WO2009049820A2 - Amorphe formulierung - Google Patents

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WO2009049820A2
WO2009049820A2 PCT/EP2008/008533 EP2008008533W WO2009049820A2 WO 2009049820 A2 WO2009049820 A2 WO 2009049820A2 EP 2008008533 W EP2008008533 W EP 2008008533W WO 2009049820 A2 WO2009049820 A2 WO 2009049820A2
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cellulose
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solid
room temperature
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Stephan Michael Meier
Anja Ehrig
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Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
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    • C08L1/08—Cellulose derivatives

Definitions

  • the present invention relates to an amorphous formulation of at least one solid at room temperature substance containing cellulose and / or cellulose derivatives and optionally at least one surfactant, a process for their preparation by means of displacement precipitation and their use for the application of the substance contained.
  • an increase in the dissolution rate of poorly soluble substances can be achieved by finely divided, X-ray amorphous precipitation.
  • the amorphous particles are stabilized by means of a surrounding shell [H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15): 2188-2191; 1999].
  • the dissolution rate of a substance in the amorphous state is greater than the dissolution rate of the same substance in crystalline form.
  • the formulation in the amorphous state provides an additional advantage to the finely divided formulations described above.
  • the above-mentioned finely divided core-shell particles are also the subject of EP65193A2 and EP932339B 1.
  • Envelope layers are often represented in the pharmaceutical industry from derivatives of cellulose.
  • cellulose itself is a common filler in overall formulations, which is disclosed in WO200565663A1, WO2003024426A1, US5417982A and EP838218B1.
  • cellulose and active ingredient are brought into a substantially dry state only in the final formulation in contact. It can not be assumed that a physicochemical interaction takes place from active ingredient to cellulose (derivative). Thus, a stabilization of the possibly present amorphous structure is not likely.
  • the fillers are more likely to be used to achieve altered release profiles, for example by swelling of the cellulose (derivatives) and thereby slowed diffusion of the drug in the resulting gel matrix.
  • Underivatized cellulose is insoluble in pure water and pure organic solvents [S.N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970]. However, there are methods of dissolving cellulose using aqueous systems containing bi- or tervalent metals, salts and concentrated acids. [S.N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970] However, because of the increased toxicity of the individual constituents, these systems render the overall formulation unsuitable for use in the pharmaceutical field.
  • Cellulose derivative in this context refers to chemical compounds in which further chemical groups are covalently bound to the celhilose backbone.
  • carboxymethylcellulose a part of the hydroxyl groups of the cellulose is linked as an ether with a - CH 2 - COOH (carboxymethyl) group
  • hydroxypropylmethylcellulose a part of the hydroxyl groups of the cellulose is as ether with a - CH 3 Group linked, other than ether with - CH 2 - CHOH - CH 3 ).
  • thermodynamically preferably crystalline substance which is solid at room temperature and a process for the production thereof which overcomes the disadvantages of the prior art, so that the substance becomes more readily available ,
  • the object can be achieved by a formulation comprising at least one substance which is solid at room temperature and which is under normal conditions
  • the ⁇ nodynamisch preferably crystalline, cellulose and / or cellulose derivatives, and optionally a surface-active substance, characterized in that the formulation is present in more than 50% in amorphous mixed phase, determined by X-ray diffractometry.
  • stable amorphous mixed phase describes the achieved, solid amorphous state of the entire formulation over a period of at least two days, as detected by powder X-ray diffractometry or differential cell analysis.
  • Amorphous mixed phase means further that the substance which is solid at room temperature, which under thermodynamic conditions is preferably crystalline in normal conditions, is linked to the cellulose and / or the cellulose derivative by molecular interaction.
  • Such interactions may be, in particular, hydrogen bonds, van der Waals interactions, and / or ionic interactions. Preference is given to hydrogen bonds and / or van der Waals interactions.
  • Amorphous in the sense of the invention means that more than half, preferably more than 75%, particularly preferably more than 90%, of the resulting, inventive formulation is present in an amorphous mixed phase.
  • measure of amorphicity is the degree of crystallinity that can be determined by X-ray diffractometry by those skilled in the art.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • thermodynamically preferred form of the at least one substance present as solid is preferably crystalline under normal conditions.
  • normal conditions is in particular a pressure of 1013 hPa and room temperature (20 0 C).
  • Thermodynamically preferred form is that form in which the substance is found on storage for a period of more than two days under normal conditions.
  • the at least one substance present as solid at room temperature is preferably an active substance which can find pharmaceutical use or can be used in crop protection.
  • the at least one substance present as solid at room temperature is particularly preferably thermodynamically crystalline under normal conditions and is a pharmaceutical active substance which can be used in the field of healing and alleviating diseases of animals and humans, such as acidotherapeutic agents.
  • Examples of some of these pharmaceutical agents include boldin, quinolones, felodipine, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, macrolides, nicardipine, nifedipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, norfloxacin, ofloxacin, paclitaxel, rivaroxaban, sulfonamides and tetracyclines.
  • the at least one substance is thermodynamically preferably crystalline under normal conditions, and it is e.g. the herbicides, fungicides, insecticides, acaricides, nematicides, bird repellants, plant nutrients and soil conditioners.
  • Suitable surfactants include those which lower the surface tension of the solvents used to prepare the formulation of the present invention.
  • This preferably includes the substance classes of the ethoxylated tristyrylphenols or ethylene-propylene block copolymers or polyalkylene glycol ethers. Particularly preferred are Soprophor® 4D384, Pluronic® PE 6800, and Brij®76.
  • the invention further provides a process for the preparation of a formulation of a solid substance at room temperature, comprising the steps a) providing a solution 1 of cellulose and / or cellulose derivative in a polar, high-boiling, aprotic solvent or solvent mixture, optionally further containing at least one (semi-) acetal former.
  • solution 2 a protic displacement agent
  • solution 2 optionally with a surface-active substance in which the substance solid at room temperature and the cellulose and / or cellulose derivatives contained in solution 1 can be dissolved only to a small extent and which mixes with the solvent or solvent mixture in solution 1, as solution B.
  • solvent or solvents are mixtures of solvents with a boiling point at 1013 hPa above 100 0 C, preferably above 15O 0 C, more preferably above 200 0 C.
  • Polar solvents are those solvents or solvent mixtures whose dipole moment exceeds 2.5 Debye.
  • the dipole moment is above 3 Debye; Particularly preferred above 3.5 Debye.
  • Particularly preferred solvents are, for example, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N-methylformamide, nitrobenzene, ethylene glycol and formamide.
  • DMSO dimethyl sulphoxide
  • the provision of the solution 1 in step a) can be carried out by heating cellulose and / or cellulose derivatives, in the solvent or solvent mixture, optionally together with a (semi-) acetal former, such as.
  • a (semi-) acetal former such as.
  • paraformaldehyde, acetaldehyde, acetone, propanone can be achieved.
  • Solution 1 preferably contains between 0.01 and 2% by weight of cellulose and / or cellulose derivative, more preferably between 0.1 and 1% by weight, particularly preferably about 1% by weight (in each case based on solution 1) and optionally at least one (semi- ) acetalsentner. If a (semi-) acetal former is used in solution 1, solution 1 preferably contains between 1 and 10% by weight of (semi-) acetal former, particularly preferably between 5 and 9% by weight, particularly preferably about 8% by weight.
  • the proportion of the above-mentioned surfactant to the solution A prepared in step b) is at most 5% by weight, preferably between 1 and 3% by weight, particularly preferably about 2% by weight.
  • the proportion of the dissolved active substance based on solution A is between 1 and 10% by weight, preferably between 2 and 7% by weight, particularly preferably about 5% by weight.
  • the displacer (solution 2) according to step c) is e.g. protic solvents, or solvent mixtures of, in particular, water and / or alcohols (for example methanol, ethanol, propanol, etc.), or mixtures of other solvents which are miscible with the polar, aprotic, high-boiling solvents and with this under the conditions according to the invention form a homogeneous phase.
  • Solution B then preferably contains less than 5% by weight, more preferably between 1 and 3% by weight, particularly preferably about 2% by weight, of a surface-active substance as described above.
  • solubility of the substance solid at room temperature or the cellulose and / or cellulose derivatives contained in solution A in the displacer "to only a slight extent" in the sense of the invention means that the displacer dissolves them to less than 1% by weight, preferably to less than 0.5% by weight, more preferably less than 0.1% by weight.
  • the two solution streams have the same or different temperatures, preferably different temperatures.
  • a solution has a temperature between 50 0 C and 100 0 C, while solution B is at a temperature between 0 0 C and 30 0 C.
  • solution A preferably has a
  • Temperature of 70 0 C to 9O 0 C and solution B is a temperature between 0 0 C and 10 0 C. Most preferably, the temperature of solution A is about 80 0 C and the temperature of solution B about 5 ° C.
  • the mixing of solution A and solution B is carried out continuously, more preferably then the mass flow ratio of solution A to solution B between 0.01 and 1, particularly preferably between 0.1 and 0.5, most preferably about 0.25.
  • the continuous mixing by means of a mixing nozzle.
  • the implementation of d), even by strong stirring or ultrasonic treatment of the solutions A and B conceivable.
  • further treatment in a further step e) can be carried out by heating and / or treatment with reduced pressure in order to achieve this.
  • the further treatment preferably takes place in two stages.
  • the first step preferably comprises filtration
  • the second step preferably comprises heating, which is particularly preferably carried out under reduced pressure.
  • the filtration is carried out so that at a negative pressure of 0.9 bar above the filter membrane no further permeate can be sucked more.
  • the removal of liquid by heating preferably takes place when heated to 30 ° C-60 ° C, more preferably at 40 0 C-SO 0 C.
  • Particular preference is given to a negative pressure to ambient pressure of 0.2-0.5 bar applied, Particularly preferably, a negative pressure of 0.3 bar is applied.
  • Another object of the present invention is the use of the formulation according to the invention as an agent in the pharmaceutical application, or as a herbicide, fungicide, insecticide, acaricide, nematicide, bird repellant, plant nutrient or soil conditioner
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Fig. 2 shows the micrograph of the formulation prepared according to Example 2 at 40X magnification in an optical reflected light microscope.
  • the person skilled in the art recognizes the absence of crystalline fractions. According to DIN EN 13925-1, one would come to the same conclusion here that an amorphous mixed phase of the formulation is present.
  • the measurement of rivaroxaban / formulation was carried out at a temperature program in which the heating phase of the sample from 25 ° C to 250 ° C / 280 ° C at 5 K / min was performed, and the cooling back to room temperature at 2 K / min took place.
  • FIG. 3 shows the X-ray powder diffractogram of the formulation prepared according to Example 1 next to one with the same settings on the same device (transmission diffractometer from STOE & Cie GmbH with linear position-sensitive detector (PSD), radiation: copper, Kl, wavelength: 1.5406 ⁇ , generator parameters: 45 kV, 35 mA measuring range in 2 ⁇ : 2-38 °, increment in 2 ⁇ : 0.2 °, measuring time: 10.0 s / step) measured X-ray powder diffractogram of the pure substance rivaroxaban.
  • PSD linear position-sensitive detector
  • Example 1 As in Example 1, a solution 1 was prepared. In 845 ml of solution 1, 50 g of rivaroxaban were dissolved. In addition, 20 g of Pluronic® PE 6800 (product of BASF Aktiengesellschaft GmbH) was dissolved therein. Furthermore, a cooled to 5 ° C, aqueous solution B with 2 wt% Pluronic®PE 6800 was prepared. In the mass flow ratio 3/8 (A / B), the solutions were brought into contact with each other analogously to Example 1. Again, a white, amorphous precipitate was formed. Figure 2 shows the amorphous precipitate. The precipitate was filtered off and dried overnight in a drying oven at 40 0 C and 0.3 bar vacuum.
  • Example 2 In an Erlenmeyer flask, 1 L of DMSO was introduced and heated to 80 0 C. 10 g of cellulose and 40 g of paraformaldehyde were added to the liquid. Subsequently, the mixture was heated to 80 ° C. for 1.5 hours. Thereafter, the procedure was as described in Example 2. Again a white, amorphous precipitate was obtained. The work-up was carried out analogously to Example 1.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Description

Amorphe Formulierung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine amorphe Formulierung mindestens einer bei Raumtemperatur festen Substanz, enthaltend Cellulose und/oder Cellulosederivate und gegebenenfalls mindestens eine oberflächenaktive Substanz, ein Verfahren zu deren Herstellung mittels Verdrängungsfällung und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen Substanz.
In Wasser schwer lösliche Wirkstoffe sind durch den stark eingeschränkten Transport vom Ort der Applikation zum Ort der Wirkung im biologischen System in ihrer Effizienz stark eingeschränkt. Es existiert eine größere Anzahl von Ansätzen, die Lösungsgeschwindigkeit solcher Stoffe durch geeignete Formulierung zu verbessern.
Es ist beschrieben, dass durch Mahlung kristalliner Substanzen in Hochdruck-homogenisatoren zu sog. Nanosuspensionen die Lösungsgeschwindigkeit durch spezifische Oberflächenvergrößerung, durch erhöhte Sättigungslöslichkeit, sowie Verkürzung der Diffusionsstrecke verbessert werden kann [Müller et al., Pharm. Ind. 61, (l):74-78; 1999]. Ebenso ist bekannt, dass eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit kristalliner Substanzen durch Mahlung in Kugelmühlen zu feinteiligen Suspensionen erzielt werden kann [G.G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125:91; 1995]. Die Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit wird hier im Wesentlichen durch Darstellung höherer Oberflächen pro Masse erreicht, bedingt durch die Zerkleinerung der Kristalle.
Weiterhin kann eine Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit schwerlöslicher Stoffe durch feinteilige, röntgenamorphe Fällung erreicht werden. Hierbei werden die amorphen Partikel mittels einer umgebenden Hülle stabilisiert [H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38 (15):2188-2191; 1999]. Die Lösungsgeschwindigkeit eines Stoffes im amorphen Zustand ist gegenüber der Lösungsgeschwindigkeit desselben Stoffes in kristalliner Form größer. Damit stellt die Formulierung im amorphen Zustand einen zusätzlichen Vorteil zu den oben beschriebenen feinteiligen Formulierungen dar. Oben bezeichnete feinteilige Kern-Hülle Partikel sind auch Gegenstand der EP65193A2 und EP932339B 1.
Hüllschichten werden in der pharmazeutischen Industrie oft aus Derivaten der Cellulose dargestellt. Weiterhin ist Cellulose selber ein häufiger Füllstoff in Gesamtformulierungen, was in WO200565663A1, WO2003024426A1, US5417982A und EP838218B1 offenbart wird. Hier werden Cellulose und Wirkstoff in weitgehend trockenem Zustand erst in der Endformulierung in Kontakt gebracht. Es ist nicht zu vermuten, dass eine physikochemische Interaktion von Wirkstoff zu Cellulose(-derivat) stattfindet. Damit ist eine Stabilisierung der u.U. vorliegenden amorphen Struktur nicht wahrscheinlich. Verwendung finden die Füllstoffe eher zur Erzielung von veränderten Freisetzungsprofϊlen, z.B. durch Quellung der Cellulose(-derivate) und hierdurch verlangsamte Diffusion des in der resultierenden Gelmatrix befindlichen Wirkstoffes.
Eine Verwendung von Cellulose und/oder Cellulosederivaten im Zuge eines Fällprozesses werden nicht offenbart.
Underivatisierte Cellulose ist in reinem Wasser und reinen organischen Lösungsmitteln unlöslich [S.N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2): 156-168; 1970]. Es existieren aber Verfahren zur Lösung von Cellulose unter Verwendung wässeriger Systeme, die bi- oder tervalente Metalle, Salze und konzentrierte Säuren enthalten. [S.N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2):156-168; 1970] Allerdings machen diese Systeme wegen der erhöhten Toxizität der Einzelbestandteile die Gesamtformulierung für die Verwendung im pharmazeutischen Bereich unbrauchbar.
Durch eine thermische Behandlung von Cellulose in Dimethylsulfoxid (DMSO) / Para- Formaldehyd (PF) Lösungen kann ebenfalls eine homogene Lösung von Cellulose dargestellt werden. [S.N. Danilov, Russian Chem. Rev. 39 (2):156-168; 1970]
Cellulosederivat bezeichnet in diesem Zusammenhang chemische Verbindungen, bei denen weitere chemische Gruppen an das Celhilosegrundgerüst kovalent gebunden sind. Als solche zu bezeichnen sind zum Beispiel Carboxymethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer - CH2 - COOH-(Carboxymethyl-)Gruppe verknüpft) und Hydroxypropylmethylcellulose (ein Teil der Hydroxylgruppen der Cellulose ist als Ether mit einer - CH3 Gruppe verknüpft, ein anderer als Ether mit - CH2 - CHOH - CH3).
Es zeigt sich allerdings, dass ein feinteiliger, amorpher Zustand nicht für alle Substanzen gleichermaßen einfach durch entsprechende Hüllschichten stabilisiert werden kann. So wird z.B. bei Rivaroxaban eine Rekristallisation nach schon wenigen Tagen beobachtet. Allgemein ist es in vielen Fällen schwer eine Rekristallisation eines Fällproduktes mit feinteilig amorpher Eigenschaft zu verhindern, da die thermodynamisch bevorzugte Form der Substanz unter Normalbedingungen kristallin ist. [Angew. Chem. 2001, 113, 4460 - 4492].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es also, eine stabile feinteilig, amorphe Formulierung einer bei Raumtemperatur festen, thermodynamisch bevorzugt kristallinen Substanz und ein Verfahren zu deren Herstellung bereitzustellen, die bzw. das die Nachteile des Standes der Technik überwindet, so dass die Substanz besser verfügbar wird.
Es wurde überraschend gefunden, dass die Aufgabe gelöst werden kann, durch eine Formulierung enthaltend mindestens eine bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen theπnodynamisch bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate, sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
Hierbei beschreibt stabile amorphe Mischphase, den erzielten, festen amorphen Zustand der gesamten Formulierung über einen Zeitraum von mindestens zwei Tagen, nachgewiesen durch Pulverröntgendiffraktometrie oder Differentielltheπnoanalytik.
Amorphe Mischphase bedeutet weiter, dass die bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist mit der Cellulose und/oder dem Cellulosederivat durch molekulare Wechselwirkung verbunden ist. Solche Wechselwirkungen können insbesondere Wasserstoffbrückenbindungen, van der Waals Wechselwirkungen und/oder ionische Wechselwirkungen sein. Bevorzugt sind Wasserstoffbrückenbindungen und/oder van der Waals Wechselwirkungen.
Amorph im Sinne der Erfindung bedeutet, dass mehr als die Hälfte, bevorzugt über 75%, besonders bevorzugt mehr als 90% der resultierenden, erfϊndungsgemäßen Formulierung in amorpher Mischphase vorliegen. Maß für die Amorphizität ist umgekehrt der Grad der Kristallinität, der mittels Röntgenbeugungsdiffraktometrie durch den Fachmann bestimmt werden kann. Weiterhin kann der Fachmann dies durch Differentialthermoanalytik (engl.: Differential Scanning Calorimetry, DSC) feststellen. Eine allgemeine Verfahrensweise zur Feststellung der Amorphizität einer Substanz oder Formulierung findet der Fachmann auch in DIN EN 13925-1.
Bevorzugt ist die thermodynamisch bevorzugte Form der mindestens einen als Feststoff vorliegenden Substanz unter Normalbedingungen kristallin. Der Begriff Normalbedingungen ist insbesondere ein Druck von 1013hPa und Raumtemperatur (200C). Thermodynamisch bevorzugte Form ist jene Form in der die Substanz bei Lagerung für einen Zeitraum von mehr als zwei Tagen unter Normalbedingungen vorgefunden wird.
Bevorzugt ist die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende Substanz ein Wirkstoff, der pharmazeutische Verwendung finden kann oder im Pflanzenschutz verwendet werden kann.
Besonders bevorzugt liegt die mindestens eine bei Raumtemperatur als Feststoff vorliegende Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich um einen pharmazeutischen Wirkstoff, der im Bereich der Heilung und Linderung von Krankheiten des Tieres und des Menschen zum Einsatz kommen kann, wie z.B. Acidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Antiallergika, - A -
Antianämika, Antiarryhtmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiepileptika, Antihypertonika, Antihyperglykämika, Antihypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Arteriosklerosemittel,
Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga und Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzymihibitoren, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynekologika, Hypatika, Hypπotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardika, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokalanästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophtaknika, Osteoporosemittel, Otologika, Psychopharmaka, Rhinologika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone, Spasmolytika, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine und Zytostatika.
Als Beispiele einiger dieser pharmazeutischen Wirkstoffe seien Boldin, Chinolone, Felodipin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Makrolide, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Paclitaxel, Rivaroxaban, Sulfonamide und Tetracycline genannt.
Insbesondere bevorzugt sind die Wirkstoffe Rivaroxaban, Fluriprofen, Ibuprofen, Ketoprofen Nifedipin und Nimodpin.
Ganz besonders bevorzugt ist der Wirkstoff Rivaroxaban.
Ebenfalls bevorzugt liegt die mindestens eines Substanz unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin vor und es handelt sich z.B. um die Pflanzenschutzwirkstoffe der Klassen der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel.
Geeignete oberflächenaktiven Substanzen umfassen jene Stoffe, die die Oberflächenspannung der zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierung verwendeten Lösungsmittel heruntersetzen. Dies umfasst bevorzugt die Substanzklassen der ethoxylierten Tristyrylphenole oder Ethylen- Propylen-Block-Copolymere oder Polyalkylenglykolether. Besonders bevorzugt finden Soprophor®4D384, Pluronic®PE 6800, und Brij®76 Anwendung.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die Schritte a) Bereitstellen einer Lösung 1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildner.
b) Vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung A.
c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels (Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate nur in geringem Maße lösen lassen und das sich mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B.
d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig in fester, amorpher Mischphase als Fällprodukt ausfallen.
e) Optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener Form zu erhalten.
Als hochsiedend im Sinne der vorliegenden Erfindung gelten Lösungsmittel oder Lösungs- mittelgemische, deren Siedetemperatur bei 1013hPa oberhalb von 1000C liegt, bevorzugt oberhalb von 15O0C, besonders bevorzugt oberhalb von 2000C.
Polare Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, deren Dipolmoment einen Wert von 2,5 Debye überschreitet. Bevorzugt liegt das Dipolmoment oberhalb von 3 Debye; Besonders bevorzugt oberhalb von 3,5 Debye.
Insbesondere bevorzugte Lösungsmittel sind beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, N-Methy-pyrrolidon, N-Methylformamid, Nitrobenzol, Ethylenglykol und Formamid. Ganz besonders bevorzugt wird Dimethylsulfoxid (DMSO).
Das Bereitstellen der Lösung 1 im Schritt a) kann durch Erwärmen von Cellulose und/oder Cellulosederivaten, im Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls zusammen mit einem (Halb-)acetalbildner, wie z. B. Paraformaldehyd, Acetaldehyd, Aceton, Propanon erreicht werden. Lösung 1 enthält bevorzugt zwischen 0,01 und 2 Gew% Cellulose und/oder Cellulosederivat, besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 1 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 1 Gew% (jeweils bezogen auf die Lösung 1) und gegebenenfalls mindestens einen (Halb-)acetalbildner. Wird in Lösung 1 ein (Halb-)acetalbildner verwendet, so enthält Lösung 1 bevorzugt zwischen 1 und 10 Gew% (Halb-)acetalbildner, besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 8 Gew%.
Der Anteil der oben genannten oberflächenaktiven Substanz an der im Schritt b) hergestellten Lösung A beträgt höchstens 5 Gew%, bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, besonders bevorzugt etwa 2 Gew%. Der Anteil des gelösten Wirkstoffes bezogen auf Lösung A beträgt zwischen 1 und 10 Gew%, bevorzugt zwischen 2 und 7 Gew%, besonders bevorzugt etwa 5 Gew%.
Bei dem Verdrängungsmittel (Lösung 2) gemäß Schritt c) handelt es sich z.B. um protische Lösungsmittel, bzw. Lösungsmittelgemische von insbesondere Wasser und/oder Alkoholen (z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, etc.), oder um Gemische von anderen Lösungsmitteln die mit den polaren, aprotischen, hochsiedenden Lösungsmitteln mischbar sind und mit diesem unter den erfindungsgemäßen Bedingungen eine homogene Phase bilden. Bevorzugt enthält Lösung B dann weniger als 5 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 1 und 3 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 2 Gew% einer wie oben beschriebenen oberflächenaktiven Substanz.
Die Löslichkeit der bei Raumtemperatur festen Substanz bzw. der in Lösung A enthaltenen Cellulose und/oder Cellulosederivate in dem Verdrängungsmittel „in nur geringem Maße" bedeutet im Sinne der Erfindung, dass das Verdrängungsmittel diese zu weniger als 1 Gew% löst, bevorzugt zu weniger als 0,5 Gew%, besonders bevorzugt zu weniger als 0,1 Gew%.
Beim Vermischen der Lösungen A und B im Schritt d) haben die beiden Lösungsströme gleiche oder unterschiedliche Temperaturen, bevorzugt unterschiedliche Temperaturen. Insbesondere bevorzugt hat hierbei Lösung A eine Temperatur zwischen 500C und 1000C, während Lösung B eine Temperatur zwischen 00C und 300C hat. Insbesondere bevorzugt hat hierbei Lösung A eine
Temperatur von 700C bis 9O0C und Lösung B eine Temperatur zwischen 00C und 100C. Ganz besonders bevorzugt beträgt die Temperatur von Lösung A etwa 800C und die Temperatur von Lösung B etwa 5°C.
Bevorzugt erfolgt das Vermischen von Lösung A und Lösung B kontinuierlich, besonders bevorzugt beträgt dann das Massenstromverhältnis von Lösung A zu Lösung B zwischen 0,01 und 1, insbesondere bevorzugt zwischen 0,1 und 0,5, ganz besonders bevorzugt etwa 0,25.
Bevorzugt erfolgt das kontinuierliche Vermischen mittels einer Mischdüse. Alternativ ist die Durchführung von d), auch durch starkes Rühren oder Ultraschallbehandlung der Lösungen A und B denkbar. Sofern es wünschenswert ist das Fällprodukt in trockener Form zu erhalten, so kann eine Weiterbehandlung in einem weiteren Schritt e) durch Erwärmen und/oder Behandlung mit Unterdruck erfolgen, um dies zu erreichen.
Bevorzugt erfolgt die Weiterbehandlung zweistufig. Der erste Schritt umfasst bevorzugt Filtration, der zweite Schritt umfasst bevorzugt Erwärmung, wobei diese besonders bevorzugt unter erniedrigtem Druck durchgeführt wird.
Besonders bevorzugt wird die Filtration so durchgeführt, dass bei einem Unterdruck von 0,9 bar über der Filtermembran kein weiteres Permeat mehr abgesaugt werden kann. Die Entfernung von Flüssigkeit durch Erwärmen findet bevorzugt bei Erwärmung auf 30°C-60°C, besonders bevorzugt bei 400C-SO0C. Besonders bevorzugt wird hierbei auch ein Unterdruck gegenüber Umgebungsdruck von 0,2-0,5 bar angelegt, insbesondere bevorzugt wird ein Unterdruck von 0,3 bar angelegt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Formulierung als Mittel in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid, Insektizid, Akarizid, Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff oder Bodenstrukturverbesserungsmittel
Die Erfindung wird nachstehend anhand der Figuren und Beispiele näher erläutert ohne sie jedoch auf diese zu beschränken.
Es zeigen:
Fig. 1 das Differential Scanning Calorimetry (DSC) Diagramm des kristallinen Rivaroxaban neben dem der gemäß Beispiel 1 hergestellten Formulierung, wobei T die Temperatur in Grad Celsius und W den spezifischen gemessenen Wärmefluss in Watt pro Gramm darstellt. Weiterhin bezeichnet X einen reinen Wirkstoff (hier: Rivaroxaban), während Y sein amorphes Fällprodukt bezeichnet, das mit der vorliegenden Methode erhalten wurde,
Fig. 2 die mikroskopische Aufnahme der gemäß Beispiel 2 hergestellten Formulierung bei 40facher Vergrößerung in einem optischen Auflichtmikroskop. Der Fachmann erkennt das Fehlen von kristallinen Anteilen. Nach DIN EN 13925-1 käme man hier zum gleichen Schluss, dass eine amorphe Mischphase der Formulierung vorliegt.
Fig. 3 das Röntgenpulverdiffraktogramm von kristallinem Rivaroxaban (X) neben dem der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Formulierung (Y), dargestellt in erhaltener Intensität (C) über abgetastetem Winkelmaß 2Θ. Beispiele:
Beispiel 1:
Es wurde in einem Gefäß ein Volumen von 1 L DMSO vorgelegt. In die Flüssigkeit wurden 10 g
Cellulose (Heweten ®, Mikrokristalline Cellulose; Produkt der J. Rettenmaier & Söhne GmbH, Rosenberg) dosiert und zusätzlich 80 g Paraformaldehyd eingewogen. Unter starkem Rühren wurde die entstandene Suspension auf 1400C erwärmt. Es wurde weiter gerührt, bis die milchige
Farbe der Suspension verschwand und der Reaktorinhalt weitgehend transparent war. Hiernach wurde die erhaltenene Flüssigkeit 1 langsam auf 800C abgekühlt. In 845 ml von Flüssigkeit 1 wurden 50 g Rivaroxaban (Produkt der Bayer HealthCare AG) und 20 g Soprophor®4D384 (bezogen von der Bayer AG, Landwirtschaftszentrum Monheim) aufgelöst.
Weiterhin wurde als Verdrängungsmittel eine auf 5°C gekühlte 2 Gew%-ige Lösung B von Soprophor®4D384 in Wasser hergestellt. Die beiden Lösungen wurden in einem Massenstromverhältnis von 3/8 (A/B) in einem T-Mischer mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand ein weißes, amorphes Präzipitat, das abgenutscht und über Nacht im Trockenschrank bei 4O0C und 0,3 bar Unterdruck getrocknet wurde. Gemäß Figur 1, die die Messdaten des verwendeten Mettler-Toledo DSC822e-Gerätes darstellt, ist eindeutig der fehlende Kristallisationspunkt des mittels Cellulose gegen Kristallisation stabilisierten Rivaroxaban auffällig (vgl. DIN EN 13925-1). Die Messung von Rivaroxaban/Formulierung erfolgte bei einem Temperaturprogramm, bei dem die Aufheizphase der Probe von 25°C auf 250°C/280°C mit 5 K/min, durchgeführt wurde und die Abkühlung zurück auf Raumtemperatur mit 2 K/min stattfand.
Figur 3 stellt das Röntgenpulverdiffraktogramm der gemäß Beispiel 1 hergestellten Formulierung neben einem mit gleichen Einstellungen am selben Gerät (Transmissionsdiffraktometer der Firma STOE & Cie GmbH mit linearem ortsempfindlichen Detektor (PSD), Strahlung: Kupfer, Kl, Wellenlänge: 1,5406 Ä, Generatorparameter: 45 kV, 35 mA Messbereich in 2Θ: 2-38°, Schrittweite in 2Θ: 0,2°, Messzeit: 10,0 s/Schritt) gemessenen Röntgenpulverdiffraktogramm der Reinsubstanz Rivaroxaban dar. Der Fachmann erkennt hier sofort das Fehlen des charakteristischen Musters in Folge der amorphen Struktur. Damit konnte eine Amorphizität größer 99% (bezogen auf die Reinsubstanz nach DIN EN 13925-1) ermittelt werden. Beispiel 2:
Wie in Beispiel 1 wurde eine Lösung 1 hergestellt. In 845 ml der Lösung 1 wurden 50 g Rivaroxaban aufgelöst. Zusätzlich wurden 20 g Pluronic®PE 6800 (Produkt der BASF Aktiengesellschaft Deutschland) hierin gelöst. Weiterhin wurde eine auf 5°C gekühlte, wässrige Lösung B mit 2 Gew% Pluronic®PE 6800 hergestellt. Im Massenstromverhältnis 3/8 (A/B) wurden die Lösungen Analog zu Beispiel 1 mit einander in Kontakt gebracht. Es entstand wiederum ein weißer, amorpher Niederschlag. Figur 2 zeigt das amorphe Präzipitat. Das Präzipitat wurde abgenutscht und über Nacht im Trockenschrank bei 400C und 0,3 bar Unterdruck getrocknet.
Beispiel 3:
In einem Erlenmeyerkolben wurde 1 L DMSO vorgelegt und auf 800C erwärmt. In die Flüssigkeit wurden 10 g Cellulose und 40 g Paraformaldehyd dosiert. Nachfolgend wurde für 1,5 h auf 800C erwärmt. Hiernach wurde wie in Beispiel 2 beschrieben verfahren. Man erhielt wieder ein weißes, amorphes Präzipitat. Die Aufarbeitung erfolgte analog zu Beispiel 1.

Claims

Patentanspräche :
1. Formulierung enthaltend mindestens eine bei Raumtemperatur feste Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist, Cellulose und/oder Cellulosederivate, sowie gegebenenfalls eine oberflächenaktive Substanz, dadurch gekennzeichnet, dass die Formulierung zu mehr als 50% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
2. Formulierung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie zu mehr als 75% in amorpher Mischphase vorliegt, bestimmt durch Röntgendiffraktometrie.
3. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Mischphase der bei Raumtemperatur festen Substanz, die unter Normalbedingungen thermodynamisch bevorzugt kristallin ist, mit der Cellulose und/oder dem Cellulosederivat durch molekulare Wechselwirkung verbunden ist.
4. Formulierung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die mindestens eine verwendete bei Raumtemperatur feste Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff aus der Klasse der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide,
Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe oder Bodenstruktur- verbesserungsmittel ist.
5. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete bei Raumtemperatur feste Substanz Rivaroxaban ist.
6. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung einer bei Raumtemperatur festen Substanz, umfassend die Schritte
a) Bereitstellen einer Lösung 1 von Cellulose und/oder Cellulosederivat in einem polaren, hochsiedenden, aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, gegebenenfalls weiterhin enthaltend mindestens einen (Halb-)acetalbildners
b) vollständiges Lösen der bei Raumtemperatur festen Substanz in Lösung 1, gegebenenfalls zusammen mit einer oberflächenaktiven Substanz unter Bildung einer Lösung A.
c) Bereitstellen eines protischen Verdrängungsmittels (Lösung 2), gegebenenfalls mit einer oberflächenaktiven Substanz, in dem sich die bei Raumtemperatur feste Substanz und die in Lösung 1 enthaltene Cellulose und/oder Cellulosederivate nur in geringem Maße lösen lassen und das sich mit dem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 mischen lässt, als Lösung B.
d) Vermischen der Lösungen A und B, so dass bei Raumtemperatur feste Substanz und Cellulose und/oder Cellulosederivate sofortig in fester, amorpher Mischphase als
Fällprodukt ausfallen.
e) Optional Weiterbehandeln, um die feste Mischphase in trockener Form zu erhalten.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in Lösung 1 ein Dipolmoment größer 2,5 Debye, bevorzugt größer 3 Debye, besonders bevorzugt größer 3,5 Debye hat, aprotisch ist und eine
Siedetemperatur bei 1013hPa oberhalb von 1000C, bevorzugt oberhalb von 15°C, besonders bevorzugt oberhalb von 2000C hat.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil der Cellulose und/oder Cellulosederivate in Lösung 1 zwischen 0,01 Gew% und 2 Gew%, bevorzugt zwischen 0,1 Gew% und 1 Gew% beträgt.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung 1 zusätzlich einen (Halb-)acetalbildner enthält.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung 1 einen (HaIb- )acetalbildner in einem Anteil von 1 bis 10 Gew%, besonders bevorzugt zwischen 5 und 9 Gew%, insbesondere bevorzugt etwa 8 Gew% enthält.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass Lösung A und/oder Lösung B eine oberflächenaktive Substanz in einem Anteil von höchstens 5 Gew%, bevorzugt von 1 Gew% bis 3 Gew% enthält.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Vermischen der Lösungen A und B kontinuierlich erfolgt.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösungen A und B unterschiedliche Temperaturen haben.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Entfernen von Flüssigkeit vom Fällprodukt mittels Filtration und/oder Erwärmung erfolgt.
15. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine bei Raumtemperatur feste, thermodynamisch bevorzugt, kristalline Substanz ein pharmazeutischer Wirkstoff oder ein Pflanzenschutzwirkstoff der Klasse der
Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe oder Bodenstrukturverbesserungsmittel ist.
16. Formulierung erhältlich nach einem der Verfahren gemäß den Ansprüchen 6 bis 15.
17. Verwendung einer Formulierung gemäß Anspruch 1 bis 5 oder 16 als Mittel in der pharmazeutischen Anwendung, oder als Herbizid, Fungizid, Insektizid, Akarizid,
Nematizid, Schutzstoff gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoff oder Bodenstrukturverbes- serungsmittel.
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