CN117398353A - 一种富马酸比索洛尔片剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔片剂。本发明富马酸比索洛尔片剂由富马酸比索洛尔、硫代硫酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，片面良好，稳定性好，溶出度高，且制备工艺较为简单，降低了生产成本，适合工业化大生产。

Description

一种富马酸比索洛尔片剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种富马酸比索洛尔片剂。

背景技术

我国高血压防控形势严峻，患病人数高达2.45亿，但控制率仅16.8％，富马酸比索洛尔是β受体阻滞剂，对支气管和血管平滑肌的β1-受体有高亲和力，从而使血管扩张，血压降低，适用于高血压、冠心病、及中度至重度慢性稳定性心力衰竭等症，其结构如下：

CN101467985B公开了一种富马酸比索洛尔分散片及其制备方法，处方中含有55％的磷酸氢钙，我们在按照该处方进行试验时，发现磷酸氢钙比例过高，压片时出现颜色发黑的问题，且在存储过程中稳定性差。

CN103127016B公开了一种富马酸比索洛尔片剂组合物及其制备方法，工艺中采用等量递加法将原辅料混合均匀。等量递加法工艺比较繁琐，生产中会存在设备不匹配，需要多次更换设备，对于小规格化合物会造成最终含量偏低的问题。

CN112245401A公开了一种用于治疗高血压、冠心病的药物片剂及其制备方法，工艺中采用了湿法制粒工艺，其稳定性和溶出效果并不理想。

Formulation and evaluation of bisoprolol fumarate optizorbdispersible tablet to improve tablet disintegration,B.Lavanya et al.J.WorldJournal Of Pharmacy And Pharmaceutical Sciences.2015,4(1),561-576基于使用海藻酸和碳酸钙等超级崩解剂的OptiZorb技术，获得了溶出较快的富马酸比索洛尔分散片，但难以在无包装状态下长期将分解抑制于最低限度而维持作为片剂的充分的稳定性。

Evaluation of qualitative and quantitative stability parameters of anew tablet formulation containing bisoprolol fumarate，Alina Diana Panainte etal.J.FARMACIA,2018,66(3),487-193以HPMC和ATO5为辅料，使用熔融造粒技术，声称获得了在有包装状态下具有较好稳定性的富马酸比索洛尔缓释片，但是富马酸比索洛尔对热不稳定，该方法中需要熔融加热，且未公开具体处方用量，其稳定性无法确证，且其为缓释片，起效慢，无法满足患者需求。

同时，发明人在制剂开发中发现，已上市富马酸比索洛尔产品Concor是薄膜包衣片，在包衣过程中使用的溶剂可能会对制剂中的有关物质产生不利影响。将包衣层去掉能够提高制剂的稳定性，但是原研制剂使用磷酸氢钙，在失去包衣层的掩盖后，面芯就会呈现灰色，片面不符合要求，发明人进一步将处方中磷酸氢钙去掉，稳定性变差。

鉴于此，亟需一种制备工艺简单、稳定性好且溶出迅速的富马酸比索洛尔片剂。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供了一种富马酸比索洛尔片剂。本发明富马酸比索洛尔片剂无需繁琐的制备工艺，且稳定性高、溶解性好。

发明人在处方开发过程中，发现现有速释/分散片剂制剂溶出效果有待改善，且难以在无包装状态下长期将分解抑制于最低限度而维持作为片剂的充分的稳定性从而实现更优的药效。意外的，发明人通过大量创造性试验发现在处方中加入硫代硫酸钠不仅可以实现富马酸比索洛尔的快速溶出，同时有利于制剂的稳定性。

本发明具体通过以下方案实现：

一种富马酸比索洛尔片剂，包括富马酸比索洛尔、硫代硫酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

所述富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠的重量比为5：0.1-15。

优选的，所述马富酸比索洛尔与硫代硫酸钠的重量比为5：2-10。

进一步优选的，所述马富酸比索洛尔与硫代硫酸钠的重量比为5：4-6。

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

所述富马酸比索洛尔与填充剂的重量比为5：80-100。

所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮的一种或多种。

所述富马酸比索洛尔与粘合剂的重量比为5：2-6。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

所述富马酸比索洛尔与润滑剂的重量比为5：1-3。

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙中的一种或多种。

优选的，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

所述富马酸比索洛尔与崩解剂的重量比为5：2-6。

在一种优选的实施方案中，所述富马酸比索洛尔片剂由下述重量份数的原料制得：

在一种优选的实施方案中，所述富马酸比索洛尔片剂由以下重量份的原料制得：

在一种优选的实施方案中，所述富马酸比索洛尔片剂由以下重量份的原料制得：

本发明还提供了一种上述富马酸比索洛尔片剂的制备方法，将富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，混合，压片，即得。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：本发明富马酸比索洛尔片，不需要包衣，片面良好，且工艺简单，提高了生产效率，降低了生产成本，稳定性好，溶出迅速。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

本发明实施例及对比实施例富马酸比索洛尔片规格均为5mg/片。

实施例1

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁，混合，压片，即得。

实施例2

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、滑石粉，混合，压片，即得。

实施例3

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸钙，混合，压片，即得。

实施例4

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入甘露醇、羧甲基纤维素钙、共聚维酮、硬脂富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例5

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、硬脂酸镁，混合，压片，即得。

实施例6

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮、滑石粉，混合，压片，即得。

实施例7

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、硬脂富马酸钠，混合，压片，即得。

实施例8

将处方量富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，然后加入甘露醇、羧甲基淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁，混合，压片，即得。

对比实施例1

参照实施例1，将下表中物质替换其中的硫代硫酸钠，其他均相同：

	名称	重量份
			对比实施例1-1	焦亚硫酸钠	5份
对比实施例1-2	亚硫酸钠	5份
			对比实施例1-3	抗坏血酸	5份
对比实施例1-4	硫代硫酸钠	0份

对比实施例2

将处方量富马酸比索洛尔、海藻酸、碳酸钙、乳糖加入到22号筛混合过筛，放至研钵中，再加入淀粉糊研杵混合，干燥，然后加入硬脂酸镁和滑石，混合，用16工位旋转压片机对制剂进行压片，即得。

对比实施例3

将处方量比索洛尔、甘露醇、淀粉、微晶纤维素混合15分钟，然后加入硬脂酸镁，混合2分钟，压片，即得。

对比实施例4

称取一半处方量的微晶纤维素PH101和交联聚维酮与处方量的磷酸氢钙；混匀后用水制软材，用18目筛制粒，于50℃烘箱中烘2小时，取出用30目筛整粒，将所得颗粒与处方量的富马酸比索洛尔、微粉硅胶、硬脂酸镁以及剩余的微晶纤维素PH101和交联聚维酮混匀后，用6mm浅凹冲压片即得。

对比实施例5

按所述处方量称取各组分，并将富马酸比索洛尔过100目筛；采用等量递加法将富马酸比索洛尔、乳糖、甘露醇200SD、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、聚维酮混合均匀；加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀；压片，控制压力在1.0～3.0KN，使片剂的硬度在40～60N。

对比实施例6

将处方量富马酸比索洛尔、Polyox N12K、卡泊姆940P、PVP K-30和磷酸二钙加入至研钵中研磨混合均匀，过60号筛，加入碳酸氢钠和硬脂酸镁、滑石粉，充分混合够压缩，在9工位旋转压片机上使用9mm圆形平冲头压片，即得。

对比实施例7

将富马酸比索洛尔和乳糖混合后，放入流化床造粒机，将处方量羟丙基纤维素配制成5％的羟丙基纤维素的乙醇溶液后进行喷雾，所得粉末在流化床中干燥并用22目筛子过筛，然后加入低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，使用旋转压片机压片，即得。

对比实施例8

将富马酸比索洛尔、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和淀粉乙醇酸钠依次过20目筛，加入至双锥搅拌器(15±2rpm)搅拌混合，硬脂酸镁过20目筛后加入搅拌器中，继续搅拌5min，旋转压片机压片，即得。

对比实施例9

将处方量富马酸比索洛尔和玉米淀粉共同过40目筛，再与无水磷酸氢钙共同过筛，再将混粉加入湿法制粒锅内，用适量水进行湿法制粒，将制得的颗粒加入至流化床中进行干燥直至干燥失重值不大于2％，将干颗粒过40目筛，粉碎，再过40目筛直至所有颗粒可通过40目筛，然后将微晶纤维素、交联聚维酮和胶态二氧化硅共同过30目筛，再与上述制得的干颗粒共同加入混合料斗内混合30min，将硬脂酸镁过60目筛加入至混合料斗内进行总混，压片，即得。

验证实施例

1.加速试验：取实施例、对比例所得片剂以及参比制剂Concor(均除去外包装)，参照《中国药典》2020年版第四部<9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则>进行稳定性考察，试验条件：40℃±2℃、75％RH±5％RH。

有关物质HPLC色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(70∶30)为流动相A，以0.05mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至5.5)-乙腈(35∶65)为流动相B，按梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；柱温25℃；检测波长为225nm；进样体积10μl。

2.溶出试验：取实施例、对比例所得片剂、参比制剂Concor及加速试验6个月后的相应制剂，参照《中国药典》2020年版第四部<0931溶出度与释放度测定法>第三法进行，以200mL水为介质，转速为35r/min，取溶液适量经0.65μm微孔滤膜滤过,取续滤液作为供试品溶液。另取富马酸比索洛尔对照品适量，用水配成25μg/mL的溶液作为对照品溶液。分别精密量取上述对照品和供试品溶液各20μL，注入HPLC仪，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

表1加速试验测定结果

经试验，本发明富马酸比索洛尔片剂加速6个月后有关物质增加不明显，具有优异的稳定性。对比实施例4、对比实施例6和对比实施例9初始有关物质较多，可能与其制备工艺有关，采用对其稳定性不利的湿法制粒，采用加热或研磨操作。

表2溶出度测定结果

经试验，本发明所得富马酸比索洛尔片加速6个月溶出迅速，效果优于现有技术。

Claims (9)

1.一种富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，包括富马酸比索洛尔、硫代硫酸钠、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。

2.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠的重量比为5：0.1-15。

3.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述马富酸比索洛尔与硫代硫酸钠的重量比为5：2-10，优选5：4-6。

4.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、共聚维酮的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉中的一种或多种。

8.根据权利要求7所述的富马酸比索洛尔片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠。

9.一种权利要求1-8任一项权利要求所述的富马酸比索洛尔片剂的制备方法，其特征在于，将富马酸比索洛尔与硫代硫酸钠充分混合，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，混合，压片，即得。