KR20210137467A - 담즙 염 유출 펌프 결핍을 갖는 환자에서 asbti에 대한 유전자형 및 용량-의존성 반응 - Google Patents

담즙 염 유출 펌프 결핍을 갖는 환자에서 asbti에 대한 유전자형 및 용량-의존성 반응 Download PDF

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토마스 재클린
알레한드로 도렌바움
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미룸 파마슈티컬스, 인크.
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Abstract

담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선하는 방법이 본원에 제공된다. 방법은 대상체에게 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송 억제제 (ASBTI)를 투여하는 것을 포함한다. 방법은 대상체의 유전자형을 결정하고, 유전자형에 기초하여 ASBTI 투여에 대한 대상체 반응을 예측하는 것을 포함한다. 방법은 유전자형에 기초하여 또는 임상적으로 유의미한 질환 파라미터의 측정에 기초하여 대상체에게 투여되는 ASBTI의 용량을 결정, 조정 또는 조절하는 것을 추가로 포함한다.

Description

담즙 염 유출 펌프 결핍을 갖는 환자에서 ASBTI에 대한 유전자형 및 용량-의존성 반응
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 35 U.S.C.§119(e) 하에 미국 가출원 번호 제62/504,523호 (2019년 2월 12일 출원), 제62/863,904호 (2019년 6월 20일 출원), 제62/908,431호 (2019년 9월 30일 출원) 및 제62/932,015호 (2019년 11월 7일 출원)의 이익을 주장하며, 이들은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 일반적으로 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 대상체에게 투여되는 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송 억제제 (ASBTI)의 투여량을 조정하는 방법 및 특정한 투여량 수준에서 ASBTI 투여에 대한 반응을 예측하기 위해 대상체 유전자형을 이용하는 방법에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환은 간세포에서의 담즙산/염의 세포내 축적과 연관되고 종종 그에 속발성인 손상된 담즙 분비 (즉, 담즙정체)와 연관된 간 질환이다. 고콜레스테롤혈증은 담즙산 또는 담즙 염의 증가된 혈청 농도를 특징으로 한다. 담즙정체는 임상병리학적으로 폐쇄성 (종종 간외) 담즙정체, 및 비폐쇄성 또는 간내 담즙정체의 2개의 주요 카테고리로 카테고리화될 수 있다. 비폐쇄성 간내 담즙정체는 구성적으로 결함있는 담즙 분비로 인한 원발성 간내 담즙정체 및 간세포성 손상으로 인한 속발성 간내 담즙정체의 2개의 주요 하위군으로 추가로 분류될 수 있다. 원발성 간내 담즙정체는 주로 유사한 임상 증상을 갖는 성인 형태인 양성 재발성 간내 담즙정체 및 소아에게 영향을 미치는 질환인 진행성 가족성 간내 담즙정체 (PFIC) 유형 1, 2 및 3과 같은 질환을 포함한다.
신생아 호흡 곤란 증후군 및 폐 폐렴은 종종 임신 중 간내 담즙정체와 연관된다. 적극 치료 및 예방은 제한적이다. 현재, 고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환에 대한 효과적인 치료는 수술, 간 이식, 및 드물게 우르소디올의 투여를 포함한다. 고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환을 위한 효과적이고 안전한 의약이 필요하다.
본 발명의 다양한 비제한적 측면 및 실시양태가 하기 기재된다.
한 측면에서, 본 발명은 담즙 염 유출 펌프 (BSEP) 결핍을 갖는 담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송 억제제 (ASBTI)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00001
Figure pct00002
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, ASBTI는 마랄릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 볼릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 오데빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 엘로빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 GSK2330672 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다양한 실시양태에서, 담즙정체성 간 질환은 진행성 가족성 간내 담즙정체 유형 2 (PFIC 2), 양성 재발성 간내 담즙정체 (BRIC) 또는 임신 중 간내 담즙정체 (ICP) 또는 담도 폐쇄증이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 잔류 BSEP 기능을 갖는다. 다양한 실시양태에서, BSEP 결핍은 손상 또는 감소된 담즙 흐름 또는 담즙정체를 유발한다.
일부 실시양태에서, 대상체의 ABCB11 유전자는 비-말단절단 돌연변이를 포함한다. 다양한 실시양태에서, ABCB11 유전자는 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이 또는 그의 조합 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시양태에서, ABCB11 유전자는 E297G 또는 D482G 돌연변이, 또는 둘 다를 포함한다. 다양한 실시양태에서, ABCB11 유전자는 미스센스 돌연변이를 포함하고, E297G 또는 D482G 돌연변이를 포함하지 않는다.
일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 유전자형을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자형을 결정하는 것은 ABCB11 유전자에서의 돌연변이를 확인하고, 특징화하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체의 ABCB11 유전자는 비-말단절단 돌연변이만을 포함하는 것을 특징으로 한다.
다양한 실시양태에서, 방법은 ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7α-히드록시-4-콜레스텐-2-온 (7αC4) 농도 대 혈청 담즙산 (sBA) 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 ASBTI 투여는 기준선 7αC4:sBA 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발한다. 특정 실시양태에서, 7αC4:sBA 비가 감소하기 시작하거나 또는 기준선보다 2배 이상 높은 값 미만으로 감소하는 경우, ASBTI의 제2 용량 수준이 대상체에게 투여된다. 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 높다.
다양한 실시양태에서, 방법은 제1 용량 수준으로 ASBTI를 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 ASBTI 투여가 기준선 7αC4:sBA 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는데 실패한 경우, 대상체는 제2 용량 수준의 ASBTI를 투여받고, 여기서 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 높다.
다양한 실시양태에서, 방법은 ASBTI의 용량을 조정하는 것을 추가로 포함하며, 조정은 ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 ASBTI 투여가 기준선 7αC4:sBA 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는데 실패한 경우, ASBTI는 기준선 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는 제2 용량 수준으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 적어도 약 2배 및 약 5배 미만이다.
다양한 실시양태에서, 방법은 ASBTI의 용량을 조정하는 것을 추가로 포함하며, 조정은 ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 주치의가 상기 비가 ASBTI의 보다 높은 용량 수준에서 현재 수준을 넘어 상승될 수 있다고 여기는 경우, 대상체는 기준선 비보다 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는 제2 용량 수준으로 ASBTI를 투여받는다.
특정 실시양태에서, 대상체는 18세 미만의 소아 대상체이다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 기준선 성장에 비해 대상체의 개선된 성장을 유발한다. 다양한 실시양태에서, 대상체의 개선된 성장은 신장 z-점수의 증가로서 측정된다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 약 140 μg/kg 내지 약 1400 μg/kg의 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 1일 1회 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 1일 2회 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 적어도 1년의 기간 동안 규칙적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, ASBTI는 적어도 4년의 기간 동안 규칙적으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 적어도 1년 동안 유지되는 담즙정체성 간 질환의 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 sBA 농도의 감소, 혈청 7αC4 농도의 증가, 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가, 소양증의 감소, 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 피로와 관련된 삶의 질 평가목록 점수의 증가 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 기준선 수준 대비 결정된다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 18세 미만의 소아 대상체이고, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 성장의 증가를 포함한다.
일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 7αC4 농도의 증가를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 혈청 7αC4 농도는 기준선에 비해 약 1.5배 내지 약 40배 증가된다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가를 일으킨다. 특정 실시양태에서, 7αC4:sBA는 기준선에 비해 약 2배 내지 약 5,000배 증가된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 기준선에 비해 적어도 100%의 분변 담즙산 (fBA)의 증가를 일으킨다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 기준선에 비해 적어도 약 70%의 sBA 농도의 감소를 일으킨다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 소양증의 중증도의 감소를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 소양증의 중증도의 감소는 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 점수에서 적어도 1.0의 감소로서 측정된다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 ≤1의 ITCHRO(OBS) 점수를 생성한다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 삶의 질 평가목록 점수의 증가를 일으킨다.
일부 실시양태에서, 삶의 질 평가목록 점수는 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 점수이다. 일부 실시양태에서, 삶의 질 평가목록 점수는 소아 삶의 질 평가목록 (PedsQL) 점수이고, PedsQL 점수는 기준선에 비해 적어도 10%만큼 증가된다.
다양한 실시양태에서, 혈청 빌리루빈 농도는 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있다. 다양한 실시양태에서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 농도는 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있다. 일부 실시양태에서, 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 농도 및 혈청 빌리루빈 농도는 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 정상 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 ALT 농도를 기준선에 비해 적어도 약 10%만큼 감소시킨다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 담도 폐쇄증 또는 임신 중 간내 담즙정체를 갖는다.
한 측면에서, 본 발명은 담즙정체성 간 질환의 치료에 대한 대상체 반응을 예측하는 방법을 제공한다. 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 ASBTI를 투여하는 것을 포함한다. 방법은 대상체의 유전자형을 결정하고, 유전자형에 기초하여 치료에 대한 대상체 반응을 예측하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, ASBTI는
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Figure pct00004
, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 마랄릭시바트, 또는 그의 대안적 제약상 허용되는 염이다. 특정 실시양태에서, ASBTI는 볼릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 오데빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 엘로빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 GSK2330672 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다양한 실시양태에서, 방법은 유전자형을 결정하는 것이 ABCB11 유전자의 서열을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자의 돌연변이를 확인하고, 특징화하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 말단절단 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 총 손실을 유발하는 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 잔류 BSEP 활성을 유발하는 돌연변이를 포함하고, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 부재를 유발하는 돌연변이를 포함하지 않는 경우, 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, ABCB11 유전자는 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이 또는 그의 일부 조합 중 하나 이상을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 방법은 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측되는 경우에 대상체에게 ASBTI를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 담도 폐쇄증 또는 임신 중 간내 담즙정체를 갖는다.
한 측면에서, 본 발명은 담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 대상체는 BSEP 결핍을 갖는다. 방법은 대상체의 유전자형을 결정하는 단계, 대상체의 유전자형을 이용하여 대상체가 ASBTI를 사용한 치료에 대해 반응성일 것인지 또는 반응성이지 않을 것인지를 예측하는 단계, 및 대상체가 ASBTI의 투여에 대해 반응성일 것으로 예측되는 경우, 대상체에게 ASBTI를 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 실시양태에서, 유전자형을 결정하는 것은 ABCB11 유전자의 서열을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자의 돌연변이를 확인하고, 특징화하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 말단절단 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 총 손실을 유발하는 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 잔류 BSEP 활성을 유발하는 돌연변이를 포함하고, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 부재를 유발하는 돌연변이를 포함하지 않는 경우, 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, ABCB11 유전자는 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이 또는 그의 일부 조합 중 하나 이상을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 방법은 ASBTI를 제1 용량으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 혈청 담즙산 (sBA) 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ASBTI의 제1 용량의 투여 후에 7αC4:sBA가 기준선 비보다 약 >2배 높게 유지되지 않는 경우, ASBTI의 제2 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 용량은 제1 용량보다 더 크다.
특정 실시양태에서, 방법은 7αC4:sBA가 초기에 기준선 비보다 적어도 >2배 높게 증가한 다음, 다시 기준선 비로 감소하기 시작하는 경우, ASBTI의 제2 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 용량은 제1 용량보다 크다. 일부 실시양태에서, 제2 용량은 제1 용량의 적어도 약 2배 및 약 5배 미만이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 18세 미만의 소아 대상체이다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 대상체의 개선된 성장을 유발한다. 다양한 실시양태에서, 대상체의 개선된 성장은 신장 z-점수의 증가로서 측정된다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 약 140 μg/kg 내지 약 1400 μg/kg의 1일 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 1일 2회 투여된다. 특정 실시양태에서, ASBTI는 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 적어도 1년의 기간 동안 규칙적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 적어도 4년의 기간 동안 규칙적으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 적어도 1년 동안 유지되는 담즙정체성 간 질환의 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 sBA 농도의 감소, 혈청 7αC4 농도의 증가, 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가, 소양증의 감소, 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 피로와 관련된 삶의 질 평가목록 점수의 증가 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 기준선 수준 대비 결정된다. 다양한 실시양태에서, 대상체는 18세 미만의 소아 대상체이고, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 성장의 증가를 포함한다.
특정 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 7αC4 농도의 증가를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 혈청 7αC4 농도는 기준선에 비해 약 1.5배 내지 약 40배 증가된다. 일부 실시양태에서, 혈청 7αC4 농도는 기준선에 비해 적어도 100%만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가를 일으킨다. 일부 실시양태에서, 7αC4:sBA는 기준선에 비해 약 2배 내지 약 5,000배 증가된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 기준선에 비해 적어도 100%의 fBA의 증가를 일으킨다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 기준선에 비해 적어도 약 70%의 sBA 농도의 감소를 일으킨다.
일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 소양증의 중증도의 감소를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 소양증의 중증도의 감소는 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 점수에서 기준선 대비 적어도 1.0의 감소로서 측정된다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 ≤1의 ITCHRO(OBS) 점수를 생성한다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 삶의 질 평가목록 점수를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 삶의 질 평가목록 점수는 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 점수이다. 다양한 실시양태에서, 삶의 질 평가목록 점수는 소아 삶의 질 평가목록 (PedsQL) 점수이다. 특정 실시양태에서, PedsQL 점수는 기준선에 비해 적어도 10%만큼 증가된다.
일부 실시양태에서, 혈청 빌리루빈 농도는 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있다. 다양한 실시양태에서, 혈청 ALT 농도는 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있다. 다양한 실시양태에서, 혈청 ALT 농도, 혈청 AST 농도 및 혈청 빌리루빈 농도는 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에서 정상 범위 내에 있다. 특정 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 ALT 농도를 기준선에 비해 적어도 약 10%만큼 감소시킨다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 담도 폐쇄증 또는 임신 중 간내 담즙정체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PFIC 2를 갖는다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 첨부된 청구범위를 포함한 본 발명의 하기 상세한 설명을 읽은 후에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명해질 것이다.
도 1은 환자에서 마랄릭시바트 투여의 생리학적 효과를 요약한 개략도를 제공한다. CYP7A1, 콜레스테롤 7α-히드록실라제; FGF, 섬유모세포 성장 인자; FXR, 파르네소이드 X 수용체.
도 2는 PFIC를 갖는 소아에서의 마랄릭시바트의 INDIGO 2상 개방-표지 안전성 및 효능 임상 연구 (INDIGO 임상 연구)에 사용된 투여 요법의 개관을 제공하는 개략도를 도시한다. 임상 연구는 마랄릭시바트에 대한 장기간 노출을 조사하였다.
도 3a-3f는 각각 INDIGO 임상 연구에 참여한 6명의 반응자에 대해 측정된 반응 지시자의 정량적 요약을 제공한다. 6명의 반응자는 3세 여아 (도 3a), 10세 남아 (도 3b), 6세 여아이며 10세 남아의 여동생 (도 3c), 4세 여아 (도 3d), 3세 남아 (도 3e) 및 1세 여아 (도 3f)였다. 각각의 도 3a-3f는 연구 주에 대해 각각 sBA 수준 (농도), 소양증 중증도 점수 및 소아 삶의 질 평가목록 (PEDSQL) 점수를 플롯팅한 3개의 산점도를 제공한다. 소양증 중증도 점수를 임상 긁음 점수 (CSS) 및 가려움증 보고 결과 (ITCHRO) 점수에 따라 측정하였다. 각각의 도 3a-3f는 또한 각각의 반응자에 대해 ALT (알라닌 아미노트랜스퍼라제) 및 AST (아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제) 수준, 빌리루빈 수준 및 C4 수준에서 관찰된 변화의 요약을 제공한다.
도 4는 INDIGO 임상 연구에서 반응자 및 비-반응자에 대한 시간 경과에 따른 기준선으로부터의 신장 Z-점수 변화를 보여주는 산점도를 도시한다. 제60주에 평균 신장 Z-점수의 감소는 1명의 환자가 그 시점에 대한 측정치를 갖지 않기 때문이다.
도 5a 및 5b는 INDIGO 임상 연구에 참여한 환자에 대해 시간 경과에 따른 혈청 담즙산 (sBA) 농도를 플롯팅한 산점도를 제공한다. 도 5a는 비-말단절단 담즙 염 유출 펌프 (ABCB11 유전자에 의해 코딩되는 BSEP) 돌연변이를 갖는 환자에 대한 시간 경과에 따른 sBA 농도를 플롯팅한다. 도 5b는 말단절단 BSEP 돌연변이를 갖는 환자에 대한 시간 경과에 따른 sBA 농도를 플롯팅한다. 도 5a-5b는 sBA 반응이 BSEP 돌연변이 상태에 따라 상이하였음을 입증한다. 흑색의 채워진 원은 종결을 나타낸다. 백색의 채워진 원은 BID 투여 (280 μg/kg BID)의 시작을 나타낸다. 도 5a 및 5b에서, 비-반응자에 상응하는 선은 별표로 표시된다.
도 6은 INDIGO 임상 연구에 참여하고 비-말단절단 BSEP 돌연변이를 갖는 환자에 대한 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 매주 평균 점수를 플롯팅한 산점도를 제공한다. 도 6은 ITCHRO(OBS) 반응이 수년에 걸쳐 지속되었고 >50% (10/19) 환자가 ITCHRO(OBS) 점수에서 ≥1.0점 감소를 나타내었음을 입증한다. 흑색의 채워진 원은 종결을 나타낸다. 백색의 채워진 원은 BID 투여 (280 μg/kg BID)의 개시를 나타낸다. ITCHRO(OBS) 척도 범위는 0 내지 4이다. 도 6에서, 비-반응자에 상응하는 선은 별표로 표시된다.
도 7은 INDIGO 임상 연구에 참여하고 비-말단절단 BSEP 돌연변이를 갖는 환자에 대해 시간 경과에 따른 평균 혈청 7α-히드록시-4-코에스텐-3-온 (7αC4 또는 C4) 농도를 플롯팅한 산점도를 제공한다. 도 7은 비-말단절단 BSEP 돌연변이 반응자가 7αC4 농도의 유의한 증가를 나타냈음을 입증한다. 흑색의 채워진 원은 종결을 나타낸다. 백색의 채워진 원은 BID 투여 (280 μg/kg BID)의 개시를 나타낸다. ITCHRO(OBS) 척도 범위는 0 내지 4이다. 도 7에서, 비-반응자에 상응하는 선은 별표로 표시된다.
도 8은 INDIGO 임상 연구에 참여하고 비-말단절단 BSEP 돌연변이를 갖는 환자에 대해 시간 경과에 따른 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)를 보여주는 산점도를 제공한다. 도 8은 비-말단절단 BSEP 돌연변이 반응자가 비-반응자와 유의하게 상이한 7αC4:sBA 비를 가졌음을 입증한다. 2명의 비-말단절단 BSEP 돌연변이 반응자는 용량 상승 후에 7αC4:sBA 비의 증가를 나타냈다. 흑색의 채워진 원은 종결을 나타낸다. 백색의 채워진 원은 BID 투여 (280 μg/kg BID)의 개시를 나타낸다. ITCHRO(OBS) 척도 범위는 0 내지 4이다. 도 8에서, 비-반응자에 상응하는 선은 별표로 표시된다.
도 9는 1상, 맹검, 위약 대조, 용량 범위 임상 연구 (NCT02475317)에 대한 마랄릭시바트, 볼릭시바트 및 위약의 지시된 용량에 걸친 분변 담즙산 (fBA) 배설의 기준선으로부터 제6일 및 제7일까지의 평균 변화를 나타내는 막대 그래프를 제공한다. BID, 1일 2회; QD, 1일 1회; SE, 표준 오차.
도 10은 마랄릭시바트, 볼릭시바트 및 위약의 표시된 용량에 걸친 혈청 7αC4 농도의 기준선으로부터 제7일까지의 평균 변화를 보여주는 막대 그래프를 제공한다. BID, 1일 2회; fBA, 분변 담즙산; QD, 1일 1회; SE, 표준 오차.
도 11은 기준선에서 임의의 소양증을 갖는, 마랄릭시바트의 14-주, 단일-부문, 개방-표지, 2a상, 개념 증명 연구 (CAMEO 임상 연구)의 전체 참여자 집단, 및 기준선에서 ITCHRO 1일 점수 ≥4를 갖는 참여자에서의 평균 ITCHRO 매주 합계 점수를 보여주는 막대 그래프를 제공한다.
도 12는 CAMEO 임상 연구에 참여한 전체 집단 및 기준선에서 ITCHRO 1일 점수 ≥4를 갖는 참여자에서의 sBA 농도 (좌측 패널) 및 7αC4 농도 (우측 패널)의 막대 플롯을 보여준다.
도 13은 CAMEO 임상 연구에 참여한 전체 집단 및 기준선에서 ITCHRO 1일 점수 ≥4를 갖는 참여자에서의 혈청 오토탁신 농도 (좌측 패널) 및 혈청 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C) 농도 (우측 패널)의 막대 플롯을 보여준다.
도 14는 기준선에서 ITCHRO 1일 점수 ≥4를 갖는 CAMEO 임상 연구의 6명의 참여자에서의 ITCHRO 점수 (1-10 1일 점수), sBA 농도 및 혈청 오토탁신 농도를 포함한 효능 척도에 대한 기준선으로부터 제14주 또는 조기 종결까지의 백분율 변화의 막대 플롯을 도시한다.
도 15는 마랄릭시바트 400 μg/kg QD의 장기간 개방 표지 치료 기간을 갖는 이중 맹검, 무작위화, 위약 대조 약물 중단 연구에 대한 임상 연구 설계 (ICONIC 임상 연구)를 요약한 다이어그램을 제공한다.
도 16은 ICONIC 임상 연구에서 참여자의 배치를 요약한 다이어그램을 제공한다.
도 17a 및 17b는 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에서 기준선 및 위약에 비해 sBA 수준의 유의한 개선을 입증한다. 도 17a는 제48주까지 모든 참여자에서 기준선으로부터 sBA 농도의 평균 변화를 플롯팅한 그래프를 도시한다. 도 17b는 sBA 반응자에서 무작위 중단 동안 제8-22주까지의 sBA의 평균 변화를 보여주는 막대 그래프를 도시한다.
도 18은 핵심 연구 (처음 48주) 동안 및 연장 (48주 후 기간) 동안 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 평균 sBA 농도의 플롯을 도시한다. MRX = 마랄릭시바트; PLA = 위약.
도 19는 ICONIC 임상 연구에서 관찰된 sBA 수준의 기준선 (BL)으로부터의 평균 변화를 도시한 막대 그래프를 제공한다.
도 20a 및 20b는 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에서 무작위 중단 동안 마랄릭시바트에 의해 유지된 ITCHRO(Obs) 점수의 개선을 입증한다. 도 20a는 시간 경과에 따른 참여자에 대한 ITCHRO(OBS) 점수의 기준선으로부터의 평균 변화를 보여준다. 도 20b는 위약-대조 중단 기간 동안 참여자에 대한 ITCHRO(OBS) 점수의 플롯을 보여준다.
도 21a 및 21b는 ICONIC 임상 연구 전반에 걸쳐 임상의 긁음 척도 (CSS) 점수의 기준선으로부터의 개선을 입증한다. 도 21a는 기준선, 제18주 및 제48주에 명시된 CSS 점수를 갖는 총 환자의 비율을 도시한다. 도 21b는 제22주에 위약-대조 중단 기간 동안 마랄릭시바트 또는 위약이 투여된 총 환자 중 명시된 CSS 점수를 갖는 환자의 비율을 도시한다.
도 22는 제48주 및 제191주에 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 CSS 점수의 기준선 (BL)으로부터의 변화를 도시한다.
도 23a-23d는 핵심 연구 동안 및 연장 동안 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 시간 경과에 따른 매주 평균 ITCHRO(OBS) 점수의 플롯을 제공한다. 도 23a는 시간 경과에 따른 평균 ITCHRO(OBS) 점수를 도시한 산점도를 제공한다. 도 23b는 소양증의 감소가 장기간 연장에서 유지되었음을 보여준다. 각각의 선은 개별 환자에 대한 ITCHRO(OBS) 점수를 나타낸다. 도 23c 및 도 23d는 소양증의 감소가 마랄릭시바트에 의해서는 유지되었지만, 위약 중단 기간으로의 전환 (플롯의 박스표시된 면적으로 나타냄)에 의해서는 그렇지 않았음을 것을 보여준다. 각각의 선은 개별 환자에 대한 ITCHRO(OBS) 점수를 나타낸다. MRX = 마랄릭시바트; PLA = 위약. N = 명시된 시점에 측정된 참여자의 수.
도 24는 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 48주 및 193주에서의 ITCHRO(OBS) 점수의 기준선 (BL)으로부터의 변화를 보여준다.
도 25는 위약의 투여 동안 및 마랄릭시바트의 투여 동안 ICONIC 임상에서의 모든 참여자에 걸쳐 ITCHRO(OBS) 점수가 ≤1인 연구 일수의 비율 (%)을 도시한 막대 그래프를 제공한다.
도 26은 ICONIC 임상 연구에 참여한 환자에 대한 시간 경과에 따른 HRQoL 점수의 플롯을 도시한다. HRQoL 점수는 PEDSQL 점수로서 측정되었다.
도 27은 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 제48주 및 제191주에서의 PEDSQL 피로 척도 점수 (0-100의 척도)의 기준선 (BL)으로부터의 변화를 도시한 막대 그래프를 제공한다. n = 명시된 시점에서 나타낸 참여자의 수.
도 28은 ICONIC 임상 연구에 참여한 환자에 대한 시간 경과에 따른 임상의 황색종 척도 점수의 플롯을 도시한다.
도 29는 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 제48주 및 제191주에서의 임상의 황색종 척도 점수의 기준선 (BL)으로부터의 변화를 도시한 막대 그래프를 제공한다.
도 30은 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 시간 경과에 따른 간 기능 지시자의 혈청 농도를 도시한 산점도를 제공한다. GGT, 감마-글루타밀 트랜스펩티다제.
도 31은 ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 제48주에서의 기준선으로부터의 ITCHRO(OBS) 매주 아침 평균 점수 변화에 대한 sBA의 기준선으로부터의 퍼센트 변화의 플롯을 도시한다.
도 32a-32h는 제48주까지의 ICONIC 임상 연구에서의 각각의 참여자 (각각의 플롯 상의 대상체 수에 의해 확인됨)에 대한 격자 플롯을 도시한다. 도 32a-32h는 ICONIC 임상 연구에서의 각각의 참여자에 대한 시간 경과 (하부 축)에 따른 sBA 농도 (청색; 좌측 축; μmol/L) 및 ITCHRO(OBS) 매주 평균 점수 (적색; 우측 축)의 격자 플롯을 도시한다. 도 32a 및 32d는 ICONIC 임상 연구의 위약-제어 약물-중단 기간 전에, 중에 및 후에 마랄릭시바트를 투여 받은 환자만을 포함하는 MRX-MRX-MRX 연구 군에서의 환자에 대한 격자 플롯을 도시한다. 도 32e 및 32h는 위약-대조 약물-중단 기간 전에 마랄릭시바트를, 위약-대조 약물-중단 기간 중에 위약을, 및 위약-대조 약물-중단 기간 후에 마랄릭시바트를 다시 투여 받은 환자만을 포함하는 MRX-위약-MRX 연구 군에서의 환자에 대한 격자 플롯을 도시한다. 환자 090004는 기준선 후 평가가 행해지지 않았으므로, 기준선 데이터포인트는 플롯에서 보이지 않는다.
도 33은 ICONIC 임상 연구에서의 모든 참여자에 대한 시간 경과에 따른 신장 z-점수의 기준선으로부터의 평균 변화의 산점도를 도시한다. 각각의 데이터 지점에서 측정된 환자의 수 (N)는 x-축 아래에 표시된다. BL = 기준선.
도 34는 ICONIC 임상 연구의 장기간 연장에 동의하고 연구 참여자로서 대략 4년이 된, ICONIC 임상 연구에서의 참여자 (n=15)에 대한 시간 경과에 따른 신장 z-점수의 기준선으로부터의 평균 변화의 산점도를 도시한다. 각각의 데이터 지점에서 측정된 환자의 수 (N)는 x-축 아래에 표시된다. BL = 기준선.
도 35는 ICONIC 임상 연구에서의 모든 참여자 (n=31)에 대한 시간 경과에 따른 체중 Z-점수의 기준선으로부터의 평균 변화의 산점도를 도시한다. 각각의 데이터 지점에서 측정된 환자의 수 (N)는 x-축 아래에 표시된다. BL = 기준선.
도 36은 ICONIC 임상 연구의 장기간 연장에 동의하고 연구에 참여자로서 대략 4년이 된, ICONIC 임상 연구에서의 참여자 (n=15)에 대한 시간 경과에 따른 신장 z-점수의 기준선으로부터의 평균 변화의 산점도를 도시한다. 각각의 데이터 지점에서 측정된 환자의 수 (N)는 x-축 아래에 표시된다. BL = 기준선.
본 발명의 상세한 실시양태가 본원에 개시되어 있으나; 개시된 실시양태는 단지 다양한 형태로 구현될 수 있는 본 발명의 예시인 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명의 다양한 실시양태와 관련하여 주어진 각각의 실시예는 예시적인 것이지 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본원에 개시된 구체적인 구조적 및 기능적 세부사항은 제한적인 것으로 해석되어서는 안되며, 단지 본 발명을 다양하게 사용하기 위해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 교시하기 위한 대표적인 근거로서 해석되어야 한다.
담즙산/염은, 소화 효소를 활성화시키고 지방 및 지용성 비타민을 가용화시키는데 중요한 역할을 하며, 간, 담즙 및 장 질환에 관여한다. 담즙산은 다단계, 다기관 경로에 의해 간에서 합성된다. 히드록실 기가 스테로이드 구조 상의 특정 부위에 부가되고, 콜레스테롤 B 고리의 이중 결합은 환원되며, 탄화수소 쇄는 3개의 탄소 원자만큼 짧아져서 쇄의 말단에 카르복실 기를 생성한다. 가장 흔한 담즙산은 콜산 및 케노데옥시콜산 ("1차 담즙산")이다. 간세포를 빠져나와 담즙을 형성하기 전에, 담즙산은 글리신 (글리코콜산 또는 글리코케노데옥시콜산을 생산함) 또는 타우린 (타우로콜산 또는 타우로케노데옥시콜산을 생산함)에 접합된다. 접합 담즙산은 담즙 염으로 불리고, 그의 양친매성 성질은 이를 담즙산보다 더 효율적인 세제로 만든다. 담즙에서 담즙산이 아닌 담즙 염이 발견된다.
담즙 염은 간세포에 의해 소관으로 배출되어 담즙을 형성한다. 소관은 우측 및 좌측 간관으로 배수되고, 담즙은 담낭으로 흐른다. 담즙은 담낭으로부터 방출되어 십이지장으로 이동하고, 여기서 이는 지방의 대사 및 분해에 기여한다. 담즙 염은 회장 말단부에서 재흡수되고, 문맥을 통해 간으로 다시 수송된다. 담즙 염은 종종 분변을 통해 배설되기 전에 다중 장간 순환을 겪는다. 작은 백분율의 담즙 염은 수동적 또는 운반체-매개 수송 과정에 의해 근위 장에서 재흡수될 수 있다. 대부분의 담즙 염은 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송체 (ASBT)로 지칭되는 나트륨-의존성 정단에 위치한 담즙산 수송체에 의해 원위 회장에서 재생된다. 장세포의 기저측 표면에서, ASBT의 말단절단된 버전은 문맥 순환 내로의 담즙산/염의 벡터 전달에 관여한다. 장간 순환의 완료는 주로 나트륨-의존성 담즙산 수송체에 의해 매개되는 수송 과정에 의해 간세포의 기저측 표면에서 발생한다. 장 담즙산 수송은 담즙 염의 장간 순환에서 주요 역할을 한다. 이러한 과정의 분자 분석은 최근에 장 담즙산 수송의 생물학, 생리학 및 병리생리학의 이해에 있어서 중요한 발전으로 이어졌다.
장 내강 내에서, 담즙산 농도는 다양하며, 재흡수의 대부분은 원위 장에서 발생한다. 장 내강에서의 담즙산 농도를 제어함으로써, 간에서의 담즙산 축적에 의해 유발되는 간세포성 손상을 제어하는 특정 조성물 및 방법이 본원에 기재된다.
담즙정체 및 담즙정체성 간 질환의 부류
본원에 사용된 "담즙정체"는 담즙 형성 및/또는 담즙 흐름의 손상을 포함하는 질환 또는 증상을 의미한다. 본원에 사용된 "담즙정체성 간 질환"은 담즙정체와 연관된 간 질환을 의미한다. 담즙정체성 간 질환은 종종 황달, 피로 및 소양증과 연관된다. 담즙정체성 간 질환의 바이오마커는 상승된 혈청 담즙산 농도, 상승된 혈청 알칼리성 포스파타제 (AP), 상승된 감마-글루타밀트랜스펩티다제, 상승된 접합 고빌리루빈혈증 및 상승된 혈청 콜레스테롤을 포함한다.
담즙정체성 간 질환은 폐쇄성 (종종 간외) 담즙정체, 및 비폐쇄성 또는 간내 담즙정체의 2가지 주요 카테고리 사이에서 임상병리학적으로 분류될 수 있다. 전자에서, 담즙정체는 담석 또는 종양에 의해서와 같이 또는 간외 담도 폐쇄증에서와 같이 담즙 흐름이 기계적으로 차단될 때 발생한다.
비폐쇄성 간내 담즙정체를 갖는 후자의 군은 다시 2개의 주요 하위군에 속한다. 제1 하위군에서, 담즙정체는, 담즙 분비 및 변형의 과정 또는 담즙 구성성분의 합성의 과정이 매우 심각한 간세포성 손상에 종속적으로 연관되어 담즙 형성을 유지하는 것을 포함한 많은 기능의 비특이적 손상이 예상될 수 있을 때 발생한다. 제2 하위군에서, 간세포성 손상의 추정 원인을 확인할 수 없다. 이러한 환자에서의 담즙정체는 담즙 분비 또는 변형, 또는 담즙 구성성분의 합성의 단계 중 하나가 구성적으로 손상되는 경우에 발생하는 것으로 보인다. 이러한 담즙정체는 원발성으로 간주된다.
따라서, 고콜레스테롤혈증 및/또는 담즙정체성 간 질환을 갖는 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도 및/또는 GLP-2 농도를 증가시키는 것을 포함한다.
담즙산의 증가된 수준 및 AP (알칼리성 포스파타제), LAP (백혈구 알칼리성 포스파타제), 감마 GT (감마-글루타밀 트랜스펩티다제) 및 5'-뉴클레오티다제의 상승된 수준은 담즙정체 및 담즙정체성 간 질환의 생화학적 특징이다. 따라서, 고콜레스테롤혈증, 및 AP (알칼리성 포스파타제), LAP (백혈구 알칼리성 포스파타제), 감마 GT (감마-글루타밀 트랜스펩티다제 또는 GGT) 및/또는 5'-뉴클레오티다제의 상승된 수준을 갖는 개체에서, 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증, 및 AP (알칼리성 포스파타제), LAP (백혈구 알칼리성 포스파타제), 감마 GT (감마-글루타밀 트랜스펩티다제) 및 5'-뉴클레오티다제의 상승된 수준을 감소시키기 위한 방법 및 조성물이 본원에서 제공된다.
소양증은 종종 고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환과 연관된다. 소양증은 말초 통증 구심성 신경에 작용하는 담즙 염으로부터 발생하는 것으로 시사되었다. 소양증의 정도는 개체에 따라 달라진다 (즉, 일부 개체는 상승된 수준의 담즙산/염에 대해 보다 감수성임).
혈청 담즙산 농도를 감소시키는 작용제의 투여는 특정 개체에서 소양증을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 소양증을 갖는 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 소양증을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환의 또 다른 증상은 접합 빌리루빈의 혈청 농도의 증가이다. 접합 빌리루빈의 상승된 혈청 농도는 황달 및 암뇨를 초래한다. 접합 빌리루빈의 혈청 수준과 고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환의 중증도 사이에 관계가 확립되지 않았기 때문에, 상승 규모는 진단상 중요하지 않다. 접합 빌리루빈 농도는 거의 30 mg/dL을 초과하지 않는다. 따라서, 접합 빌리루빈의 상승된 혈청 농도를 갖는 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 접합 빌리루빈의 상승된 혈청 농도를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
비접합 빌리루빈의 증가된 혈청 농도는 또한 고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환의 진단으로 간주된다. 혈청 빌리루빈의 부분들은 알부민에 공유 결합 (델타 빌리루빈 또는 빌리단백질)된다. 이 분율은 담즙정체 황달을 갖는 환자에서 총 빌리루빈의 높은 비율의 원인일 수 있다. 다량의 델타 빌리루빈의 존재는 장기간의 담즙정체를 나타낸다. 제대혈 또는 신생아의 혈액 내의 델타 빌리루빈은 출생에 선행하는 담즙정체/담즙정체성 간 질환을 나타낸다. 따라서, 비접합 빌리루빈 또는 델타 빌리루빈의 혈청 농도가 상승된 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 비접합 빌리루빈 및 델타 빌리루빈의 상승된 혈청 농도를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
담즙정체 및 담즙정체성 간 질환은 고콜레스테롤혈증을 유발한다. 대사 담즙정체 동안, 간세포는 담즙 염을 보유한다. 담즙 염은 간세포로부터 혈청으로 역류되며, 이는 말초 순환에서 담즙 염의 농도를 증가시킨다. 또한, 문맥 혈액에서 간으로 진입하는 담즙 염의 흡수는 비효율적이며, 이는 담즙 염의 말초 순환으로의 유출을 유발한다. 따라서, 고콜레스테롤혈증을 갖는 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
고지혈증은 전부는 아니지만 일부 담즙정체성 질환의 특징이다. 혈청 콜레스테롤은 콜레스테롤의 대사 및 분해에 기여하는 순환 담즙 염의 감소로 인해 담즙정체에서 상승된다. 콜레스테롤 체류는 막 콜레스테롤 함량의 증가, 및 막 유동성 및 막 기능의 감소와 연관된다. 또한, 담즙 염은 콜레스테롤의 대사 산물이므로, 콜레스테롤 대사의 감소는 담즙산/염 합성의 감소를 초래한다. 담즙정체를 갖는 소아에서 관찰된 혈청 콜레스테롤은 약 1,000 mg/dL 내지 약 4,000 mg/dL 범위이다. 따라서, 본원은 고지혈증을 갖는 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 고지혈증을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환을 갖는 개체에서, 황색종은 진피 내로의 과량의 순환 콜레스테롤의 침착으로부터 발생한다. 황색종의 발생은 간세포성 담즙정체보다 폐쇄성 담즙정체의 더 큰 특징이다. 편평 황색종은 먼저 눈 주위에서, 및 이어서 손바닥 및 발바닥의 주름에서, 이어서 목에서 발생한다. 결절성 황색종은 만성 및 장기간 담즙정체와 연관된다. 따라서, 황색종을 갖는 개체에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 황색종을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
만성 담즙정체를 갖는 소아에서, 고콜레스테롤혈증 및 담즙정체성 간 질환의 주요 결과 중 하나는 성장 장애이다. 성장 장애는, 지방의 비효율적인 소화 및 흡수, 및 비타민의 감소된 흡수에 기여하는 장으로의 담즙 염의 감소된 전달의 결과이다 (비타민 E, D, K 및 A는 모두 담즙정체에서 흡수불량임). 또한, 지방의 결장으로의 전달은 결장 분비 및 설사를 초래할 수 있다. 성장 장애의 치료는 식이 대체, 및 장쇄 트리글리세리드, 중쇄 트리글리세리드 및 비타민의 보충을 포함한다. 일부 담즙정체성 상태를 치료하는데 사용되는 우르소데옥시콜산은 혼합 미셀을 형성하지 않고, 지방 흡수에 영향을 미치지 않는다. 따라서, 성장 장애를 갖는 개체 (예를 들어, 소아)에서 장 내층의 상피 증식 및/또는 재생, 및/또는 장에서의 적응 과정의 증진을 자극하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 이러한 실시양태의 일부에서, 방법은 장 내강에서 담즙산 농도를 증가시키는 것을 포함한다. 추가로, 분변에서 담즙산을 배설함으로써 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키는 것을 포함하는, 성장 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.
원발성 담즙성 간경변증 (PBC)
원발성 담즙성 간경변증은 담세관의 파괴를 특징으로 하는 간의 자가면역 질환이다. 담낭에 대한 손상은 간에서 담즙의 축적 (즉, 담즙정체)을 유발한다. 간에서의 담즙의 체류는 간 조직을 손상시키고, 반흔형성, 섬유증 및 간경변증을 유발할 수 있다. PBC는 보통 성인기 (예를 들어, 40세 이상)에 나타난다. PBC를 갖는 개체는 종종 피로, 소양증 및/또는 황달을 나타낸다. PBC는 개체가 적어도 6개월 동안 상승된 AP 농도, 상승된 감마GT 수준, 혈청 내 항미토콘드리아 항체 (AMA) (>1:40) 및 체세포 담관 병변을 갖는 경우에 진단된다. 혈청 ALT 및 혈청 AST 및 접합 빌리루빈이 또한 상승될 수 있지만, 이들은 진단적인 것으로 간주되지 않는다. PBC와 연관된 담즙정체는 우르소데옥시콜산 (UDCA 또는 우르소디올)의 투여에 의해 치료 또는 개선되었다. 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손 및 부데소니드) 및 면역억제제 (예를 들어, 아자티오프린, 시클로스포린 A, 메토트렉세이트, 클로람부실 및 미코페놀레이트)는 PBC와 연관된 담즙정체를 치료하는데 사용되었다. 술린닥, 베자피브레이트, 타목시펜 및 라미부딘은 또한 PBC와 연관된 담즙정체를 치료 또는 개선시키는 것으로 밝혀졌다.
진행성 가족성 간내 담즙정체 (PFIC)
PFIC는 전형적으로 간부전으로 이어지는 진행성 간 질환을 유발하는 희귀 유전 장애이다. PFIC를 갖는 사람에서, 간 세포는 담즙을 덜 분비할 수 있다. 생성된 담즙의 축적은 이환 개체에서 간 질환을 유발한다. PFIC의 징후 및 증상은 전형적으로 영아기에서 시작된다. 환자는 중증 가려움증, 황달, 예상 속도로 성장하지 못함 (성장 장애) 및 증가하는 간 기능 불능 (간부전)을 경험한다. 상기 질환은 미국 및 유럽에서 50,000 내지 100,000명의 출생당 1명이 걸리는 것으로 추정된다. 6가지 유형의 PFIC가 유전적으로 확인되었으며, 이들 모두는 유사하게 담즙 흐름 장애 및 진행성 간 질환을 특징으로 한다.
PFIC 1
PFIC 1 (바일러병 또는 FIC1 결핍으로도 공지됨)은 ATP8B1 유전자 (FIC1로도 지칭됨)에서의 돌연변이와 연관된다. P-유형 ATPase를 코딩하는 이 유전자는 인간 염색체 18 상에 위치하고, 또한 보다 경도의 표현형, 양성 재발성 간내 담즙정체 유형 1 (BRIO) 및 그린랜드 가족성 담즙정체(Greenland familial cholestasis)에서 돌연변이된다. FIC1 단백질은 간세포의 소관 막 상에 위치하지만, 간 내 담관세포에서 주로 발현된다. P-유형 ATPase는 외엽과 비교하여 형질막의 내엽 상에서 포스파티딜세린 및 포스파티딜에탄올아민의 풍부화를 유지하는 것을 담당하는 아미노인지질 수송체인 것으로 보인다. 막 이중층에서의 지질의 비대칭 분포는 소관 내강에서의 높은 담즙 염 농도에 대해 보호 역할을 한다. 비정상적인 단백질 기능은 담즙산의 담즙 분비를 간접적으로 방해할 수 있다. 담즙산/염의 이상 분비는 간세포 담즙산 과부하로 이어진다.
PFIC 1은 전형적으로 영아 (예를 들어, 6-18개월령)에서 존재한다. 영아는 소양증, 황달, 복부 팽창, 설사, 영양실조 및 저신장의 징후를 나타낼 수 있다. 생화학적으로, PFIC 1을 갖는 개체는 상승된 혈청 트랜스아미나제, 상승된 빌리루빈, 상승된 혈청 담즙산 수준 및 낮은 수준의 감마GT를 갖는다. 개체는 또한 간 섬유증을 가질 수 있다. PFIC 1을 갖는 개체는 전형적으로 담관 증식을 갖지 않는다. PFIC 1을 갖는 대부분의 개체는 10세까지 말기 간 질환이 발생할 것이다. 어떠한 의학적 치료도 PFIC 1의 장기간 치료에 유익한 것으로 입증되지 않았다. 간외 증상 (예를 들어, 영양실조 및 성장 장애)을 감소시키기 위해, 소아에게 종종 중쇄 트리글리세리드 및 지용성 비타민이 투여된다. 우르소디올은 PFIC 1을 갖는 개체에서 효과적인 것으로 입증되지 않았다.
PFIC 2
PFIC 2 (바일러 증후군 또는 BSEP 결핍으로도 공지됨)는 ABCB11 유전자 (또한 BSEP로 지정됨)에서의 돌연변이와 연관된다. ABCB11 유전자는 인간 간의 ATP-의존성 소관 담즙 염 유출 펌프 (BSEP)를 코딩하고, 인간 염색체 2 상에 위치한다. 간세포 소관 막에서 발현되는 BSEP 단백질은 극한 농도 구배에 대한 1차 담즙산/염의 주요 외수송체이다. 이 단백질에서의 돌연변이는 이환 환자에서 설명된 담즙 염 분비 감소의 원인이 되며, 이는 담즙 흐름 감소 및 간세포 내부의 담즙 염의 축적과 함께 진행중인 중증 간세포성 손상으로 이어진다.
PFIC 2는 전형적으로 영아 (예를 들어, 6-18개월령)에서 존재한다. 영아는 소양증의 징후를 나타낼 수 있다. 생화학적으로, PFIC 2를 갖는 개체는 상승된 혈청 트랜스아미나제, 상승된 빌리루빈, 상승된 혈청 담즙산 수준 및 낮은 수준의 감마GT를 갖는다. 개체는 또한 문맥 염증 및 거대 세포 간염을 가질 수 있다. 추가로, 개체는 종종 간세포성 암종이 발생한다. 어떠한 의학적 치료도 PFIC 2의 장기간 치료에 유익한 것으로 입증되지 않았다. 간외 증상 (예를 들어, 영양실조 및 성장 장애)을 감소시키기 위해, 소아에게 종종 중쇄 트리글리세리드 및 지용성 비타민이 투여된다. PFIC 2 환자 집단은 PFIC 집단의 대략 60%를 차지한다.
PFIC 3
PFIC 3 (MDR3 결핍으로도 공지됨)은 염색체 7 상에 위치한 ABCB4 유전자 (또한 MDR3으로 지정됨)에서의 유전적 결함에 의해 유발된다. 클래스 III 다중약물 내성 (MDR3) P-당단백질 (P-gp)은 간세포의 소관 막에서 담즙성 인지질 (포스파티딜콜린) 배출에 관여하는 인지질 전위체이다. PFIC 3은 세제 담즙 염이 인지질에 의해 불활성화되지 않는 담즙의 독성으로 인해 발생하고, 담관 및 담도 상피 손상을 유발한다.
PFIC 3 또한 영아기에 나타난다. PFIC 1 및 PFIC 2와 대조적으로, 개체는 상승된 감마GT 수준을 갖는다. 개체는 또한 문맥 염증, 섬유증, 간경변증 및 대량 담관 증식을 갖는다. 개체는 또한 간내 담석 질환이 발생할 수 있다. 우르소디올은 PFIC 3을 치료 또는 개선하는데 효과적이었다.
양성 재발성 간내 담즙정체 (BRIC)
BRIC 1
BRIC1은 간세포의 소관 막에서 FIC1 단백질의 유전적 결함에 의해 유발된다. BRIC1은, 전형적으로 혈청 콜레스테롤 및 γ-글루타밀트랜스펩티다제 수준은 정상이지만, 상승된 혈청 담즙 염과 연관된다. 잔류 FIC1 발현 및 기능은 BRIC1과 연관된다. 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환의 재발성 발작에도 불구하고, 대다수의 환자에서 만성 간 질환으로의 진행은 없다. 발작 동안, 환자는 심하게 황달이 있으며, 소양증, 지방변증 및 체중 감소를 갖는다. 일부 환자는 또한 신장 결석, 췌장염 및 당뇨병을 갖는다.
BRIC 2
BRIC2는 ABCB11에서의 돌연변이에 의해 유발되며, 이는 간세포의 소관 막에서 결함있는 BSEP 발현 및/또는 기능을 유발한다.
BRIC 3
BRIC3은 간세포의 소관 막에서의 MDR3의 결함있는 발현 및/또는 기능과 관련된다. MDR3 결핍을 갖는 환자는 통상적으로 정상 또는 약간 상승된 담즙산 수준의 존재 하에 상승된 혈청 γ-글루타밀트랜스펩티다제 수준을 나타낸다.
두빈-존슨 증후군 (DJS)
DJS는 MRP2의 유전성 기능장애로 인한 접합 고빌리루빈혈증을 특징으로 한다. 간 기능은 이환 환자에서 보존된다. 여러 상이한 돌연변이가 이 상태와 연관되었으며, 이환 환자에서 면역조직화학적으로 검출가능한 MRP2의 완전한 부재, 또는 손상된 단백질 성숙 및 분류를 유발한다.
후천성 담즙정체성 질환
원발성 담즙성 간경변증 (PBC)
PBC는 대부분의 이환 환자에서 말기 간부전으로 천천히 진행되는 만성 염증성 간 장애이다. PBC에서, 염증 과정은 주로 소형 담관에 영향을 미친다.
원발성 경화성 담관염 (PSC)
PSC는 대부분의 이환 환자에서 말기 간부전으로 천천히 진행되는 만성 염증성 간 장애이다. PSC 염증에서, 섬유증, 및 대형 및 중형 크기의 간내 및 간외 관의 폐쇄가 우세하다.
PSC는 진행성 담즙정체를 특징으로 한다. 담즙정체는 종종 삶의 질을 유의하게 손상시키는 중증 소양증을 유발할 수 있다.
임신 중 간내 담즙정체 (ICP)
ICP는 에스트로겐의 순환 수준이 높은 경우 임신의 제3 삼분기에 전형적으로 발생하는 임신한 여성에서의 일과성 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환의 발생을 특징으로 한다. ICP는 다양한 중증도의 소양증 및 생화학적 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환과 연관되고, 미숙아 및 자궁내 태아 사망에 대한 위험 인자를 구성한다. 유전적 소인은 강한 지역적 클러스터링, ICP를 갖는 환자의 여성 가족 구성원에서의 보다 높은 유병률, 및 ICP 환자의 다른 호르몬 투여, 예컨대 경구 피임 하에 간내 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환이 발생할 감수성에 기초하여 추측되었다. MDR3 유전자 결함에 대한 이형 상태가 유전적 소인을 나타낼 수 있다.
담석 질환
담석 질환은 백인 여성에서 최대 17%의 유병률을 갖는 모든 소화 질환 중 가장 흔하고 비용이 많이 드는 질환 중 하나이다. 콜레스테롤 함유 담석은 담석의 주요 형태이고, 따라서 담즙과 콜레스테롤의 과포화는 담석 형성을 위한 전제조건이다. ABCB4 돌연변이는 콜레스테롤 담석 질환의 발병기전에 수반될 수 있다.
약물 유도된 담즙정체
약물에 의한 BSEP 기능의 억제는 담즙 염의 간 축적 및 후속 간 세포 손상으로 이어지는 약물-유도된 담즙정체의 중요한 메카니즘이다. 여러 약물이 BSEP 억제에 연루되었다. 이들 약물의 대부분, 예컨대 리팜피신, 시클로스포린, 글리벤클라미드 또는 트로글리타존은 ATP-의존성 타우로콜레이트 수송을 경쟁적 방식으로 직접 시스-억제하는 반면에, 에스트로겐 및 프로게스테론 대사물은 Mrp2에 의한 담세관으로의 분비 후에 BSEP를 간접적으로 트랜스-억제한다. 대안적으로, MRP2의 약물-매개 자극은 담즙 조성을 변화시킴으로써 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환을 촉진할 수 있다.
총 비경구 영양 연관 담즙정체
TPNAC는, 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환이 신속하게 발생하고 조기 사망과 고도로 연관된 가장 심각한 임상 시나리오 중 하나이다. 통상적으로 미숙하고 장 절제를 가졌던 영아는 성장을 위해 TPN에 의존적이고, 통상적으로 생후 6개월 전에 섬유증, 간경변증 및 문맥 고혈압으로 급속하게 진행되는 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환이 빈번하게 발생한다. 이들 영아에서의 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환의 정도 및 생존 기회는 패혈성 에피소드의 수와 연관되었으며, 이는 아마도 그의 장 점막을 가로지르는 재발성 박테리아 전위에 의해 개시된다. 이들 영아에서 정맥내 제제로부터의 담즙정체성 영향이 또한 존재하지만, 패혈성 매개체가 아마도 변경된 간 기능에 가장 크게 기여할 것이다.
알라질 증후군 (ALGS)
알라질 증후군은 간 및 다른 기관에 영향을 미치는 유전 장애이다. ALGS는 증후군성 간내 담관 부전 또는 동맥간 이형성증으로도 공지되어 있다. ALGS는 담관이 비정상적으로 좁고, 기형이 있고, 수가 감소된 희귀 유전 장애이며, 이는 간에서의 담즙 축적 및 궁극적으로 진행성 간 질환을 유발한다. ALGS는 JAG1 (사례의 >90%) 또는 NOTCH2에서의 돌연변이에 의해 유발된 상염색체 우성이다. ALGS의 추정 발생률은 미국 및 유럽에서 30,000 또는 50,000명의 출생당 1명이다. ALGS를 갖는 환자에서, 간, 심장, 신장 및 중추 신경계를 포함한 다중 기관계는 돌연변이에 의해 영향을 받을 수 있다. 담즙산의 축적은, 간이 혈류로부터 노폐물을 제거하는데 적절하게 작용하는 것을 막고, 궁극적으로 환자의 15% 내지 47%에서 간 이식을 필요로 하는 진행성 간 질환을 유발한다. ALGS에서 간 손상으로부터 발생하는 징후 및 증상은 황달, 소양증 및 황색종 및 감소된 성장을 포함할 수 있다. ALGS를 갖는 환자가 경험하는 소양증은 임의의 만성 간 질환에서 가장 중증 중 하나이고, 생후 3년까지 대부분의 이환 소아에서 존재한다.
ALGS는 종종 영아기 (예를 들어, 6-18개월령) 내지 초기 소아기 (예를 들어, 3-5세) 동안 나타나고, 10세 후에 안정화될 수 있다. 증상은 만성 진행성 담즙정체, 담관감소증, 황달, 소양증, 황색종, 선천성 심장 문제, 간내 담관의 결핍, 불량한 선형 성장, 호르몬 저항성, 후방 배아독소, 악센펠트 이상, 색소성 망막염, 동공 이상, 심장 잡음, 심방 중격 결손, 심실 중격 결손, 동맥관 개존증 및 팔로 사징증을 포함할 수 있다. 알라질 증후군으로 진단된 개체는 우르소디올, 히드록시진, 콜레스티라민, 리팜피신 및 페노바르비톨로 치료받았다. 지용성 비타민을 흡수하는 능력 감소로 인해, 알라질 증후군을 갖는 개체는 고용량 멀티비타민을 추가로 투여받는다.
담도 폐쇄증
담도 폐쇄증은 간 내부 또는 외부의 담관이 정상 개구부를 갖지 않는 영아에서의 생명을 위협하는 상태이다. 담도 폐쇄증으로 담즙이 갇히고, 축적되고, 간을 손상시킨다. 손상은 반흔형성, 간 조직의 손실 및 간경변증을 유발한다. 치료를 받지 않으면, 간은 결국 기능을 상실하고, 영아는 생존을 위해 간 이식을 필요로 한다. 담도 폐쇄증의 2가지 유형은 태아 및 주산기이다. 태아 담도 폐쇄증은 아기가 자궁에 있는 동안 나타난다. 주산기 담도 폐쇄증은 훨씬 더 흔하고, 출생 후 2 내지 4주까지 명백해지지 않는다.
카사이 후 담도 폐쇄증
담도 폐쇄증은 카사이 절차 또는 간 이식으로 불리는 수술로 치료된다. 카사이 절차는 통상적으로 담도 폐쇄증에 대한 1차 치료이다. 카사이 절차 동안, 소아과 외과의는 영아의 손상된 담관을 제거하고, 장의 루프를 가져와 이를 대체한다. 카사이 절차는 담즙 흐름을 회복시키고 담도 폐쇄증에 의해 유발된 많은 문제를 교정할 수 있지만, 수술은 담도 폐쇄증을 치유하지 않는다. 카사이 절차가 성공적이지 않은 경우에, 영아는 통상적으로 1 내지 2년 내에 간 이식을 필요로 한다. 심지어 성공적인 수술 후에도, 담도 폐쇄증을 갖는 대부분의 영아는 수년에 걸쳐 간경변증이 천천히 나타나고, 성인기에 간 이식을 필요로 한다. 카사이 시술 후 가능한 합병증은 복수, 박테리아성 담관염, 문맥 고혈압 및 소양증을 포함한다.
간 이식 후 담도 폐쇄증
완전히 폐쇄된 경우 간 이식이 유일한 옵션이다. 간 이식은 일반적으로 담도 폐쇄증을 치료하는데 성공적이지만, 간 이식은 기관 거부와 같은 합병증을 가질 수 있다. 또한, 공여자 간이 이용가능하지 않을 수 있다. 추가로, 일부 환자에서, 간 이식은 담도 폐쇄증을 치유하는데 성공적이지 않을 수 있다.
황색종
황색종은 특정 지방이 피부의 표면 아래에 축적되는 담즙정체성 간 질환과 연관된 피부 상태이다. 담즙정체는 지단백질 X로 불리는 혈액에서 비정상적 지질 입자의 형성을 일으키는 지질 대사의 여러 장애를 유발한다. 지단백질 X는 간으로부터 혈액 내로의 담즙 지질의 역류에 의해 형성되고, LDL 수용체에 결합하지 않아 정상 LDL과 같이 신체 전반에 걸쳐 콜레스테롤을 세포에 전달한다. 지단백질 X는 간 콜레스테롤 생산을 5배 증가시키고, 간에 의한 혈액으로부터의 지단백질 입자의 정상적인 제거를 차단한다.
일반적 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "한 방법"에 대한 언급은 본원에 기재된 유형 및/또는 본 개시내용을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 유형의 하나 이상의 방법 및/또는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기준선" 또는 "투여전 기준선"은 연구 시작시에 수집된 정보 또는 이후의 데이터와의 비교를 위해 사용되는 초기 공지된 값을 지칭한다. 기준선은, 초기 시점에 취해지고 측정가능한 상태의 변화를 찾기 위해 시간 경과에 따른 비교에 사용되는 측정가능한 상태의 초기 측정이다. 예를 들어, 약물 투여 전 (기준선) 및 약물 투여 후의 환자에서의 혈청 담즙산 농도. 기준선은 측정가능한 품질의 정상 또는 시작 수준을 나타내는 관찰 또는 값이며, 개입 또는 환경 자극에 대한 반응을 나타내는 값과의 비교에 사용된다. 기준선은 연구 참여자가 실험 작용제 또는 개입 또는 음성 대조군을 받기 전의 시간 "0"이다. 예를 들어, "기준선"은 일부 경우에 1) 임상 연구의 개시 직전의 측정가능한 양의 상태 또는 2) 환자에게 투여되는 투여량 수준 또는 조성을 제1 투여량 수준 또는 조성으로부터 제2 투여량 수준 또는 조성으로 변경시키기 직전의 측정가능한 양의 상태를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "수준" 및 "농도"는 상호교환가능하게 사용된다. 예를 들어, "높은 혈청 수준의 빌리루빈"은 대안적으로 "높은 혈청 농도의 빌리루빈"이라는 어구로 기재될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "정상화된" 또는 "정상 범위"는 건강한 개체에 상응하는 범위 내에 있는 연령별 값 (즉, 정상 또는 정상화된 값)을 나타낸다. 예를 들어, 어구 "혈청 빌리루빈 농도가 3주 이내에 정상화되었다"는 혈청 빌리루빈 농도가 3주 이내에 건강한 개체의 농도 (즉, 예를 들어 상승된 범위가 아닌 정상 범위)에 상응하는 관련 기술분야에 공지된 범위 내에 속한다는 것을 의미한다. 다양한 실시양태에서, 정상화된 혈청 빌리루빈 농도는 약 0.1 mg/dL 내지 약 1.2 mg/dL이다. 다양한 실시양태에서, 정상화된 혈청 담즙산 농도는 약 0 μmol/L 내지 약 25 μmol/L이다.
본원에 사용된 용어 "ITCHRO(OBS)" 및 "ITCHRO" (대안적으로, "ItchRO(Pt)")는, ITCHRO(OBS) 척도가 18세 미만의 소아에서 소양증의 중증도를 측정하는데 사용되고 ITCHRO 척도가 적어도 18세의 성인에서 소양증의 중증도를 측정하는데 사용된다는 조건부로 상호교환가능하게 사용된다. 따라서, 성인 환자와 관련하여 ITCHRO(OBS) 척도가 언급되는 경우에, 명시되는 척도는 ITCHRO 척도이다. 유사하게, ITCHRO 척도가 소아 환자와 관련하여 언급되는 경우에는 통상적으로 명시되는 척도는 ITCHRO(OBS) 척도이다 (일부 나이가 많은 소아는 ITCHRO 점수로서 그 자신의 점수를 보고하도록 허용되었다). ITCHRO(OBS) 척도는 0 내지 4의 범위이고, ITCHRO 척도는 0 내지 10의 범위이다.
본원에 사용된 용어 "담즙산" 또는 "담즙산들"은 동물 (예를 들어, 인간)의 담즙에서 발견되는 스테로이드산 (및/또는 그의 카르복실레이트 음이온) 및 그의 염, 예컨대 비제한적 예로서, 콜산, 콜레이트, 데옥시콜산, 데옥시콜레이트, 히오데옥시콜산, 히오데옥시콜레이트, 글리코콜산, 글리코콜레이트, 타우로콜산, 타우로콜레이트, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 우르소디올, 타우로우르소데옥시콜산, 글리코우르소데옥시콜산, 7-B-메틸 콜산, 메틸 리토콜산, 케노데옥시콜레이트, 리토콜산, 리토콜레이트 등을 포함한다. 타우로콜산 및/또는 타우로콜레이트는 본원에서 TCA로 지칭된다. 본원에 사용된 담즙산에 대한 임의의 언급은 하나의 담즙산, 단 하나의 담즙산, 하나 이상의 담즙산 또는 적어도 하나의 담즙산에 대한 언급을 포함한다. 따라서, 용어 "담즙산", "담즙 염", "담즙산/염", "담즙산들", "담즙 염들" 및 "담즙산들/염들"은 달리 나타내지 않는 한 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 담즙산에 대한 임의의 언급은 담즙산 또는 그의 염에 대한 언급을 포함한다. 또한, 제약상 허용되는 담즙산 에스테르, 예를 들어 아미노산 (예를 들어, 글리신 또는 타우린)에 접합된 담즙산/염이 본원에 기재된 "담즙산"으로서 임의로 이용된다. 다른 담즙산 에스테르는 예를 들어 치환 또는 비치환된 알킬 에스테르, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬 에스테르, 치환 또는 비치환된 아릴 에스테르, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 에스테르 등을 포함한다. 예를 들어, 용어 "담즙산"은 글리신 또는 타우린과 접합된 콜산: 각각 글리코콜레이트 및 타우로콜레이트 (및 그의 염)를 포함한다. 본원에 사용된 담즙산에 대한 임의의 언급은 자연적으로 또는 합성적으로 제조된 동일한 화합물에 대한 언급을 포함한다. 또한, 본원에 사용된 성분 (담즙산 등)에 대한 임의의 단수 언급은 이러한 성분 중 단 하나, 하나 이상 또는 적어도 하나에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 유사하게, 본원에 사용된 성분에 대한 임의의 복수 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 단 하나, 하나 이상 또는 적어도 하나의 이러한 성분에 대한 언급을 포함한다.
용어 "대상체", "환자", "참여자" 또는 "개체"는 본원에서 상호교환가능하게 사용되고, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 앓고 있는 포유동물 및 비-포유동물을 지칭한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 실험 동물, 예컨대 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 방법 및 조성물의 한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본원에 사용된 용어 "약"은 기재된 값의 10% 이내인 임의의 값을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 조성물 및 본원에 기재된 바와 같은 방법으로 투여되는 조성물 둘 다의 개시내용을 포함한다. 또한, 일부 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 "제제", 경구 투여 형태 또는 직장 투여 형태이거나, 또는 이를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료", 및 다른 문법적 등가물은 증상의 완화, 억제 또는 감소, 질환 또는 상태 증상의 중증도의 감소 또는 억제, 발생의 감소, 재발의 감소 또는 억제, 발병의 지연, 재발의 지연, 약화 또는 개선, 증상의 근본적인 원인의 개선, 질환 또는 상태의 억제, 예를 들어 질환 또는 상태의 발달의 정지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 퇴행 유발, 질환 또는 상태에 의해 유발된 상태의 완화, 또는 질환 또는 상태의 증상의 중단을 포함한다. 상기 용어는 치료 이익을 달성하는 것을 추가로 포함한다. 치료 이익은 치료될 근본적인 장애의 근절 또는 개선, 및/또는 근본적인 장애와 연관된 생리학적 증상 중 하나 이상의 근절 또는 개선으로 환자에서 개선이 관찰되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 대상체 또는 개체에서 목적하는 결과를 달성하는, 예를 들어 치료될 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는, 투여되는 적어도 1종의 작용제 (예를 들어, 치료 활성제)의 충분한 양을 지칭한다. 특정 예에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 목적하는 변경이다. 특정 경우에, 치료 용도를 위한 "유효량"은, 질환에 있어서 임상적으로 유의한 감소를 제공하는데 필요한, 본원에 제시된 바와 같은 작용제를 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별 경우에서의 적절한 "유효"량은 임의의 적합한 기술, 예컨대 용량 증량 연구를 사용하여 결정된다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 대상체 또는 개체에서 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환을 치료하기에 충분한 ASBTI의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 생물학적 작용의 목적하는 부위로의 작용제 또는 조성물의 전달을 가능하게 하는데 사용될 수 있는 방법을 지칭한다. 이들 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 작용제 및 방법과 함께 임의로 사용되는 투여 기술은 자료, 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon]; 및 [Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에서 발견되며, 이들 문헌 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 작용제 및 조성물은 경구 투여된다.
용어 "ASBT 억제제"는 정단 나트륨-의존성 담즙 수송 또는 임의의 회복 담즙 염 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 용어 정단 나트륨-의존성 담즙 수송체 (ASBT)는 용어 회장 담즙산 수송체 (IBAT)와 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용된 어구 "제약상 허용되는"은, 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여시 생리학상 허용되고 전형적으로 부적절한 반응을 일으키지 않는, 이러한 조성물의 분자적 실체 및 기타 성분을 지칭한다. 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 포유동물, 보다 특히 인간에서 사용하기 위한, 연방 정부 또는 주 정부의 관리 당국에 의해 승인되거나, 또는 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전에 열거된 것을 의미한다.
다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 제약상 허용되는 염은, 비제한적 예로서, 니트레이트, 클로라이드, 브로마이드, 포스페이트, 술페이트, 아세테이트, 헥사플루오로포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 서브살리실레이트, 말레에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 암소네이트, 파모에이트, p-톨루엔술포네이트, 메실레이트 등을 포함한다. 또한, 제약상 허용되는 염은, 비제한적 예로서, 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨-의존성 또는 칼륨), 암모늄 염 등을 포함한다.
담즙산
담즙은 물, 전해질 및 담즙산, 콜레스테롤, 인지질 및 빌리루빈을 비롯한 수많은 유기 분자를 함유한다. 담즙은 간으로부터 분비되어 담낭에 저장되고, 지방식의 섭취로 인해 담낭 수축 시 담즙은 담관을 지나 장으로 이동한다. 담즙산/염은 소장에서 지방 및 지용성 비타민의 소화 및 흡수에 중요하다. 성인 인간은 매일 400 내지 800 mL의 담즙을 생산한다. 담즙 분비는 2 단계로 발생하는 것으로 간주될 수 있다. 먼저, 간세포는 담즙을 소관으로 분비하고, 이로부터 담즙은 담관으로 흐르고, 상기 간 담즙은 다량의 담즙산, 콜레스테롤 및 다른 유기 분자를 함유한다. 이어서, 담즙이 담관을 통해 흐를 때, 관상 상피 세포로부터의 수성, 비카르보네이트-풍부 분비물의 첨가에 의해 담즙은 변형된다. 담즙은 담낭에서의 저장 동안 전형적으로 5배 농축된다.
담즙의 흐름은 공복 동안 가장 적고, 그의 대부분은 농축을 위해 담낭으로 우회된다. 섭취된 식사로부터의 미즙이 소장에 진입할 때, 산 및 부분적으로 소화된 지방 및 단백질은 콜레시스토키닌 및 세크레틴의 분비를 자극하고, 이는 둘 다 담즙의 분비 및 흐름에 중요하다. 콜레시스토키닌 (콜레시스토 = 담낭 및 키닌 = 이동)은 담낭 및 총담관의 수축을 자극하여 담즙을 장으로 전달하는 호르몬이다. 콜레시스토키닌의 방출을 위한 가장 강력한 자극은 십이지장 내 지방의 존재이다. 세크레틴은 십이지장에서 산에 반응하여 분비되는 호르몬이고, 담관 세포를 자극하여 중탄산염 및 물을 분비하며, 이는 담즙의 부피를 확장시키고 장으로의 유출을 증가시킨다.
담즙산/염은 콜레스테롤의 유도체이다. 식이의 일부로서 섭취되거나 간 합성으로부터 유래된 콜레스테롤은 간세포에서 담즙산/염으로 전환된다. 이러한 담즙산/염의 예는 콜산 및 케노데옥시콜산을 포함하며, 이는 이어서 아미노산 (예컨대 글리신 또는 타우린)에 접합되어 소관으로 활발하게 분비되는 접합 형태를 생성한다. 인간에서 가장 풍부한 담즙 염은 콜레이트 및 데옥시콜레이트이고, 이들은 통상적으로 글리신 또는 타우린과 접합되어 각각 글리코콜레이트 또는 타우로콜레이트를 제공한다.
유리 콜레스테롤은 수용액에서 실질적으로 불용성이지만, 담즙에서 담즙산/염 및 지질의 존재에 의해 가용성이 된다. 담즙산/염의 간 합성은 체내에서 콜레스테롤 분해의 대부분을 차지한다. 인간에서, 대략 500 mg의 콜레스테롤이 담즙산/염으로 전환되고, 담즙에서 매일 제거된다. 따라서, 담즙으로의 분비는 콜레스테롤의 제거를 위한 주요 경로이다. 다량의 담즙산/염이 매일 장으로 분비되고, 비교적 소량만이 신체로부터 손실된다. 이는 "장간 재순환"으로 공지된 과정에 의해 십이지장으로 전달된 담즙산/염의 대략 95%가 회장 내의 혈액으로 다시 흡수되기 때문이다.
회장으로부터의 정맥 혈액은 간문맥 내로 직행하고, 따라서 간의 동모양혈관을 통과한다. 간세포는 동모양 혈액으로부터 담즙산/염을 매우 효율적으로 추출하고, 건강한 간에서 전신 순환계로 거의 빠져 나오지 않는다. 이어서, 담즙산/염은 간세포를 가로질러 수송되어 소관으로 재분비된다. 이러한 장간 재순환의 순 효과는 각각의 담즙 염 분자가 단일 소화기 동안 약 20회, 종종 2 또는 3회 재사용된다는 것이다. 담즙 생합성은 콜레스테롤의 주요 대사 운명을 나타내며, 이는 평균 성인이 대사 과정에서 소모하는 대략 800 mg/일의 콜레스테롤의 절반 초과를 차지한다. 이에 비해, 스테로이드 호르몬 생합성은 하루에 단지 약 50 mg의 콜레스테롤을 소모한다. 하루에 400 mg 초과의 담즙 염이 필요하고 장으로 분비되며, 이는 담즙 염을 재순환시킴으로써 달성된다. 소장의 상부 영역으로 분비된 대부분의 담즙 염은 소장의 하부 말단에서 유화되는 식이 지질과 함께 흡수된다. 이들은 식이 지질로부터 분리되고, 재사용을 위해 간으로 복귀된다. 따라서, 재순환은 담즙 염 20-30 g이 매일 소장으로 분비될 수 있게 한다.
담즙산/염은 양친매성이며, 콜레스테롤-유래 부분은 소수성 (지용성) 및 극성 (친수성) 모이어티 둘 다를 함유하는 반면에, 아미노산 접합부는 일반적으로 극성 및 친수성이다. 이러한 양친매성 성질은 담즙산/염이 2가지 중요한 기능: 지질 응집체의 유화 및 수성 환경에서의 지질의 가용화 및 수송을 수행할 수 있게 한다. 담즙산/염은 식이 지방의 입자에 대한 세제 작용을 가지며, 이는 지방 구체를 분해하거나 유화시킨다. 유화는, 지방의 표면적을 크게 증가시켜 지질 액적의 내부에 접근할 수 없는 리파제에 의한 소화를 이용가능하게 하므로 중요하다. 또한, 담즙산/염은 지질 담체이고, 미셀을 형성함으로써 많은 지질을 가용화할 수 있고, 지용성 비타민의 수송 및 흡수에 중요하다.
본원에 사용된 용어 "비-전신" 또는 "최소로 흡수된"은 투여된 화합물의 낮은 전신 생체이용률 및/또는 흡수를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 비-전신 화합물은 실질적으로 전신 흡수되지 않는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI 조성물은 ASBTI를 원위 회장, 결장 및/또는 직장으로 전달하고, 전신으로 전달하지 않는다 (예를 들어, ASBTI의 실질적인 부분이 전신으로 흡수되지 않음). 일부 실시양태에서, 비-전신 화합물의 전신 흡수는 투여된 용량 (wt.% 또는 mol%)의 <0.1%, <0.3%, <0.5%, <0.6%, <0.7%, <0.8%, <0.9%, <1%, <1.5%, <2%, <3% 또는 <5%이다. 일부 실시양태에서, 비-전신 화합물의 전신 흡수는 투여된 용량의 <10%이다. 일부 실시양태에서, 비-전신 화합물의 전신 흡수는 투여된 용량의 <15%이다. 일부 실시양태에서, 비-전신 화합물의 전신 흡수는 투여된 용량의 <25%이다. 대안적 접근법에서, 비-전신 ASBTI (예를 들어, 화합물 100A, 100C)는 전신 ASBTI의 전신 생체이용률에 비해 더 낮은 전신 생체이용률을 갖는 화합물이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 ASBTI의 생체이용률은 전신 ASBTI (예를 들어, 화합물 100A, 100C)의 생체이용률의 <30%, <40%, <50%, <60% 또는 <70%이다.
또 다른 대안적 접근법에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <10%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <20%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <30%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <40%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <50%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <60%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI의 투여된 용량의 <70%를 전신으로 전달하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 전신 흡수는 총 순환량, 투여 후 청소된 양 등을 비롯한 임의의 적합한 방식으로 측정된다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환된 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 추가의 기(들)는 개별적으로 및 독립적으로 아미드, 에스테르, 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술폭시드, 아릴술폭시드, 에스테르, 알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, 알코일, 알코일옥소, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 할로알킬, 할로알콕시, 플루오로알킬, 아미노, 알킬-아미노, 디알킬-아미노, 아미도로부터 선택된다.
"알킬" 기는 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬 기에 대한 언급은 "포화 알킬" 및/또는 "불포화 알킬"을 포함한다. 알킬 기는, 포화이든 불포화이든 간에, 분지형, 직쇄형 또는 시클릭 기를 포함한다. 단지 예로서, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 네오-펜틸 및 헥실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "저급 알킬"은 C1-C6알킬이다. "헤테로알킬" 기는 알킬 기의 탄소들 중 어느 하나를 적절한 수의 수소 원자가 부착된 헤테로원자 (예를 들어, CH2 기를 NH 기 또는 O 기)로 치환한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 상기 언급된 1가 알킬 기 중 임의의 것은 알킬로부터 제2 수소 원자의 제거에 의한 알킬렌일 수 있다. 한 측면에서, 알킬렌은 C1-C10알킬렌이다. 또 다른 측면에서, 알킬렌은 C1-C6알킬렌이다. 전형적인 알킬렌 기는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2- 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
"알콕시" 기는 (알킬)O- 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "알킬아민"은 -N(알킬)xHy 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 본원에 정의된 바와 같고, x 및 y는 x=1, y=1 및 x=2, y=0의 군으로부터 선택된다. x=2인 경우, 알킬 기는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 시클릭 고리계를 임의로 형성한다.
"아미드"는 화학식 -C(O)NHR 또는 -NHC(O)R을 갖는 화학적 모이어티이며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 (고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족 (고리 탄소를 통해 결합됨)으로부터 선택된다.
용어 "에스테르"는 화학식 -C(=O)OR을 갖는 화학적 모이어티를 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로지환족으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 고리를 형성하는 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 고리를 지칭한다. 본원에 기재된 아릴 고리는 5, 6, 7, 8, 9개 또는 9개 초과의 탄소 원자를 갖는 고리를 포함한다. 아릴 기는 임의로 치환된다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프탈레닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "방향족"은 4n+2개의 π 전자 (여기서, n은 정수임)를 함유하는 비편재화된 π-전자계를 갖는 평면 고리를 지칭한다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 10개 초과의 원자로부터 형성될 수 있다. 방향족은 임의로 치환된다. 용어 "방향족"은 카르보시클릭 아릴 ("아릴", 예를 들어 페닐) 및 헤테로시클릭 아릴 (또는 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족") 기 (예를 들어, 피리딘)를 둘 다 포함한다. 상기 용어는 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 (즉, 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리) 기를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 라디칼을 지칭하며, 여기서 고리를 형성하는 각각의 원자들 (즉, 골격 원자들)은 탄소 원자이다. 다양한 실시양태에서, 시클로알킬은 포화 또는 부분 불포화이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 방향족 고리와 융합된다. 시클로알킬 기는 3 내지 10개의 고리 원자를 갖는 기를 포함한다. 시클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 모이어티:
Figure pct00005
등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 모노시클릭 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클로"는 O, S 및 N으로부터 각각 선택된 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 지칭한다. 특정 경우에, 각각의 헤테로시클릭 기는 그의 고리계 내에 4 내지 10개의 원자를 가지며, 단 상기 기의 고리는 2개의 인접한 O 또는 S 원자를 함유하지 않는다. 비방향족 헤테로시클릭 기는 그의 고리계 내에 3개의 원자를 갖는 기를 포함하지만, 방향족 헤테로시클릭 기는 그의 고리계 내에 적어도 5개의 원자를 가져야만 한다. 헤테로시클릭 기는 벤조-융합 고리계를 포함한다. 3-원 헤테로시클릭 기의 예는 아지리디닐 (아지리딘으로부터 유도됨)이다. 4-원 헤테로시클릭 기의 예는 아제티디닐 (아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로시클릭 기의 예는 티아졸릴이다. 6-원 헤테로시클릭 기의 예는 피리딜이고, 10-원 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭 기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 대안적으로 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하는 아릴 기를 지칭한다. N-함유 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 모이어티는 고리의 골격 원자 중 적어도 1개가 질소 원자인 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다. 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 하기 모이어티:
Figure pct00006
등을 포함한다.
"헤테로지환족" 기 또는 "헤테로시클로" 기는 적어도 1개의 골격 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자인 시클로알킬 기를 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 라디칼은 아릴 또는 헤테로아릴을 갖는다. 비-방향족 헤테로사이클로도 지칭되는 헤테로시클로 기의 예시적인 예는:
Figure pct00007
등을 포함한다. 용어 헤테로지환족은 또한 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다.
용어 "할로" 또는 대안적으로 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 및 알콕시 구조를 포함한다. 1개 초과의 할로겐이 기 내에 포함된 실시양태에서, 할로겐들은 동일하거나 또는 상이하다. 용어 "플루오로알킬" 및 "플루오로알콕시"는 각각 할로가 플루오린인 할로알킬 및 할로알콕시 기를 포함한다.
용어 "헤테로알킬"은 탄소 이외의 원자, 예를 들어 산소, 질소, 황, 인, 규소 또는 그의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 골격 쇄 원자를 갖는 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼을 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로원자(들)는 헤테로알킬 기의 임의의 내부 위치에 위치한다. 예는 -CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 2개 이하의 헤테로원자는 연속적이며, 예컨대, 예로서 -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3이다.
"시아노" 기는 -CN 기를 지칭한다.
"이소시아네이토" 기는 -NCO 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 -CNS 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 기는 -NCS 기를 지칭한다.
"알코일옥시"는 RC(=O)O- 기를 지칭한다.
"알코일"은 RC(=O)- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "조정하다"는 (예를 들어, 특정 수준을 증가, 증진 또는 유지시키는 것에) 일부 영향을 미치게 하는 것을 지칭한다.
용어 "임의로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 C1-C6알킬, C3-C8시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C2-C6헤테로지환족, 히드록시, C1-C6알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 아르알킬옥시, 아릴알킬옥시, C1-C6알킬티오, 아릴티오, C1-C6알킬술폭시드, 아릴술폭시드, C1-C6알킬술폰, 아릴술폰, 시아노, 할로, C2-C8아실, C2-C8아실옥시, 니트로, C1-C6할로알킬, C1-C6플루오로알킬, 및 C1-C6알킬아미노를 비롯한 아미노, 및 그의 보호된 유도체로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가의 기(들)로 치환될 수 있음을 의미한다. 예로서, 임의적인 치환기는 LsRs일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 독립적으로 결합, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2-, -OC(=O)NH-, -NHC(=O)O-, -(C1-C6알킬)- 또는 -(C2-C6알케닐)-로부터 선택되고; 각각의 Rs는 독립적으로 H, (C1-C4알킬), (C3-C8시클로알킬), 헤테로아릴, 아릴 및 C1-C6헤테로알킬로부터 선택된다. 임의로 치환된 비-방향족 기는 하나 이상의 옥소 (=O)로 치환될 수 있다. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있고, 상기 문헌 [Greene and Wuts]과 같은 참고문헌에서 찾아볼 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 알킬 기는 2개의 인접한 탄소 원자에 연결된 O로 임의로 치환된다 (즉, 에폭시드를 형성함).
ASBT 억제제
본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서, ASBT 억제제는 대상체에게 투여된다. ASBT 억제제 (ASBTI)는 원위 회장, 결장 및/또는 직장을 포함한 원위 위장 (GI) 관에서의 담즙산 재순환을 감소시키거나 억제한다. 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송의 억제는 담즙산의 장간 순환을 방해하고, 보다 많은 담즙산이 분변으로 배설되게 하여 (도 1 참조), 담즙산의 보다 낮은 수준을 전신으로 유도함으로써, 담즙산 매개 간 손상 및 관련 영향 및 합병증을 감소시킨다. 특정 실시양태에서, ASBTI는 전신 흡수된다. 특정 실시양태에서, ASBTI는 전신 흡수되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI는 비-전신성이도록 변형되거나 (예를 들어, -L-K 기로) 치환된다. 특정 실시양태에서, 임의의 ASBT 억제제는 하나 이상의 하전된 기 (예를 들어, K) 및 임의로 하나 이상의 링커 (예를 들어, L)로 변형 또는 치환되고, 여기서 L 및 K는 본원에 정의된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 I의 화합물, 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체이다.
<화학식 I>
Figure pct00008
여기서:
R1은 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R2는 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R3은 수소 또는 기 OR11이고, 여기서 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐 기이고;
R4는 피리딜 또는 임의로 치환된 페닐 또는 -Lz-Kz이고; 여기서 z는 1, 2 또는 3이고; 각각의 L은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 각각의 K는 전신 흡수를 방지하는 모이어티이고;
R5, R6, R7 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각은 수소, 할로겐, 시아노, R5-아세틸리드, OR15, 임의로 치환된 C1-6알킬, COR15, CH(OH)R15, S(O) n R15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2) p CN, CONR12R13, (CH2) p CO2R15, (CH2) p NR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O) n R15, O(CH2) p SO3R15, O(CH2) p NR12R13, O(CH2) p N+R12R13R14 및 -W-R31로부터 선택되고, 여기서 W는 O 또는 NH이고, R31은 하기로부터 선택되고
Figure pct00009
;
여기서 p는 1-4의 정수이고, n은 0-3의 정수이고, R12, R13, R14 및 R15는 수소 및 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R6 및 R7은 연결되어 기
Figure pct00010
를 형성하고,
여기서 R12 및 R13은 상기 정의된 바와 같고, m은 1 또는 2이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택된다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
R1이 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R2가 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R3이 수소 또는 기 OR11이고, 여기서 R11이 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐 기이고;
R4가 임의로 치환된 페닐이고;
R5, R6 및 R8이 독립적으로 수소, 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시로부터 선택되고;
R7이 할로겐, 시아노, R15-아세틸리드, OR15, 임의로 치환된 C1-6알킬, COR15, CH(OH)R15, S(O) n R15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, HNCN, CH2OR15, CHO, (CH2) p CN, CONR12R13, (CH2) p CO2R15, (CH2) p NR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O) p R15, O(CH2) p SO3R15, O(CH2) p NR12R13 및 O(CH2) p N+R12R13R14로부터 선택되고;
여기서 n, p 및 R12 내지 R15가 상기 정의된 바와 같고;
단, R5 내지 R8 중 적어도 2개가 수소가 아닌
화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체이다.
본원에 기재된 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
R1이 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R2가 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R3이 수소 또는 기 OR11이고, 여기서 R11이 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐 기이고;
R4가 비치환된 페닐이고;
R5가 수소 또는 할로겐이고;
R6 및 R8이 수소, 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
R7이 OR15, S(O) n R15, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2) p SO3R15, O(CH2) p NR12R13 및 O(CH2) p N+R12R13R14로부터 선택되고, 여기서 p가 1-4의 정수이고, n이 0-3의 정수이고, R12, R13, R14 및 R15가 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되는
화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
R1이 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
R2가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고;
R3이 수소 또는 기 OR11이고, 여기서 R11이 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐 기이고;
R4가 비치환된 페닐이고;
R5가 수소이고;
R6 및 R8이 수소, 플루오린에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되고;
R7이 OR15, S(O) n R15, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, CHO, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2) p SO3R15, O(CH2) p NR12R13 및 O(CH2) p N+R12R13R14로부터 선택되고, 여기서 p가 1-4의 정수이고, n이 0-3의 정수이고, R12, R13, R14 및 R15가 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
R9 및 R10이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되는
화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
R1이 메틸, 에틸 또는 n-프로필이고;
R2가 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸이고;
R3이 수소 또는 기 OR11이고, 여기서 R11이 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐 기이고;
R4가 비치환된 페닐이고;
R5가 수소이고;
R6이 C1-4알콕시, 할로겐 또는 히드록시이고;
R7이 OR15이고, 여기서 R15는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R8이 수소 또는 할로겐이고;
R9 및 R10이 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되는
화합물, 및 그의 염, 용매화물 및 생리학상 기능적 유도체이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드; (3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (3R,5R)-7-브로모-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드; (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7,8-디올 1,1-디옥시드; (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-디옥시드; (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,8-디올; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-티올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-술폰산 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8,9-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (3R,5R)-3-부틸-7,8-디에톡시-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-8-에톡시-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-이소프로폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드 히드로클로라이드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-카르브알데히드-1,1-디옥시드; 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,8-디올 1,1-디옥시드; (RS)-3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-7,8-디메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-8-에톡시-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올-1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-8-이소프로폭시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7,8,9-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4-올 1,1-디옥시드; (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-4,7,8-트리올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4,7,8-트리메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드; 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드; 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-7-메톡시-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드; 3,3-디부틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-디옥시드; (±)-트랜스-3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 히드로겐 술페이트; 또는 3,3-디에틸-2,3,4,5-테트라히드로-1,1-디옥소-5-페닐-1,4-벤조티아제핀-8-일 히드로겐 술페이트이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00011
Figure pct00012
이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00013
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은
Figure pct00014
로 나타낸 구조가 아니다.
여기서, m은 1 또는 2의 정수를 나타내고, 서로 상이할 수 있는 R3 및 R4는 각각 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
<화학식 II>
Figure pct00015
여기서:
q는 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 2의 정수이고;
R1 및 R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 디알킬아미노, 알킬티오, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 OR9, NR9R10, N+R9R10R w A-, SR9, S+R9R10A-, P+R9R10R11A-, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 알콕시, 알콕시알킬, (폴리알킬)아릴 및 시클로알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, P+R9R10A- 또는 페닐렌에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 갖고,
여기서 R9, R10 및 R w 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C3-C10시클로알킬을 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실옥시, 아릴, 헤테로사이클, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9 및 SO3R9로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R3 및 R4는 함께 =O, =NOR11, =S, =NNR11R12, =NR9 또는 =CR11R12이고,
여기서 R11 및 R12는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같고, 단 R3 및 R4는 둘 다 OH, NH2 및 SH일 수 없거나, 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9 및 -Lz-Kz로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 z는 1, 2 또는 3이고; 각각의 L은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 각각의 K는 전신 흡수를 방지하는 모이어티이고;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, R15, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, CR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- 및 N+R9R11R12A-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서:
A-는 제약상 허용되는 음이온이고, M은 제약상 허용되는 양이온이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A- 및 P(O)(OR7)OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고,
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A- 또는 페닐렌에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 가질 수 있고, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 4급 헤테로아릴알킬, 및 -G-T-V-W로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬은 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, C2-C7 폴리올, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 갖고,
G, T 및 V는 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N (H)-, 치환 또는 비치환된 알킬, -O-알킬, -N (H)-알킬, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐알킬, 알키닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 카르보알콕시알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고,
W는 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 4급 헤테로아릴알킬, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, OS(O)2OM, 또는 S+R9R10A-이고,
R13, R14 및 R15는 술포알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- 및 C(O)OM으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R16 및 R17은 R9 및 M을 구성하는 치환기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14 및 R15는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8은 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 R x 는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 폴리에테르, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, S(O)2R13, SO3R13, S+R13R14A-, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)OM, COR13, OR18, S(O)nNR18, NR13R18, NR18R14, N+R9R11R12A-, P+R9R11R12A-, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 폴리알킬, 헤테로사이클, 아실옥시, 아릴알킬, 할로알킬, 폴리에테르, 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R11R12A-, S+R9R10A- 또는 C(O)M으로 추가로 치환될 수 있고,
여기서 R18은 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 아실, 아릴알콕시카르보닐, 아릴알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 알킬, 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴은 OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO3R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO3R9, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17 및 C(O)OM으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
여기서 R x 에서, 하나 이상의 탄소는 O, NR13, N+R13R14A-, S, SO, SO2, S+R13A-, PR13, P(O)R13, P+R13R14A-, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드, 탄수화물, 폴리에테르 또는 폴리알킬에 의해 임의로 대체되고,
여기서 상기 폴리알킬, 페닐렌, 아미노산, 펩티드, 폴리펩티드 및 탄수화물에서, 하나 이상의 탄소는 O, NR9, R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A- 또는 P(O)R9에 의해 임의로 대체되고;
여기서 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴은 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- 및 N+R9R11R12A-로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
단 R5 및 R6은 둘 다 수소 또는 SH일 수 없고;
단 R5 또는 R6이 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 하나만이 H이고;
단 q=1이고, R x 가 스티릴, 아닐리도 또는 아닐리노카르보닐인 경우, R5 또는 R6 중 하나만이 알킬이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
q가 1 내지 4의 정수이고;
n이 2이고;
R1 및 R2가 H, 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 및 알킬티오로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 및 알킬티오가 OR9, NR9R10, SR9, SO2R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
각각의 R9 및 R10이 각각 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 H, 알킬, 아실옥시, OR9, NR9R10, SR9 및 SO2R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9 및 R10이 상기 정의된 바와 같고;
R11 및 R12가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9 및 R10이 상기 정의된 바와 같고, 단 R3 및 R4는 둘 다 OH, NH2 및 SH일 수 없거나, 또는
R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
R5 및 R6이 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클 및 -Lz-Kz로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 z가 1 또는 2이고; 각각의 L이 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 각각의 K가 전신 흡수를 방지하는 모이어티이고;
여기서 알킬, 아릴, 시클로알킬 및 헤테로사이클이 알킬, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, SO2R13, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM 및 CR13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서:
A-가 제약상 허용되는 음이온이고, M이 제약상 허용되는 양이온이고;
R13, R14 및 R15가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴 및 4급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R13, R14 및 R15가 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되거나; 또는
R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7 및 R8이 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
하나 이상의 R x 가 H, 알킬, 아실옥시, 아릴, 아릴알킬, 할로겐, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, OR13, NR13R14, SR13, S(O)2R13, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, SO2NR13R14, NR14C(O)R13, C(O)NR13R14, NR14C(O)R13 및 COR13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
단 R5 및 R6이 둘 다 수소일 수 없고;
단 R5 또는 R6이 페닐인 경우, R1 또는 R2 중 하나만이 H이고;
단 q=1이고 R x 가 스티릴, 아닐리도 또는 아닐리노카르보닐인 경우, R5 또는 R6 중 하나만이 알킬인
화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
q가 1이고;
n이 2이고;
R x 가 N(CH3)2이고;
R7 및 R8이 독립적으로 H이고;
R1 및 R2가 알킬이고;
R3이 H이고, R4가 OH이고;
R5가 H이고, R6이 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9 및 -Lz-Kz로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 z가 1, 2 또는 3이고; 각각의 L이 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아미노알킬 기, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 각각의 K가 전신 흡수를 방지하는 모이어티이고;
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴이 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, R15, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, CR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- 및 N+R9R11R12A-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
여기서 A-가 제약상 허용되는 음이온이고, M이 제약상 허용되는 양이온이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클은 OR7, NR7R8, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A- 및 P(O)(OR7)OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고,
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클이 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A- 또는 페닐렌에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 가질 수 있고, R13, R14 및 R15가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 4급 헤테로아릴알킬, 및 -G-T-V-W로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬이 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, C2-C7 폴리올, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 갖고,
G, T 및 V가 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N (H)-, 치환 또는 비치환된 알킬, -O-알킬, -N(H)-알킬, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐알킬, 알키닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 카르보알콕시알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고,
W가 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 4급 헤테로아릴알킬, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, OS(O)2OM 또는 S+R9R10A-이고,
R9 및 R10이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9 및 R10이 상기 정의된 바와 같고, 단 R3 및 R4는 둘 다 OH, NH2 및 SH일 수 없거나, 또는
R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
R13, R14 및 R15가 술포알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- 및 C(O)OM으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R16 및 R17이 R9 및 M을 구성하는 치환기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
q가 1이고;
n이 2이고;
R x 가 N(CH3)2이고;
R7 및 R8이 독립적으로 H이고;
R1 및 R2가 독립적으로 C1-C4알킬이고;
R3이 H이고, R4가 OH이고;
R5가 H이고, R6이 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 할로겐, 옥소, R15, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, CR13, P(O)R13R14, P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A- 및 N+R9R11R12A-로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 아릴이고,
여기서 A-가 제약상 허용되는 음이온이고, M이 제약상 허용되는 양이온이고, 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클이 OR7, NR7R8, S(O)R7, SO2R7, SO3R7, CO2R7, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8R9A- 및 P(O)(OR7)OR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고,
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클이 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A- 또는 페닐렌에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 가질 수 있고, R13, R14 및 R15가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 4급 헤테로아릴알킬 및 -G-T-V-W로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬이 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, C2-C7 폴리올, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 갖고,
G, T 및 V가 각각 독립적으로 결합, -O-, -S-, -N(H)-, 치환 또는 비치환된 알킬, -O-알킬, -N(H)-알킬, -C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(O)N(H)-, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐알킬, 알키닐알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클, 치환 또는 비치환된 카르복시알킬, 치환 또는 비치환된 카르보알콕시알킬, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬이고,
W가 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, 4급 헤테로아릴알킬, N+R9R11R12A-, P+R9R10R11A-, OS(O)2OM 또는 S+R9R10A-이고,
R9 및 R10이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9 및 R10이 상기 정의된 바와 같고, 단 R3 및 R4는 둘 다 OH, NH2 및 SH일 수 없거나, 또는
R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
R13, R14 및 R15가 술포알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- 및 C(O)OM으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 R16 및 R17이 R9 및 M을 구성하는 치환기로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
R14 및 R15가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 알킬암모늄알킬 및 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인,
화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
R5 및 R6이 H, 아릴, 헤테로사이클, 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 아릴, 헤테로아릴, 4급 헤테로사이클 및 4급 헤테로아릴이 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14 , P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-, N+R9R11R12A- 및 -Lz-Kz로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되는
화합물이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
R5 또는 R6이 -Ar-(Ry)t이고;
t가 0 내지 5의 정수이고;
Ar이 페닐, 티오페닐, 피리딜, 피페라지닐, 피페로닐, 피롤릴, 나프틸, 푸라닐, 안트라세닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤조이소티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
하나 이상의 Ry가 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 할로겐, 옥소, OR13, OR13R14, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, OM, SO2OM, SO2NR13R14, C(O)NR13R14, C(O)OM, COR13, P(O)R13R14 , P+R13R14R15A-, P(OR13)OR14, S+R13R14A-, N+R9R11R12A- 및 -Lz-Kz로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클이 OR13, NR13R14, SR13, S(O)R13, SO2R13, SO3R13, NR13OR14, NR13NR14R15, NO2, CO2R13, CN, 옥소, CONR7R8, N+R7R8R9A-, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, P(O)R7R8, P+R7R8A-, P(O)(OR7)OR8 및 페닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 추가로 치환될 수 있고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 폴리에테르, 아릴, 할로알킬, 시클로알킬 및 헤테로사이클이 O, NR7, N+R7R8A-, S, SO, SO2, S+R7A-, PR7, P(O)R7, P+R7R8A- 또는 페닐렌에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 가질 수 있는
화합물이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
R5 또는 R6이
Figure pct00016
인 화합물이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 n이 1 또는 2인 화합물이다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 C1-7알킬인 화합물이다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 각각의 C1-7알킬이 독립적으로 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 이소부틸인 화합물이다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R3 및 R4가 독립적으로 H 또는 OR9인 화합물이다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 R9가 H인 화합물이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 Rx가 화학식 II의 벤조 고리의 7-, 8- 또는 9-위치에 있는 화합물이다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 Rx가 화학식 II의 벤조 고리의 7-위치에 있는 화합물이다. 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 하나 이상의 Rx가 OR13 및 NR13R14로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
q가 1 또는 2이고;
n이 2이고;
R1 및 R2가 각각 알킬이고;
R3이 히드록시이고;
R4 및 R6이 수소이고;
R5가 화학식
Figure pct00017
를 갖고,
여기서
t가 0 내지 5의 정수이고;
하나 이상의 R Y 가 OR13 또는 OR13 R14 이고;
R13 및 R14가 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 폴리알킬, 아릴, 아릴알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴 및 4급 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴알킬, 헤테로사이클 및 폴리알킬 기가 O, NR9, N+R9R10A-, S, SO, SO2, S+R9A-, PR9, P+R9R10A-, P(O)R9, 페닐렌, 탄수화물, 아미노산, 펩티드 또는 폴리펩티드에 의해 대체된 하나 이상의 탄소를 임의로 갖고;
R13 및 R14가 술포알킬, 4급 헤테로사이클, 4급 헤테로아릴, OR9, NR9R10, N+R9R11R12A-, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, 옥소, CO2R9, CN, 할로겐, CONR9R10, SO2OM, SO2NR9R10, PO(OR16)OR17, P+R9R10R11A-, S+R9R10A- 및 C(O)OM으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고,
여기서 A-가 제약상 허용되는 음이온이고, M이 제약상 허용되는 양이온이고.
R9 및 R10이 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아실, 헤테로사이클, 암모늄알킬, 아릴알킬 및 알킬암모늄알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11 및 R12가 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 알케닐알킬, 알키닐알킬, 헤테로사이클, 카르복시알킬, 카르보알콕시알킬, 시클로알킬, 시아노알킬, OR9, NR9R10, SR9, S(O)R9, SO2R9, SO3R9, CO2R9, CN, 할로겐, 옥소 및 CONR9R10으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R9 및 R10이 상기 정의된 바와 같고, 단 R3 및 R4는 둘 다 OH, NH2 및 SH일 수 없거나; 또는
R11 및 R12가 이들이 부착되어 있는 질소 또는 탄소 원자와 함께 시클릭 고리를 형성하고;
R16 및 R17이 R9 및 M을 구성하는 치환기로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8이 수소이고;
하나 이상의 R x 가 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노 및 -W-R31로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 W가 O 또는 NH이고, R31이
Figure pct00018
로부터 선택되는
화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00019
Figure pct00020
등이다.
방법의 일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00021
이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 화합물 100C의 비-전신 유사체이다. 본원에 제공된 특정 화합물은 하전된 기를 포함하도록 변형 또는 치환된 화합물 100C 유사체이다. 구체적인 실시양태에서, 화합물 100C 유사체는 암모늄 기 (예를 들어, 시클릭 또는 비-시클릭 암모늄 기)인 하전된 기로 변형 또는 치환된다. 특정 실시양태에서, 암모늄 기는 4급 질소를 함유하는 비-양성자성 암모늄 기이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00022
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 1-[[5-[[3-[(3S,4R,5R)-3-부틸-7-(디메틸아미노)-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페닐]아미노]-5-옥소펜틸]아미노]-1-데옥시-D-글루시톨 또는 SA HMR1741 (일명 BARI-1741)이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은
Figure pct00023
이다.
일부 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 칼륨((2R,3R,4S,5R,6R)-4-벤질옥시-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-부틸-7-디메틸아미노-3-에틸-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]티에핀-5-일)-페닐]-우레이도}-3,5-디히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸)술페이트 에탄올레이트, 수화물 또는 SAR548304B (일명 SAR-548304)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 전구약물이다.
<화학식 III>
Figure pct00024
여기서:
각각의 R1, R2는 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 R8로 임의로 치환된 3-8-원 고리를 형성하고;
각각의 R3, R4는 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이고;
R5는 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬이고,
각각의 R6, R7은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 NH, S 또는 O이고;
각각의 Y는 독립적으로 NH, S 또는 O이고;
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이고;
L은 An이고, 여기서
각각의 A는 독립적으로 NR1, S(O)m, O, C(=X)Y, Y(C=X), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 m은 독립적으로 0-2이고;
n은 0-7이고;
K는 전신 흡수를 방지하는 모이어티이고,
단 R1, R2, R3 또는 R4 중 적어도 하나는 -L-K이다.
화학식 III의 화합물의 일부 실시양태에서, R1 및 R3은 -L-K이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -L-K이다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H이다. 특정 실시양태에서, R5, R6, R7은 H이고, R1, R2, R3 및 R4는 알킬, 아릴, 알킬-아릴 또는 헤테로알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 H이다. 일부 실시양태에서, R1, R2, R5, R6 및 R7은 H이다. 일부 실시양태에서, R6 및 R7은 함께 결합을 형성한다. 특정 실시양태에서, R5, R6 및 R7은 H, 알킬 또는 O-알킬이다.
일부 실시양태에서, R1 및 R3은 -L-K이다. 일부 실시양태에서, R1, R2 및 R3은 -L-K이다. 일부 실시양태에서, R3 및 R4는 -L-K이다. 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 3-8 원 고리를 형성하고, 고리는 -L-K로 치환된다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 또는 R3 또는 R4는 -L-K로 임의로 치환된 아릴이다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 또는 R3 또는 R4는 -L-K로 임의로 치환된 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 또는 R3 또는 R4는 -L-K로 임의로 치환된 알킬-아릴이다. 일부 실시양태에서, R1 또는 R2 또는 R3 또는 R4는 -L-K로 임의로 치환된 헤테로알킬이다.
일부 실시양태에서, L은 C1-C7알킬이다. 일부 실시양태에서, L은 헤테로알킬이다. 특정 실시양태에서, L은 C1-C7알킬-아릴이다. 일부 실시양태에서, L은 C1-C7알킬-아릴-C1-C7알킬이다.
특정 실시양태에서, K는 비-양성자성 하전된 기이다. 일부 구체적인 실시양태에서, 각각의 K는 암모늄 기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 K는 시클릭 비-양성자성 암모늄 기이다. 일부 실시양태에서, 각각의 K는 비-시클릭 비-양성자성 암모늄 기이다.
특정 실시양태에서, 각각의 K는 하기 구조의 시클릭 비-양성자성 암모늄 기이다:
Figure pct00025
특정 실시양태에서, K는 하기 구조의 비-시클릭 비-양성자성 암모늄 기이다:
Figure pct00026
여기서, p, q, R9, R10 및 Z는 상기 정의된 바와 같다. 특정한 실시양태에서, p는 1이다. 다른 실시양태에서, p는 2이다. 추가 실시양태에서, p는 3이다. 일부 실시양태에서, q는 0이다. 다른 실시양태에서, q는 1이다. 일부 다른 실시양태에서, q는 2이다.
화합물은 추가로 Cl-, Br-, I-, R11SO3 -, (SO3 --R11-SO3 -), R11CO2 -, (CO2 --R11-CO2 -), (R11)2(P=O)O- 및 (R11)(P=O)O2 2-로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 음이온성 반대이온을 포함하며, 여기서 R11은 상기 정의된 바와 같다. 일부 실시양태에서, 반대이온은 Cl-, Br-, I-, CH2CO2 -, CH3SO3 -, 또는 C6H5SO3 - 또는 CO2 --(CH2)2-CO2 -이다. 일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 1개의 K 기 및 1개의 반대이온을 갖는다. 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 1개의 K 기를 갖고, 화학식 III의 화합물의 2개의 분자는 1개의 반대이온을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 2개의 K 기 및 2개의 반대이온을 갖는다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 2개의 암모늄 기를 포함하는 1개의 K 기, 및 2개의 반대이온을 갖는다.
또한 하기 화학식 IIIA를 갖는 화합물이 본원에 기재된다.
<화학식 IIIA>
Figure pct00027
여기서:
각각의 R1, R2는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 -L-K이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 R8로 임의로 치환된 3-8-원 고리를 형성하고;
R3, R4, R8, L 및 K는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIIA의 화합물의 일부 실시양태에서, L은 An이고, 여기서 각각의 A는 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬이고, n은 0-7이다. 화학식 IIIA의 화합물의 특정의 구체적인 실시양태에서, R1은 H이다. 화학식 IIIA의 일부 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 -L-K로 임의로 치환된 3-8-원 고리를 형성한다.
또한 하기 화학식 IIIB를 갖는 화합물이 본원에 기재된다.
<화학식 IIIB>
Figure pct00028
여기서:
각각의 R3, R4는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 또는 -L-K이고;
R1, R2, L 및 K는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIIB의 특정 실시양태에서, R3은 H이다. 특정 실시양태에서, R3 및 R4는 각각 -L-K이다. 일부 실시양태에서, R3은 H이고, R4는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 1 또는 2개의 -L-K 기를 함유하는 치환 또는 비치환된 알킬-아릴이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 IIIC의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIIC>
Figure pct00029
여기서:
각각의 R1, R2는 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 R8로 임의로 치환된 3-8-원 고리를 형성하고;
각각의 R3, R4는 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이고;
R5는 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬이고,
각각의 R6, R7은 독립적으로 H, 히드록시, 알킬, 알콕시, -C(=X)YR8, -YC(=X)R8, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이거나; 또는 R6 및 R7은 함께 결합을 형성하고;
각각의 X는 독립적으로 NH, S 또는 O이고;
각각의 Y는 독립적으로 NH, S 또는 O이고;
R8은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알킬-헤테로시클로알킬, 또는 -L-K이고;
L은 An이고, 여기서
각각의 A는 독립적으로 NR1, S(O)m, O, C(=X)Y, Y(C=X), 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬이고; 여기서 각각의 m은 독립적으로 0-2이고;
n은 0 내지 7이고;
K는 전신 흡수를 방지하는 모이어티이다.
화학식 I, II 또는 III의 일부 구체적인 실시양태에서, K는
Figure pct00030
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 IV의 화합물 및 그의 염이다.
<화학식 IV>
Figure pct00031
여기서
R1은 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R2는 직쇄 C1-6알킬 기이고;
R3은 수소 또는 기 OR11이고, 여기서 R11은 수소, 임의로 치환된 C1-6알킬 또는 C1-6알킬카르보닐 기이고;
R4는 피리딜 또는 임의로 치환된 페닐이고;
R5, R6 및 R8은 동일하거나 상이하고, 각각 수소, 할로겐, 시아노, R15-아세틸리드, OR15, 임의로 치환된 C1-6알킬, COR15, CH(OH)R15, S(O)nR15, P(O)(OR15)2, OCOR15, OCF3, OCN, SCN, NHCN, CH2OR15, CHO, (CH2)pCN, CONR12R13, (CH2)pCO2R15, (CH2)pNR12R13, CO2R15, NHCOCF3, NHSO2R15, OCH2OR15, OCH=CHR15, O(CH2CH2O)nR15, O(CH2)pSO3R15, O(CH2)pNR12R13 및 O(CH2)pN+R12R13R14로부터 선택되고, 여기서
p는 1-4의 정수이고,
n은 0-3의 정수이고,
R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
R7은 화학식
Figure pct00032
의 기이고,
여기서 히드록실 기는 아세틸, 벤질, 또는 -(C1-C6)-알킬-R17에 의해 치환될 수 있고,
여기서 알킬 기는 하나 이상의 히드록실 기로 치환될 수 있고;
R16은 -COOH, -CH2-OH, -CH2-O-아세틸, -COOMe 또는 -COOEt이고;
R17은 H, -OH, -NH2, -COOH 또는 COOR18이고;
R18은 (C1-C4)-알킬 또는 -NH-(C1-C4)-알킬이고;
X는 -NH- 또는 -O-이고;
R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각 수소 또는 C1-C6알킬이다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 구조를 갖는다.
<화학식 IVA>
Figure pct00033
<화학식 IVB>
Figure pct00034
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식 IVC의 구조를 갖는다.
<화학식 IVC>
Figure pct00035
화학식 IV의 일부 실시양태에서, X는 O이고, R7은
Figure pct00036
로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은:
Figure pct00037
이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 이용가능한 카르복시 또는 히드록시 기 상에 형성된 생체내 가수분해성 에스테르 또는 아미드이다.
<화학식 V>
Figure pct00038
여기서:
Rv는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, 히드록시, 아미노, 메르캅토, C1-6알킬, C1-6알콕시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알킬S(O)a로부터 선택되고, 여기서 a는 0 내지 2이고;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르바모일, N-(C1-6-알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일로부터 선택되고;
n은 0-5이고;
R4 및 R5 중 하나는 하기 화학식 (VA)의 기이고:
Figure pct00039
;
R3 및 R6, 및 R4 및 R5 중 다른 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일 C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고;
여기서, R3 및 R6 , 및 R4 및 R5 중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이고;
여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0-2이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기서 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서 R7은 탄소 상에서 R19로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알키닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이고; 여기서 R10은 탄소 상에서 R23로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R24로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 (VB)의 기이고:
Figure pct00040
여기서:
R11은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R12 및 R13은 수소, 할로, 카르바모일, 술파모일, C1-10알킬, C2-10알키닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10 알킬)카르바모일, N,N-(C1-10 알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10 알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12 및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R26으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R14는 수소, 할로, 카르바모일, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알카노일, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s-로부터 선택되고; 여기서 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R30으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R14는 하기 화학식 (VC)의 기이고:
Figure pct00041
R15는 수소 또는 C1-6알킬이고; R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 R15 및 R16은 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 탄소 상에서 하나 이상의 R37에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R38로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
m은 1-3이고; 여기서 R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 및 R37은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s-로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R17, R18, R19, R23, R25, R29, R31 및 R37은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R35로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R21, R22, R27, R28, R32 또는 R33은 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36-으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R36은 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, x는 0-2이고;
p, q, r 및 s는 0-2로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-메틸술파모일아미노 및 N,N-디메틸술파모일아미노로부터 선택되고;
R20, R24, R26, R30, R35 및 R38은 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 선택되고;
여기서 "헤테로아릴"은 3-12개의 원자 (이 중 적어도 1개의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 함유하는 완전 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로아릴은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고;
여기서 "헤테로시클릴"은 3-12개의 원자 (이 중 적어도 1개의 원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 고리이고, 상기 헤테로시클릴은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)- 기에 의해 임의로 대체될 수 있고, 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있고;
여기서 "카르보시클릴"은 3-12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 탄소 고리이고; 여기서 -CH2- 기는 -C(O) 기에 의해 임의로 대체될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-술포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-{(R)-α-카르복시-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 또는 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(카르복시메틸)카르바모일]벤질} 카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀 또는 그의 염이다.
일부 실시양태에서, 화학식 V의 화합물은
Figure pct00042
이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에 적합한 ASBTI는 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물, 또는 그의 이용가능한 카르복시 또는 히드록시 상에 형성된 생체내 가수분해성 에스테르, 또는 그의 이용가능한 카르복시 상에 형성된 생체내 가수분해성 아미드이다.
<화학식 VI>
Figure pct00043
여기서:
Rv 및 Rw는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1 및 R2 중 하나는 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, 다른 하나는 C1-6알킬로부터 선택되고;
Rx 및 Ry는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 Rx 및 Ry 중 하나는 수소 또는 C1-6알킬이고, 다른 하나는 히드록시 또는 C1-6알콕시이고;
Rz는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일로부터 선택되고;
n은 0-5이고;
R4 및 R5 중 하나는 하기 화학식 (VIA)의 기이고:
Figure pct00044
R3 및 R6, 및 R4 및 R5 중 다른 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알카노일, C1-6알카노일옥시, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알카노일아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-6알콕시카르보닐, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3 및 R6, 및 R4 및 R5 중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R17에 의해 임의로 치환될 수 있고;
X는 -O-, -N(Ra)-, -S(O)b- 또는 -CH(Ra)-이고; 여기서 Ra는 수소 또는 C1-6알킬이고, b는 0-2이고;
고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서 고리 A는 탄소 상에서 R18로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7은 수소, C1-6알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R7은 탄소 상에서 R19로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R20으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R9는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R10은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R21-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R22-(C1-10알킬렌)s-이고; 여기서 R10은 탄소 상에서 R23으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R24로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R10은 하기 화학식 (VIB)의 기이고:
Figure pct00045
여기서:
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R12 및 R13은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R12 및 R13은 독립적으로 탄소 상에서 R25로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R26으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R14은 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R27-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R28-(C1-10알킬렌)s-이고; 여기서 R14는 탄소 상에서 R29로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R30으로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나; 또는 R14는 하기 화학식 (VIC)의 기이고:
Figure pct00046
R15는 수소 또는 C1-6알킬이고;
R16은 수소 또는 C1-6알킬이고; 여기서 R16은 탄소 상에서 R31로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 1-3이고; 여기서 R7의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R17, R18, R19, R23, R25, R29 또는 R31은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 히드록시아미노카르보닐, 아미디노, C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C1-10알콕시, C1-10알카노일, C1-10알카노일옥시, (C1-10알킬)3실릴, N-(C1-10알킬)아미노, N,N-(C1-10알킬)2아미노, N,N,N-(C1-10알킬)3암모니오, C1-10알카노일아미노, N-(C1-10알킬)카르바모일, N,N-(C1-10알킬)2카르바모일, C1-10알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), N-(C1-10알킬)술파모일, N,N-(C1-10알킬)2술파모일, N-(C1-10알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-10알킬)2술파모일아미노, C1-10알콕시카르보닐아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-10알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴C1-10알킬, 카르보시클릴-(C1-10알킬렌)p-R32-(C1-10알킬렌)q- 또는 헤테로시클릴-(C1-10알킬렌)r-R33-(C1-10알킬렌)s-로부터 선택되고; 여기서 R17, R18, R19, R23, R25, R29 또는 R31은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R34에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 기를 함유하는 경우, 질소는 R35로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고:
R21, R22, R27, R28, R32 또는 R33은 -O-, -NR36-, -S(O)x-, -NR36C(O)NR36-, -NR36C(S)NR36-, -OC(O)N=C-, -NR36C(O)- 또는 -C(O)NR36-으로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R36은 수소 또는 C1-6알킬로부터 선택되고, x는 0-2이고;
p, q, r 및 s는 0-2로부터 독립적으로 선택되고;
R34는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, N-메틸술파모일아미노 및 N,N-디메틸술파모일아미노로부터 선택되고;
R20, R24, R26, R30 또는 R35는 C1-6알킬, C1-6알카노일, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)카르바모일, 벤질, 벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 페닐술포닐로부터 독립적으로 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 (VID)의 구조를 갖거나 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure pct00047
여기서:
R1 및 R2는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; R4 및 R5 중 하나는 하기 화학식 (VIE)의 기이고:
Figure pct00048
R3 및 R6, 및 R4 및 R5 중 다른 하나는 수소, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R3 및 R6, 및 R4 및 R5 중 다른 하나는 탄소 상에서 하나 이상의 R14 에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R7은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORa)(ORb), P(O)(OH)(ORa), -P(O)(OH)(Ra) 또는 P(O)(ORa)(Rb)이고, 여기서 Ra 및 Rb는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R7은 하기 화학식 (VIF)의 기이고:
Figure pct00049
R8 및 R9는 독립적으로 수소, C1-4알킬 또는 포화 시클릭 기이거나, 또는 R8 및 R9는 함께 C2-6알킬렌을 형성하고; 여기서 R8 및 R9, 또는 R8 및 R9 함께는 독립적으로 탄소 상에서 R15로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 포화 시클릭 기가 -NH- 모이어티를 함유하는 경우, 질소는 하나 이상의 R20에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R10은 수소 또는 C1-4알킬이고; 여기서 R10은 탄소 상에서 R24로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R11은 수소, C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R11은 탄소 상에서 R16으로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 함유하는 경우, 질소는 하나 이상의 R21에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R12는 수소 또는 C1-4알킬, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고; 여기서 R12는 탄소 상에서 R17로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 함유하는 경우, 질소는 하나 이상의 R22에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R13은 카르복시, 술포, 술피노, 포스포노, -P(O)(ORc)(ORd), -P(O)(OH)(ORc), -P(O)(OH)(Rc) 또는 -P(O)(ORc)(Rd)이고, 여기서 Rc 및 Rd는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m은 1-3이고; 여기서 R8 및 R9의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 1-3이고; 여기서 R11의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
p는 1-3이고; 여기서 R12의 값은 동일하거나 상이할 수 있고;
R14 및 R16은 독립적으로 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일로부터 선택되고; 여기서 R14 및 R16은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R18에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R15 및 R17은 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, 술포, 술피노, 아미디노, 포스포노, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O)(OH)(ORe), -P(O)(OH)(Re) 또는 -P(O)(ORe)(Rf)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 Re 및 Rf는 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 R15 및 R17은 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R19에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 함유하는 경우, 질소는 하나 이상의 R23에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R18, R19 및 R25는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 비닐, 알릴, 에티닐, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일 및 N,N-디메틸술파모일로부터 독립적으로 선택되고;
R20, R21, R22, R23 및 R26은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알카노일, C1-4알킬술포닐, 술파모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 페네틸, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐이고;
R24는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알케닐, C2-4알키닐, C1-4알콕시, C1-4알카노일, C1-4알카노일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알카노일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a (여기서, a는 0 내지 2임), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일 및 N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 카르보시클릴, 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 R24는 독립적으로 탄소 상에서 하나 이상의 R25에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH- 모이어티를 함유하는 경우, 질소는 하나 이상의 R26에 의해 임의로 치환될 수 있고;
여기서 임의의 포화 시클릭 기는 3-12개의 원자 (이 중 0-4개의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유하는 완전 또는 부분 포화, 모노 또는 비시클릭 고리이고, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고;
여기서 임의의 헤테로시클릴은 3-12개의 원자 (이 중 적어도 1개의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택됨)를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화 모노 또는 비시클릭 고리이고, 탄소 또는 질소 연결될 수 있으며, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있거나, 또는 고리 황 원자는 임의로 산화되어 S-옥시드를 형성할 수 있고;
여기서 임의의 카르보시클릴은 3-12개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 모노 또는 비시클릭 탄소 고리이고, 여기서 -CH2- 기는 -C(O)-에 의해 임의로 대체될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀; 또는 그의 염이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 화합물은 임의의 적합한 방법을 사용하여 담즙산에 공유 접합된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 시클로덱스트린 또는 생분해성 중합체 (예를 들어, 폴리사카라이드)에 공유 결합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 전신 흡수되지 않는다. 또한, 개체의 위장관에서 담즙 염 재순환을 억제하는 화합물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 장 내강으로부터 수송되지 않을 수 있고/거나 ASBT와 상호작용하지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 지방 소화 및/또는 흡수에 영향을 미치지 않거나 최소로 영향을 미친다. 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물의 투여는 개체에서 위장 장애 또는 락트산증을 유발하지 않는다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 원위 회장에서 방출된다. 본원에 기재된 방법과 상용성인 ASBTI는 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송체의 직접 억제제, 알로스테릭 억제제 또는 부분 억제제일 수 있다.
특정 실시양태에서, ASBT 또는 임의의 회복성 담즙산 수송체를 억제하는 화합물은 EP1810689, 미국 특허 번호 6,458,851, 7413536, 7514421, 미국 출원 공개 번호 2002/0147184, 2003/0119809, 2003/0149010, 2004/0014806, 2004/0092500, 2004/0180861, 2004/0180860, 2005/0031651, 2006/0069080, 2006/0199797, 2006/0241121, 2007/0065428, 2007/0066644, 2007/0161578, 2007/0197628, 2007/0203183, 2007/0254952, 2008/0070888, 2008/0070892, 2008/0070889, 2008/0070984, 2008/0089858, 2008/0096921, 2008/0161400, 2008/0167356, 2008/0194598, 2008/0255202, 2008/0261990, WO2002/50027, WO2005/046797, WO2006/017257, WO2006/105913, WO2006/105912, WO2006/116499, WO2006/117076, WO2006/121861, WO2006/122186, WO2006/124713, WO2007/050628, WO2007/101531, WO2007/134862, WO2007/140934, WO2007/140894, WO2008/028590, WO2008/033431, WO2008/033464, WO2008/031501, WO2008/031500, WO2008/033465, WO2008/034534, WO2008/039829, WO2008/064788, WO2008/064789, WO2008/088836, WO2008/104306, WO2008/124505 및 WO2008/130616에 기재된 화합물이며; 회복성 담즙산 수송을 억제하는 상기 문헌에 기재된 화합물은 본원에 참조로 포함된다.
특정 실시양태에서, ASBT 또는 임의의 회복성 담즙산 수송체를 억제하는 화합물은 WO93/16055, WO94/18183, WO94/18184, WO96/05188, WO96/08484, WO96/16051, WO97/33882, WO98/38182, WO99/35135, WO98/40375, WO99/64409, WO99/64410, WO00/01687, WO00/47568, WO00/61568, DE 19825804, WO00/38725, WO00/38726, WO00/38727 (2,3,4,5-테트라히드로-1-벤조티에핀 1,1-디옥시드 구조를 갖는 화합물 포함), WO00/38728, WO01/66533, WO02/50051, EP0864582 (예를 들어, (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조-티아제핀-8-일 (β-D-글루코피라노시두론산)), WO94/24087, WO98/07749, WO98/56757, WO99/32478, WO99/35135, WO00/20392, WO00/20393, WO00/20410, WO00/20437, WO01/34570, WO00/35889, WO01/68637, WO01/68096, WO02/08211, WO03/020710, WO03/022825, WO03/022830, WO03/0222861, JP10072371, 미국 특허 번호 5,910,494; 5,723,458; 5,817,652; 5,663,165; 5,998,400; 6,465,451, 5,994,391; 6,107,494; 6,387,924; 6,784,201; 6,875,877; 6,740,663; 6,852,753; 5,070,103, 6,114,322, 6,020,330, 7,179,792, EP251315, EP417725, EP489-423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595, EP869121, EP1070703, WO04/005247에 기재된 화합물, 문헌 [Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)], [Journal of Medicinal Chemistry, 48, 5837-5852, (2005)] 및 [Current Medicinal Chemistry, 13, 997-1016, (2006)]에서 IBAT 활성을 갖는 것으로 개시된 화합물이며; 회복성 담즙산 수송을 억제하는 상기 문헌에 기재된 화합물은 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, ASBT 또는 임의의 회복성 담즙산 수송체를 억제하는 화합물은 벤조티에핀, 벤조티아제핀 (1,2-벤조티아제핀; 1,4-벤조티아제핀; 1,5-벤조티아제핀; 및/또는 1,2,5-벤조티아디아제핀 포함)이다. 일부 실시양태에서, ASBT 또는 임의의 회복성 담즙산 수송체를 억제하는 화합물은 S-8921 (EP597107, WO 93/08155에 개시됨), WO 96/05188에 개시된 264W94 (GSK); SC-435 (1-[4-[4-[(4R,5R)-3,3-디부틸-7-(디메틸아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-4-히드록시-1,1-디옥시도-1-벤조티에핀-5-일]페녹시]부틸]4-아자-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 메탄술포네이트 염), SC-635 (시얼(Searle)); 2164U90 (3-부틸-3-에틸-2,3,4,5-테트라히드로-5-페닐-1,4-벤조티아제핀 1,1-디옥시드); BARI-1741 (아벤티스 에스에이(Aventis SA)), AZD 7508 (아스트라 제네카(Astra Zeneca)); 바릭시바트 (11-(D-글루콘아미도)-N-{2-[(1S,2R,3S)-3-히드록시-3-페닐-2-(2-피리딜)-1-(2-피리딜아미노)프로필]페닐}운데칸아미드) 등, 또는 그의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00050
Figure pct00051
이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 갖는다. 따라서, 모든 입체이성질체가 본원에서 고려된다. 다양한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 치료상 유용한 특성을 보유하는 라세미, 광학-활성, 위치이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 그의 조합을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 광학 활성 형태의 제조는 임의의 적합한 방식, 예컨대 비제한적 예로서, 재결정화 기법에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해 달성된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 이성질체의 혼합물이 본원에 기재된 치료 화합물로서 사용된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유한다. 이들 화합물은 임의의 수단, 예컨대 거울상이성질체선택적 합성, 및/또는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해 제조된다. 화합물 및 그의 이성질체의 분할은 임의의 수단, 예컨대 비제한적 예로서, 화학 공정, 효소 공정, 분별 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 달성된다.
일부 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00052
(마랄릭시바트, LUM-001, SHP625, 로픽시바트 클로라이드) 또는 그의 대안적 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00053
(볼릭시바트, (2R,3R,4S,5R,6R)-4-벤질옥시-6-{3-[3-((3S,4R,5R)-3-부틸-7-디메틸아미노-3-에틸-4-히드록시-1,1-디옥소-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[b]티에핀-5-일)-페닐]-우레이도}-3,5-디히드록시-테트라히드로-피란-2-일메틸) 히드로겐 술페이트) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00054
(LUM-002; SHP626; SAR548304; 볼릭시바트 칼륨), 또는 그의 대안적 제약상 허용되는 염이다.
다양한 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00055
(오데빅시바트; AZD8294; WHO10706; AR-H064974; SCHEMBL946468; A4250; 1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-카르복시프로필) 카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00056
(엘로빅시바트; 2-[[(2R)-2-[[2-[(3,3-디부틸-7-메틸술파닐-1,1-디옥소-5-페닐-2,4-디히드로-1λ6,5-벤조티아제핀-8-일)옥시]아세틸]아미노]-2-페닐아세틸]아미노]아세트산) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, ASBTI는
Figure pct00057
(GSK2330672; 리네릭시바트; 3-((((3R,5R)-3-부틸-3-에틸-7-(메틸옥시)-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일)메틸)아미노)펜탄디오산) 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI는 예를 들어 WO 96/05188, 미국 특허 번호 5,994,391; 7,238,684; 6,906,058; 6,020,330; 및 6,114,322에 기재된 바와 같이 합성된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용된 ASBTI는 마랄릭시바트 (SHP625), 볼릭시바트 (SHP626) 또는 오데빅시바트 (A4250), 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용된 ASBTI는 마랄릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용된 ASBTI는 볼릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용된 ASBTI는 오데빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용된 ASBTI는 엘로빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법 또는 조성물에 사용된 ASBTI는 GSK2330672 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 다양한 ASBTI들의 혼합물을 포함할 수 있고; 예를 들어, ASBTI는 마랄릭시바트, 볼릭시바트, 오데빅시바트, GSK2330672, 엘로빅시바트 또는 그의 다양한 조합을 포함하는 조성물일 수 있다.
방법
담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선시키는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 환자는 BSEP 결핍을 갖는다. 방법은 환자에게 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송 억제제 (ASBTI)를 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 담즙정체성 간 질환은 진행성 가족성 간내 담즙정체 (PFIC), PFIC 유형 1, PFIC 유형 2, PFIC 유형 3, 알라질 증후군, 두빈-존슨 증후군, 담도 폐쇄증, 카사이 후 담도 폐쇄증, 간 이식 후 담도 폐쇄증, 간 이식 후 담즙정체, 간 이식 후 연관 간 질환, 장 부전 연관 간 질환, 담즙산 매개 간 손상, 소아 원발성 경화성 담관염, MRP2 결핍 증후군, 신생아 경화성 담관염, 소아 폐쇄성 담즙정체, 소아 비-폐쇄성 담즙정체, 소아 간외 담즙정체, 소아 간내 담즙정체, 소아 원발성 간내 담즙정체, 소아 속발성 간내 담즙정체, 양성 재발성 간내 담즙정체 (BRIC), BRIP 유형 1, BRIC 유형 2, BRIC 유형 3, 총 비경구 영양 연관 담즙정체, 부신생물성 담즙정체, 스타우퍼 증후군, 약물-연관 담즙정체, 감염-연관 담즙정체 또는 담석 질환이다. 일부 실시양태에서, 담즙정체성 간 질환은 소아 형태의 간 질환이다.
특정 실시양태에서, 담즙정체성 간 질환은 황달, 소양증, 간경변증, 고콜레스테롤혈증, 신생아 호흡 곤란 증후군, 폐 폐렴, 담즙산의 증가된 혈청 농도, 담즙산의 증가된 간 농도, 빌리루빈의 증가된 혈청 농도, 간세포성 손상, 간 반흔형성, 간부전, 간비대, 황색종, 흡수장애, 비장비대, 설사, 췌장염, 간세포성 괴사, 거대 세포 형성, 간세포성 암종, 위장 출혈, 문맥 고혈압, 청력 상실, 피로, 식욕 상실, 식욕부진, 특발성 후각, 암뇨, 옅은 변, 지방변, 성장 장애 및/또는 신부전으로부터 선택된 하나 이상의 증상을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 담도 폐쇄증을 갖는다.
일부 실시양태에서, 환자는 임신 중 간내 담즙정체 (ICP)를 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료 유효량의 ASBTI의 비-전신 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 그를 필요로 하는 개체의 위장관, 예컨대 원위 회장 및/또는 결장 및/또는 직장을 ASBTI와 접촉시키는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환에 의해 유발되는 장내세포 담즙산의 감소 또는 간세포성 또는 장 구조에 대한 손상의 감소를 일으킨다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 ASBTI를 개체의 회장 또는 결장에 전달하는 것을 포함한다.
다양한 실시양태에서, 대상체는 BSEP 결핍과 연관되거나, 그에 의해 유발되거나 또는 부분적으로 그에 의해 유발되는 상태를 갖는다. 특정 실시양태에서, BSEP 결핍과 연관되거나, 그에 의해 유발되거나 또는 부분적으로 그에 의해 유발되는 상태는 신생아 간염, 원발성 담즙성 간경변증 (PBC), 원발성 경화성 담관염 (PSC), PFIC 2, 양성 재발성 간내 담즙정체 (BRIC), 임신 중 간내 담즙정체 (ICP), 약물-유도된 담즙정체, 경구-피임제-유도된 담즙정체, 담도 폐쇄증 또는 그의 조합이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 치료 유효량의 ASBTI의 투여를 포함하는, 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환으로부터의 간세포성 또는 장 구조 또는 세포에 대한 손상을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 그를 필요로 하는 개체에게 치료 유효량의 ASBTI를 투여함으로써 장내세포 담즙산/염을 감소시키는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 개체에게 본원에 기재된 임의의 화합물의 투여시 담즙 염 재순환의 억제를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI는 투여시 전신 흡수된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI는 전신 흡수되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원의 ASBTI는 개체에게 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI는 개체의 원위 회장에서 전달 및/또는 방출된다.
다양한 실시양태에서, 개체의 원위 회장을 ASBTI (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 ASBTI)와 접촉시키는 것은 담즙산 재흡수를 억제하고, 원위 회장 및/또는 결장 및/또는 직장에서의 L-세포 부근의 담즙산/염의 농도를 증가시켜, 장내세포 담즙산을 감소시키고/거나, 혈청 및/또는 간 담즙산 수준을 감소시키고/거나, 전체 혈청 담즙산 부하를 감소시키고/거나, 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환에 의해 유발되는 회장 구조에 대한 손상을 감소시킨다. 어떠한 특정한 이론에 제한되지는 않지만, 혈청 및/또는 간 담즙산 수준을 감소시키는 것은 고콜레스테롤혈증 및/또는 담즙정체성 질환을 개선시킨다.
본원에 기재된 화합물의 투여는, 비제한적 예로서, 경구, 장, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로를 포함한 임의의 적합한 방식으로 달성될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 조성물은 신생아 또는 영아를 치료하는데 적절한 방법 또는 제제로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 조성물은 신생아 또는 영아를 치료하기 위해 경구 제제 (예를 들어, 고체 또는 액체)로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화합물 또는 조성물은 음식물의 섭취 전에, 음식물과 함께 또는 음식물의 섭취 후에 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조성물은 예방적 및/또는 치유적 치료를 위해 투여된다. 치료 용도에서, 조성물은 질환 또는 상태를 이미 앓고 있는 개체에게 질환 또는 상태의 증상을 치유하거나 또는 적어도 부분적으로 저지하기에 충분한 양으로 투여된다. 다양한 경우에서, 이러한 용도에 효과적인 양은 질환 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 개체의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 따라 달라진다.
예방 용도에서, 본원에 기재된 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 상태에 취약하거나 또는 달리 위험성이 있는 개체에게 투여될 수 있다. 이러한 용도의 특정 실시양태에서, 투여할 화합물의 정확한 양은 개체의 건강 상태, 체중 등에 따라 달라진다. 또한, 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물 또는 조성물이 개체에게 투여되는 경우, 이러한 용도를 위한 유효량은 질환, 장애 또는 상태의 중증도 및 경과, 선행 요법, 개체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단에 따라 달라진다.
본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 선택된 용량의 투여 후에 개체의 상태가 개선되지 않는 본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 의사의 판단에 따라, 개체의 장애, 질환 또는 상태의 증상을 호전시키거나 또는 달리 제어하거나 또는 제한하기 위해 본원에 기재된 화합물 또는 조성물의 투여는 만성적으로, 즉 개체의 생애의 지속기간 전반을 비롯하여 연장된 기간 동안 임의로 투여된다.
본 발명의 방법의 특정 실시양태에서, 주어진 작용제의 유효량은 다수의 인자, 예컨대 특정 화합물, 질환 또는 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 주체의 정체 (예를 들어, 체중) 중 하나 이상에 따라 달라지며, 예를 들어 투여할 특정 작용제, 투여 경로, 치료할 상태, 및 치료할 대상체 또는 주체를 비롯한 사례 주위의 특정한 상황에 따라 결정된다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 최대 허용 용량까지의 용량을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 신생아 또는 영아에 의한 최대 허용 용량까지의 용량을 포함한다.
본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서, 목적하는 용량은 단일 용량으로, 또는 동시에 (또는 단기간에 걸쳐) 또는 적당한 간격으로, 예를 들어 1일 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여되는 분할 용량으로 편리하게 제공된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 단일 용량은 6시간마다, 12시간마다, 24시간마다, 48시간마다, 72시간마다, 96시간마다, 5일마다, 6일마다 또는 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 총 단일 용량은 하기 기재된 범위 내에 있다.
본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서, 환자의 상태가 개선되는 경우, 의사의 판단에 따라 ASBTI가 임의로 연속적으로 제공되고; 대안적으로, 투여될 약물의 용량을 특정 기간 동안 일시적으로 감소시키거나 또는 일시적으로 중단한다 (즉, "휴약기"). 휴약기의 기간은 임의로 2일 내지 1년, 단지 예로서 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 또는 365일로 다양하다. 휴약기 동안의 용량 감소는 원래 용량의 10%-100%, 단지 예로서 원래 용량의 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함한다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 총 단일 용량은 하기 기재된 범위 내에 있다.
환자의 상태의 개선이 발생하면, 필요한 경우에 유지 용량이 투여된다. 후속적으로, 투여량 또는 투여 빈도 또는 이들 둘 다는 증상에 따라 개선된 질환, 장애 또는 상태가 유지되는 수준으로 감소된다. 일부 실시양태에서, 증상의 임의의 재발에 따라 환자는 장기적으로 간헐적 치료를 필요로 한다.
특정 경우에서, 개별 치료 계획과 관련하여 매우 다수의 변수들이 있으며, 이들 권장치로부터의 상당한 변형도 본원에 기재된 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본원에 기재된 투여량은 다수의 변수들, 예컨대 비제한적 예로서, 사용된 화합물의 활성, 치료할 질환 또는 상태, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료할 질환 또는 상태의 중증도 및 진료의의 판단에 따라 임의로 변경된다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 세포 배양 또는 실험 동물에서의 제약학적 절차, 예컨대 비제한적으로 LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서의 치료 유효 용량)의 측정에 의해 임의로 결정된다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비는 치료 지수이며, LD50과 ED50 사이의 비로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 특정 실시양태에서, 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 정하는데 사용된다. 구체적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 투여량은 최소 독성을 갖는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 임의로 달라진다.
특정 실시양태에서, 사용되거나 투여되는 조성물은 흡수 억제제, 담체, 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 장내분비 펩티드, 펩티다제 억제제, 확산제 및 습윤제 중 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 방법의 일부 실시양태에서, 경구 투여 형태를 제조하는데 사용되거나 또는 경구 투여되는 조성물은 흡수 억제제, 경구에 적합한 담체, 임의적인 콜레스테롤 흡수 억제제, 임의적인 장내분비 펩티드, 임의적인 펩티다제 억제제, 임의적인 확산제 및 임의적인 습윤제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여된 조성물은 항문직장 반응을 유발한다. 구체적인 실시양태에서, 항문직장 반응은 결장 및/또는 직장 내의 세포 (예를 들어, 결장, 회장, 직장 또는 그의 조합의 상피층 내의 L-세포)에 의한 하나 이상의 장내분비 분비의 증가이다. 일부 실시양태에서, 항문직장 반응은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 동안 지속된다. 다른 실시양태에서는 항문직장 반응이 24시간 내지 48시간의 기간 동안 지속되는 반면, 다른 실시양태에서는 항문직장 반응이 48시간 초과의 기간 동안 지속된다.
유전자형 결정
다양한 실시양태에서, BSEP 결핍은 진행성 가족성 간내 담즙정체 (PFIC 2), 양성 재발성 간내 담즙정체 또는 임신 중 간내 담즙정체이다. 다양한 실시양태에서, 환자는 잔류 BSEP 기능을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 환자는 임의의 담즙정체성 간 질환이 없는 건강한 개체에 비해 적어도 약 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 20%, 5%, 2.5% 또는 1% BSEP 기능을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 환자는 임의의 담즙정체성 간 질환이 없는 건강한 개체에 비해 최대 약 99%, 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 25%, 20%, 5% 또는 2.5% BSEP 기능을 갖는다. BSEP 결핍은 손상된 또는 감소된 담즙 흐름 또는 담즙정체를 유발할 수 있다.
다양한 실시양태에서, BSEP 결핍은 ABCB11 유전자에서의 돌연변이에 의해 유발된다. 다양한 실시양태에서, ABCB11 유전자에서의 돌연변이는 비-말단절단 돌연변이이다. 일반적으로, ABCB11 유전자에 대한 말단절단 돌연변이는 코딩된 BSEP의 잔류 기능의 결여를 유발할 수 있다 ("중증" 돌연변이). 다양한 실시양태에서, ABCB11 유전자는 돌연변이를 포함하고, 임의의 말단절단 돌연변이를 포함하지 않는다. ABCB11 유전자 돌연변이는 미스센스 또는 넌센스 돌연변이, 삽입 또는 결실일 수 있다. 일부 실시양태에서, ABCB11 유전자는 E297G 또는 D482G 돌연변이 (대안적으로 "경도" 돌연변이 또는 "경도 PFIC 2"로 지칭됨)를 포함한다. 일부 실시양태에서, ABCB11 유전자는 미스센스 돌연변이를 포함하고, E297G 또는 D482G 미스센스 돌연변이 (대안적으로 "중등도" 돌연변이 또는 "중등도 PFIC 2"로 지칭됨)를 포함하지 않는다. ABCB11 유전자는 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이, 삽입, 결실 및 그의 다양한 조합을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 대안적 미스센스 돌연변이는 문헌 [Byrne, et al., "Missense Mutations and Single Nucleotide Polymorphisms in ABCB11 Impair Bile Salt Export Pump Processing and Function or Disrupt Pre-Messanger RNA Splicing," Hepatology, 49:553-567 (2009)]에 열거된 돌연변이 중 하나로부터 선택될 수 있으며, 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다양한 실시양태에서, 환자는 BSEP 활성의 총 손실을 갖는다. 다양한 실시양태에서, BSEP 활성의 총 손실을 갖는 환자는 코딩된 BSEP 활성의 총 손실을 유발하는 돌연변이 (예를 들어, 말단절단 또는 프레임-시프트 돌연변이)를 갖는 ABCB11 유전자에 대해 동형접합성이다. 다양한 실시양태에서, 환자는 잔류 BSEP 활성을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 잔류 BSEP 활성을 갖는 환자는 코딩된 BSEP 활성의 총 손실을 유발하는 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자에 대해 이형접합성이다 (예를 들어, 말단절단 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자 및 야생형 ABCB11 유전자를 갖는 환자, 또는 말단절단 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자 및 잔류 활성을 갖지만 야생형 BSEP에 비해 감소된 활성을 갖는 BSEP를 코딩하는 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자를 갖는 환자). 특정 실시양태에서, 잔류 BSEP 활성을 갖는 환자는 잔류 BSEP 활성 및 야생형에 비해 BSEP의 감소된 활성을 유발하는 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자에 대해 동형접합성이다 (예를 들어, 동일하거나 상이한 미스센스 돌연변이(들)를 갖는 ABCB11 유전자를 갖는 환자). 일부 실시양태에서, 잔류 BSEP 활성을 갖는 환자는 잔류 BSEP 활성 및 야생형에 비해 BSEP의 감소된 활성을 유발하는 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자에 대해 이형접합성이다 (예를 들어, 야생형 ABCB11 유전자 및 미스센스 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자를 갖는 환자).
다양한 실시양태에서, 방법은 환자의 유전자형을 결정하는 것을 포함한다. 유전자형을 결정하는 것은, 비제한적 예로서, 게놈 DNA의 제한 단편 길이 다형성 확인, 게놈 DNA의 무작위 증폭된 다형성 검출, 증폭된 단편 길이 다형성 검출, 폴리머라제 연쇄 반응, DNA 서열분석, 대립유전자 특이적 올리고뉴클레오티드 프로브, DNA 마이크로어레이 또는 비드에 대한 혼성화 및 그의 다양한 조합을 포함한, 환자에 대한 유전자 서열을 결정하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 다양한 방법을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 유전자형을 결정하는 것은 ABCB11 유전자의 서열을 결정하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 방법은 유전자형을 결정하는 것이 ABCB11 유전자에서의 돌연변이를 확인하고 특징화하는 것을 포함한다. 유전자형을 결정하는 것은 ABCB11 유전자의 일부 또는 전부에 대한 서열을 결정하는 것을 포함할 수 있다. 유전자형을 결정하는 것은 ABCB11 유전자 주위의 게놈 영역에 대한 서열을 결정하는 것 또는 ABCB11 유전자의 하나 이상의 인트론 및/또는 엑손에 대한 서열을 결정하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 유전자형을 결정하는 것은 환자의 ABCB11 유전자-코딩 대립유전자의 하나, 다중 또는 모든 돌연변이를 확인함으로써 ABCB11 유전자를 특징화하는 것을 포함할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 유전자형을 결정하는 것은 ABCB11 유전자가 말단절단 돌연변이, 삽입, 결실, 미스센스 돌연변이, E297G 돌연변이, D482G 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 프레임시프트 돌연변이 또는 그의 다양한 조합을 갖는지 여부를 결정하는 것을 포함한다.
투여량
다양한 실시양태에서, 환자는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18세 미만의 소아 환자이다. 특정 실시양태에서, 소아 환자는 신생아, 조산아, 영아, 유아, 취학전 아동, 취학-연령 아동, 사춘기-전 아동, 사춘기-후 아동, 청소년 또는 18세 미만의 십대이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 신생아, 조산아, 영아, 유아, 취학전 아동 또는 취학-연령 아동이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 신생아, 조산아, 영아, 유아 또는 취학전 아동이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 신생아, 조산아, 영아 또는 유아이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 신생아, 조산아 또는 영아이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 신생아이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 영아이다. 일부 실시양태에서, 소아 환자는 유아이다.
일부 실시양태에서, 환자는 18, 20, 30, 40, 50, 60 또는 70세 초과의 성인이다.
다양한 실시양태에서, ASBTI는 마랄릭시바트, 볼릭시바트, 오데빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
다양한 실시양태에서, 환자에 대한 ASBTI 투여의 효능 및 안전성은 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온 (7αC4)의 혈청 수준, sBA 농도, 7αC4 대 sBA의 비 (7αC4:sBA), 혈청 빌리루빈 농도, 혈청 ALT 농도, 혈청 AST 농도 또는 그의 조합을 측정함으로써 모니터링된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI 투여의 효능은 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 점수, HRQoL (예를 들어, PedsQL) 점수, CSS 점수, 신장 Z-점수, 체중 Z-점수 또는 그의 다양한 조합을 모니터링함으로써 측정된다. 다양한 실시양태에서, 방법은 7α-히드록시-4-콜레스텐-3-온 (7αC4)의 혈청 수준, sBA 농도, 7αC4 대 sBA의 비 (7αC4:sBA), 혈청 빌리루빈 농도, 혈청 ALT 농도, 혈청 AST 농도 또는 그의 조합을 모니터링하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 방법은 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 점수, HRQoL (예를 들어, PedsQL) 점수, CSS 점수, 신장 Z-점수, 체중 Z-점수 또는 그의 다양한 조합을 모니터링하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 약 또는 적어도 약 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 25 μg/kg, 30 μg/kg, 35 μg/kg, 40 μg/kg, 45 μg/kg, 50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 80 μg/kg, 85 μg/kg, 90 μg/kg, 100 μg/kg, 140 μg/kg, 150 μg/kg, 200 μg/kg, 240 μg/kg, 280 μg/kg, 300 μg/kg, 250 μg/kg, 280 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 500 μg/kg, 560 μg/kg, 600 μg/kg, 700 μg/kg, 800 μg/kg, 900 μg/kg, 1,000 μg/kg, 1,100 μg/kg, 1,200 μg/kg, 1,300 μg/kg, 1,400 μg/kg, 1500 μg/kg, 1,600 μg/kg, 1,700 μg/kg, 1,800 μg/kg, 1,900 μg/kg 또는 2,000 μg/kg의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 1 μg/kg, 2 μg/kg, 3 μg/kg, 4 μg/kg, 5 μg/kg, 6 μg/kg, 7 μg/kg, 8 μg/kg, 9 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 25 μg/kg, 30 μg/kg, 35 μg/kg, 40 μg/kg, 45 μg/kg, 50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 80 μg/kg, 85 μg/kg, 90 μg/kg, 100 μg/kg, 140 μg/kg, 150 μg/kg, 200 μg/kg, 240 μg/kg, 280 μg/kg, 300 μg/kg, 250 μg/kg, 280 μg/kg, 300 μg/kg, 400 μg/kg, 500 μg/kg, 560 μg/kg, 600 μg/kg, 700 μg/kg, 800 μg/kg, 900 μg/kg, 1,000 μg/kg, 1,100 μg/kg, 1,200 μg/kg, 1,300 μg/kg, 1,400 μg/kg, 1,500 μg/kg, 1,600 μg/kg, 1,700 μg/kg, 1,800 μg/kg, 1,900 μg/kg, 2,000 또는 2,100 μg/kg를 초과하지 않는 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 또는 적어도 약 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg/일, 9 mg/일, 10 mg/일, 11 mg/일, 12 mg/일, 13 mg/일, 14 mg/일, 15 mg/일, 16 mg/일, 17 mg/일, 18 mg/일, 19 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일, 1000 mg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 1 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg/일, 9 mg/일, 10 mg/일, 11 mg/일, 12 mg/일, 13 mg/일, 14 mg/일, 15 mg/일, 16 mg/일, 17 mg/일, 18 mg/일, 19 mg/일, 20 mg/일, 30 mg/일, 40 mg/일, 50 mg/일, 60 mg/일, 70 mg/일, 80 mg/일, 90 mg/일, 100 mg/일, 150 mg/일, 200 mg/일, 300 mg/일, 500 mg/일, 600 mg/일, 700 mg/일, 800 mg/일, 900 mg/일, 1,000 mg/일, 1,100 mg/일 이하의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 약 140 μg/kg/일 내지 약 1400 μg/kg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 또는 적어도 약 0.5 μg/kg/일, 1 μg/kg/일, 2 μg/kg/일, 3 μg/kg/일, 4 μg/kg/일, 5 μg/kg/일, 6 μg/kg/일, 7 μg/kg/일, 8 μg/kg/일, 9 μg/kg/일, 10 μg/kg/일, 15 μg/kg/일, 20 μg/kg/일, 25 μg/kg/일, 30 μg/kg/일, 35 μg/kg/일, 40 μg/kg/일, 45 μg/kg/일, 50 μg/kg/일, 100 μg/kg/일, 140 μg/kg/일, 150 μg/kg/일, 200 μg/kg/일, 240 μg/kg/일, 280 μg/kg/일, 300 μg/kg/일, 250 μg/kg/일, 280 μg/kg/일, 300 μg/kg/일, 400 μg/kg/일, 500 μg/kg/일, 560 μg/kg/일, 600 μg/kg/일, 700 μg/kg/일, 800 μg/kg/일, 900 μg/kg/일, 1,000 μg/kg/일, 1,100 μg/kg/일, 1,200 μg/kg/일 또는 1,300 μg/kg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 1 μg/kg/일, 2 μg/kg/일, 3 μg/kg/일, 4 μg/kg/일, 5 μg/kg/일, 6 μg/kg/일, 7 μg/kg/일, 8 μg/kg/일, 9 μg/kg/일, 10 μg/kg/일, 15 μg/kg/일, 20 μg/kg/일, 25 μg/kg/일, 30 μg/kg/일, 35 μg/kg/일, 40 μg/kg/일, 45 μg/kg/일, 50 μg/kg/일, 100 μg/kg/일, 140 μg/kg/일, 150 μg/kg/일, 200 μg/kg/일, 240 μg/kg/일, 280 μg/kg/일, 300 μg/kg/일, 250 μg/kg/일, 280 μg/kg/일, 300 μg/kg/일, 400 μg/kg/일, 500 μg/kg/일, 560 μg/kg/일, 600 μg/kg/일, 700 μg/kg/일, 800 μg/kg/일, 900 μg/kg/일, 1,000 μg/kg/일, 1,100 μg/kg/일, 1,200 μg/kg/일, 1,300 μg/kg/일 또는 1,400 μg/kg/일을 초과하지 않는 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 0.5 μg/kg/일 내지 약 500 μg/kg/일, 약 0.5 μg/kg/일 내지 약 250 μg/kg/일, 약 1 μg/kg/일 내지 약 100 μg/kg/일, 약 10 μg/kg/일 내지 약 50 μg/kg/일, 약 10 μg/kg/일 내지 약 100 μg/kg/일, 약 0.5 μg/kg/일 내지 약 2000 μg/kg/일, 약 280 μg/kg/일 내지 약 1400 μg/kg/일, 약 420 μg/kg/일 내지 약 1400 μg/kg/일, 약 250 내지 약 550 μg/kg/일, 약 560 μg/kg/일 내지 약 1400 μg/kg/일, 700 μg/kg/일 내지 약 1400 μg/kg/일, 약 560 μg/kg/일 내지 약 1200 μg/kg/일, 약 700 μg/kg/일 내지 약 1200 μg/kg/일, 약 560 μg/kg/일 내지 약 1000 μg/kg/일, 약 700 μg/kg/일 내지 약 1000 μg/kg/일, 약 800 μg/kg/일 내지 약 1000 μg/kg/일, 약 200 μg/kg/일 내지 약 600 μg/kg/일, 약 300 μg/kg/일 내지 약 600 μg/kg/일, 약 400 μg/kg/일 내지 약 500 μg/kg/일, 약 400 μg/kg/일 내지 약 600 μg/kg/일, 약 400 μg/kg/일 내지 약 700 μg/kg/일, 약 400 μg/kg/일 내지 약 800 μg/kg/일, 약 500 μg/kg/일 내지 약 800 μg/kg/일, 약 500 μg/kg/일 내지 약 900 μg/kg/일, 약 600 μg/kg/일 내지 약 900 μg/kg/일, 약 700 μg/kg/일 내지 약 900 μg/kg/일, 약 200 μg/kg/일 내지 약 600 μg/kg/일, 약 800 μg/kg/일 내지 약 900 μg/kg/일, 약 100 μg/kg/일 내지 약 1500 μg/kg/일, 약 300 μg/kg/일 내지 약 2,000 μg/kg/일, 또는 약 400 μg/kg/일 내지 약 2000 μg/kg/일의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 용량당 약 30 μg/kg 내지 약 1400 μg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 용량당 약 0.5 μg/kg 내지 약 2000 μg/kg, 용량당 약 0.5 μg/kg 내지 약 1500 μg/kg, 용량당 약 100 μg/kg 내지 약 700 μg/kg, 용량당 약 5 μg/kg 내지 약 100 μg/kg, 용량당 약 10 μg/kg 내지 약 500 μg/kg, 용량당 약 50 μg/kg 내지 약 1400 μg/kg, 용량당 약 300 μg/kg 내지 약 2,000 μg/kg, 용량당 약 60 μg/kg 내지 약 1200 μg/kg, 용량당 약 70 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 용량당 약 70 μg/kg 내지 약 700 μg/kg, 용량당 80 μg/kg 내지 약 1000 μg/kg, 용량당 80 μg/kg 내지 약 800 μg/kg, 용량당 100 μg/kg 내지 약 800 μg/kg, 용량당 100 μg/kg 내지 약 600 μg/kg, 용량당 150 μg/kg 내지 약 700 μg/kg, 용량당 150 μg/kg 내지 약 500 μg/kg, 용량당 200 μg/kg 내지 약 400 μg/kg, 용량당 200 μg/kg 내지 약 300 μg/kg, 또는 용량당 300 μg/kg 내지 약 400 μg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, ASBTI는 약 0.5 mg/일 내지 약 550 mg/일의 용량으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 2 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 2 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 4 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 80 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 40 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 20 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 80 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 40 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 20 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 80 mg/일, 약 20 mg/일 내지 약 50 mg/일 또는 약 20 mg/일 내지 약 40 mg/일, 또는 약 20 mg/일 내지 약 30 mg/일의 용량으로 투여된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 용량은 제1 용량 수준이다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 용량은 제2 용량 수준이다. 일부 실시양태에서, 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 크다. 일부 실시양태에서, 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 약 또는 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 더 크다. 일부 실시양태에서, 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 약 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 또는 150배 초과로 더 크지 않다.
다양한 실시양태에서, ASBTI는 상기 용량 중 하나로 또는 상기 용량 범위 중 하나 내에서 1일 1회 (QD) 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 상기 용량 중 하나로 또는 상기 용량 범위 중 하나 내에서 1일 2회 (BID) 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI 용량은 매일, 격일로, 1주 2회 또는 1주 1회 투여된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 48, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700 또는 800주의 기간 동안 규칙적으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 48, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800 또는 1000주 이하 동안 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 또는 적어도 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10년의 기간 동안 규칙적으로 투여된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 15년을 초과하지 않는 기간 동안 규칙적으로 투여된다.
용량 조정
다양한 실시양태에서, 방법은 환자에게 투여되는 ASBTI의 투여량을 조정하는 것을 포함한다. 조정은 기준선에서 (예를 들어, ASBTI의 투여 전에 또는 ASBTI의 투여량의 조정 (예를 들어, 증가) 전에) 환자에 대한 7αC4:sBA 비를 측정하고, 제1 용량으로 ASBTI의 투여 후에 또는 제2 용량으로 ASBTI의 투여량의 조정 (예를 들어, 증가) 후에 7αC4:sBA 비를 추가로 측정하는 것을 포함한다. 7αC4:sBA 비가 기준선으로부터 적어도 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배 증가하지 않은 경우, 상기 비가 기준선에 비해 적어도 약 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배 증가할 때까지 ASBTI의 용량을 증가시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 용량을 증가 또는 감소시켜 특정한 7αC4:sBA 비를 달성하고 유지한다.
다양한 실시양태에서, 조정은, 7αC4:sBA 비가 초기에 기준선으로부터 적어도 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배 증가하고, 이어서 감소하기 시작하거나 또는 기준선보다 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배 이상 높은 값 미만으로 감소하는 경우, ASBTI의 용량을 제1 용량 수준에서 제1 용량 수준보다 더 큰 제2 용량 수준으로 증가시키는 것을 포함한다. 7αC4:sBA 비가 기준선으로부터 적어도 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배만큼 증가할 때까지 용량 수준을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, 조정은 ASBTI의 제1 용량을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 7αC4:sBA 비가 증가하지 않거나 또는 기준선으로부터 적어도 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배만큼 증가하지 않는 경우, 환자는 ASBTI의 제1 용량보다 높은 제2 용량을 투여받는다. 환자에게 투여되는 용량은 7αC4:sBA 비가 기준선으로부터 적어도 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배만큼 증가할 때까지 계속 증가된다.
다양한 실시양태에서, 7αC4:sBA 비는 대략 매일, 격주, 매주, 격월, 매월, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다 또는 매년 측정되고, ASBTI의 용량은 비가 측정될 때마다 필요에 따라 조정된다.
유전자형에 기초한 환자 반응의 예측
본 발명의 한 측면에서, 담즙정체성 간 질환의 치료에 대한 환자 반응을 예측하기 위한 예측 방법이 제공된다. 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 ASBTI를 투여하는 것을 포함한다. 방법은 상기 기재된 바와 같이 환자의 유전자형을 결정하고, 유전자형에 기초하여 치료에 대한 환자 반응을 예측하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 환자는 BSEP 결핍을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 PFIC 2를 갖는다.
다양한 실시양태에서, ABCB11 유전자가 말단절단 돌연변이를 포함하는 경우에, 방법은 환자가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 ABCB11 유전자가 환자에서 임의의 잔류 BSEP 활성의 결여 (즉, BSEP 활성의 총 손실)로 이어지는 돌연변이를 포함하는 경우에 환자가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자가 BSEP 활성의 총 결여 또는 상실에 상응하는 유전자형을 갖는 경우에 (예를 들어, 환자가 ABCB11 유전자의 비-말단절단된 대립유전자를 포함하지 않는 게놈 서열을 가짐) 환자가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 예측 방법은, ABCB11 유전자가 잔류 BSEP 활성을 유발하는 돌연변이를 포함하고, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 부재를 유발하는 돌연변이를 포함하지 않는 경우에 환자가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 환자가 적어도 하나의 기능적 ABCB11 유전자를 포함하는 게놈을 갖는 경우에 환자가 잔류 BSEP 활성을 가질 것임을 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 예측 방법은 ABCB11 유전자가 E297G 돌연변이 또는 D482G 돌연변이를 포함하는 경우에 환자가 제1 1일 용량의 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 것을 포함한다. 추가로, ABCB11 유전자가 E287G 또는 D482G 돌연변이가 아닌 대안적 미스센스 돌연변이를 포함하는 경우, 방법은 환자가 제2 1일 용량의 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 1일 용량은 제1 1일 용량보다 크다. 환자가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측되는 경우, 방법은 ASBTI를 환자에게 제1 1일 용량 또는 제2 1일 용량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 환자가 ASBTI 치료에 반응성이지 않을 것으로 예측되는 경우, ASBTI는 환자에게 투여되지 않는다.
유전자형 정보를 이용한 치료 방법
본 발명의 한 측면에서, 담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 환자에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선시키는 방법이 제공되며, 여기서 환자는 BSEP 결핍을 갖는다. 방법은 상기 기재된 바와 같이 환자의 유전자형을 결정하는 것을 포함한다. 방법은 또한 환자가 상기 기재된 바와 같이 ASBTI를 사용한 치료에 대해 반응성일 것인지 또는 반응성이지 않을 것인지를 예측하기 위해 환자의 유전자형을 이용하는 것을 포함한다. 방법은 환자가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측되면 환자에게 ASBTI를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, BSEP 결핍은 PFIC2이다.
다양한 실시양태에서, 본 발명의 방법은, ABCB11 유전자가 E297G 또는 D482G 돌연변이를 포함하는 경우에 ASBTI의 제1 투여 요법을 따르고, ABCB11 유전자가 미스센스 돌연변이를 포함하고 E297G 또는 D482G 돌연변이를 포함하지 않는 경우에 ASBTI의 제2 투여 요법을 따르는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 투여 요법은 ASBTI의 제1 1일 용량을 투여하는 것을 포함하고, 제2 투여 요법은 ASBTI의 제2 총 1일 용량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 총 1일 용량은 제2 총 1일 용량보다 크다.
다양한 실시양태에서, 제1 투여 요법은 투여 빈도, 용량 또는 그의 조합의 관점에서 제2 투여 요법과 동등하지 않다. 제1 투여 요법 및 제2 투여 요법은 상기 열거된 다양한 투여 빈도 중 임의의 것, 상기 열거된 다양한 투여량 수준 중 임의의 것의 환자로의 투여 및 그의 다양한 조합을 포함할 수 있다.
담즙정체성 간 질환의 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화
상기 본 발명의 방법의 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 약 또는 적어도 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주, 1년, 13개월, 14개월, 15개월, 16개월, 17개월, 18개월, 19개월, 20개월, 21개월, 22개월, 23개월, 2년, 2.5년, 3년, 3.5년, 4년, 4.5년, 5년, 5.5년, 6년, 6.5년, 7년, 8년, 9년 또는 10년 동안 유지되는 담즙정체성 간 질환의 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화 (즉, 환자의 상태의 개선)를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 sBA 농도의 감소, 혈청 7αC4 농도의 증가, 7αC4:sBA 비의 증가, fBA 배설의 증가, 소양증의 감소, ALT 수준의 감소, 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 피로와 관련된 삶의 질 평가목록 점수의 증가 또는 그의 조합을 포함한다. 다양한 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 기준선 수준 대비 결정된다. 즉, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 1) 환자에게 투여된 ASBTI의 용량 수준을 변화시키기 전, 2) 환자에 따라 투여 요법을 변화시키기 전, 3) ASBTI의 투여를 시작하기 전 또는 4) 환자에서 증상을 감소시키거나 질환-관련 실험실 척도의 변화를 의도로 이루어진 임의의 다른 다양한 변경 전의 증상 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화의 측정에 대해 결정된다. 다양한 실시양태에서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 통계적으로 유의한 감소이다.
일부 실시양태에서, 환자는 소아 환자이고, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화는 성장의 증가를 포함한다. 일부 실시양태에서, 성장의 증가는 기준선 대비 측정된다. 다양한 실시양태에서, 성장 증가는 신장 Z-점수 또는 체중 Z-점수의 증가로서 측정된다. 다양한 실시양태에서, 신장 z-점수 또는 체중 Z-점수의 증가는 통계적으로 유의하다. 다양한 실시양태에서, 신장 Z-점수, 체중 Z-점수 또는 둘 다는 기준선에 비해 적어도 0.1, 0.11, 0.12, 0.13, 0.14, 0.15, 0.16, 0.17., 0.18, 0.19, 0.2, 0.21, 0.22, 0.23, 0.24, 0.25, 0.26, 0.27, 0.28, 0.29 0.3, 0.31, 0.32, 0.33, 0.34, 0.35, 0.36, 0.37, 0.38, 0.39 0.4, 0.41, 0.42, 0.43, 0.44, 0.45, 0.46, 0.47, 0.48, 0.49, 0.5, 0.51, 0.52, 0.53, 0.54, 0.55, 0.56, 0.57, 0.58, 0.59, 0.6, 0.7, 0.8 또는 0.9만큼 증가된다. 일부 실시양태에서, 신장 z-점수, 체중 Z-점수 또는 둘 다는 ASBTI의 투여 중에 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 48, 50, 60, 70 또는 72주의 기간 동안 점진적으로 증가한다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 혈청 7αC4 농도의 증가를 일으킨다. 다양한 실시양태에서, 혈청 7αC4 농도는 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400 또는 500배만큼 증가된다. 다양한 실시양태에서, 혈청 7αC4 농도는 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 900%, 1,000% 또는 10,000% 증가된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 7αC4:sBA 비를 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 150, 200, 300, 500, 750, 1,000, 2,000, 3,000, 4,000, 5,000 또는 10,000배 증가시킨다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 fBA 배설을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 fBA 배설을 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 100%, 110%, 115%, 120%, 130%, 150%, 200%, 250%, 275%, 300%, 400%, 500%, 600%, 700%, 800%, 1,000%, 5,000%, 10,000% 또는 15,000% 증가시킨다. 다양한 실시양태에서, fBA 배설은 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 증가된다. 일부 실시양태에서, fBA 배설은 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 100 μmol, 150 μmol, 200 μmol, 250 μmol, 300 μmol, 400 μmol, 500 μmol, 600 μmol, 700 μmol, 800 μmol, 900 μmol, 1,000 μmol 또는 1,500 μmol 증가된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 fBA 배설의 용량-의존성 증가를 유발하여, 보다 높은 용량의 ASBTI의 투여는 상응하는 보다 높은 수준의 fBA 배설을 유발한다. 다양한 실시양태에서, ASBTI는 담즙산 분비를 기준선에 비해 적어도 약 또는 약 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100배 증가시키기에 충분한 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 소양증의 중증도를 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, 소양증의 중증도는 ITCHRO(OBS) 점수, ITCHRO 점수, CSS 점수 또는 그의 조합을 사용하여 측정된다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 1 내지 4의 척도의 ITCHRO(OBS) 점수를 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.25, 2.5 또는 3 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 1 내지 10의 척도의 ITCHRO 점수를 약 또는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 ITCHRO(OBS) 점수, ITCHRO 점수 또는 둘 다를 0으로 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 ITCHRO(OBS) 점수 또는 ITCHRO 점수를 1.0 이하로 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 CSS 점수를 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.25, 2.5 또는 3만큼 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 CSS 점수를 0으로 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 CSS 점수, ITCHRO(OBS) 점수, ITCHRO 점수 또는 그의 조합을 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%만큼 감소시킨다. 다양한 실시양태에서, CSS 점수, ITCHRO(OBS) 점수, ITCHRO 점수 또는 그의 조합의 기준선 대비 감소된 값은 일수의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%에서 관찰된다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 삶의 질 평가목록 점수 또는 피로와 관련된 삶의 질 평가목록 점수를 증가시킨다. 삶의 질 평가목록 점수는 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 점수일 수 있다. 일부 실시양태에서, HRQoL 점수는 PedsQL 점수이다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 PedsQL 점수 또는 피로와 관련된 PedsQL 점수를 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 45% 또는 50% 증가시킨다.
다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 1년까지 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화를 일으킨다.
다양한 실시양태에서, 혈청 빌리루빈 농도는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 4개월, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 1년에 또는 상기 기간까지 투여전 기준선 수준 또는 정상 수준에 있다.
다양한 실시양태에서, 혈청 ALT 농도는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 4개월, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 1년에 또는 상기 기간까지 투여전 기준선 수준 또는 정상 수준에 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI의 투여는 ALT 수준을 기준선에 비해 약 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14% 또는 15% 감소시킨다.
다양한 실시양태에서, 혈청 ALT 농도, 혈청 AST 농도, 혈청 빌리루빈 농도 또는 그의 다양한 조합은 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 4개월, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 1년에 또는 상기 기간까지 정상 범위 내에 있거나 투여전 기준선 수준에 있다. 다양한 실시양태에서, ASBTI의 투여는 적어도 약 또는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 11주, 12주, 13주, 14주, 15주, 16주, 4개월, 17주, 18주, 19주, 20주, 21주, 22주, 23주, 24주, 25주, 26주, 27주, 28주, 29주, 30주, 31주, 32주, 33주, 34주, 35주, 36주, 37주, 38주, 39주, 40주, 41주, 42주, 43주, 44주, 45주, 46주, 47주, 48주, 49주, 50주, 51주, 52주 또는 1년의 기간 동안 혈청 빌리루빈 농도, 혈청 AST 농도, 혈청 ALT 농도, 혈청 알칼리성 포스파타제 농도 또는 그의 일부 조합에서 기준선으로부터 통계적으로 유의한 변화를 일으키지 않는다.
제약 조성물
일부 실시양태에서, ASBTI는 ASBTI를 포함하는 제약 조성물 (조성물 또는 제약 조성물)로서 투여된다. 본원에 기재된 임의의 조성물은 회장, 직장 및/또는 결장 전달을 위해 제제화될 수 있다. 보다 구체적인 실시양태에서, 조성물은 직장 및/또는 결장으로의 비-전신 또는 국부 전달을 위해 제제화된다. 본원에 사용된 결장으로의 전달은 S자형 결장, 횡행 결장 및/또는 상행 결장으로의 전달을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 보다 더 구체적인 실시양태에서, 조성물은 비-전신, 또는 직장 및/또는 결장으로의 국부 전달을 위해 제제화되고, 직장으로 투여된다. 다른 구체적인 실시양태에서, 조성물은 비-전신 또는 직장 및/또는 결장으로의 국부 전달을 위해 제제화되고, 경구 투여된다.
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 예에서, 제약 조성물은 ASBT 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 ASBTI)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 제약 용도에 적합한 제제로의 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한, 1종 이상의 생리학상 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제제화된다. 특정 실시양태에서, 적절한 제제는 선택된 투여 경로에 따라 달라진다. 본원에 기재된 제약 조성물의 개요는 예를 들어 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]에서 밝혀졌고, 이들 문헌 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
본원에 사용된 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물과 다른 화학적 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁화제, 증점제 및/또는 부형제와의 혼합물을 지칭한다. 특정 예에서, 제약 조성물은 개체 또는 세포에 대한 화합물의 투여를 용이하게 한다. 본원에 제공된 치료 방법 또는 용도를 실시하는 특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물은 치료될 질환, 장애 또는 상태를 갖는 개체에게 제약 조성물로 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 개체는 인간이다. 본원에 논의된 바와 같이, 본원에 기재된 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 제제는 다중 투여 경로, 예컨대 비제한적 예로서, 경구, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비강내, 협측, 국소, 직장 또는 경피 투여 경로 중 하나 이상을 포함한 임의의 방식으로 개체에게 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 활성 성분으로서 본원에 기재된 하나 이상의 화합물을 유리-산 또는 유리-염기 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 N-옥시드로서, 또는 결정질 또는 무정형 형태 (즉, 다형체)로 사용된다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태로 존재하며, 여기서 용매화 형태는 임의의 제약상 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등을 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태 또한 본원에 기재된 것으로 간주된다.
일부 실시양태에서, "담체"는 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I-VI 중 임의의 것의 화합물과의 상용성, 및 목적하는 투여 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택된다. 예시적인 담체 물질은 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)]; [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975]; [Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareel Decker, New York, N.Y., 1980]; 및 [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]을 참조하며, 이들 문헌 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 포함된다.
더욱이, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 투여 형태로서 제제화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 개체에게 투여하기에 적합한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 투여 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여 형태는, 비제한적 예로서, 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제 및 혼합 즉시 방출 및 제어 방출 제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체에서 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환의 증상을 완화시키기 위한, 장내분비 펩티드 분비 증진제 및 임의로 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시양태에서, 조성물은 장내분비 펩티드 분비 증진제 및 흡수 억제제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 흡수 억제제는 그와 조합되는 특이적 장내분비 펩티드 분비 증진제 (또는 그 중 적어도 하나)의 흡수를 억제하는 억제제이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 장내분비 펩티드 분비 증진제, 흡수 억제제 및 담체 (예를 들어, 의도된 투여 방식에 따라 경구로 적합한 담체 또는 직장으로 적합한 담체)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 조성물은 장내분비 펩티드 분비 증진제, 흡수 억제제, 담체, 및 콜레스테롤 흡수 억제제, 장내분비 펩티드, 펩티다제 억제제, 확산제 및 습윤제 중 하나 이상을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 직장 및/또는 결장, 예컨대 S자형 결장, 횡행 결장 및/또는 상행 결장으로의 ASBTI의 비-전신 전달을 위해 경구 투여된다. 구체적인 실시양태에서, 경구 투여를 위해 제제화된 조성물은, 비제한적 예로서, 장용 코팅된 또는 제제화된 경구 투여 형태, 예컨대 정제 및/또는 캡슐이다.
흡수 억제제
특정 실시양태에서, ASBTI의 비-전신 전달을 위해 제제화되는 것으로서 본원에 기재된 조성물은 흡수 억제제를 추가로 포함한다. 본원에 사용된 흡수 억제제는 담즙산/염의 흡수를 억제하는 작용제 또는 작용제의 군을 포함한다.
적합한 담즙산 흡수 억제제 (또한 흡수 억제제로서 본원에 기재됨)는, 비제한적 예로서, 음이온성 교환 매트릭스, 폴리아민, 4급 아민 함유 중합체, 4급 암모늄 염, 폴리알릴아민 중합체 및 공중합체, 콜레세벨람, 콜레세벨람 히드로클로라이드, 콜레스타겔 ((클로로메틸)옥시란, 2-프로펜-1-아민 및 N-2-프로페닐-1-데칸아민 히드로클로라이드를 갖는 N,N,N-트리메틸-6-(2-프로페닐아미노)-1-헥산아미늄 클로라이드 중합체), 시클로덱스트린, 키토산, 키토산 유도체, 담즙산에 결합하는 탄수화물, 담즙산에 결합하는 지질, 담즙산에 결합하는 단백질 및 단백질성 물질, 및 담즙산에 결합하는 항체 및 알부민을 포함할 수 있다. 적합한 시클로덱스트린은 담즙산/염에 결합하는 것, 예컨대 비제한적 예로서, β-시클로덱스트린 및 히드록시프로필-β-시클로덱스트린을 포함한다. 적합한 단백질은 담즙산/염에 결합하는 것, 예컨대 비제한적 예로서, 소 혈청 알부민, 난 알부민, 카세인,α-산 당단백질, 젤라틴, 대두 단백질, 땅콩 단백질, 아몬드 단백질 및 밀 식물성 단백질을 포함한다.
특정 실시양태에서, 흡수 억제제는 콜레스티라민이다. 구체적인 실시양태에서, 콜레스티라민은 담즙산과 조합된다. 이온 교환 수지인 콜레스티라민은 디비닐벤젠에 의해 가교된 4급 암모늄 기를 함유하는 스티렌 중합체이다. 다른 실시양태에서, 흡수 억제제는 콜레스티폴이다. 구체적인 실시양태에서, 콜레스티폴은 담즙산과 조합된다. 이온 교환 수지인 콜레스티폴은 디에틸렌트리아민과 1-클로로-2,3-에폭시프로판의 공중합체이다.
본원에 기재된 조성물 및 방법의 특정 실시양태에서, ASBTI는 흡수 억제제에 연결되는 반면, 다른 실시양태에서, ASBTI 및 흡수 억제제는 별개의 분자 물질이다.
콜레스테롤 흡수 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 임의로 적어도 1종의 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함한다. 적합한 콜레스테롤 흡수 억제제는, 비제한적 예로서, 에제티미브 (SCH 58235), 에제티미브 유사체, ACT 억제제, 스티그마스타닐 포스포릴콜린, 스티그마스타닐 포스포릴콜린 유사체, β-락탐 콜레스테롤 흡수 억제제, 술페이트 폴리사카라이드, 네오마이신, 식물 스포닌, 식물 스테롤, 피토스타놀 제제 FM-VP4, 시토스타놀, β-시토스테롤, 아실-CoA:콜레스테롤-O-아실트랜스퍼라제 (ACAT) 억제제, 아바시미브, 임플리타피드, 스테로이드성 글리코시드 등을 포함한다. 적합한 엔제티미브 유사체는, 비제한적 예로서, SCH 48461, SCH 58053 등을 포함한다. 적합한 ACT 억제제는, 비제한적 예로서, 트리메톡시 지방산 아닐리드, 예컨대 Cl-976, 3-[데실디메틸실릴]-N-[2-(4-메틸페닐)-1-페닐에틸]-프로판아미드, 멜린아미드 등을 포함한다. β-락탐 콜레스테롤 흡수 억제제는, 비제한적 예로서, βR-4S)-1,4-비스-(4-메톡시페닐)-3-β-페닐프로필)-2-아제티디논 등을 포함한다.
펩티다제 억제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 임의로 적어도 1종의 펩티다제 억제제를 포함한다. 이러한 펩티다제 억제제는 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP-4), 중성 엔도펩티다제 억제제 및 전환 효소 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP-4)는 비-제한적인 예로서 빌다글립티, 2.S)-1-{2-[β-히드록시-1-아다만틸)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴, 시타글립틴, βR)-3-아미노-1-[9-(트리플루오로메틸)-1,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-6,8-디엔-4-일]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온, 삭사글립틴, 및 (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-아미노-2-β-히드록시-1-아다만틸)아세틸]-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르보니트릴을 포함한다. 이러한 중성 엔도펩티다제 억제제는 칸독사트릴라트 및 에카도트릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
확산제/습윤제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 임의로 확산제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 확산제는 결장 및/또는 직장에서의 조성물의 확산을 개선시키는데 사용된다. 적합한 확산제는, 비제한적 예로서, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 콜로이드성 이산화규소, 프로필렌 글리콜, 시클로덱스트린, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화 글리세리드, 폴리카르보필, 디-n-옥틸 에테르, 세티올(Cetiol)TMOE, 지방 알콜 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 아에톡살(Aethoxal)TMB), 2-에틸헥실 팔미테이트, 세게소프트 (Cegesoft)TMC 24), 및 이소프로필 지방산 에스테르를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 임의로 습윤제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 습윤제는 결장 및 직장에서 조성물의 습윤성을 개선하기 위해 사용된다. 적합한 습윤제는, 비제한적 예로서, 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는, 비제한적 예로서, 폴리소르베이트 (예를 들어, 20 또는 80), 스테아릴 헤타노에이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴산/카프르산 지방산 에스테르, 이소스테아릴 디글리세롤 이소스테아르산, 소듐 도데실 술페이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 및 이소프로필 미리스테이트/이소프로필 스테아레이트/이소프로필 팔미테이트 혼합물로부터 선택된다.
비타민
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 하나 이상의 비타민을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 비타민은 비타민 A, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, 폴산, 판토텐산, 니아신, 리보플라빈, 티아민, 레티놀, 베타 카로틴, 피리독신, 아스코르브산, 콜레칼시페롤, 시아노코발라민, 토코페롤, 필로퀴논, 메나퀴논이다.
일부 실시양태에서, 비타민은 지용성 비타민, 예컨대 비타민 A, D, E, K, 레티놀, 베타 카로틴, 콜레칼시페롤, 토코페롤, 필로퀴논이다. 바람직한 실시양태에서, 지용성 비타민은 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)이다.
담즙산 격리제/결합제
일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 효소 의존성 담즙산 격리제이다. 특정 실시양태에서, 효소는 박테리아 효소이다. 일부 실시양태에서, 효소는 소장에서 발견되는 농도에 비해 인간 결장 또는 직장에서 고농도로 발견되는 박테리아 효소이다. 미생물총 활성화 시스템의 예는 활성제의 펙틴, 갈락토만난 및/또는 아조 히드로겔 및/또는 글리코시드 접합체 (예를 들어, D-갈락토시드, β-D-크실로피라노시드 등의 접합체)를 포함하는 투여 형태를 포함한다. 위장 미생물총 효소의 예는 박테리아 글리코시다제, 예를 들어 D-갈락토시다제, β-D-글루코시다제, α-L-아라비노푸라노시다제, β-D-크실로피라노시다제 등을 포함한다.
특정 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 시간-의존성 담즙산 격리제이다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 격리 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10초 후에 담즙산을 방출하거나 또는 분해된다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 격리 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 55초 후에 담즙산을 방출하거나 또는 분해된다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 격리 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10분 후에 담즙산을 방출하거나 또는 분해된다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 격리 약 15, 20, 25, 30, 35, 45, 50 또는 55분 후에 담즙산을 방출하거나 또는 분해된다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 격리 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24시간 후에 담즙산을 방출하거나 또는 분해된다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 격리 1, 2 또는 3일 후에 담즙산을 방출하거나 또는 분해된다.
일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 담즙산에 대해 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 일차 담즙산에 대해 높은 친화도 및 이차 담즙산에 대해 낮은 친화도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 pH 의존성 담즙산 격리제이다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 6 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 6 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 6.5 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 6.5 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.1 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.1 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.2 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.2 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.3 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.3 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.4 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.4 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.5 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.5 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.6 이하의 pH에서 담즙산에 대해 높은 친화도를 갖고 7.6 초과의 pH에서 담즙산에 대해 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.7 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.7 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.8 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도 및 7.8 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 6 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 6.5 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.1 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.2 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.3 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.4 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.5 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.6 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.7 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.8 초과의 pH에서 분해된다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 7.9 초과의 pH에서 분해된다.
특정 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 리그닌 또는 개질된 리그닌이다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 다가양이온성 중합체 또는 공중합체이다. 특정 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 하나 이상의 N-알케닐-N-알킬아민 잔기; 하나 이상의 N,N,N-트리알킬-N-(N'-알케닐아미노)알킬-아자늄 잔기; 하나 이상의 N,N,N-트리알킬-N-알케닐-아자늄 잔기; 하나 이상의 알케닐-아민 잔기; 또는 그의 조합을 포함하는 중합체 또는 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 담즙산 결합제는 콜레스티라민, 및 예를 들어 미국 특허 번호 3,383,281; 3,308,020; 3,769,399; 3,846,541; 3,974,272; 4,172,120; 4,252,790; 4,340,585; 4,814,354; 4,874,744; 4,895,723; 5,695,749; 및 6,066,336 (이들 문헌 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 콜레스티라민을 포함한 다양한 조성물이다. 일부 실시양태에서, 담즙산 결합제는 콜레스티폴 또는 콜레세벨람이다.
투여 경로, 투여 형태 및 투여 요법
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및 본원에 기재된 방법에서 투여되는 조성물은 담즙산 재흡수를 억제하거나 혈청 또는 간 담즙산 수준을 감소시키도록 제제화된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 직장 또는 경구 투여를 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 이러한 제제는 각각 직장으로 또는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 직장 및/또는 결장 (S자형 결장, 횡행 결장 또는 상행 결장)으로의 조성물의 국부 전달을 위한 장치와 조합된다. 특정 실시양태에서, 직장 투여를 위해 본원에 기재된 조성물은 관장제, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제 또는 정체 관장제로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 경구 투여를 위해 본원에 기재된 조성물은 경구 투여 및 결장으로의 장 전달용으로 제제화된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 또는 방법은 비-전신성이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI를 원위 회장, 결장 및/또는 직장으로 전달하고, 전신으로 전달하지 않는다 (예를 들어, 장내분비 펩티드 분비 증진제의 실질적인 부분이 전신으로 흡수되지 않음). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 경구 조성물은 ASBTI를 원위 회장, 결장 및/또는 직장으로 전달하고, 전신으로 전달하지 않는다 (예를 들어, 장내분비 펩티드 분비 증진제의 실질적인 부분이 전신으로 흡수되지 않음). 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 직장 조성물은 ASBTI를 원위 회장, 결장 및/또는 직장으로 전달하고, 전신으로 전달하지 않는다 (예를 들어, 장내분비 펩티드 분비 증진제의 실질적인 부분이 전신으로 흡수되지 않음). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 90% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 80% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 70% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 60% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 50% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 40% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 30% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 25% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 20% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 15% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 10% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 비-전신 조성물은 전신으로 5% w/w 미만의 ASBTI를 전달한다. 일부 실시양태에서, 전신 흡수는 총 순환량, 투여 후 소거된 양 등을 포함한 임의의 적합한 방식으로 결정된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제는 적어도 1일 1회 투여된다. 특정 실시양태에서, ASBTI를 함유하는 제제는 적어도 1일 2회 투여되는 반면, 다른 실시양태에서, ASBTI를 함유하는 제제는 적어도 1일 3회 투여된다. 특정 실시양태에서, ASBTI를 함유하는 제제는 최대 1일 5회 투여된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 ASBTI를 함유하는 조성물의 투여 요법은 다양한 인자, 예컨대 환자의 연령, 성별 및 식이를 고려함으로써 결정되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 1 mM 내지 약 1 M의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 1 mM 내지 약 750 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 1 mM 내지 약 500 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 5 mM 내지 약 500 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 10 mM 내지 약 500 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 25 mM 내지 약 500 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 50 mM 내지 약 500 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 100 mM 내지 약 500 mM의 범위이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 제제에서 투여되는 ASBTI의 농도는 약 200 mM 내지 약 500 mM의 범위이다.
특정 실시양태에서, 원위 위장관 (예를 들어, 원위 회장, 결장 및/또는 직장)을 표적화함으로써, 본원에 기재된 조성물 및 방법은 (예를 들어, 원위 위장관을 표적화하지 않는 경구 용량과 비교하여) 장내분비 펩티드 분비 증진제의 감소된 용량을 사용하여 (예를 들어, 미생물 성장을 감소시키고/거나 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환의 증상을 완화시키는데) 효능을 제공한다.
직장 투여 제제
본원에 기재된 화합물의 직장 및/또는 결장으로의 비-전신 전달을 위한 본원에 기재된 제약 조성물은 직장 관장제, 직장 폼, 직장 겔 및 직장 좌제로서 직장 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제의 성분은 본원에 기재되어 있다. 본원에 사용된 제약 조성물 및 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 제제이거나 또는 그를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시양태에서, 직장 제제는 직장 관장제, 폼, 겔 또는 좌제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제 중의 액체 담체 비히클 또는 공-용매는, 비제한적 예로서, 정제수, 프로필렌 글리콜, PEG200, PEG300, PEG400, PEG600, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-프로펜-3-올 (알릴 알콜), 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 2-메틸-2-프로판올, 포름아미드, 메틸 포름아미드, 디메틸 포름아미드, 에틸 포름아미드, 디에틸 포름아미드, 아세트아미드, 메틸 아세트아미드, 디메틸 아세트아미드, 에틸 아세트아미드, 디에틸 아세트아미드, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, 테트라메틸 우레아, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 프로필렌 카르보네이트, 1,2-부틸렌 카르보네이트, 2,3-부틸렌 카르보네이트, 디메틸 술폭시드, 디에틸 술폭시드, 헥사메틸 포스포르아미드, 피루브산 알데히드 디메틸아세탈, 디메틸이소소르비드 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 안정화제는 폴리옥시에틸렌계 포화 지방산의 부분 글리세리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 계면활성제/유화제는, 비제한적 예로서, 세토스테아릴 알콜과, 폴리옥시에틸렌계 지방산으로 에스테르화된 소르비탄의 혼합물, 폴리옥시에틸렌 지방 에테르, 폴리옥시에틸렌 지방 에스테르, 지방산, 황산화된 지방산, 인산화된 지방산, 술포숙시네이트, 양쪽성 계면활성제, 비-이온성 폴록사머, 비-이온성 메록사폴, 석유 유도체, 지방족 아민, 폴리실록산 유도체, 소르비탄 지방산 에스테르, 라우레트-4, PEG-2 디라우레이트, 스테아르산, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 코코암포프로피오네이트, 폴록사머 188, 메록사폴 258, 트리에탄올아민, 디메티콘, 폴리소르베이트 60, 소르비탄 모노스테아레이트, 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 비-이온성 계면활성제는, 비제한적 예로서, 인지질, 알킬 폴리(에틸렌 옥시드), 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188), 폴리소르베이트, 소듐 디옥틸 술포숙시네이트, 브리즈(Brij)™-30 (라우레트-4), 브리즈™-58 (세테트-20) 및 브리즈™-78 (스테아레트-20), 브리즈™-721 (스테아레트-21), 크릴렛(Crillet)-1 (폴리소르베이트 20), 크릴렛-2 (폴리소르베이트 40), 크릴렛-3 (폴리소르베이트 60), 크릴렛 45 (폴리소르베이트 80), 미르즈(Myrj)-52 (PEG-40 스테아레이트), 미르즈-53 (PEG-50 스테아레이트), 플루로닉(Pluronic)™ F77 (폴록사머 217), 플루로닉™ F87 (폴록사머 237), 플루로닉™ F98 (폴록사머 288), 플루로닉™ L62 (폴록사머 182), 플루로닉™ L64 (폴록사머 184), 플루로닉™ F68 (폴록사머 188), 플루로닉™ L81 (폴록사머 231), 플루로닉™ L92 (폴록사머 282), 플루로닉™ L101 (폴록사머 331), 플루로닉™ P103 (폴록사머 333), 플루라케어(Pluracare)™ F108 NF (폴록사머 338), 및 플루라케어™ F127 NF (폴록사머 407) 및 그의 조합을 포함한다. 플루로닉™ 중합체는 바스프 (BASF) (미국 및 독일 소재)로부터 상업적으로 구입가능하다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 음이온성 계면활성제는, 비제한적 예로서, 소듐 라우릴술페이트, 소듐 도데실 술페이트 (SDS), 암모늄 라우릴 술페이트, 알킬 술페이트 염, 알킬 벤젠 술포네이트 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 양이온성 계면활성제는, 비제한적 예로서, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 헥사데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 다른 알킬트리메틸암모늄 염, 세틸피리디늄 클로라이드, 폴리에톡실화 탈로우 및 그의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 증점제는, 비제한적 예로서, 천연 폴리사카라이드, 반합성 중합체, 합성 중합체 및 그의 조합을 포함한다. 천연 폴리사카라이드는, 비제한적 예로서, 아카시아, 한천, 알기네이트, 카라기난, 구아, 아라비아, 트라가칸트 검, 펙틴, 덱스트란, 겔란 및 크산탄 검을 포함한다. 반-합성 중합체는, 비제한적 예로서, 셀룰로스 에스테르, 개질된 전분, 개질된 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 합성 중합체는, 비제한적 예로서, 폴리옥시알킬렌, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴레이트, 카르복시폴리메틸렌 (카르보머), 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴록사머를 포함한다. 다른 증점제는, 비제한적 예로서, 폴리옥시에틸렌글리콜 이소스테아레이트, 세틸 알콜, 폴리글리콜 300 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜, 콜라겐, 젤라틴 및 지방산 (예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 팔미톨레산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레산 등)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 킬레이트화제는, 비제한적 예로서, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 또는 그의 염, 포스페이트 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 직장 제제에 사용되는 킬레이트화제 또는 킬레이트화제들의 농도는 적합한 농도, 예를 들어 약 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.4% 또는 0.5% (w/v)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 보존제는, 비제한적 예로서, 파라벤, 아스코르빌 팔미테이트, 벤조산, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 클로로부탄올, 에틸렌디아민, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 부틸 파라벤, 프로필파라벤, 모노티오글리세롤, 페놀, 페닐에틸 알콜, 프로필파라벤, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산나트륨, 소르브산, 이산화황, 말레산, 프로필 갈레이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 글루코네이트, 소르브산, 포타슘 소르비톨, 클로르부탄올, 페녹시에탄올, 세틸피리디늄 클로라이드, 질산페닐제2수은, 티메로졸 및 그의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 항산화제는, 비제한적 예로서, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 소듐 포름알데히드 술폭실레이트, 메타중아황산칼륨, 메타중아황산나트륨, 산소, 퀴논, t-부틸 히드로퀴논, 에리토르브산, 올리브 (올레아 에우르파에아(olea eurpaea)) 오일, 펜타소듐 펜테테이트, 펜테트산, 토코페릴, 토코페릴 아세테이트 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 직장 제제에 사용되는 항산화제 또는 항산화제들의 농도는 목적하는 결과, 예를 들어 약 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.4% 또는 0.5% (w/v)를 달성하기에 충분하다.
본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 윤활제는, 비제한적 예로서, 천연 또는 합성 지방 또는 오일 (예를 들어, 트리스-지방산 글리세레이트 등)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는, 비제한적 예로서, 글리세린(glycerin) (또한 글리세린(glycerine), 글리세롤, 1,2,3-프로판트리올 및 트리히드록시프로판으로 불림), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜, 폴리이소부텐, 폴리에틸렌 옥시드, 베헨산, 베헤닐 알콜, 소르비톨, 만니톨, 락토스, 폴리디메틸실록산 및 그의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 점막부착성 및/또는 생체접착성 중합체는 직장 또는 결장 점막을 가로지르는 장내분비 펩티드 분비 증진제의 흡수를 억제하기 위한 작용제로서 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용된다. 생체접착성 또는 점막부착성 중합체는, 비제한적 예로서, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드 단독중합체, 폴리비닐 에테르-말레산 공중합체, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리카르보필, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필린 옥시드 공중합체, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 렉틴, 크산탄 검, 알기네이트, 알긴산나트륨, 폴리아크릴산, 키토산, 히알루론산 및 그의 에스테르 유도체, 비닐 아세테이트 단독중합체, 칼슘 폴리카르보필, 젤라틴, 천연 검, 카라야, 트라가칸트, 알긴, 키토산, 전분, 펙틴 및 그의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 완충제/pH 조정제는, 비제한적 예로서, 인산, 일염기성 인산나트륨 또는 인산칼륨, 트리에탄올아민 (TRIS), BICINE, HEPES, 트리즈마, 글리신, 히스티딘, 아르기닌, 리신, 아스파라긴, 아스파르트산, 글루타민, 글루탐산, 카르보네이트, 비카르보네이트, 메타인산칼륨, 인산칼륨, 일염기성 아세트산나트륨, 아세트산, 아세테이트, 시트르산, 무수 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 2수화물 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 산 또는 염기를 첨가하여 pH를 조정한다. 적합한 산 또는 염기는, 비제한적 예로서, HCL, NaOH 및 KOH를 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 직장 제제에 사용되는 완충제 또는 완충제들의 농도는 생리학상 바람직한 pH, 예를 들어 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.8%, 0.9% 또는 1.0% (w/w)를 달성하거나 유지하기에 충분하다.
본원에 기재된 조성물 및/또는 제제에 사용되는 장성 개질제는, 비제한적 예로서, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 만니톨, 소르비톨 또는 글루코스를 포함한다.
결장 전달을 위한 경구 투여
특정 측면에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 함유하는 조성물 또는 제제는 ASBTI 또는 본원에 기재된 화합물의 결장 및/또는 직장으로의 국부 전달을 위해 경구로 투여된다. 이러한 조성물의 단위 투여 형태는 결장으로의 장 전달용으로 제제화된 환제, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 환제, 정제 또는 캡슐은 마이크로구체 내에 포획 또는 포매된 본원에 기재된 조성물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는, 비제한적 예로서, 키토산 마이크로코어 HPMC 캡슐 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 마이크로구체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여 형태는 제약 제제 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 정제는 표준 정제 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조된다. 정제를 형성하기 위한 예시적인 방법은 활성제(들)를 단독으로 또는 1종 이상의 담체, 첨가제 등과 조합하여 함유하는 분말화 결정질 또는 과립 조성물의 직접 압축에 의한 것이다. 대안적 실시양태에서, 정제는 습식-과립화 또는 건식-과립화 방법을 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제는 습윤 또는 다르게는 다루기 쉬운 물질로 출발하여 압축되기보다는 성형된다.
특정 실시양태에서, 경구 투여를 위해 제조된 정제는, 비제한적 예로서, 결합제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 보존제, 착색제, 향미제 등을 포함한 다양한 부형제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 정제에 응집 품질을 부여하여, 정제가 압축 후에 무손상 상태로 유지되는 것을 보장하는데 사용된다. 적합한 결합제 물질은 비제한적 예로서, 전분 (옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체 (히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 등 포함), 비검(Veegum) 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 희석제는 실용적 크기의 정제가 제공되도록 정제의 크기를 증가시키는데 이용된다. 적합한 희석제는, 비제한적 예로서, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 정제 제조를 용이하게 하는데 사용되고; 적합한 윤활제의 예는, 비제한적 예로서, 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마 오일, 글리세린, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 정제의 붕해를 용이하게 하기 위해 사용되고, 비제한적 예로서, 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합을 포함한다. 충전제는, 비제한적 예로서, 이산화규소, 이산화티타늄, 알루미나, 활석, 카올린, 분말화 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 물질, 뿐만 아니라 만니톨, 우레아, 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨 및 소르비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시키는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성제이다.
일부 실시양태에서, ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물은 원위 위장관 (예를 들어, 원위 회장, 결장 및/또는 직장)으로의 전달에 적합한 담체와 함께 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 회장 및/또는 결장의 원위부에서 활성제의 제어 방출을 가능하게 하는 매트릭스 (예를 들어, 하이퍼멜로스를 포함하는 매트릭스)와 함께 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 감수성인 중합체 (예를 들어, 코스모 파마슈티칼스(Cosmo Pharmaceuticals)로부터의 MMX™ 매트릭스)를 포함하고, 회장의 원위부에서 활성제의 제어 방출을 가능하게 한다. 제어 방출에 적합한 이러한 pH 감수성 중합체의 예는 산성 기 (예를 들어, -COOH, -SO3H)를 포함하고 장의 염기성 pH (예를 들어, 약 7 내지 약 8의 pH)에서 팽윤하는 폴리아크릴 중합체 (예를 들어, 메타크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르의 음이온성 중합체, 예를 들어 카르보폴(Carbopol)® 중합체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 원위 회장에서의 제어 방출에 적합한 조성물은 마이크로미립자 활성제 (예를 들어, 마이크로화된 활성제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-효소적으로 분해되는 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 코어는 장내분비 펩티드 분비 증진제를 원위 회장에 전달하는데 적합하다. 일부 실시양태에서, 장내분비 펩티드 분비 증진제를 포함하는 투여 형태는 원위 회장 및/또는 결장으로의 부위 특이적 전달을 위해 장용 중합체 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit)® S-100, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르 등의 음이온성 중합체)로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 박테리아 활성화 시스템은 회장의 원위부로의 표적화된 전달에 적합하다. 미생물총 활성화 시스템의 예는 활성제의 펙틴, 갈락토만난 및/또는 아조 히드로겔 및/또는 글리코시드 접합체 (예를 들어, D-갈락토시드, β-D-크실로피라노시드 등의 접합체)를 포함하는 투여 형태를 포함한다. 위장 미생물총 효소의 예는 박테리아 글리코시다제, 예컨대 예를 들어 D-갈락토시다제, β-D-글루코시다제, α-L-아라비노푸라노시다제, β-D-크실로피라노시다제 등을 포함한다.
본원에 기재된 제약 조성물은 임의로 본원에 기재된 추가의 치료 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 그의 1종 이상의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것을 사용하여, 화학식 I의 화합물의 제제 주위에 필름 코팅이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 입자의 형태이고, 화합물의 입자의 일부 또는 전부가 코팅된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
추가 실시양태에서, ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 포함하는 정제 또는 캡슐은 위장관 내의 표적화된 부위로의 전달을 위해 필름-코팅된다. 장용 필름 코팅의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 4500, 8000, 메틸 셀룰로스, 슈도에틸셀룰로스, 아밀로펙틴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소아용 투여 제제 및 조성물
특정 실시양태에서, 치료 유효량의 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 소아용 투여 제제 또는 조성물이 본원에 제공된다. 특정 경우에, 제약 조성물은 ASBT 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 임의의 ASBTI)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 소아용 투여 제제 또는 조성물에 적합한 투여 형태는, 비제한적 예로서, 수성 또는 비-수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 용액, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조 제제, 저작성 정제, 점착성 캔디, 경구 붕해 정제, 현탁액 또는 용액으로서 재구성하기 위한 분말, 살포 경구 분말 또는 과립, 당의정, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 즉시 방출과 제어 방출이 혼합된 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 소아용 투여 형태가 용액, 시럽, 현탁액, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액으로서 재구성하기 위한 분말, 분산성/발포성 정제, 저작성 정제, 점착성 캔디, 롤리팝, 프리저 팝, 트로키, 경구 박형 스트립, 경구 붕해 정제, 경구 붕해 스트립, 사쉐 및 살포 경구 분말 또는 과립으로부터 선택되는 것인 제약 조성물이 본원에 제공된다.
또 다른 측면에서, 적어도 1종의 부형제가 향미제 또는 감미제인 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 코팅이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 분무-건조, 습식 과립화, 유동층 및 마이크로캡슐화에 의한 약물 입자의 맛-중성 중합체로의 코팅; 용융된 왁스 및 다른 제약 아주반트의 혼합물의 용융된 왁스로의 코팅; 수성 중합체 분산액의 착물화, 응집 또는 응고에 의한 약물 입자의 포획; 수지 및 무기 지지체 상의 약물 입자의 흡수; 및 약물 및 1종 이상의 맛 중성 화합물이 용융 및 냉각되거나 또는 용매 증발에 의해 공침되는 고체 분산물로부터 선택되는 맛-차폐 기술이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 속도 제어 중합체 또는 매트릭스 중에 약물 입자 또는 과립을 포함하는 지연 또는 지속 방출 제제가 본원에 제공된다.
적합한 감미제는 수크로스, 글루코스, 프룩토스 또는 강한 감미제, 즉 수크로스와 비교할 때 높은 감미력을 갖는 작용제 (예를 들어 수크로스보다 적어도 10배 더 감미됨)를 포함한다. 적합한 강한 감미제는 아스파르탐, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세술팜 칼륨, 수크랄로스, 알리탐, 크실리톨, 시클라메이트, 네오메이트, 네오헤스페리딘 디히드로칼콘 또는 그의 혼합물, 타우마틴, 팔라티니트, 스테비오시드, 레바우디오시드, 마그나스위트(Magnasweet)®를 포함한다. 감미제의 총 농도는 재구성시 액체 조성물을 기준으로 실질적으로 0 내지 약 300 mg/ml의 범위일 수 있다.
수성 매질로의 재구성 시 액체 조성물의 식미성을 증가시키기 위해, 1종 이상의 맛 차폐제를 조성물에 첨가하여 ASBT 억제제의 맛을 차폐시킬 수 있다. 맛-차폐제는 감미제, 향미제 또는 그의 조합일 수 있다. 맛-차폐제는 전형적으로는 총 제약 조성물의 최대 약 0.1 중량% 또는 5 중량%로 제공된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 조성물은 감미제(들) 및 향미제(들) 둘 다를 함유한다.
본원에서 향미제는 조성물의 맛 또는 향을 증진시킬 수 있는 물질이다. 적합한 천연 또는 합성 향미제는 표준 참고 문헌, 예를 들어 문헌 [Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)]으로부터 선택될 수 있다. 본원에 기재된 제제에 유용한 향미제 및/또는 감미제의 비제한적 예는, 예를 들어 아카시아 시럽, 아세술팜 K, 알리탐, 아니스, 사과, 아스파르탐, 바나나, 바바리안 크림, 베리, 블랙 커런트, 버터스카치, 시트르산칼슘, 캄포르, 카라멜, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 시나몬, 버블 검, 시트러스, 시트러스 펀치, 시트러스 크림, 솜사탕, 코코아, 콜라, 쿨 체리, 쿨 시트러스, 시클라메이트, 실라메이트, 덱스트로스, 유칼립투스, 유게놀, 프룩토스, 과일 펀치, 생강, 글리시레티네이트, 글리시리자 (감초) 시럽, 포도, 자몽, 꿀, 이소말트, 레몬, 라임, 레몬 크림, 모노암모늄 글리리지네이트 (마그나스위트®), 말톨, 만니톨, 메이플, 마쉬멜로우, 멘톨, 민트 크림, 혼합 베리, 네오헤스페리딘 DC, 네오탐, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, 프로스위트(Prosweet)® 분말, 라즈베리, 루트 비어, 럼, 사카린, 사프롤, 소르비톨, 스피아민트, 스피아민트 크림, 딸기, 딸기 크림, 스테비아, 수크랄로스, 수크로스, 사카린나트륨, 아스파르탐, 아세술팜 칼륨, 만니톨, 탈린, 실리톨, 수크랄로스, 소르비톨, 스위스 크림, 타가토스, 탄제린, 타우마틴, 투티 프루티, 바닐라, 호두, 수박, 야생 체리, 윈터그린, 크실리톨 또는 이들 향미 성분의 임의의 조합, 예를 들어 아니스-멘톨, 체리-아니스, 시나몬-오렌지, 체리-시나몬, 초콜릿-민트, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, 멘톨-유칼립투스, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 그의 혼합물을 포함한다. 향미제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 부피의 약 0.001% 내지 약 5.0% 범위의 농도로 포함한다. 한 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 부피의 약 0.001% 내지 약 1.0% 범위의 농도로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 부피의 약 0.005% 내지 약 0.5% 범위의 농도로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 부피의 약 0.01% 내지 약 1.0% 범위의 농도로 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 수성 액체 분산액은 감미제 또는 향미제를 수성 분산액의 부피의 약 0.01% 내지 약 0.5% 범위의 농도로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 소아용 제약 조성물은 유리-산 또는 유리-염기 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 활성 성분으로서 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 N-옥시드로서 또는 결정질 또는 무정형 형태 (즉, 다형체)로 이용된다. 일부 경우에, 본원에 기재된 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 모든 호변이성질체는 본원에 제시된 화합물의 범주 내에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 비용매화 또는 용매화 형태로 존재하며, 여기서 용매화 형태는 임의의 제약상 허용되는 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등을 포함한다. 본원에 제시된 화합물의 용매화 형태는 또한 본원에 기재된 것으로 간주된다.
소아용 제약 조성물을 위한 "담체"는, 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I-VI 중 임의의 것의 화합물과의 상용성 및 목적하는 투여 형태의 방출 프로파일 특성에 기초하여 선택된다. 예시적인 담체 물질은, 예를 들어 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)]을 참조하며, 이들 문헌 모두는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또한, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 소아용 제약 조성물은 투여 형태로서 제제화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 개체에게 투여하기에 적합한, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 투여 형태가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 적합한 투여 형태는, 비제한적 예로서, 수성 경구 분산액, 액체, 겔, 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁액, 고체 경구 투여 형태, 에어로졸, 제어 방출 제제, 신속 용융 제제, 발포성 제제, 동결건조 제제, 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 펄스형 방출 제제, 다중미립자 제제, 및 즉시 방출과 제어 방출이 혼합된 제제를 포함한다.
특정 측면에서, 본원에 기재된 1종 이상의 화합물을 함유하는 소아용 조성물 또는 제제는 ASBTI 또는 본원에 기재된 화합물의 결장 및/또는 직장으로의 국부 전달을 위해 경구로 투여된다. 이러한 조성물의 단위 투여 형태는 결장으로의 장 전달용으로 제제화된 환제, 정제 또는 캡슐을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 환제, 정제 또는 캡슐은 마이크로구체 내에 포획 또는 포매된 본원에 기재된 조성물을 함유한다. 일부 실시양태에서, 마이크로구체는, 비제한적 예로서, 키토산 마이크로코어 HPMC 캡슐 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 (CAB) 마이크로구체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여 형태는 제약 제제 분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 정제는 표준 정제 가공 절차 및 장비를 사용하여 제조된다. 정제를 형성하기 위한 예시적인 방법은 활성제(들)를 단독으로 또는 1종 이상의 담체, 첨가제 등과 조합하여 함유하는 분말화 결정질 또는 과립 조성물의 직접 압축에 의한 것이다. 대안적 실시양태에서, 정제는 습식-과립화 또는 건식-과립화 방법을 사용하여 제조된다. 일부 실시양태에서, 정제는 습윤 또는 다르게는 다루기 쉬운 물질로 출발하여 압축되기보다는 성형된다.
특정 실시양태에서, 경구 투여를 위해 제조된 정제는, 비제한적 예로서, 결합제, 희석제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 보존제, 착색제, 향미제 등을 포함한 다양한 부형제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 결합제는 정제에 응집 품질을 부여하여, 정제가 압축 후에 무손상 상태로 유지되는 것을 보장하는데 사용된다. 적합한 결합제 물질은, 비제한적 예로서, 전분 (옥수수 전분 및 예비젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 중합체 (히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 등 포함), 비검 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 희석제는 실용적 크기의 정제가 제공되도록 정제의 크기를 증가시키는데 이용된다. 적합한 희석제는, 비제한적 예로서, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분, 분말화 당 및 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 정제 제조를 용이하게 하는데 사용되고; 적합한 윤활제의 예는, 비제한적 예로서, 식물성 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 테오브로마 오일, 글리세린, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산 및 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 붕해제는 정제의 붕해를 용이하게 하는데 사용되고, 비제한적 예로서, 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검, 가교 중합체 및 그의 조합을 포함한다. 충전제는, 비제한적 예로서, 이산화규소, 이산화티타늄, 알루미나, 활석, 카올린, 분말화 셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스와 같은 물질, 뿐만 아니라 만니톨, 우레아, 수크로스, 락토스, 덱스트로스, 염화나트륨 및 소르비톨과 같은 가용성 물질을 포함한다. 특정 실시양태에서, 안정화제는 예로서 산화 반응을 포함하는 약물 분해 반응을 억제 또는 지연시키는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 표면 활성제이다.
일부 실시양태에서, ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물은 원위 위장관 (예를 들어, 원위 회장, 결장 및/또는 직장)으로의 전달에 적합한 담체와 함께 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 소아용 조성물은 ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 회장 및/또는 결장의 원위부에서 활성제의 제어 방출을 가능하게 하는 매트릭스 (예를 들어, 하이퍼멜로스를 포함하는 매트릭스)와 함께 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 pH 감수성인 중합체 (예를 들어, 코스모 파마슈티칼스로부터의 MMX™ 매트릭스)를 포함하고, 회장의 원위부에서 활성제의 제어 방출을 가능하게 한다. 제어 방출에 적합한 이러한 pH 감수성 중합체의 예는 산성 기 (예를 들어, -COOH, -SO3H)를 포함하고 장의 염기성 pH (예를 들어, 약 7 내지 약 8의 pH)에서 팽윤하는 폴리아크릴 중합체 (예를 들어, 메타크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르의 음이온성 중합체, 예를 들어 카르보폴® 중합체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 원위 회장에서의 제어 방출에 적합한 조성물은 마이크로미립자 활성제 (예를 들어, 마이크로화된 활성제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-효소적으로 분해되는 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 코어는 장내분비 펩티드 분비 증진제를 원위 회장에 전달하는데 적합하다. 일부 실시양태에서, 장내분비 펩티드 분비 증진제를 포함하는 투여 형태는 원위 회장 및/또는 결장으로의 부위 특이적 전달을 위해 장용 중합체 (예를 들어, 유드라짓® S-100, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르 등의 음이온성 중합체)로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 박테리아 활성화 시스템은 회장의 원위부로의 표적화된 전달에 적합하다. 미생물총 활성화 시스템의 예는 활성제의 펙틴, 갈락토만난 및/또는 아조 히드로겔 및/또는 글리코시드 접합체 (예를 들어, D-갈락토시드, β-D-크실로피라노시드 등의 접합체)를 포함하는 투여 형태를 포함한다. 위장 미생물총 효소의 예는 박테리아 글리코시다제, 예컨대 예를 들어 D-갈락토시다제, β-D-글루코시다제, α-L-아라비노푸라노시다제, β-D-크실로피라노시다제 등을 포함한다.
본원에 기재된 소아용 제약 조성물은 임의로 본원에 기재된 추가의 치료 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 그의 1종 이상의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것을 사용하여, 화학식 I의 화합물의 제제 주위에 필름 코팅이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 입자의 형태이고, 화합물의 입자의 일부 또는 전부가 코팅된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
추가 실시양태에서, ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 포함하는 정제 또는 캡슐은 위장관 내의 표적화된 부위로의 전달을 위해 필름-코팅된다. 장용 필름 코팅의 예는 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 3350, 4500, 8000, 메틸 셀룰로스, 슈도 에틸셀룰로스, 아밀로펙틴 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
소아용 투여를 위한 고체 투여 형태
본 발명의 소아용 투여를 위한 고체 투여 형태는 표준 제조 기술에 의해 제조될 수 있다. 소아용 투여를 위한 경구 고체 투여 형태의 비제한적 예는 하기 기재된다.
발포성 조성물
본 발명의 발포성 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
발포성 제제는 염기 성분 및 산 성분의 발포성 쌍을 함유하며, 이들 성분은 물의 존재 하에 기체 생성에 도달한다. 일부 실시양태에서, 염기 성분은 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염을 포함할 수 있다. 산 성분은, 예를 들어 지방족 카르복실산 또는 그의 염, 예컨대 시트르산을 포함할 수 있다. 염기 및 산 성분은 각각 독립적으로 예를 들어 발포성 조성물의 25% 내지 55% (w/w)를 구성할 수 있다. 산 성분 대 염기 성분의 비는 1:2 내지 2:1의 범위 내일 수 있다.
본 발명의 발포성 조성물은 적절한 경우에 추가의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 제제화될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 맛 차폐제가 사용될 수 있다. 소아 환자는 종종 유색 제약 조합물을 선호하기 때문에, 염료가 또한 사용될 수 있다. 조성물은, 예를 들어 정제, 과립 또는 분말, 사쉐에 존재하는 과립 또는 분말의 형태를 취할 수 있다.
저작성 정제
본 발명의 저작성 정제는 제약 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
저작성 정제는 씹거나 빠는 작용 하에 입안에서 붕해되도록 의도되고, 그 결과 활성 성분이 혀 상의 쓴 맛 수용체와 접촉할 기회가 보다 큰 정제이다.
이러한 문제를 극복하는 한 방법은 활성 성분을 적합한 기재 상에 흡수시키는 것이다. 이러한 접근법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 번호 4,647,459에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 접근법은 미리 팽윤된 실질적으로 무수인 히드로콜로이드와 함께 활성 성분을 응집체로 형성하는 것을 수반한다. 히드로콜로이드는 타액을 흡수하고 미끄러운 질감을 획득하여 응집체의 입자를 윤활시키고 활성 성분의 맛을 차폐할 수 있게 한다. 이러한 접근법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 유럽 특허 출원 0190826에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
또 다른 접근법은 수불용성 흡습성 부형제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 사용하는 것을 수반한다. 이러한 접근법은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 미국 특허 번호 5,275,823에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
상기 접근법 이외에도, 본 발명의 저작성 정제는 또한 다른 표준 정제화 부형제, 예컨대 붕해제 및 맛-차폐제를 함유할 수 있다.
구강분산성 정제
본 발명의 구강분산성 정제는 제약 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 구강분산성 정제에서, 부형제 혼합물은 그의 협강 내 붕해가 매우 짧은 시간 내에, 특히 60초보다 더 짧은 시간 내에 일어나도록 하는 붕해 속도를 제공하는 것이다. 일부 실시양태에서, 부형제 혼합물은 활성 물질이 마이크로과립의 코팅된 또는 비-코팅된 미세결정의 형태라는 사실을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 구강분산성 정제는 카르복시메틸셀룰로스 유형 또는 불용성 망상 PVP 유형의 1종 또는 여러 종의 붕해제, 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 변형 전분 또는 미세결정질 셀룰로스를 포함할 수 있는 1종 또는 여러 종의 팽윤제 또는 임의로 직접 압축 당을 포함한다.
재구성용 분말
본 발명의 재구성 제약 조성물을 위한 분말은 제약 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 재구성 조성물을 위한 분말은 유효량의 적어도 1종의 내부 탈수제를 포함한다. 내부 탈수제는 분말의 안정성을 증진시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 내부 탈수제는 시트르산마그네슘 또는 탄산이나트륨이다. 일부 실시양태에서, 분말 조성물은 제약상 허용되는 희석제, 예컨대 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 크실리톨 또는 락토스를 포함한다.
본 발명의 분말 조성물은 액체 형태로의 동시적 용해 또는 단기 저장 (예를 들어 7일)을 위해 사쉐 또는 병에 정치될 수 있다.
점착성 캔디
본 발명의 점착성 캔디는 제약 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
전통적인 점착성 캔디는 젤라틴 베이스로부터 제조된다. 젤라틴은 캔디에 그의 탄성, 원하는 저작성 점조도 및 보다 긴 보관 수명을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 점착성 캔디 제약 조성물은 결합제, 감미제 및 활성 성분을 포함한다.
일부 실시양태에서, 결합제는 펙틴 겔, 젤라틴, 식품 전분 또는 그의 임의의 조합이다.
일부 실시양태에서, 점착성 캔디는 감미제, 결합제, 천연 및/또는 인공 향미제 및 착색제 및 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 점착성 캔디는 글루코스 시럽, 천연 사탕수수 주스, 젤라틴, 시트르산, 락트산, 천연 색소, 천연 향미제, 분별화 코코넛 오일 및 카르나우바 왁스를 포함한다.
액체 투여 형태
본 발명의 제약 액체 투여 형태는 제약 기술분야에 널리 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
용액은 활성 성분이 액체 중에 용해된 액체 제약 제제를 지칭한다. 본 발명의 제약 용액은 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 현탁액은 활성 성분이 액체 중 침전물 중에 존재하는 액체 제약 제제를 지칭한다.
액체 투여 형태에서, 특정한 pH를 갖고/거나 특정한 pH 범위 내에서 유지되는 것이 바람직하다. pH를 조절하기 위해, 적합한 완충제 시스템이 사용될 수 있다. 또한, 완충제 시스템은 원하는 pH 범위를 유지하기에 충분한 능력을 가져야 한다. 본 발명에 유용한 완충제 시스템의 예는 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 또는 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 적합한 완충제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직하게는, 완충제 시스템은 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소나트륨 및 인산이수소칼륨 등을 포함한다. 최종 현탁액 중 완충제 시스템의 농도는 완충제 시스템의 강도 및 액체 투여 형태에 요구되는 pH/pH 범위와 같은 인자에 따라 달라진다. 한 실시양태에서, 농도는 최종 액체 투여 형태 중 0.005 내지 0.5 w/v %의 범위 내이다.
본 발명의 액체 투여 형태를 포함하는 제약 조성물은 또한 활성 물질의 침강을 방지하기 위해 현탁화제/안정화제를 포함할 수 있다. 시간이 지날수록, 침강은 제품 팩의 내벽에 대한 활성물질의 케이킹(caking)을 초래하여, 재분산 및 정확한 분배에 있어서 어려움을 초래할 수 있다. 적합한 안정화제는 폴리사카라이드 안정화제, 예컨대 크산탄, 구아 및 트라가칸트 검 뿐만 아니라 셀룰로스 유도체 HPMC (히드록시프로필 메틸셀룰로스), 메틸 셀룰로스 및 아비셀(Avicel) RC-591 (미세결정질 셀룰로스/소듐 카르복시메틸 셀룰로스)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 또한 안정화제로서 사용될 수 있다.
상기 언급된 성분 이외에도, ASBTI 경구 현탁액 형태는 또한 제약 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 부형제, 예컨대 대안적 용매, 맛-차폐제, 항산화제, 충전제, 산성화제, 효소 억제제 및 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al., Eds., 4th Edition, Pharmaceutical Press (2003)] (모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 다른 성분을 임의로 함유할 수 있다.
대안적 용매의 첨가는 액체 투여 형태 중 활성 성분의 용해도를 증가시켜 결과적으로 대상체의 신체 내부에서의 흡수 및 생체이용률을 증가시키는 것을 도울 수 있다. 바람직하게는 대안적 용매는 메탄올, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 등을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 방법은 ASBTI 또는 그의 제약상 허용되는 염을 액체 매질 중에서 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충제 시스템 및 현탁화제/안정화제 등을 포함하는 성분과 혼합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 액체 투여 형태는 이들 다양한 성분을 액체 매질 중에서 균일하고 친밀하게 혼합함으로써 제조된다. 예를 들어, 글리세롤 또는 시럽 또는 그의 혼합물, 보존제, 완충제 시스템 및 현탁화제/안정화제 등과 같은 성분을 물에 용해시켜 수용액을 형성할 수 있고, 이어서 활성 성분을 수용액에 분산시켜서 현탁액을 형성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 액체 투여 형태는 약 5 ml 내지 약 50 ml의 부피일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 액체 투여 형태는 약 5 ml 내지 약 40 ml의 부피일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 액체 투여 형태는 약 5 ml 내지 약 30 ml의 부피일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 액체 투여 형태는 약 5 ml 내지 약 20 ml의 부피일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 액체 투여 형태는 약 10 ml 내지 약 30 ml의 부피일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 액체 투여 형태는 약 20 ml의 부피일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 0.001% 내지 약 90% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 0.01% 내지 약 80% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 0.1% 내지 약 70% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 1% 내지 약 60% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 1% 내지 약 50% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 1% 내지 약 40% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 1% 내지 약 30% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 1% 내지 약 20% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 1% 내지 약 10% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 70% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 60% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 50% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 40% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 30% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 20% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 5% 내지 약 10% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 10% 내지 약 50% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 10% 내지 약 40% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 10% 내지 약 30% 범위의 양일 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI는 총 부피의 약 10% 내지 약 20% 범위의 양일 수 있다. 한 실시양태에서, 생성된 액체 투여 형태는 10 ml 내지 30 ml, 바람직하게는 20 ml의 액체 부피일 수 있고, 활성 성분은 약 0.001 mg/ml 내지 약 16 mg/ml, 또는 약 0.025 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 4 mg/ml, 또는 약 0.25 mg/ml, 또는 약 0.5 mg/ml, 또는 약 1 mg/ml, 또는 약 2 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml, 또는 약 8 mg/ml, 또는 약 10 mg/ml, 또는 약 12 mg/ml, 또는 약 14 mg/ml, 또는 약 16 mg/ml 범위의 양일 수 있다.
담즙산 격리제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 사용하기 위한 경구 제제는, 예를 들어 불안정성 담즙산 격리제와 회합된 ASBTI이다. 불안정성 담즙산 격리제는 담즙산에 대해 불안정성 친화도를 갖는 담즙산 격리제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 담즙산 격리제는 담즙산 및/또는 그의 염을 격리하는 (예를 들어, 그를 흡수하거나 또는 그로 충전되는) 작용제이다.
구체적인 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는, 담즙산 및/또는 그의 염을 격리하고 (예를 들어, 그를 흡수하거나 또는 그로 충전되고), 흡수되거나 또는 충전된 담즙산 및/또는 그의 염의 적어도 일부를 원위 위장관 (예를 들어, 결장, 상행 결장, S자형 결장, 원위 결장, 직장 또는 그의 임의의 조합)에서 방출하는 작용제이다. 특정 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 효소 의존성 담즙산 격리제이다. 구체적인 실시양태에서, 효소는 박테리아 효소이다. 일부 실시양태에서, 효소는 인간 결장 또는 직장에서 소장에서 발견되는 농도에 비해 고농도로 발견되는 박테리아 효소이다. 미생물총 활성화 시스템의 예는 활성제의 펙틴, 갈락토만난 및/또는 아조 히드로겔 및/또는 글리코시드 접합체 (예를 들어, D-갈락토시드, β-D-크실로피라노시드 등의 접합체)를 포함하는 투여 형태를 포함한다. 위장 미생물총 효소의 예는 박테리아 글리코시다제, 예컨대 예를 들어 D-갈락토시다제, β-D-글루코시다제, α-L-아라비노푸라노시다제, β-D-크실로피라노시다제 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 시간 의존성 담즙산 격리제이다 (즉, 담즙산 격리제가 담즙산 및/또는 그의 염을 격리하고, 일정 시간 후에 담즙산 및/또는 그의 염의 적어도 일부를 방출함). 일부 실시양태에서, 시간 의존성 담즙산 격리제는 시간 경과에 따라 수성 환경에서 분해되는 작용제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 불안정성 담즙산 격리제는 담즙산 및/또는 그의 염에 대해 낮은 친화도를 갖는 담즙산 격리제이며, 이에 의해 담즙산 격리제가 담즙산 및/또는 그의 염을 담즙산/염 및/또는 그의 염이 고농도로 존재하는 환경에서 계속 격리시키고, 담즙산/염 및/또는 그의 염이 보다 낮은 상대 농도로 존재하는 환경에서 이들을 방출하게 한다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 1차 담즙산에 대해 높은 친화도 및 2차 담즙산에 대해 낮은 친화도를 가져, 담즙산 격리제가 1차 담즙산 또는 그의 염을 격리하고 1차 담즙산 또는 그의 염이 2차 담즙산 또는 그의 염으로 전환 (예를 들어, 대사)됨에 따라 후속적으로 2차 담즙산 또는 그의 염을 방출하게 한다. 일부 실시양태에서, 불안정성 담즙산 격리제는 pH 의존성 담즙산 격리제이다. 일부 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 6 이하의 pH에서 담즙산에 대한 높은 친화도를 갖고, 6 초과의 pH에서 담즙산에 대한 낮은 친화도를 갖는다. 특정 실시양태에서, pH 의존성 담즙산 격리제는 6 초과의 pH에서 분해된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 불안정성 담즙산 격리제는 임의의 적합한 메카니즘을 통해 담즙산/염 및/또는 그의 염을 격리할 수 있는 임의의 화합물, 예를 들어 거대구조화 화합물을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 담즙산 격리제는 이온성 상호작용, 극성 상호작용, 정적 상호작용, 소수성 상호작용, 친지성 상호작용, 친수성 상호작용, 입체 상호작용 등을 통해 담즙산/염 및/또는 그의 염을 격리시킨다. 특정 실시양태에서, 거대구조화 화합물은 거대구조화 화합물의 포켓에 담즙산/염 및/또는 그의 염을 포획함으로써, 임의로 상기 기재된 것들과 같은 다른 상호작용에 의해 담즙산/염 및/또는 격리제를 격리시킨다. 일부 실시양태에서, 담즙산 격리제 (예를 들어, 불안정성 담즙산 격리제)는, 비제한적 예로서, 리그닌, 변형된 리그닌, 중합체, 다가양이온성 중합체 및 공중합체, 1개 이상의 N-알케닐-N-알킬아민 잔기; 1개 이상의 N,N,N-트리알킬-N-(N'-알케닐아미노)알킬-아자늄 잔기; 1개 이상의 N,N,N-트리알킬-N-알케닐-아자늄 잔기; 하나 이상의 알케닐-아민 잔기 중 어느 하나; 또는 그의 조합을 포함하는 중합체 및/또는 공중합체, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
약물과 담체의 공유 연결
일부 실시양태에서, 결장 표적화 전달에 사용되는 전략은, 비제한적 예로서, ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 담체에 공유 연결하는 것, 투여 형태를 결장의 pH 환경에 도달 시 전달하기 위해 pH-감수성 중합체로 코팅하는 것, 산화환원 감수성 중합체를 사용하는 것, 시한 방출 제제를 사용하는 것, 결장 박테리아에 의해 특이적으로 분해되는 코팅을 이용하는 것, 생체접착성 시스템을 사용하는 것 및 삼투적으로 제어되는 약물 전달 시스템을 사용하는 것을 포함한다.
ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 함유하는 조성물의 이러한 경구 투여의 특정 실시양태에서, 담체에의 공유 연결이 수반되며, 여기서 경구 투여 시 연결된 모이어티는 위 및 소장에서 무손상으로 유지된다. 결장에 진입 시, 공유 연결은 pH의 변화, 효소 및/또는 장내 미생물총에 의한 분해에 의해 파괴된다. 특정 실시양태에서, ASBTI와 담체 사이의 공유 연결은, 비제한적 예로서, 아조 연결, 글리코시드 접합체, 글루쿠로니드 접합체, 시클로덱스트린 접합체, 덱스트란 접합체 및 아미노산 접합체 (높은 친수성 및 장쇄 길이의 담체 아미노산)를 포함한다.
중합체: pH-감수성 중합체로의 코팅
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 경구 투여 형태는 ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물의 결장 및/또는 직장으로의 전달을 용이하게 하기 위해 장용 코팅으로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 장용 코팅은 위의 낮은 pH 환경에서 무손상으로 유지되지만, 장용 코팅의 화학적 조성에 좌우되는 특정 코팅의 최적 용해 pH에 도달했을 때 용이하게 용해되는 것이다. 코팅의 두께는 코팅 물질의 용해도 특성에 좌우될 것이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 이러한 제제에 사용되는 코팅 두께는 약 25 μm 내지 약 200 μm의 범위이다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 또는 제제는 조성물 또는 제제의 ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물이 장의 상위 부분에서 흡수되지 않으면서 결장 및/또는 직장에 전달되도록 코팅된다. 구체적인 실시양태에서, 결장 및/또는 직장으로의 특이적 전달은 투여 형태를 결장의 pH 환경에서만 분해되는 중합체로 코팅함으로써 달성된다. 대안적 실시양태에서, 조성물은 장의 pH에서 용해되는 장용 코팅 및 장에서 천천히 침식되는 외부 층 매트릭스로 코팅된다. 이러한 실시양태 중 일부에서, 매트릭스는 장내분비 펩티드 분비 증진제 (및 일부 실시양태에서, 작용제의 흡수 억제제)를 포함하는 코어 조성물만이 남아 코어가 결장 및/또는 직장에 전달될 때까지 천천히 침식된다.
특정 실시양태에서, pH-의존성 시스템은 위 (pH 1-2, 소화 동안 4로 증가함), 소화 부위에서의 소장 (pH 6-7)에서 원위 회장에서의 pH 7-8까지 인간 위장관 (GIT)을 따라 점진적으로 증가하는 pH를 이용한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물의 경구 투여를 위한 투여 형태는 지연 방출을 제공하고 장내분비 펩티드 분비 증진제를 위액으로부터 보호하기 위해 pH-감수성 중합체(들)로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 이러한 중합체는 위 및 소장의 근위부의 보다 낮은 pH 값을 견딜 수 있지만, 말단 회장 및/또는 회맹 접합부의 중성 또는 약한 알칼리성 pH에서 붕해된다. 따라서, 특정 실시양태에서, pH-감수성 중합체를 포함하는 코팅을 포함하는 경구 투여 형태가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 결장 및/또는 직장 표적화에 사용되는 중합체는, 비제한적 예로서, 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 유드라짓 L-30D, 유드라짓 FS-30D, 유드라짓 L100-55, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 에틸 셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 50, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 55, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리에이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 그의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 결장 및/또는 직장으로의 전달에 적합한 경구 투여 형태는 결장에서 미생물총 (박테리아)에 의해 분해되는 생분해성 및/또는 박테리아 분해성 중합체 또는 중합체들을 갖는 코팅을 포함한다. 이러한 생분해성 시스템에서, 적합한 중합체는 비제한적 예로서, 아조 중합체, 아조 기를 함유하는 선형-유형-분절화 폴리우레탄, 폴리갈락토만난, 펙틴, 글루타르알데히드 가교된 덱스트란, 폴리사카라이드, 아밀로스, 구아 검, 펙틴, 키토산, 이눌린, 시클로덱스트린, 콘드로이틴 술페이트, 덱스트란, 로커스트 빈 검, 콘드로이틴 술페이트, 키토산, 폴리 (-카프로락톤), 폴리락트산 및 폴리(락트산-코-글리콜산)을 포함한다.
1종 이상의 ASBTI 또는 본원에 기재된 다른 화합물을 함유하는 조성물의 이러한 경구 투여의 특정 실시양태에서, 조성물은 투여 형태를 결장에서 미생물총 (박테리아)에 의해 분해되는 산화환원 감수성 중합체로 코팅함으로써 장의 상위 부분에서 흡수되지 않고 결장에 전달된다. 이러한 생분해성 시스템에서, 이러한 중합체는 비제한적 예로서, 백본에 아조 및/또는 디술피드 연결을 함유하는 산화환원-감수성 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 결장 및/또는 직장으로의 전달을 위해 제제화된 조성물은 시한-방출을 위해 제제화된다. 일부 실시양태에서, 시한 방출 제제는 위의 산성 환경을 견뎌내고, 이에 의해 투여 형태가 결장 및/또는 직장에 진입할 때까지 장내분비 펩티드 분비 증진제의 방출을 지연시킨다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 시한 방출 제제는 캡슐 (장내분비 펩티드 분비 증진제 및 임의로 흡수 억제제를 포함함)과 히드로겔 플러그를 포함한다. 특정 실시양태에서, 캡슐 및 히드로겔 플러그는 수용성 캡에 의해 커버되고, 전체 유닛은 장용 중합체로 코팅된다. 캡슐이 소장으로 들어갈 때, 장용 코팅이 용해되고, 히드로겔 플러그가 일정 기간 후에 팽윤되고 캡슐로부터 이탈되고, 조성물이 캡슐로부터 방출된다. 히드로겔의 양은 내용물을 방출하는 기간을 조정하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 상이한 pH-감수성을 갖는 다양한 중합체 층을 포함하는 다층 코팅을 포함하는 경구 투여 형태가 본원에 제공된다. 코팅된 투여 형태가 GIT를 따라 이동함에 따라, 직면하는 pH에 따라 상이한 층이 용해된다. 이러한 제제에 사용되는 중합체는, 비제한적 예로서, 적절한 pH 용해 특징을 갖는 폴리메타크릴레이트, 유드라짓® RL 및 유드라짓® RS (내부 층), 및 유드라짓® FS (외부 층)를 포함한다. 다른 실시양태에서 투여 형태는 히드록시프로필셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS)의 외부 쉘을 갖는 장용 코팅 정제이다.
일부 실시양태에서, 셀룰로스 부티레이트 프탈레이트, 셀룰로스 히드로겐 프탈레이트, 셀룰로스 프로프리오네이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트, 디옥시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 카르복시메틸 에틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 아크릴산, 메타크릴산 및 그의 조합으로부터 형성된 중합체 및 공중합체로의 코팅을 포함하는 경구 투여 형태가 본원에 제공된다.
조합 요법
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, ASBTI) 또는 조성물을 1종 이상의 추가의 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 또한 화합물 (예를 들어, ASBTI)과 1종 이상의 추가의 작용제를 포함하는 조성물을 제공한다.
지용성 비타민
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 1종 이상의 비타민을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비타민은 비타민 A, B1, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, C, D, E, K, 폴산, 판토텐산, 니아신, 리보플라빈, 티아민, 레티놀, 베타 카로틴, 피리독신, 아스코르브산, 콜레칼시페롤, 시아노코발라민, 토코페롤, 필로퀴논, 메나퀴논이다.
일부 실시양태에서, 비타민은 지용성 비타민, 예컨대 비타민 A, D, E, K, 레티놀, 베타 카로틴, 콜레칼시페롤, 토코페롤, 필로퀴논이다. 바람직한 실시양태에서, 지용성 비타민은 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 (TPGS)이다.
부분 외부 담즙 전환술 (PEBD)
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 간경변증이 아직 발병하지 않은 환자에 대한 치료로서 부분 외부 담즙 전환술을 사용하는 것을 추가로 포함한다. 이러한 치료는 간에서의 담즙산/염의 순환을 감소시키는 것에 기여하여 많은 환자에서 합병증을 감소시키고 조기 이식에 대한 필요를 방지한다.
이러한 외과적 기술은 담도관 (담즙 통과를 위한 채널)으로서 사용하기 위한 10 cm 길이의 장 분절을 나머지 장으로부터 분리하는 것을 수반한다. 도관의 한쪽 말단은 담낭에 부착되고, 다른 쪽 말단은 피부로 나와 스토마 (노폐물의 통과를 허용하는 외과적으로 구축된 개구)를 형성한다. 부분 외부 담즙 전환술은 모든 의료 요법에 비반응성인 환자, 특히 보다 노령의, 보다 거구의 환자에게 사용될 수 있다. 이 절차는 어린 환자, 예컨대 유아에게 도움이 되지 않을 수 있다. 부분 외부 담즙 전환술은 혈액 중 비정상적으로 낮은 콜레스테롤 수준 및 가려움증의 강도를 감소시킬 수 있다.
ASBTI 및 PPAR 효능제
다양한 실시양태에서, 본 발명은 ASBTI와 PPAR (퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체) 효능제의 조합물의 사용 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, PPAR 효능제는 피브레이트 약물이다. 일부 실시양태에서, 피브레이트 약물은 클로피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 벤자피브레이트, 페노피브레이트 또는 그의 다양한 조합이다. 다양한 실시양태에서, PPAR 효능제는 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 사로글리타자르, GW501516, GW-9662, 티아졸리딘디온 (TZD), NSAID (예를 들어, 이부프로펜), 인돌 또는 그의 다양한 조합이다.
ASBTI 및 FXR 약물
다양한 실시양태에서, 본 발명은 ASBTI와 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 표적화 약물의 조합물의 사용 방법을 제공한다. 다양한 실시양태에서, FXR 표적화 약물은 아베르멕틴 B1a, 베프리딜, 플루티카손 프로피오네이트, GW4064, 글리퀴돈, 니카르디핀, 트리클로산, CDCA, 이베르멕틴, 클로로트리아니센, 트리베노시드, 모메타손 푸로에이트, 미코나졸, 아미오다론, 부토코나졸, 브로모크립틴 메실레이트, 피조티펜 말레이트 또는 그의 다양한 조합이다.
ASBTI 및 우르소디올
일부 실시양태에서, ASBTI는 우르소디올 또는 우르소데옥시콜산, 케노데옥시콜산, 콜산, 타우로콜산, 우르소콜산, 글리코콜산, 글리코데옥시콜산, 타우로데옥시콜산, 타우로콜레이트, 글리코케노데옥시콜산, 타우로우르소데옥시콜산과 조합되어 투여된다. 일부 실시양태에서, 원위 장에서의 담즙산/염 농도의 증가는 장 재생, 장 손상의 감쇠, 박테리아 전위의 감소, 자유 라디칼 산소의 방출 억제, 염증유발 시토카인 또는 그의 임의의 조합의 생산 억제, 또는 그의 임의의 조합을 유도한다.
특정 실시양태에서, 환자에게 우르소디올을 약 또는 적어도 약 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 36 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,250 mg, 1,500 mg, 1,750 mg, 2,000 mg, 2,250 mg, 2,500 mg, 2,750 mg 또는 3,000 mg의 1일 용량으로 투여한다. 특정 실시양태에서, 환자에게 우르소디올을 약 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 36 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1,000 mg, 1,250 mg, 1,500 mg, 1,750 mg, 2,000 mg, 2,250 mg, 2,500 mg, 2,750 mg, 3,000 mg 또는 3,500 mg 또는 그 이하의 1일 용량으로 투여한다. 다양한 실시양태에서, 환자에게 우르소디올을 약 또는 적어도 약 3 mg 내지 약 300 mg, 약 30 mg 내지 약 250 mg, 약 36 mg 내지 약 200 mg, 약 10 mg 내지 약 3000 mg, 약 1000 mg 내지 약 2000 mg, 또는 약 1500 내지 약 1900 mg의 1일 용량으로 투여한다.
다양한 실시양태에서, 우르소디올은 정제로서 투여된다. 다양한 실시양태에서, 우르소디올은 현탁액으로서 투여된다. 다양한 실시양태에서, 현탁액 중 우르소디올의 농도는 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL, 약 50 mg/mL 내지 약 150 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 또는 약 40 mg/mL 내지 약 60 mg/mL이다. 다양한 실시양태에서, 현탁액 중 우르소디올의 농도는 약 또는 적어도 약 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL 또는 80 mg/mL이다. 다양한 실시양태에서, 현탁액 중 우르소디올의 농도는 약 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL, 70 mg/mL, 75 mg/mL, 80 mg/mL 또는 85 mg/mL 이하이다.
ASBTI 및 제2 활성 성분은 조합물이 치료 유효량으로 존재하도록 사용된다. 그러한 치료 유효량은, ASBTI 및 다른 활성 성분 (예를 들어, 우르소디올) 각각이 치료 유효량으로 사용되는 ASBTI 및 다른 활성 성분 (예를 들어, 우르소디올)의 조합물을 사용하는 것에 기인하거나, 또는 조합 사용으로부터 발생하는 상가적 또는 상승작용적 효과에 의해, 각각은 또한 준임상 치료 유효량, 즉, 단독으로 사용되는 경우에는 본원에 언급된 치료 목적을 위한 감소된 효과를 제공하지만, 조합 사용이 치료상 유효한 것인 양으로 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, ASBTI 및 본원에 기재된 바와 같은 임의의 다른 활성 성분의 조합물의 사용은, ASBTI 또는 다른 활성 성분이 치료 유효량으로 존재하고, 다른 것이 준임상 치료 유효량으로 존재하지만, 조합 사용이 그의 상가적 또는 상승작용적 효과로 인해 치료상 유효한 것인 조합을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "상가적 효과"는 단독으로 주어진 각각의 작용제의 효과의 합과 동일한 2종 (또는 그 초과)의 제약 활성제의 조합 효과를 설명한다. 상승작용적 효과는 2종 (또는 그 초과)의 제약 활성제의 조합 효과가 단독으로 주어진 각각의 작용제의 효과의 합보다 큰 것이다. ASBTI와 상기 언급된 다른 활성 성분 중 1종 이상 및 임의로 1종 이상의 다른 약리학적 활성 물질의 임의의 적합한 조합은 본원에 기재된 방법의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
일부 실시양태에서, 화합물의 구체적인 선택은 담당의의 진단 및 개인의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 관한 담당의의 판단에 따라 달라진다. 화합물은 임의로 질환, 장애 또는 상태의 성질, 개체의 상태, 및 사용되는 화합물의 실제 선택에 따라 공동으로 (예를 들어, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서) 또는 순차적으로 투여된다. 특정 경우에, 치료 프로토콜 동안 각각의 치료제의 투여 순서 및 투여의 반복 횟수의 결정은 치료할 질환 및 개체의 상태의 평가에 기초한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효 투여량은 약물이 치료 조합물에 사용되는 경우에 달라진다. 조합 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 작용제의 치료 유효 투여량을 실험적으로 결정하는 방법은 문헌에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조합 요법의 일부 실시양태에서, 공-투여되는 화합물의 투여량은 사용되는 공-약물의 유형, 사용되는 구체적 약물, 치료될 질환 또는 상태 등에 따라 달라진다. 또한, 1종 이상의 생물학적 활성제와 공-투여되는 경우에, 본원에 제공된 화합물은 임의로, 생물학적 활성제(들)와 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 특정 경우에, 순차적으로 투여되는 경우에, 담당의는 추가의 치료제와 조합되는 본원에 기재된 치료 화합물의 적절한 순서를 결정할 것이다.
다수의 치료제 (이들 중 적어도 1종은 본원에 기재된 치료 화합물임)는 임의로, 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 동시인 경우에, 다수의 치료제는 임의로, 단일의 일체 형태로 또는 다중 형태로 (단지 예로서, 단일 환제로서 또는 2개의 별개의 환제로서) 제공된다. 특정 경우에, 치료제 중 1종은 임의로 다중 용량으로 제공된다. 다른 경우에, 둘 모두가 임의로 다중 용량으로 제공된다. 동시가 아닌 경우에, 다중 용량들 사이의 시기는 임의의 적합한 시기, 예를 들어 0주 초과 내지 4주 미만이다. 또한, 조합 방법, 조성물 및 제제는 2종의 작용제만을 사용하는 것에 제한되지 않으며; 다수의 치료제 조합 (본원에 기재된 2종 이상의 화합물 포함)을 사용하는 것이 또한 고려된다.
특정 실시양태에서, 완화가 요구되는 상태(들)를 치료하거나, 예방하거나 또는 호전시키기 위한 투여 요법은 다양한 인자에 따라 변형된다. 이러한 인자는 대상체가 앓고 있는 장애 뿐만 아니라, 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 상태를 포함한다. 따라서, 다양한 실시양태에서, 실제로 사용되는 투여 요법은 다양하며, 본원에 제시된 투여 요법과 편차가 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법을 구성하는 제약 작용제는 조합된 투여 형태 또는 실질적으로 동시 투여를 위해 의도된 별개의 투여 형태로 제공된다. 특정 실시양태에서, 조합 요법을 구성하는 제약 작용제는 2-단계 투여를 필요로 하는 요법에 의해 투여될 치료 화합물과 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 2단계 투여 요법은 활성제들의 순차적 투여 또는 별개의 활성제들의 간격을 둔 투여를 필요로 한다. 특정 실시양태에서, 다중 투여 단계들 사이의 기간은 각각의 제약 작용제의 특성, 예컨대 제약 작용제의 효력, 용해도, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일에 따라, 비제한적 예로서, 수분 내지 수시간으로 달라진다.
특정 실시양태에서, 조합 요법이 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 추가의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 추가의 치료제를 포함하는 제2 투여 형태의 투여를 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물의 조합 요법은 치료법의 일부로서 투여된다. 따라서, 추가의 치료제 및/또는 추가의 제약 투여 형태는 환자에게 직접 또는 간접적으로, 그리고 본원에 기재된 조성물 및 제제와 병용으로 또는 순차적으로 적용될 수 있다.
키트
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 제약 조성물이 사전충전된 직장 투여용 장치를 함유하는 키트가 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 경구 투여용 장치 및 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물을 함유한다. 특정 실시양태에서 키트는 경구 투여를 위한 사전충전된 사쉐 또는 병을 포함하는 반면, 다른 실시양태에서 키트는 직장 겔의 투여를 위한 사전충전된 백을 포함한다. 특정 실시양태에서 키트는 경구 관장제의 투여를 위한 사전충전된 시린지를 포함하는 반면, 다른 실시양태에서 키트는 직장 겔의 투여를 위한 사전충전된 시린지를 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 직장 폼의 투여를 위한 사전충전된 가압 캔을 포함한다.
원위 회장 및/또는 결장에서의 방출
특정 실시양태에서, 투여 형태는 원위 공장, 근위 회장, 원위 회장 및/또는 결장에서 활성제의 제어 방출을 가능하게 하는 매트릭스 (예를 들어, 하이퍼멜로스를 포함하는 매트릭스)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 형태는 pH 감수성인 중합체 (예를 들어, 코스모 파마슈티칼스로부터의 MMX™ 매트릭스)를 포함하고, 회장 및/또는 결장에서 활성제의 제어 방출을 가능하게 한다. 제어 방출에 적합한 이러한 pH 감수성 중합체의 예는 산성 기 (예를 들어, -COOH, -SO3H)를 포함하고 장의 염기성 pH (예를 들어, 약 7 내지 약 8의 pH)에서 팽윤하는 폴리아크릴 중합체 (예를 들어, 메타크릴산 및/또는 메타크릴산 에스테르의 음이온성 중합체, 예를 들어 카르보폴® 중합체)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 원위 회장에서의 제어 방출에 적합한 투여 형태는 마이크로미립자 활성제 (예를 들어, 마이크로화 활성제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 비-효소적으로 분해되는 폴리(dl-락티드-코-글리콜리드) (PLGA) 코어는 ASBTI를 원위 회장에 전달하는데 적합하다. 일부 실시양태에서, ASBTI를 포함하는 투여 형태는 회장 및/또는 결장으로의 부위 특이적 전달을 위해 장용 중합체 (예를 들어, 유드라짓® S-100, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산, 메타크릴산 에스테르 등의 음이온성 중합체)로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 박테리아 활성화 시스템은 회장으로의 표적화된 전달에 적합하다. 미생물총 활성화 시스템의 예는 활성제의 펙틴, 갈락토만난 및/또는 아조 히드로겔 및/또는 글리코시드 접합체 (예를 들어, D-갈락토시드, β-D-크실로피라노시드 등의 접합체)를 포함하는 투여 형태를 포함한다. 위장 미생물총 효소의 예는 박테리아 글리코시다제, 예컨대 예를 들어 D-갈락토시다제, β-D-글루코시다제, α-L-아라비노푸라노시다제, β-D-크실로피라노시다제 등을 포함한다.
본원에 기재된 제약 고체 투여 형태는 임의로 본원에 기재된 추가의 치료 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 상용성 담체, 결합제, 충전제, 현탁화제, 향미제, 감미제, 붕해제, 분산제, 계면활성제, 윤활제, 착색제, 희석제, 가용화제, 보습제, 가소제, 안정화제, 침투 증진제, 습윤제, 소포제, 항산화제, 보존제 또는 그의 1종 이상의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 표준 코팅 절차, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)]에 기재된 것을 사용하여, ASBTI의 제제 주위에 필름 코팅이 제공된다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 입자의 형태이고, 화합물의 입자의 일부 또는 전부가 코팅된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 입자의 일부 또는 전부는 마이크로캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물의 입자는 마이크로캡슐화되지 않고 코팅되지 않는다.
ASBT 억제제는 담즙정체 또는 담즙정체성 간 질환의 예방적 및/또는 치유적 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 개체에서 상기 질환 또는 상태를 치료하는 방법은 치료 유효량의 본원에 기재된 적어도 1종의 ASBT 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 제약상 허용되는 N-옥시드, 제약 활성 대사물, 제약상 허용되는 전구약물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 함유하는 제약 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 수반할 수 있다.
<실시예>
하기 실시예는 본원에 개시된 실시양태 중 일부를 추가로 설명하기 위해 제공된다. 실시예는 개시된 실시양태를 제한하는 것이 아니라 예시하도록 의도된다.
실시예 1. 진행성 가족성 간내 담즙정체를 갖는 소아에서의 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송체 억제제 마랄릭시바트의 2상 개방-표지 효능 및 안전성 연구 (INDIGO 임상 연구)
INDIGO 임상 연구에 사용된 투여 요법은 도 2에 요약되어 있다. 도 2에 나타낸 용량 이외에도, 일부 환자에게 초기에 280 μg/kg의 용량을 매일 (QD) 투여한 후에 280 μg/kg의 용량을 1일 2회 (BID) 투여하였다. 투여를 8주의 기간에 걸쳐 280 μg/kg QD까지 증량시켰다.
INDIGO 임상 연구를 위한 주요 포함 기준은 다음과 같았다: 1) 1-18세의 연령; 2) 임상적으로 PFIC로 진단됨; 3) 2개의 돌연변이체 ABCB11 또는 ATB8B1 대립유전자. INDIGO 임상 연구를 위한 주요 배제 기준은 다음과 같았다: 1) 외과적으로 파괴된 장간 순환; 2) 간 이식; 3) 대상부전성 간경변증.
특히 하기 담즙정체 바이오마커를 INDIGO 임상 연구에서 모니터링하였다: 혈청 담즙산 농도 (sBA); 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 농도; 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 농도; 혈청 빌리루빈 농도; 및 혈청 7αC4 농도. 분변 담즙산 (fBA) 농도를 또한 측정하였다. 소양증의 중증도를 INDIGO 임상 연구 전반에 걸쳐 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS))의 매주 평균 점수 (부모-등급화 e-다이어리) 및 임상의 긁음 척도 (CSS) 점수 (조사자-등급화)를 사용하여 평가하였다. 환자에게 또한 INDIGO 임상 연구 전반에 걸쳐 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 평가를 시행하였다. 사용된 HRQoL은 소아 삶의 질 평가목록 (PedsQL)이었다. 다중-파라미터 반응은 sBA 농도의 70% 초과의 감소 또는 정상화 및 ITCHRO(OBS) 점수의 1.0 초과의 감소 또는 점수 1.0 미만으로 규정되었다.
표 1은 INDIGO 임상 연구에서의 참여자에 대한 인구통계 및 기준선 건강-관련 파라미터의 요약을 제공한다. PFIC 2를 앓고 있는 25명의 참여자 중에서, 19명의 참여자는 비-말단절단 ABCB11 돌연변이 (경도 또는 중등도로 분류됨)를 가졌고, 6명의 참여자는 말단절단 ABCB11 돌연변이를 가졌다 (표 2-3 및 5 참조). 29명의 참여자가 제48주에 도달하였다 (표 4 참조). 경도 PFIC 2는 ABCB11 유전자에 대한 E297G 또는 D482G 돌연변이로부터 기인한 PFIC 2로서 정의되고, 중등도 PFIC 2는 미스센스 돌연변이를 포함하지만 E297G 또는 D482G 돌연변이는 포함하지 않는 ABCB11 유전자로부터 기인한 PFIC 2로서 정의되었다 (표 3 참조). 비-말단절단성 ABCB11 돌연변이를 갖는 19명의 참여자 중에서, 7명은 경도 PFIC 2를 앓았고, 12명은 중등도 PFIC 2를 앓았다 (표 3 및 표 5 참조). 경도 PFIC 2를 앓고 있는 1명의 환자 (7명의 경도 PFIC 2 환자 중 1명)는 INDIGO 임상 연구에서 280 μg/kg QD의 용량에서 다중-파라미터 반응자였다 (표 3, 4 및 6 참조). 중등도 PFIC 2를 앓고 있는 1명의 환자 (12명의 중등도 PFIC 2 환자 중 1명)만이 280 μg/kg의 마랄릭시바트의 용량을 1일 2회 투여한 후에 반응성을 나타냈다 (고용량 반응자) (하기 추가로 논의됨) (표 3, 4 및 8 참조). 5명의 환자 (12명의 중등도 PFIC 2의 환자 중 5명)는 INDIGO 임상 연구에서 INDIGO 임상 연구의 제48주까지 280 μg/kg/일의 용량에서 반응자였다 (표 3-9 참조). 모든 PFIC 1 환자 및 말단절단 ABCB11 돌연변이를 보유하는 모든 환자는 INDIGO 임상 연구에서 다중-파라미터 반응자가 아니었다 (표 3, 5 및 도 5 참조).
표 3에서 반응을 나타내지 않는 것으로 표시된 환자는 표 6에 제공된 시간 내에 및 최대 투여량에서 반응을 나타내지 않았다. 따라서, 반응을 나타내지 않는 환자는 마랄릭시바트를 보다 높은 용량으로 또는 보다 긴 기간 동안 투여한 경우에 반응을 나타냈을 수도 있다.
표 1: INDIGO 임상 연구에서 참여자에 대한 기준선 질환 특징 및 인구통계
Figure pct00058
표 2: PFIC 2를 갖는 INDIGO 임상 연구에서의 참여자의 유전자 상태
Figure pct00059
표 3: INDIGO 임상 연구에서의 PFIC 2 참여자에 대한 ABCB11 유전자형, PFIC 2 분류 및 관찰된 반응
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
표 4: 제48주까지의 INDIGO 연구에서의 환자의 배치
Figure pct00063
a280 μ/kg/일을 받은 1명의 환자는 치료 중단을 가졌고, 제48주에 다시 증량시켰다.
표 5: INDIGO 임상 연구에서의 반응자에 대한 대상체 PFIC 유전자형 상태의 요약
Figure pct00064
표 6: INDIGO 임상 연구에서의 참여자에 대한 연구 기간 및 최대 용량
Figure pct00065
Figure pct00066
표 7: INDIGO 임상 연구의 기준선에서의 효능 측정 및 제48주에서의 변화의 요약
Figure pct00067
표 8: 제48주까지 INDIGO 임상 연구에 참여한 PFIC 환자에서 관찰된 반응자 (n=6)의 요약
Figure pct00068
표 9: 제48주까지 INDIGO 임상 연구에서의 반응자 (n=6)에서 관찰된 반응의 개관
Figure pct00069
따라서, 상기 관찰의 관점에서, 마랄릭시바트의 투여에 대한 환자 반응성은 환자 유전자형과 상관관계가 있었다. 특히, INDIGO 임상 연구는 비-말단절단 ABCB11 유전자 돌연변이에 의해 유발된 PFIC 2를 앓고 있는 환자만이 마랄릭시바트의 투여에 대한 반응자였다는 놀라운 결과를 밝혀냈다. 추가적으로, 예상외로 중등도 PFIC 2 환자는 경도 PFIC 2 환자보다 280 μg/kg/일의 마랄릭시바트에서 반응을 나타낼 가능성이 더 큰 것으로 밝혀졌다 (표 3 및 5-6 참조).
280 μg/kg/일의 마랄릭시바트에서 반응을 나타내는 6명의 환자 (저용량 반응자)는 INDIGO 임상 연구의 제48주까지 sBA 농도, 혈청 ALT 농도, 혈청 빌리루빈 농도, ITCHRO(OBS) 점수 및 PEDSQL 점수의 감소, 및 혈청 7αC4 (C4) 농도의 증가를 나타내었다 (표 7 참조). 저용량 반응자 중 2명은 기준선으로부터 70% 초과 또는 80% 초과의 sBA의 감소를 나타내었다 (표 9 참조). 저용량 반응자 중 4명은 sBA에서 정상화를 나타내었다 (표 9 참조). 마랄릭시바트 투여에 대한 6명의 저용량 반응자 각각의 상세한 개관이 도 3으로서 제공된다. 모든 저용량 반응자는 INDIGO 임상 연구에서 마랄릭시바트의 제1 투여 13주 내에 기준선 대비 적어도 2.5배의 C4 수준의 증가를 나타내었다. 모든 저용량 반응자는 INDIGO 임상 연구에서 시간 경과에 따라 (예를 들어, 마랄릭시바트의 제1 투여 2-6개월 내에) 혈청 ALT, AST 및 빌리루빈 농도의 정상화된 또는 단지 약간 상승된 농도의 확립을 나타내었다.
위장 감염은 PFIC 2에서 마랄릭시바트의 치료 효과를 방해하는 것으로 밝혀졌다 (도 3d 및 3e 참조). 따라서, 위장 감염은 다르게는 반응성인 환자가 마랄릭시바트의 투여에 비-반응성인 것으로 보이게 할 수 있다.
280 μg/kg/일의 마랄릭시바트 용량에서 반응을 나타내지 않은 비-말단절단 PFIC 2의 3명의 환자에게 560 μg/kg/일의 마랄릭시바트를 투여하였고, 1명 (상기 언급됨)은 보다 높은 용량에서 반응하였다 (표 3 및 6 참조).
저용량 반응자는 48주에 14 x 기준선 (범위, 3-43)인 7αC4 농도를 나타내었다. 비-반응자 7αC4 농도는 48주에 1.8 x 기준선 (범위, 0.5-6)이었다. 이는 반응과 증가된 BA 합성 사이의 상관관계를 입증한다. 저용량 반응자에 대한 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 제48주에서의 기준선으로부터의 평균 변화는 기준선 비의 1388배 (범위, 5-3982)인 반면에, 비-반응자에서의 상기 비는 기준선 비의 1.9배 (범위, 0.43-12)였다. 고용량 반응자는 560 μg/kg/일의 마랄릭시바트의 투여 전에 기준선의 12배의 7αC4:sBA 비를 나타내었으며, 보다 높은 용량의 투여시 기준선의 1770배로 증가하였다.
임의의 특정한 작용 메카니즘에 의해 제한되기를 원치는 않지만, (경도 PFIC 2 환자에서와 같이) 보다 높은 보유 소관 수송을 갖는 환자는 보다 낮은 보유 소관 수송을 갖는 환자보다 BA의 흡수를 차단하기 위해 보다 높은 용량의 마랄릭시바트를 필요로 할 수 있다. 또한, 생화학적 효과 (7αC4:sBA 비의 증가)를 갖지만 임상 반응을 갖지 않는 환자는 보다 높은 마랄릭시바트 용량으로 구제될 수 있다.
추가의 놀라운 결과가 INDIGO 임상 연구에서 관찰되었다. 저용량 반응자는 기준선에 비해 개선된 성장을 나타낸 반면에, 비-반응자는 그렇지 않았다 (도 4 참조). 신장 Z-점수를 이용하여 개선된 성장을 측정하였고, 이는 마랄릭시바트의 투여 전에 측정된 기준선 신장 Z-점수 대비 양의 신장 Z-점수 변화로 규정되었다. 게다가, 고용량 반응자 또한 sBA에 대한 치료 반응 후에 신장 Z-점수의 증가를 나타냈다.
12명의 환자가 INDIGO 임상 연구의 장기간 연장에 참여하였다. 도 5-8은 시간 경과에 따른 INDIGO 임상 연구에서 모든 참여자에 대해 얻어진 담즙정체 마커의 측정치를 플롯팅한다. 고용량 반응자에게 547일 내지 638일에 560 μg/kg/일의 1일 용량 (매일 2회의 동일한 용량의 280 μg/kg, BID)을 먼저 투여하였다 (도 5a 참조). 고용량 반응자는 보다 고용량의 투여 후에 7αC4:sBA 비의 증가를 나타내었다 (도 8 참조). 장기간 연장 동안 sBA 농도의 증가, 혈청 7αC4 농도의 감소 및 7αC4:sBA 비의 감소를 나타내는 저용량 반응자에게 보다 고용량의 마랄릭시바트 (280 μg/kg BID)를 640 내지 730일에 투여하였다 (도 5a 및 6 내지 8 참조). 보다 고용량의 투여 후, sBA 농도는 감소하였고, 소양증의 중증도는 감소하였으며, 혈청 7αC4 농도는 증가하였고, 7αC4:sBA 비는 증가하였다 (도 5a 및 6 내지 8 참조). 1명의 저용량 반응자는 장기간 연장 동안 sBA의 증가를 나타냈고, 이에 따라 820 내지 910일에 보다 고용량의 마랄릭시바트 (280 μg/kg BID)를 투여하였다 (도 6 참조). 소양증의 중증도는 후속적으로 감소하였고 (도 6 참조), 7αC4:sBA 비는 증가하였다 (도 8 참조).
INDIGO 임상 연구의 장기간 연장에서, 말단절단 돌연변이를 갖는 ABCB11 유전자를 갖는 환자는 반응자가 아니었다 (도 5b 참조).
1명의 비-반응자는 90일 전에 7αC4:sBA 비의 초기 증가를 나타냈고, 이는 후속적으로 감소하였다 (도 8 참조). 비-반응자가 INDIGO 임상 연구로부터 탈퇴하기 전에 보다 고용량의 마랄릭시바트 (예를 들어, 280 μg/kg BID)를 투여받은 경우, 상기 비-반응자는 반응을 나타낼 수 있었다. 7αC4:sBA 비의 초기 증가 또는 급증은 이 환자가 마랄릭시바트 투여에 대한 반응 (즉, 임상 반응)을 나타낼 수 있었음을 보여준다.
INDIGO 연구에서의 반응자는 1년 초과 동안 및 5년 이하 또는 초과 동안 마랄릭시바트에 대한 반응을 유지하였다 (도 5 내지 8 참조). 비-말단절단 BSEP 결핍을 갖는 환자는 마랄릭시바트에 의한 소양증 및 담즙정체의 지속적인 제어를 나타냈다 (도 5 내지 8 참조). 도 5 내지 8은 7αC4:sBA 비가 ASBTI에 대한 반응의 우수한 예측인자임을 입증한다.
반응자는 잔류 BSEP 기능과 일치하는 유전자형을 갖는 반면에, 일부 비-반응자는 BSEP 기능의 총 결여와 일치하는 유전자형을 가졌다.
실시예 2. 과체중 및 비만 성인에서의 용량-범위 1상 임상 연구 (NTC02475317)에서 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송체 억제제 마랄릭시바트 및 볼릭시바트를 사용한 용량-의존성 분변 담즙산 배설
마랄릭시바트, 볼릭시바트 또는 위약의 다중 경구 용량을 저섬유 식이 중인 과체중 및 비만 성인에게 7일 동안 1회 (QD) 또는 2회 (BID) 투여하였다. 참여자는 25 kg/m2 내지 35 kg/m2의 체질량 지수를 가졌다. 참여자는 무작위화 전 2일 동안 및 7-일 치료 기간 동안 저섬유 식이 (<10 mg/일)를 소비하였다. 약물 투여 전 및 제7일에 fBA, sBA 농도 및 혈청 7αC4 농도 (담즙산 합성의 바이오마커임)를 측정하였다.
각각의 지시된 투여량의 각각의 약물이 투여된 참여자에 대한 인구통계 및 기준선 fBA의 요약이 표 10에 제공된다. 연구에 참여한 모든 환자에 대한 전체 인구통계 또한 표 10에 제공된다.
표 10: 1상, 맹검, 위약-대조, 용량-범위 임상 연구 (NCT02475317)에서의 참여자에 대한 인구통계 및 기준선 특징의 요약. BID, 1일 2회; QD, 1일 1회; SD, 표준 편차; n, 참여자의 수; 다중 = 혼합 인종 (흑인 및 백인).
Figure pct00070
84명의 참여자 중에서, 50명이 마랄릭시바트로, 20명이 볼릭시바트로, 및 14명이 위약으로 무작위화되었다 (표 10 참조). 모든 참여자는 연구를 완료하였다. 평균 기준선 fBA 배설은 마랄릭시바트 용량에 걸쳐 138 μmol 내지 240 μmol (SD, 92-231)의 범위 및 볼릭시바트 용량에 걸쳐 161 μmol 내지 263 μmol (SD, 130-288)의 범위였고, 위약에 대해서는 246 μM (SD, 114)이었다 (표 10 참조).
fBA 배설은 마랄릭시바트 및 볼릭시바트에 대해 용량-의존성 방식으로 증가하였고, 위약에 대해서는 주목할 만한 변화가 없었다 (도 9 참조). 기준선으로부터의 평균 변화는 마랄릭시바트 최고 용량에서 유사하였다: 50 mg BID에 대해 1251 μmol (95% 신뢰 구간, 539-1963) 및 100 mg QD에 대해 1144 μmol (95% 신뢰 구간, 823-1466) (도 9 참조). 마랄릭시바트 및 볼릭시바트에 대한 10 mg 용량에서, 기준선으로부터의 평균 변화는 각각 515 μmol (95% 신뢰 구간, 196-835) 및 744 μmol (95% 신뢰 구간, 230-1257)이었다 (도 9 참조). 마랄릭시바트 및 볼릭시바트에 대한 20 mg 용량에서, 기준선으로부터의 평균 변화는 각각 532 μmol (95% 신뢰 구간, 60-1005) 및 874 μmol (95% 신뢰 구간, 457-1290)이었다 (도 9 참조).
평균 혈청 7αC4는 마랄릭시바트 또는 볼릭시바트의 투여에 따라 증가하였는데, 50 mg BID의 마랄릭시바트 용량에서 가장 큰 변화가 관찰되었다 (도 10 참조).
위약에 의해서는 sBA 또는 7αC4의 주목할 만한 변화가 관찰되지 않았다 (도 9 내지 10 참조). 평균 기준선 sBA 수준은 마랄릭시바트 또는 볼릭시바트의 투여에 의해 상승되지 않았지만, 위약에 의해 2.6 ng/mL (95% 신뢰 구간, 1.2-3.9)만큼 증가하였다. 모든 치료-발현성 유해 사건은 경도였고, 어느 것도 심각하지 않았다. 치료-발현성 유해 사건을 갖는 참여자의 비율은 볼릭시바트와 마랄릭시바트 용량 중에서 또는 마랄릭시바트와 볼릭시바트 사이에서 상이하지 않았다. 참여자의 10% 초과에서 발생하는 유일한 치료-발현성 유해 사건은 두통 및 설사였다.
fBA 배설의 증가는 볼릭시바트 및 마랄릭시바트의 최대 시험 용량까지 용량-의존적이었다 (도 9 참조). 안전성 결과는 시험된 용량 범위에 걸쳐 화합물 간에 유사하였다.
마랄릭시바트의 최고 1일 용량에서, fBA 배설의 증가는 100 mg QD에서보다 50 mg BID에서 수치적으로 더 높았다 (도 9 참조).
실시예 3. 원발성 경화성 담관염 (PSC)을 갖는 참여자에서의 마랄릭시바트의 안전성 및 효능: 마랄릭시바트의 14-주, 단일-부문, 개방-표지, 2a상, 개념 증명 연구 (CAMEO 임상 시험; ClinicalTrials.gov: NTC02061540)
CAMEO 임상 시험은 6-주 용량-증량 기간 (마랄릭시바트 0.5 mg/일, 1 mg/일, 2.5 mg/일, 5 mg/일 및 7.5 mg/일), 이어서 8-주 용량-유지 기간 (마랄릭시바트 10 mg/일) 및 4-주 추적 기간을 포함하였다.
참여자는 PSC 진단을 받은 18-80세의 성인이었다. PSC 진단은 알칼리성 포스파타제 (ALP) 수준이 정상 담즙 폐쇄의 상한의 1.5배 초과로 문서화된 병력 및 PSC 진단과 일치하는 조직학적 소견 (이전에 생검된 경우)을 포함하였다. 연구는 27명의 성인을 등록하였다.
기준선에서 및 연구 전반에 걸쳐 sBA 농도, 혈청 7αC4 농도 (신생 담즙산 합성의 마커), 혈청 아우토탁신 농도, LDL-C 농도, 혈청 총 콜레스테롤 농도, 혈청 간 효소 농도 및 소양증 중증도를 측정함으로써 효능을 평가하였다. 소양증 중증도를 성인 가려움증 보고 결과 (ITCHRO) 매주 합계 점수 및 평균 1일 점수 (7일 기간에 걸친 평균 점수)를 계산하여 결정하였다. 참여자는 척도 0-10 (0 = 소양증 없음; 10 = 가장 중증의 소양증)으로 매일 ITCHRO를 자가-보고하였다.
CAMEO 연구에서 참여자에 대한 기준선 평균 혈청 알칼리성 포스파타제 농도는 471.6 U/L (SD, 316.9)였다.
결과를 전체 연구 집단, 및 (A) 기준선에서 임의의 소양증을 갖는 참여자 또는 (B) 기준선에서 10 중 ≥4의 ITCHRO 평균 1일 점수를 갖는 참여자의 하위군에서 평가하였다. 효능 종점은 기준선으로부터 제14주 또는 조기 종결 (ET)까지의 변화에 기초하였고, 대응표본 t-검정 또는 윌콕슨 부호 순위 검정을 이용하여 분석하였다.
27명의 등록된 참여자 중에서 23명 (85.2%)이 연구를 완료하였다. 참여자는 대부분 남성 (66.7%) 및 백인 (85.2%)이었고, 연구 등록시 평균 연령은 43.7세 (표준 편차 [SD], 11.35)였다. PSC 진단 이후의 평균 시간은 94개월 (SD, 75.4)이었다. 염증성 장 질환 및 궤양성 결장염의 PSC 증상은 각각 참여자의 44.4% 및 55.6%로 보고되었다.
ITCHRO 매주 합계 점수는 기준선으로부터 전체적으로 51% (p=0.0495)만큼, 기준선에서 임의의 소양증을 갖는 참여자 (n=18)에서 53% (p=0.0275)만큼 및 기준선에서 10 중 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자 (n=6)에서 70% (p=0.0313)만큼 감소하였다 (도 11 참조). ITCHRO 평균 1일 점수는 27명의 참여자 중 6명 (22.2%)에서 >3점 개선되었고, 27명의 참여자 중 8명 (29.6%)에서 >1점 개선되었다. 어떠한 참여자도 기준선으로부터 제14주까지 >1점의 소양증의 악화를 경험하지 않았다. 소양증은 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 점수를 갖는 모든 6명의 참여자에서 개선되었다 (표 11 및 도 11 참조).
표 11: 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 CAMEO 임상 연구에서의 참여자에 대한 ITCHRO 점수
Figure pct00071
ET, 조기 종결; ItchRO, 가려움증 보고 결과.
sBA 수준은 기준선으로부터 전체적으로 38% (평균 -14.8 μmol/L [SD, 31.4]; p=0.0043)만큼 및 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자에서 45%만큼 감소하였다 (도 12 참조). 7αC4의 평균 수준은 기준선으로부터 전체적으로 130% (평균, 11.1 ng/mL [SD, 13.6]; p<0.0001)만큼 및 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자에서 107%만큼 증가하였다 (도 12 참조).
CAMEO 임상 시험에서의 참여자의 전체 집단에서, 혈청 오토탁신 농도 (-148 ng/mL [SD, 319]; p=0.0462) 및 혈청 LCL-C 농도 (-16.3 mg/dL [SD, 17.6]; P<0.0001)에서 유의한 감소가 관찰되었다 (도 13 참조). 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자에서, 오토탁신 수준의 유의한 감소가 관찰되었다 (도 13 참조). 전체 집단 (평균 변화, -21.2 mg/dL [SE, 4.90; SD, 25.5]; p=0.0002) 및 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자 (평균 변화, -32.0 mg/dL [SE, 13.38]; p=0.06)에서 총 콜레스테롤 수준의 감소가 관찰되었다.
평균 접합 빌리루빈 수준은 전체 집단에서 0.19 mg/dL (SE, 0.09, p<0.0462; SE, 0.450)만큼 증가하였고, 기준선에서 ≥0의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자에서는 유의한 변화가 없었다. 혈청 총 빌리루빈, 알라닌 아미노트랜스퍼라제, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 및 알칼리성 포스파타제 농도의 변화는 CAMEO 임상 연구의 참여자에서 통계적으로 유의하지 않았다.
CAMEO 임상 연구에서 마랄릭시바트를 사용한 치료 14주 후에 소양증 및 sBA의 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었고, 이는 마랄릭시바트에 대한 제안된 작용 기전과 일치한다 (도 1 참조). 담즙정체성 소양증에 대한 잠재적 마커인 혈청 오토탁신의 수준 또한 통계적으로 유의한 방식으로 개선되었다 (도 13 참조). 소양증 및 sBA 및 오토탁신 수준의 평균 퍼센트 감소는 CAMEO 연구에 대한 전체 참여자 집단에서보다 기준선에서 ≥4의 ITCHRO 1일 점수를 갖는 참여자에서 더 컸다 (도 14 참조).
혈청 LDL-C 수준의 통계적으로 유의한 감소 및 혈청 7αC4 수준의 통계적으로 유의한 증가는 콜레스테롤로부터의 담즙산의 신생 합성을 나타냈고, 이는 ASBT 억제와 일치한다.
마랄릭시바트는 CAMEO 연구에서 내약성이 우수하였고, PSC를 갖는 성인에서 감소된 혈청 BA 수준과 연관되었다. 또한, 오토탁신 수준은 BL로부터 유의하게 감소되었고, 소양증은 BL로부터 유의하게 개선되었으며, 기준선에서 최악의 소양증을 갖는 참여자에서 가장 큰 감소가 있었다.
실시예 4. 알라질 증후군을 갖는 소아에서 장기간 마랄릭시바트를 사용한 치료 효과의 지속성: 마랄릭시바트 400 μg/kg/일 1일 2회 (BID)의 장기간 개방-표지 예비치료 기간을 갖는 2b상 이중-맹검, 무작위화, 위약-대조 약물-중단 연구 (아이코닉 (ICONIC) 임상 연구)로부터의 4년 효능 결과.
ALGS의 진단 및 담즙정체의 증거를 갖는 1-18세 소아가 ICONIC 임상 연구에 등록하기에 적격이었다 (표 12-14 참조). 장기간 연장 동안, 정상 상한치 초과의 sBA 수준 및/또는 ITCHRO(OBS) 점수 >1.5를 갖는 참여자가 400 μg/kg BID 용량에 적격이었다 (모든 참여자는 400 μg/kg BID 용량을 받음). ICONIC 연구를 위한 포함 기준은 1) sBA 농도 (총 sBA) >3x 정상 상한치, 2) 혈청 접합 빌리루빈 농도 >1 mg/dL, 3) 달리 설명되지 않는 지용성 비타민 결핍, 4) 혈청 감마-글루타밀 트랜스퍼라제 농도 >3x 정상 상한치, 및 5) 간 질환에 의해서만 설명될 수 있는 난치성 소양증 중 적어도 하나로 규정되는 담즙정체를 갖는 것을 포함하였다. 포함 기준은 또한 연속 2주 동안 ITCHRO(OBS) 척도에서 >2의 평균 1일 점수로서 규정된 유의한 소양증을 갖는 것을 포함하였다 (0 = 소양증 없음; 4 = 가장 중증의 소양증). 배제 기준은 외과적으로 파괴된 장간 순환, 간 이식, 대상부전성 간경변증을 갖는 것 또는 ALGS 이외의 임의의 간 질환을 갖는 것을 포함하였다.
표 12: ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 배치 및 인구통계.
Figure pct00072
표 13: ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 기준선 특징. ALT, 알라닌 트랜스아미나제.
Figure pct00073
sBA 반응자는 제12주 또는 제18주에 sBA의 기준선으로부터 ≥50% 감소를 달성하는 환자로 규정되었다. ITCHRO 반응자는 제12주 또는 제18주에 매주 아침 ITCHRO(OBS) 점수에서 기준선으로부터 적어도 1-점 감소를 달성하는 환자로 규정되었다.
ICONIC 임상 연구를 위한 실험 설계의 요약은 도 15로서 제공된다. 400 μg/kg 매일 (QD) 용량의 48주 핵심 연구를 완료한 후, 참여자는 마랄릭시바트 400 μg/kg QD를 사용한 장기간 치료를 계속할 수 있었다 (연구의 연장 부분). 개방 표지 연장에서, 적격 참여자에서 투여량을 최대 400 μg/kg BID로 증가시켜 보다 고용량의 효과를 조사하였다.
효능 평가는 sBA 농도의 기준선으로부터의 변화, 매주 평균 ITCHRO(OBS) 점수 (0, 없음; 4, 가장 중증), CSS 점수 (0, 없음; 4 가장 중증) 및 임상의 황색종 척도 점수 (0, 없음; 4, 장애)에 기초하였다. 무작위 중단 기간 (제18-22주) 동안, sBA 농도 및 ITCHRO(OBS) 점수에서의 마랄릭시바트와 위약 간의 차이를 평가하였다. 장기간 연장 동안, 효능 평가를 12주마다 수행하였다. 특히 다른 척도 중 혈청 총 콜레스테롤 및 혈청 7αC4 농도를 또한 ICONIC 임상 연구 동안 모니터링하였다.
sBA를, 주요 담즙산 (콜산, 케노데옥시콜산, 우르소데옥시콜산, 데옥시콜산, 리토콜산 및 그의 상응하는 글리신 및 타우린 접합체)의 혈청 농도를 측정하기 위해 안정한-동위원소 희석 분석을 사용하는 완전히 검증된 액체 크로마토그래피-전기분무 이온화-질량 전기분무 (LC-ESI-MS) 방법을 사용하여 측정하였다. 혈청 샘플은 SOP# PATH.CMS.1033에 따라 신시내티 소아 병원의 병리학 및 실험실 의학 부서에서 분석되었다. 개별 담즙산의 보정 표준은 50-25,000 ng/mL의 범위였고, 품질 관리 샘플은 100, 500, 1000, 2500 및 20000 ng/mL의 농도로 제조되었다. 측정된 개별 담즙산에 대한 방법의 검정내 및 검정간 부정확성은 이들 QC 샘플에 대해 <15% 변동 계수의 허용된 GLP 품질 보증 가이드라인 내에 있었다. 검정의 정량 하한을 100 ng/mL로 설정하였고, 이 농도에서의 부정확성은 <20%였다. 검정의 검출 한계는 5 ng/mL였다. 총 sBA는 측정된 개별 담즙산 종의 합계에 의해 나타내어진다.
핵심 연구 (최대 제48주)를 완료한 28명의 참여자 중에서 23명은 장기간 연장에 동의하였다. 2년 후, 15명의 참여자가 400 μg/kg BID로의 용량 증가를 갖는 연장 단계에서 계속되었다 (도 15 내지 16 참조). 표 14는 장기간 연장에서의 참여자에 대한 기준선 특징 및 인구통계를 제공한다.
표 14: ICONIC 임상 연구에 등록된 참여자 및 ICONIC 임상 연구의 장기간 연장에서의 참여자에 대한 기준선 특징 및 인구통계
Figure pct00074
데이터는 달리 명시되지 않는 한 평균 (SE)으로서 제시됨.
sBA 농도는, 400 μg/kg QD로 마랄릭시바트를 사용한 치료의 처음 18주 동안 31% (p=0.0005)만큼 감소하였다 (도 17 내지 18 및 32 참조). 무작위 중단 동안, sBA 수준은 위약군에서 기준선으로 돌아왔지만, 마랄릭시바트 군에서는 유지되었다 (최소 제곱 [LS] 평균 차이, -114.0; SE, 48.0; p=0.03) (도 17 내지 18 및 32 참조). sBA 수준의 감소가 유지되었고, 장기간 연장 동안 계속 개선되었다 (도 18 및 19 참조). 191주에, sBA 수준은 기준선으로부터 약 57% (p=0.0047) 감소하였다 (도 19 참조).
혈청 총 콜레스테롤 농도 및 혈청 7αC4 농도는 둘 다 제48주 및 제191주까지 기준선으로부터 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다 (표 15 참조). 제49주에 관찰된 혈청 총 콜레스테롤 농도 및 혈청 7αC4 농도에서 관찰된 통계적으로 유의한 감소는 ICONIC 임상 연구의 제191주까지 유지되었다 (표 15 참조).
표 15: ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 기준선, 제48주 및 제191주에서의 혈청 콜레스테롤 농도 (mg/dL) 및 혈청 7αC4 농도 (ng/mL), 및 제49주 및 제191주 측정과 기준선 측정의 비교.
Figure pct00075
ITCHRO(OBS) 점수는 400 μg/kg QD로 마랄릭시바트를 사용한 치료의 처음 18주 동안 기준선으로부터 감소하였다 (평균 변화, -1.7; SE, 0.2; p<0.0001) (도 20, 23 및 32 참조). 무작위 중단 동안, 소양증은 위약군에서는 악화되었지만, 마랄릭시바트 군에서는 그렇지 않았다 (LS 평균 차이, -1.5; SE, 0.3, p=0.0001) (도 20, 21, 23, 25 및 32, 및 표 16 참조). 191주에, ITCHRO(OBS) 점수가 기준선으로부터 감소되었다 (평균 변화, -2.5; SE, 0.2; p<0.0001) (도 22 내지 23 참조). 소양증의 개선은 또한 2.4점의 191주에서의 CSS 점수의 평균 감소 (SE, 0.4; p<0.0001) (도 22 참조) 및 약 0.33의 최종 점수로의 2점 초과의 193주에서의 ITCHRO(OBS) 점수의 평균 감소 (SE, 0.2; p<0.0001) (도 23 및 24 참조)에 의해 입증되었다. 또한, CSS 점수는 모든 참여자에 걸쳐 제48주까지 평균 1.5점 초과만큼 감소 (약 1.5의 최종 평균 점수)하였고 (도 22 참조), ITCHRO(OBS) 점수는 제193주까지 기준선에 비해 평균 1.5점 초과만큼 감소 (약 0.33의 최종 평균 점수)하였다 (도 23 및 24 참조). 소양증의 제어는 시간 경과에 따라 개선되었으며, 98주 후 참가자에 걸쳐 연구 일수의 89% 초과가 최소 소양증 또는 소양증 없음 (ITCHRO(OBS)≤1)으로서 관찰자에 의해 보고되었다 (도 21 내지 25 참조).
표 16: ICONIC 임상 연구에서 중단 동안 위약보다 마랄릭시바트 군에서 더 큰 비율의 ITCHRO(OBS) 반응자가 관찰되었다.
Figure pct00076
sBA 농도 및 소양증 중증도의 감소가 계속되었고, 연장 동안 추가로 개선되었고 (도 18 내지 19 및 22 내지 24 참조), 황색종은 계속 재흡수되었다 (p<0.05) (도 29 참조). CSS 점수는 연장 동안 계속 개선되었다 (p<0.0001). ICONIC 핵심 연구 및 연장 동안 PedsQL 다차원 피로 척도 점수에서 개선이 나타났다 (p<0.01) (도 26 내지 27 참조). 따라서, 마랄릭시바트는 삶의 질을 개선시켰다.
임상의 황색종 점수는 제191주까지 ICONIC 임상 연구의 참여자에서 기준선으로부터 0.7점 (SE, 0.3; p=0.0285)만큼 감소하였다. 임상의 황색종 척도 점수는 제48주까지 모든 참여자에 걸쳐 유의하게 (p<0.01) 개선되었다 (도 28 참조). 황색종은 장기간 연장 동안 계속 재흡수되었다 (도 29 참조). 따라서, 마랄릭시바트는 황색종을 개선시켰다.
마랄릭시바트는 3년 초과의 기간 동안 ICONIC 임상 연구의 핵심 연구 및 연장 중에 내약성이 우수하였다. 치료 효과는 48주를 초과하는 기간에 걸쳐 유지되었다. GGT, ALT, AST 및 빌리루빈의 혈청 농도를 ICONIC 임상 연구 전반에 걸쳐 모니터링하였다 (도 30 참조).
ALGS를 갖는 소아에서의 마랄릭시바트의 치료 이익은 임상적으로 유의미하였고, 통계적으로 유의하였다. 중단 기간 후 마랄릭시바트 치료의 계속은 무작위화 위약-대조 약물-중단 기간 동안의 위약보다 유의하게 낮은 sBA 수준 및 덜 중증인 소양증을 유지하였다. 마랄릭시바트는 ALGS를 갖는 소아에서 시간 경과에 따라 및 위약에 비해 소양증 및 sBA 수준을 유의하게 감소시켰다. 장기간 마랄릭시바트 치료는 sBA 수준, 소양증 및 황색종의 지속적인 제어 뿐만 아니라 개선된 성장과 연관되었다 (하기에 추가로 논의됨). 마랄릭시바트는 800 μg/kg/일 이하의 용량에서 및 4년 이하의 치료 기간으로 일반적으로 내약성이 우수하였다.
ITCHRO(OBS) 척도에 의해 측정된 바와 같이, sBA 농도의 감소와 소양증의 중증도의 감소 사이에 양의 상관관계가 관찰되었다 (도 31 내지 32 및 표 17 내지 19 참조).
표 17: ICONIC 임상 연구에서의 참여자에 대한 sBA 반응 정의에 의한 ITCHRO(OBS) 매주 아침 평균 점수. sBA 농도의 감소는 기준선과 비교하여 ITCHRO(OBS) 매주 아침 평균 점수의 감소와 양의 상관관계를 나타냈다.
Figure pct00077
표 18: 제48주에 ICONIC 임상 연구에서의 참여자 (대상체)에 대한 sBA 농도 및 기준선으로부터의 ITCHRO(OBS) 매주 아침 평균 점수의 변화.
Figure pct00078
a대상체는 제48주 전에 조기 중단으로 인해 기준선 이외의 데이터를 갖지 않는다.
표 19: ICONIC 임상 연구에서의 참여자 (대상체)에 대한 ITCHRO(OBS) 아침 평균 점수 및 sBA 감소 수준.
Figure pct00079
a대상체는 제48주 전에 조기 중단으로 인해 기준선 이외의 데이터를 갖지 않는다.
신장 z-점수는 ICONIC 임상 연구의 참여자에서 기준선으로부터 0.5 (SE, 0.1; p=0.0027)만큼 증가하였다 (도 33 내지 34 참조). 이는 신장 성장에서의 통계적으로 유의한 촉진에 상응한다. 따라서, 마랄릭시바트는 ALGS를 앓고 있는 환자에서 기준선에 비해 성장을 개선시켰다. 또한, 환자 (N=15)에게 약 40주를 초과하는 기간 동안 400 μg/kg QD의 마랄릭시바트를 투여한 후에 400 μg/kg BID의 마랄릭시바트를 투여한 경우, 기준선으로부터의 성장의 추가 증가가 관찰되었다. 또한, 400 μg/kg QD의 마랄릭시바트를 투여한 경우에 관찰된 개선과 비교하여 더 높은 1일 용량을 투여한 후에 sBA, 소양증 및 성장의 추가 개선이 관찰되었다 (도 18 및 23 참조). 성장의 증가는 또한 체중 Z-점수의 증가로 관찰되었다 (도 35 내지 36 참조). 신장 z-점수와 같이, 마랄릭시바트의 투여는 체중 Z-점수의 용량-의존성 증가를 일으켰다 (도 35 내지 36 참조). 약 40주를 초과하는 기간 동안 400 μg/kg QD의 마랄릭시바트를 투여받은 후 400 μg/kg BID의 용량으로 마랄릭시바트를 투여받은 참여자는 400 μg/kg QD에서보다 400 μg/kg BID에서 체중 Z-점수의 더 큰 증가를 나타내었다.
본 명세서 내 어디에서든 인용된 모든 참고문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시되고 기재되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에 달리 나타내지 않는 한, 그러한 범위 내에 속하는 각각의 별도 값 및 각각의 종말점을 개별적으로 언급하는 약식 방법으로서 제공하기 위한 것이며, 각각의 별도 값 및 종말점은 마치 본원에 개별적으로 열거되는 것처럼 본 명세서 내로 혼입된다.
본 발명을 벗어나지 않으면서 다수의 변경, 변화 및 대체가 이제 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이어지는 청구범위가 본 발명의 범주를 규정하고, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그의 등가물이 그에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (112)

  1. 담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에게 정단 나트륨-의존성 담즙산 수송 억제제 (ASBTI)를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선하는 방법이며, 대상체는 담즙 염 유출 펌프 (BSEP) 결핍을 갖는 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, ASBTI가
    Figure pct00080

    Figure pct00081
    , 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  3. 제2항에 있어서, ASBTI가 마랄릭시바트 또는 그의 대안적 제약상 허용되는 염인 방법.
  4. 제2항에 있어서, ASBTI가 볼릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  5. 제2항에 있어서, ASBTI가 오데빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  6. 제2항에 있어서, ASBTI가 엘로빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  7. 제2항에 있어서, ASBTI가 GSK2330672 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 담즙정체성 간 질환이 진행성 가족성 간내 담즙정체 유형 2 (PFIC 2), 양성 재발성 간내 담즙정체 (BRIC) 또는 임신 중 간내 담즙정체 (ICP), 또는 담도 폐쇄증인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 잔류 BSEP 기능을 갖는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, BSEP 결핍이 손상 또는 감소된 담즙 흐름 또는 담즙정체를 유발하는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 ABCB11 유전자가 비-말단절단 돌연변이를 포함하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, ABCB11 유전자가 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이 또는 그의 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, ABCB11 유전자가 E297G 또는 D482G 돌연변이 또는 둘 다를 포함하는 것인 방법.
  14. 제11항 또는 제12항에 있어서, ABCB11 유전자가 미스센스 돌연변이를 포함하고, E297G 또는 D482G 돌연변이를 포함하지 않는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 유전자형을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 유전자형을 결정하는 것이 ABCB11 유전자에서의 돌연변이를 확인하고 특징화하는 것을 포함하는 것인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 대상체의 ABCB11 유전자가 비-말단절단 돌연변이만을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7α-히드록시-4-콜레스텐-2-온 (7αC4) 농도 대 혈청 담즙산 (sBA) 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 ASBTI 투여는 기준선 7αC4:sBA 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 7αC4:sBA 비가 감소하기 시작하거나 또는 기준선보다 2배 이상 높은 값 미만으로 감소하는 경우, ASBTI의 제2 용량 수준이 대상체에게 투여되며, 여기서 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 높은 것인 방법.
  20. 제1항에 있어서, ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 ASBTI 투여가 기준선 7αC4:sBA 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는데 실패한 경우, 대상체는 제2 용량 수준의 ASBTI를 투여받고, 제2 용량 수준은 제1 용량 수준보다 높은 것인 방법.
  21. 제1항에 있어서, ASBTI의 용량을 조정하는 것을 추가로 포함하고, 조정은 ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 ASBTI 투여가 기준선 7αC4:sBA 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는데 실패한 경우, ASBTI를 기준선 비보다 약 2배 이상 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는 제2 용량 수준으로 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항에 있어서, ASBTI의 용량을 조정하는 것을 추가로 포함하고, 조정은 ASBTI를 제1 용량 수준으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 포함하며, 여기서 주치의가 상기 비가 ASBTI의 보다 높은 용량 수준에서 현재 수준을 넘어 상승될 수 있다고 여기는 경우, 대상체는 기준선 비보다 높은 7αC4:sBA 비를 유발하는 제2 용량 수준으로 ASBTI를 투여받는 것을 포함하는 것인 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 용량이 제1 용량의 적어도 약 2배 및 약 5배 미만인 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 18세 미만의 소아 대상체인 방법.
  25. 제24항에 있어서, ASBTI의 투여가 기준선 성장에 비해 대상체의 개선된 성장을 유발하는 것인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 대상체의 개선된 성장이 신장 z-점수의 증가로서 측정되는 것인 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 약 140 μg/kg 내지 약 1400 μg/kg의 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  28. 제27항에 있어서, ASBTI가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  29. 제27항에 있어서, ASBTI가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 적어도 1년의 기간 동안 규칙적으로 투여되는 것인 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 적어도 4년의 기간 동안 규칙적으로 투여되는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 적어도 1년 동안 유지되는 담즙정체성 간 질환의 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화를 일으키는 것인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화가 sBA 농도의 감소, 혈청 7αC4 농도의 증가, 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가, 소양증의 감소, 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 피로와 관련된 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화가 기준선 수준 대비 결정되는 것인 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 대상체가 18세 미만의 소아 대상체이고, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화가 성장의 증가를 포함하는 것인 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 혈청 7αC4 농도의 증가를 일으키는 것인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 혈청 7αC4 농도가 기준선에 비해 약 1.5배 내지 약 40배 증가되는 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가를 일으키는 것인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 7αC4:sBA가 기준선에 비해 약 2배 내지 약 5,000배 증가되는 것인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 기준선에 비해 적어도 100%의 분변 담즙산 (fBA)의 증가를 일으키는 것인 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 기준선에 비해 적어도 약 70%의 sBA 농도의 감소를 일으키는 것인 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 소양증의 중증도의 감소를 일으키는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 소양증의 중증도의 감소가 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 점수에서 적어도 1.0의 감소로서 측정되는 것인 방법.
  45. 제44항에 있어서, ASBTI의 투여가 ≤1의 ITCHRO(OBS) 점수를 생성하는 것인 방법.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 삶의 질 평가목록 점수의 증가를 일으키는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 삶의 질 평가목록 점수가 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 점수인 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 삶의 질 평가목록 점수가 소아 삶의 질 평가목록 (PedsQL) 점수이고, PedsQL 점수가 기준선에 비해 적어도 10%만큼 증가되는 것인 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 빌리루빈 농도가 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있는 것인 방법.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 농도가 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있는 것인 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 농도 및 혈청 빌리루빈 농도가 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 정상 범위 내에 있는 것인 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 혈청 ALT 농도를 기준선에 비해 적어도 약 10%만큼 감소시키는 것인 방법.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 담도 폐쇄증 또는 임신 중 간내 담즙정체를 갖는 것인 방법.
  54. 대상체의 유전자형을 결정하고, 유전자형에 기초하여 치료에 대한 대상체 반응을 예측하는 것을 포함하는, 담즙정체성 간 질환의 치료에 대한 대상체 반응을 예측하는 방법이며, 여기서 치료는 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 ASBTI를 투여하는 것을 포함하는 것인 방법.
  55. 제54항에 있어서, ASBTI가
    Figure pct00082

    , 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  56. 제55항에 있어서, ASBTI가 마랄릭시바트 또는 그의 대안적 제약상 허용되는 염인 방법.
  57. 제55항에 있어서, ASBTI가 볼릭시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  58. 제55항에 있어서, ASBTI가 오데빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  59. 제55항에 있어서, ASBTI가 엘로빅시바트 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  60. 제55항에 있어서, ASBTI가 GSK2330672 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
  61. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자형을 결정하는 것이 ABCB11 유전자의 서열을 결정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  62. 제61항에 있어서, ABCB11 유전자의 돌연변이를 확인하고 특징화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, ABCB11 유전자가 말단절단 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  64. 제62항 또는 제63항에 있어서, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 총 손실을 유발하는 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  65. 제54항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, ABCB11 유전자가 잔류 BSEP 활성을 유발하는 돌연변이를 포함하고, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 부재를 유발하는 돌연변이를 포함하지 않는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  66. 제65항에 있어서, ABCB11 유전자가 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이 또는 그의 일부 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  67. 제54항에 있어서, 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측되는 경우에 대상체에게 ASBTI를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  68. 제54항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 담도 폐쇄증 또는 임신 중 간내 담즙정체를 갖는 것인 방법.
  69. 대상체의 유전자형을 결정하는 단계;
    대상체의 유전자형을 이용하여 대상체가 ASBTI를 사용한 치료에 대해 반응성일 것인지 또는 반응성이지 않을 것인지를 예측하는 단계;
    대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측되는 경우에 대상체에게 ASBTI를 투여하는 단계
    를 포함하는, 담즙정체성 간 질환의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상체에서 담즙정체성 간 질환을 치료 또는 개선하는 방법이며, 대상체는 BSEP 결핍을 갖는 것인 방법.
  70. 제69항에 있어서, 유전자형을 결정하는 것이 ABCB11 유전자의 서열을 결정하는 것을 포함하는 것인 방법.
  71. 제70항에 있어서, ABCB11 유전자의 돌연변이를 확인하고 특징화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  72. 제71항에 있어서, ABCB11 유전자가 말단절단 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  73. 제71항에 있어서, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 총 손실을 유발하는 돌연변이를 포함하는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성이지 않을 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  74. 제71항에 있어서, ABCB11 유전자가 잔류 BSEP 활성을 유발하는 돌연변이를 포함하고, ABCB11 유전자가 BSEP 활성의 부재를 유발하는 돌연변이를 포함하지 않는 경우에 대상체가 ASBTI의 투여에 반응성일 것으로 예측하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  75. 제71항 또는 제74항에 있어서, ABCB11 유전자가 E297G, D482G, 대안적 미스센스 돌연변이 또는 그의 일부 조합 중 하나 이상을 포함하는 것인 방법.
  76. 제69항에 있어서, ASBTI를 제1 용량으로 투여하기 전에 혈청 7αC4 농도 대 혈청 담즙산 (sBA) 농도의 비 (7αC4:sBA) (기준선 비)를 측정하고, ASBTI 투여 후에 7αC4:sBA를 추가로 측정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  77. 제76항에 있어서, ASBTI의 제1 용량의 투여 후에 7αC4:sBA가 기준선 비보다 약 >2배 높게 유지되지 않는 경우, ASBTI의 제2 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 용량은 제1 용량보다 높은 것인 방법.
  78. 제76항에 있어서, 7αC4:sBA가 초기에 기준선 비보다 적어도 >2배 높게 증가한 다음, 다시 기준선 비로 감소하기 시작하는 경우, ASBTI의 제2 용량을 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 용량은 제1 용량보다 높은 것인 방법.
  79. 제77항 또는 제78항에 있어서, 제2 용량이 제1 용량의 적어도 약 2배 및 약 5배 미만인 방법.
  80. 제69항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 18세 미만의 소아 대상체인 방법.
  81. 제80항에 있어서, ASBTI의 투여가 대상체의 개선된 성장을 유발하는 것인 방법.
  82. 제81항에 있어서, 대상체의 개선된 성장이 신장 z-점수의 증가로서 측정되는 것인 방법.
  83. 제69항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 약 140 μg/kg 내지 약 1400 μg/kg의 1일 용량으로 투여되는 것인 방법.
  84. 제69항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 1일 1회 투여되는 것인 방법.
  85. 제69항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 1일 2회 투여되는 것인 방법.
  86. 제69항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  87. 제69항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 적어도 1년의 기간 동안 규칙적으로 투여되는 것인 방법.
  88. 제69항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI가 적어도 4년의 기간 동안 규칙적으로 투여되는 것인 방법.
  89. 제69항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 적어도 1년 동안 유지되는 담즙정체성 간 질환의 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화를 일으키는 것인 방법.
  90. 제89항에 있어서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화가 sBA 농도의 감소, 혈청 7αC4 농도의 증가, 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가, 소양증의 감소, 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 피로와 관련된 삶의 질 평가목록 점수의 증가, 또는 그의 조합을 포함하는 것인 방법.
  91. 제90항에 있어서, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화가 기준선 수준 대비 결정되는 것인 방법.
  92. 제89항 또는 제90항에 있어서, 대상체가 18세 미만의 소아 대상체이고, 증상의 감소 또는 질환-관련 실험실 척도의 변화가 성장의 증가를 포함하는 것인 방법.
  93. 제69항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 혈청 7αC4 농도의 증가를 일으키는 것인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 혈청 7αC4 농도가 기준선에 비해 약 1.5배 내지 약 40배 증가되는 것인 방법.
  95. 제93항에 있어서, 혈청 7αC4 농도가 기준선에 비해 적어도 100%만큼 증가되는 것인 방법.
  96. 제69항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 혈청 7αC4 농도 대 sBA 농도의 비 (7αC4:sBA)의 증가를 일으키는 것인 방법.
  97. 제96항에 있어서, 7αC4:sBA가 기준선에 비해 약 2배 내지 약 5,000배 증가되는 것인 방법.
  98. 제69항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 기준선에 비해 적어도 100%의 fBA의 증가를 일으키는 것인 방법.
  99. 제69항 내지 제98항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 기준선에 비해 적어도 약 70%의 sBA 농도의 감소를 일으키는 것인 방법.
  100. 제69항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 소양증의 중증도의 감소를 일으키는 것인 방법.
  101. 제100항에 있어서, 소양증의 중증도의 감소가 관찰자-보고된 가려움증 보고 결과 (ITCHRO(OBS)) 점수에서 기준선 대비 적어도 1.0의 감소로서 측정되는 것인 방법.
  102. 제100항 또는 제101항에 있어서, ASBTI의 투여가 ≤1의 ITCHRO(OBS) 점수를 생성하는 것인 방법.
  103. 제69항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 삶의 질 평가목록 점수의 증가를 일으키는 것인 방법.
  104. 제103항에 있어서, 삶의 질 평가목록 점수가 건강-관련 삶의 질 (HRQoL) 점수인 방법.
  105. 제103항 또는 제104항에 있어서, 삶의 질 평가목록 점수가 소아 삶의 질 평가목록 (PedsQL) 점수인 방법.
  106. 제105항에 있어서, PedsQL 점수가 기준선에 비해 적어도 10%만큼 증가되는 것인 방법.
  107. 제69항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 빌리루빈 농도가 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있는 것인 방법.
  108. 제69항 내지 제107항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 ALT 농도가 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 투여전 기준선 수준에 있는 것인 방법.
  109. 제69항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 혈청 ALT 농도, 혈청 AST 농도 및 혈청 빌리루빈 농도가 ASBTI의 제1 투여 약 4개월 후에 정상 범위 내에 있는 것인 방법.
  110. 제69항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서, ASBTI의 투여가 혈청 ALT 농도를 기준선에 비해 적어도 약 10%만큼 감소시키는 것인 방법.
  111. 제69항 내지 제110항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 담도 폐쇄증 또는 임신 중 간내 담즙정체를 갖는 것인 방법.
  112. 제69항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 PFIC 2를 갖는 것인 방법.
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