CN103054868A - 用于神经和精神障碍的治疗 - Google Patents
用于神经和精神障碍的治疗 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103054868A CN103054868A CN2012102897775A CN201210289777A CN103054868A CN 103054868 A CN103054868 A CN 103054868A CN 2012102897775 A CN2012102897775 A CN 2012102897775A CN 201210289777 A CN201210289777 A CN 201210289777A CN 103054868 A CN103054868 A CN 103054868A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- eltoprazine
- pharmacy
- days
- addition salts
- acceptable acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 128
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 144
- WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N eltoprazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC2=C1OCCO2 WVLHGCRWEHCIOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 140
- 229950006047 eltoprazine Drugs 0.000 claims abstract description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 57
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- 206010057315 Daydreaming Diseases 0.000 claims description 34
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 claims description 33
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims description 33
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 30
- 206010021567 Impulsive behaviour Diseases 0.000 claims description 28
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 26
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 25
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 24
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 24
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 21
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 20
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 18
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 16
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 16
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 16
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 claims description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 15
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 208000037171 Hypercorticoidism Diseases 0.000 claims description 11
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 201000005255 adrenal gland hyperfunction Diseases 0.000 claims description 11
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 11
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 8
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 8
- 206010037213 Psychomotor retardation Diseases 0.000 claims description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 8
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 abstract description 40
- 230000006378 damage Effects 0.000 abstract description 24
- 230000013016 learning Effects 0.000 abstract description 11
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 97
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 46
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 31
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 230000008859 change Effects 0.000 description 19
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 17
- 230000004044 response Effects 0.000 description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 230000008449 language Effects 0.000 description 16
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 16
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 13
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 12
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 9
- 238000012549 training Methods 0.000 description 9
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 8
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 8
- -1 diethylenediamine compound Chemical class 0.000 description 8
- 210000003027 ear inner Anatomy 0.000 description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 6
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 5
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N [O].[S] Chemical compound [O].[S] XOCUXOWLYLLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000001091 aminosulfinyl group Chemical group [H]N([H])S(*)=O 0.000 description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 5
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 5
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 4
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 4
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 4
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 4
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 4
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 4
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 4
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 4
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 4
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 4
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 4
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 4
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 4
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 4
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 4
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 4
- MUKYLHIZBOASDM-UHFFFAOYSA-N 2-[carbamimidoyl(methyl)amino]acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound NC(=N)N(C)CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O MUKYLHIZBOASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 3
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 241000819233 Tribulus <sea snail> Species 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N alpha-methacrylic acid Natural products CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 3
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 3
- 229940047183 tribulus Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 2
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010056467 Cerebral dysgenesis Diseases 0.000 description 2
- 208000010248 Cerebrovascular Trauma Diseases 0.000 description 2
- 239000005944 Chlorpyrifos Substances 0.000 description 2
- 208000008448 Congenital adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013931 Dyslalia Diseases 0.000 description 2
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 101150082209 Fmr1 gene Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001613 Gambling Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000030990 Impulse-control disease Diseases 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 2
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 2
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 2
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 2
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 208000024825 childhood disintegrative disease Diseases 0.000 description 2
- SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N chlorpyrifos Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=NC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl SBPBAQFWLVIOKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 231100000020 developmental retardation Toxicity 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 206010019465 hemiparesis Diseases 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012301 transgenic model Methods 0.000 description 2
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000010926 vascular brain injury Diseases 0.000 description 2
- 230000007497 verbal memory Effects 0.000 description 2
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N (2r)-1-(2,6-dimethylphenoxy)propan-2-amine Chemical compound C[C@@H](N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100033830 Amphiphysin Human genes 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 206010002869 Anxiety symptoms Diseases 0.000 description 1
- 241000256844 Apis mellifera Species 0.000 description 1
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 1
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011597 CGF1 Diseases 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010219 Compulsions Diseases 0.000 description 1
- 208000027691 Conduct disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010012374 Depressed mood Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016344 Feeling of despair Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000779845 Homo sapiens Amphiphysin Proteins 0.000 description 1
- 101000925493 Homo sapiens Endothelin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010048533 Hypervigilance Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010060820 Joint injury Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N Metharbital Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O FWJKNZONDWOGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N Methsuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1(C)C1=CC=CC=C1 AJXPJJZHWIXJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010029412 Nightmare Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000051107 Paraechinus aethiopicus Species 0.000 description 1
- VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N Paramethadione Chemical compound CCC1(C)OC(=O)N(C)C1=O VQASKUSHBVDKGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N Phensuximide Chemical compound O=C1N(C)C(=O)CC1C1=CC=CC=C1 WLWFNJKHKGIJNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000596297 Photis Species 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 241000590419 Polygonia interrogationis Species 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010071299 Slow speech Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N Sultiame Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1N1S(=O)(=O)CCCC1 HMHVCUVYZFYAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020538 atrophic muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N azanium;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [NH4+].CC(=C)C([O-])=O DZGUJOWBVDZNNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- MTYYDFXUUJQQRS-UHFFFAOYSA-N batoprazine Chemical compound C=12OC(=O)C=CC2=CC=CC=1N1CCNCC1 MTYYDFXUUJQQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002408 batoprazine Drugs 0.000 description 1
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000000768 catecholaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000008133 cognitive development Effects 0.000 description 1
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000020186 condensed milk Nutrition 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000009297 electrocoagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 1
- SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N ethotoin Chemical compound O=C1N(CC)C(=O)NC1C1=CC=CC=C1 SZQIFWWUIBRPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003533 ethotoin Drugs 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 235000010985 glycerol esters of wood rosin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000013095 identification testing Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 description 1
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004900 laundering Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940098829 magnesium sulfate injection Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000000936 membranestabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N mephenytoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)NC(=O)N(C)C1=O GMHKMTDVRCWUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000906 mephenytoin Drugs 0.000 description 1
- ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N mephobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)N(C)C1=O ALARQZQTBTVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229960003729 mesuximide Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002057 metharbital Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960003404 mexiletine Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003274 paramethadione Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960004227 phensuximide Drugs 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000037047 psychomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 230000010332 selective attention Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037152 sensory function Effects 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004039 social cognition Effects 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007596 spatial working memory Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000012030 stroop test Methods 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229960002573 sultiame Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011820 transgenic animal model Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 1
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000010330 visuo-spatial memory Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
本发明提供通过给药依托拉嗪和/或相关化合物来治疗人类中神经或精神障碍和与其相关症状的方法。在一些实施方案中,通过给予有效量的依托拉嗪和/或相关化合物来治疗特定症状以改善该症状。特别显著的是与认知功能障碍相关的症状,其中依托拉嗪将改善该症状和与该症状相关的障碍。特别感兴趣的是与ADHD不相关的注意力不集中、活动过度和冲动性。本文提供的方法特别地用于改善CNS损伤(例如中风)之后的功能恢复,其中改善的认知功能将促进实现康复任务的学习和记忆。
Description
本申请是同名发明名称的中国专利申请第200980122051.9号的分案申请,原案国际申请号为PCT/US2009/045221,国际申请日为2009年5月27日。
技术领域
本发明涉及一种新的治疗与认知功能障碍相关的神经或精神障碍的方法。本发明还涉及改善以患有与认知功能障碍相关的神经障碍或精神障碍为特征的个体的特定症状的方法。
背景技术
精神障碍是常见的影响个体认知任务表现的复杂现象。认知过程在包括情感障碍例如焦虑和抑郁症等的与应激相关的神经精神障碍中起关键作用(Hariri等人,2006,Trends in Cognitive Sciences.,10(4):182–191;Miles等人,2004,Journal of Adolescence,27(6):691–701;Waikar等人,1997,Journal of Anxiety Disorders.,11(1):1–16)。大量临床和动物证据强有力地支持这一观点,表明认知过程被妨碍是情感疾病的重要部分。另外,轻度认知损害(MCI)值得注意,因为一些病症通常作为MCI存在,然后发展成为痴呆。MCI代表与年龄相关的认知衰退相关的认知变化之间的过渡状态,在大多数病例中,其表现出痴呆的最初临床表现(Petersen,2006J GeriatrPsychiatry Neurol.Sep;19(3):147-54),某些血管危险因素有助于增加转变成为痴呆的危险。(Ravaglia,2006Dement Geriatr CognDisord.;21(1):51-8)。潜在地能治疗的精神病学病症也常见于患有影响运动和协调的退化性脑病的患者中。例如,一个研究报道说高达80%的患有亨廷顿病或其它退行性疾病的患者也患有抑郁症、认知过程(例如思维)缺损和人格改变。(Leroi等人,Am J Psychiatry.2002Aug;159(8):1306-14)。
帕金森病是一种由于黑质(中脑)中的细胞死亡引起的神经变性疾病,其特征为症状:运动徐缓、强直、运动障碍和姿势不稳定。其它的症状包括痴呆、睡眠障碍和与认知混乱相关的意识错乱。左旋多巴和金刚烷胺是两种用于治疗帕金森病的某些症状的药物。这些药物主要针对与帕金森病相关的运动障碍,而不是相关的认知损害,其仍然不能满足医学需要。
阿尔茨海默病是一种与认知不可逆和记忆丧失相关的CNS的渐进性神经变性疾病,其特征为老年斑中淀粉状蛋白-β肽的细胞外沉积,细胞内神经原纤维缠结的形态,大脑皮层、海马及对于认知和记忆功能重要的脑的其它区域中广泛的神经元缺失和突触变化。阿尔茨海默病的临床标志是注意力、短期和长期记忆、判断、决策、对自然环境的定位和语言功能的渐进性损伤。其是所有神经变性疾病中最常见的,占患有血管原因的痴呆病例的约三分之二,其它的神经变性疾病涵盖剩余三分之一的大部分。对于阿尔茨海默病,目前不能治愈,仅仅四种药物被批准用于治疗阿尔茨海默病的症状。因此存在效果更强、副作用更小的药物的需要。
亨廷顿病(HD)是一种由于IT15(huntingtin)基因的基因突变引起的神经障碍。纹状体和皮质的渐进性细胞死亡及伴随的认知、运动和精神功能的退化是该疾病的特征。该退化引起运动不受控制、智能丧失和情绪紊乱。HD的某些初期症状是心境不稳,抑郁,易怒以及驾驶、学习新事物、回忆事实或做决定的困难。自杀是一种伴随的危险,自杀比例多达7.3%,为一般人群的四倍。医师开处方出大量药物以帮助控制与HD相关的情绪和运动问题,然而用于治疗HD症状的大多数药物具有副作用,例如疲劳、坐立不安或兴奋过度。另外,这些药物不是针对相关的认知损害。
库欣综合征是一种由多种原因的血液中高水平皮质醇引起的疾病,包括垂体腺瘤(称为库欣病)、肾上腺增生或瘤形成和异位的促肾上腺皮质激素(ACTH)生成。患者常常遭受从欣快到精神病的各种心理紊乱。抑郁症和焦虑也很常见。患者遭受一些认知区域的缺陷,所述区域特别是参与选择性注意力和视觉/言语、视觉空间的学习和记忆的处理的那些区域。
Lewy体病被认为是第二种最常见类型的痴呆。其引起与阿尔茨海默病中可见的类似的认知问题和与帕金森病中类似的运动问题。与阿尔茨海默病类似,Lewy体病目前是不能治愈的,其随时间恶化。缺乏有效的治疗。
多发性硬化(MS)是一种以运动和感觉功能渐进性丧失、最终导致瘫痪和死亡为特征的使人虚弱的神经疾病。神经病损伤的主要原因是由于炎性自身免疫反应引起的中枢神经系统(CNS)的神经脱髓鞘。因此,在受MS影响的人类中,称为噬斑或损伤的损害斑出现在CNS“白质”的任意表面区域,所述白质由负责CNS内部及该CNS和提供体内其余部分的神经之间的传递交流信号的神经纤维组成。在损伤的部位,神经绝缘物髓磷脂丧失。MS的目前治疗主要针对减少响应脱髓鞘的炎症性应答。认知损害影响记忆、注意力和推理的功能域。
中风(也称为缺血性卒中、中风综合征和脑血管意外)是一种由于脑的急性血管损伤引起的突然发作的病症,所述脑的急性血管损伤例如出血引起的梗塞、栓塞或血栓形成或动脉瘤破裂。因而,其是一种引起大量神经学缺陷的异形病症,对此迫切需要有效的治疗剂。反映梗塞或出血病灶的典型症状包括轻偏瘫、眩晕、麻木、失语和发音困难。从中风的危险性急性(小时)和亚急性(天)期幸存的大多数患者依赖于他们接受康复治疗的专门中心。中风患者通常显示出丧失的神经系统功能随时间适度地自发改善/恢复。然而,该代偿性反应很小,遗留显著的感觉/运动损伤,其导致永久的残疾和残障,明显地妨碍患者的生活质量。在脑梗死之后,特别是在大脑皮层中观察到的自发性功能恢复是各种修复机制(即,神经轴突萌发、血管生成)的激活以及邻近于和远离受损部位的现存神经网络的结构重组(即,可塑性)的结果(Nudo 2006;Nudo 2007)。永久性神经损伤通常是与各种认知损害例如短期记忆、注意力、视力和语文记忆的问题、表达和理解(言语困难)、读写能力的问题相关的结果,所有这些问题都延缓功能恢复。
成瘾性疾病的特征为长期使用药物或参与某活动,其可以引起发展耐受性、身体或心理依赖,并最终发展为寻找该药物或活动的行为变化。成瘾性药物和活动包括吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制障碍。需要治疗成瘾性药物和活动的症状和促进戒除成瘾性药物和活动的更多治疗选择。心理因素例如判断受损和冲动行为是这些病症的核心。
广泛性发育障碍(PDD)是指一组以包括社交和交流在内的多种基本功能发展迟缓为特征的5种病症。最通常已知的PDD是孤独症,其余是Rett综合征、童年瓦解性障碍、Asperger综合征和没有特殊说明的广泛性发育障碍(或PDD-NOS)。症状包括使用困难和理解言语困难、与人群、物体和事件相处困难、玩弄玩具及其它物体异常、对日常的或熟悉的环境变化困难、和反复性身体动作或行为模式。因而,这些症状代表认知发育迟缓。对于PDD,没有治愈的已知方法,也没有用于解决一些行为问题的药物。
特定的PDD包括孤独症谱群疾病(ASD),其是损害社会关系和社会交往、且引起有限的反复性行为的脑发育障碍,所有的症状都在孩子3岁之前出现。症状包括缺乏社交或情绪的相互性、刻板地反复使用语言或特异性言语、及对物体某一部分的固执性偏见。患有ASD的人可以非典型地对药物例如抗抑郁药、刺激剂和抗精神病药有应答,然而所述药物可具有副作用,没有已知的药物会减轻社交和交流损伤孤独症的核心症状。认知病症很严重,这些病症的另一个标志是基本无能力理解含义、组织思想和设计行为、促进关系和关注与症状一致的不同刺激。
脆性X综合征是一种由于X染色体上的FMR1基因突变引起的遗传性疾病。症状包括刻板的运动(例如拍手)和非典型性社交发展,特别是羞怯和有限的目光接触。虽然对于该综合征,目前不能治愈,但是希望进一步了解其潜在的原因以得到新的治疗方法。
焦虑症的特征为焦虑不安和恐惧的感觉,其伴有严重的和令人残疾的体症和执行认知功能的缺陷。焦虑症的症状包括呼吸增加、心动过速、出汗和震颤。通常,苯二氮类对于治疗焦虑症有效;然而,长期使用这些化合物可能受限,因为其具有依赖性的危险。
帕-魏二氏综合征(PWS)是一种以饮食过多和偏食、以及身材矮小和学习困难为特征的罕见遗传性疾病。症状包括言语迟缓、发育停滞、里程延迟/智力迟缓和饮食过多。帕-魏二氏综合征不能治愈。然而,一些治疗适当减轻该病症的症状。生长激素替代疗法改善了身体组成和增长了直线高度。
精神分裂症是一种常见的高度使人残废的精神异常,人群患病率为约1%。将精神分裂症的表现分为三个主要的功能域:1)“阳性”症状,例如妄想、幻觉和行为分裂;2)“阴性症状”,包括:回避社交、缺乏动力和情感表达减少;和3)认知功能障碍。认知缺陷(即,认知症状)包括注意力、情节记忆和工作记忆、信息处理速度和执行功能的严重损伤。在Tiihonen报道的临床试验(Lancet 1993 Jan30;341(8840):307)中,向一组精神分裂症患者给药依托拉嗪,用于有限的评价目的:依托拉嗪对于治疗与精神分裂症相关的攻击是否有效。
双相型情感障碍是一类定义为存在一种或多种异常欢欣的情感发作的情绪障碍,临床上称为躁狂症。经历躁狂发作的个体也通常经受抑郁发作或症状或其中躁狂症和抑郁症的特征都存在的混合性发作。在躁狂发作期间,患者可以感受到冲动控制差、活动过度、思绪万千、感觉到优越感和不可战胜。认知损害包括执行功能差及情景记忆差、情绪记忆差和语文记忆差。锂是一种在处方中用于双相型情感障碍的主要药物,但是其具有狭窄治疗指数与严重的毒副作用。
抑郁症影响超过15%的人群。抑郁症是一种以悲伤、绝望和挫败的情感为特征的情感低落的精神状态。抑郁症包括由心境恶劣障碍至严重抑郁的“忧郁”的一般感觉。心境恶劣障碍是一种以感觉抑郁(悲伤、忧郁、低落)、丧失对日常活动的兴趣或愉快感和至少一种下述症状为特征的情感障碍:食欲和睡眠模式改变、能量缺乏、自尊心降低、集中力或决策力低、绝望感。在心境恶劣障碍中,症状持续超过两年但是没有严重到足够符合严重抑郁的标准。严重抑郁症的特征为重性抑郁发作、一段时期的每日情感低落或丧失对几乎所有活动的兴趣或愉快感,具有以下一些症状的组合:食欲、体重或睡眠形式改变、精神运动性激动或阻抑、思维能力、集中力或决策能力降低、精力缺乏和疲劳、感觉无价值、自责或内疚、经常的死亡或自杀想法(Diagnosticand Statistical Manual of Mental Disorders,第4版,AmericanPsychiatric Association,Washington D.C.,1994)。
血管性痴呆是指一组由于均导致脑血管损伤的不同机制引起的综合征。其中最常见的是多发性梗塞性痴呆,其占渐进性或逐渐性恶化的痴呆的所有病例的10-20%。症状包括记忆问题、组织困难和解决复杂问题困难、思维缓慢、精神涣散或“注意力不集中(absentmindedness)”、及难以凭记忆检索单词、难以服从指令、意识错乱和情绪不稳定。在这类患者群中,行为症状和情感症状特别重要,值得特别地考虑。如果这些问题发展下去,它们倾向于抵抗常规精神药理学治疗,在许多情况下,导致入院和安排长久的护理。可以使用的药物包括抗抑郁药、安定剂和情绪稳定剂。
轻度认知损害(MCI)是患者具有记忆、语言或其他心理功能的缺陷,其严重到足以引起别人注意和在试验时显现出来,但没有严重到足以妨碍日常生活的程度。对于MCI,目前没有FDA批准的治疗。
痴呆描述了由于脑损伤或脑疾病引起的认知功能的渐进性退化,所述脑损伤或脑疾病可能超出了正常年龄所预期的。在痴呆中,受影响的认知区域可以是记忆力、注意力、语言和问题解决。在所述病症的处理和最后步骤中,高级精神功能首先受到影响,受影响的人可能当时、当地和自身出现定向障碍。痴呆可以根据受影响的脑的部分分类为皮层痴呆或者皮层下痴呆。痴呆的实例包括HIV相关痴呆(其特征为伴有智力迟钝的认知损害、记忆困难和集中力不足)和皮克病(其特征为产生语言和书写的语言能力降低——失语症、计划能力降低、心境不稳、人格改变,例如情感淡漠、冲动行为和判断能力差)。对于治疗患有该疾病的患者来说,需要改善的药物。
谵妄是一种注意力集中、感觉和认知急性地相对地突然退化。其通常发生在患有痴呆的患者中。谵妄通常是多种因素引起的,通过处理潜在的功能障碍病因来进行治疗。
存在与几乎无法治疗的病症相关的其它认知损害,例如与更年期相关的记忆和认知能力功能障碍或由于在早期发育中经历毒性或成瘾性化合物而导致的认知损害。
涉及包括依托拉嗪的多种哌嗪化合物的美国专利5,424,313声明,在5,424,313专利中公开的化合物适用于治疗因中枢神经系统紊乱导致的情感或疾病,例如精神病、攻击、恐惧、抑郁症等。声称某些化合物具有中枢镇痛作用。在人体临床试验出现不满意的结果之后,停止了依托拉嗪作为人类的攻击的治疗。(参见Verhoeven等人,1992,The Lancet,340:1037-1038;Tiihonen,1993,The Lancet,341:307;Kohen,1993,The Lancet,341:628-629;Moriarty等人,1994,HumanPsychopharm.,9:253-258;DeKoning等人,1994,Int.Clin.Psychopharm,9:187-194;Oliver,1994,Prog.Drug Res.42:167-308)。最近,已经发现依托拉嗪用于治疗ADHD和与ADHD相关的症状(参见美国专利公布2003/0050308,将其全部内容引入本文作参考)
依托拉嗪的结合特性与由[3H]依托拉嗪得到的直接结合数据一起表明,该化合物是选择性的5-HT1配体(对除了5-HT1之外的所有受体都具有选择性)。依托拉嗪对于各种5-HT受体亚型的结合亲和力非常类似于5-HT,不同之处在于,对5-HT1D受体的亲和力相对较低,对5-HT1A、5-HT1B的亲和力大致相等,对5-HT2C受体的亲和力稍低。(Schipper,J.等人,同上)。依托拉嗪作为混合的5-HT1A/1B受体激动剂起作用。依托拉嗪对于多巴胺受体没有相关的亲和力(即,Ki>1μM,Schipper等人,同上)。在5-HT受体之中,5-HT1B受体作为自身受体位于轴突末端,负责抑制神经递质的释放,然而其也作为异身受体位于突触后的非5-HT神经元的轴突和末端,以抑制其活性。
因此,需要用于治疗与各种神经障碍和精神障碍以及表现为患有这些障碍的个体的症状相关的认知损害的新的药物化合物。还需要用于治疗神经障碍和精神障碍以及表现为患有这些障碍的个体的症状的新的制剂和方法。
发明内容
本发明涉及依托拉嗪盐酸盐和/或相关化合物在治疗与神经障碍或精神障碍及其症状以及在其它障碍中表现出所述症状的病症相关的认知损害中的用途,所述症状特别是活动过度、注意力不集中和/或冲动行为的一种或多种。存在导致认知任务损伤的许多神经障碍和精神障碍,用依托拉嗪和/或相关化合物的治疗可以改善这些障碍及所述障碍自身的症状。这些神经障碍或精神障碍包括但不限于帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、库欣病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制作用)、广泛性发育障碍、孤独症、脆性X综合征、焦虑症(例如急性和慢性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)、帕-魏二氏综合征、与攻击无关的精神分裂症、双相型情感障碍、抑郁、血管性痴呆、轻度认知损害、痴呆、遗忘症、谵妄及其它认知损害。
本文公开的本发明对于预防和/或治疗与一些疾病的神经学部分相关的特定症状特别有效。特别地,在一个实施方案中,依托拉嗪特别地用于改善患有由任何注意力不集中或活动过度或冲动行为或其组合引起的损伤的个体的认知功能。
本发明的方法和组合物用于治疗与以注意力不集中和/或活动过度和/或冲动行为为特征的认知功能障碍相关的神经障碍和精神障碍而不是ADHD,神经障碍和精神障碍包括例如:
i)帕金森病
ii)阿尔茨海默病
iii)亨廷顿病
iv)库欣病
v)Lewy体病
vi)多发性硬化
vii)中风
viii)成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制作用效应)
ix)广泛性发育障碍
x)孤独症
xi)脆性X综合征
xii)焦虑症(例如,急性和慢性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)
xiii)帕-魏二氏综合征
xiv)非攻击性精神分裂症
xv)双相型情感障碍
xvi)抑郁症
xvii)血管性痴呆
xiii)轻度认知损害
xix)痴呆
xx)谵妄
xxi)与认知损害相关的其它病症
应当理解,前述的各种治疗代表本发明的不同实施方案。本发明还提供前述病症或每种病症的潜在症状以及与这些病症相关的注意力不集中、活动过度或冲动行为的治疗。本发明还提供用于治疗神经障碍或精神障碍的认知症状的方法,其包括给药依托拉嗪和/或相关化合物。本发明的化合物被认为可有效地治疗神经障碍或精神障碍,并且与其它可获得的治疗剂相比,显示出的副作用减少,预期不具有滥用潜在性。
根据本发明的神经障碍或精神障碍的治疗可用于减少一种或多种与这些病症相关的任何诊断标准。在本发明的一个优选的实施方案中,向表现出患有除了ADHD以外的神经障碍或精神障碍的个体给药依托拉嗪,以提供与认知功能损害相关的症状的治疗。在一个实施方案中,这样的症状是注意力不集中和/或活动过度和/或冲动行为。通常使用本领域已知的临床评价方法和试验对治疗进行评价,以确定对这样的认知症状的改善。
本发明的一个目的是提供一种通过向个体给予治疗有效量的下式化合物或其药学可接受的酸加成盐来治疗神经障碍或精神障碍的方法:
其中
R1为氢、烷基、环烷基、任选被酯化的羟烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基或杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基-氨基羰基、硝基、氨基、烷基-或二烷基-氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、任选被酯化的羟基、烷基-或氨基-磺酰基或-亚磺酰基、烷基-或二烷基-氨基磺酰基或-亚磺酰基,p具有值0-3;
R2和R'2独立地为氢或烷基,n和q可以具有值0或1;
R3可以具有与R1相同的含义,或者为亚烷基、氧代基或硫氧基,m具有值0-2;
A与苯基的两个碳原子一起形成具有5-7个环原子的任选地完全或部分不饱和的环基团,其包含1-3个选自O、S和N的杂原子,条件是氧和硫原子的总数至多为2;且
其中
-所述化合物可以是消旋体或单一非对映异构体或对映异构体、其药学可接受的酸加成盐。
本发明的另一个目的是提供一种通过向个体给予治疗有效量的下式化合物来治疗神经障碍或精神障碍的方法:
其中
R1为氢、烷基、环烷基、任选被酯化的羟烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基或杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基-氨基羰基、硝基、氨基、烷基-或二烷基-氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、任选被酯化的羟基、烷基-或氨基-磺酰基或-亚磺酰基、烷基-或二烷基-氨基磺酰基或-亚磺酰基,p具有值0-3;
-R2和R'2独立地为氢或烷基,n和q可以具有值0或1;
-R3可以具有与R1相同的含义,或者为亚烷基、氧代基或硫氧基,m具有值0-2;
-A与苯基的两个碳原子一起形成具有6个环原子的任选地完全或部分不饱和的环基团,其包含1-3个选自O、S和N的杂原子,条件是氧和硫原子的总数至多为2;且其中
-所述化合物可以是消旋体或单一非对映异构体或对映异构体、其药学可接受的酸加成盐。
因此,本发明的一个目的是提供用于治疗与未患有ADHD的个体中的认知损害相关的神经障碍和精神障碍的方法和组合物。另外,本发明提供一种用于改善表现出患有不同于ADHD的神经障碍和精神障碍的这样的个体的认知功能的方法。
附图说明
图1∶依托拉嗪(0.1mg/kg IP)增强了响应峰的尖锐度,显著地减少了其扩展。在长期给药之后没有效果的损失。
图2∶与基准相比,给药0.5mg/kg IP东莨菪碱引起反复进入旋臂迷宫的次数减少,通过给药0.3mg/kg PO依托拉嗪可减弱该效果,如ANOVA显示的。
图3:与训练后24小时赋形剂处理的对照组相比,训练前1小时给药0.3、1、3和10mg/kg的依托拉嗪显著地改善大鼠的新物体识别(NOR)记忆。相对于生理盐水,阳性对照3mg/kg的加兰他敏也显著地增加NOR记忆。
图4∶用3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的赋形剂或依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。依托拉嗪显示出C57小鼠的前额皮质(PFC)中多巴胺(DA)的释放呈剂量相关性增加。
图5∶用3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的赋形剂或依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。依托拉嗪显示出C57小鼠的PFC中多巴胺代谢产物DOPAC的释放呈剂量相关性增加。
图6∶用3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的赋形剂或依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。依托拉嗪显示出C57小鼠的PFC中去甲肾上腺素(NA)代谢产物HVA的释放呈剂量相关性增加。
图7∶用3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的赋形剂或依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。依托拉嗪显示出C57小鼠的PFC中去甲肾上腺素(NA)的释放呈剂量相关性增加。
图8∶用3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的赋形剂或依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。依托拉嗪显示出C57小鼠的PFC中5-HT的释放呈剂量相关性增加。
图9∶用3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的赋形剂或依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。依托拉嗪显示出C57小鼠的PFC中5-HT代谢产物5HIAA的释放呈剂量相关性增加。
发明内容
本发明提供一种治疗个体的并非ADHD的认知损害的方法,其包括向个体给予治疗有效量的根据下式的化合物:
其中
R1为氢、烷基、环烷基、任选被酯化的羟烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基或杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基-氨基羰基、硝基、氨基、烷基-或二烷基-氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、任选被酯化的羟基、烷基-或氨基-磺酰基或-亚磺酰基、烷基-或二烷基-氨基磺酰基或-亚磺酰基,p具有值0-3;
-R2和R'2独立地为氢或烷基,n和q可以具有值0或1;
-R3可以具有与R1相同的含义,或者为亚烷基、氧代基或硫氧基,m具有值0-2;
-A与苯基的两个碳原子一起形成具有5-7个环原子的任选地完全或部分不饱和的环基团,其包含1-3个选自O、S和N的杂原子,条件是氧和硫原子的总数至多为2;且
其中
-所述化合物可以是消旋体或单一非对映异构体或对映异构体;
-其药学可接受的酸加成盐。
在另一个实施方案中,本发明提供一种治疗个体的不同于ADHD的认知损害的方法,其包括向个体给予治疗有效量的下式的化合物:
其中
R1为氢、烷基、环烷基、任选被酯化的羟烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基或杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基-氨基羰基、硝基、氨基、烷基-或二烷基-氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、任选被酯化的羟基、烷基-或氨基-磺酰基或-亚磺酰基、烷基-或二烷基-氨基磺酰基或-亚磺酰基,p具有值0-3;
-R2和R'2独立地为氢或烷基,n和q可以具有值0或1;
-R3可以具有与R1相同的含义,或者为亚烷基、氧代基或硫氧基,m具有值0-2;
-A与苯基的两个碳原子一起形成具有6个环原子的任选地完全或部分不饱和的环基团,其包含1-3个选自O、S和N的杂原子,条件是氧和硫原子的总数至多为2;且
其中
-所述化合物可以是消旋体或单一非对映异构体或对映异构体;
-其药学可接受的酸加成盐。
在一个优选的实施方案中,所述化合物是依托拉嗪。依托拉嗪用于治疗本文描述的疾病及其相关症状的应用是基于本文公开的发现:依托拉嗪比其它药物更大程度上选择性地减少与ADHD相关的一些特定症状。特别地,在人类临床研究中,与患有ADHD的患者的冲动行为相比,依托拉嗪在治疗活动过度和注意力不集中方面具有更大的活性。该选择性的应答表明依托拉嗪和/或具有类似药理学特性的相关化合物对于治疗具有类似症状的其它的认知功能障碍是有效的。
在一个实施方案中,本发明提供用于治疗与注意迟钝和/或活动过度和/或冲动行为相关的认知损害。如本文使用的术语“认知功能损害”是指通过本领域普通技术人员已知的评价方法确定的思维、推理和判断的损伤。“认知损害”包括但不限于记忆功能、问题解决、定位和抽象化的一种或多种的后天性缺陷。“认知功能测试”可以落入与注意力相关的任务例如简单反应时间、选择反应时间和数字警觉性等的类型;工作记忆例如数字工作记忆和空间工作记忆等的类型;继发性情景识别记忆试验的类型,例如文字识别、图象识别、快速单词回忆(immediate word recall)和延迟单词回忆;以及其它任务例如视觉跟踪。用于测量认知损害的标准试验的其它实例可包括但不限于MiniMental State Examination、Global Deterioration Scale和GeriatricDepression Scale、Randt Memory Test及Alzheimer's DiseaseAssessment Scale等中所述的方法。除非另有说明,术语“障碍”具有与术语“病症”和“疾病”相同的含义,在整个说明书和权利要求书中可互换地使用。
在一个进一步的实施方案中,本发明提供用于治疗或减轻与不同于ADHD的认知功能障碍或损伤相关的神经障碍或精神障碍的症状的方法。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗或减轻未患有共同疾病ADHD的神经障碍或精神障碍的症状。在某些这样的非限制性实施方案中,所述疾病或病症是帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、库欣病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病(例如吸烟、药物滥用、可卡因依赖、赌博及其它冲动控制作用)、孤独症、焦虑症(例如急性和慢性恐慌、创伤后精神紧张性障碍、广泛性焦虑症)、精神分裂症、双相型情感障碍、抑郁症、血管性痴呆、轻度认知损害、痴呆、谵妄、遗忘症及包括没有特别说明的认知功能障碍的其它认知损害(例如轻度神经系统识别障碍和脑震荡后障碍),但是与认知功能障碍或损伤相关的其它神经障碍或精神障碍也涵盖在本文描述的方法中。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗帕金森病。帕金森病是一种由于多巴胺能黑质的细胞死亡引起的神经变性疾病。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗帕金森病的一种或多种症状的方法。这样的症状的实例包括但不限于语言变化、面部表情丧失、认知功能障碍、心境不稳、情绪不稳定、陶醉、双相型精神综合征、焦虑、失语、语言障碍或紊乱、痴呆或意识错乱、抑郁、恐惧、焦虑、记忆困难、思维缓慢、性功能障碍、疲劳、疼痛和能量损失。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗阿尔茨海默病。阿尔茨海默病是一种与不可逆的认知和记忆丧失(特征为淀粉状蛋白β肽细胞外沉积在老年斑中)及广泛的神经元丧失相关的CNS的渐进性神经变性疾病。在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗阿尔茨海默病的一种或多种症状的方法。症状包括但不限于记忆、注意力、判断、决策、对物理环境的定位、语言、速度依赖性活动、抽象推理、视觉空间能力、执行功能的损伤和行为紊乱、丧失兴趣和被动、情感淡漠、穿着不合适、自我护理能力差、精神激动、感情爆发剧烈、攻击、抑郁、焦虑、幻觉、妄想、人格变化和情绪改变及痴呆。在一个实施方案中,提供对认知症状——注意力和工作记忆的治疗,但是也存在减少攻击和改善情感的可能性。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗亨廷顿病(HD)。亨廷顿病是一种由于IT15基因的基因突变引起的神经障碍。纹状体和皮质中的渐进性细胞死亡及伴随的认知、运动和精神功能退化是该疾病的特征。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗亨廷顿病的一种或多种症状的方法。HD的一些早期症状是心境不稳,抑郁,易怒,以及驾驶、学习新事物、回忆事实或做决定困难。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗库欣综合征。库欣综合征是一种由多种原因的血液中高水平皮质醇引起的疾病,包括垂体腺瘤(称为库欣病)、肾上腺增生或瘤形成和异位的促肾上腺皮质激素(ACTH)生成。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗库欣综合征的一种或多种症状的方法。症状包括从欣快到精神病的各种心理紊乱。抑郁症和焦虑也很常见。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗Lewy体病。Lewy体病引起的认知问题与在阿尔茨海默病中看到的问题类似。与阿尔茨海默病类似,Lewy体病目前是不能治愈的,其随时间恶化。在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗Lewy体病的一种或多种症状的方法。症状包括痴呆、认知问题(思维问题、记忆问题、语言问题、警觉性和注意力的水平变化、幻视和妄想)。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗多发性硬化。多发性硬化是一种免疫系统攻击中枢神经系统而导致神经纤维脱髓鞘的自身免疫病症。它可以引起许多生理和心理症状,通常发展成身体和认知残疾。在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗多发性硬化的一种或多种症状的方法。症状包括抑郁、认知功能障碍、痴呆、心境不稳、情绪不稳、欣快、双相型精神综合征、焦虑、失语、语言障碍和疲劳。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗中风。中风是由于向脑供应血液的血管疾病紊乱引起的脑功能的快速发展性丧失。其可以由血栓或栓塞引起的局部缺血产生,或者由于出血产生。在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗中风的一种或多种症状的方法。中风的症状包括轻偏瘫、眩晕、麻木、失语、意识错乱、抑郁、疲劳、感觉运动缺陷、发音困难、语言障碍、面部下垂、平衡或协调丧失、无力行走、感觉变化和视觉问题。非常规的症状包括,例如头痛、定向障碍和意识变化。中风康复是患有使人残废的中风的患者经受治疗以通过恢复和重新学习日常生活技能而帮助他们尽可能地恢复正常生活的过程。中风后的功能恢复需要良好的视觉运动功能和协调性,需要执行功能例如注意力和工作记忆。在另一个实施方案中,本发明提供通过改善认知功能以促进中风后功能恢复的方法。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗成瘾性疾病。成瘾性疾病的特征为长期或习惯性使用药物或参与一种活动,其可以引起发展耐受性、身体或心理依赖,并最终发展为寻找该药物或活性活动的行为变化。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗成瘾性疾病的一种或多种症状的方法。成瘾性疾病的症状包括身体依赖或情绪依赖。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗广泛性发育障碍(PDD)。PDD是指一组以包括社交和交流在内的多种基本功能发展迟缓为特征的5种病症。最通常已知的PDD是孤独症,其它的是Rett综合征、童年瓦解性障碍、Asperger综合征和没有特殊规定的广泛性发育障碍(或称为PDD-NOS)。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗PDD的一种或多种症状的方法。症状包括使用困难和理解语言障碍、与人群、物体和事件相处困难、玩弄玩具及其它物体异常、难以应对日常的或熟悉的环境变化、和反复性身体动作或行为模式。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗孤独症和孤独症谱群疾病。孤独症和孤独症谱群疾病是损害社会关系和社会交往、且引起有限的反复性行为的脑发育障碍,所有的症状都在孩子3岁之前出现。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗孤独症和孤独症谱群疾病的一种或多种症状的方法。孤独症的症状包括攻击、精神激动、语言模式迟缓或不正常、音调高或语调平淡、缺少俚语、难以理解作为表达方式的语调和身体语言、缺少目光接触、不能接受他人的看法、对光、声音、人群及其它外部刺激的超敏反应或低敏感性、及精细运动或大运动困难。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗作为焦虑障碍的脆性X综合征。脆性X综合征是一种由于X染色体上的FMR1基因突变引起的遗传性疾病。在一些实施方案中,本发明提供用于改善焦虑障碍的一种或多种症状的方法。症状包括运动刻板(例如拍手)和非典型性社交发展,特别是羞怯和有限的目光接触。虽然对于该综合征,目前不能治愈,但是希望进一步了解其潜在的原因以得到新的治疗方案。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗焦虑症。焦虑症的特征为焦虑不安和恐惧的感觉,其伴有严重的和令人残废的体症。在一些实施方案中,本发明提供用于改善焦虑症的一种或多种症状的方法。这样的症状的实例包括。但不限于焦虑不安和恐惧的感觉,其伴有可反映焦虑症类别的体症。例如,广泛性焦虑症(GAD)的症状包括例如震颤、肌痛、失眠、腹部不舒服、头晕和易怒。强迫症(OCD)表现为例如持续的思想重现(强迫观念),其可以导致个体进行仪式行为或常规行为(强迫行为)。惊恐障碍的症状包括例如心悸、胸痛、胸痹、出汗、震颤、刺痛感、窒息感觉、害怕失去控制、死亡恐惧和不真实感。三个主要的症状与创伤后精神紧张性障碍(PTSD)相关,其为(1)“重新体验”创伤性事件,例如幻觉重现、恶梦、侵入性思想和回忆,(2)回避行为和感情麻木,和(3)超敏反应,例如不能入睡、焦虑感觉、惊恐反应过度、警觉过度、易怒和突发愤怒。社交焦虑障碍的体症包括,例如心悸、衰弱、羞愧和大量出汗。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗帕-魏二氏综合征(PWS)。PWS是一种以饮食过多和偏食、以及身材矮小和学习困难为特征的罕见遗传性疾病。在另一个实施方案中,本发明提供用于改善PWS的一种或多种症状的方法。症状包括语言迟缓、发育停滞、里程延迟/智力迟缓和饮食过多。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗与攻击无关的精神分裂症。精神分裂症是一种以三个不同的症状群为特征的疾病。在另一个实施方案中,本发明提供用于改善与攻击无关的精神分裂症的一种或多种症状的方法。精神分裂症的阳性症状的实例包括但不限于幻觉、妄想和/或偏执狂。精神分裂症的阴性症状的实例包括但不限于回避社交、情感贫乏、快感缺乏和/或动机减少。在本发明的方法更进一步的实施方案中,根据本发明治疗的精神分裂症的症状与认知功能缺陷相关。这样的认知缺陷症状的实例包括但不限于注意力、物体定名、工作记忆、长期记忆贮存或执行功能的严重缺陷、信息处理或神经活性缓慢或长期抑郁。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗双相型情感障碍。双相型情感障碍是一类定义为存在一种或多种异常欢欣的情感发作的情绪障碍,临床上称为躁狂症。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗与认知功能损害相关的双相型情感障碍的一种或多种症状的方法。双相型情感障碍的症状包括抑郁症状,例如情感低落、丧失对某些或所有的活动的兴趣和/或愉快感、食欲、体重或睡眠模式改变、精力缺乏、疲劳、自尊心降低、思维能力、集中力和/或决策能力降低、消极的神经偏见(negative neural bias)、霸占注意力(misappropriatedattention)、冲动行为、自我伤害、感觉绝望或无价值、精神运动性激越或精神运动性阻滞、自责、不适当的内疚、经常的死亡和/或自杀想法(自杀行为)、计划和/或尝试自杀。双相型情感障碍的症状还包括躁狂症状,例如冲动控制差、活动过度、缺乏信息(poor information)、处理速度差、膨大的自尊心或夸大、睡眠需求减少、比往常更爱说话、思维奔逸、注意力容易坠入不重要的事物、目标导向性活动增加或精神运动性激越和过度参与具有高潜在性的疼痛后果的愉快活动。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗抑郁症。抑郁症是一种以悲伤、绝望和挫败的情感为特征的情感低落的精神状态。在另一个实施方案中,本发明提供用于治疗与认知功能相关的抑郁症的一种或多种症状的方法。症状包括抑郁感觉或情绪低落、丧失对某些或所有活动的兴趣和/或愉快感、食欲、体重或睡眠模式改变、精力缺乏、疲劳、自尊心降低、思维能力、集中力和/或决策能力降低、消极的神经偏见、霸占注意力、自我伤害、感觉绝望或无价值、精神运动性激越或精神运动性阻滞、自责、不适合的内疚、经常的死亡和/或自杀想法(自杀行为)、计划和/或尝试自杀。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗血管性痴呆。血管性痴呆是指一组由均会导致脑血管损伤的不同机制引起的综合征。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗血管性痴呆的一种或多种症状的方法。血管性痴呆的症状包括近期记忆的问题、意识错乱、情绪不稳和难以服从命令。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗轻度认知损害(MCI)。MCI被认为是自然老化和痴呆之间的临界或过度阶段。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗MCI的一种或多种症状的方法。MCI的症状包括记忆、语言或其他精神功能的缺陷,其严重到足够引起别人注意和测试时足以显露出来,但没有严重到足以妨碍日常生活的程度。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗痴呆。痴呆是一种由于脑损伤或脑疾病引起的认知功能的渐进性退化,所述脑损伤或脑疾病可能超出了自然老化所预期的。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗痴呆的一种或多种症状的方法。痴呆的症状包括定向障碍、记忆力、注意力、语言和问题解决等问题。
在一个实施方案中,本文公开的方法用于治疗谵妄。谵妄是一种注意力、感觉和认知的急性相对突然(经过数小时至数天的发展)的退化。在一些实施方案中,本发明提供用于治疗谵妄的一种或多种症状的方法。谵妄的症状包括记忆缺失、定向障碍、语言紊乱。
本文公开的方法还用于治疗与本文没有特别描述的认知损害相关的其它病症。其它病症的实例包括但不限于与更年期相关的记忆和认知能力功能障碍,或者由于发育早期暴露于毒性或成瘾性化合物引起的认知损害。
对于所有本文所述疾病,本领域普通技术人员应当理解如何确定存在或不存在特征性症状以及如何诊断这些病症。用于诊断疾病的许多标准用于表征这些病症,例如NINCDS-ADRDA标准(McKhann等人,1984)、ICD-10标准(World Health Organization,1992)和/或DSM-IV标准(American Psychiatric Association,1994)。用于诊断本文所述疾病的其它手册包括,例如但不限于Oppenheimer's DiagnosticNeuropathology:A Practice Manual(Esiri和Perl,2006,HodderArnold,London.);Harrison's Principles of Internal Medicine(Ed.Kasper等人,第16版,2005McGraw Hill,Columbus,OH);Goetz:Textbook of Clinical Neurology(Goetz编辑,Pappert,第2版,2003,W.B.Saunders,Philadelphia,PA)。普通技术人员将认识到采用本领域通常使用的其它这样的手册也能诊断这些病症。
在某些这样的实施方案中,患者被确定为患有神经障碍或精神障碍的认知症状,向其给予治疗有效量的依托拉嗪和/或相关化合物和/或其药学可接受的盐。
与具有滥用的潜在性和/或具有不期望的副作用的一些其它治疗剂不同,本发明预期不具有最广泛开处方的目前药理学治疗的精神兴奋药的滥用潜在性,并且可能具有与其它类型的药理学治疗剂不同的副作用特征。
如上讨论的,基于具有如根据DSM-IV-TR及本领域公知的其它方法定义的症状的个体诊断所述病症。用于本发明的化合物,优选依托拉嗪,可用于治疗本文所述疾病和/或特定症状或与其相关症状群的不同组合。在一个实施方案中,“治疗”是指疾病或病症或至少一种其可辨别的症状的减弱、预防或逆转。
在另一个实施方案中,“治疗”是指至少一种可测量的物理参数或认知参数的减弱、预防或逆转,所述参数不一定是在受试者中或者由受试者可辨别的。在仍然另一个实施方案中,“治疗”是指物理性的或认知性的例如稳定可辨别的症状、生理性的例如稳定物理参数或认知参数或两者来抑制或减慢疾病或病症的发展。在再另一个实施方案中,“治疗”是指例如在潜在的病理过程达到临床有显著意义之前通过抑制其来延迟疾病或病症的发病。
在另一个实施方案中,涉及依托拉嗪的化合物用于本发明的方法中。在该实施方案中,根据本发明治疗本文所述疾病的方法是通过向有需要该治疗的个体给予治疗有效量的下式化合物实现的:
其中
-R1为氢、烷基、环烷基、任选被酯化的羟烷基、烷氧基烷基、任选取代的苯基或杂芳基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、酰基、烷氧羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基-氨基羰基、硝基、氨基、烷基-或二烷基-氨基、酰氨基、烷基磺酰氨基、芳氨基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、任选被酯化的羟基、烷基-或氨基-磺酰基或-亚磺酰基、烷基-或二烷基-氨基磺酰基或-亚磺酰基,p具有值0-3;
-R2和R'2独立地为氢或烷基,n和q可以具有值0或1;
-R3可以具有与R1相同的含义,或者为亚烷基、氧代基或硫氧基,m具有值0-2;
-A与苯基的两个碳原子一起形成具有5-7个环原子的任选地完全或部分不饱和的环基团,其包含1-3个选自O、S和N的杂原子,条件是氧和硫原子的总数至多为2;且
除非另有定义,烷基具有1-10个碳,芳基具有6-10个碳,环烷基具有3-10个碳。
当R1为卤素时,R1优选为氟、氯或溴,当R1为烷基时,R1优选为具有1-5个碳原子的直链或支链的、饱和的或不饱和的基团。
当R2为烷基时,R2优选为甲基或乙基。
当R3为羟烷基时,R3优选地包括1-3个碳原子。
当R1或R3为酯化的羟基或羟烷基时,所述酯基优选地具有式O–CO–R4或–O–CS–R4,其中R4为烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基,其中所述烷基可以是支链的或无支链的,所述(杂)芳基部分可以任选地被取代,或R4可以是烷氧基、杂烷氧基或二烷基氨基,其中两个烷基可以形成具有氮原子的杂环。
当R1或R3为醚化的羟基或羟烷基时,所述醚基优选地具有式–O–R5,其中R5为具有1-5个碳原子的直链、支链或环状的烷基,或者在其烷氧基部分及其烷基部分均具有1或2个碳原子的烷氧基烷基。
对于本发明的应用,依托拉嗪(1-(2,3-二氢-1,4-苯并二烷基-5-基)哌嗪)或其药学可接受的盐(优选HCl盐)是特别优选的,其中,R1、R2、R'2和R3为氢,A与其所连接的苯环一起形成2,3-二氢-1,4-苯并二英,C12H16N2O2。可以用于本发明的另一种优选的化合物是巴托拉嗪(8-(1-哌嗪)-2H-1-苯并吡喃-2-酮)。本发明还包括所提供的通式化合物的前药的用途,特别是本身为非活性的但给药后在体内转化成活性形式的所述通式化合物的衍生物的用途。
包括依托拉嗪在内的如上所述的化合物及其合成方法是本领域已知的,描述在美国专利No.4,833,142;美国专利No.5,424,313;欧洲专利No.189,612;和欧洲专利No.138,280中,将其中每篇的全部内容都引入本文作参考。
根据本发明,用于治疗本文所述疾病的化合物的剂量随着需要该治疗的个体的疾病严重程度、体重和代谢性、健康状态而以常见的方式变化。一般患者群的优选的初始剂量将通过例如在临床试验期间进行的常规剂量范围研究确定。对于个体患者的治疗有效剂量可以通过滴定能够给予个体预期的治疗或预防效果、并使副作用最小的药物含量来确定。对于该化合物,优选的初始剂量可以是约0.1mg/天~约20mg/天。更优选地,初始剂量估计为约0.1mg/天~约10mg/天。甚至更优选地,初始剂量估计为约0.5mg/天~约5mg/天。进一步更优选地,初始剂量估计为约1.0mg/天~约5mg/天。最优选的初始剂量为约2.5~约5mg/天,包括端值。
依托拉嗪和/或相关化合物的其它有用的剂量为约0.5约~约20mg/天、约1.0~约15mg/天、约5~约10mg/天、约7~约12mg/天和约8~约10mg/天。在一些实施方案中,依托拉嗪和/或相关化合物的每日剂量为0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、2.5mg、5mg、7mg、9mg、10mg、12mg、15mg、17mg、19mg、20mg。为了获得用于治疗本文所述疾病或症状的治疗有效浓度的化合物,也可以改变给药方案。在一些实施方案中,所述化合物可以给药每天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天7次或每天10次。通常,所述剂量是在一整天内均匀分布的,然而在一些实施方案中,为了治疗特定的疾病或症状,调整剂量给药方案可能有用,使得在在开始时大部分每日治疗集中在一天中的半天给药。在一些实施方案中,在第一个半天,给药约50%、60%、70%或80%的剂量。在其它的实施方案中,可以在后一个半天更合适地给药大部分剂量,使得在后一个半天给药约50%、60%、70%或80%的剂量。
在另一个实施方案中,将依托拉嗪和/或相关化合物与另一种治疗化合物联合给药。所述辅助化合物可以具有与依托拉嗪和/或相关化合物类似、协同或不同的作用。辅助化合物的实例包括但不限于抗精神病药、情绪稳定剂、SSRI抗抑郁药(包括St.John’s Wort)、5HT1A受体激动剂或其它5-HT介导的治疗剂、麻醉镇痛剂、抗凝血药、止吐药、β-受体阻滞药、镇静剂、抗组胺剂、NSAID(例如阿司匹林和布洛芬);COX-2抑制剂;合成和天然的阿片制剂(例如羟可酮、派替啶、吗啡和可待因);美西律;巴氯芬;曲马多;抗心律失常药;抗惊厥药(例如拉莫三嗪、加巴喷丁、丙戊酸、托吡酯、法莫替丁、苯巴比妥、二苯乙内酰脲、苯妥英、美芬妥英、乙苯妥英、甲苯比妥、扑米酮、卡马西平、乙琥胺、甲琥胺、苯琥胺、三甲双酮、苯二氮类例如地西泮、苯乙酰脲、乙酰唑胺、普罗加胺、氯硝西泮、α-正丙基戊酸钠二聚物、硫酸镁注射剂、美沙比妥、甲乙双酮、苯妥英钠、丙戊酸钠、氯巴占、舒噻美、大仑丁、苯妥英;复方辣椒碱乳膏;膜稳定药物(例如利多卡因);N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)拮抗剂,例如氯胺酮;以及所有的其它已知镇痛药和用于治疗神经病症状的药物,例如普瑞巴林、harkoseride、阿米替林、地昔帕明及其它相关三环抗抑郁药,和具有中枢神经系统活性的任何药物。
本发明化合物的给药可以通过用于给药治疗剂的任何方法进行,例如口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或直肠给药。
本领域普通技术人员应当理解,患有本文所述疾病的患者的年龄可以响应不同程度的治疗,取决于例如剂量或给药方式或其它因素的存在或共同患有的疾病等因素。因此,本领域普通技术人员应当理解本文描述的方法可以针对特定的年龄群。治疗群可以按照年龄分成婴儿/幼儿、儿童、青少年、成年人、中年人和老年人。如本文使用的这些术语是指大约下述年龄组:婴儿/幼儿(约5岁~更小年龄)、儿童(约5岁~约12岁)、青少年(约12岁~约22岁)、成年人(约22岁~约55岁)、中年人(约55岁到约65岁)和老年人(约65岁和更年长的)。如本文使用的术语“婴儿”通常是指从出生直到视为能够达到直立姿势的时间的人。如本文使用的术语“幼儿”通常是指幼小的孩子,在这期间,孩子开始了解社会角色和发育运动技能。如本文使用的术语“青少年”通常是指从出现第二性征开始到停止身体增长为止的生命时期。如本文使用的术语“成年人”通常是指获得完全生长或成熟的个体。如本文使用的术语“中年人”是指还没有达到老年阶段,但开始衰老的成年个体。如本文使用的术语“老年人”通常是指到达老年期的成年个体。
用于本发明的药物组合物,除了包含用于本发明的治疗化合物,特别是依托拉嗪[1-(2,3-二氢-1,4-苯并二英-5-基)哌嗪]或其药学可接受的盐(在依托拉嗪的情况下,优选HCl盐)或前药之外,也可以包含药学可接受的载体。这样的载体可以包括添加剂,例如防腐剂、赋形剂、填充剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂,缓冲剂也可以存在于本发明的组合物中。适合的添加剂可以是,例如碳酸镁和碳酸钙、羧甲基纤维素、淀粉、糖、树胶、硬脂酸镁或硬脂酸钙、着色剂或调味剂等。存在用于药物剂型的多种药学可接受的添加剂,适合的添加剂的选择是药物制剂领域的普通技术人员的常规事情。
所述组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可重构的粉剂或液体制剂,例如口服或无菌肠胃外的溶液或混悬剂的形式。
为了获得给药一致性,优选本发明的组合物为单位剂型的形式。用于口服给药的单位剂型可以是片剂、胶囊等,并且可以包含常规赋形剂,例如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;和载体或填充剂,例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸。添加剂可以包括崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羟乙酸钠或微晶纤维素;防腐剂和药学可接受的润湿剂,例如十二烷基硫酸钠。
除了单位剂型之外,多重剂型也包括在本发明的范围之内。对于本发明的应用,包括缓释或控释剂型,包括但不限于缓释释放剂型、延长释放剂型、延迟释放释放和脉冲释放剂型。
用于本发明的控释剂型的适合的聚合物包括但不限于未交联的线型聚合物,包括纤维素类聚合物,优选羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素、微晶纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素及其组合;共价交联的不溶性聚合物,例如(甲基)丙烯酸的高分子量交联的均聚物和共聚物,包括卡波普树脂,或这些未交联的和共价交联的聚合物的混合物。其它适合的聚合物包括(仅举几个例子)丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸铵、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯、乙烯基聚合物和共聚物,例如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、乙烯乙酸酯巴豆酸共聚物和乙烯-乙酸乙烯共聚物。对于本发明的剂型的应用,还包括两种或多种上述聚合物的不同组合。
延迟释放组合物可以通过例如应用缓释包衣、微囊和/或缓慢溶解的聚合物来制备。
固体口服组合物可以通过混合、填充、压片等常规方法制备。可以使用多次混合操作以将活性剂分布在应用大量填充剂的那些组合物中。这样的操作是本领域常规的。片剂可以根据一般药物实践所众所周知的方法,例如用肠溶衣来包衣。
口服液体制剂可以是如下形式:例如乳剂、糖浆剂、混悬剂或酏剂,或者可以呈无水产品存在,临用前用水或其它适合的赋形剂重构。这样的液体制剂可以包含常规的添加剂,例如助悬剂,例如山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂;乳化剂,例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶;非水赋形剂(其可以包括可食用油),例如杏仁油或分馏椰子油、油酯例如甘油、丙二醇或乙醇的酯;防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸;和如果需要的话的常规矫味剂或着色剂。
对于肠胃外给药,利用所述化合物和无菌赋形剂制备液体单位剂型,根据使用的浓度,可以混悬或溶解于赋形剂中。在制备溶液中,可以将所述化合物溶解于注射用水或注射用生理盐水中,过滤灭菌,之后填充到适合的小瓶或安瓿中,并密封。有利地,可以将添加剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于赋形剂中。适合的缓冲剂为例如磷酸盐和柠檬酸盐。为了提高稳定性,可以在将所述组合物填充到小瓶和在真空下除去水分之后,将其冷冻。肠胃外混悬剂是按照基本上相同的途径制备的,除了将化合物混悬在赋形剂中而不是溶解,并且不能通过过滤进行灭菌。可以通过常规方法对所述化合物灭菌,例如通过暴露于放射线或环氧乙烷,之后混悬在无菌赋形剂中进行灭菌。有利地,将表面活性剂或润湿剂加入到所述组合物中以促进化合物的均匀分布。
可以通过本领域已知的任何试验评价患者的神经障碍或精神障碍。可以通过测量大鼠中MPTP神经毒性的减少来评价对于帕金森病的治疗(Lee E H等人,1992Chin J Physiol 35(4):317-36)。而且,试验诱导的动物纹状体DA消耗是帕金森病的有效模型(Schultz W 1982Prog Neurobiol 18(2-3):121-66)。已经广泛地使用损害儿茶酚胺能神经元的一些物质的能力来产生动物的DA缺乏(Annett L E等人,1994Exp Neurol 125(2):228-46)。
可以通过这样的模型作为5种选择系列反应时间试验(Five-choice Serial Reaction Time Test)评价记忆认知症状,包括来自神经变性疾病例如阿尔茨海默病、亨廷顿病和血管疾病例如中风等的记忆认知症状,(The 5-choice serial reaction time task:behaviouralpharmacology and functional neurochemistry.Psychopharmacology(Berl).2002Oct;163(3-4):362-80)。可以在旋臂试验(Aggleton J P等人,1996Behav Brain Res.19(2):133-46)或Morris水迷宫(Bontempi B等人,1996Eur J Neurosci.8(11):2348-60)中评价恐惧条件反射模式(Fear Conditioning Paradigm)(Gould T J等人,2002BehavPharmacol.13(4):287-94;Hamm A O等人,2003 Brain 126(Pt2):267-75)和新物体识别(Animal Models of Cognitive Impairment,2006(Ed.By Levin,E.D.& Buccafusco,J.J.).Boca Raton,Fla.)以及空间参照记忆和学习能力。另外,可以通过测量依托拉嗪对突触可塑性的影响来评价记忆和海马的功能退化(Day and Good,2005Jan.,Neurobiol Learn Mem.,83(1):13-21)。可以使用大量转基因动物模型与这些模式(paradigm)和试验例如Tg2576、APP、PS1和PS2转基因小鼠的组合(Frautschy SA,Am J Pathol.1998Jan;152(1):307-17)。
可以使用行为试验和认知试验与亨廷顿病的转基因模型例如N171-82Q和R6/2小鼠模型的组合来评价亨廷顿病(Luthi-Carter,Hum Mol Genet.2000May 22;9(9):1259-71;Cha,Proc Natl Acad SciU S A.1998May 26;95(11):6480-5)。
可以通过行为试验和认知与这样的模型如自然的马和狗模型的组合来评价库欣病(Kemppainen,Trends Endocrinol Metab.1994Jan-Feb;5(1):21-8.)。
可以通过行为试验和认知试验与这样的模型如行为试验与转基因模型例如α-突触核蛋白转基因小鼠的组合来评价Lewy体病(Kahle,Am J Pathol.2001Dec;159(6):2215-25)。
可以通过试验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型来评价多发性硬化(Liu H Y等人,2002J Neurosci Res 70(2):238-48;Lublin,Springer Semin Immunopathol.1985;8(3):197-208)。
进一步地,对于中风,Tamura模型是一种最好被表征的局部缺血模型,其中通过电凝法夹闭大脑中动脉。对于评价中风,还可以使用Johnson和McCarty模型,自发性高血压大白鼠(SHR)和新的内皮缩血管肽-1模型(Johnson M P,McCarty D R等人,1998Life Sci.63(4):241-53;Sharkey J and Butcher S P 1995J Neurosci Methods60(1-2):125-31)。
可以使用行为和认知试验与这样的模型如重建模型(Shaham,Psychopharmacology(Berl)168,3–20(2003)、强化学习模型例如时间差强化学习(TDRL)模型(Redish,Science.2004Dec 10;306(5703):1944-7)来评价成瘾性疾病。
可以使用行为和认知试验与这样的模型如R451C转基因小鼠来评价孤独症谱群疾病(Tabuchi,Science.2007Oct 5;318(5847):71-6.)。
可以使用行为和认知试验与这样的模型如Desert Hedgehog基因敲除小鼠来评价焦虑症(Umehara,Behav Brain Res.2006 Nov1;174(1):167-73)。
临床前,可以评价动物的与攻击无关的精神分裂症相关症状的阻断/减弱作用。可以经由诱导精神病或运动活动过度模型,通过测量多巴胺(DA)活性的活性总水平的变化和与之相伴的运动行为(Depoortere R等人,2003Neuropsychopharmacology 28(11):1889-902)D-苯丙胺(AMPH)和苯环利定(PCP)(Freed W J等人,1984Neuropharmacology 23(2A):175-81)的平行变化,由此评价精神分裂症动物模型的阳性症状。例如Depoortere等人已经描述了用于评价运动行为、全身僵硬症、攀缘和刻板症的试验,其涉及通过表征化合物的典型性和非典型性抗精神病效果(2003)的阳性症状和副作用特征。可以按照如Fung Y K等人,1986Pharmacol Biochem Behav.198624(1):139-41和Fung,等人,1987Steroids 49(4-5):287-94描述的评价阿扑吗啡诱导的爬行、刻板症和全身僵硬症(AIC)的减弱。可用于评价精神分裂症症状的另外的模型包括社会隔绝培养模型(Geyer等人,Biol.Psychiatry,34,361-372,1993)和母爱剥夺模型(Ellenbroek等人,Schizophr.Res.,30(3),251-260,1998)。一种证实精神分裂症动物模型的广泛可接受的方式包括前冲动抑制试验(Van den Buuse等人,Curr.Mol.Med.,3,459-471,2003)。进一步地,因为精神分裂症导致的注意力集中功能的变化可以通过5种选择性系列反应时间试验(5CSRT)(参见Muir J L,等人,1995Psychopharmacology(Berl)118(1):82-92;Robbins等人,1998Ann N Y Acad Sci.846:222-37)和注意力定势转移试验(attentional set shifting test)(Birrell,J Neurosci.2000;20:4320–4324)、工作记忆试验(Egan,Proc Natl Acad Sci USA200198:6917–6922)和执行功能(Ho,Mol Psychiatry 200510:287–298)来检查。也可以使用社会识别试验来检查社会认知的变化。
可以使用行为试验和认知试验与这样的模型如D-盒结合蛋白(Dbp)小鼠(Le-Niculescu H,Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.2008Mar 5;147(2):134-66)或双相型情感障碍的苯丙胺啮齿类动物模型(Frey,Life Sci.2006Jun 13;79(3):281-6)来评价双相型情感障碍。
可以使用模型例如5-HT1A敲除小鼠(Pattij,Behavioural BrainResearch,2003;141(2):137–145)和氯螨硫磷(CPF)发展性暴露模型(Aldridge,Environ Health Perspect.2005May;113(5):527-31)来测量抑郁症的评价。可以通过在切除卵巢的大鼠中由后肢悬挂诱导的失用性萎缩来评价抑郁症和焦虑症(Ohmori S等人,2001Environ Med45(1):12-4)。进一步地,可以通过下述试验评价焦虑症:(1)Geller-Seifter冲突试验(Babbini M等人,1982Pharmacol BiochemBehav 17(1):43-8;Shimizu H等人,1992Jpn J Pharmacol 58(3):283-9),(2)社会关系(Gonzalez L E等人,1998Pharmacol BiochemBehav 59(4):787-92),(3)光/暗探索(Holmes A等人,2001Behav BrainRes 122(2):159-67),(4)高架十字迷宫(Andreatini R and L F Bacellar1999Braz J Med Biol Res 32(9):1121-6),(5)防御性包埋试验(defensive burying)(Overmier J B等人,1994Biol Psychiatry36(10):703-4),和(6)口渴大鼠冲突试验(thirsty rat conflict)(Mendelson W B等人,1983Life Sci 32(19):2241-6;Overton D A等人,1993Psychopharmacology(Berl)112(2-3):270-6)。
可以使用这样的模型如血管性痴呆大鼠(Cai,Chin J Integra Med.2006Dec;12(4):292-6)和自发性高血压大鼠(SHR)(Sabbatini,MachAgeing Dev.2002Mar 15;123(5):547-59)来评价血管性痴呆。将之前所述的公开文献的每一篇的全部内容都引入本文作参考。
本领域通常使用的其它评价方法也可以用于评价本文描述的治疗方法的效果。其它的评价方法包括但不限于下述试验中所述的方法:Premorbid Intelligence Quotient Estimate,Mattis Dementia RatingScale,Mini-Mental Status Exam,CVLT-II,CVLT,CVLT-II alternate,WMS-R,WMS-III,Hopkins Verbal Learning Test,Rey ComplexFigure Test,Brief Visuospatial Memory Test,Continuous VisualMemory Test,Wisconsin Card Sorting Test,Stroop Color WordInterference Test,Trails B Army Intelligence Test Battery,Self-Ordered Pointing Test,WAIS-III Similarities Subtest,BostonNaming Test,Peabody Picture Vocabulary Test-III,Token Test,DigitSpan,Hooper Visual Organization Test,Matrix Test Battery,Hamilton Depression Inventory,Beck Depression Inventory和Modified Ranking Scale。本领域普通技术人员将会理解适于评价特定神经障碍或精神障碍的评价方法。
如下通过举例,将更详细地解释本发明,所述例子阐述了根据本发明的方法,典型化合物依托拉嗪在减轻与ADHD相关的特定症状中的效果,其表明了对治疗其它认知功能障碍中类似症状的效果。应当理解,下述实施例和本文描述的实施方案仅仅是示例性的目的,对其的各种修饰或变化对本领域技术人员来说是可以得到启示的,其都包括在本申请的精神和范围及附加权利要求书范围之内。将本文引用的每篇出版物、专利和专利申请的全部内容都在此引入作参考用于所有的目的。
实施例1∶依托拉嗪对成年人注意力缺陷多动症(ADHD)的症状
的效果∶双盲、多剂量、交叉、安全的初步效果试验
本研究的主要目的是比较两种剂量的依托拉嗪与安慰剂对于成年人ADHD的症状的效果。主要的效果参数是注意力缺陷/活动过度障碍大鼠分量表-IV(ADHD-RS-IV)。
方法∶
进行双盲、多剂量、安慰剂对照、交叉研究以评价在患有ADHD的48名成年人中口服依托拉嗪治疗14天的效果。参与研究的合格受试者应当满足精神障碍的诊断与统计学手册(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders),第4版,ADHD的正文版(DSM-IV-TR)标准。进行病史评价、DSM-IV-Axis疾病研究(SCJD-RV)的组织临床会诊(SCID-RV)和对与DSM IV的成年人试验者的ADHD诊断会诊(CAADID)。
依托拉嗪盐酸盐的口服剂量为5mg/天或10mg/天,连续给药14天(即,分别为2.5g/次或5mg/次,每日两次(bid))。给药在明胶胶囊中的依托拉嗪盐酸盐,该明胶胶囊含有作为赋形剂的磷酸氢钙、2H2O、玉米淀粉NF、聚乙二醇6000NF和硬脂酸镁NF。
结果∶
第一个终点(Primary Endpoint)-ADHD-RS-IV
评价ADHD-RS-IV的第一个终点。将处理的ADHD-RS-IV注意力不集中、活动过度和冲动行为的分量表(subscale)得分显示在表1中。在用安慰剂、5mg/天或10mg/天的依托拉嗪处理14天之后,当通过ADHD-RS-IV测量时,ADHD的全部症状都得到改善,其中得分越高反映出损伤越大。
表1∶ADHD-RS-IV试验的结果;注意力不集中、活动过度和冲动行为的分量表
与基准相比,对于所有的治疗,显示在表2中的总ADHD-RS-IV得分显著地降低,采用安慰剂、5mg/天和10mg/天依托拉嗪治疗分别降低了32%、42%和41%,如表2所示。对于安慰剂、5mg/天和10mg/天依托拉嗪,总的ADHD-RS-IV得分的由基准的平均变化分别为-13.6、-17.9和-17.4(对于所有的处理,基准vs.基准后p<0.001)。
表2∶ADHD-RS-IV试验的结果,总得分
使用ADHD-RS-IV注意力不集中和活动过度分量表时,与14天的安慰剂相比,在14天的5mg/天依托拉嗪给药之后,看到统计学显著降低(对于注意力不集中和活动过度的分量表,分别为p=0.041和0.047)。安慰剂的注意力不集中分量表得分降低29%,5mg/天依托拉嗪的注意力不集中分量表得分降低39%,安慰剂的活动过度分量表得分降低35%,5mg/天依托拉嗪的活动过度分量表得分降低47%。尽管不是相同的统计学显著水平,也可以看到冲动行为分量表的改善。
第二个终点
用临床疗效总分量表-总体改善项目(CGI-I)和连续作业试验(CPT)评价第二个终点。使用CGI-I试验确定患者总体的改善感觉。将CGI-I试验的结果显示在表4中。10mg/天的依托拉嗪显著地改善了CGI-I得分。服用10mg/天的依托拉嗪的71%的受试者显示出统计学显著地改善(p<0.029),与此相比,服用5mg/天的依托拉嗪的62%受试者和服用安慰剂的52%受试者(分别地,p<0.342和0.094)得到改善,表明患者感觉到所述治疗有效地减轻了症状。由CPT没有得到任何统计学显著的发现。
基准ADHD-RS-IV得分>40
对于基准得分>40(表明损伤较大)的受试者,分别分析ADHD-RS-IV、CPT和CGI-I得分。22名受试者的基准ADHD-RS-IV总分>40。
将基于ADHD-RS-IV得分的亚组分析的总分和注意力不集中、活动过度及冲动行为分量表得分显示在表3中。平均ADHD-RS-IV总基准得分为47.2。在14天的处理结束之前,在患有更严重ADHD的受试者中,5mg/天的依托拉嗪显著地降低了总ADHD-RS-IV得分的55%,与此相比,安慰剂仅仅降低了总ADHD-RS-IV得分的37%(p<0.029)。5mg/天的依托拉嗪也改善了注意力不集中、活动过度和冲动行为分量表得分,但是仅仅在注意力不集中分量表得分中与安慰剂相比得分的变化达到统计学显著性(5mg/天vs.安慰剂,54%vs.32%改善),而在活动过度和冲动行为分量表得分中与安慰剂相比得分的变化没有达到统计学显著性(改善分别为56%和55%(5mg/天)vs.39%和42%(安慰剂))。
表3∶在重度患者中,ADHD-RS试验、总得分和分量表得分的结果
将对于CGI-I得分的亚组分析显示在表4中。在14天的处理结束时,分别采用5和10mg/天依托拉嗪时的62%和71%的受试者显示出改善,与此相比,采用安慰剂时的52%受试者显示出改善。处理组之间的差异类似(5和10mg/天的依托拉嗪vs.安慰剂分别为p<0.190和0.091)。然而,用10mg/天依托拉嗪的改善是统计学显著的(p=0.029),用安慰剂和5mg/天依托拉嗪所看到的改善没有达到统计学显著水平(分别为p<0.094和0.342)。由CPT没有得到任何统计学显著的发现。
表4∶CGI-I试验的结果
结论
本研究的最感兴趣的发现是依托拉嗪的选择作用主要在注意力不集中和活动过度上,对于冲动行为的作用程度很少。第一个效果终点是从在5或10mg/天依托拉嗪和安慰剂之间的ADHD-RS-IV得分的基准变化。在用安慰剂、5mg/天或10mg/天依托拉嗪处理14天之后,当通过ADHD-RS-IV测量时,ADHD的整体症状相对于基准得到改善。安慰剂、5mg/天和10mg/天依托拉嗪的总ADHD-RS-IV得分分别从基准显著地降低(即,得分越低等于损伤越小)32%、42%和41%。然而,安慰剂和依托拉嗪(5或10mg/天)之间的总ADHD-RS-IV中的这些变化是非显著的。当使用ADHD-RS-IV注意力不集中和活动过度分量表评价时,与安慰剂处理相比,使用5mg/天依托拉嗪处理,出现从基准得分的统计学显著地更大降低(即,症状的更大改善)。冲动行为得分也提高了,但不是统计学显著的程度。
第二个终点是从在5或10mg/天依托拉嗪和安慰剂之间的CGI-I得分的基准变化。用10mg/天依托拉嗪处理,CGI-I得分从基准显著地提高了,但是安慰剂和依托拉嗪处理之间的这些得分不具有统计学显著性差异。
对于基准得分>40(表明损伤更大)的受试者,分别分析ADHD-RS-IV和CGI得分。在患有更严重ADHD的亚群中,用5mg/天依托拉嗪看到ADHD症状的更大改善。总ADHD-RS-IV得分从基准降低55%,对于注意力不集中、活动过度和冲动行为,分量表得分分别降低54%、56%和55%。在使用5mg/天依托拉嗪的更严重影响的人群中,ADHD症状的CGI-I得分显示出改善(分别为,重度得分降低14%,62%的受试者得到改善)。对于总ADHD-RS-IV和注意力不集中分量表,用5mg/天依托拉嗪的这些变化与安慰剂相比具有统计学显著性差异。另外,10mg/天依托拉嗪给药也显示出症状改善,对于CGI-I的结果,与安慰剂相比,也具有统计学显著性差异。
实施例2至12是用于阐述本领域普通技术人员如何实施本文描述的方法以治疗与认知损害相关的症状或病症。这些实施例并不限制本发明的范围,可以将类似的方法应用于与认知损害或症状相关的其它症状和病症,例如注意力不集中、活动过度或冲动行为。
实施例2∶用依托拉嗪治疗精神分裂症中的注意力不集中和活动
过度
用使用眼跟踪功能障碍和前脉冲抑制受损的标准试验和MATRICS成套试验以及CGI-I和ADHD-RS-IV注意力不集中和活动过度分量表及精神卫生专业人员评价精神分裂症通常使用的其它试验,来评价临床出现根据DSM-IV的精神分裂症症状例如妄想、幻觉和分裂或变化的语言的患者。
给患者开处方10mg/天依托拉嗪,然后,在2周之后再次评价以确定症状是否得到改善。在评价之后,根据精神分裂症症状的变化,上调或下调或保持该给药剂量。持续治疗至精神分裂症的症状达到稳定消退所必需的长时间。
实施例3∶用依托拉嗪治疗抑郁症
用标准试验,使用行为试验例如Hamilton Depression Inventory,Beck Depression inventory,评价临床具有符合DSM-IV的抑郁症症状的患者。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪,然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药至改善抑郁症的症状所必需的长时间。
实施例4∶用依托拉嗪治疗精神运动性阻滞
使用精神运动性警觉试验(PVT)和计算机化的数字符号替换试验(CDSST)(Rogers等人,Brain,Vol.110,No.3,761-776,1987)评价诊断患有以协调、语言迟缓和关节受损为特征的精神运动性阻滞的患者。
给患者开处方口服5mg/天依托拉嗪(bid),在剂量给药后2-4小时测量包括体位性心率和血压在内的生命体症以评价该化合物的耐受性。在5分钟休息之后测量仰卧心率和血压,在1-2分钟站立之后测量站立心率和血压。受试者具有在给药药物之后2-4小时记录的心电图(ECG)。然后,在使用PVT和CDSST 2周之后,再次评价患者。在每次评价时,可以根据个体对初始剂量的反应来上调或下调或保持剂量。持续给药直至精神运动性阻滞复位。
实施例5∶在帕金森病中,用依托拉嗪治疗注意力不集中和活动
过度
使用CGI-I和ADHD-RS-IV注意力不集中和活动过度分量表,评价临床诊断患有帕金森病的患者。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪(bid),然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药直至治疗注意力不集中所必需的长时间。
实施例6∶中风之后功能恢复的改善
在入院时和在中风之后2、4和6个月,用Barthel指数、Rivermead Motor Assessment of Gross Function、Rivermead MotorAssessment of Leg/Trunk、Rivermead Motor Assessment of Arm和Nottingham Extended Activities of Daily Living(除了入院时)评价中风患者。
给患者开处方口服5mg/天依托拉嗪(bid),在剂量给药后2-4小时测量包括体位性心率和血压在内的生命体症以评价该化合物的耐受性。在5分钟休息之后测量仰卧心率和血压,在1-2分钟站立之后测量站立心率和血压。在第7天和第35天,以及在筛选时和第45天/研究结束时,受试者具有在给药研究药物之后2-4小时记录的心电图(ECG)。然后,在2周、1个月和3个月之后,使用相同的试验再次评价患者。当患者经过训练和重新学习普通任务时,依托拉嗪将改善康复治疗期间的认知功能。
实施例7∶用依托拉嗪治疗阿尔茨海默病
使用简短精神状态检查(MMSE)及用于评价记忆、推理、视力-运动协调和语言技能的其它试验,来评价根据《精神障碍的诊断与统计手册》(第4版)诊断患有阿尔茨海默病的连续门诊病人。特别地关注处理注意力、工作记忆、判断和决策的认知功能。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪,然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药直至改善阿尔茨海默病的症状和改善注意力、判断和决策所必需的长时间。
实施例8∶用依托拉嗪治疗青少年患者的焦虑症
用临床总体印象-改善量表(CGI-I)和汉密尔顿焦虑评定量表(HARS)评价符合DSM-III-R或DSM-IV标准的青少年患者的焦虑症。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪,然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。在处理后,针对焦虑诊断数量、DSM-IV焦虑症状数量和应付恐惧情形的能力,将儿童判定为“很改善”或“非常改善”。持续给药至改善焦虑症的症状所必需的长时间。
实施例9∶用依托拉嗪治疗认知去抑制
使用Hayling造句测验,评价临床诊断为患有以寻求感觉和冲动性决策为特征的认知去抑制(cognitive disinhibition)的患者。使用Zuckerman感觉寻求量表的去抑制分量表区分低和高的认知去抑制,使用匹配熟悉图测验(Kagan等人,1964)获得行为抑制的指数。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪(bid),然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药直至治疗认知去抑制所必需的长时间。
实施例10∶用依托拉嗪治疗与精神分裂症相关的活动过度
使用CGI-I和ADHD-RS-IV注意力不集中和活动过度分量表,评价临床具有符合DSM-IV的精神分裂症症状例如妄想、幻觉和分裂或变化的语言的患者。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪(bid),然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药直至治疗活动过度所必需的长时间。
实施例11∶用依托拉嗪治疗患有阿尔茨海默病的患者的注意力
不集中
使用CGI-I、CPT和ADHD-RS-IV注意力不集中和活动过度分量表,评价临床具有阿尔茨海默病症状的患者。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪(bid),然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药直至治疗注意力不集中所必需的长时间。
实施例12∶用依托拉嗪治疗没有共同疾病ADHD的精神分裂症
患者的注意力不集中、活动过度和冲动行为
使用CGI-I、CPT和ADHD-RS-IV注意力不集中、活动过度和冲动行为分量表,评价临床具有符合DSM-IV的精神分裂症症状例如妄想、幻觉、分裂或变化的语言的患者。
给患者开处方5mg/天的依托拉嗪(bid),然后,在2周之后,采用相同的行为试验再次评价,从而,根据个体对初始剂量的反应,上调或下调或保持剂量。持续给药直至治疗注意力不集中、活动过度和冲动行为所必需的长时间。
实施例13∶依托拉嗪对注意力和冲动行为的效果
时间/峰程序(Timing/Peak Procedure)试验是一种训练小鼠在30秒固定时间间隔响应食物奖励的动作试验。小鼠学习在大约30秒的期间增加它们的响应。该试验评价冲动行为、注意力和定时感觉。在30秒间隔的响应高峰和狭窄的扩展是动物改善注意力和时间感觉的指标。
简言之,将小鼠置于小室中,训练对于食物的杠杆式压力机(leverpress)的响应。在训练之后,动物学习在30秒固定间隔之后的响应,因为仅仅该固定间隔的响应产生奖励。收缩强化递送杠杆(lever),开始试验内间隔。一旦在强化试验中训练动物,引入“峰试验”或未强化试验,且与强化试验混合。在这些空白试验期间,没有强化响应,该试验持续120秒(即,杠杆延伸,但是不存在强化)。在120秒之后,停止试验,收缩杠杆,如前所述开始试验内间隔。因此,动物学习到如果在30秒的时期之后,没有食物存在,则没有强化递送,直到收缩杠杆(lever)、再次开始试验。
为了良好地完成该任务,动物需要学习响应杠杆压力机和强化递送(炼乳)之间的关联,他们需要感知和记忆时间,他们需要记得按照响应或抑制响应的时间行动,最后它们需要用它们对强化时间的记忆力比较试验期间的消逝时间。因此,准确的认知增强者将减少强化时间之后的响应,而不会影响峰时间,即锐化曲线,并减少了响应曲线的扩展。锐化的曲线表示注意力集中过程的提高。
参见图1,其为证实依托拉嗪(0.1mg/kg IP)使响应峰更尖锐和显著地减少蜂扩展的数据。在长期给药之后没有效果损失。
实施例14∶依托拉嗪对工作记忆的效果
采用一些迷宫例如旋臂迷宫(RAM)评价啮齿类动物的工作记忆。RAM由从中央室放射到圈的8个长通道组成。在RAM中,大鼠学习从所有的或亚组的臂取回食物奖励。通过测量在指定试验内进入之前的诱饵臂来评价工作记忆。发现RAM提供大鼠工作记忆的灵敏度评价。海马损伤引起精神分裂症的成年人和新生儿中海马损伤模型的缺陷。
对于训练,将剥夺食物的大鼠置于迷宫中心的密闭圆筒中20秒,之后除去圆筒,使其探索迷宫。各个旋臂具有食物奖励作为诱饵。给予动物最多5分钟取回所有的食物奖励。该训练持续三周,每天一次,直到动物符合成功地完成任务的表现标准。
记录4个参数来评价大鼠的表现:(1)错误次数,该错误定义为进入已经进入过的臂,(2)在出现第一个错误之前连续进入未探索过的臂(重复进入)的次数,(3)完全任务的等待时间,和(4)在收集八个臂中的所有食物或达到最大探索持续时间之前进入臂的总次数。成功地完成任务的标准是对于三个连续期间的每个期间,最多三次错误和最少6次重复进入。对于药物试验,旋臂迷宫的所有八个臂都有诱饵。所述期间持续至收集所有食物小球或经过10分钟,无论哪种情况首先出现。
根据交叉设计,大鼠接受东莨菪碱(0.5mg/kg IP)+赋形剂或东莨菪碱(0.5mg/kg IP)+依托拉嗪(0.3mg/kg IP)。所有的受试者都接受两种药物处理。由不知晓处理条件的实验者进行行为表现和给药药物的评分。将所有药物试验时期记录在录影带上。
与基准相比,给药0.5mg/kg IP东莨菪碱引起反复进入旋臂迷宫的次数减少,通过给药0.3mg/kg PO依托拉嗪可减弱该效果,如ANOVA显示的。参见图2。
实施例15∶依托拉嗪对视觉-空间记忆的效果
除了工作记忆缺陷之外,主动的“改善精神分裂症中认知功能的测量与治疗研究”(MATRICS)鉴定了其中精神分裂症患者显示出视觉学习和记忆损伤的其它学习和记忆功能域。存在适于在啮齿类动物中研究的若干视觉学习和记忆任务(Powell,S.B.and M.A.Geyer,Overview of animal models of schizophrenia.Curr Protoc Neurosci,2007.Chapter 9:p.Unit 924)。一种具有视觉-空间部分的啮齿类动物的记忆试验是新的物体识别试验(NOR)(Ennaceur,A.and J.Delacour,A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats.1:Behavioral data.Behav Brain Res,1988.31(1):p.47-59)。该试验包括将大鼠暴露于两个相同物体,延迟一段时间后,将大鼠背向放置到具有一种熟悉的物体的小室之后,其遭遇第一次暴露和另外的新物体。啮齿类动物的天然趋向是探索该新的物体超过熟悉的物体。因此,在最初暴露中,花费更长的时间来探索新物体的大鼠被认为对所遭遇的熟悉的物体具有更好“记忆”。
在包括放置到暗光下的声音衰减室中的开放区舞台的试验装置中,评价雄性Wistar大鼠的认知能力。分别试验每只大鼠,通过清理舞台进行护理以除去任何嗅觉/味觉线索,并在各个试验和各个大鼠之间测试物体。由对于处理盲目的观察者录像,评分所有的试验。在第1天,允许大鼠自由地探索舞台10-分钟的适应期。在第2天,将每只大鼠放置到在两种相同物体存在下的试验舞台中。将每只大鼠面向相同位置的同一方向放置到舞台中,记录10分钟试验期间大鼠主动地探索物体所花费的时间。在每个试验间隔,将大鼠放回其舍笼。在24小时之后,再次将每只大鼠放置到在熟悉的物体和新物体之一存在下的试验舞台上10分钟,记录探索两种物体所花费的时间。物体的出现顺序和位置(左/右)在各只大鼠之间是随机化的,以防止顺序或放置选择的偏差。记录探索新物体所花费的时间%。
与训练之后24小时的赋形剂处理的对照组相比,在训练之前1小时给药0.3、1、3和10mg/kg的依托拉嗪显著地改善了大鼠的新物体识别(NOR)记忆。相对于生理盐水,阳性对照3mg/kg的加兰他敏也显著地增加了NOR记忆。参见图3。
实施例16∶微量透析试验
大量证据显示,前额皮质(PFC)中的多巴胺功能提高可以改善精神分裂症患者的认知损害。依托拉嗪引起PFC中的多巴胺和去甲肾上腺素的显著释放,5-HT的释放则相应地减少(参见图4-9)。
将微量透析探针植入前额皮质;坐标为:距前卤点AP+2.0mm,ML+0.7mm(8°度角下),距硬脑膜DV–3.3mm,齿条(tooth-bar)也设置在0mm。所述膜的有效透析表面长度为2mm。在外科手术之后48小时开始微量透析试验(前额皮质)。使用高精度流量控制器(KdScientific 220),经由微量透析探针,以1.166μl/分钟的流量灌注林格液。使用连接PEEK-管(ID 0.005,”OD 0.020”)的小鼠双通道转环(型号375/D/22QM,Instech Laboratories,Inc.)进行老鼠的无限制运动。在开始透析探针灌注之后2.5小时,用手收集样品,获得单胺及其代谢产物的稳定的基准值。计算第一次四个样品的平均值,其代表基准水平。通过具有电化学检测的HPLC分析每30分钟收集的样品。
用赋形剂或3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg的依托拉嗪处理每个剂量组的6只小鼠。在C57小鼠的PFC中,依托拉嗪显示出多巴胺和去甲肾上腺素及其代谢产物(DOPAC和HVA)的释放呈剂量相关性增加,5-HT及其代谢产物(5HIAA)的释放相应地降低。参见图4-9。
Claims (27)
1.用于治疗不同于ADHD的与认知损害相关的神经障碍或精神障碍的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述神经障碍或精神障碍具有活动过度、注意力不集中或冲动行为中的一种或多种,所述治疗方法包括向具有神经疾病症状的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,以改善所述神经障碍或精神障碍的症状。
2.用于治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的活动过度的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,以改善或治疗活动过度。
3.用于治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的注意力不集中的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,以改善或治疗注意力不集中。
4.用于治疗与不同于ADHD的神经障碍或精神障碍相关的冲动行为的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,以改善或治疗冲动行为。
5.根据权利要求1-4中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述障碍选自帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、库欣病、Lewy体病、多发性硬化、中风、成瘾性疾病、广泛性发育障碍、孤独症、脆性X综合征、焦虑症、帕-魏二氏综合征、与攻击无关的精神分裂症、双相型情感障碍、抑郁症、血管性痴呆、轻度认知损害、痴呆和谵妄。
6.在改善人类认知功能的方法中应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述方法包括向有需要的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,以改善认知功能。
7.在治疗精神运动性阻滞的方法中应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述方法包括向诊断患有精神运动性阻滞的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐。
8.根据权利要求7的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述精神运动性阻滞与选自精神分裂症、抑郁症、痴呆、阿尔茨海默病和双相型情感障碍的病症相关。
9.在治疗认知去抑制的方法中应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,所述方法包括向诊断患有认知去抑制的个体给予有效量的所述依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐。
10.根据权利要求9的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述认知去抑制与选自成瘾性疾病、阿尔茨海默病和精神分裂症的病症相关。
11.根据权利要求1-10中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述化合物的给药剂量为约0.1mg/天~约20mg/天。
12.根据权利要求1-10中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述化合物的给药剂量为约0.1mg/天~约10mg/天。
13.根据权利要求1-10中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述化合物的给药剂量为约0.5mg/天~约5mg/天。
14.根据权利要求1-10中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述化合物的给药剂量为约1mg/天~约5mg/天。
15.根据权利要求1-10中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述化合物的给药剂量为约2.5mg/天~约5mg/天。
16.根据权利要求1-15中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述化合物是依托拉嗪。
17.根据权利要求1-15中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述依托拉嗪的给药剂量为约5mg/天。
18.根据权利要求1-15中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中所述依托拉嗪的给药剂量为约10mg/天。
19.根据权利要求1至15中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中有效量的依托拉嗪使得个体中依托拉嗪的血浆浓度为约0.06ng/ml~约200ng/ml。
20.根据权利要求1-15中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中有效量的依托拉嗪使得个体中依托拉嗪的血浆浓度为约0.2ng/ml~约65ng/ml。
21.根据权利要求1-15中任一项的应用的依托拉嗪或其药学可接受的酸加成盐,其中每日给药所述化合物1次、2次、3次、4次、5次、7次或10次。
22.一种治疗与攻击无关的精神分裂症的症状的方法,其包括向由此需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的加成盐与抗精神病药或5-HT1a受体激动剂的组合。
23.根据权利要求22的方法,其中所述症状包括一种或多种在选自认知功能、精神分裂症的阳性症状和精神分裂症的阴性症状的区域中的缺陷。
24.根据权利要求22的方法,其中依托拉嗪的给药剂量选自约0.1mg/天~约20mg/天、约0.1mg/天~约10mg/天、约1.0mg/天~约10mg/天和约1.0mg/天~约5mg/天。
25.一种治疗自杀行为的方法,其包括向由此需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的加成盐与抗精神病药或5-HT1a受体激动剂的组合。
26.一种治疗与攻击无关的精神分裂症的症状的方法,其包括向由此需要的个体给予有效量的依托拉嗪或其药学可接受的加成盐,其中所述依托拉嗪的给药剂量为约0.1mg/天~约20mg/天。
27.根据权利要求26的方法,其中所述症状包括一种或多种在选自认知功能、精神分裂症的阳性症状和精神分裂症的阴性症状的区域中的缺陷。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US5771308P | 2008-05-30 | 2008-05-30 | |
US61/057,713 | 2008-05-30 | ||
CN2009801220519A CN102065862A (zh) | 2008-05-30 | 2009-05-27 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801220519A Division CN102065862A (zh) | 2008-05-30 | 2009-05-27 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103054868A true CN103054868A (zh) | 2013-04-24 |
CN103054868B CN103054868B (zh) | 2016-08-31 |
Family
ID=41380588
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801220519A Pending CN102065862A (zh) | 2008-05-30 | 2009-05-27 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
CN201210289777.5A Expired - Fee Related CN103054868B (zh) | 2008-05-30 | 2009-05-27 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009801220519A Pending CN102065862A (zh) | 2008-05-30 | 2009-05-27 | 用于神经和精神障碍的治疗 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20090298850A1 (zh) |
EP (2) | EP2374459A1 (zh) |
JP (2) | JP5792061B2 (zh) |
KR (1) | KR101746756B1 (zh) |
CN (2) | CN102065862A (zh) |
AU (1) | AU2009255333B2 (zh) |
CA (1) | CA2725356C (zh) |
ES (1) | ES2675544T3 (zh) |
TW (1) | TWI553006B (zh) |
WO (1) | WO2009148891A1 (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011000562A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Eltoprazine for the treatment of certain movement disorders |
WO2011000564A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Eltoprazine for the treatment of drug addiction |
US20120190690A1 (en) * | 2009-06-30 | 2012-07-26 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Eltoprazine for the treatment of weight disorders |
WO2011000565A1 (en) * | 2009-06-30 | 2011-01-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Eltoprazine for the treatment of anxiety |
JP5926246B2 (ja) | 2010-06-18 | 2016-05-25 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 増大した3’末端ミスマッチ識別能を有するdnaポリメラーゼ |
WO2011157434A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Dna polymerases with increased 3'-mismatch discrimination |
WO2011157436A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Roche Diagnostics Gmbh | Dna polymerases with increased 3'-mismatch discrimination |
US8722378B2 (en) | 2010-06-18 | 2014-05-13 | Roche Molecular Systems, Inc. | DNA polymerases with increased 3′-mismatch discrimination |
JP5841136B2 (ja) | 2010-06-18 | 2016-01-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 増大した3’末端ミスマッチ識別能を有するdnaポリメラーゼ |
CN103025867B (zh) | 2010-06-18 | 2015-05-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 具有增强的3’-错配辨别力的dna聚合酶 |
WO2013188210A2 (en) * | 2012-06-11 | 2013-12-19 | Psychogenics, Inc. | Treatment of motor and movement disorder side effects associated with parkinson's disease treatments |
US9265458B2 (en) | 2012-12-04 | 2016-02-23 | Sync-Think, Inc. | Application of smooth pursuit cognitive testing paradigms to clinical drug development |
US9380976B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-07-05 | Sync-Think, Inc. | Optical neuroinformatics |
US20150050626A1 (en) * | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Dart Neuroscience, Llc | Systems, Methods, and Software for Improving Cognitive and Motor Abilities |
WO2015066726A1 (en) * | 2013-11-04 | 2015-05-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Methods, systems, and devices for determining and visually indicating demyelinated pathways |
EP3244892A4 (en) * | 2015-01-13 | 2018-09-19 | Amarantus Bioscience Holdings Inc. | Methods of treating motor and movement disorders and side effects thereof associated with parkinson's disease treatments |
CN104615887A (zh) * | 2015-02-05 | 2015-05-13 | 广州市润杰医疗器械有限公司 | 一种检测儿童认知功能的声影匹配方法 |
US11230711B2 (en) | 2017-08-14 | 2022-01-25 | University Of North Texas Health Science Center | Inhibition of LET7I as a means to enhance the protective effect of progesterone against stroke |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003007956A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
WO2004082584A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Curidium Limited | 5ht2c receptor antagonists in the treatment of schizophrenia |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ209876A (en) | 1983-10-17 | 1988-03-30 | Duphar Int Res | Piperazines and pharmaceutical compositions |
EP0189612B1 (en) | 1984-12-21 | 1992-11-04 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity |
DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
WO2002094225A1 (en) * | 2001-05-21 | 2002-11-28 | H. Lundbeck A/S | Granular preparations of gaboxadol |
EA200600071A1 (ru) * | 2003-06-20 | 2006-08-25 | Арена Фармасьютикалз, Инк. | Производные n-фенилпиперазина и способы профилактики или лечения заболеваний, связанных с 5ht-рецептором |
CA2541382A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Lifecycle Pharma A/S | A solid dosage form comprising a fibrate and a statin |
GB0420873D0 (en) * | 2004-09-20 | 2004-10-20 | Curidium Ltd | Methods of diagnosis |
US9066903B2 (en) * | 2006-02-28 | 2015-06-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Pharmacological treatment of Parkinson's disease |
GB0800788D0 (en) * | 2008-01-16 | 2008-02-27 | Glaxo Group Ltd | Niovel formulation |
US20110183995A1 (en) * | 2008-06-24 | 2011-07-28 | Neurosearch A/S | Eltoprazine for suppression of l-dopa induced dyskinesias |
-
2009
- 2009-05-27 EP EP10172550A patent/EP2374459A1/en not_active Withdrawn
- 2009-05-27 JP JP2011511764A patent/JP5792061B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 US US12/472,509 patent/US20090298850A1/en not_active Abandoned
- 2009-05-27 EP EP09759052.5A patent/EP2278972B1/en active Active
- 2009-05-27 WO PCT/US2009/045221 patent/WO2009148891A1/en active Application Filing
- 2009-05-27 AU AU2009255333A patent/AU2009255333B2/en not_active Ceased
- 2009-05-27 TW TW098117941A patent/TWI553006B/zh not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 CA CA2725356A patent/CA2725356C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 CN CN2009801220519A patent/CN102065862A/zh active Pending
- 2009-05-27 CN CN201210289777.5A patent/CN103054868B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-27 KR KR1020107029297A patent/KR101746756B1/ko active IP Right Grant
- 2009-05-27 ES ES09759052.5T patent/ES2675544T3/es active Active
-
2010
- 2010-11-09 US US12/942,408 patent/US20110053956A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-11-23 US US13/303,210 patent/US20120071495A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-20 JP JP2015086133A patent/JP2015155439A/ja active Pending
- 2015-11-18 US US14/945,013 patent/US20160067244A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-04-12 US US15/951,684 patent/US20180228799A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003007956A1 (en) * | 2001-07-20 | 2003-01-30 | Psychogenics, Inc. | Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
WO2004082584A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Curidium Limited | 5ht2c receptor antagonists in the treatment of schizophrenia |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
KULISEVSKY: "Role of Dopamine in Learning aand Memory, Implication for the treatment of Cognitive dysfunction in Patients with Parkinson"s Disease.", 《DRUG & AGING》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090298850A1 (en) | 2009-12-03 |
AU2009255333A2 (en) | 2010-12-23 |
KR20110021979A (ko) | 2011-03-04 |
TW201011007A (en) | 2010-03-16 |
CA2725356A1 (en) | 2009-12-10 |
EP2278972B1 (en) | 2018-04-11 |
EP2278972A4 (en) | 2011-09-07 |
EP2374459A1 (en) | 2011-10-12 |
AU2009255333B2 (en) | 2015-07-09 |
EP2278972A1 (en) | 2011-02-02 |
ES2675544T3 (es) | 2018-07-11 |
JP5792061B2 (ja) | 2015-10-07 |
CN102065862A (zh) | 2011-05-18 |
US20160067244A1 (en) | 2016-03-10 |
US20180228799A1 (en) | 2018-08-16 |
JP2015155439A (ja) | 2015-08-27 |
CA2725356C (en) | 2018-10-16 |
JP2011521954A (ja) | 2011-07-28 |
CN103054868B (zh) | 2016-08-31 |
AU2009255333A1 (en) | 2009-12-10 |
US20110053956A1 (en) | 2011-03-03 |
US20120071495A1 (en) | 2012-03-22 |
TWI553006B (zh) | 2016-10-11 |
WO2009148891A1 (en) | 2009-12-10 |
KR101746756B1 (ko) | 2017-06-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103054868B (zh) | 用于神经和精神障碍的治疗 | |
US20220169668A1 (en) | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation | |
AU2021204465B2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
US11826321B2 (en) | Cyclobenzaprine treatment for agitation, psychosis and cognitive decline in dementia and neurodegenerative conditions | |
TW201242600A (en) | Treatment of cognitive dysfunction in schizophrenia | |
Santaguida et al. | Pharmacological treatment of dementia: summary | |
Jahan et al. | Yaba, the crazy drug and its social impact in Bangladesh-an informative review | |
CA3240774A1 (en) | Psilocybin and an adjunctive serotonin reuptake inhibitor for use in the treatment of treatment-resistant depression | |
KR20230154217A (ko) | 인지 장애 치료를 위한 루바다시스타트의 용도 | |
WO2024025955A1 (en) | Treatment of cognitive impairment associated with schizophrenia (cias) with the cns-penetrant sgc stimulator zagociguat in combination with antipsychotics | |
Mouton | The long-term effects of methamphetamine on depressive-like behaviour and neuroplasticity in stress-sensitive rats | |
Kumar | A SELECTIVE SUMMARY OF PSYCHOPHARMACOLOGY RESEARCH PUBLISHED IN 2016 | |
Santaguida et al. | 97 Pharmacological Treatment of Dementia: Summary |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1184674 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1184674 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20160831 Termination date: 20200527 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |