,8 mg (6%) látky 15 v první frakci, 272 mg (54%) látky 14a ve formě pevné látky s teplotou tání 142-143,5°C v druhé frakci a 35 mg (7%) nečisté látky 14b ve třetí frakci.

Příklad 12:

2-etyl-2-((hydroxymetylfenyl)thiometyl)hexenal (16)

Směs 5,0 g (0,036 mol) 2-merkaptobenzylalkoholu, 6,4 g (0,032 mol) látky 1, 3,6 g (0,036 mol) trietylaminu a 25 ml 2-metoxyetyletheru se refluxuje po dobu 7 hodin. Přidá se 1,1 g merkaptobenzylalkoholu a 0,72 g trietylaminu a směs refluxuje dalších 16 hodin. Reakční směs se ochladí a vlije do 6M HCI a extrahuje dichlormetanem. Dichlormetanový extrakt se dvakrát promyje 10% NaOH, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 9,6 g látky. Purifikací HPLC (20% EtOAc-hexan) vznikne 3,7 g (41%) látky 16 ve formě oleje.

Příklad 13:

2-etyl-2-((2-formylfenyl)thiometyl)hexenal (17)

Směs 3,7 g látky 16, 5,6 g (0,026 mol) chlorochromanu pyridinia, 2 g Celitu a 30 ml dichlormetanu se míchá po dobu 18 hodin a filtruje přes sloupec silikagelu. Silikagel

142 • 4 4 4 4 4 4 4 4 · · 4 4

4 · 4 4 4 4 ·«·»

4 « 4 4444 4 44 · • 44444 4 444 44 4 • 4 44 4 4 * 4 4

444 44 44 4*4 4 * «4 se eluuje dichlormetanem. Eluované frakce dichlormetanu se přečistí HPLC (20% EtOAc-hexan) za vzniku 2,4 g (66%) látky ve formě oleje.

Příklad 14:

3-butyl-3-etyl-2,3-dihydrobenzothiepin (18)

Směs 2,6 g (0,04 mol) zinkového prášku, 7,2 g (0,047 mol) TiCI₃ a 50 ml DME se refluxuje po dobu 2 hodin a ochladí se na pokojovou teplotu. K této směsi se přidá 2,4 g (8,6 mmol) látky 17 ve 20 ml DME během 10 minut. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin a refluxuje 1 hodinu, poté se nechá stát při pokojové teplotě přes víkend. Reakční směs se vlije do zředěné HCI a míchá se s dichlormetanem. Směs dichlormetan-voda se filtruje přes celit. Vrstva dichlormetanu se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 3,0 g zbytku. HPLC purifikací obdržíme 0,41 g (20%) látky 18 ve formě oleje v první frakci.

Příklad 15:

(1aa, 2a, 8ba) 2-butyl-2-etyl-1a,2,3,8b-tetrahydrobenzothiepin(4,5-b)oxiren-4,4-dioxid (19a) a (1aa, 2b, 8ba) 2-butyl-2-etyl-8b-fenyl-1a,2,3,8b-tetrahydrobenzothiepin(4,5b)oxiren-4,4-dioxid (19b)

K roztoku 0,4 g (1,6 mmol) látky 18 ve 30 ml dichlormetanu se přidá 2,2 g (3,2 mmol) 50-60% MCPBA. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodiny a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 30 ml chloroformu a refluxuje po dobu 18 hodin v dusíkové atmosféře. Reakční směs se míchá se 100 ml 10% NaOH a 5 g siřičitanu sodného. Vrstva dichlormetanu se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se přečistí na HPLC (10% EtOAc-hexan) za vzniku 0,12 g sirupu v první frakci. Rekrystalizací z hexanu získáme 0,08 g (17%) látky 19a s teplotou tání 89,5-105,5°C. Mateční roztok z první frakce se smíchá s druhou frakcí a dále se purifikuje HPLC za vzniku další látky 19a v první frakci a 60 mg látky 19b v druhé frakci. Krystalizaci z hexanu získáme 56 mg bílé pevné látky.

Příklad 16:

3-butyl-3-etyl-4,5-dihydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (20)

Tento produkt je izolován současně s látkou 6b po hydrogenací směsi 8a a 8b.

0

143

0000 00 00 0 000 0 0 0 * • 90000 0 00 0

000 00 0 00» 00 0

00 0 0000

00 000 00 0·

Příklad 17:

3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenylthio-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (21)

Směs 25 mg (0,085 mmol) látky 19b, 0,27 g (2,7 mmol) thiofenolu, 0,37 g (2,7 mmol) uhličitanu draselného a 4 ml DMF se míchá při pokojové teplotě v dusíkové atmosféře po dobu 19 hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje dichlormetanem. Vrstva dichlormetanu se promývá v pořadí 10% NaOH a solanka, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 0,19 g polotuhé látky, která obsahuje částečné množství difenyldisulfidu. tento materiál se přečisťuje HPLC (5% EtAOc-hexan), odstraní se tak difenyldisulfid , který je obsažen v první frakci. Sloupec se pak eluuje 20% EtOAc-hexanem za vzniku 17 mg látky v první frakci, 4 mg látky v druhé frakci a 11 mg látky ve třetí frakci, což jsou tři různé izomery látky 21, 21a, 21b a 21c, identifikované ¹h NMR a hmotnostní spektrometrií.

Příklad 18:

Alternativní syntéza látky 6c a 6d

A. Příprava od 2-((2-benzoylfenylthio)metyl-2-etylhexanal (2) krok 1. 2-((2-benzoylfenylsulfonyl)metyl-2-etylhexanal (44)

K roztoku 9,0 g (0,025 mol) látky 2 ve 100 ml dichlormetanu se po částech přidá

14,6 g (0,025 mol) 50-60% MCPBA. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 64 hodin, poté se míchá s 200 ml 1M uhličitanu draselného a filtruje se přes celit. Vrstva dichlormetanu se dvakrát promyje 300 ml 1M uhličitanu draselného , jednou 10% NaOH a jednou solankou.. Nerozpustný zbytek, který vznikl v průběhu promývání se odstraní filtrací přes celit. Roztok dichlormetanu se vysuší a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 9,2 g (95%) polotuhé látky. Část (2,6 g) této pevné látky byla purifikována HPLC (10% etylacetát-hexan) za vzniku 1,9 g krystalů s teplotou tání 135-136°C.

krok 2. 2-((2-benzylfenylsulfonyl)metyl-2-etylhexanal (45)

Roztok 50 g (0,13 mol) nepřečištěné látky 44 v 250 ml dichlormetanu se rozdělí do dvou částí a umístí do dvou Fisher-Porterových nádob. Do každé nádobky se přidá 125 ml metanolu a 5 g 10% Pd/C. Nádobky jsou natlakovány vodíkem na 482,3 kPa a reakční směs se míchá 7 hodin před dalším přídavkem 5g 10 % Pd/C. Reakční směs je dále hydrogenována při tlaku 482,3 kPa po dobu 7 hod. Tento postup se opakuje ještě jednou, ale pouze s přídavkem 1 g Pd/C do reakční směsi. Spojené reakční směsi jsou filtrovány a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 46,8 g látky 45 ve formě hnědého oleje.

144 • 4 4444 4 4 · « ·· ♦ · · »444 • 4 44444 4 · 4 4

44444 4 444 44 4 • * · · 4444 • · 44 444 44 44

Krok 3. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid (6c) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (6d)

K roztoku 27,3 g (73,4 mmol) látky 45 v 300 ml bezvodého THF vychlazeného na teplotu 2°C ledovou lázní se přidá 9,7 g (73,4 mmol) 95 % t-butoxidu draselného. Reakční směs se míchá po dobu 20 minut, zneutralizuje se 300 ml 10% HCI a extrahuje dichlormetanem. Vrstva dichlormetanu se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 24,7 g žlutého oleje. Přečištěním HPLC (etylacetáthexan) vznikne 9,4 g látky 45 v první frakci, 5,5 g (20%) látky 6c ve druhé frakci a 6,5 g (24%) látky 6d ve třetí frakci.

B. Příprava od 2-hydroxydifenylmetanu

Krok 1.2-merkaptodifenylmetan (46)

Do 500 ml baňky přidáme 16 g (0,33 mol) olejové disperze 60% hydridu sodného. Hydrid sodný dvakrát promyjeme 50 ml hexanu. Do reakční baňky přidáme 100 ml DMF, roztok 55,2 g (0,3 mol) 2-hydroxydifenylmetanu ve 200 ml DMF během jedné hodiny, přitom teplota je udržována pod teplotou 30°C pomocí ledové lázně. Po přidání celého množství reagencie necháme směs míchat při pokojové teplotě po dobu 30 min, poté se vychladí v ledové lázni. K reakční směsi se přidá 49,4 g (0,4 mol) dimetylthiokarbamoylchloridu najednou. Ledovou lázeň odstraníme a reakční směs se míchá při teplotě laboratoře po dobu 18 hodin, poté se vlije do 300 ml vody. Organické látky jsou extrahovány do 500 ml toluenu. Toluenová vrstva se promývá postupně 10 % NaOH a solankou, zakoncentruje ve vakuu za vzniku 78,6 g žlutého oleje, což je 95 % čistý dimetyl-(O-2-benzylfenylthiokarbamát). Tento olej se zahřeje na teplotu 280-300°C kugelrohr nádobě pod místním vakuem po 30 minut. Zbytek se kugelrohrově destiluje při tlaku 0,133 kPa (1 torr) (180-280°C). Destilát (56,3 g) krystalizujeme z metanolu za vzniku 37,3 g (46%) pozměněného produktu dimetyl-(S-2-benzylfenylthiokarbamát) ve formě žluté pevné látky. Směs 57 g (0,21 mol) této žluté pevné látky, 30 g hydroxidu draselného a 150 ml metanolu se míchá přes noc a pak se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Olejová suspenze se extrahuje do etheru. Etherový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek

145

Φ· • · ··· »· ··· · φφ ·· • · · · • φ φ φ • φ φ φ φ · φ φ se krystalizuje z hexanu za vzniku 37,1 g (88%) 2-merkaptodifenylmetanu ve formě žluté pevné látky.

Krok 2. 2-((2-benzylfenylthio)metyl)-2-etylhexanal (47)

Směs 60 g (0,3 mol) žluté pevné látky z kroku 1, 70 g (0,3 mol) látky 1 z preparace 1, 32,4 g (0,32 mol) trietylaminu, 120 ml 2-metoxyetyletheru se refluxuje po dobu 6 hodin a zakoncentruje se ve vakuu. Zbytek se tře s 500 ml vody a 30 ml koncentrované HCI. Organické látky se extrahují do etheru. Etherická vrstva se promyje postupně solankou, 10% NaOH a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje se ve vakuu. Zbytek (98,3 g) se přečistí na HPLC (etylacetát-hexan) za vzniku látky 47 ve formě žlutého sirupu.

Krok 3. 2-((2-benzylfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (45)

K roztoku 72,8 g (0,21 mol) žlutého sirupu z kroku 2 v 1 litru vychlazeného dichlormetanu na 10 °C se přidá 132 g 50-60 % MCPBA během 40 minut. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodiny. Přidá se dalších 13 g 50-60 % MCPBA a znovu se nechá míchat 2 hodiny, poté se zfiltruje přes Celit. Roztok dichlormetanu se promyje dvakrát litrem 1M uhličitanu draselného a jednou litrem solanky. Vrstva dichlormetanu se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje se ve vakuu za vzniku 76 g látky 45 ve formě sirupu.

Krok 4. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid (6c) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (6d)

Reakcí látky 45 s t-butoxidem draselným podle postupu A popsané v kroku 3 získáme po přečištění HPLC čistou látku 6c a 6d.

Příklad 19:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid (25) a (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (26)

Krok 1. Příprava 2-((2-benzoyl-4-metoxyfenylthio)metyl)-2-etylhexanal (22)

2-hydroxy-4-metoxybenzofenon se konvertuje na dimetyl-(O-2-benzoylfenyl thiokarbamát) metodou výše popsanou v Příkladu 18. Produkt může být izolován

9 9 9

146

9»

9 9 9 • 9 9 · • 9 · 9 • 9 9 9

9· 99 rekrystalizací z etanolu. Při využití této zlepšeného izolačního postupu není potřeba využít chromatografie. Teplotní konverze se provádí reakcí thiokarbamátu (5 g) v difenyletheru při 260°C, jak je popsáno výše. Zlepšený izolační postup, který umožňuje vypuštění chromatografického kroku je popsána níže.

Hrubý produkt pyrolýzy se zahřívá na teplotu 65 °C ve 100 ml metanolu a 100 ml THF v přítomnosti 3,5 g KOH po dobu 4 hodin. Po odstranění THF a metanolu rotační vakuovou odparkou se roztok extrahuje 5% NaOH a etherem. Bazická vrstva se okyselí a extrahuje etherem za vzniku 2,9 g hrubého thiofenolového produktu. Tento produkt se dále purifikuje titrací požadovaného merkaptanu na bázi slabým KOH. Po acidifikaci a extrakci etherem získáme čistý 2-merkapto-4-metoxybenzofenon (2,3 g).

2-merkapto-4-metoxybenzofenon může být snadno konvertován na 2-((2-benzoyl4-metoxyfenylthio)metyl)-2-etylhexanal (22) reakcí s 2-etyl-2-(mesyloxymetyl)hexanalem (1), jak je popsáno výše.

Krok 2. 2-((2-benzoyl-5-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (23)

Látka 22 se snadno oxiduje na 2-((2-benzoyl-5-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2etylhexanal (23) jak je popsáno v příkladu 18.

Krok 3. 2-((2-benzyl-5-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (24)

Sulfon 23 se redukuje na 2-((2-benzyl-5-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (24) jak je popsáno v Příkladu 18.

Krok 4. (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (25) a (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-8-metoxy5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (26)

Trojhrdlá nádoba vybavená nálevkou pro přídavek prášku, termostatovaná s dusíkovým probubláváním se naplní 19,8 g (0,05 mol) sulfonu 24 ve 100 ml suchého THF. Reakční směs se ochladí na interní teplotu -1,6°C lázní led/sůl. Pomalu se přidá 5,61 g ( 0,05 mol) t-butoxidu draselného nálevkou pro přidání prášku. Vznikne lehce žlutý roztok, který se udržuje při teplotě -1,6 °C. Po 30 minutách se přidá 400 ml chlazeného etheru a tento roztok se extrahuje chlazenou 10% HCI. Kyselá vrstva se potom extrahuje 300 ml dichlormetanu. Organické vrstvy se spojí a vysuší nad síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří do sucha za vzniku 19,9 g produktu. ¹H NMR a glpc ·· ··*· ukazují 96% konverzi na směs 50/50 látky 25 a 26. Jediná jiná sloučenina byl pozorován výchozí sulfon 24 jako 4%.

Produkt se potom rozpustí v 250 ml 90/10 hexan/etylacetát zahříváním na 50°C. Roztok se ponechá při pokojové teplotě ochladit a tímto způsobem můžeme izolovat čistou látku 26. Krystalizace může být urychlena přidáním matečného krystalu látky 26. Po dvou krystalizacích se mateční roztok, který teď obsahuje 85,4% látky 25 o suché hmotnosti 8,7 g. Tento materiál se rozpustí ve 100 ml 90/10 hexan/etylacetát a 10 ml čistého etylacetátu při 40^óC. Čistá látka 25 může být izolována naočkováním tohoto roztoku matečným krystalem látky 25 a ponecháním přes noc při teplotě 0°C.

Příklad 20:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4,8-dihydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid (27)

V 25 ml baňce s kulatým dnem se za míchání ochladí roztok 1 g látky 26 (2,5 mmol) a 10 ml dichlormetanu na teplotu -78°C. Za míchání se dále přidá 0,7 ml bromidu boritého (7,5 mmol). Reakce se nechá pomalu ohřát na laboratorní teplotu a míchá se po dobu 6 hodin. Reakce se pak rozředí 50 ml dichlormetanu a promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaCl a potom vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým. Produkt (0,88 g) látka 27 se charakterizoval pomocí NMR a hmotnostní spektrometrií.

Příklad 21:

Obecná alkylace fenolu 27

Baňka 25 ml se naplní 0,15 g látky 27 ( 0,38 mmol), 5 ml bezvodého DMF, 54 mg uhličitanu draselného (0,38 mmol) a 140 mg etyl jodidu ( 0,9 mmol). Reakce se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se rozředí 50 ml etyletheru a promyje se vodou (25 ml), potom 5% NaOH (20 ml) a nasyceným roztokem NaCl. Po odstranění rozpouštědla získáme etoxylovaný produkt, látku 28 ve vysokém výtěžku. Produkt je charakterizován NMR a hmotnostní spektrometrií. Stejný produkt je využit k přípravě produktů uvedených v tabulce 1 z odpovídajících jodidů a bromidů. Pro vyšší teplotu varu alkyl jodidů a bromidů byl využit pouze jeden ekvivalent alkyl halogenidů.

148

9 999·

9 9 999 • · ♦ · • · · ·

9 9 9

9 « 9

Tabulka 1
Sloučenina č.	R
27	H
26	Me
28	Et
29	hexyl
30	Ac
31	(CH₂)6-N-ftalimid

Příklad 22:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (37) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (38)

Krok 1. Příprava 2-chloro-5-nitrodifenylmetanu (32)

Postup upravený z článku: Synthesis- Stuttgart9 770-772 (1986) Olah G. et. al

Trojhrdlá nádobka naplněná 45 g (0,172 mol) 2-chloro-5-nitrobenzofenonu v 345 ml dichlormetanu se v dusíkové atmosféře ochladí v ledové lázni. Pomalu se přidá skrze přídavnou nálevku 150 g (0,172 mol) trifluormetansulfonové kyseliny v 345 ml dichlormetanu. Poté se k zmrazenému roztoku po kapkách přidá 30 g trietylsilanu (0,172 mol) v 345 ml dichlormetanu. Oba přídavné kroky (trifluormetansulfonové kyseliny a trietylsilanu) se opakují. Po přidání kompletního množství se reakční směs

149 ···

4 • 4 ····

4 4 4 ♦ · 4 ·

4 4 4

4 4 4 4 ·4 4 pomalu ohřívá na laboratorní teplotu a míchá se 12 hodin v dusíkové atmosféře. Reakční směs se potom vlije do 1600 ml vymrazeného míchaného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pozorujeme vyvíjení plynu. Vlije se do 4 I dělící nálevky a oddělí se vrstvy. Vrstvy dichlormetanu se oddělí a spojí s dvěmi 500 ml extrakty vodné fáze. Roztok dichlormetanu se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje se ve vakuu. Zbytek je rekrystalizován z hexanu za vzniku 39 g produktu. Struktura 32 byla potvrzena hmotnostní spektrometrií a uhlíkovým NMR.

Krok 2. Příprava 2-((2-benzyl-4-nitrofenylthio)metyl)-2-etylhexanal (33)

Dříve získaný 2-chloro-5-nitrodifenylmetan, látka 32 (40 g, 0,156 mol) se dá do dvoulitrové dvouhrdlé nádobky s vodním chladičem. Dále se přidá 150 ml DMSO a 7,18 g (0,156 mol) sulfidu litného a roztok se nechá míchat při 75°C po dobu 12 hodin. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu a potom se přidá 51,7 g mesylátu IV v 90 ml DMSO. Reakční směs se v dusíkové atmosféře zahřívá na teplotu 80°C. Po 12 hodinách se zkontroluje stav reakce pomocí tenkovrstevné chromatografie a pokud to je nutné přidá se další mesylát. V reakci se pokračuje, dokud není úplná. Potom se reakční směs pomalu vlije do 1900 ml 5% roztoku kyseliny octové za míchání, extrahuje se 4 x 700 ml etheru a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odstranění etheru získáme

82,7 g produktu. Tento materiál může být dále purifikován s využitím silikagelové chromatografie pomocí 95% hexanu a 5% etylacetátu. Pokud byl použit čistý mesylát v tomto kroku, není potřeba další purifikace. Struktura 33 byla potvrzena hmotnostní spektrometrií a NMR.

Krok 3. Oxidace nitro produktu 33 na sulfon 2-((2-benzyl-4-nitrofenylsulfonyl)metyl)-2etylhexanal (34)

Postup použitý k oxidaci sulfidu 33 na sulfon 34 byla popsána výše.

Krok 4. Redukce látky 34 na 2-((2-benzyl-4-hydroxyaminofenylsulfonyl)metyl)-2etylhexanal (35) g látky 34 se rozpustí v 230 ml etanolu a umístí se do baňky 500 ml s kulatým dnem v dusíkové atmosféře. Přidá se 1,5 g 10 hmotn.% Pd/C a roztok se probublává vodíkem při pokojové teplotě, dokud není spotřebován substrát 34. Reakce může být snadno monitorována tenkovrstevnou chromatografií na silikagelu s využitím 80/20 «· «·«· • · • ··· ·« ··· · · hexan/EtOAc. Produkt 35 se izoluje po odfiltrování Pd/C a vysrážení z EtOH jako rozpouštědla. Struktura 35 byla potvrzena hmotnostní spektrometrií a NMR.

Krok 5. Příprava 2-((2-benzyl-4-N,O-di-(t-butoxy-karbonyl)hydroxyaminofenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (36)

13,35 g látky 35 (0,0344 mol) ve 40 ml suchého THF se míchá v 250 ml baňce s kulatým dnem. Přidá se 7,52 g ( 0,0344 mol) di-t-butyldikarbonátu v 7 ml THF. Přes noc se zahřívá na teplotu 60°C. Vysráží se z THF a znovu rozpustí v dichlormetanu. Extrahuje se 1% HCI a potom 5 % hydrogenuhličitanem sodným.

Produkt se dále purifikuje sloupcovou chromatografií s využitím 90/10 hexan/etyl acetátu a 70/30 hexan/etyl acetátu. Produkt 36 (4,12 g), který byl získán se podle protonového NMR spektra ukázal být hlavně di-(t-butoxykarbonyl) derivát.

Krok 6. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (37) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7hydroxyamino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (38)

Baňka 250 ml s kulatým dnem se naplní 4 g látky 36 ( 6,8 mmol) a 100 ml bezvodého THF a vychladí se na teplotu -78°C v dusíkové atmosféře. Pomalu se přidá 2,29 g t-butoxidu draselného (20,4 mmol) za míchání a udržování teploty na -78°C. po jedné hodině při -78°C je přidávání báze dokončeno a teplota se zvýší na -10°C pomocí lázně ledu a soli. Po 3 hodinách při -10°C zůstávají v reakci pouze stopy látky 36, jak ukazuje tenkovrstevná chromatografie. Poté se při teplotě -10°C přidá 35 ml deionizované vody a 5 minut se míchá. Odstraní se většina THF, přidá se do dělící nálevky a extrahuje se etherem dokud není všechna organická látka vyextrahována z vodné fáze. Spojené éterové frakce jsou promyty nasyceným roztokem NaCl a potom vysušeny nad síranem sodným. Podle tenkovrstevné chromatografie a NMR, jediným produktem jsou dva BOC chráněné izomery látek 37 a 38. Izomery jsou odděleny silikagelovou chromatografií s využitím 85% hexanu a 15% etylacetátu; BOC-37 (0,71g a BOC-38 (0,78 g).

Dále jsou chránící BOC skupiny odstraněny reakcí 0,87 g BOC-38 (1,78mmol) s

8,7 ml 4 M HCI (34,8 mmol) v dioxanu po dobu 30 minut. Potom se přidá 4,74 g acetátu sodného (34,8 mmol) k reakční směsi a 16,5 ml etheru a míchá se dokud se roztok nevyjasní. Po převedení do dělící nálevky se oddělí etherová a vodná fáze, etherová

151 ·· ·« 99*9 9· >9 • · 999 9999 * · 9 9999 > 9 9 9 •99 99 9 999 99 9 • ·· · 9999 • ·· ·· ·99 99 99 fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po odstranění etheru, vznikne 0,665 g látky 38. Izomer 37 může být získán podobným postupem.

Příklad 23:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (40) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5-fenyl2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (41)

Krok 1. Příprava 2-((2-benzyl-4-(n-hexylamino)fenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (39)

Do Fisher-Porterovy baňky navážíme 0,5 g látky 34 (1,2 mmol) a rozpustíme v

3,8 ml etanolu pod dusíkovou atmosférou. Potom se přidá 0,1 g Pd/C a 3,8 ml hexanalu. Baňka se zacpe a natlakuje vodíkem na 344,5 kPa. Míchá se 48 hodin. Po odfiltrování katalyzátoru a odstranění rozpouštědla na rotační vakuové odparce získáme látku 39, kterou dále purifikujeme kolonovou chromatografií (0,16g) s využitím 90/10 hexan/ etylacetát postupně vzrůstající na 70/30 hexan/ etylacetát. Produkt byl charakterizován NMR a hmotnostní spektrometrií.

Krok 2. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-benzothiepin-1,1-dioxid (40) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-(n-hexylamino)-4hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (41)

Dvouhrdlá baňka 25 ml s kulatým dnem, magnetickým míchadlem se naplní 0,158 g látky 39 (0,335 mmol) a 5 ml bezvodého THF v atmosféře vodíku. Ochladí se na -10°C lázní led/sůl. Pomalu se přidá 0,113 g t-butoxidu draselného (0,335 mmol). Po 15 minutách při -10°C je podle TLC všechen výchozí materiál zreagován a jsou pozorovány pouze dva izomery látky 40 a 41. Potom se přidá 5 ml vymrazené 10%,HCI a míchá se při -10°C po dobu 5 minut. Reakční směs se přelije do dělící nálevky a extrahuje se etherem. Vysuší se nad síranem sodným. Protonové NMR spektrum vysušeného produktu (0,143 g) ukazuje přítomnost pouze dvou izomerů 40 a 41. Tyto dva izomery jsou odděleny sloupcovou silikagelovou chromatografií s využitím 90/10 hexan/ etylacetát postupně vzrůstající na 70/30 hexan/ etylacetát. 40 (53,2 mg), 41 (58,9 mg).

Příklad 24:

Kvarterizace aminových substrátů 40 a 41 •4 4444 • * * 4·4

152

U

4 ·> β

444 4 4 «·

4 4

4 4 ·♦ 4 44

44 • 4 * 4

4 4 4 > 4 4 4 4 • 4 4 4

4· »4

Aminové produkty jako látky 40 a 41 mohou být snadno alkylovány za vzniku kvarterních solí. Například látka 40 v DMF s 5 ekvivalenty metyljodidu v přítomnosti 2,6dimetyl lutidinu dává vzniknout dimetylhexylamino kvartérní soli.

Příklad 25:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-(4-jodofenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid (42)

Do dvouhrdlé 25 ml baňka s kulatým dnem dáme 0,5 g (1,3 mmol) látky 6d, 0,67 g triftalátu rtuťnatého a rozpustíme v 20 ml suchého dichlormetanu za míchání. Přidáme 0,34 g jódu a roztok mícháme při pokojové teplotě po dobu 30 hodin. Reakce se rozředí 50 ml dichlormetanu a promyje se 10 ml 1 M thiosíranu sodného, 10 ml nasyceného roztoku Kl a vysuší se síranem sodným. Viz Tetrahedron, Vol.50, č.17, str. 5139-5146 (1994) Bachki, F. Et al. Hmotnostní spektrum ukazuje směs látky 6d mono jodidu 42 a dijodidového aduktu. Směs se může rozseparovat sloupcovou chromatografií a látka 42 charakterizovat hmotnostní spektrometrií a NMR.

Příklad 26:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-5-(4-karbometoxyfenyl)-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (43)

Látka 42 0,1 g (0,212 mmol), 2,5 ml suchého metanolu, 38 μΙ trietylaminu (0,275 mmol) 0,3 ml toluenu a 37 mg chloridu palladnatého (0,21 mmol) se přidá do skleněného podlouhlého mini reaktoru při tlaku 2,067 MPa oxidu uhelnatého. Reaktor se zahřívá přes noc na teplotu 100°C. Katalyzátor se odfiltruje a získáme produkt ve vysokém výtěžku. Produkt se charakterizuje NMR a hmotnostní spektrometrií.

Je nutno poznamenat, že produkt 43 s esterovou funkční skupinou může být přeměněn na volnou kyselinu hydrolýzou.

Příklad 27:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid (48) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-benzothiepin-1,1-dioxid (49)

Krok 1. 2-merkapto-5-metoxybenzofenon (50)

Reakcí 66,2 g 4-metoxythiofenolu s 360 ml 2,5 N n-butyllithiem, 105 g tetrametyletylendiaminu a 66,7 g benzonitrilu v 600 ml cyklohexanu podle postupu v • · · · · · • ·

WO 93/16055 vznikne 73,2 g hnědého oleje, který je kugelrohrově destilován za účelem odstranění 4-metoxythiofenolu a vznikne 43,86 g hrubé látky 50 jako zbytek v nádobě.

Krok 2. 2-((2-benzoyl-4-metoxyfenylthio)metyl)-2-etylhexanal (51)

Reakcí 10 g (0,04 mol) hrubé látky 50 s 4,8 g (0,02 mol) mesylátu 1 a 3,2 ml (0,23 mol) trietylaminu v 50 ml diglymu. Podle postupu přípravy látky 2, vznikne 10,5 g hrubého produktu, který je přečištěn HPLC (5% etylacetát-hexan), získáme tak 1,7 g (22%) látky 51.

Krok 3. 2-((2-benzoyl-4-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (52)

Roztok 1,2 g (3,1 mmol) látky 51 v 25 ml dichlormetanu reaguje s 2,0 g ( 6,2 mmol) 50-60% MCPBA podle postupu v kroku 2 postupu A v příkladu 18, a vznikne 1,16 g (90%) látky 52 ve formě žlutého oleje.

Krok 4. 2-((2-benzyl-4-metoxyfenylsulfonyl)metyl)-2-etylhexanal (53)

Hydrogenací 1,1 g látky 52 podle postupu kroku 3 procedury A příkladu 18, získáme látku 53 ve formě žlutého oleje (1,1 g).

Krok 5. (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (48) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (49)

Roztok 1,1 g látky 53, 0,36 g t-butoxidu draselného a 25 ml bezvodého THF se refluxuje po dobu 2 hodiny a dále se pokračuje podle kroku 4 v proceduře A příkladu 18, vznikne tak 1,07 g hrubého produktu, který je dále purifikován HPLC za vzniku 40 mg ( 4%) látky 48 ve formě krystalů s teplotou tání 153-154°C a 90 mg (8%) látky 49 jako pevné látky s teplotou tání 136-140°C.

Příklad 28:

5-fenyl-2,3-dihydrospirobenzothiepin-3,1'-cyklohexan (57)

Krok 1. 1-(hydroxymetyl)-cyklohexankarboxaldehyd (54)

K vychlazené (0°C) směsi 100 g ( 0,891 mol) cyklohexankarboxaldehydu, 76,5 g

37% formaldehydu v 225 ml metanolu se po kapkách přidá 90 ml 1 M hydroxidu sodného během jedné hodiny. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 48 hodin, potom se evaporuje za účelem odstranění metanolu. Reakční směs se rozředí

154 ·· ·· 4 4 4 4 ·· ·« • · 4 4 4 4 4 4 · * · · · ··· 4 4 4 · ····· · · 4 4 44 · • · · 4 4444 • · 4 44444 44 44 vodou a extrahuje dichlormetanem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou a vysuší se nad síranem sodným a zakoncentruje se ve vakuu za vzniku 75 g (59,7 %) hustého oleje. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

Krok 2. 1-(mesyloxymetyl)-cyklohexankarboxaldehyd (55)

K vychlazené (0°C) směsi alkoholu 54 (75 g, 0,54 mol) a 65,29 g (0,57 mol) metansulfonylchloridu v 80 ml dichlormetanu se přidá roztok pyridinu (47,96 g, 0,57 mol) ve 40 ml dichlormetanu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, reakce se ukončí vodou, okyselí se koncentrovanou HCI a extrahuje dichlormetanem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem sodným zakoncentruje se ve vakuu za vzniku 91,63 g (77,8%) hustého oleje. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

Krok 3. 1-((2-benzoylfenylthio)metyl)cyklohexankarboxaldehyd (56)

Směs 69 g (0,303 mol) 2-merkaptobenzofenonu, 82 g (0,303 mol) mesylátu 55, 32 g trietylaminu a 150 ml diglymu se míchá a refluxuje 24 hodin. Směs se ochladí a vlije do zředěné HCI a extrahuje se dichlormetanem. Organická vrstva se promyje 10% NaOH, vodou solankou a vysuší nad síranem sodným, zakoncentruje se ve vakuu za účelem odstranění diglymu. Látka se dále purifikuje přes silikagel na koloně při mžikové chromatografií (5% EtOAc-hexan) za vzniku 18,6 g (75,9%) žlutého oleje. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

Krok 4. 5-fenyl-2,3-dihydrospirobenzothiepin-3,1 '-cyklohexan (57)

Ke směsi 6,19 g zinkového prášku a 100 ml suchého DME se přidá T1CI3 (16,8 g,

0,108 mol). Reakční směs se zahřívá k refluxu a udržuje se na něm 2 hodiny. Roztok sloučeniny 56 ( 8,3 g, 0,023 mol) v 50 ml DME se po kapkách přidá k reakční směsi během jedné hodiny a směs se refluxuje 18 hodin. Směs se ochladí, vlije do vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, vysuší nad síranem sodným, zfiltruje se přes celit a zakoncentruje se ve vakuu. Zbytek se dále purifikuje HPLC (10% EtOAc.hexan) za vzniku 4,6 g (64%) bílé pevné látky s teplotou tání 9091°C. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

·· 9999 9 · 99 w w · 9 9 99 · « · « • · · · · 494 9 49 9 · ··· * ♦ < ·*· 94 9

155 ·..··..·

Příklad 29:

8b-fenyl-1 a,2,3,8b-tetrahydrospiro(benzothiepino(4,5-b)oxiren-2,1 -cyklohexan)-4,4d i oxid (58)

K roztoku látky 57 (4,6 g, 15 mmol) v 50 ml chloroformu v dusíkové atmosféře se přidá 55% MCPBA (16,5 g, 52,6 mmol) po částech špachtlí. Reakce se refluxuje po dobu 18 hodin a promývá se 10% NaOH (3x), vodou, solankou, vysuší nad síranem sodným a zakoncentruje ve vakuu, za vzniku 5 g hrubého produktu. Ten se rekrystalizuje ze směsi hexan/EtOAc za vzniku 4,31 g (81%) žluté pevné látky s teplotou tání. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

Příklad 30:

trans-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrospiro(benzothiepin-3,r-cyklohexan)-1,1dioxid (59)

Směs 0,5 g (1,4 mmol) látky 58, 20 ml etanolu, 10 ml dichlormetanu a 0,4 g 10% Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje při 482,3 kPa po dobu 3 hodiny při pokojové teplotě. Hrubá reakční suspenze se filtruje přes celit a evaporuje do sucha. Zbytek se přečistí HPLC (10% EtOAc-hexan, 25% EtOAc-hexan). První frakce představuje 300 mg (60%) bílé pevné látky s teplotou tání 99-100°C. Protonová NMR spektra ukazovala na trans izomer. Z druhé frakce se získalo 200 mg pevné látky, což byl nečistý cis izomer.

Příklad 31 ciS“4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrospiro(benzothiepin-3,r-cyklohexan)-1,1-dioxid (60)

K roztoku 0,2 g (0,56 mmol) látky 59 v 20 ml dichlormetanu se přidá 8 g 50 % NaOH a jedna kapka Aliquat-336 (metyltrioktanoylamonium chlorid) katalyzátor fázového přenosu, reakční směs se potom míchá 10 hodin při pokojové teplotě.20 g ledu se přidá ke směsi a směs se extrahuje dichlormetanem (3x10 ml), promyje se vodou, solankou vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 0,15 g hrubého produktu. Ten se rekrystalizuje ze směsi hexan/EtAOc za vzniku 125 mg bílých krystalů s teplotou tání 209-210°C. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

• · • 000 • «0 «

9 0 9

156 • ·· ·· «· · 0 · • 0 · · • ··· 0 0 · • · · · • 00 00 ··

Příklad 32:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin (61) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin (62)

K roztoku 0,5 g (1,47 mmol) látky 47 v 5 ml bezvodého THF se přidá 0,17 g (1,47 mmol) 95% t-butoxidu draselného. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a reakce se ukončí 10% HCI. Organická vrstva se extrahuje do dichlormetanu. Dichlormetanový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje HPLC (2% EtAOc-hexan) za vzniku 47 mg látky 61 v druhé frakci a 38 mg látky 62 ve třetí frakci. Protonová NMR analýza a hmotnostní spektrometrie odpovídají produktu.

Příklad 33:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-amino-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid (63) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-amino-5-fenyl-2,3,4,5tetrahydro-benzothiepin-1,1-dioxid (64)

Autokláv se naplní 200 mg látky 37 ve 40 ml etanolu a 0,02 g 10% Pd/C. Po probublání dusíkem se autokláv natlakuje vodíkem na 689 kPa a zahřívá se na teplotu 55°C. Reakce se monitoruje pomocí TLC a hmotnostní spektrometrie, což umožňuje nechat reakci dojít až do stavu spotřebování celého množství látky 37. Po ukončení reakce se odfiltruje katalyzátor a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Jediný pozorovaný produkt je látka 63. Stejný postup může být využit pro přípravu látky 64 z 38.

Příklad 34:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3‘-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydrobenzo-thiepin-1,1-dioxid (65) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7metoxy-5-(3‘-metoxyfenyl)-fenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (66)

Alkylací 4-metoxyfenolu 3-metoxybenzyl chloridem podle postupu popsaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(3‘-metoxybenzyl)fenol ve výtěžku 35%. Tento materiál se konvertuje na látku 65 s teplotou tání 138,5-141,5°C a látku 66 s teplotou tání 115,5-117,5°C postupem podobným jako v Příkladu 18, metoda B.

• ΦΦΦ φ ·

157 ···

Φ Φ φ φ

Příklad 35:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3‘-(trifluorometyl)2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (67) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metoxy-5-(3‘(trifluorometyl)fenyl)2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepín-1,1-dioxid (68)

Alkylací 4-metoxyfenolu 3-(fluorometyl)benzyl chloridem podle postupu popsaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(3‘-(trifluorometyl)benzyl)fenol. Tento materiál se konvertuje na látku 67 s teplotou tání 226,5-228°C a látku 68 s teplotou tání 188-190°C postupem podobný postupu uvedeného v Příkladu 18 metoda B.

Příklad 36:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo-thiepin-1,1 -dioxid (69) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-(fluorofenyl)-4-hydroxy-7metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (70)

Alkylací 4-metoxyfenolu 4-fluorobenzyl chloridem podle postupu popsaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(4‘-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál se konvertuje na látku 69 a látku 70 postupem podobným postupu uvedeného v Příkladu 18 metoda B.

Příklad 37:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5tetrahydrobenzo-thiepin-1,1-dioxid (71) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-fluorofenyl)-4hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (72)

Alkylací 4-metoxyfenolu 3-fluorobenzyl chloridem podle postupu popsaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(3‘-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál se konvertuje na látku 71 a látku 72 postupem podobným postupu uvedeného v Příkladu 18 metoda B.

Příklad 38:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(2‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5tetrahydrobenzo-thiepin-1,1-dioxid (73) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(2‘-fluorofenyl)-4hydroxy-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (74)

Alkylací 4-metoxyfenolu 2-fluorobenzyl chloridem podle postupu popsaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metoxy-2-(2‘-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál se · · ·· · 9 9

158 konvertuje na látku 73 a látku 74 postupem podobným postupu uvedeného v Příkladu 18 metoda B.

Příklad 39:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-7-bromo-3-etyl-4-hydroxy 5-(3‘-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydrobenzo-thiepin-1,1-dioxid (75) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-7-bromo-4-hydroxy-3-etyl5-(3‘-metoxyfenyl) -2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (76)

Příklad 40:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (77) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-5-(4‘-fluorofenyl)-4hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (78)

Alkylací 4-fluorofenolu 3-fluorobenzyl chloridem podle postupu popsaného vJ. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-fluoro-2-(4‘-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál se konvertuje na látku 77 s teplotou tání 228-230°C a látku 78 s teplotou tání 134,5-139°C 18 metoda B.

Příklad 41:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-4-hydroxy-5-(3‘-metoxyfenyl)-2,3,4,5tetrahydrobenzo-thiepin-1,1-dioxid (79) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-7-fluoro-4-hydroxy5-(3‘-metoxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (80)

Alkylací 4-fluorofenolu 3-metoxybenzyl chloridem podle postupu popsaného v J. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-fluoro-2-(4‘-metoxybenzyl)fenol. Tento materiál se konvertuje na látku 79 jako pevnou látku a látku 80 s teplotou tání 153-155°C postupem podobným postupu uvedeného v Příkladu 18 metoda B.

Příklad 42:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metylthio-2,3,4,5tetrahydrobenzo-thiepin-1,1 -dioxid (81)

Směs 0,68 ( 1,66 mmol) látky 77, 0,2 g (5 mmol) metanthiolátu sodného a 15 ml bezvodého DMF se míchá při pokojové teplotě 16 dní. Reakční směs se potom rozředí etherem a promyje vodou a solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Etherický roztok se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje HPLC ( 20% etylacetát «· 0000

159

0 0 0 « 0 0

0··· 0 00 0

00000 0 0 0 0 0 0 0 0

000 00 00 v hexanu). První frakce je nečistý (3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-7-metylthio-5-(4‘fluorofenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-benzothiepin-1,1-dioxid. druhá frakce obsahuje látku s teplotou tání 185-186,5°C.

Příklad 43:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-(1-pyrolidinyl)-2,3,4,5tetrahydro-benzothiepin-1,1-dioxid (82)

Směs 0,53 g (1,30 mmol) látky 78 a 5 ml pyrolidinu se refluxuje 1 hodinu. Reakční směs se rozředí etherem a promyje se vodou, poté se vysuší nad síranem hořečnatým. Etherický roztok se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi etherhexan za vzniku látky 82 s teplotou tání 174,5-177°C.

Příklad 44:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-(1-morfolinyl)-2,3,4,5tetrahydro-benzothiepin-1,1-dioxid (83)

Směs 0,4 g (0,98 mmol) látky 78 a 5,0 g (56 mmol) morfolinu se refluxuje dvě hodiny a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v etheru (30 ml) a promyje se vodou a solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Etherický roztok se zakoncentruje ve vakuu a zbytek se rekrystalizuje ze směsi ether-hexan za vzniku látky 83 s teplotou tání 176,5-187,5°C.

Příklad 45:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-metyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (84) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7metyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (85)

Alkylací 4-metylfenolu 4-fluorobenzyl chloridem podle postupu popsaného vJ. Chem. Soc, 2431 (1958) vznikne 4-metyl-2-(4‘-fluorobenzyl)fenol. Tento materiál se konvertuje na látku 84 a látku 85 s teplotou tání 153-155°C postupem podobným postupu uvedeným v Příkladu 18 metoda B.

Příklad 46:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4-hydroxy-5-(4‘-hydroxyfenyl)-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (86) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4,7-dihydroxy-5-(4‘hydroxyfenyl)-7-metoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (87) • · · • · · • · · ·

160 ·

K roztoku 0,52 g (1,2 mmol) látky 66 ve 20 ml dichlormetanu se přidá 1,7 g (6,78 mmol) bromid boritý. Reakční směs se ochladí na -78°C a míchá se po dobu 4 minut. Znovu se přidá bromid boritý, tentokrát 0,3 ml k reakční směsi a reakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 1 hodiny a ukončí se 2M HCI. Organické látky se extrahují do etheru. Etherová vrstva se promyje solankou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek (0,48 g) se purifikuje na HPLC (30% etylacetát v hexanu). První frakce obsahuje 0,11 g látky 86 ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 171,5-173°C. Druhá frakce se krystalizuje z chloroformu za vzniku 0,04 g látky 87 ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 264°C (rozklad).

Příklad 47:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-4,7-dihydroxy-5-(4‘-hydroxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (88)

Reakcí látky 70 s nadbytkem bromidu boritého při pokojové teplotě a postupu, jak je uveden v příkladu 45 získáme látku 88 po HPLC purifikaci.

Příklad 48:

(3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(4‘-fluorofenyl)-4-hydroxy-7-(1-azetidinyl)-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (89)

Směs 0,2 g (0,49 mmol) látky 78 a 2,0 g (35 mmol) azetidinu se refluxuje po dobu 3 hodiny a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se rozředí etherem (30 ml), promyje se vodou a solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým. Etherický roztok se zakoncentruje v parní lázni. Oddělené krystaly se filtrují za vzniku 0,136 g látky 89 ve formě hranolů s teplotou tání 196,5-199,5°C.

Příklad 49:

(3a, 4a, 5a) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-metoxyfenyl)-4-hydroxy-7-metylthio-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid (90) a (3a, 4b, 5b) 3-butyl-3-etyl-5-(3‘-metoxyfenyl)-4-hydroxy-7metylthio-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1 -dioxid (91)

Směs 0,4 g (0,95 mmol) látky 79, 0,08 g (1,14 mmol) metanthiolátu sodného a 15 ml bezvodého DMF se míchá při teplotě 60°C 2 hodiny. Přidá sej dalších 1,4 mmol metanthiolátu sodného k reakční směsi a reakční směs se míchá při 60°C další 2 hodiny. Reakční směs se potom tře se 100 ml vody a extrahuje se dichlormetanem. Směs vody a dichlormetanu se filtruje přes celit a vrstva dichlormetanu se vysuší nad

161

9 9 • 99

999 9 9

9

9« 9999

9

999

9

99 síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. První frakce (0,1g) je látka 90 s teplotou tání 117-121°C. Druhá frakce (0,16 g) je látka 91 s teplotou tání 68-76°C.

Příklad 50:

Příprava polyetylénglykolu derivovaného benzothiepinem A.

č. 141 Č136

Baňka 50 ml s kulatým dnem se pod dusíkovou atmosférou naplní 0,54 g M-Tres5000 ( polyetylénglykol Tresylát (metoxy-PEG-Tres, Mh 5000) zakoupená od firmy Shearwateer Polymers lne., 2130 Memoriál Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0,055 g látky 136, 0,326 uhličitanu vápenatého a 2 ml bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se míchá při 30°C 5 dní a roztok se pak zfiltruje za účelem odstranění solí. Potom se ve vakuu odstraní acetonitril a produkt se rozpustí v THF a vysráží se přídavkem hexanu. Sraženina polymeru se izoluje filtrací ze směsi rozpouštědel ( THF/hexan). Proces srážení pokračuje, dokud detekujeme přítomnost látky 136 pomocí TLC na S1O2 v precipitovaném produktu. Precipitovaný polymer se rozpustí ve vodě a zfiltruje se a ve vodě rozpustný polymer se dialyzuje 48 hodin v celulózové dialyzační trubičce (spectrum® 7, 45 mm x 15,24 cm (0,5 stopy), propustnost do 1 000 molekulová hmotnost). Roztok polymeru se poté odstraní z dialyzační trubičky a lyofilizuje se do sucha. NMR spektrum odpovídá požadované látce A a gelová permeační chromatografie ukazuje přítomnost polymeru 4 500 molekulová hmotnost a zároveň slouží k ověření toho, že neobsahuje žádnou volnou látku 136. Tento materiál je aktivní v in vitro testu na buňkách IBAT.

• · ♦ ·

162 ···

Příklad 51:

Příprava látky č.140 č.140

č.111

Dvouhrdlou baňku 50 ml s kulatým dnem naplníme 0,42 g Tres-3400 (polyetylénglykol Tresylát ( metoxy-PEG-Tres, Mh 3400) zakoupená od firmy Shearwateer Polymers lne., 2130 Memoriál Parkway, SW, Huntsville, Alabama 35801), 0,1 uhličitanu draselného, 0,100 g látky 111 a 5 ml bezvodého DMF. Míchá se po dobu 6 dní při teplotě 27°C. Vymizení výchozí látky 111 můžeme sledovat pomocí TLC. Roztok se převede do dělící nálevky a rozředí se 50ml dichlormetanu a extrahuje se vodou. Organická vrstva se evaporuje do sucha s použitím rotační vakuové odparky. Suchá hmotnost činí 0,4875 g. Potom se polymer rozpustí ve vodě a dialyzuje se 48 hodin při teplotě 40°C v celulózové dialyzačni trubičce (spectrum® 7, 45 mm x 15,24 cm (0,5 stopy), propustnost do 1 000 molekulové hmotnosti). Roztok polymeru se odstraní z dialyzačni trubičky a lyofilizuje se do sucha :0,341 g). NMR spektra potvrzují strukturu požadovaného produktu B.

č. 134

Nádobka 10 ml se naplní 0,21 g látky 136 (0,5 mmol), 0,17 g (1,3 mmol) uhličitanu draselného, 0,6 g (1,5 mmol) 1,2-bis-(2-jodetoxy)-etan a 10 ml DMF. Reakční směs se míchá po dobu 4 dní při pokojové teplotě a potom se pokračuje promýváním vodou a etherem. Etherová vrstva se odpaří do sucha a požadovaný produkt 134 se izoluje na sloupci silikagelu s využitím 80/20 hexan-etylacetátu.

č. 112

Příklad 54:

č. 113

Dvouhrdlá baňka 25 ml s kulatým dnem byla naplněna 0,5 g (1,24 mmol) 69462, 13 ml bezvodého DMF, 0,055 g 60% disperze NaH a 0,230 g ( 0,62 mmol) 1,2 bis (2-jodetoxyletan) při 10°C v dusíkové atmosféře. Reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu 40°C. Po 14 hodinách je spotřebováno celé množství látky 113, reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu a extrahuje se směsí ether/voda. Etherová vrstva se evaporuje do sucha a podrobí se chromatografii na silikagelu (80/20 etylacetát/hexan). Izolovaná látka 112 (0,28g) byla charakterizována NMR a hmotnostní spektroskopií.

Příklad 55:

č. 135 »44 » 4 4 » 4 · » 4 4 •4 44

165

444 4 4 ·* 4444 • 4 • ···

č. 136

Do baňky 50 ml s kulatým dnem se přidá 0,7 g (1,8 mmol) látky 136, 0,621 g uhličitanu draselného, 6 ml DMF a 0,33 g 1,2-bis(2-jodoetoxyletan). Míchá se při 40°C v dusíkové atmosféře 12 hodin. Další postup je stejný jako v případě látky 112.

Příklady 56 a 57 (látky č. 131 a č. 137):

Struktura těchto látek je ukázána v tabulce 3.

Je použit stejný postup jako v příkladu 55 s výjimkou použití odpovídajícího benzothiepinu.

Příklad 58 (látka č. 139):

Struktura těchto látek je ukázána v tabulce 3.

Je použit stejný postup jako v příkladu 55 s výjimkou použití odpovídajícího benzothiepinu 1,6 dijodohexanu místo 1,2bis(2-jodoetoxyletan).

• · · ··· · · · • · · ·· ·· *· ···· • · • ··· • 9 99

9 9

9 9 9 9

9 9 9 i ¹ 9 9 9 9

166

č.101

Tato látka je připravena kondenzací 7-NH₂benzothiepinu s 1,12-dodekan dikarboxylovou kyselinou nebo kyselinovým halogenidem.

Příklad 60 (látka 104):

č. 104

2-Chlor-4-nitrobenzofenon je redukován trietylsilanem a trifluormetansulfonovou kyselinou na 2-chlor-4-nitrodifenylmetan 32. Reakcí látky 32 se sulfidem litným následovanou reakcí vznikajícího sulfidu s mesylátem IV vznikne sulfid-aldehyd XXIII. Oxidací XXIII dvěmi ekvivalenty MCPBA vznikne sulfon-aldehyd XXIV (viz. schéma 5). Redukcí sulfon-aldehydu XXIV formaldehydem a vodíkem o tlaku 689 kPa při 55°C po dobu 12 hodin katalyzovanou palladiem na uhlíku ve stejné reakční nádobce vznikne substituovaný dimetylaminový derivát XXVIII. Cyklizací XXVII tbutoxidem draselným vznikne směs substituovaných amino derivátů látky č. 104 vynálezu.

«9 • ·

Schéma 6

167

XXI v ft®/—

Příklad 61:

*· «·«« * 9 » 999 • ♦ «

9 * • 9 9

9 9 * ΐί

XXI Xd

č. 102

28,4 g (1 oz) Fisher-Porterova nádobka se naplní 0,14 g ( 0,34 mmol) 70112, 0,97g (6,8 mmol) metyljodidu a 7 ml bezvodého acetonitrilu. Zahřívá se na 50°C po

168 dobu 4 dní. Kvarterní sůl látky 192 se izolovala zakoncentrováním do 1 ml acetonitrilu a pak vysrážením dietyletherem.

Příklad 62:

7I\

č. 125

0,1 g (0,159 mmol) vzorku látky 134 se rozpustí v 15 ml bezvodého acetonitrilu ve Fisher-Porterově nádobce, roztok se probublává trimetylaminem 5 minut při 0°C a potom se nádobka uzavře a zahřívá na pokojovou teplotu. Reakční směs se míchá přes noc a požadovaný produkt se izoluje odstraněním rozpouštědla rotační vakuovou odparkou.

Příklad 63 (látka č. 295)

č. 295

č. 113

60% hydrid sodný ( 11 mg, 0,27 mmol) v 1 ml acetonitrilu při teplotě 0°C se nechá zreagovat s 0,248 mmol (0,10 g) látky 54 v 2,5 ml acetonitrilu při 0°C. Potom se přidá 0,980g (2,48 mmol) 1,2-bis (2-jodoetoxyletan). Po zahřátí na pokojovou teplotu se míchá 14 hodin. Produkt se izoluje sloupcovou chromatografií.

Příklad 64 (látka 286):

č. 286

Podle procedury podobné k té uvedené v příkladu 86, viz. níže (látka 118), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 180-181 °C; ¹H NMR ( CDCI₃) δ 0,85 (t, J = 6 HZ, 3H), 0,92 (t, J = 6 HZ, 3H), 1,24-1,42 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 1H), 1,64-1,80 (m, 1H), 2,24-2,38 (m,1H, 3,15 (AB, Jab= 15Hz, Δν = 42 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 8Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,46 (s,1H), 6,68 (s,1H), 7,29-7,51 (m, 10H), 7,74 (d,J = 8HZ, 1H, 8,06 (d, J = 8HZ, 1H). FABMS m/z 494 (M+H), HRMS vypočítáno pro (M+H) 494,2001, nalezeno 494,1993. Vypočítáno pro C₂₈H₃₁NO₅S: C, 68,13; H, 6,33; N, 2,84. Nalezeno: C, 68,19, H, 6,56; N, 2,74.

• 4

170 ·4· 44 •4 4444

4 • 4 4 4

Příklad 65:

č. 287

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 89, viz. níže (látka č. 121), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 245-246°C, ¹H NMR ( CDCI₃) δ 0,84 (t, J = 6 HZ, 3H), 0,92 (t, J = 6 HZ, 3H), 1,28 (d, J = 8 HZ, 1H), 1,32-1,42 (m, 1H), 1,48-1,60 (m,1H), 1,64-1,80 (m, 1H), 2,20-2,36 (m, 1H), 3,09 (AB, Jab= 15Hz, Δν = 42 Hz, 2H), 3,97 (bs, 2H), 4,15 (d, J = 8Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 6,54 (d, J = 7Hz, 1H), 7,29-7,53 (m, 5H), 7,88 (d, J = 8Hz, 1H), ESMS 366 ( M+Li). Vypočítáno pro C₂oH25N0₃S; C, 66,82; H, 7,01; N, 3,90. Nalezeno: C, 66,54; H, 7,20; N, 3,69.

Příklad 66 (látka 288):

č. 288

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 89, viz. níže (látka č. 121), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu silikagelovou chromatografií za vzniku požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání

• · · · • ·

171 • · ··· • · · • · · «· ·*· • « ► * « <

» · · » · · <

► · · 4 • · · ·

185-186°C; ¹H NMR (CDCI₃) δ 1,12 (s, 3H), 1,49 (s, 3H),3,00 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,52 ( m, 5H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H). MS (FAB+) (M+H) m/z 332.

Příklad 67 (látka 289):

č. 289

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 89, viz. níže (látka č. 121), byla připravena a purifikována titulní sloučenina silikagelovou chromatografií za vzniku požadovaného produktu ve formě bezbarvé pevné látky s teplotou tání 205206°C; ; ¹H NMR ( CDCI₃) δ 0,80-0,95 (m, 6H), 1,10-1,70 (m, 7H), 2,15 (m, 1H), 3,02 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 3,96 (s, br, 2H), 4,14 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,94 (d, J = 2,2 1H), 6,54 (dd, J= 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,50 (m, 6H), 7,87 (d, J % 8,5 Hz, 1H). MS (FAB): m/z 388 (M+H).

Příklad 68

č. 290

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 89, viz. níže (látka č. 121), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 96-98°C, ¹H NMR ( CDCI₃) δ 0,92 (t, J = 7 Hz, 6H), 1,03-1,70 ( m, 11H), 2,21 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,09 ( AB, J_AB= -18Hz, Δν = 38 Hz, 2H), 3,96 (bs, 2H), 4,14 (d, • · ·· · · · 4 • * • · · · • · • 4

172

J = 7Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,56 (d, J = 9Hz, 1H), 7,41-7,53 (m, 6H) 7,87 (d, J = 8Hz, 1H); FABMS m/z 416 (M+H).

Příklad 69:

PhCH.

AXOcC

H / ''OH

č. 291

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 86, viz. níže (látka č. 118), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu jako bezbarvá pevná látka: ¹H NMR ( CDCI3) δ 0,91 (t, J = 7Hz, 6H), 1,02-1,52 (m, 11H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,23 (t, J = 8Hz, 1H), 3,12 ( AB, J_AB= 18Hz, Δν = 36 Hz, 2H), 4,18 14 (d, J = 7Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 5,53 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,29-7,52 (m, 10H), 7,74 (d, J = 9Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8Hz, 1H); ESMS m/z 556 (M+Li).

Příklad 70

č. 292

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 89, viz. níže (látka č. 121), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu jako bezbarvá pevná látka s teplotou tání 111-112,5°C, ¹H NMR ( CDCI₃) δ 0,90 (t, J = 8Hz, 6H), 1,03-1,50 (m, 10H), 1,55-1,70 (m, 2H), 2,18 (t, J = 12 Hz, 2H, 3,07 (AB, J_AB= 15Hz, Δν = 45 Hz, 2H), 4,09 (bs, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 6,55 (d, J = 9Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7Hz, 2H), 7,46 (t, J = 6Hz, 2H),7,87 (d, J = 9Hz, 1H).

Příklad 71

Během přípravy látky č. 290 z látky č. 291 pomocí BBr₃, byla izolována sloučenina uvedená v názvu: ¹H NMR ( CDCI₃) δ 0,85 (t, J = 6 Hz, 6H), 0,98-1,60 ( m, 10H), 1,50-1,66 (m, 2H), 2,16 (t, J= 8Hz, 1H), 3,04 (AB, J_AB= 15Hz, Δν = 41 Hz, 2H), 4,08 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,16-7,26 (m, 10H), 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H), ESMS m/z 512 (M+Li).

Příklad 72 (látka č. 294):

Podle postupu podobnému tomu uvedenému v příkladu 60, viz. níže (látka č. 104), byla připravena a purifikována sloučenina v názvu jako bezbarvá pevná látka: ¹H NMR (CDCI₃) δ 0,90 (t, J = 6 Hz, 6H), 1,05-1,54 ( m, 9H), 1,60-1,70 (m, 1H), 2,24 (t, J= 8Hz, 1H), 2,80 (s, 6H), 3,05 ( AB, J_AB= 15Hz, Δν = 42 Hz, 2H), 4,05-4,18 (m, 2H), 5,53 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,27-7,42 (m, 4H), 7,45 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 9 Hz, 1H); ESMS m/z 444 (M+H).

Struktury sloučenin Příkladů 33 až 72 jsou ukázány v tabulce 3 a 3A.

Příklady 73 - 79, 87, 88 a 91 - 102

Použitím příkladů a metod obecně popsaných v Příkladech 1 až 72 příslušných k zaváděným substituentům byly připraveny sloučeniny, které mají struktury uvedené v tabulce 3. Výchozí látky zobrazené v reakčních schématech ukázaných výše se lišily v souladu s principy organické syntézy, dobře známými v oboru, na zavádění uvedených substituentů v pozicích 4- a 5- ( R³, R⁴, R⁵, R⁶) a uvedených pozic na benzo kruhu (R^x).

φφ ·*· · • φ· φφ · · · φ φ · · · » • · · φ φ ··· φφφ φ • φφφφφ φ φφφ φ φ φ

174 · · · · φ···· φφφ φφ φφ ··· ·· φ·

Struktury sloučenin vyrobených v Příkladech 73 - 102 jsou uvedeny v Tabulce 3 a 3A.

Příklady 80 - 84:

Přípravy látek 115,116, 111, 113

Příprava 4-chlor-3-(4-metoxyfenylmetyl)-nitrobenzenu.

Do dvouhrdlé baňky 500 ml s kulatým dnem navážíme 68,3 g chloridu fosforečného (0,328 mol, 1,1 ekvivalentů). Přidá se 50 ml chlorbenzenu. Pomalu se přidá 60 g 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny ( 0,298 mol). Míchá se při pokojové teplotě přes noc v dusíkové atmosféře a potom se zahřívá 1 hodinu při 50°C.

Vakuem se odstraní chlorbenzen, zbytek se promyje hexanem. Suchá hmotnost je 55,5 g.

V té stejné baňce s kulatým dnem rozpustíme chlorid kyseliny (55,5 g 0,25 mol) výše se 100 ml anizolu ( okolo 3,4 ekvivalentů). Roztok vychladíme v ledové lázni a probubláváme dusíkem. Pomalu se přidá 40,3 g chloridu hlinitého (1,2 ekvivalentů, 0,3 mol. Míchá se v dusíkové atmosféře 24 hodin.

Po 24 hodinách se roztok vlije do 300 ml 1M HCI a vychlazené. Míchá se 15 minut. Několikrát extrahujeme dietyletherem. Organickou vrstvu extrahujeme jednou 2% NaOH a potom dvakrát vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Pevná látka je dobře promyta etherem a pak etanolem před vysušením, hmotnost 34,57 g (směs meta, orto a para derivátů).

prvek	teoreticky	nalezeno
C	57,65	57,45
H	3,46	5,51
N	4,8	4,8
Cl	12,15	12,16

Dalším krokem redukce ketonu trifluormetan sulfonovou kyselinou a trietylsilanem a krystalizací z etylacetátu/hexanu získáme čistý 4-chlor-3-(4-metoxyfenylmetyl)-nitrobenzen.

4-chlor-3-(4-metoxy-fenylmetyl)-nitrobenzen byl potom použit jak je popsáno v syntéze látky 117a118z 2-chlor-4-nitrofenylmetanu. Podle těchto postupů mohou být syntetizovány látky 115 a 116. Sloučeniny 111 a 113 mohou být syntetizovány postupy uvedenými při výrobě látky 121.

* 4

175 • 4 4

4 4 4

4 4

444

4

444 44

4444 44 * 4 · • 4 4 4 ·

4 4 · 4 4 4

4 4 4 4 ·

444 · 4 44

Sloučenina 114 může být připravena reakcí látky chloridem hlinitým.

116 s etylmerkaptanem a

Příklady 85 a 86:

Příprava látek č.117 a 118

2-chlor-4-nitrobenzofenon je redukován trietylsilanem a trifluormetan sulfonovou kyselinou na 2-chlor-4-nitrodifenylmetan 32. Reakcí látky 32 se sulfidem litným následovanou rekcí vznikajícího sulfidu s mesylátem IV vznikne sulfid-aldehyd XXIII. Oxidací XXIII dvěmi ekvivalenty MCPBA vznikne sulfon-aldehyd XXIII. Oxidací XXIII dvěmi ekvivalenty MCPBA vznikne sulfon-aldehyd XXIV (viz. schéma 5).

Sulfon-aldehyd (31,8 g) se rozpustí ve směsi etanol/toluen a umístí se do Parrova reaktoru se 100 ml toluenu a 100 ml etanolu a 3,2 g 10% Pd/C, zahřívá se na teplotu 55°C při tlaku vodíku 689 kPa po dobu 14 hodin. Reakční směs se pak zfiltruje za účelem odstranění katalyzátoru. Aminový produkt (0,076 mol, 29,5 g) z této reakce pak reaguje s benzylchlorformiátem (27,4 g) v toluenu v přítomnosti 35 g uhličitanu draselného, směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Po extrakci vodou se CBZ chráněný amin dále purifikuje vysrážením z toluenu/hexanu.

CBZ chráněný aminový produkt potom reaguje se třemi ekvivalenty t-butoxidu draselného v THF při 0°C za vzniku sloučenin 117 a 118, které jsou odděleny kolonovou silikagelovou chromatografií.

Příklady 89 a 90:

Příprava látek 121 nebo 122

Látka 118 ( 0,013 mol, 6,79 g) se rozpustí ve 135 ml suchého chlorformu a vychladí se na teplotu -78°C, potom se přidá bromid boritý (4,9 g) a reakční směs se nechá ohřát na laboratorní teplotu. Reakce je dokončena po hodině a půl. Reakce je ukončena přídavkem 10% uhličitanu draselného při 0°C a reakční směs se extrahuje etherem. Odstraněním etheru získáme sloučeninu 121. Podobný postup může být využit pro tvorbu látky 122 z látky 117.

Příklady 93 - 96:

Látky 126, 127, 128 a 129 jsou obsaženy v tabulce 3 a byly připraveny zvláště způsobem uvedeným pro látky 115, 116, 111 a 113 respektive, s výjimkou toho, že jako výchozí látka se použije fluorbenzen místo anizolu.

176 • 9 · 9 · « · · 9 · · «« • · · · 9*9 ··«· • 9 · 9 9··· · · · * • 999 99 9 ·99 · · 9 • 9 99 9 9 · 9 9

999 99 9 9 9 9 9 » 9 « ·

Tabulka 3

Specifické sloučeniny (č. 102-111, 113-130, 132-134, 136, 138, 142-144, 262296)

Tabulka 3a

Příklad Slouč.č. R¹ R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶	(R^X)a
61	102	Et- n-Bu	OH-	H-	Ph-	H-	\|-,7-(CH₃)₃N⁺
73	103	n-Bu- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	l,7-(CH₃)₃N⁺
60	104	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-(CH₃)₂N-
74	105	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-CH₃SO₂NH-
75	106	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-Br-CH₂CONH
76	107	n-Bu- Et-	OH-	H-	p-n-CioH₂i -O-Ph	H-	7-NH₂-
77	108	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7- C5H11CONH-
78	109	Et- n-Bu-	OH-	H-	p-n-Ci₀H₂i -O-Ph	H-	7-NH₂-
79	110	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-CH₃CONH-
80	111	n-Bu- Et-	OH-	H-	p-HO-Ph	H-	7-NH₂-
81	112	Et- n-Bu-	OH-	H-	p-HO-Ph	H-	7-NH₂-
82	114	Et- n-Bu-	OH-	H-	p-CHsO-Ph	H-	7-NH₂-
83	115	n-Bu- Et-	OH-	H-	p-CHsO-Ph	H-	7-NH-CBZ
84	116	Et- n-Bu-	OH-	H-	p-CHsO-Ph	H-	7-NH-CBZ
85	117	n-Bu- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
86	118	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
87 Bu	119	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NHCO₂-t
88	120	n-Bu- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NHCO₂-t-Bu
89	121	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH₂-
90	122	n-Bu- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	7-NH₂-
91	123	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	7-n-C₆Hi₃-NH-
92	124	n-Bu- Et-	OH-	H-	Ph-	H-	7-n-C₆H₁₃- NH-
92	125	Et- n-Bu-	OH-	H-	Ph-	H-	r,8-(CH₃)₃N⁺(CH₂CH₂O)₃·

	177	9 99 99 9 9· · 99 99 9999 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 9 99 »9 9 999 99 9 9 9 99 9 99··. 999 99 99 99 99 99
93	126	n-Bu- Et-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH-CBZ
94	127	n-Bu- Et-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH₂-
95	128	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH-CBZ
96	129	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-NH₂-
97	130	Et- n-Bu-	OH- H-	Ph-	Η- \|·,8-(ΟΗ₃)₃Ν⁺Ο₆Η₁₂Ο-
98	132	Et- n-Bu-	OH- H-	Ph-	H- 8-naftalimidyl-C6Hi₂O
99	133	Et- n-Bu-	OH- H-	Ph-	H-	8-n-CioH₂i-
52	134	Et- n-Bu-	OH- H-	Ph-	H-	8-l-(C₂H₄O)₃-
100	136	Et- n-Bu-	OH- H-	Ph-	H-	8-HO-
101	138	n-Bu- Et-	OH- H-	Ph-	H-	8-CH₃CO₂-
49	90	Et- n-Bu-	H- OH-	H- m-CH₃O-Ph-	7-CH₃S-
49	91	Et- n-Bu-	OH- H-	m-CH₃O-Ph	- H-	7-CH₃S-
48	89	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-(N)-azetidin
34	66	Et- n-Bu-	OH- H-	m-CH₃O-Ph- H-	7-CH₃O-
34	65	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃O-
35	68	Et- n-Bu-	OH- H-	m-CF₃-Ph-	H-	7-CH₃O-
35	67	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	m-CF₃-Ph-	7-CH₃O-
46	87	Et- n-Bu-	OH- H-	m-OH-Ph-	H-	7-HO-
46	86	Et- n-Bu-	OH- H-	m-OH-Ph-	H-	7-CH₃O-
36	70	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-CH₃O-
36	69	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	p-F-Ph-	7-CH₃O-
47	88	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-HO-
39	76	Et- n-Bu-	OH- H-	m-CH₃O-Ph	- H-	7-Br-
39	75	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	m-CH₃O-Ph-	7-Br-
40	77	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	p-F-Ph-	7-F-
40	78	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-F-
41	79	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	m-CH₃O-Ph-	7-F-
41	80	Et- n-Bu-	OH- H-	m-CH₃O-Ph	- H-	7-F-
37	72	Et- n-Bu-	OH- H-	m-F-Ph-	H-	7-CH₃O-
38	73	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	o-F-Ph-	7-CH₃O-
37	71	Et- n-Bu-	H- OH-	H-	m-F-Ph-	7-CH₃O-
38	74	Et- n-Bu-	OH- H-	o-F-Ph-	H-	7-CHsO-

42	81	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-CH₃S-
45	85	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-CH₃-
45	84	Et- n-Bu-	H- OH-	Η-	p-F-Ph-	7-CH₃-
44	83	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-(N)-morfolin
43	82	Et- n-Bu-	OH- H-	p-F-Ph-	H-	7-(N)-pyrrolidin
64	286	Et- n-Bu-	OH- Η-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
65	287	Et- Et-	ΘΗ- H-	Ph-	H-	7-NH2-
66	288	ch₃- ch₃-	OH- H-	Ph-	H-	7-NH₂-
67	289	n- n- c₃h₇- c₃h₇-	OH- H-	Ph-	H-	7-NH₂-
68	290	n-Bu- n-Bu-	OH- H-	Ph-	H-	7-NH2-
69	291	n-Bu- n-Bu-	OH- Η-	Ph-	H-	7-NH-CBZ
70	292	n-Bu- n-Bu-	ΘΗ- Η-	p-F-Ph-	H-	7-NH2-
71	293	n-Bu- n-Bu-	ΘΗ- Η-	Ph-	H-	7-PhCH₂N-
72	294	n-Bu- n-Bu-	ΘΗ- Η-	Ph-	H-	7-(CH₃)₂N-
63	295	Et- n-Bu-	ΘΗ- Η-	p-l- H- (C₂H₄O)₃Ph-	7-NH2-
102	296	Et- n-Bu-	ΘΗ- Η-	i; ρ-	H-	7-NH2-

(CH₃)₃N⁺(C₂

H₄O)₃-Ph179 • 99 99 999 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 • 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 •99 99 99 999

99 • 9 9 ·

9 9 9 ·9 9 • · » · ·♦ ··

Tabulka 3Α

Benzothiefeny s můstky (č. 101,112, 131, 135, 137, 139-141)

č. 131 (příklad 56) ··*♦

č. 135 (příklad 55)

č. 137 (příklad 57)

č. 139 (příklad 58)

Příklady 104-231:

Použitím příkladů a metod obecně popsaných v Příkladech 1 až 72 příslušných k zaváděným substituentům, obsahujícím, pokud je to nezbytné, další běžné syntetické postupy dobře známé v oboru, byly připraveny sloučeniny, které mají struktury uvedené v tabulce 4. Výchozí látky zobrazené v reakčních schématech ukázaných výše byly odlišné v souladu s principy organické syntézy, dobře známými v oboru, na zavádění uvedených substituentů v pozicích 4- a 5- ( R³, R⁴, R⁵, R⁶) a uvedených pozic na benzo kruhu (R^x).

Tabulka 4

	• ·♦ ·♦ · · 9 9 9 9 9 99 9 182 ·····*	·« ··* · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 • · ·····« • · 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9
Sloučenina č.	R⁵	(R^x)n
302	p-F-Ph	7-Í1-
aziridin)
303	p-F-Ph	7-EtS
304	p-F-Ph	7-CH₃S(O)-
305	p-F-Ph	7-
CH₃S(O)₂-
306	p-F-Ph	7-PhS-
307	p-F-Ph	7-CH₃S-
308	p-F-Ph	7-CH₃O-
309	p-F-Ph	9-CH₃O- 7-Et-
310	p-F-Ph	7-iPr-
311	p-F-Ph	7-t-Bu-
312	p-F-Ph	7-Í1-
pyrazol)-
314	m-CH₃O-Ph-	7-(1-azetidin)
315	m-CH₃O-Ph-	7-(1-aziridin)
316	m-CH₃O-Ph-	7-EtS-
317	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃S(O)-
318	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃S(O)₂-
319	m-CH₃O-Ph-	7-PhS-
320	m-CH₃O-Ph-	7-CH₃S-
321	m-CH₃O-Ph-	9-CH₃S- 7-CH₃O-
322	m-CH₃O-Ph-	9-CH₃O- 7-Et-
323	m-CH₃O-Ph-	7-iPr-
324	m-CH₃O-Ph-	7-t-Bu-
325	p-F-Ph	6-CH₃O-
326	p-F-Ph	7- CH₃O- 8- CH₃O- 7-(1-
azetidin)
327	p-F-Ph-	9-CH₃- 7-EtS
328	p-F-Ph	9-CH₃- 7-
CH₃S(O)-
329	p-F-Ph-	9-CH₃- 7- CH₃S(O)₂-
330	p-F-Ph-	9-CH₃7- PhS-
		9-CH₃-

·«.'

4 4

4 4 4« » 4

444

4

183

331 332 333 334	p-F-Ph- p-F-Ph- p-F-Ph- p-F-Ph-	7- CH₃S 9-CH₃7- CH₃O9-CH₃7- CH₃9-CH₃7- CH₃O9-CH₃O-
335	p-F-Ph-	7-(1-pyrol)
336	p-F-Ph-	7-(N)-N '-methylpipera;
337	p-F-Ph-	Ph-
338	p-F-Ph-	7-CH₃C(=CH₂)-
339	p-F-Ph-	7-cyklopropyl
340	p-F-Ph-	7-(CH₃)₂NH-
341	p-F-Ph-	7-(N)-azetidin
		9-CH₃S-
342	p-F-Ph-	7-(N-pyrrolidin)
		9-CH₃S-
343	p-F-Ph-	7-(CH₃)₂N-
		9-CH₃S-
344	m-CHsO-Ph-	7.-(1-pyrazol)
345	m-CHsO-Ph-	7-(N)-N -methylpiperaz
346	m-CHsO-Ph-	Ph-
347	m-CHsO-Ph-	7-CH₃C(=CH₂)-
348	m-CHsO-Ph-	7-cyklopropyl
349	m-CHsO-Ph-	7-(CH₃)₂NH-
350	m-CH₃O-Ph-	7-(N)-azetidin
		9-CH₃S-
351	m-CH₃O-Ph-	7-(N-pyrrolidin)
		9-CH₃S-
352	m-CHsO-Ph-	7-(CH₃)₂N-
		9-CH₃S
353	m-CH₃O-Ph-	6-CH₃O-
		7-CH₃O-
		8-CH₃O-
354	m-CH₃O-Ph-	7-(1-azetidin)
		9-CH₃-
355	m-CH₃O-Ph-	7-EtS
		9-CH₃-
356	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃S(O)-
		9-CH₃-
357	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃S(O)₂-
		9-CH₃-
358	m-CH₃O-Ph-	7- PhS-
		9-CH₃-
359	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃S -

4

4444

184

360	9-CH₃-
m-CH₃O-Ph-	7- CH₃O9-CH₃-
361	m-CH₃O-Ph-	7- CH₃9-CH₃-
362	p-F-Ph-	7- CH₃O9-CH₃O-
363	thien-2-yl	7-(1-aziridin)
364	thien-2-yl	7-EtS
365	thien-2-yl	7-CH₃S(O)-
366	thien-2-yl	7-CH₃S(O)₂-
367	thien-2-yl	7-PhS-
368	thien-2-yl	7-CH₃S-
369	thien-2-yl	7-CH₃O- 9-CH₃O-
370	thien-2-yl	7-Et-
371	thien-2-yl	7-iPr-
372	thien-2-yl	7-t-Bu-
373	thien-2-yl	7-(1-pyrazol)-
374	thien-2-yl	7-CH₃O-
375	thien-2-yl	7-CH₃S-
376	thien-2-yl	7-(1-azetidin)
377	thien-2-yl	7-Me-
378	5-CI-thien-2-yl	7-(1-azetidin)
379	5-CI-thien-2-yl	7-(1-aziridin)
380	5-CI-thien-2-yl	7-EtS-
381	5-CI-thien-2-yl	7-CH₃S(O)-
382	5-CI-thien-2-yl	7-CH₃S(O)₂-
383	5-CI-thien-2-yl	7-PhS-
384	5-CI-thien-2-yl	7-CH₃S- 9-CH₃S-
385	5-CI-thien-2-yl	7-CH₃O- 9-CH₃O-
386	5-CI-thien-2-yl	7-Et-
387	5-CI-thien-2-yl	7-iPr-
388	5-CI-thien-2-yl	7-t-Bu-
389	5-CI-thien-2-yl	7-CH₃O-
390	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃S-
391	5-CI-thien-2-yl	7-Me
392	thien-2-yl	7-(1-azetidin) 9-CH₃-
393	thien-2-yl	7-EtS 9-CH₃-
394	thien-2-yl	7- CH₃S(O)9-CH₃-
395	thien-2-yl	7- CH₃S(O)₂-

• 0 0 00·

185

396	9-CH₃-
thien-2-yl	7- PhS9-CH₃-
397	thien-2-yl	7- CH₃S 9-CH₃-
398	thien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃-
399	thien-2-yl	7- CH₃9-CH₃-
400	thien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃O-
401	thien-2-yl	7-(1-pyrazol)
402	thien-2-yl	7-(N)-N '-methylpipera:
403	thien-2-yl	Ph-
404	thien-2-yl	7-CH₃C(=CH₂)-
405	thien-2-yl	7-cyklopropyl
406	thien-2-yl	7-(CH₃)₂NH-
407	thien-2-yl	7-(N)-azetidin 9-CH₃S-
408	thien-2-yl	7-(N-pyrrolidin)- 9-CH₃S-
409	thien-2-yl	7-(CH₃)₂N- 9-CH₃S-
411	5-CI-thien-2-yl	7-(1-pyrazol)
412	5-CI-thien-2-yl	7-(N)-N '-methylpiperaz
413	5-CI-thien-2-yl	Ph-
414	5-CI-thien-2-yl	7-CH₃C(=CH₂)-
415	5-CI-thien-2-yl	7-cyklopropyl
416	5-CI-thien-2-yl	7-(CH₃)₂NH-
417	5-CI-thien-2-yl	7-(N)-azetidin 9-CH₃S-
418	5-CI-thien-2-yl	7-(N-pyrrolidin)- 9-CH₃S-
419	5-CI-thien-2-yl	7-(CH₃)₂N- 9-CH₃S-
420	5-CI-thien-2-yl	7-(1-azetidin) 9-CH₃-
421	5-CI-thien-2-yl	7-EtS 9-CH₃-
422	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃S(O)9-CH₃-
423	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃S(O)₂9-CH₃-
424	5-CI-thien-2-yl	7- PhS9-CH₃-
425	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃S 9-CH₃-
426	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃-

4 4

4 4 • 4 4444 • «4

4 « 4

4 4 4

444 4 4

4 4 444 4 4

444

186

427	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃9-CH₃-
428	5-CI-thien-2-yl	7- CH₃O9-CH₃O-
429	thien-2-yl	6- CH₃O- 7- CH₃O- 8- CH₃O-
430	5-CI-thien-2-yl	6- CH₃O- 7- CH₃O- 8- CH₃O-

Příklady 232-1394:

Použitím příkladů a metod obecně popsaných v Příkladech 1 až 72 příslušných k zaváděným substituentům, obsahujícím, pokud je to nezbytné, další běžné syntetické postupy dobře známé v oboru, byly připraveny sloučeniny, které mají struktury uvedené v tabulce 1. Výchozí látky uvedené v reakčních schématech ukázaných výše se lišily v souladu s principy organické syntézy, dobře známými v oboru, na zavádění uvedených substituentů v pozicích 4- a 5- ( R³, R⁴, R⁵, R⁶) a uvedených pozic na benzo kruhu (R^x).

Příklad 1395:

Dibutyl 4-fluorbenzen dialdehyd

Krok 1: Příprava dibutyl 4-fluorbenzen dialdehydu

K míchanému roztoku 17,5 g (123 mmol) 2,5-difluorbenzaldehydu (Aldrich) v

615 ml DMSO při pokojové teplotě se přidá 6,2 g (135 mmol) sulfidu litného (Aldrich). Tmavě červený roztok se míchá při 75 °C po dobu 1,5 hodin nebo do té doby, dokud není kompletně spotřebován výchozí materiál, a potom se přidá 34 g (135 mmol) aldehydu dibutyl mesylátu při teplotě okolo 50 °C. Reakční směs se míchá při teplotě 75 °C tři hodiny nebo do té doby, dokud není kompletně spotřebován výchozí materiál. Ochlazený roztok se vlije do vody a extrahuje se etylacetátem. Spojené extrakty se několikrát promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a

187 zakoncentruje ve vakuu. Purifikaci hrubého extraktu silikagelovou chromatografií získáme 23,6 g (59%) fluorbenzen dialdehydu ve formě žlutého oleje: ¹H NMR (CDCb) d 0,87 (t, J = 7,05 HZ, 6H), 1,0-1,4 (m,8H), 1,5 - 1,78 (m, 4H), 3,09 (s, 2H), 7,2 7,35 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 9,43 (s, 1H), 10,50 (d, J = 2,62 Hz, 1H).

Krok 2: Příprava dibutyl 4-fluorbenzen alkoholu

K roztoku 22,6 g (69,8 mmol) dialdehydu z kroku 1 v 650 ml THF při teplotě 60°C se přidá 69,8 ml (69,8 mmol) DIBAL (1M v THF) stříkačkou. Reakční směs se míchá při teplotě -40°C po dobu 20 hodin. K chlazenému roztoku se při teplotě 40°C přidá dostatečné množství etylacetátu k potlačení nadbytku DIBALu a potom 3M HCI. Směs se extrahuje etylacetátem, promyje se vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zakoncentruje ve vakuu. Purifikaci hrubého produktu silikagelovou chromatografií získáme 13,5 g (58%) výchozího materiálu a 8,1 g (36%) požadovaného fluorbenzylalkoholu ve formě bezbarvého oleje: : ¹H NMR (CDCb) d 0,88 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,0-1,4 (m, 8H), 1,5 -1,72 (m, 4H)„ 1,94 (br s, 1H), 3,03 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 6,96 (dt, J = 8,46, 3,02 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,47, 2,82 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,67, 5,64, 1H), 9,40 (s, 1H).

Krok 3: Příprava dibutyl 4-fluorbenzyl bromidu

K roztoku 8,1 g (25 mmol) benzylalkoholu z kroku 2 ve 100 ml DMF při teplotě 40°C se přidá 47 g (50 mmol) bromtrifenylfosfonium bromidu (Aldrich). Výsledný roztok se studený míchá 30 minut, potom se nechá ohřát na teplotu 0°C. Ke směsi se přidá 10% roztok siřičitanu sodného a etylacetát. Extrakt se promyje několikrát vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Reakční směs se míchá v malém množství směsi etylacetátu/hexanu (1:4) a zfiltruje přes sloupec silikagelu a eluuje se stejnou směsí rozpouštědel. Spojené filtráty se zakoncentrují ve vakuu za vzniku 9,5 g (98%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje: ¹H NMR (CDCb) d 0,88 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,0 1,4 (m, 8H), 1,55 -1,78 (m, 4H), 3,11 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,02 (dt, J = 8,46, 3,02 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,47, 2,82 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,67, 5,64, 1H), 9,45 (s, 1H).

Krok 4: Příprava sulfonyl 4-fluorbenzyl bromidu

K roztoku 8,5 g (25mmol) sulfidu získaného v kroku 3 v 200 ml dichlormetanu při teplotě 0°C se přidá 15,9 g (60 mmol) mCPBA (64% perkyselina) Výsledný roztok se chladný míchá 10 minut, potom se míchá při okolní teplotě 5 hodin. Ke směsi se přidá 10% roztok siřičitanu sodného a etylacetátu. Extrakt se několikrát promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 10,2 g (98%) požadovaného produktu ve formě bezbarvého oleje: ¹H NMR (CDCfe) d 0,91 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,03 - 1,4 (m, 8H), 1,65 - 1,82 (m, 2H), 1,90-2,05 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,04 - 7,23 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,86, 5,64, 1H), 9,49 (s, 1H).

Příklad 1396

H

189 • 4

4

4 ♦44 « »· 4444 ··

4 · » • ··· 4 ·

Schéma X

R*· rr

CHO

1. LijS, DMSO, teplo

2. mesylát aldehyd, teplo xr^sx„

CHO

1. BuLi, PMETA -40°C. THF

2. DMF

PMETA: z^N^N' „ XX ^R OHC

Br

BrPh₃PBr,-40 °C

DMF

mCPBA

o. , SX .R¹ ^R'-O^OHC *

Br

R.5 B(OR)j, teplo -->Pd(Ph₃P)₄, Na₂CO₃EtOH, toluen nebo DME nebo

R⁵ SnRy teplo Pd(Ph₃P)₄ ,rozpouštědlo

R = H^nebo krátký alkyl (C1-C6)

Schéma X: Nukleofilní substituce vhodně substituovaného 2-fluorbenzaldehydu sulfidem litným nebo jiným nukleofilním sulfidem v polárním rozpouštědle (například

• · ·· ·*·

190

DMF, DMA, DMSO atd.), následovaná adicí dialkyl mesylát aldehydu (x), dává vzniknout dialkylbenzen dialdehydu Y. Redukcí dialdehydu při nízké teplotě DIBALem vznikne benzyl alkohol monoaldehyd Z. Konverze benzyl alkoholu na benzyl bromid, následovaná oxidací sulfidu na sulfon dává vzniknout klíčovému intermediátu W.

Příprava N-propylsulfonové kyseliny

K roztoku 51 mg (111pm) látky X v etanolu (400μΙ) se přidá 1,3 propan sulton (19,5 μΙ, 222 μΐιη). Reakční směs se míchá v hermeticky uzavřené nádobce při teplotě 55 °C po dobu 25 hodin. Vzorek se zakoncentruje pod proudem dusíku a purifikuje se pomocí chromatografie na reverzní fázi s využitím eluentu acetonitril/voda (30 - 45%) a získáme požadovanou látku ve formě našedlé pevné látky. (28,4 mg, 44 %): ¹H NMR (CDCfe) d 0,82 -0,96 (m, 6H), 1,11-1,52 (multiplet multipletu, 10H, 1,58-1,72 (m,1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,36-2,5 (m, 2H), 2,93 (s, 6H), 3,02 - 3,22 (multiplet multipletu, 5H), 3,58 -3,76 (m, 2H), 4,15 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 6,45 - 6,58 (m, 1H), 6,92 - 7,02 (m, 1H), 7,35 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,51 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,12 - 8,25 (m, 1H); MS ES M-H m/z 579.

Příklad 1397:

7-fluor, 9-fluor a 7,9-difluor analogy benzothiepinových sloučenin podle vynálezu mohou reagovat se sirnými a dusíkatými nukleofily za vzniku odpovídajících sirných a dusíkatých substituovaných analogů. Následující příklad demonstruje syntézu těchto analogů.

3,3-dibutyl-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-7-metylthio-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid

MeS

Λζ^θυ

Bu

F • · • · · · · · * ·

191 • · · · • · · • · · 4 • · · · · · * · · · ·

Směs 0,4 g 3,3-dibutyl-7-fluor-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5tetrabenzothiepin-1,1-dioxidu připraveného dříve popsanou metodou, 0,12 g metantiolátu sodného a 20 ml DMF se míchá při 50°C tři dny. Přídavek 0,1 g metanthiolátu sodného se přidá do reakční směsi a reakční směs se míchá po dobu dalších 20 hodin při 50°C a pak se zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se tře s vodou a extrahuje se etherem. Etherický extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 0,44 g oleje. Purifikací HPLC (10% EtOAc v hexanu) získáme 0,26 g jehliček, s teplotou tání 167 - 165,5°C.

3,3-dibutyl-9-dimetylamino-7-fluor-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid a 7,9-bis(dimetylamino)-3,3-dibutyl-5a-(4‘fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid

K roztoku 0,105 g 3,3-dibutyl-7,9-difluor-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid připraveného metodou popsanou dříve, ve 20 ml 2M dimetylaminu v THF se zahřívá na 160°C hermeticky uzavřeném Parrově reaktoru přes noc. Reakční směs se potom ochladí a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se tře s 25 ml vody a extrahuje se etherem. Etherový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se purifikuje na HPLC (10% EtOAc v hexanu) za vznik 35mg látky v dřívější frakci identifikované jako 3,3-dibutyl-9dimetylamino-7-fluor-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin1,1-dioxid, MS (Cl) m/e 480 (M⁺ +1) a 29 mg látky v pozdější frakci identifikované jako 7,9-bis(dimetylamino)-3,3-dibutyl-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5tetrahydrobenzothiepin-1,1-dioxid, MS (Cl) m/e 505 (M⁺ +1).

• · · ·

192 »

Sloučeniny podle vynálezu mohou být syntetizovány s využitím cyklického sulfátu (A, níže) jako reagentu, jak je ukázáno v následujícím schématu. Následující příklady popisují postup s využitím cyklického sulfátu jako reagentu.

<R^y)p

• · · 9 9 9 * 0 * 9

193

Cyklický dibutyl siřičitan:

Roztok 2,2-dibutyl-1,3-propandiol (103 g, 0,548 mol) a trietylaminu (221g, 2,19 mol) v bezvodém dichlormetanu (500 ml) se míchá při 0 °C v dusíkové atmosféře. Ke směsi se po kapkách přidává thionyl chlorid (97,8 g, 0,82 mol) a během 5 minut roztok zežloutne a zčerná v okamžiku, kdy je přídavek kompletní, za dobu půl hodiny. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny. Plynovou chromatografií můžeme zjistit, že reakční směs už neobsahuje žádný výchozí materiál. Reakční směs se promyje dvakrát ledovou vodou a potom dvakrát solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku cyklického siřičitanu 128g (100%) ve formě černého oleje. Hmotnostní spektrometrie (MS) odpovídá produktu.

K roztoku výše uvedené sloučeniny (127,5 g, 0,54 mol) v 600 ml acetonitrilu a 500 ml vody ochlazené ledovou lázní v dusíkové atmosféře se přidá chlorid ruthenitý (1 g) a perjodičnan sodný (233 g, 1,08 mol). Reakční směs se míchá přes noc a barva roztoku se změní na černou. Plynovou chromatografií můžeme zjistit, že reakční směs už neobsahuje žádný výchozí materiál. Směs se extrahuje 300 ml etheru a etherový extrakt se pak promyje třikrát solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a přefiltruje přes celit. Filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku cyklického sulfátu 133 g (97,85) ve formě oleje. Protonová a uhlíková NMR spektra a MS potvrzují produkt.

2-((2-(4‘-fluorbenzyl)-4-metylfenylthio)metyl)-2-butylhexanol

I

F » φ · · · φ φ • φφφ

194

Hydrid sodný (60% olejová disperze), 0,27 g (6,68 mmol) se promyje hexanem a hexanová fáze se dekantuje. Kpromytému hydridu sodného se přidá 20 ml 2metoxyetyletheru (diglym) a směs se vychladí v ledové lázni. Přidá se po kapkách roztok 1,55g (6,68 mmol) 2-(4‘-fluorbenzyl)-4-metylbenzenthiol v 10 ml 2-metoxyetyl etheru během 15 min. Poté se najednou přidá směs 2,17 g (8,68 mmol) cyklického dibutylsulfátu v 10 ml 2-metoxyetyletheru a reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, potom 1 hodinu při pokojové teplotě v atmosféře dusíku. Plynovou chromatografií můžeme zjistit, že reakční směs už neobsahuje žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo se evaporuje a tře se s vodou, potom se dvakrát extrahuje etherem. Oddělí se vodná vrstva, přidá se k ní 20 ml 10% NaOH, vaří se 30 minut a ochladí se, okyselí se 6M HCI a vaří se 10 minut. Reakční směs se ochladí a extrahuje etherem. Organická vrstva se dostatečně promyje vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 2,47 g (92,5%) ve formě oleje. Protonová a uhlíková NMR spektra a MS potvrzují produkt.

2-((2-(4‘-fluorbenzyl)-4-metylfenylthio)metyl)-2-butylhexanal

K roztoku produktu výše uvedeného (2 g, 4,9 mmol) v 40 ml dichlormetanu vychlazeného ledovou lázní v dusíkové atmosféře přidáme najednou chlorchroman pyridinia (2,18 g, 9,9 mmol). Reakční směs se míchá 3 hodiny a zfiltruje se přes sloupec silikagelu. Filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku 1,39 g (70%) látky ve formě oleje. Protonová a uhlíková NMR spektra a MS potvrzují produkt.

4 4

4 4 • 44 4 4

44

195 • ·· 44 444

2-((2-(4‘-fluorbenzyl)-4-metylfenylsulfonyl)metyl)-2-butylhexanal

⁰ \ /0^1 /V'\/ ^HsC o ° ^H

I

F

K roztoku výše uvedeného produktu (0,44 g, 1,1 mmol) ve 20 ml dichlormetanu vychlazeného v ledové lázni v dusíkové atmosféře se najednou přidá 70% mchlorperbenzoové kyseliny (0,54 g, 2,2 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin a zfiltruje. Filtrát se dostatečně promyje 10% NaOH (3x), vodou, solankou a vysuší se nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 0,42 g (90%) ve formě oleje. Protonová a uhlíková NMR spektra a MS potvrzují produkt.

3,3-dibutyl-7-metyl-5a-(4‘-fluorfenyl)-4a-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzothiepin-1,1dioxid

Směs 0,37 g (0,85 mmol) výše uvedeného produktu ve 30 ml bezvodého THF se míchá při teplotě 0°C. Potom se přidá t-butoxid draselný (102 mg, 0,85 mmol). Po třech hodinách můžeme pomocí TLC zjistit, že v reakční směsi se vyskytuje produkt a výchozí produkt je spotřebován. Hrubá reakční směs se okyselí 10 % HCl a ·

• · • ·

196 • · extrahuje se etherem. Etherový extrakt se dostatečně promyje vodou a solankou vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Zbytek se přečistí HPLC (10% EtOAc-hexan). První frakce obsahuje 0,1 g výchozího materiálu ve formě oleje a druhá frakce bílou pevnou látku 0,27 g (75 %). Protonová a uhlíková NMR spektra a MS (Cl) m/e 433 (M⁺1) potvrzují produkt.

Příklad 1398:

C₁₄H_l0ClNO₄ Mr r-291.69

V inertní atmosféře se naváží 68,3 g chloridu fosforečného (0,328 mol, Aldrich 15, 777-5) do dvouhrdlé baňky 500 ml s kulatým dnem vybavenou přívodem dusíku a těsněním. Odstraní se z inertní atmosféry a baňka se začne probublávat dusíkem. Přidá se 50 ml bezvodého chlorbenzenu (Aldrich 28, 451-3) stříkačkou a začne se míchat magnetickým míchadlem.

Naváží se 60 g 2-chlor-5-nitrobenzoové kyseliny (0,298 mol, Aldrich 12,511-3). Pomalu se přidá za probublávání dusíkem do chlorbenzenového roztoku. Míchá se při pokojové teplotě přes noc. Po míchání při pokojové teplotě 20 hodin se umístí baňka na olejovou lázeň a zahřívá se 1 hodinu na teplotu 50 °C. Pomocí vakua se odstraní chlorbenzen. Zbytek se promyje bezvodým hexanem. Vznikne chlorid kyseliny se suchou váhou 61,95 g. Uchovává se v inertní a suché atmosféře.

V inertní atmosféře se rozpustí chlorid kyseliny se 105 ml bezvodého anizolu (0,97 g mol Aldrich 29,629-5). Roztok se umístí do dvouhrdlé baňky 500 ml s kulatým dnem.

Naváží se 45,1 g chloridu hlinitého (0,34 mol, Aldrich 29, 471-3) a přidá se do baňky pro pevné přídavky. Reakční baňka se vybaví přídavnou nálevkou a přívodem dusíku. Odstraní se z inertní atmosféry. Reakční směs se vychladí ledovou lázní a začne se probublávat dusíkem. Pomalu se přidá chlorid hlinitý, až je přídavek • · • · • 0

197 • · • ·0 0 · kompletní, reakční směs se nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Reakce se ukončí vlitím do roztoku 300 ml 1M HCI a ledu. Míchá se 15 minut, dvakrát se extrahuje etherem, Slité etherové frakce se dvakrát extrahují 2% NaOH a dvakrát deionizovanou vodou. Vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a na rotační odparce se zahustí do sucha. Anizol se odstraní vakuem, produkt se krystalizuje z 90% etanolu a 10% etylacetátu. Suší se ve vakuu, m = 35,2 g, výtěžek 41%. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z = 292).

Krok 2.

C₁₄H₁₂C1NO₃ Mr «277.71

Rozpustí se 38,10g (0,131 mol) benzofenonu z kroku 1 v 250 ml bezvodého dichlormetanu. Přelije se do třílitrové baňky vybavené přívodem dusíku, přídavnou nádobkou a uzávěrem, míchá se magnetickým míchadlem. Roztok se vychladí v ledové lázni.

Připraví se roztok 39,32 g, trifluormetansulfonové kyseliny (0,262 mol, Aldrich 15,853-4) a 170 ml bezvodého dichlormetanu. Umístí se do přídavné nálevky a po kapkách se přidává k vychlazenému roztoku v dusíkové atmosféře. Míchá se pět minut, dokud není reakce ukončena.

Připraví se roztok 22,85 g trietylsilanu (0,197 mol, Aldrich 23, 019-7) a 170 ml bezvodého dichlormetanu. Umístí se do přídavné nálevky a po kapkách se přidává k vychlazenému roztoku v dusíkové atmosféře. Míchá se pět minut, dokud není reakce ukončena.

Připraví se druhý roztok 39,32 g trifluormetansulfonové kyseliny a 170 ml bezvodého dichlormetanu. Umístí se do přídavné nálevky a po kapkách se přidává k vychlazenému roztoku v dusíkové atmosféře. Míchá se pět minut, dokud není reakce ukončena.

198

Připraví se druhý roztok 22,85 g trietylsilanu a 170 ml bezvodého dichlormetanu. Umístí se do přídavné nálevky a po kapkách se přidává k vychlazenému roztoku v dusíkové atmosféře. Po všech přídavcích se reakční směs pomalu nechá přes noc ohřát na pokojovou teplotu, za stálého míchání a v dusíkové atmosféře.

Připraví se 1300 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného v kádince 4 I. Vychladí se v ledové lázni. Za silného míchání se pomalu přidá reakční směs, míchá se 30 minut při teplotě lázně. Odstraní se organická vrstva a vodná se promyje dvakrát dichlormetanem. Organické vrstvy se vysuší nad síranem hořečnatým. Krystalizuje se z etanolu, zakoncentruje ve vakuu. Suchá hmotnost je 28,8 g. Struktura se potvrdí NMR a hmotnostní spektrometrií (m/e = 278).

Krok 3.

o

NO,

C«H„N0₄S Mr =443.61

Rozpustí se 10,12 g (0,036 mol) produktu 2 s 200 ml bezvodého DMSO. Umístí se do baňky 500 ml s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, vodním kondenzátorem, vstupem dusíku a zátkou. Přidá se 1,84 g sulfidu litného (0,04mol Aldrich 21,324-1). Baňka se umístí do olejové lázně a zahřívá se na teplotu 75 °C v dusíkové atmosféře přes noc, potom se ochladí na pokojovou teplotu.

Naváží se 10,59 g dibutyl mesylátu (0,040 mol). Rozpustí se v bezvodém DMSO a přidá se k reakční směsi. Reakční směs se silně probublává dusíkem, přes noc se zahřívá na 80 °C.

··♦ φ · • φ ΦΦ • » · · • · φ Φ • · Φ Φ • φ φ Φ φ φ φ Φ

199 ·* *·«♦ • · • ··· • · · • · · · · ··· ·· ·· ·φφ

Ochladí se na pokojovou teplotu. Připraví se 500 ml 5% kyseliny octové v kádince 21. Za míchání se do ní pomalu přidá reakční směs. Míchá se 30 minut, extrahuje se třikrát etherem. Spojené etherové frakce se extrahují vodou a nasyceným roztokem NaCl. Organická frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zahustí na rotační odparce do sucha. Získáme čistý produkt purifikací sloupcovou chromatografií s využitím 95% hexanu a 5% etylacetátu jako mobilní fáze. Suchá hmotnost 7,8 g. Získáme NMR hmotnostní spektrum (m/z = 444).

Krok 4.

o

NO,

C_S5HjjNO_ťS Mr =475.61

Rozpustí se 9,33 g (0,021 mol) produktu 3 ve 120 ml bezvodého dichlormetanu. Umístí se do baňky 250 ml s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, vodním kondenzátorem, vstupem dusíku a zátkou. Roztok se vychladí ledovou lázní a probublává dusíkem. Pomalu se přidá 11,54 g 3-chlorbenzoové kyseliny (0,0435 mol, Fluka 25800, ~65%). Po přídavku se reakční směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a provede se TLC. V reakční směsi rychle vzniká sulfoxidový intermediát, ale přeměna na sulfon trvá 8 hodin. Roztok se přes noc vymrazí v mrazáku. Z reakční směsi se odfiltrují pevné částice a filtrát se extrahuje 10% uhličitanem draselným. Vodná fáze se dvakrát extrahuje díchlormetanem. Spojené organické frakce se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahustí na rotační odparce. Krystalizací z metanolu získáme čistý produkt, můžeme použít také kolonovou chromatografií. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z = 476).

•4 4444 *

• 444

4

200 • 9 9

4 4 • 4 4 • 4 4

Krok 5.

o

Η,Ο^ 'ΥΐΗ,

C„H„N0₄S Mr =473.68

Reakce se provádí v míchaném Parrově mini reaktoru z nerezové oceli o objemu 300 ml. Umístí se do něj 9,68 g (00204 mol) produktu 4, přidá se 160 ml etanolu. Z bezpečnostních důvodů se další dvě látky přidávají v dusíkové atmosféře v rukavicovém vaku. V tomto prostředí se přidá 15,3 ml formaldehydu (0,204 mol, Aldrich 25, 54-9, okolo 37% hmotn. ve vodě) a 1,45 g 10% Pd/C (Aldrich 20,569-9). Před odstraněním rukavicového vaku utěsníme reaktor a třikrát ho probubláme vodíkem. Ve vodíkové atmosféře zahřejeme reakční směs na teplotu 55 °C. Reakční podmínky jsou 1 378 kPa tlaku vodíku, 55°C a rychlost míchání 250 otáček za minutu. Za těchto podmínek necháme reakci přes noc.

Poté reaktor ochladíme, odstraníme vodík a probubláváme dusíkem, stav reakce zhodnotíme TLC. Reakční směs je směs požadovaného produktu a meziproduktu. Reakční směs se zfiltruje přes celit a dobře se promyje etherem, odpaří se na vakuové odparce a znovu se rozpustí v etheru. Extrahuje se vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, filtruje a vysuší do such na rotační odparce.

Znovu naplníme reaktor stejným množstvím látek, reaktor se utěsní a nechá se přes noc za stejných podmínek.Po druhém běhu je všechen materiál přeměněn na požadovaný produkt. Poté reaktor ochladíme, odstraníme vodík a probubláváme dusíkem, Reakční směs se zfiltruje přes celit a dobře se promyje etherem, odpaří se na vakuové odparce a znovu se rozpustí v etheru. Extrahuje se vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, filtruje a vysuší do such na rotační odparce. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z =474).

·· ··♦· ♦ · • ··· • · · · · • · · ♦

201

Krok 6.

HjC^ ^CH,

C„H„N0,S Mr =473.68

Rozpustí se 8,97 g (0,0189 mol) produktu 5 ve 135 ml bezvodého THF. Umístí se do baňky 250 ml s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, vstupem dusíku a zátkou. Roztok vychladíme v lázni led/sůl v atmosféře dusíku. Pomalu se přidá 2,55 g t-butoxidu draselného (0,227 mol, Aldrich 15,667-1). Po úplném přídavku se pokračuje v míchání za monitorování reakční směsi pomocí TLC, při teplotě -10°C. Pokud je reakce ukončena, ukončí se přídavkem 135 ml 10% HCI a míchá se 10 minut. Třikrát se extrahuje etherem, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahustí na rotační odparce. Krystalizuje se z etheru. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z =474).

Krok 7.

ΌΗ

Mr =459.65

202

4,67 g (0,01 mol) produktu 6 se rozpustí ve 100 ml bezvodého chlorformu. Umístí se do baňky 250 ml s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, vstupem dusíku a zátkou. Roztok se vychladí v lázni suchý led/aceton v dusíkové atmosféře. Pomalu se stříkačkou přidá 2,84 ml bromid boritý (0,03 mol, Aldrich 20, 220-7). Za chladna se míchá 15 minut po přídavku, potom se nechá ohřát na pokojovou teplotu, reakce se monitoruje TLC. Reakce je obvykle kompletní za 3 hodiny.

Roztok se vychladí v ledové lázni a reakce se ukončí 100 ml 10% uhličitanu draselného za rychlého míchání. Míchá se 10 minut, potom se roztok převede do dělící nálevky a odstraníme vodnou vrstvu. Organickou fázi extrahujeme jedenkrát 10% HCl, jednou vodou a jednou nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrujeme a vysušíme do sucha na rotační odparce. Produkt se krystalizuje z etheru. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z =460).

Krok 8.

Naváží se 0,38 g NaH (9,57 mmol, Aldrich 19, 923-0, 60% disperze v minerálním oleji) do baňky 250 ml s kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem, vstupem dusíku a zátkou. Roztok se vychladí v ledové lázni a začne se probublávat dusíkem.

Rozpustí se 4 g (8,7 mmol) produktu 7v 60 ml bezvodého DMF a přidá se k vychlazenému hydridu sodnému. Za chladna se míchá 30 minut, potom se přidá 1,33 g uhličitanu draselného (9,57 mmol Fisher P-208).

Rozpustí se 16,1 g 1,2-bis-(2-jodoetoxy) etanu (43,5 mmol, Aldrich 33,343-3) v 60 ml bezvodého DMF. Roztok se přidá k vychlazené reakční směsi, zahřeje se na ··· ·

203 pokojovou teplotu a potom se zahřívá na teplotu 40 °C přes noc v dusíkové atmosféře.

Roztok se přečistí rozředěním v etheru a extrakcí následně 5% NaOH, vodou a nasyceným roztokem NaCl. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a vysuší. Získáme čistý produkt po přečištění kolonovou chromatografií s využitím 75% hexanu a 25% etylacetátu jako mobilní fáze. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z =702).

Krok 9.

Rozpustí se 1 g 1,43 mmol) produktu 8 v 10 ml bezvodého acetonitrilu a umístí se do Fisher-Porterovy tlakové reakční nádobky 85,1 g (3 oz) s magnetickým míchadlem. Přidá se 2,9 g trietylaminu (28,6 mmol, Aldrich 23,962-3) rozpuštěných v 10 ml bezvodého acetonitrilu. Před uzavřením systému se důkladně probublá roztok dusíkem. Reakční směs se zahřeje na 45°C, reakce se monitoruje TLC. Reakce je obvykle kompletní za 48 hodin.

Přečištění se provádí odstraněním acetonitrilu ve vakuu, znovu rozpuštěním v bezvodém chlorformu a vysrážením kvartérní amoniové soli etherem. Tento postup se několikrát opakuje, poté se reakční směs zahustí za vzniku krystalického produktu. Získáme NMR a hmotnostní spektrum (m/z =675).

·· 9999 • 9

9 9 9

9

OCH ₃

204 • 99 • 9 9 9 9 ••9 9 • ··· 9 9 • ·9 ··· ·· 99

Příklad 1399:

Krok 1. Příprava látky 1

K roztoku 144 g KOH (2,56 mol) v 1,1 I DMSO se přidá 120 g 2-brombenzyl alkoholu (641 mmol) pomalu přes přídavnou nálevku. Potom se přidá 182 g metyljodidu (80 ml, 1282 mmol) přes přídavnou nálevku. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 15 minut. Potom se reakční směs vlije do 1 litru vody a extrahuje se třikrát etylacetátem. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie přes 200 ml sloupec s využitím hexanu (100%) jako eluentu, za vzniku 103,2 g (80%) látky 1 ve formě čisté bezbarvé tekutiny. ¹H NMR (CDCI₃) d 3,39 (s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,18 7,27 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H).

Krok 2. Příprava látky 2

K vychlazenému roztoku na teplotu -78 °C, 95 g (472 mmol) látky 1 v 1,5 I THF se přidá 240 ml 2,5 M n-butyl lithia (576 mmol). Reakční směs se míchá jednu hodinu a potom se přidá 180 g jodidu zinečnatého (566 mmol) rozpuštěného v 500 ml THF. Směs se míchá 30 minut, nechá se ohřát na 5 °C, ochladí se na -10 °C a přidá se 6 g Pd(PPh₃)4 (5,2 mmol) a 125 g 2,5-difluorbenzoyl chloridu (708 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě 18 hodin a potom se ochladí na 10°C, ukončí se vodou, reakční směs se extrahuje mezi etylacetát a vodu, organická vrstva se promyje 1M HCl a 1M NaOH. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 5% etylacetátu/hexanu jako eluentu, za vzniku 53,6 g (43%) látky 2 ve formě oranžového oleje. ¹H NMR (CDCI₃) d 3,40 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), • 9

7,12-7,26 (m, 3H), 7,47 (t, J = 7,50, 1H), 7,57 (d, J = 7,45, 1H), 7,73 (d, J = 7,454 1H), 7,8 (s, 1H).

Krok 3. Příprava látky 3

Roztok 53 g (202,3 mmol) látky 2 a 11,2 g sulfidu litného (242,8 mmol) ve 250 ml DMF se zahřívá na teplotu 100°C po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí na 0°C a přidá se 60,7 g látky X‘ (cyklický sulfát z Příkladu 1397) (242,8 mmol) v 50 ml DMF. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin a potom se zakoncentruje ve vakuu. K organickému zbytku se přidá 1 litr vody a dvakrát se extrahuje dietyletherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 a refluxuje se dva dny. Potom se ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje se dichlormetanem, organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 10% etylacetátu/hexanu jako eluentu , za vzniku 42,9 g (48%) látky 3 ve formě žlutého oleje. ¹H NMR (CDCI₃) d 0,86(t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,10-1,26 (m, 12H), 2,83 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 4,48 (s, 3H),7,02 (dd, J = 8,26 Hz a 2,82 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 8,19 Hz a 2,82 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,65 Hz, 1H), 7,56-7,61 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,85 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H).

Krok 3. Příprava látky 3

K vychlazenému roztoku (-40°C) 42,9 g (96,2 mmol) látky 3 v 200 ml dichlormetanu se přidá 21,6 g trifluormetansulfonové kyseliny (12,8 ml, 144 mmol), potom 22,4 g trietylsilanu (30,7 ml, 192,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě φ· ···· • · • ··♦ *· « · • ·

Λ·· · · • Φ

Φ»

206 ··· • * * Φ ·»* ♦ · Φφ • Φ · « » Φ Φ φ • · < · !» • Φ « · ·· »·

-20°C 2 hodiny, reakce se ukončí vodou a zahřívá na pokojovou teplotu. Reakční směs se extrahuje mezi dichlormetan a vodu, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 10% etylacetátu/hexanu jako eluentu , za vzniku 24,2 g (60%) látky 4 ve formě oleje. ¹H NMR (CDCI₃) d 0,89 /t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,17-1,40/m, 12H), 1,46 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 2,81 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,43 (d, J = 5,23 Hz, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,80 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,46 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,45 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 2H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).

Krok 5. Příprava látky 5

K vychlazenému roztoku (15-18°C) 24,2 g (55,8 mmol) látky 4 ve 100 ml DMSO se přidá 31,2 g SO3 komplexu pyridinu (195 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 40 minutu. Poté se vlije do vychlazené vody a třikrát se extrahuje etylacetátem. Organická vrstva se promývá 5% HCI (300 ml) a solankou (300 ml), pak se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 23,1 g (96%) látky 5 ve formě hnědého oleje. ¹H NMR (CDCI₃) d 0,87 (t, J = 7,05 Hz, 6H), 1,01-1,32 (m, 8H), 1,53-1,65 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 6,81 (dd, J = 9,66 Hz a 2,82 Hz, 1H), 6,91 (, J = 8,62 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,46 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 07 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 8,66 Hz a 5,64 Hz, 1H), 9,40 (s, 1H).

Krok 6. Příprava látky 6

9 9

K vychlazenému roztoku (0°C) 23,1 g (53,6 mmol) látky 5 v 20 ml dichlormetanu se přidá 28,6 g m-chlorperoxybenzoové kyseliny (112,6 mmol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 24 hodin. Reakce se ukončí 100 ml 10% síranu sodného, extrahuje se mezi vodu a dichlormetan. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku 24,5 g (98%) látky 6 ve formě světle žlutého oleje. ¹H NMR (CDCI₃) d 0,86-1,29 (m, 14H), 1,58-1,63 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 2H), 3,13 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,93 (d, J = 9,07 Hz, 1H), 7,10-7,33 (m, 5H), 8,05 (s, 1H), 9,38 (s, 1H).

Krok 7. Příprava látky 7

K roztoku 24,5 g (52,9 mmol) látky 6 ve 220 ml THF v reakční nádobce z nerezové oceli se přidá 100 ml 2M roztoku dimetylaminu a 20 ml čistého dimetylaminu. Reakční nádobka se utěsní a zahřívá se na teplotu 110°C po dobu 16 hodin. Reakční nádobka se potom ochladí na pokojovou teplotu a obsah se zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie (Waters Prep-500) s využitím 15% etylacetátu/hexanu jako eluentu, za vzniku 21,8 g (84%) látky 7 ve formě jasného bezbarvého oleje. ¹H NMR (CDCI3) d 0,85 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 0,93-1,29 (m, 8H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 2,98 (s, 8H), 3,37 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 4,44(s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 9,0 Hz a 2,61 Hz, 1H), 7,13 • · · ·

208 (d, J = 7,45 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,28 t, J = 7,85 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,06 Hz, 1H) 9,36 (s, 1H).

Krok 8. Příprava látky 8

Roztok 21,8 g (44,8 mmol) látky 7 v 600 ml THF se ochladí na teplotu 0°C, pomalu se přidá 58,2 ml 1M roztoku t-butoxidu draselného za udržování teploty pod 5°C. Reakční směs se míchá 30 minut, potom se reakce ukončí 50 ml nasyceného roztoky chloridu amonného. Organická vrstva se extrahuje mezi etylacetát a vodu, organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Rekrystalizací z asi 10% etylacetátu/hexanu získáme 15,1 g látky 8 ve formě bílé pevné látky. Mateční roztok se purifikuje silikagelovou chromatografií (Waters Prep500) s využitím 30% etylacetátu/hexanu jako eluentu , za vzniku 3,0 g látky 8 ve formě bílé pevné látky. MS (FABLi⁺) m/e 494,6 HRMS (ΕΓ) vypočítané pro M+H 487,2756, nalezeno 487,2746.

Krok 9. Příprava látky 9

Roztok 2,0 g (4,1 mmol) látky 8 v 20 ml dichlormetanu se ochladí na teplotu 60°C, přidá se 4,1 ml 1M roztoku bromidu boritého. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 30 minut. Reakce se vychladí na 10 °C a ukončí 50 ml vody. Organická vrstva se extrahuje mezi dichlormetan a vodu, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Rekrystalizujeme z 50 % • ·

209 etylacetátu/dichlormetanu za vzniku 1,95 g (89%) látky 9 ve formě bílé pevné látky. MS(FABLi⁺) m/e 537 HRMS (FAB) vypočítané 536,1834, nalezeno 536,1822

Roztok 1,09 g (2,0 mmol) látky 9 a 4,9 g (62 mmol) pyridinu ve 30 ml acetonitrilu se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin. Reakce se zakoncentruje ve vakuu. Rekrystalizujeme z metanolu/dietyletheru za vzniku 1,9 g (96%) látky 10 ve formě bílé pevné látky. MS (FAB⁺) m/e 535,5.

Příklad 1398:

Krok 1. Příprava látky 2

K roztoku 6,0 g dibutyl 4-fluorbenzen dialdehydu z Příkladu 1395 (14,3 mmol) ve 72 ml toluenu a 54 ml etanolu se přidá 4,7 g 3-nitrobenzenborové kyselině (28,6 mmol), 0,8 g tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0) (0,7 mmol) a 45 ml 2M roztoku uhličitanu sodného ve vodě. Tato hetherogenní směs se refluxuje 3 hodiny, potom se ochladí na pokojovou teplotu a extrahuje se mezi etylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie (Waters Prep-500) s využitím etylacetátu/hexanu (25/75) jako eluentu , za vzniku 4,8 g (73%) látky uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky . ¹H NMR (CDCfe) d 0,88 (t, J = 7,45Hz, 6H), 0,99-1,38 (m, 8H), 1,62-1,75 (m, 2H), 1,85-2,00(m, 2H), 3,20(s, 2H), 4,59 (s, 2H), 693 (dd, J = 10,5 Hz a 2,4 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 8,4 a 2,85 Hz, 1H), 7,46-7,59 (m, 2H), 8,05-8,16 (m, 3H), 9,40 (s, 1H).

• · · 4

210

444 44 4 444 4 · 4 • ·· 4 44·· ·· · 4 4 · 4 ·· · ·

Krok 3. Příprava látky 3

Roztok 4,8 g (10,4 mmol) látky 2 v 500 ml THF se vychladí na teplotu 0 °C v ledové lázni. 20 ml 1M roztoku t-butoxidu draselného se pomalu k roztoku přidá za udržování teploty menší než 5°C.V míchání pokračujeme dalších 30 min, potom reakci ukončíme 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje mezi etylacetát a vodu; organická vrstva se promyje solankou potom se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikujeme pomocí silikagelové chromatografie přes 100 ml sloupec s využitím dichlormetanu jako eluentu za vzniku 4,3 g (90%) látky 3 ve formě světle žluté pěny. ¹H NMR (CDCI3) d 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 6H), 1,00-1,55 (m, 8H), 1,59-1,74 (m, 3H), 2,15-2,95 (m, 1H), 3,16 (q_AB, Jab = 15,0 Hz, AV = 33,2 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 9,6 a 3,0 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 8,5 a 2,9 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 9,9 a 3,6 Hz, 1H), 8,23-8,30 (m, 1H), 8,44 (s, 1H). MS (FABH⁺) m/e (relativní intenzita) 464,5 (100), 446,6 (65). HRMS vypočítané pro M+H 464,1907, nalezeno 464,1905.

Krok 4. Příprava látky 4

K vychlazenému roztoku (0 °C) 4,3 g (9,3 mmol) látky 3 v 30 ml THF v reakční nádobce z nerezové oceli se přidá 8,2 g dimetylaminu (182 mmol). Nádobka se utěsní a zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 16 hodin. Reakční nádobka se ochladí na

4 4 4 • · 4 ·

4 4 ·

4 4 4

4 4 4 • ·

444 • ·

211 pokojovou teplotu a obsah se zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se pomocí silikagelové chromatografie (Waters Prep-2000) s využitím gradientu etylacetátu/hexanu (10-40% etylacetátu) jako eluentu , za vzniku 4,0 g (88%) látky 4 ve formě žluté pevné látky . ¹H NMR (CDCh) d 0,80-0,95 (m, 6H), 0,96-1,53 (m, 8H), 1,60-1,69 (m, 3H), 2,11-2,28 (m, 1H), 2,79 (s, 6H), 3,09 (q_AB, Jab = 15,0 Hz, AV = 45,6 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,6 a 2,7 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20 52 (dd, J = 8,4 a 1,2 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H). MS (FABH⁺) m/e (relativní intenzita) 489,6 (100), 471,5 (25). HRMS vypočítané pro M+H 489,2423, nalezeno 489,2456.

Krok 5. Příprava látky 5

K suspenzi 1 g (2,1 mmol) látky 4 ve 100 ml etanolu Parrově reaktoru z nerezové oceli se přidá 1 g 10% palladia na uhlíku. Nádobka se utěsní, dvakrát se probublá vodíkem, potom se naplní vodíkem na tlak 689 kPa a zahřívá na teplotu 45 °C po dobu 6 hodin. Reakční nádobka se ochladí na pokojovou teplotu a obsah se zfiltruje za účelem odstraněni katalyzátoru. Filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku 0,9 g (96%) látky 5. ¹H NMR (CDCI₃) d 0,80-0,98 (m, 6H), 1,00-1,52 (m, 10H), 1,52-169 (m, 1H), 2,15-2,29/m, 1H), 2,83 (s, 6H), 3,07 (q_AB, J_AB = 15,1 Hz, AV = 44,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,14 (s, 1H), 5,43 (s, 1H, 6,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 12,2 a 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,9 Hz, 1H). MS (FABH⁺) m/e (relativní intenzita) 459,7 (100) HRMS vypočítané pro M+H 459,2681, nalezeno 459,2670.

Krok 6. Příprava látky 6

K roztoku 914 mg (2,0 mmol) látky 5 v 50 ml THF se přidá 800 mg (4,0 mmol) 5-brompentanoyl chloridu. Potom se přidá 4g (39,6 mmol) TEA. Reakční směs se míchá 10 minut, extrahuje se mezi etylacetát a solanku. Organická vrstva se vysuší • ·· ·· · · · · ·· ·· ·· · · · · · · · · · • •a aa··· ·«·· · ··· ·· · a·· «· ·

212 · ··· ····· ··· ·· ·· ·«· ·· «· nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Purifikuje se s využitím silikagelové chromatografie přes sloupec 70 ml MPLC s gradientovou elucí etylacetátu (20-50% v hexanu za vzniku 0,9 g 73%) látky 6 ve formě světle žlutého oleje. ¹H NMR (CDCfe) d 0,84-0,95 (m, 6H), 1,02-1,53 (m, 10H), 1,53-1,68 (m, 1H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,12-2,26 (m, 4H), 2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,80 (s, 6H), 3,07 (q_AB, J_AB=15,6 Hz, DV =40,4 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,10 (s, 1H), 5,51 (s, 1H), 5,95 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 9,3 a 2,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H).

Krok 7. Příprava látky 7

_n-^/'^^/^NE,3^TFA

H

K roztoku 0,9 g (1,45 mmol) látky 6 v 25 ml acetonitrilu se přidá 18 g (178 mmol) TEA. Reakční směs se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a zakoncentruje ve vakuu. Purifikujeme pomocí silikagelové chromatografie na reverzní fázi (Waters Delta Prep 3000) s využitím acetonitrilového gradientu (20-65% acetonitril/voda) obsahujícím 0,05% TFA, za vzniku 0,8 g (73%) látky 7 ve formě bílé pěny. ¹H NMR (CDCb) d 0,80-0,96 (m, 6H), 0,99-1,54 (m, 19H), 1,59-1,84 (m, 3H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,45-2,58 (m, 2H), 2,81 (s, 6H), 3,09 07 (q_AB, J_AB = 15,6 Hz, AV = 18,5 Hz, 2H), 3,13-3,31 (m, 8H), 4,16 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 6,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 9,3 a 2,7 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,56(d, J=8,4 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,22 (s, 1H). HRMS vypočítané 642,4304, pozorováno 642,4343.

213

Příklad 1400:
Krok 1.	OH 1
		V
	U> ¹
	F ^c14^H13°2^f	Mr=232,25

Je třeba čtyřhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 12 litrů vybavená refluxovým kondenzátorem, přívodem dusíku, mechanickým míchadlem a přídavnou nálevkou. Systém se probublává dusíkem. Přidá se suspenze hydridu sodného (126,0 g/4,988 mol) v toluenu (2,5 I) a směs se vychladí na teplotu 6 °C. Přes přídavnou nálevku se přidá roztok 4-fluorfenolu (560,5 g/5,000 mol) v toluenu (2,5 I) během d,5 hodin. Reakční směs se potom ohřeje k refluxu (100 °C) a ponechá se 1 hodinu. Potom se přes přídavnou nálevku přidá roztok 3-metoxybenzylchloridu (783,0 g /5,000 mol) v toluenu (750 ml) při stálém udržování refluxu. Po 15 hodinách refluxu se reakční směs ochladí na pokojovou teplotu a vlije se do vody (2,5 I). Po 20 minutách míchání se odseparují vrstvy a organická vrstva se extrahuje roztokem hydroxidu draselného (720 g) v metanolu (2,5 I). vrstva metanolu se přidá do 20% vodného roztoku hydroxidu draselného a reakční směs se míchá 30 minut. Směs se potom promyje 5 x toluenem. Toluenové frakce se spojí a extrahují se 20% vodným roztokem KOH. Všechny 20 % KOH roztoky se spojí a okyselí se koncentrovanou HCI. Kyselý roztok se extrahuje třikrát etyletherem, vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje Kugelrohrovou destilací za vzniku čistého bezbarvého oleje (449,0 g /39% výtěžek) s teplotou tání 120-130 °C / 6,67 Pa (50 mtorr Hg). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 233) potvrzují očekávanou strukturu.

·· ·φφ · φ φ

214

Φ φ · ♦ • φ φ φ φ · · φ φφ φ φφφφφ φ φφφ φφ φ • · · φ φφφφ φ · φ φφφφφ φφ φφ

Krok 2.

Je zapotřebí tříhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 12 litrů vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají se 4-fluor-2-(3-metoxybenzyl)-fenol (455,5 g /1,961 mol) a dimetylformamid. Roztok se vychladí na teplotu 6°C a pomalu se přidá hydrid sodný (55,5 g / 2,197 mol). Po ohřátí na pokojovou teplotu se přidá dimetylthiokarbamoyl chlorid (242,4 g / 1,961 mol). Po 15 hodinách se reakční směs vlije do vody (4 I) a dvakrát se extrahuje etyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, vysuší nad síranem hořečnatým zfiltrují a zakoncentruje ve vakuu za vzniku produktu (605,3 g, 97 % výtěžek). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 320) potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 3.

^c14^h13^{ofs Mr=248}>³²

Je třeba nádoba s kulatým dnem o objemu 12 litrů vybavená refluxovým kondenzátorem, přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají se 4-fluor-2-(3-metoxybenzyl)-fenyldimetylthiokarbamát (605,3 g / 1,895 mol) a fenylether (2,0 kg a roztok se zahřívá k refluxu 2 hodiny. Reakční směs se míchá 64 hodin při pokojové teplotě a potom se ohřeje k refluxu na 2 hodiny. Po

9999 • · • 999

9 • 9 9

215 ochlazení na pokojovou teplotu se přidá metanol (2,0 I) a THF (2,0 I) a roztok se míchá 15 hodin. Přidá se hydroxid draselný (425,9 g/ 7,590 mol) a směs se refluxuje 4 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zakoncentruje na rotační odparce, zbytek se rozpustí v etyletheru (1,0 I) a extrahuje se vodou. Vodné extrakty se spojí okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorvodíkovou a extrahují se etyletherem. Etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zakoncentruje ve vakuu za vzniku jantarově žlutého oleje (463,0 g, 98% výtěžek). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 4.

^-25^35θ2^^ Mr=418.61

Je třeba tříhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 5 litrů vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají se 4fluor-2-(3-metoxybenzyl)-thiofenol (100,0 g /403,2 mmol) a 2-metoxyetylether (1,0 I) a roztok se vychladí na teplotu 0 °C. Pomalu se přidá hydrid sodný (9,68 g / 383,2 mmol) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu. Přidá se 2,2-dibutylpropylén sulfát (110,89 g / 443,6 mmol) a směs se míchá 64 hodin. Reakční směs se zakoncentruje na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se promyje etyletherem a přidá se koncentrovaná kyselina sírová. Vodný roztok se potom refluxuje 30 minut, ochladí se na pokojovou teplotu a extrahuje se etyletherem. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým , zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu za vzniku jantarově žlutého oleje (143,94 g /85% výtěžek). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 419) potvrzují očekávanou strukturu.

• 9 ·

099 · 9

9999 • 9 • 999

216

99

Β 9 · «

Β 9 9 «

Β 0 0 9

Β · · 9

9 9 9

Krok 5.

OMe ^C25^H33°2^FS Mr=416,59

Je zapotřebí čtyřhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 2 litrů vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají se odpovídající alkohol (143,94 g / 343,8 mmol) a dichlormetan (1,0 I) a roztok se vychladí na teplotu 0°C. Přidá se chlorchroman pyridinia (140,53 g /651,6 mmol). Po 6 hodinách se přidá další dichlormetan. Po 20 minutách se reakční směs zfiltruje přes silikagel a promývá se dichlormetanem. Filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku tmavého žluto červeného oleje (110,6 g, 77% výtěžek). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 417) potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 6.

F ^c25^h33°4^FS Mr=448,59

Je třeba čtyřhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 2 litrů vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají se odpovídající sulfid (110,6 g / 265,5 mmol) a dichlormetan (1,0 I). Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a potom se po částech přidá 3-chlorperbenzoová kyselina (158,21 g/ 531,7 mmol). Po 30 minutách se reakční směs nechá ohřát na pokojovou teplotu, po ·· ···· • · • · · ·

217 • « • · ···

99 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 · »* · *

3,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje se přes jemnou fritu. Filtrát se promyje 10 % vodným roztokem uhličitanu draselného. Vytvoří se emulze, kterou extrahujeme etyletherem. Spojíme organické vrstvy, vysuší se nad síranem hořečnatým , zfiltrujeme a zakoncentrujeme ve vakuu za vzniku produktu (93,2 g, 78 % výtěžek). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 7.

Je třeba čtyřhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 2 litrů vybavená přívodem dusíku, přídavnou nálevkou na prášek a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají se odpovídající aldehyd (93,2 g / 208 mmol) a THF (1,01) a směs se vychladí na teplotu 0°C. Přidá se t-butoxid draselný (23,35 g /208,1 mmol) přes přídavnou nálevku. Po 1 hodině se směs třikrát extrahuje etyletherem, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje rekrystalizací ze směsi 80/20 hexan/etylacetát za vzniku bílé pevné látky (33,60 g / spojený výtěžek: 71%). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

* • 4

218

Krok 8.

o

Bu ^C27^H39°4^{NS Mr=473}’⁶⁷

Fisher-Porterova nádobka vybavená přívodem dusíku a magnetickým míchadlem se probublává dusíkem. Přidá se odpovídající fluor sloučenina (28,1 g / 62,6 mmol) a nádobka se utěsní a vychladí na teplotu -78°C. V lázni oxid uhličitý/aceton se zkondenzuje dimetylamin (17,1 g / 379 mmol) a přidá se do reakční nádobky. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a potom se zahřeje na 60 °C. Po 20 hodinách se reakční směs nechá ochladit na pokojovou teplotu a zbytek se rozpustí vetyletheru. Etherový roztok se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu za vzniku bílé pevné látky (28,5 g / 96% výtěžek). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 9.

Bu

OH

C26H37O4NS Mr=459,64

Potřebujeme tříhrdlou nádobu s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavenou přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidají

219 se odpovídající metoxy sloučenina (6,62 g / 14,0 mmol) a chlorform (150 ml). Reakční směs se vychladí na teplotu -78 °C a přidá se bromid boritý (10,50 g / 41,9 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, po 4 hodinách se reakční směs se vychladí na teplotu 0 °C a reakce se ukončí přídavkem 10 % uhličitanu draselného (100 ml). Po 10 minutách se oddělí vrstvy a vodná vrstva se extrahuje dvakrát etyletherem. Chlorformový a etherový extrakt se spojí a promyjí se nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje se a zakoncentruje ve vakuu za vzniku produktu (6,27 g / 98% výtěžek). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 10

Do baňky 250 ml s jedním hrdlem a kulatým dnem vybavené magnetickým míchadlem přidáme 2-dietylaminoetyl chlorid hydrochlorid (Mr 172,10 g/mol) Aldrich D8, 720-1 (2,4 mmol, 4,12 g), 34 ml bezvodého etheru a 34 ml 1M KOH (vodný roztok). Reakční směs se míchá 15 minut a potom se oddělí etherová fáze a vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným.

Do druhé dvouhrdlé baňky 250 ml s kulatým dnem a magnetickým míchadlem se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 100 mg, 2,6 mmol) a 34 ml DMF, vychladí se v ledové lázni. Potom se přidá fenolový produkt (předchozí krok) 1,1 g (2,4 mmol v 5 ml DMF) a etherový roztok připravený dříve. Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C 3 dny. Produkt, který podle TLC neobsahuje žádný výchozí

220 materiál se rozpustí v etheru a extrahuje se jedenkrát 5 % NaOH, poté vodou a solankou. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a ether se odpaří na rotační odparce. Hrubý produkt (1,3 mg) může být dále purifikován chromatograficky (SiO₂ 99% etylacetát/ 1% NH4OH při 5 ml/minutu). získáme 0,78 g, ¹H NMR a MS potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 11 <H,Cfel

Produkt z kroku 10 (0,57 g, 1,02 mmol, Mr 558,83 g/mol) a 1,6 g jodoetanu (10,02 mmol) se přidá do 5 ml acetonitrilu ve Fisher-Porterově nádobce a zahřívá se na teplotu 45°C po 3 dny. Roztok se evaporuje do sucha a znovu se rozpustí v 5 ml chlorformu. Potom se do chlorformového roztoku přidá ether a výsledná směs se vychladí. Požadovaný produkt získáme precipitací 0,7272 g. MS M-l = 587,9, ¹H NMR

Příklad 1401:

Krokl.

OH

OMe

F ^c14^h13°2^f Mr=232,25

221 ·· · · · * · · · • « * · · · · · · · · ··· ·· · ··· · · · • ·· · ···· ·· · · ··· ·· · ·

Je třeba tříhrdlé nádoba s kulatým dnem o objemu 12 litrů vybavená přívodem dusíku, přídavnou nálevkou, refluxovým kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se suspenze hydridu sodného (126,0 g / 4,988 mol) v toluenu (2,5 I) a směs se vychladí na teplotu 6 °C. Přes přídavnou nálevku přidáme roztok 4-fluorfenolu (560,5 g / 5,000 mol) v toluenu (2,5 I) během 2,5 hodin. Reakční směs se refluxuje při 100 °C 1 hodinu. Přes přídavnou nálevku se přidá roztok 3-metoxybenzyl chloridu (783,0 g / 5,000 mol) v toluenu (750 ml) za udržování refluxu. Po 15 hodinách refluxe se reakční směs nechá ochladit na pokojovou teplotu a vlije se do vody (2,5 I). Po 20 minutách míchání se odseparují fáze, organická vrstva se extrahuje roztokem hydroxidu draselného (720 g) v metanolu (2,5 I). Metanolová vrstva se přidá k 20 % vodnému hydroxidu draselnému a směs se míchá 30 minut. Směs se potom promyje pětkrát toluenem a toluenový extrakt se promyje 20 % vodným roztokem KOH. Všechny 20 % roztoky KOH se spojí a okyselí se koncentrovanou HCI. Kyselý roztok se extrahuje třikrát etherem, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje Kugelrohrovou destilací za vzniku čistého bezbarvého oleje (449,0 g / 39 % výtěžek) s teplotou tání 120-130°C/6,67 Pa(50mtorr Hg). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 233) potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 2.

^C17^H18^NO2^FS Mr=319,39

Je třeba tříhrdlé nádoba s kulatým dnem o objemu 12 litrů vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se 4-fluor2-(3-metoxybenzyl)-fenol (455,5 g / 1,961 mol) a dimetylformamid. Roztok se vychladí na 6°C a pomalu se přidá hydrid sodný (55,5 g / 2,197 mol). Po ohřátí na

000 · · » · · · < >Z « « 9 · · · · · · · · Φ pokojovou teplotu se přidá dimetylthiokarbamoylchlorid (242,4 g / 1,961 mol). Po 15 hodinách se reakční směs vlije do vody (4,0 I) a dvakrát se extrahuje etyletherem. Spojené organické fáze promyjeme vodou a nasyceným roztokem NaCl, fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu za vzniku produktu (605,3 g, 97% výtěžek). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 320) potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 3.

C14H13OFS Mr=248,32

Je zapotřebí nádoba s kulatým dnem o objemu 12 litrů vybavenou přívodem dusíku, refluxovým kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se 4-fluor-2-(3-metoxybenzyl)-fenyldimetylthiokarbamát (605,3 g / 1,895 mol) a fenylether (2,0 kg) a roztok se refluxuje 2 hodiny. Reakční směs se potom míchá 64 hodin při pokojové teplotě a potom se refluxuje 2 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidají metanol (2,0 I) a THF (2,0 I) a reakční směs se míchá 15 hodin. Přidá se KOH (425,9 g / 7,590 mol) a reakční směs se refluxuje 4 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zakoncentruje na rotační odparce a zbytek se znovu rozpustí v etyletheru (1,0 I) a extrahuje se vodou. Vodné extrakty se spojí a okyselí se koncentrovanou HCI, potom se extrahují etyletherem. Etherový extrakt se vysuší nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku jantarově žlutého oleje (463,0 g, 98% výtěžek). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

• 9 99

9 9 ·

9 9 9

9 9 ·

223

Krok 4.

Je zapotřebí pětihrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 5 litrů vybavená přívodem dusíku, refluxovým kondenzátorem a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se 4-fluor-2-(3-metoxybenzyl)-thiofenol (100,0 g / 403,2 mmol) a 2-metoxyetylether (1,0 I) a roztok se vychladí na 0 °C. Pomalu se přidá hydrid sodný (9,68 g / 383,2 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, potom se přidá 2,2-dibutylpropylensulfát (110,89 g / 443, mmol) a reakční směs se míchá 64 hodin. Reakční směs se zakoncentruje na rotační odparce a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se promyje etyletherem a přidá se koncentrovaná kyselina sírová. Vodný roztok se potom refluxuje 30 minut, ochladí se na pokojovou teplotu a extrahuje se etyletherem. Etherový roztok se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu za vzniku jantarově žlutého oleje (143,94 g / 85% výtěžek). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 419) potvrzují očekávanou strukturu.

224 • · · · · · · · · • · · ···· · · · * ··· · · · · * · · · · • · · · ···· ·· · · · · · · · ··

Krok 5.

OMe ^c25^h33°2^{fs Mr=416}’⁵⁹

Je zapotřebí čtyřhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 2 litry vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se odpovídající alkohol (143,94 g / 343,8 mmol) a dichlormetan (1,0 I) a roztok se vychladí na 0 °C. Přidá se chlorchroman pyridinia (140,53 g / 651,6 mmol), po 6 hodinách se přidá dichlormetan. Po 20 minutách se reakční směs zfiltruje přes silikagel a promyje se díchlormetanem. Filtrát se zakoncentruje ve vakuu za vzniku tmavého žlutočerveného oleje (110,6 g, 77% výtěžek). ¹H NMR a MS ((M+H)⁺ = 417) potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 6.

^c25^h33°4^FS Mr=448,59

Je zapotřebí čtyřhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 2 litry vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se odpovídající sulfid (110,62 g / 265,5 mmol) a dichlormetan (1,0 I ). Roztok se • · • 0 • 0 • · · 0 0

225 vychladí na 0°C a přidá se po částech 3-chlorperbenzoová kyselina (158,21 g / 531,7 mmol). Po 30 minutách se reakční směs nechá zahřát na pokojovou teplotu a po 3,5 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a zfiltruje se přes jemnou fritu. Filtrát se promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného. Vznikne emulze, která se extrahuje etyletherem. Organické fáze se spojí, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltrují a zakoncentrují ve vakuu za vzniku produktu (93,2 g, 78% výtěžek). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 7.

Je zapotřebí čtyřhrdlá nádoba kulatým dnem o objemu 2 litry vybavená přívodem dusíku, přídavnou nálevkou na prášek a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se odpovídající aldehyd (93,2 g / 208 mmol) a THF (1,01) a reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C. Přidá se t-butoxid draselný (23,35 g / 208,1 mmol) přes přídavnou nálevku. Po 1 hodině se přidá 10% vodný roztok HCI (1,0 I) a po další hodině se reakční směs třikrát extrahuje etyletherem, vysuší se nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu. Hrubý produkt se purifikuje rekrystalizací ze směsi 80/20 hexan/etylacetát za vzniku bílé pevné látky (32,18 g). Mateční roztok se zakoncentruje ve vakuu a rekrystalizuje z 95/5 toluen/etylacetát za vzniku bílé pevné látky (33,60 g, spojený výtěžek 71%). ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 8.

^C27^H39°4^NS Mr=473,67

Fisher-Porterovu nádobku vybavenou přívodem dusíku a magnetickým míchadlem probubláváme dusíkem. Přidá se odpovídající fluor sloučenina (28,1 g / 62,6 mmol), nádobka se utěsní a vychladí na -78°C. V lázni oxid uhličitý/aceton se zkondenzuje dimetylamin (17,1 g / 379 mmol) a přidá se do reakční nádobky. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a zahřívá se na 60 °C. Po 20 hodinách se reakční směs nechá ochladit na pokojovou teplotu a rozpustí se v etyletheru. Etherický roztok se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem NaCl, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zakoncentruje ve vakuu za vzniku bílé pevné látky (28,5 g / 96% výtěžek. ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 9.

227 « 44 ·· 4444 ·· ·· • · · · 4 · 4 4 4 4 4 • · * 4 · 444 · · · · • · 44 · 4 · ··· · · · • 4 4 4 4 4444

4 4 4 4 ·· ··· ·· ··

Je třeba tříhrdlá nádoba s kulatým dnem o objemu 250 ml vybavená přívodem dusíku a mechanickým míchadlem. Systém se probublává dusíkem. Přidá se odpovídající metoxy sloučeninu (6,62 g /14,0 mmol) a chlorform (150 ml) a reakční směs se vychladí na -78°C, přidá se bromid boritý (10,50 g/41,9 mmol). Reakční směs se nechá ochladit na pokojovou teplotu, po 4 hodinách se vychladí na 0 °C a reakce se ukončí 10 % uhličitanem draselným (100 ml). Po 10 minutách se odseparují vrstvy a vodná fáze se dvakrát extrahuje etyletherem. Chlorformový a etherový extrakt se spojí a promyjí nasyceným roztokem NaCl, vysuší se nad síranem hořečnatým a zakoncentruje ve vakuu za vzniku produktu (6,27 g / 98% výtěžek. ¹H NMR potvrzuje očekávanou strukturu.

Krok 10.

Do druhé dvouhrdlé baňky 250 ml s kulatým dnem a magnetickým míchadlem se přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 100 mg, 2,6 mmol) a 34 ml DMF, vychladí se v ledové lázni. Potom se přidá fenolový produkt (předchozí krok) 1,1 g (2,4 mmol v 5 ml DMF) a etherový roztok připravený dříve. Reakční směs se zahřívá na teplotu 40 °C 3 dny. Produkt, který podle TLC neobsahuje žádný výchozí materiál se rozpustí v etheru a extrahuje se jedenkrát 5 % NaOH, poté vodou a solankou. Etherová vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým a ether se odpaří na • » • · · • · · • 9 9

228

··· • · rotační odparce. Hrubý produkt (1,3 g) může být dále purifikován chromatograficky ( SiO₂ 99% etylacetát/ 1% NH₄OH při 5 ml/minutu). získáme 0,78 g, ¹H NMR a MS potvrzují očekávanou strukturu.

Krok 11.

Produkt z kroku 10 (0,57 g, 1,02 mmol Mr 558,83 g/mol) a 1,6 g jodoetanu (10,02 mmol) se přidá do 5 ml acetonitrilu ve Fisher-Porterově nádobce a zahřívá se na teplotu 45°C po 3 dny. Roztok se evaporuje do sucha a znovu se rozpustí v 5 ml chlorformu. Potom se do chlorformového roztoku přidá ether a výsledná směs se vychladí. Požadovaný produkt získáme precipitací 0,7272 g. MS M-l = 587,9, ¹H NMR.

Biologické testy

Užitečnost sloučenin podle vynálezu je ukázána v následujících testech. Tyto testy jsou prováděny in vitro a na zvířecích modelech hlavně využívající postupy určené k ukázání užitečnost sloučenin podle vynálezu.

In vitro test sloučenin, které inhibují IBAT-zprostředkované vstřebávání (¹⁴C)taurocholátu H14 buňkami

Buňky ledvin mladých křečků transfektované cDNA lidských IBAT (H14 buňky) jsou vysety v počtu 60 000 buněk na misku v 96 miskách Top-Count destičky • 9

9

9999

9 9 999

229

999 tkáňových kultur pro test trvající 24 hodin, 30 000 buněk na misku pro test trvající 48 hodin a 10 000 buněk na misku pro test trvající 72 hodin.

V den testu se monovrstva buněk jemně promyje jednou 100 ml testovacího pufru (Dulbecco‘s Modified Eagle‘s medium s 4,5 g na litr glukózy + 0,2% (hmotn./obj.) volných mastných kyselin v hovězím sérovém albuminu (FAF)BSA). Do každé misky se přidá 50 ml dvakrát koncentrovanější testovaná sloučenina v testovacím pufru a 50 ml 6 mM (¹⁴C)-taurocholátu v testovacím pufru (konečná koncentrace (¹⁴C)-taurocholátu je 3 mM). Buněčné kultury jsou inkubovány dvě hodiny při teplotě 37°C, potom se každá miska dvakrát jemně promyje 100 ml roztokem Dulbeccco‘s phosphate-buffered šalině (PBS) vychlazeným na teplotu 4°C, obsahujícím 0,% (hmotn./obj.) (FAF)BSA. Misky jsou potom jemně promyty jedenkrát 100 ml PBS o teplotě 4°C bez (FAF)BSA. Do každé misky se přidá 200 mililitrů tekutého scintilačního média, misky jsou zavřené zahřátý a míchány po dobu 30 minut, potom se měří množství radioaktivity v každé misce s využitím přístroje Packard Top-Count.

In vitro test sloučenin, které inhibují vstřebávání (¹⁴C)-alaninu

Test pro vstřebávání alaninu je prováděn stejným způsobem jako taurocholátový test, s výjimkou, že označený taurocholát nahrazuje označený alanin.

In vivo test sloučenin, které u krys inhibují ileální vstřebávání (¹⁴C)-taurocholátu do žluči (viz. „Meatabolism of 3a,7b-dihydroxy-7a-metyl-5b-cholanoic acid and 3a,7bdihydroxy-7a-metyl-5b-cholanoic acid in hamsters“ in Biochimica et Biophysica Acta 833 (1985) 196-202 by Une et al.)

Samci wistar krys (200-300 g) jsou podrobeny anestézii látkou inactin @100 mg/kg. Do žlučovodů se zavede kanyla PE10, délka 10“. Tenké střevo je odkryto a položeno na gázovou podložku. Kanyla (1 ,/8“ luer uzávěr, kuželovitý vnější adaptor) je vložena 12 cm od spojení tenkého střeva s cecem. Řez je veden 4 cm od toho stejného spoje (využívá se 8 cm střeva). Střevní segment se propláchne 20 ml teplého Dulbeccova fosfát pufrovaného solného roztoku (PBS), pH 6,5. Do distálního otevření je zavedena kanyla se silikonovou trubičkou o délce 20 cm (0,02“ I.D. x 0,037“ O.D.). Proximální kanyla je připojena k peristaltické pumpě a intestinum se • ·· ·9 ···· ·· ·· • · · 9 9 9 · · · · · • · · · · ··· · :: ί • 999 99 9 999 99 9

230 ·..··..* promývá 20 minut teplým PBS průtokem 0,25 ml/min. Teplota střevního segmentu se kontinuálně monitoruje. Na začátku experimentu se do střevního segmentu nadávkují 2,0 ml kontrolního vzorku ((¹⁴C)-taurocholátu @ 0,05 mi/ml s 5 mM studeným taurocholátem) injekční stříkačkou o obsahu 3 ml a začnou se odebírat vzorky žluči. Kontrolní vzorek se zavádí infúzí rychlostí 0,25 ml/min po dobu 21 minut. Vzorky žluči jsou odebírány každé tři minuty po dobu prvních 27 minut procedury. Po 21 minutách infúze vzorku se ileální smyčka vymyje 20 ml teplého PBS ( s použitím stříkačky 30 ml), potom se smyčka promývá 21 minut teplým PBS průtokem 0,25 ml/min. Druhá perfuse se provede způsobem uvedeným výše, ale tentokrát s testovanou sloučeninou, která je podávána společně (21 minut podávání následované 21 minutou promývání), a odebírají se vzorky žluči každé 3 minuty po dobu prvních 27 minut. Pokud je to nutné, provede se třetí perfuse stejným způsobem, ta obvykle obsahuje kontrolní vzorek.

Měření koncentrace iaterního cholesterolu (hepatic chol)

Jaterní tkáň se zváží a zhomogenizuje ve směsi chlorfornrrmetanol (2:1). Po homogenizaci a centrifugaci se supernatant oddělí a pod proudem dusíku se odpaří. Zbytek se rozpustí isopropanolu a obsah cholesterolu se stanoví enzymaticky s využitím kombinace cholesteroloxidázy a peroxidázy, viz. Allain, C. A., et al. (1974)

Clin. Chem. 20, 470.

Měření aktivity jaterní HMG Co-A reduktázové aktivity (HMG COA)

Homogenizací jaterních vzorků v pufru fosfát/sacharóza a následnou centrifugaci se získá jaterní mikrozómy. Konečný sediment se rozsuspenduje v pufru a odměřená část se testuje na HMG Co-A reduktázovou aktivitu inkubací 60 minut při 37°C za přítomnosti ¹⁴C-HMG Co-A reduktázových-CoA (Dupont-NEN). Reakce se ukončí přidáním 6N HCI a následnou centrifugaci. Odměřená část supernatantu se rozseparuje TLC a skvrna odpovídající produktu se vyškrábne z plátu, extrahuje se a změří se radioaktivita na scintilátoru. (viz. Akerlund, J. and Bjorkhem, I. (1990) J.

Lipid Res. 31,2159).

• · • β

231 • ·» • 4 * ·

4 · • ·· · · ·

• 44 ·· ·· ···· • *

44· f

« ·

4 • t ··

Stanovení sérového cholesterolu (ser.chol., HDL-chol, TGI a VLDL +LDL)

Celkový sérový cholesterol (ser.chol.) se stanovuje enzymaticky s využitím komerčního kitu od firmy Wako Fine Chemicals (Richmond, VA); Cholsterol C11, Catalog No. 276-64909. HDL cholesterol (HDL-chol) se stanovuje tím stejným kitem po vysrážení VLDL a LDL s reagentem Sigma Chemical Co. HDL Cholesterol Catalog No. 352-3 (dextran sulfátová metoda). Celkové sérové triglyceridy (předběžně kvantifikovány) (TGI) jsou stanovovány enzymaticky Sigma Chemical Co. GPO-Trinder, Catalog No. 337-B. VLDL a LDL (VLDL + LDL) koncentrace jsou vypočítány jako rozdíl mezi celkovým a HDL cholesterolem.

Stanovení iaterní cholesterol 7-a-hvdroxylázové aktivity

Homogenizací jaterních vzorků v pufru fosfát/sacharóza a následnou centrifugací získáme jaterní mikrozómy. Konečný sediment se rozsuspenduje v pufru a odměřená část se testuje na cholesterol 7-a-hydroxylázovou aktivitu, inkubací 5 minut při teplotě 37°C v přítomnosti NADPH. Suspenze se potom extrahuje Petroleum etherem, organické rozpouštědlo se odpaří a zbytek se znovu rozpustí ve směsi acetonitril/metanol. Enzymatický produkt se kvantifikuje separací odměřené dávky extraktu pomocí HPLC na reverzní fázi s kolonou 0«, použije se UV detektor při 240 nm. /viz. Horton, J. D., et al. (1994) J. Clin. Invest. 93, 2084).

Stanovení fekální koncentrace žlučových kyselin (FBA)

Fekálie samostatně chovaných křečků se sbíraly každých 24 nebo 48 hodin, vysušily se pod proudem dusíku, rozdrtily se na prášek a zvážily. Bylo odváženo přibližně 0,1 g a extrahováno v organickém rozpouštědle (butanol/voda). Organická fáze se odstranila a vysušila, zbytek byl rozpuštěn v metanolu a množství žlučových kyselin bylo stanovováno enzymaticky s využitím 3a-hydroxysteroiddehydrogenázy reakcí se žlučovými kyselinami redukujícími NAD. (viz. Madhige, F., et al. (1981) Clin. Chem. 27, 1352).

• 4

232

Vstřebávání (³H)taurocholátu v králičích membránových vezikulech kartáčového lemu

Králičí ileální membrány kartáčového lemu byly připraveny ze zmrzlé ileální mukózy pomocí kalciové precipitace popsané Malathi et al. ( (1979) Biochimica Biophysica Acta, 554, 259). Metoda pro měření taurocholátu se přesně převzala z práce Kramer et al. ((1992) Biochimica Biophysica Acta, 1111,93) mimoto, že bylo použito 200 μΙ testovaného vzorku místo uváděných 100 μΙ. Stručně, při pokojové teplotě se 190 μΙ roztoku obsahujícího 2 μΜ (³H)taurocholátu (0,75 pCi), 20 mM tris, 100 mM NaCl, 100 mM manitol pH 7,4 inkubovalo 5 sekund s 10 μΙ membránových vezikulů kartáčového lemu (60-120 pg proteinu). Inkubace začala přídavkem BBMV roztřepáním pomocí vortexu a reakce se ukončila přídavkem 5 ml ledem vychlazeného pufru (20 mM Hepes-tris, 150 mM KCI) a bezprostředně následovanou filtrací přes nylonový filtr (póry 0,2 pm ) a dalším promytím 5 ml stop pufru.

Acyl-CoA; cholesterol acyl transferáza (ACAT)

Křeččí jaterní a krysí intenstinální mikrozómy byly připraveny z tkání postupem popsaným výše)(1980) J. Biol. Chem. 255, 9098) a využily jako zdroj ACAT enzymu. Test se sestával z inkubace 2 ml obsahujících 24 μΜ Oleoyl-CoA (0,05 pCi) v 50 mM fosfátu sodném, 2 mM DTT pH 7,4 pufru obsahujícím 0,25% BSA a 200 pg mikrozomálního proteinu. Test byl inicializován přídavkem Oleoyl-CoA. Reakce probíhala 5 minut při 37°C a byla ukončena přídavkem 8,0 ml směsi chlorform/metanol (2:1). K extrakci bylo přidáno 125 μΙ cholesterololeátu ve směsi chlorform/metanol jako nosiče, organická a vodná fáze byly odděleny centrifugací emulze vzniklé intenzívním roztřepáváním na vortexu. Chlorformová fáze byla vysušena, nanesena na silikagelový chromatogram 60. Jako mobilní fáze byla použita směs hexan/etylether (9:1). Množství vytvořeného cholesterol esteru bylo kvantifikováno měřením množství radioaktivity zainkorporované do skvrny odpovídající cholesterol oleátu na TLC destičce pomocí Packard instaimager.

Data pro každou zmíněnou sloučeninu v testech popsaných výše jsou shrnuty v Tabulkách 5,6,7 a 8:

Tabulka 5

sloučenina

IC50 μΜ*

In vitro% Inhibice TC Příjem @100 μΜ#

% Inhibice alaninem

% kontroly transport TC v krysím ileu @ 0,1 mM#

• 0 • · · · • ·

233 ··· · · · 9*0 9« 0 • ·· » ···· •9 ·· 9*0 99 «·

			Příjem @100 μΜ#
benzothiazepi η	2		0	45,4 +/- 0,7
12		25
3		0
4a		3
5a		34
5b	40		0	72,9 +/- 5,4 @0,5 mM
4b		9
18		6
14b		18
14a		13
13		23
15	60
19a		0
19b		15
8a		41
Směs 8a a 8b		69
Směs 9a a 9b	6
6a	5
6b		85
9a	5		0% @ 25 mM	53,7 +/- 3,9
Směs 6a a 20	13
Směs 6d a 10a	0,8		14% @ 25 mM
21a		37
21c		52
21b		45
6c	2		58,5	68,8+/-5,7 při 0,4 mM
6d	0,6		77,7	16,1+/-1,1 @0,5 mM 30,2+/-0,9 @0,15 mM
17		10
7	50		49,3
10a	7		77,6	62,4=/-0,9 @ 0,2 mM
10b	15		68,6
25	0,1		4% @ 10mM	26,0 +/- 3,3
26	2		31%@25mM	87,9+/-1,5
27	5		7%@ 20mM
28	8		31 %@ 20 mM
29		88@ 50mM
30		96@ 50mM
31		41 @ 50mM
37	3		0%@ 5mM
38	0,3		11 %@ 5mM	20,6 +/- 5,7
40		49@ 50mM
41	2		0%@ 20mM

* ·

234

9 9 9 9 9

42	1,5
43	1,5		16% @25 mM
48	2		22%@ 20mM
49	0,15		21%@ 200mM	21,2 +/-2,7
57		51 @ 50mM
58		20@ 50mM
59	70
60	9		59
61	30		175
62	10
63		90 @ 6mM
64		100 @ 6 mM

* Vstřebávání taurocholátu buňkami in vitro # Pokud není uvedeno jinak = Srovnávací příklad je příklad č. 1 z WO 93/16055

Tabulka 6

sloučenina	TC-příjem	TC-příjem	TC-příjem	ACAT	ACAT
	(H14 buňky)	lleální smyčka	(BBMV)	Gátra)	střevo
	IC(50)	IC(50)	IC(50)	IC(50)	IC(50)
Sloučenina příklad	1 mM	74 mM	3 mM	20 mM	20 mM
6d	0,6 mM	31 mM	1,5 mM	25 mM	20 mM
' 38	0,3 mM	12 mM	2 mM	20 mM	N.D.
49	0,1 mM	12 mM	N.D.	6 mM	N.D.
25	0,1 mM	20 mM	0,8 mM	8 mM	8 mM

Srovnávací příklad je příklad č. 1 z WO 93/16055

Tabulka 7

Účinnost sloučeniny č. 25 u křečků krmených krmivém obsahující chlesterol
Parametr	Kontrola	4% cholestyramin	0,2% sloučeniny č. 25
Hmotnost (g)	(průměr +/- SE	M, *p<0,05, A-Studenl test	:ův test, B-Dunettův
Den 1	117 (2)	114 (6)	117(5)

* · · · * 9999 • 9 9 9 · » 9 ·· · 9 9999

99999 9 9

9 9 9 9 • 99 99 »9 999

235

Den 14	127 (3)	127 (3)	132 (4)
Hmotnost jater	5,4 (0,3)	4,9 (0,4)	5,8 (0,2)
Sérový cholesterol (mg%)	143 (7)	119(4)*A,B	126 (2) *A,B
HDL-cholesterol (mg%)	89 (4)	76 (3) *A,B	76(1)*A,B
VLDL + LDL	54 (7)	42 (3) *A,B	50 (3)
TGI (mg%)	203 (32)	190(15)	175 (11)
Hepatický chlesterol (mg/g)	2,5 (0,3)	1,9(0,1)*A,B	1,9 (0,1)*A,B
HMG COA (pm/mg/min.)	15,6(7,6)	448,8 (21,6)*A,B	312,9 (37,5)*A,B
7a-OHáza (pm/mg/min.) Hmotnost fekálií za 24 hodin (g) FBA (mM/24 hod./100g)	235,3(25,1) 2,3 (0,1) 6,2 (0,8)	357,2 (28,3)* A,B 2,7 (0,1)* A,B 12,3 (1,5)* A,B	291.0 (6,0)A 2,4 (0,04) 11,9 (0,5) A,B

Tabulka 8

Účinnost sloučeniny č. 25 u krysího modelu s Alzetovým miničerpadlem
Parametr	Kontrol 20 mpl sloučeniny č. 25 za den a
Hmotnost (g)	(průměr +/- SEM, *p<0,05, A-Studentův test, B- Dunettův test
Den 1	307 (4) 330 (4) 15,5 (0,6) 85 (3) 21 (0,03) 75,1 (6,4) 281,9 (13,9) 5,8 (0,1) 17,9 (0,9)	307 (3) 310 (4)* A,B 14,6 (0,4) 84(3) 2,0 (0,03) 318,0(40,7)A,B 535,2 (35,7) A,B 5,7 (0,4) 39,1 (4,5)*A,B
Den 8
Hmotnost jater
Sérový cholesterol (mg%)
Hepatický chlesterol (mg/g)
HMG COA (pm/mg/min.)
7a-OHáza (pm/mg/min.) Hmotnost fekálií za 24 hodin (g) FBA (mM/24 hod./100g)

236

Dále byly provedeny testy na příjem taurocholátu, jak je uvedeno v tabulce 9.

Tabulka 9

Data bilologické zkoušky některých sloučenin podle vynálezu

Sloučenina č.	Lidský TC ICso (μΜ)	Příjem alaninu Procento inhibice @ μΜ
101		0 @ 0,1
102	0,083
103		13 @0,25
104	0,0056
105	0,6
106	0,8
107		14,0 @0,063
108	0,3
109		2,0@ 0,063
110	0,09
111	2,5
112	3,0
113	0,1
114	0,19
115	8,0
116	0,3
117		12,0 @0,625
118	0,4
119	1.3
120		34,0 @ 5,0
121	0,068
122	1,07
123	1,67
124		14,0 @ 6,25
125	18,0
126		18 @ 1,25
127	0,55
128	0,7
129	0,035
131	1,28
132		5,4 @ 0,063
133	16,0
134	0,3
135	22,0
136	0,09
137	2,4
138	3,0
139	>25,0
142	0,5
143	0,03

• · · · · • · · · ··· • · · · · · • · · • ·· ·· · · *

237

262	0,053
263	0,7
264	0,2
266	0,5
267	0,073
268	0,029
269	0,08
270	0,12
271	0,07
272	0,7
273	1,9
274	0,18
275		5,0 @ 0,25
276	0,23
277	0,04
278	3,0
279	0,4
280	0,18
281	0,019
282	0,021
283	0,35
284	0,08
286	19,0
287	4,0
288		10,0 @6,25
289	0,23
290	0,054
291	0,6
292	0,046
293	1,9
294	0,013
295	1,3
296	1,6
1005	0,0004
1006	0,001
1007	0,001
1008	0,001
1009	0,001
1010	0,001
1011	0,001
1012	0,0015
1013	0,002
1014	0,002
1015	0,002
1016	0,002
1017	0,002
1018	0,002
1019	0,002

238

1020	0,002
1021	0,002
1022	0,002
1023	0,002
1024	0,002
1025	0,002
1026	0,002
1027	0,002
1028	0,002
1029	0,002
1030	0,002
1031	0,002
1032	0,002
1033	0,002
1034	0,002
1035	0,002
1036	0,002
1037	0,0022
1038	0,0025
1039	0,0026
1040	0,003
1041	0,003
1042	0,003
1043	0,003
1044	0,003
1045	0,003
1046	0,003
1047	0,003
1048	0,003
1049	0,003
1050	0,003
1051	0,003
1052	0,003
1053	0,003
1054	0,003
1055	0,003
1056	0,003
1057	0,003
1058	0,003
1059	0,003
1060	0,0036
1061	0,004
1062	0,004
1063	0,004
1064	0,004
1065	0,004
1066	0,004
1067	0,004

• 0 0 0 0 0

239 • «

0 0 0 0 0

1068	0,004
1069	0,004
1070	0,004
1071	0,004
1072	0,004
1073	0,004
1074	0,004
1075	0,0043
1076	0,0045
1077	0,0045
1078	0,0045
1079	0,005
1080	0,005
1081	0,005
1082	0,005
1083	0,005
1084	0,005
1085	0,005
1086	0,005
1087	0,005
1088	0,0055
1089	0,0057
1090	0,006
1091	0,006
1092	0,006
1093	0,006
1094	0,006
1095	0,006
1096	0,006
1097	0,006
1098	0,006
1099	0,0063
1100	0,0068
1101	0,007
1102	0,007
1103	0,007
1104	0,007
1105	0,007
1106	0,0073
1107	0,0075
1108	0,0075
1109	0,008
1110	0,008
1111	0,008
1112	0,008
1113	0,009
1114	0,009
1115 I	0,0098

• 4 * · · · 4 · · 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4

4 4 4 4

44

4 · 4

4 4 4

240

4 4 4

1116	0,0093
1117	0,01
1118	0,01
1119	0,01
1120	0,01
1121	0,01
1122	0,011
1123	0,011
1124	0,011
1125	0,012
1126	0,013
1127	0,013
1128	0,017
1129	0,018
1130	0,018
1131	0,02
1132	0,02
1133	0,02
1134	0,02
1135	0,021
1136	0,021
1137	0,021
1138	0,022
1139	0,022
1140	0,023
1141	0,023
1142	0,024
1143	0,027
1144	0,028
1145	0,029
1146	0,029
1147	0,029
1148	0,03
1149	0,03
1150	0,03
1151	0,031
1152	0,036
1153	0,037
1154	0,037
1155	0,039
1156	0,039
1157	0,04
1158	0,06
1159	0,06
1160	0,062
1161	0,063
1162	0,063
1163	0,09

• · ·

241

1164	0,093
1165	0,11
1166	0,11
1167	0,12
1168	0,12
1169	0,12
1170	0,13
1171	0,14
1172	0,14
1173	0,15
1174	0,15
1175	0,17
1176	0,18
1177	0,18
1178	0,19
1179	0,19
1180	0,2
1181	0,22
1182	0,25
1183	0,28
1184	0,28
1185	0,28
1186	0,3
1187	0,32
1188	0,35
1189	0,35
1190	0,55
1191	0,65
1192	1,0
1193	1,0
1194	1,6
1195	1,7
1196	2,0
1197	2,2
1198	2,5
1199	4,0
1200	6,1
1201	8,3
1202	40,0
1203		0 @ 0,063
1204	0,05
1205	0,034
1206	0,035
1207	0,068
1208	0,042
1209		0 @ 0,063
1210	0,14
1211	0,28

242	• ·* ** ··· · φ· »♦ · · * » * ···· • · · · ···· · φ · φ ►» ·« ·Φ ·«· ···φφ
1212	0,39
1213	1,7
1214	0,75
1215	0,19
1216	0,39
1217	0,32
1218	0,19
1219	0,34
1220	0,2
1221	0,041
1222	0,065
1223	0,28
1224	0,33
1225	0,12
1226	0,046
1227	0,25
1228	0,038
1229	0,049
1230	0,062
1231	0,075
1232	1,2
1233	0,15
1234	0,067
1235	0,045
1236	0,05
1237	0,07
1238	0,8
1239	0,035
1240	0,016
1241	0,047
1242	0,029
1243	0,63
1244	0,062
1245	0,32
1246	0,018
1247	0,017
1248	0,33
1249	10,2
1250	0,013
1251	0,62
1252	29,
1253	0,3
1254	0,85
1255	0,69
1256	0,011
1257	0,1
1258	0,12
1259	16,5

4 4 • · ·

243 • 44 4 * · 4 ·· 444

4

1260	0,012
1261	0,019
1262	0,03
1263	0,079
1264	0,21
1265	0,24
1266	0,2
1267	0,29
1268	0,035
1269	0,024
1270	0,024
1271	0,013
1272	0,047
1273	0,029
1274	0,028
1275	0,024
1276	0,029
1277	0,018
1278	0,017
1279	0,028
1280	0,76
1281	0,055
1282	0,17
1283	0,17
1284	0,011
1285	0,027
1286	0,068
1287	0,071
1288	0,013
1289	0,026
1290	0,017
1291	0,013
1292	0,025
1293	0,019
1294	0,011
1295	0,014
1296	0,063
1297	0,029
1298	0,018
1299	0,012
1300	1,0
1301	0,15
1302	1,4
1303	0,26
1304	0,25
1305	0,25
1306	1,2
1307	3,1

9 • 9 244 ϊ • 9 9	9* ·· 9999 99 99 •9 999 · « « · • 9 99999 9 999 •99 99 9 >99 99 9 • 99 9 9999 • 9 99 999 99 99
1308	0,04
1309	0,24
1310	1,16
1311	3,27
1312	5,0
1313	6,1
1314	0,26
1315	1,67
1316	3,9
1317	21,0
1319		11,0 @0,25
1321		11,1 @5,0
1322		3,0 @ 0,0063
1323		4,0 @ 0,0063
1324		43,0 @ 0,0008
1325		1,0 @0,0063
1326		36,0 @ 0,0008
1327		3,0 @ 0,0063
1328		68,0 @ 0,0063
1329		2,0 @ 0,0063
1330		9,0 @ 0,0063
1331		57,0 @ 0,0008
1332		43,0 @ 0,0008
1333		0 @ 0,0063
1334		50,0 @ 0,0008
1335		38,0 @ 0,0008
1336		45,0 @ 0,0008
1337		0 @ 0,0063
1338		1,0 @0,25
1339		0 @ 0,0063
1340		9,0 @ 0,0063
1341		1,0 @0,0063
1342		1,0 @0,0063
1345		13,0 @0,25
1347	0,0036
1351	0,44
1352	0,10
1353	0,0015
1354	0,006
1355	0,0015
1356	0,22
1357	0,023
1358	0,008
1359	0,014
1360	0,003
1361	0,004
1362	0,019
1363	0,008

245 4	·· · 4 4 4 4 44 44 · 444 4 444 * · * 4 444 4 4 * · ··· · · · · 4 4 44 4 • 4 4 4 4444 • ·4 44 444 44 44
1364	0,006
1365	0,008
1366	0,015
1367	0,002
1368	0,005
1369	0,005
1370	0,002
1371	0,004
1372	0,004
1373	0,008
1374	0,007
1375	0,002
1449	0,052
1450	0,039
1451	0,014

Příklady mohou být úspěšně opakovány při substituci obecně nebo specificky popsaných reaktantů a/nebo reakčních podmínek podle vynálezu.

Nové kompozice podle vynálezu jsou dále popsány v přiložených Ukázkách A a B.

Vynález, jak je zde popsán, může být proveden v mnoha variantách. Tyto varianty by neměly být chápány, jako že vedou nad rámec vynálezu, každá z takovýchto modifikací a ekvivalentů tak, jak budou zřejmé odborníku v dané oblasti, spadá do rozsahu následujících nároků.

• · • ·

4 4

4 4 •4 * • 4 4

246 • 4 » 4 » 4

44 4 • 4

Příloha A

Inhibitory ileálního transportu žlučových kyselin použité podle vynálezu zahrnují například sloučeniny uvedené v této příloze A.

A-1

Sloučeniny obecného vzorce I

(I) kde R¹ a R² jsou stejné nebo různé a každý z nich je volitelně substituovaný ΟιΌβ alkyl, C3- Οβ cykloalkyl, nebo R¹ a R² spolu s uhlíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří volitelně substituovanou C3-C6 spiro-cykloalkylovou skupinu.

R⁴ je C6.C 14 arylová, nebo C3-C13 heteroarylová skupina, každá volitelně substituovaná jedním až osmi substituenty, které jsou stejné nebo různé a které mohou být halogen, hydroxy, nitro, fenyl-Ci-C6 alkoxy, C1-C β alkoxy, volitelně substituovaný C1C6 alkyl, S(O)nR⁸, SO2NR⁸R⁹, CO2R⁸, O(CH2CH₂O)_nR⁸, OSO2R⁸, O(CH2)_PSO₃R⁸, O(CH2)pNR⁹R¹⁰ a O(CH2)_pN⁺R⁹R¹⁰R¹¹, kde R⁸ až R¹¹ jsou stejné nebo různé a jsou nezávisle vodík nebo volitelně substituovaný Ci-s alkyl a kde p je celé číslo od 1 do 4 a n je celé číslo od 0 do 3;

Každý z R^5a, R^5b, R^5c a R^5d představuje atomy nebo skupiny, které jsou stejné nebo různé a každý je vodík, halogen, cyano, R⁸-acetylid, OR⁸, volitelně substituovaný Ci.C6 alkyl, COR⁸, CH(OH)R⁸, S(O)nR⁸, SO2NR⁸R⁹, P(O)(OR⁸)2, OCOR⁸, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR⁸, CHO, (CH2)_PCN, CONR⁹R¹⁰, (CH2)PCO2R⁸, (CH2)_PNR⁹R¹⁰, CO2R⁸, NHCOCF3, NHSO2R⁸, OCH2OR⁸, OCH=CHR⁸, O(CH2CH₂O)_nR⁸, OSO2R⁸, O(CH2)_pSO₃R⁸, O(CH2)pNR⁹R¹⁰ a O(CH2)_pN⁺R⁹R¹⁰R¹¹, kde R⁸ až R¹¹, n a p jsou definovány stejně jako výše; nebo R^5a a R^5b, R^5b a R^5c, nebo R^5c a R^5d dohromady s kruhem, ke kterému jsou připojeny, tvoří cyklickou skupinu -O(CR⁹R¹⁰)_mO- , kde R⁹ a R¹⁰ jsou definovány jako výše a m je 1 nebo 2;

4

247

44 4444 »4 44

444 4444 • 4 4444 4 44 4

444 44 4 444 44 4 « 44 4 4444

444 44 44 4<4 44 44

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každý je vodík, volitelně substituovaný Ci-Ce alkyl, C3. C6 cykloalkyl, nebo R⁶ a R⁷ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří volitelně substituovanou C3.C ₆ spiro-cykloalkylovou skupinu;

X je CH₂, C=O, C=S, nebo C=NR⁸, kde R⁸ je definován jako výše; I je celé číslo od 0 do 2;

a soli, solváty nebo jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-2

Sloučenina obecného vzorce (I) (viz výše), kde

R¹ je methyl nebo ethyl;

R²je methyl, ethyl nebo n-butyl;

R⁴ je fenyl;

R^5a a R^5d jsou vodíky;

R^5b a R^5c jsou stejné nebo různé a každý je vodík, methyl, methoxy, hydroxy, trifluoromethyl nebo halogen;

R⁶ a R⁷ jsou stejné nebo různé a každý je vodík, methyl, ethyl nebo i-butyl;

X je CH₂ nebo C=O;

I je 2;

nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-3

Sloučenina obecného vzorce (I) vybraná ze skupiny sestávající z (+)-3-n-bi^tyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on;

(+)-3-rl-bLityl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid; (±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin; (±)-3-n-butýl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1, 1-dioxid; (+)-3-n-butyl-2-isobutyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on;

3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5rfenyl-1,5-benzothiazepin-1,1 -dioxid;

3.3- dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on;

3.3- dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid;

3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin;

3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid;

·* ···· (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1d ioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid; (±)-7-brom-3,3-d iethyl-2,3,4,5-tetrahyd ro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzoth iazepi n-1,1 dioxid;

7-brom-3,3-diethyl-2,3,4,5,-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1monoxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1-monoxid; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1-monoxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1-monoxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1 dioxid;

(+)-3-n-b uty l-3-eth y I-2,3,4,5-tetrahyd ro-8-hyd roxy-5-feny I-1,5-benzothiazepin-1,1 -d ioxid; (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on; (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin1,1-dioxid;

(+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1d ioxid;

(±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1d ioxid;

99 9· 99*9

9999 999 · 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 9

99999 9 999 99 9

94Q · 999 99999

999 99 9 9 999 99 99 (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid; (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1dioxid; a (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-7-ol-1,1-dioxid.

A-4

Sloučenina obecného vzorce (I) vybraná z:

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid; a (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční derivát. (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-3-n-butyl-2-isobutyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1 -dioxid

3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on;

3.3- diethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1 -dioxid;

3.3- d i eth y I-2,3,4,5-tetrahyd ro-5-feny I-1,5-benzothiazepi n;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid;

3.3- dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on;

3.3- dimethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on-1,1-dioxid;

3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin;

3.3- dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid;

(±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1 dioxid;

250

4« ·· 4444 44 44 • · 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 44 4 · · 4 ··· 4« · 444 44 4 • ·· 4 4444 ··· 44 44 444 44 44

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid; (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin1,1-dioxid;

7-brom-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1-monoxid;

(+)-3-n-b u ty l-3-ethy I-2,3,4,5-tetrahyd ro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1 -monoxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1-monoxid;

(±)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-di hydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on; (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin1,1-dioxid;

(±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol1,1-dioxid;

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-7,8-diol-1,1-dioxid; (±)-7-brom-3-n-butyl-3-ethyl-2,3-dihydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-4-on; (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1dioxid; a (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-7-ol-1,1-dioxid.

• ·

9

999 9

251

9999 99 99

9 9 9 9 9 9 · »·· · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 0 9 '9 *· ·»· 00 99

Zvláště výhodné sloučeniny zahrnují:

(+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid; a (+)-3-n-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,5-benzothiazepin-1,1-dioxid

A-5

3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat. (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4ol-1,1 -dioxid;

(±)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4ol-1,1 -dioxid;

(SR.SRJ^-brom-S-butyl-S-ethyl^.SÁ.S-tetrahydro-S-methoxy-S-fenyl-l^benzothiazepin-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-7-brom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4 benzothiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7,8-diol-1,1 dioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-ol1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7karbaldehyd-1,1-dioxid;

(+)-trans-2-((3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7yl)methoxy) ethanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7karbaldehyd-1,1-dioxid;

999 9 9

9 9

9 • 999

252 • Φ» • 9 9 • · ··· (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-thiol-1,1-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepín-8-sulfonová kyselina-1,1-dioxid;

(7R, 9R)-7-butyl-7-ethyl-6,7,8,9-tetrahydro-9-fenyl-1,3-dioxolo(4,5-H)(1,4)benzothiazepin-5,5-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8,9-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4benzothiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7methanol-S,S-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-(methoxynriethyl)-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4- benzothiazepin-7,8-diyl diacetat1,1-dioxid;

(8R,10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)benzothiaze-pin-6,6-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxide;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-karbaldehyd1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol-1,1-dioxid; (RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol1,1-dioxid;

• · · · • · » · > · ··· «

253 (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4ol-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin4-ol-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,7,8-triol-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1.1- dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4yl acetat-S,S-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;

3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat; a (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7methanol S,S-dioxid, teplota tání 122-123°C (3R, 5R)- 3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid 0,40 hydrát, teplota tání 122-123°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-(methoxymethyl)-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 118-119°C (+)-trans-7-brom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1dioxid 0,40 hydrát, teplota tání 137-138°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1.1- dioxid, teplota tání 169-170°C (3R, 5R)-3-butyl- 3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7,8-diyl diacetat1,1-dioxid, teplota tání 79-81°C

254 • ·· • δ 9 99 (8R, 10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)benzothiaze-pin-6,6-dioxid, teplota tání 82°C (3R, 5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid 0,20 hydrát, teplota tání 110-111°C (+)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid, teplota tání 45-54°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-(methylthio)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1.1- dioxid hydrochlorid, teplota tání 194-197°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid, teplota tání 178-181 °C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyi-1,4-benzothiazepin-8-karbaldehyd1.1- dioxid, teplota tání 165-170°C

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 163-164°C

3.3- diethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 101-103°C

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 132-133°C

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol-1,1-dioxid, teplota tání 225-227°C (RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzoth5azepin-1,1-dioxid, teplota tání 205-206°C (+)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol1,1-dioxid, teplota tání 149-150°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4ol-1,1 -dioxid, teplota tání 109-115°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8,9-trimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin4-ol-1,1-dioxid, teplota tání 84-96°C (3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,7,8-triol-1,1dioxid, teplota tání 215-220°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid, teplota tání 169-187°C • · · · • · · « ·

255 (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4-benzothiazepin-4yl acetat-S,S-dioxid, teplota tání 154-156°C

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid, teplota tání 177-178°C

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1 -dioxid

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1 -dioxid (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát, teplota tání 196,5-200°C (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat

A-6

Sloučeniny obecného vzorce (I):

A-6

Sloučeniny obecného vzorce (I):

(l) kde R¹ je nevětvený řetězec Ci-C 6 alkylové skupiny; R² je nevětvený řetězec C-i-C θ alkylové skupiny; R³ je vodík nebo skupina OR¹¹, ve které R¹¹ je vodík, volitelně substituovaný Ci.Ce alkyl nebo Ci_C 6 alkylkarbonylová skupina; R⁴ je pyridyl nebo volitelně substituovaný fenyl; R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ jsou stejné nebo různé a každý je vodík, halogen, cyano, R¹⁵-acetylid, OR¹⁵, volitelně substituovaný Ci.C 6 alkyl, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF3i OCN, SCN, NHCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)PCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_pCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCF3i NHSO2R¹⁵, OCH2OR¹⁵, OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH2O)nR¹⁵, O(CH2)_PSO₃R¹⁵,

00· · · • 9 0 909 •

9«

256

O(CH₂)_PNR¹²R¹³ nebo O(CH₂)_PN⁺R¹²R¹³R¹⁴, kde p je celé číslo od 1 do 4, n je celé číslo od 0 do 3 a R¹², R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík nebo volitelně substituovaný Ci_C 6 alkyl; nebo R⁶ a R⁷ jsou spojeny, aby tvořily skupinu

-O (CR^!2R^I3)_m

-o kde R¹² a R¹³ jsou definovány jako výše a m je 1 nebo 2; a R⁹ a R¹⁰ jsou stejné nebo rozdílné a každý je vodík nebo Ci-C 6 alkyl; s výhradou, že když je R³ vodík, pak buď R⁷není vodík, nebo alespoň dva z R⁵, R⁶, R⁷ a R⁸ nejsou vodíky; a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-7

Sloučeniny popsané v A-6, které mají obecný vzorec (II)

kde R¹ až R¹⁰ jsou definovány jako výše a R^7a je halogen, kyano, R¹⁵-acetylid, OR¹⁵, volitelně substituovaný Ci-C β alkyl, COR¹⁵, CH(OH)R¹⁵, S(O)nR¹⁵, P(O)(OR¹⁵)2, OCOR¹⁵, OCF₃, OCN, SCN.HNCN, CH₂OR¹⁵, CHO, (CH2)PCN, CONR¹²R¹³, (CH2)_PCO₂R¹⁵, (CH2)pNR¹²R¹³, CO2R¹⁵, NHCOCF3, NHSO₂R¹⁵, OCH₂OR¹⁵,

OCH=CHR¹⁵, O(CH2CH2O)nR¹⁵, O(CH2)_PSO₃R¹⁵, O(CH2)PNR¹²R¹³ nebo O(CH2)_PN⁺R¹²R¹³R¹⁴, kde n, p a R¹² až R¹⁵ jsou definovány jako výše; a soli, solváty nebo jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-8

Sloučeniny popsané v A-6 obecného vzorce (III):

kde R¹-R¹⁰ jsou popsány v A-6; a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty

A-9

Sloučeniny popsané v A-6 ovecného vzorce (IV)

(IV) kde R¹-R¹⁰ jsou popsány v A-6; a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty

A-10

Sloučeniny popsané v A-6 obecného vzorce (IVa)

(IVa) kde R¹-R¹⁰ jsou popsány v A-6; a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty

A-11

Sloučeniny popsané v A-6, kde:

R¹ a R² jsou nevětvené řetězce Ci_C 6 alkylu;

R³ je vodík nebo hydroxy;

R⁴ je nesubstituovaný fenyl;

R⁵ je vodík;

R⁹ a R¹⁰ oba jsou vodíky; a buď • ·· ·

258

R⁷ je halogen, hydroxy, Ci-C q alkoxy, volitelně substituovaný Ci.Ce alkyl, -S(O)_nR¹⁵ nebo -CH2OR¹⁵, kde R¹⁵ je vodík nebo C1-C 6 alkyl; a

R⁶ a R⁸ jsou nezávisle vodík nebo některá ze skupin uvedených v definici R⁷; nebo

R⁸ je vodík a R⁶ a R⁷ jsou spojeny, aby vytvořily skupinu -O-(CH2)_m-O-, kde m je 1 nebo 2;

a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-12

Sloučenina podle kterékoli sloučeniny z A-6 až A-11, kde R⁶ a R⁷ jsou oba methoxy.

A-13

Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající z:

3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1 -dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat.

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4 ol-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4 ol-1,1 -dioxid;

(3R, 5R)-7-brom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-7-brom-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7-ol1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol1,1-dioxid;

259 (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-feny 1-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7karbaldehyd-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-hydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7karbaldehyd-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-thiol-1,1-dioxid (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-sulfonová kyselina-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-1,4benzothiazepin-4-ol-1,1-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyI-3-ethyI-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-nitro-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-7-(methoxymethyl)-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

(8R, 10R)-8-butyl-8-ethyl-2,3,7,8,9,10-hexahydro-10-1,4-dioxono(2,3-H)(1,4)benzothiazepin-6,6-dioxid;

(3R, 5R)-3-butyl-7,8-diethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

• · 9 ··· 9 9

FW 9999 « 9

9

9 ·

999

9 9 · «9 · • 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9

260 (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-karbaldehyd1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 -dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4,8-diol-1,1-dioxid; (RS)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-8-ethoxy-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4-ol1,1 -dioxide;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-isopropoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-4ol-1,1 -dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4,7,8-trimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-ol-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl hydrogensulfát;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl dihydrogenfosfát;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat; a

3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,1-dioxo-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8-yl aspartat.

261 • 0 • 0 ··« • · «♦· 0 0 í:

(3R, 5R)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1.1- dioxid, nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční derivát.

A-14

Sloučeniny mající mimořádné hypolipidemické vlastnosti zahrnují:

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-((2R)-2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1.1- dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2(R)2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl-)-3butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2(R)2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-1,4-benzothíazepin-3yl)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-5-(4-hydroxyfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2(R)2-butanol-S,S-dioxid 0,5 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid (±)-cis-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluor(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4 trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2(R)-2-hydroxybutyl)-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

262 (+)-trans-1-(3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-2(S)-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4.4.4- trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)3.3.4.4.4- pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluor-2-hydroxybutyl)-1,4benzothiazepin-8-yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4.4.4- trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluor-2-hydroxybutyl)-1,4benzothiazepin-8-yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1-dioxid; (+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxÍd;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-1butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-1-butanol-S,S-dioxid;

4 4 44 4 • 4 4 W 4 ·

» 4 «

44« •4 44 • 4 4 »

4 4 4

4 4 »

4 · »

263 (+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid;

Z výše uvedených jsou nejvýhodnější následující sloučeniny:

(+)-trans-1-(3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-1,4-benzothiazepin-3yl)-2(R)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-methanol-1,1-dioxid, teplota tání 79-80°C;

(+)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-methanol-1,1-dioxid hydroclorid 0,25 hydrát, teplota tání 222-224°C;

(+)-trans-4-(3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-5-yl)fenolhydrochlorid, teplota tání 234-235°C (rozklad);

(+)-trans-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-3methanol, teplota tání 138-143°C;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-methanol-1,1-dioxid, teplota tání 134-137°C;

(+)-trans-3-ethvl-2.3.4.5-tetrahvdro-3-(3-hvdroxvbutvl)-5-fenvl-1.4-benzothiazepin-1.1dioxid, teplota tání 151-155°C;

(+)-cis-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-butyl-4-hydroxy-5-(3-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 202-205°C;

(±)-cis-4-(3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-5-yl)fenolhydrochlorid, teplota tání 236-237°C(rozklad);

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4-benzothiazepin1,1 dioxid, teplota tání 163-165°C;

(+)-cis-3-ethvl-2,3,4.5-tetrahvdro-3-(3-hvdroxvbutvl)-5-fenvl-1.4-benzothiazepin-1.1dioxid hydrochlorid, teplota tání 206-209°C;

264 (+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2(R)-2-hydroxybutyl)-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 197-198°C;

(+)-trans-3-ethy I-2,3,4,5-tetrahyd ro-3-(2(S)-2-hyd roxybutyl)-5-(4-hyd roxyfeny I)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 178-179°C;

(+)-trans-3-ethvl-2.3.4.5-tetrahvdro-5-fenvl-1,4-benzothiazepin-3-methanol, teplota tání 104-106°C;

(±)-cis-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-3-methanol, teplota tání 123-128°C;

(+)-trans-1-í3-ethvl-5-(4-fluorfenvl)-2.3.4.5-tetrahvdro-1.4-benzothiazepin-3-vl)-2ÍR)-2butanol-S,S-dioxid, teplota tání 130-132°C;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluor2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, teplota tání 140-145°C;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4-fluor-2(RS)-2butanol-S,S-dioxid 0,50 hydrát, teplota tání 130-147°C;

(±)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluor2(S)-2-butanol-S-oxid, teplota tání 159-161 °C;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid, teplota tání 168-170°C;

(±)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid, teplota tání 175-179°C;

(+)-trans-1-(3-ethvl-2.3.4,5-tetrahvdro-7.8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)2(R)-2-butanol-S,S-dioxid, teplota tání 156-157°C;

(±)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)3.3.4.4.4- pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)3,3,4,4,4-pentafluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethvl-2.3.4,5-tetrahvdro-5-fenyl-3-(4,4,-trifluor-2-hvdroxvbutyl)-1,4benzothiazepin-7-yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid; (+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluor-2-hydroxybutyl)-1,4benzothiazepin-8-yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid;

9

999

999 99

265

9-99 9

9 9

9 999

9 9 ·

9 * • 4 494 (+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluor-2-hydroxybutyl)-1,4benzothiazepin-7-yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1 -dioxid; (+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluor-2-hydroxybutyl)-1,4benzothiazepin-8-yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1-dioxid; (+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-3-yl)-4,4,4-trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-ethy I-2,3,4,5-tetrahyd ro-9-methoxy-5-feny I-1,4-benzothiazepi n-3-yl)-4,4,4trifluor-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-9-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)- 2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-1butanol-S,S-dioxid;

• 0

0

900 9 • 0 9 • 0 0

9 0

0 9

0 ·

266

9 · »♦ 9

9 9

0 990

0 9

9 ·

909 (+)-trans-1-(3-ethvl-2,3.4.5-tetrahvdro-7.8-dimethoxv-5-fenvl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4,4,4-trifluor-1-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid;

A-15

Sloučenina obecného vzorce (I):

kde

I je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atom nebo skupina vybraná z:

halogen, kyano, hadroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -O(CH₂)_PSO₃R¹¹, -O(CH2)PNR¹¹R¹², -O(CH2)_PN⁺R¹¹R¹²R¹⁴, -COR¹¹, -CO2R¹¹, CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, SO2NR¹¹R¹² a -SO3R¹¹ nebo R je skupina -OCH2O-, která tvoří další kruh připojený k X, kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹, R¹² jsou nezávisle vodík, C1-C6 alkyl nebo fenyl a R¹⁴je vodík nebo Ci-C6 alkyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z halogen, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, SO3R¹¹, kde R¹¹ je definován jako výše, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ je definován jako výše, a R¹⁵ je vodík nebo C1-C 6 alkyl;

R¹ je vodík nebo C1-C 6 alkyl;

R² je atom nebo skupina vybraná z: vodík, C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1-C4 alkoxy, pyrryl, thienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, • 99 «« ··-»» • 9 9 · 9 9 9 • 9 9 9 9 999

999 999 9

9 9» 9

999 99 99 999

9 9 9 • 9 9 9

9 9 9

9 9 «

9 9 9

267 kde skupiny jsou volitelně substituované jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými mezi: halogen, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše), O(CH2)PNR¹¹R¹², -O(CH2)_PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH₂)_PSO₃R¹¹ (kde p, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³ je vodíik nebo C1-C6 alkyl);

R³ je vodík, hydroxy, C1.C6 alkyl, alkoxy nebo -O-Ci.Ce acyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná mezi: C1-C 6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.C 6 alkenyl, a Ο2.Οβ alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými mezi: halogen, oxo, OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S(0)Cu5 alkyl, -SO2R¹⁴ a -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše);

nebo R⁴ a R⁵ společně s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3-C7 spirocykloalkylovou skupinu, která je volitelně substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵(kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše);

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo Ci.Ce alkyl; a

X je aromatický nebo nearomatický monocyklický nebo bicyklický kruhový systém mající od 5 do 10 uhlíkových atomů (včetně těch dvou uhlíkových atomů, které tvoří část thazepinového kruhu), kde je volitelně jeden nebo více uhlíkových atomů nahrazen heteroatomem (heteroatomy) nezávisle vybraným(i) mezi dusíkem, kyslíkem a sírou;

s výhradou, že minimálně jeden z R, R², R⁴ a R⁵ je hydroxy nebo skupina obsahující hydroxyskupinu;

a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-16

Sloučenina, jak je popsaná v A-15, kde:

I je 0,1, nebo 2;

n je 1 nebo 2; a

R¹, R⁶ a R⁷ všechny jsou vodíky; a

R³ je vodík nebo hydroxy.

• 9

999 *

268 ·♦-* · • 9 • 999 • 9

9 • 9 999

9 9 9 • 9 9 9

A-17

Sloučenina jako v A-15, která je trans izomerem, kde:

(a) I je 0 nebo 1; n je 2; a

R⁴ a R⁵ jsou skupiny nezávisle vybrané mezi: C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2-C6 alkenyl a C2-C6 alkinyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, nebo alkinylová skupina mohou být substituovány jednou nebo více hydroxy skupinami, nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3-C7 spirocykloalkylovou skupinu, která může být substituována jednou nebo více hydroxy skupinami; nebo (b) I je 0 nebo 1; n je 2;

R² je fenylová skupina, která může být substituována jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými mezi: halogen, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík, C1-C6 alkyl nebo fenyl), -O(CH2)PNR¹¹R¹², -O(CH2)_PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH₂)_PSO₃R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³ je vodík nebo C-i_C β alkyl);

R⁴ a R⁵ jsou skupiny nezávisle vybrané z: C1.C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2-Ce alkenyl a C2.C6 alkinyl, kde uvedená alkylová, alkenylová, nebo alkinylová skupina může být substituovaná jednou nebo více hydroxy skupinami, nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3.C7 spirocykloalkylovou skupinu, která může být substituována jednou nebo více hydroxy skupinami; nebo (c) I je 0 nebo 1; n je 2;

R² je fenylová skupina, která může být substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík, C-|.C6 alkyl ·· · • » nebo fenyl), -O(CH₂)_PNR¹¹R¹², -O(CH2)PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH2)_PSO₃R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³je vodík nebo Ci-C₆ alkyl);

R⁴ a R⁵ jsou skupiny nezávisle vybrané z: Ci-C 6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂-C6 alkenyl a C₂.C6 alkinyl, kde skupiny monou být substituovány jednou nebo více hydroxy skupinami; a

X je napojená fenylová, naftylová, pyrrylová, thienylová, nebo pyridylová skupina;

A-18

Sloučenina jako v A-15, kterou je:

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-((2R)-2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

í+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2(R)2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-hydroxyfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid (+)-cis-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(4-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-hydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid;

270 » 44 44 ♦· · · 4 4 4 • · · 4 4 444

444 444 44 • 4 4 4 4

44« 44 44 4«4

44

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

4 ·· (+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4 trifluor-(2S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2(R)-2butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4 trifluor-2(S)-2-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4 trifluor-2(S)-butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluor-2-hydroxybutyl)-1,4benzothiazepin-8-yl)oxy)propansulfonová kyselina-1,1-dioxid; (+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-hydroxybutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4.4.4- trifl uor-2-butanol-S, S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dihydroxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4.4.4- trifluor-2-butanol-S, S-dioxid;

271 (+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-1butanol-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4trifluor-1 -butanol-S,S-dioxid;

A-19

Sloučenina jako v A-15 obecného vzorce (la)

kde

I je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atom nebo skupina vybraná z: halogen, kyano, hydroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, alkaryl, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO2NR¹¹R¹² a -SO3R¹¹, kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: vodík, Ci-C6 alkyl a fenyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými mezi halogen, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -SO₃R¹¹, kde R¹¹ je definován jako výše, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵jsou definovány výše;

R¹ je vodík nebo Ci-C₆ alkyl;

R² je atom nebo skupina vybraná z: vodík, Ci-C₆ alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1-C4 alkoxy, pyrryl, thienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, ··· ·

272 benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: vodík, CiC6 alkyl a fenyl), -O(CH₂)_PNR¹¹R¹², -O(CH2)PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH2)_PSO₃R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány výše a R¹³ je vodík nebo ΟμΟβ alkyl);

R³ je vodík, hydroxy, Οι-Οθ alkyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.C6 alkenyl a Ο2Όβ alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány z H nebo Ci-C6 alkyl);

R⁵ je skupina nezávisle vybraná z Ο2.Οβ alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2. C6 alkenyl a Ο2.Οβ alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány z H nebo C1_C₆ alkyl);

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří Ο3Όζ spirocykloalkylovou skupinu, která je volitelně substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO₃R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵(kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše);

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1.C6 alkylem; a

X je aromatický nebo nearomatický monocyklický nebo bicyklický kruhový systém mající od 5 do 10 uhlíkových atomů (včetně těch dvou uhlíkových atomů tvořících část thiazepinového kruhu), kde je volitelně jeden nebo více uhlíkových atomů nahrazen heteroatomem (heteroatomy) nezávisle zvoleným(i) mezi dusíkem, kyslíkem a sírou; s výhradou, že alespoň jeden z R, R², R⁴ a R⁵ je hydroxy a skupina obsahující hydroxy; soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-20

Sloučenina obecného vzorce (I):

kde

(O ·· • · 9-9-99

9 • 999

273

4 4

9 9

999

9

999 9 9

9 9

999

99

9 9 4 • 4 9 4

4 9 9

4 9 ·

99

I je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atom nebo skupina vybraná z: halogen, kyano, hydroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, aralkyl, alkaryl, -O(CH2)_PSO3R¹¹, -O(CH2)_PNR¹¹R¹²,

O(CH₂)_PN⁺R¹¹R¹²R¹⁴, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO2NR¹¹R¹² a -SO3R¹¹ nebo R je skupina -OCH2O-, která tvoří další kruh apřipojený k X, kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: vodík, Ci-C6 alkyl a fenyl a R¹⁴ je vodík nebo CvC6 alkyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými mezi halogen, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -SO₃R¹¹, kde R¹¹ je definován jako výše, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ je definován jako výše a R¹⁵ je vodík nebo Ο-ι-Οβ alkyl;

R¹ je vodík nebo ΟιΌθ alkyl;

R² je atom nebo skupina vybraná z: vodík, Ci.C₆ alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1-C4 alkoxy, pyrryl, thienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, , -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO₃R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: vodík, CiC_e alkyl a fenyl), -O(CH₂)_PNR¹¹R¹², -O(CH2)PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH2)_PSO₃R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány výše a R¹³ je vodík nebo Οι-Οβ alkyl);

R³ je vodík, hydroxy, Ci-Ce alkyl, alkoxy nebo -O-Ci-Ce acyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.C6 alkenyl a C2.C6 alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, oxo, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S(O)Ci-C6 alkyl, -SO2R¹⁴ a -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše); nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3.C7 spirocykloalkylovou skupinu, která je volitelně substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO₃R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵(kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše);

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1-C6 alkylem; a • · • ··* 9 9 · · 9 · ·· · • · 9 9 *9*99 ··« 99 *9 999 9* 99

274

X je aromatický nebo nearomatický monocyklický nebo bicyklický kruhový systém mající od 5 do 10 uhlíkových atomů (včetně těch dvou uhlíkových atomů, které tvoří Část thazepinového kruhu), kde je volitelně jeden nebo více uhlíkových atomů nahrazen heteroatomem (heteroatomy) nezávisle vybraným(i) mezi dusíkem, kyslíkem a sírou; s výhradou, že alespoň jeden z R, R², R⁴ a R⁵ je hydroxy nebo skupina obsahující hydroxy;

a soli, sováty a jejich fyziologicky funkční deriváty, pro užití v profylaxi nebo léčbě klinických stavů, pro které je indikován inhibitor absorpce žlučových kyselin.

A-21

Sloučeniny obecného vzorce (I) mající významné hypolipidemické vlastnosti zahrnují: (-)-(RR)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetra hyd ro-3-(3-methoxy propy I)-5-fenyI-1,4-benzothiazepi n-1,1dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2-butanon-S,Sdioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid hydrochlorid 1,1 hydrát;

(+)-trans-3-(1-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid 0,4 hydrát;

(+)-trans-3-(ethoxyethyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid hydrochlorid hemihydrát;

(+)-trans-3-(ethoxymethyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-ethyl-3-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)propionát1,1-dioxid;

(+)-trans-(E)-4-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-3-buten-2on-1,1-dioxid;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenylspiro(1,4-benzothiazepin-3,1-cyklohexan)-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

275 (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-5-(4-pyridyl)-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-thienyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1H-pyrrol-1-yl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylpyrido(4,3-F)-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-3,4,5,7-tetrahydro-5-fenyl-2H-pyrrolo(3,4-F)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid 0,1 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylthieno(2,3-F)-1,4-benzothiazepin-1,1· dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-2₎3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid 0,25 H₂O;

(+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin;

(±)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid

0,66

H₂O;

(+)-trans-3-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)propanol-1,1dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-3-(3-methoxypropyl)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenylspiro(1,4-benzothiazepin-3,1-cyklohexan)-1,1dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S~dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylnafto(3,2-F)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2 butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-(1-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1 -dioxid;

·· ···· ** ·· ···· *· ·· • < · ♦ · ···· • · · · ··· · · · c *·· ·· · * » · · · · • · · · · · · · ·· 0t ·*< ··

277 (+)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro(1,4- benzothiazepin-3,1 '-cyklohexan)-1,1 -dioxid, teplota tání 177-179°C;

(+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid 0,25 H₂O, teplota tání 130-132°C;

(±)-(S)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro(1,4- benzothiazepin-3,1 '-cyklohexan)-1,1-dioxid, teplota tání 210-211°C;

(±)-(R)-2,3,4,5-tetrahyd ro-5-fenylspiro(1,4- benzothiazepin-3,1'-cyklohexan)-1,1-dioxid, teplota tání 210-211°C;

(+)-trans-2.3.4.5-tetrahvdro-3-isoDropyl-3-methvl-5-fenvl-1.4-benzothiazepin hydrochlorid, teplota tání 211-213°C;

(±)-cis-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepín hydrochlorid, teplota tání 268-270°C;

(+)-3-sek.-buty I-2,3,4,5-tetrahyd ro-3-methy l-5-fenyl-1,4-benzothiazepi n hyd rochlorid, teplota tání 202-205°C;

(+)-4,5-dihydro-5-fenylspiro(1,4-benzothiazepin-3-(2H),1 '-cyklopentan) hydrochlorid 0,25 H₂O, teplota tání 224-226°C;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylspiro(1,4- benzothiazepin-3, r-cyklohexan)-hydrochlorid H₂O, teplota tání 167-169°C (ef.);

(+)-5-(2-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydrospiro(1,4-benzothiazepin-3,r-cyklohexan)-1,1dioxid, teplota tání 160-161°C;

(±)-cis-3-(2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)propionová kyselina 1,1-dioxid 0,5 H₂O, teplota tání 132-133°C;

(+)-trans-ethyl-3-(2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)propionát1,1-dioxid, teplota tání 143-148°C;

(+)-cis-ethvl-5-( 2.3.4.5-tetrah vd ro-3-methyl-5-feny I-1,4-benzothiazepin-3-yl)valerát-1,1 dioxid, teplota tání 121-122°C;

(+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin, teplota tání 69-74°C;

(+)-trans-3-ethyl-3-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 116-118°C;

(±)-cis-3-iso-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1-oxid, teplota tání 91-93°C;

(±)-cis-3-iso-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 149-151°C;

(+)-trans-3-iso-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1-oxid, teplota tání 92-93°C;

(+)-trans-3-iso-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 -dioxid, teplota tání 101-103°C;

(±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 60-61 °C;

(±)-cis-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-karbaldehyd-1,1 -dioxid, teplota tání 162-164°C;

(±)-cis-2,3,4,5-tetra hyd ro-3-isop ropyl-3-methy l-5-fenyl-1,4-benzoth iazepi n-1,1 -dioxid 0,66 H₂O, teplota tání 119-120°C;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 121-124°C;

(±)-cis-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-isopropyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 150-152°C;

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-5-(3-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid, teplota tání 202-205°C;

(+)-trans-3-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)propanol-1,1dioxid, teplota tání 164-165°C;

(+)-trans-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-3-(3-methoxypropyl)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 179-181°C; (±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylpyrido(4,3-F)-1,4-thiazepin-1,1-dioxid 0,333 H₂O, teplota tání 111-112°C;

(+)-cis-3-b utvl-3-eth yl-2,3,4,5-tetra hyd ro-5-( 1 H-pyrrol-1 -yl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 50-52°C;

(±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-7H-pyrrolo(3,4-F)-1,4-thiazepin-1,1dioxid 0,125 H₂O, teplota tání 75-77°C;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenylspiro(1,4-benzothiazepin-3,1-cyklohexan)-1,1dioxid, teplota tání 142-143°C;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid hydrochlorid, teplota tání 175-176°C;

• · · · ·· · · 0 0 0 · · · · • 0 · · 0 · · · 0 ·· · _ 0 ··· · · · · · · ·· ·

970 · ··· · · ·· · t J 000 ·· ·· 0·· 00 *· (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylnafto(3,2-F)-1,4-benzothiazep5n-1,1dioxid, teplota tání 128-131°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 50-53°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid 0,25 hydrát, teplota tání 153-155°C;

(+)-trans-1-(3-ethvl-2.3.4.5-tetrahvdro-7.8-dimethoxv-5-fenvl-1.4-benzothiazepin-3-yl)-2 butanon-S,S-dioxid, teplota tání 142-146°C;

(+)-trans-3-( 1 -butenyl)-3-ethy I-2,3,4,5-tetrahyd ro-8-methoxy-5-feny I-1,4-benzoth iazepi n

1,1-dioxid;

(+)-trans-3-(1-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-3butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-3 butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-ethy I-2,3,4,5-tetrahyd ro-8-methoxy-5-feny I-1,4-benzoth iazepi n-3-yl)-1 butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-3 butanon-S,S-dioxid (+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4 trifluor-1-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4.4.4- trifluor-1-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)3.3.4.4.4- pentafluor-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1 -(3-eth y I-2,3,4,5-tetrahyd ro-8-methoxy-5-feny I-1,4-benzothiazepi n-3-yl)3.3.4.4.4- pentafluor-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)4.4.4- trifluor-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-4,4,4 trifluor-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

• ·

280 (+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,4 benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-3-yl)-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-(2,2,2-trifluorethyl)-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-3-yl)-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-9-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7yl)oxy)propansulfonová kyselina 1,1-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2 butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-4-hydroxy-5-fenyl-1,4benzothiazepin-3-yl)-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)propansulfonová kyselina 1,1-dioxid;

(+)-trans-2-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-7yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid 1,1-dioxid;

(+)-trans-2-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid 1,1-dioxid

A-23

Sloučenina obecného vzorce (I):

(O)n

T

R- R^J (l) kde

I je celé číslo od 0 do 4; n je celé číslo od 0 do 2;

···· · · · ···· • · · · ···· · · · · • ···*· · · · · · · ·

OQ 1 · · · · · · ·· ·

AOl ····· ····* · · · ·

R je atom nebo skupina vybraná z: halogen, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -O(CH2)_PSO₃R¹¹, -O(CH₂)_PNR¹¹R¹²,

O(CH₂)_pN⁺R¹¹R¹²R¹⁴, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO2NR¹¹R¹² a -SO3R¹¹, kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: vodík, Ci-C6 alkyl a fenyl, a R¹⁴ je vodík nebo Ci-Ce alkyl, nebo R je skupina -OCH2O-, která tvoří další kruh připojený k X, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkaryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z: halogen, nitro, nitril, alKyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -SO3R¹¹, kde R¹¹ je definován jako výše, a NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ je definován jako výše a R¹⁵ je vodík nebo C1-C6 alkyl;

R¹ je vodík nebo C1-C6 alkyl;

R² je atom nebo skupina vybraná z: vodík, C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1-C4 alkoxy, pyrryl, thienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, SO2R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše), O(CH2)PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a O(CH2)_pSO₃R¹¹ (kde p, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³ je vodík nebo Ο-ι-Οθ alkyl);

R³ je vodík, OH, Ci-Cealkyl, C1-C6 alkoxy nebo -OC1-C6 acyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.C6 alkenyl a C2.C6 alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, oxo, C1-C4 alkoxy, -CO2R¹⁴, NR¹⁴R¹⁵, -SR¹⁴, -S(O)Ci-6 alkyl, -SO₂R¹⁴, -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány výše); nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3.C7 spirocykloalkylovou skupinu, která je volitelně substituovaná jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, Ci-C₆ alkoxy, -CO₂R¹⁴, -SO₃R¹⁴ a NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴a R¹⁵ jsou definovány jako výše);

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vodík nebo C1-C6 alkyl; a

X je aromatický nebo nearomatický monocyklický nebo bicyklický kruhový systém mající od 5 do 10 uhlíkových atomů (včetně těch dvou uhlíkových atomů tvořících část thiazepinového kruhu) ,kde je/jsou volitelně jeden nebo více uhlíkových atomů nahrazen(o) heteroatomem (heteroatomy) nezávisle vybraným(i) mezi dusíkem, kyslíkem a sírou;

β · · ·· · · · · · · ·« • · · · · · · 9 9 9 9

9 · · · · · · · ·· · · ··· ·· · ··· 9 9 9

2θ2 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 9 99 ·· 99 s výhradou, že když I je celé číslo od 0 do 4 , R¹=R⁶=R⁷=H, R³=H nebo OH, R² = nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, nitro, fehylalkoxy, C1-C4 alkoxy, Ο-ι.Οθ alkyl a -O(CH2)_pSO3R¹¹, kde p a R¹¹ jsou definovány jako výše, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl jsou volitelně substituovány jedním nebo více halogenovými atomy, a X je napojený fenylový kruh, protom R⁴ je rozdílný od Ci.Ce nerozvětvené alkylové skupiny a R⁵je rozdílný od C2-C5 nevětvené alkylové skupiny; a soli, sovláty a jejich fyziologicky účinné deriváty.

A-24

Sloučenina jako v A-23, která je trans izomerem, kde

I je 0, 1 nebo 2;

n je 1 nebo 2;

R¹, R⁶ a R⁷ jsou všechno vodíky;

R³ je vodík nebo hydroxy; a

X je připojená fenylová, naftylová, pyrrylová, thienylová nebo pyridylová skupina.

A-25

Sloučenina jako v A-23 nebo A-24, kde

I je 0 nebo 1;

n je 2; a

R² je pyrryl, thienyl, pyridyl, fenyl nebo naftyl, tyto skupiny mohou být volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO3R¹¹ (kde R¹¹ a R¹²jsou nezávisle vybrány z: vodík, Cv6 alkyl a fenyl), -O(CH2)PNR¹¹R¹², O(CH2)_pN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH₂)_pSO₃R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³ je vodík nebo C1-C6 alkyl).

A-26

Sloučenina jako v A-23, která je:

(-)-(RR)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

φ φ φφφφ

283

Φ Φ · φ φφφ φ φφ · φ φφφφ φ φ φφφφφ φ φφφ φφ φ φ φφφ φφφφφ φφφφφ φφφφφ φφ φφ (+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(3-methoxypropyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid;

(+)-trans-3-(1-butenyl)3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid 0,4 hydrát;

í+)-trans-3-(ethoxyethyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid hydrochlorid hemihydrát;

(+)-trans-(E)-4~(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-3-buten-2on-1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-4-hydroxy-5-(4-pyridyl)-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-thienyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid; (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(1 H-pyrrol-1 -yl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylpyrido(4,3-F)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-3,4,5,7-tetrahydro-5-fenyl-2H-pyrrolo(3,4-F)-1,4benzothiazepin-1,1 -dioxid 0,1 hydrát;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenylthieno(2,3-F)-1,4-benzothiazepín-1,1dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid;

·♦ 4··· (+)-trans-3-((E)-2-butenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin;

(+)-cis-2,3,4,5-tetrahyd ro-3-isop ropy l-3-methy l-5-feny I-1,4-benzothiazepin-1,1 -dioxid

0,66 H₂O;

(+)-trans-3-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)propanol-1,1 dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid hydrochlorid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-8-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-1butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-1 butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)3₁3.4.4.4- pentafluor-2-butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-dimethoxy-5-fenyl-3-(4,4,4-trifluorbutyl)-1,4benzothiazepin-1,1-dioxid;

285 • t · · • 99 999

99999 9 · 9 9

99 999

9 9999

99

9 9 9

9 9 · • · · · (+)-trans-1-(3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7,8-diethoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-3-yl)-2butanon-S,S-dioxid;

(+)-trans-3-((3-ethyl-2,3 A 5-tetra hyd ro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepi n-8yl)oxy)propansulfonová kyselina 1,1-dioxid;

(+)-trans-2-((3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-(2-oxobutyl)-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-8yl)oxy)ethyltrimethylammoniumjodid-1,1-dioxid;

A-27

Sloučenina jako v A-23 obecného vzorce (Ia):

(Ia) kde

I je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atom nebo skupina vybraná z: halogen, kyano, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹, -SO3R¹¹, kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem, ΟιΌβ alkylem a fenylem, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylakloxy, aralyl a alkaryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z: halogen, nitro, nitryl, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, CO2R¹¹, -SO₃R¹¹, kde R¹¹ je definován jako výše, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše;

R¹ a R³jsou nezávisle vybrány z: vodík a C1-C6 alkyl;

R² je atom nebo skupina vybraná z: vodík, C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), CvC₄ alkoxy, pyrryl, thienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, SO2R¹¹, -SO₃R¹¹ (kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem, ΟιΌβ alkylem a

286 • 99 ·· ···· ·· ·· • · · · ··· · · · ·

4 4 4 4 444 4 4 · 9

449 44 4 9 9 4 94 4 • · ·· · ···· • · · ·· 9 9 449 · 4 44 fenylem), -O(CH2)_PSO3R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³ je vodík nebo Ci-C₆ alkyl);

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: Ci-C₆ alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂-C₆ alkenyl a C₂.C6 alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jendím nebo více atomy nebo ksupinami nezávisle vybranými z: halogen, C1-C4 alkoxy, -CO₂R¹⁴, NR¹⁴R¹⁵, -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1-C6 alkylovou skupinou) a -R¹⁶COR¹⁷, kde R¹⁶ je C1-C4 alkylenová skupina a R¹⁷ je C1-C4 alkylová skupina;

R⁵ je skupina nezávisle vybraná z: C₂.C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂.C₆ alkenyl a C₂.C6 alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, C1-C4 alkoxy, -CO₂R¹⁴, NR¹⁴R¹⁵, -SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1-C6 alkylovou skupinou) a -R¹⁶COR¹⁷, kde R¹⁶ je C1-C4 alkylenová skupina a R¹⁷ je C1-C4 alkylová skupina;

nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3-C7 spirocykloalkylovou skupinu, která je volitelně substituována jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, C1-C6 alkoxy, -CO₂R¹⁴, -SO3R¹⁴ a NR¹⁴R¹⁵ (kde R¹⁴ a R¹⁵jsou definovány jako výše);

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1-C6 alkylem; a

X je aromatický nebo nearomatický monocyklický nebo bicyklický kruhový systém mající 5 až 10 uhlíkoých atomů (včetně těch dvou uhlíkových atomů tvořících součást thiazepinového kruhu), kde jeden nebo více uhlíkových atomů je/jsou volitelně nahrazeny heteroatomem (heteroatomy) nezávisle zvolenými mezi dusíkem, kyslíkem a sírou;

s výhradou, že když I je celé číslo od 0 do 4, R¹= R³=R⁶=R⁷=H, R²=nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, nitro, fenylalkoxy, C1-C4 alkoxy, C1-C 6 alkyl a -O(CH2)PSO3R¹¹, kde p a R¹¹ jsou definovány jako výše, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, a X je připojený fenylový kruh, potom R⁴ je různý od Ci-Ce nerozvětvené alkylové skupiny a R⁵ je různý od C2.C₅ nerozvětvené alkylové skupiny, a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-28 ···

287

4 4

4 4 4

44

Sloučenina obecného vzorce (I):

(l)

I je celé číslo od 0 do 4;

n je celé číslo od 0 do 2;

R je atom nebo skupina vybraná z:

halogen, kyano, hadroxy, nitro, alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl, alkaryl, -COR¹¹, -CO2R¹¹, -CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, SR¹¹, -SO2R¹¹ a -SO3R¹¹, kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány z: vodík, C1-C6 alkyl a fenyl, kde uvedené skupiny alkyl, alkoxy, aryl, heteroaryl, aryloxy, arylalkoxy, aralkyl a alkyryl jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami vybranými z: halogen, hydroxy, nitro, nitril, alkyl, alkoxy, -COR¹¹, -CO₂R¹¹, -SO3R¹¹, kde R¹¹ je definován jako výše, a -NR¹⁴R¹⁵, kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše;

R¹ je vodík nebo C1-C6 alkyl;

R² je atom nebo skupina vybraná z: C1-C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C1.C4 alkoxy, pyrryl, thienyl, pyridyl, 1,3-benzodioxolo, fenyl a naftyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, kyano, hydroxy, nitro, karboxyl, fenyl, fenoxy, benzyloxy, -COR¹¹, -CO2R¹¹, CONR¹¹R¹², -CH2OR¹¹, -NR¹¹R¹², -NHCOR¹¹, -NHSO2R¹¹, -SR¹¹, -SO2R¹¹ a -SO3R¹¹(kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vodík, C1-C6 alkyl nebo fenyl), -O(CH2)PNR¹¹R¹², O(CH2)_PN⁺R¹¹R¹²R¹³ a -O(CH₂)_PSO₃R¹¹ (kde p je celé číslo od 1 do 4, R¹¹ a R¹² jsou definovány jako výše a R¹³je vodík nebo C1-C6 alkyl);

R³ je vodík, hydroxy nebo Ci-C₆ alkyl;

R⁴ je skupina nezávisle vybraná z: C1-C β alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C2.C β alkenyl a C2.C 6 alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ a SO₃R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vodík nebo Ci_C e alkyl);

R⁵ je skupina nezávisle vybraná z: C₂.C6 alkyl (včetně cykloalkylu a cykloalkylalkylu), C₂.C β alkenyl a C₂.C 6 alkinyl, kde skupiny jsou volitelně substituovány jedním nebo více

288 * 4« 44 ···» 44 44 · 4 4 4 » 4 4444

4 4 4 4 4·· 4 44 4

444 4 4 4 444 44 · • 4 44 4 4444

444 44 44 ·»· 4· 44 atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -NR¹⁴R¹⁵ a SO3R¹⁴ (kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1-C 6 alkylem); nebo R⁴ a R⁵ dohromady s uhlíkovým atomem, ke kterému jsou připojeny, tvoří C3-C7 spiro-cykloalkylovou skupinu, která je volitelně substituována jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z: halogen, -OR¹⁴, -CO2R¹⁴, -SO3R¹⁴ a -NR¹⁴R¹⁵(kde R¹⁴ a R¹⁵ jsou definovány jako výše);

R⁶ a R⁷ jsou nezávisle vybrány mezi vodíkem a C1-C 6 alkylem; a

s výhradou, že když I je celé číslo od 0 do 4, R¹= R⁶=R⁷=H, R³=H nebo OH, R²=nesubstituovaný fenyl nebo fenyl substituovaný jedním nebo více atomy nebo skupinami nezávisle vybranými z; halogen, nitro, fenylalkoxy, C1-C4 alkoxy, Ci-C₆ alkyl a -O(CH₂)_PSO₃R¹¹, kde p a R¹¹ jsou definovány jako výše, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl jsou volitelně substituované jedním nebo více halogenovými atomy, a X je připojený fenylový kruh, potom R⁴ je různý od C1-C6 nerozvětvené alkylové skupiny a R⁵ je různý od C2-C5 nerozvětvené alkylové skupiny, a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty pro použití při léčbě.

A-29

3-ethyl-3-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin, teplota tání 124-125°C; (+)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tánílOO102°C;

3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 103-104°C;

3-methyl-3-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 120-121°C;

3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 115116°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 101°C;

4 ···· 4 · · · · 4

4 4444 4 · · 9 • 4444 4 444 »4 4

289

4 ©4 4*4 (+)-trans-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 129-130°C;

(-)-3,3-diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání101103°C;

3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin, teplota tání 110-112°C; 3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid 0,25 H₂O, teplota tání 162-164°C (ef.);

3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 128-129°C;

3.3- diethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid, teplota tání 211214°C;

(+)-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin, teplota tání 101103°C;

2.3.4.5- tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin, teplota tání 72-74°C; 3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid 0,25 H₂O, teplota tání 205-207°C;

3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid 0,25 H₂O, teplota tání 115-118°C;

2.3.4.5- tetrahydro-5-fenyl-3,3-dipropyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid, 209-211°C; 3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid 0,33 H₂O, 206-209°C;

2.3.4.5- tetrahydro-5-fenyl-3,3-dipropyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 104106°C;

3.3- dibutyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid, b,t. 209-212°C; 3-butyl-2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid, teplota tání 203-205°C;

3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid, teplota tání 205-207°C;

3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 209-212°C;

2.3.4.5- tetrahydro-3-methyl-3-pentyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepinmaleinát, teplota tání 182-183°C;

c*

3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-3-propyl-1,4-benzothiazepin hydrochlorid, teplota tání 198-200°C;

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methyl-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 -dioxid, teplota tání 138-140°C;

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin, světle žlutý olej;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin, světle žlutý olej;

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota táni 113-115°C;

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1-oxid, teplota tání 103-105°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-7-methoxy-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid hydrochlorid, teplota tání 199-201 °C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-5-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1-oxid, teplota tání 98-101 °C;

(+)-tra ns-3-butvl-3-ethvl-2.3.4,5-tetra hyd ro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1 -oxid, teplota tání 133-136°C;

(±)-cis-7-chlor-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 0,4 toluen, světle žlutý olej;

(+)-trans-7-chlor-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin 0,3 toluen, světle žlutý olej;

(±)-trans-3-butyl-7-chlor-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 100-102°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-methoxyfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid, teplota tání 194-196°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-tolyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 204-206°C;

(±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-tolyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 155-156°C;

(±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-methoxyfenyl)-1,4-benzothiazepin, teplota tání 75-77°C;

(±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-methoxyfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 109-111°C;

291 (+)-cis-3-butyl-3-ethyl-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin, teplota tání 76-78°C;

(+)-trans-3-butyl-5-(3,4-dichlorfenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin, teplota tání 98-1 OO°C;

(+)-trans-3-butyl-5-(4-chlorfenyl)-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid 0,3H2O, teplota tání 178-180°C;

(+)-cis-3-butyl-5-(4-chlorfenyl)-5-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid, teplota tání 186-188°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3-nitrofenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 139-142°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-nitrofenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 139-142°C;

(+)-trans-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1,1 dioxid, teplota tání 94-95°C;

(±)-cis-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 137-138°C;

(+)-trans-5-(4-benzyloxyfenyl)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahyd ro-1,4-benzothiazepin, teplota tání 97-98°C;

(+)-trans-3-[4-(3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin-5-yl)fenoxy]propansulfonová kyselina 1,1-dioxid, teplota tání 270°C (rozklad); (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2-fluorfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid hydrochlorid, teplota tání 194-196°C;

(±)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3-fluorfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 143-145°C;

(±)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 121-123°C;

(±)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-pyridyl)-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 110-111 °C;

(+)-cis-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid, teplota tání 64-65°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(4-trifluormethylfenyl)-1,4-benzothiazepin1,1-dioxid, teplota tání 110-112°C;

292

99·· 99 99 • · · · 9 9 9 9 • · · ··· · ·· · • · · · 9*9 9 « 9

99 9 9999 (+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(3,4-difluorfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 205-215°C;

(+)-trans-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-(2,4-difluorfenyl)-1,4-benzothiazepin-1,1dioxid, teplota tání 97-99°C;

(+)-tra ns-3-isopentyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahyd ro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 -dioxid, teplota tání 86-87°C; a (±)-cis-3-isopentyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, teplota tání 123-125°C.

(-)-(RR)-3-butvl-3-ethyl-2.3,4.5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid hydrochlorid (+)-trans-3-b uty I -3-et hy I-2,3,4,5-tetrahyd ro-5-feny I-1,4-benzothiazepi n-1,1 -dioxid, teplota tání 98-100°C;

(-)-trans-3-methyl-3-propyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1 -dioxid, teplota tání 129-130°C;

A-30

Sloučenina obecného vzorce (I)

kde

I je celé číslo od 0 do 4;

m je celé číslo od 0 do 5;

n je celé číslo od 0 do 2;

R a R' jsou atomy nebo skupiny nezávisle vybrané z: halogen, nitro, fenylalkoxy, C1-C4 alkoxy, Ci-C₆ alkyl a -O(CH₂)_PSO3R, kde p je celé číslo od 1 do 4 a R je vodík nebo

99

99·· 9·· · « · « ·· 9 9 9999 « 9 9 9 · ·99 99 · 9 9 9 99 9

9QQ 9 999 9 9 9 9 9

99999 99999 99 99

Ci-Ce alkyl, kde uvedené skupiny fenylalkoxy, alkoxy a alkyl jsou volitelně substituovány jedním nebo více halogenovými atomy;

R⁴ je Ci-C β nerozvětvená alkylová skupina; a

R⁵ je C2-C6 nerozvětvená alkylová skupina;

a soli, sovláty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-31

Sloučenina vzorce (I) jako v A-30, kde n je 2;

R⁴ je methyl, ethyl, n-propyl, nebo n-butyl; a

R⁵ je ethyl, n-propyl, nebo n-butyl;

a soli, solváty a jejich fyziologicky funkční deriváty.

A-33

Sloučenina vzorce (I) jako v A-31, kde sloučenina je v trans konfiguraci, jak je zde definováno, nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční derivát.

A-34

Sloučenina vzorce (I) jako v A-32, kde sloučenina je trans-3-butvl-3-ethvl-2.3.4.5tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid, nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční derivát.

A-35

Sloučenina vzorce (I) popsaná v A-33, kde sloučenina je ve formě (RR)-, (SS)-, nebo (RR,SS)-, neboje sůl, solvát, nebo fyziologicky funkční derivát některého z nich. (-)-(RR)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční derivát.

(-)-(RR)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid (±)-(RR,SS)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid nebo sůl, solvát, nebo jejich fyziologicky funkční derivát.

(±)-(RR,SS)-3-butyl-3-ethyl-2,3,4,5-tetrahydro-5-fenyl-1,4-benzothiazepin-1,1-dioxid

A-36 • « · · 9

294

9 · 9 · 9 · · ·· • · · » 9 · • · · · · 9 9 k • 9 9 9 9 9 * • · 9 · 9 9999

999 99 99 9 99 · 9 99

Polymerní nebo oligomerní žlučová kyselina, připravená polymerizací monomerní žlučové kyseliny obecného vzorce I

G-X-A (I) , ve které

G je volná žlučová kyselina nebo její zásaditá kovová sůl, nebo žlučová kyselina mající kruhy A, B, C, D esterifikovaná na kruhu D, a která je vázána přes její kruh A, B nebo C ke skupině X,

X je můstek a

A je polymerizovatelná, ethylenově nenasycená skupina, nebo nenasycená kopolymerací s monomerem obsahujícím polymerizovatelnou, ethylenově nenasycenou dvojnou vazbu, nebo nenasycená kopolymerací s N-vinylpyrrolidonem nebo jeho deriváty, a/nebo kopolymerací s ethylenově nenasycenými dikarboxylovými anhydridy a ethylenově nenasycenými dikarboxylovými kyselinami, z nichž každé obsahuje 2 až 6 uhlíkových atomů; jejich estery nebo poloestery, estery chápané jako alkylestery mající 1-6 uhlíkových atomů, cykloalkylestery mající 5 až 8 uhlíkových atomů, benzylestery nebo fenylestery.

A-37

Polymer nebo oligomer jako v A-36, kde

G je volná žlučová kyselina nebo její zásaditá kovová sůl nebo žlučová kyselina esterifikovaná na kruhu D, která je vázaná přes jej kruh A, B nebo C ke skupině X, pro niž platí obecného vzorec II (Y)o - (Z)p (II) .

v němž

Y sousedí s G a je -0-, -NR'-,

O O

-0-C-, nebo

-NR-C9 9 9 9 • · · · 9 9 9 * * 9 9 • 9 9 · 9944 « 44 ·

99949 9 9 · 9 99 9

OnC · 949 99999

250 ♦.»·. .. ... .» ·.

Z je (Ci-Ci₂)-alkylen nebo (C₇-Ci₃)-aralkylen, kde jednotlivé methylenové skupiny v alkylenovém řetězci alkylenového nebo aralkylenového radikálu mohou být nahrazeny jedním nebo více skupinami vybranými z:

-0-, -NR-, -NR -C-, -0-C- a -NR-C-NR -.

0 O o a p jsou na sobě nezávisle nula nebo jedna, kde o a p nejsou současně nula,

A je ethylenově nenasycená skupina vzorce

O

II

Λ *’

N— nebo CH₂=C— R²—.

R¹ je vodík nebo CH₃ a R²je

O O

II II

-NR-C-, -0-C-, -0-, -NR·nebo jednoduchá vazba, kde karbonylové skupiny sousedí s C-C dvojnou vazbou, R' a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo (Οι-Οβ) alkyl.

A-38

Polymer nebo oligomer jako v A-37, kde G odpovídá obecnému vzorci III

Β • 4 44

296 · 4 4444 « • · 4 4 4 4 444 • ♦ · 4

4 4 4 4 4 4 • * 44

(lil) v němž

R³ až R⁸ jsou nezávisle na sobě vodík, OH, NH₂ nebo OH skupina chráněná ochrannou skupinou OH a jeden z radikálů R³ až R⁶ je vazba na skupinu X, kde tato vazba začíná z pozice 3 (R³ nebo R⁴) nebo 7 (R⁵ nebo R⁶), a druhá zbylá pozice 7 nebo 3 v každém případě nese OH skupinu nebo chráněnou OH skupinu,

B je -OH, -O-alkalický kov, -O-kov alkalických zemin, -O-(Ci-Ci₂)-alkyl, -O-allyl nebo -O-benzyl, kde alkyl je buď n-alkyl nebo iso-alkyl a kde esterová skupina tvorřená je ester, který může být saponifikován jak kyselinou, tak zásadou, Yje -0-, -NR'-,

O O

-Ο-C-, nebo -NR-ČZ je (Ci-Ci₂)-alkylen, (C7-Ci3)-aralkylen, kde 1 až 3 methylenové skupiny v alkylenovém žetězci jsou nahrazeny skupinami -0-, -NR', -NR'-C-, -0-C-,

II II * · • · · · • · · • · ·· 99 a o a p jsou nezávisle na sobě nula nebo jedna, kde o a p nejsou současně nula,

A je

297

9 9 9

9 99 nebo -NR'-C-NRo

II

N— nebo

R^l

CH₂=C— R*—.

O kde R¹ je vodík nebo CH3 a R²je

O

II

-NR-C-NR'- nebo jednoduchá vazba, kde R' a R jsou nezávisle na sobě vodík nebo (Ci-C6)-alkyl.

A-39

Polymerní nebo oligomemí žlučová kyselina z A-36, kde uvedený monomer obsahující polymerizovatelnou, ethylenově nenasycenou dvojnou vazbu je monomer obecného vzorce IV

R⁹

H₂C=C-R¹° (IV) kde

R⁹ je vodík nebo methyl a R¹⁰je

9 9 9 • · · 9

9 9 9

298

· ·· · • · ·

Φ · 999

9 9 9 9

9 99

-C-O-R¹¹, -C-NR^R¹³, -O-C-R¹⁴,

-CN, -O-R¹⁵, vodík, halogen, -SO₃H, nebo -O-(CH₂-CH₂-O)_nR¹⁶, kde

R¹¹ je vodík, (Ci-Cio)-alkyl, (Ci-Cio)-monohydroxyalkyl nebo -(CH₂CH₂-O-)_nR¹⁶,

R¹², R¹³, R¹⁵, a R¹⁶jsou identické nebo různé a jsou (CrCio)-alkyl, R¹⁴je (Ci-Cie)-alkyl a n je 1 až 50.

A-40

Polymer nebo oligomer jako v A-36, kde průměrná molekulová hmotnost je až 250 000 g/mol.

A-41

Polymer nebo oligomer jako v A-36, kde v případě kopolymerů je molární poměr jednotek žlučových kyselin ku jednotkám kopolymerizovaných monomerů mezi 300:1 a 1:300.

A-42

Polymer nebo oligomer jako v A-36, kde příčné můstky jsou vytvářeny prostřednictvím kopolymerace s ethylenově polynenasycenými monomery.

A-43

Polymer nebo oligomer jako v A-42, kde příčné můstky jsou vytvářeny ethylenově polynenasycenými deriváty akrylové kyseliny a methakrylové kyseliny.

A-44

Polymer nebo oligomer jako v A-42, kde příčné můstky jsou tvořeny kyselými amidy vzorce V

O R⁹ • · 9

9999

9

9 99

299

99

9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9

9 9 99 99999 99 99

H₂C=C-C-NH-D-NH-C-C=CH₂ (V) ve kterém

R⁹ je vodík nebo methyl a Dje -(CHE)_m-, kde m je 1 až 10 a

E je vodík nebo OH.

A-45

Farmaceutická směs zahrnující sloučeninu z A-36 a farmaceuticky přijatelný nosič.

A-46

Polymer nebo oligomer jako v A-40, kde průměrná molekulová hmotnost je mezi 2 000 a 100 000 g/mol.

A-47

Polymer nebo oligomer popsaný v A-47, kde průměrná molekulová hmotnost je mezi 3 000 a 60 000 g/mol.

A-48

Polymer nebo oligomer jako v A-38, kde B je -OH, -O-alkalický kov, -O-(CrC6)-alkyl, -Oallyl nebo -O-benzyl.

A-49

Polymer nebo oligomer jako v A-38, kde R³ až R⁸ jsou nezávisle na sobě vodík, OH, NH₂ nebo OH skupina chráněná OH ochrannou skupinou a jeden z radikálů R³ až R⁶je vazba na skupinu X, kde tato vazba začíná z pozic 3 (R³ nebo R⁴) nebo 7 (R⁵ nebo R⁶) v β-pozici a zbývající pozice 7 nebo 3 v každém případě nese OH skupinu nebo chráněnou OH skupinu.

A-50

Polymer nebo oligomer jako v A-37, kde G je volná žlučová kyselina nebo její sůl s alkalickým kovem nebo žlučová kyselina esterifikovaná na kruhu D, která je vázaná přes její kurh A na skupinu X.

• · ·

300 «« ··· · ·# ·· ♦ · 9 9 9 9 9

9 999 9 · · · ·· 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

A-51

Polymer nebo oligomer jako v A-39, kde monomery jsou sloučeniny odpovídající vzorci IV a jsou (meth)akrylová kyselina, estery (meth)akrylové kyseliny, akrylamid a jeho deriváty, vinylestery karboxylových kyselin mající 3-20 uhlíkových atomů nebo Nvinylpyrrolidon a jeho deriváty.

A-52

Polymerní nebo oligomerní žlučová kyselina z A-39, kde uvedený halogen je chlor, brom, nebo jód.

A-53 Příklad 1

g (122 mmol) 3a,7a,12a-trihydroxy-24-nor-23-cholanové kyseliny (=norcholová kys.), 200 ml mravenčí kyseliny a 1 ml kyseliny chloristé (60%) se míchá při 50°C 1,5 hodiny, směs je ochlazena na pokojovou teplotu, přidá se 160 ml acetanhydridu a směs se míchá dalších 15 minut. Nalije se do 1,51 vody a pevné složky se odfiltrují odsáváním a propláchnou 1 I vody. Sraženina se rozpustí v 700 ml etheru a propláchne třikrát vodou. Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a koncentruje. Výtěžek 52 g (89%) látky z příkladu 1.

9

301

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₂₆H₃₈O₈(478), 485 (m+Li⁺) • 0 9999 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 · · · 090 · · · * • 000 0 0 0 900 «··

0 09 0 0099

00909 00900 90 90

Příklad 2

g (10,4 mmol) látky z příkladu 1 je rozpuštěno v 20 ml trifluoroctové kyseliny/5 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny při 0 °C. Po dobu jedné hodiny se přidává po částech 840 mg (12 mmol) dusitanu sodného. Směs se následně míchá při 0 °C další hodinu, potom dvě hodiny při 40°C. Roztok se znovu ochladí na 0 °C, neutralizuje 5M NaOH a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a koncentruje. Z příkladu 2 dostaneme chromatografií sraženiny na silikagelu (cyklohexan/ethylacetat = 2:1) 3,1 g (67%) látky.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₂₅H₃₅NO₆ (445), 452 (M+Li⁺)

Příklad 3

302

4· ·» 4 · 0 · 0 0 0· • 9 ··♦ · · 9 · • 9 4 4444 4 44 4

444 44 4 444 44 4

44 4 4449

44 44 444 49 44

1,5 g (3,37 mmol) látky z příkladu 2 a 5 g KOH se rozpustí v 50 ml ethanol/voda (= 1:1) a roztok se zahřívá pod refluxem. Když reakce skončí (monitorování tenkovrstvou chromatografií), ethanol se oddestiluje a zbytek se promyje etherem. Vodná fáze se okyselí 2M HCI a třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíšené orgánické fáze se vysuší (MgSO₄) a koncentrují. Získá se 1,25 g (97%) látky z příkladu 3.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C22H₃₆O₅(380), 387 (M+Li⁺)

Příklad 4

• 4 ·44 4 • · • 444

303

444 ·

500 mg (12,87 mmol) 3a,7a,12a-trihydroxy-24-nor-23-cholanové kyseliny a 370 mg (36 mmol) N-methylmorfolinu se rozpustí ve 20 ml THF. Při 10 °C se přidá 0,34 ml (36 mmol) ethylchlorformiatu. Po 15 minutách se po kapkách přidává roztok 270 mg (36 mmol) glycinu v 5 ml 1M NaOH. Směs se následně promíchává při pokojové teplotě 18 hodin. Reakční směs se koncentruje a sraženina se podrobí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methanol = 8:2). Získá se 320 mg (56 %) látky z příkladu 4.

MS (FAB/3-NBA) C₂₅H4iNO₆ (451), 452 (M+H⁺)

Příklad 5

340 mg (53%) látky z příkladu 5 se získá z 500 mg (12,67 mmol) norcholové kyseliny a 450 mg (836 mmol) taurinu v procesu popsaném u příkladu 4.

MS (FAB, 3-NBA) C₂5h₄₃NO₇S (501), 502 (M+H⁺)

304

• 4 ····

4 ·

4 444

4 · · ·

Příklad 6

g (25,3 mmol) norcholové kyseliny se rozpustí v 50 ml pyridinu. Po kapkách se přidává 2,6 ml methansulfonylchloridu při 0°C. Reakční směs se potom promíchává při pokojové teplotě 3 hodiny. Nalije se do ledové vody a extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (MgSO4) a koncentruje. Surový produkt se krystaluje z diisopropyletheru, odfiltruje se sáním a suší ve vakuu. Získá se 11,2 g (93%) látky z příkladu 6.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C24H40O7S (472), 485 (M+2Li⁺-H⁺)

38,7 g (81,9 mmol) látky z příkladu 6 a 6,9 g (106 mmol) azidu sodného se míchají 2,5 hodiny v 350 ml dimethylformamidu při 130 °C. Po ochlazení se směs naleje do 1,5 I ledové vody a extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší (MgSO₄) a koncentruje. Surový produkt se esterifikuje v methanolovém roztoku kyseliny chlorovodíkové, připraveném ze 100 ml methanolu a 14 ml acetylchloridu, při pokojové teplotě 2 hodiny. Pro zpracování se směs částečně koncentruje a produkt se vleje do 1 I vody a třikrát extrahuje ethylacetátem. Po vysušení a koncentraci organické fáze se surový produkt podrobí chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethylacetat = 6:4). Získá se 9,0 g (25%) látky z příkladu 7.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₂₄H39N₃O₄ (433), 440 (M+Li⁺)

8,0 g (18,5 mmol) látky z příkladu 7 je hydrogenováno vodíkem v 220 ml ethylacetátu v přítomnosti asi 50 mg 10% Pd/C. Až reakce skončí, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se koncentruje. Chromatografie zbytku (methanol/triethylamin = 95:5) dá 6,0 g (80%) látky příkladu 8.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C24H41NO4 (407), 414 (M+Li⁺)

Příklad 9

307

9 0 9 0 9 9 9 9 9 0 • · · · 0 0 0 9 0 «0 »

90990 9 0 * 0 9 · 0

9 99 0 9900

990 99 09 999 99 00

4,3 g (8,6 mmol) mesylátu (srovnej EP-A-0 489 423) se zahřejí na 100 až 110°C v 80 ml suchého DMF s 0,42 g (8,6 mmol) kyanidu sodného na 3 hodiny. Směs se vleje do ledové vody a extrahuje ethylacetátem a zbytek z organické fáze se filtruje přes silikagel. (Ethylacetat/heptan = 2:1). Získá se 890 mg (25%) nitrilu.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₂₆H₄iNO4 (431), 438 (M+Li⁺)

1,5 g (3,48 mmol) nitrilu z příkladu 9 se hydrogenuje ve 100 ml methanolu s přídavkem 10 ml koncentrovaného čpavkového roztoku a 1 g pětiprocentního rhodia na AI2O3 pod tlakem 140 bar při 50°C 24 hodin. Katalyzátor je sáním odfiltrován, filtrát se koncentruje a sraženina se purifikuje přes silikagel (CH₂CI₂/MeOH/konc. roztok NH3 = 100:15:2). Získá se 1,1 g (73%) aminu (příklad 10).

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) Cas^NCU (435), 442 (M+Li⁺) »44 ·

308

444 4 4 4

4 4 4 4 4

270 mg suchého jodidu zinečnatého se přidá k 9 g (21,4 mmol) ketonu (viz rovnici 4) pod argonem v 50 ml suchého dichlormethanu a po částech se přidá 10 ml (3,5 ekvivalentu) trimethylsilylkyanidu, zatímco se chladí ledem. Po asi 1,5 hodině reakce skončí. Sraženina, která zbyde po koncentraci, je puntíkována pomocí nheptanu/ethylacetatu = 10:1 přes silikagel. Získá se 12,1 g (85%) produktu v podobě bezbarvého oleje, který převážně zahrnuje (>9:1) jeden stereoizomer.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) CssHesNOgSis (664), 671 (M+Li⁺)

309

Nejprve se přidá 2,1 ml (27,4 mmol) trifluoroctové kyseliny k suspenzi 1,036 g (827,4 mmol) borhydridu sodného v suchém THF, směs se 15 minut míchá a potom se přidá 12,1 g (18,2 mmol) nitrilu z příkladu 11A ve 40 ml suchého THF, zatímco se chladí ledem. Po 24 hodinách při pokojové teplotě se směs zpracuje přidáním vody a etheru, organická fáze se extrahuje protřepáním s roztokem hydrogenkarbonátu a sraženina se purifikuje chromatografií s CH₂Cl2/CH₃OH/konc. roztok NH₃ = 100:10:1,5. Získá se 7,83 g (48%) aminu.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₃₂H6iNO₅SÍ2 (596), 603 (M+Li⁺) • · · ·

g (42 mmol) methylketonu (srovnej s rovnicí 2) se rozpustí ve 400 ml methanolu, přidá se 2,48 g (64 mmol) borhydridu sodného a směs se míchá při pokojové teplotě 45 minut. Po přidání 400 ml vody se opatrně přidává 2M HCI, dokud pH nedosáhne hodnoty 3. Směs se koncentruje, opět se přidá voda a směs se extrahuje EA. Organická fáze se vysuší a koncentruje a sraženina se podrobí chromatografií na silikagelu (cyklohexan/ethylacetat 1:1).

Výtěžek: 15,1 g (75%)

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C27H₄₂O₇ (478), 485 (M+Li⁺)

311 • · · 9 · > ♦

Příklad 12B

15,1 g (31,5 mmol) alkoholu (příklad 12A) se rozpustí ve 250 ml dichlormethanu/250 ml pyridinu, při 0 °C se přidají 4 g (35 mmol) methansulfonylchloridu a směs se míchá při pokojové teplotě 2 hodiny. Pro zpracování se přidá voda a směs se extrahuje φ · • φ • φφφ

ΦΦΦ φ φ

312 «

φφφ

2,0 g (5,01 mmol) 3a,7a,12a-trihydroxy-24-nor-23-cholanové kyseliny, 2,1 g (4,98 mmol) methyl-3p-amino-7a,12a-dihydroxy-24-cholanatu (srovnej EP-A-0 417 725), 1,36 g (10 mmol) hydroxybenztriazolu a 1,04 g (5,4 mmol) dicyklohexylkarbdiimidu se míchají ve 100 ml suchého THF při pokojové teplotě 24 hodin. Reakční směs se koncentruje a sedlina se podrobí chromatografii na silikagelu (chloroform/methanol = 85:15).

Získají se 3,0 g (75%) látky z příkladu 13.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₄₈H₇9NO₈ (798), 805 (M+Li⁺)

Příklady 14 až 31 z tabulek 1 až 3 se získají podobně jako příklad 13 (reaktivní -X-G2 deriváty jsou popsány v EP-A-0 489 423 nebo EP-A-0 417 725).

• · • · · ·

9 9

9

313

TABULKA 1

Příklad

-X-G2_MSÍFAB, 3-NBA/LiCI)

C50H83NO9 (842)

849 (M+Li⁺)

C52H87NO10 (886)

• · · «

314

C48H77NO7 (782) 789 (M+Li⁺)

C₄9H₈iNO₈ (812) 819 (M+Li⁺)

H

9 9 9

315 • 9 9 · ·

9 9 9 · *

9 9 9 9

99999 9 · 9 · • · t

9 ♦

C55H97NO9SÍ2 (972)

979 (M+Li⁺)

TABULKA 2

Příklad

NBA/LiCI)

H

MS(FAB, 3C₄7H₇₇NO8 (784) 791 (M+Li⁺)

99 9

C49H87NO7 (828)

835 (M+Li⁺)

99 · · ·

9 · · • · · · 9 9

9 · • 9 99

CsíHssNOio (872)

C53H87NO9 (884) 891 (M+Li⁺)

317

4n« · · «» * 4 · 4 4 · 4 · · · ·

4 4 4444 4 44 4

444 4 4 4 444 4» 4 · f · · » « « ·

444 44 4 4 4*4 »4 44

C47H77NO7 (768) 775 (M+Li⁺)

C₄₉H₈₁NO₈ (812) 819(M+Li⁺)

C43H79NO9 (814) 821 (M+Li⁺)

44 • 4 4 ·

4 4 · · 4 ·

4 4 4

4 4· * 4

318

TABULKA 3 « · · · 4 • 44 4 4 4 4

4 4

Příklad NBA/LiCI)

MS(FAB, 3C45H73NO8 (756)

763 (M+Li⁺)

C47H77NO9 (800) 807 (M+Li⁺)

· • 49 4 4 • · 9

C49H81NO10 (844)

319

C45H73NO7 (740) 747 (M+Li⁺)

C46H75NO7 (754) 761 (M+Li⁺)

320 • · · ·* ···«

9 · · 9 9

9 9 · 9 999

99· 999 9

9 9 ··

9 99 ·· 999

3,0 g (3,76 mmol) látky z příkladu 13 se rozpustí v 80 ml ethanolu, přidá se 30 mol 1M vodného roztoku NaOH a směs se míchá při pokojové teplotě 16 hodin. Pro zpracování se přidá 30 ml vody a alkohol se úplně oddestiluje. Po okyselení 1M-HCI se precipitát odfiltruje sáním, propláchne vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 2,5 g (85%) látky z příkladu 32.

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C₄₇H₇7NO₈ (784), 791 (M+Li⁺)

Příklady 33 až 50 z tabulek 4 až 6 se získají analogicky příkladu 32 z methylesterů (tabulky 1-3).

321

094

TABULKA 4 • 4 4444 ·· 44

4 4 4 4 4 4

4 444 4 4 4 9

4 444 44 4

9 4 9 4 9 9

4· 4·· ·· 0·

Příklad

MS(FAB, 3-NBA/LiCI)

C₄₉H₈₁NO₉ (828)

835 (M+Li⁺)

• · ····

322 ·· ·

C53H89NO9 (884) 891 (M+Li⁺)

C47H77NO7 (768) 775 (M+Li⁺)

C44H₇₉NO₈ (798) 805 (M+Li⁺)

• ·* 99 9999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 • 999 999 9

9 9 9 9

999 99 99 999

C48H79NO9 (814) 821 (M+Li⁺)

Příklad_-X-G2_MS(FAB, 3NBA/LiCI)

C46H₇₅NO₈ (770) 777 (M+Li⁺) ·· »44 · • 4 • 4

• 4 · 4

4 · 4 • 4 · 4

4 · · ··

C48H79NO9 (814) 821 (M+Li⁺)

C50H83NO10 (858) 865 (M+Li⁺)

C52H87NO9 (870) 877 (M+Li⁺) • · · • · ··· • · · ·

0 9

990

325 • 0 · • ·

C46H75NO7 (754) 755 (Μ+Ι_Γ)

C₄₈H79NO8 (798)

805 (M+Li⁺)

C47H77NO9 (800)

807 (M+Li⁺)

99

9 9

9 9 • 999 · • 9 • 99 99

9 9

9 999

9

999

99

9 9 9

9 9 9 • ·· 9

99

TABULKA 6

Příklad

NBA/LiCI)

-X-G2 MSÍFAB, 3C44H7-1NO8 (742)

749 (M+Li⁺)

C46H75NO9 (786)

793 (M+Li⁺)

C4₈H₇9NO₁₀ (830)

837 (M+Li⁺)

C44H₇iNO₇ (726)

733 (M+Li⁺)

C45H73NO7 (740)

747 (M+Li⁺)

Příklady 51 až 54 z tabulky 7 se získají analogicky příkladu 5 z kyselin popsaných výše.

TABULKA 4

NBA/LiCI)

329

C49H82N2O10S (891)

892 (M+H⁺)

C51H86N2O11S (935)

C49H82N2O9S (875) 920 (Μ+Ή⁺) • · · ·

C49H80N2O9 (841) 842 (M+H⁺)

N

H

COOH

C51H84N2O10 (885)

892 (M+Li⁺)

C53H88N2O11 (929)

936 (M+Li⁺)

331

Příklady 58 až 63 z tabulky 9 jsou získány stejně jako v příkladu 13.

TABULKA 9

(v následujícím vzorci, volná vazba Gi není ukázána).

Příklad_G1-_MSÍFAB, 3NBA/LiCI)

C₄₈H79NO₈ (798)

805 (M+Li⁺)

H

332 • · 44 4

C₄₈H79NO₇ (782)

C₄₈H₇₉NO₈ (782) 782 (M+Li⁺)

C₄₈H₇₉NO₈ (798) 805 (M+Li⁺)

H • · · ·

4· ·

333 • » 9

C₄6H₇5NO₈ (770) 777 (M+Li⁺)

Příklady 64 až 69 jsou získány stejně jako v příkladu 32.

TABULKA 10

H • ·

334 (v následujícím vzorci, volná vazba Gi není ukázána).

Příklad_G1-_MS(FAB, 3NBA/LiCI)

C₄7H₇7NO₈ (784)

791 (M+Li⁺)

C47H77NO7 (768)

C47H77NO7 (768) 775 (M+Li⁺)

• · · · • · • · · ·

335

C₄7H₇7NO₈ (784) 791 (M+Li*)

C₄₅H73NO₈ (756) 763 (M+Li⁺)

336

Sodné soli z příkladu 32 a všechny příklady z tabulek 4 až 8 a 10 mohou být připraveny. Sloučenina se rozpustí v methanolu, přidá se ekvimolární množství 1M vodného roztoku NaOH a směs se nechá odpařit ve vakuu.

A-54

Derivát žlučové kyseliny vzorce I

G1-X-G2 kde G1 se váže přes postranní řetězec na atomu č. 17 s vazným členem X na 3. atom G₂; Gi je radikál vzorce II

ve kterém

Z je jeden z náseldujících radikálů

337

H,C

CH—CHi—CHj—, I

CH—CHj—, ί

HjC nebo jednoduchá vazba,

R(1) je H, alkylradikál s 1 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylradikál s 2 až 10 atomy uhlíku

R(2), R(3), R(4), R(5) jsou nezávisle H, OH nebo

R(2) a R(3), nebo R(4) a R(5) dohromady tvoří kyslík karbonylové skupiny,

X je jednoduchá vazba nebo můstek vzorce III

O O it ii

-HNL-A— N—C—

L(1J LC2) L(3) ve kterém

A je alkylenový řetězec, který je rozvětvený nebo nerozvětvený a který je případně přerušen pomocí -0-, -S-, nebo fenylen, přičemž vazba fenylového kruhu je v pozici ortho-, meta- nebo para- a řetězec zahrnuje 2 až 12 členů,

B je alkylenový řetězec, který je rozvětvený nebo nerozvětvený a který je případně přerušen pomocí -0-, -S-, nebo fenylen, přičemž vazba fenylového kruhu je v pozici ortho-, meta- nebo para- a řetězec zahrnuje 2 až 12 členů,

L(1), L(2) a L(3) jsou identické nebo různé a mohou to být: H, alkylradikál nebo alkenylradikál mající do deseti uhlíkových atomů, cykloalkylradikál mající 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylový radikál, který není substituován neboje mono- až • *· ······ 99 99 ♦ · · · 9·· 9«·· • · · · * 9 9 9 9 99 · · · · 999 99 9

338 .· _Λ · * * ♦ 9 9 9 9 ··· ·· ·· ·99 9 9 99 trisubstituován pomocí F, Cl, Br, (Ci-C₄)-alkylu nebo (Ci-C₄)-alkoxy skupiny, nebo benzylradikál, který je nesubstituován nebo mono- až trisubstituován pomocí F, Cl, Br, (Ci-C₄)-alkylu nebo (Ci-C₄)-alkoxy skupiny , q je 0 až 5; r je 0 nebo 1; s je 0 nebo 1; a t je 0 nebo 1,

G₂ je radikál vzorce IV

ve kterém Z je jeden z následujících radikálů

HjC

H,C.

CH-ChT-CKj—.

CH—CH_r

HjC

CH— nebo jednoduchá vazba, s výhradou, že Z může být • 0

339 • 0« ·> 0099

9 9

0 9 0 9

0 0 • 0 9

0 9 0 9

HjC

CH—CKi— CHí— pouze v jednom ze vzorců II a IV; V je -O- nebo \ / N I

H když W je H, nebo

V je -CH2- nebo -CH2-CH2-, když W je H nebo OH,

Y je -OL, NHL, \

L nebo aminokyselina nebo aminosulfonová kyselina vázaná přes aminoskupinu, vybranou ze skupiny sestávající z -NH-CH₂-COOH, -NH-CH2-CH2-, SO3H,

N-CH2-COOH a -N-CH₂-CH₂-SO₃H,

I I

CH₃ CHs kde L je H, alkylradikál nebo alkenylradikál mající do deseti uhlíkových atomů, cykloalkylradikál mající 3 až 8 uhlíkových atomů, fenylový radikál, který nesubstituován nebo mono- až trisubstituován pomocí F, Cl, Br, (Ci-C₄)-alkylu nebo (Ci-C4)-alkoxy skupiny, nebo benzylradikál, který je nesubstituován nebo mono- až trisubstituován pomocí F, Cl, Br, (Ci-C₄)-alkylu nebo (Ci-C₄)-alkoxy • 0

0 · 0 · • 0 0 0 0·· *·· · · · · • 0 0000

0«

340

0«

0 0 0 • 0 0 0

0 0 0

00 skupiny, a R(6), R(7), R(8), R(9) jsou nezávisle H, OH nebo R(6) a R(7), nebo R(8) a R(9) dohromady tvoří kyslík karbonylové skupiny.

A-55

Derivát žlučové kyseliny vzorce I, jak je popsán v A-54, kde L je alkenylradikál mající 2 až 10 uhlíkových atomů.

A-56

Derivát žlučové kyseliny vzorce I, jak je popsán v A-54, kde jeden nebo více z L(1), L(2) nebo L(3) je alkenylradikál mající 2 až 10 uhlíkových atomů.

Neabsorbovatelné, nerozpustné, bazické, zesíťované polymery jsou již mnoho let terapeuticky využívány k vazbě žlučových kyselin.

Deriváty žlučových kyselin popsané v patentové přihlášce EP-A-0 489 423 mají vysokou afinitu k intestinálnímu transportnímu systému žlučových kyselin, což umožňuje specifickou inhibici enterohepatické cirkulace.

A-58 dimerní deriváty žlučové kyseliny vzorce

G1-X-G2 v němž G1 a G2 jsou propojeny v pozicích 3,7 nebo 12, případně spojovníkem X. Deriváty žlučové kyseliny, v nichž se G1 váže na X pozicemi 7 nebo 12, případně G2 pozicemi 3,7, 12 nebo bočním řetězcem, nejsou popsány v příkladech uvedených ve zmíněné patentové přihlášce.

A-59 deriváty žlučové kyseliny vzorce I

G1 -X-G2 ve které značí G1 radikál ze vzorce II

(II)

341 ve kterém

Y značí následující: OKa, kde Ka je alkalický kov, kov alkalických zemin, nebo kvarterní amoniový ion,

-OL, -NHL, -NL₂ značí aminokyselinu, nebo aminosulfonovou kyselinu vázanou přes aminoskupinu, jako například

-nhch₂cooh, -nhch₂ch₂so₃h, -nch₂cooh, -nch₂ch₂so₃h ch₃ ch₃ a (C1-C4) - alkyl estery, soli alkalickách kovů, kovů alkalických zemin a kvarterní amoniové soli a kde L znamená

H, alkylový, nebo alkenylový radikál amjící maximálně 10 uhlíkových atomů, jek rozvětvený, tak nerozvětvený, cykloalkylový radikál mající od tří do osmi uhlíkových atomů, nebo fenylový radikál, případně benzylový radikál, který není substituovaný, případně je mono-, nebo trisubstituovaný atomy F, Cl, Br, (C1-C4) - alkyl, nebo (C1-C4) - alkoxy,

R¹ je H, alkylový, nebo alkenylový radikálmající maximálně 10 uklíkových atomů, který je či není rozvětvený, cykloalkylový radikál mající od 3 do 8 atomů uhlíku, benzylový radikál, bifenylmethylový nebo trifenylmethylový radikál, jejichž jádra jsou nesubstituovaná případně mono- či trisubstituovaná atomy F, Cl, Br, (C1-C4) - alkylem, nebo radikály

O O il II o

-P-OL . -S-OL nebo I

II I -c-L o o ve kterých L značí výše zmíněné.

R² až R⁵, R² a R³, nebo R⁴ a R⁵, v obou případech společně mohou představovat kyslík karbonylové skupiny, případně jednotlivě a v každém případě nezávisle mohou *♦ ···· • · · · ·

342 ·· ·» • · · · • · · · • · • · · · ·♦ ·*♦ ·· ♦«' představovat jednu z následujících struktur

O O O OL li ΰ 8 i

H. -OT. -ST, -NHT, O-C-T. -S-C-T. -NH-C-T, -O-P-OT.

O •O-S-OT, -T

I o

ve kterých T má význam buď stejný jako L, nebo je to volný vazebný elektronový pár k navázání skupiny X, a kde vystupuje celkem pouze jeden vazebný elektronový pár na G1 k vazbě X.

X je jednoduchá vazba, nebo skupina vzorce III

ve kterém

A a B jsou rozvětvené, nebo lineární alkylenové řetězce. Popřípadě jsou tyto řetězce přerušeny -O- nebo -S-,

L¹, L² a L³ mohou být totožné, případně rozdílné a nabývají významu L a q má hodnotu od nuly do 5, r má hodnotu nula nebo 1, s má hodnotu nula nebo 5 a t má hodnotu nula nebo 5 a

343

G2 je zbytkem vzorce IV

H

R (iv) ve kterém

Z je volná valence vázající skupinu X, případně má význam popsaný jako Y

R⁶ je volná valence vázající skupinu X, případně má význam popsaný jako R¹

R⁷-R¹⁰mají stejný význam, který byl popsán pod pojmy R² - R⁵, a ve kterém celkem pouze jedna volná velence směřuje od G2 ke skupině X.

Zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I jsou ty, které obsahují jako G1 radikál vzorce II

ve kterém

OH, O-(C_rC₄)-Alkyl. -NHCH₂COOH,

-NCH₂COOH, -nhch₂ch₂so₃h. -nch₂ch₂so₃h ch₃ (II)

4 4 4 · 4 · · · · *

9« 9 · 4 4 4 4 4 49 4

444 44 4 444 44 4 · ·4· 4 4444 —’ιι 444 44 44 444 44 44

R¹ představuje H, benzyl, bifenylmethyl, formyl, nebo acetyl,

R²-R⁵ R2 a R3, případně R4 a R5 představují v obou případech společně kyslík karbonylové skupiny, nebo každý zvlášt představuje jednu z následujících skupin

O O

II II

H, -OT, -NHT, -O-C-T, -NH-C-T, -T ve kterých T představuje

H, rozvětvený nebo linární (C1-C4)-alkylradikál,volná valence přemosťující skupinu X, a z níž vychází celkem pouze jedna valence vycházející z G1 k vazbě skupiny X,

X je vazba,

-NH-ch₂ch₂nh-ch₂ch₂ch₂nh0 o

I 1

-(CH₂l_n.N-C-(CH₂!_m-C-N-(CH₂)₀.

Η H kde n nabývá hodnot 2, nebo 3, m hodnot od 1 do 4 a o hodnot 2 nebo 3 a G2 je zbytek vzorce IV

(IV) ve kterém

Z je volná valence k vazbě skupiny X, případně má význam popsaný výše u skupiny Y, ř · • · • · · · • 9

345

R⁶ je volná valence k vazbě skupiny X, případně má význam popsaný výše u skupiny R¹ a

R⁷ má význam popsaný výše u skupiny R2 a R5 a kde G2 disponuje pouze jednou volnou valencí vázající skupinu X.

Proces přípravy sloučenin vzorce I zahrnuje:

a) v případech, kde X je jednoduchou vazbou, vzájemnou reakci vhodných forem G1 a

G2 principielně známým procesem, nebo

b) v případech, kde je X spojovací skupinou, vzájemnou reakcí a) reaktivních forem G1-X s G2, nebo

β) reaktivních forem G2-X s G1 principielně známým procesem procesem, nebo

c) přípravu sloučenin vzorce I (G1-X-G2) zG1-X1 a X2-G2 známými procesy a v případě, kde nejsou tyto procesy známy, procesem detailně popsaným níže. X je v těchto procesech tvořeno zX1 a X2 tvorbou kovalentní vazby, konkrétně kondensační nebo substituční reakcí.

a) X je jednoduchou vazbou

Žlučové kyseliny jsou zde zahrnuty buď volné, nebo ve formě chráněné protektivní skupinou. Po reakci s G2, která je také přítomna ve volné, nebo chráněné formě, jsou odštěpeny ochranné skupiny a, je-li třeba, je derivatizována karboxyskupina C-24. Vhodnými ochrannými skupinami hydroxyskupin jsou formyl, acetyl, tetrahydropyranyl, nebo t-butyldimetylsilyl. Pro karboxyskupinu C24 jsou vhodnými ochrannými skupinami různé alkyl, nebo benzyl estery a také, na příklad, orthoestery.

Žlučová kyselina, na příklad, přednostně reaguje s aktivovanými formami karboxylových kyselin, jako jsou kyselé chloridy smíšené anhydridy, v pozici 3, ale také 7, za přítomnosti bází, jako jsou trialkylamin, pyridin a také NaOH za pokkojové teploty ve vhodných rozpouštědlech jako tetrahydrofuran, dichlormethan, nebo ethylacetát, ale také dimetylformamid (DMF) nebo dimetoxyetan (DME).

Chromatografií pak mohou být odděleny různé izomery. Reakce mohou probíhat selektivně s použitím různých ochranných skupin.

Analogicky mohou být konvertovány aminoderiváty žlučových kyselin na odpovídající amidy. Také v těchto reakcích mohou být použity formy žlučových kyselin s protektivními skupinami i bez nich.

• · • ·

• · · · · · • · · · * · · • ···· · » · · • · · · · · · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9

Jiné sloučeniny mohou být analogicky navázány známými procesy, b) X je spojovací skupina

Procesy popsané bodem a) jsou použitelné také k vazbě G1-X s G2, nebo G1 s G2X. Také zde jsou jednotlivé formy žlučových kyselin použity ve formě chráněné, nebo nechráněné.

Upřednostňovaný proces přípravy zahrnuje reakci reaktivních forem G1 s reaktivní formou G2-X. Vyžaduje-li to situace je tato reakce následována procesem odštěpení protektivních skupin, případně derivatizací karboxylu C-24.

Příprava reaktivních derivátů žlučových kyselin G1-X a X-G2 je popsána následující rovnicí.

• · • 4

4 4 4 « 4 • 4

4 4 4 * · · «4··

9 9 9 9 999 9 9 9 ·

44444 · «44 ·· 9

(x) (XI) ·· ·· • ·» · » · • · « *

348 • · · · β

R = Η, formyl nebo acetyl, R'= H nebo OH, R= formyl nebo acetyl

VI _n . VII HO 0

(XII) (XIII)

(XIV) (XV)

(XVII)

R = H, formyl nebo acetyl, R'= H nebo OH, n = 2 nebo 3

349 • · 9 * • 9 9 · • · · · • · 9 9 • · 9 ·

Sloučeniny typu V, které mají pozici 3 chráněnu reagují s alylbromidem/Hunigovou bází nebo triethylaminem. Alkylace je jednoznačná jestliže má sloučenina V pouze jednu OH skupinu; jestliže jsou přítomny dvě OH skupiny, probíhá alkylace přibližně stejnou měrou v pozicích 7 a 12 za vzniku monoalkyl derivátů, zatímco jsou tvořena pouze stopová množství dialkyl derivátu. Ochranná skupina v pozici 3 může být jednak odštěpena metylátem sodným, nebo může být ponechána do dalších reakcí. Monoalkyl deriváty sloučenin VI a VII mohou být štěpeny ozonem, nebo OsO4/NalO4 za vzniku aldehydů Vlil a IX. Z těchto jsou někdy dostupné 7- a 12-hydroxyethyl deriváty sloučeniny X a XI jednoduchou reakcí, například s Na BH₄. Odpovídající 7- a 12-hydroxypropyl deriváty XII a XIII mohou být syntetizovány z alyl- sloučenin VI a VII hydroborací. Aminoalkyl deriváty XIV a XV mohou být připraveny z hydroxyalkyl derrivátů sloučenin typu X - XIII sekvencí principielně známých reakcí (mesylací primární OH skupiny s methansulfonylchloridem/ pyridinem, azidovou výměnou s NaN3 v dimetylformamidu, redukcí azidových funkčních skupin vodíkem v katalitických podmínkách). Další reakce amino skupin těchto sloučenin s anhydridem jantarové kyseliny dává vzniknout sloučeninám žlučových kyselin typu XVI a XVII. Vhodné sloučeniny žlučových kyselin jsou navíc popsány v EP-A-0 489 423.

A-60 Příklady 1 a 2

150 g (0,32 mol) metyl-3-acetylcholátu, 500 ml dimetylformamidu, 125 ml Netyldiisopropylaminu a 70 ml allylbromidu bylo zahříváno 16 hodin pod refluxem. Každé dvě hodin ybyl přidán nový (25 ml) allylbromid. Reakční roztok byl odpařen na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen v systému voda/dichlormethan. Organická fáze byla oddělena a vysušena síranem hořečnatým. Frakce po kolonové chromatografii (ethylacetát/cyklohexan 1:2, silikagel 70-200 Dm) byly odpařeny na rotační odparce.

• 4 • · • · • ·

350

Výtěžek = 92,2 g směsi 7- a 12-allyl sloučenin. C₃oH₄80₆ (504), MS 511 (M + Li⁺)

Směs byla rozdělena frakční krystalizací s n-heptanem.

Příklad 3

Nejdříve bylo za stálého míchání dáno 50 g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu 1, 250 ml dietyleteru a 250 ml vody do reakční nádoby. Bylo přidáno 503 mg (0,002 mol) oxidu osmičelého. Směs byla míchána 15 minut při pokojové teplotě. Po dobu jedné hodiny bylo po částech přidáváno 53 g (0,25 mol) periodidu sodného a směs byla intenzivně míchána po dobu 8 hodin. Organická fáze byla oddělena, vysušena síranem hořečnatým a odpařena na rotační odparce.

Výtěžek: 47 g hrubého C29H46O7 (506) MS 513 (M + Li⁺)

Reakční produkt z příkladu 3 byl použit dále bez další purifikace.

Příklad 4

4,2 g (0,11 mol) hydridoboritanu sodného bylo přidáno k 47 g (0,093 mol) produktu příkladu 3 a 250 ml metanolu při 0°C. Po dvou hodinách při teplotě 0°C byla

351 • · ··· «··· • · · · · · · « · · ·

99 9 9 9 9 · · *· ·

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9 reakční směs nalita do nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs byla třikrát extrahována s etylacetátem. Organická fáze byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena na rotační odparce. Frakce s produktem po kolonové chromatografií (etylacetát/ cyklohexan 1,5:1, silika gel 35-70 DM) byly odpařeny na rotační odparce a produkt byl krystalizován s diisopropyleterem. Výtěžek: 25 g CzgH^Oz, MS 515 (M+Li⁺)·

Příklad 5

g (0,02 mol) produktu z příkladu 1 a 250 ml tetrahydrofuranu byly za pokojové teploty dány do reakční nádoby. Po kapkách bylo za téže teploty přidáno 40 ml (0,04 mol) boran-tetrahydrofuranového komplexu (1 molárního roztoku). Po té byla směs míchána po dobu dvou hodin za pokojové teploty. Následně bylo po kapkách přidáno 25 ml vody, 25 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 25 ml 35% roztoku peroxidu vodíku. Směs byla míchána dalších 15 min při pokojové teplotě. Reakční produkt byl vylit do vody a směs byla extrahována třikrát s dietyleterem. Organické fáze byly spojeny, vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na rotační odparce.

Výtěžek: 8,5 g C30H50O7 (522), MS 529, (M + Li⁺).

Produkt příkladu 5 byl dále používán bez další purifikace.

Příklad 6

• 4

352 · *44 4 • 4 4 4 4 4 • 4 44 • · · 4

4 4 ♦ · 4 4 4

4 4 4

4< 4 4 g (0,02 mol) produktu z příkladu 4 a 100 ml pyridinu byly nejdříve dány do reakční nádoby za teploty 0°C. Za stálého míchání bylo přidáno po kapkách 1,7 ml (0,022 mol) metansulfonylchloridu při teplotě 0°C. Dále byla směs míchána dalších 30 min při 0°C a dále 2 hodiny za pokojové teploty. Reakční směs byla nalita do vody á třikrát extrahována s etylacetátem. Spojené organické fáze byly vysušeny síranem hořečnatým a odpařeny na rotační odparce. Produkt byl rozpuštěn ve 100 ml dimetylformamidu. 1,4 g (0,022 mol) azidu sodného bylo přidáno a směs byla míchána dvě hodiny při 80°C. Reakční roztok byl nalit do vody a zpracován, jak bylo popsáno výše. Produkt byl rozpuštěn ve 100 ml metanolu. Hydrogenace byla prováděna 2 hodiny za normálního tlaku 100 ml 10% palladia na aktivním uhlí. Katalyzátor byl odfiltrován a eluát byl odpařen na rotační odparce. Reakční produkt příkladu 6 byl získán po kolonové chromatografií (etylacetát/MeOH/EtgN 10:1:1, silica gel 70-200 Dm).

Výtěžek = 7,3 g C29H49NO6 (507), MS 514 (M + Li⁺).

Příklad 7

98,6 g (0,001 mol) anhydridu jantarové kyseliny bylo přidáno k 500 g (0,001 mol) aminosloučeniny, 20 ml tetrahydrofuranu a 4 ml trietylaminu za pokojové teploty. Směs byla míchána za pokojové teploty po dobu 1 hodiny. Reakční roztok byl nalit do 25% roztoku dihydrogenfosforečnanu sodného. Směs byla třikrát extrahována s etylacetátem a spojené organické fáze byly odpařeny na rotační odparce po vysušení síranem hořečnatým.

Výtěžek: 580 mg C33H53NO9 (607), MS 614 (M + Li⁺). Reakční produkt příkladu 7 byl dále používán bez další purifikace.

Produkty příkladů 8-12 byly připraveny analogicky příkladům 3-7.

44

4 4 4 • ••4

444

353

Příklady 8-12

Příklad	R¹¹	MS
8	-CH₂CHO	513(M + Li⁺)
9	-CH2CH2OH	515 (M + Li⁺)
10	-CH2CH2CH2OH	529 (M + Li⁺)
11	-CH2CH2NH2	514 (M + Li⁺)
12	-CH2CH2NHCOCH2CH2COOH	614 (M + Li⁺)

Příklad 13

300 g (0,73 mmol) kyseliny cholové, 330 mg (0,78 mmol) metyl-7D-amino3D,12D-dihydroxy-5D-cholanátu (Redel, Bull.Soc.Chim.Fr., str. 877, 1949), 240 mg

354

4· ·4 • · · 4 • ♦ · · • · · · ·

4 4 4

4« (0,97 mmol) EEDQ a 0,25 ml diisopropyletylaminu bylo mícháno ve 20 ml DMF při 90°C po dobu 4 hodin. Po ochlazení byla reakční směs zakoncentrována a výsledek byl chromatograficky dělen na silica gelu (CH₂CI₂/MeOH 8.2). C49H81NO9 (812) 819 (M + Li⁺). Tyto dvě žlučové kyseliny mohou také být spojeny trietylaminem v dichlormethanu, nebo dicyklohexylkarbodiimidem, hydroxybenzotriazolem, nebo trietylaminem v tetrahydrofuranu.

Sloučeniny v Tabulce 1 byly připraveny analogicky příkladu 13.

Tabulka 1

Příklad	R¹²	R¹³	R¹⁴	MS (FAB, 3-NBA/Licl)
14	□-OH	H	-OH	C49H81NO7 (796) 803 (M + Li⁺)
15	□-OH	H	-OH	C49H81NO7 (796) 803 (M + Li⁺)
16	H	H	-OCHO	C₅oH₈iN0₇ (808,5) 809,5 (M + H⁺)

Sloučeniny uvedené v tabulce 2 byly získány analogicky produktům v příkladu 13 z příkladů 7 a 8.

355 • ·* «»··«· ·· ·· • · · · · · · · * · · ·· · · · · ·· · · · · • ··· · · · ··· · · · • ··· · · · · · ··· ·· ·· ··· ·· ··

Tabulka 2

Příklad	X^J	Ř¹⁵	MS (FAB, 3-NBA/Licl)
17	-NH-	H	C₅₃H₈iNOi₀ (898) 905 (M + Li⁺)
18	-NH-	difenylmetyl	CeeHg/NOio (1064) 1071 (M + Li⁺)
19	NHCO(CH₂)₂CONH(CH2)₃NH-	H	CeoHggNsO^ (1054) 1061 (M + Li⁺)
20	NHCO(CH₂)2CONH(CH2)₃NH-	difenylmetyl	C₇₃Hio9N₃Oi2 (1220) 1227 (M + Li⁺)

Příklady uvedené v tabulce 3 a 4 byly získány analogicky příkladu 13.

Tabulka 3

Příklad

R-lb

MS (FAB, 3-NBA/LiCI)

0000 • 0 • ··· • 0 • 0 0 0

0 0 0

356

000

21	.Γ uj H___ tf— A _c K	θ62ΗιοοΝ₂Οΐ4 (1097) 1104 (M + L⁺)
22	HO _{u e} X	C6oH₉₈N₂0₁₃ (1055) 1104 (M + L)

Tabulka 4

OW e

Příklad	R¹⁷	MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
23	0 HO rf\|ř H o'^v Yr ^7/0 H H	C₅₃H₈₇NO₁₀ (898) 905 (M + L⁺)

• φ φφφ φ

357 φφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

24	o H 0 λ c X X	C₆2H₁₀oN20i4 (1097) 1104 (M + L⁺)
25	0 WO 0	CeoHgeNOia (1055) 1062 (M + L⁺)

Příklad 26

250 mg (0,31 mmol) produktu z příkladu 13 bylo rozpuštěno ve 20 ml etanolu. Po přidání 2 ml 1M roztoku NaOH byla směs míchána 16 hodin při pokojové teplotě. Směs byla po té zakoncentrována, rozpuštěna v H2O, pH bylo nastaveno na 1-2 2M roztokem HCI a zmovu zakuncentrována. Výsledek byl chromatografován na silica gelu (CHCI3/MeOH 8:2). Bylo připraveno 220 mg volné kyseliny (90%).

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C^HygNOe (798) 805 (M+Li⁺).

Příklady v tabulkách 5-8 byly získány obdobně jako v příkladu 26.

358 « 4« «4 4444 44 44

4 4 · · · 4 · · ·

4 · 4 4 4 4· · ·· · • ··* 4 · 4 ··· 4 4 4 • 4 4 4 4 4444 • 4 4 44 44 444 44 4 4

Tabulka 5

Příklad	R¹²	-pTO	MS
27	□-0H	H	C₄₈H₇₉NO₇ (782) 789 (M + Li⁺)
28	□-0H	H	C₄₈H₇₉NO7 (782) 789 (M + Li⁺)
29	H	H	C₄₈H₇₉NO₇ (766) 773 (M + Li⁺)

Tabulka 6

*>«

359 • 4 ««·· 44 ·· ·«·· · υ ♦ ·«·· » · 4 · · ··» · * * · • ··· · · 4 4 4 4 44 4 « « 44 4 4444 • 44 44 44 944 «4 *4

Příklad	X³	Ř¹⁵	MS
30	-NH-	H	CsoHssNOw (860) 867 (M + Li⁺)
31	-NH-	difenylmetyl	CssHggNOw (1026) 1033 (M + Li⁺)
32	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	H	C₅7H₉₇N₃0i2 (1016) 1023 (M + Li⁺)
33	-NHC0(CH₂)2C0NH(CH₂)₃NH-	difenylmetyl	C7oH_1O7N₃O₁₂ (1182) 1189 (M + Li⁺)

Tabulka 7

Příklad	_Rw	MS
34			Ty	0 i i	C56H92N2O₁₂ (985) 992 (M + Li⁺)
		¹		3 H
	Η tA<	4	zX^H-

360 • · · · · · ·

Tabulka 8

OH

Příklad	R17	MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
36	0 H H	CsoHssNOg (842) 849 (M + Li⁺)
37	⁰ « ,°, 0 ⁰ .dp Η ο^^Ί>^^7/Ο H H	C56H92N2O12 (985) 992 (M + Li⁺)

• ·

Následující konjugáty glycinu a taurinu byly získány analogickými procesy syntézy, jako byly popsány (EP 489 423).

Tabulka 9

Příklad	R^v	Ř¹³	MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
39	□-OH	□-OH	C50H84N2O10S (905) 918 (M + 2Li⁺ - H⁺)
40	□-OH	H	CsoHw^OgS (889) 890 (M + H⁺)
41	□-OH	H	C50H84N2O9S (889) 912 (M + Na⁺)
42	H	H	C₅oH84N₂0₈S (872,5) 895,5 (M + Na⁺)

Tabulka 10

Př.	X^a	Ř¹⁵	MS (FAB, 3-NBA/LiCI)
43	□ □□□	H	C₅₂H₉₀N₂Oi₂S (967) 974 (M + Li⁺)
44	□ □□□	difenyl metyl	C₆₅HiooN₂Oi₂S (1133) 1140 (M + Li ⁺)
45	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	H	C55H102N4O14S (1123) 1130 (M + Li ⁺)
46	-NHCO(CH₂)₂CONH(CH₂)₃NH-	difenylmetyl	C72H₁₀₂N₄O₁4S (1289) 1296 (M + Li ⁺)

Příklad 47

MS (FAB, 3-NBA/LiCI) C60H101N3O14S (1092) 1099 (M + Li⁺) • ·

(FAB, 3-NBA/LiCI) C₇2HnoN₄Oi3 (1239) 1246 (M + Li⁺)

Tabulka 11 ukazuje naměřené hodnoty inhibice transportu [³H]-taurocholátu vesiklů z membrány kartáčového lemu ze střeva králíka. Jsou zde uvedeny hodnoty IC50 a IC50 Na referenční látky taurochenodeoxycholatu (TCDC) a testované látky.

Tabulka 11

Sloučenina z příkladu	IC50-TCDC ÍDmoll	ICsoNa-TCDC [Dmoll
IC₅o - substance [Dmol]	IC₅oNa - substance [Dmol]
20	0,00	0,12
26	0,00	0,29
27	0,64	0,44
28	0,54	0,43
29	0,23	0,17
30	0,93	0,85
32	1,00	0,80
39	0,92	1,05
40	0,54	0,52
43	1,18	0,96
47	0,35	0,26
48	0,75	0,71

A-61 Deriváty žlučových kyselin vzorce I

0 0 0 0 0 0 0 Μ ··

0 0 0 000 0 00 0

0 0 0000 0 00 0

00000 0 000 00 0

G1 - X-G2 v němž G1 značí skupinu vzorce II (I)

v němž

Y má následující význam: OKa, kde Ka je alkalický kov, kov alkalických zemin, nebo kvarterní amoniový ion,

-OL, -NHL, -NL, aminokyselina, nebo aminosulfonová kyselina vázaná přes aminoskupinu tak jako na příklad

-NHCH₂COOH, -NHCH2CH2SO3H, -(NCH₃)CH₂COOH, -(NCH₃)CH₂CH₂SO₃H a (C1 - C4)-alkylestery, solí alkalických kovů, kovů alkalických zemin a kvarterní amoniové soli, ve kterých L značí H, alkyl, nebo alkenyl radikál mající do 10 uhlíkových atomů, který je větvený, nebo nevětvený cykloalkylový radikál mající od 3 do 8 uhlíkových atomů nebo fenylový či benzylový radikál nesubstituovaný, nebo mono- až trisubstituovaný substituenty jako F, Cl, Br, (CrC₄)-alkyl nebo (Ci-C₄)-alkoxy,

R¹ H, alkyl, nebo alkenyl radikál mající do 10 uhlíkových atomů, který je větvený, nebo nevětvený cykloalkylový radikál mající od 3 do 8 uhlíkových atomů nebo benzylový, bifenylový, nebo trifenylový radikál s jádry nesubstituovanými, nebo mono- až trisubstituovanými substituenty jako F, Cl, Br, (Ci-C₄)-alkyl nebo (C1C₄)-alkoxy, nebo radikálem

365 ► ···· ·· « • · « · « • · · · · * · • 4 » · · 4

O lí

-P-OL

If o

o il

-S-OL tí

O nebo

O !

-C-L kde L má význam, zmíněný výše,

R² až R⁵, R² a R³ nebo R⁴ a R⁵ jsou v obou případech společně kyslíky karbonylové skupiny, nebo každý zvlášť jednou z následujících skupin

0 O OL O

II tí 3 í tí

H, -OT, -ST, -NHi, O-C-T, -S-C-T, -NH-C-T, -Q-P-OT, -O-S-OT -T tí o o kde T má stejný význam jako L, případně je volnou valencí k vazbě skupiny X, a kde současně pouze jedna valence směřuje od G1 k X.

X je jednoduchá vazba, nebo skupina vzorce III

O O

II II

-(-(N) -A-N-C-[CH₂)_-C-]-N-lBh>2 L

L¹ L² L³

OH) kde

A a B jsou alkylenové řetězce větvené, či nevětvené, které mohou být případně přerušeny

-0-, nebo -S-.

L¹, L² a L³ jsou identické, nebo různé, mají význam L kde q má hodnotu O až 5 má hodnotu O až 1

366 s má hodnotu 0 až 1 a t má hodnotu 0 až 1 a

G2 je radikál vzorce IV

v němž

Z je volná valence ke skupině X, nebo má význam připsaný skupině Y.

R⁶ je volná valence ke skupině X, nebo nabývá významu připsaného skupině R¹

R⁷-R¹⁰mají význam popsaný pro R² až R⁵, a kde vychází z G2 pouze jedna valence ke skupině X.

A-62 Deriváty žlučových kyselin vzorce I, jak jsou popsány v A-61, ve kterých je G1 radikál vzorce II

(II) ve kterém

Y je OH, O-(Ci-C₄)-alkyl, -NHCH₂COOH, -(NCH₃)CH₂COOH, NHCH₂CH₂SO₃H, (NCH₃)CH₂CH₂SO₃H

R¹ je H, bezyl, bifenylmetyl, formyl, nebo acetyl

44 * 4

0^7 · 4 44 4 4444

H, -OT, -NHT, -OCOT, -NHCOT, -T kde T značí

H, větvený, nebo nevětvený (Ci-C₄)-alkylradikál, nebo volnou valenci k spojovací skupině X a kde z G1 vychází současně pouze jedna valence ke skupině X,

X je vazba, -NH-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂CH₂CH₂NH-,

-(CH₂)_nNHCO(CH₂)_mCONH(CH₂)_okde n je 2 nebo 3, m je od 1 do 4 a o od 2 do 3 a

G2 je radikál vzorce IV

(IV) v němž

Z je volná valence ke skupině X, nebo nabývá významu Y

R6 je volná valence ke skupině X, nebo nabývá významu R1

R7-R9nabývají významu popsaného pro R2-R5, kde pouze jedna valence směřuje z G2 do X.

A-63 monomerní deriváty žlučové kyseliny vzorce I ♦ 9 · ·

368

9 999 999# • 9 · 9999 9 99 9 ••999 9 999 99 9 • 99 9 9999 ·· ·· ··· 99 99

Z-X-GS kde

GS je zbytek žlučové kyseliny mající boční řetězec substituovaný kyselou funkcí, nebo sůl takového zbytku.

X je kovalentní vazba, nebo spojovací skupina vzorce (CH₂)n, kde n = 1 až 10 a ve které alkylenový řetězec může obsahovat 1 až 3 kyslíkové atomy, NH nebo NHCOskupiny, a kde je GS vázáno pomocí X a

Z je

HO-, CH3-O-, HO-CH₂-CH=CH-CH₂-, (C₆H₅)₂-CH₂-O-, Alkali-O-SOs-, H₂PO₄-,

KO—?—O —, (HjCíX)—P—O—·. i i

OH CXCíHj)

O o il II

CHj=:CHj—C—SH—, KjS—C—SH—.

O SH

II II

HN-C-NK-. HjS-C-SH-.

C,Hj

-N(R)₂ nebo -N(R)₃ kde R je ve všech případech C1-C7 alkyl, nebo Η₂Ν-(ΟΗ₂)β• 44

369

44

4 4 4

44

kde je případně alkyl substituován skupinou COOH

I ·· ·· »··· 44 44

kde A je ve všech případech OH nebo NH(Ci-Cio)alkyl.

Výhodnými sloučeninami vzorce I jsou takové, v nichž je GS spojeno s X v pozici 3 a to v orientacích □ i □.

Kyselou funkční skupinou je zde míněna karboxylové skupina nebo sulfonová skupina. Alkylové radikály mohou být větvené i nevětvené. Sloučeniny vzorce I, jak jsou chápány v této patentové přihlášce, mají vysokou afinitu ke specifickému transportnímu systému žlučových kyselin v tlustém střevě a inhibují absorpci žlučových kyselin koncentračně závislým, kompetitivním způsobem.

Díky kompetitivní inhibici je možné zvýšit selektivitu zásahů do enterohepatální cirkulace. Avitaminózy nejsou předpokládány a stejně je nepravděpodobná kvalitativní změna ve složení žlučových kyselin. Sloučeninami zde popsanými může být dosaženo kontrolované snížení obsahu cholesterolu bez známého vedlejšího účinku. Díky vysoké afinitě těchto látek k transportnímu systému žlučových kyselin je třeby mnohem nižších • · ·«·· • ·

371 dávek, než je tomu u komerčně dostupných polymerů. To vede mimo jiné k vyšší toleranci u pacientů I lékařů.

Tyto látky mají cenné farmakologické vlastnosti, které je řadí mezi hypolipidemické látky.

Vynález se tedy také vztahuje na medikamenty založené na vzorci I, na použití těchto látek jako léčiv, konkrétně snižujících hladinu cholesterolu.

Látky uvedené v tomto vynálezu byly biologicky testovány tak, že byla stanovena jejich inhibiční aktivita transportu [3H]-taurocholátu na vesiklech z membrány kartáčového lemu králičího střeva. Inhibiční studie byla provedena následovně:

1. Příprava vesiklů z membrány kartáčového lemu králičího střeva

Vesikly z membrány kartáčového lemu byly připraveny z buněk tlustého střeva takzvanou Mg²⁺ precipitační metodou. Samec králíka novozélandského (tělesná váha: 2-2,5 kg) byl usmrcen intravenózní injekcí 0,5 ml vodného roztoku 2,5 mg tetracainu HCI, 100 T 61^R a 25 mg mebezoniumiodidu. Bylo vypreparováno tlusté střevo, které bylo opláchnuto ledovým fyziologickým roztokem. Posledních 7/10 tlustého střeva (měřeno ve směru orální-rektální konec), tj. konečník, které obsahují aktivní Na⁺-dependentní transportní systém žlučových kyselin, bylo použito k přípravě membránových vesiklů membrány kartáčového lemu. Materiál byl zmražen v plastikových sáčcích v tekutém dusíku na -80°C. Pro přípravu membránových vesiklů byl materiál rozmražen ne vodní lázni o teplotě 30°C. Sliznice byla seškrábána a rozsuspendována v 60 ml ledového 12 mM TrisCI pufru (pH 7,1) /300 mM manitol, 5 mM EGTA, 10 mg/l fenylmetylsulfonylfluorid, 1 mg/l inhibitoru trypsinu ze sóji (32 U/mg), 5 mg/l bacitracinu. Po zředění na 300 ml destilovanou vodou byla směs homogenizována za stálého chlazení na ledu po dobu 3 min, při 75 % výkonu Ultraturaxu (hrot 18, IKA Werk Staufen, FRG). Po přidání 3 ml 1M roztoku MgCI2 (na výslednou koncentraci 10 mM), byla směs ponechána přesně 1 minutu při teplotě 0°C. Buněčné membrány, krom membrány kartáčového lemu, v přítomnosti Mg²⁺ agregují a precipitují. Suspenze byla centrifugována při 3000xg (5000 rpm, rotor SS-34) po dobu 15 minut. Precipitát byl skanalizován a supernatant, obsahující membrány katráčového lemu, byl centrifugován při 267000xg (15000 rpm, SS-34) 30 minut. Supernatant byl odstraněn a pelet byl resuspendován v 60 ml 12 mM TrisCI pufru (pH 7,1) /60 mM manitol, 5 mM EGTA s použitím Potter-Elvejhernova homogenizátoru (Braun, Melsungen, 900 rpm, 10 rázů). Po přídavku 0,1 ml 1M MgCI2 a 15 minutách při 0°C •t 4 44 4 • ·

372

4

4 4

4 4 4

444 44 4

44

4 4 4

9 4 4

9 4 9

9 4 4 byla směs znovu centrifugována při 3000xg po dobu 15 minut. Supernatant byl pak znovu centrifugován při 46000xg (15000 rpm, SS-34) po dobu 30 minut Precipitát byl rozsuspendován ve 30 ml 10 mM Tris/Hepes pufru (pH 7,4) /300 mM manitol, 20 rázy Potter-Elvejhernova homogenizátoru při 1000 rpm. Po centrifugaci při 48000xg (20000 rpm, SS-34) po dobu 30 minut byl precipitát rozsuspendován v 0,5 - 2 ml pufru Tris/Hepes (pH 7,4) / 280 mM manitol (finální koncentrace 20 mg/ml) s použitím tubrkulinové stříkačky a jeehly č. 27.Vesikly byly jednak ihned používány k inhibičním studiím, nebo skladovány při teplotě -169°C ve 4 mg alikvótech v tekutém dusíku.

2. Inhibice transportu [³H]-taurocholátu u membránových vesiklů ze střevního kartáčového lemu.

Výše popsaný transport substrátu do vesiklů z membrány kartáčového lemu byl stanoven takzvanou membránově filtrační technikou. 10 dl suspenze vesiklů (100 □g proteinu) bylo napipetováno jako kapička do polystyrénové inkubační zkumavky (11x70 mm), která obsahovala inkubační médium s odpovídajícími ligandy (90 dl). Inkubační médium obsahovalo 0,75 ni = 0,75 dCi [³H(G)]-taurocholátu (specifická aktivita: 2,1 Ci/mmol), 0,5 Dl 10 mM taurocholátu, 8,75 Dl sodíkového transportního pufru (10 mM Tris/Hepes pH 7,4; 100 mM manitol; 100 mM NaCl) (Na-T-P) nebo 8,75 dl draselného transportního pufru (10 mM Tris/Hepes pH 7,4; 100 mM manitol; 100 mM KCI) (K-T-P) a 80 Dl zkoumaného inhibičního roztoku rozpuštěného v Na-T, nebo K-T pufru v závislosti na pokusu. Médium bylo filtrováno přes polyvinylidenefluoridový membránový filtr (SYHV LO 4NS; 0,45 Dm; 4 mm □; Millipore, Eschborn, FRG). Vlastní měření transportu bylo odstartováno smísením vesiklů s inkubačním médiem. Koncentrace taurocholátu v inkubačním médiu byla 50 DM. Po skončení inkubační doby (obvykle 1 minuta) byl proces zastaven přídavkem 1 ml ledového zastavovacího roztoku (10 mM Tris/Hepes pH 7,4; 150 mM KCI).

Vzniklá směs byla okamžitě zfiltrována přes nitrocelulosový filtr (ME 25; 0,45 dm; 25 mm v průměru; Schleicher & Schuell, Dassell, FRG) pod tlakem 25 - 30 mbar. Filtr byl opláchnut 5 ml zastavovacího roztoku. Transport radioaktivně značeného taurocholátu byl změřen tak, že byl rozpuštěn membránový filtr ve 4 ml scintilátoru Quicksyint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, FRG) a radioaktivita byla měřena metodou kapalné scintilace měřícím přístrojem TriCarb 2500 (Canberra Packard

373 • ·· »· ··«· ·· ·· ·· · · · · · ···· • · · · · · · · · · · · • ····· 9 ··· ·· « • 9 9 9 9 · · · · ··· 9t 99 999 99 99

GmbH, Frankfurt, FRG). Po kalibraci přístroje standardními roztoky a korekci na přítomnou chemiluminiscenci byly hodnoty měřeny v dpm (rozklad za minutu).

Kontrolní hodnoty byly pro každé měření stanoveny na Na-T-P, respektive K-T-P. Na⁺-dependentní transport byl stanoven jako rozdíl mezi transportem Na-T-P a K-TP. Koncentrace inhibitoru při které byl Na⁺-dependentní transport inhibován z 50% vzhledem ke kontrole - byla zaznamenána jako IC₅oNa+. V tabulce jsou uvedeny naměřené hodnoty inhibice transportu [3H]-taurocholátu do vesiklů z membrány kartáčového lemu z králičího střeva. Jsou zde uvedeny hodnoty IC50 a ICsoNa+ taurochenodesoxycholatu (TCDC) měřené pro každý preparát membránovách vesiklů jako standard a hodnoty naměřené pro zkoumané látky.

Látka z příkladu	IC50 (TCDC)	IC50/V3 (TCDC)
IC50 (látky)	IC₅owa (látky)
3	0,4	0,35
4	0,77	0,69
18	0,47	0,42
21	0,34	0,33
33	0,33	0,35
35	1,0	1,02
36	0,19	0,20
38	0,49	0,41
40	0,52	0,50
43	0,78	0,73

Vynález dále uvádí zmíněné látky do přímé souvislosti s jejich použitím k přípravě léčiv.

V tomto případě jsou látky vzorce I rozpuštěny ve vhodném farmakologicky přijatelném organickém rozpouštědle, jako jsou mono- nebo póly hydratované alkoholy, jako například etanol nebo glycerol, případně vtriacetinu, oleji - například slunečnicovém nebo z tresčích jater, v eterech jako například dietylenglykoldietyleter, nebo také v polyeterech jako například polyetylénglykol, nebo také v přítomnosti jiných farmakologicky přijatelných polymerních nosičů, jako například polyvinylpyrrolidon, nebo dalších farmakologicky přikatelných aditiv jako škrob, cyklodextriny či polysacharidy. Látky mohou být, v souvislosti s tímto vynálezem, podávány také v kombinaci s jinými léčivy.

» »4 4*4* 44 »4

4 4 · 4 4 4 « « 4 • · 4 · ««·» · 4 4 4 «44 44 4 «44 44 4

374 · 4 44 44444 *44*4 *4444 *4 · 4

Látky vzorce I mohou být podávány v různých lékových formách, nejlépe orálně ve formě tablet, kapslí, nebo tekuté. Denní dávka se pohybuje v rozmezí od 3 do 5000 mg, nejlépe však od 10 do 1000 mg v závislosti na tělesné váze a konstituci pacienta.

Konkrétní vypočítané neisotopické molekulové hmotnosti jsou uvedeny v následujících příkladech.

Pokud nebylo uvedeno jinak byla hmotnostní spektra zaznamenána technikou FAB s přídavkem LiCI a 3-nitrobenzaldehydu (3-NBA).

Výchozí sloučeniny charakterizované strukturou žlučových kyselin byly již v některých případech popsány (například EP-A-0 417 725, EP-A-0 489 423 a EP-A-0 548 793).

R¹ je definováno v Příkladu 6.

Příklad 1

n — 5 g (1,96 mmol) metylesterubylo rozpuštěno v 15 ml tetrahydrofuranu (THF) nebo

1,4-dioxanu a roztok byl intenzovně míchán s 10 ml 2N roztoku NaOH přes noc při pokojové teplotě. Po té byl roztok zředěn velkým množstvím vody a okyselen kyselinou chlorovodíkovou (1:1 s vodou) za stálého chlazení na ledu. Precipitace byla dokončena 1 hodinovým mícháním na ledu. Precipitát byl odfiltrován s použitím vakua a opláchnut studenou vodou. Rekrystalizací ze směsi etanol/voda a vysušením ve vakuu bylo získáno 940 mg (96%) produktu příkladu 1.

C29H50O6 (494) MS: 501 (M+Li⁺)

375

Následující příklady 2-7 byly připraveny analogicky příkladu 1 z odpovídajících esterů žlučových kyselin:

Příklad číslo	n =	Empirický vzorec	MW	MS
2	6	C30H52O6	508	515 (M + Li⁺)
3	8	C32H56O6	536	543 (M + Li⁺)
4	9	θ33Η5₈0β	550	557 (M + Li⁺)
5	10	ύ34Η60θ6	564	571 (M + Li*)

Příklad 6

C28H₄₈O₇ (496) MS: 503 (M + Li*)

Příklad 7

C30H52O7 (540) MS: 547 (M + Li⁺)

Příklad 8

100 mg (0,2 mmol) metylesteru bylo rozpuštěno v 10 ml dioxanu a roztok byl míchán se 3 ml půlkrát koncentrovaného NaOH v pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Směs byla zředěna vodou a okyselena půlkrát koncentrovanou HCI. Filtrací a promytím byla získána kyselina - produkt příkladu 8 (50 mg 51%).

C₂9H₄₇NO₅(489) MS: 496 (M + Li⁺)

Následující sloučeniny byly připraveny tak jako v příkladu 8:

Příklad 9 o

C₂₉H47NO₆ (505) MS:512 (M+Li⁺)

Příklad 10

O

C₃2H₅₃NO₆ (547) n=5

MS:554 (M+Li⁺)

377 • · · ·· · ·· ·· • · · · · · · · • · ···· · ·· · »··· · ··· ·· · * ·· · · · · · ····· · · · ·

Příklad 11

NH

C33H55NO6 (561) (CH₂)„-R' n=6

MS:568 (M+Li⁺)

MS:583 (M+Li⁺) ,R

C32H52N2O7 (5t6) Příklad 13

H₃C-(

C34H59NO7 (593)

Příklad 14 'NH-(CH₂)_n-R¹ n=6

MS:600 (M+Li⁺) h₃cC33H57NO7 (579)

Příklad 15

NH-(CH₂)_n-R¹ n=5

MS:586 (M+Li⁺)

H,C-(

C₃oH₅₁N0₇ (537)

NH-(CH₂)_n-R¹ n=2

MS:544 (M+Li⁺) • 4 • · ·« · ··· ·· • · · · 4 · · · 44·· ·

444·· · ···

0,84 ml trietylaminu bylo přidáno do 3,14 g (6 mmol) primárního alkoholu a (n=6) ve 100 ml suchého dichlormethanu a směs byla ochlazena na -10°C. 0,4 ml (6 mmol) chlorsulfonové kyseliny ve 20 ml sechého dichlormethanu bylo do tohoto roztoku přidáno. Po jedné hodině na 0°C a jedné hodině při pokojové teplotě byla přidána voda. Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla několikrát extrahována etylacetátem. Spojené organické fáze byly vysušeny a zakoncentrovány. Směs byla purifikována chromatograficky (SiO₂, ethylacetát/metanol=3:1). Bylo získáno 1,45 g (40%) produktu z příkladu 16.

C31H54O9S (602) MS: 631 (M - H⁺ + Li⁺+ Na⁺) 615 (M - H⁺ + 2Li⁺)

Příklad 17

Sloučenina z příkladu 16 □□Na-O-SO₂-O-(CH₂)6-R¹

0,5 g (0,83 mmol) produktu z příkladu 16 bylo mícháno ve 20 ml dioxanu se 7 ml půlkrát koncentrovaného NaOH při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Směs byla po té okyselena půlkrát koncentrovanou HCI a koncentrována ve vakuu. Směs byla purifikována kolonovou chromatografií (SiO2, etylacetát/metanol = 3:1). Bylo získáno

254 mg (52%) produktu příkladu 17.

C30H51O9S (610) MS: 617 (M + Li⁺) 601 (M - Na⁺ + 2Li⁺)

379

Příklad 18 ml difenylesteru kyseliny fosforečné bylo po kapkách přidáno do roztoku 2,6 g (5,12 mmol) produktu z příkladu 2 ve 20 ml pyridinu při teplotě 0-5°C. Směs byla míchána při pokojové teplotě dvě hodiny.Byla nalita do 200 ml ledové vody. Bylo přidáno 15 ml koncentrované sírové kyseliny za stálého míchání a chlazení. Směs byla několikrát extrahována do etylacetátu. Organická fáze byla zakoncentrována odpařením a purifikována chromatograficky (SiO2, CH2CI2/CH3OH = 10:1). Bylo získáno 1,78 g (47%) produktu příkladu 18.

C42H61O9P (740) MS: 747 (M + Li⁺)

0

380

Příklad 19

O

II

HO—?—O—(CH_:)_á—R‘

OH

1g (1,35 mmol) produktu z příkladu 18 bylo hydrogenováno v 50 ml ledové kyseliny octové platinou na aktivním uhlí (na špičku špachtle) na třepačce. Po skončení reakce (4 hodiny), byl katalyzátor odfiltrován s pomocí vakua a zakoncentrován. Zbytek byl purifikován kolonovou filtrací (SiO₂, ethylacetát/CH₃OH = 2:1). Bylo získáno 270 mg (34%) produktu příkladu 19.

C₃₀H₅₃O₉P (588) MS: 601 (M - H⁺ + 2Li⁺) 595 (M + Li⁺)

Příklad 20

2,24 g (4 mmol) aminu b a 324 mg (4 mmol)kyanidu draselného bylo rozsuspendováno v 60 ml vody a suspenze byla zahřáta k bodu varu. Byl vytvořen

381 roztok ze kterého v krátkém čase vyprecipitoval pevný precipitát. Směs byla míchána 30 minut při bodu varu a po té ochlazena. Bylo přidáno 40 ml vody a směs byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou kyselinou. Směs byla několikrát extrahována etylacetátem. Organická fáze byla sušena a koncentrována a následně purifikována chromatograficky (SiO₂, ethylacetát/CH₃OH = 10:1). Bylo získáno 520 mg (23%) produktu příkladu 20.

C₃2H56N₂O₅ (564) MS: 571 (M + Li⁺)

Příklad 21

NH-ťCH^-R»

450 mg (O.mmol) produktu z příkladu 20 bylo mícháno v 10 ml dioxanu s 5 ml půlkrát koncentrovaného NaOH při pokojové teplotě po dobu 6 hodin. Po skončení reakce byla směs zředěna vodou, okyselena chlorovodíkovou kyselinou a míchána na ledové lázni po dobu 1 hodiny. Precipitát byl odfiltrován ve vakuu, opláchnut vodou a vysušen ve vakuu. Bylo získáno 430 mg (97%) produktu z příkladu 21.

C₃₃H54N2O₆ (550) MS: 557 (M + Li⁺)

Příklad 22

COOCHj mmol fenylisokyanatanu v 5 ml dichlormethanu byly přidány do 1,04 g (2 mmol) aminu b (příklad 20) v 50 ml suchého dichlormethanu a 28 ml trietylaminu při 0°C.

• 4 444 ·

4

44 4 » 4 » 4

444

382

Směs byla míchána při pokojové teplotě 6 hodin a zpracována stejně, jako bylo popsáno v příkladu 16, acidifikací vodné fáze. Po kolonové filtraci (CH₂CI₂/CH₃OH = 10:1) bylo získáno 6540 mg (51%) produktu z příkladu 22.

C₃₈H₆₀N₂O₆ (640) MS: 647 (M + Li⁺)

Příklad 23

o

NH—(CHjJí—R*

C₃₇H₅8N₂O6 MS: 633 (M + Li⁺)

Příklad 24 (HiOjN-(CHn«-0

2,08 g (4 mmol) aminu b, 10 ml triisobutylaminu a 5 ml jodmetanu bylo zahříváno do bodu varu v 50 ml acetonitrylu po dobu 2 hodin. Veškeré těkavé komponenty byly odpařeny ve vakuu a zbytek purifikován chromatografický (SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH = 10:1). Bylo získáno 1,2 g (43%) produktu z příkladu 24.

C34H₆₂INO₅ (691) MS(FAB, 3-NBA): 564 (Μ - I’)

4

444

383

444 · • · •

Příklad 25 ((H₃C)₃)N⁺-(CH₂)6-R¹ cr

Produkt z příkladu 25 byl připraven z produktu příkladu 24, analogicky s příkladem 21. Hrubý produkt byl puntíkován středně tlakou chromatografií na RP-8 silikagelu (CH₃OH/H₂O = 7:3).

C₃₃H₆oCIN0₃ (585) MS(FAB, 3-NBA): 550 (M - Cl )

Příklad 26

xHBr

1,04 g (2 mmol) aminu b a 276 mg (2 mmol) pyrazolu c bylo zahříváno pod refluxem ve 40 ml suchého acetonitrilu po dobu 10 hodin. Po ochlazení a přidánéí eteru se vytvořil precipitát, který byl odfiltrován a opláchnut suchým eterem. Po vysušení bylo získáno 450 mg produktu příkladu 26.

C₃₂H₅8BrN₃O₅ (643) MS: 570 (M - HCI + Li⁺) 550 (M - Cl )

Příklad 27

NH

NH—(CH₂)«-R‘ xHCl

Je analogicky připraven jako v „příkladu 21“.

• » 9 99 9 • · · • · ·

384

·· ··

C₃₁H₅₆CIN₃O₅ (585) MS: 556 (M - HCI + Li⁺) 550 (M - Cl’)

Příklad 28

1,0 g (1,9 mmol aminu b, 265 mg NaBH₃CN a 610 mg heptanalu bylo mícháno v 10 ml metanolu při pokojové teplotě 48 hodin. Směs byla zakoncentrována ve vakuu a rozdělena mezi etylacetát a nasycený roztok hyrdogenuhličitanu. Organická fáze byla purifikována chromatograficky. Kromě malého množství monoheptyl-aminoderivátu bylo získáno 650 mg (49%) produktu příkladu 28.

C45H83NO5 (718) MS: 725 (M + Li⁺)

Příklad 29 n-C₇H₁₃ \

N-(CHJ₆-R' n-C₇H₁₃ xHCi

Látka byla připravena podobně jako v příkladu 21. Po okyselení byla vodná fáze dekantována od olejovitého hrubého produktu. Zbytek byl smíchán s etylacetátem, přefiltrován a vysušen.

• 9 · 99· • · • ···

385

99 • 9 9 · • 9 9 · • 9 9 · • · · · ·· ··

C₄₄H₈₂CINO₅ (740) MS: 711 (M - HCl + Li⁺) 705 (M - Cl')

Příklad 30

Látka byla připravena podobně jako v příkladu 28 a 29 redukční aminací antracen-9-karbaldehydu metyl-3D-(aminoetyl)-7D,12D-dihydroxy-24-cholanátem (d) a následnou alkalickou hydrolýzou.

C41H55NO4 (625) MS: 632 (M + Li⁺)

Příklad 31

Látka byla připravena podobně jako v příkladu 30 s použitím cyklododekanonu jako karbonylu.

C₃₈H₈7NO₄ (602) MS: 609 (M + Li⁺)

0,38 g (2 mmol) naftylchloridu v 5 ml CH₂CI₂ bylo přidáno do 0,9 g (2 mmol) aminu b a 0,6 ml trietylaminu ve 20 ml suchého CH₂CI₂, za stálého chlazení na ledu. Směs byla jednu hodinu míchána na ledu a ponechána stát přes noc. Byla přidána voda, směs byla okyselena a extrahována několikrát s CH₂CI₂. Organická fáze byla purifikována chromatograficky (SiO₂, EtOAc/cyklohexan = 3:1). Byl získán 1 g (83%) produktu příkladu 32.

C38H53NO5 (603) MS: 610 (M + Li⁺)

Příklad 33

Látka byla připravena analogicky příkladu 21

V/ »· ···· • ♦ • ··· ···

387

C37H51NO5 (589) MS: 596 (Μ + Ι_Γ)

Příklad 34

Látka byla připravena analogicky příkladu 32 a 35 s použitím antracen-9 karbonylchloridu.

C41H53NO5 (639) MS: 646 (M + Li⁺)

Příklad 35

HjC

SOj—NH—(CH₂)₄—R‘

Látka byla připravena analogicky příkladu 34 s použitím p-toluensulfonyl-chloridu a aminu b.

C37H59NO7S (661) MS: 668 (M + Li⁺)

Příklad 36

HjC // \

SOj-N-íCHjJí-R'

CHj . .. «. »··· ·· ··, ·: : : : ::·· · · · :

• ζ · ϊ ·ϊ «

388 ·· ·· ··· ·* **

Látka byla připravena analogicky příkladu 35. Metylester, který byl získán jako meziprodukt byl metylován v dimetylformamidu, po deprotonaci hydridem sodným, iodmetanem při pokojové teplotě. Produkt byl pak podroben zásadité hydrolýze analogicky příkladu 35.

C₃₈H₆₁NO₇S (675) MS: 688 (M - H⁺ + 2Li⁺) 682 (M + Li⁺)

Příklad 37

Látka byla připravena analogicky příkladu 34 s použitím o-ftalanhydridu a aminu b.

C₃₈H₅₇NO₈ (655) MS: 668 (M - H⁺ + 2Li⁺) 662 (M + Li⁺)

Příklad 38

o

II

C-NH-íCKíh—a»

Látka byla připravena analogicky příkladu 32/33 s použitím aminu b. C41H59NO5 (661) MS: 668 (M + Li⁺) • · 4 4 4

Příklad 39

389

OCHj

-CHj—CKi —SOl—Nři, OCHj +Ax~ i II

426 mg (1 mmol) uretanu a 782 mg (15 mmol) aminu b bylo zahříváno pod refluxem v 50 ml dioxanu po dobu 4 hodin. Směs byla zakoncentrována a zbytek purifikován chromatograficky (SiO₂, CH2CI2/CH3OH = 10:1). Bylo získáno 540 mg (59%) produktu příkladu 39.

C48H70CIN3O10S (915) MS: 922 (M + Li⁺)

Příklad 40

Látka byla připravena analogicky příkladu 21. C47H68CIN3OWS (901) MS(elektrospray): 902 (M + H⁺) • · • ·

750 mg (3,6 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu bylo přidáno do roztoku 1,56 g (3 mmol) aminu b, 576 mg (3 mmol) Čínské kyseliny a 490 mg (83,6 mmol hydroxybenzotriazolu ve 100 ml THF. Směs byla 40 minut míchána při pokojové teplotě. Vytvořená močovina byla odfiltrována, zbytek oddělen etylacetátem. Roztok byl promyt nasyceným roztokem NaHCO₃, 2N kyselinou citrónovou a vodou. Zbytek organické fáze byl purifikován chromatograficky (SiO₂, etylacetát/CH₃OH = 5:1). Bylo získáno 1,2 g (58%) produktu.

C₃₈H₆₅NOio (695) MS: 702 (M + Li⁺)

Příklad 42

Látka byla připravena stejně jako v příkladu 21. C₃₇H₆₃NOi₀ (681) MS(FAB, 3-NBA): 682 (M + H⁺) • ·· ·

Příklad 43

391

/‘VH-ÍCH-Jí-R' c

H—C—OH

HO-C-H

H—C-OH

H—C—OH

CHiOH

Látka byla připravena stejně jako v příkladu 41/42 s použitím glukonové kyseliny. CaeHesNOn (685) MS: 714 (M - H⁺+ Li⁺+ Na⁺)

Příklad 44

1,04 g (4 mmol) kyselého chloridu e, 2,1 g (4 mmol) aminu b a na špičku špachtle 4-dimetylaminopyridinu bylo mícháno ve 40 ml suchého pyridinu při pokojové teplotě 6 hodin. Po celonočním stání při pokojové teplotě byla směs koncentrována ve vakuu. Chromatografickou purifikaci (SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH = 20:1) byl získán produkt příkladu 44.

C₄₃H₆₉NO₉ (743) MS: 750 (M + Li⁺)

• · · · • · · ·

392

Příklad 45

Látka byla připravena stejně jako v příkladu 21. C42H67NO9 (729) MS: 742 (M - H⁺+ 2Li⁺) 736 (M + Li⁺)

Příklad 46

2,6 g (5 mmol) aminu b vCH₂CI₂ bylo přidáno do 1,3 g (5 mmol) kyselého chloridu e a 0,8 ml trietylaminu v 50 ml suchého CH₂CI₂ za stálého chlazení. Směs byla míchána 1 hodinu při 0°C. Byl přidán přebytek metanolu, směs byla zahřáta na pokojovou teplotu a byla přidána voda. Směs byla okyselena zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze byla několikrát extrahována do CH₂Cl2.Chromatografickou purifikací (SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH = 10:1) byl získán produkt příkladu 46. C44H₇₃NOi₀ (775) MS: 783 (M + Li⁺)

9 9999 » ··

Příklad 47

393 • 9 9 9

9 9 9

9 9 9 9 · • · · · · .· · 9 ·

Látka byla připravena stejně jako v příkladu 21. C₄₂H₆₉NO₁₀ (747) MS: 760 (M - H⁺+ 2Li⁺) 754 (M + Li⁺)

Příklad 48

3,14 g (6 mmol) alkoholu a (n=6) bylo zahříváno na 100°C se 3 ml etyldiisopropylaminu a 1,5 g difenylmetylbromidu v 50 ml DMF po dobu 8 hodin. Po zpracování vodou a chromatografické purifikaci (SiO₂, CH₂CI₂/CH₃OH = 10:1) byl získán produkt příkladu 48.

C^H^Oe (688) MS: 695 (M + Li⁺) • · · · ·

Příklad 49

394

O-íCHik—R*

Látka byla připravena obdobně jako v příkladu 21.

C43H62O6 (674) MS: 681 (M + Li⁺)

Následující sloučeniny byly připraveny obdobně jako v příkladu 1 z následujících esterů žlučových kyselin alkalickou hydrolýzou:

Příklad 50

COOH

HO

C₂8H₄₆O6 (478) MS: 485 (M + Li⁺)

Příklad 51

COOH

HO • » 999 9

9 9

9 9 9 9

9 9

395

C₂₈H46O5 (462) MS: 469 (Μ + Li⁺) Příklad 52

C30H53NO4 (491) MS: 498 (M + H⁺)

Příklad 53

Látka byla připravena z produktu příkladu 44 a n-hexylaminu obdobně jako produkt příkladu 41 s reakčím časem okolo 25 hodin.

C49H₈₂N₂O₈ (827) MS: 834 (M + Li⁺)

4

4 9« • 4

4 4 4 » 9 « I » ·4 <

·4

396

Příklad 54

170 mg produktu z příkladu 53 bylo rozpuštěno v 5 ml dioxanu, 1,5 ml půlkrát koncentrovaného NaOH a 25 ml vody. Směs byla míchána při pokojové teplotě 12 hodin. Suspenze byla přefiltrována a filtrát byl okyselen zředěnou chlorovodíkovou kyselinou. Hodinu byla směs míchána, načež byla zfiltrována podtlakem. Po vysušení bylo získáno 154 mg produktu.

C48H82N2O9 (831) MS: 838 (M + Li⁺)

Příklad 55

Látka byla připravena obdobně jako v příkladu 53 a 54 z fluorescinu a aminu b. CsoHesNOg (821) MS: 828 (M + Li⁺)

397 ··· • · • ·· · * · φ • · · · · φ φ · · • · * • · · 9·

Příklad 56

Látka byla připravena obdobně jako v příkladu 55 z pivalové kyseliny a aminu b. C₃5H₆iNO₆ (591) MS: 598 (M + Li⁺)

Látka byla připravena obdobně jako v příkladu 55 z 2-etylhexanové kyseliny a aminu b.

CssHezNOe (633) MS: 640 (M + Li⁺)

PřJkíad 58

Látka byla připravena obdobně jako v příkladu 55 z kyseliny clofibrové a aminu b. C40H62CINO7 (703) MS: 710 (M + Li⁺) ·♦

999

9 9 9 » 9 9 • 9 9 9 9999 • ··· · 9 *

398 • 99 · · 9

9 9 9

9· 9 9

Látka byla připravena obdobně jako v příkladu 55 z gemfibrocilu a aminu b. C₄5H₇₃NO7 (740) MS: 747 (M + Li⁺)

Příklad 60

Látka byla připravena z 522 mg aminu b a 94,1 mg bis-n-propylmalonové kyseliny v THF v přítomnosti DCC/HOBT. Izolována byla po 54 hodinách. Výtěžek byl 69%.

C₄₀H₆9NO₈ (690) MS: 697 (M + Li⁺) ·· ··· ·

HjC

250 mg produktu z příkladu 60 bylo hydrolyzováno 2N NaOH v dioxanu. Po zpracování vodou a purifikaci kolonovou chromatografií (EtOAc/CH₃OH 10:1). Bylo získáno 160 mg sloučeniny

CsgHezNOe (676) MS: 677 (M + 1)

A-64 Monomerní derivát žlučové kyseliny vzorce IA

kde

R je H, CH₃ nebo M a M je kov schopný tvořit sůl

X je spojovací skupina vzorce (CH2)_n, s n = 1 až 3 ve které mohou být 1 - 3 skupiny CH₂ nahrazeny -NH-, nebo -NHCO-, nebo spojovací skupinou vzorce (CH₂)_n, s n = 4 až 10 ve které mohou být 1 - 3 skupiny CH₂ nahrazeny kyslíkem, NH nebo -NHCO-, s tím že žádné sousedící CH₂ skupiny nemohou být nahrazeny kyslíkem a v nichž je GS vázáno na X tak jak bylo popsáno.

Z je HO-, CH₃O-, HOCH₂CH=CHCH₂-, (C₆H₅)2CH-O-, Alkal.-O-SO₂-O-, H₂PO₄-, (C₆H₅)₂PO₄-, CH₂=CHCONH-, H₂N-CO-NH-, C6H5-NH-CO-NH-, guanydinová skupina, N(R)2, nebo -N⁺ (R)₃

400 ·» 000· 00 ·· ·» 000 0000 0 0 0 0000 0 ♦ · ·

00000 0 000 *0 0

00 0 0000

00 000 00 00 kde

R je vždy C1-C7 alkyl, nebo H₂N(CH₂)₆

lí (Ct-C_l0> ADcyl-C—NH—.

v níž je někdy alkyl substituován COOH skupinou

ch, o

• · φ» Φ···

401 • · · φ · ··· ··

OCH}

402

9999 99 99 · 9 9 9 9 9 • · 999 9 9 9 9 • · 999 99 9 • · 9 9 9 9 9 ·· ··· 99 99

kde A je vždy OH nebo NH(CrCio)alkyl

A-65 Derivát žlučové kyseliny vzorce I jak byl popsán v A-64 ve kterém se GS vázalo s X v pozici 3 v orientacích □ nebo □.

Příloha B

Sloučenina a třídy sloučenin CAS čísla pro specifické a odkaz reprezentativní sloučeniny

Benfluorex	23602-78-0	ES 474498
Fluvastatin	93957-54-1	EP 244364
Lavostatin	75330-75-5	EP 22478
Pravastatin	81093-37-0	DE 3122499
Simvastatin	79902-63-9	EP 33538
Atorvastatin	134523-00-5	EP 409281
Cerivastatin	145599-86-6	JP 08073432
Bervastatin a příbuzné	132017-01-7	Sit, Parker, Motoc, Han,
benzopyrany NK-104 (karboxydihydroxyheptenyl)su	141750-63-2	Bala-subramanian, Catt, Brown, Harte, Thompson, a Wright, J.Med. Chem. (1990), 33(11), 2982-99 Takano, Kamikubo, Suglhara, Suz Ogasawara, Tetrahedron:

·· « 999 ·« 99

9 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · 9 · ·

999 99 9 999 · · · • · · · · · · · ·· ·· · *· 9 9 tt

403

Ifonylpyrroly včetně S-4522	148966-78-3,	Assymetry (1993), 4(2),
	139993-44-5, 139993-45-6, 139993-46-7, 139993-47-8, 139993-48-9, 139993-49-0, 139993-51-4, 139993-52-5, 139993-53-6, 139993-54-7, 139993-55-8, 139993-56-9, 139993-57-0, 139993-58-1, 139993-59-2, 139993-60-5, 139993-61-6, 139993-62-7, 139993-63-8, 139993-64-9, 139993-65-0, 139993-66-1, 139993-67-2, 139993-68-3, 139993-69-4,	201-4
Analogy boru di- a tripeptidů	139993-70-7, 139993-71-8, 139993-72-9,	Sood, Sood, Spielyogel,
	139993-73-0,	Halí, Eur. Med Chem.
	139993-74-1, 139993-75-2, 139993-76-3, 139993-77-4,	(1990), 25(4), 301-8
Zaragozic kyseliny	139993-78-5, 139993-79-6, 139993-80-9, 140110-63-0, 140128-98-9, 140128-99-0,	GB 2270312
Analogy seco-oxysterolu	140157-62-6
včetně U-88156	125894-01-1, 125894-02-2,	Larsen, Spilman, Yagy,
	125894-03-3,	Dish, Hart a Hess,
Pyridopyrimidiny včetně	125894-04-4,	J.Med. Chem (1994),
acitemátu	125894-05-5,	37(15), 2343-51
	125894-08-8,	Larsen, Meszaros,
	125894-09-9,	Vasvari-Debreczy,
	125914-96-7	Horvath, Virag a Sipos,
BMY 22566	157058-13-4,	Hung, Arzneim-Forsch
	157058-14-5,	(1979), 29(12), 1833-5

*9 «··♦ » *

999

404

9

999 9

Ρ· • m «· • « 9 9

9 9 9

9 9 9 ·« • 9 • · ·· ««·

	157058-15-6, 157058-16-7, 157058-17-8,	Sit, Parker, Motoc, Han, Balasubramanian, Catt, Brown, Harte, Thompson
Colestolon	157058-18-9,	a Wright, J. Med. Chem.
	157058-19-0	(1990), 33(11),2982-99. Raulston, Mishaw,
	157555-28-7,	Parish a Schroepfer,
CP-83101	157555-29-8	Biochem. Biophys. Res. Commum. (1976), 71(4), 984-9.
	64405-40-9,	Wint a McCarthy, J.
Dalvastatin	101197-99-3	Labelled Compd. Padiopharm. (1988), 25(11), 1289-97. Kumar, Windisch, Trivedi
Dihydromevinolin	129829-03-4	a Golebiowski, J. Chromatogr., A (1994), 678(2), 259-63.
DMP-565	50673-97-7	Falck a Yang, Tetrahedron lett. (1984), 25(33), 3563-66 Ko, Trzaskos, Abstr.
Pyridyl a		Papers Am. Chem. Soc.
Pyrimidinylethenyldesmethyl-		(207. National Meeting,
mevalonaty včetně	130746-82-6,	části, MÉDI 10, 1994)
glenvastinu	130778-27-7	Beck, Kesseler, Baader, Bartmann, Bergmann, Granzer, Jendralla, Von
	132100-55-1	Kerekjarto, Krause a kol.
GR 95030		J. Med. Chem. (1990),
Isoxazolpyridylmevalonáty,		33(1),52-60.
karboxylové kyseliny a estery	77517-29-4	US 5316765
	122254-45-9
Laktony 6-fenoxy-3,5dihydroxy hexanové kyseliny	157243-22-6	Jenderella, Granzer, Von Kerekjarto, Krause, Schacht, Baader, Bartmann, Beck,
L659699	130581-42-9,	Bergmann a kol. J. Med.
	130581-43-0,	Chem. (1991), 34(10),
	130581-44-1,	2962-83.
	130581-45-2,	Chiang, Yang, Heck,
L669262	130581-46-3,	Chabala a Chang J.Org.

405

	130581-47-4,	Chem. (1989),
Mevastatin	130581-48-5,	54(24)5708-12.
Pannorin	130581-49-6,	Stokker, J. Org. Chem.
	130581-50-9,	(1994), 59(20)5983-6
	130581-51-0,	JP 56051992
	130581-52-1,	Ogawa, Hasumi, Sakai,
Rawsonol	13619-07-7, 13619-	Murakawa a Endo, J.
	08-8, 13619-09-9	Antibiot. (1991), 44(7),
	127502-48-1,	762.
	136006-66-1,	Carte, Troupe, Chán,
RP 61969	136034-04-3	Westley a Faulkner,
Žlučová kyselina odvozená		Phytochemistry (1989),
od inhibitorů HMG CoA		28(11), 2917-19
reduktázy včetně Na S-2467		EP 326386
a S-2468	29066-42-0	Kramer, Wess, Enhsen, Bock, Falk, Hoffman, Neckermann, Gantz,
SC 32561		Shul a kol., Biochim.
SC 45355		Biophys. Acta D (1994),
inhibitory HMG CoA	130468-11-0	1227(3), 137-54.
reduktázy obsahující fosfor		US 4230626
včetně SQ 33600	73573-88-3	EP 329124
6-aryloxymethyl-4hydroxytetrahydropyran-2ony, karboxylové kyseliny a	137023-88-5	US 5274155
soli	125111-69-5	EP 418648
Atorvastin vápníku (Cl 981)	126059-69-6	Baumann, Butler, Deering, Mennen, Millar, Nanninga, Palmer a
Fenofobrat		Roth, Tetrahedron Lett.
Benzafibrat		(1992), 33(17), 2283-4.
Etofibrat	76752-41-5	DE 2250327
Analogy Mevinolinu	125793-76-2	DE 2149070
Deriváty pyranonu	133983-25-2	US 3723446
1,2,4-triazolidin-3,5-diony		EP 245003
lzoazolidin-3,5-diony		US 4937259
CS-514	1350-71-6, 136215-	WO 9000897
1,10-bis(karboxymethylthio)-	82-2, 136215-83-3,	EP 321090
děkan	136215-84-4,	DE 3122499
analogy α-, β-, a γ-	136215-85-5,	DE 2038835
alkylaminofenonu včetně N-	136315-18-9,
fenylpiperazinopropiofenon	136315-19-0, 136315-20-3,	Huang a Halí, Eur. J.
3-amino-1 -(2,3,4-mononitro,	136315-21-4,	Med. Chem. (1996),
mono- nebo	136316-20-6	31(4), 281-90

• ·

406

dihalofenyl)propan-1-ony včetně 3-morfolino- nebo piperidino-1-(3nitrofenyl)propan-1-ony Substituované isoxazolo	134523-03-8
pyridinony	49562-28-9
Deriváty bifenylu	41859-67-0	US 4049813
4-(1-(substituovaný fenyl)-2-	31637-97-5
oxo-pyrolidin-4-		JP 07089898
yl)methoxybenzoová kyselina		Watanabe, Ogawa,
	16044-43-2	Ohno, Yano, Yamada a
	124756-24-7	Shirasaka, Eur. J. Med.
	81181-70-6	Chem. (1994), 29(9),
Dihydroxy(tetrahydroindazolyl	32827-49-9	675-86.
tetrahydrocyklopentapyrazolyl , nebo deriváty hexahydrocykloheptapyrazol) -hepteoátu.		US 5134155
Benfluorex		Servier
Fluvastatin		Sandoz
Lovastatin		Merck&Co
Pravastatin		Sankyo
Simvastatin		Merck&Co
Atorvastatin		Warner-Lambert
Cerivastatin	64769-68-2	Bayer
Bervastatin		Merck KgaA
BMS-180431		Bristol-Myers Squibb
NK-104		Nissan Chemical
S-4522		Shionogi
Analogy boru		Boron Biologicals
Inhibitory HMG-CoA		British Biotech&Japan
reduktázy		Tabacco Merck&Co
Inhibitory HMG-CoA		Pharmacia&Upjohn
reduktázy		Kitasato University
U-88156		Mitsubishi Chemical
A-1233		Bayer
Acitemat		British Biotech
BAY-w-9533 BB-476		Bristol-Myers Squibb
BMS-180436		American Home
BMY-22566		Products
Colestolon		Pfizer
CP-83101		Rhone-Poulenc Rorer
Dalvastatin		Merck&Co
Dihydromevonolin		DuPont Merck
DMP-565		Hoechst Marion Roussel
Glenvastatin		Glaxo Wellcome
GR-95030		Bristol-Myers Squibb

0 0 0 • 0

0 0

0 0 0

0

0 0 0 0

407

Inhibitory HMG-CoA reduktázy

Inhibitory HMG-CoA reduktázy, chirální Inhibitory HMG-CoA reduktázy, isoxazolopyridin Inhibitory HMG-CoA reduktázy, sek. Oxysterol Inhibitory HMG-CoA reduktázy,

Thiophen

Inhibitory HMG-CoA reduktázy,

5-fenoxy-3,5dohydroxyhexanové kyseliny

Hypolipaemics

L-659699

L-669262

Mevastatin

N-((1-methylpropyl)karbonyl)8-(2-tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2H-pyran-2-yl)ethylperhydro-isochinolin

N-(1-oxododecyl)-4alfa, 10dimethyl-8-aza-trans-dekal3beta-ol

P-882222

Pannorin

Rawsonol

RP 61969

S-2468

S-853758A (S)-4-((2-(4-(4-fluorfenyl)-5methyl-2-(1-methylethyl)-6fenyl-3-pyridinyl)ethenyl)hydroxyfosfinyl)-3hydroxybutanová kyselina, disodná

SC-32561

SC-45355

SDZ-265859 (4R-(4alpha, 6beta(E))))-6-(2(5-(4-fluorfenyl)-3-(1 methylethyl)-1 -(2-pyridinyHpyrazol-4yl)ethenyl)tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on deriváty kyseliny 5-betaamino-ethylthiopentanové

Ono

Chiroscience

Nissan Chemical

Pharmacia&Upjohn

Sandoz

Hoechst, Marion, Roussel

Warner-Lambert

Merck&Co

Sankyo

Sandoz

Hoechst, Marion, Roussel

Nissan Chemical Tokyo Noko University SmithKline Beecham Rhone-Poulenc Rorer Hoechst, Marion, Roussel Hoechst, Marion, Roussel Bristol-Myers Squibb

Monsanto neprůmyslový zdroj Sandoz

Bristol-Myers Squibb Warner Lambert

Boehringer Mennheim North Carolina University

408

6-amino-2-merkapto-5- methylpyridin-4-karboxylová kyselina analogy 6-fenoxymethyl- & 6fenylethylen-(4-hydroxytetrahydropyran-2-onu) atorvastin (4R-(4alfa, 6beta(E)))-6-(2-(5(4-fluorfenyl)-3-(1-methylethy I)-1 -(2-pyridinyH-pyrazol4-yl)ethenyl)tetrahydro-4hydroxy-2H-pyran-2-on)

♦

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

TV 1W - ZZT-8

409 •» ·* ···· • · · · • · · · · · ··· « t · * • · · · • · · · · · ·

1. Kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor ileálního transportu žlučových kyselin a inhibitor HMG Co-A reduktázy.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že inhibitor HMG Co-A reduktázy je vybrán ze skupiny sestávající z lovastatinu, simvasainu, pravastatinu a fluvastatinu.
3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje množsví inhibitoru ileálního transporu žlučových kyselin, dále množsví inhibitoru HMG Co-A redukázy, přičemž obě složky dohromady tvoří v účinném množství aníhyperlipidemikum a farmaceuticky vhodný nosič.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že inhibitor HMG CoA reduktázy vybrán ze skupiny sestávající z lovastatinu, simvastatinu, pravastatinu a fluvastatinu.
5. Kompozice podle nároků 1, 2, 3 a 4, vyznačující se tím, že inhibitor ileálního transportu žlučových kyselin má následující obecný vzorec I:

kde q je celé číslo od 1 do 4; n je celé číslo od 0 do 2;

R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupina zahrnující H, alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, aminodialkyl, thioalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl, ► · · · <

Sř · « · · · • · · · ·

410 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mohou být případně substituovány jedním, nebo více substituenty ze skupiny sestávající z OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', SR⁹, S⁺R⁹R¹⁰A-, P⁺R⁹R¹⁰ R¹¹A-, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, halogen, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mohou mít případně více uhlíkových atomů nahrazených O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A‘, P⁺R⁹R^1oA' nebo fenylenem, kde R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle zvoleny ze skupiny zahrnující H, alkyl, alkenyl, alkinyl cykloalkyl, aryl, acyl, heterocyklus, heteroaryl, ammoniumalkyl, alkylamoniumalkyl a arylalkyl; nebo

R¹ a R² jsou vybrány společně s uhlíkem ke kterému jsou vázány, tvoří C₃-Ci₀cykloalkyliden;

R³ a R⁴ jsou vybrány nezávisle ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, acyloxy, arylu, heterocyklů, heteroarylu, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ odpovídají výše zmíněné definici, nebo

R³ a R⁴ tvoří dohromady =0, =NOR¹¹, =S, =NR¹¹R¹², =NR⁹, nebo =CR¹¹R¹²; kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, alkylarylu, alkenylalkylu, alkinylalkylu, heterocyklů, heteroarylu, karboxyalkylu, karboalkoxyalkylu, cykloalkylu, kyanoalkylu, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, halogen, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ odpovídají jak je definováno výše, za předpokladu, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH2 nebo SH nebo

R¹¹ a R¹² se váží dohromady na jeden atom dusíku, nebo uhlíku, čímž tvoří cyklus;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, cykloalkylu, heterocyklů, heteroarylu, kvarternímu heterocyklů, kvarternímu heteroarylu, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jedním, nebo více substituenty nezávisle zvolených ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, polyeteru, arylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklů, heteroarylu, arylaklylu, kvarternímu heterocyklů, kvarternímu heteroarylu, halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM,

4 4

4 4 4 4 • · · • · 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

411

SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³,

P(OR¹³)OR¹⁴, SW^aNWW,

P(O)NR¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴ R^1SA', kde:

A je farmaceuticky přijatelný anion a M je farmaceuticky přijatelný kation, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl mohou být dále substituovány jedním, nebo více substituenty ze skupiny sestávající z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ a SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heterocyklů, heteroarylu, cykloalkylu, kvarterního heterocyklů, kvarterního heteroarylu, arylalkylu, POR⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a

P(O)(OR⁷)OR⁸ a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl mohou mít jeden nebo více atomů uhlíku zaměněných za O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A; PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A; nebo fenylen a R¹³ a R¹⁴a R¹⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, polyalkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu, heterocyklů, kvarterního heteroarylu a kvarterního heteroarylalkylu, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, a polyalkyl mohou mít jedem nebo více atomů uhlíku zaměněných za O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A', PR⁹, P(O)R⁹, P⁺R⁹R¹⁰A‘, fenylen, uhlovodík, aminokyselinu, peptid, nebo polypeptid a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ mohou být substituovány jedním, nebo více substituenty ze skupiny sestávající z sulfoalkylu, heterocyklů, heteroarylu, kvetrerního heterocyklů, kvarterního heteroarylu, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹ R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, S020M, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹°R¹¹A-, S⁺R⁹R^1oA'a C(0)0M, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující R⁹ a M; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému se váží, cyklus;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H a alkylu; a jeden nebo více R^x jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, acyloxy, arylu, arylaklylu, halogenu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklů, heteroarylu, polyeteru, kvarterního heterocyklů, kvarterního heteroarylu, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, S⁺R¹³R¹⁴A; NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹³C(O)R¹⁴,

C(O)NR¹³R¹⁴, NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, P⁺R⁹R¹¹R¹²Aa N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, OR¹⁸,

412 • · · · · ♦ ·* ·· » « 0 · · 0 ♦ « 000· · · · · « 0 ♦ 0 · «0 0 • · 0 · · 0 0 ·· 0 · 0 0 · 0·

NR¹⁸OR¹⁴, NR¹³R¹⁸, aminokyselin, peptidů, polypeptidů, a uhlovodíků, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylaklyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyeter, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl mohou být dále substituovány OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹,

SO₂R⁹ a SO₃R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, S020M, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A’, S⁺R⁹R^1oA- a C(0)0M, a kde R¹⁸ je zvoleno ze skupiny sestávající z acylu, arylalkoxykarbonylu, arylalkylu, heterocyklu, heteroarylů, alkylu, kvarterního heterocyklu, a kvarterního heteroarylů, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvarterní heterocyklus, a kvarterní heteroaryl, mohou být substituovány jedním, nebo dvěma substituentyvybranými ze skupiny obsahující OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, S020M, SO₂NR⁹R¹⁰,

PO(OR¹⁶)OR¹⁷, a C(0)0M, v R* mohou být jeden nebo více atomů zaměněno za O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A, S, SO, S0₂, S⁺R¹³A', PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A; fenylen, aminokyselinu, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyeter, nebo polyalkyl, kde ve fenylenu, aminokyselině, peptidů, polypeptidu, uhlovodíku, polyeteru, nebo polyalkylu může být jeden nebo více uhlíků zaměněno za za O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, S0₂, S⁺R⁹A, PR⁹, P(O)R⁹, nebo P⁺R⁹R¹⁰A';

kde kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroacyl mohou být substituovány jednou nebo více skupinami ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, polyeteru, arylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylů, arylalkylu, halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’, P(0R¹³)0R¹⁴ a N⁺R⁹R¹¹R¹²A';

za předpokladu, že R⁵ a R⁶ nemohou být současně H, OH nebo SH a když je R⁵

OH, R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ nemohou být všechny vodík za předpokladu, že když je R⁵, nebo R⁶ fenyl, může být vodík pouze na jedné pozici R¹, nebo R²;

za předpokladu, že když je q = 1 a R^x je styryl, anilido, anilinokarbonyl, může být jeden z R⁵ a R⁶ alkylem; nebo farmaceuticky přijatelná sůl, rozpouštědlo, nebo proléčivo.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že R⁵ a R⁶ jsou nezávisle zvolené ze skupiny sestávající z H, arylu, heterocyklu, heteroarylu, kvarterního heterocyklu a kvarterního heteroarylu, kde aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérní heterocyklus a kvartemí heteroaryl mohou být nezávisle substituovány jedním nebo více substituenty vybraných ze skupin sestávajících z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, polyeteru, arylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylu, arylalkylu, halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R^1s, NO2i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴a N⁺R⁹R¹¹R¹²A’, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může mít jeden nebo více uhlíků zaměněných za O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A', S, SO, SO₂, S⁺R⁷A·, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A; nebo fenylen, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může být dále substituován jedním, nebo více substituenty vybraných ze skupin sestávajících z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ a SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, C(O)NR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, cykioaíkylu, heterocyklu, heteroarylu, arylalkylu, kvarterního heterocyklu, kvarterního heteroarylu,

P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A, P(OR⁷)OR⁸
7. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že R⁵ nebo R⁶ má obecný vzorec

-Ar-(R^y)_t kde t je celé číslo od O do 5

Ar je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, thiofenylu, pyridilu, piperazilu, piperonylu, pyrrolylu, naftylu, furanylu, antracenylu, chínolylu, isochinolylu, chinoxanylinylu, imidazolylu, oxazolylu, isoxazolylu, pyrimidinylu, thiazolylu, triazolylu, isothiazolylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzthiazolylu, benzisothiazolylu, a jeden nebo více R^y jsou nezávisle vybrány ze skupin sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylu, kvarterního heterocyklu, kvarterního heteroarylu, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvartérní heterocyklus a kvartérní heteroaryl může být substituován jedním, nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupin sestávajících z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, arylu, arylaklylu, halogenu, haloaikylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylů, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P(OR¹³)OR¹⁴, s⁺r¹³r¹⁴a; p⁺r^{9 *}r¹¹r¹²a a N⁺R⁹R¹¹R¹²A;

kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylaklyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může být dále substituován jedním nebo více substituenty ze skupin zahrnujících OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ a SO3R⁷, CO2R⁷, CN, oxo,

C(O)NR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁹R¹¹R¹²Aa P(O)OR⁷OR⁸; a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylaklyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl mohou mít jeden či více uhlíkových atomů zaměněných za O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A', PR⁷, P(0)R⁷, P⁺R⁷R⁸A’, nebo fenylen.
8. Kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že R⁵ a R⁶ mají následující strukturu obecného vzorce II:

(II)
9. Způsob kombinační terapie pro profylaxi nebo léčení hyperlipidemií u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientovi jednak dávky inhibitoru ileálního transportu žlučových kyselin a podávání pacientovi dávky inhibitoru HMG Co-A reduktázy, přičemž obě dávky inhibitorů spolu představují účinnou dávku inhibitorů vůči antihyperlipidemickému stavu.

99 99

9 9 9 9

9 9 9 9

9 »9 9

9 9 9 9

99 99

999

415

9 9 9 ·

9 9 9

9 ·99 • a

99 9 9 9
10.Způsob kombinační terapie podle nároku 9, vyznačující se tím, že inhibitor HMG Co-A reduktázy je vybrán ze skupiny sestávající z íovastatinu, simvastatinu, pravastatinu a fluvastatinu.
11. Způsob podle nároků 9 a 10, vyznačující se tím, že inhibitor ííeáiního transportu žlučových kyselin je sloučenina obecného vzorce I:

kde q je celé číslo od 1 do 4 n je celé číslo od 0 do 2

R¹ a R² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, haloalkylu, alkylarylu, arylalkylu, alkoxy, aikoxyalkyiu, dialkylamino, alkyithio, (polyalkyl)arylu a cykloalkylu, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mohou být substituovány jedním, nebo více substituenty vybranými ze skupin sestávající z OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹⁰R^wA', SR⁹, S⁺R⁹R^1oA-, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, CO₂R⁹, CN, halogen, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, haloalkyl, alkylaryl, arylalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, dialkylamino, alkylthio, (polyalkyl)aryl a cykloalkyl mohou mít jeden nebo více atomů uhlíku zaměněných za O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R⁹A, P⁺R⁹R¹⁰A⁼ nebo fenylen

R⁹, R¹⁰ a R^w jsou nezávisle vybrané ze skupin sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, cykloalkylu, arylu, acylu, heterocyklu, heteroarylu, amoniumalkylu, alkylamoniumalkylu, a arylaikyiu; nebo

R¹ a R² dohromady s uhlíkem, ke kterému jsou vázány z C₃-Ci₀ cylkoalkylidenu;

R³ a R⁴ jsou nezávisle vybrané ze skupin sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, acyloxy, arylu, heterocyklu, heteroarylu, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde R⁹ a R¹⁰ jak je definováno výše;

416

000 · · • · · * » · 0 ♦ • · 0 · · • 0 · · ·· 00 nebo

R³ a R⁴ dohromady tvořící =0, =NOR¹¹, =S, =NR¹¹R¹², =NR⁹, nebo =CR¹¹R¹²; kde R¹¹ a R¹² jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, alkylarylu, alkenylalkylu, alkinylalkylu, heterocyklů, heteroarylu, karboxyalkylu, karboalkoxyalkylu, cykloalkylu, kyanoalkylu, OR⁹, NR⁹R¹⁰, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹, SO3R⁹, CO2R⁹, CN, halogen, oxo a CONR⁹R¹⁰, kde R⁹ a R¹⁰ ja jsou definovány výše za předpokladu, že R³ a R⁴ nemohou být současně OH, NH₂ nebo SH nebo

R¹¹ a R¹² se váží dohromady na jeden atom dusíku, nebo uhlíku, čímž tvoří cyklus;

R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, alkylarylu, alkenylalkylu, alkinylalkylu, heterocyklů, heteroarylu, kvarterního heterocyklů, kvarterního heteroarylu, SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, alkylaryl, alkenylalkyl, alkinylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl mohou být substituovány jedním, nebo více substituenty nezávisle zvolených ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, polyeteru, arylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklů, heteroarylu, arylaklylu, kvarterního heterocyklů, kvarterního heteroarylu, halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(0)R¹³ SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO2NR¹³R¹⁴, C(0)NR¹³R¹⁴, C(0)0M, COR¹³, P(O)NR¹³R¹⁴,

P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A', P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A'a N⁺R⁹R¹¹R¹²A', kde:

A' je farmaceuticky přijatelný anion a M je farmaceuticky přijatelný kation, alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl mohou být dále substituovány jedním, nebo více substituenty ze skupiny zahrnující OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ a SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklus, heteroaryl, cykloalkyl, kvarterní heterocyklus, kvarterní heteroaryl, arylalkyl, POR⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A' a P(O)(OR⁷)OR⁸ a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl mohou mít jeden nebo více atomů uhlíku zaměněných za O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A, PR⁷, P(0)R⁷, P⁺R⁷R⁸A‘, nebo fenyíen a R¹³ a R¹⁴a R¹⁵ jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z vodíku, alkylu, alkenylu, polyalkylu, arylu, arylalkylu, cykloalkylu, heterocyklů, kvarterního heteroarylu a kvarterního heteroarylalkylu, • · ··· ·

417 ·· 0 0 0 0 0 · 4

4 4 · 4444 4 ·· ·

040·· 4 000 40 0

4 · 4 0 · « 0 ·

04 44 044 ·· 44 kde alkyl, alkenyl, alkinyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, a polyalkyl mohou mít jedem nebo více atomů uhlíku zaměněných za O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A, S, SO, SO₂, S⁺R®A', PR⁹, P(0)R⁹, P⁺R⁹R¹⁰A, fenylen, uhlovodík, aminokyselinu, peptid, nebo polypeptid a

R¹³, R¹⁴ a R¹⁵ mohou být substituovány jedním, nebo více substituenty ze skupiny zahrnující sulfoalkyly, heterocykly, heteroaryly, kvetrerní heterocykly, kvartemí heteroaryly, OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹ R¹²A; SR⁹, S(0)R⁹, S0₂R⁹ a SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, SO₂OM, SO₂NR⁹R¹⁰, P(O)(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹⁰R¹¹A-, S⁺R⁹R¹⁰A' a C(O)OM, kde R¹⁶ a R¹⁷ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z R⁹ a M; nebo

R¹⁴ a R¹⁵ tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému se váží, cyklus;

R⁷ a R⁸ jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H a alkylu; a jeden nebo více R^x jsou nezávisle zvoleny ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, acyloxy, arylu, arylaklylu, halogenu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylu, polyeteru, kvarterního heterocyklu, kvarterního heteroarylu, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(0)R¹³, SO2R¹³ a S03R¹³, NR¹³0R¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2, CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, NR¹³C(O)R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴,

NR¹⁴C(O)R¹³, C(O)OM, COR¹³, P⁺R⁹R¹¹R¹²Aa N⁺R⁹R¹¹R¹²A; OR¹⁸, NR¹⁸OR¹⁴, NR¹³R¹⁸, aminokyseliny, peptidy, polypeptidy, a uhlovodíky, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, acyloxy, aryl, arylaklyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, polyeter, kvartemí heterocyklus, kvartemí heteroaryl mohou být dále substituovány OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A‘, SR⁹, S(0)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, oxo, CO2R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, S020M, SO₂NR⁹R¹⁰, PO(OR¹⁶)OR¹⁷, P⁺R⁹R¹¹R¹²A’, S⁺R⁹R^1oA' a C(0)0M, a kde R¹⁸ je vybráno ze skupiny sestávající z acylu, arylalkoxykarbonylu, arylalkylu, heterocyklu, heteroarylu, alkylu, kvarterního heterocyklu, a kvarterního heteroarylu, kde acyl, arylalkoxykarbonyl, arylalkyl, heterocyklus, heteroaryl, alkyl, kvartemí heterocyklus, a kvartemí heteroaryl mohou být substituovány jedním, nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny sestávající z OR⁹, NR⁹R¹⁰, N⁺R⁹R¹¹R¹²A', SR⁹, S(O)R⁹, SO2R⁹ a SO3R⁹, oxo, C02R⁹, CN, halogen, CONR⁹R¹⁰, S020M, SO₂NR⁹R¹⁰,

PO(OR¹⁶)OR¹⁷, a C(0)0M, kde v R^x mohou být jeden nebo více atomů zaměněno za O, NR¹³, N⁺R¹³R¹⁴A', S, SO, S0₂, S⁺R¹³A’, PR¹³, P(O)R¹³, P⁺R¹³R¹⁴A; fenylen, aminokyselinu, peptid, polypeptid, uhlovodík, polyeter, nebo polyalkyl,

9 9 9 9

418 kde ve fenylenu, aminokyselině, peptidů, polypeptidů, uhlovodíku, polyeteru, nebo polyalkylu může být jeden nebo více uhlíků zaměněno za za O, NR⁹, N⁺R⁹R¹⁰A', S, SO, SO₂, S⁺R⁹A; PR⁹, P(O)R⁹, nebo P⁺R⁹R¹⁰A-;

kde kvartémí heterocyklus a kvartémí heteroacyl mohou být substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze skupiny sestávající z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, polyeteru, arylu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylu, arylalkylu, halogenu, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(0)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A; P(0R¹³)0R¹⁴ a N⁺R⁹R¹¹R¹²A';

za předpokladu, že R⁵ a R⁶ nemohou být současně H, OH nebo SH a když je R⁵

OH nesmí být R¹, R², R³, R⁴, R⁷ a R⁸ vodík za předpokladu, že když je R⁵, nebo R⁶ fenyl, může být vodík pouze na jedné pozici R¹, nebo R²;

za předpokladu, že když je q = 1 a R^x je styryl, anilido, anilinokarbonyl, může být jeden z R⁵ a R⁶ alkylem; nebo farmaceuticky přijatelná sůl, rozpouštědlo, nebo proléčivo.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že R⁵ a R⁶ jsou nezávisle vybrané ze skupin zahrnujících H, aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl, kde aryl, heterocyklus, heteroaryl, kvarterní heterocyklus a kvarterní heteroaryl může být substituován jedním, nebo více substituenty nezávisle vybraných ze skupin zahrnujících alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl, arylalkyl, halogen, oxo, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, N02i CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A·, P(OR¹³)OR¹⁴a N⁺R⁹R¹¹R¹²A;

kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl mohou mít jeden nebo více atomů uhlíku nahrazených O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A’, S, SO, SO₂, S⁺R⁷A’, P⁺R⁷R^sA- nebo fenylenem;

kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, polyeter, aryl, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus a heteroaryl mohou být dále substituovány jedním, nebo více substituenty vybraných ze skupin sestávajících z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ a SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, CONR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, heterocyklu,

9 9

419 • 99 9 9 ·« ···· 9 9

9 999 heteroarylů, cykloalkylu, kvarterního heterocyklu, kvarterního heteroarylů, arylalkylu, POR⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A- a P(O)(OR⁷)OR⁸
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že R⁵ nebo R⁶ má obecný vzorec -Ar-(R^y)_t kde t je celé číslo od 0 do 5

Ar je vybráno ze skupiny sestávající z fenylu, thiofenylu, pyridilu, piperazilu, piperonylu, pyrrolylu, naftylu, furanylu, antracenylu, chinolylu, isochinolylu, chinoxanylinylu, imidazolylu, oxazolylu, isoxazolylu, pyrimidinylu, thiazolylu, triazolylu, isothiazolylu, indolylu, benzimidazolylu, benzoxazolylu, benzthiazolylu, benzisothiazolylu, a jeden nebo více R^y jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající z H, alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylů, kvarterního heterocyklu, kvarterního heteroarylů, OR⁹, SR⁹, S(O)R⁹, SO²R⁹ a SO³R⁹, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může být substituován jedním, nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze skupiny sestávající se z alkylu, alkenylu, alkinylu, polyalkylu, arylu, arylaklylu, halogenu, haloalkylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylů, OR¹³, NR¹³R¹⁴, SR¹³, S(O)R¹³, SO2R¹³ a SO3R¹³, NR¹³OR¹⁴, NR¹³NR¹⁴R¹⁵, NO2j CO2R¹³, CN, OM, SO2OM, SO₂NR¹³R¹⁴, C(O)NR¹³R¹⁴, C(O)OM, COR¹³, P(O)R¹³R¹⁴, P(OR¹³)OR¹⁴, S⁺R¹³R¹⁴A', P⁺R¹³R¹⁴R¹⁵A’a N⁺R⁹R¹¹R¹²A*, kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylaklyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl může být dále substituován jedním nebo více substituenty vybraných ze skupiny sestávající se z OR⁷, NR⁷R⁸, SR⁷, S(O)R⁷, SO2R⁷ a SO3R⁷, CO₂R⁷, CN, oxo, C(O)NR⁷R⁸, N⁺R⁷R⁸R⁹A', alkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, cykloalkylu, heterocyklu, heteroarylů, kvarterního heterocyklu a kvarterního heteroarylů, P(O)R⁷R⁸, P⁺R⁷R⁸R⁹A'a P(O)OR⁷OR⁸; a kde alkyl, alkenyl, alkinyl, polyalkyl, aryl, arylaklyl, halogen, haloalkyl, cykloalkyl, heterocyklus, heteroaryl mohou mít jeden či více uhlíkových atomů zaměněných za O, NR⁷, N⁺R⁷R⁸A-, S, SO, S0₂, S⁺R⁷A-, PR⁷, P(O)R⁷, P⁺R⁷R⁸A‘, nebo fenylen.

44 444 4

420

4 4 4 4 • 4 4444 • 4 4 4 ·

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

4 4 4 4

44 44
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že R⁵ a R⁶ mají obecný vzorec II:

(II)