MXPA01003145A - Derivados de 1,3-diaril-2-pirid-2-il-3-(pirid-2-ilamino) propanol substituidos, metodos para su produccion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3- (piridin-2-ilamino)propanol substituidos y a sus sales farmacéuticamente toleradas y sus derivados funcionales fisiológicamente. La invención describe a derivados 1,3-diaril-2-piridin-2-il-3-(piridin-2- ilamino) propanol substituidos de la fórmula (I) en donde los radicales tienen los significados definidos, asícomo sus sales fisiológicamente aceptables y a métodos para su producción. Los compuestos son adecuados por ejemplo como agentes hipolipidémicos.

Description

DERIVADOS DE 1, 3 -DIARIL-2 -PIRID-2 -I -3 - (PIRID-2 -ILAMINO) PROPANOL SUBSTITUIDOS, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SU USO Descripción La invención se refiere a derivados 1 , 3 -diaril-2-piridin-2-il-3 - (piridin-2-ilamino) propanol substituidos y a las sales farmacéuticamente toleradas y sus derivados funcionales fisiológicamente. Varias clases de compuestos activos para tratamiento de adiposidad y perturbaciones en metabolismo de lípido, ya se han descrito. - adsorbentes poliméricos, tales como por ejemplo colestiramina benzotiazepinas (WO 93/16055) - dímeros de ácidos biliares y conjugados (EP 0 489 423) 4-amino-2-ureido-pirimidin-5-carboxamidas (EP 0 557 879) La invención se basa en el objeto de proporcionar adicionales compuestos que exhiben una acción hipolipidémica terapéuticamente valiosa. La invención por lo tanto se refiere a derivados de 1 , 3-diaril-2-piridin-2-il-3- (piridin-2-ilamino) -propanol de la fórmula I, (E)q-(AV(AV(A2)n-(Ai)m-(Z), en donde Z es -NH- (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) -; - (C=0) - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) -; - (C=0) -fenilo- (C=0) - ; A1, A2,AJ, A4, independientemente entre sí son un radical amino ácido, un radical amino ácido que está mono- o poli-substituido por grupos protectores amino ácido; E es -S02-R\ -CO-R ; R1 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) . 0- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a .6 átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , COOH, COO (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , CON [(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con l a ß átomos de carbono), NH-CO-fenilo; R¿ es H, OH, CH20H, OMe; R -,3J es H, F, metilo, OMe ; R ,4 es - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) , - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) - R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -NH-R5, - (alquenileno con 1 a 8 átomos de carbono) -R5, - (alquinilo con 1 a 8 átomos de carbono) , - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -S (0) 0-2-R / -(alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -0-R5, - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -NH-R5; R5 es -COO-R6, - (C=0) - Rf', -(alquileno con 1 a 6 átomos de carbono) -R7, -(alquileno con 1 a 6 átomos de carbono) -R7, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 ,4-dion-6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl, Br, OH, CF3; N02, CN, 0CF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , O- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , CONH2, CONH (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con l a ß átomos de carbono), NH-CO-fenilo, piridilo; R6 es H, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) ; R7 es H, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion- 6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, OCF,, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) , 0- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO - (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , NH¿ , NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), NH-CO-fenilo ; 1, q, m, n, o, p independientemente entre sí son 0 o 1, en donde 1+q+m+n+o+p es mayor que o igual a 1 ; y sus sales farmacéuticamente toleradas y derivados -fisiológicamente funcionales. Compuestos preferidos de la fórmula I son _aquéllos en donde uno o más radicales tienen los siguientes significados .

Z -NH- (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) - - (C=0) - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) -, - (C=0) -fenilo- (C=0) -; A1, A2, A3, A4, independientemente entre sí, un radical amino ácido, un radical amino ácido que está mono- o poli-substituido por grupos protectores amino ácido; E -S02-R4, -CO-R4; R1 fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl, Br, OH, CFi r NO , CN, OCF,, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , O- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , SO- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S02- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH(alquilo con l a ß átomos de carbono), CON [(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ]2, - CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH- CO-fenilo; R2 H, OH, CH2OH, Ome; R3 H, F, metilo, Ome; _R4 - - - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) , - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) - R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -NH-R5, - (alquenileno con 1 a 8 átomos de carbono) -R5, - (alquinilo con 1 a 8 átomos de carbono) , - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) 0_2-Rr', - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -O-R5, - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -NH-R5; R5 -COO-R6, - (C=0) -R5, - (alquileno con l a ß átomos de carbono) -R7, -(alquenilo con l a ß átomos de carbono) -R7, -(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono) , fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo , piridilo , pirimidilo , dihidropirimidin-2 , 4 -d?on-6 -lio, cromanilo, f talimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02 , CN, 0CF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , O- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , COOH, COO (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo, piridilo; R6 H, - (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ; R7 H, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion- 6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3 , N02 , CN, OCF3, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) , O- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , CONH2, CONH (alquilo con l a ß átomos de carbono), CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono)] 2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo; 1 0 o 1 ; m, n 0 ; o 1 ; P 0 o 1 ; q 0 O 1 ; y sus sales farmacéuticamente toleradas y sus derivados fisiológicamente funcionales. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula I son aquéllos en donde uno o más radicales tienen los siguientes significados: Z -NH- (alquilo con 1 a 12 átomos de carbono) - (C=0) - - (C=0) - (alquilo con 1 a 12 átomos de carbono) - (C=0) -, - (C=0) -fenilo- (C=0) - ; A1, A2, 3, A4, independientemente entre sí un radical amino ácido, un radical amino ácido que está mono- o polisubstituido por grupos protectores amino ácido; -SO,-R4 -CO-R" R1 fenilo, tiazolilo, oxazolilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por - (alquilo con l a ß átomos de carbono) ; R2 H, OH, CH2OH, OMe; R3 H, F, metilo, OMe; R4 - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) , - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) - R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -NH-R5, - (alquenileno con 1 a 8 átomos de carbono) -R5, - (alquinilo con 1 a 8 átomos de carbono) , - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -S (0) 0_2-R5, -(alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -0-R5, - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -NH-R5; R5 -C00-R6, -(C=0)-R6, -(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono) , fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4 -dion-6 -ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta dos veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , 0- (alquilo con l a ß átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), CONH2, CONH(alquilo con l a ß átomos de carbono), CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono)] 2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo, piridilo; R6 H, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) ; 1 , m, n 0 ; o 1; p 0 O 1; q 0 O 1; y sus sales farmacéuticamente toleradas. El término alquilo se entiende que significa cadenas hidrocarburo rectas o ramificadas. Por el término amino ácido o radicales amino ácido se entiende por ejemplo las formas estereoisoméricas, es decir formas -D o -L, de los siguientes compuestos: alanina glicina prolina cisteína histidina glutamina ácido aspártico isoleucina arginina ácido glutámico lisina serina fenillalanina leucina treonina triptofan metionina valina tirosina asparagina ácido 2-aminoadípico ácido 2-aminoisobutírico ácido 3 -aminoadípico ácido 3-aminoisobutírico beta-alanina ácido 2-aminopimélico ácido 2-aminobutírico ácido 2 , 4-diaminobutírico ácido 4-aminobutírico desmosina ácido piperídico ácido 2 , 2-diaminopimélico ácido 6-aminocaproico ácido 2 , 3 -diaminopropionico ácido 2-aminoheptanoico N-etilglicina 2- (2-tienilo, ) -glicina 3- (2-tienilo, ) -alanina penicilamina sarcosina N-etilasparagina N-metilisoleucina hidroxilisina 6-N-metilisina alo-hidroxilisina N-metilvalina 3 -hidroxiprolina norvalina 4 -hidroxiprolina norleucina isodesmosina ornitina alo-isoleucina 3- (2-naftil) alanina azaglicina N-ciclohexilglicina ácido 2 , 4 -diaminobutírico . La redacción abreviada de los amino ácidos de acuerdo con la redacción usual general (ver Schróder, Lübke , The Peptides (Los Péptidos), Volumen 1, New York 1965, páginas XXII -XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry] [Métodos de química orgánica] , Volumen XV/l y 2, Stuttgart 1974) .

El amino ácido pGlu representa piroglutamilo, Nal representa 3 - (2 -naftil) alanina, Azagli-NH2 representa un compuesto de la fórmula NH2-NH-CONH2 y D-Asp representa la forma D de ácido aspártico. Péptidos son amidas de ácido en su naturaleza química y se disocian en amino ácidos ante hidrólisis . La invención además se refiere a procesos para la preparación de compuestos de la fórmula I que comprenden las siguientes ecuaciones de reacción (Ecuaciones 1 a 6) . Los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se preparan partiendo de compuestos de las fórmulas VI o VII en etapas a partir del grupo amino libre o al acoplar segmentos por los métodos generales de química de péptidos (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Métodos de Química Orgánica), Volumen 15/1,2) . Los acoplamientos péptido pueden llevarse a cabo por ejemplo con TOTU (para la literatura ver: G. Breipohl, W. Kónig EP 0460446; W. Kónig, G. Breipohl, P. Pokorny, M. Birkner en E. Giralt y D. Andreu (Eds.) Peptides (Péptidos) 1990, Escom, Leyden, 1991, 143-145) por el método de anhídridos mixtos, por esteres activos, azidas o por el método carbodiimida, en particular con la adición de substancias que aceleran la reacción y evitan racemización tales como por ejemplo 1-hidroxibenzotriazol , N-hidroxisuccinimida, 3-hidroxi-4-oxo-3 , -dihidro-1, 2 , 3 -benzotriazina, N-hidroxi -5-norborneno-2 , 3 -dicarboximida, y además utilizando derivados activos de 1-hidroxibenzotriazol o anhídridos de ácidos fosfórico, fosfónico y fosfínico, a una temperatura de reacción entre -10°C y el punto de ebullición del solvente, de preferencia entre -5°C y 40°C. Solventes convenientes para estos son dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona o dimetil sulfóxido. Si la solubilidad de los componentes lo permite, solventes tales como cloruro de metileno, cloroformo o tetrahidrofurano o mezclas de los solventes mencionados, también pueden emplearse. Los métodos mencionados se describen por ejemplo en Meinhofer-Gross : "The Peptides" (Los Pétidos) Academic Press, Volumen 1, (1979) . De ser necesario para evitar reacciones secundarias o por la síntesis de péptidos específicos, primordialmente se emplean los grupos funcionales en la cadena lateral de amino ácidos se protegen adicionalmente por grupos protectores convenientes (ver por ejemplo, T.W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica), Arg(BOC)2, Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys (4-MeBzl) , Cys (Acm) , Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His (Tos), His (Fmoc), His (Dnp) , His(Trt), Lys(CI-Z), Lys (Boc), Met (0) , Ser(Bzl), Ser (But), Thr(Bzl), Thr (But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) o Tyr(But).

El radical benziloxicarbonilo (Z) que puede ser dividido por hidrogenación catalítica, el 2- (3,5-dimetiloxifenil) propil (2) oxicarbonilo (Ddz) o radical trifilo (Trt) que puede dividirse por ácidos débiles y el radical 9-fluorenil-metiloxicarbonilo (Fmoc) , que puede dividirse por aminas secundarias, de preferencia se emplean como los grupos amino protectores. El grupo SH de cisteína puede bloquearse por un cantidad de grupos protectores. El radical trifilo (Trt) y el radical S-ter-butilo (StBu) se prefieren aquí. El radical trifilo puede dividirse por oxidación de yodo con formación de los compuestos de cisteína, o por al reducir escisión de ácido para dar los compuestos cistina (Liebigs Ann. Chem. 1979, 227-247) . Por otro lado, el radical S-ter-butilo se divide reductivamente con tributilfosfina (Aust . J. Chem. 19 (1966) 2355-2360) . Las funciones OH y COOH en las cadenas secundarias se protegen mejor por el radical ter-butilo (tBu) que puede dividirse bajo condiciones acidas (ver también: Meienhofer-Gross : "The Peptides" (Los Péptidos), Volumen 3) . Los compuestos de las fórmulas VI y VII se preparan como sigue: Ecuación 1 de isómeros racemato 2 reducción V. racemato 1 + enantiómero Compuestos del tipo IV se obtienen al reaccionar iminas o-, m- o p-substituidas del tipo II con la cetona III. La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo al mezclar los dos compuestos a granel, sin un solvente y subsecuentemente calentar la mezcla o en solvente conveniente tal como etanol, tetrahidrofurano (THF) , tolueno, diglima o tetradecano, a temperaturas de 20°C a 150°C. Los compuestos ceto del tipo IV se reducen con NaBH4 u otro agente reductor adecuado en un solvente conveniente, tal como por ejemplo metanol, THF o THF/agua, a temperaturas entre -30°C y + 40°C para dar los compuestos hidroxi del tipo V. Mezclas de dos isómeros (racematos) usualmente se obtienen como el producto principal en la reducción. Los diferentes racematos pueden separarse entre sí por cristalización fraccional o por cromatografía en gel de sílice. El compuesto nitro en los compuestos del tipo V puede reducirse por procesos conocidos tales como, por ejemplo, hidrogenación catalítica con Pd o Pd-en-carbón y H2 en .metanol . Los compuestos racémicos del tipo VI así obtenidos pueden separarse adicionalmente en sus enantiómeros. La separación del racemato de VI en enantiómeros de tipo VII puede llevarse a cabo por cromatografía sobre material" de columna quiral o por procesos que son de la literatura utilizando reactivos auxiliares ópticamente activos (cf . J. Org. Chem 44, 1979, 4891) . Preparación de los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención partiendo del compuestos del tipo VI o VII.

Proceso A Ecuación 2 FmocNH-alquil-COOH desprotección VI o Vil VI, Vil o VIII Compuestos de la fórmula VI o VII se reaccionan ados de ácidos aminoalcancarboxílico . Procesos de acoplamiento péptidos se emplean aquí. Los ácidos aminoalcancarboxílieos, por ejemplo glicina, ß-alanina o ácido ?-aminoundecanoico, se protegen con grupos Fmoc y ácidos nitro- o azidocarboxílico correspondientes por ejemplo, también puede ser utilizados. Después de que el grupo protector se ha dividido en una segunda etapa, o de manera correspondiente después de reducción del grupo azido o nitro, se obtienen compuestos de la fórmula VIII. Compuestos de las fórmulas VI, VII o VIII pueden reaccionarse con amino- protegido, por ejemplo amino ácidos protegidos Fmoc, por procesos de acoplamiento péptido, y las cadenas secundarias pueden protegerse con grupos protectores ortogonales convenientes o no protegerse. Después de la reacción de acoplamiento, el grupo protector de la función amino se divide, en el caso de Fmoc, por ejemplo con piperidina en DMF. Los compuestos del tipo IX obtenido de ahí, pueden reaccionarse en una a tres secuencias de reacción adicionales - acoplamiento amino ácido, separación de un grupo amino protector - para dar compuestos de la fórmula X. Los grupos protectores de las cadenas secundarias de los amino ácidos A1 a A4, que son de hasta cuatro, pueden dividirse individualmente después de cada secuencia de reacción o junto después de todas las reacciones de acoplamiento o la totalidad o algunos de ellos también pueden permanecer en los compuestos X de acuerdo con la invención. Proceso B Ecuación 3 VI, Vil, VIII o IX R' Las funciones amino libres de los compuestos de las fórmulas VI, VII, VIII, IX o X se reaccionan con ácidos carboxílicos, también por métodos de formación de amidas usuales. Grupos funcionales de los compuestos de partida que conducen a reacciones secundarias deben estar presentes en forma protegida y pueden dividirse después de la reacción con el ácido carboxílico, de ser necesario. Los compuestos de acuerdo con la invención del tipo XI se obtienen de ahí.

Proceso C Ecuación 4 VI, Vil, VIII o IX De manera análoga el proceso B, los derivados sulfonamida XII se obtienen a partir de los compuestos de las fórmulas VI a IX. Para la preparación, las funciones amino de los compuestos de partida pueden reaccionarse, por ejemplo con cloruros de ácido sulfónico en la presencia de una base auxiliar en un solvente conveniente.

Proceso D Ecuación 5 hidrólisis Compuestos del tipo XIII pueden obtenerse por reacción de monoalquil esteres de ácido dicarboxílico con compuestos del tipo VI o VII, X representa un radical alquilo o fenilo, de acuerdo con las reivindicaciones. La reacción se lleva a cabo por procesos de acoplamiento péptido usuales. La función alquil éster luego se hidroliza al ácido carboxílico a fin de obtener compuestos de la fórmula XIV. Los compuestos XIV también pueden obtenerse directamente de las aminas de tipos VI o VII por reacción con anhídridos de ácido dicarboxílico, por ejemplo anhídrido succínico, en la presencia de una base. Si la función de ácido carboxílico de los compuestos XIV se reaccionan con alquil esteres de amino ácido que un grupo protector puede transportar en la cadena lateral, se obtienen los compuestos de la fórmula XV. Los compuestos de la fórmula XVI, a su vez se preparan a partir de ahí por hidrólisis de la función alquil éster. Los procesos A - D también pueden modificarse en el mismo sentido de manera tal que los compuestos de acuerdo con la reacción pueden ser preparados por reacciones en una fase sólida. Esto se ilustra en el proceso E por un ejemplo general.

Proceso E Ecuación 6 hidrólisis reacciones de acoplamiento (separación de la etapas de desprotección fase sólida) El compuesto de la fórmula V se acopla a una resina poliestireno modificada. Para esto, el grupo carboxilo de Carboxi-Tentagel (Rapp, Tübingen) se reacciona con la función OH del compuesto VI por métodos de esterificación, por ejemplo DCC o DMAP. El grupo nitro del compuesto XVII así obtenido se convierte en la función amino por métodos conveniente, por ejemplo procesos de reducción con SuCl2. En el derivado XVIII, que se liga a la fase sólida, la cadena lateral (E) 7- (A4) p- (A3) 0- (A2) n- (A1) m- (Z)e se construye hasta la longitud deseada en forma análoga a los procesos de acoplamiento péptido ya descritos. En la última etapa, los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención se separan de la fase sólida por hidrólisis del grupo éster bajo condiciones básicas. Los radicales descritos como grupos protectores de las cadenas secundarias amino ácido en los procesos descritos, pueden permanecer en los compuestos de acuerdo con la invención o pueden ser divididos por métodos conocidos (ver T.W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos Protectores en Síntesis Orgánica)) . Los compuestos de la fórmula I así obtenidos pueden convertirse opcionalmente en sus sales farmacéuticamente toleradas o derivados fisiológicamente funcionales . Debido a su superior solubilidad en agua en comparación con los compuestos de partida o base, las sales farmacéuticamente toleradas son particularmente convenientes para usos médicos . Estas sales deben tener un anión o catión farmacéuticamente tolerado. Sales de adición de ácido farmacéuticamente convenientes de los compuestos de acuerdo con la invención, son sales de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico o bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, sulfónico y sulfúrico y de ácidos orgánicos, tales como por ejemplo, ácido acético o benzensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetionico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoro. Para propósitos médicos, la sal cloruro es particularmente empleada de preferencia. Adecuadas sales básicas farmacéuticamente toleradas son sales de amonio, sales de metal alcalino (tales como sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalino férreos (tales como sales de magnesio y calcio) . Sales con un anión que no se tolera farmacéuticamente también se incluyen en el alcance de la invención como productos intermediarios benéficos para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente toleradas y/o para utilizar en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" como se emplea aquí, designa cualquier derivado fisiológicamente tolerado de un compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que, cuando se administra a un mamífero tal como por ejemplo, humanos, es capaz de formar (directa o indirectamente) , este compuesto o un metabolito activo. Prodrogas de los compuestos de acuerdo con la invención son otro aspecto de esta invención. Estas prodrogas pueden metabolizarse in vivo para dar un compuesto de acuerdo con la invención. Estas prodrogas pueden o no ser activas por sí mismas. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de acuerdo con la invención se incluyen en el alcance de la invención y son un aspecto adicional de la invención. Toda referencia a "compuesto (s) de acuerdo con la fórmula (I) " en el siguiente texto se refieren a compuesto (s) de la fórmula (I) como se describió anteriormente y sus sales, solvatos y derivados funcionales fisiológicamente, como aquí se describe. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) que es necesaria para lograr el efecto biológico deseado, depende de una cantidad de factores, por ejemplo el compuesto específico selecto, el uso pretendido, el modo de administración y la condición clínica del paciente. En general, la dosis diaria está en el rango de 0.3 mg a 100 mg, (típicamente de 3 mg a 50 mg) por día por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa por ejemplo puede estar en el rango de 0.3 mg a 1.0 mg/kg, que puede administrarse convenientemente como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo por minuto. Convenientes soluciones de infusión para este propósito pueden comprender por ejemplo, de 0.1 ng a 10 mg, típicamente de 1 ng a 10 mg por mililitro. Dosis individuales pueden comprender por ejemplo, de 1 mg a 10 g del compuesto activo. De esta manera, las ampolletas para inyección pueden contener por ejemplo de 1 mg a 100 mg, y formulaciones de dosis individual para administración oral, tal como por ejemplo tabletas o cápsulas, pueden contener por ejemplo de 1.0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. En el caso de sales farmacéuticamente toleradas, los datos en peso anteriormente mencionados se refieren al peso del ion benzotiazepina derivado de la sal. Para profilaxis o tratamiento de las condiciones anteriormente mencionadas, los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) pueden emplearse por sí mismos como el compuesto, pero de preferencia están presentes en conjunto con un excipiente tolerado, en la forma de una composición farmacéutica. El excipiente por supuesto debe tolerarse en el sentido que sea compatible con los otros constituyentes de la composición y no dañe la salud del paciente. El excipiente puede ser un sólido o un líquido o ambos y de preferencia se formula con el compuesto como una dosis individual, por ejemplo como una tableta, que puede comprender de 0.05% a 95% en peso del compuesto activo. Adicionales substancias farmacéuticamente activas también pueden estar presentes, incluyendo adicionales compuestos de acuerdo con la fórmula (I) . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden prepararse por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que comprende substancialmente mezclar los constituyentes con excipientes y/o auxiliares farmacológicamente tolerados . Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) , aunque el modo de administración más conveniente en cada caso individual depende de la naturaleza y severidad de la condición a tratar y de la naturaleza del compuesto particular de acuerdo con la fórmula (I) empleada. Formulaciones revestidas y formulaciones de liberación sostenida revestidas también se incluyen en el alcance de la invención. Formulaciones que son resistentes a ácidos y jugos gástricos, se prefieren. Revestimientos convenientes que son resistentes a jugos gástricos incluyen celulosa acetato ftalato, polivinil acetato ftalato, hidroxipropilmetil celulosa ftalato y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metil metacrilato. Compuestos farmacéuticos convenientes para administración oral, pueden estar presentes en unidades separadas, tales como por ejemplo cápsulas, trociscos, pastillas o tabletas, cada una de las cuales comprende una cierta cantidad de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) ; como polvos o granulos; como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión de aceite-en-agua o agua-en-aceite. Como ya se mencionó, estas composiciones pueden prepararse por cualquier método farmacéutico conveniente que comprende una etapa en donde el compuesto activo y el excipiente (que puede consistir de uno o más constituyentes adicionales) se ponen en contacto. Las composiciones en general se preparan por mezclado uniforme y homogéneo del compuesto activo con un líquido y/o excipiente sólido finamente dividido, después de lo cual se conforma el producto, de ser necesario. De esta manera, por ejemplo una tableta puede prepararse al prensar o conformar un polvo o granulos del compuesto, opcionalmente con uno o más constituyentes adicionales. Tabletas prensadas pueden prepararse al tabletear el compuesto de una forma de flujo libre, tal como por ejemplo un polvo o granulos, en mezcla opcional con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes dispersantes/tensioactivos , en una máquina conveniente. Tabletas conformadas pueden prepararse al estructurar el compuesto pulverulento, que se ha humectado con un diluyente líquido inerte en una máquina conveniente. Composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) incluyen tabletas para chupar que comprenden un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con una substancia saborizante, usualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto y pastillas, que comprenden el compuesto en una base inerte, tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Composiciones farmacéuticas convenientes para administración parenteral incluyen, de preferencia formulaciones acuosas estériles de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , que de preferencia son isotónicas con la sangre del recipiente pretendido. Estas formulaciones de preferencia se administran intravenosamente, aunque la administración también puede llevarse a cabo de manera subcutánea, intramuscular o intradérmica como una inyección. Estas formulaciones pueden de preferencia prepararse al mezclar el compuesto con agua y hacer la solución resultante estéril e isotónica con la sangre.

Composiciones inyectables de acuerdo con la invención en general comprenden 0.1 a 5% en peso del compuesto activo. Composiciones farmacéuticas convenientes para administración rectal, de preferencia están en la forma de supositorios de dosis individual . Estos pueden prepararse al mezclar un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) con uno o más excipientes sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao e introducir la mezcla formada en un molde . Composiciones farmacéuticas convenientes para uso tópico en la piel de preferencia están en la forma de un ungüento, crema, loción, pasta, rocío, aerosol o aceite. Vaselina, lanolina, polietilen glicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas substancias pueden emplearse como excipientes. El compuesto activo está presente en general en una concentración de 0.1 a 15% en peso de la composición, por ejemplo 0.5 a 2%. Administración transdérmica también es posible. Composiciones farmacéuticas convenientes para aplicaciones transdérmicas pueden estar en la forma de parches individuales que son adecuados para contacto cercano de largo plazo con la epidermis del paciente. Estos parches convenientemente comprenden el compuesto activo en una solución acuosa amortiguada opcionalmente, disueltos y/o dispersos en un promotor de adhesión o dispersos en un polímero. Una concentración de compuesto activo conveniente es aproximadamente 1% a 35%, de preferencia aproximadamente 3% a 15%. Como una posibilidad particular, el compuesto activo puede liberarse por transporte eléctrico o iontoforésis, como se describe por ejemplo en Pharmaceutical Research (Investigación Farmacéutica) , 2(6): 318 (1986) . La invención además se refiere tanto a mezclas de isómeros de la fórmula I como los enantiómeros puros de la fórmula I . Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales son farmacéuticos ideales para el tratamiento de perturbaciones en metabolismo de lípido, en particular hiperlipidemia . Los compuestos de la fórmula I también son adecuados para influenciar el nivel de colesterol en suero y para evitar y tratar síntomas aterosclerósicos . Los siguientes hallazgos demuestran la actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención. Prueba biológica de los compuestos de acuerdo con la invención se lleva a cabo al determinar la inhibición de absorción de [3H] -taurocolato en vesículas de membrana de bordes de cepillo del íleo de conejos. La prueba de inhibición se llevó a cabo como sigue: 1. Preparación de vesículas de membrana de borde de cepillo del íleo en conejos. Vesículas membrana de borde de cepillo de las células intestinales del intestino delgado, se prepararon por el método así denominado de precipitación Mg2+ . Conejos macho New Zealand (2 a 2.5 kg de peso corporal) se sacrificaron por inyección intravenosa de 0.5 ml T61MR, una solución de 2.5 mg de tetracaína HCl, 100 mg de embutramide y 25 mg de yoduro de mebezonio. El intestino delgado se retira y enjuaga con solución de salino fisiológico enfriada por hielo. Los 7/10 terminales del intestino delgado (que se mide en la dirección oral- rectal, es decir el íleo terminal, que contiene el sistema de transporte de ácido biliar dependiente de Na+" activo) se utiliza para la preparación de las vesículas de membrana de borde de cepillo. Los intestinos se congelaron en bolsas de plástico bajo nitrógeno a -80°C. Para preparación de las vesículas membrana, los intestinos congelados se descongelaron a 30°C en un baño de agua. La mucosa se raspó y suspendió en 60 ml de amortiguador Tris/HCl 12 mM enfriado por hielo (pH 7.1) /300 mM mannitol, 5 mM EGTA/10 mg/1 de fluroro de fenilmetilsulfonio/l mg/1 de inhibidor tripsina a partir de granos de soya (32 U/mg)/0.5 mg/1 de inhibidor tripsina de pulmón bovino (193 U/mg) /5 mg/1 de bacitracina. Después de dilución a 300 ml con agua destilada enfriada con hielo, la mezcla se homogeneiza con una Ultraturrax (varilla 18, IKA Werk Staufen, Alemania) por 3 minutos a 75% de la salida máxima por enfriamiento con hielo. Después de adición de 3 ml desde solución 1 M MgCl2 (concentración final 10 mM) , se deja que la mezcla repose por exactamente 1 minuto a 0°C. Las membranas celulares se agregan por adición de Mg2+ y precipitan, excepto por las membranas de frontera de cepillo. Después de centrifugación a 3000 x g (5000 rpm, SS-34 rotor) por 15 minutos, el precipitado se descarta y el sobrenadante que contiene las membranas frontera de cepillo se centrifuga a 48000 x g (20000 rpm, SS-34 rotor) por 30 minutos. El sobrenadante se descarga y el precipitado se rehomogeneiza en 60 ml de amortiguador Tris/HCl 12 mM (pH 7.1) /60 mM manitol, 5 mM EGTA con un homogeneizador Potter Elvejhem (Braun, Melsungen, 900 rpm, de 10 pasos) . Después de adición de 0.1 ml de solución 1 M MgCl2 y un tiempo de incubación de 15 minutos a 0°C, de nuevo se lleva a cabo la centrifugación a 3000 x g por 15 minutos. El sobrenadante luego se centrifuga de nuevo a 48000 x g (20000 rpm, SS-34 rotor) por 30 minutos. El precipitado se recupera en 30 ml de amortiguador Tris/Hepes 10 mM (pH 7.4) /300 mM manitol y resuspende homogéneamente por 20 pasos en un homogeneizador Potter Elvejhem a 1000 rpm. Después de centrifugación a 48000 x g (20000 rpm, SS-34 rotor) por 30 minutos, el precipitado se recupera en 0.5 a 2 ml de amortiguador Tris/Hepes (pH 7.4) /280 mM manitol (concentración final 20 mg/ml) y resuspende con el auxilio de una jeringa de Tuberculina con un aguja calibre 27. Las vesículas ya se utilizaron para investigaciones de transporte directamente después de preparación o almacenaron a -196°C en porciones de 4 mg en nitrógeno líquido. 2. Inhibición de la absorción de [3H] taurocolato dependiente de Na+ en vesículas de membrana de borde de cepillo del íleo. La absorción de substratos en vesículas de membrana de borde de cepillo descrito anteriormente se determina por medios de la así llamada técnica de filtración de membrana. 10 µl de la suspensión de vesículas (100 µg de proteína) se pipetearon como gotas sobre la pared de un tubo de incubación de poliestireno (11 x 70 mm) que contiene el medio de incubación con los ligandos correspondientes (90 µl) . El medio de incubación comprende 0.75 µl = 0.75µCi [3H (G) ] -taurocolato (actividad específica : 2.1 Ci/mmol) /0.5 µl de 10 mM taurocolato/8.75 µl de amortiguador de transporte de sodio (10 mM Tris/Hepes (pH 7.4) /100 mM manitol/lOOmM NaCl) (Na-T-P) o 8.75 µl de amortiguador de transporte de potasio (10 mM Tris/Hepes (pH 7.4) /100 mM manitol/100 mM KCl) (K-T-P) y 80 µl de la solución inhibidora en cuestión, disuelta en amortiguador Na-T o amortiguador K-T, dependiendo del experimento. El medio de incubación se pasa a través de un filtro de membrana de fluoruro de polivinilideno (SYHV LO 4NS, 0.45 µm, 4 mm 0, Millipore, Eschborn, Alemania) . La medición de transporte se inicia al mezclar las vesículas con el medio de incubación. La concentración de taurocolato en el lote de incubación fue 50 µM. Después del tiempo de incubación deseado (usualmente 1 minuto) , se detiene el transporte por adición de 1 ml de solución de parada enfriada por hielo (10 mM Tris/Hepes (pH 7.4) /150 mM KCl) . La mezcla formada se filtró inmediatamente con vacío de 25 a 35 mbar sobre un filtro de membrana de nitrato de celulosa (ME 25, 0.45 µm, 25 mm diámetro, Schleicher & Schuell, Dassell, Alemania) . El filtro se enjuagó con 5 ml de solución de parada enfriada por hielo. Para medir la absorción del taurocolato etiquetado radioactivamente, el filtro de membrana se disuelve con 4 ml del aparato de destelleo Quickszint 361 (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Alemania) y se midió la radioactividad por medición de destelleo de líquido en una parte de medición TriCarb 2500 (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Alemania) . Los valores medidos se obtienen como dpm (descomposiciones por minuto) después de calibración del aparato con el auxilio de muestras standard y después de corrección por cualquier quimioluminescencia presente.

Los valores de control cada uno se determinaron en Na-T-P y K-T-P. La diferencia entre la porción de Na-T-P y K-T-P dio el contenido de transporte dependiente Na+" . Aquélla concentración de inhibidor en la cual el contenido de transporte dependiente de Na+ se inhibe en 50% - con base en el control - se designa como IC50 Na+ . Los datos farmacológicos comprenden una serie de pruebas en donde la interacción de los compuestos de acuerdo con la invención con el sistema de transporte de ácidos biliares intestinales en el intestino delgado terminal, se investigó. Los resultados se resumen en la Tabla 1. Tabla 1 muestra valores de medición de la inhibición de la absorción de [3H] -taurocolato en vesículas de membrana frontera de cepillo de ileo de conejo. Los cocientes de los valores 1C50NA de la substancia de referencia como substancia, como tauroquenodeoxicolato (TCDC) y la substancia de prueba particular, se establecen. Tabla 1: Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención con más detalle, sin limitarla a productos y modalidades descritas en los ejemplos. Ejemplo 1 366 ml de n-butillitio con concentración de 15% en n-hexano, se agregaron por gotas a 50 g (0.54 mol) de picolina en 770 ml de tetrahidrofurano a -55°C. La mezcla se calienta a temperatura ambiente y enfría de nuevo a -55°C. 77 g de N, N-dimetilbenzamida (0.52 mol) en 570 ml de tetrahidrofurano se agregaron lentamente por gotas, y la mezcla luego se calentó a temperatura ambiente y agitó por una hora más. Después de adición de 550 ml de ácido clorhídrico ÍN, la mezcla se extrae con acetato de etilo (3x) y las fases orgánicas se secan con MgS04 y evaporan. La Destilación del residuo dio 47.5 g (47%) del producto. Pun t o d e ebullición 134- 136°C/0.28 mbar. .0 g (0.13 mol) de s-nitrobenzaldehído, 12.5 g (0.13 mol) de 2-aminopiridina y 0.3 g de ácido p-toluensulfónico se calentaron bajo reflujo en 150 ml de tolueno por 2.5 horas, utilizando un separador de agua. La solución se enfría y el precipitado formado se separa por filtración con succión y seca. Rendimiento: 18.1 g (60%) de producto Punto de fusión: 93-95°C C12H9N302 ( 227 ; MS (FAB) 228 M + H+ 12.0 g (61 mmoles) de la cetona del Ejemplo 1 a y 15.0 g (66 mmoles) de la imina del Ejemplo 1 b se calentaron en un baño de vapor por 45 minutos. La mezcla "de reacción se disuelve en etanol, con calentamiento.

Después de enfriar el precipitado se separa por filtración con succión y recristaliza a partir de etanol. Rendimiento: 11.8 9 (46%) de producto C25H20N4O3 (424.2) MS (FAB) 425 M+H+ 8.0 g (18.8 mmoles) del compuesto ceto del Ejemplo 1 c se disuelven en 300 ml de tetrahidrofurano/agua :1, 4.67 g de borohidruro de sodio se agregan y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. La solución luego se evaporó, 100 ml de ácido clorhídrico 2N se agregan al residuo y la mezcla se calienta en un vapor de vapor _ hasta que todo se disolviera." Después de enfriar, la r_ * _" mezcla se "hace básica con* solución de NaOH 4N y extrae con acetato de etilo (2x) . Las fases orgánicas se secaron con MgS04 y evaporaron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo 1:1). Dos compuestos racémicos se obtuvieron como el producto. Primer fracción: 3.9 g (48%) de racemato no polar (Ejemplo ld/1) C25H22N403 (426.2) MS (FAB) M+H+ Segunda fracción: 2.5 g (31%) de racemato polar (Ejemplo ld/2) C25H22N403 (426.2) MS (FAB) M+H+ 2.5 g (5.86 mmoles) del racemato non-polar del Ejemplo 1 d/l se disuelven en 300 ml de metanol, aproximadamente 20 mg de Pd/C al 10% se agregaron y se llevó a cabo la hydrogenación a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 El catalizador se separó por filtración y la solución se evaporó. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (n-heptano/acetato de etilo 7:13) .

Rendimiento: 1.9 g (82%) de producto C25H24N40 (396.22) MS (FAB) 625 M + H+ (+)-enantiómero (Ejemplo 1 f/2) 100 mg del compuesto racémico del Ejemplo 1 e se separó en los enantiómeros por HPLC preparativa. La separación se llevó a cabo sobre una columna CSP-Chiralpak (Daicel, Dusseldorf) con n-hexane/ethanol 4:1, 40 mg del (-) -enantiómero (Ejemplo 1 f/l) se obtienen como la primer fracción y 40 mg del ( + ) -enantiómero (Ejemplo 1 f/2) se obtienen como la segunda fracción. 4.0 g (10.1 mmoles) del compuesto amino del Ejemplo le (racemato no-polar), 4.85 g (10.3 mmoles) de N-Fmoc-D-Lys (BOC) OH, 4.0 g (12.2 mmoles) de TOTU y 2.7 ml de trietilamina, se disolvieron en 300 ml de dimetilformamida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla de reacción se vacía sobre agua y extrae con acetato de etilo (2 x) . Las fases orgánicas se seca (MgS04) y evapora. El residuo se disolvió en 150 ml de dimetil-formamida/piperidina 2:1, para separación del grupo Fmoc y la solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Se vacía sobre agua y extrae con acetato de etilo (3 x) . Las fases orgánicas se secan (MgS04) y evaporaron. Cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 9:1) dio 4.0 g (63.5%) del producto C36H44-Ñ604 (624.-3) MS (FAB) 625 M + H+ 4.74 g (43%) del producto se obtuvieron a partir de 8.0 g del compuesto del Ejemplo 1 g (12.8 mmoles) y 6.4 g (13.7 mmoles) de N-Fmoc-D-Lys (BOC) OH por el proceso descrito bajo 1 g. C47H64N807 (852.5) MS (FAB) 853.5 M + H+ Ejemplo 2 2.5 g (6.31 mmoles) del compuesto amino del Ejemplo 1 e (racemato no polar), 2.2 g (6.52 mmoles) de Fmoc-L-prolina, 2.5 g (7.62 mmoles) de TOTU y 1.7 ml de trietilamina se disolvieron en 100 ml de dimetil -formamida y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se evaporó a la mitad, se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x) . Las fases orgánicas se secaron sobre MgS04 y evaporaron. Después de cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 7:3), 3.85 g (85%) de producto se obtiene. Este producto intermediario protegido con Fmoc (3.6 g) se disuelve en 110 ml de piperidina/DMF 1:10 y la solución se agita a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se evapora y cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 19:1, luego 9:1) . Rendimiento: 1.8 g (72.5%) C30H31N5O2 (493.2) MS (FAB) 494 M + H+ Ejemplo 2 b/1 1.7 g (3.44 mmoles) del compuesto del Ejemplo 2 a se agitaron con 1.4 g (3.61 mmoles) de Fmoc-L-fenilalanina, 1.9 g (5.80 mmoles) de TOTU y 1.0 ml de trietilamina en 150 ml de DMF a temperatura ambiente por 4 horas. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano 4:1) . Se obtuvieron dos fracciones: primera fracción 1.28 g (43%) de diastereómero no-polar (Ejemplo 2 b/l) C54H50N6O5 (862.4) MS (FAB) 863.4 M + H+ segunda fracción 0.82 g (28%) de diastereómero polar (Ejemplo 2 b/l) C54H50N6O5 (862.4) MS (FAB) 863.4 M + H+ c . 0.8 g (0.93 mmol) del compuesto del Ejemplo 2 b/2 se disolvieron en 33 ml de DMF/piperidina 10:1 y la solución se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. Después de evaporación, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice (cloruro de metileno/metanol 19:1, luego 9:1) . Rendimiento: 0.359 (59%). C39H40N6O3 ( 640 . 3 ) MS ( FAB ) 641 . 3 M + H+ Los Ejemplos de la Tabla 2 se obtienen en forma análoga a los Ejemplos lg y 2a partiendo de los Ejemplos le y lf.

Tabla 2 Los Ejemplos de la Tabla 3 se obtienen en forma análoga a los Ejemplos lh y 2c partiendo de los Ejemplos le y lf.

Tabla 3 Tabla 4 Tabla 4 (Continuación) Ejemplo Fórmula empírica Masa MS (FAB) molecular 55 C36 H32 N4 04 584.7 585.7 M+H+ 56 C31 H28 N6 02 S 548.7 549.7 M+H+ 57 C31 H30 N4 04 522.6 523.6 M+H+ 58 C31 H30 N4 02 490.6 491.6 M+H+ 59 C34 H32 N4 04 560.7 561.7 M+H+ 60 C33 H34 N4 02 518.7 519.7 M+H+ 61 C32 H30 Nß 02 S 562.7 563.7 M+H+ 62 C30 H27 N5 02 489.6 490.6 M+H+ 63 C34 H30 C12 N4 02 S 629.6 530.6 M+H+ 64 C35 H33 N5 04 587.7 588.7 M+H+ 65 C31 H27 N5 05 S 581.7 582.6 M+H+ 66 C35 H36 N4 03 S 592.8 593.8 M+H+ 67 C32 H27 F3 N4 04 S 620.6 521.6 M+H+ 68 C39 H37 N7 03 S 683.8 584.8 M+H+ 69 C35 H38 N4 04 S 610.8 611.6 M+H+ 70 C34 H29 N5 03 S 587.7 588.7 M+H+ 71 C33 H31 Cl N4 03 S 599.2 600.2 M+H+ 72 C34 H34 N4 03 S 578.7 579.7 M+H+ 73 C31 H27 F N4 03 S 554.6 555.6 M+H+ 74 C31 H26 C12 N4 04 S 621.5 522.5 M+H+ 75 C31 H26 N6 07 S 626.6 627.6 M+H+ 76 C31 H26 C12 N4 03 S 605.5 605.5 M+H+ 77 C28 H30 N4 03 S 502.6 503.6 M+H+ 78 C33 H26 F6 N4 03 S 672.6 573.6 M+H+ 79 C32 H29 Br N4 04 S 645.6 646.6 M+H+ 80 C41 H56 N4 03 S 685.0 686.0 M+H+ Ejemplo Fórmula empírica Masa MS (FAB) molecular 81 C29 H25 Br N4 03 S2 621.6 622.6 M+H+ 82 C29 H25 Cl N4 03 S2 577.1 578.1 M+H+ 83 C39 H42 N4 04 S 662.9 663.9 M+H+ 84 C35 H30 N4 05 S3 682.8 683.8 M+H+ 85 C33 H30 N4 05 S 594.7 595.7 M+H+ 86 C33 H40 N4 03 S 578.8 573.8 M+H+ 87 C35 H36 N4 04 S 608.8 609.8 M+H+ 88 C35 H30 N4 03 S 586.7 587.7 M+H+ 89 C37 H35 N5 03 S 629.8 630.8 M+H+ 90 C32 H26 F3 N5 05 S 649.6 650.6 M+H+ 91 C32 H28 N4 05 S 580.7 581.7 M+H+ 92 C36 H38 N4 03 S 606.8 607.8 M+H+ 93 C31 H30 Nß 04 S2 614.7 615.7 M+H+ 94 C32 H30 N4 05 S2 614.7 615.7 M+H+ VI o VIII Ejemplo 95 1.6 g de la amina de las fórmulas VI o VIII y 0.98 g de ácido 12-nitrododecanoico se disolvieron en 30 ml de dimetilformamida. 1.6 g de tetrafluoroborato de 0-( (etoxicarbonil) -cianometilenamino) -N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (TOTU) , 0.6 g de etil (hidroxiimino) -cianoacetato y 1.6 ml de N-etilmorfolina se agregan y la mezcla se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. Al terminar la reacción (TLC), la mezcla de reacción se extrae por agitación con 500 ml de agua y 200 ml de cloruro de metileno y la fase orgánica se separa, seca y concentra al vacío. Después de cromatografía en columna (CC; Si02 acetato de etilo/n-heptano = 2:1), la amida se obtiene como un aceite viscoso. Fórmula empírica: C37H45N504; (623.4); MS(FAB): 624.4 M+H+ Ejemplo 96 2.2 g de la amida se disolvieron en 200 ml de etanol y después de adición de una cantidad catalítica de níquel Raney (suspensión acuosa) , se llevó a cabo la hidrogenación en un recipiente de agitación en forma de pato, bajo presión normal a temperatura ambiente. La mezcla se separó por filtración con succión sobre una capa aclaración y concentró para dar, después de CC (Si02, cloruro de metileno/metanol/amoniaco = 90:10:1) Ejemplo 95. Fórmula empírica: C37H47N502 (593.8) MS (FAB): 595 M+H+ Ejemplo 97 1.2 g del Ejemplo 96, 390 mg de ácido de china y 330 mg de N-hidroxi-benzotriazol se disolvieron en 100 ml de tetrahidrofurano, y 500 mg de diciclohexilcarbodiimida se agregaron. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 17 horas, filtra y concentra. El residuo se recupera en aproximadamente 500 ml de acetato de etilo, extrae por agitación sucesiva con solución de NaHC03. ácido cítrico 2N, solución de NaHC03 y agua, seca y concentra. Después de filtración en columna (acetato de etilo/metanol = 9:1), el Ejemplo 3 se obtiene, punto de fusión 95 °C. Fórmula empírica: C44H47N507 (768), MS(FAB): 768.4 M+H+ Ejemplo 98 593 mg del Ejemplo 96 y 265 mg del ácido carboxílico anteriormente mencionado se disolvieron en 20 ml de DMF. 600 mg de TOTU, 300 mg de etil hidroxi-imino-cianoacetato y 1 ml de N-etilmorfolina se agregan y la mezcla se agita a temperatura ambiente por aproximadamente 2 horas. Cuando termina la reacción (TLC), se agrega acetato de etilo y la mezcla se lava en cada caso dos veces con agua y solución de NaHC03, la fase orgánica se concentra y el residuo se purifica por CC (Si02, acetato de etilo/metanol = 9:1) . La amida del Ejemplo 4 de punto de fusión 105°C se obtiene. Fórmula empírica: C52H56N803 (840.5) ; MS: 842 (M+H+) . Las siguientes substancias se prepararon en forma análoga al Ejemplo 4 a partir de la amina del Ejemplo 2 y el ácido carboxílico correspondiente: Table 5 Ejemplo R -COOH 99 Ejemplo Fórmula empírica MS (FAB) (número de masa) 113 C43 H53 N5 05 719.4 721 (M+H+) 114 C42 H51 N7 05 733.4 735 (M+H+) 115 C43 H53 N7 04 S 763.4 765 (M+H+) 116 C48 H57 N7 04 795.5 797 (M+H+) 117 C43 H51 N7 03 713.4 715 (M+H+) 118 C46 H55 N9 05 813.4 815 (M+H+) 119 C42 H51 N7 03 701.4 703 (M+H+) 120 C48 H57 N5 06 799.4 801 (M+H+) 121 C43 H56 N6 04 720.4 722 (M+H+) 122 C42 H50 Nß 04 S2 766.3 768 (M+H+) 123 C41 H52 N6 04 692.4 694 (M+H+) 124 C41 H50 N6 04 690.4 692 (M+H+) 125 C46 H53 N5 04 739.4 741 (M+H+) Tabla 6 : Tabla 7

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula 1, (E)q-(AV(A)0-(A2)n-(Ai)m-(Z), en donde Z es -NH- (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) - ; - (C=0) - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) -; - (C=0) -fenil- (C=0) - ; A1, A2, A3, A4, independientemente entre sí son un radical amino ácido, un radical amino ácido que está mono- o polisubstituido por grupos protectores amino ácidos; E es -S02-R4, -CO-R4; R1 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, - (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , 0- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , CON [(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , NH2 , NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo; R2 es H, OH, CH2OH, OMe; R3 es H, F, metilo, OMe; R4 es -(alquilo con 1 a 16 átomos de carbono), - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -NH-R5, - (alquenileno con 1 a 8 átomos de carbono) -R5, - (alquinilo con 1 a 8 átomos de carbono) , - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -S (0) 0_2-R5, -(alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -0-R5, - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -NH-R5; R5 es -C00-Rb, - (C=0) - R6, -(alquileno con 1 a 6 átomos de carbono) -R7, -(alquenileno con l a ß átomos de carbono) -R7, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono) , fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion-6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), 0- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono) , COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , CONH2, CONH (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), CON [(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo, piridilo; R6 es H, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) ; R7 es H, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion-6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), O- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO:- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), CON [ (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ] 2 , CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo; 1, q, m, n, o, p independientemente entre sí son 0 o 1, en donde 1+q+m+n+o+p es mayor que o igual a 1; y sus sales farmacéuticamente toleradas y sus derivados fisiológicamente funcionales.
2. 2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH- (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) - ; - (C=0) - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) - (C=0) - ; - (C=0) -fenilo- (C=0) - ; A1, A2, A3, A4, independientemente entre sí son un radical amino ácido, un radical amino ácido que está mono- o poli-substituido por grupos protectores amino ácido; E es -S02-R4, -CO-R4; R1 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02 , CN, 0CF3, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) , 0- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , S02- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), CONH2, CONH (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , CON [(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono)],, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo; R2 es H, OH, CH2OH, OMe; R3 es H, F, metilo, OMe; R4 es - (alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) , - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -NH-R5, - (alquenileno con 1 a 8 átomos de carbono) -R5, - (alquinilo con 1 a 8 átomos de carbono) , - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) 0-2-R5, -(alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -O-R5, - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -NH-R5; R5 es -COO-R6, - (C=0) - R6, - (alquileno con 1 a 6 átomos de carbono) -R7, -(alquenileno con 1 a 6 átomos de carbono) -R7, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono) , fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion-6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos están substituidos hasta 3 veces por F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, -(alquilo con l a ß átomos de carbono), O- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S02- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , CONH2, CONH(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , NH-CO-fenilo, piridilo; R6 es H, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) ; R7 es H, (-(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono), fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion-6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono), O- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , SO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , S02- (alquilo con l a ß átomos de carbono) , (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono) , COO (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono) , CONH2, CONH(alquilo con l a ß átomos de carbono), CON [ (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO- fenilo; 1 es 0 o 1; m, n son 0; o es 1; p es 0 o 1; q es 0 o 1; y sus sales farmacéuticamente toleradas y derivados fisiológicamente funcionales.
3. 3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Z es -NH- (alquilo con 1 a 12 átomos de carbono) - (C=0) - ; - (C=0) - (alquilo con 1 a 12 átomos de carbono) - (C=0) - ; - (C=0) -fenil- (C=0) - ; A1, A2, A3, A4, independientemente entre sí son un radical amino ácido, un radical amino ácido que está mono- o poli-substituido por grupos protectores amino ácido; E es -S02-R4, -CO-R4; R1 es fenilo, tiazolilo, oxazolilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 3 veces por - (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) ; R2 es H, OH, CH20H, OMe; R3 es H, F, metilo, OMe; R4 es -(alquilo con 1 a 16 átomos de carbono) , - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -R5, - (C=0) - (alquileno con 0 a 16 átomos de carbono) -NH-R5, - (alquenileno con 1 a 8 átomos de carbono) -R5, - (alquinilo con 1 a 8 átomos de carbono) , - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -S (O) o-2-R5/ -(alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -O-R5, - (alquileno con 1 a 4 átomos de carbono) -NH-R5; R5 es -C00-R6, - (C=0) - R6, -(cicloalquilo con 1 a 7 átomos de carbono) , fenilo, naftilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piridilo, pirimidilo, dihidropirimidin-2 , 4-dion-6-ilo, cromanilo, ftalimidoilo, tiazolilo, siendo posible que los anillos estén substituidos hasta 2 veces por F, Cl , Br, OH, CF3, N02, CN, 0CF3, -(alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , O- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , COOH, COO (alquilo con l a ß átomos de carbono) , C0NH2, CONH (alquilo con l a ß átomos de carbono), CON [(alquilo con l a ß átomos de carbono) ]2, CONH (cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono), NH2, NH-CO- (alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , NH-CO-fenilo, piridilo; R6 es H, - (alquilo con l a ß átomos de carbono) ; 1, m, n son 0 ; O es 1 ; p es 0 o 1 ; q es 0 o 1; y sus sales farmacéuticamente toleradas.
4. 4. Un producto farmacéutico que comprende uno o más compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3.
5. 5. Un producto farmacéutico que comprende uno o más compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más compuestos activos para reducción de lípidos.
6. 6. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizar como un farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de perturbaciones en metabolismos de lípidos.
7. 7. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizar como un producto farmacéutico para el tratamiento de hiperlipidemia .
8. 8. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, para utilizar como un producto farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de síntomas ateroesclerósicos .
9. 9. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un compuesto activo reductor de lípidos adicionales para utilizar como un producto farmacéutico para profilaxis o tratamiento de perturbaciones en metabolismo de lípidos.
10. 10. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un adicional compuesto activo reductor de lípidos como un producto farmacéutico para tratamiento de hiperlipidemia .
11. 11. Un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con al menos un adicional compuesto activo reductor de lípidos para utilizar como un producto farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de síntomas de ateroesclerosis .
12. 12. Un procedimiento para la preparación de un producto farmacéutico que comprende uno o más compuestos de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 , caracterizado porque comprende mezclar el compuesto activo con un excipiente farmacéuticamente conveniente y llevar esta mezcla en una forma conveniente para administración.
13. 13. El uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un producto farmacéutico para la profilaxis o tratamiento de perturbaciones en el metabolismo de lípido.
14. 14. El uso de un compuesto de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 3,' para la preparación de un producto farmacéutico por el tratamiento de hiperlipidemia.