JPS6011908B2 - チアゾリジン↓−２，４↓−ジオン誘導体およびその製造方法 - Google Patents
チアゾリジン↓−２，４↓−ジオン誘導体およびその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はラセミ体またはェナンチオマーの形のチアゾリ
ジンー２・４−ジオン誘導体およびその塩、特にそれら
の薬学的に許容し得る酸類との付加塩、並びにこれらの
化合物の製造方法および医薬への応用に関する。
ジンー２・４−ジオン誘導体およびその塩、特にそれら
の薬学的に許容し得る酸類との付加塩、並びにこれらの
化合物の製造方法および医薬への応用に関する。
本発明に係る化合物は一般式
〔式中、Ｒ，は水素原子、炭素原子数１なし、し４のア
ルキル基またはメトキシ基で置換されていることもある
ペンジル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロ
ゲン涼子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ＣＦ
３およびＣＦ３Ｓからなる群から選ばれる１若し〈はそ
れ以上の置換分で置換されていることもあるフェニル基
またはナフチル基であり、Ｒ４は水素原子、炭素原子数
１なし、し４のアルキル基、フェニル基またはペンジル
基を表わす。
ルキル基またはメトキシ基で置換されていることもある
ペンジル基であり、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はハロ
ゲン涼子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、ＣＦ
３およびＣＦ３Ｓからなる群から選ばれる１若し〈はそ
れ以上の置換分で置換されていることもあるフェニル基
またはナフチル基であり、Ｒ４は水素原子、炭素原子数
１なし、し４のアルキル基、フェニル基またはペンジル
基を表わす。
〕で示される化合物群である。
一般式１で示される化合物の塩、特に一般式１の化合物
と薬学的に許容し得る酸額との付加塩も本発明に包含さ
れる。
と薬学的に許容し得る酸額との付加塩も本発明に包含さ
れる。
本発明に係る化合物は不斉炭素を有し、従って２個の光
学異性体が存在し得る。
学異性体が存在し得る。
これらの異性体は適当な方法で分離することができ、ま
た立体特異的合成法によって製造することもでき、これ
らも本発明に包含される。
た立体特異的合成法によって製造することもでき、これ
らも本発明に包含される。
本発明に係る化合物の内、好ましい化合物はＲ，および
Ｒ２が日である化合物である。
Ｒ２が日である化合物である。
アルキル基およびアルコキシ基としては、メチル基およ
びメトキシ基が好ましい。
びメトキシ基が好ましい。
本発明の化合物は、以下の反応式に従って製造すること
ができる。
ができる。
化合物（ロ）と化合物（ｍ）との縮合反応は、酸の存在
下、６００ ないし８０００の温度で行なうのが好まし
い。
下、６００ ないし８０００の温度で行なうのが好まし
い。
本発明方法によれば、Ｒ４が日である場合、化と反応さ
せ、次いで生成した化合物を以下の種々の転換反応にか
けて種々の化合物（１）に導く（反応式参照）。
せ、次いで生成した化合物を以下の種々の転換反応にか
けて種々の化合物（１）に導く（反応式参照）。
１ 加水分解してＲ，＝Ｒ２＝Ｒ４＝日である式１の化
合物を得、これをアルキル化することによりＲ・が日で
ないこともある化合物１を得ることができる。
合物を得、これをアルキル化することによりＲ・が日で
ないこともある化合物１を得ることができる。
２．１ Ｒ４によつてイミダゾー〔２・１一ｂ〕チアゾ
ール環の２位の位置を置換し、次いで加水＊分解すると
、Ｒ，＝Ｒ２＝日である式１の化合物が得られる。
ール環の２位の位置を置換し、次いで加水＊分解すると
、Ｒ，＝Ｒ２＝日である式１の化合物が得られる。
２．２ ィミダゾー〔２・１一ｂ〕チアゾール環の２位
の位置をＲ４で置換し、窒素原子にＲ，を置換して加水
分解するとＲ２が日である式１の化合物が得られる。
の位置をＲ４で置換し、窒素原子にＲ，を置換して加水
分解するとＲ２が日である式１の化合物が得られる。
３ 窒素原子にＲ，を置換し、加水分解するとＲ２＝Ｒ
４＝日である式１の化合物が得られる。
４＝日である式１の化合物が得られる。
出発物質（血）′は既知の化合物である。中間体（Ｗ）
は、Ｒ４は日、Ｒ３がＣ６日５、２一ＣＩ−Ｃ６伍、２
・４−ジーＣＩ−Ｃ６日３または３・４ージ−ＣＩ−Ｃ
６日３である化合物を除けば新規化合物である。以下に
実施例をあげて本発明を更に詳しく説明する。
は、Ｒ４は日、Ｒ３がＣ６日５、２一ＣＩ−Ｃ６伍、２
・４−ジーＣＩ−Ｃ６日３または３・４ージ−ＣＩ−Ｃ
６日３である化合物を除けば新規化合物である。以下に
実施例をあげて本発明を更に詳しく説明する。
化合物の構造は元素分析、ＩＲおよびＮＭ股スペクトル
により確認した。実施例 １ ３一（２ーアミノエチル）−５−メチル一５一（４−フ
ルオロフエニル）−チアゾリジンー２・４−ジオン臭化
水素酸塩〔Ｒ，＝Ｒ２＝日、Ｒ３＝４−Ｆ−Ｃ６日４、
Ｒ４＝ＣＨ３〕１．１２一（ｐーフルオロフエニル）一
２ーメチル−５・６−ジヒドロイミダゾ〔２・１一ｂ〕
チァゾール〔が〕‐３‐オン臭化水素酸塩 酢酸１１０地中に、エチレンチオゥレア１８．９夕（０
．１８５モル）およびＱーブロモー。
により確認した。実施例 １ ３一（２ーアミノエチル）−５−メチル一５一（４−フ
ルオロフエニル）−チアゾリジンー２・４−ジオン臭化
水素酸塩〔Ｒ，＝Ｒ２＝日、Ｒ３＝４−Ｆ−Ｃ６日４、
Ｒ４＝ＣＨ３〕１．１２一（ｐーフルオロフエニル）一
２ーメチル−５・６−ジヒドロイミダゾ〔２・１一ｂ〕
チァゾール〔が〕‐３‐オン臭化水素酸塩 酢酸１１０地中に、エチレンチオゥレア１８．９夕（０
．１８５モル）およびＱーブロモー。
−メチル−（ｐーフルオロフェニル）酢酸４５．８夕（
０．１８５モル）を入れ、これを１その丸底フラスコに
入れる。この混合物を澄明な溶液が得られるまで、６５
０ 〜７６０で４時間加熱する。
０．１８５モル）を入れ、これを１その丸底フラスコに
入れる。この混合物を澄明な溶液が得られるまで、６５
０ 〜７６０で４時間加熱する。
この溶液を冷却した後濃縮すると澄色油が得られる。こ
れをアセトンに入れると固形物が生じる。これを炉遇し
、アセトンで洗浄した後、乾燥する。
れをアセトンに入れると固形物が生じる。これを炉遇し
、アセトンで洗浄した後、乾燥する。
エタノールで再結晶すると白色固体が得られる。
ｍ．ｐ．＝２２７〜２２動○Ｉ．２ ３一（２−アミノ
エチル）一５ーメチル−５一（４ーフルオロフエニル）
ーチアゾリジン−２・４ージオン臭化水素酸塩上で得た
臭化水素酸塩９．６夕、水４０の‘および濃臭化水素酸
４の上を２５０奴‘の丸底フラスコに入れる。
エチル）一５ーメチル−５一（４ーフルオロフエニル）
ーチアゾリジン−２・４ージオン臭化水素酸塩上で得た
臭化水素酸塩９．６夕、水４０の‘および濃臭化水素酸
４の上を２５０奴‘の丸底フラスコに入れる。
この混合物を還流下に６時間加熱すると澄明な淡黄色溶
液となる。減圧下で水を除去すると白色固体が得られる
。ｍ．ｐ．＝２２７〜２２８．５ｑ０実施例 ２ ３一（２ーアミノエチル）−５−フエニルチアゾリジン
一２・４−ジオン臭化水素酸塩〔Ｒ．＝Ｒ２＝日、Ｒ３
＝Ｃ６日５、Ｒ４＝Ｈ〕１ ２−フエニルー５・６ージ
ヒドロイミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾール〔２Ｈ〕−３
−オン臭化水素酸塩酢酸５０地中の．エチレンチオウレ
ア１０夕（０．０９８モル）およびＱ−ブロモーフェニ
ル酢酸２１．０５夕〔０．０９８モル）を２５０流の丸
底フラスコに入れる。
液となる。減圧下で水を除去すると白色固体が得られる
。ｍ．ｐ．＝２２７〜２２８．５ｑ０実施例 ２ ３一（２ーアミノエチル）−５−フエニルチアゾリジン
一２・４−ジオン臭化水素酸塩〔Ｒ．＝Ｒ２＝日、Ｒ３
＝Ｃ６日５、Ｒ４＝Ｈ〕１ ２−フエニルー５・６ージ
ヒドロイミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾール〔２Ｈ〕−３
−オン臭化水素酸塩酢酸５０地中の．エチレンチオウレ
ア１０夕（０．０９８モル）およびＱ−ブロモーフェニ
ル酢酸２１．０５夕〔０．０９８モル）を２５０流の丸
底フラスコに入れる。
この混合物を６５〜７５午０で４時間加熱する。これを
冷却し、沈澱を炉遇して乾燥し、メタノールで再結晶す
る。得られた白色固体の融点は２４５〜２４７０（分解
）である。２ ３一（２−アミノエチル）−５一フヱニ
ルチアゾリジン−２・４−ジオン臭化水素酸塩上で得た
臭化水素酸塩１５夕、水２０のおよび濃臭化水素酸４地
を１００塊の丸底フラスコに入れる。
冷却し、沈澱を炉遇して乾燥し、メタノールで再結晶す
る。得られた白色固体の融点は２４５〜２４７０（分解
）である。２ ３一（２−アミノエチル）−５一フヱニ
ルチアゾリジン−２・４−ジオン臭化水素酸塩上で得た
臭化水素酸塩１５夕、水２０のおよび濃臭化水素酸４地
を１００塊の丸底フラスコに入れる。
この混合物を４時間加熱還流し、水を減圧下で留去する
と白色固体が得られる。これを洗浄しエタノールで再結
晶する。ｍ．ｐ．＝２２０〜２２グ○実施例 ３ ３一（２ーアミノエチル）−５ーメチルー５−フェニル
チァゾリジン−２・４ージオソ塩酸塩〔Ｒ，＝Ｒ２＝日
、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｃ６＆〕３．１ ２−フエニル
−２−メチル一５・６ージヒドロイミダゾ〔２・１−ｂ
〕チアゾール〔２Ｈ〕一３ーオン 遊離塩基の形の２．１で得た化合物３２．７夕（０．１
５モル）を乾燥ＤＭ『４００の‘に入れた溶液を、氷浴
で冷却しながら、あらかじめペンタンで洗浄した水素化
ナトリウムに加える。
と白色固体が得られる。これを洗浄しエタノールで再結
晶する。ｍ．ｐ．＝２２０〜２２グ○実施例 ３ ３一（２ーアミノエチル）−５ーメチルー５−フェニル
チァゾリジン−２・４ージオソ塩酸塩〔Ｒ，＝Ｒ２＝日
、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝Ｃ６＆〕３．１ ２−フエニル
−２−メチル一５・６ージヒドロイミダゾ〔２・１−ｂ
〕チアゾール〔２Ｈ〕一３ーオン 遊離塩基の形の２．１で得た化合物３２．７夕（０．１
５モル）を乾燥ＤＭ『４００の‘に入れた溶液を、氷浴
で冷却しながら、あらかじめペンタンで洗浄した水素化
ナトリウムに加える。
この添加は、窒素雰囲気下で、３０分をかけて行なう。
この懸濁液を、周囲温度で１時間蝿拝し、氷浴で冷却し
、５分間でョウ化メチル２１．３夕（０．１５モル）を
加える。
この懸濁液を、周囲温度で１時間蝿拝し、氷浴で冷却し
、５分間でョウ化メチル２１．３夕（０．１５モル）を
加える。
この反応混合物を３時間燭拝し、淡赤色溶液を水に注ぐ
。
。
抽出液が無色になるまで酢酸エチルで抽出する。抽出液
を水洗し、ＭｇＳ０４で乾燥する。
を水洗し、ＭｇＳ０４で乾燥する。
これを炉遇し、蒸発させると、黄色固体が得られる。ィ
ソプロピルェーテルおよび酢酸エチルの混合物で再結晶
したものの融点は１０２〜１０３．５℃である。３．２
３−（２−アミノエチル）一５−メチル−５−フエニ
ルチアゾリジン−２・４ージオン塩酸塩３．１で得た遊
離塩基９．２夕（０．０４モル）を水８０の‘に懸濁し
た液に、が塩酸を加えて酸性化する（ｐＨＩ〜２）。
ソプロピルェーテルおよび酢酸エチルの混合物で再結晶
したものの融点は１０２〜１０３．５℃である。３．２
３−（２−アミノエチル）一５−メチル−５−フエニ
ルチアゾリジン−２・４ージオン塩酸塩３．１で得た遊
離塩基９．２夕（０．０４モル）を水８０の‘に懸濁し
た液に、が塩酸を加えて酸性化する（ｐＨＩ〜２）。
この無色溶液を還流下に６時間加熱する。反応媒質を減
圧下で濃縮すると白色固体が得られる。これをエタノー
ルで再結晶する。ｍ．ｐ．＝２２３〜２２４．５００実
施例 ４３一（２−ペンジルアミノエチル）一５ーメチ
ルー５一フヱニルチアゾリジン−２・４ージオン臭化水
素酸塩〔Ｒ，＝Ｃ６拡ＣＨ２、Ｒ２＝日、Ｒ３＝Ｃ６は
、Ｒ４＝ＣＨ３〕３．１で得た化合物６．９６夕（０．
０３モル）をＥｔＯＡｃ２５０の‘に入れた溶液に臭化
ペンジル５．１３夕（０．０１３モル）を加える。
圧下で濃縮すると白色固体が得られる。これをエタノー
ルで再結晶する。ｍ．ｐ．＝２２３〜２２４．５００実
施例 ４３一（２−ペンジルアミノエチル）一５ーメチ
ルー５一フヱニルチアゾリジン−２・４ージオン臭化水
素酸塩〔Ｒ，＝Ｃ６拡ＣＨ２、Ｒ２＝日、Ｒ３＝Ｃ６は
、Ｒ４＝ＣＨ３〕３．１で得た化合物６．９６夕（０．
０３モル）をＥｔＯＡｃ２５０の‘に入れた溶液に臭化
ペンジル５．１３夕（０．０１３モル）を加える。
この混合物を５日間加熱還流し、式で示される沈澱物風
を炉取する。
を炉取する。
炉液に臭化ペンジル０．０３モルを加えて５日間加熱す
ると、更に化合物凶を得ることができる。
ると、更に化合物凶を得ることができる。
この化合物凶９．３夕をエタノールおよび水（２５／２
５泌）の混合物にとり、この混合物を４時間加熱還流す
る。この淡赤色溶液を冷却し、活性炭で処理し蒸発させ
る。残澄をこすることによって得た白色固体をエタノー
ルおよび石油エーテルの混合物から再結晶し、次いでイ
ソプロパノールおよびエタノールの混合物から再結晶す
る。
５泌）の混合物にとり、この混合物を４時間加熱還流す
る。この淡赤色溶液を冷却し、活性炭で処理し蒸発させ
る。残澄をこすることによって得た白色固体をエタノー
ルおよび石油エーテルの混合物から再結晶し、次いでイ
ソプロパノールおよびエタノールの混合物から再結晶す
る。
ｍ．ｐ．＝１６９〜１７０．５００実施例 ５３−（２
−メチルアミノエチル）−５−フエニルチアゾリジン−
２・４−ジオン塩酸海〔Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ２＝日、Ｒ３
＝Ｃ６日５、Ｒ４＝４〕ジメチル硫酸６．３夕（０．０
５モル）を、２．１で得た化合物１０．９夕（０．０５
モル）を酢酸エチル２５０の‘に入れた懸濁液に加え、
この混合物を加熱還流する。
−メチルアミノエチル）−５−フエニルチアゾリジン−
２・４−ジオン塩酸海〔Ｒ，＝ＣＨ３、Ｒ２＝日、Ｒ３
＝Ｃ６日５、Ｒ４＝４〕ジメチル硫酸６．３夕（０．０
５モル）を、２．１で得た化合物１０．９夕（０．０５
モル）を酢酸エチル２５０の‘に入れた懸濁液に加え、
この混合物を加熱還流する。
６時間後この反応混合物を冷却し、炉過する。
このメチル硫酸塩の融点は１６１〜４℃である。この白
色結晶を水５０の‘に溶解し、この溶液を６時間加熱還
流する。
色結晶を水５０の‘に溶解し、この溶液を６時間加熱還
流する。
この淡黄色溶液をｐＨ２〜３とし、クロロホルムで抽出
する。この抽出液をＭｇＳ０４で乾燥して蒸発させる。
得られた油状物をァセトンにとり、これを塩酸塩に変換
する。イソプロパノール、次いでエタノールおよび石油
エーテルの混合物から再結晶すると白色固体が得られる
。ｍ．ｐ．＝２２６．５〜２２８．５００実施例 ６３
一（２ーアミノエチル）一５一（ナフタレンー１ーイル
）ーチアゾリジンー２・４−ジオン臭化水素酸塩６．１
２−（ナフタレンー１ーイル）−５・６ージヒドロイ
ミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾール〔が〕‐３‐オン臭化
水素酸塩エチレンチオウレア４２．４夕（０．４１５モ
ル）およびＱーブロモ−（ナフタレン−１−イル）−酢
酸１１０夕（０．４１５モル）を１その丸底フラスコに
入れる。
する。この抽出液をＭｇＳ０４で乾燥して蒸発させる。
得られた油状物をァセトンにとり、これを塩酸塩に変換
する。イソプロパノール、次いでエタノールおよび石油
エーテルの混合物から再結晶すると白色固体が得られる
。ｍ．ｐ．＝２２６．５〜２２８．５００実施例 ６３
一（２ーアミノエチル）一５一（ナフタレンー１ーイル
）ーチアゾリジンー２・４−ジオン臭化水素酸塩６．１
２−（ナフタレンー１ーイル）−５・６ージヒドロイ
ミダゾ〔２・１一ｂ〕チアゾール〔が〕‐３‐オン臭化
水素酸塩エチレンチオウレア４２．４夕（０．４１５モ
ル）およびＱーブロモ−（ナフタレン−１−イル）−酢
酸１１０夕（０．４１５モル）を１その丸底フラスコに
入れる。
この混合物を４時間、６５〜７５ｏｏで加熱する。得ら
れた固形物を炉取し、メタノールおよび水の混合物から
再結晶する。ｍ．ｐ．＝３０４〜３０６ｑ０６．２ ３
一（２ーアミノエチル）一５一（ナフタレンー１ーイル
）−チアゾリジンー２・４ージオン臭化水素酸塩６．１
で得た臭化水素酸塩１２夕、水８０の上およびＨＢｒ８
叫を２５０の上の丸底フラスコに入れ、この混合物を６
時間加熱還流する。
れた固形物を炉取し、メタノールおよび水の混合物から
再結晶する。ｍ．ｐ．＝３０４〜３０６ｑ０６．２ ３
一（２ーアミノエチル）一５一（ナフタレンー１ーイル
）−チアゾリジンー２・４ージオン臭化水素酸塩６．１
で得た臭化水素酸塩１２夕、水８０の上およびＨＢｒ８
叫を２５０の上の丸底フラスコに入れ、この混合物を６
時間加熱還流する。
得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた固形物をィソ
ブロピルアルコールで再結晶する。ｍ．ｐ．＝１４２〜
１４ｒｏ実施例 ７ ３一（２−アミノエチル）−５一（３．４ージクｏロフ
エニル）−チアゾリジンー２・４ージオン臭化水素酸塩
〔Ｒ，＝Ｒ２＝日、Ｒ３＝３・４−ＣＩ２−Ｃ６日３、
Ｒ４＝Ｈ〕 ．７．１ ２一（３・４−ジクロロ
フエニル）−５・６ージヒドロイミダゾ〔２・１一ｂ〕
チアゾール〔汎〕‐３‐オン臭化水素酸塩エチレンチオ
ウレア２．０夕（０．０２モル）およびＱーフロモー３
・４ージクロロフエニル酢酸６．５夕（０．０２３モル
）を酢酸１＆が‘こ入れ、これを２５０地の丸底フラス
コに入れる。
ブロピルアルコールで再結晶する。ｍ．ｐ．＝１４２〜
１４ｒｏ実施例 ７ ３一（２−アミノエチル）−５一（３．４ージクｏロフ
エニル）−チアゾリジンー２・４ージオン臭化水素酸塩
〔Ｒ，＝Ｒ２＝日、Ｒ３＝３・４−ＣＩ２−Ｃ６日３、
Ｒ４＝Ｈ〕 ．７．１ ２一（３・４−ジクロロ
フエニル）−５・６ージヒドロイミダゾ〔２・１一ｂ〕
チアゾール〔汎〕‐３‐オン臭化水素酸塩エチレンチオ
ウレア２．０夕（０．０２モル）およびＱーフロモー３
・４ージクロロフエニル酢酸６．５夕（０．０２３モル
）を酢酸１＆が‘こ入れ、これを２５０地の丸底フラス
コに入れる。
この混合物を４時間、６５〜７５℃で加熱する。半時間
後、この溶液は澄明となり、次いで固化する。この固形
物を回収し、アセトンで洗浄する。ｍ．ｐ．＝２６５〜
２６７０（分解）７．２ ３一（２ーアミノエチル）一
５一（３・４−ジクロロフヱニル）ーチアゾリジン−２
・４−ジオン臭化水素酸塩上記臭化水素酸塩６．２夕（
０．０１６８モル）、水６０のおよび濃臭化水素酸３洲
を２５０塊の丸底フラスコに入れる。
後、この溶液は澄明となり、次いで固化する。この固形
物を回収し、アセトンで洗浄する。ｍ．ｐ．＝２６５〜
２６７０（分解）７．２ ３一（２ーアミノエチル）一
５一（３・４−ジクロロフヱニル）ーチアゾリジン−２
・４−ジオン臭化水素酸塩上記臭化水素酸塩６．２夕（
０．０１６８モル）、水６０のおよび濃臭化水素酸３洲
を２５０塊の丸底フラスコに入れる。
この混合物を、無色澄明な溶液が得られるまで、６時間
加熱還流する。
加熱還流する。
これを減圧下、９０ｏ０で濃縮すると白色固体が得られ
る。これを温酢酸エチルで洗浄し、炉過する。
る。これを温酢酸エチルで洗浄し、炉過する。
得られた白色固体をアセトンおよびエタノールの混合物
（２／１）から再結晶し、次いでエタノールから再度、
再結晶する。ｍ．ｐ．＝２２６〜２２が○本発明に係る
化合物であって、実施例の方法で得られる化合物を以下
の表１に示す。
（２／１）から再結晶し、次いでエタノールから再度、
再結晶する。ｍ．ｐ．＝２２６〜２２が○本発明に係る
化合物であって、実施例の方法で得られる化合物を以下
の表１に示す。
表１
本発明の化合物を薬理実験にかけたところ、これらの化
合物は抗塵鰹作用および、あるものは、抗うつ作用をも
示した。
合物は抗塵鰹作用および、あるものは、抗うつ作用をも
示した。
急性毒性をマウスを用いてテストした。それは、腹腔内
投与において２００〜１０００の夕／ｋ９であった。抗
痩鰹作用は、マウスを用い、ビククリンによって惹起さ
れる産墾に対する措抗テストにより調べた（Ｍ．Ｐｅｒ
ｅｚ ｄｅ ｌａ Ｍｏｒａ ａｎｄ Ｒ．Ｔａｐｉａ
；Ｂｊｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２ ２６３
５〜２６３９（１９７３））。
投与において２００〜１０００の夕／ｋ９であった。抗
痩鰹作用は、マウスを用い、ビククリンによって惹起さ
れる産墾に対する措抗テストにより調べた（Ｍ．Ｐｅｒ
ｅｚ ｄｅ ｌａ Ｍｏｒａ ａｎｄ Ｒ．Ｔａｐｉａ
；Ｂｊｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２ ２６３
５〜２６３９（１９７３））。
ビククリン（０．９の９′【９）を静脈注射する３０分
前に被験化合物を腹隆内投与した。このテストで採用し
た基準は致死であり、その死亡率％を、それぞれのグル
ープ毎に、ビククリン投与２時間後に検査した（対照群
の死亡率：１００％）それぞれの化合物につき、５０％
有効量（ＡＤ５。即ち、ビククリンによる致死効果から
５０％の動物を保護する量）を図式法により求めた。腹
腔内投与による、ほとんどの本発明化合物のＡＤ５。
前に被験化合物を腹隆内投与した。このテストで採用し
た基準は致死であり、その死亡率％を、それぞれのグル
ープ毎に、ビククリン投与２時間後に検査した（対照群
の死亡率：１００％）それぞれの化合物につき、５０％
有効量（ＡＤ５。即ち、ビククリンによる致死効果から
５０％の動物を保護する量）を図式法により求めた。腹
腔内投与による、ほとんどの本発明化合物のＡＤ５。
は２０〜６０の９′ｋ９であつた。抗うっ活性は、レセ
ルピンによって惹起される眼鹸下垂に対する指抗テスト
によって測定した（Ｃ，仇ｍｅｔｅｔａｌ，、Ｊ，Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ，（Ｐａｒｉｓ）、８３３３〜３５０（
１９７７））。マウス（雄、フランス、ＣＤ，チヤール
ス・リバー系、１８〜２２２）に被鹸化合物またはその
溶媒（腹腔内投与）およびレセルピン（４紬′ｋ９、皮
下注射）を同時に投与した。
ルピンによって惹起される眼鹸下垂に対する指抗テスト
によって測定した（Ｃ，仇ｍｅｔｅｔａｌ，、Ｊ，Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ，（Ｐａｒｉｓ）、８３３３〜３５０（
１９７７））。マウス（雄、フランス、ＣＤ，チヤール
ス・リバー系、１８〜２２２）に被鹸化合物またはその
溶媒（腹腔内投与）およびレセルピン（４紬′ｋ９、皮
下注射）を同時に投与した。
６０分後、等級尺（０〜４）により、それぞれのマウス
について眼隙下垂の程度を測定した。
について眼隙下垂の程度を測定した。
平均等級および対照群に対する変化％を、それぞれの投
与量について計算した。本発明のそれぞれの化合物につ
いてのＡＤ５ｏ、即ち、対照群に対し、平均眼鹸下垂値
を５０％減少させる量を、図式法によって求めた。
与量について計算した。本発明のそれぞれの化合物につ
いてのＡＤ５ｏ、即ち、対照群に対し、平均眼鹸下垂値
を５０％減少させる量を、図式法によって求めた。
本発明の化合群のＡＤ５ｏは１．５〜１０の夕／ｋ９で
あった。以上の試験の結果、本発明に係る化合物群は従
来例の化合物に比較して種々のタイプのてんかんの治療
に有用な抗達筆剤として、さらに、うつ病の治療に有効
な抗うつ剤として使用し得ることがわかつた。
あった。以上の試験の結果、本発明に係る化合物群は従
来例の化合物に比較して種々のタイプのてんかんの治療
に有用な抗達筆剤として、さらに、うつ病の治療に有効
な抗うつ剤として使用し得ることがわかつた。
上記試験結果を表０‘こ示す。
表 □
本発明化合物は、適当な賦形剤と共に、経口投与、非経
口投与または直腸内投与などに適したあらゆる剤型、例
えば錠剤、礎衣錠、糖衣ピル、経口または注射用として
用い得る液剤などの形に製剤することができる。
口投与または直腸内投与などに適したあらゆる剤型、例
えば錠剤、礎衣錠、糖衣ピル、経口または注射用として
用い得る液剤などの形に製剤することができる。
１日の投与量は、抗連塗剤としては２００〜１５００の
９であってよく、抗うつ剤としては５〜２００雌であっ
てよい。
９であってよく、抗うつ剤としては５〜２００雌であっ
てよい。
製剤例 １
３−（２−アミノエチル）一５−（３・４ージクロロー
フエニル）チアゾリジンジオンー２・４−臭化水素酸塩
５の重量部、ステアリン酸マグネシウム７重量部および
ラクトース１９３重量部を混合した後ゼラチンカプセル
に充填し、１カプセル当たり本発明に係る活性成分５０
の９を含有するカプセル剤を製造する。
フエニル）チアゾリジンジオンー２・４−臭化水素酸塩
５の重量部、ステアリン酸マグネシウム７重量部および
ラクトース１９３重量部を混合した後ゼラチンカプセル
に充填し、１カプセル当たり本発明に係る活性成分５０
の９を含有するカプセル剤を製造する。
製剤例 ２
３一（２ーアミノエチル）−５ーフエニルチアゾリジン
ー２・４−ジオン臭化水素酸塩１０の重量部、アビセル
１０の重量部、ラクトース１２０重量部、コーンスター
チ２の重量部、ステアリン酸１の重量部を常法に従って
混合した後打錠し、１銭当たり本発明に係る活性成分１
００の９を含有する錠剤を製造する。
ー２・４−ジオン臭化水素酸塩１０の重量部、アビセル
１０の重量部、ラクトース１２０重量部、コーンスター
チ２の重量部、ステアリン酸１の重量部を常法に従って
混合した後打錠し、１銭当たり本発明に係る活性成分１
００の９を含有する錠剤を製造する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素原子数１ないし４のア
ルキル基またはメトキシ基で置換されていることもある
ベンジル基であり、Ｒ＿２は水素原子であり、Ｒ＿３は
ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、
ＣＦ＿３およびＣＦ＿３Ｓからなる群から選ばれる１若
しくはそれ以上の置換分で置換されていることもあるフ
エニル基またはナフチル基であり、Ｒ＿４は水素原子、
炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエニル基または
ベンジル基を表わす。 〕で示される、光学活性異性体またはラセミ体の形のチ
アゾリジン−２・４−ジオン誘導体およびその塩。 ２ Ｒ＿１およびＲ＿２が水素原子である第１項記載の
化合物。 ３ Ｒ＿３が１若しくはそれ以上のハロゲン原子および
／またはＣＦ＿３またはＣＨ＿３Ｏ基を有するフエニル
基であり、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿４は前記と同意義
である第１項記載の化合物。 ４ Ｒ＿１が水素、ＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、Ｃ＿６Ｈ
＿５ＣＨ＿２であり、Ｒ＿２が水素であり、Ｒ＿３がＣ
＿６Ｈ＿５、４−Ｃｌ−Ｃ＿６Ｈ＿５、４−Ｆ−Ｃ＿６
Ｈ＿４、４−Ｂｒ−Ｃ＿６Ｈ＿４、４−ＣＨ＿３Ｏ−Ｃ
＿６Ｈ＿４、２−Ｃｌ−Ｃ＿６Ｈ＿４、ナフチル−１・
３−ＣＦ＿３−Ｃ＿６Ｈ＿４、３−ＣＦ＿３Ｓ−Ｃ＿６
Ｈ＿４、３−ＣＨ＿３Ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４、３−Ｃｌ−Ｃ
＿６Ｈ＿４、２・４−Ｃｌ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿３、３・４
−Ｃｌ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿３、３−ＣＦ＿３または４−Ｆ
−Ｃ＿６Ｈ＿３でありＲ＿４が水素である第１項記載の
化合物。 ５ ３−（２−アミノエチル）−５−（３・４−ジクロ
ロ−フエニル）−チアゾリジンジオン−２・４−の名称
を有する第１項に記載の化合物およびその塩。 ６ ３−２（メチルアミノ−エチル）−５−（３・４−
ジクロロ−フエニル）−チアゾリジンジオン−２・４の
名称を有する第１項に記載の化合物およびその塩。 ７ ３−（２−アミノ−エチル）−５−（３−トリフル
オロメチル−フエニル）−チアゾリジンジオン−２・４
の名称を有する第１項に記載の化合物およびその塩。 ８ ３−（２−アミノ−エチル）−５−（１−ナフチル
）−チアゾリジンジオン−２・４−の名称を有する第１
項に記載の化合物およびその塩。 ９ ３−（２−メチルアミノ−エチル）−５−（３−ト
リフルオロメチル−フエニル）−チアゾリジンジオン−
２・４の名称を有する第１項に記載の化合物およびその
塩。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素原子数１ないし４のア
ルキル基またはメトキシ基で置換されていることもある
ベンジル基であり、Ｒ＿２は水素原子であり、Ｒ＿３は
ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、
ＣＦ＿３およびＣＦ＿３Ｓからなる群から選ばれる１若
しくはそれ以上の置換分で置換されていることもあるフ
エニル基またはナフチル基であり、Ｒ＿４は水素原子、
炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエニル基または
ベンジル基を表わす。 〕で示される光学活性異性体またはラセミ体の形の化合
物およびその塩の製造方法であって、一般式▲数式、化
学式、表等があります▼で示される化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ＿３および
Ｒ＿４は前記と同意義である。 〕で示される化合物と反応させ、生成した一般式▲数式
、化学式、表等があります▼〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿
４は前記と同意義である〕で示される化合物を加水分解
し、要すれば得られたＲ＿１およびＲ＿２がＨである式
Iの化合物をアルキル化することを特徴とする一般式Iで
示される化合物の製造方法。 １１ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素原子数１ないし４のア
ルキル基またはメトキシ基で置換されていることもある
ベンジル基であり、Ｒ＿２は水素原子であり、Ｒ＿３は
ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、
ＣＦ＿３およびＣＦ＿３Ｓからなる群から選ばれる１若
しくはそれ以上の置換分で置換されていることもあるフ
エニル基またはナフチル基であり、Ｒ＿４は水素原子、
炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエニル基または
ベンジル基を表わす。 〕で示される化合物またはその塩を含有してなる抗痙攣
剤。 １２ 一般式I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子、炭素原子数１ないし４のア
ルキル基またはメトキシ基で置換されていることもある
ベンジル基であり、Ｒ＿２は水素原子であり、Ｒ＿３は
ハロゲン原子、炭素原子数１ないし４のアルコキシ基、
ＣＦ＿３およびＣＦ＿３Ｓからなる群から選ばれる１若
しくはそれ以上の置換分で置換されていることもあるフ
エニル基またはナフチル基であり、Ｒ＿４は水素原子、
炭素原子数１ないし４のアルキル基、フエニル基または
ベンジル基を表わす。 〕で示される化合物を含有してなる抗うつ剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7739559 | 1977-12-29 | ||
| FR7739559A FR2413381A1 (fr) | 1977-12-29 | 1977-12-29 | Derives de thiazolidinedione et leur application en therapeutique |
| FR7833244A FR2442232A2 (fr) | 1978-11-24 | 1978-11-24 | Derives de thiazolidinedione-2,4 et leur application en therapeutique |
| FR7833244 | 1978-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5498758A JPS5498758A (en) | 1979-08-03 |
| JPS6011908B2 true JPS6011908B2 (ja) | 1985-03-28 |
Family
ID=26220372
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53164429A Expired JPS6011908B2 (ja) | 1977-12-29 | 1978-12-28 | チアゾリジン↓−２，４↓−ジオン誘導体およびその製造方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4349683A (ja) |
| EP (1) | EP0002978B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6011908B2 (ja) |
| AR (1) | AR223160A1 (ja) |
| AT (1) | AT370098B (ja) |
| AU (1) | AU517221B2 (ja) |
| CA (1) | CA1107740A (ja) |
| DE (1) | DE2862059D1 (ja) |
| DK (1) | DK149429C (ja) |
| ES (1) | ES476408A1 (ja) |
| FI (1) | FI68819C (ja) |
| GR (1) | GR65312B (ja) |
| IE (1) | IE47902B1 (ja) |
| IL (1) | IL56304A (ja) |
| NO (1) | NO148454C (ja) |
| NZ (1) | NZ189300A (ja) |
| PT (1) | PT68991A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JPH0750560B2 (ja) * | 1981-05-09 | 1995-05-31 | ヤマハ株式会社 | ディジタル集積回路装置 |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4456756A (en) * | 1981-08-03 | 1984-06-26 | Mead Johnson & Company | Spirothiazolidinyl piperazine derivatives |
| DE69214467T3 (de) * | 1991-01-10 | 2000-09-28 | Transcend Therapeutics, Inc. | Verwendung von L-2-oxo Thiazolidin-4-carboxylat zur Behandlung von Atemnotsyndrom |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| KR20150068829A (ko) * | 2013-12-12 | 2015-06-22 | 삼성전자주식회사 | 알킬 암모늄염 화합물을 포함하는 유도 용질 |
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-
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- 1978-12-13 EP EP78400236A patent/EP0002978B1/fr not_active Expired
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- 1978-12-27 NO NO784382A patent/NO148454C/no unknown
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- 1978-12-28 JP JP53164429A patent/JPS6011908B2/ja not_active Expired
- 1978-12-28 GR GR57988A patent/GR65312B/el unknown
- 1978-12-28 AU AU42961/78A patent/AU517221B2/en not_active Expired
- 1978-12-28 ES ES476408A patent/ES476408A1/es not_active Expired
- 1978-12-28 AR AR274998A patent/AR223160A1/es active
- 1978-12-28 IE IE2561/78A patent/IE47902B1/en unknown
- 1978-12-29 AT AT0936678A patent/AT370098B/de not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-01-04 NZ NZ189300A patent/NZ189300A/xx unknown
-
1980
- 1980-08-26 US US06/181,475 patent/US4349683A/en not_active Expired - Lifetime
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