JP2002536361A

JP2002536361A - 抗炎症性インドール誘導体

Info

Publication number: JP2002536361A
Application number: JP2000597269A
Authority: JP
Inventors: ウェリントンフォールアラン; ケトルジェイソン
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1999-02-05
Filing date: 2000-01-31
Publication date: 2002-10-29
Also published as: AU2304500A; US6569888B1; DE60014851T2; WO2000046198A8; ATE279391T1; EP1150954B1; ZA200105020B; NO20013808L; EP1150954A1; KR20010101976A; GB9902452D0; NO20013808D0; DE60014851D1; BR0007987A; CA2357013A1; CN1351591A; WO2000046198A1

Abstract

(57)【要約】式Ｉ【化１】［式中、ＸはＣＨ_２またはＳＯ_２であり；Ｒ^１は、場合によっては置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり；Ｒ^４は、基ＯＲ^１５またはＳ（Ｏ）_ｑＲ^１５であり；その際、ｑは０、１または２であり、かつＲ^１５は置換された水素含有アルキル基であり；かつ、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は特定の有機基である］の化合物、またはこれらの製薬学的に認容性の塩、生体内で加水分解可能なエステル、またはこれらのアミドに関する。前記化合物は、特に炎症性疾病の治療であり、かつその製造方法ならびにそれを含む医薬品組成物もまた記載され、かつ請求される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、化合物、その製造方法および該化合物を含有する医薬品組成物、な
らびに特に炎症性疾病の治療における該化合物の使用に関する。

【０００２】ＭＣＰ−１は、白血球の走化性および活性を介在する前炎症性サイトカインの
ケモカインファミリーの一種である。ＭＣＰ−１は、最も効力のあるＣ−Ｃケモ
カインの一つであり、かつ選択的Ｔ細胞および単球化学誘引物質および公知の活
性化剤である。ＭＣＰ−１は、リウマチ様動脈炎、糸球体腎炎、肺繊維症、再狭
窄（国際特許出願ＷＯ９４／０９１２８）、肺胞炎（Jones et al., 1992, J.Im
munol., 149, 2147）および喘息を含む多くの炎症性疾病の病態生理学中で含ま
れている。ＭＣＰ−１がその病理学の一部分で作用すると考えられている他の疾
病の領域は、アテローム（例えば、Koch et al., 1992, J. Clin. Invest., 90,
772-779）、乾癬（Deleuran et al., 1996, J. Dermatological Science, 13,.
228-236）、皮膚の遅延型過敏反応、炎症性腸疾患（Grimm et al., 1996, J. L
eukocyte Biol., 59, 804-812）、多発性硬化症および脳外傷（Berman et al. 1
996, J. Immunol. 156,. 3017-3023）である。また、ＭＣＰ−１阻害剤は、卒中
、再灌流障害、虚血、心筋梗塞および移植拒絶反応の治療に有用であってもよい
。

【０００３】ＭＣＰ−１は、ＭＣＰ−１レセプター（またＣＣＲ２レセプターとしても公知
）を介して作用する。さらに、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３は少なくとも部分的
に、ＭＣＰ−１レセプターを介して作用することができる。したがって、本明細
書中において、引用文献が“ＭＣＰ−１の阻害または拮抗作用”であるか、ある
いは“ＭＣＰ−１が介在する作用”を記載する場合には、これはＭＣＰ−２およ
び／またはＭＣＰ−３が、ＭＣＰ−１レセプターを介して作用する場合のＭＣＰ
−２および／またはＭＣＰ−３が介在する作用の抑制または拮抗作用を含む。

【０００４】係属中の国際特許出願Ｎｏｓ．ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４０およびＰＣＴ／
ＧＢ９８／０２３４１では、ＭＣＰ−１の阻害剤であり、かつ治療における適用
を有する、インドール環構造を基にした化合物群が記載および請求されている。ＮＭＤＡ拮抗剤としての特定のインドール誘導体の使用は、ＵＳＰ５０５１４
４２、ＷＯ９３１２７８０、ＥＰ−４８３８８１に記載されている。他のインド
ールおよびロイコトリエン生合成阻害剤としてのこれらの使用は、例えばＥＰ−
Ａ−２７５−６６７、ＥＰ−Ａ−４１９０４９およびＵＳＰ５１９０９６８に
記載されている。

【０００５】近年、ＷＯ９９／３３８００では、第ＸＡ因子（factor XA）の阻害剤として
の種々のインドール誘導体が記載されている。

【０００６】出願人は、インドール環上の４−位での特別な置換が、ＭＣＰ−１の阻害剤と
して治療的に使用される場合に、有利な結果を生じることを見出した。

【０００７】本発明によれば、式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】｛式中、ＸはＣＨ_２またはＳＯ_２であり、Ｒ^１は場合によっては置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ^２はカルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ^８−、ＳＯ_２ＮＨＲ^９、テトラゾール−５−イル、ＳＯ_３Ｈまたは式（ＶＩ）

【００１０】

【化５】

【００１１】［式中、Ｒ^８は水素、アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ_２Ｒ^１ ^２から選択され、その際、Ｒ^１２はアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは
ハロアルキルであるか、あるいはＲ^８は基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯＯＨであり
、その際、ｒは１〜３の整数であり、かつそれぞれＲ^１３基は別個に水素または
アルキルから選択され；Ｒ^９は水素、アルキル、場合によっては置換されたアリ
ール、例えば場合によっては置換されたフェニル、または場合によっては置換さ
れたヘテロアリール、例えば５員環または６員環のヘテロアリール基であるか、
またはＣＯＲ^１４であり、その際、Ｒ^１４はアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルまたはハロアルキルであり；Ｒ^１０およびＲ^１１は別個に水素またはアルキル、特にはＣ_１〜４アルキルから
選択される］の基であり、Ｒ^３は水素、官能基、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換
されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換
されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ環式基、場合によっては置換
されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルアルキル、場合によっては置
換されたアルアルキルオキシ、場合によっては置換されたシクロアルキルであり
；Ｒ^４は基ＯＲ^１５またはＳ（Ｏ）_ｑＲ^１５であり、その際、ｑは０、１または２
であり、かつＲ^１５は置換された水素含有アルキル基であり；かつＲ^５、Ｒ^６およびＲ^７は水素、官能基または場合によっては置換されたヒドロカ
ルビル基または場合によっては置換されたヘテロ環式基から別個に選択される｝
の化合物を提供する。

【００１２】適切には、Ｒ^４は、Ｒ^１５がＣ_１〜４アルキル置換された一個の非置換のフェ
ニルであるＯＲ^１５、例えばベンジルオキシ以外である。

【００１３】さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に認容性の塩、生体内で加水
分解可能なエステルまたはアミドを提供する。

【００１４】式（Ｉ）の化合物は、単球化学誘引性蛋白質−１の阻害剤である。さらに、該
化合物は、ＲＡＮＴＥＳ誘導された化学走性の阻害を示す。ＲＡＮＴＥＳは、Ｍ
ＣＰ−１と同様のファミリーからの他のケモカインであり、類似する生物学的プ
ロフィールを有するが、しかしながら、ＣＣＲ１レセプターを介して作用する。
結果として、これらの化合物は、前記作用物質によって介在された疾病を治療す
るために使用することができる。したがって、さらに本発明は、炎症性疾病の治
療における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供する。

【００１５】本明細書中において、“アルキル”の用語は、単独でかまたは末尾で使用され
る場合には、直鎖、分枝鎖の構造を含む。これらの基は１０個まで、好ましくは
６個まで、および最も好ましくは４個までの炭素原子を含有していてもよい。同
様に、“アルケニル”および“アルキニル”の用語は、例えば２〜１０個、好ま
しくは２〜６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分枝鎖に関する。環の
部分、例えばシクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニルは、同
様に実在するが、しかしながら、少なくとも３個の炭素原子を有する。例えば“
アルコキシ”の用語は、技術的に認識されているようなアルキル基をを含有する
。

【００１６】アルキル基が、“水素含有”であると示される場合には、少なくとも一つの水
素原子が存在することを意味し、したがって、例えば、過ハロゲンアルキル基は
除外される。

【００１７】 “ハロゲン”の用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含有する。アリー
ル基の引用は、芳香族炭素環式基、例えば、フェニルおよびナフチルを含む。“
ヘテロ環式基”の用語は、芳香族または非芳香族環、例えば４〜２０個、適切に
は５〜８個の環の原子を含み、この場合、これらの少なくとも一つはヘテロ原子
、例えば酸素、硫黄または窒素を含む。このような基の例は、フリル、チエニル
、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラ
ゾリル、オキサゾリル、イソクオキサゾイル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル
、キノオキサリニル、ベンゾチアゾイル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル
またはベンゾフリルを含む。

【００１８】 “ヘテロアリール”は、芳香族の性質を有する、前記に記載されたこれらの基
に関する。“アルアルキル”の用語はアリール置換されたアルキル基、例えばベ
ンジルに関する。

【００１９】本明細書中で使用された他の表現は、“ヒドロカルビル”を含み、この場合、
これは炭素原子および水素原子を有する任意の構造に関する。例えば、これはア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロ環式基、アルコキシ、アル
アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルであって
もよい。

【００２０】用語“官能基”は反応性置換基に関する。これらは電気供与性または電気求引
性を有する。このような基の例は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^１ ^８、ＯＲ^１８、Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１８、ＮＲ^１９Ｒ^２０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、
ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^１９Ｒ^２０、−ＮＲ^１９Ｃ（Ｏ）_ｎＲ^１８、−ＮＲ^１８ＣＯＮＲ ^１９Ｒ^２０、−Ｎ＝ＣＲ^１８Ｒ^１９、Ｓ（Ｏ）_ｎＮＲ^１９Ｒ^２０または−ＮＲ^１ ^９Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１８であり、その際、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０は水素または
場合によっては置換されたヒドロカルビルから別個に選択されるか、あるいはＲ ^１９およびＲ^２０は一緒になって、場合によっては前記に示されたような置換さ
れたヘテロ環式環を形成し、この場合、これは場合によってはさらにヘテロ芳香
族、例えば硫黄、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ_２、酸素および窒素を含み、ｎは１または２の
整数であり、ｍは１〜３の整数である。

【００２１】ヒドロカルビル基Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０に関する、適した場合による置
換基は、ハロゲン、過ハロゲンアルキル、例えば、トリフルオロメチル、メルカ
プト、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルコキシアルコキシ、アリ
ールオキシ（この際、アリール基はハロゲン、ニトロまたはヒドロキシによって
置換されていてもよいアリール基である）、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−ま
たはジ−アルキルアミノ、オキシミノまたはＳ（Ｏ）_ｍ’Ｒ^１６を含み、その際
、ｍ’は１または２であり、かつＲ^１６はアルキルである。

【００２２】Ｒ^１９およびＲ^２０がヘテロ環式基を形成する場合には、これは場合によって
はヒドロカルビル、例えばアルキルならびに前記のヒドロカルビル基に挙げられ
たこれらの置換基であってもよい。

【００２３】ヒドロカルビルまたはヘテロ環式基Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７のための適した置換
基は、Ｒ^１８、Ｒ^１９およびＲ^２０に関して前記に挙げられたものを含む。

【００２４】適したＲ^１は、場合によっては置換されたフェニル、ピリジル、ナフチル、フ
リルまたはチエニル環であり、かつ特には置換されたフェニルまたはピリジル環
である。

【００２５】式（Ｉ）中のＲ^１に関する適した場合による置換基は、アルキル、アルケニル
、アルキニル、ハロゲン、過ハロゲンアルキルを含むハロアルキル、例えばトリ
フルオロメチル、メルカプト、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニルオキシ
、アルキニルオキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルカノ
イル、アルカノイルオキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−アルキルアミノま
たはジ−アルキルアミノ、オキシミノ、スルホンアミド、カルバモイル、モノ−
またはジ−アルキルカルバモイルまたはＳ（Ｏ）_ｍＲ^２１であり、その際、ｍは
前記に示されたものであり、かつＲ^２１はヒドロカルビルである。

【００２６】置換基Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の特別な例は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、場
合によっては置換されたアルキル、例えばアルアルキル、カルボキシアルキルま
たはこれらのアミド誘導体、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキルオキシ
であるか、あるいは場合によってはアルキル、アリールまたはアルアルキルで置
換されたアミノ基である。Ｒ^５、Ｒ^６および／またはＲ^７に関して適した特定の
官能基は、部分式（ＩＶ）

【００２７】

【化６】

【００２８】の基である。

【００２９】基Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７の特別な例は、水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはア
ルコキシである。特にＲ^６およびＲ^７は水素である。Ｒ^５は水素であってもよい
が、しかしながら、さらに適しているのは小さい置換基、例えばヒドロキシ、ハ
ロゲンまたはメトキシである。

【００３０】Ｒ^１に関する特別な置換基は、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルキル、ハロ
ゲン、トリフルオロメトキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルカノイル、Ｃ
１〜４アルカノイルオキシ、ニトロ、カルバモイル、Ｃ１〜４アルコキシカルボ
ニル、Ｃ１〜４アルキルスルファニル、Ｃ１〜４アルキルスルフィニル、Ｃ１〜
４アルキルスルホニル、スルホンアミド、カルバモイルＣ１〜４アルキル、Ｎ−
（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイルＣ１〜４アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜４アルキル
）_２カルバモイル−Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシＣ１〜４アルキルまたはＣ１
〜４アルコキシＣ１〜４アルキルである。

【００３１】付加的にかまたは二者択一的に、このような２個の置換基は、一緒になってＲ ^１環上で隣接する炭素原子に結合された式−Ｏ（ＣＨ_２）_１〜４Ｏ−の２価の基
を形成してもよい。

【００３２】Ｒ^１に関する好ましい置換基は、一つまたはそれ以上の非極性基、たとえばハ
ロゲンである。

【００３３】特に、Ｒ^１は一つまたはそれ以上のハロゲン基、特に塩素によって置換される
。Ｒ^１基の特別な例は、３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−4-クロロフ
ェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，３−ジクロロピリド−５
−イルである。

【００３４】基Ｒ^２の例は、カルボキシ；シアノ；テトラゾール−５−イル；ＳＯ_３Ｈ；−
ＣＯＮＨＲ_８を含み、その際、Ｒ^８はシアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ_２Ｒ^１２−か
ら選択され、その際、Ｒ^１２はアルキル、例えばＣ１〜４アルキル、アリール、
例えばフェニル、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチルであるか、あるいは
Ｒ^８は基−（ＣＨＲ^１３）ｒ−ＣＯＯＨであり、その際、ｒは１〜３の整数であ
り、かつそれぞれＲ^１３基は、水素またはアルキル、例えばＣ１〜４アルキルか
ら別個に選択されるか、あるいは；Ｒ^２は基−ＳＯ_２ＮＨＲ^９であり、その際、
Ｒ^９は場合によっては置換されたフェニルまたは場合によっては置換された５員
環または６員環のヘテロアリール基であるか、あるいは基ＣＯＲ^１４であり、そ
の際、Ｒ^１４はアルキル、例えばＣ１〜４アルキル、アリール、例えばフェニル
、ヘテロアリールまたはトリフルオロメチル、またはＲ^２は式（ＶＩ）

【００３５】

【化７】

【００３６】［式中、Ｒ^１０およびＲ^１１はハロゲンまたはアルキル、特にＣ１〜４アルキル
から別個に選択されたものである］の基である。

【００３７】好ましくはＲ^２はカルボキシであるか、あるいはこれらの製薬学的に許容可能
な塩またはエステルである。

【００３８】適した基Ｒ^３は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、シアノ、トリ
フルオロメチル、ヒドロキシメチル、アルコキシアルキル、例えばＣ１〜４アル
コキシメチル、メトキシ、ベンジルオキシ、カルボキシアルコキシ、例えばカル
ボキシメトキシ、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル
またはカルボキシＣ３〜６シクロアルキル、−（ＣＨＲ^２２）ｒ−ＮＲ^２３Ｒ^２ ^４、その際、ｒは０〜２、それぞれＲ^２２は別個に水素またはアルキル、特にＣ
１〜４アルキルであり、Ｒ^２３およびＲ^２４は別個にＨおよびＣ１〜４アルキル
から選択されているか、あるいはＲ^２３およびＲ^２４は窒素と一緒になって、５
員または６員環を形成し、場合によってはさらにＯ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ
Ｏ_２から選択されるヘテロ原子の一つを含有する。適したＲ^２３およびＲ^２４は
一緒になってヘテロ環、例えばモルフォリノまたはピペラジニルを形成する。

【００３９】他のこのような基Ｒ^３は、場合によっては置換されたアリール基、例えば場合
によっては置換されたフェニル基またはナフチル基を含む。フェニル基Ｒ^３に関
する適した置換基は、塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、アミノ、ホルミル、フェニル、メトキシ、フェノキシまたはフェニ
ルから選択された一つまたはそれ以上の基を含有する。

【００４０】Ｒ^３は、前記に示されたような置換基の範囲のもの、特に水素または小さい置
換基、例えばＣ１〜４アルキル、特にメチルかまたはトリフルオロメチルを含ん
でいてもよく、好ましくは水素である。

【００４１】Ｒ^４の定義で使用される適したＲ^１５は、Ｃ１〜３アルキル基である。

【００４２】基Ｒ^１５に関する適した場合による置換基は、前記に示されたような官能基か
ら選択された一つまたはそれ以上の基、ならびにアリールまたはヘテロ環式基で
あり、この場合、これら双方は一つまたはそれ以上の官能基でそれ自体が置換さ
れていてもよい。好ましくは、Ｒ^１５がアリール基、例えばフェニルである場合
には、フェニル環は、例えば官能基によって置換されていてもよい。好ましくは
、Ｒ^１５がヘテロアリール置換基を有する場合には、これは一つ以上のＣＨ_２基
によってインドール環と間隔があけられており、したがって、アルキル基Ｒ^１５はメチル以外である。最も好ましくは、Ｒ^１５がヘテロ環式置換基を有する場合
に、これは非芳香族、例えばモルフォリノ、テトラヒドロピラジニルであり、そ
の際、第２窒素原子はＨ、アルキルまたはヒドロキシアルキル置換されているか
（および特にはＨまたはアルキル置換されている）、あるいは基

【００４３】

【化８】

【００４４】［式中、ｔは０、１または２であり、かつ好ましくは２である］である。

【００４５】Ｃ１〜３アルキル基Ｒ^１５に適した置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ
、アミノ、モノ−またはジ−アルキルアミノから選択された一つまたはそれ以上
の基であり、その際、それぞれのアルキル基は場合によってはヒドロキシ、アル
コキシまたはヘテロ環式基によって置換されており、Ｃ１〜４アルコキシ、カル
ボキシ、スルホンアミド、ＣＯＮＨ_２、モルフォリノ、テトラヒドロピラジニル
であり、この場合、これらは場合によっては、アルキルまたはヒドロキシアルキ
ルによってＮ−置換されており；場合によってはヒドロキシまたはヒドロキシア
ルキルによって置換されたテトラヒドロピリジル、ピリジル、ピリミジル、場合
によってはカルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、ア
シル、またはヒドロキシアルキルによって置換されたフェニルであり、その際、
適切には、アルキル基は少なくとも２個の炭素原子を含む。

【００４６】好ましくは、Ｒ^１５が、フェニルによって置換されたアルキルである場合には
、アルキル部分は他の前記に示されたような置換基を有するか、あるいはフェニ
ル環は、前記に示されたように置換される。

【００４７】Ｒ^４中で存在するような基Ｒ^１５に関する置換基の特別な例は、ハロゲン、例
えば塩素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−アルキルアミノまたはジ−アル
キルアミノ、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボニル、スルホンアミド、ＣＯＨＮ_２、
モルフォリノ、場合によってはアルキルまたはヒドロキシアルキルによってＮ−
置換されたテトラヒドロピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、場合によっては
カルボキシ、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシ、アルコキシ、例えばメトキシ
、カルバモイル、アシル、例えばアセチル、またはアルキル基は適切には少なく
とも２個以上の炭素原子を含むヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシエチルに
よって置換されたフェニルから選択された一つまたはそれ以上の基を含む。

【００４８】Ｒ^１５がヘテロ環式基である場合には、これらは官能基によって置換されるか
、あるいはアルキル基、例えばメチルまたはエチル、または例えばヒドロキシで
置換されてもよい任意のアルケニルまたはアルキニル基によって置換されてもよ
い。

【００４９】Ｒ^１４に関しての好ましい基は、基ＯＲ^１５であり、その際、Ｒ^１５は、少な
くとも一つのヒドロキシ基、例えば１個または２個のヒドロキシ基を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基である。前記に示された他の置換基はアルキル鎖上で
提供されていてもよい。

【００５０】好ましくはＲ^１５は式−（ＣＨ_２）_ａ［（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｂ］_ｄＣＨ_２ＯＨの基であり、その際、ａは１〜４の整数であり、ｂは０であるかまたは１〜
４の整数であり、かつｄは０または１である。

【００５１】このようなＲ^１５の例はＣＨ_２ＣＨＯＨＣＨ_２ＯＨおよびＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨを含む。ＸはＣＨ_２またはＳＯ_２であり、かつ好ましく
はＣＨ_２である。

【００５２】適した式（Ｉ）の化合物の製薬学的に認容性の塩は、塩基性塩、例えばアルカ
リ金属塩、例えばナトリウム、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムまたはマ
グネシウム、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン、モルフォリン、Ｎ−メチ
ルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチルアミンまたはアミノ酸、例えばリシンを含む。他の態様にお
いて、化合物が十分に塩基性である場合には、適した塩は酸付加塩、例えばメタ
ンスルホネート、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸
塩ならびにリン酸および硫酸と一緒に形成される塩を含む。これらは荷電された
官能基の数およびカチオンまたはアニオンの価に依存して、一つ以上のカチオン
またはアニオンを有していてもよい。好ましい製薬学的に認容性の塩はナトリウ
ム塩である。

【００５３】カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する、式Ｉの化合物の生体内で加水分
解可能なエステルは、例えばヒトまたは動物の生体内で加水分解され、親の酸ま
たはアルコールを生じる、製薬学的に認容性のエステルである。

【００５４】カルボキシに関して、適した製薬学的に許容可能なエステルは、Ｃ１〜６アル
キルエステル、例えばメチルまたはエチルエステル、Ｃ１〜６アルコキシメチル
エステル、例えばメトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシメチルエステル
、例えばピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、Ｃ３〜８シクロアルコ
キシ−カルボニルオキシＣ１〜６アルキルエステル、例えば１−シクロヘキシル
カルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソレン−２−オニルメチルエステル、
例えば５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オニルメチル；およびＣ１〜６
アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば１−メトキシカルボニルオ
キシエチルを含み、かつ、本発明の化合物において任意のカルボキシ基で形成さ
れていてもよい。

【００５５】ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の生体内で加水分解可能なエステル
は、無機エステル、例えばリン酸エステルおよびα−アシルオキシアルキルエス
テル、および生体内でのエステル加水分解の結果として、親のヒドロキシ基を生
じる化合物を含む。α−アシルオキシアルキルエステルの例は、アセトキシメト
キシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシを含む。ヒドロキシに
関して、生体内で加水分解可能なエステルを形成する基の選択は、アルカノイル
、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルア
セチル、アルコキシカルボニル（アルキルカルボネートエステルを生じる）、ジ
アルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−アルキルカ
ルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボ
キシアセチルを含む。

【００５６】適したアミドは、例えば、Ｎ−Ｃ１〜６アルキルおよびＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜
６アルキル）アミド、例えばＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、Ｎ，Ｎ−
ジメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルまたはＮ，Ｎ−ジエチルアミドを含む。

【００５７】生体内で加水分解不可能なエステルは、式（Ｉ）の化合物の製造中で、中間体
として使用することができ、したがって、これらは、本発明の他の態様を形付け
るものである。

【００５８】このような式（Ｉ）の化合物の例は、次の通りである：第１表

【００５９】

【化９】

【００６０】

【表１】

【００６１】

【表２】

【００６２】

【表３】

【００６３】＊は、インドール環に対する基の結合部位を示す。

【００６４】式（Ｉ）の化合物は、国際特許出願Ｎｏｓ．ＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４０お
よびＰＣＴ／ＧＢ９８／０２３４１で記載された方法と同様の方法で適切に製造
される。

【００６５】特に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）

【００６６】

【化１０】

【００６７】［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸは式（Ｉ）に示された意味を有
し、Ｒ^２’は式（Ｉ）のＲ^２に示された意味を有するか、またはこれらの保護さ
れた形であり、かつＹは酸素または硫黄である］の化合物と、式（ＩＩＩ）の化
合物Ｚ−Ｒ^１５’ （ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは脱離基であり、かつＲ^１５’は請求項１に記載されたＲ^１５である
かまたはこれらの前駆体である］と反応することによって製造されてもよく、か
つその後に望ましいかまたは必要である場合には次の一つまたはそれ以上の工程
を実施する：（ｉ）前駆基Ｒ^１５’を基Ｒ^１５に変換させ；（ｉｉ）基Ｒ^１５を他のこのような基に変換させ；（ｉｉｉ）チオール基Ｒ^４をスルフィニル基またはスルホニル基に酸化し；（ｉｖ）基Ｒ^２’を脱保護するか、または存在する基Ｒ^２を異なる基Ｒ^２に変換
させる。

【００６８】式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物間の反応は、有機溶剤、例えばジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、塩基、例えば水素化物または炭酸塩、特には
水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムの存在下で適切に実施される。０〜１００
℃の温度範囲が適切には使用される。適した脱離基Ｚの例は、ハロゲン、例えば
塩素または臭素を含む。

【００６９】一般に、式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｒ^２’がエステル基である化合物を含有し
ているはずである。以下に例証された慣用の方法を用いての場合による工程（ｉ
ｖ）での脱エステル化は、Ｒ^２がカルボン酸基である式（Ｉ）の相当する化合物
を得ることができる。

【００７０】前記の場合による工程（ｉ）は、慣用の方法を用いて、含まれる前駆体の明確
な性質に依存して、実施されてもよい。例えば、ジ−置換（di-substituted）さ
れたアルキル基Ｒ^１５はエポキシドであってもよい。以下に例証されたような、
エポキシドに対する一つのアミンの添加は、Ｒ^１５がヒドロキシおよび一つのア
ミン置換基の双方を有する式（Ｉ）の化合物の製造中で生じてもよい。この性質
の他の多くの可能な反応基は、化学者には明確であってもよい。

【００７１】同様に、場合による工程（ｉｉ）は慣用の方法を用いて実施されてもよい。例
えば、ハロゲン置換基は、求核置換反応を用いて、他の基に置き換えられてもよ
い。また、このような反応の例も以下に記載されているが、しかしながら、他の
多くの例は容易に明かにされる。

【００７２】場合による工程（ｉｉｉ）中の酸化は、適切な酸化剤を用いて、適切に実施さ
れる。例えば、過酸化水素はチオールと反応して、式（Ｉ）の相当するスルホニ
ル化合物を製造してもよい。

【００７３】式（ＶＩＩ）の化合物は、種々の方法で、基Ｙの性質に依存して製造すること
ができる。例えば、Ｙが酸素である場合には、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（Ｉ
Ｘ）

【００７４】

【化１１】

【００７５】［式中、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は式（Ｉ）に示された意味を有し、Ｒ^２’ は式（ＶＩＩ）に示された意味を有し、かつＲ^４０は保護基、例えばアセチルま
たはベンジルである］の化合物と式（Ｘ）Ｒ^１−Ｘ−Ｚ^１（Ｘ）［式中、Ｒ^１およびＸは式（Ｉ）に示された意味を有し、Ｚ^１は脱離基である］
とを反応させ、かつその後に保護基Ｒ^４０を取り除くことによって製造されても
よい。Ｚに関する適した脱離基は、ハロゲン化物、例えば塩化物、臭化物または
ヨウ化物ならびにメシレートまたはトシレートを含む。反応は、有機溶剤、例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはＤＣＭ
中で、塩基、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムの存
在下で、適切に実施されてもよい。場合によっては、反応は、適した相転移触媒
の存在下で、実施されてもよい。塩基および溶剤の選択は、特定の溶剤が、従来
技術において理解されている幾つかの塩基と親和性であるような一定の範囲で互
いに依存する。例えば、水素化ナトリウムは好ましくは、ジメチルホルムアミド
またはテトラヒドロフランと一緒に使用されてもよく、かつ、水酸化ナトリウム
は好ましくはジクロロメタンおよび相転移触媒と一緒に使用される。

【００７６】反応は、中程度の温度、例えば０〜５０℃で、かつ有利には、おおよその周囲
温度で実施することができる。

【００７７】好ましくは、Ｒ^２’は式ＩＸの化合物中で一つのエステル基であり、かつこれ
はその後、工程の最後に、慣用の方法で、酸または他のエステルまたは塩に変換
されてもよい。例えば、Ｘが基ＳＯ_２であり、かつＲ^２がカルボキシのメチルエ
ステルである場合には、これは、乾燥ピリジンまたはＤＭＦ中で、ヨウ化リチウ
ムとの反応によって相当するカルボン酸に変換されていてもよい。

【００７８】Ｒ^４０を除去するための脱保護工程中で使用される反応条件は、保護基Ｒ^４０の性質に依存し、かつこれは当業者に明かであるはずである。アセチル基は強塩
基、例えばナトリウムメトキシドとの反応によって除去されてもよいが、その一
方でベンジル基は、例えばパラジウム触媒の存在下で、水素化によって除去され
てもよい。

【００７９】式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩＩ）

【００８０】

【化１２】

【００８１】［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^４０は前記に示されたものであり、かつＲ^４ ^２およびＲ^４３は、環化され、適切に置換されたピロール環を形成してもよい部
分の組み合わせ物を表す］の化合物の環化によって製造されてもよい。例えば、
Ｒ^４２は式−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ^４４）Ｎ_３の基であってもよく、この場合、Ｒ^４４は
前記に示されたようなＲ^２であるか、あるいはこれらの保護された形であり、か
つＲ^４３は水素であってもよい。式（ＸＩＩ）の化合物を形成する環化は、その
後に有機溶剤、特に高沸点中性溶媒、例えばキシレンまたはトルエン中で、例え
ば還流下で加熱することによって実施されてもよい。

【００８２】二者択一的に、Ｒ^４３はニトロであってもよく、かつＲ^４２は式−ＣＨ_２Ｃ（
Ｏ）Ｒ^２’の基であってもよく、その際、Ｒ^２’は式（ＶＩＩ）に示されたもの
であってもよい。これらの化合物は、触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下
で、水素の存在下で環化されてもよい。反応は、例えば０〜８０℃の中程度の温
度で、有利にはおおよそ周囲温度で実施されてもよい。

【００８３】したがって、式（ＸＩＩ）の化合物の例は、式（ＸＩＩＩ）および式（ＸＩＶ
）

【００８４】

【化１３】

【００８５】［式中、Ｒ^２’、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^４０は前記に示されたもので
ある］の化合物を含む。

【００８６】Ｒ^３が水素である式（ＸＩＩＩ）の化合物は、例えば式（ＸＶ）

【００８７】

【化１４】

【００８８】の化合物と式（ＸＶＩ）Ｎ_３ＣＨ_２Ｒ^２’ （ＸＶＩ）［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^２’は前記に示されたものである］の化合物との反応によって製造されてもよい。反応は、有機溶剤、例えばエタノ
ール中で、−２０〜０℃の低い温度で、適切には約０℃で実施されてもよい。反
応は、塩基、例えばアルコキシド、特にはエトキシド、例えばカリウムエトキシ
ドの存在下で適切に実施されてもよい。

【００８９】必要であるかまたは望ましい場合には、水素以外の基Ｒ^３が、工程の最後に、
慣用の方法を用いて添加されてもよい。

【００９０】式（ＸＶＩ）の化合物は、化合物（ＸＶＩＩ）Ｒ^４７ＣＨ_２Ｒ^２’ （ＸＶＩＩ）［式中、Ｒ^２’が前記のものであり、かつＲ^４７が脱離基、例えばハロゲン化物
であり、かつ特に臭化物である］の化合物と、アジ化物塩、例えばアルカリ金属
アジ化物塩、特にはアジ化ナトリウムとの反応によって、適切に製造される。

【００９１】式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）

【００９２】

【化１５】

【００９３】［式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^３およびＲ^４０は前記のものである］の化合物と
、式（ＸＩＸ）

【００９４】

【化１６】

【００９５】［式中、Ｒ^２’が前記に示されたものであり、かつＲ^４８が脱離基、例えばアル
コキシである］の化合物と反応させることによって製造されてもよい。式（ＸＩ
Ｘ）の化合物の例は、オキサレート、例えばジエチルオキサレートである。反応
は、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で、有機溶剤、例えばＴＨＦ中で適
切に実施されてもよい。０〜４０℃の中程度の温度および、有利には周囲の温度
が使用される。

【００９６】Ｙが硫黄である式（ＶＩＩ）の化合物は、有利には別法を用いて製造されても
よい。例えば、これらは式（ＸＸ）

【００９７】

【化１７】

【００９８】［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^２’は前記に示されたものであ
り、かつＲ^４９はアルキル基、例えばエチルである］の化合物を、アミン、例え
ばエチレンジアミンと反応させることによって製造されてもよい。反応は、適切
には溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で、例えば０〜５０℃の中程度の温度で
、有利には周囲温度で適切に実施される。

【００９９】式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）

【０１００】

【化１８】

【０１０１】［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^２’は前記に示されたものであ
る］の化合物から、例えば、ニトロ基をアミノ基へ、その後にジアゾニウム基へ
、引き続いてキサンチル基へ変換することを含む一連の反応によって、適切に誘
導される。これらの工程に関する適切な反応条件は、文献から明かであるはずで
あり、かつ以下に例証される。

【０１０２】式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）

【０１０３】

【化１９】

【０１０４】の化合物と前記に示された式（Ｘ）とを、化合物（ＩＸ）と化合物（Ｘ）との反
応に関して記載されたものと同様の条件を用いて反応させることによって、適切
に形成される。

【０１０５】式（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸ
）および（ＸＸＩＩ）の化合物は、公知の化合物であるかまたは慣用の方法によ
って公知の化合物から製造されてもよい化合物である。

【０１０６】本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の生体の療法による治療方法で使
用するために、本発明の式（Ｉ）の化合物、またはこれらの製薬学的に認容性の
塩または生体内で加水分解可能なエステルが提供される。特に、化合物は、炎症
性疾病の治療方法で使用される。

【０１０７】本発明の他の態様によれば、このような治療を必要とする、恒温動物、例えば
ヒトにおいて、ＭＣＰ−１介在作用に拮抗するための方法を提供し、この場合、
この方法は、前記動物に式（Ｉ）の化合物、これらの製薬学的に認容性の塩また
は生体内で加水分解可能なエステルの有効量を投与することを含む。

【０１０８】さらに、本発明は、本発明による式（Ｉ）の化合物、またはこれらの製薬学的
に認容性の塩または生体内で加水分解可能なエステルを、製薬学的に認容性の担
持剤と組み合わせて含有する医薬品組成物を提供する。

【０１０９】本発明の組成物は、経口的使用（例えば、錠剤、軟カプセル剤または硬カプセ
ル剤、水性または油性の懸濁液、乳剤、分散可能な粉末または顆粒、スプレー剤
またはエリキシル剤）、局所的使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ま
たは水性または油性の溶液または懸濁液）、吸入による投与（例えば微粉化され
た粉末または液体アエロゾル）、通気による投与（例えば微粉化された粉末）ま
たは非経口投与（例えば、静脈、皮下、筋内または筋内（intramuscular）投与
のための滅菌済の水性または油性溶液としてか、あるいは直腸投与のための坐剤
として）に適した形であってもよい。

【０１１０】本発明の組成物は、公知技術で慣用の方法によって、慣用の医薬品添加剤を用
いて得ることができる。したがって、経口的使用のための組成物は、例えば、一
つまたはそれ以上の着色剤、甘味剤、芳香剤および／または保存剤を含んでいて
もよい。

【０１１１】錠剤に適した製薬学的に認容性の添加剤は、例えば希釈剤、例えばラクトース
、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム、造粒剤および崩壊
剤、例えばコーンスターチまたはアルギン酸（algenic acid）、結合剤、例えば
スターチ、湿潤剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタル
ク；保存剤、例えばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、ならび
に抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を含む。錠剤は、その崩壊性、および引き続
いての胃腸系の範囲内での作用成分の吸収の改変のためか、あるいはその安定性
および／または外観の改善のために、コーティングされていないかまたはコーテ
ィングされていてもよく、双方の場合において、慣用のコーティング剤および公
知の方法を使用する。

【０１１２】経口的使用のための組成物は、硬ゼラチンカプセル剤の形で使用されていても
よく、その際、作用成分は、不活性の固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン
酸カルシウムまたはカオリンと一緒に混合されているか、あるいは軟ゼラチンカ
プセル剤の形で使用されていてもよく、その際、作用成分は水または油、例えば
ピーナッツオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルと一緒に混合されてい
る。

【０１１３】一般に、水性懸濁液は、微粉化された形の作用成分を一つまたはそれ以上の懸
濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム（sodium alginat
e）、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアゴム；分散剤
または湿潤剤、例えばレシチン、またはアルキレン酸化物と脂肪酸との縮合生成
物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、または酸化エチレンと長鎖脂
肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、
または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、または
酸化エチレンと脂肪族およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルと
の縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートを含む。さらに、
水性懸濁液は、一つまたはそれ以上の保存剤（例えばエチルまたはプロピル p-
ヒドロキシベンゾエート）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸）、着色剤、芳香
剤、および／または甘味剤（例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテー
ム）を含んでいてもよい。

【０１１４】油性懸濁液は、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココナッ
ツ油）または鉱油（例えば液体パラフィン）中で、作用成分を懸濁することによ
って配合されていてもよい。さらに油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形
パラフィンまたはセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味剤、例えば前記に
記載されたもの、および芳香剤は、快適な経口製剤を提供するために添加されて
もよい。これらの組成物は抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加によって保存
されていてもよい。

【０１１５】一般に、水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末および顆粒
は、作用成分と一緒に分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれ以上
の保存剤を含む。適した分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、すでに前記に示
されたものによって例証される。また、付加的な添加剤、例えば甘味剤、芳香剤
および着色剤が存在していてもよい。

【０１１６】また、本発明の医薬品組成物は、水中油型乳剤の形であってもよい。油相は植
物油、例えばオリーブ油またはラッカセイ油、または鉱油、例えば液体パラフィ
ンまたはこれらの任意の混合物であってもよい。適した乳化剤は、例えば天然ゴ
ム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然リン脂質、例えば大豆油
、レシチン、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部
分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、および前記部分エステルと酸
化エチレンとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアー
トであってもよい。また、乳剤は、甘味剤、芳香剤および保存剤を含んでいても
よい。

【０１１７】シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースで調剤されてもよく
、かつまた、粘滑剤、保存剤、芳香剤および／または着色剤を含有していてもよ
い。

【０１１８】さらに、医薬品組成物は、滅菌済の注入可能な水性または油性懸濁液の形であ
ってもよく、この場合、これは、公知の方法によって、前記に示された、一つま
たはそれ以上の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調剤されても
よい。また、滅菌済の注入可能な製剤は、無毒の非経口的に許容可能な希釈剤ま
たは溶剤での滅菌済の注入可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオ
ール中の溶液であってもよい。

【０１１９】坐剤は作用成分と適した非刺激性の添加剤とを一緒に混合させることによって
製造されてもよく、この場合、これは常温で固体であるが、直腸温度で液体であ
り、したがって、直腸中で溶解し、薬剤を放出する。適した添加剤は、例えばコ
コアバターおよびポリエチレングリコールを含む。

【０１２０】局所用製剤、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤および水性または油性溶液ま
たは懸濁液は、一般には作用成分を、慣用の、局所的に許容可能な賦形剤または
希釈剤と一緒に、公知の慣用の方法を用いて調剤することによって得られてもよ
い。

【０１２１】通気による投与のための組成物は、例えば３０μまたはそれ以下の平均粒径を
有する微粉化された粉末の形であってよく、粉末自体は作用成分のみであるかま
たは一つまたはそれ以上の生理学的に許容可能な担持剤、例えばラクトースで希
釈された作用成分を含む。通気のための粉末は、その後に、例えば、公知の調剤
クロモリンナトリウムの通気のために使用されるタービン式吸入装置で使用する
ための、例えば、１〜５０ｍｇの作用成分を含有するカプセル剤中に慣用に保持
される。

【０１２２】吸入による投与のための組成物は、微粉化された固体または液滴を含有するア
エロゾルとして作用成分を計量分配するように配置された、慣用の加圧式アエロ
ゾルの形であってもよい。慣用のアエロゾル噴射剤、例えば揮発性フッ素化炭化
水素または炭化水素が使用されてもよく、かつアエロゾル装置は作用成分の定め
られた量を計量分配するように有利に配置される。

【０１２３】製剤の他の情報に関しては、ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａ
ｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ第５巻、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０中
の第２５．２章（Corwin Hansch; Chaiemn of Editorial Board）に引用されて
いる。

【０１２４】単一の投与形態を製造するために、一つまたはそれ以上の添加剤と一緒に組み
合わされる作用成分の量は、ホストの処置および投与の特別な経路に依存して変
化させることが必要である。例えば、ヒトへの経口投与のための製剤は、一般に
は、例えば０．５〜２ｇの作用剤を含み、適切かつ有利な量の添加剤と混合され
ており、この場合、この添加剤は、組成物の総量に対して約５〜約９８質量％と
異なっていてもよいことを含んでいる。一般に、投与単位形態は約１ｍｇ〜約５
００ｍｇの作用成分を含有する。投与経路および投与計画に関する他の情報は、
ＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ第５
巻、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ１９９０中の第２５．３章（Corwin Hansc
h; Chaiemn of Editorial Board）に引用されている。

【０１２５】式Ｉの化合物の治療目的または予防目的のための投与の程度は、元来、動物ま
たは患者の年齢および性別の条件の性質および重症度合いによって、かつ投与経
路によって、公知の製薬の原理にしたがって変化するものであってもよい。前記
に示されたように、式Ｉの化合物は、疾病または医学的症状の治療に有用であり
、この場合、これは、ラットのファルネシル化（farnesylation of rats）の作
用に単独でかまたは部分的に帰因するものである。

【０１２６】治療または予防目的のための式Ｉの化合物の使用において、一般には例えば０
．５〜７５ｍｇ／体重の一日当たりの投与量の範囲が容認される程度に投与され
、必要な場合には分割投与で与えられる。一般には、非経口的経路が使用される
場合には、低い投与量で投与されてもよい。したがって、例えば、静脈内投与に
関しては、例えば０．５〜３０ｍｇ／体重の範囲の投与量が一般には使用される
。同様に、吸入による投与に関して、例えば０．５〜２５ｍｇ／体重の範囲の投
与量が使用されてもよい。しかしながら、経口投与が好ましい。

【０１２７】本発明の他の態様は、炎症性疾病の治療のための医薬品製造中で使用するため
の、前記に示されたような式（Ｉ）の化合物、またはこれらの製薬学的に認容性
の塩または生体内で加水分解可能なエステルを含む。

【０１２８】さらに本発明は、以下の例によって制限されることなく例証され、この場合、
別記されない限りは以下の一般的な方法が使用される。

【０１２９】製造例１エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ニトロインドール−２−カル
ボキシレートＤＭＦ（２５０ｍｌ）中のエチル４−ニトロインドール−２−カルボキシレー
ト（２６ｇ）［S.M. Parmerter et al. J.Amer. chem. Soc., 1958, 80, 4621に
従って製造した］、３，４−ジクロロベンジルクロリド（１６ｍｌ）、炭酸カ
リウム（１７ｇ）およびヨウ化カリウム（２ｇ）を６０℃で２時間に亘って攪拌
した。反応物を真空下で濃縮し、かつ残留物を水とジクロロメタンとの間に分配
させた。イソ−ヘキサンを組み合わせ有機抽出物に添加し、結果として黄色の針
状物（３９ｇ、８９％）として生成物の結晶が得られた。

【０１３０】

【外１】

【０１３１】製造例２エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−アミノインドール−２−カルボ
キシレートテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中のエチルＮ−（３，４−ジクロロベンジ
ル）−４−ニトロインドール−２−カルボキシレート（２．４１ｇ）の溶液を三
塩化チタン（１５％水溶液、５０ｍｌ）の存在下で、室温で、一晩に亘って攪拌
した。反応物を４０％水酸化ナトリウム溶液で処理し、かつジクロロメタン中の
５％メタノールで抽出した。組み合わせ有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、
かつ真空下で濃縮し、茶色の固体として生成物が得られた（１．９８ｇ、８９％
）。

【０１３２】

【外２】

【０１３３】製造例３Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−エトキシカルボニルインドール−４−
ジアゾニウムテトラフルオロボラートエチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−アミノインドール−２−カル
ボキシレート（１．９８ｇ）を水（３８ｍｌ）およびＨＣｌ（２Ｍ、１５ｍｌ）
中で攪拌し、かつ、水（２０ｍｌ）中の硝酸ナトリウム（９４０ｍｇ）の溶液を１０分間に亘って滴加した。これは濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）の添加によって続け
られた。反応物を０℃で１時間に亘って攪拌し、かつテトラフルオロボラート
ナトリウムの飽和溶液１２ｍｌを添加した。生じる沈殿物を濾過によって捕集し
、水で洗浄し、かつ五酸化リン上で真空下で乾燥させ、明るい茶色の固体として
生成物が得られた（２．５１ｇ、１００％）；

【０１３４】

【外３】

【０１３５】製造例４エチルＳ−［Ｎ−３，４−ジクロロベンジル−２−エトキシカルボニルインドー
ル−４−イル］ジチオカルバメートＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−エトキシカルボニルインドール−４
−ジアゾニウムテトラフルオロボラート（２．５ｇ）を、アセトン（６０ｍｌ
）中のエチルキサントゲン酸カリウム（０．９６ｇ）の攪拌された溶液に０℃の
アルゴン下で回分的に（portionwise）１０分間に亘って添加した。反応混合物
を室温に温め、５０％塩水（２００ｍｌ）中に入れ、かつ酢酸エチルで抽出した
。組み合わされた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、かつ
残留物を、溶離剤としてイソ−ヘキサン：５〜１５％酢酸エチルを用いてカラム
クロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油として生成物が得られた（１ｇ
、３９％）；

【０１３６】

【外４】

【０１３７】製造例５エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メルカプトインドール−２−カ
ルボキシレートエチレンジアミン（０．１２ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中のエ
チルＳ−［Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル−２−エトキシカルボニルインドー
ル−４−イル）］ジチオカルバメート（７３０ｍｇ）の溶液に添加し、攪拌を１
６時間に亘って続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、かつ残留物を水およびジ
クロロメタンの間に分配した。組み合わせ有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）
、かつ真空下で濃縮し、かつ残留物を溶離剤としてイソ−ヘキサン：１０〜２０
％酢酸エチルを用いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油と
して生成物が得られた（４００ｍｇ、６７％）；

【０１３８】

【外５】

【０１３９】製造例６２−ベンジルオキシ−３−メチルオキシベンズアルデヒド臭化ベンジル（８．６ｍｌ）を、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の３−メタオキシサ
リシルアルデヒド（１０ｇ）、炭酸カリウム（１４．７６ｇ）およびヨウ化カリ
ウム（０．１２ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加した。反応物を７０
℃で１６時間に亘って加熱した。水（２００ｍｌ）を添加し、茶色の油の沈殿を
生じさせ、この場合、これは冷却時に結晶化した。固体を濾過し、水で洗浄し、
ジクロロメタン中に溶解させ、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶剤を真空下で
除去し、油を生じ、この場合、これは、イソヘキサンで粉砕（trituration）す
ることで結晶化し、オフオワイトの固体として生成物が得られた（１２．８５ｇ
、８１％）；

【０１４０】

【外６】

【０１４１】製造例７メチルアジドアセテートメチルブロモアセテート（６２ｍｌ）を、ＤＭＦ（５００ｍｌ）中のアジ化ナ
トリウム（４４ｇ）の懸濁液に、周囲温度で添加し、かつ反応物を１６時間に亘
って攪拌させた。反応物を氷水（１０００ｇ）に注ぎ、かつ反応物をエーテルで
抽出した。組み合わせ有機抽出物を水および塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ _４）、濃縮し、他の精製なしで使用されてもよい無色の油として生成物が得られ
た（６４．２ｇ、８２％）；

【０１４２】

【外７】

【０１４３】製造例７ａメチルアジドアセテート（トルエン溶液）トルエン（２００ｍｌ）中のメチルブロモアセテート（５０ｍｌ）およびテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩（３．４ｇ）の撹拌溶液を２０〜２５℃
で、水（１５０ｍｌ）中のアジ化ナトリウム（３６ｇ）および炭酸ナトリウム（
２．０ｇ）の溶液に３０分間に亘って滴加した。混合物をさらに１時間に亘って
攪拌し、有機相を分離し、かつ乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、約２Ｍのトルエン溶液
（２５０ｍｌ）として生成物が得られた。生成物をさらに特性付けすることなく
使用した。

【０１４４】製造例８メチル４−ベンジロキシ−５−メトキシインドール−２−カルボキシレートメタノール（４５ｍｌ）中の２−ベンジル−３−メトキシベンズアルデヒド（
６ｇ）およびメチルアジドアセテート（４．２７ｇ）の溶液を、メタノール（６
０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（２．０ｇ）の撹拌溶液に、アルゴン下で−
４０℃で滴加した。反応物をその後に攪拌させ、かつ１６時間に亘って室温に温
めた。反応物を氷水（１００）ｍｌ中に注ぎ、かつジエチルエーテルで抽出した
。組み合わせ有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、かつ注意深く
真空下で濃縮した。残留物をキシレン（１５ｍｌ）中に溶解させ、かつキシレン
（２５ｍｌ）の攪拌フラスコに１６０℃で滴加した。反応物を１時間に亘って攪
拌し、かつ真空下で濃縮し、かつ残留物を、溶離剤として３５％ジエチルエーテ
ル：イソヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の
固体として生成物が得られた（１．３９ｇ、４２％）；

【０１４５】

【外８】

【０１４６】製造例９メチル２−（２−ベンジルオキシフェニル）−１−アジドアクリレート市販のメタノール（５００ｍｌ）中の２５％ｗ／ｗナトリウムメトキシド
溶液に、メタノール（１ｌ）を添加し、かつ混合物を攪拌しながら−２０℃に冷
却した。トルエン（１ｌ）中の２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１２５ｇ
）およびメチルアジドアセテート（２５３ｇ）の溶液を、反応温度が０℃を超
えない程度に滴加した。混合物を、さらに３時間に亘って０℃で攪拌し、かつ淡
い黄色の結晶を濾別し、かつ冷メタノール（５００ｍｌ）および１Ｎ酢酸水溶液
（５００ｍｌ）で十分に洗浄し、生成物が得られた（１５０ｇ、８２％）；

【０１４７】

【外９】

【０１４８】製造例１０メチル４−ベンジルオキシインドール−２−カルボキシレートｏ−キシレン（５００ｍｌ）中のメチル２−（２−ベンジルオキシフェニル）
−１−アジドアクリレート（５０ｇ）の溶液を、還流中のｏ−キシレン（２００
ｍｌ）に攪拌しながら滴加し、窒素を３０分の間に放出させた。淡黄色の溶液を
冷却し、かつ生じる結晶を濾過し、かつトルエン（２００ｍｌ）および引き続い
てヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、白い針状物（３９ｇ、８６％）が得られた
。

【０１４９】

【外１０】

【０１５０】製造例１１メチル４−ヒドロキシ−５−メチルインドール−２−カルボキシレート炭素上の５％パラジウム（０．３ｇ）および酢酸エチル（３０ｍｌ）中のメチ
ル４−ベンジルオキシ−５−メトキシインドール−２−カルボキシレート（２．
０ｇ）を、水素雰囲気下で１６時間に亘って激しく攪拌した。反応物をセライト
を通して濾過し、かつ真空下で濃縮し、クリーム状の固体として生成物が得られ
た（１．２９ｇ、９１％）；

【０１５１】

【外１１】

【０１５２】製造例１２メチル４−アセトキシインドール−２−カルボキシレート５０〜６０℃での酢酸エチル（１ｌ）中のメチル４−ベンジルオキシインドー
ル−２−カルボキシレート（４８ｇ）の溶液を、５％Ｐｄ−Ｃ触媒（４．０ｇ）
上で１大気圧で６時間に亘って、３．７ｌの水素が吸収されるまで水素化した。
触媒を濾別し、かつ温酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。無水酢酸（４０ｍ
ｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．０ｇ）を、組み合わせ濾液に添加
し、かつ溶液を２５℃で１時間に亘って攪拌させた。エタノール（１５ｍｌ）を
添加し、かつ溶液を真空下で蒸発させることによって半分の量に減少させ、ヘキ
サン（１ｌ）を添加し、白色の針状物として生成物の結晶を生じさせた（３７ｇ
、９３％）。

【０１５３】

【外１２】

【０１５４】製造例１３メチル４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート三臭化ホウ素（７３．１ｍｌ、ＤＣＭ中の１．０Ｍ溶液）を滴加し、アルゴン
下で−７８℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍｌ）中のメチル４−メトキシインドー
ル−２−カルボキシレート（５ｇ）の溶液に滴加した。反応物を室温に温め、そ
の後にジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させた。
組み合わせ有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、かつ真空下で濃縮し、溶離剤
としてイソヘキサン−５０％酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィーで
残留物を精製し、黄色の固体として最終生成物が得られた（２．９８ｇ、６４％
）；

【０１５５】

【外１３】

【０１５６】製造例１４メチル４−アセトキシ−５−メトキシインドール−２−カルボキシレート無水酢酸（５ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−５−メトキシインドール−２−カル
ボキシレート（０．５１ｇ）およびＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の攪拌溶液を８０℃で
、４時間に亘って加熱した。反応物を真空下で濃縮し、かつ残留物をジクロロメ
タン中に溶解し、かつ塩酸（２．０Ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶液を真空
下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロメトグラフィーで、溶離剤として５０％ジ
エチルエーテル：イソヘキサンを用いて、白色固体として生成物が得られた（０
．５８ｇ、７５％）；

【０１５７】

【外１４】

【０１５８】製造例１５前記製造例１４に記載された方法を、適切なヒドロキシインドールを用いて同
様におこなった。このようにして以下の化合物が得られた。

【０１５９】メチル４−アセトキシインドール−２−カルボキシレート収率７２％；

【０１６０】

【外１５】

【０１６１】製造例１６メチル４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシイン
ドール−２−カルボキシレート３，４−ジクロロベンジル臭化物（１．０２ｇ）を、アセトニトリル（３０ｍ
ｌ）中のメチル４−アセトキシ−５−メトキシインドール−２−カルボキシレー
ト（０．８ｇ）および炭酸カリウム（０．９７ｇ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲
気下で添加した。反応物を８０℃で１６時間に亘って加熱し、その後に真空下で
濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。組み合わせ有機抽出物
を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶剤
を真空下で除去し、クリーム状の固体として生成物が得られた（１．０５ｇ、８
２％）；

【０１６２】

【外１６】

【０１６３】製造例１７前記製造例１６に記載の方法を、適切なインドールおよびベンジルハロゲン化
物を用いて同様に行った。このようにして以下の化合物が得られた。

【０１６４】メチル４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）インドール−２−カ
ルボキシレート収率８１％；

【０１６５】

【外１７】

【０１６６】メチル４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）インドール−２−
カルボキシレート収率６６％；

【０１６７】

【外１８】

【０１６８】メチル４−アセトキシ−Ｎ−ベンジルインドール−２−カルボキシレート収率７８％；

【０１６９】

【外１９】

【０１７０】メチル４−アセトキシ−Ｎ−（３−クロロベンジル）インドール−２−カルボキ
シレート収率８８％；

【０１７１】

【外２０】

【０１７２】メチル４−アセトキシ−Ｎ−（４−クロロベンジル）インドール−２−カルボキ
シレート収率２７％；

【０１７３】

【外２１】

【０１７４】製造例１８メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシ−５−メチルインド
ール−２−カルボキシレートナトリウムメトキシド（０．２７ｇ）を、メタノール（１５ｍｌ）中のメチ
ル４−アセトキシ−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシインドー
ル−２−カルボキシレート（１．０５ｇ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で添加
した。反応物を２時間に亘って室温で攪拌し、その後に真空下で濃縮し、かつ残
留物を酢酸エチルと水との間に分配した。組み合わせ有機抽出物を水、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶剤を真空下で除
去し、かつ残留物を、溶離剤として４５％ジエチルエーテル：イソヘキサンを用
いてカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色の固体（０．８３ｇ、９４
％）として生成物が得られた（０．８３ｇ、９４％）；

【０１７５】

【外２２】

【０１７６】製造例１９前記製造例１８に記載された方法を、適切なアセトキシインドールを用いて同
様に行った。このようにして以下の化合物が得られた。

【０１７７】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボキシレート収率９７％；

【０１７８】

【外２３】

【０１７９】メチルＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−
カルボキシレート収率７７％；

【０１８０】

【外２４】

【０１８１】メチルＮ−ベンジル−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート収率９０％；

【０１８２】

【外２５】

【０１８３】メチルＮ−（３−クロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキ
シレート収率９４％；

【０１８４】

【外２６】

【０１８５】メチルＮ−（４−クロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カルボキ
シレート収率７７％；

【０１８６】

【外２７】

【０１８７】実施例１エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ
）インドール−２−カルボキシレート（化合物１９のエチルエステル）水素化ナトリウム（２０ｍｇ）をＤＭＦ（７．５ｍｌ）中のエチル−Ｎ−（３
，４−ジクロロベンジル）−４−メルカプトインドール−２−カルボキシレート
（１７０ｍｇ）の攪拌溶液に添加した。１時間後に、３−ヒドロキシプロプ−１
−イル臭化物（８９ｍｇ）を添加し、かつ１６時間に亘って攪拌し続けた。反
応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配させ、かつ組み合わせ有機抽出物を乾燥
させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、かつ残留物を溶離剤としてジクロロメタ
ンを用いて、カラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色のゴム状物として
生成物が得られた（３０ｍｇ、１４％）；Ｍ／ｚ（＋）４８０．１（ＮＨ^＋）実施例２エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスル
ホニル）インドール−２−カルボキシレート（化合物２０のエチルエステル）エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピルチ
オ）インドール−２−カルボキシレート（３０ｍｇ）を酢酸（１ｍｌ）中に懸濁
し、かつ過酸化水素（３０％、０．２５ｍｌ）の存在下で１６時間に亘って攪拌
した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、かつ酢酸エチルで抽出した。組み
合わせ有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、かつ真空下で濃縮し、無色のガム
状物として望ましい生成物が得られた（３０ｍｇ、９３％）；Ｍ／ｚ（＋）５１
２．４（ＭＨ^＋）実施例３メチルＮ−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエトキシ）インドール−２−カルボ
キシレート（化合物１のメチルエステル）炭酸カリウム（０．２ｇ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中にメチルＮ−ベンジル−
４−ヒドロキシインドール−２−カルボキシレート（０．２ｇ）および２−ブロ
モエタノール（９８ｍｇ）の撹拌溶液に添加した。反応物をその後に８０℃で１
６時間に亘って、アルゴン雰囲気下で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、
かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分配させた。組み合わせ有機抽出物を水で
洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、かつ残留物を、溶離剤とし
て７０％酢酸エチル；イソヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーによって
精製し、無色の結晶固体として生成物が得られた（６４ｍｇ、２７％）；

【０１８８】

【外２８】

【０１８９】実施例４前記実施例３中に記載の方法を、適切なヒドロキシインドールおよびアルキル
ハロゲン化物を用いて同様に実施した。このようにして、以下の化合物が得られ
た。

【０１９０】メチルＮ−ベンジル−４−（メトキシエトキシ）インドール−２−カルボキシレ
ート（化合物２のメチルエステル）収率５５％；

【０１９１】

【外２９】

【０１９２】メチルＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（メトキシカルボニルメトキ
シ）インドール−２−カルボキシレート（化合物５のジメチルエステル）

【０１９３】

【外３０】

【０１９４】メチルＮ−（３−クロロベンジル）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）イン
ドール−２−カルボキシレート（化合物６のジメチルエステル）収率９３％

【０１９５】

【外３１】

【０１９６】メチルＮ−ベンジル−４−（１−メトキシカルボニル−１−フェニルメトキシ）
インドール−２−カルボキシレート（化合物７のジメチルエステル）収率４２％；

【０１９７】

【外３２】

【０１９８】メチルＮ−（４−クロロベンジル）−４−（メトキシカルボニルメトキシ）イン
ドール−２−カルボキシレート（化合物８のジメチルエステル）収率９３％；

【０１９９】

【外３３】

【０２００】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−（メトキシカルボニル）
エトキシ）インドール−２−カルボキシレート（化合物１２のメチルジエステル
）収率８９％；

【０２０１】

【外３４】

【０２０２】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−［２−（２−メトキシ−４−メ
トキシカルボニルフェニル）エトキシ］−インドール−２−カルボキシレート（
化合物１３のジメチルエステル）収率６４％；

【０２０３】

【外３５】

【０２０４】メチル−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）
インドール−２−カルボキシレート（化合物１４のメチルエステル）収率６３％；

【０２０５】

【外３６】

【０２０６】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）イ
ンドール−２−カルボキシレート（化合物１５のメチルエステル）収率７５％；

【０２０７】

【外３７】

【０２０８】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルアミノエチルオキシ
）インドール−２−カルボキシレート（化合物１８のメチルエステル）

【０２０９】

【外３８】

【０２１０】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−（メトキシカル
ボニルメトキシ）インドール−２−カルボキシレート（化合物９のジメチルエス
テル）収率８７％；

【０２１１】

【外３９】

【０２１２】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−（３−モルホリ
ノプロポキシ）インドール−２−カルボキシレート（化合物１０のメチルエステ
ル）収率８４％；

【０２１３】

【外４０】

【０２１４】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−カルバモイルイ
ンドール−２−カルボキシレート（化合物１１のメチルエステル）収率７４％；

【０２１５】

【外４１】

【０２１６】メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２，３−エポキシプロピルオ
キシ）インドール−２−カルボキシレート（１６、１７、２２、２３、２４、２
５、２６、２７および２８の前駆体）収率６０％；

【０２１７】

【外４２】

【０２１８】実施例５Ｎ−ベンジル−４−（３−モルホリノプロポキシ）インドール−２−カルボン酸
（化合物３）Ｎ−３−クロロプロピルモルフォリン（１２８ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍｌ）中の
メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−ヒドロキシインドール−２−カ
ルボキシレート（０．２ｇ）および炭酸カリウム（０．２ｇ）の攪拌溶液に添加
した。反応物をその後に、アルゴン雰囲気下で８０℃で４８時間に亘って攪拌し
た。水（４ｍｌ）を添加し、かつ生成物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせ有
機抽出物を水で洗浄し、かつ乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮させ、かつ
残留物を溶離剤として１０％メタノール：ジクロロメタンを用いてカラムクロマ
トグラフィーによって精製し、明るい茶色のゴム状物として生成物が得られた。
生成物を他の精製を用いることなく使用した。

【０２１９】水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４ｍｌ）をメタノール（２ｍｌ）および
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の生成物の攪拌溶液に添加した。反応物を室温で１６時間に
亘って攪拌した。溶剤を真空下で除去し、かつ残留物を水中で溶解させた。クエ
ン酸水溶液（１．０Ｍ）を溶液に添加し、白色固体として生成物の沈殿物を生じ
た。固体を濾過し、かつ真空下で乾燥させた（２２０ｍｇ、８０％、２段階）；

【０２２０】

【外４３】

【０２２１】実施例６前記実施例５に記載された方法は、適切なアルキルハロゲン化物を用いて同様
におこなった。このようにして、以下の化合物が得られた。

【０２２２】Ｎ−ベンジル−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）イ
ンドール−２−カルボン酸（化合物４）収率７２％（２段階）；

【０２２３】

【外４４】

【０２２４】実施例７Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−３ジメチルアミノ
プロポキシ）インドール−２−カルボン酸（化合物１６）メタノール中のジメチルアミン（２．０Ｍ、２．１４ｍｌ）を、ＤＭＦ（５ｍ
ｌ）中のメチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２，３−エポキシプ
ロピルオキシ）インドール−２−カルボキシレート（８７ｍｇ）の攪拌溶液に、
アルゴン雰囲気下で添加した。反応物を、８０℃で１６時間に亘って加熱した。
反応物を真空下で濃縮し、かつ残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。組み
合わせ有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）
、かつ真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（３ｍｌ）およびメタノール（１．５
ｍｌ）中で溶解し、かつＮａＯＨ（２Ｍ、３ｍｌ）を添加し、かつ反応物を１６
時間に亘って攪拌した。反応物をその後に真空下で濃縮し、かつ残留物を水中に
溶解させた。溶液を酢酸の滴加によって酸性化させ、生じる白色の固体の沈殿物
を濾過し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥させ、白色の固体として望ましい最終
生成物が得られた（５０ｍｇ、５４％、２段階）；

【０２２５】

【外４５】

【０２２６】製造例８前記実施例７で記載された方法を、適切なアミンを用いて同様におこなった。
このようにして以下の化合物が得られた。

【０２２７】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシ−３−モルフォリノ
プロポキシ）インドール−２−カルボン酸（化合物１７）収率３６％（二段階）；

【０２２８】

【外４６】

【０２２９】化合物２３収率１３％（２段階）；Ｍ／ｚ（−）５０５．４（Ｍ−Ｈ^＋）化合物２４収率８％（２段階）；Ｍ／ｚ（−）５２０．３（Ｍ−Ｈ^＋）化合物２５収率３０％（２段階）；Ｍ／ｚ（−）４９１．３（Ｍ−Ｈ^＋）化合物２６収率７５％（２段階）；Ｍ／ｚ（−）５２３．４（Ｍ−Ｈ^＋）化合物２７収率６６％（２段階）；Ｍ／ｚ（−）５０５．４（Ｍ−Ｈ^＋）化合物２８収率１７％（２段階）；Ｍ／ｚ（−）４６５．２（Ｍ−Ｈ^＋）実施例９Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）
インドール−２−カルボン酸（化合物２１）エチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２，３−ジヒドロキシプロ
ポキシ）インドール−２−カルボキシレート（８５ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍｌ）お
よびメタノール（１ｍｌ）中に溶解させ、かつ水酸化ナトリウム（２Ｍ、３．０
ｍｌ）を添加し、かつ反応物を１６時間に亘って攪拌させた。その後に反応物を
真空下で濃縮し、かつ残留物を水中に溶解させた。溶液を酢酸の滴加によって酸
性化し、生じる白色固体の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、かつ真空下で乾燥させ
、望ましい最終生成物が得られた（７０ｍｇ、８１％）；

【０２３０】

【外４７】

【０２３１】実施例１０メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−（４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）インドール−２−カルボキシレート
（化合物２２のメチルエステル）トリフェニルホスフィン（０．５５ｇ）を少量で、２時間に亘ってジクロロメ
タン（１０ｍｌ）中の三臭化炭素（０．４７ｇ）およびメチルＮ−（３，４−ジ
イクロロベンジル）−４−（ヒドロキシエチルオキシ）インドール−２−カルボ
キシレート（０．２８ｇ）の攪拌溶液に添加した。反応物を室温で３時間に亘っ
て攪拌させ、真空下で濃縮し、かつ残留物をカラムクロマトグラフィーで溶離剤
としてジクロロメタンを用いて精製し、メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル
）−４−（ブロモエチルオキシ）インドール−２−カルボキシレートが白色の固
体（０．２９ｇ、９０％）として得られた；

【０２３２】

【外４８】

【０２３３】１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１７５ｍｇ）を、アセトニトリル
（１５ｍｌ）中のメチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ブロモエチ
ルオキシ）インドール−２−カルボキシレート（２７８ｇ）およびヨウ化カリウ
ム（１０ｍｇ）の攪拌溶液に滴加した。反応物を８０℃で１６時間に亘って加熱
した。反応物を真空下で濃縮し、かつ残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水、飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、かつ乾燥させた（ＭｇＳＯ_４）。溶剤を真空
下で除去し、無色の油として生成物が得られた（２１５ｍｇ、７０％）；

【０２３４】

【外４９】

【０２３５】実施例１１Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）イ
ンドール−２−カルボン酸（化合物１５）メチルＮ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロポキシ
）インドール−２−カルボキシレート（６．９）ｇを、ＴＨＦ（１４０ｍｌ）お
よびメタノール（１４０ｍｌ）中に溶解させ、かつ水酸化ナトリウム（３Ｍ、１
１０ｍｌ）を添加し、かつ反応物を１６時間に亘って攪拌した。その後に反応物
を真空下で濃縮させ、かつ残留物を水中に溶解させた。溶液を酢酸の滴加によっ
て酸性化させ、生じる白色固体の沈殿物を濾過し、水で洗浄し、かつ真空下で乾
燥させ、望ましい最終生成物が得られた（５．５８ｇ、８４％）；

【０２３６】

【外５０】

【０２３７】実施例１２前記実施例１１に記載された方法と同様の方法を用いるが、しかしながら適切
な出発材料を用いることで、以下の化合物を製造した。

【０２３８】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピルチオ）イン
ドール−２−カルボン酸（化合物１９）収率７０％；Ｍ／ｚ（−）４０８．３（Ｍ−Ｈ^＋）Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル
）インドール−２−カルボン酸（化合物２０）収率４１％；Ｍ／ｚ（−）４４０．３（Ｍ−Ｈ^＋）Ｎ−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエチルオキシ）インドール−２−カルボン
酸（化合物１）収率８２％；

【０２３９】

【外５１】

【０２４０】Ｎ−ベンジル−４−（２−メトキシエトキシ）インドール−２−カルボン酸（化
合物２）収率９１％；

【０２４１】

【外５２】

【０２４２】Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（カルボキシメトキシ）インドール
−２−カルボン酸（化合物５）収率８６％（２段階）；

【０２４３】

【外５３】

【０２４４】Ｎ−（３−クロロベンジル）−４−（カルボキシメトキシ）インドール−２−カ
ルボン酸（化合物６）収率８９％；

【０２４５】

【外５４】

【０２４６】Ｎ−ベンジル−４−（１−カルボキシ−１−フェニルメトキシ）インドール−２
−カルボン酸（化合物７）収率８０％；

【０２４７】

【外５５】

【０２４８】Ｎ−（４−クロロベンジル）−４−（カルボキシメトキシ）インドール−２−カ
ルボン酸（化合物８）収率６６％；

【０２４９】

【外５６】

【０２５０】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（１−カルボキシエトキシ）インドー
ル−２−カルボン酸（化合物１２）収率９０％；

【０２５１】

【外５７】

【０２５２】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−（４−カルボキシ−２−メトキ
シフェニル）エトキシ）インドール−２−カルボン酸（化合物１３）収率８１％；

【０２５３】

【外５８】

【０２５４】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）インドー
ル−２−カルボン酸（化合物１４）収率８３％；

【０２５５】

【外５９】

【０２５６】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（ジメチルアミノエチルオキシ）イン
ドール−２−カルボン酸（化合物１８）収率１３％（２段階）；

【０２５７】

【外６０】

【０２５８】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−４−（２−（４−（２−ヒドロキシエチル
）ピペラジン−１−イル）エトキシインドール−２−カルボン酸（化合物２２）
収率９０％；

【０２５９】

【外６１】

【０２６０】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−（カルボキシメトキシ
）インドール−２−カルボン酸（化合物９）収率９１％；

【０２６１】

【外６２】

【０２６２】Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−（３−モルフォリノプ
ロポキシ）インドール−２−カルボン酸（化合物１０）収率９４％；

【０２６３】

【外６３】

【０２６４】実施例１３Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−（カルバモイルメトキ
シ）インドール−２−カルボン酸（化合物１１）ヨウ化リチウム（０．３９ｇ）をピリジン（１０ｍｌ）中のメチルＮ−（３，
４−ジクロロベンジル）−５−メトキシ−４−カルバモイルメトキシインドール
−２−カルボキシレート（０．１２ｇ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で添加
した。反応物をその後に１１５℃で１６時間に亘って加熱した。溶剤を酢酸エチ
ルと飽和塩化ナトリウム水溶液の間に分配した（２．０Ｍ、１０ｍｌ）。組み合
わせ有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ_４）、かつ真空下で濃縮し、クリーム色の固体として生成物が得られた（３
５ｍｇ、３０％）；

【０２６５】

【外６４】

【０２６６】製造例１４生物学的試験以下の生物学的試験方法、データおよび実施例は本発明の例証に役立つ。

【０２６７】略語：ＡＴＣＣアメリカンタイプカルチャーコレクション、ロックビル、ＵＳＡ（Am
erican Type Culture Collection, Rockville, USA.）. ＢＣＡビシンコニン酸（Bicinchroninic acid）（蛋白質のアッセイのために
硫化銅と一緒に使用された）ＢＳＡウシ血清アルブミンＤＭＥＭダルベッコモディファイトイーグルズミディア（Dulbecco's m
odified Eagle's medium）ＥＣＴＡエチレンビス（オキシエチレンニトリロ）三酢酸ＦＣＳウシ胎児血清ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ’−［２−エタン
スルホン酸］）ＨＢＳＳハンクス液（Hank's Balanced Salt Solution）ｈＭＣＰ−１ヒト単球化学誘引物質蛋白質−１ＰＢＳリン酸緩衝液ＰＣＲポリメラーゼ連鎖反応Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｅｒＣｅｔｕｓから入手可能なＡＭＰＬＩＴＡＱ（登録
商標）は、熱安定性ＤＮＡポリメラーゼ源として使用される。

【０２６８】結合バッファーは、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５ｍＭＭｇＣ
ｌ_２、０．５％ウシ胎児血清であり、１ＭＮａＯＨでｐＨ７．２に調整した。

【０２６９】非必須アミノ酸（１００Ｘ濃度）は；Ｌ−アラニン８９０ｍｇ／ｌ；Ｌ−ア
スパラギン１３２０ｍｇ／ｌ；Ｌ−アスパラギン酸１３３０ｍｇ／ｌ；Ｌ−
グルタミン酸１４７０ｍｇ／ｌ；グリシン７５０ｍｇ／ｌ；Ｌ−プロリン
１１５０ｍｇ／ｌおよび；Ｌ−セリン１０５０ｍｇ／ｌである。

【０２７０】ヒポキサチンおよびチミジン補足培地（５０Ｘ濃度）は：ヒポキサチン６
８０ｍｇ／ｌおよび；チミジン１９４ｍｇ／ｌである。

【０２７１】ペニシリン−ストレプトマイシンは：ペニシリンＧ（ナトリウム塩）；５００
０ユニット／ｍｌ；硫酸ストレプトマイシン５０００μｇ／ｍｌである。

【０２７２】ヒト単球細胞系列ＴＨＰ−１細胞はＡＴＣＣから、寄託番号ＡＴＣＣＴＩＢ
−２０２で入手可能である。

【０２７３】ハンクス液（ＨＢＳＳ）は、Ｇｉｂｃｏから入手可能である；Ｐｒｏｃ．Ｓｏ
ｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ，１９４９，７１，１９６を参照のこと。

【０２７４】合成細胞培養液、ＲＰＭＩ１６４０はＧｉｂｃｏから入手可能であり；この場合
、これは無機塩類［Ｃａ（ＮＯ_３）_２・４Ｈ_２Ｏ１００ｍｇ／ｌ；ＭｇＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ１００Ｍｇ／ｌ；ＮａＣｌ６０００ｍｇ／ｌ；ＮａＨＣＯ_３２
０００ｍｇ／ｌおよびＮａ_２ＨＰＯ_４（無水）８００ｍｇ／ｌ］、Ｄ−グルコ
ース２０００ｍｇ／ｌ、還元グルタチオン１ｍｇ／ｌ、アミノ酸およびビタ
ミンを含有する。

【０２７５】ＦＵＲＡ−２／ＡＭは１−［２−（５−カルボキシオキサゾール−２−イル）
−６−アミノベンゾフラン−５−オキシ］−２−（２’−アミノ−５’−メチル
フェノキシ）−エタン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ペンタアセトキシメチル三酢酸エ
ステルであり、かつモレキュラープローブ、ユージーン、オレゴン、米国（Mo
lecular Probes, Eugene,Oregon,USA）から入手可能である。

【０２７６】血沈バッファーは、ＮａＣｌ８．５ｇ／ｌおよびヒドロキシエチルセルロー
ス１０ｇ／ｌを含有する。

【０２７７】溶解バッファーは、０．１５ＭＮＨ_４Ｃｌ⁻、１０ｍＭＫＨＣＯ_３、１ｍ
ＭＥＤＴＡである。

【０２７８】全細胞結合バッファーは、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５ｍ
ＭＭｇＣｌ_２、０．５％ＢＳＡ、０．０１％ＮａＮ_３を含有し、１ＭＮ
ａＯＨでｐＨ７．２に調整した。

【０２７９】洗浄バッファーは５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＣａＣｌ_２、５ｍＭＭｇ
Ｃｌ_２、０．５％熱不活性化ＦＣＳ、０．５ＭＮａＣｌであり、１ＭＮａＯ
ＨでｐＨ７．２に調整した。

【０２８０】一般的な分子生物学の方法は、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ−Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ
ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＭａｎｕａｌ”第２版、ザンブルック、フリッシェおよ
びマニアティス（Sambrook, Fritsch and Maniatis）（Cold spring Harbor Lab
oratory, 1989）に記載された任意の方法によっておこなわれてもよい。

【０２８１】ｉ）ｈＭＣＰ−１レセプターのクローニングおよび発現ＭＣＰ−１レセプターＢ（ＣＣＲ２Ｂ）ｃＤＮＡは、ＴＨＰ−１細胞ＲＮＡか
らのＰＣＲによって、公知のＭＣＰ−１レセプター配列（Charo et al., 1994,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 2752）に基づく適したオリゴヌクレオチドプ
ライマーを用いてクローン化した。生じるＰＣＲ生成物をベクターＰＣＲ−ＩＩ
（登録商標）（In Vitrogen, San Diego, CA）にクローン化した。誤りのない（
error free）ＣＣＲ２ＢｃＤＮＡをＨｉｎｄＩＩＩ−ＮｏｔＩフラグメントとし
て、真核細胞発現ベクターｐＣＤＮＡ３（In Vitrogen）中にサブクローニング
し、ｐＣＤＮＡ３／ＣＣ−ＣＫＲ２ＡおよびｐＣＤＮＡ３／ＣＣＥ２Ｂをそれぞ
れ生成した。

【０２８２】直線化されたｐＣＤＮＡ３／ＣＣＲ２ＢＤＮＡをＣＨＯ−Ｋｌ細胞中に、リン
酸カルシウム沈殿法（wigler et al., 1979, Cell, 16, 777）によってトランス
フェクションした。トランスフェクションされた細胞をトランスフェクトから２
４時間の後に、ジェネティシンスルフェート（Geneticin Sulphate）（G418, Gi
bco BRL） 1mg/lの添加によって選択した。ＲＮＡの製造およびノーザンブロッ
ティングを、従来的に記載されてているように実施した（Needham et al., 1995
, Prot. Express. Purific., 6, 134）。ＣＨＯ−Ｋ１クローン７（ＣＨＯ−Ｃ
ＣＲ２Ｂ）を最も高度なＭＣＰ−１レセプターＢエクスプレッサーとして示し
た。

【０２８３】ｉｉ）メンブレンフラグメントの製造ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞を、１０％ウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１
Ｘ非必須アミノ酸、１Ｘヒポキサチンおよびチミジンサプリメントならびにペ
ニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌ、Gibco
BRL）が補われたＤＭＥＭ中で増殖させた。メンブレンフラグメントを、従来的
に記載されている細胞溶解法／種々の遠心分離法を用いて製造した（Siciliano
et al., 1990, J.Biol. Chem., 265, 19658）。蛋白質濃度を、ＢＣＡ蛋白質ア
ッセイ（Pierce, Rockford, Illinois）によって、製品使用説明書に従って、推
定した。

【０２８４】ｉｉｉ）アッセイ ^１２５ＩＭＣＰ−１を、バルトンおよびハンター結合法（bolton and Hunter
conjugation）（Bolton et al., 1973, Biochem. J., 133, 529; Amersham Inte
rnational plc．）を用いて製造した。平衡結合アッセイを、エルンストら（ Er
nst et al.）、１９９４年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５２，３５４１．の方法
を用いて実施した。すなわち、種々の量の^１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を、結合バ
ッファー１００μｌ中の精製されたＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞膜７μｇに添加
した。室温で１時間の培養の後に、結合反応混合物を濾過し、かつプレート洗浄
器（Brandel MLR-96T cell harvester）を５回通し、氷冷結合バッファーを用い
て洗浄する。フィルターマット（Brandel GF/B）を、使用前に、０．３％ポリエ
チレンイミン中で６０分間に亘って前浸漬させた。濾過に引き続いて、個々のフ
ィルターを３．５ｍｌチューブ（Sarstedt No. 55.484）に分け、結合した^１２
^５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を測定した（ＬＫＢ１２７７ Grammamaster）。冷競合
試験（Cold competition studies）を前記のように、１００ｐＭ ^１２５Ｉ−標
識ＭＣＰ−１を用いて、未標識の種々の濃度のＭＣＰ−１の存在下で実施した。
非特異的結合を、反応中での未標識のＭＣＰ−１の２００倍モル過剰量の存在下
で測定した。

【０２８５】ＣＨＯ−ＣＣＲ２Ｂ細胞から製造された、メンブレンフラグメントのリガンド
結合試験は、ＣＣＲ２Ｂレセプターが膜蛋白質および結合されたＭＣＰ−１がそ
れぞれ０．２ｐｍｏｌ／ｍｇの濃度で、かつ高い親和力を有しながら（ＩＣ_５０＝１１０ｐＭ，Ｋ_ｄ＝１２０ｐＭ）存在することを示す。前記膜への結合は完全
に可逆性であり、かつ室温で４５分の後に平衡に達し、かつ１００ｐＭ〜５００
ｐＭの濃度でＭＣＰ−１を使用する場合には、ＭＣＰ−１結合とＣＨＯ−ＣＣＲ
２Ｂ細胞膜濃度との間の直線的関係を有した。

【０２８６】ＤＳＭＯ（５μｌ）中に溶解された試験化合物を、二重反復した濃度範囲（０
．０１〜５０μＭ）に亘って１００ｐＭ標識ＭＣＰ−１との競合において、８
ポイントの用量−応答曲線を用いて試験し、かつＩＣ_５０濃度を測定した。

【０２８７】本発明で試験された化合物は、ここで記載されたｈＭＣＰ−１レセプター結合
アッセイ中で、５０μＭまたはそれ以下のＩＣ_５０値を有する。例えば、第１表
の化合物５は２．３μＭのＩＣ_５０を有する。

【０２８８】ｂ）ＴＨＰ−１細胞中のＭＣＰ−１介在カルシウムフラックスヒト単球細胞系列ＴＨＰ−１を、１０％ウシ胎児血清、６ｍＭグルタミンおよ
びペニシリン−ストレプトマイシン（５０μｇストレプトマイシン／ｍｌ、Ｇ
ｉｂｃｏＢＲＬ）が補われた合成細胞培養液ＲＰＭＩ１６４０中で増殖させ
た。ＴＨＰ−１細胞をＨＢＳＳ（Ｃａ^２＋およびＭｇ^２＋不含）＋１ｍｇ／ｌ
ＢＳＡ中で洗浄し、かつ同様のバッファー中に３×１０^６細胞／ｍｌの密度で再
懸濁した。細胞をその後に、３７℃で３０分間に亘って１ｍＭＦＵＲＡ−２／Ａ
Ｍで満たし、ＨＢＳＳ中で２回に亘って洗浄し、かつ１Ｘ１０^６細胞／ｍｌで再
懸濁した。ＴＨＰ−１細胞懸濁液（０．９ｍｌ）を磁気性スターラーバー、なら
びにＢＳＡ１ｍｇ／ｍｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２および２ｍＭＣａＣｌ_２を含
有する予め加温（３７℃）されたＨＢＳＳ２．１ｍｌを有する５ｍｌの使い捨
てキュベットに添加した。キュベットを、蛍光分光光度計（Perkin Elmer, Norw
alk, CT）中に置き、かつ３７℃で攪拌しながら４分間に亘ってプレインキュベ
ーションした。蛍光を７０秒に亘って記録し、かつ１０秒後に、ｈＭＣＰ−１を
キュベットに添加することによって細胞を刺激した。［Ｃａ^２＋］ｉを、二者択
一的に３４０ｎｍおよび３８０ｎｍでの励起によって測定し、かつ、引き続いて
５１０ｎｍでの蛍光放出の強さを測定した。３４０ｎｍおよび３８０ｎｍでの励
起に引き続いての放出蛍光の強さの割合、（Ｒ）が算定され、かつ示され、等式

【０２８９】

【数１】

【０２９０】［式中、３７℃でＦＵＲＡ−Ｃａ^２＋複合体に関するＫｄは、２２４ｎｍを示し
、Ｒ_ｍａｘは１０ｍＭイオノマイシンの添加の後に測定された最大の蛍光の割合
であり、Ｒ_ｍｉｎは５ｍＭＥＧＴＡを含有するＣａ^２＋不含の溶液のその後の
添加によって測定された最少の割合であり、かつＳｆ２／Ｓｂ２ｐは、それぞれ
Ｒ_ｍｉｎおよびＲ_ｍａｘで測定された３８０ｎｍの励起での蛍光値の割合である
］に従って細胞質［Ｃａ^２＋］の推定値を得た。

【０２９１】ｈＭＣＰ−１でのＴＨＰ−１細胞の刺激は、特異的、かつ投与に依存する方法
中で、迅速に、一過性の［Ｃａ^２＋］ｉの増加を誘発する。用量応答曲線はおお
よそ２ｎmのＥＣ_５０を誘発する。ＤＭＳＯ（１０μｌ）中に溶解された試験化
合物は、カルシウム放出の抑制のために、これらをリガンド添加前の１０秒間に
細胞懸濁液に添加することによってアッセイされ、かつ一過性の［Ｃａ^２＋］ｉ
の増加の減少が測定される。また、試験化合物は、ｈＭＣＰ−１位置の添加によ
って、拮抗活性の欠失がみられた。

【０２９２】ｃ）ｈＭＣＰ−１およびＲＮＴＥＳ介在型化学走性インヴィトロ（in vitro）化学走性アッセイを、ヒト単球細胞系列ＴＨＰ−１
を用いて実施した。ポリカーボネート膜を通しての細胞移動を、クールターカル
ンティングによって直接的にかまたはミトコンドリア呼吸鎖によるテトラゾリム
塩の開裂を測定する染色性生死判別アッセイ（Scudiero D.A. et al. 1988, Can
cer Res., 48, 4827-4833）を使用することによって間接的に通過させるこれら
のものを列挙することによって測定した。

【０２９３】化学誘引物質は、製品使用説明書にしたがって、５μｍ孔径のポリカーボネー
ト粘着性枠のＰＶＰ不含フィルター膜（NeuroProbe MB series, Cabin John, ND
202818, USA）が備えられた化学走性チャンバー中で低いウェルを形成する９６
穴マイクロプレートに入れた。化学誘引物質は、合成細胞培養液、ＲＰＭＩ１６
４０（Gibco）中または２ｍＭグルタミンおよび０．５％ＢＳＡが補われたもの
か、あるいは二者択一的にＣａ^２＋およびＭｇ^２＋を含みフェノールレッド（Gi
bco）不含のＨＢＳＳおよび０．１％ＢＳＡが補われた合成細胞培養懸濁液中で
、適切に希釈される。それぞれの希釈液は３０分に亘って真空下でガス抜きされ
、かつチャンバーの下部ウェル中に入れられ（４００μｌ）、かつＴＨＰ−１細
胞（１００μｌＲＰＭＩ１６４０＋０．５％ＢＳＡ５Ｘ１０^５）を上部チャ
ンバーのそれぞれのウェル中でインキュベーションした。化学走性の抑制のため
に、化学誘引物質は、従来的に測定された一定のやや最大より（submaximal con
centration）の濃度（１ｎＭＭＣＰ−１）で保持され、かつ種々の濃度で、Ｄ
ＳＭＯ中に溶解された試験化合物（最終ＤＳＭＯ濃度＜０．０５％ｖ／ｖ）と一
緒に、下部ウェルに添加した。チャンバーを２時間に亘って３７℃で５％ＣＯ_２下でインキュベーションした。培養液を上部ウェルから除去し、２００μｌ生理
食塩水で洗浄し、チャンバーを開ける前に、膜表面をふいて乾燥させ、９６ウェ
ルのプレートを６００ｇで５分間に亘って遠心分離し、細胞を捕集した。上清（
１５０μｌ）を吸引し、かつ細胞増殖剤１０μｌ、ＷＳＴ−１、｛４−［３−
（４−インドフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリ
オ］−１，３−フェニルジスルホネート｝ならびに電子結合剤（Boehringer Man
nheim, Cat. no. 1644807）をウェルに入れ戻す。プレートを３７℃で３時間に
亘ってインキュベートし、かつ溶解性のホルマザン生成物の吸収度は、４５０ｎ
ｍでマイクロタイタープレートリーダー上で読みとった。データをスプレッドシ
ートに入力し、化学誘引物質不在下での任意の無作為な移動に関して補正し、か
つ平均吸収値、平均標準誤差および有意差の検定が測定された。ｈＭＣＰ−１は
、特徴的な二相性応答で、濃度依存細胞移動、最大値０．５〜１．０ｎｍを導い
た。

【０２９４】前記アッセイの別法において、蛍光標識された細胞をエンドポイント検出での
補助のために使用することができる。この場合において、使用されるＴＨＰ−１
細胞は５ｍＭカルセインＡＭ（グリシン、Ｎ，Ｎ’−［［３’，６’− ビス（アセチルオキシ）−３−オキソスプリオ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ）
，９’−［９Ｈ］キサンテン］−２’，７’−ジイル］ビス（メチレン）］ビス
［Ｎ−［２−［（アセチルオキシ）メトキシ］−２−オキソエチル］］−ビス［
（アセチルオキシ）メチル］エステル；モレキュラープローブ）の存在下で、暗
室で４５分間インキュベーションすることによって蛍光的に標識される。細胞を
遠心分離によって捕集し、かつＣａ^２＋、Ｍｇ^２＋を含有するＨＢＳＳ（フェノ
ールレッド不含）および０．１％ＢＳＡ中に再懸濁した。細胞懸濁液５０μ
ｌ（２Ｘ１０^５細胞）を、それぞれのウェル上のフィルターにおき、かつ前記の
ようにユニットを３７℃で２時間に亘って、５％ＣＯ_２下でインキュベーション
する。インキュベーションの終わりに、細胞をリン酸緩衝液でフィルターの上面
から洗い流し、フィルターをプレートから取り除き、かつフィルターの下面かま
たは下部ウェルに導かれた細胞数は、４８５ｎｍの励起、５３８ｎｍの放出波長
（fmax, Molecular Devices）での蛍光の読みとりによって推定された。データ
をスプレットシートに入力し、化学誘引物質の不在下で任意の無作為な移動に対
して補正し、かつ、平均の蛍光値、標準誤差、試験下の抑制百分率および化合物
のＩＣ_５０、ならびに有意性の検定を算定することができる。ＭＣＰ−１誘発化
学走性の他に、このアッセイの別の形はまたＲＡＮＴＥＳ（２ｎＭ）誘発型化学
走性の抑制を測定するために使用される。

【０２９５】ｄ）ヒト末梢血単球細胞（ＰＢＭＣｓ）への結合ｉ）ヒトＰＢＭＣｓの製造新鮮なヒト血液（２００ｍｌ）をボランティアのドナーから得て、クエン酸ナ
トリウム抗凝固剤中に回収し、０．３８％の最終濃度にした。血液を沈降バッフ
ァーと一緒に混合し、かつ３７℃で２０分間に亘ってインキュベートした。懸濁
液を回収し、かつ１７００ｒｐｍで５分間に亘って遠心分離した（Sorvall RT60
00D）。得られたペレットを２０ｍｌのＲＰＭＩ／ＢＳＡ（１ｍｇ／ｍｌ）中に
懸濁し、かつ細胞４Ｘ５ｍｌを注意深く、１５ｍｌ遠心チューブ中の４Ｘ５ｍｌ
のＬｙｍｐｈｏｐｒｅｐａｅ（Nycomed）上に重層した。チューブを１７００ｒ
ｐｍで３０分に亘ってスピンし（SorvaII RT 6000D）、かつ生じる細胞層を取り
、５０ｍｌファルコンチューブ（Falcon tube）に移した。細胞を溶解バッフ
ァーで２回に亘って洗浄し、任意の残留する赤血球細胞を除去し、引き続いてＲ
ＰＭＩ／ＢＳＡ中で２回洗浄をおこなった。細胞を、結合バッファー５ｍｌ中
に再懸濁した。細胞数をクールカウンター上で測定し、かつ付加的な結合バッフ
ァーを添加し、最終濃度１．２５Ｘ１０^７ＰＢＭＣｓ／ｍｌを得た。

【０２９６】ｉｉ）アッセイ［^１２５Ｉ］ＭＣＰ−１をボルトンおよびハンター凝集法（Bolton et al., 197
3, Biochem. J., 133,529; Amersham International plc）を用いて製造した。
平衡結合アッセイをエランストら（Eranst et al.,）、１９９４年、Ｊ．Ｉｍｍ
ｕｎｏｌ、１５２、３５４１の方法を用いて実施した。すなわち、^１２５Ｉ−標
識ＭＣＰ−１（最終濃度１００ｐＭ）５０μｌを、９６ウェルプレート中の細
胞懸濁液（５Ｘ１０^５細胞）４０μｌに添加した。ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存
溶液からの全細胞結合バッファー中に希釈された化合物を、アッセイ中で５％の
一定のＤＭＳＯ濃度に保持するために、５μｌの最終量で添加した。全結合を化
合物の不在下で測定した。非特異的結合を５μｌの冷ＭＣＰ−１の添加によって
定め、１００ｎＭの最終アッセイ濃度を得た。アッセイのウェルを全細胞結合バ
ッファーで最終量１００μｌにし、かつプレートを密封した。３７℃で６０分に
亘ってインキュベートの後に、結合反応混合物を濾過し、氷冷洗浄バッファーを
用いて、プレート洗浄器（brandel MLR-96T Call Harvester）を用いて１０秒間
に亘って洗浄した。フィルターマット（Brandel GF/B）を使用前に０．３％ポリ
エチレンイミンと０．２％ＢＳＡ中で６０分間に亘って前浸漬した。濾過に引き
続いて、個々のフィルターを３．５ｍｌチューブ（Starstedt No. 55.484）に分
け、かつ結合された^１２５Ｉ−標識ＭＣＰ−１を測定した（LKB 1277 Garmmanas
ter）。

【０２９７】試験化合物の力価は二重反復アッセイによって、６ポイントの用量−応答曲線
を用いて測定され、かつＩＣ_５０濃度を測定した。

【０２９８】例えば、この方法を用いて、第１表の化合物９は、ｈＭＣＰ−１化学走性アッ
セイ中で、１２．７５μＭのＩＣ_５０を示し、かつ、第１表の化合物Ｎｏ．１５
は、ＲＡＮＴＥＳ化学走性アッセイ中で３．６４μＭのＩＣ_５０を示した。

【０２９９】生理学的に非認容性の毒性は、本発明の試験された化合物の有効量で観察され
ることはなかった。

【０３００】実施例１５医薬品組成物ヒトにおける治療または予防的使用に関して、本明細書中で示された本発明の
製薬学的投与形態は制限されることなく以下に例証される：

【０３０１】

【表４】

【０３０２】

【表５】

【０３０３】

【表６】

【０３０４】

【表７】

【０３０５】備考：前記製剤中の化合物Ｘは、本明細書中の例において挙げられた化合物を含有し
ていてもよい。前記製剤は、従来の製薬学的技術から公知の方法によって得られ
てもよい。錠剤（ａ）〜（ｃ）は慣用の方法によって、腸溶性のコーティングが
されていてもよく、例えば酢酸フタル酸セルロースの皮膜を提供する。アエロゾ
ル製剤（ｈ）〜（ｋ）は標準的な、計量投与のアエロゾルディスペンサーと連結
させて使用されてもよく、かつ懸濁化剤ソルビタントリオレアートおよび大豆レ
クチンは、他の懸濁化剤、例えばソルビタンモノオレアート、ソルビタンセスキ
オレアート、ポリソルベート８０、ポリグリセロールオレアートまたはオレイン
酸によって置き換えられていてもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 9/00 9/00 9/10 9/10 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１１０１ 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 405/12 405/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷＦターム(参考） 4C063 AA01 BB07 BB08 CC10 CC73 DD06 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC13 BC50 BC73 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA15 ZA36 ZA45 ZA59 ZA68 ZA81 ZA89 ZB08 ZB11 ZB15 ZC02 4C204 AB02 BB01 CB03 DB25 EB02 FB10 FB13 GB25 GB27 GB29

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】｛式中、ＸはＣＨ_２またはＳＯ_２であり、Ｒ^１は場合によっては置換されたアリールまたはヘテロアリール環であり、Ｒ^２はカルボキシ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＯＮＨＲ^８、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、テトラゾール−５−イル、ＳＯ_３Ｈまたは式（ＶＩ）【化２】［式中Ｒ^８は水素、アルキル、アリール、シアノ、ヒドロキシ、−ＳＯ_２Ｒ^１２から選択されたものであり、その際、Ｒ^１２はアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはハロアルキルであるか、あるいはＲ^８は基−（ＣＨＲ^１３）_ｒ−ＣＯ
ＯＨであり、その際、ｒは１〜３の整数であり、かつそれぞれのＲ^１３基は、水
素またはアルキルから別個に選択されるものであり；Ｒ^９は水素、アルキル、場
合によっては置換されたアリール、場合によっては置換されたヘテロアリール、
または基ＣＯＲ^１４であり、その際、Ｒ^１４はアルキル、アリール、ヘテロアリ
ールまたはハロアルキルであり、Ｒ^１０およびＲ^１１は水素またはアルキルから
別個に選択される］であり；Ｒ^３は水素、官能基、場合によっては置換されたアルキル、場合によっては置換
されたアルケニル、場合によっては置換されたアルキニル、場合によっては置換
されたアリール、場合によっては置換されたヘテロ環式基、場合によっては置換
されたアルコキシ、場合によっては置換されたアルアルキル、場合によっては置
換されたアルアルキルオキシ、または場合によっては置換されたシクロアルキル
であり；Ｒ^４は基ＯＲ^１５またはＳ（Ｏ）_ｑＲ^１５であり、その際、ｑは０、１または２
であり、かつＲ^１５は置換された水素含有アルキル基であり；かつ、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７は、水素、官能基または場合によっては置換されたヒドロ
カルビル基または場合によっては置換されたヘテロ環式基から別個に選択される
｝の化合物または製薬学的に認容性のこれらの塩、生体内で加水分解可能なこれ
らのエステルまたはこれらのアミド。
【請求項２】Ｒ^１５が、一つまたはそれ以上の官能基、場合によっては官
能基で置換されたアリールまたは場合によっては官能基で置換されたヘテロ環式
基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ^１５が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノア
ルキルアミノまたはジアルキルアミノ、その際、それぞれアルキル基は場合によ
ってはヒドロキシ、アルコキシまたはヘテロ環式基で置換されており；Ｃ_１〜Ｃ _４アルコキシ；カルボキシ；スルホアミド；ＣＯＮＨ_２；モルフォリノ；場合に
よってはアルキルまたはヒドロキシアルキルでＮ−置換されているテトラヒドロ
ピラジニル；場合によってはヒドロキシまたはヒドロキシアルキルで置換されて
いるテトラヒドロピリジル、ピリジル、ピリミジニル、場合によってはカルボキ
シ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルバモイル、アシルまたはアルキル
基が適切には少なくとも２個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルによって置換
されたフェニルから選択された一つまたはそれ以上の基で置換されたＣ１〜３ア
ルキル基である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ^４が基ＯＲ^１５であり、その際、Ｒ^１５は少なくとも１個
のヒドロキシ基を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である、請求項１から３
までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ^１５が式−（ＣＨ_２）_ａ［（ＣＨＯＨ）（ＣＨ_２）_ｂ］_ｄＣＨ_２ＯＨの基であり、その際、ａは１〜４の整数であり、ｂは０であるかまた
は１〜４の整数であり、かつｄは０または１である、請求項１から４までのいず
れか１項に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ^１は３，４−ジクロロフェニル、３−フルオロ−４−クロ
ロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルまたは２，３−ジクロロピリド
−５−イルである、請求項１から５までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】ＸがＣＨ_２である、請求項１から６までのいずれか１項に記
載の化合物。
【請求項８】請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物を、製薬
学的に認容性の担持剤との組み合せ物で含有する、医薬品組成物。
【請求項９】炎症性疾病の治療において使用するための医薬品の製造中で
使用する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法において、
式（ＶＩＩ）【化３】｛式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７およびＸが式（Ｉ）と同様の意味を示し
、Ｒ^２’が式ＩのＲ^２と同様であるかまたはこれらの保護された形であり、かつ
Ｙは酸素または硫黄である｝の化合物と、式（ＶＩＩＩ）Ｚ−Ｒ^１５’ （ＶＩＩＩ）［式中、Ｚは脱離基であり、かつＲ^１５’は請求項１に記載の基Ｒ^１５であるか
またはこれらの前駆体である］の化合物とを反応させ、かつその後に望ましいか
または必要である場合には次の工程を実施する：（ｉ）前駆基Ｒ^１５’を基Ｒ^１５に変換し、（ｉｉ）前駆基Ｒ^１５を他のこのような基に変換し、（ｉｉｉ）チオール基Ｒ^４をスルフィニル基またはスルホニル基に酸化させ、（ｉｖ）基Ｒ^２’を脱保護するかまたは存在する基Ｒ^２を異なるＲ^２基に変換さ
せることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法。