HU196168B - Process for producing tetrahydronaphthaline derivatives - Google Patents

Process for producing tetrahydronaphthaline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU196168B
HU196168B HU833927A HU392783A HU196168B HU 196168 B HU196168 B HU 196168B HU 833927 A HU833927 A HU 833927A HU 392783 A HU392783 A HU 392783A HU 196168 B HU196168 B HU 196168B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrahydronaphthalene
hydroxy
benzyloxy
hydrogen
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU833927A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Bach
Edmund C Kornfeld
Robert D Titus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HU196168B publication Critical patent/HU196168B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C247/00—Compounds containing azido groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J23/00—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00
    • B01J23/38—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals
    • B01J23/40—Catalysts comprising metals or metal oxides or hydroxides, not provided for in group B01J21/00 of noble metals of the platinum group metals
    • B01J23/44—Palladium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/38—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új helyettesített tetrahidro-naftalin-származékoic előállítására,.
Ismeretesek olyan amino-tetrahidro-naftalin-származékok, ^melyek dopaminszerű élettani hatást mutatnak. így például Woodruff [Comp. Gén. Pharmacol., 2, 439 /1971/] leírta, hogy a 2-amino-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetraliidro-naftalinnak dopaminszerű hatása van. Ugyanilyen hatással rendelkezik az M7 jelzésű vegyület (2-dimetil-amino-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin), lásd Canon és munkatársai, J. Med. Chem., 15, 348 /1972/ és Long és munkatársai, J. Pharm. Exper, Therap., 192, 336 /1975/. E vegyület hatása hasonlít az apomorfméra. Lander és munkatársai [Science, 210, 1141 /1980/] szerint a 6,7-dihidroxi-izomer preszinaptikus dopamin-receptor agonista.
Cannon és munkatársai [J. Med. Chem., 23 750 /1980/] 5-hidroxi-6-metil-2-amino-l ,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékokat írnak le. Ugyancsak Cannon és munkatársai [J. Med. Chem., 24, 1113 /1981/] foglalták össze az amino-hidroxí-tetrahidro-naftalin-származékok kémiáját és farmakológiai hatásait.
A 861.516, számú belga szabadalmi leírás és a 2.803.582. számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalnú leírás ismerteti az 1 -mezilamido-2-hidroxi-6-amino (vagy dialkil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin és a 2-mezilamido-3-hidroxi-7-amino (vagy dialkil-amino)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin előállítását és leírja, hogy e vegyületeknek dopaminszerű hatásuk van.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol
R és R1 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karbamoilcsoport és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, helyettesített tetrahidro-naftalin-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (III) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése (1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport, vegyületet előnyösen valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkanol jelenlétében ammóniával amidálunk, vagy
b) valamely (III) általános képletű, ahol Rz és R3 jelentése a fenti, és R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karboxihidrazidocsoport (hidrazino-karbonil-csoport), vegyületet valamely szerves oldószerben elemi hidrogénnel és Raney-nikkeliel reagáitatunk, vagy
c) valamely (IV) általános képletű, ahol R és R1 jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek 2-benziloxl analógját hidrazin és Raney-nikkel segítségével vagy elemi hidrogén és valamely nemesfém-katalizátor alkalmazásával redukálunk, és így olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, vagy
d) valamely (V) általános képletű, ahol R, R1, R3 és R3 jelentése a fenti, vegyületet elenri hidrogénnel és valamely nemesfém-katalizátorral elhasítunk, vagy
e) valamely az a)-c) eljárások bármelyike szerint előállított (VT) általános képletű, ahol R és R* jelentése a fenti, vegyületet vagy ennek 2-benziloxi analógját valamely redukálószer jelenlétében 1—3 szénatomot tartalmazó aldehiddel, vagy pedig valamely 1—3 szénatomot tartalmazó alkil-halogeniddel alkilezünk, és kívánt esetben valamely fenti eljárással előállított termékből önmagában ismert módszerekkel sót képezünk.
A fenti kémiai elnevezések a szokásos csoportokat jelentik. így pl. az „1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” jelentése metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport.
A fenti a) eljárásban alkalmazott ammónia lehet cseppfolyós vagy gáz halmazállapotú, és kívánt esetben nyomás alatt is elvégezhetjük a reakciót. E reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolként előnyösen metanolt használunk.
A fenti b) eljárásban megadott, tehát Raney-nikkellel végzett reakciót előnyösen az alkalmazott oldószer forrpontján végezzük, szerves oldószerként pl. valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, dioxánt vagy tetrahidro-furánt használunk.
A fenti c) eljárás az azidok szokásos redukciója.’ E célra elemi hidrogént és valamely nemesfém-katalizátort (pl. palládiumot, platinát, Raney-nikkelt és más hasonlókat) használunk, a szokásos körülmények között. Oldószerként előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolokat használunk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A fenti d) eljárásban leírt reakciót, a benziloxicscport hasítását a szokásos hidrogénezési körülmények között végezzük.
Az e célra alkalmazható reagensek az elemi hidrogén és a nemesfém-katalizátorok, például ugyanazok, amelyeket a fenti c) eljárásban használunk. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk, és oldószerként pl. dioxánt, tetrahidro-furánt vagy 1—4 szénatomot tartalmazó alkanolokat használunk.
A fenti e) eljárásban leírt alkiíezési reakciót önmagában ismert körülmények között végezzük. A reduktív alkilezóst valamely redukálószer, mint pl. nátrium-cianobórhidrid vagy nátrium-bórhidrid jelenlétében végezzük. Oldószerként előnyösen vala-mely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, dioxánt vagy tetrahidro-furánt használunk. 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-halogenidként előnyösen 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-bromidokat vagy -kloridokat használunk. Az előnyös oldószerek az 1-3 szénatomot tartalmazó alkanolok, továbbá az aceton és az acetonitril. A reakciót szobahőmérséklet és az elegy forrpontja közötti hőmérsékleten végezzük.
Egyes fenti eljárásváltozatokat összevonhatunk abban az esetben, ha ezen eljárásokban ugyanazokat a reagenseket használjuk.
Az alábbiakban ismertetjük a kiindulási anyagok előállítását, és további részleteket adunk meg a fenti a)—e) eljárásokhoz.
Az (I) általános képletű vegyületeknek dopamin agonista hatásuk van, és ezáltal alkalmasak a prolaktin-kiválasztás gátlására, a Parkinson-kór tüneteinek enyhítésére és a magas vérnyomásban szenvedő em-21 lősök vérnyomásának csökkentésére.
A találmány szerinti vegyületek az alábbi három kezelési eljárás során alkalmazhatók:
Eljárás magas vérnyomásban szenvedő, és ilyen kezelést igénylő emlősök vérnyomásának csökkentésére, melynek során az említett emlősnek valamely (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a vérnyomáscsökkentő hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be.
Eljárás emlősök prolaktin-kiválasztásának gátlására, melynek során valamely olyan emlősnek, amelynek túl nagy a prolaktin-kiválasztása, és ilyen kezelést igényel, valamely (I) általános képletű vegyületnek olyan mennyiségét adjuk be, amely csökkenti a prolaktin-kiválasztást.
Eljárás a Parkinson-kór kezelésére, melynek során valamely Parkinson-kórban szenvedő és ilyen kezelést igénylő betegnek valamely (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adjuk be, amely a Parkinson-kór összes vagy egyes tüneteit enyhíti.
A találmány szerint előállított vegyüietekből gyógyászati készítmények állíthatók elő, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű l(vagy 3)-karbamoiI-2-hidroxi-6-(helyettesített)-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-származékot, vagy ennek valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák, egy vagy több, a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyag kíséretében.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése karbamoilcsoport, dl-(vagy ±)-6-(helyettesített)amino-l-karbamoil-2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahÍdro-naftalin-származékoknak nevezzük, míg az olyan további (1) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése karbamoilcsoport, dl-(vagy ±)-6-(helyettesített)-amino-3-karbamoil-2-hidroxÍ-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-származékoknak nevezzük, A „dl” jelzés arra utal, hogy az aminocsoportot viselő szénatom aszimmetrikus, így e vegyületnek két optikai izomerje lehetséges, és így e vegyület racém elegy formájában is létezhet. A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mindazon (I) általános képletű dopamin agonisták, amelyek racém, jobbraforgató vagy balraforgató formában vannak jelen.
Bizonyos köztitermékek, amelyekből a fenti vegyületeket előállíthatjuk, ugyancsak újak. E köztitermékeket a (II) általános képlettel, ahol
R4 és R5 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom, és ugyanakkor a másiknak a jelentése (1—3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy karbox-hidrazido-csoport (hidrazino-karbonil-csoport)
R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, és
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, jellemezhetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói lehetnek nemtoxikus szervetlen savakkal képezett sók, ilyen savak pl. a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, foszforossav és más hasonlók. Az (I) általános képletű vegyületek ilyen sói lehetnek továbbá nem-toxikus szerves savakkal képzett sók, ilyen savak például az alifás egy- és kétértékű karbonsavak, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavak, a hidroxilcsoporttal helyettesített egy- és kétértékű alkánsavak,aromás savajc, alifás vagy aromás szulfonsavak, és más hasonlók. így az ilyen, gyógyászatilag elfogadható sók pl. a szulfátok, piroszulfátok, hidrogén-szulfátok, szulfitok, hídrogén-szulfitok, nitlátok, foszfátok, monohidrogén-foszfátok, dihidrogén-foszfátok, metafoszfátok, pirofoszfátok, kloridok, bromldok, jodidok, fíuoridok, acetátok, propionátok, dekaonátok, kaprilátok, akrilátok, formiátok, izobutirátok, kaprátok, heptanoátok, propiolátok, oxalátok, malonátok, szukcinátok, szubelátok, szebaeátok, fumarátok, maleátok, mandel.ítok, butin-1,4-dioatok, hexin-l,6-dioátok, benzoátok, klór-benzoátok, metil-benzoátok, dinitro-benzoátok, hidroxi-benzoátok, metoxi-benzoátok, ftalátok, tereftalátok, benzol-szulfonátok, toluol-szulfonátok, klór-benzol-szulfonátok, xilol-szulfonátok, fenil-acetátok, fenil-propionátok, fenil-butirátok, citrátok, laktátok, béta-hidroxi-butirátok, glikollátok, malátok, tartarátok, metán-szulfonátok, propán-szulfonátok, naftalin-l-szulfonátok, naftalin-2-szulfonatok és más hasonló sók.
Azon fenti általános képletű vegyületek, amelyekben a tetrahidro-naftalin-gyűrűrendszer telített gyűrűjéhez valamely egyértékű helyettesítő (azidocsoport, aminocsoport, dialkil-aminocsoport vagy más hasonló) kapcsolódik, a 6-os szénatomon, tehát a fenti csoport kapcsolódási helyén egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Az ilyen vegyületek sztereoízomerek formájában létezhetnek, amelyek racém elegyeket képeznek.
Egyes vegyületeknek mind az 5-ös, mind a 6-os helyzetű szénatomja aszimmetrikus. A két aszimmetriacentrumot tartalmazó vegyületek négy sztereoi/omer formájában létezhetnek, e négy sztereoizorrer két racém párt képez. A niegadott kétdimenziós képletek a háromdimenziós enantiomereket szemléltetik, valamint az optikailag inaktív racém elegyeket, amely racém elegyek két sztereoizomer párból állnak.
Az olyan (I) általános kcpletű vegyületeket, ahol R jelentése hidrogénatom és Rl jelentése karbamoilcsoport, kényelmesen előállíthatjuk a kereskedelemben kapható 3-hidroxi-naftalin-2-karbonsavból kiindulva. E hidroxi-savat először önmagában ismert módszerrel [J. Am. Chem. Soc., 76, 5761 /1954/] a megfelelő metil-észterré alakítjuk, e célra kálium-lúdrogén-karbonátot és dimetil-szulfátot használunk. Az észteresítést elvégezhetjük a szakemberek előtt ismeretes, más módszerekkel is, továbbá_ elkészíthetünk és hasonló eredménnyel felhasználhatunk más rövidszénláncú alkil-észtereket is. Ezután a metil-észtert csontszenes palládium-katalizátor vagy valamely más alkalmas nemesfém-katalizátor, mint pl. platina- vagy ródium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így pl. 5,6,7,8-tetrahidro-2-hidroxi-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezután ezt az észtert benzil-klorid felhasználásával, a klasszikus Williamson-szintézts szerint, kálium-karbonát jelenlétében a megfelelő 2-bénzil-éteiré alakítjuk. Az így kapott 5,6,7,8-tetrahidro-2-benziloxi-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert krómsavval oxidálva 5,6,7,8-tetrahidro-2-benziloxi-5-oxo-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk.
Az így előállított 5-karbonil vegyületet hidroxil-amin hidrokloriddal reagáltatva a megfelelő oximhoz jutunk. Ezután az oximot valamely aromás szulfonil-kloriddal, mint pl. benzol-szulfonil-kloriddal vagy p-tozil-kloriddal acilezziik és így az aril-szulfoniloxi-számiazékhoz jutunk. Ha ezt a vegyületet valamely bázissal, mint pl, kálium-etiláttal kezeljük, akkor dl-5,6,7,8-tetrahídro-2-benziIoxi-5-oxo-6-amino-naftalin-3-karbonsav-metil-észterré rendeződik át, amelyet sósavas sója formájában különítünk el. Ezt az amino-ketont nátrium-bórhidriddel re,dukálva a megfelelő 5-hidroxí-származékot kapjuk. így pl,, ha az N,N-di-n-propil-származékot kívánjuk előállítani, akkor az amint nátrium-ciano-bórhidrid jelenlétében legalább 2 mól propion-aldehiddel reagáltatjuk. Ha az Ν,Ν-dimetil- vagy Ν,Ν-dietil-szánnazékot kívánjuk előállítani, akkor a propionaldehid helyett formaldehidet vagy acetaldehidet használunk. Az Így kapott terméket, a dl-5,6,7,8-tetrahidro-2-benziloxi-5-hidroxi-6-dialkil-amino-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert, ahol R2 és R3 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport, csontszenes palládium vagy valamely más, alkalmas nemesfém-katalizátor jelenlétében újra hidrogénezzük. Ezzel a hidrogénezéssel a benziloxicsoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk és az 5-hidroxil-csoportot teljesen eltávolítjuk. Az így kapott dl-N ,N-dialkil-2-hidroxi-6 -amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert ezután ammónia és metanol alkalmazásával, nyomás alatt a megfelelő (I) általános képletű amiddá alakítjuk.
Ha olyan (I) általános képeltű vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése karbamoilcsoport, akkor eljárhatunk pl. úgy, hogy a 6-amino-2-benziloxi-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert redukáljuk, majd a benzilcsoportot lehasítjuk', amint ezt a fentiekben leírtuk, és ugyancsak eltávolítjuk a hidroxílcsoportot. Az így előállított dl-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naft alin-3-karbonsav-metil-észtert könnyen átalakíthatjuk a fenti eljárás segítségével a megfelelő 3-karbamoil-naftalin-származékká.
Egy másik módszer szerint az 5,6,7,8-tetrahidro-2-benzÚoxi-5-oxo-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert piridinium-perbromid-hidrobromiddal vagy valamely más, alkalmas brómozószerrel, pl. elemi brómmal a karbonilcsoporthoz képest alfa-helyzetben megbrómozhatjuk, és így a megfelelő 5-oxo-6-bróm-származékhoz jutunk. Ezt a bróm-származékot nátrium-aziddal reagáltatva dl-5,6,7,8-tetrahidro-2-benzil-oxi-5-oxo-6-azido-naftaIin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a vegyületet nátrium-bórhidriddel redukálva az oxocsoportot hidroxilcsoporttá redukáljuk, és a hidroxílcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet trifluor-ecetsavban trietil-szilánnal kezeljük. Ezután az így kapott 6-azido-származékot hidrazinnal és Raney-nikkellel kezelve a megfelelő 6-amino-származékká alakítjuk. A reakciósornak ebben a szakaszában palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján eltávolíthatjuk a benzil-védőcsoportot és az így kapott dl-5,6,7,8-tetrahidro-2-hidroxl-6-amino-naftaIin-3-karbonsav-metil-észtert metanolban ammóniával, nyomás alatt közvetlenül átalakíthatjuk a kívánt (I) általános képletű vegyületté, a df-S-karbamoil^-hidroxl-ő-amino-S.óJ.S-tetrahidro-naftalinná. Eljárhatunk úgy is, hogy a 6-amlno-származékot nátrium-cianobórhidrid jelenlétében formaldehiddel, acetaldehiddel vagy propionaldehiddel alkilezziik, és így a megfelelő 6-(N,N-dialkil-amlno)-származékká alakítjuk, amely utóbbit palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük és így a benzilcsoportot lehasítjuk, majd az észtercsoportot amiddá alakítva kapjuk az N,N-dialkil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tétrahidro-naftalin-3-karboxamidot.
Az olyan (I) általános képletű Vegyületeket, ahol R1 jelentése hidrogénatom és R jelentése karbamoilcsoport, hasonló módon állítjuk elő. így pl. reagáltathatjuk a dl-2-benziloxi-5-oxo-6-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert [Chem,
Pharm. Bull. 25, 2999 /1977/] nátrium-aziddal és így a megfelelő 6-azido-származékhoz jutunk. Ezt az azidot nátrium-bórhidriddel redukálva dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naft alin-1 -karbonsav-metil-észtert kapunk. E vegyület hidroxilcsoportját könnyen eltávolíthatjuk olymódo/i, hogy trifluor-ecetsavban trietil-szilánnal kezeljük. így dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezután a 6-azido-csoportot hidrazinnal és Rany-nikkellel a megfelelő 6-amino-csoporttá alakítjuk. Ezt az amino-származékot ezután nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely 1—3 szénatomot tartalmazó aldehiddel (formaldehiddel, acetaldehiddel vagy propionaldehiddel) kezelve alkilezhetjük. Ha az így kapott vegyületet, a dl-2 benziloxi-6-dialkil-amlno-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav-metil-észtert csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, akkor a benzilcsoport lehasad és a megfelelő 2-hidroxi-származékhoz jutunk. Ezután az észtercsoportot hidrazinnal karboxhidrazidocsoporttá alakítjuk, maid a terméket Raney-nikkellel hasítva a kívánt (I) általános képletű vegyülethez, a dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-dialkil-aminó-5,6,7,8-tetrahídro-naftalinhoz jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy a 2-hidroxi-karbonsav-észtert metanolos ammónia segítségével nyomás alatt közvetlenül az (I) általános képletű karboxamiddá alakítjuk.
Ha olyan (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol mind R2, mindR3 jelentése hidrogénatom, akkor eljárhatunk úgy, hogy a dl-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-met il-észtert csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezve közvetlenül debenzilezzük és az így kapott 2-hÍdroxi-származékot vagy közvetlenül, metanolos ammóniával, vagy közvetett úton, a hidrazidon keresztül alakítjuk az 1-karboxamiddá.
A kiindulási bróm-ketont az irodalmi módszer [Chem. Pharm. Bull. 25, 2999 /1977/] szerint az. alábbi módon állítjuk elő: a kereskedelemben kapható 2-hidroxi-naftalin-2-karbonsavat valamely 1-3 szénatomot tartalmazó alkanollal észteresítjük. Az így kapott 2-hidroxi-naftalin-l-karbonsav-észtert ezután csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük, és így 2-hidioxi-tetrahidtro-naftalin-karbonsav-észtert kapunk. E vegyület hidroxilcsoportját ezután benzilcsoporttal vagy valamely más, alkalmas csoporttal védjük. A védett vegyületet krómsavval oxidálva » megfelelő 5-oxo-származékhoz jutunk, amelyet azután piridinium-perbromid-hidrobromiddal brómozva nyeljük a fentiekben említett kündulási bróm-ketont.
Eljárhatunk úgy is, hogy a fenti reakciósorban kiindulási anyagként használt 6-bróm-származék előállításához használható köztiterméket, a 2-benziloxl-5-oxo-metil-észtert a megfelelő 5-hidroxi-származékká redukáljuk, amelyből azután vizet kihasítva a. 2-ben ziloxl-7,8-dUüdro-naftalin-1 -karbonsav-metil-ész4 terhez jutunk. Ugyanezt a vegyületet elő lehet állítani úgy is, hogy az 5-oxo-6-bróm-származék karbonílcsoportját hidroxilcsoporttá redukáljuk, majd hipobrómossavat kihasít-, u .·/. 5,6-telítetlen származékhoz jutunk. Ezt a telítetlen vegyületet m-klór-perbenzocsavval vagy más, alkalmas reagenssel etanol jelenlétében oxidálva az 5-etoxi-6-hidroxi-származékhoz. jutunk, amelyet savval kezelve dl-2-benzil OXÍ-6-OXO-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsavmetil-észtert kapunk. A 6-oxo-származékot ezután ammónium-acetát és nátrium-cianobórhidrid alkalmazásával a 6-amino származékká alakítjuk. A 6•amino-származékot ezután a fent leírt módon alakíthatjuk tovább olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt alkilcsoport.
Egy további eljárásban, amelyben a reakciólépések sorrendje kissé eltér a fentitől, eljárhatunk úgy, hogy a dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert nyomás alatt, metanolban ammóniával reagáltatjuk és így a megfelelő dl -1 -karbamoil-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint kapjuk. Ezt a vegyületet palládium-katalizátor jelenlétében közvetlenül hidrogénezhetjük, így eltávolíthatjuk a benzilcsoportot, és ezáltal olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom. Egy másik módszer szerint a benziloxi-származékot nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely 1-3 szénatomot tartalmazó aldehiddel alkilezhetjük, és így dl-l-karbamoil-benzilo xi-6-dialkil-amino-5,6,7,8-te trahidro-naftalinhoz jutunk, amelyet palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve olyan (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R2 és R3 jelentése metil-, etil- vagy n-propil-csoport.
Nyilvánvaló, hogy a fentiekben leírt reakciókat módosíthatjuk olymódon, hogy a karbamoilcsoportot nem a reakciósor utolsó lépéseként, hanem már az elején kialakítjuk, és a többi szükséges reakciót a karbamoil-származékon végezzük el.
Egy további módszer szerint a 2-benziloxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l -karbonsav-észtert hidroxil-amin-hidroklorid segítségével oximmá alakíthatjuk, és az oximot valamely aril-szulfonil-kloriddal acilezhetjük. Az acil-oximot bázissal átrendezve az 5-oxo-6-amino-származékhoz jutunk. Ezt a vegyületet azután a megfelelő 5-hidroxi-származékká redukálhatjuk. Ezután az aminocsoportot kívánt esetben nátrium-cianobórhidrid jelenlétében valamely aldehiddel alkilezhetjük. Végül a benzilcsoportot és az 5-hidroxil-csoportot palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogenezés útján egyidejűleg eltávolíthatjuk. Az így kapott észter ammonolízise útján olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R3 jelentése alkilcsoport.
Egy további eljárásban olyan azido-naftalin-karbonsav-észterből indulunk ki, amely orto-helyzetben benziloxicsoportot tartalmaz, és ebből úgy jutunk el a dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinhoz, hogy először szabad savat készítünk, ebből savkloridot, majd amidot. Ezután az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, és végül debenzilezés útján állítjuk elő a szabad 2-hidroxilcsoportot tartalmazó származékot.
A fenti leírásban a 6-amino-csoport alkilezését csak olyan eljárással szemléltettük, amelynek során szimmetrikus dialkil-származékok (R2=R3= = metil-, etil- vagy n-propil-csoport) keletkeznek. Ha (I) általános képletű monoalkil-származékokat vagy aszimmetrikus dialkil-származékokat kívánunk előállítani, akkor az alábbi módon járunk el. Először a 6-amino-csoportot monoalkilezzük olymódon, hogy fölöslegben vett nátrium-cianobórhidrid jelenlétében az. amint molárisán azonos mennyiségű aldehiddel reagáltatjuk. Az így kapott vegyületet debenzilezzük és amidáljuk, ezáltal olyan (B általános képletű vegyülethez juránk, ahol R és R* közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karbamoilcsoport, továbbá R2 és R3 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése meil-, etil- vagy n-propil-csoport. Az aldehiddel és cianobórhidriddel végzett reakciót ezután újra elvégezhetjük, kívánt esetben a szekunder amint valamely más aldehiddel reagáltatva, és így olyan (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 és R3 jelentése egymástól eltérő, és jelentésük így egymástól függetlenül metil-, etil- vagy n-propil-csoport.
Ahol a találmány szerinti eljárás egyes változatainak fenti leírásában megbatározott vegyületekkel szemléltettük az egyes reakciólépéseket, akkor ezt úgy értelmezzük, hogy adott esetben használhatunk más, alkalmas vegyületeket is. így pl. ha észtercsoportként metil-észtercsoportot adunk meg, ez egyben azt is jelenti, hogy más észtercsoportokat is használhatunk, amelyek hasonló módon reagálnak, és végeredményben a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmasak. Hasonló módon alkalmazhatunk más, egymással egyenértékű reagenseket és reakciókörülményeket is. (pl. oldószer, hőmérséklet és más hasonló tényezők).
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1. példa dl-2-Hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-te trahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észter-hidroklorid
a) lépés
8,9 g, az irodalomban leírt módon [Chem, Pharm. Bull., 25, 2999 /1977/] előállított 2-benziloxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-nafta!in 1-karbonsav-metil-észtert feloldunk 150 ml metanol és 150 ml tetrahidro-furán elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 9,6 g piridinium-perbromid-hidrobromidot és a reakcióelegyet körülbelül 3 órán át keveijük. Ezután vízzel hígítjuk és a vizes elegyet kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így maradékként dl-2-benziloxi-5-oxo-6-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt feloldjuk 200 ml dimetil. -formamid és 5 ml ecetsav elegyében. Az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 4 g nátrium-azid 40 ml vízzel készült oldatát. A reakcióelegyet hűtés mellett körülbelül 4 órán át keverjük, majd körülbelül 0—5 °C hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Utána vízzel hígítjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk.és megszáritjuk. Az oldószert le desztillálva maradék-51 ként dl-2-benziloxi-5-oxo-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-nafialin- 1-karbonsav-metil-észtert kapunk.
E vegyüietet metanolból átkristályositjuk, op.: 65—67 °C (bomlik).
Analízis:
számított: C: 64,95, H: 4,88, N: 11,96%, talált: C: 64,64, H: 4,98, N: 12,02%.
b) lépés
A fenti a) lépésben leírt módon előállított 6-azido-vegyületet feloldjuk körülbelül 200 ml metanolban és az oldathoz körülbelül 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, kis részletekben hozzáadunk 9 g nátrium-bórhidridet. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 4 órán át keveijük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet kloroformmal többször kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, telített nátrium-klorid oldattal mossuk és megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, így dI-2-benziloxi-6-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav-metil-észtert kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (szilikagél lemezen, futtató oldószer: dietil-éter) azt mutatja, hogy a maradék lényegében a kívánt termékből,áll és kis mennyiségű kiindulási anyagot is tartalmaz. így viszkózus olaj formájában 11 g dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk, amely egy éjszakai állás során kikristályosodik, a terméket dietil-éterböl átkristályosítjuk, op.: 65-66 °C.
AhhUzís * számított: C: 64,58, H: 5,42, N: 11,89%, talált: C: 64,60, H: 5,33, N: 11,85%.
c) lépés
500 mg dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert felszuszpendálunk 10 ml trietil-szilán és 10 ml szén-tetraklorid elegyében. A szuszpenzióhoz hozzáadunk körülbelül 5 ml trifluor-ecetsavat. A 10 perces reakcióidő után elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben már nincs kiindulási anyag és a reakcióelegy egyetlen fő terméket tartalmaz, 25 perces reakcióidő után az elegyet jégre öntjük és a vizes elegyet 14 normál vizes ammónium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy 30 g Florisillel tölt'ött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0%-tól 20%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztillpljuk, és a maradékot hexánból átkristályositjuk. Ilymódon 365 mg tisztított dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 83—84 °C.
Analízis:
számított: C: 67,64, H: 5,68, N: 12,46%, ' talált: C: 67,93, H: 5,71, N: 12,56%.
Ezután a fenti reakciót, amelyben az 5-hidroxil-csoportot trietil-szilán és trifluor-ecetsav segítségével lehasítjuk, megismételjük olymódon, hogy 4,4 g dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-mctil-észterből indulunk ki. Az így kapott 6-azido-vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakció lépésben.
d) lépés
A fenti c) lépésben kapott nyersterméket, tehát a kirázáshoz használt oldószer ledesztillálása után kapott maradékot feloldjuk 100 ml tetrahidro-furán és 100 ml etanol elegyében. Az elegyhez hozzáadunk körülbelül 3 g Raney-nikkelt. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben hozzácsepegtetjük 2 ml hidrazin-hidrát 10 ml etanollal készült oldatát. Utána az oldatlan részeket kiszűrjük és a szűrletröl az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 200 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 1 g nátrium•cianobórhidridet, majd 10 ml 37%-os vizes formaldehid-oldatot. Ezután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A vizes elegyet kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert le desztillálva olyan maradékot kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egyetlen fő terméket tartalmaz, amelyet kis mennyiségű kiindulási anyag szennyez. A maradékot feloldjuk kloroformban és felvisszük egy 100 g Florisillel töltött oszlopra, és az oszlopot 0%-tól 4%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket, a dl-2-benziloxi-6-dimetil-amÍno-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük, és etanolos oldatukat sósavgázzal telítjük. A kivált kristályos sósavas sót kiszűrjük és etanol és dietil-éter elegyéből átkristályositjuk. Ilymódon 1,7 g sósavas sót kapunk, op.: 190-192 °C.
Analízis· számított: C: 67,10, H: 6,97, N: 3,73, Cl: %43%, talált: C: 66,85, H: 7,12, N: 3,74, Cl: 9,36%.
e) lépés
2,38 g dI-2-benziloxi-6-dlmetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot feloldunk 50 ml metanolban, az tíldathóz hozzáadunk 10 ml tetrahidro-furan és 1 g csontszenes palládiumot, és az elegyet 4,276 . lO^Pa nyomáson hidrogénezzük. Az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrlétről a% oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ilymódon szilárd anyag formájában 1,5 g dl-2-hidro xi-6-dimetil -amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: körülbelül 225 °C (bomlik).
Analízis:
számított: C: 58,84, H: 7,05, N; 4,90, Cl: 12,41%, talált; C: 59,08, H: 7,34, N. 5,00, Cl: 12,26%.
t
2. példa dl-2-Hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-etil-észter-hidroklorid
200 g 2-hidroxl-naftalin-3-karbonsav, 160 g kálium-hidrogén-karbonát, 154 g dimetil-szulfát és 1500 ml aceton elegyét körülbelül 3 órán át forraljuk, majd vízzel hígítjuk, és a lúgos vizes oldatot etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Ezután az oldószert ledeszt Háljuk és a maradékot metanollal eldörzsöljük.
ílymódon 205 g 2-hidroxi-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 72—74 °C.
b) lépés
222 g, a fenti a) lényen kapott észtert 1,45 liter metanolban mint oldószerben, 80 g 5%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, 70 °C hőmérsékleten 6 órán át 1,069 . 101 Pa nyomáson hidrogénezzük, utána az elegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűfjük és a szűrletröl az oldószert ledesztilláljuk, líymódon két kristályos frakcióban összesen 144,5 g 2-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 41—42 °C.
Analízis:
számított: C: 69,81, H: 6,84%, talált: C: 70,13, H: 6,93%.
c) lépés
A fenti b) lépésben kapott észtert 400 ml dimetil-acetamidban 50 g kálium-karbonáttal és 46 g benzil-kloriddal reagáltatjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet Florisílen , átszűrjük és a terméket etanolból kristályosítjuk. ílymódon 142,7 g 2-benziloxi-5,6,7,8-tetralúdro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 60—63 °C.
Analízis:
számított: C: 77,00, H: 6,80%, talált: C: 77,26, H: 6,99%.
d) lépés
142 g, a fenti c) lépésben kapott észter 600 ml ecetsawal készült oldatához jeges hűtés mellett, csepegtetve hozzáadjuk 100 g króm-trioxid 280 ml ecetsav és 40 ml víz elegyével készült oldatát. A reakcióelegyet hűtés mellett (0—5 °C hőmérsékleten) körülbelül 3 órán át keveijük. Ezután a króm-trioxid fölöslegét izopropanol hozzáadásával elbontjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel, utána telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután megint vízzel és végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszáritjuk. Az oldat betöményítése útján szilárd 2-benziíoxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 111-114 °C, hozam: 58 g. A szűrletben levő szennyezéseket kromatográfiás úton eltávolítva további 35 g terméket kapunk.
e) lépés g 2-benziIoxí-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert 1 liter metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 14 g hidroxil-amin-hidrokloridot, majd 16 g nátrium-acetátot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában körülbelül 1 napig keveijük, majd vízzel hígítjuk és a vizes részt etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk, Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. ílymódon 49 g 2-benziloxi-5-oxiinino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-nietil-észtert kapunk, op.: 148—150 °C.
Analízis:
számított: C: 70,14, H: 5,89, N: 4,31%, talált: C: 70,33, H: 5,88, N: 4,49%.
lépés g 2-benziloxi-5-oximino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-ész.tert feloldunk 300 ml piridinben és az oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Az oldathoz lassan hozzáadunk 23 ml benzol-szulfonil-klorídot, majd az elegyet további körülbelül 1,75 órán át, körülbelül 0 v hőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át ugyanezen a hőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a vizes elegyet kloroformmal kirázzuk. A szerves részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszáritjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot feloldjuk kloroformban és a kloroformos oldatot átszűrjük 300 g Fiorisilen. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat 1 fő foltot mutat ki. A Fiorisilen való átszúrás után kapott oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, ílymódon 51 g 2-benziloxi-5-0-benzol-szulfoximino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalín-3-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 125-128 °C. A terméket metanolból átkristályositva az op. 171-172 °C-ra emelkedik. Az anyalúgokból további 2 g terméket nyerhetünk.
Analízis:
számított: €:64,50, 11:4,98, N: 3,01, S, 6,89%, talált: C: 64,74, H: 5,06, N: 2,95, S, 6,78%.
g) lépés
A benzol-szulfoximino-származék lúgos átrendezését az alábbiak szerint végezzük: 1,5 g 2-benziloxi-5-benzol-szulfonil-oximino-5,6,7,8-tetrahídro-naftalin-3-karbonsav-nietiJ-észtert feloldunk 40 ml toluolban. Ezt az oldatot bozzdcsepegtetjuk 0,2 g fém-kálium 25 ml etanollal készült oldatához. Utána a reakcióelegyet 0—5 °C hőmérsékleten, 1,5 órán át keverjük, majd 48 órán át hűtőszekrényben tartjuk. Ezután etil-acetáttal hígítjuk, az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel mossuk, megszáritjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint 1 fő termékből áll. Az így' kapott maradékot feloldjuk metanolban és a metanolos oldatba sósavgázt vezetünk. A sósavas sót metanol és dietil-éter elegyéből átkristályositva 290 mgdl-2-ben/iloxi-6-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalín-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 195—200 °C.
Analízis:
számított: C: 63,07, H; 5,57, N: 3,87, Cl: 9,80%, talált: C: 62,95, H: 5,49, N: 4,10, Cl: 10,06%.
h) lépés g nátrium-bórhidrid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához részletekben hozzáadunk 2,2 g dl-2-benziloxi-6-amino-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Utána vízzel hígítjuk és a vizes elegyet kloroform egyenlő térfogatú részleteivel többször kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszáritjuk. A kloroformot ledesztillálva 1,41 g dl-2-benziloxi-6-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidxo-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 160—165 °C. Ezt a terméket etanolból átkristályositva op.-ja 172—175 °C-ra emelkedik.
Analízis:
számított: C: 62,72, H: 6,09, N: 3,85, Cl: 9,74%, talált: C: 62,90, H: 6,33, N: 3,77, Cl: 9,54%.
i) lépés
2.18 g dl-2-benziloxi-6-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidío-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hÍdroklorid, 500 mg nátrium-acetát, 380 mg nátrium-cianobórhidrid, 4 ml propionaldehid és 150 ml metanol elegyél körülbelül 19 órán át nitrogén atmoszférában keverjük. Utána 1 normál vizes sósavval hígítjuk, a savas vizes részt dietil-éterrel mossuk és a dietil-éteres részt elöntjük. A vizes részt 14 normál vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroform egyenlő térfogatú részleteivel többször kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kloroform ledesztillálása útján kapott maradék a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egy fő termékből áll. Ezt a maradékot feloldjuk kloroformban és a kloroformos oldatot felvisszük egy 35 g Florisillel töltött oszlopra, és az oszlopot kis mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal eluáijuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint dl-2-benziloxi-6-di-n-propi]-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etanolban és az etanolos oldatba sósavgázt vezetünk, Az így kapott sósavas sót átkristályosítva 1,55 g dl-2-benziloxi-6-di-n-propil-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 199— -200 °C.
Analízis:
számított: C: 67,03, H: 7,65, N: 3,13, Cl: 7,91%, talált: C: 66,98, H: 7,76, N: 3,02, Cl: 7,61%.
j) lépés
1,5 g dl-2-benziloxi-6-di-n-propil-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot feloldunk 5 ml víz és 50 ml metanol elegyében, hozzáadunk 1 g csontszenes palládiumot és az elegyet 50 °C hőmérsékleten 4,276 . 10s Pa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénezés befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott maradékot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót kloroform egyenlő térfogatú részleteivel többször kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal .. mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva dl-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a terméket etanolban oldjuk és sósavas sót készítünk belőle, amely művelet során a vegyüiet átészterezó'dik, ugyanis az elegyből a dl-2-hidroxi-6-di-npropil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot lehet elkülöníteni. Ezt a terméket etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 410 mg sósavas sót kapunk, op.: 202—204 C.
Tömegspektrum, molekulaion: 319.
Analízis:
számított: C: 64,12, H: 8,50, N; 3,94, Cl 9,96%, talált: C: 63,47, H: 8,10, N: 4,35, Cl 10,15%.
3. példa dl-3-IIidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észter-hidroklorid
A 2. példában leírt módon eljárva, és 59 g 2-benzilioxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-inetil-észterből kiindulva, 43 g 2-benziloxi-5-oximino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metiJ-észtert állítunk elő, op.: 178-180 °C.
Ezután 2-benziloxi-5-benzol-szulfonil-oximlno-5 ,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert állítunk elő, op.: 135-137 ’C, hozam: 46,5 g (40 g oximino-származékból kiifidulva).
g 2-benziloxi-5-benzol-szulfonil-oximino-5,6,7,8,-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert toluolos oldatban kálium-etiláttal kezelve körülbelül 22 g dl-2-benziloxi-5-oxo-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-nr ftalin-1 -karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, amely etanolból átkristályosítva körülbelül 220 ’Con bomlás közben olvad.
22,4 g dl-2-benziloxi-5-oxo-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot etanolban nátrium-bórhidriddel redukálva a megfelelő 5-lddroxi-származékhoz jutunk, amelyet sósavas sója formájában különítünk el. Ezt a vegyületet metanolos oldatban nátrium-cianobórhidrid jelenlétében propion aldehiddel alkilezzük, és így sósavas só formájában 8,3 g dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: körülbelül 215—216 °C.
Analízis:
számított: C: 67,03, H: 7,65, N: 3,13, Cl: 7,91%, talált: C: 66,75, H: 7,44, N: 3,25, Cl: 7,71%.
2,1 g, az előző bekezdésben leírt módon előállított vegyületet metanolos oldatban, csontszenes palládium jelenlétében, 50°C -hőmérsékleten, körülbelül 4,276 . 105 Pa nyomáson hidrogénezve 710 mg dl-2-hidroxi-6-di-n-porpil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftali a-1 -karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, amely etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva 195-196 ’C-on olvad.
Analízis:
számított: C: 63,24, H: 8,26, N: 4,10, Cl: 10,37%, talált: C: 63,04, H: 8,27, N: 4,33, Cl 10,56%.
4. példa dl-l-Karbamoil-2-benziloxi-6'-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin
a) lépés
0,5 g, az 1. példában leírt módon előállított dl-2-be n zilox i-6-azido-5,6,7,8 -tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-inetil-észtert feloldunk 20 ml etanolban és az oldathoz hozzáadunk 20 ml 50 vegyes %-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 18 órán át körülbelül 100 ’C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízre öntjük. A vizes elegyet 12 normál vizes sósavval megsavanyítjuk, és a savas elegyben oldhatatlan dl-2 benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsavat elválasztjuk. Ezt a terméket kloroform és izopropanol 3.T arányú elegyével többször kivonatcljuk, A kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sötét színű, viszkózus olajat felold» juk kloroformban. A kloroformos oldatot felvisszük egy szilikagéllel töltött oszlopra és az oszlopot 0—5 %-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal eluáijuk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt naftalin-karbonsavat tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott aranysárga színű olajat feloldjuk dietil-éterben és az oldathoz kezdődő kristálykiválásig hexánt adunk. ílymódon sárga színű, kristályos anyag formájában dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsavat kapunk, op.: 74-75 °C.
Analízis:
számított: C: 66,86, H: 5,30, N: 13,00%, talált: C: 66,63, H: 5,39, N: 12,79%.
Tömegspektrum, molekulaion: 323. b) lépés 1
6,56 g, a fenti a) lépésben leírt módon kapott savat 100 ml tionil-kloriddal éjszakán át forralunk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és az illékony részeket csökkentett nyomáson iedesztilláljuk. A dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-kloridot tartalmazó maradékot kloroformmal hígítjuk, és az oldathoz hozzáadunk körülbelül 100 ml 14 normál vizes ammónium-hidroxl-oldatot. Ezt az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt kloroform azonos térfogatú részleteivel többször kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kloroformot ledesztillálva sötét színű, viszkózus olajat kapunk. Ezt az olajos terméket kloroformmal eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet kiszűrünk és a kiszűrt anyagot feloldjuk kloroformban. A kloroformos oldatot felvisszük egy 100 g Florisillel töltött oszlopra, és az oszlopot 0%-tól 2%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Ilymódon vékonyréteg-kromatográfiásan egységes anyag (rf= 0,46, futtató oldószer: dietil-éter) formájában 1,8 g dl-l-karbamoil-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahid ro-naftalint kapunk, op.: 128—130 °C.
Analízis* számított: C: 67,07, H: 5,63, N: 17,38%, talált: C: 66,87, H: 5,52, N: 17,48%.
Hozam: 38,6%.
5. példa dl-1 -Karbamoil-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin
3,4 g, a 4. példában leírt módon előállított dl-1-karbamoil-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint feloldunk 100 ml izopropanolban, és az oldathoz hűtés mellett, kis részletekben hozzáadunk 0,5 g nátrium-bórhidridet. Ezután a reakcióelegyet nitro<én atmoszférában körülbelül 18 órán át forraljuk. Jtána lehűtjük, vízzel hígítjuk és a vizes elegyet 1 normál vizes sósavval megsavanyítjuk. A savas vizes részt dietil-éterrel kirázzuk és a dietil-éteres részt elöntjik. A savas vizes részt 10%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kloroform és metanol 3:1 arányú elegyének egyenlő térfogatú részleteivel többször kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva vékonyréteg-kromatográfiásan egységes (a talppontban maradó) dl-1-karbamoil-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint kapunk. E szilárd termék infravörös spektruma nem tartalmaz az azidocsoportra utaló sávot. Ezt a maradékot feloldjuk kloroformban és a kloroformos oldatot sósavgázzal telítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk metanolban. A metanolos oldathoz kezdődő kristálykiválásig dietil-étert adunk é$ az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Dymódon barna színű, kristályos anyag formájában 0,48 g dl-l-karbamoü-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, amely 235 °C fölött olvad.
Analízis: >
számított: C: 64,96, H: 6,36, N: 8,42%, talált: C: 64,72, H: 6,54, N: 8,36%.
Tömegspektrum, molekulaion: 196.
6. példa dl-1 -Karbamoil-2-benziloxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalín-hidroklorid
0,5 g _dl-l-karbamoil-l-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint feloldunk 50 ml tetrahidro-furán és 50 ml etanol elegyében. Az oldathoz hozzáadunk körülbelül 1 g Raney-nikkelt és az elegyhez körülbelül 0 °C-hőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetünk 5 ml hidrazin-hidrátot. Ezután az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert Jedesztíiláljuk, így sárga színű maradékot kapunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint ez a maradék egyetlen fő termékből áll (rf= 0,63, futtató elegy: kloroform, metanol, aceton és ammónium-hidroxid 63:7:27:3 arányú elegye), A dl-l-karbamoíl-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin hozama: 0,46 g (100%). Ezt a 0,46 g súlyú terméket az 1. példában leírt módon nátrium-cianobórhidrid jelenlétében propionaldehiddel alkilezve dl-l-karbamoil-2-benziloxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, amelynek vékonyrétegkromatográfiás rf-értéke: 0,40 (futtató elegy: kloroform és metanol 9:1 arányú elegye).
Tömegspektrum, molekulaion: 380.
Analízis:
számított: C: 69,13, H: 7,98, N: 6,72%, talált: C. 69,00, H: 8,17, N; 6,50%.
7. példa dl-2-Benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észter
a) lépés
A) módszer
Körülbelül 10 g 2-benziloxí-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav-metil-észter 250 ml metanollal készült oldatához hűtés közben, kis részletekben hozzáadunk 10 g nátrium-bórhidridet. Utána a reakcióelegyet körülbelül 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet kloroform azonos térfogatú részleteivel többször kirázzuk, a kloroformos részeket egyesítjük, teb'tett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesz,-, tillálva, olaj formájában 0,7 g dl-2-benziloxi-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk.
Az olajos maradékot feloldjuk 400 ml toluolban és hozzáadunk 3 g Amberlite®' 15 jelzésű, vízelvonószerként alkalmazott ioncserélő gyantát. Az elegyről negyedórán át nitrogén atmoszférában oldószert desztillálunk le, majd a gyantát kiszűrjük és a szűrletet lehűtjük. A lehűtött szűrletről az oldószert ledesztil-91 láljuk. Az így kapott maradékot dietil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ílymódon 6,5 g 2-benziloxi-7,8-dibidro-naftaIin-l -karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 97—100 °C.
B) módszer
A cím szerinti vegyületet az alábbi reakciósorral is előállíthatjuk: 2-benziloxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-i -karbonsav-metil-észtert ecetsavban piridinium-bromid-perbromiddal brómozunk és így dl-2-benziloxi-5-oxo-6-bróm -5,6,7,8-t etrahi dro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 120—124 °C. 26 g bróm-ketont 600 ml metanolban szuszpendálunk és hozzáadunk 20 g nátrium-bórhidridet. így 24,5 g dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-bróm-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 120-122 °C. 31,3 g hidroxi-bróm-vegyületet 400 ml eeetsavval és 70 g cinkporral körülbelül 3 órán át nitrogén atmoszférában forralunk, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet jégra öntjük és a vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt elválasztjuk, vízzel, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezután megint vízzel és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ílymódon 17,5 g 2-benziloxi-7,8-dihidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 88—92 °C.
b) lépés
6.5 g, a fenti A) vagy B) módszenei előállított 2-benziloxí-7,8-dihidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észter 4,8 g 85%-os m-klór-perbenzoesav, 250 ml kloroform és 25 mi vízmentes etanol elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk kloroformban. A kloroformos oldatot körülbelül 150 g alumínium-oxidon (I jelzésű) átszűrjük. A szűrletről az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. ílymódon 2,3 g dl-2-benziloxi-5-etoxi-6-hidro xi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-me til-észtert kapunk, op.: 133—137 °C.
Analízis:
számított: C: 70,77, H: 6,79%, talált: C: 70,72, H: 6,66%.
9.6 g dl-2-benziloxi-5-etoxi-6-hidro xi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsavunetil-észtert 250 ml toluollal és a 4 g Amberlite® 15 jelzésű gyantával öszszekeveijük, és az elegyet negyedórán át forraljuk. Utána a gyantát kiszűrjük és a szürletet lehűtjük. A pzűrletről az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 300 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 23 g ammónium-acetátot. Ezután az elegyhez részetekben 10 g nátrium-cianobőrhídrídet adunk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána 1 normál vizes sósavval hígítjuk, és a savas vizes részt dietil-éterrel kirázzuk.
A dietil-éteres részt elöntjük, és a vizes részt 14 normál ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, majd kloroform azonos térfogatú részleteivel többször kirázzuk. A kloroformos részeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszántjuk. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ílymódon dl-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a szabad bázist feloldjuk etanolban és 2 ml 12 normál vizes sósav hozzáadásával sósavas sóvá alakítjuk. ílymódon 1,25 g sósavas sót kapunk. Ezt a sósavas sót önmagában ismert módszerekkel alakítjuk szabad bázissá. 0,64 g így kapott szabad bázist feloldunk forró metanolban és a/ oldathoz hozzáadunk 280 mg oxálsav-dihidrátot. így 600 mg dl-2-benzil oxi-6-amíno-5,6,7,8-tetrahidro-naftaIin-l-karbonsav-metil észter-oxalátot kapunk, op.: 181—183 °C.
Analízis:
számított: C:62,84,H; 5,78, N: 3,49%, talált: C:62,64, H; 5,79, N: 3,44%.
8. példa dl-2-Hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidroklorid
24,8 g 2-benziloxi-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert feloldunk 200 ml tetrahidro furán és 200 ml metanol elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 28 g piridinium-perbromid-hidrobronndot és a reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána vízzel hígítjuk és a vizes elegyet kloroformmal kirázzuk. A dl-2-benziloxi-6-bróm-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftaIin-3-karbonsav-metil-észtert tartalmazó kloroformos oldatot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk 500 ml dimetil-formamid és 10 ml ecetsav elegyében. Az oldatot jeges vizes hűtőfürdőben körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk 12 g nátrium-azid 100 ml vízzel készült oldatát. \ reakcióelegyet 2 órán át hűtjük, majd vízzel hígítjuk. A vizes elegyet etil-acetáttal kirázzuk, az etil-acetátos részeket vízzel, majd telített vizes nátrium klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, ílymódon dl-2-benziloxi-6-azido-5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt feloldjuk tetrahidro-furánbrn és az oldatot 400 ml metanollal hígítjuk. Az olda.ot ezután körülbelül 0 °C -hőmérsékletre hűtjük és részletekben hozzáadunk 20 g nátrium-bórhidndet. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel hígítjuk és a vizej elegyet kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt elválasztjuk, vízzel, majd telített vizes nátrium-kloríd-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kloroformot ledesztiilálva dl-2-benziloxi-6-azido-5-hidroxi-5,67,8-etrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a nyersterméket 400 g Florisilen kromatografáljuk, eluensként 0%-tól 100%-ig növekvő mennyiségű dietil-étert tartalmazó hexánt használunk. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a kívánt terméket tartalmazó frakciókból 20 g hidroxi-azidot kapunk.
Körülbelül 20 g így kapott dl-2-benzi1oxi-6-azido-5 -b idro xi-5,6,7,8 -tét rahidro-naftalin -3 -karbon sa v-metil-észtert feloldunk 150 ml szén-tetrakloridban és az oldathoz hozzáadunk 25 g trietil-szilánt és 30 mX trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet körübelül 20 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd jégre öntjük. A vizes elegyet 14 normál ammónium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klcrid-oldattal mossuk és megszárítjuk. A kloroformot ledesztiilálva maradékként dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsa v-metil; -észtert kapunk. Ezt a maradékot feloldjuk 250 ml
-101 tetrahidro-furán és 250 ml metanol elegyében. Az oldathoz hozzáadunk 10 g Raney-nikkelt, majd hozzácsepegtetjük 10 ml 85%-os hidrazin-hidrát 40 ml metanollal készült old?*áí. A reakcióelegyet körülbelül félórán át keverjük, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a sűrítményt etil-acetáttal hígítjuk. Az etil-acetátos elegyet 10%-os vizes sósavval többször kirázzuk, a savas vizes részt ezután 14 normál ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert le desztillálva 15,5 g dl-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észtert kapunk,
A fenti módon kapott szabad bázis egy részletét sósavas sóvá alakítjuk, 8,9 g sósavas sót feloldunk 1 ml vizet tartalmazó metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 2 g 5%-os csontszenes palládiumot és az elegyet 4,276 . 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és a szűrletről az .oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. Ilymódon fehér színű, szilárd anyag formájában dl-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint egységes.
9, példa dl-l-Karbamoil-2-hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin -hidrokíorid
Az 1. példában leírt módon kapott szilárd sósavas sót feloldjuk vízben és az oldathoz addig adunk híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, míg a vizes oldat lúgos nem lesz. Utána az elegyet kloroform és izopropanol elegyének egyforma térfogatú részleteivel többször kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva olaj formájában 1,20 g dl-2-hidroxi-6-dime til-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbonsav-metil-észter szabad bázist kapunk. Ezt az olajos anyagot feloldjuk 60 ml metanolban és hozzáadunk 10 ml vízmentes hidrazint. A reakcióelegyet körülbelül 1 napon át forraljuk, majd lehűtjük. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a fenti reakcióban előállított dl-2-hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin -1-karboxhidrazidot tartalmazó maradékot feloldjuk 125 ml etanolban, majd az oldathoz hozzáadunk körülbelül 2 g Raney-nikkelt. Az elegyet körülbelül 1 napon át forraljuk, majd lehűtjük és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletbe sósavgázt vezetünk, az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilymódon 470 mg dl-1 -karbamoil-2-hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, op.: 249—251 °C (bomlik).
Analízis:
számított: C: 57,67, H: 7,07, N: 10,35, Cl: 13,09%, talált: C: 58,00, H: 7,27, N: 10,62, Cl: 12,92%.
10. példa dl-1 -Karbamoil-2-hidro xi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin
Az 1. példában leírt módon eljárva, 4,0 g dl-2-benziloxi-5-hidroxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert szén-tetrakloridos oldatban trietil-szilánnal és trifluor-ecetsawal kezelve dl-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-1 -karbon sav-metil-észtert állítunk elő. Ezt a vegyületet hidrazin-hidráttal és Raney-nikkellel terhaihidro-furán és etanol elegyében reagáltatva dl-2-benziloxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert kapunk. Ezt a 6-amino-vegyületet feloldjuk 200 ml metanolban és hozzáadunk 1 g nátrium-cianobórhidridet, majd 10 ml propionaldehidet, A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd teh'tett vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk. A lúgos oldatot kloroformmal kirázzuk, a kloroformos részt elválasztjuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot feloldjuk kloroformban. A kloroformos oldatot 100 g Florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0%-tól 2%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó kloroformot használunk. A dl-2-benziloxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot sósavas sóvá alakítjuk, amely etanol és dietil-éter elegyéből való átkristályosítás után 170—171 °C-on olvad, hozam: 3,41 g.
Analízis:
számított: C: 69,51, H: 7,93, N: 3,24, Cl: 8,21%, talált: C: 69,27, H: 7,66, N: 3,42, Cl: 7,94%.
Ezt a terméket palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénezve debenzilezzük, és a debenzilezett származékot a 9. példában leírt módon alakítjuk át az amiddá.
11. példa dl-3-Karbamoil-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin
360 mg dl-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-etil-észter-hidrokloridot feloldunk 100 ml metanolban és a metanolos oldatot körülbelül 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldatot gázalakú ammóniával telítjük, és az elegyet 5 napig szobahőmérsékleten, lényegében vízmentes körülmények között állni hagyjuk. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük, e vizsgálat szerint az elegyben egy polárosabb anyag, feltehetőleg a 3-karbamoil-származék, és kisebb mennyiségben a kiindulási anyag van jelen. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva szilárd anyagot kapunk, amely 272-274 °C-on bomlás közben olvad (etanolból átkristályosítva), hozam: 280 mg dl-3-karbamoil-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin.
Analízis:
számított: C: 62,47, H: 8,33, N: 8,57, Cl: 10,85%, talált: C: 62,26, H: 8,26, N: 8,50, Cl: 10,69%. ·
-111
12. példa dl-3-Karbamoil-2-hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin.
A 2. példában leírt módon eljárva, de propionaldehid helyett formaldehidet használva alkilezzük a 2-benziloxi-6-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észterhidrokloridot. A terméket etanolból kristályosítjuk át. ílymódon dl-2-benziloxi-6-dímetiI-amino-5-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk, op.: 192-193 °C.
/Analízis * számított: C: 64,36, H: 6,69, N;3,57, Cl: 9,05%, talált: C: 64,61, H: 6,76, N; 3,68, Cl: 8,81%.
Az így kapott vegyületet a 11. példában leírt módon alakítjuk át dl-3-karbamoiI-2-hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalinná
13. példa dl-l-Karbamoil-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalui-hidroklorid
A dl:2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-l-karbonsav-metil-észter-hidrokloridot a 11. példában leírt módon alakítjuk át a megfelelő 1-karbamoil-származékká. Ez a termék azonos a 10. példában és a 15. példában leírt termékkel.
14. példa dl-1 -Karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-te trahidro-na fta lin
0,7 g dl-l-karbamoil-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,8-tetrahidro-naftalín 60 ml etanoilal készült oldatát beletesszük egy kisnyomású hidrogénező készülékbe és csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében, körülbelül 4,276 . 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Miután az elméletileg szükséges mennyiségű hidrogén elfogyott, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletből az oldószert ledesztílláljuk. ílymódon dl-1-karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint kapunk,. Ezt a maradékot feloldjuk metanolban és sósavgázt vezetünk az oldatba. Ezután kezdődő kristálykiválásig /Iietil-étert adunk hozzá és az elegyet behűtjük. Ílymódon kristályos anyag formájában 0,3 g dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, op.: 245 °C.
Analízis:
számított: C: 54,44, H: 6,23, N: 11,54%, talált: C: 54,57, H: 6,05, N: 11,36%.
Tömegspektrum,molekulaion: 296.
15. példa dl-1 -Karbamoil-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloríd
A dl-2-benziloxi-1 -karbamoil-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridról a benzilcsoportot az 1. példában leírt módon csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján hasítjuk le, és így 0,4 g dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-di-n-propil-amtno-5,6,7,8-tetraliidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, amely azonos a 13. példában leírt módon kapott termékkel.
A sósavas sót önmagában ismert módszenei visszaalakítjuk a szabad bázissá és a szabad bázist kromatografáljuk. A dl-l-karbamoil-2-hidroxí-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalint tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztílláljuk. Az így kapott szilárd anyagot úgy alakítjuk ismét sósavas sóvá, hogy etanolban feloldjuk és az oldatot sósavgázzal telítjük. Az etanolos oldathoz kezdődő kristálykiválálásig dietil-étert adunk és az,elegyet körülbelül -15 °C hőmérsékletre hűtjük. ílymódon 29,4 mg kristályos dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-di-n-propiI-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, op.: 168-170 °C.
Tömegspektrum, molekulaion: 290.
Analízis:
számított: C: 62,47, H: 8,33, N: 8,57, Cl: 10,85%, talált: C: 62,27, H: 8,04, N: 8,58, Cl: 11,06%.
16. példa
A 7, példában leírt módon előállított primer amint csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezés útján debenzilezhetjük, majd az így kapott vegyületet a 9., 11. és 13. példákban leírt módszerekkel karboxamiddá alakíthatjuk. Az így kapott termék azonos a 14. példában leírt módon előállított vegyülettel.
Eljárhatunk úgy is, hogy a 7. példában leírt módon előállított amint nátrium-cianobórhídrid jelenlétében formaldehiddel, acetaldehiddel vagy propionaldehiddel alkilezünk, majd a kapott dialkil-amint debenzilezzük és a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet a fenti példákban leírt módszerekkel karboxamiddá alakítjuk. ílymódon a 9,, 10., 11. és 12. példákban leírt módon kapott termékekkel azonos vegyületekhez jutunk.
17. példa dl-3-Karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrah idro-naftalin-hidro klorid
A 8, példában leírt módon kapott dl-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metil-észter-lüdrokloridot feloldjuk metanolban és az oldatot körülbelül 0 °chőmérsékletre hűtjük. A lehűtött oldatot gázalakú ammóniával telítjük, és az elegyet körülbelül 17 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az amidálási reakció lényegében lejátszódott. A reakcióelegyet csontszénnel derítjük, a csontszenet kiszűrjük és a szűrlétről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálj ik. ílymódon 3,5 g dl-3-karbamoil-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot kapunk, cp.: körülbelül 300 °C.
Analízis· számított: ‘C: 54,44, H; 6,23, N: 11,54, Cl: 14,61%, talált: C: 54,17, H: 6,07, N: 11,30, Cl: 14,45%.
Amint ezt a fentiekben említettük, az (I) általános képletű vegyületek dopamin agonista hatást mu12
-121 tatnak. Sok más dopamin agonistához hasonlóan e vegyületek is csökkentik a spontán hipertóniás (magas vérnyomású) patkányok altatott állapotban mért vérnyomását. Az alábbi i. táblázatban megadott vizsgálati eredmények azt szemléltetik, milyen mértékben csökkentik az (I) általános képletű vegyületek 1 mg/kg-os és ennél kisebb dózisa az altatott, spontán hipertóniás patkányok vérnyomását. A táblázat első oszlopában megadjuk a vizsgált karbamoil-hidroxi-amino-naftalin-származék előállítását szemléltető példa számát, a további négy oszlopban pedig az adott vegyület négy különböző dózisa által kiváltott százalékos vérnyomás-csökkenést, a standard szórással együtt.
I, Táblázat
Példa Altatott, spontán hipertóniás patkányok száma artériás vérnyomásának százalékos csökkenése dózis (mikrogranim/kg)
10 100 1000
17 -3,6±0,4 - 5,2+0,8 ~1O,2±I,2 —18,3±4,3
12 -6,2+0,7 — 14,0+0,5 —25,l±3,0 —32,5±2,2
11 -6,8±0,5 -19,6+0,8 —35,9±2,3 -41,9+1,6
9 -6,8±0,3 - 5,7+0,3 - 6,7+0,8 - 6,0±0,5
A dopaminerg és dopamin agonista vegyületek befolyásolják a 6-hidroxi-dopamin-hiányos patkányokkal végzett kísérletekben az állatok forgómozgását. E kísérletek megkezdése előtt a patkányok agyának egyik oldalán kiirtjuk a substantia nigra-t [Ungerstedt és Arbuthnott, Brain, Rés., 24, 485 /1970/]. Ha ezután dopamin agonista anyagot adunk be az állatnak, akkor az forgómozgást kezd végezni, mégpedig az irtás oldalával ellentétes irányban. Bizonyos, vegyületenként változó idő elteltével 15 percen át számláljuk a fordulatokat. A vizsgálandó vegyületeket 1 mg/kg-os dózisban intraperitoneálisan (a hasüregbe) adott vizes oldatuk formájában adagoljuk. Az alábbi Π. táblázatban megadjuk e kísérleteink eredményeit. A táblázat első oszlopában a vizsgálat vegyület előállítását szemléltető példa száma áll, a második oszlopban a forgómozgást végző patkányok százalékos aránya és a harmadik oszlopban a fordulatok átlagos száma.
II. Táblázat
Forgómozgás vizsgálata
Példa száma Forgómozgást végző állatok százalékos aránya Fordulatok száma
12 50 20
11 75 71
Az (I) általános képletű vegyületeket a prolaktin-kiválasztás inhibitoraiként (gátlóiként) is használhatjuk. Az ilyen hatást mutató dopaminerg szereket a nem megfelelő tejképződés, az elválasztás utáni tejképződés és tejcsurgás esetében is lehet alkalmazni. Az (I) általános képletű vegyületeknek a prolaktin-kiválasztást gátló hatását az alábbi módon mutatjuk ki. Körülbelül 200 g testtömegű Sprague-Dawíey-törzsbeli felnőtt hím patkányokat légkondicionált, szabályozott világítású szobában tartunk (a világítás reggel 6 órától este 8 óráig működik), és az állatoknak labortápot és vizet az igények szerint adunk. A kísréleti állatoknak 18 órával a vizsgálandó vegyületek beadása előtt, vizes szuszpenzióban, intraperitonea'lis injekció formájában 2,0 mg reszerpint adunk. A reszerpin adagolásának az a célja, hogy a prolaktin-szintet egységesen magas értéken tartsuk. A vizsgálandó vegyületeket vizes oldatban, 1 mg/kg dózisban, intraperitoneálisan adjuk be. Minden vegyületet 10— —10 állatnak adunk be, és a 10 kezeletlen állatból álló kontrollcsoportnak csak oldószert adunk. Egy órával a kezelés után az állatokat leöljük (fejüket levágjuk) és a szérum 150 mikroliter térfogatú részleteiben meghatározzuk a prolaktin-szintet.
A prolaktin-kiválasztás gátlásának kimutatására szolgáló ezen kísérleteink eredményeit az alábbi,
III. Táblázatban mutatjuk be. A táblázat első oszlopában megadjuk a vizsgált vegyület előállítását szemléltető példa számát, a második oszlopban pedig a prolaktinkiválasztás százalékos gátlását.
A vizsgált vegyületek dózisa: 1 mg/kg.
Hl, Táblázat
A prolaktin-kiválasztás gátlása
Példa A prolaktin-kiválasztás százalékos gátlászáma sa (zárójelben a megbízhatósági határ)
88 (p 0,01)
36 (p 0,05)
13 (nem szignifikáns)
18 (nem szignifikáns)
10,15 12 (nem szignifikáns)
Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit úgy alkalmazhatjuk a prolaktin-kiválasztás gátlására, a Parkinson-kór kezelésére, a vérnyomás csökkentésére, vagy más dopaminerg hatás kifejtésére, hogy az adott Parkinson-kórban vagy magas vérnyomásban szenvedő betegeknek, vagy egy olyan betegnek, akinek prolaktinszintjét csökkenteni kell, valamely ilyen vegyületnek vagy sójának olyan menynyiségét adjuk be, amely megfelelően enyhíti a Parkínson-kór egyes tüneteit, csökkenti a vérnyomást vagy csökkenti a kórosan magas prolaktin-szintet. E vegyületeket előnyösen orálisan (szájon át) adagoljuk. Ha e vegyületeket parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) alkalmazzuk, akkor előnyösen szubkután (a bőr alá) adjuk be őket, valamely alkalmas gyógyászati készítmény formájában. Hasonlóan jó hatást érhetünk el más parenterális adagolási módszerekkel is, pl. intraperitoneális, íntramuszkuláris (izomba való) és intravénás (vénába való) adagolással. Az intravénás és intramuszkuláris adagolás céljára különösen a vízben oldható, gyógyászatilag elfogadható sókat használjuk. Orális adagolás céljára valamely (I) általános képletű vegyületet — szabad bázis vagy sója formájában — ismert, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt vivőanyagokkal keverünk össze, és a keveréket két részből összeilleszthető zselatin kapszulákba töltjük, vagy tablettákká présel13
-131
196.168 jük. Az orális dózis a kezelendő emlős testtömegére számítva 0,01 — 10 mg/kg, míg a parenterális dózis 0,0025-2,5 mg/kg.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
    R és R1 közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karbamoilcsoport és
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propil-csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (111) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, és R4 és Rs közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése (1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport, vegyületet előnyösen valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkanol jelenlétében ammóniával amídálunk, vagy
    b) valamely (III) általános képletű, ahol R és R jelentése a fenti és R4 és Rs közül az egyiknek a jelentése hidrogénatom és ugyanakkor a másiknak a jelentése karboxhidrazídocsoport (hídrazino-karbonil-csoport), vegyületet valamely szerves oldószer jelenlétében elemi hidrogénnel és Raney-níkkeilel reagáltatunk vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 és R3 jelentése egyaránt hidrogénatom, valamely (ÍV) általános képletű, ahol R és R1 jelentése a fenti, vegyületet vagy annak 2-benziloxi-analógját hidrazin és Raney-nikkel segítségével vagy elemi hidrogén és valamely nemesfém-katalizátor alkalmazásával redukálunk, vagy
    d) valamely (V) általános képletű, ahol R, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vegyületet elemi hidrogénnel és valamely nemesfémkatalizátorral elhasítunk, vagy
    e) olyan (Ϊ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R3 hidrogénatomtól eltérő és R és RJ a fenti, valamely az a)—c) eljárások bármelyike szerint előállított (VI) általános képletű, ahol R és Rl jelentése a fenti,
    5 vegyületet vagy annak 2-benziloxi-analógját valamely redukálószer jelenlétében 1 -3 szénatomot tartalmazó aldehiddel, vagy pedig valamely 1-3 szénatomot tartalmazó alkil-halogeniddel alkilezünk, és kívánt esetben valamely, bármely fenti eljárással . - előállított termékből sót képezünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metanolt vagy etanolt használunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás, azzal jellemezve, hogy nemesfém-katalizátorként j 5 csontszenes palládiumot használunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás dl-l-karbamoil-2-hidroxi-6-dimetil-amino-
  5. 5,
  6. 6,7,8-tetrahidro-na'dalin előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-2-hidroxi-6-dimetil-amino-5,6,7>8-naftalin-l-kabonsav-hidrazidot Raney-níkkeilel reagáltatunk.
    20 5. Az 1. igénypont szerinti a) dl-3-karbamoil-2-liidroxi-6-di-n-propil-amino-5(6,7,8-tetrahidro-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-2-hidroxi-6-di-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-etil-észter-hídrokloridot metanolban gázalakú ammóniával reagáltatunk.
    25 6. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás dl-l-karbamoíl-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin előállítására, azzal jellemezve, hogy dl-1-karbamoil-2-benziloxi-6-azido-5,6,7,S-tetrahidro-naftalint csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében annyi hidrogénnel reagáltatunk, amely elegendő a 2-es helyzetben levő benziloxicsoport hasítására és a 6-os helyzetben levő azidocsoport redukálására.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás dl-l-karbamoíI-2-hidtoxi-6-dl-n-propil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-i aftalin-hidroklorid előállítására, azzal j e 135 le m e zve, hogy dl-2-benziloxi-l-karbamoil-6-di-n-propíl-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-hidrokloridot csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás dl-3-karbamoil-2-lúdroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin40 -hidroklorid előállítására, azzal jellemezv e, hogy dl-2-hidroxi-6-amino-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin-3-karbonsav-metiI-észter-hidrokloridot metanolban gázalakú ammóniával reagáltatunk.
HU833927A 1982-11-16 1983-11-15 Process for producing tetrahydronaphthaline derivatives HU196168B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/442,074 US4448990A (en) 1982-11-16 1982-11-16 Hydroxyaminotetralincarboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU196168B true HU196168B (en) 1988-10-28

Family

ID=23755442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833927A HU196168B (en) 1982-11-16 1983-11-15 Process for producing tetrahydronaphthaline derivatives

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4448990A (hu)
EP (1) EP0109815B1 (hu)
JP (1) JPS59108748A (hu)
KR (1) KR870000204B1 (hu)
CA (1) CA1198122A (hu)
DE (1) DE3363813D1 (hu)
DK (1) DK515483D0 (hu)
GB (1) GB2130209B (hu)
GR (1) GR79034B (hu)
HU (1) HU196168B (hu)
IL (1) IL70158A (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5970653A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Takeda Chem Ind Ltd 眼圧低下剤
CA2012502A1 (en) * 1989-03-21 1990-09-21 Novartis Ag Initiators for materials which can be polymerized cationically
DE3924365A1 (de) * 1989-07-22 1991-01-24 Boehringer Ingelheim Kg 2-amino-7-carbamoyl-1,2,3,4- tetrahydronaphthaline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
EP0697894A4 (en) * 1993-03-31 1996-05-01 Univ Pennsylvania DOPAMINE D-3 AND SEROTONIN (5-HT 1A) RECEPTOR LIGANDS AND IMAGING AGENTS
US5763609A (en) * 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
CN1159292C (zh) * 1996-05-31 2004-07-28 法玛西雅厄普约翰美国公司 用作选择性多巴胺d3配体的芳基取代的环胺类化合物
IT1294931B1 (it) 1997-09-22 1999-04-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella
EP2439203B1 (en) * 2004-10-14 2014-11-19 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Arylsulfonylmethyl or arylsulfonamide substituted aromatic compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2029509A (en) * 1932-12-23 1936-02-04 Ici Ltd Arylamides of 2,3-hydroxynaphthoic acids
US4163063A (en) * 1976-01-02 1979-07-31 University Of Iowa Research Foundation Aminotetralin adrenergic β-agonists
DE2752659A1 (de) * 1976-12-07 1978-06-08 Sandoz Ag Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat

Also Published As

Publication number Publication date
CA1198122A (en) 1985-12-17
JPS59108748A (ja) 1984-06-23
KR870000204B1 (ko) 1987-02-16
GB2130209A (en) 1984-05-31
GR79034B (hu) 1984-10-02
US4448990A (en) 1984-05-15
EP0109815B1 (en) 1986-05-28
GB2130209B (en) 1986-05-29
EP0109815A1 (en) 1984-05-30
IL70158A (en) 1987-03-31
GB8330279D0 (en) 1983-12-21
IL70158A0 (en) 1984-02-29
DK515483D0 (da) 1983-11-11
DE3363813D1 (en) 1986-07-03
KR840007561A (ko) 1984-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5554642A (en) Arylalkyl(thio) amides
BG60270B2 (bg) Метод за получаване на 5н-2,3-бензодиазепинови производни
US5385931A (en) Sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, their preparation and application in therapeutics
HU193890B (en) Process for preparing pyridazine derivatives active on central nervous system and pharmaceutics comprising the same
US4670434A (en) (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
HU190703B (en) Process for preparing new 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydro-benzo/g/-quinoline derivatives
US3960911A (en) Ferrocene compounds and preparation
HU196168B (en) Process for producing tetrahydronaphthaline derivatives
EP0190457A1 (en) Derivatives of 3-methyl-imidazo [4,5-c]pyrazole having therapeutic activity and a process for the preparation theref
US5807851A (en) 2,3-Benzodiazepine Derivatives as non-competitive AMPA
US4283401A (en) Process for the preparation of 11-bromo-vincaminic acid ester derivatives and their use in protecting animals against cerebral hypoxy
HU207843B (en) Process for producing diurea derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU178593B (en) Process for producing 3-hydroxy-6-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,5-benzodiazocine derivatives
HU185647B (en) Process for producing new 4h-1,2,4-triazole derivatives
US4801590A (en) Pyrido(1,8)naphthyridinones, and their use as pharmaceuticals
US4404215A (en) Piperidyl phenyl trifluoroethanols
HU191853B (en) Process for prducing 1,4-dihydro-pyridine derviatives and pharmaceutical compositions containing them
US4755511A (en) Tricyclic pyridazinone compounds
EP0070531B1 (en) Tetrahydronaphthoxazoles
US4353911A (en) Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow
PL167449B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych karbamoilowych PL PL PL
NZ209479A (en) Phenethylamine derivatives and pharmaceutical compositions
HU177107B (en) Process for producing new 1-phenyl-ethanolamine derivatives of antyflogistic activity
EP0145236A2 (en) Thiadiazinone compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
US4835175A (en) Indole derivatives pharmaceutical preparations based thereon, and β-receptor stimulation therewith