ES2212263T3 - Procedimiento para preparar compuestos de tipo indano. - Google Patents

Procedimiento para preparar compuestos de tipo indano.

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ES2212263T3
ES2212263T3 ES98902664T ES98902664T ES2212263T3 ES 2212263 T3 ES2212263 T3 ES 2212263T3 ES 98902664 T ES98902664 T ES 98902664T ES 98902664 T ES98902664 T ES 98902664T ES 2212263 T3 ES2212263 T3 ES 2212263T3
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aryl
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Bret E. Huff
Michael A. Staszak
John S. Ward
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Eli Lilly and Co
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de tipo indano que se pueden utilizar para el tratamiento de estados asociados con la modulación de un receptor muscarínico. La invención se refiere a nuevos procedimientos e intermedios para la preparación de dichos compuestos nuevos.

Description

Procedimiento para preparar compuestos de tipo indano.
La presente invención se refiere a productos intermedios para preparar compuestos de tipo indano tales como los descritos en el documento WO97/25983 (que forma parte de la técnica anterior conforme al Artículo 54(3) EPC).
Los compuestos de tipo indano preparados usando los productos intermedios actualmente reivindicados tienen actividad útil en el receptor muscarínico. Por lo tanto, los compuestos preparados usando los productos intermedios de esta invención pueden ser útiles para el tratamiento de estados asociados con la modulación de un receptor muscarínico. Por ejemplo, entre dichos estados se incluyen, pero no se limitan a, la psicosis, enfermedad de Alzheimer, glaucoma, dolor, disfunción de la vejiga, síndrome del intestino irritable, y parkinsonismo.
Los procedimientos previos para preparar dichos compuestos de tipo indano son tediosos y no proporcionan un mecanismo eficaz para la síntesis rápida. La presente invención reivindicada aborda esta necesidad de un procedimiento más eficaz para preparar compuestos de tipo indano.
La presente invención proporciona compuestos de Fórmula III'
1
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, -SR^{5}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b'}, y -OC(O)-R^{15};
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3};
R^{10} se selecciona del grupo formado por hidrógeno, carbonilo, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, y arilo;
R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, y arilo; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula II:
2
II' en la que el grupo II' es un grupo de Fórmula II que es insaturado; o
\newpage
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un anillo de tres a seis miembros;
R^{14} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1}-C_{3};
R^{17} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b}, y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{15'} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo;
R^{4'} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5'} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3};
X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, S, NH, carbonilo, y un enlace;
n' es 0 a 2;
m' es 0 a 2;
n es 0 a 3;
R^{20} se selecciona de grupos protectores de amina; o
una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar algunos compuestos de Fórmula III' como se ha definido antes:
3
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable;
que comprende acoplar un compuesto de fórmula
4
con un compuesto de fórmula
5
R^{21} y R^{22} son H;
R^{20} se selecciona de grupos protectores de amina;
R^{1'} se selecciona del grupo constituido por -OR^{4}, -SR^{5}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b'}, y -OC(O)-R^{15};
R^{4} y R^{4b'} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} se selecciona de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo.
Una realización adicional de esta invención es un procedimiento que comprende hidrogenación catalítica de un compuesto de fórmula
6
en la que tanto R^{21} como R^{22} son cada uno O; para formar un compuesto en el que tanto R^{21} como R^{22} son cada uno H;
R^{20} se selecciona de grupos protectores de amina;
R^{1'} se selecciona del grupo constituido por -OR^{4}, -SR^{5}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b'}, y -OC(O)-R^{15};
R^{4b} y R^{4b'} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} se selecciona de hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{3};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo.
Los compuestos de la presente invención son útiles en relación con un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I'
7
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, -SR^{5}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b'}, y -OC(O)-R^{15};
R^{2} se selecciona del grupo formado por alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{8} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, carbonilo, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10};
R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}; y
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula II:
8
II' en la que el grupo II' es un grupo de Fórmula II que es insaturado; o
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un anillo de tres a seis miembros;
R^{14} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1}-C_{3};
R^{17} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b}, y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{15'} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo;
R^{4'} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5'} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, S, NH, carbonilo, y un enlace;
n' es 0 a 2;
m' es 0 a 2;
n es 0 a 3;
que comprende poner en contacto una amina sola de Fórmula
9
con un ácido catalítico R^{2}COOH para proporcionar los compuestos de Fórmula I' deseados.
El sustituyente de Fórmula II puede ser un anillo de 3 miembros a 8 miembros. El sustituyente de Fórmula II' es insaturado. La Fórmula II' es opcionalmente aromática, pero no es necesario que sea aromática. Puede ser preferible que la Fórmula II' contenga uno o dos dobles enlaces.
El término "alquilo C_{1}-C_{m}" en la que m = 2-10, tal como se usa en la presente invención, representa un grupo alquilo ramificado o lineal que tiene de uno al número de átomos de carbono especificado. Por ejemplo, entre los grupos alquilo C_{1}-C_{6} típicos se incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El término "carbonilo" tiene el significado atribuido normalmente al término por los expertos en la técnica. Por ejemplo, =O.
Los términos "alquenilo C_{2}-C_{n}" en las que n = 3-10, tal como se usan en la presente invención, representan un grupo ramificado o lineal, con insaturación olefínica, que tiene 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los grupos pueden ser de cadena ramificada o lineal. Entre los ejemplos de dichos grupos se incluyen 1-propenilo, 2-propenilo (-CH_{2}-CH=CH_{2}), 1-butenilo (-CH=CHCH_{2}CH_{3}), 1,3-butadienilo (-CH=CHCH=CH_{2}), hexenilo, pentenilo, y similares.
Los términos "haluro", y "halógeno" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El halógeno preferido es cloro.
El término "heterociclo" se refiere a un anillo heterocíclico que tiene de cuatro a ocho miembros, y de uno a tres átomos que no son carbono seleccionados del grupo formado por N, O y S; o una de sus combinaciones, y cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente condensado con un grupo fenilo.
Tal como se usa en la presente invención, el término "arilo" significa un radical orgánico obtenido de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo. Por ejemplo, el término incluye, pero no se limita de ninguna forma, bifenilo, fenilo o naftilo. El término "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo-arilo. Más preferiblemente, arilo se refiere a arilo C_{6}-C_{10}, en el que el sistema de anillo arilo, incluyendo cualesquiera sustituciones alquilo, comprende de 6 a 10 átomos de carbono; por ejemplo, fenilo, 3,3-dimetilfenilo, naftilo, y similares. El radical arilo puede estar sustituido por uno o dos alquilos C_{1}-C_{6} lineales o ramificados. El grupo arilo puede estar condensado con un heteroarilo o heterociclo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "heteroarilo" significa un grupo arilo que contiene de uno a tres átomos de N, O o S, o una de sus combinaciones, y cuyo grupo heteroarilo está opcionalmente condensado con un grupo fenilo. El término "heteroarilo" incluye, pero no está limitado, heteroarilos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, tiofenos, pirroles, furanos); heteroarilos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1, 2 ó 1,3 (por ejemplo, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purinas); heteroarilos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo, triazoles, tiadiazoles); heteroarilos de 5 miembros que tienen 3 heteroátomos; heteroarilos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-cicloheptanopiridina); herteroarilos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo, piridazinas, cinnolinas, ftalazinas, pirazinas, pirimidinas, quinazolinas); heteroarilos de 6 miembros con tres heteroátomos (por ejemplo, 1,3,5-triazina); y heteroarilos de 6 miembros con cuatro heteroátomos. Se prefieren particularmente benzotiofenos, piridinas y furanos. Más preferiblemente, el grupo heteroarilo es un anillo de cuatro a ocho miembros.
La expresión "grupo protector de amina" se usa en la presente invención como se usa con frecuencia en la química orgánica sintética, para referirse a un grupo que evitará que un grupo amina participe en una reacción llevada a cabo en algún otro grupo funcional de la molécula, pero que se puede eliminar de la amina cuando se desee hacerlo. Dichos grupos son discutidos por T.W. Greene en el capítulo 7 de Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981, J.F.W. McOmie. Entre los grupos protectores de amina se incluyen bencilo y bencilo sustituido tal como 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, y trifenilmetilo; los de fórmula -COOR donde R incluye grupos tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-feniletilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo, bencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, y 2,4-diclorobencilo; formilo y otros grupos tales como p-nitrofeniletilo, y p-toluenosulfonilaminocarbonilo. Un grupo bloqueador de amino preferido es el t-butoxicarbonilo.
Las abreviaturas usadas en la presente invención tienen su significado aceptado, salvo que se indique lo contrario. Dicho significado aceptado, será el significado atribuido a dicho término por los expertos en la técnica o la Sociedad Química Americana.
Los términos "MeO" y "EtO" se refieren a sustituyentes metoxi y etoxi, que están unidos a la molécula relacionada a través del oxígeno.
El procedimiento previo para generar la estructura de indano usada en esta invención con el propósito de formar el compuesto, comprende las siguientes etapas secuenciales:
1. La nitración de la indanona de partida da la nitroindanona que después se separa de los subproductos componentes minoritarios.
2. El producto de la etapa 1 se reduce para dar el correspondiente alcohol.
3. Después, el producto de la etapa 2 se somete a una deshidratación catalizada por ácido para dar el correspondiente indeno.
4. El doble enlace del producto de la etapa 3 se oxida para dar el epóxido.
5. Después, el producto epóxido 4 se hace reaccionar con hidróxido amónico para dar el amino-alcohol.
6. El amino-alcohol de la etapa 5 se protege con un grupo protector convencional.
El procedimiento anterior de preparación de la estructura de indano se ilustra con más detalle en el documento WO97/25983 de la página 14, línea 1 a página 26, línea 9.
Los compuestos de esta invención pueden formar sales de adición de ácido con una amplia variedad de ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre los ácidos típicos que se pueden usar se incluyen sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, hipofosfórico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, acético, maleico, málico, succínico, tartárico, cinámico, benzoico, ascórbico, mandélico, p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, trifluoroacético, hipúrico y similares. Se prefieren especialmente las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención.
Además, la presente invención contempla los estereoisómeros tanto cis como trans de los compuestos de Fórmula III'. Se prefiere la configuración trans.
La presente invención contempla mezclas racémicas así como enantiómeros sustancialmente puros de los compuestos de Fórmula III'. El término "enantiómero" se usa en la presente invención como se usa normalmente en química orgánica para indicar un compuesto que rota el plano de polarización. Por lo tanto, el "enantiómero -" rota el plano de luz polarizada a la izquierda, y contempla el compuesto levorrotatorio de Fórmula II'. Los enantiómeros + y - se pueden aislar usando técnicas de resolución clásicas. Un antecedente particularmente útil que describe dichos procedimientos es Jacques y col.., ENANTIOMERS, RACEMATES, Y RESOLUTIONS (John Wiley and Sons, 1981). Entre los procedimientos de resolución adecuados se incluyen cristalización directa, arrastre en corriente de vapor, y cristalización en disolventes ópticamente activos. Chrisey, L.A. Heterocycles, 267, 30 (1990). Un procedimiento preferido de resolución es la cristalización con un ácido ópticamente activo o por síntesis quiral usando el procedimiento de A.I. Meyers, Loewe, M.F. y col.., Tetrahedron Letters, 3291, 26(1985), Meyers, A.I. y col.., J. Am. Chem. Soc. 4778, 110 (1988). Entre los ácidos ópticamente activos preferidos se incluyen el ácido canforsulfónico y derivados del ácido tartárico.
Los compuestos de la presente invención se sabe que forman hidratos y solvatos con disolventes adecuados. Entre los disolventes preferidos para preparar las formas de solvato se incluyen agua, alcoholes, tetrahidrofurano, DMF, y DMSO. Los alcoholes preferidos son metanol y etanol. Se pueden elegir otros disolventes adecuados basándose en el tamaño de la molécula de disolvente. Se prefieren moléculas de disolvente pequeñas para facilitar la correspondiente formación de solvato. El solvato o hidrato se forma típicamente en el transcurso de la recristalización o en el transcurso de la formación de la sal. Un antecedente útil en relación con los solvatos es Sykes, Peter, A Guidebook to Mechanism in Organic Chemistry, 56+, 6th Ed (1986, John Wiley & Sons, New York). Tal como se usa en la presente invención, el término "solvato" incluye formas de hidrato, tales como monohidratos y dihidratos.
Los procedimientos de cromatografía en columna usaron técnicas de cromatografía ultrarrápida patrón. Un antecedente conocido que describe las técnicas de cromatografía ultrarrápida adecuadas es Still, W.C. Kahn and Mitra, J. Org. Chem. 1978, 43, 2932. Las fracciones que contenían producto, en general se evaporaron a vacío para proporcionar el producto.
Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando metanol, piridina, u otro disolvente adecuado.
La sal de hidrocloruro del compuesto particular se preparó poniendo la base libre en éter dietílico. Mientras se agitaba esta solución en éter, se añadió gota a gota una solución de HCl en éter dietílico, hasta que la solución se hizo ácida. Alternativamente, la solución en éter se trató con HCl gaseoso seco.
La sal de maleato del compuesto particular se preparó poniendo la base libre en acetato de etilo y tratándola con ácido maleico. El precipitado formado se filtró y secó para proporcionar la correspondiente sal de maleato de la base libre.

Claims (4)

1. Un compuesto de Fórmula III'
10
R^{1} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, -SR^{5}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b'}, y -OC(O)-R^{15};
R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{10} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, carbonilo, halógeno, y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{11} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{12} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, y alquilo C_{1}-C_{10}, y arilo;
R^{13} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, y arilo; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula II:
11
II' en la que el grupo II' es un grupo de Fórmula II que es insaturado; o
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y carbono al que están unidos, se pueden juntar para formar un anillo de tres a seis miembros;
R^{14} se selecciona del grupo constituido por H, halógeno, alquilo C_{1}-C_{3}, y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1}-C_{3};
R^{17} se selecciona independientemente del grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1}-C_{3}, alquenilo C_{2}-C_{3}, halógeno, -CN, -COR^{4b}, y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{3};
R^{15'} es alquilo C_{1}-C_{3} o arilo;
R^{4'} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
R^{5'} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{3};
X se selecciona del grupo constituido por CH_{2}, O, S, NH, carbonilo, y un enlace;
n' es 0 a 2;
m' es 0 a 2;
n es 0 a 3;
R^{20} se selecciona del grupo constituido por bencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, y trifenilmetilo; carbamatos de fórmula -COOR en la que R se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-feniletilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo, bencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, y 2,4-diclorobencilo; formilo, p-nitrofeniletilo, y p-toluenosulfonilaminocarbonilo; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,
con la condición de que se excluyen los compuestos de fórmula
12
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{20} es un carbamato de fórmula -COOR, en la que R se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-feniletilo, isobutilo, t-butilo, t-amilo, vinilo, alilo, fenilo, bencilo, p-nitrobencilo, o-nitrobencilo, y 2,4-diclorobencilo.
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{20} es t-butoxicarbonilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R^{1} es OH.
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