MX2012014271A - Nuevos derivados 5, 6-dihidro-4-[difluor-etil)fenil]-4h-pirrolo[1, 2-a][1, 4] benzodiacepina y 4-(difluoretil)fenil-6hpirrolo [1, 2-a][1, 4] benzodiacepina antifungales. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): (Ver Formula) donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado definido en las reivindicaciones; los compuestos de acuerdo con la presente invención son principalmente activos contra los dermatofitos e infecciones fungales sistémicas; la invención se refiere además a procedimientos para la preparación de dichos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como un ingrediente activos así como el uso de dichos compuestos como medicamentos.

Description

NUEVOS DERIVADOS 5,6-DIHIDRO-4-r(PIFLUOR-ETIL)FENIL1-4H- PIRROLOri.2-AlM,41BENZODIACEPINA Y 4-(DIFLUORETIL)FENIL-6H- PIRROLOn,2- iri,41 BENZODIACEPBNA ANTIFUNGALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos derivados 5,6— dihidro— 4-[(difluor-etil)fenil]-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina y 4- (difluoretil)fenil— 6H— pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina antifungales, principalmente activos contra dermetofitos e infecciones fúngales sistémicas. La invención se refiere además a procedimientos para preparar dichos nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como ingrediente activo, así como también al uso de dichos compuestos como medicamentos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Dermafito es un rótulo común para un grupo de 3 tipos de hongos que comúnmente causan enfermedades de la piel en animales y seres humanos. Estos géneros anamórficos (hongos asexuados o imperfectos) son: Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. Existen aproximadamente 40 especies en estos 3 géneros.

Los dermatofitos causan infecciones en la piel, cabello y uñas debido a su capacidad para obtener nutrientes a partir de material queratinizado. Los organismos colonizan los tejidos de queratina y la inflamación es causada por la respuesta del huésped a los sub-productos metabólicos. Éstos están usualmente restringidos a la capa cornificada de la epidermis debido a su incapacidad para penetrar en el tejido viable de un huésped inmunocompetente. Sin embargo, ocasionalmente los organismos llegan a invadir los tejidos subcutáneos, dando como resultado un desarrollo queriónico. La invasión conduce a una respuesta del huésped que va desde leve a grave. Las proteinasas ácidas, elastasa, queratinasas, y otras proteinasas actúan indudablemente como factores de virulencia.

Las infecciones fúngales (SFI) son trastornos potencialmente mortales y muy frecuentemente afectan a pacientes con inmunidad reducida, lo cual es a menudo el resultado de intervenciones terapéuticas para tratamiento de enfermedades malignas. La cantidad de SFI's en hospitales modernos sigue aumentando, y la cantidad de hongos diferentes que han estado involucrados en SFI es enorme y sigue creciendo. Aunque se dan muchos casos de candidiasis y aspergillosis invasiva, se ha producido una incidencia incrementada de infecciones debidas a otros mohos tales como Scedosporium apiospermum, Fusarium spp., y Zygomycetes, Rhizopus y Mucor spp.. Para tratar muy bien todas estas infecciones con agentes terapéuticos eficaces, se necesita por lo tanto disponer de un espectro de actividad muy amplio. En las recientes décadas pasadas, itraconazol, fluconazol, cetoconazol, y anfotericina B intravenosa o liposomal han sido usados en SFI, y todos estos agentes tienen sus limitaciones con respecto al espectro, la seguridad o facilidad de administración. Más recientemente, se ha investigado e introducido en el mercado una tercera generación de azoles, que han mejorado las opciones de tratamiento en unidades de cuidado intensivo. El Voriconazol (Vfend™) y posaconazol (Noxafil™) han mejorado mucho el tratamiento relacionado con el SFI invasivo potencialmente mortal, tal como candidiasis, aspergillosis, e infecciones debidas a especies de Fusarium en dosis clínicas relevantes. Además, el posaconazol, que muestra eficacia contra infecciones causadas por el emergente Zygomycetes spp.. Echinocandins, tal como anidulafungina, caspofungina, y micafungina, que son inhibidores no competitivos de la síntesis de 1 ,3-3-glucano en la paredes de células fúngales, exhibe alta eficacia contra Candida spp. y Aspergillus spp., pero ninguna actividad contra Cryptococcus, Fusarium, o Zygomycetes spp.. De todos los agentes antimicóticos, los azoles representan aun una clase única de compuestos que exhiben el espectro antifungal más amplio a través de la inhibición de 14-a -demetilasa, una enzima que es esencial para la biosíntesis de ergosterol en hongos.

La onicomicosis es la enfermedad más común de las uñas y constituye aproximadamente la mitad de todas las anormalidades de las uñas. La incidencencia de onicomicosis es de aproximadamente 6-8 % en la población de adultos. Los patógenos causantes de onicomicosis incluyen dermatofitos, Candida, y mohos no dermatofíticos. Los dermatofitos son los hongos que son más comúnmente responsables de la onicomicosis en los países templados del oeste; mientras que Candida y mohos no dermatofíticos están más frecuentemente involucrados en los trópicos y sub-trópicos. Trichophyton rubrum es el dermatofito más común involucrado en onicomicosis. Otros dermatofitos que pueden estar involucrados son Trichophyton interdigitale, Epidermophyton floccosum, Trichophyton violaceum, Microsporum gypseum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton soudanense y Trichophyton verrucosum. Otros patógenos causantes incluyen Candida y mohos no dermatofíticos, en particular miembros de la generación de mohos Scytalidium (también Neoscytalidium), Scopulariopsis, y Aspergillus.

Las 5,6-Dihidro-4/-/-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepinas han sido descritas en J. Chem. Soc.(C), 2732-2734 (1971); J. Heterocyclíc Chem., 13, 711-716 (1976); y J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244 (1979). Los compuestos descritos en estas referencias tienen todos una sustitución diferente en la porción fenilo en posición 4 y además no se ha informado sobre actividades biológicas en ninguna de estas referencias.

La WO02/34752 describe a las 5,6-dih¡dro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzo-diacepinas 4-sustituidas, como una nueva clase de compuestos antífungales. Sin embargo, WO02/34752 no describe específicamente el patrón de sustitución presente en la porción fenilo en posición 4.

Muchos compuestos de fármacos, si bien poseen las propiedades terapéuticas deseadas, se usan ineficientemente debido a su baja solubilidad en agua. Es así que, por ejemplo, cuando dichos compuestos son administrados por vía oral, solamente una pequeña fracción del fármaco es recogida en la sangre durante el tránsito del tracto gastro-intestinal. Como resultado, para lograr una absorción adecuada del fármaco, puede ser necesario administrar dosis elevadas del fármaco, para prolongar el período de administración del fármaco o para efectuar administraciones más frecuentes del fármaco. En realidad, la baja solubilidad y por consiguiente la baja bio-asequibilidad de un fármaco puede ser la causante del uso de un fármaco alternativo, quizás uno con efectos secundarios indeseables o uno que requiera una administración invasiva (por ejemplo inyección o infusión), en lugar del fármaco muy poco soluble.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención producir compuestos más biodisponibles con un espectro antifungal amplio o proveer compuestos alternativos, manteniendo una eficacia terapéutica adecuadamente alta y toxicidad u otros efectos secundarios adecuadamente bajos.

Inesperadamente, los compuestos antifungales de la presente invención o parte de los compuestos de la presente invención, pueden tener propiedades de estabilidad metabólica mejoradas, propiedades PK (farmacocinéticas) mejoradas, solubilidades mejoradas, riesgos de citocromos P450 reducidos o bio-asequibilidad mejorada en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior.

Los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de esqueleno epoxidasa.

Por consiguiente es un objeto de la presente invención proveer nuevos compuestos con actividad antifungal para superar o mejorar por lo menos una de las desventajas de la técnica anterior, o para proveer una alternativa útil.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha hallado ahora que los compuestos de la presente invención son útiles como compuestos antifungales.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): (l) y a formas estereoisoméricas de los mismos, donde, R1 es hidrógeno, cloro o flúor; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 , 1— difluoretilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6es 1 , 1— difluoretilo; y las sales de adición y los solvatos de las farmacéuticamente aceptables.

La presente invención se refiere también a métodos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Los presentes compuestos son agentes útiles para combatir hongos in vivo.

Los nuevos compuestos que se describen en la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de infecciones causadas por dermatofitos, infecciones sistémicas fúngales y onicomicosis.

Los nuevos compuestos descritos en la presente invención pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como Candida spp., por ejemplo, Candida albicans, Candida glabrata, Candida kruceí, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothríx schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., por ejemplo Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., por ejemplo Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., por ejemplo Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., por ejemplo Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia fúrfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., por ejemplo Scedosporíum apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp. ; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.

Teniendo en cuenta la farmacología antes mencionada de los presentes compuestos, se desprende que los mismos son apropiados para ser usados como medicamento.

La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), a las formas estereoisoméricas del mismo y a las sales de adición y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, para ser usados en el tratamiento o prevención de infecciones fúngales.

Una ventaja de los compuestos o parte de los compuestos de la presente invención puede radicar en su bio— asequibilidad realzada, sus propiedades de inhibición, o sus riesgos reducidos de citocromo P450 en comparación con los compuestos descritos en la técnica anterior.

La presente invención se describirá ahora adicionalmente. En los pasajes siguientes, se definen aspectos diferentes de la invención en forma más detallada. Cada aspecto puede combinarse con cualquier otro aspecto o aspectos, a menos que se indique lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa, puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención fueron generados de acuerdo con las reglas de la nomenclatura acordadas por Chemical Abstracts Service, usando software de nomenclatura de Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/ Nombre producto versión 10.01 ; Build 15494, 1 diciembre 2006).

En el caso de formas tautoméricas, debe quedar claro que la otra forma tautomérica no descrita está también incluida dentro del alcance de la presente invención.

Los átomos en el sistema tricíclico están numerados tal como se muestra en la fórmula (XX) siguiente: Se apreciará que algunos de los compuestos de Fórmula (I) y sus sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.

Anteriormente y en lo que sigue, el término "compuesto de fórmula (I)" significa que incluye las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros del mismo.

Los términos "estereoisómeros", "formas" estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente o en lo que sigue, se usan intercambiablemente.

La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de Fórmula (I) tanto como un estereoisómero puro, como una mezcla de dos o más estereoisoómeros.

Enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superimponibles una a la otra. Una mezcla de 1 :1 de un par de enantiómeros es un racemato o una mezcla racémica. Diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados con imágenes especulares. No están relacionados como imágenes de espejo. Si un compuesto contiene un enlace doble, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o en la configuración Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible. La configuración absoluta está especificada de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico está especificada por R o bien por S. Los compuestos solventes cuya configuración absoluta no se conoce, pueden ser designados con (+) o (-) dependiendo de la dirección en la cual rotan en el plano de luz polarizada.

Cuando un estereoisómero específico es identificado, significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir está asociado con menos del 50%, preferiblemente con menos del 20%, más preferiblemente con menos del 10%, aún más preferiblemente menos del 5%, en particular menos de 2% y más preferiblemente con menos de 1 %, de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de fórmula (I) está por ejemplo especificado como (R), significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando un compuesto de fórmula (I) está por ejemplo especificado como E, significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando un compuesto de fórmula (I) está por ejemplo especificado como cis, significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de Fórmula (I) son aquellas en las cuales el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables pueden encontrar también uso, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición de ácido y base farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente y a continuación, tienen el significado de comprender las formas de sal de adición de ácido y base no tóxicas, terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente mediante tratamiento de la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácido similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etandioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas salinas pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en forma de base libre.

Los compuestos de Fórmula (I) que contienen un protón ácido pueden convertirse también en sus formas de sal de adición de metal o amina, no tóxicas mediante tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalino-térreo, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo aminas alifáticas y aromáticas, primarias, secundarias y terciarias tales como etilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de benzatina, A/-metil-D-glucamina, sales de hidrabramina, y sales con amino ácidos tales como por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa, la forma de sal puede ser convertida mediante tratamiento con ácido, a la forma de ácido libre. A la inversa, la forma de sal puede convertirse por tratamiento con ácido a la forma de ácido libre.

El término solvato comprende los hidratos y formas de adición de solvente que los compuestos de Fórmula (I) son capaces de formar, así como también las sales de los mismos. Ejemplos de dichas formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Los compuestos de Fórmula (I) preparados en los procedimientos descritos a continuación, pueden sintetizarse en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden ser separadas una de la otra siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la materia. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) involucra a la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras, pueden ser también derivadas de las formas estereoquímicamente isoméricas correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estéreo-específicamente. Preferiblemente si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto sería sintetizado por métodos de preparación estereoespecífica. Estos métodos emplearán, ventajosamente, materiales de partida enantioméricamente puros.

En el marco de esta solicitud, un compuesto de acuerdo con la invención está dispuesto inherentemente para comprender todas las combinaciones isotópicas de sus elementos químicos. En el marco de esta solicitud, un elemento químico, en particular cuando se menciona con relación a un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H y mezclas de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la invención comprende por lo tanto, inherentemente un compuesto con uno o más isótopos de uno o más elementos, y mezclas de los mismos, incluyendo un compuesto radioactivo, denominado también compuesto radio-rotulado, donde uno o más de los átomos no radioactivos ha sido reemplazado con uno de sus isótopos radioactivos. Mediante el término "compuesto radio-rotulado" se indica cualquier compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que contiene por lo menos un átomo radioactivo. Por ejemplo, un compuesto puede estar rotulado con positrón o con isótopos radioactivos emisores de gamma. Para las técnicas de unión de radioligando, el 3H- átomo o el 125l-átomo es el átomo de de elección que debe ser reemplazado. Para técnicas de imágenes los isótopos radioactivos emisores de positrones (PET) que se usan comúnmente son 11C, 18F, 150 y 3N, todos los cuales son producidos por acelerador y tienen semividas de 20, 00, 2 y 10 minutos respectivamente. Debido a que las semividas de estos isótopos radioactivos son tan cortas, es solamente factible usarlos en instituciones que tienen un acelerador o un sitio para su producción, limitando de este modo su uso. Los más ampliamente usados de éstos son 18F, 99mTc, 2oij| y 123| |_g man¡pU|ac¡on de estos isótopos radioactivos, su producción, aislación e incorporación en una molécula son conocidas por los expertos en la materia.

En particular, el átomo radioactivo está seleccionado del grupo de hidrógeno, carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno y halógeno. En particular, el isótopo radioactivo está seleccionado del grupo de 3H, 1C, 18F, 122l, 123l, 125l, como se usan en la memoria y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen también referentes plurales a menos que el contexto indique claramente otra cosa. A modo de ejemplo, "un compuesto" significa un compuesto o más de un compuesto.

Los términos descritos anteriormente y otros que se usan en la memoria son bien conocidos por los expertos en la materia.

Las características preferidas de los compuestos de esta invención se indican a continuación.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de Fórmula (I): ( y formas estereoisoméricas de los mismos, donde R1 es hidrógeno, cloro o flúor; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1— difluoretilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1 ,1— difluoretilo; y las sales de adición y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y a las formas estereoisoméricas de los mismos, donde R1 es cloro o flúor; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1 -difluoretilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1 , 1— difluoretilo; y las sales de adición y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y formas estereoisoméricas de los mismos, donde R1 es cloro o flúor; R2 es cloro, flúor o metilo; R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1-difluoretilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1 , 1— difluoretilo; y las sales de adición, y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y a formas estereoisoméricas de los mismos, donde R1 es cloro o flúor; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R3 y R4 se toman conjuntamente para formar un enlace; R5 es1 ,1— difluoretilo y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1 ,1— difluoretilo; y las sales de adición, y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad, la invención se refiere a compuestos de Fórmula (I) y a las formas estereoisoméricas de los mismos, donde R1 es cloro o flúor; R2 es hidrógeno; R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1-difluoretilo; R6 es hidrógeno; y las sales de adición, y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad siguiente, la invención se refiere a cualquiera de otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R5 es 1 ,1— difluoretilo y R6 es hidrógeno o flúor.

En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R5 es hidrógeno o flúor y R6 es 1 ,1— difluoretilo.

En una siguiente modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde por lo menos uno de R1 y R2 es distinto de hidrógeno.

En una modalidad particular, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R2 es hidrógeno, cloro o flúor.

En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R3 y R4 son hidrógeno.

En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R o R2 está en la posición 7 y es distinta de hidrógeno.

En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R1 está en posición 7 y es cloro o flúor; en particular R1 está en la posición 7 y es cloro.

En otra modalidad la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde, R1 está en la posición 7 y es cloro o flúor; en particular R1 está en posición 7 y es cloro; y R2 está en cualquiera de las otras posiciones y es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; en particular cloro, flúor o metilo; más en particular cloro o flúor; e incluso más particularmente cloro.

En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R2 está en posición 7 y es cloro, flúor o metilo.

En otra modalidad, En otra modalidad, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R2 está en la posición 7 y es cloro, flúor o metilo; y R1 está en cualquiera de las otras posiciones y es hidrógeno, cloro o flúor; en particular cloro o flúor; más particularmente cloro.

En otra modalidad más, la invención se refiere a cualquiera de las otras modalidades o cualquier combinación de las otras modalidades, donde R3 y R4 son tomadas conjuntamente ara formar un enlace.

En una siguiente modalidad, el compuesto de Fórmula (I) está seleccionado del grupo que comprende: 7-cloro^-[4-(1 ,1-difluoret¡l)fen¡l]-5,6-dih¡dro^H-p¡rrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7-cloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro^H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, (4S)-7-cloro-4-[4-(1,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro- H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, (4S)-7-cloro-4-[4-(1,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, (4R)-7-cloro-4-[4-(1,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, (4R)-7-cloro- -[4-(1 , 1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, 8,10-dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 8,10-dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, 8, 10-dicloro-4-[4-(1 , 1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7,8-dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-^ H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7.8- dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, 7,10-dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7.9- dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7.8- dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7.10- dicloro- -[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7,10-dicloro- -[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, 7,9^icloro^-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7.9- dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenN]-5,6-dihidro^H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, 7-cloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7-cloro-4-[3-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[ ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-7-flúor-6H-p¡rrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 9-cloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-7-metil-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 9- cl oro^4-[4-( 1 , 1 -d if I u o reti I )f e n ¡ l]-6 H-p irro lo[ 1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-7,9-difluor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 10- cloro 4-[4-(1 , 1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 4-[3-(1 ,1-difluoret¡l)-4-fluorfenil]-7-flúor-6H-pirrolo[ ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7-cloro-4-[3-(1 ,1-difluoretil -fluorfenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 9,10-dicloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 4-[3-(1 ,1-difluoretil -fluorfenil]-7,9-difluor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7-cloro^4-[4-(1 ,1-d¡fluoret¡l)fenil]-9-flúor-5,6-dih¡dro-4H-p¡rrolo[1,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7-cloro-4-[4-(1 , 1-difluoretil)fenil]-9-flúor-5,6-dihidro— 4H-pirrolo[1 ,2-a][1,4]-benzodiacepina .HCI, 7,9-dicloro-4-[3-(1 ,1-difluoretil)-4-fluorfenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][ ,4]-benzodiacepina, 7-cloro-4-[3-(1 ,1-d¡fluoret¡l)-4-fluorfenil]-9-flúor-6H-p¡rrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7-cloro^-[4-(1 ,1-d¡fluoretil)fenil]-9-flúor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 10-cloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-7-metil-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7-cloro^-[3-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro- H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 7-cloro-4-[3-(1 ,1-difluoretil)fenil]-5,6-dihidro- H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina .HCI, 7_cloro^l-[4-(1 ,1-difluoretil)-3-fluorfenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 4-[4-(1 ,1-difluoretil)-3-fluorfenil]-7-flúor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 7-cloro-4-[4-(1 , 1-difluoret¡l)-3-fluorfenil]-9~flúor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 9-cloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-7-flúor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 4-[4-(1 ,1-difluoretil)-3-fluorfenil]-7,9-difluor-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, 9- cloro-4-[3-(1 ,1-difluoretil)— 4-fluorfenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina, 10- cloro- -[3-(1 ,1-difluoretil -fluorfenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]-benzodiacepina, incluyendo cualquier forma estereoquímicamente isomérica de los mismos, y las sales de adición y solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad el compuesto de Fórmula (I) es 7-cloro-4-[4-(1 , 1— difluoretil)fenil]— 6H— pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiacepina.

Todas las combinaciones posibles de las interesantes modalidades indicadas anteriormente se consideran abarcadas dentro del alcance de esta invención.

La presente invención abarca también procedimientos para la preparación de compuestos de Fórmula (I) y subgrupos de los mismos.

Los compuestos de Fórmula (I) y los subgrupos de los mismos pueden prepararse mediante una sucesión de etapas tal como se describe a continuación. Estos están preparados en general a partir de materiales de partida que son comercialmente obtenibles o bien preparados mediante formas convencionales conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos de la presente invención pueden también estar también preparados usando procedimientos sintéticos convencionales comúnmente usados por aquellos expertos en la materia de química orgánica.

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1.

Esquema 1 : Los compuestos de Fórmula (I) en los cuales R3 y R4 conjuntamente forman un enlace extra, son compuestos que están representados por la fórmula (l-b), y pueden prepararse a partir de compuestos representados por la fórmula (l-a), siguiendo reacciones de oxidación de amina a ¡mina, conocidas en la técnica. Estas reacciones de oxidación pueden llevarse a cabo mediante reacción de un compuesto de fórmula (l-a) con un oxidante tal como, por ejemplo, tetra-acetato de plomo o dióxido de manganeso, en un solvente de reacción inerte tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano (DCM) o triclorometano. El régimen de reacción puede realzarse mediante agitación y calentando opcionalmente la mezcla de reacción.

Alternativamente, un compuesto de fórmula (l-b) puede prepararse mediante delación intramolecular de un intermediario de fórmula (II). En presencia de un ácido tal como, por ejemplo POCI3, la amida en el intermediario de fórmula (II) puede funcionar como C—electrofilo, que da como resultado un cierre de anillo. La reacción puede llevarse a cabo en un solvente apropiado, tal como, por ejemplo, DCM. La agitación y calentamiento puede mejorar el régimen de la reacción Un compuesto de fórmula (l-a) puede prepararse a partir de un intermediario de fórmula (IV) mediante conversión del mismo en una sal (III) por reacción con un ácido H+X~ de fórmula (XI), y hacer reaccionar dicha sal de fórmula (III) con un aldehido de fórmula (XII) en un solvente apropiado tal como un alcohol, por ejemplo metanol (MeOH), etanol (EtOH), isopropanol, a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de reflujo. Alternativamente, el intermediario de fórmula (IV) puede reaccionar primero con el aldehido de fórmula (XII) y la ¡mina así formada, puede ciclarse en presencia de un ácido H+X" de fórmula (XI) a un compuesto de fórmula (l-a).

Alternativamente, un compuesto de fórmula (l-a) puede obtenerse mediante la reducción de un compuesto de fórmula (l-b) mediante el uso de métodos bien conocidos por los expertos en la materia.

Un intermediario de fórmula (II) puede ser preparado mediante una reacción de acoplamiento entre un intermediario de fórmula (III) y (XIII). Dicha reacción puede llevarse a cabo en presencia de agentes de acoplamiento tales como típicamente monoclorhidrato de 1— hidroxi— 1 H— benzotriazol (HOBt) y /V-(etilcarbonim¡doil)-/V,/\/-dimetil-1 ,3-propandiamina (EDCI). La reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base tal como trietilamina (E.3N) y un solvente apropiado tal como, por ejemplo, DCM. Alternativamente, un derivado de cloruro ácido de (XIII) o un derivado de éster reactivo de (XIII) pueden usarse también en este tipo de reacción para preparar un intermediario de fórmula (II). Un intermediario de fórmula (XIII) o su derivado de cloruro ácido o éster, puede ser preparado fácilmente por los que son expertos en la materia.

Los intermediarios de fórmulas (III) y (IV) se preparan reduciendo un derivado 1-(2-ciano-fenil)pirrol de fórmula (V). Pueden usarse varios procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la materia, para reducir la función nitrilo tal como por ejemplo: L UAIhL THF [S. Raines, S.Y. Chai y F.P. Palopoli; J. Heterocyclic Chem., 13, 711-716 (1976)] 2. i. bis(2-metoxietoxi)aluminato de sodio (Red-Al®) 70% p/p Tolueno, RT : ii. NaOH 10%, RT [G.W.H. Cheeseman y S.G. Greenberg; J. Heterocyclic Chem., 16, 241-244(1979)] 3a. i. KBH4/CF3COOH, THF; ii. H20; iii. HCI [P. Trinka, P. Slégel y J. Reiter; J. Prakt. Chem., 338, 675-678(1996)] 3b. dimetil sulfuro de borano (1:1), THF 4a. RaNi (Níquel Raney) / H2 4b. RaNi / solución de tiofeno / (MeOH/NH3) Incluso pueden usarse otros métodos bien conocidos para reducir la función nitrilo.

Al mismo tiempo, un intermediario de fórmula (V) es comercialmente obtenible o alternativamente puede prepararse fácilmente mediante, por ejemplo, tratamiento de un derivado 2-aminobenzonitrilo de fórmula (VI) con tetrahidro-2,5-dimetoxifurano en un solvente inerte tal como dioxano o tetrahidrofurano (THF) en presencia de un ácido tal como clorhidrato de 4-cloropiridina, o en un solvente ácido tal como ácido acético glacial a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de reflujo. Alternativamente, también puede prepararse un intermediario de fórmula (V) a partir de un intermediario de formula (X). Típicamente, un intermediario de fórmula (X) en el cual Halo está definido como Br, I, Cl o F, se hace reaccionar con pirrol en presencia de una base tal como por ejemplo, CS2CO3 o NaH, en un solvente apropiado tal como típicamente DMF.

Alternativamente, un intermediario de fórmula (IV) puede prepararse mediante el tratamiento de un intermediario de fórmula (VII) con borano-dimetil sulfuro (1 :1) en un solvente apropiado tal como, por ejemplo, THF. La reacción se lleva a cabo, típicamente en presencia de un ácido tal como HCI. Una vez efectuada la reacción, dicha mezcla de reacción puede basificarse con una base apropiada tal como NaOH. La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de reflujo.

Un intermediario de fórmula (VII) puede prepararse a partir de un intermediario de fórmula (VIII). Un intermediario de fórmula (VIII) puede hacerse reaccionar con una fuente de nitrógeno tal como, NH3.H20 en presencia de HOBt y EDCI. Este tipo de reacción puede llevarse a cabo típicamente en un solvente apropiado tal como DMF. La agitación de la mezcla de reacción puede mejorar el régimen de reacción.

Un intermediario de fórmula (VIII) puede ser fácilmente preparado mediante tratamiento con un intermediario de fórmula (IX) con tetrahidro-2,5-dimetoxifurano en un solvente inerte tal como dioxano en presencia de un ácido tal como clorhidrato de 4-cloropiridina a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de reflujo. Alternativamente, puede usarse también un derivado éster reactivo de (IX) en este tipo de reacción para prepara un intermediario de fórmula (VIII).

Todos los materiales de partida se encuentran disponibles en el comercio o pueden ser fácilmente preparados por los expertos en la materia.

En todas estas preparaciones, los productos de reacción pueden ser aislados del medio de reacción y, si es necesario, pueden ser adicionalmente purificados de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en este campo, tales como por ejemplo, extracción,, cristalización, trituración y cromatografía En particular, los estereoisómeros pueden ser aislados cromatográficamente, usando una fase estacionaria quiral tal como, por ejemplo, Chiralpak® AD (3,5 dimetilfenil carbamato de amilosa) o Chiralpak® AS, ambos adquiridos en Daicel Chemical Industries, Ltd, en Japón.

Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermediarios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la materia. Los enantiomeros pueden separarse unos de los otros mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos ópticamente activos. Alternativamente, los enantiomeros pueden ser separados por técnicas cromatográficas usando fases quirales estacionarias. Dichas formas estereoisoméricas puras pueden derivar también de las formas estereroisoméricas puras cor espondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción ocurra estéreo—selectivamente o estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida quiralmente puros. Las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula (I) están obviamente destinados a ser incluidos dentro del alcance de la invención.

Las formas quiralmente puras de los compuestos de fórmula (I) forman un grupo de compuestos preferidos. Esta es la razón por la cual las formas quiralmente puras de los intermediarios y sus formas de sal son particularmente útiles en la preparación de compuestos de Fórmula (I). quiralmente puros. Asimismo las mezclas enantioméricas de los intermediarios son útiles en la preparación de los compuestos de Fórmula (I) con la configuración correspondiente.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra organismos dimórficos patógenos, dermatofitos, cigomicetos, hipomicetos de hialina, hipomicetos dematiáceos, levaduras y organismos del tipo de levaduras.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra organismos dimórficos patógenos, levaduras y organismos del tipo de levaduras.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra mohos.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como Candida spp., por ejemplo Candida albicans, Candida glabrata, Candida krucef, Candida parapsilosis, Candida kefyr, Candida tropicalis; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., por ejemplo Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., por ejemplo Tríchophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., por ejemplo Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., por ejemplo Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., por ejemplo Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Malassezia fúrfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopularíopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., por ejemplo Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como Candida parapsilosis; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., por ejemplo Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., por ejemplo Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., por ejemplo Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., por ejemplo Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., por ejemplo Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como Candida parapsilosis; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., por ejemplo Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., por ejemplo Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., por ejemplo Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., por ejemplo Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., por ejemplo Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces; en particular Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp., por ejemplo Microsporum canis, Microsporum gypseum; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum, Trichophyton tonsurans, Trichophyton verrucosum, Trichophyton violaceum, Trichophyton interdigitale, Trichophyton soudanense; Fusarium spp., por ejemplo Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium proliferatum, Fusarium verticillioides; Rhizomucor spp., por ejemplo Rhizomucor miehei, Rhizomucor pusillus; Mucor circinelloides; Rhizopus spp., por ejemplo Rhizopus oryzae, Rhizopus microspores; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp., por ejemplo Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; Blastoschizomyces.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817 y Scedosporium prolificans IHEM21157.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Candida parapsilosis B66126, Aspergillus fumigatus B42928, Cryptococcus neoformans B66663, Sporothrix schenckii B62482, Microsporum canis B68128, Trichophyton mentagrophytes B70554, Trichophyton rubrum B68183, Scedosporium apiospermum IHEM3817, Scedosporium prolificans IHEM21157, Rhizopus oryzae IHEM5223, Rhizomucor miehei IHEM13391 y Mucor circinelloides IHEM21105.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum, Scedosporium prolificans, Rhizopus oryzae, Rhizomucor miehei y Mucor circinelloides.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans; en particular Aspergillus fumigatus, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Tríchophyton rubrum, Scedosporium apiospermum y Scedosporium prolificans.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como, Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; en particular Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; más en particular Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como, Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Trichophyton spp.; Sporothrix schenckii; Microsporum spp.; Fusarium spp.; Scedosporium spp.; en particular Aspergillus spp.; Microsporum spp.; Trichophyton spp.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra hongos, tales como Candida parapsilosis; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; en particular Candida parapsilosis; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum; más en particular Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp., por ejemplo Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Trichophyton quinckeanum.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra hongos, tales como Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Scedosporium spp.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Sporothrix schenckii, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Tríchophyton rubrum, Scedosporium apiospermum y Scedosporíum prolificans; en particular Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Tríchophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporíum apiospermum y Scedosporium prolificans, más en particular Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Scedosporium apiospermum y Scedosporíum prolificans.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una variedad de hongos que infectan la piel, cabello y uñas, así como también patógenos fúngales subcutáneos y sistémicos.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra los tres géneros de dermatofitos: Trichophyton, Microsporum y Epidermophyton; en particular contra Trichophyton y Microsporum.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra dermatofitos y Aspergillus spp.; en particular Microsporum canis, Tnchophyton mentagrophytes, Tnchophyton rubrum y Aspergillus fumigatus; más en particular Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes y Trichophyton rubrum.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Aspergillus spp.; en particular Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Aspergillus fumigatus.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton rubrum; Aspergillus spp., por ejemplo Aspergillus fumigatus; Fusarium spp.; Mucor Spp.; Zygomycetes spp.; Scedosporium spp.; Microsporum canis; Sporothríx schenckii; Cryptococcus neoformans y Candida parapsilosis.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra dermatofitos.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra Aspergillus fumigatus.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, pueden ser activos contra una amplia variedad de hongos, tales como uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

Los compuestos de Fórmula (I) y las formas estereoisoméricas de los mismos y las sales de adición, y los solvatos de las mismas farmacéuticamente aceptables, son antifungales potentes cuando se administran por vía oral o tópica.

Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como inhibidores de síntesis de ergosterol.

En vista de la utilidad del compuesto de Fórmula (I), se provee un método de tratamiento de animales de sangre caliente, que incluye seres humanos, que sufren de, o un método de prevención de animales de sangre caliente, que incluyen seres humanos, que sufren de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula (I) se proveen para uso como medicamento. Asimismo se provee el uso de un compuesto de Fórmula (I) en la manufactura de un medicamento útil en el tratamiento de infecciones fúngales. Se proveen otros compuestos de Fórmula (I) para ser usados en el tratamiento de infecciones fúngales.

Tal como se usa aquí, el término "tratamiento" se da como referencia para todos los procedimientos en los que puede ocurrir un enlentecimiento, interrupción, detención o cese del avance de una infección, pero no necesariamente indica una eliminación total de todos los síntomas.

La invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisomericas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento o prevención de infecciones fúngales, en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables; para el tratamiento de infecciones fúngales; en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables; para ser usados en el tratamiento o prevención de infecciones fúngales, en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o prevención, en particular de infecciones fúngales; en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos seleccionados de un grupo que consiste en los hongos mencionados anteriormente.

La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables. Para uso en el tratamiento de infecciones fúngales, en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables. Para uso en el tratamiento de una infección fungal, en particular una infección fungal causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

La invención se refiere también a un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables, para uso en el tratamiento o prevención de una infección fungal, donde la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckü; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia fúrfur, Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Tríchoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; y Blastoschizomyces; en particular donde la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckü; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Tríchoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; y Blastoschizomyces; más particularmente, donde la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Aspergillus fumigatus.

Los nuevos compuestos descritos en la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos seleccionados del grupo que consiste en infecciones causadas por dermatofitos, infecciones fúngales sistémicas, y onicomicosis.

Los nuevos compuestos descritos en la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos tales como por ejemplo, infecciones causadas por dermatofitos, infecciones fúngales sistémicas o onicomicosis.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento.

La invención se refiere también al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula general (I), las formas estereoisoméricas del mismo y las sales de adición de ácido o base y los solvatos de las mismas, farmacéuticamente aceptables, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular tratamiento, de infecciones fúngales, en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a mamíferos, preferiblemente a seres humanos, para el tratamiento o prevención, en particular tratamiento, de infecciones fúngales, en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

En vista de la utilidad del compuesto de Fórmula (I), se provee un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que sufren de, o bien un método para prevenir que los animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos sufran de infecciones fúngales, en particular infecciones fúngales causadas por uno o más de los hongos mencionados anteriormente.

Dichos métodos comprenden la administración, es decir administración sistémica o trópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), una forma estereoisomérica del mismo y una sal de adición de, o solvato de la misma, farmacéuticamente aceptable, para los animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.

Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podrían determinar la cantidad eficaz diaria terapéuticamente eficaz, a partir de los resultados de ensayo que se presentan a continuación. Una cantidad, diaria terapéuticamente eficaz sería desde aproximadamente 0.005 mg/kg hasta 50 mg/kg, en particular 0.01 mg/kg hasta 50 mg/kg de peso corporal, más particularmente desde 0.01 mg/kg hasta 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 10 mg/kg, aún más preferiblemente desde aproximadamente 0.01 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg, más preferiblemente desde aproximadamente 0.05 mg/kg hasta aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. La cantidad de compuesto de acuerdo con la invención también definida aquí como ingrediente activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico, variará, naturalmente, en base a cada caso, por ejemplo con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor y el trastorno particular o enfermedad que se está tratando. Un método de tratamiento puede incluir también la administración del ingrediente activo en un régimen de entre uno cuatro ingestiones por día. En esto métodos de tratamiento los compuestos de acuerdo con la invención son preferiblemente formulados antes de la administración. Tal como se describirá a continuación, las formulaciones farmacéuticas apropiadas se preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente asequibles.

Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, se prefiere presentarlo como una composición farmacéutica.

La presente invención provee también composiciones para tratar o prevenir infecciones fúngales que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I) y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de que debe ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no debe ser perjudicial para los receptores del mismo.

Los compuestos de la presente invención, que son apropiados para tratar o prevenir infecciones fúngales, pueden administrarse solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una formulación de dosificación farmacéutica única que contiene un compuesto de Fórmula (I) y uno más agentes adicionales, así como también la administración del compuesto de Fórmula (I) y cada uno de los agentes terapéuticos adicionales en su propia formulación de dosificación farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) y un agente terapéutico pueden administrarse al paciente conjuntamente en una composición de dosificación oral única, tal como una tableta o cápsula, o cada agente puede ser administrado en formulaciones de dosificación oral separada.

En vista de sus propiedades farmacológicas útiles, los presentes compuestos pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Los compuestos de acuerdo con la invención, en particular los compuestos de acuerdo con Fórmula (I), una sal de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptable, una forma estereoquímicamente isomérica de la misma, o cualquier subgrupo o combinación de las mismas, pueden formularse en varias formas farmacéuticas para propósitos de administración. Como composiciones apropiadas pueden citarse todas las composiciones empleadas usualmente para fármacos de administración sistémica.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad del compuesto particular, como ingrediente activo, opcionalmente además de la forma de sal, se combina en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, donde dicho portador puede tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente una forma de dosificación unitaria apropiada, en particular, para administración oral, rectal, percutánea, inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquier medio farmacéutico usual tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más ventajosa en cuyo caso, se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el portador comprenderá usualmente agua estéril, por lo menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mzcla de solución salina y glucosa. Pueden prepararse por ejemplo soluciones inyectables, en las cuales el portador comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Las soluciones inyectables que contienen compuestos de Fórmula (I) pueden formularse en un aceite de acción prolongada. Los aceites apropiados para este propósito son, por ejemplo, aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de soja, ésteres de glicerol sintéticos de ácidos grasos de cadena larga y mezclas de éstos y otros aceites. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Asimismo se incluyen preparaciones de forma sólida que están destinadas a ser convertidos, poco tiempo antes de su uso, a preparaciones de forma líquida. En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el portador comprende opcionalmente, un agente mejorador de penetracón y/ o un agente humectante apropiado, combinado opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en proporciona menores, que son aditivos que no e introducen un efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/ o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse de varias maneras, por ejemplo, como parche transdérmico, sobre el punto exacto (spot-on), o como un ungüento. Las sales de adición de ácido o base de los compuestos de Fórmula (I) debido a su solubilidad en agua incrementada en la forma de base o ácido correspondiente, son más apropiadas en la preparación de composiciones acuosas.

Las composiciones transungueales están en forma de una solución y el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración que favorece la penetración del antifungal adentro y a través de la capa ungueal queratinizada de la uña. El medio solvente comprende agua mezclada con un co-solvente tal como un alcohol que tiene desde 2 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo, etanol.

Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas hidroxialquilo— sustituidas, por ejemplo 2-hidroxipropil- -c¡clodextrina o sulfobutil-(3-ciclodextrina. Asimismo, cc—solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/ o estabilidad del compuesto de acuerdo con la invención en composiciones farmacéuticas.

La relación de ingrediente activo a ciclodextrina puede variar ampliamente. Por ejemplo, pueden aplicarse relaciones de 1/100 a 100/1. Relaciones interesantes de ingrediente activo en ciclodextrina están en un rango de desde aproximadamente 1/10 a 10/1. Relaciones más interesantes de ingrediente activo a ciclodextrina están en un rango de desde aproximadamente 1/5 a 5/1.

Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0.05 hasta 99% en peso, más preferiblemente desde 0.1 hasta 70 % en peso, aún más preferiblemente desde 0.1 hasta 50 % en peso del compuesto de Fórmula (I), y, desde 1 hasta 99.95 % en peso, más preferiblemente desde 30 hasta 99.9% en peso, aún más preferiblemente desde 50 hasta 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando basados todos los porcentajes en el peso total de la composición.

Para composiciones parenterales, también pueden incluirse otros ingredientes, para ayudar a la solubilidad por ejemplo pueden incluirse ciclodextrinas. Son ciclodextrinas apropiadas a-, ß-,?-ciclodextrinas o éteres y éteres mixtos de los mismos donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidas con alquilo Ci_6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilados aleatoriamente; hidroxi alquilo C<|_6, particularmente hidroxietilo, hidroxi— propilo o hidroxibutilo; carboxi alquilo C-|_ , particularmente carboximetilo o carboxi-etilo; alquil carbonilo C-|_6, particularmente acetilo. Especialmente notables como complejantes y/ o solubilizadores son ß-CD, ß-CD metilados aleatoriamente, 2,6-dimetil- -CD, 2-hidroxietil~ -CD, 2-h id roxieti ?-?-C D , 2-hidroxipropil-y-CD y (2-carboximetoxi)prop¡H3-CD, y en particular 2-hidrox¡prop¡H3-CD (2-HP-fJ-CD).

El término éter mixto denota derivados ciclodextrina donde por lo menos dos grupos ciclodextrina hidroxi son eterificados con grupos diferentes, tales como por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo.

La sustitución molar promedio (M.S.) se usa como una medida del número promedio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El grado de sustitución promedio (D.S.) se refiere al número promedio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor M.S. y D.S. puede ser determinado por varias técnicas analíticas tales como resonancia magnética nuclear (NMR), espectrometría de masa (MS) y espectroscopia infrarroja (IR). Dependiendo de la técnica que se usa, pueden obtenerse valores ligeramente diferentes par un derivado ciclodextrina determinado. Preferiblemente, medido por espectrometría de masa, La M.S. está en un rango de desde 0.125 hasta 10 y la D.S. está en un rango de desde 0.125 hasta 3.

Otras composiciones apropiadas para administración oral o rectal comprenden partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende un compuesto de Fórmula (I) y uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente.

El término "una dispersión sólida" usado a continuación define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes in casu el compueto de fórmula (I). El término "una dispersión sólida" que se usa a continuación, define un sistema en estado sólido (en oposición a un sistema en estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, in casu el compuesto de Fórmula (I) y el polímero soluble en agua, en el cual un componente está dispersdo más o menos niveladamente a través del otro componente o componentes (en caso de que estén incluidos agentes formuladores adicionales farmacéuticamente aceptables, generalmente conocidos en la materia, tales como plastificantes, preservadores y similares). Cuando dicha dispersión de componentes es tal, que el sistema es químicamente y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en termo-dinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una solución sólida". Las soluciones sólidas son los sistemas físicos preferidos, debido a que los componentes de las mismas son usualmente fácilmente bioasequibles para los organismos a los cuales son administrados. Esta ventaja puede ser probablemente explicada por la facilidad con la cual dichas soluciones sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando entran en contacto con un medio líquido tal como jugos gastro-intestinales. La facilidad de disolución puede atribuirse, por lo menos en parte, al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una solución sólida, es menor que la requerida para la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.

El término "una dispersión sólida" comprende también dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no sson químicamente y físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término "una dispersión sólida" se refiere también a un sistema que tiene dominios o regiones pequeñas en las cuales un compuesto amorfo, microcristalino o cristalino de Fórmula (I), o un polímero soluble en agua amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, están dispersados más o menos uniformemente en otra fase que comprende un polímero soluble en agua, o un compuesto de Fórmula (I), o una solución sólida que comprende el compuesto de Fórmula (I) y el polímero soluble en agua. Dichos dominios son regiones dentro de la dispersión sólida, claramente marcadas por cierta característica física, de tamaño pequeño y uniformemente y aleatoriamente distribuidas en toda la dispersión.

Además puede ser conveniente formular los compuestos antifungales presentes en forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido en la superficie del mismo en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antifungal, pero no se unen químicamente con el agente antifungal.

Los modificadores de superficie apropiados pueden seleccionarse preferiblemente entre excipientes farmacéuticos conocidos. Dichos excipientes incluyen varios polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y surfactantes. Los modificadores de superficie preferidos incluyen surfactantes no iónicos y aniónicos.

Otra manera aún más interesante de formulación de los presentes compuestos involucra una composición farmacéutica mediante la cual los antifungales presentes se incorporan a pollmeors hidrofílicos y esta mezcla se aplica como película recubridora sobre muchos pequeños granos, obteniendo de esta manera una composición que puede ser convenientemente manufacturada y que es apropiada para preparar formas de dosificación farmacéutica para administración oral.

Dichos granos comprenden un núcleo central, redondo o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente antifungal y una capa de recubrimiento sellante.

Los materiales apropiados para usarlos como núcleos en los granos son múltiples, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan las dimensiones y firmeza apropiadas. Ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y derivados de los mismos.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas antes mencionadas en forma de dosificación unitaria para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La forma de dosificación unitaria que se usa en la memoria y reivindicaciones presentes, se refiere a unidades físicamente discretas apropiadas como dosis unitarias, conteniendo cada una de las unidades una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificación unitaria son tabletas (incluyendo tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pastillas, supositorios, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y similares, y múltiples segregados de las mismas. Debido a que los compuestos de acuerdo con la invención son potentes compuestos administrables por vía oral, las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos para administración oral son especialmente ventajosas.

Los ejemplos siguientes ilustran la presente invención.

Parte Experimental A continuación, el término "DCM" significa diclorometano; "MeOH" significa metanol; "LCMS" significa Cromatografía Líquida /Espectrometría de Masa; "HPLC" significa cromatografía líquida de alto rendimiento; "t.a." significa temperatura ambiente; "p.f." significa punto de fusión; "min" significa minuto(s); "h" significa hora(s); "I.D." significa diámetro interno; "EtOAc" significa acetato de etilo; "Et3N" significa trietilamina; "EtOH" significa etanol; "eq." significa equivalente; "r.m." significa mezcla de reacción (s); "es." cantidad suficiente; "SFC" significa cromatografía de fluido supercrítico; "THF" significa tetrahidrofurano; "HOAc" significa ácido acético; "DEA" significa dietilamina, "HOBt" significa 1-hidroxi-1 H-benzotriazol; "Me2S" significa sulfuro de dimetilo; "Pd(PPh3)2CI2" significa diclorobis(trifenilfosfina)paladio; y "EDCI" significa monohidroclorhidrato de /V-(etilcarbonimidoil)-/V,/V— dimetil— 1 ,3-propandiamina.

A. Preparación de los intermediarios EJEMPLO A1 a-1) Preparación del intermediario 1 Se disolvió 2-Cloro-6-(1/-/-pirrol-1-il)-benzonitrilo (50 g, 0.2467 mol) en THF (500 mi). Se agregó por goteo a esta solución, una solución de 10.0 M de BH3 en Me2S (27.1 mi, 0.2714 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se agitó y se reflujo durante 12 h. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregó por goteo una solución 6 N de HCI (47 mi). La mezcla de reacción se calentó bajo temperatura de reflujo durante 30 min. La solución clara se enfrió a 0 °C y se agregó NaOH (55.5 g). La mezcla se extrajo con EtOAc y salmuera saturada. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó, proporcionando 46.5 g del producto en forma de base libre. Subsiguientemente, el producto se acidificó mediante HCI/dioxano (es.) para obtener 55 g del intermediario 1 (97 % de rendimiento; .HCI). a-2) Procedimiento Alternativo para la Preparación del intermediario 1 Una mezcla de 2-Cloro-6-(1H-pirrol-1-ilo)-benzon¡trilo (0.08 mol) en MeOH/NH3 (250 mi) se hidrogenó a 14 °C con Níquel Raney (2 g) como catalizador, en presencia de una solución de tiofeno al 4 % en MeOH (2 mi). Después de la absorción de H2 (2 eq.), el catalizador se filtró y el filtrado se evaporó. Subsiguientemente, se agregó una solución 6 N de 2-propanol/HCI (14 mi). Luego el solvente se evaporó, proporcionando una mezcla de 2-(1H-pirrol-1-ilo)-bencenetanamina y del intermediario 1 en forma de una sal de HCI (HCI). La mezcla se usó de esta forma, sin purificación adicional en la siguiente etapa de reacción.

EJEMPLO A2 Preparación del intermediario 2 Se disolvió ácido 4-(1 ,1-difluoretil)-benzoico (5.05 g, 27.1 mmol) en DCM (100 mi). Se agregaron a esta solución Et3N (10 mi, 60.9 mmol), HOBt (3.6 g, 27.1 mmol), EDCI (5.18 g, 27.1 mmol) y el intermediario 1 (6.0 g, 24.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche.

Subsiguientemente, se agregó agua (es.) y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó (Na2S04), se filtró, y el solvente se evaporó.

El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de elución éter de petróleo /EtOAc desde 15/1 a 10/1). Se recogieron las fracciones del producto y el solvente se evaporó al vacío para proporcionar 8.2 g del intermediario 2 (88.6 % de rendimiento).

EJEMPLO A3 a) Preparación del intermediario 3 Una mezcla de ácido 2-amino-4,6-difluorbenzoico (60 g, 346 mmol), tetrahidro-2,5-dimetoxifurano (45.7 g, 346 mmol) y clorhidrato de piridina (1 :1) (40 g, 346 mmol) en dioxano (500 mi) se calentó a reflujo durante la noche. Subsiguientemente, el solvente se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mi). Esta solución se lavó con salmuera y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 70 g del intermediario crudo 3, que se usó de esta forma en la siguiente etapa de reacción. b) Preparación del intermediario 4 Se agregó NH3.H2O (100 mi) a una solución del intermediario 3, HOBt (47 g, 346 mmol) y EDCI (70 g, 346 mmol) en DMF (300 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Subsiguientemente el solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en EtOAc. Esta solución orgánica primero se lavó con salmuera y agua, y luego se secó (MgS04) y se filtró, y finalmente el solvente se evaporó. Rendimiento: 55 g del intermediario crudo 4, que se usó de esta manera en la siguiente etapa de reacción. c) Preparación del intermediario 5 Se agregó BH3.Me2S (solución 10 M; 40.5 mi, 405 mmol) a una mezcla del intermediario 4 (45 g, 202.5 mmol) en THF (500 mi). La mezcla de reacción se reflujo durante la noche bajo atmósfera de N2. Subsiguientemente la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y se agregó una solución 6 N de HCl (10 mi). La mezcla se reflujo nuevainente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió en un bañó de agua helada y se agregó NaOH sólido hasta un pH > 9. La mezcla se extrajo con DCM (2 veces 300 mi). Se separaron las capas orgánicas, se combinaron, se secaron (MgS04), se filtraron y el solvente se evaporó. El residuo marrón se convirtió a su forma de sal de HCl (1 :1) con HCI/2-propanol, proporcionado 35 g del intermediario 5 (71 % de rendimiento). d) Preparación del intermediario 6 Se disolvió ácido 4-(1 ,1-difluoretil)benzoico (1.17 g, 6.13 mmol) en DCM (50 mi). Se agregaron a esta solución Et3N (7.3 mi), HOBt (0.828 g, 6.13 mmol), EDCI (1.17 g, 6.13 mmol) y el intermediario 5 (1.5 g, 6.13 mmol) a esta solución, la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Subsiguientemente, el solvente se evaporó y se agregó agua al residuo. Se extrajo la mezcla acuosa con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.4 g del intermediario 6 (60 % de rendimiento).

EJEMPLO A4 a) Preparación del intermediario 7 Se disolvió 3-acetil-4-fluorbenzonitrilo (11.0 g, 67.4 mmol) en trifluoruro de (dietilamino)azufre (25 mi) bajo flujo de N2. La solución se calentó a 50 °C durante 16 h. y se vertió luego en una solución de NaHC03 (q.s.). La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo /EtOAc desde 30/1 a 20/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 10.5 g del intermediario 7 (84 % de rendimiento). b) Preparación del intermediario 8 Una mezcla del intermediario 7 (8.2 g, 5.7 mmol) en una solución de NaOH al 20% (50.0 mi) y EtOH (20.0 mi) se reflujo y agitó durante la noche. Subsiguientemente, la mezcla se concentró al vacío. Se agregó HCI hasta pH 2 y se formó un precipitado. El precipitado se filtró y se secó al vacío. El sólido se usó de esta forma en la siguiente etapa de reacción. Rendimiento: 9.2 g del intermediario 8. c) Preparación del intermediario 9 Una mezcla del intermediario 1 (1.0 g, 4.2 mmol), intermediario 8 (1.0 g, 5.0 mmol), Et3N (5.0 mi, 36 mmol), HOBt (0.62 g) y EDCI (0.96 g) en DCM (40 mi) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con agua (3 veces 100 mi), se secó (MgSO^, se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc desde 20/1 a 0/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 0.9 g del intermediario 9 (59.6 % de rendimiento).

EJEMPLO A5 a) Preparación del intermediario 10 Se agregó nitrito de Ter-butilo (25 g, 242 mmol) a una suspensión de CuCN (21.5 g, 242 mmol) en CH3CN (500 mi). La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 15 min. Subsiguientemente, se agregó una mezcla de 2-cloro— 4-flúor-6-nitro-bencenamina (23 g, 121 mmol) y CH3CN (es.), y la solución marrón resultante se calentó durante la noche a 70 °C. El solvente se removió al vacío. Se agregó agua (es.) al residuo y la mezcla acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/éter de petróleo 1/4). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó. Rendimiento: 10 g del intermediario 10 (41 % de rendimiento; sólido amarillo). b) Preparación del intermediario 1 1 Se agregó en porciones Fe (11.6 g, 200 mmol) a una solución del intermediario 10 (10 g, 50 mmol) en HOAc (250 mi). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 1 h, y luego se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaHC03 acuoso y agua. La capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. Rendimiento: 6.2 g del intermediario 11 que se usó de esta forma en la siguiente etapa de reacción. c) Preparación del intermediario 12 Una solución del intermediario 11 (6 g, 35 mmol) y tetrahidro-2,5-dimetoxi-furano (4.66 g, 35 mmol) en HOAc (50 mi) se calentó a temperatura de reflujo durante 6 h. Luego, el solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó. Rendimiento: 4.6 g del intermediario 12 (90 % de rendimiento). d) Preparación del intermediario 13 Se agregó una solución de 10 M de BH3.Me2S (2 mi; 20 mmol) a una mezcla del intermediario 12 (4.4 g, 20 mmol) en THF (50 mi). La mezcla de reacción se reflujo durante la noche bajo atmósfera de N2. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió en un baño de agua helada y una solución 6 N de HCl (10 mi) se agregó cuidadosamente a la mezcla. Luego la solución se reflujo nuevamente durante 30 min, y se enfrió luego otra vez en un baño de agua helada. Se agregó NaOH sólido hasta pH > 9. La mezcla se extrajo con DCM (2 veces 300 mi). La capa orgánica separada se secó (MgS04), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo marrón se convirtió a una sal de HCI (1 :1) con HCI/2-propanol. Rendimiento: 5 g del intermediario 13 (96 % de rendimiento).

EJEMPLO A6 a) Preparación del intermediario 14 Reacción bajo atmósfera de N2: Una mezcla de 4-bromo-3-fluorbenzonitrilo (6.0 g, 30.00 mmol) y (l-etoxietenil)tributilestaño (11.2 mi, 33.00 mmol) en tolueno (100 mi) se agitó a temperatura ambiente. Se agregó Pd(PPh3)2Cl2 (0.72 g, 1.03 mmol) a la mezcla, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante la noche. La mezcla se enfrió y se agregó una solución 2 N de KF (50 mi) a la mezcla mientras se agitaba. Después de 30 min, se agregó una solución 6 N de HCI (100 mi) a la mezcla, y la mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 2 h. Se filtró la sustancia insoluble, y el filtrado se extrajo con EtOAc (3 veces 80 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron, y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 4.3 g del intermediario 14 (88 % de rendimiento).

El intermediario 14 puede reaccionar además de manera análoga al protocolo de reacción descrito en el Ejemplo A4, para obtener el compuesto 29.

EJEMPLO A7 a) Preparación del intermediario 15 Una mezcla de 4-cloro-2,6-difluorbenzonitrilo (1.66 g, 9.56 mmol), pirrol (0.67 g, 10 mmol) y Cs2C03 (3.7 g, 12 mmol) en DMF (20 mi) se agitó durante la noche. Luego el sólido se filtró y el solvente se removió mediante presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc/éter de petróleo 10/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó. Rendimiento: 1.1 g del intermediario 15 (15 % de rendimiento; sólido blanco).

El intermediario 15 puede además reaccionar de manera análoga al protocolo de reacción descrito en el Ejemplo A1 , para obtener el compuesto 32.

B. Preparación de los compuestos EJEMPLO B1 a) Preparación del compuesto 1 Una mezcla del intermediario 1 (9.5 g, 39.2 mmol) y 4— (1 ,1— difluoroetil)-benzaldehído (8.0 g, 47.0 mmol) en EtOH (15 mi) se agitó y reflujo durante 4 h. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió y cristalizó durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con éter de isopropilo, y se secó al vacío. Rendimiento: 8.0 g del compuesto 1 (52.2 % de rendimiento). b) Preparación del compuesto 2 y compuesto 3 Compuesto 2: enantiómero S; Compuesto 3: enantiómero R Se separó el Compuesto 1 en sus enantiómeros mediante SFC quiral (Columna AD 300 mm*50 mm, 20 µ?; fase móvil: CO2/MeOH(0.2 % DEA) 60/40; Flujo: 200 ml/min). Se recogieron dos fracciones diferentes, y ambas fracciones se convirtieron a la forma de sal de HCI con HCI/EtOH 1/1.

Rendimiento: 3.2 g del compuesto 2 (20.8 % de rendimiento; configuración S). Rendimiento: 3.0 g del compuesto 3 (19.6 % de rendimiento; configuración R).

EJEMPLO B2 a) Preparación del compuesto 4 Una mezcla del compuesto 1 (0.334 g, 0.0009 mol) y Mn02 (2.6 g, 0.0299 mol) en DCM (15 mi) se agitó durante 96 h a temperatura ambiente. Subsiguientemente, se filtró el precipitado sobre tierra de diatomea y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando 0.19 g del compuesto 4 (59 %). b) Preparación Alternativa del compuesto 4 El Intermediario 2 (4.0 g, 10.67 mmol) se disolvió en POCI3 (12 mi). La mezcla se agitó y reflujó durante la noche. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió y se vertió en agua. La mezcla acuosa se neutralizó con NaOH a pH 7, y se extrajo luego con DCM. Se secó la capa orgánica separada (N^SO- , se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de EtOH, proporcionado el compuesto 4 (56.3 % de rendimiento).

EJEMPLO B3 a) Preparación del compuesto 18 Se disolvió el intermediario 6 (1.4 g, 3.71 mmol) en POCI3 (10 mi). La mezcla se agitó y reflujo durante la noche. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió y vertió en agua. La mezcla acuosa se neutralizó con NaOH hasta pH 7, y se extrajo luego con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo /EtOAc 4/1). Se recogieron las fracciones del producto y el solvente se evaporó para proporcionar 150 mg del compuesto 118 (21.6 % de rendimiento).

EJEMPLO B4 a) Preparación del compuesto 21 Se disolvió el intermediario 9 (0.80 g, 2.0 mmol) en POCI3 (3 mi). La mezcla se agitó durante la noche a 100 °C. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se vertió en agua helada. Se agregó NaOH a pH 8-9. La mezcla se extrajo luego con DCM. Se separaron las capas orgánicas, se secaron (Na2SO4), se filtraron y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo /EtOAc desde 0/1 a 5/1). Se recogieron las fracciones deseadas y el solvente se evaporó al vacío. Rendimiento: 0.510 g del compuesto 21 (rendimiento 68 %).

EJEMPLO B5 a) Preparación del compuesto 24 .HCI Una solución del intermediario 13 (0.52 g, 2 mmol) y 4— ( 1 ,1— difluoretil)benzaldehído (0.374 g, 2 mmol) en EtOH (5 mi) se calentó a reflujo durante 4 h. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido se recogió y se secó. Rendimiento: 0.6 g del compuesto 24 (80 % de rendimiento; .HCI).

Los siguientes compuestos han sido preparados mediante el uso de protocolos de reacción análogos a los descritos en los ejemplos anteriores. 'Co. No.' significa el número del compuesto. 'Pr.' se refiere al número del Ejemplo de acuerdo al cual se sintetizó el protocolo del compuesto. En caso de que no se indique la forma de sal, el compuesto se obtuvo en forma de base libre. Los compuestos en los cuales R3 y R4 son hidrógeno, y para los cuales no se indica estereoquímica específica en el cuadro 1 , se obtuvieron como mezclas de enantiómeros. En caso de que un compuesto final obtenido mediante el uso de un protocolo análogo tal como se describió en B1 o B5, no haya sido completamente convertido a la forma de sal de HCI, el compuesto se convirtió a la forma de sal de HCI mediante el uso de procedimientos conocidos por los expertos en la materia. En un procedimiento típico, el compuesto se disolvió en un solvente tal como, por ejemplo, 2-propanol y subsiguientemente una solución HCI en un solvente tal como, por ejemplo, 2-propanol fue agregado por goteo. La agitación durante cierto período de tiempo, típicamente aproximadamente 10 minutos, podría mejorar el régimen de las reacciones.

CUADRO 1 C. Resultados Analíticos LCMS Las mediciones HPLC se llevaron a cabo usando un módulo Agilent 1 100 que comprende una bomba, un detector de red de diodo (DAD) (longitud de onda usada 220 nm), una columna calefactora y una columna tal como se especificó en los siguientes métodos respectivos. El flujo de la columna se dividió a un Agilent MSD Series G1946C y G1956A. El detector MS detector se configuró con API-ES (ionización por electro-rocío de presión atmosférica). El espectro de masa se obtuvo mediante escaneo desde 100 a 1000. El voltaje de aguja capilar fue de 2500 V para el modo de ionización positivo y 3000 V para el modo de ionización negativo. El voltaje de fragmentación fue de 50 V. La temperatura de gas de secado se mantuvo a 350 °C a un flujo de 10 l/min. La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un YMC-Pack ODS-AQ, columna 50x2.0 mm 5 µ?? con un régimen de flujo de 0.8 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: agua con 0.1 % de TFA; fase móvil B: CH3CN con 0.05 % TFA). Primero, 90 % A y 10 % B se mantuvo durante 0.8 min. Luego se aplicó un gradiente a 20 % A y 80 % B en 3.7 min y se mantuvo durante 3 min. Se usaron volúmenes de inyección típicos de 2 µ?. La temperatura del horno fue de 50 °C. (polaridad EM: positiva) Puntos de Fusión Se determinaron los puntos de fusión para un número de compuestos con un aparato de punto de fusión WRS-2A fabricado por Shanghai Precisión and Scientific Instrument Co. Ltd. Los puntos de fusión se midieron con un régimen de calentamiento lineal 0.2-5.0 °C/min Los valores indicados son rangos de fusión. La temperatura máxima fue de 300 °C.

Los resultados de las mediciones analíticas se muestran en el cuadro 2.

CUADRO 2 Tiempo de retención (Rt) en min., pico G?+?1+ (molécula protonada), y p.f.. (punto de fusión en °C) "n.d." significa no determinado; significa descompuesto). 1H RMN Para un número de compuestos, los espectros ? RMN se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-300, o en un espectrómetro Bruker DPX-400 con secuencias de pulso convencionales, operando a 300 MHz y 400 MHz respectivamente, usando CLOROFORMO-c/ (cloroformo deuterizado, CDCI3) o DMSO-cfe (DMSO deuterizado, sulfóxido de dimetilo- d6) como solventes. Los cambios químicos (d) son registrados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS), que fue usado como patrón interno.

Co. No. 1 : (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (t, J=18.9 Hz, 3 H) 3.87 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.35 (br. s., 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 6.30 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 7.43 (br. s., 1 H) 7.57-7.77 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 10.45 (br. s., 2 H).

Co. No. 2: (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (t, J=18.93 Hz, 3 H) 3.88 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 5.35 (br. s., 1 H) 5.84 (br. s., 1 H) 6.31 (t, J=3.20 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 7.57-7.78 (m, 5 H) 7.90 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 10.45 (br. s., 2 H).

Co. No. 3: (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (t, J=18.93 Hz, 3 H) 3.88 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 5.35 (br. s., 1 H) 5.84 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 6.31 (t, J=3.20 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=2.64, 1.51 Hz, 1 H) 7.56-7.79 (m, 5 H) 7.90 (d, J=7.91 Hz, 2 H) 10.40 (br. s., 2 H).

Co. No. 4: (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.84 (t, J=18.08 Hz, 3 H) 4.13 (br. s., 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.25-6.54 (m, 2 H) 7.19-7.24 (m, 2 H) 7.25-7.35 (m, 2 H) 7.42 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 7.69 (m, J=8.10 Hz, 2 H).

Co. No. 5: (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (t, J=18.97 Hz, 3 H) 3.62 (d, J=13.32 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=13.32 Hz, 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 5.88 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 6.30 (t, J=3.23 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=3.03, 1.41 Hz, 1 H) 7.70 (m, J=8.07 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 7.91 (m, J=8.07 Hz, 2 H) 8.07 (d, J=2.42 Hz, 1 H) 10.26 (br. s., 1 H) 10.66 (br. s., 1 H).

Co. No. 6: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.93 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.28 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 4.87 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 6.47 (br. s., 1 H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.41-7.66 (m, 5 H) 7.88 (d, J=7.8 Hz, 2 H).

Co. No. 8: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.08 (d, J=11.3 Hz, 1 H) 5.46 (d, J= 1.3 Hz, 1 H) 6.38-6.46 (m, 1 H) 6.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.46-7.58 (m, 3 H) 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2 H) Co. No. 9: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.16 (br. s., 1 H) 5.49 (br. s., 1 H) 6.38-6.57 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.76 (m, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 10: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.95 (t, J=18.3 Hz, 3 H) 4.46 (br. s., 1 H) 5.82 (br. s., 1 H) 6.80 (dd, J=4.3, 2.8 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=4.3, 1.5 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.79-7.85 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 11 : (300 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 2.01 (t, 18.8 Hz, 3 H) 3.59 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.57 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 6.32 (t, J=3.2 Hz, 1 H) 7.42 (br. s., 1 H) 7.65-7.79 (m, 3 H) 7.83 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.7 Hz, 1 H).

Co. No. 13: (300 MHz, DMSO-cfe) d ppm 2.01 (t, J=19.0 Hz, 3 H) 3.83 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 4.53 (d, J=13.9 Hz, 1 H) 5.42 (br. s., 1 H) 5.83 (br. s., 1 H) 6.30 (t, J=3.0 Hz, 1 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.70 (d, J=7.9 Hz, 2 H) 7.77-7.94 (m, 4 H) 10.42 (br. s., 2 H).

Co. No. 14: (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.90 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.17 (br. s., 1 H) 5.50 (br. s., 1 H) 6.43-6.55 (m, 2 H) 7.22-7.30 (m, 2 H) 7.30-7.45 (m, 3 H) 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.84 (s, 1 H).

Co. No. 15: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.74 (s, 2 H) 6.43- 6.51 (m, 1 H) 6.53 (dd, J=3.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.09 (t, J=8.3 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.35 (td, J=8.1 , 5.9 Hz, 1 H) 7.39-7.43 (m, 1 H) 7.52 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.78 (m, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 16: (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.93 (t, J=18.18 Hz, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 4.13 (br. s., 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.42-6.53 (m, 2 H) 7.20 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.33-7.40 (m, 1 H) 7.52 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 7.75 (m, J=8.29 Hz, 2 H).

Co. No. 18: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.69 (br. s., 2 H) 6.45-6.49 (m, 1 H) 6.49-6.53 (m, 1 H) 6.84 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.95 (dt, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.75 (m, J=8.3 Hz, 2 H).

Co. No. 20: (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.00 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 4.77 (br. s., 2 H) 6.53 (br. s., 1 H) 6.59 (br. s., 1 H) 7.06-7.26 (m, 3 H) 7.33-7.44 (m, 1 H) 7.47 (br. s., 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.95 (d, J=6.5 Hz, 1 H).

Co. No. 21 : (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.01 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 4.24 (br. s., 1 H) 5.62 (br. s., 1 H) 6.50-6.79 (m, 2 H) 7.16-7.33 (m, 2 H) 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.43-7.62 (m, 2 H) 7.85-8.15 (m, 2 H).

Co. No. 22: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.24 (d, J=1 1.3 Hz, 1 H) 4.82 (d, J= .3 Hz, 1 H) 6.39-6.46 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=3.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.83 (m, J=8.5 Hz, 2 H).

Co. No. 23: (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.00 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 5.03 (br. s., 2 H) 6.45-6.52 (m, 2 H) 6.85 (td, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 7.07-7.18 (m, 1 H) 7.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.69-7.81 (m, 1 H) 7.92 (dd, J=7.3, 2.0 Hz, 1 H).

Co. No. 24: (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01 (t, J=18.97 Hz, 3 H) 3.83 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 4.54 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 5.41 (br. s., 1 H) 5.85 (br. s., 1 H) 6.32 (t, J=3.43 Hz, 1 H) 7.46 (br. s., 1 H) 7.65 (dd, =9.28, 2.42 Hz, 1 H) 7.67-7.74 (m, 3 H) 7.85 (d, J=807.00 Hz, 2 H) 10.15 (br. s., 1 H) 10.44 (br. s., 1 H).

Co. No. 25: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.99 (t, J=18.4 Hz, 3 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.45 (br. s., 1 H) 6.44-6.55 (m, 2 H) 7.05-7.17 (m, 1 H) 7.30 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.34 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.71-7.83 (m, 1 H) 7.91 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).

Co. No. 26: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.99 (t, J=18.3 Hz, 3 H) 4.12 (br. s., 1 H) 5.44 (br. s., 1 H) 6.42-6.55 (m, 2 H) 7.05 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.09-7.20 (m, 2 H) 7.33 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.72-7.83 (m, 1 H) 7.92 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).

Co. No. 27: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 4.16 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 6.42-6.55 (m, 2 H) 7.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.16 (dd, =8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.29-7.36 (m, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.76 (m, J=8.0 Hz, 2 H). Co. No. 28: (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.91 (t, J=18.2 Hz, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 4.04 (d, J=1 1.1 Hz, 1 H) 5.1 1 (d, J=11.1 Hz, 1 H) 6.33-6.44 (m, 1 H) 6.44-6.53 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.45-7.58 (m, 3 H) 7.84 (d, J=8.1 Hz, 2 H).

Co. No. 29: (300 MHz, CDCI3) d ppm 2.00 (t, J=18.9 Hz, 3 H) 4.20 (br. s., 1 H) 5.53 (br. s., 1 H) 6.42-6.50 (m, 1 H) 6.50-6.56 (m, 1 H) 7.28-7.35 (m, 2 H) 7.37 (dd, J=2.8, 1.7 Hz, 1 H) 7.38-7.43 (m, 1 H) 7.46-7.63 (m, 3 H).

Co. No. 30: (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.00 (t, J=18.6 Hz, 3 H) 4.73 (br. s., 2 H) 6.42- 6.49 (m, 1 H) 6.50-6.57 (m, 1 H) 7.09 (t, J=8.5 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.31-7.41 (m, 2 H) 7.47-7.61 (m, 3 H).

Co. No. 31 : (400 MHz, CDCI3) d ppm 2.00 (t, J=18.4 Hz, 3 H) 4.14 (br. s., 1 H) 5.48 (br. s., 1 H) 6.44-6.51 (m, 1 H) 6.51-6.59 (m, 1 H) 7.04 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H) 7.34 (dd, J=2.8, 1.5 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=3.3 Hz, 3 H).

Co. No. 32: (300 MHz, CDCI3) d ppm 1.92 (t, J=18.1 Hz, 3 H) 4.70 (br. s., 2 H) 6.43- 6.55 (m, 2 H) 7.11 (dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.18-7.23 (m, 1 H) 7.31-7.39 (m, 1 H) 7.51 (m, J=8.3 Hz, 2 H) 7.74 (m, J=8.1 Hz, 2 H).

Co. No. 33: (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.02 (t, J=18.97 Hz, 3 H) 4.57 (br. s., 2 H) 6.55 (t, J=3.23 Hz, 1 H) 6.59 (dd, J=3.84, 1.41 Hz, 1 H) 7.36 (td, J=9.49, 2.42 Hz, 1 H) 7.40-7.48 (m, 1 H) 7.51-7.58 (m, 2 H) 7.62 (t, J=7.87 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=2.62, 1.41 Hz, 1 H).

Co. No. 34: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.88-2.10 (m, 3 H) 4.42 (br. s., 1 H) 4.78 (br. s., 1 H) 6.45-6.50 (m, 2 H) 7.12 (dd, J=10.0, 8.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=2.3 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.69-7.79 (m, 1 H) 7.93 (dd, J=7.4, 2.1 Hz, 1 H).

Co. No. 35: (400 MHz, CDCI3) d ppm 1.93-2.06 (m, 3 H) 4.27 (d, J=1 1.3 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=11.0 Hz, 1 H) 6.39-6.45 (m, 1 H) 6.49 (dd, J=3.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.13 (dd, J=10.2, 8.9 Hz, 1 H) 7.24 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 7.41-7.46 (m, 1 H) 7.48 (dd, J=8.2, 1.4 Hz, 1 H) 7.59 (dd, J=2.6, 1.4 Hz, 1 H) 7.79-7.89 (m, 1 H) 8.03 (dd, J=7.3, 2.3 Hz, 1 H).

D. EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS EJEMPLO D.1 Medición de la actividad antifungal in vitro El cribado de susceptibilidad convencional se llevó a cabo en placas de 96 receptáculos (fondo en U, Greiner Bio-One). Se llevaron a cabo diluciones seriadas (2 veces o 4 veces) de 20 mM de soluciones de almacenamiento de compuesto en 100 % de DMSO, seguido de una etapa de dilución intermedia en agua. Estas diluciones seriadas (10 µ?) fueron luego salpicadas sobre placas de ensayo que pudieron ser mantenidas en la oscuridad a 4°C durante un período máximo de 2 semanas. Se incluyó un amplio rango de dosis adecuada con 64 µ? como la concentración de ensayo más elevada. El medio de cultivo RPMI-1640 se suplemento con L-glutamina, 2% de glucosa y se neutralizó con ácido 3-(N-morfolino)-propansulfónico (MOPS) a pH 7.0 ± 0.1.

Las diferentes especies/ aislados fúngales (cuadro 3A) se criopreservaron y diluyeron a 1/1000 en un medio, justo antes de usarse. Un inoculo convencional de 200 µ? que contenía 103 unidades formadoras de colonia (cfu) se agregó luego a cada placa. Se incluyeron un control positivo (100 % de crecimiento = cultivo fungal sin antifungal) y un control negativo (0 % de crecimiento = medio RPMI-MOPS) en cada placa. El tiempo de incubación óptimo y la temperatura dependieron de las especies fúngales y varían entre 24 h para levaduras (37 °C) a una semana o más para dermatofitos (27 °C). La inhibición del crecimiento fungal se midió después de agregar 10 µ? de 0,005% (p/v) de resazurina (Sigma Aldrich) a cada placa, en base al principio de que las células vivas convierten en resarzurina azul no-fluorescente a la resorufina rosa y fluorescente, permitiendo la lectura fluorimétrica (Ae 550 nm y Áem 590 nm) después de un período de incubación adicional ('resa' tiempo mencionado en el cuadro 3A). Los resultados se muestran en el cuadro 3B como valores pCIso- CUADRO 3A Condiciones de incubación para las diferentes especies fúngales.

'Tiempo Resa' representa el tiempo de incubación adicional después de la adición de resazurina al sistema de ensayo.

CUADRO 3B Actividades de los compuestos de ensayo in vitro Cn.d.' significa no determinado; 'Inf.' significa infección; los valores son valores pCIso) Inf. ?': Sporothrix schenkii B62482 Inf. ': Trichophyton mentagrophytes B70554 Inf. 'B': Microsporum canis B68128 Inf. '?': Scedosporium apiospermum IHEM3817 Inf. 'C: Trichophyton rubrum B68183 Inf. T: Scedosporium prolificans IHEM21157 Inf. ?': Candida parapsilosis B66126 Inf. 'J': Rhizopus oryzae IHEM5223 Inf. ?': Aspergillus fumigatus B42928 Inf. 'K': Rhizomucor miehei IHEM13391 Inf. 'F': Cryptococcus neoformans Inf. 'L': Mucor circinelloides IHEM21105 B66663 os valores pCI50 para Inf. 'L' se determinaron para los compuestos 1 , 3, 4, 6, 9, 14-21 , 23, 25-33, y fueron <4.19.

EJEMPLO D.2 Solubilidad 'UPLC significa Cromatografía Líquida de Ultra Rendimiento; 'HPBCD' significa 2-hidroxiprop¡H3-ciclodextr¡na.

Una cantidad del compuesto que es evaluado, típicamente entre 2 mg y 4 mg, fue pesado de manera precisa usando una microbalanza y agregado a 0.5 mi de uno de los siguientes sistemas reguladores de pH en un frasco de vidrio claro de 20 mi: A) 0.01 N de HCI B) solución reguladora de pH 4: mezcla de fosfato (0.2 M) -mezcla de citrato (0.1 N) de acuerdo con las soluciones reguladoras Me llvaine) C) solución reguladora de pH 4, que contiene 10 % (p/v) de HPBCD D) solución reguladora de pH 4, que contiene 20 % (p/v) de HPBCD E) solución reguladora de pH 7.4: mezcla de fosfato (0.2 M) -citrato (0.1 N) de acuerdo con soluciones reguladoras Me llvaine) F) solución reguladora de pH 7.4, que contiene 10 % (p/v) de HPBCD G) solución reguladora de pH 7.4, que contiene 20 % (p/v) de HPBCD Se agregó una barra de agitación magnética a las mezclas. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante por lo menos 2 horas y luego inspeccionadas visualmente.

Si se disuelve el compuesto, se registra el resultado (dos veces la cantidad pesada del compuesto /mi).

Si el compuesto no se disuelve, se agrega a la suspensión 0.5 mi de solvente extra. Las mezclas se agitaron a temperatura ambiente durante por lo menos 2 horas más, seguido de inspección.

Si se disuelve el compuesto, se registra el resultado (cantidad pesada del compuesto /mi).

Si el compuesto no se disuelve, 1 mi de solvente extra es pipeteado dentro de la suspensión. Las mezclas fueron agitadas (Edmund Buhler SM25 175 SPM) a temperatura ambiente durante la noche y evaluadas más tarde.

Si el compuesto se disuelve, se registra el resultado (la mitad de la cantidad pesada del compuesto /mi).

Si el compuesto no se disuelve, la suspensión se filtra sobre un disco de filtro. Una alícuota del filtrado se diluye con un solvente apropiado (0.1 N de HCI/acetonitrilo 1/1) y sometido a medición de la concentración (mg/ml) usando un método UPLC genérico.

CUADRO 4 EJEMPLO D.3 Determinaciones Farmacocinéticas In vivo (biodisponibilidad) Se usaron tres animales (peso medio 20 ± 7 g en ratones y 275 ± 20 en conejillos de india) por ruta de dosis, punto de tiempo y formulación.

Para la formulación de solución oral (PO), se disolvió el compuesto en una solución de 20 % de hidroxipropil-P-ciclodextrina (??-ß-CD) a una concentración final de 1 mg/ml. Se agregó HCI para facilitar la disolución. Después de la disolución, el pH se llevó hasta 3.7 con NaOH. Se agregó mannitol para convertir en isotónica la solución. Para la formulación de suspensión PO, se suspendió el compuesto en 0.5 % de metocel a una concentración final de 1 mg/ml. Las formulaciones se almacenaron a temperatura ambiente, se protegieron de la luz y se analizaron cuantitativamente con LC-MS/MS el día de la preparación. La estabilidad de las formulaciones fue controlada el día de la dosificación.

Los animales recibieron la dosis por vía oral mediante intubación gástrica a 10 ml/kg para obtener una dosis final de 10 mg/kg. Los tres animales que recibieron la dosis fueron sacrificados para un muestreo de sangre a los 15 y 30 min, 1 , 2, 3, 4, 6, 8 y 24 h después de la administración de la dosis de PO en forma de solución y a 30 min, 1 , 2, 4, 6, 8 y 24 h después de la administración de la dosis de PO en forma de suspensión.

La sangre se recogió de una vena de la cola para múltiples muéstreos en tubos Multivette® 600 K3E (Sarstedt). Las muestras se colocaron inmediatamente a aproximadamente 4 °C y se obtuvo el plasma continuando la centrifugación a 4 °C durante 10 minutos a aproximadamente 1900 x g. Se protegieron las muestras de la luz del día y se almacenaron a < -18 °C antes del análisis.

Se analizaron las muestras de plasma por compuesto dosificado usando un método de investigación calificada LC-MS/MS. El rendimiento analítico primordial (linealidad, límite superior e inferior de cuantificación, exactitud y precisión) del método se registró conjuntamente con las concentraciones de plasma.

Un análisis farmacocinético limitado se llevó a cabo usando WinNonlin™ Profesional (Versión 5.2.1). Se usó para todos los datos análisis no-compartamental usando la regla trapezoidal lin/log interpolación lin/log.

CUADRO 5 EJEMPLO D.4 Medición de la actividad antifun al in vivo General Los animales usados en los ensayos descritos a continuación fueron conejillos de india hembras (Duncan-Hartley, Charles River, 200 g). Estos animales se mantuvieron en grupos de 2 o 3 en jaulas de 56x33x20 cm3. Los gránulos de alimento (Calidad Carfil) y el agua estuvieron disponibles ad libitum además de una pequeña cantidad diaria de heno. Se adoptaron condiciones de cría convencionales: temperatura ambiente: 22 °C, nivel de humedad: 60 % y un ciclo día-noche de 12 h.

Para la preparación del inoculo, se cultivaron Microsporum canis (cepa B68128) en placas de Agar de Dextrosa Sabouraud (SDA) durante por lo menos una semana (7-10 días ) antes de la infección (27 °C). El día de la infección, se cosecharon esporas mediante adición de 4-5 mi de agua estéril sobre la placa y suspendiendo el material infectado con una pipeta Pasteur flexible. Del fluido recogido, se agregaron 10 µ? a una cámara de conteo KOVA para la determinación del número de esporas en 1 cuadrado (promedio de varios cuadrados). En caso de ser necesario, se prepararon diluciones adicionales (10 x o 100 x). El número promedio de esporas en un cuadrado x dilución x 90.000 = cfu/ml. Se preparó un inoculo de 1 x 107 cfu/ml en una mezcla de miel-agua (50 %-50 %).

En los ensayos descritos a continuación se dieron valores de lesión semi-cuantitativos basados en diferentes parámetros clínicos. Las marcas entre 0 y 3.5 fueron asignadas en base a la severidad y tamaño de la lesión. El criterio se enumera en detalle en el cuadro 6.

CUADRO 6 Criterio para las marcas de lesión dérmica semi-cuantitativa Ensayo D.4.1 Actividad del Compuesto 4 y el Compuesto 14 contra M. canis en conejillos de india después de tratamiento oral a diferentes dosificaciones durante 7 días consecutivos.

Procedimiento de Infección Artificial El dorso de los conejillos de india fue afeitado y además depilado durante 3 minutos con crema Veet® antes de la escarificación con un cepillo de acero. Se aplicó un inoculo de 06 cfu en 50 µ? (75 µ? mQ + 75 µ? de miel) a la lesión usando una micropipeta con extremos descartables. El animal se mantuvo inmovilizado hasta que el inoculo estuvo completamente seco.

Formulaciones Vehículo: metocel 0.5 %, Tween 80® (polisorbato 80), agua desmineralizada compuesto de referencia: itraconazol a 6.25 mg/ml compuestos de ensayo: preparado a 25 mg/ml, subsiguientemente dilución adicional Dosificación v ampos Experimentales Se comenzó el tratamiento oral (alimentación oral forzada: 0.16 ml/100 g una vez al día) aproximadamente 2 horas antes de la infección y se continuó una vez al día durante 7 días consecutivos. Se pesaron los animales después de 3 días de tratamiento para ajustar la dosis.

G1 : Vehículo de control tratado, infectado (VIC) (2 animales) G2: Terbinafina (10 mg/kg) (valor medio del extenso número de experimentos) G3: Itraconazol (10 mg/kg) (2 animales) G4: Compuesto 4 (40 mg/kg) (2 animales) G5: Compuesto 4 (10 mg/kg) (3 animales) G6: Compuesto 4 (5 mg/kg) (3 animales) G7: Compuesto 14 (40 mg/kg) (3 animales) G8: Compuesto 14 (20 mg/kg) (3 animales) G9: Compuesto 14 (10 mg/kg) (3 animales) Monitoreo de la infección El desarrollo de las lesiones fue evaluado siguiendo el sistema de conteo de lesión semi-cuantitativo (ver cuadro 6) en los días 3, 5, 7, 10, 12, 14, 17 y 20. Los resultados se muestran en el cuadro 7 ("DPI" significa días post infección). Los valores registrados en el cuadro 7 son valores medios.

CUADRO 7 A partir del cuadro 7, puede deducirse que los controles infectados tratados con vehículos (G1), desarrollaron un curso normal de la infección, es decir, las primeras lesiones después de aproximadamente 5 días con una máxima severidad alrededor del día 12. Ambos conejillos de india mostraron aún escamas blancas al final del experimento (día 20).

Los animales tratados con itraconazol (10 mg/kg) (G3) no desarrollaron nunca una lesión.

En cuanto a los compuestos de ensayo, fue observada una clara respuesta a la dosis. El compuesto 4 es, a 40 mg/kg) (G4), marcadamente más activo que el grupo de terbinafina (G2). La actividad de los grupos G5 y G7 es comparable a G2.

A modo de comparación, los 2 compuestos que no tienen la porción 1 ,1— difluoretilo en la posición R5 o R6, fueron evaluados en un protocolo análogo: Procedimiento de linfection Artificial El dorso de los conejillos de india fue afeitado y además depilado durante 7 minutos con crema Veet® antes de la escarificación con un cepillo de acero. Un inoculo de 106 cfu en 200 µ? (100 µ? mQ + 100 µ? de miel) se aplicó a la lesión usando una micropipeta con extremos descartables. El animal se mantuvo inmovilizado hasta que el inoculo estuvo completamente seco.

Formulaciones Vehículo: metocel F4M Premium EP, Tween 80® (polisorbato 80), agua desmineralizada.

Compuestos de ensayo: preparado a 30 mg/ml, además diluido subsiguientemente hasta 6 mg/ml.

Grupos de Dosificación v Experimentación El tratamiento oral (alimentación 0.40 ml/conejillo de india una vez al día) comenzó aproximadamente 2 horas antes de la infección y continuó una vez al día durante 7 días consecutivos.

Monitoreo de la infección El desarrollo de las lesiones fue evaluado siguiendo el sistema de conteo sem i-cuantitativo de la lesión (ver cuadro 6) los días 3, 5, 7, 10, 12, 14, 18 y 21. Los resultados se muestran en el cuadro 8. Los valores registrados en el cuadro 8 son valores medios.

CUADRO 8 Los compuestos usados en G10 y G1 1 muestran la actividad parcial. Sin embargo, aún a una dosis mayor (50 mg/kg), los compuestos usados en G10 y G1 1 resultaron menos activos que los presentes compuestos 14 y 4 usados en G7 y G4 (ambos a 40 mg/kg).

EJEMPLO D.5 Inhibición escualeno-epoxidasa Usando las fracciones subcelulares de Candida albicans, se desarrolló un método que permite cuantificar los efectos de compuestos químicos en diferentes etapas en la biosíntesis de ergosterol.

Se cultivó C. albicans, cepa B2630, durante 24 horas (h) en un frasco Erlenmeyer de 500 mi que contenía 100 mi de medio CYG (0.5 % de hidrolisato de caseína, 0.5 % de extracto de levadura y 0.5 % de glucosa) a 37 °C, aeróbicamente en un agitador de rotación. Después del período de incubación, se usaron 1 mi de alícuotas para inocular otros 100 mi de medio CYG. Las células se cultivaron tal como anteriormente durante 8 h. Se usó 5 mi de este cultivo de 8 horas para inocular 200 mi de medio PYG (1 % polipeptona, 1 % de extracto de levadura y 4 % de glucosa) en un frasco Erlenmeyer. Las células se cultivaron a 30 °C durante 8 h como cultivo en reposo y durante otras 8 h en un sacudidor giratorio a 100 rpm.

Después de la incubación las células de levadura se recogieron por centrifugación (5 min a 1500g) y se lavaron dos veces con salina fisiológica helada. Las células se resuspendieron en 15 mi de solución reguladora de homogeneización (30 mM de nicotinamida, 5 mM de MgC y 5 mM de glutationa reducida en 100 mM de solución reguladora de fosfato de potasio pH 7.4) y se colocaron en un recipiente helado Bead-Beater de 80 mi que contenía 40 mi de granos de vidrio. La camisa externa del Batidor de Granos fue llenada con agua helada. Las células se homogeneizaron 3 veces durante 1 minuto con enfriamiento intermitente. Se centrifugó el homogenado a 4 °C durante 20 min a 8000g. La concentración de proteína de los 8000g de sobrenadante se midió mediante el método Bio-Rad. El método Bio-rad es una medición rápida de la proteína. Es un ensayo de unión de tintes basado en el cambio de color diferencial de un tinte en respuesta a varias concentraciones de la proteína basada en el método Bradford. En un ensayo típico una muestra de 0.1 propiamente diluida se mezcló con 5.0 mi de reactivo de tinte. El color azul-verdoso resultante fue leído mediante un espectrofotómetro a 595 nm. Se preparó una curva convencional usando 10- 150 microgramos de gamma globulina.

Se midió la incorporación de 14C mevalonato en la mezcla de reacción que contenía un volumen final de 1 mi: 900 µ? de fracción S8000 (proteína 4 mg/ml), 3 mM de MgCI2, 2 mM de MnCI2, 5.4 mM de ATP, 1.38 mM de NADH, 1.51 mM de NADPH, 0.3 pCi 14C-mevalonato y 10 µ? de fármaco y/o solvente. Después de un período de incubación de 2 h a 30 °C en un sacudidor alternativo a 120 spm (centelleo por minuto), la reacción se detuvo mediante adición de 1 mi de 15 % de KOH en 90 % de etanol. Después de saponificación durante 1 h a 80°C y enfriamiento, se extrajeron lípidos no-saponificables con 3 mi de n-heptano y los extractos se secaron bajo un flujo de nitrógeno. Los lípidos se separaron mediante TLC (Silicagel 6OF254, Merck) usando un sistema de solvente que consistía en 75 volúmenes de HIA (n-heptano/di-ácido isopropiléter/acético, 60/40/4, v/v/v) y 25 volúmenes de acetato de etilo. Se visualizaron las fracciones líquidas mediante fosfor-ecog rafia, escaneadas con Typhoon 9200 Variable Mode Imager y se cuantificaron usando el software ImageQuant 5.0.

Usando el método descrito anteriormente, pudieron detectarse 14a-demetilasa así como escualeno-epoxidasa como inhibidores ?14 reductasa- y el ?7-?8 isomerasa.

Siguiendo el protocolo descrito aquí anteriormente, se determinó que los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) son inhibidores escualeno epoxidasa.

E. EJEMPLO DE COMPOSICIÓN "Ingrediente activo" tal como se usa en estos ejemplos, se refiere a un Compuesto de Fórmula (I), que incluye cualquier forma estereoquímicamente isomérica del mismo, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, en particular cualquiera de los compuestos ejemplificados.

EJEMPLO E1 Solución Inyectable Se disolvieron 1.8 gramos de 4-hidroxibenzoato de metilo y 0.2 gramos de hidróxido de sodio en aproximadamente 0.5 I de agua hirviendo para inyección. Después de enfriar a aproximadamente 50°C se agregaron mientras se agitaban 0.05 gramos de propilen glicol y 4 gramos de ingrediente activo. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se suplemento con agua para inyección es. ag. 1 I, proporcionando una solución que comprende 4 mg/ml de ingrediente activo. La solución se esterilizó mediante filtración y se rellenó en contenedores estériles.

EJEMPLO E2 Composición Transunqual Se agregaron 0.144 g de KH2P04, 9 g de NaCI, 0.528 g de Na2HP04.2H20 a 800 mi de H20 y la mezcla se agitó. El pH se ajustó a 7.4 con NaOH y se agregó 500 mg de NaN3. Se agregó etanol (42 v/v %) y el pH se ajustó a 2.3 con HCI.

Se agregaron 15 mg de ingrediente activo a 2.25 mi de PBS (Solución reguladora de Fosfato Salino)/Etanol (42 %; pH 2.3) y la mezcla se agitó y trató con ultrasonido. Se agregó 0.25 mi de PBS/Etanol (42 %; pH 2.3) y la mezcla se agitó adicionalmente y se trató con ultrasonido hasta que el ingrediente activo estuvo disuelto, proporcionando la composición transungual deseada.

EJEMPLO E3 Gotas Orales Se disolvió 500 gramos de la A.l. en 0.5 I de una solución de hidróxido de sodio y 1.5 I de polietilen glicol a 60~80 °C. Después de enfriamiento a 30~40°C se agregaron 35 I de polietilen glicol y la mezcla se agitó bien. Luego se agregó una solución de 1750 gramos de sacarina de sodio en 2.5 I de agua purificada y mientras se agitaba se agregaron 2.5 I de aromatizante de cacao y politilen glicol es. a un volumen de 50 I, proporcionando una solución de gota oral que comprende 10 mg/ml de A.l. La solución resultante se rellenó en contenedores apropiados.

EJEMPLO E4 Cápsulas 20 gramos de A.I., 6 gramos de lauril sulfato de sodio, 56 gramos de almidón, 56 gramos de lactosa, 0.8 gramos de dióxido de silicona coloidal, y 1.2 gramos de estearato de magnesio se agitaron conjuntamente de manera vigorosa. La mezcla resultante se rellenó subsiguientemente en 1000 cápsulas de gelatina dura, que comprenden cada una 20 mg del ingrediente activo.

EJEMPLO E5 Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla de 100 gramos de la A.I., 570 gramos de lactosa y 200 gramos de almidón se mezclaron y luego humidificaron con una solución de 5 gramos de dodecil sulfato de sodio y 10 gramos de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 mi de agua. Se tamizó la mezcla de polvo húmedo, se secó y tamizó nuevamente. Luego se agregaron 100 gramos de celulosa microcristalina y 15 gramos de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcló bien la totalidad y se comprimió en tabletas, proporcionando 10.000 tabletas, que contenían cada una 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de 10 gramos de metil celulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se agregó una solución de 5 gramos de etil celulosa en 150 mi de diclorometano. Luego se agregaron 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propanotriol. Se mezclaron 10 gramos de polietilen glicol y se disolvieron en 75 mi de diclorometano. La última solución se agregó a la formación y luego se agregaron 2.5 gramos de octadecanoato de magnesio, 5 gramos de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentrada y se homogeneizó la totalidad. Los núcleos de las tabletas se recubrieron entonces con la mezcla obtenida en el aparato de recubrimiento.

EJEMPLO E6 2 % Crema Se introdujeron alcohol estearílico (75 mg), alcohol cetílico (20 mg), monoestearato de sorbitan (20 mg) y miristato de isopropilo (10 mg) en un recipiente forrado con paredes dobles y se calentaron hasta que la mezcla estuvo completamente mezclada. La mezcla se agregó a una mezcla preparada por separado de agua purificada, propilen glicol (200 mg) y polisorbato 60 (15 mg) que tenía una temperatura de 70 a 75 °C mientras se usaba un homogeneizador para líquidos. La mezcla resultante se dejó enfriar por debajo de los 25°C mientras se agitaba de manera continua. Una solución de A.l.(20 mg), polisorbato 80 (1 mg) y agua purificada es. ag. 1g y una solución de sulfito de sodio anhidro (2 mg) en agua purificada son luego agregadas a la emulsión mientras se mezcla continuamente. La crema es homogeneizada y rellenada dentro de tubos apropiados.

EJEMPLO E7 2 % Crema Una mezcla de A.l. (2 g), fosfatidil colina (20 g), colesterol (5 g) y alcohol etílico (10 g) se agitó y calentó a 55-60 °C hasta completar la solución y se agregó a una solución de metil parabeno(0.2 g), propil parabeno (0.02 g), edetato de disodio (0.15 g) y cloruro de sodio (0.3 g) en agua purificada (ad 100 g) mientras se homogeneizaba. Se agregó hidroxipropilmetilcelulosa (1.5 g) en agua purificada y la mezcla se continua hasta que se completa la dilatación.

Claims (17)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I) o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R1 es hidrógeno, cloro o flúor; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R3 y R4 son hidrógeno; o R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1— difluoretilo, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1 ,1— difluoretilo; o una sal de adición o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es cloro o flúor.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es cloro o flúor; y donde R2 es cloro, flúor o metilo.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es cloro o flúor; R2 es hidrógeno, cloro, flúor o metilo; R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1-difluoretil, y R6 es hidrógeno o flúor; o R5 es hidrógeno o flúor, y R6 es 1 ,1- difluoretilo.

5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es cloro o flúor; R2 es hidrógeno; R3 y R4 tomados conjuntamente forman un enlace; R5 es 1 ,1— difluoretilo; R6 es hidrógeno.

6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 está en la posición 7, y es cloro o flúor; y R2 está en cualquiera de las otras posiciones y es hidrógeno, cloro, flúor o metilo.

7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es 7-cloro-4-[4-(1 ,1-difluoretil)fenil]-6H-pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]benzodiazepina.

8. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

9. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usarse como un medicamento.

10. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para usarse en el tratamiento o prevención de una infección fungal.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton fíoccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia fúrfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; y Blastoschizomyces.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton fíoccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; y Blastoschizomyces.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Aspergillus fumigatus.

14. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para preparar un medicamento para el tratamiento o prevención de una infección fungal.

15. El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida spp.; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Malassezia fúrfur; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; y B/asfosc/7/zomyces.

16. El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Candida parapsilosis; Aspergillus spp.; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Epidermophyton floccosum; Microsporum spp.; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; Rhizomucor spp.; Mucor circinelloides; Rhizopus spp.; Acremonium spp.; Paecilomyces; Scopulariopsis; Arthrographis spp.; Scytalidium; Scedosporium spp.; Trichoderma spp.; Penicillium spp.; Penicillium marneffei; y Blastoschizomyces.

17. El uso como se reclama en la reivindicación 14, en donde la infección fungal es causada por uno o más de los hongos seleccionados del grupo que consiste en Microsporum canis, Trichophyton mentagrophytes, Trichophyton rubrum y Aspergillus fumigatus.