JP5922107B2 - 新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents
新規抗真菌5,6−ジヒドロ−4−[(ジフルオロエチル)フェニル]−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンおよび4−(ジフルオロエチル)フェニル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン誘導体 Download PDFInfo
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-
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Description
coccus)、フザリウム属(Fusarium)若しくは接合菌綱(Zygomycetes)スピーシーズに対する活性を表さない。全部の抗真菌薬のうち、アゾールは、真菌におけるエルゴステロール生合成に必須である酵素14−α−デメチラーゼの阻害を介して最も広範な抗真菌スペクトルを表す化合物の独特な1分類をなお表す。
ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)である。他の原因病原体は、カンジダ属(Candida)および皮膚糸状菌以外のカビ、具体的にはカビ産生(mould generation)シタリジウム属(Scytalidium)(ネオシタリジウム属(Neoscytalidium)もまた)、スコプラリオプシス属(Scopulariopsis)およびアスペルギルス属(Aspergillus)のメンバーを包含する。
、若しくは改良された生物学的利用性を有しうる。
R1は水素、クロロ若しくはフルオロであり;
R2は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4は水素であるか;
若しくは、R3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5は1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6は水素若しくはフルオロであるか;または、R5は水素若しくはフルオロであり、およびR6は1,1−ジフルオロエチルである];
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
verticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス ミクロスポレス(Rhizopus microspores);癜風菌(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)のような多様な真菌に対し活性でありうる。
、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物にも関する。
本発明の化合物の化学名は、Advanced Chemical Development,Inc.,命名法ソフトウェア(ACD/Name 製品バージョン10.01;ビルド15494、2006年12月1日)を使用して、Chemical Abstracts Serviceにより合意された命名規則に従って生成した。
離酸の形態に転化し得る。
R1は水素、クロロ若しくはフルオロであり;
R2は水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4は水素であるか;
若しくはR3およびR4は一緒になって結合を形成し;
R5は1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6は水素若しくはフルオロであるか;または、R5は水素若しくはフルオロであり、およびR6は1,1−ジフルオロエチルである];
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が水素であるか;
若しくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;または、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2がクロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が水素であるか;
若しくはR3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;または、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロであるか;または、R5が水素若しくはフルオロであり、およびR6が1,1−ジフルオロエチルである、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素であり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり;
R6が水素である、
式(I)の化合物およびそれらの立体異性体;
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物
に関する。
R1が7位にありかつクロロ若しくはフルオロであり;具体的にはR1が7位にありかつクロロであり;および
R2が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチル;具体的にはクロロ、フルオロ若しくはメチル;より具体的にはクロロ若しくはフルオロ;なおより具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
R2が7位にありかつクロロ、フルオロ若しくはメチルであり;および
R1が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ若しくはフルオロ;具体的にはクロロ若しくはフルオロ;より具体的にはクロロである、
他の態様のいずれか若しくは他の態様のいずれかの組合せに関する。
それらのいかなる立体化学異性体、
ならびにそれらの製薬学的に許容できる付加塩および溶媒和物も包含する、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
(4S)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
(4S)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
(4R)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
(4R)−7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
8,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
8,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン.HCl、
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7,8−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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7,8−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
7−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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9−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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9,10−ジクロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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7,9−ジクロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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10−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−メチル−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロフェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
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9−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−7−フルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)−3−フルオロフェニル]−7,9−ジフルオロ−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
9−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
10−クロロ−4−[3−(1,1−ジフルオロエチル)−4−フルオロフェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、
を含んでなる群から選択される。
応混合物を加熱することにより高め得る。
1. LiAlH4/THF[S.Raines、S.Y.ChaiとF.P.Palo
poli;J.Heterocyclic Chem.、13、711−716(
1976)]
2. i.ビス(2−メトキシエトキシ)アルミン酸ナトリウム(Red−Al(R))
70%w/wトルエン、RT:
ii.NaOH 10%、RT[G.W.H.CheesemanとS.G.Gr
eenberg;J.Heterocyclic Chem.、16、241−2
44(1979)]
3a.i.KBH4/CF3COOH、THF;ii.H2O;iii.HCl[P.T
rinka、P.SlegelとJ.Reiter;J.Prakt.Chem.
、338、675−678(1996)]
3b.ボラン−硫化ジメチル(1:1)、THF
4a.RaNi(ラネーニッケル)/H2
4b.RaNi/チオフェン溶液/(MeOH/NH3)
のような当業者に公知のいくつかの手順を使用してニトリル官能基を還元しうる。なお他の公知のニトリル官能基還元方法もまた使用しうる。
の製造でとりわけ有用である。また、中間体の鏡像異性体の混合物は、対応する配置をもつ式(I)の化合物の製造で有用である。
パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ ケフィル(Candida kefyr)、カンジダ トロピカリス(Candida tropicalis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum
gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton soudanense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusarium
oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium proliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium verticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス ミクロスポレス(Rhizopus microspores);癜風菌(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Scedospori
um apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)のような多様な真菌に対し活性でありうる。
schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton soudanense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium proliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium verticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス ミクロスポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)のような多様な真菌に対し活性でありうる。
llus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton soudanense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium proliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium verticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール
プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス
ミクロスポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces);具体的には、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ、例えばイヌ胞子菌(Microsporum canis)、石膏状小胞子菌(Microsporum gypseum);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)、トリコフィトン トンズランス(Trichophyton tonsurans)、トリコフィトン ベルコーズム(Trichophyton verrucosum)、紫色白癬菌(Trichophyton violaceum)、趾間白癬菌(Trichophyton interdigitale)、トリコフィトン ソウダネンセ(Trichophyton soudanense);フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ、例えばフザリウム ソラニ(Fusarium solani)、フザリウム オキシスポラム(Fusarium oxysporum)、フザリウム プロリフェラタム(Fusarium proliferatum)、フザリウム ベルチシリオイデス(Fusarium ver
ticillioides);リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ、例えばリゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、リゾムコール
プシラス(Rhizomucor pusillus);ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ、例えばリゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾプス
ミクロスポレス(Rhizopus microspores);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ、例えばセドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);ブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)のような多様な真菌に対し活性でありうる。
apiospermum)IHEM3817およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)IHEM21157に対し活性でありうる。
apiospermum)IHEM3817、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)IHEM21157、リゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)IHEM5223、リゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)IHEM13391およびムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides)IHEM21105に対し活性でありうる。
mans)、スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)、セドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)、リゾプス オリゼ(Rhizopus oryzae)、リゾムコール ミエヘイ(Rhizomucor miehei)、およびムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides)に対し活性でありうる。
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);とりわけ、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)に対し活性でありうる。
とりわけ、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;
より具体的には、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。
othrix schenckii);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;
とりわけ、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ
のような多様な真菌に対し活性でありうる。
schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);イヌ胞子菌(Microsporum canis);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum);具体的には、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);イヌ胞子菌(Microsporum canis);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum);
より具体的には、アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ、例えばアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、黒色アスペルギルス(Aspergillus niger)、黄色アスペルギルス(Aspergillus flavus);クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton
floccosum);イヌ胞子菌(Microsporum canis);白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ、例えば毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、トリコフィトン クインケアナム(Trichophyton quinckeanum)
のような真菌に対し活性でありうる。
rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);
具体的には、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans);
より具体的には、アスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)、クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)、セドスポリウム アピオスペルマム(Scedosporium apiospermum)およびセドスポリウム プロリフィカンス(Scedosporium prolificans)
に対し活性でありうる。
ytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)およびアスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;具体的には毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)に対し活性でありうる。
立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
具体的には、該真菌感染症は、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮
糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ;ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ;アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされ;
なおより具体的には、該真菌感染症は、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる。
体的には0.01mg/kgないし50mg/kg体重、より具体的には0.01mg/kgから25mg/kg体重まで、好ましくは約0.01mg/kgから約15mg/kgまで、より好ましくは約0.01mg/kgから約10mg/kgまで、なおより好ましくは約0.01mg/kgから約1mg/kgまで、最も好ましくは約0.05mg/kgから約1mg/kg体重までであることができる。治療上効果を達成するのに必要とされる、有効成分ともまたここで称される本発明の化合物の量はもちろん、個別的に、例えば特定の化合物、投与経路、受領者の齢および状態ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。
でなる注入可能な溶液を製造しうる。例えば担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。式(I)の化合物を含有する注入可能な溶液は持続的作用のため油中で処方しうる。この目的上適切な油は、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、ダイズ油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステルならびにこれらおよび他の油の混合物である。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は、小さな比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられた浸透増強剤および/若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、この添加物は皮膚に対する大きな有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ/若しくは所望の組成物を製造するのに有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン剤として、軟膏剤として投与しうる。式(I)の化合物の酸若しくは塩基付加塩は、対応する塩基若しくは酸の形態を上回るそれらの増大された水溶解性のため、水性組成物の製造でより適する。
シプロピル−γ−CDおよび(2−カルボキシメトキシ)プロピル−β−CD、ならびにとりわけ2−ヒドロキシプロピル−β−CD(2−HP−β−CD)である。
イオン性および陰イオン性界面活性剤を包含する。
下で、「DCM」という用語はジクロロメタンを意味しており;「MeOH」はメタノールを意味しており;「LCMS」は液体クロマトグラフィー/質量分析を意味しており;「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており;「r.t.」は室温を意味しており;「m.p.」は融点を意味しており;「min」は分(1若しくは複数)を意味しており;「h」は時間(1若しくは複数)を意味しており;「I.D.」は内径を意味しており;「EtOAc」は酢酸エチルを意味しており;「Et3N」はトリエチルアミンを意味しており;「EtOH」はエタノールを意味しており;「eq.」は等量を意味しており;「r.m.」は反応混合物(1種若しくは複数)を意味しており;「q.s.」は適量を意味しており;「SFC」は超臨界流体クロマトグラフィーを意味しており;「THF」はテトラヒドロフランを意味しており;「HOAc」は酢酸を意味しており;「DEA」はジエチルアミンを意味しており;「HOBt」は1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾールを意味しており;「Me2S」は硫化ジメチルを意味しており;「Pd(PPh3)2Cl2」はジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを意味しており;および「EDCI」はN’−(エチルカルボンイミドイル)−N,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミン一塩酸塩を意味している。
実施例A1
a−1)中間体1の製造
a−2)中間体1の製造のための代替手順
MeOH/NH3(250ml)中の2−クロロ−6−(1H−ピロル−1−イル)−ベンゾニトリル(0.08mol)の混合物を、MeOH中4%チオフェン溶液(2ml)の存在下、触媒としてのラネーニッケル(2g)で14℃にて水素化した。H2(2eq.)の取り込み後に触媒を濾過分離しそして濾液を蒸発させた。その後6N 2−プロパノール/HCl溶液(14ml)を添加した。その後溶媒を蒸発させて2−(1H−ピロル−1−イル)−ベンゼンメタンアミンおよび中間体1の混合物をHCl塩の形態(.HCl)として生じた。この混合物を次の反応段階でさらなる精製を伴わずそれ自体使用した。
中間体2の製造
a)中間体3の製造
c)中間体5の製造
褐色残渣をHCl/2−プロパノールでそのHCl塩の形態(1:1)に転化して35gの中間体5(71%収率)を生じた。
d)中間体6の製造
a)中間体7の製造
b)中間体8の製造
c)中間体9の製造
a)中間体10の製造
b)中間体11の製造
c)中間体12の製造
d)中間体13の製造
a)中間体14の製造
a)中間体15の製造
実施例B1
a)化合物1の製造
b)化合物2および化合物3の製造
収量:3.2gの化合物2(20.8%収率;S配置)。
収量:3.0gの化合物3(19.6%収率;R配置)。
a)化合物4の製造
b)化合物4の代替製造法
中間体2(4.0g、10.67mmol)をPOCl3(12ml)に溶解した。該混合物を一夜攪拌かつ還流した。その後該混合物を冷却しかつ水中に注いだ。水性混合物
をNaOHでpH7に中和しそしてその後DCMで抽出した。分離された有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をEtOHから結晶化して化合物4(56.3%収率)を生じた。
a)化合物18の製造
a)化合物21の製造
a)化合物24の製造
LCMS
HPLC測定は、ポンプ、ダイオードアレイ検出器(DAD)(使用された波長220nm)、カラムヒーター、および下のそれぞれの方法で指定されるところのカラムを含んでなるAgilent 1100モジュールを使用して実施した。カラムからの流れをAgilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分割した。MS検出器はAPI−ES(大気圧エレクトロスプレーイオン化)を伴い構成された。質量スペクトルは100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて2500Vおよび陰イオン化モードについて3000Vであった。断片化電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10l/minの流速で350℃で維持した。逆相HPLCは、0.8ml/minの流速を用いYMC−Pack ODS−AQ、50×2.0mm 5μmカラムで実施した。2種の移動相(移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.05%TFAを含むCH3CN)を使用した。最初に90%Aおよび10%Bを0.8min保持した。その後、勾配を20%Aおよび80%Bまで3.7minで適用しかつ3min保持した。2μlの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった。(MS極性:正)
多数の化合物について、融点(m.p.)を、Shanghai Precision
and Scientific Instrument Co.Ltd.から購入されたWRS−2A融点装置で測定した。融点は0.2〜5.0℃/minの直線的加熱速度を用いて測定した。報告される値は融解範囲である。最大温度は300℃であった。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)若しくはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を使用して、それぞれ300MHzおよび400MHzで稼働する、標準パルスシーケンスを伴うBruker DPX−300若しくはBruker DPX−400分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に関する百万分率(ppm)で報告する。
化合物番号2:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.93Hz、3H)3.88(d、J=14.32Hz、1H)4.58(d、J=13.94Hz、1H)5.35(br.s.、1H)5.84(br.s.、1H)6.31(t、J=3.20Hz、1H)7.44(br.s.、1H)7.57−7.78(m、5H)7.90(d、J=8.10Hz、2H)10.45(br.s.、2H)。
化合物番号3:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.93Hz、3H)3.88(d、J=14.13Hz、1H)4.58(d、J=13.94Hz、1H)5.35(br.s.、1H)5.84(d、J=2.64Hz、1H)6.31(t、J=3.20Hz、1H)7.43(dd、J=2.64、1.51Hz、1H)7.56−7.79(m、5H)7.90(d、J=7.91Hz、2H)10.40(br.s.、2H)。
化合物番号4:(300MHz、CDCl3)δppm 1.84(t、J=18.08Hz、3H)4.13(br.s.、1H)5.44(br.s.、1H)6.25−6
.54(m、2H)7.19−7.24(m、2H)7.25−7.35(m、2H)7.42(m、J=8.29Hz、2H)7.69(m、J=8.10Hz、2H)。
化合物番号5:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.97Hz、3H)3.62(d、J=13.32Hz、1H)4.39(d、J=13.32Hz、1H)5.41(br.s.、1H)5.88(d、J=2.83Hz、1H)6.30(t、J=3.23Hz、1H)7.40(dd、J=3.03、1.41Hz、1H)7.70(m、J=8.07Hz、2H)7.80(d、J=2.42Hz、1H)7.91(m、J=8.07Hz、2H)8.07(d、J=2.42Hz、1H)10.26(br.s.、1H)10.66(br.s.、1H)。
化合物番号6:(400MHz、CDCl3)δppm 1.93(t、J=18.1Hz、3H)4.28(d、J=11.0Hz、1H)4.87(d、J=11.0Hz、1H)6.47(br.s.、1H)6.57(br.s.、1H)7.41−7.66(m、5H)7.88(d、J=7.8Hz、2H)。
化合物番号8:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2Hz、3H)4.08(d、J=11.3Hz、1H)5.46(d、J=11.3Hz、1H)6.38−6.46(m、1H)6.51(d、J=2.5Hz、1H)7.34(d、J=8.5Hz、1H)7.39(d、J=8.5Hz、1H)7.46−7.58(m、3H)7.87(d、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号9:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2Hz、3H)4.16(br.s.、1H)5.49(br.s.、1H)6.38−6.57(m、2H)7.30(d、J=2.0Hz、1H)7.34(br.s.、1H)7.41(d、J=1.8Hz、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.76(m、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号10:(400MHz、CDCl3)δppm 1.95(t、J=18.3Hz、3H)4.46(br.s.、1H)5.82(br.s.、1H)6.80(dd、J=4.3、2.8Hz、1H)7.04(dd、J=4.3、1.5Hz、1H)7.29(d、J=8.8Hz、1H)7.66(d、J=8.5Hz、1H)7.69(d、J=8.3Hz、2H)7.79−7.85(m、1H)7.90(d、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号11:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.8Hz、3H)3.59(d、J=14.3Hz、1H)4.57(d、J=14.3Hz、1H)5.44(br.s.、1H)5.91(br.s.、1H)6.32(t、J=3.2Hz、1H)7.42(br.s.、1H)7.65−7.79(m、3H)7.83(d、J=7.9Hz、2H)7.89(d、J=8.7Hz、1H)。
化合物番号13:(300MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=19.0Hz、3H)3.83(d、J=14.3Hz、1H)4.53(d、J=13.9Hz、1H)5.42(br.s.、1H)5.83(br.s.、1H)6.30(t、J=3.0Hz、1H)7.49(br.s.、1H)7.70(d、J=7.9Hz、2H)7.77−7.94(m、4H)10.42(br.s.、2H)。
化合物番号14:(300MHz、CDCl3)δppm 1.90(t、J=18.1Hz、3H)4.17(br.s.、1H)5.50(br.s.、1H)6.43−6.55(m、2H)7.22−7.30(m、2H)7.30−7.45(m、3H)7.56(d、J=7.5Hz、1H)7.76(d、J=7.9Hz、1H)7.84(s、1H)。
化合物番号15:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2Hz、3H)4.74(s、2H)6.43−6.51(m、1H)6.53(dd、J=3.8、1.5Hz、1H)7.09(t、J=8.3Hz、1H)7.18(d、J=8.3Hz、1H)7.35(td、J=8.1、5.9Hz、1H)7.39−7.43(m、1H)7.52(m、J=8.3Hz、2H)7.78(m、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号16:(300MHz、CDCl3)δppm 1.93(t、J=18.18Hz、3H)2.60(s、3H)4.13(br.s.、1H)5.17(br.s.、1H)6.42−6.53(m、2H)7.20(d、J=1.88Hz、1H)7.24(d、J=1.88Hz、1H)7.33−7.40(m、1H)7.52(m、J=8.29Hz、2H)7.75(m、J=8.29Hz、2H)。
化合物番号18:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.1Hz、3H)4.69(br.s.、2H)6.45−6.49(m、1H)6.49−6.53(m、1H)6.84(td、J=9.0、2.4Hz、1H)6.95(dt、J=9.0、1.9Hz、1H)7.33(dd、J=2.8、1.5Hz、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.75(m、J=8.3Hz、2H)。
化合物番号20:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.6Hz、3H)4.77(br.s.、2H)6.53(br.s.、1H)6.59(br.s.、1H)7.06−7.26(m、3H)7.33−7.44(m、1H)7.47(br.s.、1H)7.90(br.s.、1H)7.95(d、J=6.5Hz、1H)。
化合物番号21:(300MHz、CDCl3)δppm 2.01(t、J=18.6Hz、3H)4.24(br.s.、1H)5.62(br.s.、1H)6.50−6.79(m、2H)7.16−7.33(m、2H)7.38(t、J=7.9Hz、1H)7.43−7.62(m、2H)7.85−8.15(m、2H)。
化合物番号22:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.1Hz、3H)4.24(d、J=11.3Hz、1H)4.82(d、J=11.3Hz、1H)6.39−6.46(m、1H)6.49(dd、J=3.9、1.4Hz、1H)7.37(d、J=8.0Hz、1H)7.44(d、J=8.3Hz、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.55(dd、J=2.8、1.5Hz、1H)7.83(m、J=8.5Hz、2H)。
化合物番号23:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.6Hz、3H)5.03(br.s.、2H)6.45−6.52(m、2H)6.85(td、J=9.0、2.4Hz、1H)6.95(d、J=9.3Hz、1H)7.07−7.18(m、1H)7.33(t、J=2.1Hz、1H)7.69−7.81(m、1H)7.92(dd、J=7.3、2.0Hz、1H)。
化合物番号24:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.01(t、J=18.97Hz、3H)3.83(d、J=14.13Hz、1H)4.54(d、J=14.13Hz、1H)5.41(br.s.、1H)5.85(br.s.、1H)6.32(t、J=3.43Hz、1H)7.46(br.s.、1H)7.65(dd、J=9.28、2.42Hz、1H)7.67−7.74(m、3H)7.85(d、J=807.00Hz、2H)10.15(br.s.、1H)10.44(br.s.、1H)。
化合物番号25:(400MHz、CDCl3)δppm 1.99(t、J=18.4Hz、3H)4.14(br.s.、1H)5.45(br.s.、1H)6.44−6.55(m、2H)7.05−7.17(m、1H)7.30(d、J=2.0Hz、1H)7.34(t、J=2.3Hz、1H)7.41(d、J=2.0Hz、1H)7.71−7.83(m、1H)7.91(dd、J=7.3、2.3Hz、1H)。
化合物番号26:(400MHz、CDCl3)δppm 1.99(t、J=18.3Hz、3H)4.12(br.s.、1H)5.44(br.s.、1H)6.42−6.55(m、2H)7.05(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)7.09−7.20(m、2H)7.33(t、J=2.1Hz、1H)7.72−7.83(m、1H)7.92(dd、J=7.3、2.3Hz、1H)。
化合物番号27:(400MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.2Hz、3H)4.16(br.s.、1H)5.47(br.s.、1H)6.42−6.55(m、2H)7.04(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)7.16(dd、
J=8.3、2.5Hz、1H)7.29−7.36(m、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.76(m、J=8.0Hz、2H)。
化合物番号28:(300MHz、CDCl3)δppm 1.91(t、J=18.2Hz、3H)2.59(s、3H)4.04(d、J=11.1Hz、1H)5.11(d、J=11.1Hz、1H)6.33−6.44(m、1H)6.44−6.53(m、1H)7.12(d、J=8.3Hz、1H)7.33(d、J=8.1Hz、1H)7.45−7.58(m、3H)7.84(d、J=8.1Hz、2H)。
化合物番号29:(300MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.9Hz、3H)4.20(br.s.、1H)5.53(br.s.、1H)6.42−6.50(m、1H)6.50−6.56(m、1H)7.28−7.35(m、2H)7.37(dd、J=2.8、1.7Hz、1H)7.38−7.43(m、1H)7.46−7.63(m、3H)。
化合物番号30:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.6Hz、3H)4.73(br.s.、2H)6.42−6.49(m、1H)6.50−6.57(m、1H)7.09(t、J=8.5Hz、1H)7.18(d、J=8.0Hz、1H)7.31−7.41(m、2H)7.47−7.61(m、3H)。
化合物番号31:(400MHz、CDCl3)δppm 2.00(t、J=18.4Hz、3H)4.14(br.s.、1H)5.48(br.s.、1H)6.44−6.51(m、1H)6.51−6.59(m、1H)7.04(dd、J=8.9、2.4Hz、1H)7.17(dd、J=8.3、2.3Hz、1H)7.34(dd、J=2.8、1.5Hz、1H)7.54(d、J=3.3Hz、3H)。
化合物番号32:(300MHz、CDCl3)δppm 1.92(t、J=18.1Hz、3H)4.70(br.s.、2H)6.43−6.55(m、2H)7.11(dd、J=8.6、1.8Hz、1H)7.18−7.23(m、1H)7.31−7.39(m、1H)7.51(m、J=8.3Hz、2H)7.74(m、J=8.1Hz、2H)。
化合物番号33:(400MHz、DMSO−d6)δppm 2.02(t、J=18.97Hz、3H)4.57(br.s.、2H)6.55(t、J=3.23Hz、1H)6.59(dd、J=3.84、1.41Hz、1H)7.36(td、J=9.49、2.42Hz、1H)7.40−7.48(m、1H)7.51−7.58(m、2H)7.62(t、J=7.87Hz、1H)7.81(dd、J=2.62、1.41Hz、1H)。
化合物番号34:(400MHz、CDCl3)δppm 1.88−2.10(m、3H)4.42(br.s.、1H)4.78(br.s.、1H)6.45−6.50(m、2H)7.12(dd、J=10.0、8.8Hz、1H)7.29(dd、J=8.0、2.0Hz、1H)7.36(t、J=2.3Hz、1H)7.40(d、J=2.0Hz、1H)7.42(d、J=8.0Hz、1H)7.69−7.79(m、1H)7.93(dd、J=7.4、2.1Hz、1H)。
化合物番号35:(400MHz、CDCl3)δppm 1.93−2.06(m、3H)4.27(d、J=11.3Hz、1H)4.86(d、J=11.0Hz、1H)6.39−6.45(m、1H)6.49(dd、J=3.6、1.4Hz、1H)7.13(dd、J=10.2、8.9Hz、1H)7.24(t、J=8.0Hz、1H)7.41−7.46(m、1H)7.48(dd、J=8.2、1.4Hz、1H)7.59(dd、J=2.6、1.4Hz、1H)7.79−7.89(m、1H)8.03(dd、J=7.3、2.3Hz、1H)。
実施例D.1:in vitroの抗真菌活性の測定
標準的感受性スクリーニングを96ウェルプレート(U字底、Greiner Bio−One)で実施した。20mM化合物ストック溶液の連続希釈(2倍若しくは4倍)を
100%DMSOで作成し、次いで水で中間期釈した。これらの連続希釈(10μl)をその後、2週の最大期間4℃で暗所に保存され得た試験プレートにスポットした。最高試験中濃度として64μMを含む十分な広範な用量範囲を包含した。培地RPMI−1640にL−グルタミン、2%グルコースを補充しかつ3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)でpH7.0±0.1に緩衝した。
「UPLC」は超高速液体クロマトグラフィーを意味しており;「HPBCD」は2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを意味している。
A)0.01N HCl
B)緩衝液pH4:McIlvaineの緩衝溶液に従ったリン酸(0.2M)−クエン酸混合物(0.1N)
C)10%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH4
D)20%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH4
E)緩衝液pH7.4:McIlvaineの緩衝溶液に従ったリン酸(0.2M)−クエン酸混合物(0.1N)
F)10%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH7.4
G)20%(w/v)のHPBCDを含有する緩衝液pH7.4
磁気攪拌子を該混合物に添加した。該混合物を周囲温度で最低2時間攪拌し、そしてその後視覚的に検査した。
3動物(マウスについて平均重量20±7gおよびモルモットについて275±20)を投与経路、時間点および製剤あたりに使用した。
全般
下述される試験で使用された動物は雌性モルモット(Duncan−Hartley、Charles River、200g)であった。これらの動物を56×33×20cm3のケージ中2若しくは3匹の群で飼育した。食餌ペレット(Carfil Quality)および水は、小さい1日量の干し草に加え任意に利用可能であった。標準的畜産条件を採用した。すなわち室温:22℃、湿度レベル:60℃および12hの日夜周期。
0倍若しくは100倍)を調製した。1正方形中の胞子の平均数×希釈×90.000=cfu/ml。1×107cfu/mlの接種物をハチミツと水の混合物(50%−50%)中で調製した。
人工感染手順
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシで乱刺前にVeet(R)クリームで3分間さらに脱毛した。150μl(75μl mQ+75μlハチミツ)中106cfu接種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動物は接種物が完全に乾燥するまで固定されて保った。
ベヒクル:メトセル0.5%、Tween 80(R)(ポリソルベート80)、脱イオン水
参照化合物:6.25mg/mlのイトラコナゾール
試験化合物:25mg/mlで調製し、その後さらに希釈した
経口処置(胃管栄養法0.16ml/100g 1日1回)を感染約2時間前に開始し、そして連続7日間1日1回継続した。動物は用量について補正するため処置の3日後に秤量した。
G2:テルビナフィン(10mg/kg)(多数の実験の平均値)
G3:イトラコナゾール(10mg/kg)(2動物)
G4:化合物4(40mg/kg)(2動物)
G5:化合物4(10mg/kg)(3動物)
G6:化合物4(5mg/kg)(3動物)
G7:化合物14(40mg/kg)(3動物)
G8:化合物14(20mg/kg)(3動物)
G9:化合物14(10mg/kg)(3動物)
病変の発生を、第3、5、7、10、12、14、17および20日に半定量的病変評価系(表6を参照されたい)に従って評価した。結果を表7に示す(「DPI」は感染後日数を意味している)。表7の報告される値は平均値である。
モルモットの背部を剃毛し、そして鋼製ブラシでの乱刺前にVeet(R)クリームで7分間さらに脱毛した。200μl(100μl mQ+100μlハチミツ)中106
cfuの接種物を、使い捨てチップを伴うマイクロピペットを使用して創傷に適用した。動物は接種物が完全に乾燥するまで固定されて保った。
ベヒクル:メトセル F4M Premium EP、Tween 80(R)(ポリソルベート80)、脱イオン水。
試験化合物:30mg/mlで調製し、その後6mg/mlまでさらに希釈した。
経口処置(胃管栄養法0.40ml/モルモット 1日1回)を感染約2時間前に開始し、そして連続7日間1日1回継続した。
病変の発生を、第3、5、7、10、12、14、18および21日に半定量的病変評価系(表6を参照されたい)に従って評価した。結果を表8に示す。表8の報告される値は平均値である。
鵞口瘡カンジダ(Candida albicans)の細胞内分画を使用して、エルゴステロール生合成の多様な段階に対する化合物の影響を定量することを可能にする方法を開発した。
ml Bead−Beater受け器に持ち込んだ。Bead−Beaterの外側ジャケットを氷冷水で充填した。細胞は間歇的冷却を伴い3回1min均質化した。ホモジェネートを8000gで4℃で20min遠心分離した。8000g上清のタンパク質濃度をBio−Rad法により測定した。Bio−Rad法は迅速タンパク質測定法である。それはBradfordの方法に基づく多様な濃度のタンパク質に応答した色素の差別的色変化に基づく色素結合アッセイである。典型的アッセイにおいて、0.1mlの適正に希釈されたサンプルを5.0ml色素試薬と混合した。青緑色が生じ、これを595nmで分光光度計により読取った。標準曲線を10〜150マイクログラムのγ−グロブリンを使用して作成した。
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、そのいかなる立体化学異性体、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物も包含する式(I)の化合物;具体的には例示される化合物のいずれか1種に関する。
1.8グラムの4−ヒドロキシ安息香酸メチルおよび0.2グラムの水酸化ナトリウムを約0.5lの沸騰注射用水に溶解した。約50℃に冷却した後に、攪拌しながら0.05グラムのプロピレングリコールおよび4グラムの有効成分を添加した。該溶液を室温に冷却しかつ注射用水q.s.を補充して1lとし、4mg/mlの有効成分を含んでなる溶液を生じた。該溶液を濾過により滅菌しかつ無菌容器に充填した。
0.144gのKH2PO4、9gのNaCl、0.528gのNa2HPO4.2H2Oを800mlのH2Oに添加しかつ該混合物を攪拌した。pHをNaOHで7.4に調節しそして500mgのNaN3を添加した。エタノール(42v/v%)を添加しそしてpHをHClで2.3に調節した。15mgの有効成分を2.25mlのPBS(リン酸緩衝生理的食塩水)/エタノール(42%;pH2.3)に添加し、そして該混合物を攪拌しかつ超音波で処理した。0.25mlのPBS/エタノール(42%;pH2.3)を添加し、そして該混合物を全部の有効成分が溶解されるまでさらに攪拌しかつ超音波で処理して、所望の経爪組成物を生じた。
500グラムのA.I.を60〜80℃で0.5lの水酸化ナトリウム溶液および1.5lのポリエチレングリコールに溶解した。30〜40℃に冷却した後に35lのポリエチレングリコールを添加しかつ該混合物を十分に攪拌した。その後、2.5lの精製水中の1750グラムのサッカリンナトリウムの溶液を添加し、そして攪拌しながら2.5lのカカオ香料およびポリエチレングリコールq.s.を50lの容量まで添加して、10mg/mlのA.I.を含んでなる経口滴剤溶液を提供した。生じる溶液を適する容器に充填した。
20グラムのA.I.、6グラムのラウリル硫酸ナトリウム、56グラムのデンプン、56グラムの乳糖、0.8グラムのコロイド状二酸化ケイ素および1.2グラムのステアリン酸マグネシウムを一緒に活発に攪拌した。生じる混合物をその後、1000個の適する硬化ゼラチンカプセルに充填し、それぞれ20mgの有効成分を含んだ。
錠剤核の製造
100グラムのA.I.、570グラムの乳糖および200グラムのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後約200mlの水中の5グラムのドデシル硫酸ナトリウムおよび10グラムのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。該湿粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過した。その後100グラムの結晶セルロースおよび15グラムの硬化植物油を添加した。全体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮し、10,000個の錠剤を生じ、それぞれ10mgの有効成分を含有した。
75mlの変性エタノール中の10グラムのメチルセルロースの溶液に150mlのジクロロメタン中の5グラムのエチルセルロースの溶液を添加した。その後75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを添加した。10グラムのポリエチレングリコールを融解しかつ75mlのジクロロメタンに溶解した。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後2.5グラムのオクタデカン酸マグネシウム、5グラムのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃縮色素懸濁液を添加しかつ全体を均質化した。錠剤核を、かように得られた混合物を用いてコーティング装置中で被覆した。
ステアリルアルコール(75mg)、セチルアルコール(20mg)、モノステアリン酸ソルビタン(20mg)およびミリスチン酸イソプロピル(10mg)を二重壁ジャケット付き容器に導入し、そして該混合物が完全に融解するまで加熱する。この混合物を、液体用ホモジェナイザーを使用しながら、70ないし75℃の温度を有する精製水、プロピレングリコール(200mg)およびポリソルベート60(15mg)の別個に調製された混合物に添加する。生じる混合物を継続的に混合しながら25℃より下に冷却させる。A.I.(20mg)、ポリソルベート80(1mg)および1gにする精製水q.s.の溶液、ならびに精製水中無水亜硫酸ナトリウム(2mg)の溶液を次に、継続的に混合しながら該乳液に添加する。該クリームを均質化しかつ適するチューブに充填する。
A.I.(2g)、ホスファチジルコリン(20g)、コレステロール(5g)およびエチルアルコール(10g)の混合物を完全な溶液まで55〜60℃で攪拌かつ加熱し、そして精製水(100gにする)中のメチルパラベン(0.2g)、プロピルパラベン(0.02g)、エデト酸二ナトリウム(0.15g)および塩化ナトリウム(0.3g)
の溶液に均質化しながら添加する。精製水中のヒドロキシプロピルメチルセルロース(1.5g)を添加し、そして膨潤が完了するまで混合を継続する。
Claims (14)
- R1がクロロ若しくはフルオロである、請求項1に記載の化合物。
- R1がクロロ若しくはフルオロであり;およびR2がクロロ、フルオロ若しくはメチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルであり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり、およびR6が水素若しくはフルオロである、
請求項1に記載の化合物。 - R1がクロロ若しくはフルオロであり;
R2が水素であり;
R3およびR4が一緒になって結合を形成し;
R5が1,1−ジフルオロエチルであり;
R6が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - R1が7位にありかつクロロ若しくはフルオロであり;ならびに
R2が他の位置のいずれかにありかつ水素、クロロ、フルオロ若しくはメチルである、
請求項1に記載の化合物。 - 化合物が7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン、またはその製薬学的に許容できる付加塩若しくは溶媒和物である、請求項1に記載の化合物。
- 化合物が7−クロロ−4−[4−(1,1−ジフルオロエチル)フェニル]−6H−ピロロ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピンである、請求項1に記載の化合物。
- 製薬学的に許容できる担体、および有効成分として治療上有効な量の請求項1ないし8のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし8のいずれか1つに記載の化合物。
- 真菌感染症の処置若しくは予防での使用のための請求項1ないし8のいずれか1つに記載の化合物。
- 真菌感染症が、カンジダ属(Candida)スピーシーズ;アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ;ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ;癜風菌(Malassezia furfur);アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 真菌感染症が、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis);アスペルギルス属(Aspergillus)スピーシーズ;クリプトコックス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans);スポロトリクス シェンキイ(Sporothrix schenckii);有毛表皮糸状菌(Epidermophyton floccosum);小胞子菌属(Microsporum)スピーシーズ;白癬菌属(Trichophyton)スピーシーズ;フザリウム属(Fusarium)スピーシーズ;リゾムコール属(Rhizomucor)スピーシーズ;ムコール シルシネロイデス(Mucor circinelloides);クモノスカビ属(Rhizopus)スピーシーズ;アクレモニウム属(Acremonium)スピーシーズ;ペシロミセス属(Paecilomyces);スコプラリオプシス属(Scopulariopsis);アルトログラフィス属(Arthrographis)スピーシーズ;シタリジウム属(Scytalidium);セドスポリウム属(Scedosporium)スピーシーズ;トリコデルマ属(Trichoderma)スピーシーズ;ペニシリウム属(Penicillium)スピーシーズ;ペニシリウム マルネッフェイ(Penicillium marneffei);およびブラストシゾミセス属(Blastoschizomyces)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項11に記載の使用のための化合物。
- 真菌感染症が、イヌ胞子菌(Microsporum canis)、毛瘡白癬菌(Trichophyton mentagrophytes)、紅色白癬菌(Trichophyton rubrum)およびアスペルギルス フミガツス(Aspergillus fumigatus)よりなる群から選択される真菌の1種若しくはそれ以上により引き起こされる、請求項11に記載の使用のための化合物。
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