FI68819B - Foerfarande foer framstaellning av tiazolidin-2,4-dioner vilkaaer anvaendbara saosom antikonvulsiva och antidepressiva maeen - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av tiazolidin-2,4-dioner vilkaaer anvaendbara saosom antikonvulsiva och antidepressiva maeen Download PDFInfo
- Publication number
- FI68819B FI68819B FI783995A FI783995A FI68819B FI 68819 B FI68819 B FI 68819B FI 783995 A FI783995 A FI 783995A FI 783995 A FI783995 A FI 783995A FI 68819 B FI68819 B FI 68819B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- formula
- thiazolidine
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Ι·-Α5&^·! TRI KUULUTUSjULKAISU .
B 11 UTLÄGG NIN GSSKRIFT 6θ8ΐ9 C (45) — cy^n.-iir.ty 11 11 1935 (51) Kv.lk.Vlnt.CI.* C 07 D 277/3** SUOMI —FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentans&knlng 783995 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 27.12 7ft (f\) ' ’ (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 27.12.78 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 30.06 7g
Patentti- ia rekisterihallitus ..... ...... -lii.· ,, „ ' _ (44) Nahtavaksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— 31.07 Sr
Patent- och registerstyrelsen Ansökan utlagd och utl.skriftcn publicerad *"-> (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 29.12. JJ 21* .11. 78 Ranska-Frankr ike(FR) 7739559, 78332*,/, (71) Synth^labo, 1, Avenue de Villa rs, 753**1 Paris Cedex 07, Ranska-Frankr i ke(FR) (72) Dennis Claude B igg, Marsi1largues , Ranska-Frankrike(FR) (7*0 Oy Koi ster Ab (5*0 Menetelmä t i atsol i d i i n i -2 ,*4-d ion i en valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia konvulsion ja depression vastaisina aineina - Förfarande för framstälIning av t i azol i d i n-2 ,**-d i oner , vilka är användbara säsom anti-konvulsiva och antidepressiva ämnen
Keksinnön kohteena on menetelmä tiatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia konvul-sioiden ja depression vastaisina aineina ja joiden kaava on (I)
R.. O
N- (CH0) „-N-^ b" jCV· R3 2 6 8 81 9 jossa on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyyli- tai metoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tarkoittaa fenyyli- ryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä, CF^-ryhmällä tai CF^S-ryhmällä, tai naftyyli-ryhmää, ja on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, rasemaatteina tai optisesti aktiivisina isomeereinä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiösuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetrinen hiili ja niistä voi siis muodostua kaksi optisesti aktiivista isomeeriä.
Nämä isomeerit voidaan erottaa toisistaan kaikin sopivin keinoin, tai niitä voidaan valmistaa stereospesifisen synteesin avulla, ja ne kuuluvat myös keksintöön.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa R^ tarkoittaa vetyatomia.
Alkyylit ja alkoksi ovat edullisimmin metyyli ja met- oksi.
Keksinnön mukaan valmistetaan yhdisteitä seuraavan reaktiokaavan mukaan:
II
3 6 C 81 9
COOH
-H C--N----^
L J /\ —Λ A
- lla 1 / \Rj "j, '1, H k4 U3 (II) (III) (IV) hydrolyysi R .0 0 iv^M * t II N - (C! I ) -M-^ .N- (Ok ) -I „ 2 2 2
2 2 R, ¢=- I
h cAsAR3 ,λλ;4 (I) ( I )
Yhdisteiden II ja III kondensaatio suoritetaan edullisimmin hapossa lämpötilassa 60 - 80°C.
Kun on H, käsittää keksinnön mukainen valmistusmenetelmä sen, että kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yhdisteen III'kanssa.
COOH
Ila/'X R <R4 = 111 3 ja sen jälkeen saoritetaan saadussa yhdisteessä IV' sf ( CII ^ -N-- 4 60819 erilaisia muutoksia, jotka johtavat erilaisiin yhdisteisiin I: kts. seuraavaa reaktiokaavaa: 1. hydrolyysi johtaa yhdisteeseen I, jossa = H, joka voidaan alkyloida yhdisteeksi I, jossa R^ voi merkitä muuta kuin vetyä, 2.1. substituoidaan R^:llä imidatso-/2,l-b7~tiatsoli-renkaan asema 2, sen jälkeen hydrolysoidaan, jolloin päästään yhdisteeseen I, jossa R^ = H, 2.2 substituoidaan R^rllä imidatso-/"2 , l-b7-tiatsoli-renkaan asema 2, substituoidaan typessä Ritilä ja hydrolysoidaan, jolloin päästään yhdisteeseen I, 3. substituoidaan typessä Ritilä, sen jälkeen hydrolysoidaan, jolloin saadaan yhdiste I, jossa R4 = H.
Lähtöaineet III' ovat tunnettuja.
Väliaineet IV ovat uusia, paitsi ne, joissa R^ on H ja R3 on C6H5, 2-Cl-C6H4, 2,4-di-Cl-C6H3 ja 3,4-di-Cl-C6H3.
li 5 68819 Ή to ° S r, δ 8 ^ ^
$ -- i-K
x''1 a?r r Ϋ VY Ά g o , •° * n / I >o f ''X \ « W/ *ri —-i\ n r> o< ^Ιϋ-^ίγ lz τ\ > νγ/ 3Γ ^ °
/'VTT» I 7 H
O *—/ 2 / # - \IiJ / Γ \ £ Sr· \ ~ «- \" ' »ψΐ \V sf \ 1~f~ Ώ Λ “ h -S ° , o a< i * *-< 35 m -r· rj tri * * Ö= i x-\v Ä01 s I fi ts ^ °
X
a t x
•H
« 6381 9
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä
Analyysit ja IR sekä NMR spektrit vahvistavat yhdisteiden rakenteen.
Esimerkki 1 3-(2-aminoetyyli)-5-metyyli-5-(4 — fluorifenyyli)-tiatsoli-diini-2,4-dionihydrobromidi = H R3 = 4-F-C6H4 R4 = CH3 7 1.1 2-p-fluorifenyyli-2-metyyli-5,6-dihydroimidatso/2 ,1-b/ tiatsol/2H73-onihydrobromidi 1 litran vetoiseen kolviin pannaan 18,9 g (0,185 mol) etylee-nitioureaa ja 45,8 g (0,185 mol) >-bromi- '* -metyyli-p-fluori-fenyyli- 3 etikkahappoa 110 cm :ssä etikkahappoa.
Kuumennetaan 65-75°C:ssa 4 h:n ajan, kunnes saadaan kirkas liuos. Annetaan jäähtyä ja konsentroidaan. Saadaan oranssin väristä öljyä, joka liuotetaan asetoniin. Saadaan kiinteää ainetta, joka suodatetaan, pestään asetonilla, huuhdotaan ja kuivataan.
Uudelleenkiteytettynä etanolista saadaan valkeita kiteitä.
Sp. = 227-229°C.
1.2 3-(2-aminoetyyli)-5-metyyli-5-(4-fluorifenyyli)-tiatsoli-diini-2,4-dionihydrobromidi.
250 ml:n kolviin pannaan 9,6 g edellä saatua hydrobromidia, 40 ml vettä ja 4 ml kons. bromivetyhappoa.
Kuumennetaan pystyjäähdytysolosuhteissa 6 h. Saadaan kirkasta, hyvin vaalean keltaista liuosta. Vesi haihdutetaan tyhjössä ja saadaan valkeita kiteitä.
Sp. 227-228,5°C.
Esimerkki 2 3- fenyyli-5-tiätsolidiini-2,4-dionihydrobromidi = h r3 = c6h5 r4 = H7 1. 2-fenyyli-5,6-dihydroimidatso/2 ,l-b7~tiätsoli-/2H73-oni-hydrobromidi 250 ml:n kolviin pannaan 10 g (0,098 mol) etyleenitioureaa ja 3 21,05 g (0,098 mol).*-bromi-fenyylietikkahappoa 50 cm :ssä etikka-happoa.
Kuumennetaan 65-75°C:ssa 4 h ajan. Annetaan jäähtyä. Suodatetaan ja sakka kuivataan, uudelleenkiteytetään sitten metanolista. Saatu sakka sulaa 245-247°:ssa hajoten.
6381 9 2. 3-(2-aminoetyyli)-5-fenyylitiätsolidiini-2,4-dioni- hydrobromidi 3 100 era :n kolviin pannaan 15 g edellä valmistettua hydro-3 3 bromidia, 20 era vettä ja 4 cm kons. bromivetyhappoa, Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 4 h, jonka jälkeen vesi haihdutetaan vähennetyssä paineessa. Saadaan valkeaa kiinteää ainetta, joka pestään ja kiteytetään uudelleen etanolista.
Sp. 220-222°C.
Esimerkki 3 3-(2-aminoetyyli)-5-raetyyli-5-fenyylitiätsolidiini-2,4-dioni-hydrokloridi /-Rl = H R4 = CH3 E3 = C6H5 .7 4.1 2-fenyyli-2-metyyli-5,6-dihydroimidatso-/2,1-b/-tiatsoli/2H/-3-oni
Kohdassa 2.1 vapaan emäksen muodossa saadun yhdisteen (32,7 g, 0,15 mol) liuos kuivassa DMFrssä (400 ml) lisätään natriumhydridin päälle, joka on esipesty pentaanilla, jäähdytetään koko ajan jäähau-teessa. Lisääminen suoritetaan 30 min. kuluessa typpiatmosfäärissä. Suspensiota sekoitetaan 1 h ympäristön lämpötilassa, jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään raetyylijodidia (21,3 g 0,15 mol) pisara pisaralta 5 min kuluessa.
Reaktioseosta sekoitetaan 3 h ja kirkkaan punainen liuos kaadetaan sitten veteen. Uutetaan etyyliasetaatilla kunnes uutteet ovat värittömiä, pestään vedellä ja kuivataan MgSO^m avulla. Suodatetaan ja haihdutetaan, jolloin saadaan keltaista sakkaa. Kiteytetään uudelleen isopropyy1ieetteri/etyyliasetäätti-seoksesta, jolloin aine sulaa 102-103,5°C:ssa.
4.2 3-(2-aminoetyyli)-5-metyyli-5-fenyyli-5-tiatsolidiini-2,4- dionihydrokloridi
Tehdään happamaksi pH-arvoon 1-2 saakka edellä saadun vapaan emäksen suspensio (kts. 4.1) (9,2 g, 0,04 mol) 80 ml:ssa vettä käyttäen 2 N-kloorivetyhappoa.
Kuumennetaan väritöntä liuosta pystyjäähdyttäjän kanssa 6 h. Reaktioliuos konsentroidaan vähennetyssä paineessa. Saadaan valkeata sakkaa, joka kiteytetään uudelleen etanolista.
Sp. 223-224,5°C.
8 63819
Esimerkki 4 3-(2-bentsyyliaminoetyyli)-5-metyyli-5-fenyylitiatsolidiini-2,4-dionihydrobromidi <TRrc6H5CH2 R3 - c6h5 r4 - ch3-7
Lisätään bentsyylibromidia (5,13 g, 0,013 mol) liuokseen, jossa on kohdassa 4.1 saatua yhdistettä (6,96 g, 0,03 mol) ja EtOAc 250 ml).
Kuumennetaan seosta pystyjäähdyttäjän kanssa 5 d ja suodatetaan sakka A, jonka kaava on
, O
i—1—‘f cVC6H4 Br 0
Yhdistettä A voidaan saada edullisesti kuumentamalla suodos-ta 5 d 0,03 mol kanssa bentsyylibromidia.
Yhdiste A (9,3 g) liuotetaan seokseen etanoli/vesi(25/25 ml) ja kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 4 h. Jäähdytetään kirkkaan punainen liuos, käsitellään hiilen kanssa ja haihdutetaan.
Valkea sakka saadaan hiertämällä ja kiteytetään uudelleen seoksesta etanoli/petrolieetteri, sen jälkeen seoksesta isopropanoli/etanoli. Sp. 169-170,5°C.
Esimerkki 5 3-(2-metyyliaminoetyyli)-5-fenyylitiatsolidiini-2,4-dioni-hydrokloridi z"rx = ch3 r3 = c6h5 r4 = h_7
Lisätään dimetyylisulfaattia (6,3 g, 0,05 mol) suspensioon, jossa on kohdassa 2.1 saatua yhdistettä (10,9 g, 0,05 mol) etyyliasetaatissa (250 ml) ja kuumennetaan seosta pystyjäähdyttäjän kanssa.
Il 9 63819
Reaktioseos jäähdytetään 6 h jälkeen ja suodatetaan se. Metyylisulfaatti sulaa 161-4°C:ssa.
Kiteinen valkea aine liuotetaan veteen (50 ml) ja kuumennetaan sitä pystyjäähdyttäjän kanssa 6 h.Kirkkaan keltaisen liuoksen pH säädetään arvoon 2-3 ja uutetaan kloroformin kanssa. MgSO:n kanssa kuivatut uutteet haihdutetaan ja liuotetaan öljy asetoniin.
Se muutetaan kloorihydraatiksi.
Kiteytetään uudelleen isopropanolista, sen jälkeen seoksesta etanoli/petrolieetteri, jolloin saadaan valkeita kiteitä.
Sp. 226,5 - 228,5°C.
Esimerkki 6 3- (2-aminoetyyli)-5- (naftyy li-1) -tiatsolidiini-2,4-dionihydro- bromidi 1.1 2- (naftyyli-l)-5,6-dihydroimidatso-/2,l-b7tiatsoli-//2H_7-3- onihydrobromidi 1 litran vetoiseen kolviin pannaan 42,4 g (0,415 mol) ety-leenitioureaa ja 110 g (0,415 mol) ^-brom i- (naftyyli-1) etikkahappoa.
Kuumennetaan 65-75°C:ssa 4 h ajan. Saatu sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen seoksesta metanoli/vesi.
Sp. 304 - 306°C.
1.2 3- (2-aminoetyyli) -5- (naftyyli- 1) tiatsolidiini-2,4-dio ni- hyd ro br ora id i 250 ml:n kolviin pannaan 12 g kohdassa 1.1 saatua bromihydraat-tia, 80 ml vettä ja 8 ml HBr. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän olosuhteissa 6 h. Konsentroidaan tyhjiössä saatu liuos. Kiteytetään saatu sakka uudelleen isopropyylialkoholista.
Sp. 142 - 144°C.
Esimerkki 7 3-(2-aminoetyyli)-5-(3,4-dikloorifenyyli)tiatsolidiini-2,4-dioni-hydrobromidi /r1=R2=H R3= 3,4-Cl2-C6H3 R4 = H_/ 1.1 2-(3,4-dikloorifenyyli)-5,6-dihydroimidatso-/2,l-b7- tiatsoli-/2H/-3-onihydrobromidi 250 cm^in kolviin pannaan 2,0 g (0,02 mol) etyleenitioureaa ja 6,5 g (0,023 mol)Ά -bromi-3,4-dikloorifenyylietikkahappoa 15 cm :ssä etikkahappoa. Kuumennetaan 65-75°C:ssa 4 h ajan. Liuos tulee kirkkaaksi 1/2 h kuluttua, sen jälkeen saostuu massaksi. Otetaan talteen sakka, joka huuhdellaan asetonilla. Sp. 265-267°c (haj.).
1.2 3-(2-aminoetyyli)-5-(3,4-dikloorifenyyli)tiatsolidiini-2,4- dioni hydrobromid i 3 10 6881 9 250 cm :n kolviin pannaan 6,2 g (0,0168 mol) hydrobromidia, 3 3 60 cm vettä ja 3 cm kons. bromi vetyhappoa. Pidetään pysty jäähdyttä-jän lämpötilassa 6 h, kunnes saadaan väritöntä kirkasta liuosta. Konsentroidaan tyhjössä 90°C. Saadaan valkea sakka. Se huuhdellaan kuumana etyyliasetaatilla jl suodatetaan. Saatu valkea sakka uudelleenko teytetään seoksesta asetoni/etanoli (2/1), sen jälkeen toinen kerta etanolista. Sp. 226-228°C.
Seuraavaan taulukkoon I on koottu keksinnön mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu esimerkin vuoksi.
11 6881 9 m m m m in ui m oo m CJ " ~ ^ " Γν] O cn m o *a· vo m r-- oo oo (N m rsi σι in m o oo Γ' ι-ι (N ι vo • (Ni—(.HfNfMi—lr—(infNONin·—(
CU I I I I I I I I I I - I
en Ο'τσλοοιηττιοΓΟΓ'Γ^'ΌΓ'Ί rNOV^CNOOOr^COi—ICNCNVO (Ni—ItHOMfNrHr—IrHOMOJtNi—{
O
CN
rö K m i—I i—I '—
O MI-4 CNi—I ι—I V-l i-l M V-Ι Cd i—li—I
p cqcq^uucqcqcqcq cn u u en tdtdtdtdtdtdtdtdtdotdtd
(N U
o "" u H cn m m td td td m 0 td tdtduuvotdtdtdtdtdtdtd
Λί mu U
M w
P ID
E-I
rr 'a· K td td vo k vo m m m m m vo u vo u mmm m tdKtdtdtdOOuotdactd
Cd ID VO VO VO VO I—I Q1 ι—I 01 VO VO VO
UUUUUUSUSUUU
I I I I
Ί1 ^
CN
td r-H U m m cd tdtdtetdtdtdtdtdtd m td te td u u
VO
u 0) 4-> 0)
•H O
Ιζ}·· ι—I CN ro *3* m VO I— OOCTvOi—ICN
rd p *-Il-Il-1 12 6381 9 lo m if) o tn tn tn tn o U ^ tn k *. *. 04 O O —I ^ 04 CO l^· 04 tO 04
t'» o i—i l o) 04 σι co I
• r-ioio4tntno4crio4^i<oiiHr-iin Λ ilii'iiiilil·.
to o>oro^rcoooor^-o4tsOotnoo ^οο^Ηθ^τιηο4θ4^θ4σ>οθ>Η '—Ι040404040|0404ι—|04ι—lr—104
O
04 (O 04 1—1 , \
O P P M rH i—li—li—I p Pt p —li—liH
3 PQPQPQUUUUCQmeQ UU
-. w KKKKffiKiCKUIffinHKK' (O U !
o K
λ; _____________________ _ _
(O
•n 04 H 31
o- O
O m ro m aa aa m λ; & aa aa aa aa aa rocjaaaaaaaaaaac
Λί U C_> m U II U
3 u i a ,H C| 04 ns « nj ___
-H
Ή ^ >5Τ ^ ^ *3· ·*τ >i ^ aa aa ai ne aa aa aa κ >i aa to to to
m tn aa to to to to to K +j to u U U
ffl aa to u u o U u to m u ro m o to u m γ-h i—i r—i i—i cj (Or-taapu <u
UfcCQUUUUfe cuuus I I I I I I I I I 1 I I
oi aa
i—I O
« tnaaaaanaancaaaaaancaaaax aa to u φ
-P
tn O
•h·. ro^tntor^ooo^Oi-ioiro^Ln T3 il i—li—li—li—li—li—li—1040404040404
jC
>H
__ ________________ _________________________ I
13 6 S 81 9 m in in σ m oo
U I ^ Ό - rH
O ro m co h o cm lo o rH i σ i . m i—i (N in *—ir—i oo m oo ro
CU I I I - I I I - I I
xj3 rM^r^r^oovioioiocM
ο^^ιοσοοηΐι—i(NiD CMrHCMrHrHrHrHCMCMrH
o o o
CM CM CN
(ti EK» rH 04 CM -3< O -H\rH'\\Ci U Cl Cl Cl
G UrHU^HrHCQCQCQCQPQ
U) K K K K K K K
rH rH Cl
O U K
(O K KK
o M------------------------------
-P
(ti •m o- r~
i—| m K E
o· K co ro m
O E cmUUKKKKKKK
M U I U
_V O G
h in
rH
G ------------------------------- -
CO
H
ro ro KE «·
•H -H *o* ry ID vD K rH rH K K U U vo >i >i vo vo | I U
in m m >i >, o u cm cm i CO EEE-P-PI COrHrHW
E lOioiomu-irHKCjU co υυθ(θ(θυαι ie
G C I I H· ^ O
I | ro ro » * l .H rH cm ro ro
CM CM
H KE
E EKKEUKUEKE
in m
K K
ID ID
u a a>
-P
M O
•H·· ιθΓ~οοσο1ΗθΗΓθΌ·ιη
TtiC CMCMCMCMrorororororo
E
>4 14 6381 9 U r-
O
r—I ΟΟ • I ιΠ | CC LiO -d* CM CO 00 U0 σι - ι ι ι ι σι <Ν σο γΗ so γ·~ ^r (Ν ττ οο r-ι ^ ίΗ f—I CN rH ΓΜ ,-Η
(0 ι—I
0 Μ Μ rH ι—I ι—1 ι—1 P CQ CQ U U U a .-. ω tc tc tc tc tc tc
P
a, ---------------- 1¾
0 r—I
H
0
X
M J* p & tc tc tc tc tc tc
ι—I
aj
Eh co
tC
SO CO
<3* U tc -Π* -H
tC I SD tc t3 -sr
so n u so ι cm tC
U fc ι u sn tC so I U CM t - so u 0 I i-H co 'tr U ι co co U IC || co
co tC - I O U O (C
Ä U Cli I CQ co U
1 I - co I tc I
co -sr co cm u co
CM
tc υ tc r-H so co co in
« U tc tC tC tc W
I U U cm co u
X
u
CM
<u
P
m o •>M so oo os ο ι—ι 'ÖCcocococo^r^T Ct >4 15 6381 9
Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat joutuneet farmakologisiin kokeisiin, joista on käynyt ilmi niiden kouristuksia estävä (antikon-vulsiivinen) vaikukutus ja joillakin niistä depressioita ehkäisevä (antidepressiivinen) vaikutus.
Akuutti toksisuus on määrätty hiirillä intraperitoneaalisesti. Se vaihtelee välillä 200-1000 mg/kg.
Antikonvulsiivinen vaikutus on määrätty bikukulliinin avulla aikaansaatujen kouristusten suhteen antagonistisella testillä (Perez de la Mora, M.(1973) ja Tapia R.Biochem.Pharmacol. 22, 2635-2639).
Tutkittavia aineita ruiskutettiin intraperitoneaalisesti 30 min. ennen bikukulliinin antamista (0,9 mg/kg i.v.). Koska tämän testin kriteerio oli letaalisuus, merkittiin kunkin ryhmän kuol-leisuusprosentit 2 h bikukulliinin antamisen jälkeen (vertailuryhmä: 100 %:n kuolleisuus).
Jokaisen aineen 50-%:sesti vaikuttava annos (AD^q eli annos, joka suojelee 50 % eläimistä bikukulliinin kuolettavalta vaikutukselta) määrätään graafisesti.
Keksinnön mukaisten aineiden AD^q vaihtelee välillä 20-60 mg/kg i.p. annettuna.
Antidepressiivinen vaikutus on määrätty reserpiinin avulla aikaansaadun silmäluomen laskeuman antagonismitestin avulla (Gouret C.et ai., J.Pharmacol. (Pariisi) 8, 33-350 (1977).
Hiiret (koiraita, CD 1 Charles River, Ranska, 18-22 g) saavat simultaanisesti tutkittavia aineita tai liuotinta (intraper.) ja reserpiiniä (4 mg/kg (s.c.).
60 min. kuluttua arvioidaan silmäluomien laskeuma käyttäen arvosteluasteikkoa (0-4) jokaisella hiirellä.
Jokaisella annoksella lasketaan keskiarvo ja variaatioprosent-ti kontrolliryhmään nähden.
Jokaiselle tuotteelle määrätään graafisesti AD^q eli annos, joka pienentää 50 % laskeuman keskiarvoa suhteessa kontrollieläimiin.
Keksinnön mukaisten aineiden AD vaihtelee 1,5 - 10 mg/kg välillä. Testien tulokset osoittavat, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä antikonvulsiivisia aineita, joilla voidaan hoitaa eri tyyppisiä epilepsioita ja antidepressiivisiä aineita, joilla voidaan hoitaa depressioita.
16 6881 9
Keksinnön mukaiset aineet voivat olla kaikissa sopivissa muodoissa annettaessa oraalisesti, parenteraalisesti, endorektaa-lisesti, kuten esimerkiksi tabletteina, rakeina, hyytelöinä, juotavina tai ruiskutettavina liuoksina jne., kaikkien sopivien apuaineiden kanssa valmistettuina.
Päivittäinen annos voi olla 200 - 1500 mg/kg antikonvulsiiveil-le ja 5 - 200 mg antidepressiivei lie.
Terapeuttiset vertailukokeet
Konvulsioiden vastainen vaikutus titkittiin kokeella, joka on esitetty julkaisussa M. Perez de la Mora et R. Tapia: Biochem. Pharmacol. 22^, 2p. 635-639 (1973); määritettiin tutkittavan aineen antama suoja bikukulliinin tappavaa vaikutusta vastaan. Depression vastainen vaikutus tutkittiin kokeella, joka on esitetty julkaisussa C. Gouret et at., J. Pharmacol. (Paris) 8, p. 333-350 (1977); koe-eläimille aiheutettiin ptoosi reserpiinillä.
Tutkittiin useita edellä taulukossa I esitettyjä uusia yhdisteitä ja vertailuyhdisteenä käytettiin JA-patenttijulkaisusta 37-2620 tunnettua yhdistettä 3-(2-dimetyyliaminoetyyli)-5-fenyyli-tiatsolidiin-2,4-dionihydrokloridia. Tulokset on esitetty taulukossa II. Taulukoista huomataan, että tunnettu yhdiste on tehoton konvulsion vastaisena aineena, ts. DEj-q on >100 mg/kg; tunnetulta yhdisteeltä puuttuu myös depression vastainen vaikutus, ts. DEr_ 50 on >10 mg/kg.
17 6881 9 “g—g-ι-- •dSmoi m £ q 2 m (Λ ·Η -P ·· · ** (DrrtSOQjO in \£> ko r- <o il m ^ 10 -rH Λ & δ Ό σ> o c \ H 8 b te o ι/i c p E o m o o m o inomo r-ι -H -P ·· · r— (N mmm «— m *— m
A
C U) -3 -H
sgge I - — 3o · o tn m en a o •h p*S . m oooooooommoooooo i oi<NT-omoomr~r~(NOiximr~ λ; 3 tj o (Nmr— esi»— rrmr-tN^rt-ojmm g I 3___ •=r m
OS OS
\/ ^ m mm mmm m
X OS K USUSUSUSUSUSUSUSUSUSUSUSUSUSUS
/\ o D O u cn u u H O CO o H V I______ o I o
AS 2 U
ka I rH ^J4 •“5 1 ÖC ^ED3rl 2 ™ ^ m vfK B a <»? M vo vo >i rH US m m ma U m mK ie m aK i U i 3 O OS US USvDTUSUSoyuU^&UTO^ (ö (Nj vo vouOvovouHi-f-HugrPm ro a f * u “ s ί" “ ¥ f v v H v 6 s s y T Π 'T^rrj-^r^-^tNTT l I tj· T m m »*>
CN
os----—
OS
oT a usususususususususususususxus m cn
pr o USUSUSK^UUSUSUSUSUSUSUSUSUSUS
us10 vo _o_ <u
-P
m
O -rH
M I CN Tj O ·Η(β£ ·· tfl -P (N > C -P -P I _ M e 3
Q) o 3 m -P
-P AS -P -P
m 3 (rt . a) Trvor^rMm-^rmvor^o»— (N-vrmov
^ r^ Qu AS g rrri-rr-M(NINNN(N
5-3 ^ -np ie 6881 9
Cp g \ •H § <Λ ζΓ a 5 3 § .
<U m 3 ο ft Ο ρ -Ρ Λ! m · τ— m ιο r- m
ft W -H *H A
a g is s s $ o c \
H (p in cn c 0 B
ri-Siii o
p trt 3 O ft O
> .ρ λ; m · ^ o tnooo oooo
Cco-r-l-H a cn m Ί1 in p "d· n in in s a ae _
3 0^ O
cn m cp · o •h a: ft m oooooo oooo m Q\ · I o <xi ^d1 ιο o r-~ omoo ΛίΡ&'Ή o o nj tn Ί1 m tn n n m n
O £ — n A
Λ ΐ{ o* n-------- · ---- ·" V - “ ^ X « 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 CN33 h o' cn----—— - co_ H Y 1 n Ucn
0 2 0 33° ffT* O’ "Ho m Q
A3 T νονο33ο·θ33ο·φο· A3 <n ft 0*00 m K · vo 31 2 33 3 33 co in 33 Y Y O vo ft O cd co U (¾ 33 -ft vocnojYoI cnoiu
d CN CO ^OiHftenYo’rHTO’T
2 33 O ft Y O O n Q * U η ^ n (Ö Ο (diHYYftjDnYftnft * Ϊ f Wi ? f r J i ? cn mrNirororoT rorofQro
Pi m I
CN
Pi -—------______ _ u
CN
tc °o.
<N 33 33 vo T- no o n n in « 33 in 3333333303333333333
O 33 Φ O O CN
t °
CN
-
-P
cn
ο -H
H I ΙΝΏ Ο -P ID £ ·· rd -P cn >i
G -P -PI
cn <U O (Ö n 4->
-P M -P -P
cn 3 nj * Q> o *— η-Ν’ΐηοΓ-αοσνοτ— •H h ft >3 C n nconnronnno'o· I ail__ it
Claims (2)
19 6381 9 Patenttivaatimus Menetelmä tiatsolidiini-2,4-dionien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia konvulsioiden ja depression vastaisina aineina ja joiden kaava on (I) /° N~ (CH~ ) ~- N- R4 (I) jossa R^ on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, joka voi olla substituoitu metyyli- tai metoksiryhmällä tai halogeeniatomilla, tarkoittaa fenyyli- ryhmää, joka voi olla substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli- tai alkoksiryhmällä, CF^-ryhmällä tai CF^S-ryhmällä, tai naftyyli-ryhmää, ja R^ on vetyatomi, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, fenyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, rasemaatteina tai optisesti aktiivisina isomeereinä, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) H0C-NH 2| I ai) H saatetaan reagoimaan bromia sisältävän hapon kanssa, jonka kaava on (III) COOH Har^K3 (III) R4 20 6 8 81 9 jossa ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste, jonka kaava on (IV) .0 H C-N - I I (IV) R-. R4 jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, hydrolysoidaan, ja että kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, haluttaessa alkyloidaan, ja että saatu kaavan (I) mukainen yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi. 6 8 81 9 21 Förfarande för framställning av tiazolidin-2,4-dioner, vilka är användbara säsom antikonvulsiva och antidepressiva ämnen och vilka har formeln (I) R1\ .0 N- (CH~) -N-- R4 (I)
0. S ^<^'R3 väri R-^ är en väteatom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer eller enbensylgrupp, vilken kan vara substituerad med en metyl-eller metoxigrupp eller en halogenatom, betecknar en fenylgrupp, vilken kan vara substituerad med en eller flera halogenatomer, alkyl- eller alkoxigrupper med 1-4 kolatomer, CF^-grupper eller en CF^S-grupper, eller en naftylgrupp, och är en väteatom, en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en fenylgrupp eller bensylgrupp, i form av racemater eller optiskt aktiva isomerer, samt deras farmakologiskt godtagbara syra-additionssalter, kännetecknat därav, att en för-ening med formeln (II) H C-NH k Λ H omsätts med en brom innehällande syra med formeln (III) COOH R4 (III)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7739559A FR2413381A1 (fr) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Derives de thiazolidinedione et leur application en therapeutique |
FR7739559 | 1977-12-29 | ||
FR7833244A FR2442232A2 (fr) | 1978-11-24 | 1978-11-24 | Derives de thiazolidinedione-2,4 et leur application en therapeutique |
FR7833244 | 1978-11-24 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI783995A FI783995A (fi) | 1979-06-30 |
FI68819B true FI68819B (fi) | 1985-07-31 |
FI68819C FI68819C (fi) | 1985-11-11 |
Family
ID=26220372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI783995A FI68819C (fi) | 1977-12-29 | 1978-12-27 | Foerfarande foer framstaellning av tiazolidin-2,4-dioner vilkaaer anvaendbara saosom antikonvulsiva och antidepressiva maeen |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4349683A (fi) |
EP (1) | EP0002978B1 (fi) |
JP (1) | JPS6011908B2 (fi) |
AR (1) | AR223160A1 (fi) |
AT (1) | AT370098B (fi) |
AU (1) | AU517221B2 (fi) |
CA (1) | CA1107740A (fi) |
DE (1) | DE2862059D1 (fi) |
DK (1) | DK149429C (fi) |
ES (1) | ES476408A1 (fi) |
FI (1) | FI68819C (fi) |
GR (1) | GR65312B (fi) |
IE (1) | IE47902B1 (fi) |
IL (1) | IL56304A (fi) |
NO (1) | NO148454C (fi) |
NZ (1) | NZ189300A (fi) |
PT (1) | PT68991A (fi) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU6610081A (en) * | 1980-01-24 | 1981-07-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivatives |
JPH0750560B2 (ja) * | 1981-05-09 | 1995-05-31 | ヤマハ株式会社 | ディジタル集積回路装置 |
US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
EP0494405B2 (en) * | 1991-01-10 | 2000-04-19 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of L-2-oxo thiazolidine-4-carboxylate for the treatment of pulmonary diseases |
US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
KR20150068829A (ko) * | 2013-12-12 | 2015-06-22 | 삼성전자주식회사 | 알킬 암모늄염 화합물을 포함하는 유도 용질 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
-
1978
- 1978-12-13 DE DE7878400236T patent/DE2862059D1/de not_active Expired
- 1978-12-13 EP EP78400236A patent/EP0002978B1/fr not_active Expired
- 1978-12-26 IL IL56304A patent/IL56304A/xx unknown
- 1978-12-27 CA CA318,655A patent/CA1107740A/en not_active Expired
- 1978-12-27 NO NO784382A patent/NO148454C/no unknown
- 1978-12-27 DK DK582578A patent/DK149429C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-27 FI FI783995A patent/FI68819C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 AR AR274998A patent/AR223160A1/es active
- 1978-12-28 PT PT68991A patent/PT68991A/pt unknown
- 1978-12-28 GR GR57988A patent/GR65312B/el unknown
- 1978-12-28 ES ES476408A patent/ES476408A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 IE IE2561/78A patent/IE47902B1/en unknown
- 1978-12-28 AU AU42961/78A patent/AU517221B2/en not_active Expired
- 1978-12-28 JP JP53164429A patent/JPS6011908B2/ja not_active Expired
- 1978-12-29 AT AT0936678A patent/AT370098B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-04 NZ NZ189300A patent/NZ189300A/xx unknown
-
1980
- 1980-08-26 US US06/181,475 patent/US4349683A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IE47902B1 (en) | 1984-07-25 |
NZ189300A (en) | 1980-05-27 |
AU517221B2 (en) | 1981-07-16 |
DK149429B (da) | 1986-06-09 |
FI783995A (fi) | 1979-06-30 |
EP0002978A3 (en) | 1979-07-25 |
EP0002978A2 (fr) | 1979-07-11 |
IL56304A (en) | 1982-02-28 |
ES476408A1 (es) | 1979-04-01 |
DK149429C (da) | 1987-03-09 |
JPS5498758A (en) | 1979-08-03 |
DK582578A (da) | 1979-06-30 |
ATA936678A (de) | 1982-07-15 |
AU4296178A (en) | 1979-07-05 |
DE2862059D1 (en) | 1982-11-11 |
AR223160A1 (es) | 1981-07-31 |
FI68819C (fi) | 1985-11-11 |
GR65312B (en) | 1980-08-02 |
CA1107740A (en) | 1981-08-25 |
PT68991A (fr) | 1979-01-01 |
NO148454B (no) | 1983-07-04 |
IL56304A0 (en) | 1979-03-12 |
EP0002978B1 (fr) | 1982-10-06 |
NO148454C (no) | 1983-10-12 |
NO784382L (no) | 1979-07-02 |
AT370098B (de) | 1983-02-25 |
IE782561L (en) | 1979-06-29 |
US4349683A (en) | 1982-09-14 |
JPS6011908B2 (ja) | 1985-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1544186A3 (ru) | Способ получени амидов | |
US3299067A (en) | 2-[1'-(benzyl and phenyl)-4'-piperazinyl]-pyrimidine derivatives | |
KR920000761B1 (ko) | 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체의 제조방법 | |
Dogruer et al. | Anti-nociceptive and anti-inflammatory activity of some (2-benzoxazolone-3-yl and 2-benzothiazolone-3-yl) acetic acid derivatives | |
FI68819B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av tiazolidin-2,4-dioner vilkaaer anvaendbara saosom antikonvulsiva och antidepressiva maeen | |
NO162977B (no) | Filt for fremstilling av en vaatpressefilt for en papirmaskin, samt fremgangsmaate ved fremstilling derav. | |
SK10802002A3 (sk) | 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
CA2291630A1 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and therapeutic agents for hyperlipidemia comprising the same | |
FI60010C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
EA005128B1 (ru) | Новые производные дифенилмочевины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
Jiang et al. | Synthesis of novel 7-substituted-5-phenyl-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidines with anticonvulsant activity | |
US3428646A (en) | 4-imidazolidones and processes for preparing same | |
CA1247101A (en) | 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3-one compounds, intermediates and methods for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
US4086353A (en) | Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles | |
JPS63310872A (ja) | ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ抑制剤 | |
WO2021101854A1 (en) | Compounds and methods of preparing compounds s1p1 modulators | |
HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
US4318915A (en) | Substituted guandines and methods of preparation thereof | |
US3953467A (en) | Pyrazole derivatives and process for preparing the same | |
US4665083A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
KR940021532A (ko) | 헤테로시클릭 치환된 페닐아세트산 유도체의 페닐글리산아미드 | |
US4115407A (en) | N-Benzyl-4-chromanamines | |
Glushkov et al. | Synthesis and antiinflammatory and analgesic activity of amidines of 3, 4-dihydroisoquinoline series | |
US3946010A (en) | 3-Phenyl-2,5-dihydro-as-triazin-6 (1H)-ones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTHELABO |