CN113549111A - 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 - Google Patents
一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113549111A CN113549111A CN202010334331.4A CN202010334331A CN113549111A CN 113549111 A CN113549111 A CN 113549111A CN 202010334331 A CN202010334331 A CN 202010334331A CN 113549111 A CN113549111 A CN 113549111A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- tenofovir alafenamide
- api
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N tenofovir alafenamide fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1.O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 SVUJNSGGPUCLQZ-FQQAACOVSA-N 0.000 title abstract description 19
- 229960003560 tenofovir alafenamide fumarate Drugs 0.000 title abstract description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229960004946 tenofovir alafenamide Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M potassium;hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[K+] LUMVCLJFHCTMCV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 abstract description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- -1 isopropyl tenofovir alafenamide Chemical compound 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N tenofovir alafenamide Chemical compound O([P@@](=O)(CO[C@H](C)CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1)N[C@@H](C)C(=O)OC(C)C)C1=CC=CC=C1 LDEKQSIMHVQZJK-CAQYMETFSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-[hydroxy(phosphonooxy)phosphoryl]oxyphosphinic acid Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C=NC2=C1N IACQCQDWSIQSRP-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000013392 Carboxylesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010051152 Carboxylesterase Proteins 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 108091006172 SLC21 Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种式(I)或式(II)的化合物的制备方法，其中，M为金属离子，优选为碱金属离子，如Li+、Na+或K+。所述制备方法包括向含有API‑替诺福韦艾拉酚胺的溶液中加入碱，反应后即得式(I)或式(II)的化合物。本发明的方法所得到的产物以金属盐的形式保存，解决了式I化合物的稳定性问题。式(I)和式(II)的化合物可作为富马酸替诺福韦艾拉酚胺有关物质检测的对照品，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义，有助于富马酸替诺福韦艾拉酚胺质量控制以及制剂纯度的控制。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide fumarate)缩写TAF，其结构式为：
该化合物是由美国Gilead Sciences公司研发，美国食品药品管理局(FDA)于2016年11月10日批准在美国用于慢性乙型肝炎成人感染者的治疗，是创新型、靶向性抗乙肝病毒，是近十年内被批准用于治疗慢性乙型肝炎的首个药物。TAF作为替诺福韦磷酰胺酯的前体药，其经血流入肝，经肝细胞膜上的有机阴离子转运多肽1B1和1B3主动转运进入人原代肝细胞。TAF进入肝细胞后，再经过羧酸酯酶水解转化为TFV，TFV在细胞激酶的作用下磷酸化，随后生成具有药物活性的二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦再经过乙肝病毒逆转录酶，进入乙肝病毒的DNA链之中，终止乙肝病毒DNA链的扩展，最终抑制乙肝病毒复制。在临床试验中，TAF已被证明在低于吉利德已上市药物替诺福韦酯(TDF)十分之一剂量时，具有非常高的抗病毒疗效，并在三期临床试验中表现出很好的抗HBV疗效。TAF大大减弱了长期服用TDF所带来的严重不良反应，可改善肾功能和骨骼安全参数，具有广阔的应用前景。
专利文献CN201510943798.8中公开了富马酸替诺福韦艾拉酚胺的以下三个杂质的合成方法：替诺福韦艾拉酚胺异丙酯杂质(TAF-impurity H)，替诺福韦艾拉酚胺二苯酯杂质(TAF-impurity I)，替诺福韦艾拉酚胺二酰胺酯杂质(TAF impurity J)。
专利文献CN110099912A和WO2017100108A1中披露了制备式Ⅰ类型化合物的合成方法，采用一步法使用DBU等有机碱水解方式，但是所述方法所得到的产品极其不稳定，也没有报道相关的收率、纯度以及核磁谱图等结构确证信息，更没有得到该杂质的标准品，而是作为中间态直接用于其他化合物的合成，所以按照上述方式合成，得不到标准对照杂质，无法作为商品满足市场需求，严重影响申报进度，有待改进。
至今仍未见文献报道式Ⅰ的杂质的合成方法：
发明内容
本发明的目的是提供富马酸替诺福韦艾拉酚胺生产工艺中降解杂质的制备方法，对改进富马酸替诺福韦艾拉酚胺的生产工艺、提高产品质量具有指导意义。
本发明提供了一种式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤：向含有API即替诺福韦艾拉酚胺的溶液中，加入碱，反应后得到式(I)的化合物：
在式(I)的化合物中，M为金属离子；优选为碱金属离子，如Li+、Na+或K+；更优选为Li+。
本发明还提供一种式(II)化合物的制备方法，其包括以下步骤：向含有API-替诺福韦艾拉酚胺的溶液中，加入碱，反应后得到式(II)的化合物：
在式(II)的化合物中，M为金属离子；优选为碱金属离子，如Li+、Na+或K+；更优选为Na+或K+。
根据本发明，所述含有API的溶液采用的溶剂可以选自水、乙醇、甲醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种、或者两种或更多种溶剂的混合物；其中溶剂与API的体积质量比可以为(1～100ml):1g，例如(5～90ml):1g，(10～80ml):1g，(10～70ml):1g，(10～60ml):1g，(10～50ml):1g，(10～40ml):1g，(10～30ml):1g。
根据本发明，所述反应的温度可以为0～80℃，例如5～70℃，10～60℃，15～50℃，15～40℃，15～35℃，20～30℃。
根据本发明，在式(I)化合物的制备方法中，所述碱选自一水氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为一水氢氧化锂；所述碱与API的摩尔比可以为(0.5～1):1，例如(0.6～1):1，(0.7～1):1，(0.8～1):1，(0.85～0.95):1，如0.9:1。
根据本发明，在式(II)化合物的制备方法中，所述碱选自一水氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱与API的摩尔比可以为(1～10):1，例如(1.2～9):1，(1.4～8.5):1，(1.5～8):1，(1.6～7.5):1，(1.8～7):1，(2～6.5):1，(2～6):1。
根据本发明，式(I)的化合物为如下的式(I-1)化合物：
根据本发明，其中制备式(I-1)的化合物所使用的碱为一水氢氧化锂。
根据本发明，式(II)的化合物为如下的式(II-1)或式(II-2)化合物：
根据本发明，其中制备式(II-1)的化合物所使用的碱为氢氧化钠，制备式(II-2)的化合物所使用的碱为氢氧化钾。
有益效果
与现有技术相比，本发明通过定向合成法，以替诺福韦艾拉酚胺为原料，采用一步法直接用无机碱水解制备得到式(I)或式(II)的化合物，所得产物以金属盐的形式保存，完全解决了所述化合物的稳定性问题。并且本发明的制备方法反应条件温和，产物的收率高且纯度高。所得式(I)或式(II)的化合物可作为富马酸替诺福韦艾拉酚胺有关物质检测的对照品，对改进生产工艺、提高产品内控质量具有指导意义，有助于富马酸替诺福韦艾拉酚胺质量控制以及制剂纯度的控制。
附图说明
图1为实施例1制备的式(I-1)化合物的质谱图。
图2为实施例1制备的式(I-1)化合物的核磁谱图。
图3为实施例1制备的式(I-1)化合物的有关物质。
图4为实施例2制备的式(II-1)化合物的质谱图。
图5为实施例2制备的式(II-1)化合物的核磁谱图。
图6为实施例2制备的式(II-1)化合物的有关物质。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。本申请中API指替诺福韦艾拉酚胺。
实施例1式(I-1)化合物的制备
将API(15.0g，31.5mmol，1.0eq)和四氢呋喃(50ml)在室温条件下加入250ml单口瓶中，将一水合氢氧化锂(1.19g，28.35mmol，1.0eq)溶于60ml水中，然后加入上述体系，室温下搅拌反应12小时，体系呈蓝紫色，TLC监测(加甲醇，展开剂：DCM:(MeOH：NH3H2O(10:1))＝10:1-2:1)。原料剩余少许，反应体系用二氯甲烷(100ml*2)萃取两次，保留水相，水相减压浓缩，然后冻干，加入80ml乙腈打浆1小时，过滤，得白色固体12g，其为标题化合物。HPLC纯度：98.75％，收率：93.81％，其质谱图如图1所示，核磁表征结果如图2所示，有关物质纯度表征结果如图3所示。
实施例2式(II-1)化合物的制备
将API(15.0g，31.5mmol，1.0eq)和四氢呋喃(60ml)在室温条件下加入250ml单口瓶中，然后将氢氧化钠(6.3g，157.5mmol，5.0eq)溶于100ml水中，加入上述体系，在室温下搅拌15小时，体系澄清，TLC监测(加甲醇，展开剂：DCM:(MeOH：NH3H2O(10:1))＝10:1-2:1)。原料完全消失，反应体系用二氯甲烷(100ml*2)萃取两次，保留水相，水相减压浓缩，然后冻干，加入200ml甲醇搅拌1小时基本溶解，过滤，保留甲醇相，向甲醇相中滴加乙腈200ml，析出固体，搅拌至少1小时，过滤，乙腈淋洗，得白色固体10g，其为标题化合物。HPLC纯度：98.71％，收率：78.96％，其质谱图如图4所示，核磁表征结果如图5所示，有关物质纯度表征结果如图6所示。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种式(I)化合物的制备方法，其包括以下步骤：向含有API-替诺福韦艾拉酚胺的溶液中，加入碱，反应后得到式(I)的化合物：
在式(I)的化合物中，M为金属离子；优选为碱金属离子，如Li+、Na+或K+；更优选为Li+。
2.一种式(II)化合物的制备方法，其包括以下步骤：向含有API-替诺福韦艾拉酚胺的溶液中，加入碱，反应后得到式(II)的化合物：
在式(II)的化合物中，M为金属离子；优选为碱金属离子，如Li+、Na+或K+；更优选为Na+或K+。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述含有API的溶液采用的溶剂选自水、乙醇、甲醇、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种、或者两种或更多种溶剂的混合物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述溶剂与API的体积质量比为(1～100ml):1g，例如(5～90ml):1g，(10～80ml):1g，(10～70ml):1g，(10～60ml):1g，(10～50ml):1g，(10～40ml):1g，(10～30ml):1g。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在式(I)化合物的制备方法中，所述碱选自一水氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为一水氢氧化锂；所述碱与API的摩尔比可以为(0.5～1):1，例如(0.6～1):1，(0.7～1):1，(0.8～1):1，(0.85～0.95):1，如0.9:1。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，在式(II)化合物的制备方法中，所述碱选自一水氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱与API的摩尔比可以为(1～10):1，例如(1.2～9):1，(1.4～8.5):1，(1.5～8):1，(1.6～7.5):1，(1.8～7):1，(2～6.5):1，(2～6):1。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中反应温度为0～80℃。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中式(I)的化合物为如下的式(I-1)化合物：
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中式(II)的化合物为如下的式(II-1)或式(II-2)化合物：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010334331.4A CN113549111A (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010334331.4A CN113549111A (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113549111A true CN113549111A (zh) | 2021-10-26 |
Family
ID=78101280
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010334331.4A Pending CN113549111A (zh) | 2020-04-24 | 2020-04-24 | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113549111A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114552010A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-27 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 锂金属电池用添加剂、电解液及其锂金属电池 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017203395A1 (en) * | 2016-05-21 | 2017-11-30 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline forms of tenofovir alafenamide hemi fumarate |
| CN113956293A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-21 | 江苏科本药业有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦杂质ta-q5的盐及其制备方法和应用 |
-
2020
- 2020-04-24 CN CN202010334331.4A patent/CN113549111A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017203395A1 (en) * | 2016-05-21 | 2017-11-30 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline forms of tenofovir alafenamide hemi fumarate |
| CN113956293A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-21 | 江苏科本药业有限公司 | 一种富马酸丙酚替诺福韦杂质ta-q5的盐及其制备方法和应用 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114552010A (zh) * | 2022-02-23 | 2022-05-27 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 锂金属电池用添加剂、电解液及其锂金属电池 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8097738B2 (en) | Ruthenium (II) catalysts for use in stereoselective cyclopropanations | |
| WO2008005542A2 (en) | Antiviral phosphinate compounds | |
| CN85101353A (zh) | 制备带有含氮脂环的吡啶-2-醚或吡啶-2-硫醚化合物的方法 | |
| SK15892000A3 (sk) | Spôsob syntézy cox-2 inhibítorov a medziprodukty | |
| CN113549111A (zh) | 一种富马酸替诺福韦艾拉酚胺杂质的制备方法 | |
| CN106188116A (zh) | 一种合成吡唑‑4‑硼酸频那醇酯的方法 | |
| CN113527303A (zh) | 一种瑞德西韦母核中间体的制备工艺 | |
| KR102504764B1 (ko) | 디뉴클레오사이드 폴리포스페이트 화합물의 제조방법 | |
| CN111333548B (zh) | 1-(2-氟-6-(三氟甲基)苄基)脲的制备方法 | |
| Pham et al. | Enantioselective synthesis of substituted α-aminophosphonates catalysed by d-glucose-based crown ethers: Pursuit of the origin of stereoselectivity | |
| Gugkaeva et al. | A general asymmetric synthesis of artificial aliphatic and perfluoroalkylated α-amino acids by Luche's cross-electrophile coupling reaction | |
| CN115820762A (zh) | 合成(s)-烟碱及其中间体的方法 | |
| CN109456300A (zh) | 高纯度瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法 | |
| US8791301B2 (en) | Method of preparing secondary amine compound using microflow reactor | |
| CN107056653B (zh) | 布南色林中间体对氟苯甲酰乙腈的合成方法 | |
| CN112521421A (zh) | 一种药物化合物的制备方法 | |
| CN110655507B (zh) | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 | |
| CN105440042B (zh) | 一种pp796中间体嘧啶三唑的合成方法 | |
| CN109574778A (zh) | 一种布瓦西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN114751853B (zh) | 6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷化合物的制备方法 | |
| CN109912454B (zh) | 3-乙氧基丙烯腈和3,3-二乙氧基丙腈混合物的合成方法 | |
| JPH06279341A (ja) | クロロメチルアルキルエーテルの製造方法 | |
| CN111138289B (zh) | 一种化合物及使用该化合物合成5-乙酰基-1h-吡唑-3-羧酸的工艺 | |
| CN110229099B (zh) | 一种制备索拉非尼关键中间体的方法 | |
| CN111961081B (zh) | 一种(r)-2-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |