SA05260060A - مشتقات1-[ 2 h - بنزوبيران-2-أون-8-يل ] ببرازين لعلاج اضطرابات الحركة - Google Patents
مشتقات1-[ 2 h - بنزوبيران-2-أون-8-يل ] ببرازين لعلاج اضطرابات الحركة Download PDFInfo
- Publication number
- SA05260060A SA05260060A SA05260060A SA05260060A SA05260060A SA 05260060 A SA05260060 A SA 05260060A SA 05260060 A SA05260060 A SA 05260060A SA 05260060 A SA05260060 A SA 05260060A SA 05260060 A SA05260060 A SA 05260060A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pain
- compound
- treatment
- receptor
- neuralgia
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 title description 2
- MTYYDFXUUJQQRS-UHFFFAOYSA-N batoprazine Chemical class C=12OC(=O)C=CC2=CC=CC=1N1CCNCC1 MTYYDFXUUJQQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 86
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 59
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 27
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 15
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 15
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 9
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 claims description 5
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010049589 Afterbirth pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 3
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 claims description 3
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 3
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 claims 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 claims 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 claims 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 abstract description 18
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 abstract description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 6
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 4
- 101710138068 5-hydroxytryptamine receptor 1D Proteins 0.000 abstract 1
- 239000004001 serotonin 1D antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 37
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 32
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 15
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 10
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- -1 hydroxylmethylene Chemical class 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 4
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000008904 neural response Effects 0.000 description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 206010065347 Premenstrual pain Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- RVLCUCVJZVRNDC-IMJSIDKUSA-N 2-[(2s,5s)-5-methyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O RVLCUCVJZVRNDC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)ethanamine;hydron;chloride Chemical compound [Cl-].ClCC[NH2+]CCCl YMDZDFSUDFLGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000035404 Autolysis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000052812 Ornithine decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108700005126 Ornithine decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 101100087093 Rattus norvegicus Ik gene Proteins 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000320 amidine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 108010038239 aspartyl-alanyl-diketopiperazine Proteins 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N benzaldehyde Chemical group O=[11CH]C1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-KWCOIAHCSA-N 0.000 description 1
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000021731 hypoalgesia Diseases 0.000 description 1
- 230000036032 hypoalgesia Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- WGSPBWSPJOBKNT-UHFFFAOYSA-N iodocyanopindolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(I)=C(C#N)N2 WGSPBWSPJOBKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000029052 metamorphosis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004766 neurogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008906 neuronal response Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004313 potentiometry Methods 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000026267 regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000028043 self proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000024188 startle response Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000002966 stenotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N trihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.Cl CUGZEDSDRBMZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع باستخدام جديد لمشتقات ١- [H2- ١- بنزوبيران -٢- أون-٨- يل ]-بيبرازين المعروفة، والتي تعتبر مركبات ربط مستقبل 5-HT ذات نطاق واسع، وتتميز، من بين أنشطة مستقبل سيروتونين الوظيفية الأخرى، بنشاط مساعد فعال لمستقبل 1AHT-5، ونشاط مضاد لمستقبل 5-HT1D، ونشاط مساعد لمستقبل 7HT-5. المركبات الخاصة بالاختراع مفيدة في تحضير أدوية لعلاج الألم.يتعلق الاختراع بالمركبات التى لها الصيغة العامة (١)حيث تحمل الرموز نفس المعاني التى تم ذكرها في المواصفات.
Description
ل EE a مشتقات —HY] -١ بنزوبيران Y= = أون —A= يل] ببرازين لعلاج اضطرابات الحركة الوصف الكامل خلفية الاختراع ا يتعلق الاختراع باستخدام جديد لمشتقات -١ -117[ -١ بنزوبيران -7- أون-8/- يل] - ببرازين؛ والتي تعتبر مركبات ربط مستقبل 5-117 ذات نطاق واسع؛ تتميز من بين أنشطة مستقبل سيروتونين الوظيفية الأخرى» بنشاط مساعد فعال لمستقبل SH. ونشاط مضاد لمستقبل -5 Hypo ويتعلق الاختراع أيضاً باستخدام المركب الذي تم الكشف عنه هنا في هذه الوثيقة في تصنيع عقار له تأَثير مفيد. ويتم الكشفٌ عن التأثير المفيد هنا أو يتضح لذوى الخبرة في هذا المجال من المواصفات والمعلومات العامة داخل هذا المجال. ولق الاختراع Lad باستخدام مركب الاختراع في تصنيع دواء لعلاج أو للوقاية من مرض أو Alla وبمزيد من التحديد؛ يتعلق الاختراع باستخدام جديد لعلاج مرض أو حالة تم الكشف عنها هنا أو تتضح لذوى الخبرة في هذا ٠ 0 المجال من المواصفات والمعلومات العامة في هذا المجال. في نماذج الاختراع يتم استخدام مركبات خاصة تم الكشف عنها هنا في تصنيع أدوية لعلاج الألم. الألم الحاد هو Gulia) عادي يبدأ في الجهاز العصبي لتنبيه شخص ما لإمكانية إصابته. أما الألم المزمن فينتج من إشارات الألم الدائمة في الجهاز العصبي حيث تستمر بعد اختفاء التلف أو الإصابة الأولية. يمكن أن يحدث الألم المزمن في غياب أية إصابة قديمة أو أي دليل على وجود vo تلف في الجسم؛ ما يسمى بالألم النفساني.
ب he v— SE توجد أنواع كثيرة ومتعددة من مسكنات الألم. ولكن أي منها ليس كامل المفعول؛ كما أنه ليس من الممكن باستخدام العقاقير المتوفرة حالياً علاج أي نوع من أنواع الألام بدرجة مقبولة؛ وبسرعة؛ وبذون أية آثار جانبية. | ©“ وصف عام للإختراع ٠ _من أهداف الاختراع؛ تقديم دواء لعلاج الألم يحتوي على مركب واحد على الأقل ذى آلية جزيئية للفاعلية تختلف عن كل المسكنات الموجودة في السوق lla مما يج له قيمة علاجية في حالات الألم التى لا يمكن علاجها بشكل مقبول باستخدام المسكنات المعروفة. ض وبشكل يثير الدهشة؛ وجد أن حمض الهيدروكلوريك الأحادي والهيدرات الأحادي ل “- أمينو - ه- )= بيبرازينيل) -117- -١ بنزوبيران -؟- أون (سيطلق عليه فيما بعد في هذا الطلب؛ ٠ المركب رقم ١)؛ الذي يعتبر مركب ربط المستقبل 5-111 واسع الطيف؛ يتميز إلى جانب النشاطات الوظيفية الأخرى لمستقبل السيروتونين؛ والفاعلية المساعدة للمستقبل م,5-117 والنشاط المضاد للمستقبل 5-111,0؛ وكذلك النشاط المساعد للمستقبل ,5-1117 (راجع شرح صورة إرتباط المستقبل اللاحق)؛ بأنه نشط بصورة فعالة في حيوانات التجارب المعملية لعلاج الألم. المركب خال من أي تأثيرات مسكنة عند إعطائه بجرعات تصل إلى : ٠ مجم/ كجم بعد العمليات ve الجراحية وثبت أيضاً أن له تأثيراً كبيراً كمواد حاثة لمعاملات pall والأثير الأخير يتميز بتأثيراته الحامية للأعصاب وتحسين مرونة المخ المطلوبة للتولد العصبي» ويتميز أيضاً بالتأثيرات العلاجية المحتملة في الألم العصبي (راجع : P.
Anand., “Neurotrophic factors and their receptors in human sensory neuropathies”, Prog.
Brain Res., 146, 477-492, 2004; and R.
Wang et al., “Glial cell line-derived
_— $ _— neurotrophic factor normalizes neurochemical changes in injured dorsal root ganglion neurons and prevents the expression of experimental neuropathic pain”, Neuroscience, and diabetes induced pain (J.A.
Christianson et al., “Beneficial )2003 ,815-824 ,121 effects of neurotrophin treatment on diabetes-induced hypoalgesia in mice”, J.
Pain, 4, 0 2003 ,493-504(- عند تناولها عن طريق col) فإن المركبات الخاصة بالاختراع تُظهر إتاحية حيوية جيدة؛ ينتج عنها فاعلية عالية وفترة بقاء طويلة للمفعول. 0 التأثيرات الدوائية كما تم التعرف عليها في المركبات الخاصة بالاختراع وأملاحهاء تعبر عن نوع جديد من المركبات المسكنة لعلاج اضطرابات الألم المزمن أو في علاج الحالات الأخرى حيث ٠ _يكون هناك فرط في الإحساس بإشارات الألم وفرط الألم وخلل في الاستجابة للألم وزيادة ّ| الإحساس بالألم وزيادة تذكر الألم. ّ يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة (): N (Ra) (Ry), >So 7ج : تت EE oo 2 (1) Ry) p ( ( N Rs حيث: ض
fo — _ ع هي (Cia) ألكيل أو (Cia) ألكوكسي أو هيدروكسيل أو (Cia) ألكوكسي Ji (Cia) أو بيروليدينيل أو ببريدينيل أو مورفولينيل أو هالوجين أوسيانو أو تراى فلورو ميثيل أو أمينو أو أمينو به استبدال بمجموعة واحدة أو مجموعتين Cun تكون مجموعات الاستبدال عبارة عن Cr) 4( ألكيل أو (Cre) ألكيل كربونيل؛ oo تأخذ القيمة صفر أو ١ أو ؟؛ R? هي (Cra) ألكيل أو (Cra) ألكوكسي أو هالوجين أو تراى فلورو ميثيل» 8 هي صفر أو ١ علما بأن (nm) تكون ١ على الأقل؛ ARs هيدروجين أو J (Cis) أو «Jus! (C23) معز هي (Cia) ألكيلء و ٠ © تأخذ القيمة صفر أو ١ أو ؟؛ | 0 بالإضافة إلى أملاح وعقاقير أولية من ذلك مقبولة Vn مشتقات -١ —HY] -١ بنزوبيران == أون =A= يل] - ببرازين ومركبات ربط مستقبل 5-1177 ذات مجال alg (راجع خصائص ربط المستقبل؛ ا التى سيتم وصفها لاحقا)ء والتى لها من بين أنشطة مستقبل سيروتونين الوظيفية الأخرى. نشاط فعال مساعد لمستقبل م,5-117 إلى جانب vo النشاط الفعال المضاد لمستقبل 5-111,0؛ تلك المشتقات المذكورة تم تطويرها كعوامل مضادة للإكتئاب (براءة الاختراع الأوروبية رقم 650964 (EPO ويعتقد أن وجود مضاد 5-1170 يعتبر ذات فائدة علاجية. وتتواجد مستقبلات م,:5-111 قبل المشبك العصبي على الأطراف العصبية ولها
- تأثير معدل سالب على تحرر 5-117. وبالتالي؛ فإن إنحصار تلك المستقبلات يحسن عملية تحرر 5117 من أطرافها. وسوف يؤدي الوجود الإضافي لمضاد HT قبل المشبك العصبي إلى تأثير Files كالذي يلاحظ بعد إعطاء مثبطات إعادة إمتصساص 5-17. عندما يتحد مضاد 5-111 مع مساعد م:5-111 تتم تقوية نشاط الأخير.
7ه ولهذاء فمن المحتمل أن تحدث المسببات السابقة للتأثير المسكن للمركبات الخاصة بالاختراع عن طريق التفاعل مع السوماتريبتان؛ تم تقديم العامل المساعد النمطي الأول للمستقبل
5-7 كعقار مضاد للصداع النصفي. على الرغم من حقيقة أن الصداع النصفي غالباً ما يعلن
عن نفسه كألم مفرط في الرأس, فإن "الألم" و"الصداع النتصفي" بالتأكيد ليسا مترادفين. حتى وقت تقديم "مركبات التربيتان" كعقاقير منتقاة ضد الصداع النصفي؛ كانت الاضطرابات غير مستجيبة
٠ بالمرة للمسكنات التقليدية. ويمكن أيضاً قول العكس: أن "مركبات التريبتان" ليست مسكنة للألم. ولقد وجد أن السوماتريبتان غير فعال بالمرة في اختبار "الطبق الساخن' (سيرد ذكره لاحقاً). إلا أنه وبطريقة مدهشة؛ وجد أن السوماتريبتان قد حجب بشكل كامل تقريباً التأثير المسكن للمركب رقم ١ (سيرد ذكر ذلك لاحقاً)؛ وهذا يظهر بوضوح أن العامل المضاد للمستقبل ,5-857 لهذا المركب يلعب دوراً هاماً في تأثيره المسكن. 0 | 0
١ _وبناء على دراسة التفاعل السابق وصفهاء من المحتمل أيضاً أن يكون للمركبات التى لها تأثير مضاد للمستقبل 5-117 فقط فائدة في علاج الألم. يتضمن الاختراع كل المركبات التى لها الصيغة )١( والراسيمات ومخليط مزدوجات التجاسم والمتجاسمات الفردية. وبالتالي؛ فإن المركبات التى يكون بها استبدال على ذرات الكربون غير المتماثلة JS محتمل وتأخذ إما التشكيل R أو التشكيل 5؛ تكون ضمن الاختراع.
ض م : تقع العقاقير الأولية للمركبات المذكورة سابقاً في مجال الاختراع الحالي. والعقاقير الأولية هي عوامل علاجية غير فعالة بذاتها ولكنها تتحول إلى عامل أيضي فعال واحد أو أكثر. وتعتبر العقاقير الأولية مشتقات قابلة للتحول حيوياً لجزيئات العقار وتستخدم للتغلب على بعض العوائق التى تواجه جزئ العقار الأصلي. وتحتوي العوائق المذكورة؛ ولكن ليس على سبيل الحصر؛ على م الذوبان والنفاذ والثبات والأيض السابق لأوانة والقيود المستهدفة 0 (Medicinal Chemistry : Principles and practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D.
King, .م 215; J. Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin. Ther, Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational prodrugs”, J Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). ٠ يتضمن الاختراع العقاقير الأولية؛ أي المركبات التى تعطى للإنسان بأي طريقة إعطاء التى يتم تمثيلها داخل جسمه وتحويلها إلى مركبات لها الصيغة (١)؛ وبشكل محدد تلك القى تتعلق بمركبات بها مجموعات هيدروكسيل أو أمينو أولية أو ثانوية. ويمكن أن تتفاعل تلك المركبات مع أحماض عضوية لإنتاج مركبات لها الصيغة )١( حيث تتواجد مجموعة إضافية يتم بشكل بسسيط نزعها بعد الإعطاء؛ على سبيل المثال؛ وليس الحصر مجموعة أميدين أو إينامين أو قاعدة مانيش Say أومشتق هيدروكسيل ميثيلين أو مشتق 0 - (أسيل أوكسي ميثيلين كربامات) أو كربامات ١ أو أميد أو إينامينون. | 0 ض يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانياً بإتباع إجراءات قياسية معروفة في هذا المجال. على سبيل المثال بخلط مركب الاختراع الحالي مع حمض مناسب؛ على سبيل المشال حمض غير عضوي مثل حمض الهيدروكلوريك؛ أو مع حمض عضوي. ويمكن معالجة المركبات الفعالة
- وأملاحها وتحويلها إلى تركيبات بإتباح طرق قياسية؛ على سبيل المثال حبات وأقراص وأقراص مغلقة وكبسولات ومساحيق وسوائل للحقن وما شابه ذلك؛ باستخدام مواد إضافية مثل المواد الحاملة السائلة والصلبة. ويفضل بصفة خاصة استخدام مركبات الصيغة )١( حيث تكون (Raps Roa عبارة عن هيدروجين؛ وتحمل Ry نفس التعريف السابّق ذكره. وتمثل (Ron | مجموعة استبدال في الموضع (7) ويتم اختيارها من المجموعة المكونة من بيروليدينيل وببريدينيل ومورفولينيل وأمينو وأمينو به استبدال بمجموعة واحدة أو مجموعتين؛ حيث تكون مجموعغات الاستبدال عبارة عن (Cra) ألكيل أو (Cra) ألكيل كربونيل. يتعلق الاختراع بشكل pals بالمركب =F أمينو -١( A= ببرازينيل) -117- -١ بنزوبيران - 0٠ | ؟- aad as أي المركب الذي له الصيغة )٠١( حيسث 80 تكون (Ry)as NH, —V ريا وو(يم) تكون هيدروجين.؛ بالتالي يكون لها الصيغة (Y) 0 ٍ NH خخ 0 ف ويفضل بشكل خاص استخدام أحادي هيدرات حمض هيدروكلوريك أحادي للمركب الذي له الصيغة oY) والذي يشار إليه فيما بعد "بالمركب ."١ ١ تكون مركبات الاختراع فعالة بجرعات تتراوح من ٠,١ إلى ARR مجم/ كجم بعد الإعطاء عن طريق الفم؛ وتؤدي خواصها الدوائية الفريدة إلى جعلها مفيدة بشكل خاص في علاج الألم.
0 "م | و - " ّ كما هو مستخدم في هذا الطلب فإن تعبير الألم سوف يقصد به كل أنواع الألم. ويفضل أن يشير التعبير إلى كل أنواع الألم المزمن بما في ذلك مستقبلات الألم والأعتلالات العصبية والألم : النفسائي؛ والألم ذو الطبيعة المركبة (مكونات مستقبلات الألم والإعتلالات العصبية). وهذا على وجه الخصوص يشتمل على؛ ولكن لا يقتصر على؛ والإعتلالات العصبية بسبب الداء المسكري ٠ والألم العصبي والألم المركزي وألم المعدة وألم الأحشاء وألم [EUR PORTE NOR PRR العمليات الجراحية والألم المزمن أسفل العمود الفقري وعرق النسا والألم العنقي القطني والصداع الناتج I” الشد العصبي والصداع العنقودي والصداع asl المزمن والألم العصبي Dall والألم العصبي بعد الحلائي والألم العصبي والألم العصبي الوجهي والفمي ومتلازمات الألم العضلي الصفاقي وألم الأطراف الوهمي وألم في بقية العضو المبتور وألم بسبب لل التصف مي السفلي وألم الأسنان وألم مقاومة تعاطي الأفيون وألم بعد العمليات الجراحية بما فيها جراحات القلب واستئصال الثدي؛ وألام الطلق والولادة وألم ما بعد الولادة وألم ما بعد السكتة الدماغية وألم الذبحة وألم القناة البولية التناسلية Ley في ذلك ألم الحوض والمثانة ودهاليز المهبل والخصية ومتلازمة الأمعاء القابلة للاستثارة ومتلازمة ألم قبل الطمث والألم الناتج عن الحروق أو الإصابة الكيماوية أو حروق الشمس؛ء والألم الناتج عن إصابة العظام. ١ هناك أنواع فرعية من مستقبلات الألم هي ألم المعدة وألم الأحشاء. ألم المعدة يشمل الألم الإلتهابي وألم ما بعد العملية الجراحية وألم أسفل العمود sill والألم العنقي القطني والصداع العنقودي وألم الأسنان وألم الطلق والولادة وألم ما بعد الولادة والألم الناتج عن الحروق أو الإصابة الكيماوية أو حروق (ued والألم الناتج عن إصابة العظام.
A — Va. = a ألم الأحشاء يشمل ألم السرطان وألم ما بعد العملية الجراحية بما في ذلك جراحات القلب وألم الذبحة وألم القناة البولية التناسلية بما في ذلك ألم الحموض والمثانة ودهاليز المهبل والخصية ومتلازمة ألم ما قبل الطمث وهناك أنواع فرعية من ألم إعتلال الأعصاب هي إعتلال الأعصاب بسبب الداء السكري وألم السرطان والألم العصبي وعرق النسا والألم العصبي بعد الحلائي والألم العصبي الوجهي والفمي وألم الأطراف الوهمي وألم في بقية العضو المبتور وألم بسببب شلال 0 التصف السفلي وألم مقاومة تعاطي الأفيون وألم ما بعد العمليات. الجراحية بما في ذلك جراحة oo ما بعد السكتة الدماغية. all 5 استئصال الثدي وهناك أنواع فرعية من الألم النفساني هي الصداع اليومي المزمن والصداع الناتج عن الشد
RET . العصبي. وهناك أنواع فرعية من الألم ذى الطبيعة المركبة هي ألم السرطان ومتلازمات الألم العضلي ٠ : الصفاقي والصداع الناتج عن الشد العصبي (مثل
McCaffery M, Pasero © Pain: Clinical Manual p19 St. Louis: Mosby 1999; Merskek
H and Bogduk (eds) Classification of chronic pain, 2™ edition, IASP Task Force on
Taxonomy, p 209-214, IASP Press, Seattle 1994; The Merck Manual, Section 14,
Chapter 167, Pain, 17Edition Merck & Co 1999). ض \o وهو اضطراب شائع في (IBS) وهناك مؤشر مفضل هو متلازمة الأمعاء القابلة للاستثارة الأمعاء يؤدي إلى وجود ألم تقلصي في البطن مع إمساك أو إسهال مؤلم؛ وتكون الغازات وحدوث ليس معروفاً ولكن غالباً ما يعتقد أنه يحدث بسبب التقلبات الإنفعالية أو TBS انتفاخ ريحي. سبب
:0 "0 ّ - الضغوط. TBS يسمى باضطراب وظيفي حيث أنه لا يوجد أي مؤشر يدل على المرض عتد فحص القولون. م مستحضرات صيدلانية: يمكن إعداد مركبات الاختراع في صور مناسبة للإعطاء بواسطة عمليات عادية باستخدام مواد ٠ إضافية مثل المواد الحاملة السائلة أو الصلبة. ويمكن إعطاء التركيبة الصيدلانية للإختراع معوياً أو عن طريق الفم أو عن طريق القناة الهضمية (في العضل أو في الوريد) أو داخل المستقيم أو موضعياً (في موضع ما). ويمكن إعطاؤها في صسورة محاليل أو مساحيق أو أقراص أو كبسولات (يما في ذلك الكبسولات الصغيرة) والمراهم (كريمات أو جل) أو تحاميل. Jimi الأسوغة المناسبة لتلك الصيغ في حشوات وموسعات سائلة أو صلبة مألوفة صيدلانيا و/أو مذيبات ٠ و/أو مستحلبات و/أو مواد تزييت و/أو مكسبات نكهة و/أو مكسبات لون و/أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني. من المواد الإضافية التى تستخدم في الغالب والتى يمكن ذكرها هناك كربونات الماغنسيوم وثاني أكسيد التيتانيوم ولاكتوز ومانيتول وأنواع Goal من | السكر أو الكحولات السكرية والتلك ولاكتوبروتين وجيلاتين ونشا وسليولوز ومشتقاتة وزيوت نباتية وحيوانية Jie زيت كبد السمك أو عباد الشمس أو الفول السوداني أو السمسم وبولي إثيلين جليكول ومذيبات (Jia ٠ الماء المعقم وكحولات أحادية أو متعددة الهيدرات مثل جليسرول. ٠ ْ تحتوي أنواع التركيبات الصيدلانية التى يمكن استخدامها ولكن ليس على سبيل الحصر على أقراص وأقراص للمضغ وكبسولات ومحاليل ومحاليل للإعطاء عن غير طريق القناة الهضمية وتحاميل ومعلقات وأنواع أخرى تم الكشف عنها هنا أو معروفة لدى ذوى الخبرة في هذا المجال من المواصفات والمعلومات العامة في هذا المجال. في نماذج الاختراع يتم توفير علبة أو حقيبة ٠ صيدلانية تشتمل على عبوة واحدة أو أكثر معبأة بمكون واحد أو أكثر لتركيبة صيدلانية طبقاً
- ١7 للاختراع. ويرفق مع تلك العبوة (العبوات) نشرة مكتوبة بها تعليمات الاستخدام؛ أو إعلان في صورة تم وضعت بواسطة الوكالة الحكومية المنظمة لتصنيع أو استخدام أو بيع المنتجات ويظهر الإعلان تصديق الوكالة بالتصنيع أو الاستخدام أو البيع للاستخدام البشري AY wall والبيطري. Co ف أساليب إجزاء التجارب الدوائية: إصابة العصب المضيق الحادة: نموذج لألم ناتج عن الاعتلال العصبي:
Bennett الغرض من هذه الدراسات هو تقييم الخواص التحليلية المحتملة لمادة اختبار في نموذج ٠: للاعتلالات العصبية الأحادية الطرفية (راجع Xie
G.J. Bennett and Y-K. Xie, “4 peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man”, Pain, 33, 87-107, 198. ٠١ ٍ : تصميم الدراسة: أو من المملكة Harlan جم تقريباًء من YOu (تزن Sprague-Dawley جرذان ذكرية من نوع المتحدة أو أي مصدر معتمد آخر للإمداد). كان المراقب ليس على علم بمجموعات المعالجة. عدد الجرذان / في كل مجمؤعة)؛ ناقل معايرة؛ عبارة عن ٠١ = n) خمس مجموعات معالجة مادة مرجعية و مجموعات من الجرعات من مادة الاختبار. مدة اختبار خط القاعدة يومانء Vo إجراء جراحة لإحداث الاعتلال العصبي الطرفي ومراقبة تطور الاعتلال العصبي باستخدام بعد إجراء الجراحة (0م). تناول العقار لعلاج الألم المزمن؛ ١١و ٠ الاختبار السلوكي في الأيام تحت الجلد (إما عند طريق الحقن مرتين يومياً أو التسريب المستمر للدواء باستخدام مضخات وإجراء الاختبار السلوكي في أربعة Law) € لمدة po ١7 أسموزية صغيرة)؛ بدءاً من اليوم توقيتات محددة بعد تناول الجرعة لتحديد خلل الاستجابة الميكانيكية. ©
١ - ١7 - الإجراء: | ©" تم تجهيز الجرذان في صورة عينات (مع وجود عدد من كل مجموعة معالجة في كل عينة)؛ وتم إجراء الاختبارات السلوكية وإعطاء الجرعات على فترات زمنية ثابتة بعد الجراحة لكل عينة. تم إجراء الاختبارات السلوكية (سيتم ذكرها (Hay على كل الجرذان قبل إجراء الجراحة بيومين؛ 0 لتحديد af بداية الاختبار . بعد ذلك تم إحداث خلل عصبي أحادني طرفي عن طريق وضع أربعة أربطة مضيقة مرخية حول العصب الوركي العام ١ لأيمن في ظروف معقمة. تركت الحيوانات حتى تتعافى من الجراحة لمدة ؛ أيام على الأقل قبل إجراء الاختبار السلوكي Lynn and S.E.
Carpenter, “Primary afferent units from the hairy skin of the .8 rat hind limb”, Brain Research, 238, 29-43, 1982. ٠ ”تم إستئناف إجراء الاختبارات السلوكية في اليوم ٠١ بعد po) Aad yall وتكررت في اليوم ١١ لمراقبة ورصد تطور الخلل في الاستجابة. تم إجراء العلاج بالعقار بدءاً من اليوم po VY (وهذا الوقت الذي لوحظ فيه أقصى تغيرات سلوكية)؛ أو كما تم تحديد؛ في أسلوب الدراسة؛ وتم رسم منحنى للاختبارات السلوكية مع الزمن. تم استبعاد الحيوانات التى ظهر عليها أية إشارات Jas على الإنقسام الذاتي للأجزاء التى تم التأثير عليها. أي حيوان لم يحدث فيه تطور في الاعتلال vo العصبي الأحادي الطرفي (كما تم تحديده بواسطة نتائج الاختبارات المسلوكية المستخدمة في أسلوب خاص) لم يتم استخدامه في الدراسة. الاختبارات السلوكية: 0 اختبار خلل الاستجابة الميكانيكية: تم وضع الحيوان في قفص من السلك الشبكي وتم وضع سلسلة من الفتائل من نوع Von Frey على سطح إخمص القدم الخلفية؛ من الأسفل. تم وضع الفتائل © بترتيب تصاعدي los) من القوة الأضعف)؛ وتم تقييم القيمة الحدية للإنسحاب بالنسبة لكل من
2. oo الأقدام الخلفية على نفس الجانب وعلى الجانب المقابل. تم تعريف القيمة الحدية للإنسحاب على = لاستخراج استجابة إنسحاب Von Frey أنها القوة الأضعف لفتيلتين متتاليتين أو أكثر من فتائل : oo إنعكاسية (كرد فعل) (أي رجفة بسيطة للقدم). : 0" تحليل النتائج: ان الاختبار: تم تحليل البيانات من حيث sale تم استخدام الطرق الإحصائية القياسية لتقييم تأثيرات ٠ التجانس والطرق المستخدمة سواء أكانت بارامترية أو غير بازامترية. ربط الأغصاب الشوكية: نموذج للألم الناتج عن الإعتلال العصنبي ّم kim في الجرذ طبقاً لطريقة (chung اختبار للألم الناتج عن الإعتلال العصبي. (اختبار تم ربط الأعصاب الشوكية بإحكام في الجرذان مما أدى : (Pain 1992, 50: 355-363) chung و إلى حدوث ألم مفرط وخال في الاستجابة وألم تلقائي؛ وهذا يشكل نموذجاً للألم الناتج عن إعتلال ٠ الأعصاب الطرفية في البشر. تناول مضادات الألم المفرط يؤدي إلى تقليل الإشارات المزمنة جم) (باستخدام YY إلى ١ I. لفرط الإحساس بالألم. تم تخدير الجرذان (وزنها يتراوح من بنتوباربيتال الصوديوم £1 مجم/ كجم؛ في الغشاء البربتوني 1( وتم عمل شق عند المستوى والعصب الشوكي الأيسر LS لكشف العصب الشسوكي الأيسر 14-2 تم ربط رباط باحكام حول كل عصب. بعد ذلك تم تخييط الجرح. تم إعطاء الجرذان حقنة 1.6 ٠ وتركت حتى تتعافى. بعد مرور أسبوعين على الأقل ©0٠٠5 TU من البنسيلين (1m) في العضل على الجراحة؛ عندما ثم الوصول إلى الحالة المزمنة تماماًء م إخضاع الجرذان على التتابع لإثارة حرارية ولمسية لكل من الأقدام الخلفية المصابة وغير المصابة. بالنسبة للإثارة الحرارية؛ يتكون سم) موضوعة على أرضية ١“ X ١١ 7 ١١7 زجاجية منفصلة (أبعادها Glia 1 الجهاز من ٠١ زجاجية مرتفعة. تم وضع أحد الجرذان في الصندوق وترك حر الخركة والتصرف لمدة Ye
yo - - دقائق. بعد ذلك م تركيز مصدر متحرك للأشعة تحت الحمراء ) AR وضع) تحت الأقداء الخلفية : المصابة وغير المصابة وتم تسجيل كيفية سحب القدم وسترها LT سحب القدم أدى إلى قطع الإشعاع المنعكس وإيقاف العداد والمصدر الضوئي. لمنع تلف ض النسيج؛ إذا لم تتم ملاحظة أي رد cud تم إنهاء الاختبار بعد £0 ثانية. وبالنسبة للإثارة اللمسية؛ تم وضع الحيوان تحت صندوق زجاجي مقلوب (أبعاده (mT ”» ١١ XY على أرضية شبكية. بعد ذلك تسم استخدام حافة مسبار إلكتروني من نوع Von Frey والضغط به على الأقدام الخلفية المصابة وغير المصابة مع زيادة الضغط» وتم تسجيل القوة المطلوبة المسببة لسحب القدم آليا. تم تتفيذ هذا الإجراء " Cl ga وتم حساب القوة المتوسطة لكل قدم للحصول على أرقام أساسية لكل حيوان. قبل استخدام المعالجة «lilly تم إخضاع كل الحيوانات للإثارة اللمسية وتم تقسيمها إلى مجموعات معالجة yo حسب استجابتها A 0 الفسيولوجيا الكهربية في الجسم الحي: نموذج للألم الإلتهابي. الفسيولوجيا الكهربية في الجسم الحي تعتبر وسيلة فعالة للنظر مباشرة إلى الاستجابات الحسية للأعصاب الشوكية للمنبهات فوق القيمة الحدية (بخلاف الاختبارات السلوكية التى تستخدم القيمة الحدية) وبالتالي تكون أكثر ارتباطاً بحالات الألم السريرية. ٠ .تم تخدير جرذان من نوع Sprague-Dawley (تزن من ٠٠١ إلى Yoo جم) باستخدام من Y إلى 6 هالوثان (في 967176 NO 96 ;0( وبالتالي تم الاحتفاظ بها تحت تأثير 961,48 هالوثان. تم رصد درجة حرارة جوف الحيوان باستخدام مسبار ترمومتر يدخل في المستقيم ومتصل ببطانة تدفئة. في نهاية التجربة؛ تم قتل الحيوانات باستخدام جرعة زائدة من المخدر. تم إجراء استتصال للأقواس القفارية لكشف الفقرتين La و15 من الحبل الشوكيء وتم إنزل إلكترود تنتجستن مغططى ve بالباريلين في القرن الظهري باستخدام جهاز Epson Stepper تمت ملاحظة موقع التسجيل من
: -\1- : EE
قراءة المشغل الدقيق. تم إجراء تسجيلات خارج الخلية من أعصاب القرن الظهري الوحيدة oo تستقبل المدخل الليفي A و©- من جلد القدم الخلفي والتي تم التعرف عليها بواسطة قدرتها على الاستجابة لكل من المنبهات السامة وغير السامة (الوخز واللمس). تم إحداث الاستجابات العصبية عن طريق الإثارة الكهربية عبر الجلد التى تم إعطاؤها في | مركز الحقل المستقبل للعصسب في © القدم الخلفي على نفس الجانب؛ عند ¥ أضعاف القيمة الحدية للتيار المطلوب للنشاط الليفي المستحث -0. على فترات زمنية قدرها ٠١ دقائق؛ تم إجراء الاختبارات المكونة من سلسلة من مرة تنبيه (نبضات عرضها ¥ مللي ثانية وترددها 0,+ هرتز) وتم الحصول على منحنى بعد الإثارة. تم فصل هذه الاستجابات المستحثة؛ طبقاً للتسترء إلى النشاط الليفي المستحث AP (من صفر إلى ٠١0 ملي ثانية بعد الحث)؛ والنشاط الليفي المستحث AB (من ٠١ إلى 90 ملي ثانية)؛ ٠ والنشاط ill المستحث - © (من 90 إلى ©٠0٠0 ملي ثانية) وبعد تفريغ العصب (من 00 إلى ملي ثانية). تمت الإشارة إلى الاستجابة العصبية المستحثة بواسطة نبضة الإثارة الأولى من السلسلة "بالدخل" وتتكون من عدد من التأثيرات المحتملة (90 إلى 800 ملي ثانية) المستحتة بواسطة هذه التبضة. الإثارة؛ تم إجراء قياس للاستجابة العصبية المحسنة المستحتثة بواسطة الإثارات المتكررة وتحديد مقدارها على أنها الفرق بين العدد الكلي للتأثيرات المحتملة الناتجة ٠ بواسطة ١١ نبضة إثارة (من 90 إلى Ave ملي ثانية)؛ والدخل VT X وهكذا فإن قياس الإثارة يشمل كل من الاستجابات الليفية المستحثة - © المحسنة والاستجابات بعد التفريغ المتولدة كتطورات في الإثارة. تم إيضاً استخدام شعيرات Von Frey (من ١ إلى (pave ودرجة حرارة
(من Ye إلى 58 "م) لتحديد مقدار الاستجابات للمنبهات الميكانيكية الطبيعية والمنبهات الحرارية.
0 0 ى| 7 - 0 0 :0 تم إجراء الاختبارات عند ٠١ فترات زمنية؛ Ja أصبحت الاستجابات العصبية المستحثة عند كل اختبار مختلفة بنسبة أقل من 96٠0 ثم تم أخذ متوسط نتائج الاختبارات الثلاثة الأخيرة للحصول على قيم معايرة لكل متغير. ل بعد ذلك تم وضع جرعات مجمعة (بحم *٠ ميكرولتر) على الحبل الشوكي المكشوف في "حفرة" ٠ تم عملها عن طريق استئصال الأقواس القفارية ليتجمع فيها حجم يقدر ب ٠٠ ميكرولتر من العقار. تم تتبع الاستجابات العصبية لمدة ٠0 ثانية بعد كل جرعة؛ بعدها يكون من الممكن إزالة المحلول ووضع الجرعة الثانية. Jilly يمكن قياس التأثيرات الجهازية عن طريق الحقن تحت الجلد بكمية 0,7 مل. تم توضيح البيانات كنسبة مئوية لقيم المعايرة قبل استعمال العقار؛ مع انتظار فترة 6١ دقيقة لكل ض ٠ جرعة من العقار. لرسم منحنى الاستجابة مع الجرعة؛ تم أخذ متوسط التأثيرات القصوى لكل جرعة على كل عصب. تم التعبير عن البيانات في صورة المتوسط + sem إحتاج الأمر إلى ٠ أعصاب لكل مسلك. تم إجراء مقارنة باستخدام تأثيرات المركب (باستخدام المسلك الأكثر تأثيراً كما تم تحديده عن طريق الدراسة السابقة) في الحيوانات الطبعيية مع تلك التى تمت رؤيتها بعد مرور * ساعات على الإلتهاب الناتج عن الكاراجين. وهكذا تم إجراء إجمالي Pe تجربة- ٠ .على عصب واحد في كل حيوان واستغرقت دراسة كل تجربة منها يوماً واحداً. اختبار القدم باستخدام الفورمالين: نموذج للألم الإلتهابي: اختبار القدم باستخدام الفورمالين في الفأر أو الجرذ طبقاً ل : (Psychopharmacology 1991, 104: 35-44) ,.له Wheeler-Aceto et تم حقن الحيوانات في إخمص القدم ب 960 فورمالين YO) ميكرولتر 00g Jl ميكرولتر للجرذ) في القدم الأيسر
YA - | - 0 الخلفي. أحدثت هذه المعالجة استجابة إجفالية كبيرة إلى حدما في حيوانات المعايرة. تم عد عدد مرات الإجفال لمدة ٠١ دقائق؛ بدءاً من بعد الحقن بالفورمالين مباشرة (الطور المبكر) ومرة أخرى لمدة © دقائق في الفثران و١١ دقيقة في الجرذان؛ بعد مرورو 7١ دقيقة على الحقن. 'أ اختبار الاستسقاء باستعمال الكاراجين: نموذج للألم اللإلتهابي:: :
Winter et al, الاستسقاء باستعمال الكاراجين في الجرذ طبقاً لما تم وصفه بواسطة FER محلول ف السطح السفلي للقدم الخلفية :)276.502 Exp.
Biol. 14241962, 111: 544-547)
اليمنى V0) ,+ مجم لكل قدم في 06 مل من سالين فوسيولوجي). بعد مرور ساعتين تم إخضاع الفثران على التوالي لإثارة حرارية ولمسية لكل من الأقدام الخلفية الملتهبة وغير الملتهبة. بالنسبة للإثارة الحرارية؛ كان الجهاز )7371 (Ugo Basile, Reference: يتكون من ١ صناديق زجاجية
٠ منفصلة (أبعادها (ma) TX) X ١١7 موضوعة على أرضية زجاجية Asi ye تم وضع الجرذان في الصندوق وترك حر الحركة والتصرف لمدة ٠١ دقائق. بعد ذلك؛ تم تركيز مصدر متحرك للأشعة تحت الحمراء ٠ ١ وضع) تحت الأقدام الخلفية الملتهبة وغير الملتهبة وتم تسجيل عدد مرات التستر الناتجة عن سحب القدم آليا. أدى سحب القدم إلى قطع الأشعة تحت الحمراء وإيقاف العداد والمصدر الضوئي. لمنع تلف النسيج, إذا لم تتم ملاحظة أي رد فعل» تم إنهاء
١ الاختبار بعد 40 ثانية. وبالنسبة للإثارة اللمسية؛ تم وضع الحيوان تحت صندوق زجاجي مقلوب (أبعاده ١١ XY #” 7١سم) على أرضية شبكية. بعد ذلك تم استخدام حافة مسبار إلكتروني من
نوع Von Frey والضغط به على الأقدام الخلفية المصابة وغير المصابة مع زيادة الضغطء وتم تسجيل القوة المطلوبة المسببة لسحب القدم آليا. تم تتفيذ هذا الإجراء ؟ مرات وتم حساب القوة المتوسطة لكل ض قدم للحصول على أرقام أساسية لكل حيوان. بعد مرور 7,5 ساعة؛ تم التخل ص
- yao من الخيوانات بضربها على الفقرة العنقية وتم قطع الأقدام الخلفية ووزنها. أشارات الزيادة في وزن القدم (الاستسقاء) على وجود الإلتهاب. يمكن تطبيق هذا الإجراء الأخير على الفئران أيضاً. اختبار فرط الحرارة بالخميرة: نموذج للألم الإلتهابي:
Teotino et al (J. Med.Chem. 1963, اختبار فرط الحرارة بالخميرة في الجرذ أو الفأر طبقاً ل قياس درجة حرارة الحيوانات عن طريق المستقيم باستخدام مسبار يدخل في 26248) ١
A المستقيم. بعد ذلك تم حقنها بمعلق خميرة )017 مجم/ كجم تحت الجلد 5.0( بعد مرور ساعات؛ تم إعطاء الحيوانات مادة الاختبار. تم قياس درجة خرارة الفثران عن طريق المستقيم دقيقة. ١٠١١و ٠١ قبل إعطائها مادة الاختبار مباشرة تم مرة أخرى بعد مرور الحشوي الإجراء المعملي: AS إنتفاخ أحشاء المستقيم في الجرذان: نموذج الإجراء التجريبي: ٠ وزنها: يتراوح من 708 إلى «Sprague Dawley الحيوانات (هي جرذان أنثى من نوع جرذان) منع عنها الطعام (صامت) ١ "جم مقسمة إلى مجموعات كل منها تضم من © إلى لمدة ؛ 7 ساعة قبل إجراء التجارب عليها مع إعطائها الحرية لشرب الماء. تم حقن حمض أسيتيك دقيقة؛ تم إدخال بالون ٠٠ سم تقريباً في الشرج). بعد مرور ٠١( مل) في القولون ٠5 (960:7؛ مل) عن طريق المستقيم إلى القولون الهابط وتم تثبيته ١ مطاطي طوله #سم (حجمه من 3 إلى ٠١ عن طريق لصق الأنبوب المتصل به بذيل الجرذ بواسطة شريط لاصق. تم ضبط الضغط داخل دقائق. أثناء هذه الفترة تم تسجيل عدد الانقباضات غير ٠١ ملي بار لمدة ٠٠١ البالون عند العادية عن طريق الفحص بالنظر. أستمرت التجارب فقط في الحيوانات التى تسجيب لانتفاخ انقباضات غير عادية. ولقد تم إعطاء هذه الحيوانات جرعة ٠١ أحشاء المستقيم بما يزيد عن
: ٍ ا ٠.0 أرلاتون © و١٠96 إيثانول (1647) في ماء] وتم 967٠0[ Jad تحت الجلد من مركب أو حامل و50 و١٠7١ دقيقة. Teg “0 تكرار أسلوب نفخ أحشاء المستقيم بعد التناول بفترات زمنية قدرها تحليل البيانات: تم تدوين البيانات في صورة متوسط + الإنحراف المعياري. تمت مقارنة عدد الإنقباضحات في : وكذلك القيم المتوسطة La البطن بعد مرور © و0 و40 و١١ من تناول المادة أو - ٠ دقيقة) بالقيم الأولية (الزمن صفر) عن طريق مزاوجة اختبارين فرعيين ١١و 7١ (المقاسة بين كقيم متميزة من الناحية الإحصائية. ١,5 أقل من © af ع. تم اعتبار - لكل حيوان وتم تدوين a علاوة على ذلك؛ تم حساب العدد النسبي للانقباضات (نسبة ليم القيم المتوسطة للمجموعات. التأثير الخاص بحماية الأعصاب: حث معاملات النمو الا ٠ أو الحامل مرة (P.O تم إعطاء المركبات الخاصة بالاختراع ؟ مجم/ كجم؛ بعد العملية الجراحية عدد الحيوانات في كل مجموعة معالجة). (A = واحدة يومياً للحيوانات لمدة أستمرت ¥ أسابيع (م جرعة؛ تم التخلص من الحيوانات (باستخدام التخدير بواسطة AT ساعة على YE بعد مرور من عينات كل مخ RNA J 0ه تمت إزالة أمخاخ الحيوانات وتم تشريحها. تم استخلاص كمي. تم عزل إجمالي PCR باستخدام GDNF 5 BDNF على حدة وتم تحديد حث معاملات النمو ١
Y بدءاً ب cDNA (أنفيتروجين) من عينات المخ. تم عمل Trizol باستخدام طريقة RNA ال دقيقة 3١ (أمبيون) لمدة DNAse (سبقت معالجته باستخدام RNA ميكروجرام من إجمالي ال (أنفيتروجين). تحديد كمية Superscript IT في طبقة الخيط الأول) باستخدام إنزيم الترانسكريبتاز في الزمن الفعلي جعلت من الممكن عن طريق المراقبة معرفة أن PCR باستخدام mDNA
- ١؟ - : الدورات المبكرة ل PCR تتميز بزيادة أسية في التكبير المستهدف. تم قياس تراكم منتج ال PCR ._باستخدام Sybergreen IT .3 تحديد البادئات باستخدام مجموعة برامجيات (Applied Biosystems) تم استخدام مستويات تعديل لإنزيم أورنيثين دي كربوكسيلاز لجينات الحراسة (ODC_ex8) وتيوبيولين (TUBA) للمعادلة وكمعيار للتخليق الجيد ل | -cDNA oo اختبار الطبق الساخن: نموذج للألم الحاد: oo Co اختبار الطبق الساخن في فأر أو جرذ طبقاً ل ل“ Eddy and Leimbach (J.
Pharmacol.
Exp.Ther. 1953, 107: 385-393) تم وضع الفئران أو الجرذان على طبق معدني ساخن درجة حرارته ثابتة عند od للفأر ey للجبرذ. بالنسبة للجرذان؛ تمت إحاطتها من كل جانب باستخدام أسطوانة زجاجية (أرتفاعها: VY سم؛ قطرها: ٠ > 9١سم). تم قياس درجة التستر بالنسبة لأول لسعة للقدم (أقصى مدة: ٠١ ثانية). اختبار لسعة الذيل: نموذج للألم الحاد. اختبار لسعة الذيل في فأر أو جرذ طبقاً ل : D'Amour and Smith (J.
Pharmacol Exp Ther.1941, 72: 74-79) تم تسخين ذيل الحيوان باستخدام مصدر ضوئي حراري. تم قياس التستر قبل أن ing الحيوان ذيله (أقصى مدة: ٠١ ١ ثانية ve ol All ثانية للجرذان). اختبارات التلوي من الألم باستخدام فنيل بيوتازون / حمض الأسيتيك: نماذج للألم الحاد. ّ اختبارات التلوي من الألم باستخدام فنيل بيوتازون / حمض الأسيتيك في الفئران بإتباع الطريقة التى تم وصفها بواسطة )237-240 :125 ,1959 ‘Hendershot et al (J.
Pharmacol.
Exp.
Ther. تم حقن الفثران باستخدام فنيل بتزوكينون ),Y0) (PBQ) مجم/ كجم في الغشاء (Lp. isin
YY - - أو بحمض الأسيتيك )0 3% الغشاء البريتوني م1). هذه المغالجة تؤدي إلى حث استجابة تلوي من الألم يمكن إدراكها في حيوانات التحكم. تم عد عدد مرات التلوي لمدة ٠١ دقائق بدءاً من الدقيقة الخامسة بعد الحقن ب 280 أو حمض الأسيتيك 0 اختبار مساعد Freund : نموذج AY التهابي مزمن Co "م ٠ اختبار الألم الإلتهابي المزمن (اختبار مساعد (Freund في الجرذ ik ل: Whiteley (Current Protocols in Pharmacology, Wiley, N.Y., 5.5, 1999) أدى حقن مسلعد Freund في الجرذان إلى حث الإشارات السريرية المزمنة للألم المنصلي المتعدد بسبب الألم. في اليوم )6 تم وزن الجرذان وحقنها في الجلد بمعلق من سائل زبدي للعصية الفطرية (مساعد (Freund في الربع القريب من الذيل ١( مجم في ١01 مل زيت معدني). إستقبلت حيوانات التحكم ٠٠ المصطنعة حقنة مماثلة من الزيت المعدني . في اليوم VA بعد استقرار الحالة dia jell تم وزن الجرذان مرة ثانية وتم تقييمها بالنسبة للأأعراض السريرية المتعلقة بالإلتهاب. بعد ذلك تم إخضاعها لإثارة حرارية ولمسية في القدمين الخلفيين. بالنسبة للإشارات السريرية؛ تم تسجيل قيمة الإلتهاب لكل قدم طبقاً لمقياس ذى خمس نقاط (من صفر إلى ؛) والذيل طبقاً لمتياس ذى ؛ نقاط (من صفر إلى ")؛ أي أقصى قيمة لكل حيوان من بالنسبة للإثارة الحرارية؛ كان vo الجهاز )7371 (Ugo Basile, Reference: يتكون من 1 صناديق Lala j منفصلة x ١ Laie) (pu) VX ١ موضوعة على أرضية زجاجية مرتفعة. تم وضع الجرذان في الصندوق وترك حر | الحركة والتصرف لمدة ٠١ دقائق. بعد ذلك؛ تم تركيز مصدر متحرك للاشعة تحت الحمواء Yo) وضع) تحت الأقدام الخلفية الملتهبة وغير الملتهبة وتم تسجيل عدد مرات التستر الناتجة عن سحب القدم آليا. أدى سحب القدم إلى قطع الأشعة تحت الحمراء وإيقاف العداد والمصدر © الضوئي. لمنع تلف النسيج إذا لم تتم ملاحظة أي رد فعل؛ تتم إنهاء الاختبار بعد to ثانية.
YY - - وبالنسبة للإثارة اللمسية؛ تم وضع الحيوان تحت صندوق زجاجي مقلوب (أبعاد: XA) XY : (pu ¥ على أرضية شبكية. بعد ذلك تم استخدام حافة مسبار إلكتروني من نوع Von Frey : والضغط به على الأقدام الخلفية المصابة وغير المصابة مع زيادة الضغط» وتم تسجيل القوة المطلوبة المسببة لسحب القدم آليا. تم تنفيذ هذا الإجراء ؟ مرات وتم حساب القوة المتوسطة لكل ٠ قدم للحصول على أرقام أساسية لكل حيوان. قبل استخدام المعالجة بالعقار. تم إخضاع كل الحيوانات للإثارة اللمسية وتم تقسيمها إلى مجموعات معالجة حسب إستجابتها للألم. تجارب إرتباط المستقبل: ض تم الحصول على بيانات إرتباط المستقبل بواسطة CEREP (128, rue Danton, 92500 Rueil- (Malmaison, France) or at Solvay Pharmaceuticals 13.17. باستخدام الإجراءات Lull) ٠ المؤثفة Jas على سبيل المثال قابلية المستقبلات. S-HTIA تم تحديدها عن طريق اختبار قدرة المركبات الخاصة بالاختراع على إزاحة [HY] -؟- (داي mn بروبيل أمينو) —A— هيدروكسي تترالين (DPAT -011-4- [HY]) من الأماكن المحددة لارتباطه في الأجزاء اللحائية | الأمامية المتمائلة في الجرذ ولقد بني هذا الاختبار على الطريقة التي تم وصفها بواسطة Gozlan et al. .(Nature, 305, (1983), pages 140-142) : ٠ الجرعة: ض تم تحديد ألفة مركبات الاختراع بالنسبة لمستقبلات سيروتونين كما ثم Cas ذلك سابقاً. من ألفة الربط التي تم قياسها لمركب محدد له الصيغة (١)؛ يمكن تقدير أقل جرعة فعالة بشكل نظري. عند تركيز المركب بمقدار يبلغ ضعف قيمة Ki المقاسة؛ من المحتمل أن تحتل المستقبلات بنسبة 59٠ بالمركب. بتحويل ذلك التركيز إلى وزن بالملي جرام من المركب لكل كيلوجرام من © المريض تنتج أقل جرعة فعالة نظرية؛ بفرض إتاحة حيوية مثالية. يمكن أن تؤدي حركيات الدواء
ا "0 علا ليح ا : وديناميكياته وكذلك إعتبارات أخرى إلى تغيير الجرعة التى تعطى فعلياً بحيث تزداد أو تقل. وتبلغ الجرعة الملائمة التى تعطى من ١00٠ إلى ٠٠٠١ مجم/ كجم؛ ومن المفضل من ١01 إلى
" مجم/ كجم من وزن جسم المريض. ٠ 0 الوصف التفصيلي : مثال رقم 1: مواد وطرق: ©
تم إجراء كل التفاعلات التى تتضمن مركبات حساسة للرطوبة أو للظروف في جومن التيتروجين اللامائي. وتمت تنقية التفاعلات باستخدام كروماتوجراف طبقة رقيقة (TLC) على ألواح بلاستيكية مغلفة بالسيليكا (Merck precoated silica gel 60 F254) مع سائل التصفية التتابعية الموضح. وأصبحت البقع مرئية بواسطة ضوء فوق YO £) (pranks نانومتر) أو Ty يشير
٠ كروماتوجراف الوميض إلى التنقية باستخدام سائل التصفية التتابعية الموضح وعبر جل السيليكا Y) 0,0 إلى ١.075 مم). تم تحديد أطياف الرنين النووي المغناطيسي BC NMR 5 APT) ركز (NMR في المذيب الموضح باستخدام تتراميثيل سيلان كمقياس داخلي. وتعطى الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون ppm (مقياس 5) للمجال السفلي من تتراميثيل سيلان. وتعطى الثوابت [ بالهرتز (HZ) ويشار إلى أشكال القمة في أطياف NMR بالرموز "و" (ربلعي) dq’
٠١ (ثائي رباعي) وا" (ثلاثي) A) "a's ثلاثي)" و'ن" (ثنائي) "ads (ثنائي ثنائي) "S's (فردي) وا" (فردي واسع) و'»" (متعدد). وتم تسجيل نقط الإنصهار على جهاز نقط الإنصهار 80001 38-5. ويشير التعبير “حصيلة الإنتاج" إلى منتجات نقية معزولة.
١ ب | و - | ا قياس أطياف الرنين النووي المغناطيسي (0/08): تم تسجيل أطياف NMR على مقياس أطياف Bruker AM400 أو مقياس أطياف Varian VXR 4008 وتم تسجيل الإزاحات الكيميائية )5( بالجزء في المليون في Jae تنازل من TMES كمقياس داخلي. تمت إذابة عينة من -٠١ 0 © مجم في مذيب معالج بالديوتيريم» عادة CDCl; أو } © خليط و[©01/150-46/00 (4: ١ حجم/ حجم). وتم اختبار المذيب للتأكد من تمام إذابة العينة. وتم © بشكل عام الحصول على حالات إنحلال حثية حرة عند درجة حرارة الغرفة تحت الظروف التالية: التمييز الرقمي : 57 هرتز عرض المسح: ١8 جزء في المليون ااا ٠ عرض النبضة: ٠١0 درجة زمن تكرار النبضات: #,؛ ثانية أو أكثر إذا تطلب الأمر إسترخاء كامل. تردد الموجه الحاملة: 7 جزء في المليون. عدد مرات الإكتساب: ١78 أو أكثر إذا تطلب الأمر. وتكون إشارات القمر الصناعي 0-13 عند Bad إشارة 960,5 مرئية بشكل واضح. ّ ١ تم استخدام NMR كطريقة لتحديد المحتويات ذات Ala القياس بالمعاير (تحديد الكلوريد والماء): للمعايرة بقياس الجهد الكهربائي؛ يتم استخدام .a Metrohm model E636 (Switzerland) تم استخدام وسائل تحديد الكلور بقياس الجهد الكهربائي في عملية sia المذكورة وذلك لتحديد الكلوريد. وتم إجراء المعايرة باستخدام قطب مشترك من الفضة ومحلول عياري من نترات
الفضة. والطريقة تقتصر على الكلوريد AY يمكن بواسطتها التقريق بين الكلوريد واليوديد والبروميد على أساس جهود الأقطاب المختلفة. | oo وتم إجراء المعايرة بقياس الجهد الكهربائي للتحديد بناء على كارل فيشر باستخدام Je AN Metrohm 633KF (Metrohm, Switzerland) لطريقة USP © مثال زقم: 17 : تخليق =F أمينو -١( —A= ببرازينيل( -117- -١ بنزوبيران =Y= أون وأحلدي هيدرات حمض هيدروكلوريك الأحادي الخاص به (المركب .)١ الخطوة رقم :١ النترتة: الخطوة رقم ١ كانت عبارة عن نترته =O برومو -7- هيدروكسي بنزالدهيد )*١( ليعطى =o برومو -7- هيدروكسي -؟- نيتروبنزالدهيد HY) م : Br HNO, Br H يب H AcOH CH و" ١ OH NO step 1 2 recryst. (2%) )1%( (step 12) ١ في #لا,؟ )*١( برومو -7- هيدروكسي - بنزالدهيد TO مول من ١ تكون مخلول عبارة عن ل %( بعد تسخين المخلوط إلى درجة حرارة حوالي ب" 5 . تمت A) لتر من حمض الأسيتيك مل) ببطء في مدة إستمرت ساعة qv = aa) Yv) مركز Sh fs إضافة 0 مول من حمض دقائق أخرى. بعد ذلك تم ٠١ تقريباً. بعد اكتمال الإضافة؛ إستمر التقليب عند درجة ”م لمدة
1 تبريد المحلول إلى درجة ©؛"م؛ وتم ترسيب الناتج بإضافة ؛ لتر ماء: بعد التقليب لمدة ¥ ساعات على الأقل تم تجميع الناتج على مرشح وغسله بالماء حتى وصل الرقم الهيدروجيني للسائل الأم إلى 6 تقريباً. تم تجفيف المادة بقدر الإمكان عن طريق الطرد المركزي. تمت إذابة الناتج الخام
في 606 مل أسيتون عند درجة الإرجاع وأثناء التقليب. تمت إزالة 50860 مل أسيتون عن طريق التقطير. بعد التبريد إلى درجة ١٠7”م,؛ تم تقليب المخلوط لمدة ؟ ساعات. تم تجميع الراسب على مرشح وغسله باستخدام إيثر بترولي درجة حرارته تتراوح من 50 إلى 6+”م. تم تجفيف المادة الصلبة طوال الليل في تيار هوائي عند درجة 50 "م. في النهاية؛ تبلور الخام (FY) من الأسيتون o ليعطى المنتج النهائي بنسبة نقاء 9694 كما أوضحت ذلك تحليلاثت 208 © 0— برومو -7- هيدروكسي = بنزالدهيد )*١( تم تمييزه بخاصية الإزاحة الكيميائية 6 وقدرما 4 جزء من المليون؛ m0 Ld برومو -؟- هيدروكسي -؟- نيتروبنزالدهيد (*Y) فكان له خاصية إزاحة كيميائية 6 قدرها ٠٠,4 جزء في المليون. بلغ إجمالي ناتج هذه الخطوة 9660 تقريباً (خام على خام). ٠ الخطوة رقم ؟: التكثيف بطريقة ‘Erlenmeyer كانت الخطوة الثانية هي التكثيف بطريقة Erlenmeyer ل 0— برومو -7- هيدروكسي -؟- نيترو بنزوالدهيد (FY) باستخدام 7<- أسيتيل - جليسين ليعطى 17- (7- برومو mA نيترو -؟- أوكسو -117- )= بنزوبيران == يل) أسيتاميد (*). Cg | حار 6 Br 1 H o Br << Np Os | VN 0 OH Ac,O 0” "0 NO, NaOAc NO, DMF *3 2 step? (3%) )2%( ٠ إلى مخلوط عبارة عن ١ مول من *#- برومو -؟- هيدروكسي -”- نيترو بنزوالدهيد (7*)»؛ تمت إضافة ١ مول من “N° أسيتيل جليسين و١ مول من أسيتات صوديوم لا مائية
Che | | ل و8606 مل من TN ميثيل -7- بيروليدون. تم تقليب المخلوط وتسخينه إلى 270 بعد ذلك تم تسريب ٠,7 مول من أنهيدريد أسيتيك إلى وعاء الاختبار في مد © دقيقة تقريباً. تم تسخين مخلوط التفاعل إلى ١٠٠”م. أثناء التسخين أصبح مخلوط التفاعل متجانساً للحظات؛ بعدها مباشرة تكونت مادة صلبة؛ وهذا جعل التقليب صعباً. بعد التسخين عند ١٠٠”م لمدة ؛ ساعات؛ تم تبريد ٠ المخلوط إلى SA وتمت إضافة 1,١ مل من حمض الأسيتيك 1A) 6 | بعد ذلك أصبح تقليب مخلوط التفاعل سهلاً. بعد ذلك؛ تم تبريد المخلوط إلى درجة حزارة الغرفة؛ وتقليبه لمدة ٠١ دقيقة تم تجميع الراسب على مرشح وغسله مرتين باستخدام 1786 مل من حمض الأسيتيك (9680)؛ وخمس مرات باستخدام ٠ مل sla ومرة واحدة باستخدام Ja Tov أسيتون. تم تجفيف الناتج في تيار هوائي عند درجة حرارة 0 ؟"م لمدة 4 ؟ ساعة؛ وبلغت نسبة نقاؤه 9644 كما ظهر . ا بواسطة تحليلات NMR 0 برومو -؟- هيدروكسي Y= — نيترو بنزوالدهيد (*7) كان له خاصية إزاحة 8 قدرها ٠٠6 جزء في المليون؛ خاصية الإزاحة الكيميائية ل 37- (7- برومو -/- نيترو -؟- أوكسو - -١ HY بنزوبيران == يل) أسيتاميد (*T) 5 كانت AVY جزء في المليون. بلغ إجمالي ناتج هذه الخطوة 9680 تقريباً (خام على خام). ١ الخطوة رقم ؟: الاختزال: ّ كانت الخطوة الثالثة عبارة عن هدرجة حفزية ل TT) TN برومو mA نيترو -؟- أوكسو - -١ -" بنزوبيران -*- يل) أسيتاميد =A) -<7 (FF) أمينو == أوكسو -117- )= بنزوبيران Y= يل) أسيت - أميد (4 *). 0
00-و - H به ل 1 4 3 > : Br aN CH; —— > T T Pd/C 0" 0 EtOH NH, 0 0 )4%( ويم NO, step 3 )3 تم تسخين مخلوط عبارة عن ١ مول من TN (7- برومو =A نيترو -7- أوكسو -117- -١ بنزوبيران == يل) أسيتاميد (FY) و١9 جم من 96٠0 بالاديوم على معجون كربون (يحتوي على 96561 ماء) و٠١ مول من كربونات بوتاسيوم و١٠٠١ لتر من إيثانتول إلى درجة Te م عند هذه ٠ الحرارة تم اختزال مادة البدء بالهيدروجين تحت ضغط dle قدرة ؛ بار عند ١400 لفة في الدقيقة. بعد إكتمال التفاعل (ساعة واحدة)؛ تمت إزالة imal) عن طريق الترشيح باستخدام مرشح؛ وتم غسله باستخدام لتر من ميثيل Ja) كيتون ٠ (MEK) ثم تركيز ناتج الترشيح إلى " لترء وتمت إضافة YY لتر من MEK بغرض تغيير المذيب من الإيثانول إلى MEK ثم تم استخلاص HY من مخلوط المذيب بالتقطير تحت الضغط العادي وتمت إضافة ؟ لتر من MEK ٠ تكررت هذه الخطوة ؛ مرات. بعد ذلك تمت إضافة © لتر من MEK و6,؟ لتر ماء وتم تقليب المخلوط. تم فصل الطبقات. تم تركيز الطبقة العليا تحت الضغط العادي إلى 5“ لتر تقريباً. تم تبريد الراسب إلى درجة 705”م. أثناء هذا التبريد تبلر الناتج. بعد ذلك تم تبريد المخلوط إلى - ١٠”م وتقليبه لمدة ساعتين. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها ثلاث مرات باستخدام 800 مل هكسان. تم تجفيف الناتج )00 ٠١ a سم زئبق» (Ny حتى ثبت وزنه. TV) OND ١ برومو A= نيترو -7- أوكسو -117- -١ بنزوبيران == يل) أسيتاميد ("*) كان له خاصية إزاحة كيميائية 5 قدرها AVY جزء في المليون؛ بينما بلغت خاصية الإزاحة الكيميائية
الس ل 7<- =A) أمينو -7- أوكسو -117- -١ بنزوبيران —¥— يل) أسيت - أميد (4 *) 5 A00 جزء في المليون. بلغ إجمالي ناتج هذه الخطوة 7 تقريباً (slay) الخطوة رقم ؟: تكوين نظام بيبرازين حلقي: ٠ كانت الخطوة رقم ؛ عبارة عن =A) -17 A أمينو -7- أوكسو -117- )= بنزوبيران د يل) أسيت - أميد (؛ *) باستخدام بيس - كلورو JA أمين ليعطى -١ -4( TN بيبرازينيل) - »- أوكسو -151- -١ بنزوبيران == يل) أسيتاميد (**) cl cl 1 on أ لا Hees 0 0 - 0 لبر oo MCB Ny NH, step 4 (J recryst.
H (5*) )4%( (step 4a) تم تسخين مخلوط عبارة عن Y,0 لتر من مونوكلوروبنزين و١ مول Na (8- أمينو -؟- ٠ أوكسو -؟11- -١ بنزوبيران -”- يل) أسيت - أميد (؟ *) و7١ مول من هيدروكلوريد بيس كلورو إيثيل أمين إلى درجة الإرجاع في جو من النيتروجين. تم التخلص من جزء من المونوكلوروبنزين بالتقطير. تم إرجاع المخلوط لمدة ٠١ أيام. تلي التفاعل عملية تتقية ARE uly كروماتوجراف سائل عالي الأداء HPLC بعد إكتمال التفاعل؛ تم تبريد المخلوط إلى درجة ١٠م وتقليبه طوال الليل. تم تجميع الناتج الصلب على مرشح وغسله مرة واحدة باستخدام “1١0 مل من ١ المونوكلوروبنزين و مرات باستخدام WU مل إيثانول. تم تجفيف الناتج تحت ضغط منخفقض عند درجة حرارة 20 ا
اسم -
تمت إذابة نصف الناتج الخام في * لتر ماء. بعد إضافة VA جم من السيليت و١ © جم من الفحم؛
تم تقليب المخلوط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. بعد ترشيح المحلول» تم تركيزه عن
طريق تقطير الماء. وفي نفس الوقت تمت معالجة النصف الثاني من الناتج الخام كما سبق وصفه.
عندما وصل الحجم الكلي للمحاليل المائية المركبة إلى حوالي 5, ١ لتر م تم إيقاف التقطير وتم
٠ تبريد المخلوط إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تمت إضافة 0p) Yo بيكربونات صوديوم
على أجزاء. بعد التقليب لمدة 0,) ساعة عند درجة ٠٠”م تم تجميع الراسب المتكون على
مرشح. بعد غسله مرة باستخدام ٠ مل slo ومرتين باستخدام 17١ مل إيثانول» تم تجقيف ٠: الناتج تحت ضغط منخفض عند درجة 00 a
=A) -7 أمينو -7- أوكسو -117- -١ بنزوبيران Y= يل) أسيتاميد (؟ *) كانت خاصية إزاحة ٠ كيميائية 8 قدرها 4,56 جزء في المليون؛ وكانت بالنسبة ل 37 -١ A) بيبرازينيل) -"-
أوكسو -117- -١ بنزوبيران Y= يل) أسيتاميد (ه*) 8 قدرها 4,57 جزء في المليون.
بلغ إجمالي ناتج هذه الخطوة ٠ 965 تقريباً (خام على خام).
الخطوة رقم so التحليل المائي للأميد: 0
كانت الخطوة رقم © عبارة عن التحليل المائي للأميد بدلالة 7<- -١ =A) بيبرازينيل) -؟- ٠ أوكسو -117- -١ بنزوبيران Y= يل) أسيتاميد (©*) باستخدام حمض الهيدروكلوريك. وهذا
ينتج عنه ملح حمض الهيدروكلوريك الثلاثي ل =F أمينو 8- -١( بيبرازينيل) -117- )=
.)*١( أون =Y— بنزوبيران
Ce 7 Re | 5 »0 | ّم ow Ne ض Lk So © Het AN 0 ANS EtOH (J 3HCI 0 00 H (5%) step 5 (6%) تمت إضافة 7,4 لتر من حمض هيدروكلوريد مركز عند درجة حرارة الغرفة إلى معلق عبارة عن ١ مول من ملح حمض الهيدروكلوريك الثلاثي ل 17- A) 2 بببرازينيل) -؟- أوكسو - -١ HY بنزوبيران -؟- يل) أسيتاميد )°*( VE لتر من إيثانول نقي في مدة حوالي Vo 6 دقائق. أثناء هذه الإضافة؛ ارتفعت درجة الحرارة إلى | 2 ٍ بع الإضافة تم تقليب المخلوط عند درجة 0 لمدة ٠,6 ساعة. تم تبريد المخلوط إلى + TY بعدها بدا lll وتمت إضافة ٠4 لتر من الإيثانول النقي: بعد ذلك تم تقليب المخوط لمدة el واحدة عند درجة ١٠م ولمدة ساعتين عند درجة صفر مئوية. تم عزل البلورات عن طريق الترشيح وغسلها مرتين باستخدام لتر من الأسيتون. تم تجفيف الناتج الذي تم عزله تحت ضغط منخفض TE) ١٠٠مم ٠ زثبق؛ 6 YE ساعة). "مض
-١ -( N بيبرازينيل) -7- أوكسو -117- -١ بنزوبيران == يل) أسيتاميد )0( كانت له خاصية إزاحة كيميائية 5 قدرها 4,07 جزء في المليون؛ وكانت ل ملح حمض الهيدروكلوريك الثلاثي ل ب أمينو -١( =A بيبرازينيل) -؟11- -١ بنزوبيران of Ne (7*) خاصية إزاحة
كيميائية § قدرها 7.77 جزء في المليون. :
: بلغ إجمالي ناتج هذه الخطوة 9685 تقريباً (خام على خام). ض ١
YY - - الخطوة رقم 11 التعادل الجزئي: | | ّم الخطوة الأخيرة؛ السادسة؛ كانت عبارة عن التعادل الجزئي لملح حمض الهيدروكلوريد الثلاتي ) 1 *( باسد ستخدام بيكربونات صوديوم للحصنو 2 على المنتج المطلوب : مركب أء والهيدرات الأحادي لحمض الهيدروكلوريك الأحادي الم i =v ميتو —A— ) = بيبرازينيل) -١ —HY- ٠ بنزوبيران -- أون (*V) : ٍ ذم CLL a وض NaHCO, 0" 0 (J 3HCI EtoH C ) HCLH,0 H step 6 N : oo هل“ )7%( Co recryst. : )6%( (step 6a) إلى معلق عبارة عن ١ مول من ملح حمض الهيدروكلوريك الثلاثي )1( في ,© لتر إيتانول؛ تمت إضافة محلول عبارة عن YY مول من بيكربونات الصوديوم في AYA ماء في مدة إستمرت Ya دقيقة. تراوحت درجة الحرارة بين AD 5 و a Yo بعد ذلك ثم تقليب المعلق لمدة ؟ ٠ ساعات. تم ترشيح مخلوط التفاعل وغسله بعد ذلك باستخدام ٠١١ لتررماء و١١ لتر إيشائول و با لتر هكسان ١ ثم تجفيف | الناتج الخام الذي ثم عزله تحت ضغط منخفشض ) 5 vo آمم زثبق؛ YE ON; ساعة). ا ا تمت إذابة الناتج المجفف ١( مول) في 4 لتر ميثانول عن طريق التسخين حتى درجسة حرارة الإرجاع. لم يصبح المحلول صافياً تماماً. بعد تبريد المخلوط إلى درجة ١ ”م تم ترشيحه. تمت ١ إضافة Foo مل ماء و١5٠١ مل ميثانول إلى ناتج الترشيح؛ وبعدها تم تقطير حوالي AY رمن مخلوط المذيب تحت الضغط العادي. تم تكرار الإجراء بالكامل مع ١ مول آخر من الناتج
)م لغ“ : المجفف. بعد ذلك تم تركيز الأجزاء المجمعة إلى حجم حوالي ١١ لتر عن طريق التقطير. بعد إضافة + لتر إيثانول؛ تمت إزالة 1 لتر من مخلوط المذيب عن طريق التقطير تحت الضغط العادي. بعد ذلك تم تبريد المخلوط إلى درجة صفر مئوية وتم تقليبه لمدة ساعتين. تم تجميع الراسب على مرشح وغسله Ob ya باستخدام Yoo مل أسيتون . ثم تجفيف الناتج تحت ضغط ٠ منخفض (40 7 ١٠٠مم )3( YE ON ساعة)؛ وبعد ذلك تم جعله متجانساً عن طريق الطحن؛ وعند Gg pall عن طريق طحنه إلى جسيمات متناهية Adal ملح حمض الهيدروكلوريك DED ل *#- أمينو 4- -١( بيبرازينيل) -117- -١ بنزوبيران - "- أون (+*) كانت له خاصية إزاحة كيميائية 5 قدرها 1,77 جزء في المليون؛ وكانت للمنتج النهائي؛ مركب :6 قدرها ny جزء في المليون . ٠ بلغ الناتج الإجمالي لهذه الخطوة %A0 تقريباً (خام على خام). المركب oN الهيدرات الأحادي لحمض الهيدروكلوريك الأحادي [__ - أمينو - ) -١ بيبرازينيل) -117- -١ بنزوبيران Y= = أون؛ كان له الصيغة الجزيئية Cy3HisCIN;O5 وكتلة جزيئية قدرها 794,5. كان الناتج النقي (96449,4؛ (NMR عبارة عن مسحوق saad يميل للإصفرار. وكان يحتوي على مكون كلوريد بنسبة 9611.7 (كتلة إلى كتلة)؛ كما تم تحديدها Vo بواسطة القياس بالمعايرة. وكان يحتوي على مكون ماء بنسبة ©, 905 (كتلة إلى كتلة) كما تم تحديده عن طريق المعايرة بواسطة تجربة الماء ل Karl Fisher JU رقم ؟: صياغة المركب :١ بالنسبة للتناول عن طريق الفم (بعد العملية الجراحية .0.م): إلى الكمية المطلوبة (من 0,5 إلى Yo . مجم) من المركب ١ في أنبوبة زجاجية؛ ثمث إضافة ax الخرزات الزجاجية وتم طحن
١ 0 دوم - ٍِ : المادة باستخدام مطحنة دوامية لمدة دقيقتين. بعد إضافة ١ مل من محلول عبارة عن 96١ ميثيل سليولوز في ele تم تعليق المركب بالفعل الدوامي لمدة ٠١ دقائق. من أجل التركيز؛ تم تعليق كمية تصل إلى أو تزيد عن ١ مجم/ مل من الجسيمات المتبقية في المعلق؛ باستخدام حمام فوق صوتي. Tl © بالنسبة للتناول في الغطاء البريتوني (.00): إلى الكمية المطلوبة (من ١:09 إلى V0 مجبم) من المركب الصلب ١ في أنبوبة زجاجية؛ تمت إضافة بعض الخرزات الزجاجية وتم طحن المادة الصلب باستخدام مطحنة ذوامية لمدة دقيقتين. بعد إضافة ١ مل من محلول عبارة عن 961 ise ٠ سليولوز و9069 مانيتول في ماء؛ تم تعليق المركب بالفعل الدوامي ٠ od دقائق. وفي النهاية تم ضبط الرقم الهيدروجيني عند CY ض ٠ مثال رقم ؟: نتائج الاختبارات الدوائية: EU انتفاخ أحشاء المستقيم في الجرذان: نموذج للألم الحشوي: . نتج عن إنتفاخ أحشاء المستقيم بعد حقنها بحمض الأسيتيك (طبقاً للأسلوب السابق وصفه) أعداد متماثلة من الانقباضات في البطن في كل المجموعات. تمت إذابة الجرعة الأقل من المركب ١ (١؛ ميكرومول/ كجم) في 96٠0 أرلاتون 6؛ و0٠96 إيثانول (9647) في ماء؛ وإلى تقليل فرط vo الحساسية الحشوية بعد 90 دقيقة من التناول. في مجموعة المعايرة تم اختبار Jala مماثل )+ %Y أرلاتون ©؛ و٠ 967 إيثانول (9697) في ماء). لم يحدث أي انخفاض ملحوظ في عدد الاتقباضات في البطن أثناء استخدام أسلوب إنتفاخ أحشاء المستقيم. تميز المركب ١ بيط متميز لعدد الانقباضات في البطن بسبب انتفاخ أحشاء المستقيم بعد إثارتها بواسطة حمض الأسيتيك عند استخدامه بجرعة تتراوح من ؟ إلى ٠١ ميكرومول/ كجم بعد 0 دقيقة من التناول عن طريسق ٠ -_ الحقن تحت الجلد. لم يحدث تعارض بين الحامل المستخدم في هذه الجرعة وأسلوب التجربة.
حث معاملات النمو: دب أدت المعالجة باستخدام المركب ١ إلى زيادة مستويات الل BDNF GDNF RNA في سرير المخ والمخطط ولحاء مقدم الفص الجبهي للمخ والتعاريج النووية في المخ وقرن آمون (أنظر للجدول). 2 .. ٠ تنظيم معامل النمو RNA عن طريق المعالجة بالمركب ١ كما تم تحديده باستخدام AS PCR ثم التعبير عن البيانات في صورة زيادة في الثنيات مقارنة بالمعالجة بالحامل. ١ " | . . 1 ١ | ١ ١ 00 | . + 9 ١ | ١ ١ | 9 ص 0 0 | 00 ّ | ض ١ | | | 9 تساوي | i ّ لحاء مقدم الفص الجبهرللم ٠١“ (2 تساوي ١ («YE (© أقل من 006...) التعاريج النووية في المخ 0 (0 أقل من 0١ (v.00 (© أقل من (v.00 EP) 7 من 0.001) | VE (0 أقل من (ore) اختبار الطبق الساخن: نموذج للأم الحاد: تم اختبار المركب ١ والمركبات الأخرى على Gib ساخن لمدة + دقيقة بعد التتاول عن طريق ٠ الحقن في الغشاء البريتوني. تم وصف الطريقة فيما Gee
Lo - TV - ا هةغ أن أ تت I I تت فف٠زث/)الان ان I 7 7+77/)»ةتشتقت)||//|/> ١ن ا بشكظثتثتتت[8أ ee بالنسبة للبيانات المدونة في الجدول السابق يتضح أن المورفين يضاعف تقريباً فترة تستر له ١ الحيوانات لإبعاد نفسها عن الطبق الساخن: تأثير مسكن وثيق الصلة بالموضوع. المركب نفس تأثير المورفين؛ لكن هذا التأثير يحدث بجرعة أقل كثيراً. أما السوماتريبتان المساعد مجم/ كجم .م ٠١ للمستقبل 5-847 فهو غير فعال عند الجرعات العالية جداً التى تصل إلى ٠ اختبار ene) =p - (قيمة ١ لكنه عند هذه الجرعة يضاد تقريباً التأثير المسكن للمركب مذ" RE -(wilcoxon مجم/ كجم (بعد TY فعال أيضاً في هذا الاختبار في الفثران : قيمة ومع له تساوي ١ المركب 0 . 0 العملية الجراحية). ' اختبار التلوي من الألم بسبب حمض الأسيتيك: نموذج للألم الحاد. ٠ .0.0. مجد/ كجم VAY له تساوي EDs فعال أيضاً في هذا الاختبار: قيمة ١ المركب |ّ :١ صورة الارتباط بالمستقبل للمركب
CEREP (128, rue بيانات الإرتباط المجمعة في الجدول اللاحق تم الحصول عليها إما بواسطة باستخدام cat Solvay Pharmaceuticals 5.1/ ., أو Danton, 92500 Rueil-Malmaison, France) الإجراءات القياسية المؤثقة جيداً. ١
ٍ ©“ ا ارس 0 ا ا تن تان I مه إذا سوم اا ْ hr oo معو [a] protege iodocyanopindolol
I ra
Jd
Doparine-D, ض ِ HES اسن نا ان ن ن قن الاااتان نا انان د ا نا قن الا تان ا لان ان ان لان ا ا تن
و :
EWR
الا I ففسة و1 ١ و نان سا هن لا سان NR اهنا ال له أي سمس | .ا ض BA .اننا لان ض EE 1ل انا ال
0 - 4١ - did gions AT? ض ض ال ض م ااا
: | Co ع oo ١ (نانومولار) للمركب K - وم - خنزير وم i= my خنزير هندي و 1 = بشري = gs بقري و© < داجني 5 : st جرذ.
Claims (1)
- امع 2 a _ . ِ ١ /¢ - استخدام مركب له تأثير مضاد للمستقبل 5-111,0 في تحضير تركيبة صيدلانية ل لعلاج الألم. a ١ لر- استخدام مركب له تأثير مضاد للمستقبل م:5-117 وتأثير مضاد للمستقبل -5 0 - Y 1110 في تحضير تركيبة صيدلانية لعلاج الألم. ١ ©» - الاستخدام طبقاً لأحد عنصري الحماية ١ أو ؛ حيث يتميز بأن المركب XY المذكور له الصيغة العامة ) ١ ): XX ض (Rah - (Ry) ¥ | 0 ”0 )1( 2 (Ra) ِ[ : N ب Ry ,+ وكل أيزومرات التجاسم؛ وأملاحه المقبولة Ls ١ © - الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم oF حيث يتميز بأن المركب المذكورة هو 0 *- أمينو -١( —A= بيبرازينيل) -117- -١ بتزوبيران -7- أون deadly أي 0 المركب الذي له الصيغة )١( حيث .(.8) تكون (Ra)ps Rss (Roda NHz =F تكون ¢ هيدروجين؛ بالتالي يكون لها الصيغة (؟):Co . . . 7 ل — ا ٍ ETE 0 > 0 BE ; : | ض ّ| 2 "0 © ٍ ف wT Co ا ض ١ الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم 4؛ حيث يتميز بنأن المركب المذكور هو ل الهيدرات الأحادي لحمض الهيدروكلوريك الأحادي ل #- أمينو سم- CN) Con Hae A ١ | + - الاستخدام طبقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 0 حيث يتميز بأن الأللم ل هو كل أنواع الألم المزمن بما في ذلك مستقبلات الألم والاعتلالات العصبية والألم ill >" والألم ذو الطبيعة المركبة (مكونات مستقبلات الألم والإعتلالات العصبية). وهذا على وجه الخصوص يشتمل (lo ولكن لا يقتصر (lo الإعتلالات العصبية 0 بسبب الداء السكري والألم العصبي والألم المركزي وألم المعدة وألم الأحشاء وألم السرطان؛ والألم الإلتهابي؛ وألم بعد العمليات الجراحية والألم المزمن أسفل العمود Jl Cy وعرق النسا والألم العنقي القطني والصداع لنائج عن الشد العصبي والصداع A العنقودي والصداع اليومي المزمن والألم العصبي الحلائي والألم العصبي بعد 9 'الحلائي والألم العصبي والألم العصبي الوجهي والفمي ومتلازمات الألم العضلي ْم الضفاقي وألم الأطراف الوهمي وألم في بقية العضو المبتوز وألم بسبب شلال التصف ١ السفلي وألم الأسنان وألم مقاومة تعاطي الأفيون وألم بعد العمليات الجراحية بما فيها OY جراحات القلب واستئصال الثدي؛ وألام الطلق والولاذة وألم ما بعد الولادة وألم ما VY - بعد السكتة الدماغية وألم الذبحة وألم القناة البولية التناسلية Lay في ذلك ألم الحوض ٠ ” والمثانة ودهاليز المهبل والخصية ومتلازمة الأمعاء القابلة للاستثارة ومتلازمة ألمل ge م Ve قبل الطمث والألم الناتج عن الحروق أو الإصابة الكيماوية أو خروق الشمش» Ca ٠ الناتج عن إصابة العظام. © .. ٍْ وا
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP04101229 | 2004-03-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA05260060A true SA05260060A (ar) | 2005-12-03 |
| SA05260060B1 SA05260060B1 (ar) | 2009-04-18 |
Family
ID=34928927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA05260060A SA05260060B1 (ar) | 2004-03-25 | 2005-03-22 | مشتقات 1- [2-benzopyran-1-h-piperazine[2-one-8-y1 لعلاج الألم |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050215551A1 (ar) |
| EP (1) | EP1732557B1 (ar) |
| JP (1) | JP2007530508A (ar) |
| AR (1) | AR048111A1 (ar) |
| AT (1) | ATE446757T1 (ar) |
| CA (1) | CA2554073A1 (ar) |
| ES (1) | ES2335222T3 (ar) |
| PL (1) | PL1732557T3 (ar) |
| SA (1) | SA05260060B1 (ar) |
| TW (1) | TWI340643B (ar) |
| WO (1) | WO2005092339A1 (ar) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR048112A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-03-29 | Solvay Pharm Bv | Derivados de 1-(2h-1-benzopiran-2-on-8-il)-piperazina para el tratamiento de dolor |
| AR049478A1 (es) * | 2004-03-25 | 2006-08-09 | Solvay Pharm Bv | Un procedimiento para la preparacion de 3-amino-8-(1-piperazinil)-2h-1-benzopiran-2-ona. sales e hidratos y composiciones farmaceuticas. |
| US20060013874A1 (en) * | 2004-07-15 | 2006-01-19 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Extended release formulation of 3-amino-8-(1-piperazinyl)-2H-1-benzopyran-2-one |
| CN113907770B (zh) * | 2021-10-21 | 2023-05-09 | 中国电子科技集团公司第三十八研究所 | 基于特征融合的棘慢复合波检测识别方法及系统 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5009895A (en) * | 1990-02-02 | 1991-04-23 | Merck & Co., Inc. | Sustained release with high and low viscosity HPMC |
| ES2162792T3 (es) * | 1991-09-18 | 2002-01-16 | Glaxo Group Ltd | Derivados de benzanilida como antagonistas de 5-ht1d. |
| WO1993013766A1 (en) * | 1992-01-07 | 1993-07-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of involuntary movements with 5ht1a receptor agonists |
| EP0650964A1 (en) | 1993-11-02 | 1995-05-03 | Duphar International Research B.V | 1 2H-1-benzopyran-2-one-8-yl -piperazine derivatives |
| CA2250347C (en) * | 1996-03-29 | 2006-02-21 | Duphar International Research B.V. | Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors |
| US6376494B1 (en) * | 1998-06-15 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents |
| GB0008563D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-24 | Cambridge Discovery Chemistry | Investigating different physical and/or chemical forms of materials |
| JP2004231514A (ja) * | 2000-08-31 | 2004-08-19 | Meiji Seika Kaisha Ltd | ５−ｈｔ７受容体結合能を有し、かつ代謝的に安定なテトラヒドロベンズインドール誘導体 |
| US20030008880A1 (en) * | 2001-05-02 | 2003-01-09 | Pfizer Inc. | 4-(2-Pyridyl) piperizines having 5HT7 receptor agonist activity |
| US6696496B2 (en) * | 2002-03-28 | 2004-02-24 | Synthon Bv | Low water-soluble venlafaxine salts |
-
2005
- 2005-03-15 US US11/079,089 patent/US20050215551A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-21 AR ARP050101092A patent/AR048111A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-03-22 SA SA05260060A patent/SA05260060B1/ar unknown
- 2005-03-22 TW TW094108781A patent/TWI340643B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 AT AT05717127T patent/ATE446757T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 EP EP05717127A patent/EP1732557B1/en not_active Not-in-force
- 2005-03-23 WO PCT/EP2005/051327 patent/WO2005092339A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-03-23 CA CA002554073A patent/CA2554073A1/en not_active Abandoned
- 2005-03-23 ES ES05717127T patent/ES2335222T3/es active Active
- 2005-03-23 PL PL05717127T patent/PL1732557T3/pl unknown
- 2005-03-23 JP JP2007504417A patent/JP2007530508A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2335222T3 (es) | 2010-03-23 |
| PL1732557T3 (pl) | 2010-03-31 |
| US20050215551A1 (en) | 2005-09-29 |
| SA05260060B1 (ar) | 2009-04-18 |
| ATE446757T1 (de) | 2009-11-15 |
| JP2007530508A (ja) | 2007-11-01 |
| WO2005092339A1 (en) | 2005-10-06 |
| EP1732557A1 (en) | 2006-12-20 |
| TW200534848A (en) | 2005-11-01 |
| AR048111A1 (es) | 2006-03-29 |
| EP1732557B1 (en) | 2009-10-28 |
| TWI340643B (en) | 2011-04-21 |
| CA2554073A1 (en) | 2005-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1321111C (zh) | 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 | |
| KR101069612B1 (ko) | 할로겐화된 선택적 안드로겐 수용체 모듈레이터 및 그의사용방법 | |
| EP2074997A1 (en) | Use of Asimadoline for the treatment of digestive disorders | |
| WO1999020620A1 (fr) | Derive d'isoquinoleine et medicament | |
| CN104662007A (zh) | 胱硫醚-γ-裂合酶(CSE)抑制剂 | |
| JP2021073257A (ja) | 疼痛の治療 | |
| WO2015127556A1 (en) | Methods and uses for inducing or facilitating defecation in a patient in need thereof | |
| CA2929345A1 (en) | Co-targeting androgen receptor splice variants and mtor signaling pathway for the treatment of castration-resistant prostate cancer | |
| JP2011513377A (ja) | 疼痛の治療又は予防方法 | |
| SA05260060A (ar) | مشتقات1-[ 2 h - بنزوبيران-2-أون-8-يل ] ببرازين لعلاج اضطرابات الحركة | |
| US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
| JP2007530509A (ja) | 疼痛の処置のための１−［２ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン−８−イル］−ピペラジン誘導体 | |
| NZ580867A (en) | Method of treating melanoma | |
| EP2475361B1 (en) | N-substituted benzenepropanamides for use in the treatment of pain and inflammation | |
| CN115745890A (zh) | 一种酯键化合物及其制备方法和应用、镇痛药物 | |
| JP7353663B2 (ja) | Ｇａｂａａ受容体リガンド | |
| WO2021159011A1 (en) | Method for treating nervous system injuries using boldine and analogs thereof | |
| CA2970256C (en) | Diarylmethylidene piperidine derivatives and their use as delta opioid receptor agonists | |
| CN109721557A (zh) | 来曲唑晶ii型固体物质及制备方法和其药物组合物与用途 | |
| CN114380868B (zh) | 一种金属铱化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115894371B (zh) | 青藤碱酰胺类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物 | |
| ES2353702T3 (es) | Derivados de 1-[2h-1-benzopiran-2-ona-8-il]-piperazina para el tratamiento del dolor. | |
| RU2675237C1 (ru) | Соединение (6-{ [(1S)-1(5-фтор-4-оксо-3-фенил-3,4-дигидрохиназолин-2-ил)пропил]амино} -9Н-пурин-9-ил)метилацетат как ингибитор p110δ - дельта-изоформы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), способы его получения (варианты) и применения | |
| CN115925628A (zh) | 青藤碱酯类衍生物及其制备方法和应用、镇痛药物 | |
| EA042675B1 (ru) | Лиганд рецептора гамк-а |