CZ20033574A3

CZ20033574A3 - Způsob výroby hydrochloridové soli paroxetinu

Info

Publication number: CZ20033574A3
Application number: CZ20033574A
Authority: CZ
Inventors: Ilya Avrutov; Gideon Pilarski
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
Priority date: 2001-06-14
Filing date: 2002-06-14
Publication date: 2004-09-15
Also published as: EP1406625A1; IS7074A; WO2002102382A9; IL159280A0; SK12004A3; JP2005501819A; EP1406625A4; CN1516585A; KR20040064615A; CA2447808A1; MXPA03011594A; HUP0400216A2; HRP20040015A2; TR200302081T2; WO2002102382A1; PL372305A1; US20030083501A1; NO20035547D0

Description

Odkaz na související přihlášky

Tato přihláška prohlašuje prioritu předběžných přihlášek pořadové číslo 60/298,603, registrované dne 14. června 2001, pořadové číslo 60/326,993, registrované dne 5. října 2001 a pořadové číslo 60/346,048, registrované dne 4. ledna 2001, jejichž obsah se zde zahrnuje jako odkaz.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká paroxetinu, konkrétněji způsobu přípravy paroxetinu HCl.

Dosavadní stav techniky

Paroxetin, {-)-trans-3-[(1,3-benzodioxol-5-yloxy)methyl]4-(4-fluorfenyl)pyridin, [3S,4R)-3-[5-1,3-dioxaindanyl)oxymethyl]-4-(p-fluorfenyl)piperidin, je inhibitor zpětného vychytávání 5-hydroxytryptamin(5-HT, serotonin) se vzorcem:

Paroxetin

Paroxetin, objevený v U. S. patentu č. 4,007,196 se předepisuje pro léčení, mezi jiným, deprese, Parkinsonovy nemoci, úzkostných stavů, chorobného nutkavého konání, při panických stavech a posttraumatických stresových poruchách. Paroxetinem lze léčit také další syndromy, například předmenstruační syndrom (PMS). Paroxetin se prodává jako Paxil® v lékové formě obsahující asi 10 - 40 mg paroxetinu HCI.

Problémem tablet paroxetinu HCI je, že časem podléhají změně barvy. Například U. S. patent č. 6,113,944 objevil, že tablety paroxetinu HCI často přecházejí na nežádoucí růžový odstín. Posledně jmenovaný patent objevil, že u přípravků paroxetinu HCI připravených v bezvodém prostředí je menší pravděpodobnost, že přejdou na růžový odstín.

paroxetinu nečistoty

Věří se, aniž by se vázalo, teorií, že nečistoty v hydrochloridu paroxetinu hrají roli při změně barvy na růžovou. Zastoupení nečistot v paroxetinu, které se spojují se změnou barvy, lže analyzovat dvěma způsoby. Jedním přístupem je prostá vizuální analýza, tj. pozorování jestli vzorek HCI zrůžoví. Jiným přístupem je měření obsahu identifikované vysokotlakou kapalinovou chromatografií („HPLC) při relativním elučním čase („RRT) asi 1,5. Odlišná charakteristika UV-spektra této nečistoty ji spojovala s rozvojem růžové barvy. Změna barvy však může nastat dokonce i když je tato nečistota přítomná v nízkých koncentracích, což naznačuje, že při změně barvy mohou také hrát roli další nečistoty. Čistící kroky pro odstranění nečistot, jako krystalizace, extrakce, chromatografíe nebo další separační postupy jsou často neúčinné.

V technice proto existuje potřeba připravit paroxetin HCI a jeho přípravky, které nepodléhají v průběhu skladování změně barvy, zvláště ná růžovou.

• · · · ·

Podstata vynálezu

Souhrn vynálezu

V jednom. aspektu je předmětem předloženého vynálezu způsob přípravy paroxetinu HCI zahrnující reakci báze paroxetinu s méně než jedním ekvivalentem HCI a oddělení paroxetinu HCI. Použitý molární poměr HCI k bázi paroxetinu je výhodně od asi 0,75 do asi 0,95, výhodněji od asi 0,80 do asi 0,90 a nejvýhodněji asi 0,85.

V dalšim aspektu je předmětem předloženého vynálezu způsob přípravy paroxetinu HCI zahrnující konverzi báze paroxetinu na paroxetin HCI při hodnotě pH vyšší než asi 3 a oddělení paroxetinu HCI. Výhodně je hodnota pH od asi 3 do asi

8.

V jiném aspektu je předmětem předloženého vynálezu způsob přípravy paroxetinu HCI zahrnující spojení báze paroxetinu s HCI v tlumicím roztoku a oddělení paroxetinu HCI. Výhodně se přidá slabě kyselé reakční činidlo, například chlorid amonný, aby se vytvořil tlumící roztok, zatím co se přidává HCI, aby se reakce dokončila.

V jiném aspektu je předmětem předloženého vynálezu způsob přípravy paroxetinu HCI zahrnující konverzi báze paroxetinu na paroxetin HCI a oddělení paroxetinu HCI, kde alespoň v části způsobu je přítomné aktivní množství antioxidantu a volitelně aktivní uhlík. Výhodným antioxidantem je kyselina askorbová. Výhodné použité množství kyseliny askorbové je od asi 0,05 % do asi 10 %, výhodněji od asi 0,10 % do asi 10 % askorbové kyseliny (jedná se o hmotnostní procenta kyseliny askorbové k bázi paroxetinu). Antioxidant se výhodně používá ve spojení s aktivním uhlíkem.

• · · · • ·

V jiném aspektu je předmětem předloženého vynálezu způsob přípravy paroxetinu HCI zahrnující rekrystalizací paroxetinu HCI v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně aktivního uhlíku a oddělení paroxetinu HCI.

Rozličné aspekty předloženého vynálezu lze spojit do jednoho způsobu. Bázi paroxetinu lze například uvádět do kontaktu s méně než jedním ekvivalentem HCI vzhledem k bázi v přítomnosti pufru, po čemž následuje krystalizace v přítomnosti antioxidantu a volitelně aktivního uhlíku. Paroxetin HCI připravený pomoci uvedení do kontaktu báze paroxetinu s méně než jedním ekvivalentem HCI vzhledem k bázi a s účinným množstvím antioxidantu se může jinak rekrystalizovat v přítomnosti účinného množství antioxidantu.

Zvláště výhodným rozpouštědlem pro způsob předloženého vynálezu je toluen a směs toluenu a PGME. Výhodným rozpouštěcím systémem pro rekrystalizací surového paroxetinu HCI je směs acetonu a methanolu.

Předmětem předloženého vynálezu je také paroxetin HCI připravený těmito způsoby a jeho farmaceutické přípravky obsahující farmaceuticky účinné množství paroxetinu HCI a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku a způsoby jeho podávání.

Podrobný popis vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou nové způsoby přípravy paroxetinu HCI, které omezují nebo brání tvorbě růžových sloučenin a/nebo množství nečistot identifikovaných HPLC v relativním elučním čase RRT asi 1,5, pomocí manipulace s ekvivalentním poměrem HCI, s pomocí pufru, s použitím antioxidantu nebo jejich kombinací. Způsoby předloženého • ·

vynálezu omezují tvorbu nečistot, o kterých se má za to, že mají souvislost s nežádoucím barevným přechodem na růžovou, včetně nečistoty identifikované HPLC v RRT asi 1,5.

Výraz „růžový se zde používá v obvyklém slova smyslu a vztahuje se k jakémukoliv načervenalému nebo narudlému odstínu střední až vysoké světlosti a nízké až nevýrazné sytosti.

Obecně se paroxetin HCI připravuje spojením báze paroxetinu s malým přebytkem koncentrované HCI. Takový způsob pro konverzi má však své nedostatky. Použití přebytku HCI bez pufru může vést k rychlému poklesu pH na pH kolem hodnoty 1 nebo méně. Paroxetin má acetalovou skupinu (methylendioxy), která se v takových silně kyselých podmínkách může relativně snadno hydrolyzovat. Použití přebytečného molárního poměru HCI může navíc vést ke zhoršení konečného produktu. Věří se, že přítomnost přebytku HCI může urychlovat hydrolýzu acetalu tím, že zůstává zachycen v konečném produktu.

Předmětem předloženého vynálezu je poskytnout způsob zaměřený na vypořádání se s výše zmíněnými nedostatky, čímž se omezí tvorba nečistot spojených s nežádoucí změnou barvy na růžovou.

V jednom provedení předloženého vynálezu se paroxetin HCI připravuje spojením paroxetinové báze s HCI v pufru. V tomto provedení slabou kyselinu připraví pufr, zatímco se přidává HCI v množství menším než jeden ekvivalent, aby se dokončila konverze na HCI sůl. Výhodně je pH reakční směsi vyšší než asi 3, výhodněji se pohybuje od asi 3 do asi 8.

Výraz „slabá kyselina, jak se zde užívá, se vztahuje ke kyselině, která Se v podstatě ve vodě úplně neionizuje. Slabá kyselina má pozitivní pKa. Amoniové ionty, které se tvoří jako

• · · • · · · · výsledek disociace chloridu amonného ve vodě mají například hodnotu pKa 9,24. Slabá kyselina použitá ve vodném systému bude mít typicky pH nad hodnotou asi 3.

Reakci lze provést pomocí přípravy tlumivého vodného roztoku a roztoku báze v organickém rozpouštědle. Tyto dva roztoky se potom společně smísí. V závislosti na mísitelnosti organického rozpouštědla s vodnou fází vznikne jedno nebo dvoj fázový systém. Použitím organického rozpouštědla mísitelného s vodným roztokem, například toluenu, se výhodně získá jednofázový systém. Také lze použít směs takovýchto rozpouštědel.

Vodný roztok se tlumí slabou kyselinou. Chlorid amonný je výhodným slabě kyselým reakčním činidlem. Odborník v technice chápe, že chlorid amonný je sůl a její disociací ve vodném prostředí vzniknou amoniové ionty, které jsou slabě kyselé.

Když se použije slabě kyselé reakční činidlo, například chlorid amonný, .přidá se HCI pro ukončení reakce. Když se použije chlorid amonný, tak zejména s tím, jak reakce postupuje, se tvoří amoniak, což vede ke zvýšení pH. Přídavek HCI udržuje požadované rozmezí pH.

Organickou fázi obsahující bázi paroxetinu lze připravit rozpuštěním báze paroxetinu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. Příklady takových rozpouštědel zahrnují toluen , a monoethery glykolu. Použití toluenu jako rozpouštědla je výhodné díky . podstatnému rozdílu v rozpustnosti báze paroxetinu a paroxetinu HCI v toluenu. Báze paroxetinu je v podstatě rozpustná v toluenu, zatímco paroxetin HCI je. obvykle rozpustný v toluenu pouze za vyšších teplot, například bodu varu. Rozdíl v rozpustnosti počítá s krystalizaci HCI soli během její tvorby, usnadňuje separaci ···· soli a dále posouvá rovnováhu směrem k tvorbě soli. Další výhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy, například isopropanol.

Výhodně se používá směs toluenu a monoetherů glykolu. Poměrné zastoupení v směsi je výhodně od asi 8 : 1 do asi 4 : 1 toluenu k monoetherovému glykolu s tím, že se upřednostňuje poměr 6:1. Výraz „monoethery glykolu se vztahují k mono- (CiC₆ nerozvětveným nebo rozvětveným)alkyletherům nižších alkylenových glykolů, jako jsou například ethylenglykol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol a 2,3-butylenglykol. Mezi výhodné monoethery glykolu lze řadit například ethylenglykolmonomethylether („methylcellosolve, 2-methoxyethanol), ethylenglykol-momoethylether („ethylcellosolve, 2-ethoxyethanol) a propylenglykol-monomethylether („PGME, l-methoxy-2propanol). Výhodný je PGME.

Po smíchání dvou roztoků se báze převede na HC1 sůl a vykrystalizuje ze směsi. Výslednou směs lze chladit pro urychlení krystalizace HC1 soli, výhodně na teplotu od asi 0 °C do asi 10 °C, výhodněji pod asi 5 °C. Směs lze také míchat, jak pro urychlení konverze na HCl sůl, tak pro vyvolání tvorby krystalů.

Vzniklé krystaly lze potom oddělit technikami dobře známými v technice, například filtrací. Po oddělení lze krystaly promýt vodným roztokem, například vodou a nevodným roztokem, například toluenem, a potom vysušit. Produkt lze sušit při teplotě od asi 50 °C do asi 80 °C. Tlak lze snížit pro urychlení sušení.

V jiném provedení lze bázi paroxetinu spojit s méně než jedním ekvivalentem HCl vzhledem k bázi bez použití pufru. Roztok báze paróxetinu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, například toluenu a monoetherů glykolu se

0000 • 0

0 0

00 0 0 připraví, jak se uvádí výše. Potom se do roztoku přidá HCI v molárním nebo nižším poměru než jedna, aby se vytvořil paroxetin HCI. Molární poměr HCI k bázi paroxetinu se výhodně používá od asi 0,75 do asi 0,96 ekvivalentu báze, výhodněji od asi 0,80 do asi 0,90 a nejvýhodněji asi 0,85.

Roztok lze chladit pro urychlení krystalizace HCI soli, výhodně na teplotu od asi 0 °C do asi 10 °C, výhodněji pod asi 5 °C. Výslednou směs lze míchat, jak pro urychlení konverze na HCI sůl, tak pro vyvolání tvorby krystalů. Provádí-li se reakce ve vodném médiu, je pH reakce výhodně nad hodnotou asi 3, výhodněji od asi 3 do asi 8.

V dalším provedení vynálezu se HCI sůl připravuje tím, že alespoň část přípravy paroxetinu HCI se provádí v přítomnosti antioxidantu. Výraz „antioxidant, jak se zde používá, má svůj obvyklý význam v technice a vztahuje se ke sloučenině nebo chemické látce, která inhibuje oxidaci. Odborník v technice si uvědomí, že v předloženém vynálezu lze použít různé antioxidanty známé v technice. Výhodně se použijí antioxidanty s malými organickými molekulami. Příklady takových antioxidantů zahrnují kyselinu askorbovou (vitamín C) , butylovaný hydroxytoluen (BHT), butylovaný hydroxyalanin (BHA), přičemž se dává přednost kyselině askorbové. Účinné množství kyseliny askorbové se výhodně pohybuje mezi asi 0,05 % a asi 10 %, výhodněji od asi 0,10 % do asi 10 % kyseliny askorbové (hmotnostní procenta kyseliny askorbové k bázi paroxetinu), ·♦·· aby se získal produkt paroxetinu HCl v souladu s předloženým vynálezem. Jak je zřejmé odborníkovi v technice, výhodný poměr jiných antioxidantů k bázi paroxetinu lze určit rutinním způsobem s tím, že výhodný poměr kyseliny askorbové se přitom použije jako vodítko.

Pro krystalizaci HCl soli paroxetinu lze HCl přidat do roztoku paroxetinové báze a antioxidantů ve vhodném rozpouštědle. Ve zvláště výhodném provedení se HCl přidává v molárním poměru menším než jeden ekvivalent vzhledem k bázi. Molární poměr HCl k bázi paroxetinu je výhodně od asi 0,75 do asi 0,95, výhodněji od asi 0,80 do asi 0,90 a nej výhodněji 0,85.

Výhodným rozpouštědlem pro reakci je toluen. Další vhodná rozpouštědla zahrnují alkoholy. Navíc k antioxidantů se do reakční směsi přidává aktivní uhlík, který dále napomáhá odbarvení. Použité množství aktivního uhlíku se výhodně pohybuje od asi 0,5 gramu do asi 1 gramu aktivního uhlíku na 100 mL roztoku.

Reakční směs lze míchat a teplota se může snížit na hodnotu od asi 0 °C do asi 10 °C, výhodněji pod asi 5 °C, aby se urychlila krystalizace. Vzniklé krystaly lze potom oddělit technikami dobře známými v technice, například filtrací. Po oddělení lze krystaly promýt toluenem a vodou a sušit za i

poskytnutí paroxetinu HCl. Produkt lze sušit při teplotě od asi 50 °C do asi' 80 °C. Tlak lze snížit pro urychlení sušení. Takto separovaný paroxetin HCl lze volitelně rekrystalizovat v přítomnosti účinného množství antioxidantů a/nebo aktivního uhlíku.

Antioxidant lze přidat kdykoli v průběhu přípravy paroxetinu HCl. Antioxidant může být například přítomný před ···· ; ···. . : ; ...

• ···· · · ϊ

... ... ·· ··· ·· · smícháním paroxetinové báze s HCI nebo se může přidat po přeměně báze paroxetinu na paroxetin HCI. Výhodné je, když je antioxidant přítomný alespoň během krystalizace paroxetinu HCI. Výhodně se antioxidant přidává po přeměně na paroxetin HCI, ale před krystalizaci HCI soli. V obou případech je konečný produkt, tj. paroxetin HCI v pevné formě, v podstatě bez přimíšeniny antioxidantu.

Krystalizaci v přítomnosti antioxidantu lze použít ve spojení s provedeními, ve kterých se paroxetin HCI připravuje s použitím nižšího ekvivalentu HCI než jedna nebo ve kterých se používá pufr, jak se zde výše popsalo. Báze paroxetinu a účinné množství antioxidantu se může například rozpustit v organickém rozpouštědle, například v toluenu. Vzniklý roztok lze potom přidat do vodného roztoku obsahujícího slabou kyselinu. Potom lze přidat HCI v poměru menším než asi jeden ekvivalent báze, jak se popsalo výše.

Paroxetin HCI lze také rekrystalizovat v přítomnosti účinného množství antioxidantu, například kyseliny askorbové. Pro provedení rekrystalizace se paroxetin HCI rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, například v toluenu. Výhodně se toluen zahřívá k varu, aby se zvýšila rozpustnost paroxetinu HCI. Do roztoku se potom přidá kyselina askorbová, výhodně s aktivním uhlíkem. Přidává-li se aktivní uhlík, následně se odstraní, výhodně filtrací.

Filtrát se po filtraci může ochladit na teplotu od asi 0 °C do asi 10 °C, výhodněji pod asi 5. °C, aby se urychlila krystalizace. Krystaly se potom oddělí způsoby známými v technice, například filtrací. Krystaly lze potom promýt organickým rozpouštědlem, například toluenem, a anorganickým rozpouštědlem, například vodou.

···· • · • · · • ···♦

Surový předloženého rozpouštědel antioxidantu.

paroxetin HCI připravený pomocí provedení vynálezu se výhodně rekrystalizuje v systému acetonu a methanolu, volitelně v přítomnosti Paroxetin HCI se přidá do směsi acetonu a methanolu, která je výhodně v poměru od asi 10 : 1 do asi 30 : 1, výhodněji asi 20 : 1. Do směsi se výhodně také přidá účinné množství kyseliny askorbové. Směs lze zahřívat, výhodně k varu, aby se vytvořil roztok. Roztok se pak prolije přes lůžko aktivního uhlí, aby se odstranily nečistoty. Filtrát se potom ochladí, výhodně něco málo nad 0 °C a tvoří se krystaly. Krystaly, hemihydrát hydrochloridu paroxetinu, se potom oddělí dobře známými způsoby v technice, například filtrací, a výhodně se vysuší. Výhodná schémata předloženého vynálezu se uvádějí v tabulce 1.

Tabulka 1: Ilustrující schémata jsou podobná, jen ve schématu II se nepoužívá pufr.

Výhodné schéma I	Výhodné schéma Π
molární ekvivalent HCI < 1	stejné
chlorid amonný jako pufr	nepoužije se
krystalizace v přítomnosti účinného množství kyseliny askorbové	stejné
rekrystalizace v přítomnosti účinného množství kyseliny askorbové s použitím směsi aceton a methanol v poměru 20:1	stejné

Hydrochlorid paroxetinu předloženého způsobu neobsahuje v podstatě nečistoty, které způsobují změnu barvy na růžovou a je méně náchylný, pokud vůbec, ke vzniku růžové barvy s časem. Tyto nečistoty zahrnují nečistotu určenou pomocí HPLC při RRT kolem 1,5. Eluční čas se vztahuje k době potřebné, aby sloučenina prošla od dávkovače k detektoru. Způsoby předloženého vynálezu vedou výhodně k tomu, že konečný produkt má méně než asi 0,1 % (procenta plochy v HPLC) nečistot identifikovaných HPLC při RRT kolem 1,5. Po alespoň čtyřdenním skladování při laboratorní teplotě a relativní vlhkosti 60 • ·»·· • · · ·· ·

• ·

% je koncentrace nečistoty identifikované pomocí HPLC při RRT kolem 1,5 výhodně menší než 0,22 %, výhodněji méně než 0,12 % a nejvýhodněji méně než 0,02 % (procenta plochy v HPLC) . Procenta plochy v HPLC se vztahují k celkové ploše vymezené chromatografickou křivkou nečistoty na chromatogramu vydělené sumou všech ploch pod všemi chromatografickými křivkami ostatních sloučenin na chromatogramu.

Hydrochlorid paroxetinu předloženého vynálezu lze, navíc k analýze množství nečistoty identifikované HPLC při RRT asi 1,5, analyzovat vizuálně podle změny barvy. Výhodně zůstává paroxetin HCI předloženého vynálezu bez podstatné změny barvy po dlouhodobém skladování. Paroxetin HCI zejména nezrůžoví. Paroxetin HCI vyrobený v souladu s předloženým vynálezem lze použít pro výrobu dlouho skladovatelných přípravků, které nepodléhají nebo jsou podstatně méně náchylné ke zrůžovění během skladování.

Jednu vizuální analýzu lze provést pomocí přípravy roztoku s asi 2 mg/mL paroxetinu HCI připraveného ve směsi s asi 0,05 M pufru hydrofosforečnanu draselného a asi 30 % acetonitrilu. Neobsahuje-li produkt podstatné množství nečistot spojených s růžovým zbarvením, roztok nezrůžoví po době stání asi dvaceti minut. Na druhé straně komerčně dostupné výrobky obvykle za podobných podmínek vytvoří růžový roztok.

Další vizuální analýzu lze provést pozorováním barvy hydrochloridu paroxetinu během skladování. Paroxetin HCI předloženého vynálezu je v podstatě bez sloučenin, které způsobují růžové zbarvení, přinejmenším čtyři dny při teplotě 55 °C a relativní vlhkosti asi 60 - 80 %. Odborníkovi v technice bude zřejmé, že koncentrace sloučenin, které způsobují růžové zbarvení, se mění podle teploty a dalších • · ·

9 9 9

9 9 • 9 9 9 · · · • 9 · · · · · • 9 9 99 99999

9 9 9 9 9 ______ 99 999 99 9 podmínek použitých pro skladování.

Odborník v technice si uvědomí, že způsob předloženého vynálezu lze použít pro přípravu rozličných forem HCI soli. Hydrochloridová sůl paroxetinu se vyskytuje alespoň ve dvou pseudopolymorfních pevných stavech, které se odlišují stupněm hydratace. Forma I je nehygroskopický hemihydrát a je termodynamicky stabilnější. Forma II je hygroskopický anhydrát. Forma II přechází na formu I, jsou-li přítomny zárodečné krystaly formy I, když je vystavena vlhkým podmínkám nebo když se lisuje. Komerční tablety paroxetinu, například Paxil® obvykle obsahuje paroxetin HCI hemihydrát.

Paroxetin HCI se také vyskytuje v dalších polymorfních formách a ve formě solvátů rozmanitých odlišných rozpouštědel. Zvláště výhodným solvátem je isopropanolát.

Způsoby známého stavu techniky lze modifikovat v souladu s poznáním předloženého vynálezu, aby se připravily různé formy paroxetinu HCI. Surový hemihydrát paroxetinu HCI lze vytvořit například z toluenového roztoku báze paroxetinu pomocí spojení roztoku báze paroxetinu s vodným roztokem HCI a následnou krystalizací ve vhodném rozpouštědle, jak se obecně popisuje v U. S., patentu č. 4,721,723. Krystalický hemihydrát paroxetinu HCI lze potom připravit pomocí rekrystalizace surového hemihydrátu paroxetinu HCI ve vhodném rozpouštědle. Mezi vhodná rozpouštědla se zahrnují například nižší alkoholy, jako je methanol a gthanol, ketony, jako je aceton, estery, jako je ethyl-acetát a směsi jakýchkoli předchozí látek, například methanolu s acetonem.

Známý stav techniky popisuje . rozličné způsoby pro přípravu bezvodých forem paroxetinu HCI, jak se obecně zveřejnilo například v U. S. patentu č. 6,080,759. Známý stav • · · · • ·· • · · · • · · · · · · techniky popisuje přípravu bezvodého paroxetinu HCI pomocí spojení roztoku báze paroxetinu v organickém rozpouštědle, například v isopropanolu, se suchým plynným HCI v prostředí suchého N₂. Roztok báze paroxetinu v organickém rozpouštědle lze alternativně spojit s rozpouštědlem, které v podstatě neobsahuje vodu a ve kterém je rozpuštěn suchý plynný HCI. Tyto způsoby známého stavu techniky lze modifikovat tím, že se krystalizace provádí v přítomnosti kyseliny askorbové nebo s použitím určitého molárního poměru HCI.

Nehydrátový hydrochlorid paroxetinu lze připravit přes hemihydrát nebo další rozpouštědla. Jak bylo zveřejněné v U.

S. patentu č. 6,080,759, nehydrátové formy paroxetinu, které neobsahují vázané rozpouštědlo, lze také připravit z hemihydrátu paroxetinu pomocí rozpuštění hemihydrátu ve vhodném rozpouštědle, které v podstatě neobsahuje vodu a které tvoří s vodou azeotrop. Rozpouštědlo se vhodně odstraní destilací a čerstvé rozpouštědlo se přidává, dokud není odstraněna veškerá voda.

Nehydrátový paroxetin HCI lze také vyrobit pomocí krystalizace paroxetinu HCI v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, která s paroxetinem HCI tvoří solváty a vytlačením solvátového rozpouštědla nebo rozpouštědel ze Solvátu paroxetinu HCI použitím nahrazovacího činidla. Jako nahrazovací činidlo lze výhodně použít vodu ve formě par nebo jako kapalinu. Důležité je, že solvát paroxetinu HCI se spojí s dostatečným množstvím vody a po dostatečně dlouhou dobu, aby se vytlačilo rozpouštědlo, ale která nedostačuje k tomu, aby způsobila přeměnu na hemihydrát HCI.

Paroxetin HCI lze také připravovat v různých solvátových formách, jak se zveřejňuje v U. S. patentu č. 6,080,759, a způsoby, které lze modifikovat podle poznatků předloženého

0 0 0 ·· · ··· • 0 0 0 0 0 · 0

0·· 00 0 0000 • · 0 0 0 · · 0000 0 0 0 0 0 0 0

000 00 000 0· · se suchým Isopropanolát krystalizací. roztoku báze vynálezu. Mezi výhodnými solvátovými formami je isopropanolát paroxetinu HCI, jak se například popisuje v příkladech 1 až 3 U. S. patentu č. 6,080,759. Isopropanolát paroxetinu HCI lze také vytvořit spojením roztoku báze paroxetinu v isopropanolu plynným HCI s následující lze také vytvořit spojením paroxetinu v suchém isopropanolu s roztokem suchého plynného HCI v suchém isopropanolu, po kterém následuje krystalizace. Jiné solváty než isopropanolát lze připravit podobnými způsoby, jak se popisuje v U. S. patentu č. 6, 080,759. Mezi takové solváty se zahrnují solváty z rozpouštědel jako jsou jiné alkoholy než isopropanol, například 1-propanol a ethanol,· z organických kyselin, například kyseliny octové, z organických bází, například pyridin, z nitrilů, například acetonitril, z ketonů, například aceton a butanon, z etherů, například tetrahydrofuran, z chlorovaných uhlovodíků, například chloroform a z uhlovodíků, například toluen. Tyto solváty lze použít, aby vytvořily nehydrátové formy, které neobsahují vázáné rozpouštědlo, se popisuje rozpouštědla, jak rozpouštědla konvenčními technikami, vakuové sušárně.

buď pomocí nahrazení výše, nebo odstraněním například sušením ve

Výraz paroxetin HCI, jak se používá v předloženém vynálezu, zahrnuje všechny tyto a další polymorfy, solváty a formy hydrochloridu paroxetinu.

V souladu s předloženým vynálezem lze z vysoce čistých forem paroxetinu HCI, připravených pomocí nových zde objevených způsobů, připravit farmaceutické přípravky, které jsou zvláště užitečné pro inhibici zpětného vychytávání serotoninu. Takové přípravky mohou zahrnovat jakoukoli z rozmanitých forem HCI solí v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami, které jsou známé ···· ·· · ···

odborníkovi v technice.

Tyto přípravky lze například zhotovovat jako léčiva pro orální, parenterální, rektální, transdermální, bukální nebo nasální podávání. Vhodné formy pro orální podávání zahrnují tablety, lisované nebo potahované pilulky, dražé, pytlíčky, tvrdé nebo želatinové kapsle, sublinguální tablety, sirupy a suspenze. Vhodné formy parenterálního podávání zahrnují vodné nebo nevodné roztoky nebo emulze, zatímco pro rektální podávání zahrnují vhodné formy podávání čípky s hydrofilním nebo hydrofobním vehiklem. Pro místní podávání lze využít vhodné transdermální dopravné systémy, známé v technice, a pro nasální podávání lze použít vhodné aerosolové dávkovači systémy, které jsou známé v technice.

množství s jednou nebo více

Zvláště výhodnou jednotkovou dávkovou formou jsou potažené tablety. Takové tablety obsahují farmaceuticky účinné paroxetinu HCI předloženého vynálezu ve spojení pomocnými látkami, jako jsou pojivo, plnivo, stabilizační činidlo, desintegrační činidlo, mazivo, chuťová přísada a barvivo. Účinné množství paroxetinu HCI je přibližně od asi 10 mg do asi 200 mg ekvivalentu paroxetinu HCI vztaženého na jeho bázi, jak zveřejnil U. S. patent č. 6,080,759, výhodněji od asi 10 mg do asi 100 mg a nejvýhodněji od asi 10 mg do asi 50 mg.

Do rámce farmaceutických přípravků předloženého vynálezu se zahrnují také suspenze obsahující dávku asi 10 mg ekvivalentu paroxetinu HCI vztaženého na bázi na 5 mL kapaliny. Účinné množství suspenze je prakticky stejné jako účinné množství u tablet.

Předepsané informace pro Paxil® lze použít jako vodítko jak pro dávkování, tak pro přípravek paroxetinu HCI předloženého vynálezu.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 je chromatogram HPLC pro příklad 2. Přehled elučních časů, RT, ploch pod chromatografickými křivkami a jejich výšek se uvádí v tabulce:

Chromatografická vlna č.	Eluční čas, RT	Plocha	% plochy	výška
1	13,786	11661	0,08	869
2	15,371	8580	0,06	596
3	16,044	11113	0,07	897
4	17,394	15346928	99,78	871551
5	26,001	2657	0,02	230

Obr. 2 je chromatogram HPLC pro příklad 3. Přehled elučních časů, RT, ploch pod chromatografickými křivkami a procentické zastoupení jednotlivých složek podle ploch se uvádí v tabulce:

Chromatografická vlna č.	Eluční čas, RT	Plocha	% plochy
1	15,658	3632	0,052
2	16,259	5029	0,072
3	17,626	6996793	99,609
4	20,580	2920	0,042
5	26,118	15886	0,226

Příklady provedení vynálezu

Použitá technika

HPLC se prováděla na XTERRA RP18 (5 pm, 250 x 4, 6 mm) koloně • · · · • · · · · · · · ·· • ··· · · · · · · · • ··« · · · · ····· s reverzní fází s použitím roztoku pufru hydrofosforečnanu amonného ve směsi s acetonitrilem jako gradientového eluentu. Detekce se prováděla UV spektroskopií při vlnové délce 285 nm.

Příklad 1

Příprava paroxetinu HCI s pufrem

Roztok chloridu amonného (2 gramy) ve vodě (5 mL) se přidal k roztoku báze paroxetinu (5 gramů) v toluenu (25 mL) . Reakční směs se intenzivně míchala při teplotě okolí, zatímco se přidávala koncentrovaná HCI takovým způsobem, že pH reakční směsi zůstávalo mezi 3,5 a 8. Míchání pokračovalo jednu hodinu. Vytvořila se sraženina, která se odfiltrovala a potom promyla toluenem a vodou. Vzniklý materiál se sušil při teplotě 60 °C za vakuu za poskytnutí 4,9 gramu paroxetinu HCI.

Pro test čistoty konečného produktu se připravil roztok paroxetinu HCI 2 mg/mL ve směsi 0,05 M pufru hydrofosforečnanu draselného a 35 % acetonitrilu. V roztoku se neobjevilo růžové zbarvení po dvacetiminutovém stání.

Příklad 2

Příprava paroxetinu HCI s pufrem a s molárním ekvivalentem HCI menším než jedna

Roztok chloridu amonného (21,6 gramu) ve vodě (80 mL) se přidal k roztoku báze paroxetinu (53,2 gramu), toluenu (480 mL) a propylengl.ykol-monomethyletheru (PGME, 80 mL) . Potom se přidal HCI (15,7 gramu, 0,85 ekvivalentu, 32 %) . Směs se ochladila na 2-3 °C a míchala se 2,5 hodiny při této teplotě (pH vodné fáze reakční směsi bylo 7,5). Vytvořená sraženina se filtrovala, promyla vodou a toluenem a sušila při teplotě 60 °C ve vakuu za poskytnutí 48 gramů paroxetinu. Obsah nečistoty s RRT kolem 1,5 byl 0,02 % po čtyřdenním skladování při 55 °C.

• 9 9

9999 99

9 9 9 9 99 9 9 9 • 999 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 99 9999

9999 999

999999 99 999 99 9

Příklad 3

Příprava paroxetinu HCI s pufrem a s molárním ekvivalentem HCI kolem jedné

Prakticky se zopakoval příklad 2 kromě toho, že použité množství HCI bylo 18,5 gramu (1 ekvivalent). Hodnota pH vodné fáze reakční směsi byla kolem jedné. Obsah nečistoty v produktu (49,8 gramu) byl 0,23 % po čtyřdenním skladování při 55 °C.

Příklad 4

Příprava paroxetinu HCI v přítomnosti kyseliny askorbové

Koncentrovaný HCI (2,43 gramu) se přidala k roztoku báze paroxetinu (5,6 gramu) a kyseliny askorbové (84 mg) v toluenu (56 mL) . Reakční směs se míchala při laboratorní teplotě po dobu třiceti minut a následně se ochladila na teplotu 2 až 4 °C. Směs se udržovala při této teplotě po dobu asi 1,5 hodiny. Vytvořila se sraženina. Vytvořená sraženina se filtrovala, promyla toluenem (5 mL) a vodou (5 mL) a sušila se při 60 °C ve vakuu za poskytnutí paroxetinu HCI bílé barvy (přibližně 5 gramů).

Příklad 5

Rekrystalizace paroxetinu HCI v přítomnosti kyseliny askorbové a aktivního uhlíku

Paroxetin HCI (asi 4 gramy) se za varu rozpustil v toluenu (40 mL). K roztoku se přidala kyselina askorbová (40 mg) a aktivní uhlík SX1 (200 mg) a směs se míchala pět až deset minut. Roztok se potom filtroval. Filtrát se ochladil na 2 až 4 °C, míchal se přibližně jednu hodinu a opět se filtroval pro oddělení vytvořené sraženiny. Pevná sraženina se promyla toluenem (4 mL) a sušila při 60 °C ve vakuu za poskytnutí • · · · · · • · bílého (beze známky barvy) produktu (3,4 gramu). Produkt zůstal beze známky barvy během jednoměsíčního skladování při teplotě 55 °C a příslušné roztoky (připravené stejným způsobem jako v příkladě 1) zůstaly také beze změny barvy.

Příklad 6

Příprava krystalů hemihydrátu paroxetinu HCl

Surový paroxetin HCl (40 g), aceton (400 mL) , methanol (20 mL) a kyselina askorbová (0,2 g) se naměřily do baňky s objemem 1 L. Směs se zahřívala k varu, čímž vznikl roztok. Míchání pokračovalo 15 minut a potom se horký roztok filtroval přes lůžko aktivního uhlí. Filtrační koláč se promyl 5 mL směsi acetonu s methanolem (20:1). Spojené filtráty se ochladily na 2-3 °C a míchaly se 1,5 hodiny. Krystalky se odfiltrovaly, promyly acetonem (40 mL) a sušily za poskytnutí 35 gramů krystalů hemihydrátu paroxetinu HCl.

Odborníci v technice, kteří mají k dispozici popis vynálezu s odkazem na konkrétní výhodná provedení a ilustrativní příklady, si mohou uvědomit modifikace vynálezu, jak se popsal a ilustroval, které se neodchylují od ducha a rámce vynálezu, jak se objevil ve specifikaci. Příklady se uvádějí, aby pomohly porozumění vynálezu, ale nejsou myšleny a ani by se neměly interpretovat tak, aby jeho rozsah jakýmkoli způsobem omezovaly. Příklady nezahrnují podrobné popisy tradičních způsobů. Takové způsoby jsou dobře známé odborníkům s běžnou zkušeností v technice a .popisují se v četných publikacích. Všechny odkazy, které se zde zmiňují, se zahrnují ve své úplnosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy paroxetinu HCI vyznačující se tím, že zahrnuje reakci báze paroxetinu s méně než asi jedním molárním ekvivalentem HCI a oddělení paroxetinu HCI, čímž se získá paroxetin HCI v podstatě bez sloučenin s růžovou barvou nebo bez nečistot identifikovaných pomocí HPLC při RRT kolem 1,5.

2. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že poměr HCI k bázi paroxetinu je od asi 0,75 do asi 0,95 ekvivalentu vzhledem k bázi.

3. Způsob podle nároku 2 vyznačující se tím, že poměr je od asi 0,80 do asi 0,90 ekvivalentu vzhledem k bázi. 4. Způsob podle nároku 3 vyznačující se tím, že poměr je asi 0,85 ekvivalentu vzhledem k bázi. 5. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím , že reakční . směs má hodnotu pH od asi 3 do asi 8. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačující se tím , že reakce probíhá v tlumívém roztoku. 7. Způsob podle nároku 6 vyznačující se tím , že

tlumívým roztokem je slabá kyselina vytvořená přídavkem chloridu amonného do vodného média.

8. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň část způsobu se provádí v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně v přítomnosti aktivního uhlíku.

9. Způsob podle nároku 8 vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.

10. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále zahrnuje rekrystalizaci paroxetinu HCI v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně v přítomnosti aktivního uhlíku.

11. Způsob podle nároku 10 vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.

12. Způsob podle nároku 1 vyznačující se tím, že dále zahrnuje rekrystalizací paroxetinu HCI ze směsi methanolu a acetonu.

13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že se rekrystalizace provádí v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně aktivního uhlíku.

14. Způsob podle nároku 13 vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.

15. Paroxetin HCI připravený způsobem podle nároku 1.

16. Způsob přípravy paroxetinu HCI vyznačující se tím, že zahrnuje spojení báze paroxetinu s HCI při pH od asi

3 do asi 8 a oddělení paroxetinu HCI, čímž se získá paroxetin HCI v podstatě bez sloučenin s růžovou barvou nebo bez nečistot identifikovaných pomocí HPLC při RRT kolem 1,5.

17. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že dále zahrnuje rekrystalizací paroxetinu HCI v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně aktivního uhlíku.

18. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že dále zahrnuje rekrystalizací paroxetinu HCI ze směsi acetonu a methanolu.

19. Způsob podle nároku 16 nebo 18 vyznačující se tím, že alespoň část způsobu se provádí v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně v přítomnosti aktivního uhlíku.

20. Způsob podle nároku 16 vyznačující se tím, že • ···· ·· » ·· · «« * · · ♦· · · · • ··· · · · · ·· · • ·»· · » · · · ·· · • · · · · ··· ··· ··· ·· ··· ·· · 23 použitý molární poměr HCI je menší než asi jeden ekvivalent vzhledem k bázi.

21. Paroxetin HCI připravený podle nároku 16.

22. Způsob přípravy paroxetinu HCI vyznačující se tím, že zahrnuje spojení báze paroxetinu s HCI v tlumivém roztoku a oddělení paroxentinu HCI, čímž se získá paroxetin HCI v podstatě bez sloučenin s růžovou barvou nebo bez nečistot identifikovaných pomocí HPLC při RRT kolem 1,5.

23. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že se reakční směs tlumí slabou kyselinou.

24. Způsob podle nároku 23 vyznačující se tím, že slabá kyselina vzniká jako výsledek přídavku chloridu amonného do vodného média.

25. Způsob podle nároku 22 vyznačující se tím, že báze paroxetinu se spojí s méně než asi jedním molárním ekvivalentem HCI.

26. Způsob přípravy paroxetinu HCI zahrnující převedení báze paroxetinu na paroxetin HCI a oddělení paroxetinu HCI vyznačující se tím, že alespoň část způsobu se provádí v přítomnosti účinného množství antioxidantu, čímž se získá paroxetin HCI v podstatě bez sloučenin s růžovou barvou nebo bez nečistot identifikovaných pomocí HPLC při RRT kolem 1,5.

Způsob podle nároku 26 vyznačující se antioxidant se vybere ze skupiny sestávající askorbové, BHT a BHA.

tím, že z kyseliny

28. Způsob podle nároku 27 vyznačující se tím, že použité množství kyseliny askorbové se pohybuje od asi 0,05 % do asi 10 % hmotnosti paroxetinu HCI.

29. Způsob podle nároku 28 vyznačující se tím, že množství kyseliny askorbové se pohybuje od asi 0,1 % do asi 10 % hmotnosti paroxetinu HCI.

30. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že báze paroxetinu se převede na paroxetin HCI spojením báze paroxetinu s HCI v množství menším než asi jeden ekvivalent vzhledem k bázi.

31. Způsob podle nároku 30 vyznačující se tím, že proměna probíhá při hodnotě pH ód asi 3 do asi 8.

32. Způsob podle nároku 31 vyznačující se tím, že se pH tlumí.

33. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že dále zahrnuje rekrystalizací paroxetinu HCI v přítomnosti účinného množství antioxidantu.

34. Způsob podle nároku 26 vyznačující se tím, že dále zahrnuje rekrystalizací paroxetinu HCI ze směsi acetonu s methanolem.

35. Způsob podle nároku 34 vyznačující se tím, že se rekrystalizace provádí v přítomnosti účinného množství antioxidantu.

36. Paroxetin HCI připravený podle nároku 26.

I

37. Způsob přípravy paroxetinu HCI vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) rekci báze paroxetinu s méně než jedním molárním ekvivalentem HCI v přítomnosti amoniových iontů,

b) krystalizaci paroxetinu HCI v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně aktivního uhlíku,

c) oddělení paroxetinu HCl

d) a rekrystalizací paroxetinu HCl, volitelně v přítomnosti antioxidantu.

38. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že • · · · ··· • · * · « • ··«

25rekrystalizace probíhá ve směsi acetonu a methanolu.

39. Způsob podle nároku 37 vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.

40. Způsob přípravy paroxetinu HCI vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:

a) reakci báze paroxetinu s méně než jedním molárním ekvivalentem HCI,

b) krystalizaci paroxetinu HCI v přítomnosti účinného množství antioxidantu a volitelně aktivního uhlíku,

c) oddělení paroxetinu HCI

d) a rekrystalizaci paroxetinu HCI, volitelně v přítomnosti antioxidantu.

41. Způsob podle nároku 40 vyznačující se tím, že se rekrystalizace provádí ze směsi acetonu s methanolem.

42. Způsob podle nároku 40 vyznačující se tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.

43. Paroxetin HCI vyznačující se tím, že ho charakterizuje 0,1 % nebo menší obsah nečistot identifikovaných HPLC při RRT kolem 1,5.

44. Paroxetin HCI vyznačující se menším obsahem než asi 0,22 % nečistot identifikovaných HPLC při RRT kolem 1,5 po alespoň čtyřdenním skladování při teplotě kolem 55 °C a

dále se vyznačující tím, že při vizuálním prohlížení se neobjevuje růžové zabarvení. 45. Paroxetin HCI podle nároku 44 obsahem nečistot než 0,12 %. vyznačuj ící s e menším 46. Paroxetin HCI podle nároku 45 obsahem nečistot než 0,02 %. vyznačuj ící s e menším

47. Paroxetin HCI podle nároku 43 nebo 44 vyznačující se tím, že při vizuálním prohlížení paroxetinu HCI se • ·««« 44 · 44 4

44 4 4 4 44 4 4 4
4 444 4 4 4 4 4 4 4 « 4444 44444444

4 4444 444 • 44 444 44 444 44 4 neobjevuje růžové zabarvení.

48. Paroxetin HCl podle nároku 43 nebo 44, kde paroxetinem HCl je hemihydrát paroxetinu HCl.

49. Paroxetin HCl podle nároku 43 nebo 44, kde paroxetinem HCl je nehydrátový paroxetinu HCl.

50. Paroxetin HCl podle nároku 43 nebo 44, kde paroxetinem HCl je solvát rozpouštědla vybraného ze skupiny sestávající z isopropanolu, 1-propanolu, ethanolu, kyseliny octové, pyridinu, acetonitrilu, acetonu, butanonu, tetrahydrofuranu a toluenu.

51. Farmaceutický přípravek paroxetinu HCl zahrnující účinné množství paroxetinu HCl podle nároku 43 nebo 44 a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

52. Způsob inhibice zpětného vychytávání serotoninu u savců, kteří to potřebují, zahrnující podávání farmaceutického přípravku podle nároku 51.

53. Způsob léčení nemocí nebo syndromů vybraných ze skupiny sestávající z deprese, Parkinsonovy nemoci, úzkostných stavů, chorobného nutkavého konání, stavu paniky, posttraumatických stresových poruch a PMS zahrnující podávání farmaceutického přípravku podle nároku 51.