DK149429B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidin-2,4-dionderivater eller syreadditionssalte deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidin-2,4-dionderivater eller syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK149429B DK149429B DK582578AA DK582578A DK149429B DK 149429 B DK149429 B DK 149429B DK 582578A A DK582578A A DK 582578AA DK 582578 A DK582578 A DK 582578A DK 149429 B DK149429 B DK 149429B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- atoms
- thiazolidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
US42S
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte thiazolidin- 2,4-dionderivater, i form af racemater eller optisk aktive isomere, med den almene formel (I): 5 »-(ca2>2-»-f (I) 10 R hvor: R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, der eventuelt kan bære en 15 substituent, der er valgt blandt methyl- og methoxyr· grupper og halogenatomer, 3 R er enten en phenylgruppe, der eventuelt bærer én eller flere substituenter, der er valgt blandt halogenatomer, alkyl- og alkoxygrupper med 1-4 C-atomer 20 og grupperne CF^ og CF^S, eller er en naphthylgruppe, og R4 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 c-atomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, eller deres syreadditionssalte med farmaceutisk acceptab-25 le syrer.
Disse forbindelser har et asymmetrisk carbon-atom og kan derfor foreligge som to optisk aktive isomere, der kan adskilles ved en hvilken som helst egnet metode eller fremstilles ved stereospecifik syntese.
30 De omhandlede forbindelser er terapeutisk anvende lige, idet de udviser en antikonvulsiv virkning og for nogle af forbindelsernes vedkommende en antidepressiv virkning.
I Chemical Abstracts (1963), bind 58, spalte 35 7951 c, er beskrevet thiazolidin-dioner med formlen: 14 9 A 2 9 2
O
RN-f ^AcgHg 5 hvor R er (CH^)2N(CH2^3' (CH^)2N(CH2)2f 2“morPholino“ ethyl eller 2-piperidinoethyl, og der er for disse forbindelser blandt andet angivet en antispasmolytisk virkning.
10 Som nedenfor påvist, har disse kendte forbindel ser ved sammenligning med de omhandlede forbindelser vist sig mindre aktive i henseende til både antikonvul-siv virkning og antidepressiv virkning.
De foretrukne forbindelser blandt de omhandlede 15 er dem, hvor R^ er H.
Alkyl- og alkoxygrupperne er fortrinsvis methyl og methoxy.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser er ejendommelig ved, 20 at en forbindelse med formlen (II):
-NH
(II)
- S
25 H
omsættes med en bromeret syre med formlen (III):
COOH
30 o (III) 4
R
3 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, 35 hvorefter den vundne forbindelse med formlen (IV): 1 4 (IV) 3 149429 R3 5 3 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, (a) hydrolyseres, og den herved vundne forbindelse med formlen (I), hvor R^ er hydrogen, om Ønsket, ved al-kylering eller benzylering overføres i en tilsvarende 10 forbindelse med formlen (I), hvor R^ har den ovenfor angivne betydning bortset fra hydrogen, eller (b) kvaterniseres til en forbindelse med formlen: I—*—f^° 15 U*LJc| ,ϊβ
Ll N3 β 1 hvor T er et halogenatcm, R har den ovenfor angivne betyd- o 4 ning bortset fra hydrogen, og R og R har den ovenfor angivne 20 betydning, hvorefter der hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), eller 4 (c) , en vunden forbindelse med formlen (IV), hvor R be tyder hydrøgen, ved behandling med en forbindelse 4' 4' med formlen R X, hvor R er en alkylgruppe med 1-4 25 C-atomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, og X er et halogenatom, overføres i en forbindelse med 4 formlen (IV), hvor R har den ovenfor angivne betydning bortset fra hydrogen, og derefter underkastes en af de under (a) og (b) angivne omsætninger, 30 hvorefter en opnået forbindelse med formlen (I) eventuelt omdannes til et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
De forskellige mulige veje for fremstillingen af de omhandlede forbindelser er illustreret i de neden- 4' stående reaktionsskemaer A og B, hvor R har sanme betydning ΛΓ 4 f I 1 03 son R bortset fra hydrogen, R har sanme betydning son R bortset fra hydrogen, og X og Y hver betyder et halogenatcm.
149429 4
Reaktionsskema A: __/°
___ OOOH i [N
[—f I , —έ4 + r3
H R
, v (!V) (II) (III) , , .
hydrolyse Ψ > 0 (I) R (I)
Reaktionsskema B: « crt
H ^/hydro- J,R x NyR1 Y
'“XZ ccfr (2½
/R / V R 11* R
hydro-/ 2.2-11 R
ljse /2.1 Vi .
,p * ,oSi /9 '‘"»b'itf, ^Ηα^-,-Ν—/..· -N-//
c/^V / J^V
1* /2.1 22/r
Rv /0 -i 1 ’ / hydrolyse XN-(CBL),-N U A. R^ O ^
Xfe /
Oi^S-^R4 / 3 /nydrolyse R\ Λ'0 Η/Ν'"2ΤίΗ3 5 U 9429
Kondensationen af forbindelserne (II) og (III) gennemføres fortrinsvis i surt miljø ved en temperatur på fra 60° til 80°C.
Udgangsforbindelserne (III) (R4 = H) er kendte.
5 Mellemprodukterne (IV) er hidtil ukendte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempler.
Analyser og IR- og NMR-spektre bekræftede forbindelsernes struktur.
10
Eksempel 1 3-(2-Amino-ethyl)-5-methyl-5-(4-fluor -phenyl)-thiazoli-din-2,4-dion-hydrobromid.
[R1 H, R3 - 4-F-C6H4, R4 = CH3].
15 1.1 2-(p-fluor —phenyl)-2-methyl-5,6-dihydro-imidazo- [2,1-b]thiazol[2H]-3-on-hydrobromid.
I en beholder på 1 liter indførtes 18,9 g (0,185 mol) ethylen-thiourinstof og 45,8 g (0,185 mol) a-brom— 3 20 a-methyl-p-fluor -phenyleddikesyre i 110 cm eddikesyre.
Der blev opvarmet til 65-75°C i 4 timer, indtil der var opnået en klar opløsning. Der blev henstillet' til afkøling og koncentreret. Der vandtes en orangefarvet olie, som blev optaget i acetone. Der vandtes et fast 25 stof, som blev frafiltreret, vasket med acetone, skyllet og tørret.
Efter omkrystallisation af ethanol vandtes et hvidt fast stof, smp. 227-229°C.' 30 1.2 3-(2-amino-ethyl)-5-methyl-5-(4-fluor —phenyl)- thiazolidin-2,4-dion-hydrobromid.
I en beholder på 250 ml indførtes 9,6 g af det ovenfor vundne hydrobromid, 40 .ml vand og 4 ml koncentreret hydrogenbromidsyre.
35 Der blev bragt til tilbagesvaling i 6 timer. Der vandtes en klar meget lysegul opløsning. Vandet blev af- 6 US429 dampet i vakuum, og der vandtes et hvidt fast stof, smp. 227-228,5°C.
Eksempel 2 5 3-(2-Amino-ethyl)-5-phenyl-thiazolidin-2,4-dion-hydro-bromid.
[R1 = H, R3 = C6H5, R4 = H].
1. 2-Phenyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol[2H]-3-on-10 hydrobromid.
I en beholder på 250 cm3 indførtes 10 g (0,098 mol) ethylen-thiourinstof og 21,05 g (0,098 mol) a-brom-phenyleddikesyre i 5Q cm eddikesyre.
Der blev opvarmet ved 65-75°C i 4 timer. Der blev 15 henstillet til afkøling. Bundfaldet blev frafiltreret og tørret, hvorefter det blev omkrystalliseret af methanol.
Der vandtes et hvidt fast stof/ smp. 245-247°C
(dek.).
20 2.3-(2-Amino-ethyl)-5-phenyl-thiazolidin-2,4-dion-hydrobromid.
3 I en beholder på 100 cm indførtes 15 g af det 3 3 ovenfor vundne hydrobromid, 20 cm vand og 4 cm koncentreret hydrogenbromidsyre. Der blev bragt til til-25 bagesvaling i 4 timer, og derefter blev vandet fjernet under reduceret tryk. Der vandtes et hvidt fast stof, som blev vasket og omkrystalliseret af ethanol, smp.
220-222°C.
30 Eksempel 3 3-(2-Amino-ethyl)-5-methyl-5-phenyl-thiazolidin-2,4-dion-hydrochlorid.
[R1 = H, R3 = CH3, R4 = C6H5].
149429 7 3.1 2-Phenyl-2-methyl-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol-[2H]-3-on.
En opløsning af den under 2.1 vundne forbindelse i form af den fri base (32,7 g, 0,15 mol) i tør DMF (400 5 ml) blev sat til natriumhydrid, der var forvasket med pentan, idet der blev afkølet i isbad. Tilsætningen foregik over 30 minutter under nitrogenatmosfære. Suspensionen blev omrørt 1 time ved stuetemperatur, hvorefter den blev afkølet i isbad, og der blev tilsat methyliodid 10 (21,3 g, 0,15 mol) dråbevis over 5 minutter. Reaktionsbiåndingen blev omrørt i 3 timer, og den lyserøde opløsning blev hældt i vand. Der blev ekstraheret med ethylacetat, indtil ekstrakterne var farveløse, der blev vasket med vand og tørret over MgS04. Der blev filtreret 15 og inddampet, hvorved vandtes et gult fast stof. Efter omkrystallisation af en blanding af isopropylether/ethyl-acetat havde det faste stof smp. 102-103,5°C.
3.2 3-(2-Amino-ethyl)-5-methyl-5-phenyl-thiazolidin- 20 2,4-dion-hydrochlorid.
En suspension af den ovenfor vundne frie base (se 3.1) (9,2 g, 0,04 mol) i 80 ml vand blev syrnet til pH 1-2 med 2N saltsyre.
Den farveløse opløsning blev opvarmet med til-25 bagesvaling i 6 timer. Reaktionsblandingen blev koncentreret under reduceret tryk. Der vandtes et hvidt fast stof, som blev omkrystalliseret af ethanol, smp. 223-224,5°C.
30
Eksempel 4 3- (2-Benzy]amino-ethyl) -5-methyl-5-phenyl-thiazolidin- 2,4-dion-hydrobromid.
[r1 = c6h5ch2, R3 = c6h5, r4 = ch3}.
143423 8
Benzylbromid (5,13 g, 0,013 mol) blev sat til en opløsning af den under 3.1 vundne forbindelse (6,96 g, 0,03 mol) i C2H5OAc (250 ml).
Blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 5 5 dage, og der blev frafiltreret bundfaldet (A) med formlen (i): —i-Γ^° 10 *VC6H5 C6H5
Br 0
Der' kunne vindes mere af forbindelsen A ved at opvarme filtratet i 5 dage med 0,03 mol benzylbromid.
15 Forbindelsen A (9,3 g) blev optaget i en blanding af ethanol/vand (25/25 ml), og der blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer. Den lyserøde opløsning blev afkølet, behandlet på kul og inddampet.
Det ved triturering vundne hvide faste stof blev 20 omkrystalliseret af en blanding af ethanol/petroleums-. ether og derefter af en blanding af isopropanol/ethanol, smp. 169-170,5°C.
Eksempel 5 25 3-(2-Methylamino-ethyl)-5-phenyl-thiazolidin-2,4-dion- hydrochlorid.
[R1 = CH3, R3 = CgH5, R4 = H].
Dimethylsulfat (6,3 g, 0,05 mol) blev sat til en 30 suspension af den under 2.1 vundne forbindelse (10,9 g, 0,05 mol) i ethylacetat (250 ml), og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling.
Reaktionsblandingen blev efter 6 timer afkølet og filtreret.
35 Methylsulfatet havde smp. 161-164°C.
Det hvide krystallinske produkt blev opløst i 149429 9 vand (50 ml), og der blev opvarmet under tilbagesvaling i 6 timer. Den lysegule opløsning blev bragt til pH 2-3 og ekstraheret med chloroform. De over MgSO^ tørrede ekstrakter blev inddampet, og den herved vundne olie 5 blev optaget i acetone. Den blev omdannet til hydro-chlorid.
Efter omkrystallisation af isopropanol og derefter af en blanding af ethanol/petroleumsether vandtes et hvidt fast stof, smp. 226,5-228,5°C.
10
Eksempel 6 3-(2-Amino-ethyl)-5-(naphthyl-1)-thiazolidin-2,4-dion-hydrobromid.
6.1 2-(naphthyl-1)-5,6-dihydro-imidazo[2,1-b]thiazol- 15 [2H]-3-on-hydrobromid.
I en beholder på 1 liter indførtes 42,4 g (0,415 mol) ethylenthiourinstof og 110 g (0,415 mol) a-brom-(naphthyl-1)-eddikesyre.
Der blev opvarmet ved 65-75°C i 4 timer. Det 20 vundne faste stof blev frafiltreret og omkrystalliseret af en blanding af methanol/vand, smp. 304-306°C.
6.2 3-(2-Amino-ethyl)-5-(naphthyl-1)-thiazolidin-2,4-dion-hydrobromid.
25 I en beholder på 250 ml indførtes 12 g af det under 6.1 vundne hydrobromid, 80 ml vand og 8 ml HBr.
Der blev bragt til tilbagesvaling i 6 timer. Den vundne opløsning blev koncentreret i vakuum. Det vundne faste stof blev omkrystalliseret af isopropylalkohol, 30 smp. 142-144°C.
Eksempel 7 3-(2-Amino-ethyl)-5-(3,4-dichlor-phenyl)-thiazolidin- 2,4-dion-hydrobromid.
35 [R1 = H, R3 = 3,4-Cl2-C6H3, R4 = H].
149429 ίο 7.1 2-(3,4-Dichlor - phenyl)-5,6-dihydro-imidazo[2,l-b]-thiazol[2H]-3-on-hydrobromid.
I en beholder på 250 cm3 indførtes 2,0 g (0,02 mol) ethylen-thiourinstof og 6,5 g (0,023 mol) o-brom-5 3,4-dichlorphenyleddikesvre i 15 cm3 eddikesyre. Der blev opvarmet ved 65-75°C i 4 timer. Efter 1/2 time blev opløsningen klar og størknede derefter. Der vandtes et fast stof, der blev skyllet med acetone, smp. 265-267°C (dek.).
10 7.2 3-(2-Amino-ethyl)-5-(3,4-dichlor -phenyl)-thia-zolidin-2,4-dion-hydrobromid.
I en beholder på 250 cm3 indførtes 6,2 g (0,0168 mol) af det ander 7.1 fremstillede hydrohrcmid, 60 cm vand og 3 οβ-' koncentreret hydrogenbrcmidsyre. Der blev bragt til tilbagesvalingstemperatur i 6 timer, indtil der var opnået en farveløs klar opløsning. Der blev koncentreret i vakuum ved 90°C.
Der vandtes et hvidt fast stof. Det blev skyllet i varmen med ethylacetat, og der blev filtreret. Det vundne 20 hvide faste stof blev omkrystalliseret af en blanding af acetone/ethanol (2:1) og derefter endnu en gang af ethanol, smp. 226-228°C.
I nedenstående tabel I er samlet en række forbindelser, der er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge op-25 findelsen.
149429 11 _Tabel I_
Forbindelse nr. R1 R3 R4 salt Smp. (°C) 5 1 H CgH5 H HBr 220-222 2 H CgH5 CgH5CH2 (C02H) ,1^0 149-150 3 H CgH5 CH3 HC1 223-224,5 4 H CgH5 CgH5 HC1 205-206,5 5 H 4-ClCgH4 H HBr 184-185,5 10 6 H 4-Oi3OCgH4 H HBr 176-177,5 7 CgH5CH2 CgH5 H (C02h)2 227-228 8 CH3 CgHg H HC1 226,5-228,5 9 CH3 CgHg CH3 HC1 162-163,5 10 cgH5CH2 CgH5 CH3 HBr 169-170,5 15 11 H 4-FCgH4 H HBr 200-201,5 12 H 4-BrCgH4 H HBr 213-214,5 13 H 4-ClCgH4 CH3 HCl 204-205 14 H 4-ClCgH4 C2H5 HCl 248,5-250 15 H 4-ClCgH4 n-C3H7 HCl 250-252 20 lg H 4-FCgH4 CH3 HBr 227-228,5 17 H 1-naphthyl H HBr 142-144 18 H 2-ClCgH4 H HBr 226-227,5 19 H 4-CH3CgH4 H HC1,1/2H20 190-192,5 ' 20 H 3-CF 3c6H4 H HCl 185-186,5 25 21 H 3-MsOCgH4 H HCl 218,5-220 22 H CgHg C2H5 HCl 202-203,5 23 H CgHg iso-C3H7 HC1,1/2H20 144-145,5 24 H CgHg n_c3H7 HC1 217-218,5 25 H 1-naphthyl CH3 HC1,1/2H20 167,5-169 30 26 C6H5C^2 1-naphthyl H HBr,l/4H20 190-191 27 H 3-Cl-CgHj H HBr 189-190,5 28 C6H5CH2 3-CF3CgH4 H HBr 136-138 29 H 2,4-Cl2-CgH3 H HBr 216,5-218 30 H 3,4-Cl2-CgH3 H HBr 226-228 35 31 H 3-CF3S-CgH4 H HBr 162-163,5 32 2-CH3-CgH4CH2 3-CH30-CgH4 H HBr 145,5-147 U8429 12
Tabel I (fortsat)
Forbindelse nr. R1 R3 R4 salt Snp. (°C) 5 ____________— 33 H 4-F,3-CF-,- H HBr 122-124
Sft 34 CH, 3/4-Cl_- H HC1 249-251 C6H3 10 35 - CH3 3-CF3-C6H4 H HC1 181-183 36 H 2-Br-4,5- H HC1 216-218 di-CH,0 C6h2 37 3-CF3-C6H4 H HC1 147,5-149 15 _
De omhandlede forbindelser har været underkastet farmakologiske prøver, der som nævnt har vist en antikon-vulsiv virkning og for nogle af forbindelserne en anti-20 depressiv virkning.
Den akutte toxicitet er blevet bestemt på mus ad intraperitoneal vej. Den varierer fra 200 til 1000 mg/kg.
Den antikonvulsive virkning er blevet bestemt ved prøven for antagonisme over for kramper induceret med bi-25 cucullin på mus (M. Perez de la Mora, (1973) og R. Tapia,
Biochem. Pharmacol. 22^, 2635-2639).
Forsøgsforbindelserne blev injiceret ad intraperitoneal vej 30 minutter før bicucullin (0,9 mg/kg i.v.).
Da kriteriet for denne prøve er dødeligheden, blev den 30 procentuelle dødelighed noteret for hver gruppe, 2 timer efter indgift af bicucullin (kontrolguppe: 100% dødelighed) .
For hver forbindelse blev den 50% effektive dosis (ED50 eller den dosis, der beskytter 50% af dyrene mod 35 de dødelige virkninger af bicucullin) bestemt grafisk.
ED50 for de omhandlede forbindelser varierer mel- 13 U9429 lem 20 og 60 mg/kg ad i.p. vej.
Den antidepressive virkning er blevet bestemt ved prøven for antagonisme over for reserpin-ptosis [C.Gouret et al., J. Pharmacol, (Paris) 8, 333-350 (1977)].
5 Musene (hanmus, CD1 Charles River, Frankrig, 18-22 g) fik samtidigt forsøgsforbindelserne eller opløsningsmidlet (i.p.) og reserpinet (4 mg/kg, s.c.).
60 Minutter senere bestemtes for hver mus graden af øjenlågs-ptosis ved hjælp af en talskala (0 til 4).
10 Ved hver dosis blev der beregnet det gennemsnit lige skalatal og den procentuelle variation i forhold .til kontrolgruppen.
For hver forbindelse blev der grafisk bestemt ED50 eller den dosis, der formindsker gennemsnitstallet 15 for ptosis sammenlignet med kontroldyrene med 50%.
ED50 for de omhandlede forbindelser ligger fra 1,5 til 10 mg/kg. Forsøgsresultaterne viser, at de omhandlede forbindelser er antikonvulsive midler, der er nyttige ved behandlingen af forskellige typer epilepsi, 20 og antidepressive midler, der er nyttige ved behandling af depression.
Til sammenligning med de ovenfor omtalte, fra Chemical Abstracts (1963), bind 58, spalte 7951 c, kendte thiazolidin-dioner blev den af de kendte forbindelser, 25 hvor R er (CH^)2N(CH2)2» syntetiseret og undersøgt farmakologisk i lighed med de omhandlede forbindelser.
Det viste sig, at den kendte forbindelse hverken er så aktiv som antikonvulsivt middel (ED50 >100 mg/kg) eller som antidepressivt middel (ED50 >10 mg/kg) som de 30 omhandlede forbindelser.
De omhandlede forbindelser kan foreligge i enhver form, der er egnet for indgift ad oral, parenteral eller endorectal vej, f.eks. i form af tabletter, dragée, geler, drikkelige eller injicerbare opløsninger, og sammen 35 med ethvert egnet excipiens.
Den daglige dosering kan ligge fra 200 til 1500
Claims (3)
- 5 PATENTKRAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af thiazo-lidin-2,4-dionderivater, i form af racemater eller optisk aktive isomere, med den almene formel (I): 10 R\ 15 hvor: R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer eller en benzylgruppe, der eventuelt bærer en substituent, der er valgt blandt methyl- og methoxy-20 grupper og halogenatomer, 3 R er enten en phenylgruppe, der eventuelt bærer én eller flere substituenter, der er valgt blandt halogenatomer, alkyl- og alkoxygrupper med 1-4 C-atomer og grupperne CF3 og CF^S, 25 eller er en naphthylgruppe, og 4 R er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-4 C-atomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, eller deres additionssalte med farmaceutisk acceptable syrer, 30 kendetegnet ved, at en forbindelse med formlen (II) : -NH Λ (II) s I s
- 35 H omsættes med en bromeret syre med formlen (III): 149429 COOH (III) ^R3 R4 5 3 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter den vundne forbindelse med formlen (IV): JO
- 10. Nj f (IV) R3 3 4 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, 15 (a) hydrolyseres, og den herved vundne forbindelse med formlen (I), hvor R^ er hydrogen, om ønsket, ved al-kylering eller benzylering overføres i en tilsvarende forbindelse med formlen (I) , hvor R3" har den ovenfor angivne betydning bortset fra hydrogen, eller 20 (b) kvaterniseres til en forbindelse med formlen: i—»-f^° I 4 '** 25 i1 hvor Y® er et halogenatom, R1 har den ovenfor an- 3 4 givne betydning bortset fra hydrogen, og R og R har den ovenfor angivne betydning, hvorefter der 30 hydrolyseres til dannelse af en forbindelse med formlen (I), eller 4 (c) en vunden forbindelse med formlen (IV), hvor R betyder hydrogen, ved behandling med en forbindelse 4 i 4» med formlen R X, hvor R er en alkylgruppe med 1-4 35 C-atomer, en phenylgruppe eller en benzylgruppe, og
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7739559A FR2413381A1 (fr) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Derives de thiazolidinedione et leur application en therapeutique |
| FR7739559 | 1977-12-29 | ||
| FR7833244A FR2442232A2 (fr) | 1978-11-24 | 1978-11-24 | Derives de thiazolidinedione-2,4 et leur application en therapeutique |
| FR7833244 | 1978-11-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK582578A DK582578A (da) | 1979-06-30 |
| DK149429B true DK149429B (da) | 1986-06-09 |
| DK149429C DK149429C (da) | 1987-03-09 |
Family
ID=26220372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK582578A DK149429C (da) | 1977-12-29 | 1978-12-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidin-2,4-dionderivater eller syreadditionssalte deraf |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4349683A (da) |
| EP (1) | EP0002978B1 (da) |
| JP (1) | JPS6011908B2 (da) |
| AR (1) | AR223160A1 (da) |
| AT (1) | AT370098B (da) |
| AU (1) | AU517221B2 (da) |
| CA (1) | CA1107740A (da) |
| DE (1) | DE2862059D1 (da) |
| DK (1) | DK149429C (da) |
| ES (1) | ES476408A1 (da) |
| FI (1) | FI68819C (da) |
| GR (1) | GR65312B (da) |
| IE (1) | IE47902B1 (da) |
| IL (1) | IL56304A (da) |
| NO (1) | NO148454C (da) |
| NZ (1) | NZ189300A (da) |
| PT (1) | PT68991A (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU6610081A (en) * | 1980-01-24 | 1981-07-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivatives |
| JPH0750560B2 (ja) * | 1981-05-09 | 1995-05-31 | ヤマハ株式会社 | ディジタル集積回路装置 |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| ATE144142T1 (de) * | 1991-01-10 | 1996-11-15 | Transcend Therapeutics Inc | Verwendung von thiazolidin-4-carboxylatderivaten zur behandlung von lungenerkrankungen |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| KR20150068829A (ko) * | 2013-12-12 | 2015-06-22 | 삼성전자주식회사 | 알킬 암모늄염 화합물을 포함하는 유도 용질 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1435004A (fr) * | 1965-02-04 | 1966-04-15 | Sobio Lab | Dérivés de thiazolidine-dione-2, 4- et procédé de préparation |
-
1978
- 1978-12-13 DE DE7878400236T patent/DE2862059D1/de not_active Expired
- 1978-12-13 EP EP78400236A patent/EP0002978B1/fr not_active Expired
- 1978-12-26 IL IL56304A patent/IL56304A/xx unknown
- 1978-12-27 NO NO784382A patent/NO148454C/no unknown
- 1978-12-27 CA CA318,655A patent/CA1107740A/en not_active Expired
- 1978-12-27 DK DK582578A patent/DK149429C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-12-27 FI FI783995A patent/FI68819C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-12-28 IE IE2561/78A patent/IE47902B1/en unknown
- 1978-12-28 ES ES476408A patent/ES476408A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 AU AU42961/78A patent/AU517221B2/en not_active Expired
- 1978-12-28 JP JP53164429A patent/JPS6011908B2/ja not_active Expired
- 1978-12-28 PT PT68991A patent/PT68991A/pt unknown
- 1978-12-28 AR AR274998A patent/AR223160A1/es active
- 1978-12-28 GR GR57988A patent/GR65312B/el unknown
- 1978-12-29 AT AT0936678A patent/AT370098B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-04 NZ NZ189300A patent/NZ189300A/xx unknown
-
1980
- 1980-08-26 US US06/181,475 patent/US4349683A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6011908B2 (ja) | 1985-03-28 |
| EP0002978A3 (en) | 1979-07-25 |
| CA1107740A (en) | 1981-08-25 |
| ES476408A1 (es) | 1979-04-01 |
| DK149429C (da) | 1987-03-09 |
| IL56304A0 (en) | 1979-03-12 |
| IE47902B1 (en) | 1984-07-25 |
| EP0002978B1 (fr) | 1982-10-06 |
| NO784382L (no) | 1979-07-02 |
| AU4296178A (en) | 1979-07-05 |
| IE782561L (en) | 1979-06-29 |
| AT370098B (de) | 1983-02-25 |
| DK582578A (da) | 1979-06-30 |
| FI783995A (fi) | 1979-06-30 |
| NZ189300A (en) | 1980-05-27 |
| ATA936678A (de) | 1982-07-15 |
| AU517221B2 (en) | 1981-07-16 |
| NO148454B (no) | 1983-07-04 |
| GR65312B (en) | 1980-08-02 |
| DE2862059D1 (en) | 1982-11-11 |
| NO148454C (no) | 1983-10-12 |
| AR223160A1 (es) | 1981-07-31 |
| FI68819B (fi) | 1985-07-31 |
| JPS5498758A (en) | 1979-08-03 |
| FI68819C (fi) | 1985-11-11 |
| EP0002978A2 (fr) | 1979-07-11 |
| US4349683A (en) | 1982-09-14 |
| PT68991A (fr) | 1979-01-01 |
| IL56304A (en) | 1982-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU636816B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
| Sellstedt et al. | Oxanilic acids, a new series of orally active antiallergic agents | |
| JPS589101B2 (ja) | ベンゾジアゾシン誘導体の製法 | |
| HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
| DK149429B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolidin-2,4-dionderivater eller syreadditionssalte deraf | |
| US3988345A (en) | Imidazoline derivatives and the preparation thereof | |
| US3775409A (en) | 1,3-thiazines | |
| US4061647A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US3506679A (en) | 2,5- and 4,5-diarylthiazolyl lower fatty acids and derivatives thereof | |
| US4736033A (en) | Certain 1,3-dihydro-1-[heterocyclic)imino]-furo-[3,4-b]quinoline 9-ol compounds having analgesic and anti-inflammatory activity | |
| US2835668A (en) | Pyridylethylated benzoxazinediones and process for preparation | |
| CA1068701A (en) | Process for the preparation of 4-oxo-hexahydro-pyrazinoisoquinoline derivatives | |
| US4208420A (en) | New benzo [d] thiazole derivatives, process for their preparation and their therapeutic applications | |
| US3523119A (en) | Process of producing pyrimidine-5-carboxylic acid with a basic substituent in the 4-position | |
| US4200759A (en) | Preparation of imidazo[2,1-a]isoindole compounds | |
| US3929783A (en) | 1-Substituted-4-phenyl-4H-{8 1,2,4{9 triazolo{8 3,4-C{9 {8 1,4{9 {0 benzothiazines or benzoxazines | |
| US3256278A (en) | N-hydroxy ethyl-ortho acetyl and carbalkoxy amino phenyl-glyoxamides and process formaking 2-orthoamino phenyl-morpholines | |
| US3187001A (en) | Certain 2, 1-benzisothiazole compounds | |
| CA1063106A (en) | Pharmacologically active pyrrolodiazepines | |
| GB1601701A (en) | Production of heterocyclic benzamide compounds | |
| KR20020052213A (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US4065617A (en) | 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines | |
| NZ201292A (en) | 2-substituted-cycloalka(f)benzo(b)(oxa(thia)zoles or 1,3-diazoles) | |
| DK156391B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater | |
| CA1219264A (en) | Benzobisoxazinetetrones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |