FR3138303A1 - Composition pharmaceutique pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique - Google Patents

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traumatic stress
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Fabrice Trovero
Philippe Bernard
Jean-Pol TASSIN
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Kinnov Therapeutics
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Abstract

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME DE STRESS POST-TRAUMATIQUE Composition pharmaceutique pour utilisation dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain comprenant : un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DU SYNDROME DE STRESS POST-TRAUMATIQUE
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain.
Le syndrome de stress post-traumatique (SSPT) également désigné par trouble de stress post-traumatique (TSPT), état de stress post-traumatique (ESPT) ou par l'abréviation anglaise PTSD (« post-traumatic stress disorder ») désigne un trouble anxieux sévère qui se manifeste généralement à la suite d'une expérience vécue comme traumatisante avec une confrontation à des idées de mort. Il s’agit d’une réaction bio-neuro-physiologique consécutive à une situation durant laquelle l'intégrité physique ou psychologique du patient, ou celle de son entourage, a été menacée ou effectivement atteinte.
Elle peut avoir des origines très diverses comme par exemple la guerre, un accident grave, une mort violente, une maladie grave, ou parfois même un traumatisme au moment de la naissance.
Les patients souffrant du syndrome de stress post-traumatique se plaignent généralement d'un sentiment de désespoir ou d'horreur associés à une triade de symptômes persistants, à savoir :
  • l’intrusion : le patient revit l’événement traumatisant et ressent l’angoisse ressentie au moment de l’évènement ;
  • l’évitement : le patient fait tout pour éviter les situations et les facteurs déclencheurs qui pourraient lui rappeler l’événement traumatisant
  • l’hyperstimulation : le patient souffre de plusieurs symptômes d’hypervigilance ce qui provoque notamment des difficultés à se concentrer, des insomnies, de la nervosité, une impression constante de danger ou de désastre imminent et une grande irritabilité ou même un comportement violent.
Selon certaines études, plus de 70 % des adultes dans le monde vivent ou ont vécu un évènement traumatisant au cours de leur vie, et un certain nombre d’entre eux (qui peut aller jusqu'à 12 % de la population dans certains pays en difficulté) souffrent de stress post-traumatique.
A la date de la présente invention, il n’existe pas de traitement standard et reconnu du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain. Le traitement, notamment pharmacologique, de ce syndrome constitue donc un enjeu important en matière de santé publique depuis de nombreuses années.
A la date de la présente invention, différents types de traitements, qu’ils soient médicamenteux ou non, sont mis en œuvre en vue de traiter le syndrome de stress post-traumatique.
Parmi les traitements non médicamenteux, on peut notamment citer les traitements par psychothérapie qui sont proposés en première intention, mais également les thérapies cognitivo-comportementales, l’hypnose, la méditation transcendantale ou encore la ludothérapie. Ces traitements visent généralement les troubles anxieux et dépressifs.
Lorsque ces traitements se sont montrés inefficaces, par exemple dans les cas de troubles chroniques durables et pour lesquels une comorbidité est associée (la dépression étant très souvent présente dans les troubles de stress post-traumatiques chroniques), des traitements médicamenteux peuvent être indiqués.
Différentes études ont été menées en vue d’identifier des traitements médicamenteux efficaces contre le syndrome de stress post-traumatique. Parmi les traitements ayant fait l’objet de telles études et les plus communément recommandés, on peut notamment citer :
  • l’utilisation d’antidépresseurs de types ISRS tels que le citalopram, l'escitalopram, la fluoxetine, la fluvoxamine, la paroxetine, et la sertraline ;
  • l’utilisation d’antidépresseurs de types IRSN tels que la venlafaxine
  • l’utilisation d’anxiolytiques contre les troubles anxieux et du sommeil, tels que le zolpidem.
  • l’utilisation de bêta-bloquants, tels que le propranolol ou d’alpha-bloquants tels que la prazosine ;
  • l’utilisation d’agonistes du récepteur alpha-2 à la noradrénaline, tels que la clonidine, ;
  • l’utilisation d’antihistaminiques tels que l’hydroxyzine et la cyproheptadine ; et
  • l’utilisation de certains antipsychotiques comme la quetiapine.
Néanmoins, à la date de la présente invention, seuls deux antidépresseurs sont officiellement indiqués par les autorités dans le traitement du stress post-traumatique : il s’agit de la paroxétine (notamment commercialisée sous la dénomination Déroxat® ou Divarius®) et de la sertraline (notamment commercialisée sous la dénomination Zoloft®). Malheureusement, leur efficacité reste limitée puisque seuls 20 à 50% des patients présentent une diminution de la symptomatologie. D’autre part, les antidépresseurs ont des effets indésirables tels que troubles du sommeil, maux de tête, troubles sexuels, prise de poids, vertiges…qui sont très mal acceptés dans un contexte de pathologie de syndrome de stress post-traumatique.
En outre, la complexité symptomatologique du syndrome de stress post-traumatique et la comorbidité associée rendent critique voire dangereuse l’utilisation souvent en combinaison de ces différentes substances. A titre d’exemple, l’association d’anxiolytiques et d’antidépresseurs augmente le risque de désinhibition pouvant conduire au suicide ou de mésusage chez des patients présentant un fort risque de consommation de substances addictogènes telles que l’alcool ou la drogue.
A la date de la présente invention, il demeure donc nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements médicamenteux pour lutter efficacement contre le syndrome de stress post-traumatique tout en limitant la poly-consommation de substances psychotropes.
La cyproheptadine désigne la 4-(5-H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 serotoninergiques et est habituellement utilisé comme antihistaminique/anticholinergique et antiserotonergique. Commercialisé sous le nom de Périactine®, il est recommandé pour le traitement symptomatique des manifestations allergiques diverses.
La prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques et est habituellement utilisé comme agent hypotenseur. Commercialisé sous le nom de Minipress®, il est recommandé pour traiter l’hypertension artérielle et l’insuffisance ventriculaire gauche congestive, mais également dans le cadre du traitement symptomatique des phénomènes de Raynaud (primitifs ou secondaires) et de certaines manifestations fonctionnelles liées à l'hypertrophie bénigne prostatique.
L’alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)-methyl-amino]propyl] tetrahydrofuran- 2-carboxamide de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques. Commercialisé sous le nom d’Urion®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
La térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]quinazolin-4-amine de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques. Commercialisé sous le nom d’Hytrine® ou Dysalfa®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
La tamsulosine désigne le (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-
2-methoxybenzenesulfonamide de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Josir® ou Emix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
La silodosine désigne la 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques ; en particulier les sous-types alpha1a ; ce qui peut éviter les problèmes potentiels d'hypotension orthostatique. Commercialisé sous le nom de Urorec® ou Sylodix®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate.
La doxazosine désigne la (RS)-2-{4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]piperazin-1-yl}-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine de formule :
Ce principe actif est connu pour avoir une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques. Commercialisé sous le nom de Doxazosine TEVA LP®, il est recommandé pour traiter les symptômes fonctionnels de l'hypertrophie bénigne de la prostate et l'hypertension artérielle.
Les demandes de brevet internationales WO-A-2011/080488 et WO-A-2012/175894 décrivent une composition pharmaceutique comprenant un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine et un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine, pour le traitement de la dépendance (notamment la dépendance à l’alcool) chez l’être humain. Ces demandes de brevet ne font cependant aucune mention d’autres utilisations thérapeutiques de ces compositions, notamment pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique.
Dans “The serotonergic and alpha-1 adrenergic receptor modulator ACH-000029 ameliorates anxiety-like behavior in a post-traumatic stress disorder model”,Neuropharmacology, 164 (2020) 107912, les auteurs Azevedo et al. rapportent les résultats d’une étude visant à comparer l’efficacité de l’ACH-000029, un composé ayant une action antagoniste simultanée sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques et sérotoninergiques (5HT1A, 5HT1D, 5HT2A), et celle de la prazosine dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique. Au vu des résultats obtenus, les auteurs concluent que l’ACH-000029 est plus efficace que la prazosine seule pour le traitement du syndrome de stress post-traumatique et suggèrent que la double action sur les récepteurs 5-HT et alpha1-noradrénergiques est nécessaire pour atténuer les symptômes du syndrome de stress post-traumatique. Les auteurs indiquent que ce résultat va dans le sens de l’utilisation actuelle des antidépresseurs, ces molécules ayant bien souvent ce type d’action duale sur ces systèmes de neurotransmission. Cependant, l’efficacité clinique réduite de ces traitements indiquent que cette action n’est pas suffisante, et ne concernerait que le volet troubles anxieux de la pathologie.
En effet, pour traiter le syndrome de stress post-traumatique, il est non seulement nécessaire de considérer les troubles anxieux et dépressifs observés, mais également le phénomène de mémorisation de l’événement stressant. La levée d’inhibition comportementale liée à la prise de molécules antidépressives ou anxiolytiques, représente un facteur aggravant du risque suicidaire. La pertinence translationnelle des modèles précliniques exigée par les agences réglementaires pour la caractérisation de molécules spécifiquement actives dans le syndrome de stress post-traumatique implique donc l’utilisation de différents modèles dont ceux prenant en compte le volet mémorisation de l’événement stressant. Par ailleurs, l’aspect translationnel de ces modèles doit également tenir compte du fait que, dans la plupart des cas, l’événement stressant est unique et aigu.
Ainsi, comme l’indique l’EMA dans « Guideline on the Development of Medicinal Products for the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) », CHMP/EWP/358650/2006 Corr 2*, July 2008, la démonstration d’une seule activité anxiolytique n’est pas suffisante pour valider une action thérapeutique contre le syndrome de stress post-traumatique.
En outre, la cyproheptadine n’est jamais citée par les auteurs Azevedo et al.
Or il a maintenant été trouvé de façon tout à fait surprenante que, contrairement à ce qui est observé avec d’autres composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques, il existe une synergie d’activité entre la cyproheptadine et certains composés ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique en comparaison de l’activité de chacun des composés utilisés seuls. La combinaison de ces actifs permet ainsi d’obtenir une efficacité thérapeutique rapide et supérieure aux médicaments de référence. En outre, cette efficacité est durable puisqu’elle se prolonge après l’arrêt du traitement.
Ainsi, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique pour utilisation dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain comprenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.
La composition pharmaceutique selon l’invention permet d’obtenir un effet thérapeutique rapide, supérieur aux médicaments de référence, et durable dans le temps, y compris après après l’arrêt du traitement
Dans le cadre de la présente invention :
  • on entend par « syndrome de stress post-traumatique » toute pathologie se caractérisant par le développement de symptômes de type dépression, anxiété généralisée, incapacité à travailler, retrait de la vie sociale ou troubles du sommeil chez des personnes exposées à des événements traumatiques majeurs civils (accidents, agressions, viols, attentats) ou militaires (combats, interventions) ;
  • on entend par « calendrier continu » le traitement thérapeutique continu d’un patient, comprenant l’administration successive d’une ou plusieurs compositions thérapeutiques (dont multithérapies, selon l’invention ou non), identiques ou différentes, chacune avec son propre schéma d’administration thérapeutique (nombre d’administrations journalières et nombre de jours d’administration sur une période donnée, semaine par exemple) et ce, de façon illimitée et non séquencée ou espacée dans le temps, c’est-à-dire sans interruption de traitement ;
  • on entend par « métabolite » d’un principe actif tout produit intermédiaire résultant de la transformation dudit principe actif dans l'organisme lors d'un processus métabolique ;
  • cyproheptadine désigne le (5 H-dibenzo [a,d]cyclohepten-5-ylidene)-1-methylpiperidine hydrochloride, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
  • on entend par « prodrogue » d’un principe actif tout composé dont la biotransformation dans l’organisme aboutit audit principe actif ;
  • on entend par « sel pharmaceutiquement acceptable » d’un principe actif tout sel d’addition dudit principe actif avec un acide minéral ou organique par action d’un tel acide au sein d’un solvant organique ou aqueux tel qu’un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré, et qui soit acceptable d’un point de vue pharmaceutique ;
  • on entend par « dérivé pharmaceutiquement acceptable » d’un principe actif tout « prodrogue » ou « métabolite » dudit principe actif, ainsi que leur sel pharmaceutiquement acceptable ;
  • alfuzosine désigne la N-[3-[(4-amino-6,7-dimethoxy-quinazolin-2-yl)-methyl-amino]propyl]tetrahydrofuran-2-carboxamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
  • prazosine désigne la 2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
  • tamsulosine désigne la (R)-5-(2-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethylamino)propyl)-2-methoxybenzenesulfonamide, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
  • térazosine désigne la 6,7-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]quinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ;
  • silodosine désigne la 1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenoxy]ethyl}amino)propyl]indoline-7-carboxamide , ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables ; et
  • doxazosine désigne la (RS)-2-{4-[(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-yl)carbonyl]piperazin-1-yl}-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, ainsi que ses sels ou dérivés pharmaceutiquement acceptables.
La composition pharmaceutique selon la présente invention contient les principes actifs en quantité suffisante pour assurer l’effet thérapeutique souhaité, c’est-à-dire le traitement du syndrome de stress post-traumatique chez le patient traité.
De préférence, les quantités journalières suivantes de principes actifs sont utilisées pour préparer la composition pharmaceutique selon l’invention :
  • de 0,04 à 50 mg de cyproheptadine, de préférence de 0,4 à 20 mg de cyproheptadine ;
  • de 0,025 à 40 mg de prazosine, de préférence de 0,25 à 20 mg de prazosine ;
  • de 0,075 à 20 mg d’alfuzosine, de préférence de 0,75 à 10 mg d’alfuzosine ;
  • de 0,01 à 10 mg de térazosine, de préférence de 0,1 à 5 mg de térazosine ;
  • de 0,004 à 1 mg de tamsulosine, de préférence de 0,04 à 0,5 mg de tamsulosine ;
  • de 0,05 à 50 mg de silodosine, de préférence de 0,5 à 30 mg de silodosine;
  • de 0,025 à 20 mg de doxazosine, de préférence de 0,25 à 10 mg de doxazosine.
De préférence, la composition pharmaceutique selon la présente invention contient uniquement deux principes actifs.
Préférentiellement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine et la tamsulosine. De façon toute à fait préférée, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, dans laquelle le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques est la prazosine.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être formulée sous toute forme galénique nécessaire à son administration. En particulier, s’agissant d’administration par voie orale, les compositions selon la présente invention peuvent être formulées sous forme de comprimés enrobés ou non, effervescents, solubles, orodispersibles, gastrorésistants ou à libération modifiée ; de dragées ; de capsules à enveloppe dure (ou gélules) ; de capsules à enveloppe molle ; de granules ; de granulés ; de pilules ; de pastilles. S’agissant d’administration par voie nasale, la composition peut être formulée sous forme de spray ou de poudre à inhaler. S’agissant d’administration par voie systémique, la composition selon l’invention peut être formulée sous forme de poudre lyophilisée stérile pour injection. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention pourront donc comprendre, en plus des principes actifs, tout adjuvant de formulation pharmaceutiquement acceptable, connu de l’homme du métier et qui est nécessaire à la préparation de la composition pharmaceutique sous la forme souhaitée.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut être administrée de une à quatre fois par jour, sans dépasser la dose journalière maximum. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient atteint du syndrome de stress post-traumatique.
La composition pharmaceutique selon l’invention peut être administrée à tout moment de la journée, avant, pendant ou après les repas, sans que cela n’influe sur l’efficacité du traitement.
La composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administrée au patient une ou plusieurs fois par semaine. Ainsi, la présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient atteint du syndrome de stress post-traumatique.
La composition selon la présente invention peut être administrée selon un calendrier continu.
Un autre objet de la présente invention concerne également l’utilisation d’une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain.
Un autre objet de la présente invention concerne également l’utilisation d’une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain, ledit médicament étant administré 1 à 4 fois par jour.
Un autre objet de la présente invention concerne également l’utilisation d’une composition pharmaceutique telle que définie précédemment pour la préparation d’un médicament destiné au traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain, ledit médicament étant administré de façon journalière 1 à 7 jours par semaine.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement du syndrome de stress post-traumatique chez un être humain par l’administration d’une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement du syndrome de stress post-traumatique chez un être humain par l’administration 1 à 4 fois par jour d’une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment.
La présente invention a également pour objet une méthode de traitement du syndrome de stress post-traumatique chez un être humain par l’administration journalière 1 à 7 jours par semaine d’une composition pharmaceutique telle que de définie précédemment, l’administration pouvant ou non s’effectuer selon un calendrier continu.
Les deux principes actifs constituant la nouvelle composition pharmaceutique selon l’invention peuvent être administrés sous la forme d’une composition pharmaceutique unitaire comprenant les deux principes actifs permettant une administration de ladite composition au patient en une seule prise.
Néanmoins, une administration séparée des deux principes actifs constitutifs de la nouvelle composition pharmaceutique selon l’invention peut également être envisagée.
Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain.
Le produit pharmaceutique selon l’invention peut bien entendu être administré selon l’un des schémas d’administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 4 fois par jour, dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain.
Le produit pharmaceutique selon l’invention peut bien entendu être administré selon l’un des schémas d’administration définis précédemment. Ainsi, la présente invention a également pour objet un produit pharmaceutique contenant :
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
comme produit de combinaison (ou kit pharmaceutique) pour une administration journalière simultanée, séparée ou étalée dans le temps 1 à 7 jours par semaine dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain.
La présente invention est illustrée de manière non limitative par les exemples suivants.
Exemple 1 – Composition selon la présente invention
Protocole expérimental
Le test de peur conditionnée chez le rongeur est reconnu comme étant un modèle préclinique pertinent pour l’étude des troubles de stress post-traumatiques.
Au cours de ce test, les animaux sont placés pour une séance de conditionnement de 4,5 minutes dans une boîte carrée avec un plancher grillagé en acier inoxydable relié à un générateur de chocs.
Un stimulus conditionné (CS) composé d’un son (80 dB, 2800 Hz, 30 secondes) est présenté deux fois (à 1,5 min puis à 3,5 min).
Un stimulus inconditionné consistant en un choc électrique au niveau des pattes est délivré à la fin de chaque CS (2 secondes, 0,6mA).
Les animaux sont ensuite soumis à des séances de test de mémorisation de l’événement stressant à différents jours après la séance de conditionnement. Les séances de test de mémorisation (durée de 6 min) comprennent une première période de 3 minutes sans aucune présentation du CS (période CS-) suivie d’une deuxième période de 3 minutes au cours de laquelle le CS est présenté (période CS+).
Le seul stimulus sonore déclenche le comportement de peur conditionnée. Chez le rongeur, ce comportement se manifeste par une attitude prostrée, un comportement d’immobilité (i.e. « freezing ») qui se distingue du comportement d’exploration de l’animal lorsqu’il est placé dans une enceinte pour une courte durée.
Les données analysées sont le temps d’immobilité pendant la période CS- et pendant la période CS+. L‘index de freezing est défini comme étant la différence de temps d’immobilité entre la période avec le stimulus sonore et celle sans le son. Par conséquent, plus cet index est élevé, plus l’état de stress post-traumatiques est important.
Le groupe « sham » ne reçoit pas de choc. Les traitements sont administrés immédiatement après la séance de conditionnement, puis 30 minutes avant chaque séance de peur conditionnée (pas de choc, mais avec le stimulus conditionné).
Ce test permet de mesurer l’effet du stress et son environnement et sa mémorisation (i.e. extinction).
Résultats
Les résultats obtenus avec des mesures réalisées 3 jours après la séance de conditionnement sont rapportés dans le tableau 1 suivant.
Groupes
(n = 10 animaux par groupe)		 Index de freezing (en secondes - Moyenne ± ESM) % vs témoin p
Sham -2.03 ± 4.86 *** - p≤ 0.001
Témoins 62.12 ± 9.93 100,00 -
Prazosine (0.5 mg/kg) 41.97 ± 5.82 67,57 ns
Prazosine (1 mg/kg) 35,29 ± 12.22 56,80 ns
Cyproheptadine (0.5 mg/kg) 38,68 ± 5.84 62,28 ns
Prazosine (0.5 mg/kg) + Cyproheptadine (0.5 mg/kg) 9,21 ± 6.16 ** 14,83 p≤ 0.01
Tableau 1
Valeur de p, versus groupe Témoin *** p≤ 0. 01 ; ** p≤ 0 01 ; * p≤ 0.05
ESM : Erreur Standard à la Moyenne
Conclusion
Les résultats obtenus montrent que la prazosine, lorsqu’elle administrée seule, ne permet pas de traiter le syndrome de stress post-traumatique.
Il en est de même lorsque l’on administre la cyproheptadine seule.
En revanche, lorsque ces produits sont administrés en combinaison (la prazosine combinée à la cyproheptadine), on observe une très nette diminution du syndrome.
Il existe donc une synergie d’activité entre la prazosine et la cyproheptadine dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique.
Exemple 2 – Comparaison entre une composition selon la présente invention et des compositions contenant un autre composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques
Protocole expérimental
Le protocole est identique à celui de l’exemple 1 ci-dessus. Dans cet exemple les sessions de peur conditionnée et la mesure de « freezing » sont réalisées aux jours 1, 3 et 4 après la séance de conditionnement. Le traitement est arrêté après le jour 3, si bien que lors de la 4èmeséance d’observation, aucun traitement n’est administré.
Résultats
Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 suivant.
Groupes
(n = 10 animaux par groupe)		 Index de freezing (en secondes - Moyenne ± ESM)
Jour 1 Jour 3 Jour 4
Témoins 39.0 ± 9.4 40.2 ± 8.5 35.6 ± 7.6
Prazosine (0.5 mg/kg) + mianserine (2 mg/kg) 17.6 ± 8.2 17.1 ± 9.7 20.6 ± 6.1
Prazosine (0.5 mg/kg) + mianserine (20 mg/kg) 49.5 ± 10.7 29.9 ± 10.2 26.9 ± 10.8
Prazosine (0.5 mg/kg) + eplivanserine (0.5 mg/kg) 25.1 ± 4.2 31.9 ± 4.3 30.6 ± 5.6
Prazosine (0.5 mg/kg) + eplivanserine (1 mg/kg) 17.3 ± 4.8 35.7 ± 5.3 36.6 ± 4.3
Prazosine (0.5 mg/kg) + cyproheptadine (0.5 mg/kg) 5.5 ± 6.0** 8.3 ± 6.0** -2.5 ± 7.5**
Tableau 2
Valeur de p, versus groupe Témoin *** p≤ 0. 01 ; ** p≤ 0 01 ; * p≤ 0.05
ESM : Erreur Standard à la Moyenne
Conclusion
Les résultats obtenus montrent que, s’il existe une synergie d’activité entre la prazosine et la cyproheptadine dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique, aucune synergie n’est observée entre la prazosine et d’autres antagonistes sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques tels que la miansérine et l’éplivansérine.
Exemple 3 – Comparaison entre une composition selon la présente invention et une composition de référence contenant de la paroxétine
Le protocole est identique à celui de l’exemple 1 ci-dessus. Dans cet exemple les sessions de peur conditionnée et la mesure de « freezing » sont réalisées aux jours 1, 3 et 4 après la séance de conditionnement. Le traitement est arrêté après le jour 3, si bien que lors de la 4èmeséance d’observation, aucun traitement n’est administré.
Résultats
Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 3 suivant.
Groupes
(n = 10 animaux par groupe)		 Index de freezing (en secondes - Moyenne ± ESM)
Jour 1 Jour 3 Jour 4
Sham 7.6 ± 2.6*** -1.9 ±3.3** 5.3 ± 6.0**
Témoins 53.3 ± 5.7 38.1 ± 8.7 56.2 ± 9.8
Paroxétine (4 mg/kg) 64.5 ± 7.4 44.3 ± 10.5 38.9 ± 4.8
Paroxétine (8 mg/kg) 51.3 ± 9.4 33.1 ± 12.7 50.3 ± 12.1
Prazosine (0.5 mg/kg) + cyproheptadine (0.5 mg/kg) 19.8 ± 7.4*** 11.0 ± 6.5* 5.3 ± 7.9**
Tableau 3
Valeur de p, versus groupe Témoin *** p≤ 0. 01 ; ** p≤ 0 01 ; * p≤ 0.05
ESM : Erreur Standard à la Moyenne
Conclusion
Les résultats obtenus montrent que la paroxétine n’a pas d’effet significatif sur la composante mémorisation et impact de l’événement stressant, en termes d’anxiété et de peur.
A l’inverse, on observe une importante activité de l’association cyproheptadine/prazosine, c’est-à-dire une réduction importante de la réaction anxieuse lors de la procédure de rappel de la situation stressante.
Cette propriété indique un potentiel thérapeutique spécifique pour cette combinaison dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique.

Claims (7)

  1. Composition pharmaceutique pour utilisation dans le traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain comprenant :
    • un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
    • un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine.
  2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu’elle comprend :
    • de 0,04 à 50 mg de cyproheptadine; et
    • de 0,025 à 40 mg de prazosine, de 0,075 à 20 mg d’alfuzosine, de 0,01 à 10 mg de térazosine, de 0,004 à 1 mg de tamsulosine, de 0,05 à 50 mg de silodosine, ou de 0,025 à 20 mg de doxazosine.
  3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques est choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine et la tamsulosine.
  4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques est la prazosine.
  5. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 4 pour une administration 1 à 4 fois par jour au patient souffrant du syndrome de stress post-traumatique.
  6. Composition pharmaceutique selon l’une des revendications 1 à 5 pour une administration journalière 1 à 7 jours par semaine au patient souffrant du syndrome de stress post-traumatique.
  7. Produit pharmaceutique contenant :
    • un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 sérotoninergiques choisi comme étant la cyproheptadine ; et
    • un composé ayant une action antagoniste sur les récepteurs alpha1-noradrénergiques choisi parmi la prazosine, l’alfuzosine, la térazosine, la tamsulosine, la silodosine et la doxazosine;
    comme produit de combinaison pour une administration simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le cadre du traitement du syndrome de stress post-traumatique chez l’être humain.
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