JPH03240796A

JPH03240796A - ペプタイド誘導体

Info

Publication number: JPH03240796A
Application number: JP2033243A
Authority: JP
Inventors: Katsuhiko Okumura; 勝彦奥村; Fusao Komada; 富佐夫駒田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-14
Filing date: 1990-02-14
Publication date: 1991-10-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は次式（Ｉ）で示されるＴｈｙｒｏｔｒｏｐｉｎ
ｒｅｌｅａｓｉｎｇ　　ｈｏｒ＋５ｏｎｅ　（以下、Ｔ
ＲＨと略称する）の新規誘導体またはその塩に関する・
。

［式中、Ｒは炭素数５〜８の脂肪族アシル基を示す］従来の技術ＴＲＨは下垂体から’ｌ”　Ｓ　Ｈ（Ｔｈｙｒｏｉｄ　
−ｓｔｉｍｕｌ、ａ−ｔｉｎｇ　　ｈｏｒｍｏｎｅ）お
よびグロラクチン分泌を促す作用を示すが、視床下部以
外の中枢神経系にも多く分布し、実験動物では自発運動
亢進や各種中枢抑制剤の作用に拮抗する中枢賦活作用を
有することが知られている。

発明が解決しようとする課題本発明者らはこのＴＲＨからの新規誘導体について種々
検討したところ、末端のし一ピログルタミルの−ＮＨ基
を特定のアシル基によって修飾することにより、体内に
おける吸収率が飛躍的に向上することを知見し、この知
見に基づき更に検討を重ね、本発明を完成するに至った
。

課題を解決するための手段本発明は下式のベプタイド誘導体（Ｉ）またはその塩に
関す′る。

［式中、Ｒは炭素数５〜８の脂肪族アシル基を示す〕前記式中、Ｒはたとえばｎ−ペンタノイル。

ｎ−ヘキサノイル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オクタノイ
ルなどの炭素数５〜８の脂肪族アシル基を示し、このな
かでも特にｎ−ヘキサノイル基が好ましい。

本明細書においてはたとえばアミノ酸、ペプタイド、化
合物の残基、保護基、溶媒等を次に示すような略号で示
す場合がある。

ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミドＧｌｕ　　　　
　　グルタミン酸ｐＧ　ｌｕ　　　　　　ピログルタミン酸Ｈｉｓ　　　
　　　ヒスチジンＰｒｏ−ＭＨＩ　　プロリンアミドＲ−炭素数５〜８の脂肪族アシル基なお上記略号はそれに相当する化合物のペプチド結合を
形成し得る残基を示す場合もある。

このペプタイド誘導体（１）は公知のベグチド合成手段
により製造し得る。保護基の導入、ペプチド結合形成手
段、保護基の脱離手段等はいずれもそれ自体は公知のも
のであり、液相法でもあるいは固相法でも製造し得る。

ベブタイド誘導体（１）の製造に適用し得るペプチド合
成手段自体は、たとえばＴｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ、　
Ｖａｔ、　ｌ　（１９６６）、　５ｃｈｒ６ｄｅｒａｎ
ｄ　Ｌｕｂｋｅ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、　
Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　Ｕ、Ｓ、Ａ。

；　Ａｍ１ｎｏ　ａｃｉｄｓ、　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　ａ
ｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎｓ、　Ｖｏｌ。

ｌ　−５、ｅｄｉｔｅｄ　ｂｙ　Ｇ、Ｔ、　Ｙｏｕｎｇ
、　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌく５ｏｃｉｅｔｙ、　Ｌｏｎｄｏｎ；泉屋信夫らの著書「
ペプチド合成」（丸善）：原野らの米国特許Ｎｏ、３８
７０６９４等に記載されており、たとえばクロライド法
。

酸無水物法、混酸無水物法、ＤＣＣ法〔水溶性カルボジ
イミド（例えばＷＳＣｉ）法を含む〕、活性エステル法
、ＤＣＣｌＨＯＮＢ法、ＤＣＣ７ＨＯＢＬ法、アジド法
、ウッドワード試薬Ｋを用いる方法。

カルボジイミダゾール法、酸化還元法、ＥＥＤＱ（１−
エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン）法などの手段があげられる。

次ぎにペプタイド誘導体（Ｉ）の製造法の具体例を反応
式で示す。

■　Ｒ−ＣＯＣｌ　＋ｐＧｌｕ　−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ　
−ＭＨＩ−Ｒ−ＴＲＨここで出発原料として用いられる
ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−ＮＨ，（Ｔ　ＲＨ）は公
知の物質″であり、その合成手段自体はたとえばＪｏｕ
ｒｎａｉ　　ｏｆ　　ＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　ｌ　４（６）　４６９　４７４　、もしくは４７５
−４７６（１９７１）勢に記載されている。

■　Ｒ−ｐＧｌｕ＋Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−ＭＨＩ４Ｒ−ＴＲ
ＨここでＲ−ｐＧｌｕはＲ−Ｇｌｕを閉環することによ
り得ることができる。このＲ−ｐＧＩｕとＨｉｓ−Ｐｒ
ｏ−ＮＨ。

がＤＣＣ等により縮合し、Ｒ−ＴＲＨが得られる。また
このとき、Ｒ−ｐＧｌｕを塩化チオニル等により酸クロ
リドに導き、Ｈｉｓ　−Ｐｒｏ−ＮＨ，と反応させるこ
とによってもＲ−ＴＲＩが得られる。

■　ＲｐＧ１ｕＳＨ１ｓ％Ｐｒｏ−ＮＨ２を常法の液層
または固層ペプチド合成法にてＮ末端もしくはＣ末端よ
り順次結合しＲ−ＴＲＨを得る。

ペプタイド誘導体（Ｉ）またはその塩は薬理作用の点か
らＬ体が最も好ましく、ついでラセミ体が好ましい。

このようにして得られるペプタイド誘導体（Ｉ）は、そ
の遊離の形で、あるいは酸塩の形で、反応終了物から常
法（例、転溶、抽出、クロマトグラフィー、結晶化、再
沈澱など）により分離採取し得る。

ペプタイド誘導体（１）は薬理的に受容し得る無機酸（
例、塩酸など）あるいは有機酸（例、酢酸、酒石酸など
）と塩を形成し得る。

本発明のベプタイド誘導体（Ｉ）は、動物（例、マウス
、ラット、ネコ、イヌ、サル等）あるいは人に投与する
と公知のＴＲＨと同様、ＴＳＨ，グロラクチン、甲状腺
ホルモンであるＴｈｙｒｏｘｉｎｅ（以下、Ｔ、と略称
する）等の血中濃度の上昇、ペントバルビタールの麻酔
時間の短縮などの作用を奏し得るので、たとえば人の睡
眠剤中毒、意識障害、視床下部性甲状腺機能低下症、小
脳変性症に伴う運動失調等の治療に効果的に使用し得る
。

その投与は、たとえば注射（例、静脈、筋肉、皮下など
）、経口、経皮、直腸、鼻等に可能である。

上記作用を奏させるのに必要なベプタイド誘導体（Ｉ）
の投与量は、アシル基の種類、投与動物の種類や健康状
態、投与経路などにより異なるが、たとえば注射および
経口の場合、ともに約０．０１〜２ｍｇ／ｋｇ（１回の
投与量）の範囲から適宜選択される。

ペプタイド誘導体（Ｉ）はそのままでも投与し得るが、
公知のＴＲＨと同様の剤型（例、注射剤、散剤１錠剤等
）で投与し得る。

実施例以下に実施例および実験例をあげ、本発明を更に具体的
に説明する。

実施例１ＴＲＨ３６，２ｍｇ（０，１ミリモル）に水１ｇ、クロ
ロホルムＩｇを加えて溶解した後、トリエチルアミン０
．１ミリモルを加えた。この溶液を４℃に冷却し、撹拌
しながらヘキサノイルクロライド１３．５ｍｇ（０，１
ミリモル）を加えた。−晩撹拌した後クロロホルムＩｇ
を加え、クロロホルム層を真空下に乾固した後、残渣に
石油エーテル３ｇを加えた。石油エーテル層を傾捨した
後、残渣にピリジンを加え、ピリジン層を真空下に乾固
することにより目的物（以下、Ｃａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　
ＲＨと略称する）を得た。

このＣａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨの物性は次のとおりで
あった。

収量は３６．９ｍｇで収率８０％、シリカゲルプレート
によるＴＬＣのＲｆ値は０．７１　（ＣＨＣｈ／ＭｅＯ
Ｈ／酢酸−３０：６０：１０容積比）、元素分析値（Ｃ
ａｐｒｏｙｌ−ＴＲＨ２Ｈ，Ｏとして実験値：　Ｃ，Ｈ
，Ｎ＝５３．４３．６．９７．１７．３４　　理論値：
Ｃ１Ｈ，Ｎ−５３，２１，７，３１，１６，９２）、融
点１１８〜１２０’Ｃ！、ニンヒドリン反応は陰性であ
った。

実験例１実施例１で得られたＣａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨについ
て、その薬理作用のうち、血中Ｔ、濃度の上昇作用を調
べ、その比較例としてはＴＲＨをあげた。

実験には一昼夜絶食した雄性ウィスター系ラット（９−
１０週令）を１群４，５．または６匹使用しｔ；。投与
量は経口投与ではＣｇｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨまたはＴ
ＲＨをそれぞれ２　、５　ｐ　ｍｏｌ／　ｋｇ及び５７
７１１１０１／ｋｇ、経皮投与では５ｐｍｏｌ／ｋｇ、
静脈注射では２゜５μｍｏｌ／ｋｇの用量で用いた。血
液採取は投与前１０分および投与後１時間毎に６回、ジ
エチルエーテル麻酔下うット尾静脈より行った。経皮投
与においてはペンドパルビタール麻酔下うット背部皮膚
を１０％硫化バリウムを用いて脱毛し、その部位に内径
１４ｍｍのガラスセルを固定した。このセル内に５０％
メタノール溶液、　Ｃａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨおよび
ＴＲＨの５０％メタノール溶液を添加した。Ｔ、血中濃
度はフルオレッセンスポーラリゼイションイムノアッセ
イ法により測定し、投与後１時間毎のＴ４血中濃度から
投与前Ｔ、血中濃度を引き、これをＴ、血中濃度増加量
とした。推計九理は５ｔｕｄｅｎｔ’ｓ　　ｔ−ｔｅｓ
ｔによった。結果は第１〜４表に示す（表中、ｋは１群
のラット数を表す）。

ＴＲＨおよびＣａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨの経口投与第
１表秦ｐ＜０．０５　（対生理的食塩水）ＴＲＨおよびＣａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨの経皮投与型
ｐ＜０．０５．−ｐ＜０−０２　（対生理的食塩水）”
”　ｐ＜０．０２　Ｃ対生理的食塩水）ＴＲＨおよびＣ
ａｐｒｏｙｌ　−Ｔ　ＲＨの静脈投与ると、Ｃａｐｒｏ
ｙｌ　−Ｔ　ＲＨを投与した場合のＴ、血中濃度増加量
のピーク値およびＴ４のＡ　Ｕ　Ｃ（ＡｒｅａＵｎｄｅ
ｒ　ｔｈｅ　ｐｌａｓｍａ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏ
ｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｔｉｍｅＣｕｒｖｅ　；血中濃度−
時間曲線上面積）は、ＴＲＨを投与した場合のそれらの
値の約２倍であることが観察された。また、経皮吸収に
おいてＴＲＨはほとんど吸収されないが、Ｃａｐｒｏｙ
ｌ　−Ｔ　ＲＨでは経口、静注投与時の約１／２程度の
吸収が確認された。

発明の効果本発明のベプタイド誘導体（Ｉ）は、ＴＲＨに比べて体
内における吸収率が著しく優れており、またＴＲＨと同
様の作用を奏し得ることから、たとえば人の睡眠剤中毒
、意識障害、視床下部性甲状腺機能低下症、小脳変性症
に併う運動失調等の治療に効果的に使用することができ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下式のペプタイド誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは炭素数５〜８の脂肪族アシル基を示す］ま
たはその塩。
（２）Ｒがｎ−ヘキサノイル基である請求項（１）記載
のペプタイド誘導体またはその塩。