KR101746756B1 - 신경계 질환 및 정신 질환의 치료 - Google Patents

신경계 질환 및 정신 질환의 치료 Download PDF

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Abstract

엘토프라진 및/또는 관련 화합물을 투여함으로써, 사람에서의 신경계 또는 정신 질환 및 그와 관련된 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구체예에서, 특정한 증상들은 엘토프라진 및/또는 관련 화합물을 상기 증상들을 완화하기 위한 유효량으로 투여함으로써 치료된다. 특히 중요한 것들은 인지 기능부전과 관련된 증상들이며, 엘토프라진은 상기 증상 및 그 증상과 관련된 질환을 개선시킬 것이다. 특히 흥미로운 것은 비-ADHD-관련 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성이다. 본 명세서에서 제공되는 방법은 뇌졸중과 같은 CNS 상해 후 기능 회복을 개선시키는데 특히 유용하며, 상기에서 개선된 인지 기능은 재활 작업의 학습 및 기억의 습득을 촉진시킬 것이다.

Description

신경계 질환 및 정신 질환의 치료{Treatment for neurological and mental disorders}
본 발명은 인지 기능부전과 관련된 신경계 질환 또는 정신 질환을 치료하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인지 기능부전과 관련된 신경계 질환 또는 정신 질환을 갖는 것을 특징으로 하는 개체에 있어서 특정한 증상을 개선시키는 방법에 관한 것이다.
정신 질환(mental disorder)은 개체의 인지 작업(cognitive task)의 수행(performance)에 빈번하게 영향을 미치는 복합적 현상이다. 인지 과정은 불안 및 우울증과 같은 정서 장애를 포함한 스트레스-관련 신경정신과적 질환에 핵심적인 역할을 한다 (Hariri 등, 2006, Trends in Cognitive Sciences., 10(4):182-191; Miles 등, 2004, Journal of Adolescence, 27(6):691-701; Waikar 등, 1997, Journal of Anxiety Disorders., 11(1):1-16). 다수의 임상 및 동물실험 증거는 인지 과정의 방해가 정동 장애(affective illness)의 중요한 부분에 해당한다는 것을 시사하여, 상기 견해를 강력하게 뒷받침한다. 또한, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)는 수개의 질환이 빈번하게 MCI으로 나타난 후에 치매로 발전하기 때문에 중요하다. MCI는 노화-관련 인지 감소와 관련된 인지 변화 간의 전이 상태를 나타내며, 대부분의 경우에 치매의 가장 초기 임상 증상을 나타내며 (Petersen, 2006 J Geriatr Psychiatry Neurol. Sep;19(3):147-54), 일부 혈관 위험 인자들이 치매로의 전환 위험을 증가시키는데 기여한다 (Ravaglia, 2006 Dement Geriatr Cogn Disord.;21(1):51-8). 또한 잠재적으로 치료가능한 신경정신과 질환들은 운동 및 협응능력(coordination)에 영향을 미치는 퇴행성 뇌 질환을 갖는 환자에서 흔하다. 예를 들면, 한 연구는 헌팅톤 병(Huntington's disease) 또는 기타 퇴행성 질환을 앓는 환자들의 최대 80%가 우울증, 인지 과정(예를 들면, 사고)의 장애 및 성격의 변화로 또한 고통받는 것으로 보고했다 (Leroi 등, Am J Psychiatry. 2002 Aug;159(8):1306-14).
파킨슨 병(Parkinson's disease)은 흑질(substantia nigra) (중뇌)에서의 세포 사멸에 의해 유발되며, 서동증(bradykinesia), 경직(rigidity), 이상운동증(dyskinesia), 및 자세 불안정(postural instability)의 증상을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이다. 기타 증상은 치매, 수면 장애 및 인지 해체(cognitive disorganization)와 관련된 혼란을 포함한다. 레보도파(Levodopa) 및 아만타딘(Amantadine)은 파킨슨 병의 일부 증상을 치료하는데 사용되는 두 가지 약물이다. 이 약물들은 충족되지 않은 의학적 과제로 남아 있는 관련 인지 장애보다, 파킨슨 병과 관련된 운동 장애(movement disorder)를 대상으로 한다.
알츠하이머 병(Alzheimer's disease)은 대뇌 피질, 해마 및 인지 및 기억 기능에 필수적인 뇌의 기타 영역에서의, 노인성 반(senile plaque) 중 아밀로이드-베타 펩티드의 세포외 축적, 세포내 신경섬유 덩어리(neurofibrillary tangle)의 출현, 콜린성 결핍(cholinergic deficit), 광범위한 신경 소실 및 시냅스 변화를 특징으로 하는, 비가역적 인지 및 기억 상실과 관련된 CNS의 진행성 신경퇴행성 질환이다. 알츠하이머 병의 임상적 특징은 주의력, 단기 및 장기 기억, 판단, 의사 결정, 물리적 환경에 대한 방향감 및 언어에 있어서의 진행성 장애이다. 이는 모든 신경퇴행성 질병의 가장 흔한 특징이며, 혈관성 원인을 갖는 치매 사례의 약 2/3를 차지하고 기타 신경퇴행성 질병이 나머지 1/3의 대부분을 차지한다. 현재 알츠하이머 병에 대한 치료약은 없으며, 알츠하이머 병의 증상 치료용으로 단지 4가지 약물만이 승인되어 있다. 보다 적은 부작용을 가지면서 더욱 우수한 효능을 갖는 약물에 대한 필요성이 존재한다.
헌팅톤 병(Huntington's disease, HD)은 IT15(huntingtin) 유전자에서의 유전적 돌연변이에 의해 유발되는 신경계 질환이다. 선조체(striatum) 및 피질에서의 진행성 세포 사멸 및 이에 수반되는 인지, 운동 및 정신 기능의 감소가 상기 질병의 특징이다. 이러한 퇴행은 운동 실조(uncontrolled movement), 지능의 소실 및 정서 장애를 야기한다. HD의 일부 초기 증상은 잦은 기분 변동(mood swing), 우울증, 과민성 외에도, 운전, 새로운 것의 학습, 사실의 기억 또는 의사 결정에 있어서의 어려움이다. 자살도 그와 관련된 위험으로, 자살율은 일반 인구의 자살율의 4배인 최대 7.3 %이다. 의사들은 HD와 관련된 정서 및 운동 문제를 조절하는데 도움을 주는 다수의 의약을 처방하나, HD의 증상을 치료하는데 사용되는 대부분의 약물은 피로, 불안정(restlessness) 또는 과흥분성과 같은 부작용을 갖는다. 또한 이러한 약물은 관련 인지 장애에 직접적으로 작용하지 않는다.
쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)은 뇌하수체 선종 (쿠싱 병(Cushing's disease)으로 알려짐), 부신 과형성 또는 종양형성, 및 이소성 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 생성을 포함하는 다양한 원인에 의한, 혈액 내 코르티솔의 높은 수준에 기인하는 질환이다. 환자들은 다행증(euphoria)에서 정신병에 이르기까지 다양한 정신성 장애를 빈번하게 경험한다. 또한 우울증 및 불안증도 흔하다. 환자들은 수개의 인지 영역, 특히 선택적 주의, 시각적/언어적, 시공간적 학습 및 기억의 처리를 포함하는 영역에 있어서의 결함을 경험한다.
루이체 병(Lewy body disease)은 두 번째로 가장 흔한 치매의 유형으로 생각되고 있다. 이는 알츠하이머 병에서 나타나는 것과 유사한 인지 문제 및 파킨슨 병에서와 같은 운동 문제를 야기한다. 알츠하이머 병과 유사하게, 루이체 병은 현재로서는 완치가 불가능하고 시간에 따라 악화된다. 효과적인 치료법이 부족하다.
다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)은 운동 및 감각 기능의 진행성 소실을 특징으로 하는 쇠약성(debilitating) 신경계 질환으로, 최종적으로 마비 및 사망을 야기한다. 신경계 장애의 주요 원인은 염증성 자가면역 반응에 기인하는 중추 신경계(CNS)에서의 신경의 탈수초(demyelination)이다. 따라서, MS를 앓는 사람들에서는, CNS 내에서 내부적으로 및 CNS와 신체의 나머지 부분으로 공급되는 신경 사이에서 소통(communication) 신호를 전달하는 역할을 하는 신경 섬유로 이루어진, CNS "백색질(white matter)"의 외견상 임의의 부위에 반(plaque) 또는 병변(lesion)으로 불리는 손상 반점(patch)이 나타난다. 병변 부위에서는, 신경 절연 물질인 수초가 결실된다. MS에 대한 현재의 치료법은 대부분 탈수초의 원인인 염증 반응을 감소시키는 것에 관한 것이다. 인지 결함은 기억, 주의력 및 추리 영역에 영향을 미친다.
뇌졸중(stroke) (허혈성 뇌졸중, 뇌출혈발작 증후군(stroke syndrome) 및 뇌혈관 사고(cerebrovascular accident)로도 지칭됨)은 출혈, 색전증 또는 혈전증으로 인한 경색, 또는 동맥류 파열(rupturing aneurysm)과 같은 뇌의 급성 혈관 병변에 의해 야기된 갑작스러운 발병이 일어난 상태이다. 따라서, 뇌졸중은 효과적인 치료법이 시급하게 요구되는, 광범위한 신경학적 결손을 유발하는 이종성(heterogeneous) 질환이다. 경색 또는 출혈의 포커스를 반영하는 통상적인 증상은 편측 마비, 현기증, 손발저림(numbness), 실어증 및 구음 장애(dysarthria)를 포함한다. 뇌졸중의 중대한 급성 (수 시간) 단계 및 아급성 (수 일) 단계를 극복한 대부분의 환자들은 전문화된 센터로 보내져서 재활 치료를 받는다. 뇌졸중 환자들은 종종, 시간이 지남에 따라 손실된 신경계 기능의 일부 보통의 자연적 개선/회복을 보인다. 그럼에도 불구하고, 이러한 보상 반응은 미미하며 지속적인 장애 및 불구를 유발하는 중대한 감각/운동 기능장애를 남기고, 환자의 삶의 질을 현저히 저하시킨다. 뇌경색, 특히 대뇌 피질에서의 뇌경색 후에 관찰되는 자연적 기능 회복은 다양한 치유 메커니즘(즉, 축삭 발아(axonal sprouting), 혈관 신생)의 활성화 및 손상 부위에 가까운 및 멀리 떨어진 잔존하는 신경 네트워크의 해부학적 재구조화(anatomical reorganization)(즉, 소성(plasticity))에 기인한다 (Nudo 2006; Nudo 2007). 영구적인 신경 손상은 일반적으로, 단기 기억, 주의력, 시각적 및 언어적 기억에 있어서의 문제, 말하기와 이해 (실어증), 읽기와 쓰기 문제와 같은 다양한 인지 결함과 관련된 결과이며, 이 모든 것들은 기능 회복을 둔화시킨다.
중독성 질환은 작용제의 만성적 사용 또는 내성(tolerance), 신체적 또는 정신적 의존성의 발달을 야기할 수 있는 활동에의 참여, 및 최종적으로 상기 작용제 또는 활동을 찾는 행동 변화를 특징으로 한다. 중독성 작용제 및 활동은 흡연, 약물 남용, 코카인 의존성, 도박 및 기타 충동 조절 장애를 포함한다. 증상을 치료하고 중독성 작용제 또는 행위로부터의 금단(withdrawal)을 촉진하기 위해서는 더 많은 치료 대안이 필요하다. 손상된 판단력 및 충동성과 같은 정신적 요인들이 이러한 질환의 핵심에 있다.
전반적 발달 장애(Pervasive Developmental Disorders, PDD)는 사회화 및 의사소통을 포함한 다양한 기초적 기능의 발달에 있어서의 지체를 특징으로 하는 5가지 질환의 군을 지칭한다. 가장 일반적으로 알려진 PDD는 자폐증이며, 나머지는 레트 증후군(Rett syndrome), 소아기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 및 달리 특정되지 않은 전반적 발달 장애 (또는 PDD-NOS)가 있다. 증상은 언어 사용 및 이해의 곤란, 사람, 객체 및 사건과 관계하는데 있어서의 어려움, 장난감 및 기타 물체와의 특이한 놀이, 일상적이거나 친숙한 주변환경의 변화에 따른 어려움 및 반복적인 신체 동작 또는 행동 패턴을 포함한다. 이와 같이, 상기 증상들은 인지 발달의 지체를 나타낸다. PDD의 공지된 치료제는 없으며, 약물치료는 특정한 행동상의 문제점을 다루기 위해 사용된다.
특정한 PDD는, 사회적 상호작용 및 의사소통의 기능을 손상시키고, 제한되고 반복적인 행동을 야기하며, 이 모든 것들은 어린이가 3살이 되기 전에 시작되는 뇌 발달 장애인 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)를 포함한다. 증상은 사회적 또는 감정적 상호작용(reciprocity)의 결여, 정형화되고 반복적인 언어 사용 또는 특유의 언어 사용, 및 객체의 일부에 대한 지속적인 집착을 포함한다. ASD를 앓는 사람은 항우울제, 자극제 및 항정신병 약물과 같은 약물치료에 비전형적으로 반응할 수 있으나, 상기 약물치료는 유해한 효과를 나타낼 수 있으며, 어떠한 공지된 약물도 자폐증의 핵심 증상인 사회적 및 의사소통 장애를 완화시키지 않는다. 인지 장애는 상기 질환의 심각한 또다른 특징이며, 의미를 이해하고, 사고를 조직화하며 행위를 계획하고, 관계를 맺는데 있어서의 근본적 무능력 및 서로 다른 자극에 대한 주의가 지속적 증상에 해당한다.
취약 X 증후군(Fragile X syndrome)은 X 염색체 상의 FMR1 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 유전적 질환이다. 증상은 정형적 동작 (예를 들면, 손뼉치기) 및 비정형적인 사회적 발달, 특히 수줍음과 제한적 눈맞춤을 포함한다. 상기 증후군에 대한 현존하는 치료제는 없지만, 그의 근본적 원인에 대한 추가적인 이해가 새로운 치료법을 가져올 가능성이 있다.
불안 장애(anxiety disorder)는 걱정 및 공포의 감정을 특징으로 하며, 이는 심각하고 장애성인 신체적 증상을 동반하고, 실행(executive) 인지 기능을 결여한다. 불안의 증상은 호흡의 증가, 빈맥, 발한 및 진전(tremor)을 포함한다. 일반적으로, 벤조디아제핀계 약물이 불안 장애를 치료하는데 효과적이다; 그러나, 이들 화합물의 장기적 사용은 그와 관련된 의존성의 위험으로 인해 제한될 수 있다.
프라더-윌리 증후군(Prader-Willi Syndrome, PWS)은 과식증 및 음식 집착, 및 작은 신장 및 학습 장애(learning difficulties)를 특징으로 하는 희귀한 유전적 질환이다. 증상은 발화 지연, 성장 부전, 이정표의 지연(delayed milestone)/지능 지체(intellectual delay) 및 과식을 포함한다. 프라더-윌리 증후군은 치료제가 없다. 그러나, 상기 병태의 증상을 감소시키기 위한 수 가지의 치료법이 존재한다. 성장 호르몬 대체 요법은 신체 조성을 개선시키고 길이 신장을 증가시킨다.
정신분열증은 약 1%의 인구 유병률을 갖는, 흔하고 장애성이 높은(highly disabling) 정신 질환이다. 정신분열증의 징후는 3개의 주요 영역으로 분류된다: 1) 망상, 환각 및 행동의 와해(disorganization of behavior)와 같은 "양성(positive)" 증상; 2) 사회적 위축(withdrawal), 의욕 결핍, 감정 표현의 감소를 포함하는 "음성(negative) 증상"; 및 3) 인지 기능부전. 인지 결함(즉, 인지 증상)은 주의력, 삽화(episodic) 기억 및 작업 기억, 정보 처리 속도 및 실행 기능(executive functioning)에 있어서의 심각한 장애를 포함한다. Tiihonen에 의해 보고된 임상 시험에서는 (Lancet 1993 Jan 30;341(8840):307), 엘토프라진(eltoprazine)이 정신분열증과 관련된 공격성을 치료하는데 효능을 갖는지 여부를 평가하기 위한 제한된 목적으로 정신분열증 환자의 군에 엘토프라진을 투여하였다.
양극성 장애(bipolar disorder)는 임상적으로는 조증으로 지칭되는, 하나 이상의 비정상적으로 고양된 기분의 에피소드의 존재에 의해 정의되는 기분 장애의 한 카테고리이다. 조증 에피소드(manic episode)를 경험하는 개체는 또한 일반적으로, 우울증 에피소드(depressive episode) 또는 증상, 또는 조증 및 우울증 모두의 특징이 존재하는 혼합 에피소드를 경험한다. 조증 에피소드 중에 환자는 부족한 충동 제어능력, 과잉행동(hyperactivity), 사고의 비약(racing thought), 우월감 및 무적감(feeling of invincibility)을 경험할 수 있다. 인지 장애는 실행 기능의 부족 및 삽화, 감정 및 언어 기억의 부족을 포함한다. 리튬은 양극성 장애에 처방되는 주요 약물들 중 하나이지만, 좁은 치료 지수(therapeutic index) 및 심각한 독성 부작용을 갖는다.
우울 장애는 인구의 15% 이상에 영향을 미친다. 우울증은 슬픔, 절망감 및 좌절감의 감정을 특징으로 하는 침체된 기분의 심리적 상태이다. 우울증은 정상적인 감정인 "울적함(the blues)", 감정부전 장애(dysthymic disorder)를 거쳐 주요 우울 장애(major depressive disorder)까지를 포함한다. 감정부전 장애는 침체된 감정(슬픔, 울적함, 가라앉음), 일상적 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 상실, 및 입맛 및 수면 패턴의 변화, 활력의 부족, 낮은 자존감, 집중력 또는 의사결정 기술의 저하 및 절망의 감정 중 적어도 일부를 특징으로 하는 기분 장애이다. 감정부전 장애에서, 증상은 2년 넘게 지속되나 주요 우울 장애의 기준을 충족시킬 만큼 심각하지 않다. 주요 우울 장애는 하기의 증상들: 입맛, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 정신운동 초조 또는 지체(psychomotor agitation or retardation), 사고 능력, 집중력 또는 결정능력의 감소, 활력의 부족 및 피로감, 무가치함의 감정, 자책감 또는 죄책감, 빈번한 죽음 또는 자살 생각, 자살할 계획 또는 시도 중 일부와 조합된, 일상적인 기분의 침체 또는 대부분의 활동에서의 흥미 또는 즐거움의 상실을 나타내는 기간인, 주요 우울 에피소드(major depressive episode)를 특징으로 한다 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed., American Psychiatric Association, Washington D.C., 1994).
혈관성 치매(Vascular Dementia)는 모두 뇌 내의 혈관성 병변을 야기하는 서로 다른 메커니즘에 의해 유발된 증후군의 군을 지칭한다. 이들 중 가장 일반적인 것은 전체 진행성 또는 점진적 악화성 치매 사례의 10 내지 20%를 차지하는 다발경색성 치매(multi-infarct dementia)이다. 증상은 기억력에 있어서의 문제, 조직화 및 복잡한 문제 해결에 있어서의 어려움, 둔화된 사고, 부주의 또는 "방심(absent mindedness)" 및 기억으로부터 단어를 생각해내는 데 있어서의 어려움, 지침을 따르는데 있어서의 어려움, 혼란 및 정서적 불안정성을 포함한다. 행동 및 감정 증상은 상기 환자 군에서 특히 중요하며 특별히 고려되어야 한다. 이러한 문제점들이 발생하는 경우, 이들은 종래의 정신약리학적 치료에 내성을 나타내는 경향이 있고, 다수의 경우 입원 및 지속적 관리 지시를 초래한다. 유용할 수 있는 작용제는 항우울제, 신경이완제 및 기분 안정제를 포함한다.
경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)는 다른 사람들에게 인식될 수 있고 테스트에서 나타날 정도로 충분히 심각하나, 일상 생활을 방해할 정도로 심각하지는 않은 기억력, 언어, 또는 또다른 정신 기능에 있어서의 결함을 갖는 상태이다. 현재로서는 FDA에 의해 승인된 MCI에 대한 치료법은 없다.
치매는 정상적인 노화로부터 기대될 수 있는 정도를 넘어선, 뇌 내의 손상 또는 질병에 기인한 인지 기능의 점진적인 저하를 나타낸다. 치매에서, 인지의 손상된 영역은 기억력, 주의력, 언어 및 문제 해결력일 수 있다. 고급 정신 기능이 상기 과정 중에 먼저 손상되고, 상기 상태의 보다 늦은 단계에, 치매에 걸린 사람은 시간, 장소 및 사람에 있어서의 감각에 혼란을 나타낼 수 있다. 치매는 뇌의 어느 부분이 손상되었는지에 따라 피질 또는 피질하부로 분류될 수 있다. 치매의 예는 정신 지체(mental slowness), 기억에 있어서의 어려움 및 집중력 부족을 동반한 인지 장애를 특징으로 하는 HIV-관련 치매, 및 언어 산출 능력의 감소로서 말하기 및 쓰기 실어증, 계획 능력의 감소, 잦은 기분 변동(mood swing), 무감정(apathy) 및 충동적 행동과 같은 성격 변화 및 판단력 부족을 특징으로 하는 피크 병(Pick's disease)을 포함한다. 이 병을 앓는 환자들을 치료하기 위한 개선된 약물치료가 필요하다.
섬망(delirium)은 주의 초점(attention-focus), 지각 및 인지에 있어서의 급성의 비교적 급격한 저하이다. 이는 치매를 앓는 환자에서 일반적으로 발생한다. 섬망은 흔히 다인성이고, 치료는 근본적인 기능부전 원인을 치료함으로써 이루어진다.
폐경기-관련 기억 및 인지 능력 기능부전, 또는 초기 발달 동안의 독성 또는 중독성 화합물에의 노출에 기인한 인지 결함과 같이, 거의 치료법이 존재하지 않는 상태와 관련된 다른 인지 장애들이 있다.
엘토프라진(Eltoprazine)을 포함한 다양한 피페라진 화합물에 관한 미국 등록특허 제5,424,313호는, 상기 제5,424,313호 특허에 개시된 화합물들이 중추 신경계 장애의 결과인 감정 또는 질병, 예를 들면 정신병, 공격성, 공포, 우울 등의 치료에 적합하다고 기술한다. 사람에서 공격성 치료제로서의 엘토프라진의 개발은 사람에 대한 임상 시험에서의 만족스럽지 못한 결과에 따라 중단되었다 (Verhoeven 등, 1992, The Lancet, 340:1037-1038; Tiihonen, 1993, The Lancet, 341:307; Kohen, 1993, The Lancet, 341:628-629; Moriarty 등, 1994, Human Psychopharm., 9:253-258; DeKoning 등, 1994, Int. Clin. Psychopharm, 9:187-194; Oliver, 1994, Prog. Drug Res. 42:167-308을 참조한다). 보다 최근에 엘토프라진은 ADHD 및 ADHD-관련 증상의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다 (참조에 의해 본 명세서에 전체로서 포함된 미국 특허출원공개 제2003/0050308호를 참조한다).
엘토프라진의 결합 프로파일 및 [3H] 엘토프라진을 사용하여 얻은 직접 결합 데이터는, 상기 화합물이 선택적인 5-HT1 리간드 (5-HT1 외의 모든 수용체와 관련해서 선택적임)라는 것을 보여준다. 다양한 5-HT 수용체 아형에 대한 엘토프라진의 결합 친화성은, 5-HT1A, 5-HT1B에 대한 대략적으로 동등한 친화성과 함께 5-HT1D 수용체에 대한 상대적으로 낮은 친화성 및 5-HT2C 수용체에 대한 다소 낮은 친화성을 제외하고는 세로토닌과 거의 유사하다 (Schipper, J. 등, supra). 엘토프라진은 혼합형 5-HT1A /1B 수용체 효능제(agonist)로 작용한다. 엘토프라진은 도파민 수용체에 대해서는 관련 친화성을 갖지 않는다 (즉, Ki>1μM, Schipper 등, supra). 5-HT 수용체 중에서, 5-HT1B 수용체는 축색 말단 상에 자가수용체(autoreceptor)로서 위치하고 신경전달물질의 방출을 억제하는 역할을 하며, 반면 비-세로토닌성 뉴런(non-serotonergic neuron)의 축색 및 말단에 헤테로수용체(heteroreceptor)로서 시냅스후부에도 위치하여 이들의 활성을 억제한다.
따라서, 다양한 신경계 및 정신 질환과 관련된 인지 장애 및 상기 질환을 갖는 것을 특징으로 하는 개체에서 증상을 치료하기 위한 신규한 약학적 화합물이 필요하다. 또한, 신경계 및 정신 질환, 및 상기 질환을 갖는 것을 특징으로 하는 개체에서의 증상을 치료하는 신규한 제제(formulation) 및 방법이 필요하다.
본 발명은 신경계 또는 정신 질환과 관련된 인지 장애(cognitive impairment) 및 그의 증상, 특히 과잉행동(hyperactivity), 주의력 결핍(inattention) 및/또는 충동성 중의 하나 이상, 및 기타 질환에서 나타나는 병태를 치료하기 위한 엘토프라진 히드로클로라이드(eltoprazine hydrochloride) 및/또는 관련 화합물의 용도에 관한 것이다. 인지 작업의 장애를 유발하는 다수의 신경계 및 정신 질환이 존재하며, 엘토프라진 및/또는 관련 화합물을 사용한 치료는 상기 질환의 증상 및 상기 질환 자체를 개선시킬 수 있다. 이러한 신경계 또는 정신 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병, 쿠싱 병, 루이체 병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 중독 질환 (예를 들면, 흡연, 약물 남용, 코카인 의존성, 도박 및 기타 충동 제어 효과), 전반적 발달 장애, 자폐증, 취약 X 증후군, 불안 장애 (예를 들면, 급성적 및 만성적 공황, 외상 후 스트레스 장애, 범불안장애(generalized anxiety disorder)), 프라더-윌리 증후군, 공격성과 무관한 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 치매, 건망성 장애(amnestic disorder), 섬망 및 기타 인지 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 개시되는 발명은 특정한 질환의 신경학적 요소와 관련된 구체적인 증상들을 예방 및/또는 치료하는데 특히 효과적이다. 구체적으로, 일 구체예에서, 엘토프라진은 주의력 결핍 또는 과잉행동 또는 충동성 또는 이들의 조합 중 어느 하나에 기인한 장애를 갖는 개체에서 인지 기능을 개선하는데 특히 유용하다.
ADHD가 아닌, 주의력 결핍 및/또는 과잉행동 및/또는 충동성을 특징으로 하는 인지 기능부전과 관련된 신경계 및 정신 질환을 치료하는데 유용한 방법 및 조성물은 예를 들면 하기를 포함한다:
ⅰ) 파킨슨 병(Parkinson's disease)
ⅱ) 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)
ⅲ) 헌팅톤 병(Huntington's disease)
ⅳ) 쿠싱 병(Cushing's disease)
ⅴ) 루이체 병(Lewy Body disease)
ⅵ) 다발성 경화증(multiple sclerosis)
ⅶ) 뇌졸중(stroke)
ⅷ) 중독 질환(addictive disorder)(예를 들면 흡연, 약물 남용, 코카인 의존성, 도박 및 기타 충동 제어 효과)
ⅸ) 전반적 발달 장애(pervasive developmental disorder)
ⅹ) 자폐증(autism)
xⅰ) 취약 X 증후군(fragile X syndrome)
xⅱ) 불안 장애(anxiety disorder) (예를 들면, 급성 및 만성 공황, 외상후 스트레스 장애, 범불안장애)
xⅲ) 프라더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome)
xⅳ) 비-공격성 정신분열증(non-aggressive schizophrenia)
xⅴ) 양극성 장애(bipolar disorder)
xⅵ) 우울증(depression)
xⅶ) 혈관성 치매(vascular dementia)
xⅷ) 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)
xⅸ) 치매(dementia)
xx) 섬망(delirium)
xxi) 인지 장애와 관련된 기타 병태.
전술된 각각의 질환의 치료는 본 발명의 별개의 구체예를 나타내는 것으로 이해된다. 본 발명은 또한 전술된 병태, 또는 각각의 내재하는 증상들 및 상기 병태와 관련된 주의력 결핍, 과잉행동 또는 충동성의 치료를 제공한다. 본 발명은 나아가 신경계 또는 정신 질환의 인지 증상을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 엘토프라진 및/또는 관련 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명에 사용하기 위한 화합물은 신경계 또는 정신 질환의 치료에 효과적이며 감소된 부작용을 나타내는 것으로 생각되고, 다른 이용가능한 치료제들에 비해 남용 가능성을 갖지 않는 것으로 기대된다.
본 발명에 따른 신경계 또는 정신 질환의 치료는 상기 병태와 관련된 진단 기준 중 하나 이상을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 엘토프라진은 ADHD가 아닌 신경계 또는 정신 질환을 갖는 것을 특징으로 하는 개체에 투여되어, 인지 기능의 손상과 관련된 증상의 치료를 제공한다. 일 구체예에서, 그와 같은 증상은 주의력 결핍 및/또는 과잉행동 및/또는 충동성이다. 치료는 흔히 그와 같은 인지 증상의 개선을 결정하기 위해 당업계에 알려진 임상 평가 방법 및 테스트를 사용하여 평가된다. 본 발명의 일 목적은 개체에 하기 식을 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 신경계 또는 정신 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다:
Figure 112010086265507-pct00001
상기에서,
- R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 선택적으로 에스테르화된 히드록시알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴아미노, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 선택적으로 에스테르화된 히드록실, 알킬- 또는 아미노-술포닐 또는 -술피닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노술포닐 또는 -술피닐이고, p는 0 내지 3의 값을 가지며;
- R2 및 R'2 은 독립적으로 수소 또는 알킬 기이고, n 및 q는 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;
- R3은 R1과 동일한 의미를 가질 수 있거나, 또는 알킬리덴, 옥소 또는 티오옥소 기이고, m은 0 내지 2의 값을 가지며;
- A는 페닐 기의 2개의 탄소 원자와 함께, 고리 내에 5 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 전체 또는 부분 불포화된 시클릭 기를 형성하며, 상기 시클릭 기는 산소 및 황 원자 수의 합이 2 이하라는 조건 하에 O, S 및 N의 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 및
상기에서
- 상기 화합물은 라세미체(racemate) 또는 단일 부분입체이성질체(diastereomer) 또는 거울상이성질체(enantiomer)이거나;
- 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염일 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 하기 식을 갖는 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여함으로써 신경계 또는 정신 질환을 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112010086265507-pct00002
상기에서,
- R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 선택적으로 에스테르화된 히드록시알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴아미노, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 선택적으로 에스테르화된 히드록실, 알킬- 또는 아미노-술포닐 또는 -술피닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노술포닐 또는 -술피닐이고, p는 0 내지 3의 값을 가지며;
- R2 및 R'2은 독립적으로 수소 또는 알킬 기이고, n 및 q는 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;
- R3은 R1과 동일한 의미를 가질 수 있거나 또는 알킬리덴, 옥소 또는 티오옥소 기이고, m은 0 내지 2의 값을 가지며;
- A는 페닐 기의 2개의 탄소 원자와 함께, 고리 내에 6개의 원자를 갖는 선택적으로 전체 또는 부분 불포화된 시클릭 기를 형성하며, 상기 시클릭 기는 산소 및 황 원자 수의 합이 2 이하라는 조건 하에 O, S 및 N의 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 및
상기에서
- 상기 화합물은 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이거나;
- 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염일 수 있다.
따라서 ADHD를 갖지 않는 인지 장애 개체와 관련된 신경계 및 정신 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 또한, 본 발명은 ADHD가 아닌 신경계 및 정신 장애를 갖는 것을 특징으로 하는 그러한 개체에서 인지 기능을 개선하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명은 개체에서, 하기 식에 따른 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여함으로써, ADHD가 아닌 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
Figure 112010086265507-pct00003
상기에서,
- R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 선택적으로 에스테르화된 히드록시알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴아미노, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 선택적으로 에스테르화된 히드록실, 알킬- 또는 아미노-술포닐 또는 -술피닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노술포닐 또는 -술피닐이고, p는 0 내지 3의 값을 가지며;
- R2 및 R'2 은 독립적으로 수소 또는 알킬 기이고, n 및 q는 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;
- R3은 R1과 동일한 의미를 가질 수 있거나 또는 알킬리덴, 옥소 또는 티오옥소 기이고, m은 0 내지 2의 값을 가지며;
- A는 페닐 기의 2개의 탄소 원자와 함께, 고리 내에 5 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 전체 또는 부분 불포화된 시클릭 기를 형성하며, 상기 시클릭 기는 산소 및 황 원자 수의 합이 2 이하라는 조건 하에 O, S 및 N의 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 및
상기에서
- 상기 화합물은 라세미체(racemate) 또는 단일 부분입체이성질체(diastereomer) 또는 거울상이성질체(enantiomer)이거나;
- 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염일 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 개체에서, 하기 식을 갖는 화합물의 치료적 유효량을 개체에 투여함으로써, ADHD가 아닌 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다:
Figure 112010086265507-pct00004
상기에서,
- R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 선택적으로 에스테르화된 히드록시알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴아미노, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 선택적으로 에스테르화된 히드록실, 알킬- 또는 아미노-술포닐 또는 -술피닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노술포닐 또는 -술피닐이고, p는 0 내지 3의 값을 가지며;
- R2 및 R'2은 독립적으로 수소 또는 알킬 기이고, n 및 q는 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;
- R3은 R1과 동일한 의미를 가질 수 있거나 또는 알킬리덴, 옥소 또는 티오옥소 기이고, m은 0 내지 2의 값을 가지며;
- A는 페닐 기의 2개의 탄소 원자와 함께, 고리 내에 6개의 원자를 갖는 선택적으로 전체 또는 부분 불포화된 시클릭 기를 형성하며, 상기 시클릭 기는 산소 및 황 원자 수의 합이 2 이하라는 조건 하에 O, S 및 N의 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 및
상기에서
- 상기 화합물은 라세미체 또는 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체이거나;
- 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 엘토프라진이다. 본 명세서에서 기술되는 질환 및 그와 관련된 증상을 치료하는데 있어서의 엘토프라진의 유용성은, 엘토프라진이 ADHD와 관련된 특정한 증상들을 다른 증상들에 비해 보다 크게, 선택적으로 경감시킨다는 본 명세서에 개시된 발견에 기초한다. 구체적으로, 사람을 대상으로 한 임상 시험에서, 엘토프라진은 ADHD를 앓는 환자들에서 충동성에 비해 과잉행동 및 주의력 결핍을 치료하는데 있어서 더욱 우수한 활성을 나타냈다. 이러한 선택적인 반응은 엘토프라진 및/또는 유사한 약리학적 프로파일을 갖는 관련 화합물들이 유사한 증상을 갖는 다른 인지 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 암시한다.
일 구체예에서, 본 발명은 주의력 결핍(inattentiveness) 및/또는 과잉행동 및/또는 충동성과 관련된 인지 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 인지 기능의 장애(impaired cognitive function)는 당업자에게 공지된 평가 방법에 의해 결정되는 사고, 추론 및 판단의 장애를 지칭한다. "인지 장애(cognitive impairment)"는 기억 기능, 문제 해결력, 방향정위(orientation) 및 추상화 능력(abstraction) 중 하나 이상에 있어서의 후천적인 결함을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. "인지 기능 시험(cognitive function testing)"은 단순 반응 시간, 선택 반응 시간, 및 손가락 각성도(digit vigilance)와 같은 주의력 관련 작업 카테고리; 수치 작업 기억(numeric working memory) 및 공간 작업 기억과 같은 작업 기억 카테고리; 단어 인식, 그림 인식, 즉각적 단어 회상 및 지연된 단어 회상과 같은 2차 삽화적 인지 기억(secondary episodic recognition memory) 카테고리; 및 시각적 추적(visual tracking)과 같은 기타 작업들로 분류될 수 있다. 인지 장애를 측정하기 위한 표준 테스트의 다른 예는 간이 정신 상태 검사(Mini Mental State Examination), 전반적 퇴화 척도(Global Deterioration Scale) 및 노인 우울증 척도(Geriatric Depression Scale), Randt 기억 테스트(Randt Memory Test) 및 알츠하이머 병 평가 척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 용어 "질환(disorder)"은 달리 명시되지 않는 경우, 용어 "병태(conditions)" 및 "질병(disease)"과 동일한 의미를 가지며, 상세한 설명 및 청구범위 전체에 걸쳐서 호환적으로 사용된다.
추가적인 구체예에서, 본 발명은 ADHD가 아닌, 인지 기능부전(dysfunction) 또는 장애(impairment)와 관련된 신경계 또는 정신 질환의 증상을 치료 또는 경감(attenuation)시키기 위한 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 ADHD를 동반하지 않는 신경계 또는 정신 질환의 증상을 치료 또는 경감시키기 위한 방법을 제공한다. 그와 같은 일부 비-제한적 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 파킨슨 병, 알츠하이머 병, 헌팅톤 병, 쿠싱 병, 루이체 병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 중독 질환 (예를 들면 흡연, 약물 남용, 코카인 의존성, 도박 및 기타 충동 제어 효과), 자폐증, 불안 장애 (예를 들면, 급성 및 만성 공황, 외상 후 스트레스 장애, 범불안장애), 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 치매, 섬망, 건망증 장애 및 달리 특정되지 않는 인지 질환 (예를 들면, 경도 신경인지 장애 및 뇌진탕후 장애)을 포함하는 기타 인지 장애이며, 인지 기능부전 또는 장애와 관련된 다른 신경계 또는 정신 질환 또한 본 명세서에서 기술되는 방법에 있어서 고려된다.
일 구체예에서, 본 명세서에서 개시되는 방법은 파킨슨 병의 치료에 사용된다. 파킨슨 병은 도파민성 흑질(dopaminergic substantia nigra) 내의 세포 사멸에 의해 유발되는 신경퇴행성 질환이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 파킨슨 병의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 그와 같은 증상의 예는 화법 변화, 얼굴의 표정 상실, 인지 기능부전, 잦은 기분 변동(mood swing), 정서적 불안정성(emotional lability), 다행증(euphoria), 양극성 증후군, 불안증, 실어증, 부전실어증(dysaphasia) 또는 교란증(disturbance), 치매 또는 혼란, 우울증, 공포, 불안증, 기억 곤란, 사고의 둔화, 성적 기능부전, 피로감, 동통(aching) 및 활력 상실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 알츠하이머 병을 치료하는데 사용된다. 알츠하이머 병은 노인성 반에서 아밀로이드 베타 펩티드의 세포외 축적 및 광범위한 신경세포 소실을 특징으로 하는, 비가역적 인지 및 기억 상실과 관련된 CNS의 진행성 신경퇴행성 질환이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 증상들은 기억, 주의력, 판단, 의사결정, 물리적 환경에 대한 방향정위, 언어, 속도 의존성 활동, 추상적 추론, 시공간 능력, 실행 기능(executive functioning)에 있어서의 장애 및 행동 장애(behavioral disturbance), 무관심 및 수동성, 무감정(apathy), 부적절한 의상, 자기 관리의 부족, 초조함(agitation), 외인성 폭발(violent outburst), 공격성, 우울증, 불안증, 환각, 망상, 성격 변화 및 기분 변화 및 치매를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 인지 증상인 주의력 및 작업 기억의 치료 방법이 제공되며, 또한 공격성의 감소 및 정서 개선의 가능성도 존재한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 헌팅톤 병(HD)의 치료에 사용된다. 헌팅톤 병은 IT15 유전자에서의 유전적 돌연변이에 의해 야기되는 신경계 질환이다. 선조체(striatum) 및 피질 내의 점진적 세포 사멸 및 그에 수반된 인지, 운동, 및 정신 기능의 저하가 상기 질병의 특징이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 헌팅톤 병의 하나 이상의 증상들을 치료하기 위한 방법을 제공한다. HD의 일부 초기 증상은 잦은 기분 변동, 우울증, 과민성 또는 운전, 새로운 것의 학습, 사실의 기억, 의사 결정에 있어서의 어려움이다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 쿠싱 증후군의 치료에 사용된다. 쿠싱 증후군은 (쿠싱 병으로 알려진) 뇌하수체 선종, 부신 과형성 또는 종양형성, 이소성 부신피질자극 호르몬(ACTH) 생성을 포함하는 다양한 원인에 의한 높은 수준의 혈중 코르티솔에 의해 유발되는 질환이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 쿠싱 증후군의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 증상은 다행증에서 정신병에 이르는 다양한 심리적 혼란감(psychological disturbance)을 포함한다. 우울증 및 불안증 또한 흔하다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 또한 루이체 병을 치료하는데 사용된다. 루이체 병은 알츠하이머 병에서 나타나는 것과 유사한 인지 문제들을 야기한다. 알츠하이머 병과 유사하게, 루이체 병은 현재로서 치료가 불가능하고 시간의 경과에 따라 악화된다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 루이체 병의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 증상은 치매, 인지 문제 (사고, 기억, 언어, 각성 및 주의력 수준의 변화, 시각적 환각 및 망상에 있어서의 문제)를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 다발성 경화증을 치료하는데 사용된다. 다발성 경화증은 면역계가 중추 신경계를 공격하여, 신경 섬유의 탈수초를 유발하는 자가면역 병태이다. 이는 다수의 신체적 및 정신적 증상을 유발할 수 있으며, 종종 신체 및 인지 장애로 진행된다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 다발성 경화증의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 증상은 우울증, 인지 기능부전, 치매, 잦은 기분 변동, 정서적 불안정성, 다행증, 양극성 증후군, 불안증, 실어증, 부전실어증 및 피로감을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 뇌졸중을 치료하는데 사용된다. 뇌졸중은 뇌로 혈관을 공급하는 혈관에서의 장애에 기인한 빠르게 진행되는 뇌 기능의 소실이다. 이는 혈전 또는 색전에 의해 유발되는 허혈증에 기인한 것일 수 있거나 또는 출혈에 기인할 수 있다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 뇌졸중의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 뇌졸중의 증상은 편측마비(hemiparesis), 어지럼증, 무감각, 실어증, 혼란, 우울증, 피로감, 감각 운동 결함(sensory motor deficit), 구어장애(dyarthria), 부전실어증, 안면의 처짐(facial drooping), 균형감 또는 협응능력(coordination)의 상실, 보행 불능, 감각 변화 및 시각 문제를 포함한다. 비전형적인 증상은 예를 들면, 두통, 방향감 상실 및 의식의 변화를 포함한다. 뇌졸중 재활은 일상적 생활의 기술을 재습득하고 재학습함으로써, 뇌졸중 장애를 앓는 환자들이 가능한 한 최대로 정상 생활로 돌아오도록 돕기 위한 치료를 받는 과정이다. 뇌졸중 후의 기능 회복은 우수한 시각 운동 기능 및 협응능력을 필요로 하며, 주의력 및 작업 기억과 같은 실행 기능을 요구한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 인지 기능을 개선시킴으로써 뇌졸중 후의 기능 회복을 촉진시키기 위한 방법을 제공한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 중독 질환을 치료하는데 사용된다. 중독 질환은 작용제의 만성적 또는 습관적인 사용 또는 내성, 신체적 또는 정신적 의존성을 야기할 수 있는 행위에의 참여, 및 최종적으로 상기 작용제 또는 행위를 찾도록 하는 행동 변화를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 상기 중독 질환의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 중독 질환의 증상은 신체적 또는 정서적 의존성을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 전반적 발달 장애(PDD)를 치료하는데 사용된다. PDD는 사회화 및 의사소통을 포함한 복수의 기초적 기능의 발달에 있어서의 지체를 특징으로 하는 5가지 질환의 군을 지칭한다. 가장 흔히 알려진 PDD는 자폐증이며, 나머지는 레트 증후군(Rett syndrome), 소아기 붕괴성 장애(childhood disintegrative disorder), 아스퍼거 증후군(Asperger syndrome), 및 달리 특정되지 않은 전반적 발달 장애 (또는 PDD-NOS)이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 PDD의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 증상은 언어의 사용 및 이해의 곤란, 사람, 객체 및 사건과 관계하는데 있어서의 어려움, 장난감 및 기타 물체와의 특이적 놀이, 일상적이거나 친숙한 주변환경 변화에 대한 어려움 및 반복적인 신체 동작 또는 행동 패턴을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 자폐증 및 자폐 범주성 장애(Autism Spectrum Disorder, ASD)를 치료하는데 사용된다. 자폐증 및 자폐 범주성 장애는 사회적 상호작용 및 의사소통 기능을 손상시키며 제한적이고 반복적인 행동을 야기하는 뇌 발달 장애로서, 모두 어린이가 3살이 되기 전에 발병한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 자폐증 및 자폐 범주성 장애의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 자폐증의 증상은 공격성, 초조함, 지체되거나 특이한 발화(speech) 패턴, 매우 높거나 또는 단조로운 억양, 속어의 비사용, 표현방법인 어조 및 바디 랭귀지의 이해 불가, 눈맞춤의 부족, 타인의 관점에 대한 수용 불능성, 빛, 음향, 군중 및 기타 외부 자극에 대한 과민성 또는 저감수성(hyposensitivity) 및 세밀하거나 총체적인 운동의 곤란을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 불안 장애인 취약 X 증후군을 치료하는데 사용된다. 취약 X 증후군은 X 염색체 상의 FMR1 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 유전 질환이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 불안 장애의 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법을 제공한다. 증상은 정형적 동작 (예를 들면, 손 퍼덕임(hand flapping)) 및 비정형적인 사회적 발달, 특히 수줍음 및 제한된 눈맞춤을 포함한다. 상기 증후군에 대한 현존하는 치료제는 없지만, 그의 근본적 원인에 대한 추가적인 이해는 새로운 치료법을 가져올 것으로 기대된다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 불안 장애(anxiety disorder)를 치료하는 데 사용된다. 불안 장애는 걱정 및 공포의 감정을 특징으로 하며, 이는 심각하고 장애가 되는 신체적 증상을 동반한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 불안 장애의 하나 이상의 증상을 개선시키는 방법을 제공한다. 그와 같은 증상의 예는 걱정 및 공포의 감정을 포함하나, 이에 제한되지 않으며, 이들은 불안 장애의 한 범주를 반영할 수 있는 신체적 증상을 동반할 수 있다. 예를 들면, 범불안장애(Genralized Anxiety Disorder, GAD)는 예를 들어 떨림, 근육 통증(muscle aches), 불면증, 복통, 현기증 및 과민성(irritability)을 포함한다. 강박 장애 (Obsessive-Compulsive Disorder, OCD)는 예를 들면, 지속적, 반복적 사고(집착(obsession))를 증상으로 하며, 이는 개체가 의식적 또는 판에 박힌 행동을 수행하도록 한다(충동(compulsion)). 공황 장애 증상은 예를 들면, 심계 항진, 흉통, 흉부 불쾌감, 발한, 떨림, 아린감(tingling sensation), 숨이 막히는 느낌, 자제력 상실에 대한 공포, 죽음에 대한 공포 및 비현실감을 포함한다. 3가지 주요 증상이 외상 후 스트레스 장애(Post-Traumatic Stress Disorder, PTSD)와 관련되며, 이들은 (1) 회상(flashback), 악몽, 침투 사고(intrusive thought) 및 기억과 같은, 외상성 사건의 "재현(reliving)", (2) 회피 행동 및 정서적 무감각, 및 (3) 수면 불능, 불안한 느낌, 과민성, 과도한 놀람 반응, 과각성(hypervigilance), 과민성(irritability) 및 분노의 폭발과 같은 과민증(hypersensitivity)을 포함한다. 사회적 불안 장애의 신체적 증상은 예를 들면, 심계 항진, 기절, 홍조(blushing) 및 다한증을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 프라더-윌리 증후군(PWS)을 치료하는데 사용된다. PWS는 과식증 및 음식에 대한 집착 외에도 작은 신장 및 학습 곤란을 특징으로 하는 희귀한 유전 질환이다. 또다른 양태에서, 본 발명은 PWS의 하나 이상의 증상을 개선시키기 위한 방법을 제공한다. 증상은 발화 지체, 성장 부전(failure to thrive), 이정표의 지연(delayed milestone)/지능 지체 및 과식을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 공격성과 무관한 정신분열증을 치료하는데 사용된다. 정신분열증은 3가지의 구별되는 증상 군을 특징으로 하는 질환이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 공격성과 무관한 정신분열증의 하나 이상의 증상을 개선시키기 위한 방법을 제공한다. 정신분열증의 양성 증상은 환각, 망상 및/또는 편집증(paranoia)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 정신분열증의 음성 증상은 사회적 위축(social withdrawal), 둔마된 정서(flat affect), 무쾌감증(anhedonia) 및/또는 의욕 감소를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한 본 발명의 방법에 대한 추가적 구체예에서, 본 발명에 따라 치료되는 정신분열증의 증상은 인지 기능의 결함과 관련된다. 그와 같은 인지 증상의 예는 주의력, 대상의 명명, 작업 기억, 장기 기억 저장 또는 실행 기능의 심각한 결함, 정보 처리 또는 신경 활성의 둔화 또는 장기 우울증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 양극성 장애의 치료에 사용된다. 양극성 장애는 임상적으로는 조증으로 지칭되는, 비정상적으로 고양된 기분의 1회 이상의 삽화의 존재로 정의되는 기분 장애의 한 범주이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 인지 기능의 장애와 관련된 하나 이상의 양극성 장애의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 양극성 장애의 증상은 침체된 기분, 일부 또는 모든 활동에 있어서 흥미 또는 즐거움의 상실, 입맛, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 활력의 부족, 피로감, 낮은 자존감, 사고 능력, 집중력 또는 결단력의 감소, 부정적 신경 편향(neural bias), 주의력 산만(misappropriated attention), 충동성, 자해, 절망 또는 무가치함의 감정, 정신운동 초조 또는 정신운동 지체, 자기 비난, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살에 대한 빈번한 사고(자살경향성), 자살에 대한 계획 및/또는 시도와 같은 우울증 증상을 포함한다. 양극성 장애의 증상은 또한, 충동 제어능력의 부족, 과다활동성, 낮은 정보 처리 속도, 증대된 자존감 또는 당당함, 수면 필요성의 감소, 보통 때보다 더한 수다스러움, 생각의 비약, 하찮은 물건에 대해 쉽게 관심을 갖는 것, 목적성(goal-directed) 활동 또는 정신운동 초조의 증가 및 통증을 야기할 가능성이 높은 유희적 활동에의 과도한 참여와 같은 조증 증상을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 우울증의 치료에 사용된다. 우울증은 슬픔, 절망 및 좌절의 감정을 특징으로 하는 심리적 상태이다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 인지 기능과 관련된 우울증의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 증상은 침체된 감정 또는 기분, 일부 또는 모든 활동에 있어서의 흥미 또는 즐거움의 상실, 입맛, 체중 또는 수면 패턴의 변화, 활력의 부족, 피로감, 낮은 자존감, 사고 능력, 집중력 또는 결단력의 감소, 부정적인 신경 편향, 주의력 산만, 충동성, 자해, 절망 또는 무가치함의 감정, 정신운동 초조 또는 정신운동 지체, 자기 비난, 부적절한 죄책감, 죽음 또는 자살에 대한 빈번한 사고(자살경향성), 자살에 대한 계획 및/또는 시도를 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 혈관성 치매를 치료하는데 사용된다. 혈관성 치매는 모두 뇌 내의 혈관성 병변을 유발하는 서로 다른 메커니즘에 의해 발생하는 증후군들의 군을 지칭한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 혈관성 치매의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 혈관성 치매의 증상은 최근 기억에 있어서의 문제, 혼란, 정서적 불안정성 및 지시를 따르는데 있어서의 어려움을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)를 치료하는데 사용된다. MCI는 정상적인 노화와 치매 사이의 경계 또는 전이 단계인 것으로 간주된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 MCI의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. MCI의 증상은 타인에 의해 인식가능하고 테스트에 나타날 정도로 심각하나 일상 생활을 방해할 만큼 심각하지는 않은 기억력, 언어 또는 기타 정신 기능의 결함을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 치매의 치료에 사용된다. 치매는 정상적인 노화에서 기대될 수 있는 정도를 넘어선, 뇌 내의 손상 또는 질병에 기인한 인지 기능의 점진적 저하이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 치매의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 치매의 증상은 방향감 상실, 기억력, 주의력, 언어, 문제 해결능력에 있어서의 문제점을 포함한다.
일 구체예에서, 본 명세서에 개시된 방법은 섬망을 치료하는데 사용된다. 섬망은 주의-초점, 지각 및 인지에 있어서 급성적이고 상대적으로 갑작스러운 (수 시간 내지 수 일에 걸쳐 발생하는) 저하이다. 일부 구체예에서, 본 발명은 섬망의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 섬망의 증상은 기억력 결함, 방향감 상실, 언어 장애를 포함한다.
본 명세서에 개시된 방법은 본 명세서에서 구체적으로 설명되지 않은 인지 장애와 관련된 기타 병태의 치료에 유용하다. 기타 병태의 예는, 폐경-관련 기억 및 인지 능력 기능부전 또는 초기 발생기 동안의 독성 또는 중독성 화합물에의 노출에 기인한 인지 결함을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에서 기술된 모든 병태에 있어서, 당업자는 특징적 증상의 존재 또는 부재를 결정하는 방법 및 상기 병태를 진단하는 방법을 또한 이해할 것이다. 예를 들면 NINCDS-ADRDA 기준 (McKhann 등, 1984), ICD-10 기준(세계 보건 기구, 1992), 및/또는 DSM-IV 기준 (미국 정신의학회(American Psychiatric Association), 1994)과 같은, 질병을 진단하는 다수의 기준들이 상기 병태의 특성규명에 유용하다. 본 명세서에 기술된 병태를 진단하는데 있어서 유용한 기타 매뉴얼(manual)은 Oppenheimer's Diagnostic Neuropathology: A Practice Manual (Esiri and Perl, 2006, Hodder Arnold, London.); Harrison's Principles of Internal Medicine (Ed. Kasper 등, 16th Ed.2005 McGraw Hill, Columbus, OH); Goetz: Textbook of Clinical Neurology (Eds. Goetz, Pappert, 2nd Ed. 2003, W.B. Saunders, Philadelphia, PA)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 당업자는 상기 병태를 진단하기 위해 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 기타 매뉴얼에 대해 알 것이다.
일부 그와 같은 구체예에서, 환자는 신경계 또는 정신 질환의 인지 증상을 갖는 것으로 밝혀지고, 엘토프라진, 및/또는 관련 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여받는다.
남용되고 및/또는 바람직하지 않은 부작용을 가질 가능성을 갖는 특정한 기타 치료제와는 달리, 본 발명은 가장 광범위하게 처방되는 현존하는 약리학적 치료제인 정신자극제(psychostimulant)의 남용 가능성을 가질 것으로 예상되지 않으며, 다른 종류의 약리학적 치료제와는 구별되는 부작용 프로파일을 가질 수 있을 것이다.
앞서 논의된 바와 같이, 상기 질환들은 DSM-IV-TR 및 당해 기술분야에서 인정되는 기타 방법에 따라 정의되는 증상을 갖는 개체에 기초하여 진단된다. 본 발명과 함께 사용되기 위한 화합물, 바람직하게 엘토프라진은, 본 명세서에 기술된 질환 및/또는 그와 관련된 특정한 증상 또는 증상 군의 다양한 조합을 치료하는데 사용될 수 있다. 일 구체예에서, "치료(treatment or treating)"는 질병 또는 질환 또는 이들의 하나 이상의 식별가능한 증상의 경감(attenuation), 예방 또는 반전(reversal)을 지칭한다.
또다른 구체예에서, "치료"는 개체 내에서 또는 개체에 의해 반드시 식별가능하지는 않은 하나 이상의 측정가능한 신체적 또는 인지적 파라미터의 경감, 예방 또는 반전을 지칭한다. 또다른 구체예에서, "치료"는 신체적 또는 인지적인 방법, 예를 들면 식별가능한 증상의 안정화, 또는 생리적인 방법, 예를 들면 신체적 또는 인지적 파라미터의 안정화, 또는 두가지 방법 모두에 의해 질병 또는 질환의 진행을 억제하거나 둔화시키는 것을 지칭한다. 또다른 구체예에서, "치료"는 예를 들면 임상적 유의성에 도달하기 전에 근본적인 병리학적 과정을 억제하는 것에 의해, 질병 또는 질환의 개시를 지연시키는 것을 지칭한다.
또다른 구체예에서, 엘토프라진과 관련된 화합물은 본 발명의 방법에 유용하다. 본 구체예에서, 본 발명에 따른 본 명세서에 기술된 질환의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 개체에 하기 식을 갖는 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써 수행된다:
Figure 112010086265507-pct00005
상기에서,
- R1은 수소, 알킬, 시클로알킬, 선택적으로 에스테르화된 히드록시알킬, 알콕시알킬, 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노카르보닐, 니트로, 아미노, 알킬- 또는 디알킬-아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴아미노, 시아노, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 선택적으로 에스테르화된 히드록실, 알킬- 또는 아미노-술포닐 또는 -술피닐, 알킬- 또는 디알킬-아미노술포닐 또는 -술피닐이고, p는 0 내지 3의 값을 가지며;
- R2 및 R'2 은 독립적으로 수소 또는 알킬 기이고, n 및 q는 0 또는 1의 값을 가질 수 있고;
- R3은 R1과 동일한 의미를 가질 수 있거나, 또는 알킬리덴, 옥소 또는 티오옥소 기이고, m은 0 내지 2의 값을 가지며;
- A는 페닐 기의 2개의 탄소 원자와 함께, 고리 내에 5 내지 7개의 원자를 갖는 선택적으로 전체 또는 부분 불포화된 시클릭 기를 형성하며, 상기 시클릭 기는 산소 및 황 원자 수의 합이 2 이하라는 조건 하에 O, S 및 N의 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다.
달리 정의되지 않는 경우, 알킬은 1 내지 10의 탄소수를 가지고, 아릴은 6 내지 10의 탄소수를 가지며, 시클로알킬은 3 내지 10의 탄소수를 갖는다.
할로겐인 경우, R1은 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, 알킬 그룹인 경우, R1은 바람직하게는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 분지형, 포화 또는 불포화 기이다.
알킬 기인 경우, R2은 바람직하게는 메틸 또는 에틸 기이다.
히드록시알킬 기인 경우, R3은 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다.
R1 또는 R3가 에스테르화된 히드록시 기 또는 히드록실알킬 기인 경우, 상기 에스테르 기는 바람직하게는 화학식 O-CO-R4 또는 -O-CS-R4를 가지며, 상기에서 R4은 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로 아랄킬이고, 상기 알킬 기는 분지형 또는 비분지형이며, 상기 (헤테로) 아릴 부분은 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 R4은 알콕시, 헤테로알콕시, 또는 두 개의 알킬기가 질소 원자와 함께 헤테로-시클릭 고리를 형성할 수 있는 것인 디알킬아미노 기일 수 있다.
R1 또는 R3가 에테르화된 히드록시 기 또는 히드록시알킬 기인 경우, 상기 에테르 기는 바람직하게는 화학식 -O-R5을 가지며, 상기에서 R5은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 직선형, 분지형 또는 고리형 알킬 기 또는 알콕시 부분 및 알킬 부분 모두에 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는 알콕시알킬 기이다.
엘토프라진 (1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥사닐-5-일)피페라진)은 본 발명과 함께 사용하기에 특히 바람직하다: R1, R2, R'2 및 R3은 수소이고, A는 A가 결합된 페닐 고리와 함께 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신, C12H16N2O2; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 HCl 염을 형성한다. 본 발명에 유용할 수 있는 또다른 바람직한 화합물은 바토프라진(batoprazine), (8-(1-피페라진)-2H-1-벤조피란-2-온)이다. 본 발명은 또한 제공된 화학식을 갖는 화합물의 전구약물, 구체적으로 비활성이나 투여 후에 체내에서 활성 형태로 전환되는, 상기 화학식을 갖는 화합물들의 유도체의 용도를 포함한다.
엘토프라진을 포함한 상기 기술된 화합물 및 그의 합성 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 미국 등록특허 제4,833,142호; 미국 등록특허 제5,424,313호; 유럽 등록특허 제189,612호; 및 유럽 등록특허 제138,280호에 개시되고, 이들 각각은 참조에 의해 본 명세서에 전체로서 포함된다.
본 발명에 따라 본 명세서에 기술된 질환을 치료하는데 사용되는 화합물의 투여량은 질환의 중증도, 치료를 필요로 하는 개체의 체중 및 대사 건강(metabolic health)에 따라 통상적으로 달라질 것이다. 일반적인 환자 집단에 대한 바람직한 초기 투여량은 예를 들면 임상 시험 중에 수행되는 것과 같은 통상의 투여량-범위 연구(dose-ranging studies)에 의해 결정될 것이다. 개별적 환자에 대한 치료적 유효량은, 부작용을 최소화하면서 원하는 치료적 또는 예방적 효과에 도달하기 위해 개체에게 공급되어야 하는 약물의 양을 적정함으로써 결정될 수 있다. 이 화합물에 대한 바람직한 초기 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 20 mg/일일 수 있다. 보다 바람직하게, 초기 투여량은 약 0.1 mg/일 내지 약 10 mg/일인 것으로 추정된다. 그보다 더 바람직하게, 상기 초기 투여량은 약 0.5 mg/일 내지 약 5 mg/일인 것으로 추정된다. 그보다 더 바람직하게는, 상기 초기 투여량은 약 1.0 g/일 내지 약 5 mg/일인 것으로 추정된다. 가장 바람직한 것은 약 2.5 내지 약 5 mg/일이다.
엘토프라진 및/또는 관련 화합물의 기타 유용한 투여량은 약 0.5 내지 약 20 mg/일, 약 1.0 내지 약 15 mg/일, 약 5 내지 약 10 mg/일, 약 7 내지 약 12 mg/일 및 약 8 내지 약 10 mg/일이다. 일부 구체예에서, 엘토프라진 및/또는 관련 화합물의 1일 투여량은 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 2.5 mg, 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg, 12 mg, 15 mg, 17 mg, 19 mg, 20 mg이다. 투여 계획(administration schedule)은 본 명세서에 기술된 질환 또는 증상을 치료하기 위한 치료학적으로 유효한 농도를 달성하기 위해 변경될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 7회 또는 1일 10회 투여될 수 있다. 흔히 상기 투여량은 1일에 걸쳐 동등한 양으로 분할되나, 특정한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 일부 구체예에서는, 일일 치료량의 대부분이 오전(beginning half of the day)에 투여되도록 하기 위해 투여량 투여 계획을 편향시키는(bias) 것이 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 투여량의 약 50%, 60% , 70% 또는 80%는 하루 중 전반 1/2에 투여된다. 또다른 구체예에서는, 투여량의 대부분을 하루 중 후반 1/2에 투여하여 투여량의 약 50%, 60%, 70% 또는 80%가 하루 중 후반 1/2에 투여될 수 있도록 하는 것이 보다 적절할 수 있다.
또다른 구체예에서, 엘토프라진 및/또는 관련 화합물은 또다른 치료 화합물과 함께 병용-투여된다. 부차적(adjunctive) 화합물은 엘토프라진 및/또는 관련 화합물과 유사하거나, 상승적(synergistic)이거나 또는 상이한 작용을 가질 수 있다. 부가 화합물의 예는 항정신병제(antipsychotic agent), 기분 안정화제, SSRI 항우울제 (St.Jogn's Wort 포함), 5HT1A 수용체 효능제 또는 다른 세로토닌 매개 치료제, 마약성 진통제, 항혈액응고제, 항구토제, 베타 차단제, 진정성 항히스타민제(sedative antihistamines), NSAID (예를 들면, 아스피린 및 이부프로펜); COX-2 억제제; 합성 및 천연 아편제(opiate) (예를 들면 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 및 코데인); 멕실레틴(mexiletine); 바클로펜(baclofen); 트라마돌(tramadol); 항부정맥제; 항경련제 (예를 들면, 라모트리긴, 가바펜틴, 발프로산(valproic acid), 토피라메이트, 파모토딘, 페노바비탈, 디페닐히단토인, 페니토인, 메페니토인, 에토토인, 메포바르비탈, 프리미돈, 카르바마제핀, 에토숙시미드(ethosuximide), 메트숙시미드(methsuximide)., 펜숙시미드, 트리메타디온, 디아제팜, 펜아세미드, 아세타졸아미드, 프로가비드, 클로나제팜과 같은 벤조디아제핀, 디발프로엑스 소듐(divalproex sodium), 마그네슘 술페이트 주사제, 메타르비탈(metharbital), 파라메타디온(paramethadione), 페니토인 소듐, 발프로에이트 소듐, 클로바잠(clobazam), 술티암(sulthiame), 딜란틴(dilantin), 디페닐란(diphenylan); 캡사이신 크림; 막-안정화 약물 (예를 들면, 리도카인); 케타민과 같은 N-메틸-D-아스파르테이트 수용체 (NMDA) 길항제; 및 기타 공지된 진통 약물 및 프레가발린(pregabalin), 하르코세리드(harkoseride), 아미트립틸린, 데시프라민 및 기타 관련 삼환계 항우울제와 같은 신경병증의 증상을 치료하는데 유용한 약물 및 중추 신경계 활성을 갖는 약물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물의 투여는 예를 들면, 경구 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 또는 직장 투여와 같은, 치료제를 투여하는데 사용되는 임의의 방법에 의한 것일 수 있다.
본 명세서에서 기술된 병태를 갖는 환자의 연령은 투여량 또는 투여 또는 다른 인자 또는 동반 질환(co-morbid condition)의 존재와 같은 요인에 따라 치료에 대해 다양한 정도로 반응할 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 당업자는 본 명세서에 기술된 방법이 특정한 연령 군에 대해 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 처리 군은 연령에 따라 영아(infant)/유아(toddler), 소아(child), 청소년(adolescent), 성인(adult) 및 장년(senior) 및 노인(geriatric)으로 분류될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 상기 용어는 대략적으로 다음의 연령 군을 지칭한다: 영아/유아 (약 5세 이하), 소아 (약 5세 내지 약 12세), 청소년 (약 12세 내지 약 22세), 성인 (약 22세 내지 약 55세), 장년 (약 55세 내지 약 65세) 및 노인 (약 65세 이상). 본 명세서에서 사용되는, 용어 영아(infant)는 일반적으로 출생에서부터 직립 자세를 취할 수 있는 추정 시기까지의 사람을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 유아(toddler)는 일반적으로 어린 아이 및 아이가 사회적 역할에 대해 학습하기 시작하고 운동 기술을 발달시키는 동안의 시기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 청소년(adolescent)은 일반적으로 제2차 성징의 발현으로 시작되고 신체 성장(somatic growth)의 중지와 함께 끝나는 삶의 기간을 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 성인(adult)은 일반적으로 완전한 성장 또는 성숙을 달성한 개체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 장년(senior)은 일반적으로 노년 단계에 도달하지 않았으나 노화가 시작된 성인 개체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 노인(geriatric)은 일반적으로 늙은 나이에 도달한 성인 개체를 지칭한다.
본 발명에서 사용하기 위한 치료 화합물, 특히 엘토프라진 [1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-5-일)피페라진] 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(엘토프라진의 경우 바람직하게는 HCl) 또는 전구 약물을 포함하는 외에도, 본 발명과 함께 사용하기 위한 약제학적 조성물은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)를 포함할 수 있다. 그와 같은 담체는 보존제, 부형제, 충전제(filler), 습윤제, 결합제, 붕해제와 같은 첨가제를 포함할 수 있고, 완충제가 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 적절한 첨가제는 예를 들면, 마그네슘 및 칼슘 카르보네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 설탕(sugar), 검(gum), 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 착색제 또는 향미제 등일 수 있다. 약제학적 투여 제형(dosage form)을 위한 다양한 약제학적으로 허용가능한 첨가제가 존재하고, 적절한 첨가제의 선택은 약제학 제형화 분야의 당업자에게 있어서 통상적인 사항이다.
상기 조성물은 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 로젠지(lozenge), 좌제, 재구성용(reconstitutable) 산제, 또는 경구용 또는 멸균 비경구용 용액 또는 현탁액과 같은 액상 제제의 형태일 수 있다.
투여의 일정성을 얻기 위해서는 본 발명의 조성물이 단위 투여의 형태인 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 단위 투여 형태는 정제, 캡슐제 등일 수 있고, 결합제, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트(tragacanth), 또는 폴리비닐피롤리돈; 및 담체 또는 충전제, 예를 들면 락토오스, 설탕, 옥수수-전분(maize starch), 칼슘 포스페이트, 소르비톨 또는 글리신과 같은 통상의 부형제를 함유할 수 있다. 첨가제는 붕해제, 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스; 보존제 및 소듐 라우릴 술페이트와 같은 약제학적으로 허용가능한 습윤제를 포함할 수 있다.
단위 투여 형태(unit dose form) 외에, 다중-투여 형태(multi-dosage form)가 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 지속성(sustained) 방출 투여 형태, 연장성(extended) 방출 투여 형태, 지연성(delayed) 방출 투여 형태 및 박동성(pulsatile) 방출 투여 형태를 포함하나 이에 제한되지 않는 변형 또는 제어 방출 투여 형태(modified or controlled release dosage form)가 본 발명에서의 사용에 고려된다.
본 발명의 제어 방출 제형(formulation)에 사용하기 위한 적절한 중합체는 셀룰로오스 중합체, 바람직하게 히드록시에틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스 및 에틸 셀룰로오스, 및 이들의 조합을 포함하는 비가교화 선형 중합체; 카르보폴 수지를 포함한 (메트) 아크릴산의 고분자량 가교화 단일중합체 및 공중합체와 같은 공유 가교화(covalently crosslinked) 불용성 중합체, 또는 상기 비가교화 중합체 및 공유 가교화 중합체의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한 적절한 중합체는, 몇 가지 예를 들면, 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 암모니오 메틸아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 비닐아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체와 같은 비닐 중합체 및 공중합체를 포함한다. 또한 상기 중합체 중 둘 이상의 다양한 조합이 본 발명의 투여 제형에서의 사용을 위해 고려된다.
지연성 방출 조성물은 예를 들면, 서방성 코팅(slow release coating), 마이크로 캡슐화(micro encapsulation), 및/또는 서용해성 중합체(slowly dissolving polymer)로부터 제조될 수 있다.
고체 경구용 조성물은 혼합, 충전, 타정(tabletting) 등의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성제를 조성물 전체에 걸쳐 분포시키기 위해 다량의 충전제를 사용하여 반복적인 혼합 작업이 이용될 수 있다. 그와 같은 작업은 당해 기술분야에서 통상적인 것이다. 정제는 일반적인 약제 실무에서 잘 알려진 방법에 따라, 예를 들면 장용성 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구용 액상 제제(oral liquid preparation)는 예를 들면, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제(elixir)의 형태일 수 있거나 또는 사용 전에 물 또는 기타 적절한 비히클(vehicle)을 사용하여 재구성하기 위한 건조 제품으로서 제시될 수 있다. 그와 같은 액상 제제는 현탁화제, 예를 들면 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 및 수소화 식용 지방; 유화제, 예를 들면 레시틴, 소르비탄 모노올리에이트 또는 아카시아; 비-수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들면 알몬드 오일, 또는 분별된(fractionated) 코코넛 오일, 글리세린의 에스테르와 같은 유질(oily) 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 보존제, 예를 들면 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 바람직한 경우 통상적인 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용으로, 유체 단위 투여 형태는 상기 화합물 및 멸균 비히클을 사용하여 제조되고, 사용되는 농도에 따라 비히클 중에 현탁화 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조하는 데 있어서, 상기 화합물은 주사용 물 또는 염수에 용해될 수 있고, 적당한 바이알 또는 앰퓰 내로 충전 및 봉합되기 전에 여과 멸균될 수 있다. 유용하게는, 국소 마취제, 보존제 및 완충제와 같은 첨가제가 비히클 중에 용해될 수 있다. 적당한 완충제는 예를 들면, 포스페이트 및 시트레이트 염이다. 안정성을 증가시키기 위해, 조성물을 바이알 내에 충전시킨 후 동결시킬 수 있고 진공하에 물을 제거할 수 있다. 비경구 현탁제는 상기 화합물이 비히클에 용해되는 대신 현탁되며, 멸균이 여과에 의해 수행될 수 없다는 것을 제외하고는 실질적으로 동일한 방법으로 제조된다. 화합물은 멸균 비히클 중에 현탁되기 전에 통상적인 수단, 예를 들면, 방사선 또는 에틸렌 옥시드로의 노출에 의해 멸균될 수 있다. 유용하게는, 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해 계면활성제 또는 습윤제가 상기 조성물 중에 포함될 수 있다.
환자들은 신경계 또는 정신 질환에 대해 당해 기술분야에 공지된 임의의 테스트에 의해 평가될 수 있다. 파킨슨 병의 치료는 랫트에서 MPTP의 신경독성의 감소를 측정하여 평가될 수 있다(Lee E H 등, 1992 Chin J Physiol 35(4):317-36). 또한 동물에서 실험적으로 유도된 선조(striatal) DA 고갈은 파킨슨 증후군(Parkinsonism)의 유효한 모델이다(Schultz W 1982 Prog Neurobiol 18(2-3): 121-66). 특정 물질의 카테콜아민성 뉴런을 손상시키는 능력은 동물에서 DA 결핍을 생성시키기 위해 광범위하게 이용되어 왔다(Annett L E 등, 1994 Exp Neurol 125(2): 228-46).
신경퇴행성 질환, 예를 들면 알츠하이머 병, 헌팅톤 병 및 뇌졸중과 같은 혈관성 질환에서 비롯된 것을 포함한 기억의 인지 증상은 5지 선택 연속 반응 시간 테스트(Five-choice Serial Reaction Time Test) (The 5-choice serial reaction time task: behavioural pharmacology and functional neurochemistry. Psychopharmacology (Berl). 2002 Oct;163(3-4):362-80)와 같은 모델에 의해 평가될 수 있다. 공포 조건화 패러다임(Fear Conditioning Paradigm) (Gould T J 등, 2002 Behav Pharmacol. 13(4):287-94; Hamm A O 등, 2003 Brain 126 (Pt 2):267-75) 및 새로운 물체 인식(novel object recognition) (Animal Models of Cognitive Impairment, 2006 (Ed. By Levin, E. D. & Buccafusco, J. J.). Boca Raton, Fla.) 및 공간 기준 기억 및 학습은 방사상 테스트(Radial Arm Test) (Aggleton J P 등, 1996 Behav Brain Res. 19(2):133-46) 또는 Morris 수중미로(watermaze) (Bontempi B 등, 1996 Eur J Neurosci. 8(11):2348-60)에서 평가될 수 있다. 또한, 기억 및 해마 기능 저하는 엘토프라진의 시냅스 가소성(synaptic plasticity)에 대한 영향을 측정함으로써 평가될 수 있다 (Day and Good, 2005 Jan., Neurobiol Learn Mem., 83(1): 13-21). Tg2576, APP, PS1 및 PS2 유전자이식 마우스와 같은 다수의 유전자이식 동물 모델이 이와 같은 패러다임 및 테스트와 조합되어 사용될 수 있다 (Frautschy SA ,Am J Pathol. 1998 Jan;152(1):307-17).
헌팅톤 병은 헌팅톤 병의 N171-82Q 및 R6/2 마우스 모델과 같은 유전자이식 모델과 조합된 행동 및 인지 테스트를 사용하여 평가될 수 있다 (Luthi-Carter, Hum Mol Genet. 2000 May 22;9(9):1259-71; Cha, Proc Natl Acad Sci U S A. 1998 May 26;95(11):6480-5).
쿠싱 병은 자연발생적(spontaneous) 말 및 개 모델과 같은 모델과 조합된 행동 및 인지 테스트에 의해 평가될 수 있다 (Kemppainen, Trends Endocrinol Metab. 1994 Jan-Feb;5(1):21-8).
루이체 병은 알파-시누클레인(alpha-synuclein) 유전자이식 마우스와 같은 유전자이식 모델과 조합된 행동 테스트로서 그와 같은 모델과 조합된 행동 및 인지 테스트에 의해 평가될 수 있다 (Kahle, Am J Pathol. 2001 Dec;159(6):2215-25).
다발성 경화증은 실험적 자가면역 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) 모델 (Liu H Y et al., 2002 J Neurosci Res 70(2): 238-48; Lublin, Springer Semin Immunopathol. 1985;8(3):197-208)에 의해 평가될 수 있다.
또한 뇌졸중에 있어서, Tamura 모델은 중대뇌동맥이 전기 응고(electro-coagulation)에 의해 폐색된 것인, 가장 잘 규명된(best-characterized) 국소 허혈(focal eschemia) 모델이다. 또한 Johnson 및 McCarty 모델, 자연발생적 고혈압 랫트(spontaneously hypertensive rat, SHR) 및 보다 신규한 엔도텔린-1 모델이 뇌졸중을 평가하는데 사용될 수 있다 (Johnson M P, McCarty D R 등, 1998 Life Sci. 63(4):241-53; Sharkey J and Butcher S P 1995 J Neurosci Methods 60(1-2):125-31).
중독 질환은 재연 모델(reinstatement model) (Shaham, Psychopharmacology (Berl) 168, 3-20 (2003), 일시적 차이 강화 학습(temporal difference reinforcement learning, TDRL) 모델과 같은 강화 학습 모델(Redish, Science. 2004 Dec 10;306(5703):1944-7)과 같은 모델과 조합된 행동 및 인지 테스트를 이용하여 평가될 수 있다.
자폐 범주성 장애는 R451C 유전자이식 마우스와 같은 모델과 조합된 행동 및 인지 테스트를 이용하여 평가될 수 있다 (Tabuchi, Science. 2007 Oct 5;318(5847):71-6.).
불안 장애는 사막 고슴도치 넉아웃(knockout) 마우스와 같은 모델과 조합된 행동 및 인지 테스트를 이용하여 평가될 수 있다 (Umehara, Behav Brain Res. 2006 Nov 1;174(1):167-73).
전임상적으로, 공격성과 무관한 정신분열증과 관련된 증상의 차단/완화에 대해 동물을 평가할 수 있다. 정신분열증의 동물 모델에서 양성 증상은 도파민 (DA) 활성의 전반적인 활성 수준의 변화 및 수반되는 운동 활성(locomotor activity)의 병발(parallel) 변화 (Depoortere R 등, 2003 Neuropsychopharmacology 28(11):1889-902), 정신병 또는 운동 과다활성 모델의 유도에 의한 D-암페타민 (AMPF) 및 펜시클리딘(PCP) (Freed W J 등, 1984 Neuropharmacology 23(2A):175-81)을 측정함으로써 평가될 수 있다. 예를 들면, Depoortere 등은 전형적 및 비전형적 항정신병 효능을 갖는 화합물들의 특성을 규명함으로써, 양성 증상 및 부작용 프로파일과 관련된 운동 활성, 강경증(catalepsy), 등반 및 상동증(stereotypy)를 평가하기 위한 테스트를 개시하였다 (2003). 아포모르핀-유도 등반, 상동증 및 강경증 (AIC)에 있어서의 완화는 Fung Y K 등에 의한 1986 Pharmacol Biochem Behav. 1986 24(1):139-41 및 Fung 등에 의한 1987 Steroids 49(4-5):287-94에 기술된 바와 같이 평가될 수 있다. 정신분열증의 증상을 평가하는데 사용될 수 있는 추가적인 모델은 사회적 격리 양육 모델(social isolation rearing model) (Geyer 등, Biol. Psychiatry, 34, 361-372, 1993) 및 모성 박탈 모델(maternal deprivation model) (Ellenbroek 등, Schizophr. Res., 30(3), 251-260, 1998)을 포함한다. 정신분열증의 동물 모델을 검증하는 널리 수용된 방법은 전펄스(prepulse) 억제 시험 (Van den Buuse 등, Curr. Mol. Med., 3, 459-471, 2003)을 포함한다. 또한, 정신분열증에 기인한 주의 기능의 변화는 5지 선택 연속 반응 시간 테스트 (5CSRT) (Muir J L, 등, 1995 Psychopharmacology (Berl) 118(1): 82-92; Robbins 등, 1998 Ann N Y Acad Sci. 846:222-37을 참조할 것), 및 주의 자세 이동 테스트(attentional set shifting test) (Birrell, J Neurosci . 2000;20:4320-4324), 작업 기억 테스트 (Egan, Proc Natl Acad Sci USA 2001 98: 6917-6922) 및 실행 기능 (Ho, Mol Psychiatry 2005 10: 287-298)에 의해 검사할 수 있다. 또한 사회적 인지의 변화는 사회 인지 테스트를 사용하여 검사할 수 있다.
양극성 장애는 D-박스 결합 단백질 (Dbp) 마우스 (Le-Niculescu H, Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008 Mar 5;147(2):134-66) 또는 암페타민 설치류 양극성 장애 모델(Frey, Life Sci. 2006 Jun 13;79(3):281-6)과 조합된 행동 및 인지 테스트를 이용하여 평가될 수 있다.
우울증의 평가는 5-HT1A 넉아웃 마우스 (Pattij, Behavioural Brain Research , 2003;141(2):137-145), 및 클로르피리포스(chlorpyrifos, CPF) 발생기 노출 모델 (Aldridge, Environ Health Perspect. 2005 May;113(5):527-31)과 같은 모델을 사용하여 측정될 수 있다. 우울증 및 불안증은 모두 난소절제된 랫트에서 꼬리 현탁액-유도성 무위 위축(disuse atrophy)에 의해 평가될 수 있다 (Ohmori S et al., 2001 Environ Med 45(1):12-4). 또한, 불안증은 하기 테스트에 의해 평가될 수 있다: (1) 겔러-세이프터 갈등 테스트(Geller-Seifter conflict test) (Babbini M 등, 1982 Pharmacol Biochem Behav 17(1): 43-8; Shimizu H 등, 1992 Jpn J Pharmacol 58(3): 283-9), (2) 사회적 상호작용 (Gonzalez L E 등, 1998 Pharmacol Biochem Behav 59(4): 787-92), (3) 명/암 탐색(light/dark exploration) (Holmes A 등, 2001 Behav Brain Res 122(2): 159-67), (4) 고가식 십자 미로(elevated plus-maze) (Andreatini R 및 L F Bacellar 1999 Braz J Med Biol Res 32(9): 1121-6), (5) 방어적 매장(defensive burying) (Overmier J B 등, 1994 Biol Psychiatry 36(10): 703-4), 및 (6) 갈증 랫트 갈등(thirsty rat conflict) (Mendelson W B 등, 1983 Life Sci 32(19): 2241-6; Overton D A 등, 1993 Psychopharmacology (Berl) 112(2-3): 270-6).
혈관성 치매는 혈관성 치매 랫트 (Cai, Chin J Integra Med. 2006 Dec;12(4):292-6) 및 자연발생적 고혈압 랫트(SHR) (Sabbatini, Mach Ageing Dev. 2002 Mar 15;123(5):547-59)와 같은 모델을 사용하여 평가될 수 있다. 각각의 전술된 문헌은 참조에 의해 본 명세서에 전체로서 포함된다.
당해 기술분야에서 일반적으로 사용되는 기타 평가 방법들이 본 명세서에 기술된 치료 방법의 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있다. 기타 평가 방법은: Premorbid Intelligence Quotient Estimate, Mattis Dementia Rating Scale, Mini-Mental Status Exam, CVLT-Ⅱ, CVLT, CVLT-Ⅱ alternate, WMS-R, WMS-Ⅲ, Hopkins Verbal Learning Test, Rey Complex Figure Test, Brief Visuospatial Memory Test, Continuous Visual Memory Test, Wisconsin Card Sorting Test, Stroop Color Word Interference Test, Trails B Army Intelligence Test Battery, Self-Ordered Pointing Test, WAIS-Ⅲ Similarities Subtest, Boston Naming Test, Peabody Picture Vocabulary Test-Ⅲ, Token Test, Digit Span, Hooper Visual Organization Test, Matrix Test Battery, Hamilton Depression Inventory, Beck Depression Inventory, 및 Modified Ranking Scale을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당업자는 어떤 평가 방법이 특정한 신경계 또는 정신 질환의 평가에 적합한지를 이해할 것이다.
본 발명은, 본 발명의 방법에 따를 때 다른 인지 장애에서 유사한 증상 치료에 있어서의 효능을 보여주는, ADHD와 관련된 특정한 증상을 완화시키는데 있어 원형(prototypical) 화합물 엘토프라진의 효과를 입증하는 실시예에 의해 하기에서 보다 상세하게 설명될 것이다. 본 명세서에서 기술되는 하기 실시예 및 구체예는 단지 예시적 목적이며, 이들에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 암시될 것이고 본 출원의 개념(spirit) 및 영역(purview) 및 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 인용된 각각의 문헌, 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위헤, 참조에 의해 전체로서 본 명세서에 포함된다.
도 1: 엘토프라진(0.1mg/kg IP)은 반응의 피크를 날카롭게 하며 퍼짐성(spread)을 현저하게 감소시킨다. 만성적 투여에 다른 효과의 감소는 없었다.
도 2: ANOVA에 의해 나타난 바와 같이, 스코폴라민의 0.5 mg/kg IP 투여는 기준치와 비교하여, 방사상 미로(radial arm maze) 내에서 반복 전 출입의 감소를 야기하였고, 이러한 효과는 엘토프라진의 0.3 mg/kg PO 투여에 의해 약화되었다.
도 3: 훈련 1시간 전에 투여된 0.3, 1, 3, 및 10 mg/kg의 엘토프라진은 훈련 24시간 후에 비히클-처리된 대조군과 비교했을 때 랫트의 새로운 물체 인식(novel object recognition, NOR) 기억력을 현저하게 개선시켰다. 또한 양성 대조군 갈란타민은 3 mg/kg에서, 염수에 비해 NOR 기억력을 현저하게 증가시켰다.
도 4: 투여 군 당 6마리의 마우스를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 비히클 또는 엘토프라진으로 처리하였다. 엘토프라진은 C57 마우스의 전전두엽 피질(prefrontal cortex, PFC)에서, 도파민의 방출에 있어서 투여량에 따른 증가를 나타냈다.
도 5: 투여군 당 6마리의 마우스를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 비히클 또는 엘토프라진으로 처리하였다. 엘토프라진은 C57 마우스의 PFC에서, 도파민 대사체, DOPAC 방출에 있어서의 투여량에 따른 증가를 나타냈다.
도 6: 투여군 당 6마리의 마우스를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 비히클 또는 엘토프라진으로 처리하였다. 엘토프라진은 C57 마우스의 PFC에서, 노르에피네프린 대사체, HVA의 방출에 있어서의 투여량에 따른 증가를 나타냈다.
도 7: 투여군 당 6마리의 마우스를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 비히클 또는 엘토프라진으로 처리하였다. 엘토프라진은 C57 마우스의 PFC에서 노르에피네프린의 방출에 있어서의 투여량에 따른 증가를 나타냈다.
도 8: 투여군 당 6마리의 마우스를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 비히클 또는 엘토프라진으로 처리하였다. 엘토프라진은 C57 마우스의 PFC에서 세로토닌의 방출에 있어서의 투여량에 따른 증가를 나타냈다.
도 9: 투여군 당 6마리의 마우스를 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 비히클 또는 엘토프라진으로 처리하였다. 엘토프라진은 C57 마우스의 PFC에서 세로토닌의 대사체, 5HIAA 방출에 있어서의 투여량에 따른 증가를 나타냈다.
실시예 1: 성인에서 주의력 결핍/과잉행동 장애 ( Attention Deficit Hyperactivity Disorder , ADHD )의 증상에 대한 엘토프라진의 효과: 이중- 맹검 , 다중-투여, 교차, 안전성 및 예비 효능 시험
본 연구의 주된 목적은 성인에서 ADHD의 증상에 대한 엘토프라진의 2회 투여량의 효과를 플라세보(placebo)와 비교하는 것이었다. 주요 효능 파라미터는 주의력-결핍/과잉행동 장애 평가 척도-Ⅳ (ADHD-RS-IV)이다.
방법:
상기 이중-맹검, 다중-투여, 플라세보-대조(placebo-controlled), 교차 연구는 ADHD를 갖는 48명의 환자에서 14일간의 경구 엘토프라진 치료의 효과를 평가하기 위해 수행되었다. 연구 참가 자격을 갖는 개체는 ADHD에 대한 정신질환의 진단 및 통계 편람(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders ), 제4판, 기술개정판 (DSM-IV-TR) 기준을 충족시켰다. 평가는 임상 병력, DSM-IV 축 장애에 대한 체계적인 임상 인터뷰-연구판(Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders-Research Version, SCID-RV), 및 DSM IV에 대한 코너의 성인 ADHD 진단 인터뷰(Conners' Adult ADHD Diagnostic Interview for DSM IV, CAADID)에 의해 이루어졌다.
엘토프라진 히드로클로라이드의 경구 투여량은 연속적인 14일 동안 5 mg/일 또는 10 mg/일이었다(즉, 각각 2.5 또는 5 mg씩 매일 2번(1일 2회)). 엘토프라진 히드로클로라이드는 부형제로서 칼슘 히드로겐 포스페이트, 2H2O, 옥수수 전분 NF, 폴리에틸렌 글리콜 6000 NF 및 마그네슘 스테아레이트 NF와 함께 젤라틴 캡슐로 투여되었다.
결과:
1차 평가항목( primary endpoint )- ADHD - RS - IV
1차 평가항목은 ADHD-RS-IV를 사용하여 평가하였다. 치료에 의한 ADHD-RS-IV 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성 하위척도(subscale) 점수가 표 1에 제시된다. 플라세보, 5 mg/일 또는 10 mg/일의 엘토프라진을 사용한 14일의 치료 후, ADGD-RS-IV에 의해 측정된 바에 따르면 ADHD의 전반적 증상이 개선되었고, 상기에서 높은 점수일수록 보다 심각한 장애를 나타낸다.
Figure 112010086265507-pct00006
표 2에 제시된 총 ADHD-RS-IV 점수는 플라세보, 5 mg/일, 및 10 mg/일 엘토프라진을 사용했을 때, 표 2에 제시된 바와 같이 기준치와 비교하여 각각 32%, 42% 및 41%의 정도로 모든 치료에 있어서 현저하게 감소하였다. 총 ADHD-RS-IV 점수에 있어서 기준치로부터의 평균 변화값은 플라세보, 5 mg/일, 및 10 mg/일에 대해 각각 -13.6, -17.9, 및 -17.4였다 (모든 치료에 있어서 기준치 대 후-기준치, p<0.001).
Figure 112010086265507-pct00007
ADHD-RS-IV 주의력 결핍 및 과잉행동 하위척도를 사용했을 때, 플라세보의 14일 투여와 비교하여 5 mg/일 엘토프라진의 14일 투여 후에 통계적으로 유의한 감소가 관찰되었다 (주의력 결핍 및 과잉행동에 대해, 각각 p=0.041 및 0.047). 주의력 결핍 하위척도 점수는 플라세보를 사용한 경우 29%, 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 39% 만큼 감소하였고, 과잉행동 하위척도 점수는 플라세보를 사용한 경우 35% 및 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 35% 만큼 감소하였다. 동일한 통계적 유의성 수준은 아니지만, 충동성 하위 척도에 대해서도 개선이 관찰되었다.
2차 평가항목
2차 평가항목을 임상적 전반 인상-개선(Clinical Global Impressions-Improvement, CGI-I) 및 연속 수행 검사(Contiuous Performance Test, CPT)를 사용하여 평가하였다. CGI-I 테스트는 개선에 대한 환자의 인식을 결정하는데 사용된다. CGI-I 테스트의 결과가 표 4에 제시된다. CGI-I 점수는 10 mg/일 엘토프라진을 사용하여 현저하게 개선되었다. 피험자의 71%가 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우의 62% 및 플라세보를 사용한 경우의 52%와 비교하여 (각각 p<0.342 및 0.094), 10 mg/일 엘토프라진을 사용했을 때 통계적으로 유의한 개선(p<0.029)을 보였으며, 이는 환자의 인식은 치료가 증상을 효과적으로 감소시켰다는 것이라는 것을 나타낸다. CPT는 통계적으로 유의한 발견을 야기하지 않았다.
기준( baseline ) ADHD - RS - IV 점수 >40
보다 심각한 장애를 의미하는, 기준 점수가 40을 초과하는 피험자에 대해 ADHD-RS-IV, CPT 및 CGI-I 점수를 별도로 분석하였다. 22명의 피험자가 40보다 높은 기준치 ADHD-RS-IV 총 점수를 가졌다.
ADHD-RS-IV 점수에 대한 이들 하위군 분석은 총 점수 및 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성 하위척도 점수에 대하여 표 3에서 제시된다. 평균 ADHD-RS-IV 총 기준 점수는 47.2였다. 14일의 치료 종료시, 총 ADHD-RS-IV 점수는 보다 중증의 ADHD를 갖는 피험자에서, 플라세보를 사용한 경우 단지 37% 감소를 나타낸 것과 비교하여 5 mg/일을 사용한 경우 55% 만큼 유의하게 감소하였다 (p<0.029). 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성 하위척도 점수는 5 mg/일 엘토프라진에서도 개선되었으나, 점수 변화는 주의력 결핍 하위척도 점수에서만 플라세보와 비교했을 때 통계적 유의성을 달성하였고 (5 mg/일 대 플라세보에서 54% 대 32% 개선), 과잉행동 및 충동성 하위척도 점수에서는 달성하지 못하였다 (각각 56% 및 55% (5 mg/일) 대 39% 및 42% (플라세보)의 개선).
Figure 112010086265507-pct00008
CGI-I 점수에 대한 이 하위군 분석이 표 4에 제시된다. 14일의 치료 종료시, 피험자의 62% 및 71%가 플라세보를 사용한 경우의 52%와 비교하여 5 및 10 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 개선을 보였다. 치료 군들 간의 차이는 유사했다 (5 및 10 mg/일의 엘토프라진 대 플라세보에 대하여 각각 p<0.190 및 0.091). 10 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우의 개선이 통계적으로 유의한 반면(p=0.029), 플라세보 및 5 mg/일 엘토프라진을 사용하여 관찰된 개선은 통계적으로 유의한 수준에 도달하지 못하였다(각각 p<0.094 및 0.342). CPT는 통계적으로 유의한 발견을 야기하지 않았다.
Figure 112010086265507-pct00009
결론
본 연구의 가장 흥미로운 발견은 주의력 결핍 및 과잉행동에 대해 우세하고 충동성에 대해서는 보다 낮은 정도를 나타내는, 엘토프라진의 선택적 작용이었다. 일차 효능 평가항목은 5 또는 10 mg/일 엘토프라진 및 플라세보 간 ADHD-RS-IV 점수에 있어서의 기준치로부터의 변화였다. 플라세보, 5 mg/일 또는 10 mg/일 엘토프라진을 사용한 14일의 치료 후에, ADHD의 전반적 증상이 ADHD-RS-IV에 의해 측정된 기준치에 비해 개선되었다. 총 ADHD-RS-IV 점수는 플라세보, 5 mg/일 및 10 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 각각 기준치로부터 32%, 42% 및 41% 만큼 현저하게 감소하였다 (즉, 낮은 점수일수록 보다 낮은 정도의 장애를 나타낸다). 그러나, 이러한 총 ADHD-RS-IV의 변화값은 플라세보와 엘토프라진 (5 또는 10 mg/일) 간에서 유의하지 않았다. ADHD-RS-IV 주의력 결핍 및 과잉행동 하위척도를 사용하여 평가한 경우, 플라세보 치료에 비해 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 기준 점수로부터 통계적으로 유의하게 더 큰 감소 (즉, 증상의 큰 개선)가 있었다. 충동성 점수도 개선되었으나, 통계적으로 유의한 정도로 개선되지는 않았다.
2차 평가항목은 5 또는 10 mg/일 엘토프라진과 플라세보 간의, CGI-I 점수에 있어서 기준치로부터 변화였다. CGI-I 점수는 10 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 기준치로부터 현저하게 개선되었으나, 상기 점수는 플라세보와 엘토프라진 치료 간에 통계적으로 유의하게 차이가 나지 않았다.
보다 심각한 장애를 의미하는, 기준 점수가 40보다 높은 개체들에 대해서 ADHD-RS-IV 및 CGI 점수를 별도로 분석하였다. 보다 중증의 ADHD를 갖는 이 하위개체군(subpopulation)에서는, 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 ADHD 증상에 있어서 보다 큰 개선이 관찰되었다. 총 ADHD-RS-IV 점수는 기준치로부터 55% 만큼 감소했고, 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성 각각에 대한 하위척도 점수는 54%, 56% 및 55%만큼 감소했다. CGI-I 점수는 보다 중증의 질병을 앓는 개체군에서 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 경우 ADHD 증상의 개선을 나타낸다 (각각 중증도 점수의 14% 감소 및 개선을 나타낸 개체 62%). 5 mg/일 엘토프라진을 사용한 이러한 변화는 ADHD-RS-IV 총 점수 및 주의력 결핍 하위점수에 있어서 플라세보와 통계적으로 유의한 차이가 있었다. 또한 10 mg/일 엘토프라진 투여가 증상의 개선을 보였으며, 결과는 CGI-I에 있어서 플라세보로부터 통계적으로 유의하게 차이가 있었다.
실시예 2 내지 12는 당업자가 인지 장애와 관련된 증상 또는 병태를 치료하기 위해 본 명세서에 기술된 방법을 어떻게 수행할 것인지를 설명하는 예측예(prophetic)이다. 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으며, 유사한 방법들이 인지 장애와 관련된 다른 증상 및 병태 또는 주의력 결핍, 과잉행동 또는 충동성과 같은 증상에 적용될 수 있다.
실시예 2: 엘토프라진을 사용한 정신분열증에서의 주의력결핍 및 과잉행동의 치료
DSM-IV에 따라 망상, 환각 및 체계적이지 않거나 변화된 발화와 같은, 정신분열증의 증상을 임상적으로 나타내는 환자들을 Eye Tracking Dysfunction and Impaired Prepulse Inhibition 및 the MATRICS 테스트 배터리 및 CGI-I 및 ADHD-RS-IV 주의력 결핍 및 과잉행동 하위척도 및 정신분열증을 평가하기 위해 정신 건강 전문가들에 의해 일반적으로 사용되는 기타 테스트들을 이용한 통상적인 시험방법으로 평가한다.
환자들에게 10 mg/일 엘토프라진을 처방한 다음 2주 후에 증상이 개선되었는지 여부를 결정하기 위해 다시 평가한다. 평가 후에, 정신분열증의 증상의 변화에 따라 투여량을 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 상기 치료를 정신분열증 증상의 안정적인 해소를 달성하기 위해 필요한 기간 동안 지속시킨다.
실시예 3: 엘토프라진을 사용한 우울증의 치료
임상적으로 DSM-IV에 따른 우울증의 증상을 나타내는 환자들을 해밀톤 우울증 항목(Hamilton Depression Inventory), 벡 우울증 항목(Beck Depression inventory)과 같은 행동 테스트(behavioral test)을 사용한 통상적인 시험방법으로 평가한다.
환자들에게 5 mg/일 엘토프라진을 처방하고, 그 다음 2주 후에 동일한 행동 테스트를 사용하여 다시 평가하며, 평가 후 투여량을 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 우울증의 증상을 개선시키는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 4: 엘토프라진을 사용한 정신운동 지체의 치료
협응, 발화의 둔화 및 발음 장애(impaired articulation)를 특징으로 하는 정신운동 지체로 진단받은 환자들을, 정신운동 경계력 테스트(Psychomotor Vigilance Test, PVT) 및 컴퓨터 숫자 부호 바꿔쓰기 테스트(computerized digit symbol substitution test, CDSST) (Rogers 등, Brain, Vol. 110, No. 3, 761-776, 1987)를 이용하여 평가한다(Rogers 등. Brain, Vol. 110, No. 3, 761-776, 1987).
환자들에게 5 mg/일 엘토프라진(1일 2회)을 경구용으로 처방하고, 상기 화합물의 내약성(tolerance)을 평가하기 위해 투여 2 내지 4 시간 후에 기립성 심박수 및 혈압을 포함한 활력 징후(vital sign)를 측정한다. 배위(supine) 심박수 및 혈압을 5분 휴식 후에 측정하고, 기립(standing) 심박수 및 혈압을 1 내지 2분의 직립 후에 측정한다. 약물 투여 2 내지 4시간 후에 피험자들의 심전도(ECG)를 기록한다. 그 다음 환자들을 PVT 및 CDSST를 사용하여 2주 후에 다시 평가한다. 각각의 평가에서, 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 또는 동일하게 유지한다. 정신운동 지체가 감소될 때까지 투여를 지속시킨다.
실시예 5: 파킨슨 병에서 엘토프라진을 사용한 주의력 결핍 및 과잉행동의 치료
임상적으로 파킨슨 병으로 진단받은 환자들을 CGI-I 및 ADHD-RS-IV 주의력 결핍 및 과잉행동 하위척도를 사용하여 평가한다.
환자들에게 5mg/일 엘토프라진을 1일 2회 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 주의력 결핍을 치료하는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 6: 뇌졸중 후 기능 회복의 개선
뇌졸중 환자들을 입원시 및 뇌졸중 후 2, 4 및 6 개월 후에 바델 지수(Barthel Index), 리버메드 대기능 운동 평가(Rivermead Motor Assessment of Gross Function), 리버메드 다리/몸통 운동 평가, 리버메드 팔 운동 평가 및 노팅햄 일상 생활의 확장 활동(Nottingham Extended Activities of Daily Living)(입원 시는 제외)에 의해 평가한다.
환자들에게 경구용으로 5mg/일 엘토프라진 (1일 2회)을 처방하고, 상기 화합물의 내약성을 평가하기 위해 투여 2 내지 4 시간 후에 기립성 심박수 및 혈압을 포함한 활력 징후를 측정한다. 배위 심박수 및 혈압을 5분의 휴식 후에 측정하고, 기립 심박수 및 혈압을 1 내지 2분의 직립 후에 측정한다. 7일차 및 35일차, 그리고 스크리닝(screening)시 및 45일차/연구 종료시에, 연구 약물 투여 2 내지 4시간 후에 피험자들의 심전도(ECG)를 기록한다. 그 다음 환자들을 2주, 1개월 및 3개월 후에 동일한 테스트를 사용하여 다시 평가한다. 엘토프라진은 환자가 일상 작업의 훈련 및 재학습을 받을 때, 재활 치료 동안 인지 기능을 개선시킬 것이다.
실시예 7: 엘토프라진을 사용한 알츠하이머 병의 치료
정신 질환의 진단 및 통계 매뉴얼(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders) (4th Ed.)에 따라 알츠하이머 병으로 진단받은 외래 환자들을 간이 정신 상태 검사(MMSE) 및 기억력, 추론능력, 시각-운동 협응능력(vision-motor coordination) 및 언어 능력을 측정하기 위한 다른 테스트를 사용하여 평가한다. 주의력, 작업 기억, 판단 및 의사 결정을 취급하는 인지 기능에 대해 특별한 주의를 기울인다.
환자들에게 5mg/일 엘토프라진을 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 상기 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 알츠하이머 병의 증상을 완화시키고 주의력, 판단 능력, 및 의사 결정 능력을 개선시키는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 8: 청소년 환자에서 엘토프라진을 사용한 불안 장애의 치료
불안 장애에 대한 DSM-Ⅲ-R 또는 DSM-Ⅳ 기준을 충족시키는 청소년 환자를 개선에 대한 임상적 전반 인상(Clinical Global Impression of Improvement, CGI-I) 및 해밀톤 불안 평가 척도(Hamilton Anxiety Rating Scale, HARS)에 의해 평가한다.
환자들에게 5mg/일 엘토프라진을 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 어린이들을 개입(intervention) 후에 불안 진단의 횟수, DSM-IV 불안 증상의 갯수 및 공포 상황에 대처하는 능력에 따라 "큰 개선(much)" 또는 "매우 큰 개선(very much improved)"으로 판단한다. 불안 장애의 증상을 개선시키는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 9: 엘토프라진을 사용한 인지 탈억제의 치료
감각 추구(sensation seeking) 및 충동적 의사 결정을 특징으로 하는, 임상적으로 인지 탈억제(cognitive disinhibition)로 진단받은 환자들을 헤일링 문장 완성 테스트(Hayling Sentence Completion Test)에 따라 평가한다. 인지 탈억제에 있어서 낮음 및 높음 사이를 분별하기 위해 주커맨의 감각 추구 척도의 탈억제-척도(Disinhibition-scale of Zuckerman's Sensation Seeking Scale)를 사용하며, 행동 억제 지수를 얻기 위해 그림 맞추기 테스트(Matching Familiar Figures　Test) (Kagan 등, 1964)를 이용한다.
환자들에게 1일 2회 5 mg/일 엘토프라진을 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 인지 탈억제를 치료하는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 10: 엘토프라진을 사용한 정신분열증-관련 과잉행동의 치료
DSM-IV에 따라 임상적으로 망상, 환각 및 체계적이지 않거나 변화된 발화와 같은 정신분열증 증상을 나타내는 환자들을 CGI-I 및 ADHD-RS-IV 주의력 결핍 및 과잉행동 하위척도를 사용하여 평가한다.
환자들에게 1일 2회 5 mg/일 엘토프라진을 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 과잉행동을 치료하는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 11: 알츠하이머 병을 갖는 환자에서 엘토프라진을 사용한 주의력 결핍의 치료
임상적으로 알츠하이머 병의 증상을 나타내는 환자들을 CGI-I, CPT 및 ADHD-RS-IV 주의력 결핍 및 과잉행동 하위척도를 사용하여 평가한다.
환자들에게 1일 2회 5 mg/일 엘토프라진을 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 주의력 결핍을 치료하는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 12: ADHD 를 동반하지 않는 정신분열증 환자에서 엘토프라진을 사용한 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성의 치료
DSM-IV에 따라 임상적으로 망상, 환각 및 체계적이지 않거나 변화된 발화와 같은 정신분열증 증상을 나타내는 환자들을 CGI-I, CPT 및 ADHD-RS-IV 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성 하위척도를 사용하여 평가한다.
환자들에게 1일 2회 5 mg/일 엘토프라진을 처방한 다음, 2주 후에 동일한 행동 테스트를 이용하여 평가하며, 평가 후 투여량은 초기 투여량에 대한 개인별 반응에 따라 상향 또는 하향 조절하거나 동일하게 유지한다. 주의력 결핍, 과잉행동 및 충동성을 치료하는데 필요한 기간 동안 투여를 지속시킨다.
실시예 13: 주의력 및 충동성에 대한 엘토프라진의 효과
타이밍/피크 과정 테스트(Timing/Peak Procedure test)는 마우스가 30초의 정해진 시간 간격으로 먹이 보상에 반응하도록 훈련시키는 조작적(operant) 테스트이다. 마우스는 약 30초의 시간 동안 그의 반응을 증대시키는 것을 학습한다. 이 테스트는 충동성, 주의력 및 시간 지각(time perception)을 평가한다. 30초 간격으로 반응하는 높은 피크 및 좁은 퍼짐성(spread)은 동물의 주의력 및 시간 지각능력 개선의 표시이다.
요약하면, 마우스를 챔버 내에 두고 먹이를 위한 레버 누르기를 훈련시켰다. 훈련 후에, 동물들은 30초의 정해진 간격 반응만이 보상을 생성시킴에 따라, 상기 정해진 간격이 지난 후에 반응하도록 학습된다. 강화 전달(reinforcement delivery)과 함께, 레버가 철회되고 시험 사이 간격(inter-trial-interval)이 시작된다. 일단 동물이 강화 시험에 따라 훈련되면, "피크 시험(peak trial)" 또는 비강화 시험을 도입하여 강화 시험과 혼합시킨다. 이러한 공백(empty) 시험 중에, 반응은 강화되지 않고 시험은 120초 동안 지속된다 (즉, 레버를 연장시키지만 강화를 제공하지 않음). 120초가 흐른 뒤 시험을 종료하고, 레버가 철회되고 앞과 마찬가지로 시험 사이 간격이 시작되었다. 따라서 상기 동물들은 30초의 시간 후에 먹이가 제공되지 않는 경우, 레버가 철회되고 시험이 다시 시작될 때까지 강화 전달이 없을 것이라는 것을 학습한다.
이러한 작업을 원활하게 수행하기 위해, 동물은 반응(레버 누르기)과 강화 전달(연유) 사이의 연관성을 학습하고, 시간을 지각 및 기억해야 하고, 상기 기억한 시간에 반응하거나 또는 반응을 억제하는 방법으로 거동해야 하며, 마지막으로 시험 중에 경과한 시간을 강화 시간에 대한 그의 기억과 비교해야 한다. 따라서 진정한 인지 개선제는 피크 시간에 영향을 주지 않으면서 강화 시간 후의 반응을 감소시켜야 하며, 즉 반응 곡선에 있어서 곡선을 날카롭게 하면서 퍼짐성을 감소시켜야 한다. 날카로워진 곡선은 향상된 주의 과정(attentional process)을 나타낸다.
엘토프라진(0.1mg/kg IP)이 반응 피크를 날카롭게 하고 퍼짐성을 유의하게 감소시킨다는 것을 입증하는 데이터에 대해서는 도 1을 참조한다. 만성적 투여에 따른 효과의 감소는 없었다.
실시예 14: 작업 기억에 대한 엘토프라진의 효과
방사상 미로(radial arm maze, RAM)와 같은 몇 가지 미로들이 설치류에서 작업 기억을 평가하기 위해 적용되었다. RAM은 중앙 구획으로부터 원형으로 방사하는 8개의 긴 통로로 구성된다. RAM에서, 랫트는 모든 팔(arm) 또는 팔의 부분-집합에서 먹이 보상을 회수하는 것을 학습한다. 작업 기억은 주어진 시험 내에서 미리 미끼를 놓아둔 팔 내로의 출입을 측정함으로써 평가된다. RAM은 랫트에서 작업 기억의 민감한 평가를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 해마 병변은 정신분열증의 성인 및 신생아 해마 병변 모델 모두에서 결함을 유발한다.
훈련을 위해, 절식시킨 랫트를 20초 동안 미로의 중앙에 있는 밀폐된 실린더 내에 둔 후에, 실린더를 제거함으로써 미로를 탐색할 수 있게 하였다. 각각의 방사상 팔에는 먹이 보상을 심어둔다. 동물에게는 모든 먹이 보상을 회수하기 위해 최대 5분이 제공된다. 이러한 훈련은 동물들이 작업의 성공적인 습득을 위한 수행 기준을 충족시킬 때까지 3주 동안 1일 1회씩 계속된다.
랫트의 수행능력을 평가하기 위해 4가지 파라미터를 기록하였다: (1) 이미 출입한 팔 내로의 출입으로 정의되는 실수의 횟수, (2) 최초 실수가 발생하기 전에 방문하지 않은 팔 내로의 연속 출입 횟수 (반복 전 출입(entries to repeat)), (3) 작업을 완료하기까지의 지연시간(latency), 및 (4) 8개의 팔에 있는 모든 먹이가 수집되거나 또는 최대 시험 시간에 도달하기 전까지의 팔 출입의 총 횟수. 상기 작업의 성공적 습득에 대한 기준은 3회의 연속 시험 동안 시험당 최대 3회의 실수 및 최소 6회의 반복 전 출입이다. 약물 테스트를 위해, 방사상 미로의 8개의 팔 모두에 미끼를 놓아두었다. 상기 시험은 어느 경우가 먼저 발생하든지 간에, 모든 먹이 펠렛(pellet)이 수집되거나, 10분이 경과할 때까지 지속되었다.
교차 설계에 따라, 랫트에 스코폴라민(0.5 mg/kg IP) + 비히클 또는 스코폴라민 (0.5 mg/kg IP) + 엘토프라진 (0.3 mg/kg IP)을 제공하였다. 모든 개체는 두가지 약물 치료를 받았다. 행동 수행 및 약물 투여의 점수부여는 치료 조건에 대해 맹검 상태인 실험자에 의해 수행되었다. 모든 약물 테스트 시험을 비디오 테이프에 녹화하였다.
0.5 mg/kg IP 스코폴라민 투여는 기준치에 비해 방사상 미로에서의 반복 전 출입의 감소를 야기했으며, ANOVA에 의해 나타난 바와 같이, 이러한 효과는 0.3 mg/kg PO 엘토프라진의 투여에 의해 약화되었다. 도 2를 참조한다.
실시예 15: 시각적-공간 기억( visual - spatial memory )에 대한 엘토프라진의 효과
작업 기억 결함 외에도, "정신분열증에서 인지 개선을 위한 측정 및 치료 연구(Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia)"(MATRICS) 이니셔티브는 정신분열증 환자가 시각적 학습 및 기억의 장애를 보이는 학습 및 기억의 다른 영역(domain)을 규명하였다. 설치류에서의 연구에 적합한 여러 시각적 학습 및 기억 과제가 존재한다(Powell, S.B. 및 M.A. Geyer, Overview of animal models of schizophrenia. Curr Protoc Neurosci, 2007. Chapter 9: p. Unit 9 24). 시각적 공간 요소를 갖는 설치류에서의 한가지 기억력 테스트는 새로운 물체 인식 테스트(Novel Object Recognition Test, NOR)이다 (Ennaceur, A. 및 J. Delacour, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav Brain Res, 1988. 31(1): p. 47-59). 상기 테스트는 랫트를 2개의 동일한 물체에 노출시키는 단계, 지연시간 후에, 랫트를 최초 노출에서 접한 친숙한 물체들 중 하나 및 추가적인 새로운 물체와 함께 챔버 내에 다시 위치시키는 단계를 포함한다. 설치류의 자연적 성향은 친숙한 물체보다 새로운 물체를 더 많이 탐색하는 것일 것이다. 따라서, 새로운 물체를 탐색하는데 더 오랜 시간을 소요하는 랫트는 처음 노출에서 접한 친숙한 물체에 대해 보다 뛰어난 "기억"을 갖는 것으로 간주된다.
수컷 위스타(Wistar) 랫트를 흐릿한 조명 하의 감음실(sound-attenuated room)에 위치한 개방-공간 무대(open-field arena)를 포함하는 시험 장치에서, 인지 능력에 대해 평가하였다. 각각의 랫트를 개별적으로 시험하였고, 시험 및 랫트 간의 무대 및 시험 물체를 세척하여 모든 후각적/미각적 단서를 제거하도록 관리하였다. 모든 테스트는 치료에 대해 맹검 상태인 관찰자에 의해 비디오로 점수를 부여받았다(video scored). 1일 차에, 랫트를 10분 간의 둔감화(habituation) 기간 동안 자유롭게 무대를 탐색하도록 하였다. 2일 차에, 각각의 랫트를 두 개의 동일한 물체의 존재 하에 테스트 무대에 두었다. 각각의 랫트를 동일한 위치에서 동일한 방향을 바라보도록 위치시키고, 10분의 테스트 기간 동안 물체들을 능동적으로 탐색하는데 소요된 시간을 기록하였다. 테스트 사이에 랫트를 본래 케이지로 돌려보냈다. 24시간 경과 후에, 각각의 랫트를 상기 친숙한 물체들 중 하나 및 새로운 물체의 존재 하에 10분 동안 테스트 무대에 다시 위치시키고, 두 물체를 탐색하는데 소요된 시간을 기록하였다. 상기 물체들의 제시 순서 및 위치(좌/우)는 순서 또는 위치 선호도에 의한 편향을 방지하기 위해 랫트 간에 랜덤화시켰다. 새로운 물체를 탐색하는데 소요된 시간 백분율을 기록하였다.
훈련 1시간 전에 0.3, 1, 3, 및 10 mg/kg로 투여된 엘토프라진은 훈련 24시간 후 비히클-처리 대조군에 비해 랫트의 새로운 물체 인식(NOR) 기억력을 유의하게 향상시켰다. 양성 대조군 갈란타민은 3 mg/kg 투여시, 염수와 비교하여 NOR 기억력을 유의하게 증가시켰다. 도 3을 참조한다.
실시예 16: 미세투석( microdialysis ) 실험
전전두엽 피질(prefrontal cortex, PFC)에서 도파민 기능의 상승이 정신분열증 환자에서 인지 기능저하를 개선시킬 수 있다는 누적된 증거가 있다. 엘토프라진은 PFC에서 도파민 및 노르에피네프린의 현저한 방출 및 세로토닌 방출에 있어서의 상응하는 감소를 야기한다. (도 4 내지 9를 참조한다).
미세투석 프로브를 전전두엽 피질 내에 이식시켰다; 좌표는 하기와 같았다: 치아-바(tooth-bar)를 0 mm로 설정한 상태에서, 브레그마(bregma)로부터 AP +2.0 mm, ML +0.7 mm (8˚의 각도 하에서), 두라(dura)로부터 DV -3.3 mm. 막의 능동 투석 표면의 길이는 2 mm였다. 미세투석 실험은 수술 (전전두엽 피질) 후 48시간 후에 시작되었다. 링거 액을 고정밀 펌프(KdScientific 220)를 사용하여 1.166 ㎕/분의 유속으로 미세투석 프로브를 통해 관류시켰다. 마우스의 자유로운 이동을 가능하게 하기 위해 PEEK-관 (ID 0.005" OD 0.020")에 연결된 마우스 이중 채널 스위벨(swivel) (375/D/22QM 형, Instech Laboratories, Inc.)을 사용하였다. 모노아민 및 그의 대사체에 대한 안정적인 기준치를 얻기 위해 투석 프로브 관류 개시 2.5 시간 후에 수작업으로 샘플을 수집하였다. 처음 4개 샘플의 평균을 계산하고 기준 수준을 표시했다. 샘플을 30분마다 수집하고 전기화학적 검출법을 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다.
투여 군 당 6마리의 마우스를 비히클 또는 3 mg/kg, 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 엘토프라진으로 처리하였다. C57 마우스의 PFC에서, 엘토프라진은 도파민 및 노르에피네프린 및 이들의 대사체(DOPAC 및 HVA)의 방출에 있어서 투여량에 따른 증가 및 세로토닌 및 그의 대사체(5HIAA)에 있어서 상응하는 감소를 나타냈다. 도 4 내지 9를 참조한다.

Claims (46)

  1. 엘토프라진(eltoprazine) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염(acid addition salt)을 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 관련 없는 신경계 또는 정신 장애 또는 질환을 갖는 개체에서 인지 기능을 개선시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 신경계 또는 정신 장애 또는 질환은 기억 기능, 정보 가공, 문제 해결력, 추리, 판단, 방향정위(orientation), 또는 추상화 능력(abstraction) 중 하나 이상의 결함을 포함하는 증상을 특징으로 하는 인지 장애 또는 기능부전과 관련된 것이고, 상기 증상은 임상적으로 평가 가능하고 ADHD와 관련이 없는 것이고, 상기 개선은 상기 증상을 감소, 차단, 또는 경감시켜 상기 개체에서 인지 기능을 개선시키는 것을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  2. 엘토프라진(eltoprazine) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염(acid addition salt)을 포함하는, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)와 관련 없는 신경계 또는 정신 장애 또는 질환을 갖는 개체에서 인지 기능을 개선시키기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 신경계 또는 정신 장애 또는 질환은 기억 기능, 정보 가공, 문제 해결력, 추리, 판단, 방향정위(orientation), 또는 추상화 능력(abstraction) 중 하나 이상의 결함을 포함하는 증상을 특징으로 하는 인지 장애 또는 기능부전과 관련된 것이고, 상기 증상은 임상적으로 평가 가능하고 ADHD와 관련이 없는 것이고, 상기 개선은 상기 증상을 감소, 차단, 또는 경감시켜 상기 개체에서 인지 기능을 개선시키는 것을 포함하는 것이고,
    상기 신경계 또는 정신 장애 또는 질환은 알츠하이머 병, 헌팅톤 병, 쿠싱 병, 루이체 병, 다발성 경화증, 뇌졸중, 중독 질환, 전반적 발달 장애, 자폐증, 레트 증후군(Rett syndrome), 취약 X 증후군, 불안 장애, 프라더-윌리 증후군, 공격성과 무관한 정신분열증, 양극성 장애, 우울증, 혈관성 치매, 경도 인지 장애, 치매, 및 섬망으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
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  11. 청구항 1에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 0.1 mg/일 내지 20 mg/일의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 0.1 mg/일 내지 10 mg/일의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 0.5 mg/일 내지 5 mg/일의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  14. 청구항 13에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 1 mg/일 내지 5 mg/일의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 2.5 mg/일 내지 5 mg/일의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 엘토프라진은 1일 5 mg의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 엘토프라진은 1일 10 mg의 투여량으로 상기 개체에게 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  18. 청구항 1, 2, 및 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 상기 개체에게 1일 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 7회, 또는 10회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 5 mg의 양으로 매일 2회 또는 2.5 mg의 양으로 매일 2회 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  20. 청구항 1, 2, 및 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 경구 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  21. 청구항 1, 2, 및 11 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 엘토프라진 히드로클로리드로서 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  22. 청구항 20에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 형태인 것인 약제학적 조성물.
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  24. 청구항 1에 있어서, 칼슘 히드로겐 포스페이트·2H2O, 옥수수 전분 NF, 폴리에틸렌 글리콜 6000 NF 및 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
  25. 청구항 1에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 1일 5 mg 또는 10 mg의 양으로 14일 이상 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  26. 청구항 1에 있어서, 상기 개체에서 인지 기능의 개선은 발병 전지능지수 평가(Premorbid Intelligence Quotient Estimate), 마티스 치매 평가 스케일(Mattis Dementia Rating Scale), 미니 정신 상태 시험(Mini-Mental Status Exam), 캘리포니아 언어 학습 검사-Ⅱ(California Verbal Learning Test-Ⅱ: CVLT-Ⅱ), 캘리포니아 언어 학습 검사(CVLT), 캘리포니아 언어 학습 검사-Ⅱ 대체법(CVLT-Ⅱ alternate), 웩슬러 기억 스케일 개정판(Wechsler Memory Scale-Revised: WMS-R), 웩슬러 기억 스케일-Ⅲ(WMS-Ⅲ), 홉킨스 언어 학습 검사(Hopkins Verbal Learning Test), 레이 복잡 도형 검사(Rey Complex Figure Test), 간이 시공간 기억 검사(Brief Visuospatial Memory Test), 연속 시각 기억 검사(Continuous Visual Memory Test), 위스콘신 카드 분류 검사(Wisconsin Card Sorting Test), 스트룹 색채 단어 간섭 검사(Stroop Color Word Interference Test), 트레일 B 육군 지능 검사 배터리(Trails B Army Intelligence Test Battery), 자기-정렬 지시 검사(Self-Ordered Pointing Test), 웩슬러 성인 지능 스케일-Ⅲ 유사성 서브 테스트(WAIS-Ⅲ Similarities Subtest), 보스톤 네이밍 검사(Boston Naming Test), 피보디 회화 어휘 검사-Ⅲ(Peabody Picture Vocabulary Test-Ⅲ), 토켄 검사(Token Test), 디지트 스판(Digit Span), 후퍼 시각 조직화 검사(Hooper Visual Organization Test), 매트릭스 검사 배터리(Matrix Test Battery), 해밀톤 우울 인벤토리(Hamilton Depression Inventory), 벡 우울 인벤토리(Beck Depression Inventory), 수정 랭킹 스케일(Modified Ranking Scale), 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 검사 방법에 의해 평가되는 것인 약제학적 조성물.
  27. 삭제
  28. 청구항 18에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 경구 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  29. 청구항 28에 있어서, 상기 엘토프라진 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 엘토프라진 히드로클로리드로서 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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