JPH04273857A

JPH04273857A - Ｎ−置換フェニルスルホニルインドール誘導体

Info

Publication number: JPH04273857A
Application number: JP3115699A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Hibino; 俐日比野; Makoto Tanaka; 誠田中; Minoru Taguchi; 稔田口; Tomoki Ota; 知己太田
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1991-02-26
Filing date: 1991-02-26
Publication date: 1992-09-30

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アンジオテンシンＩＩ
拮抗作用を有するインドール誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アンジオテンシンＩＩ（以下、Ａ
ＩＩと略することがある。）の拮抗作用を有するものと
してはペプチドタイプのものが研究されてきたが、近年
になってノンペプチドタイプのものが報告されている（
特開昭５６−７１０７４号，同６３−２３８６８号公報
，欧州特許出願公開３２４，３７７号など）。一方、イ
ンドール誘導体は種々の生理活性が知られているが、Ｎ
−置換フェニルスルホニルインドール誘導体にＡＩＩ拮
抗作用を有するという報告はない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アン
ジオテンシンＩＩ拮抗作用を有するＮ−置換フェニルス
ルホニルインドール誘導体を提供することである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を進めた結果、ある特定のインドール誘導体が前記目的
を達成できることを見いだし、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、

【化２】（化２中、Ｒは水素原子、低級アルケニル基、ホルミル
基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｘは水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ニトロ基または低級アルコキシカルボニル基を示し
、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示すか、またはＸ
とＹは結合するベンゼン環とともにナフチル基を形成す
る。）で表わされるＮ−置換フェニルスルホニルインド
ール誘導体およびその塩である。

【０００６】本発明において、ハロゲン原子とはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。低
級アルキル基とは炭素原子１〜５個の直鎖状または分枝
鎖状のアルキル基であリ、たとえばメチル基、エチル基
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、３−ペンチ
ル基などである。低級アルケニル基とは炭素原子数２〜
６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基であり、た
とえばビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、
１−ペンテニル基などである。低級アルコキシ基とは炭
素原子数１〜５個の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ
基であり、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロピル
オキシ基、ブチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基など
である。低級アルコキシカルボニル基とは炭素原子数２
〜６個のアルコキシカルボニル基であり、たとえばメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオ
キシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、
ブチルオキシカルボニル基などである。本発明の化合物
のうち、好ましい化合物はＲがホルミル基の化合物であ
る。

【０００７】本発明の化合物は、たとえば下記の方法に
より合成することができる。すなわち、

【化３】（化３中、Ｒは前記と同意義である。）で表されるイン
ドール誘導体を塩基存在下、

【化４】（化４中、ＸおよびＹは前記と同意義である。）で表さ
れるスルホニルクロライド化合物と反応させることによ
り、化２の本発明化合物を製造することができる。

【０００８】本反応において、塩基とは水素化ナトリウ
ムなどの金属水素化物やｎ−ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミドなどの有機金属化合物である。溶
媒としてはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性溶媒を用い
ることができる。また、反応温度は、−４０℃〜室温で
あり、反応時間は１０分〜１０時間である。

【０００９】また、化２の本発明化合物はＪｏｕｒｎａ
ｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
，第４７巻（５号），第７５７頁（１９８２年）に記載
の方法によっても合成される。すなわち、前述の方法に
よりインドールと前記化４のスルホニルクロライドを反
応させて

【化４】（化５中、ＸおよびＹは前記と同意義である。）の本発
明化合物（化２においてＲが水素原子である化合物）を
得る。

【００１０】次いで、これを塩基存在下、低温で式Ｒ’
−Ｚ（式中、Ｒ’は水素原子を除き前記Ｒと同意義であ
り、Ｚは低級アルコキシ基、ジアルキルアミノ基または
ハロゲン原子である。）で表される化合物と反応させる
ことにより、本発明化合物（化２においてＲが水素原子
以外の化合物）を得ることができる。すなわち、Ｒ’−
Ｚで表される化合物として蟻酸メチル、蟻酸エチルなど
の蟻酸エステルやジメチルホルムアミドなどの蟻酸アミ
ドを用いると化２でＲがホルミル基の化合物が得られ、
クロロ蟻酸メチルなどのハロゲノ蟻酸エステルを用いる
と化２でＲがアルコキシカルボニル基の化合物が得られ
る。本反応で塩基とは、ｎ−ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミドなどの有機金属化合物である。溶
媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな
どのエーテル系溶媒を用いることができる。また、化２
でＲが低級アルケニル基の化合物は、化２でＲがホルミ
ル基の化合物と相当するアルキリデントリフェニルホス
ホランとをウィッティヒ反応させることにより得ること
もできる。

【００１１】

【実施例】次に、実施例により本発明をさらに詳細に説
明する。実施例１−ベンゼンスルホニル−２−メトキシカルボニルイン
ドールの製造６０％水素化ナトリウム０．１３ｇ（１．
１当量）をヘキサンで洗浄後ジメチルホルムアミド５ｍ
ｌを加え、氷冷下２−メトキシカルボニルインドール０
．５０ｇ（２．９ミリモル）のジメチルホルムアミド２
ｍｌ溶液を滴下した。同温度下２０分間撹拌後、ベンゼ
ンスルホニルクロライド０．５１ｇ（１当量）のジメチ
ルホルムアミド３ｍｌ溶液を滴下し、同温度下２時間撹
拌した。反応後、水を加え酢酸エチルで抽出、有機層を
水、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、粗結晶をクロロホルム、ヘキサン混合溶媒
より再結晶し、目的物０．６４ｇを得た。ｍ．ｐ．１２
８〜１２９℃

【００１２】以下の化合物を同様にして製造した。１−
（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２−メトキシカル
ボニルインドールｍ．ｐ．１４０〜１４１℃ １−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−２−メトキシ
カルボニルインドールｍ．ｐ．１３９〜１４０℃

【００１３】１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−
２−メトキシカルボニルインドールｍ．ｐ．８４〜８６℃ １−（１−ナフタレンスルホニル）−２−メトキシカル
ボニルインドールｍ．ｐ．１４２〜１４４℃

【００１４】１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−
メトキシカルボニルインドールｍ．ｐ．６９〜７１℃ １−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２−ホルミル
インドールＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ（ｐｐｍ）；７．２５−７
．７０（４Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）
，８．１８−８．３０（３Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ
，ｓ）

【００１５】１−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−
２−ホルミルインドールＮＭＲ（ＣＤＣ３）　　δ（ｐｐｍ）７．３２−７．４２（１Ｈ，ｂｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．
５０−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．０８−８．４３（３
Ｈ，ｍ），８．６５−８．７２（１Ｈ，ｍ），１０．３
９（１Ｈ，ｓ）１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−ホルミ
ルインドールｍ．ｐ．９５〜９６℃

【００１６】１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
２−ホルミルインドールｍ．ｐ．１２７〜１２８℃ １−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２−ホルミル
インドールＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）　　δ（ｐｐｍ）７．３３（１Ｈ
，ｂｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４７−７．７２（７Ｈ，ｍ
），８．２１（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．４６
（１Ｈ，ｓ）

【００１７】１−（１−ナフタレンスルホニル）−２−
ホルミルインドールｍ．ｐ．１４８〜１４９℃ １−（２−ナフタレンスルホニル）−２−ホルミルイン
ドールｍ．ｐ．１１５〜１１６℃

【００１８】１−［４−（２−メトキシカルボニルフェ
ニル）フェニルスルホニル］−２−ホルミルインドール
ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃ １−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−ホルミル
インドールｍ．ｐ．１２８〜１２９℃

【００１９】１−（４−メトキシフェニルスルホニル）
−２−ホルミルインドールｍ．ｐ．１２９〜１３０℃ Ｎ−（４−フルオロフェニルスルホニル）インドールｍ
．ｐ．１２８〜１３０℃

【００２０】Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）イ
ンドールｍ．ｐ．９８〜１００℃ Ｎ−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）インドー
ルｍ．ｐ．１０７〜１０８℃

【００２１】Ｎ−（４−メチルフェニルスルホニル）イ
ンドールｍ．ｐ．７７〜７８℃ Ｎ−（４−メトキシフェニルスルホニル）インドールｍ
．ｐ．１１２〜１１４℃

【００２２】Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（１−
プロペニル）インドールｍ．ｐ．５７〜５９℃ Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（１−ブテニル）イ
ンドールｍ．ｐ．７７〜８１℃

【００２３】Ｎ−（ベンゼンスルホニル）−２−（１−
ベンテニル）インドールｍ．ｐ．５３〜５８℃ Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ブ
テニル）インドールｍ．ｐ．５５〜５６℃ Ｎ−（４−クロロフェニルスルホニル）−２−（１−ペ
ンテニル）インドールｍ．ｐ．１０２〜１０４℃

【００２４】

【発明の効果】本発明の化合物は優れたアンジオテンシ
ンＩＩ受容体拮抗作用を有するので、血圧降下剤として
高血圧症の治療に有用である。

【００２５】試験例（アンジオテンシンＩＩ受容体結合
反応の測定）受容体標品としてラッ卜副腎粗膜標品を使
用した。ウィスター系雄性ラッ卜（体重２５０〜３００
ｇ）を断頭した後副腎を摘出し、脂肪組織を取り除いた
後２０倍量の５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．５）
でホモジナイズした。この懸濁液を１，０００×ｇで５
分間遠心し、上清をさらに４８，０００×ｇで１０分間
超遠心した。沈渣は再度懸濁、超遠心を行うことにより
洗浄し、最終的に得られた沈渣はタンパク質濃度が０．
４〜０．６ｍｇ／ｍｌとなるように５０ｍＭトリス塩酸
緩衝液（ｐＨ７．５）に懸濁した。

【００２６】受容体結合反応は、Ｗｏｎｇら［Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，第２４７巻，第
１頁　　（１９８８年）］の方法に従った。受容体標品
１．０ｍｌに３ｎＭ［３Ｈ］アンジオテンシンＩＩ（６
７．６Ｃｉ／ミリモル、アマシャム社）、５ｍＭ塩化マ
グネシウム、０．２５％ウシ血清アルブミンおよびジメ
チルスルホキシドに溶解させた検体１０μｌを添加し２
６℃、６０分間反応させた。反応終了後ガラスフィルタ
ー（ＧＦ／Ｂ、ワッ卜マン社）で急速濾過し、フィルタ
ーを５０ｍＭトリス塩酸緩衝液　　（ｐＨ７．５）３ｍ
ｌで３回洗浄した。フィルター上の放射活性を１０ｍｌ
のシンチレーター（Ａｑｕａｓｌ２、ＮＥＮ社）ととも
に液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異
的結合は２μＭアンジオテンシンＩＩ存在下で得られる
カウントとし、これを差し引くことによリ特異的結合を
求めた。

【００２７】データは検体存在下に得られる特異的結合
のカウントよりコントロールに対する割合を求め、これ
より各検体の阻害率を計算した。検体の濃度と阻害率を
プロットし、Ｖａｘ／ＶＭＳコンピューターシステムで
ＲＳ１プログラムを用いた非線形最小自乗法によるカー
ブフィッティング（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ−Ｒｅｖｅｎｂ
ｅｒｇ法）から５０％阻害濃度を求め、表１に示した。

【００２８】

【表１】

【００２９】（注）Ａ；１−（４−メチルフェニルスルホニル）−２−ホル
ミルインドールＢ；１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−２−ホル
ミルインドールＣ；１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−２−ホ
ルミルインドールＤ；１−（４−メトキシフェニルスルホニル）−２−ホ
ルミルインドールＥ；１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）−２−ホル
ミルインドールＦ；１−（３−ニトロベンゼンスルホニル）−２−ホル
ミルインドールＧ；１−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−２−ホル
ミルインドールＨ；１−（１−ナフタレンスルホニル）−２−メトキシ
カルボニルインドールＩ；１−（２−ナフタレンスルホニル）−２−メトキシ
カルボニルインドールＪ；１−［４−（２−メトキシカルボニルフェニル）フ
ェニルスルホニル］−２−ホルミルインドール

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】【化１】（化１中、Ｒは水素原子、低級アルケニル基、ホルミル
基または低級アルコキシカルボニル基を示し、Ｘは水素
原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
基、ニトロ基または低級アルコキシカルボニル基を示し
、Ｙは水素原子またはハロゲン原子を示すか、またはＸ
とＹは結合するベンゼン環とともにナフチル基を形成す
る。）で表わされるＮ−置換フェニルスルホニルインド
ール誘導体およびその塩。