EP1159277A1 - Kristallmodifikation d von 8-cyan-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- 4.3.0] nonan -8-yl) -6-fluor -1,4- dihydro -4-oxo -3-c hinolincarbonsäure - Google Patents

Kristallmodifikation d von 8-cyan-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- 4.3.0] nonan -8-yl) -6-fluor -1,4- dihydro -4-oxo -3-c hinolincarbonsäure

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EP1159277A1
EP1159277A1 EP00909167A EP00909167A EP1159277A1 EP 1159277 A1 EP1159277 A1 EP 1159277A1 EP 00909167 A EP00909167 A EP 00909167A EP 00909167 A EP00909167 A EP 00909167A EP 1159277 A1 EP1159277 A1 EP 1159277A1
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EP
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ccdc
modification
diazabicyclo
cyclopropyl
dihydro
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EP00909167A
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Thomas Himmler
Hubert Rast
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Bayer AG
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Bayer AG
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to a defined crystal modification of 8-cyano-1-cyclopropyl-7- (IS, 6S-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -6-fluoro-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinoline carboxylic acid, process for its preparation and its use in pharmaceutical preparations.
  • CCDC is known from DE-A 19 633 805 or PCT application no. 97 903 260.4. It is then prepared by reacting 7-chloro-8-cyano-l-cyclopropyl-6-fluoro-l, 4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid with (lS, 6S) -2,8-diazabicyclo [4.3 .0] nonane in a mixture of dimethylformamide and acetonitrile in the presence of an auxiliary base. After adding water, CCDC is extracted from water with dichloromethane and isolated by removing the extractant. You get one
  • the partly Amorphous powder obtained by the manufacturing process outlined above is also hygroscopic. Amorphous solids, and even more hygroscopic
  • Solids are difficult to handle in galenical processing because they have low bulk densities and poor flow properties, for example.
  • special working techniques and facilities are required to handle hygroscopic solids in order to achieve reproducible results, e.g. with regard to the active substance content or stability in the solid formulations produced.
  • the invention is therefore based on the object of producing a crystalline form of defined modification of CCDC which, owing to its physical properties, in particular its crystal properties, is easy to handle in pharmaceutical formulations.
  • the invention therefore relates to the crystalline modification D of CCDC, which is characterized in that it has an X-ray powder diffractogram with the reflex positions (2 theta) of high and medium intensity (> 30% relative intensity) given in Table 1 below.
  • Table 1 :
  • Modification D according to the invention of CCDC also differs from other forms of CCDC in a number of other properties. This too
  • CCDC of modification D is characterized in that it has a melting point of 261 ° C. to 265 ° C., determined with the aid of differential thermal analysis (DTA) Has.
  • DTA differential thermal analysis
  • CCDC of modification D is characterized in that it has an infrared spectrum measured in KBr as shown in Figure 3.
  • the crystal modification D of CCDC is obtained by dissolving CCDC of unknown modification or amorphous CCDC in a concentration between 1 and 3 percent by weight in water, allowing this solution to stand until a solid precipitates, filtering off this solid, drying the water-containing product thus obtained and then heated to a temperature above the transition temperature.
  • the water-containing product can be dried using standard methods.
  • the water-containing product can be dried in a vacuum at an elevated temperature. It is also possible to carry out the drying in the presence of a customary drying agent such as, for example, phosphorus pentoxide.
  • the temperature required to convert the dried sample into modification D can be determined by means of a DTA of the dried substance. As a rule, it is between 130 ° C and 160 ° C.
  • CCDC of crystal modification D is surprisingly stable and does not convert into another crystal modification or the amorphous form even after prolonged storage. For these reasons, it is ideally suited for the production of tablets or other solid formulations. Its stability gives these formulations the desired long-term storage stability. With the crystal modification D, stable and solid preparations of CCDC can be produced in a targeted manner. CCDC of crystal modification D is extremely effective against pathogenic bacteria in the field of human or veterinary medicine. Its broad area of application corresponds to that of CCDC.
  • D from CCDC was obtained with a transmission diffractometer STADI-P with location-sensitive detector (PSD2) from Stoe.
  • the melting point of the differential thermal analysis was obtained with the device DSC 820 from Mettler-Toledo.
  • the sample of CCDC of crystal modification D was heated in air in an aluminum crucible at 5 K / min.
  • the IR spectrum was obtained in KBr using the 881 device from Perkin-Elmer.
  • Aetonitrile is stirred for 16 hours at room temperature.
  • the reaction mixture is concentrated on a rotary evaporator at a bath temperature of 60 ° C. and the residue is taken up in 10 ml of water.
  • the resulting solution is adjusted to pH 7 with dilute hydrochloric acid and the solid is filtered off.
  • the filtrate is extracted three times with 20 ml dichloromethane.
  • the organic phase is dried over
  • 1,012 g of 7-chloro-8-cyan-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarbonic acid are mixed in a mixture of 3,300 ml of ethanol and 1,980 ml of N-methyl -pyrroli- don and 534 g of Hünig base. The mixture is heated under reflux and then dripped
  • the solid obtained is in a mixture of 4,650 ml of ethanol and 41 g

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine definierte Kristallmodifikation von 8-Cyan -1-cyclopropyl -7- (1S, 6S-2,8- diazabicyclo [4.3.0] nonan -8-yl) -6- fluor -1,4-dihydro -4-oxo -3-chinolincarbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen. Die Kristallmodifikation ist von anderen Kristallmodifikationen von 8-Cyan -1-cyclopropyl -7- (1S, 6S-2,8 -diazabicyclo [4.3.0] nonan -8-yl) -6-fluor -1,4- dihydro -4-oxo -3-chinolincarbonsäure der Formel (I) durch ihr charakteristisches Röntgen-Pulverdiffraktogramm und ihr Differentialthermodiagramm unterscheidbar.

Description

Kristallmodifikation D von 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyclo- [4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
Die vorliegende Erfindung betrifft eine definierte Kristallmodifikation von 8-Cyan-l- cyclopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen.
8-Cyan- 1 -cyclopropyl-7-( 1 S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- 1 ,4-dihy- dro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure der Formel (I) soll im folgenden als CCDC bezeichnet werden.
CCDC ist bekannt aus DE-A 19 633 805 oder PCT Anm.-Nr. 97 903 260.4. Sie wird danach hergestellt durch Umsetzung von 7-Chlor-8-cyan-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4- dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure mit (lS,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan in einem Gemisch aus Dimethylformamid und Acetonitril in Gegenwart einer Hilfsbase. Nach Versetzen mit Wasser wird CCDC mit Dichlormethan aus Wasser extra- hiert und durch Entfernen des Extraktionsmittels isoliert. Man erhält dabei ein
Pulver, das keine eindeutige Kristallmodifikation aufweist. Das Pulver ist vielmehr zu großen Teilen amorph und kann Gemische verschiedener Kristallmodifikationen enthalten. Sollte durch Zufall eine einheitliche Kristallmodifikation entstehen, ist unklar, wie sie extrahiert und definiert erhalten werden kann. Für die Herstellung von Arzneimitteln ist jedoch Voraussetzung, daß für einen Wirkstoff, der in verschie- denen Kristallmodifikationen vorliegen kann, eindeutig angegeben wird, in welcher Kristallmodifikation er zur Herstellung des Mittels eingesetzt wird.
Das z.T. amorphe Pulver, das nach dem oben skizzierten Herstellverfahren erhalten wird, ist zudem hygroskopisch. Amorphe Feststoffe, und erst recht hygroskopische
Feststoffe, sind in der galenischen Verarbeitung jedoch schlecht handzuhaben, da sie beispielsweise geringe Schüttdichten und mangelhafte Fließeigenschaften aufweisen. Außerdem sind zur Handhabung hygroskopischer Feststoffe spezielle Arbeitstechniken und Einrichtungen erforderlich, um reproduzierbare Ergebnisse, z.B. bezüglich des Wirkstoffgehaltes oder der Stabilität in den produzierten Festformulierungen zu erhalten.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine kristalline Form definierter Modifikation von CCDC herzustellen, die aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaf- ten, insbesondere ihrer Kristalleigenschaften in galenischen Formulierungen gut zu handhaben ist.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine neue, kristalline Form von CCDC gelöst, die nachstehend als Modifikation D bezeichnet wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher die kristalline Modifikation D von CCDC, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit den in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Reflexlagen ( 2 Theta) hoher und mittlerer Intensität (> 30% relative Intensität) aufweist. Tabelle 1:
Pulver-Röntgendiffraktogramm von CCDC der Modifikation D
2 θ (2 Theta)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19 19,3 19,5 20,4
21 21,8 22,6 25,2 27,5
Das Pulver-Röntgendiffraktogramm der Modifikation D ist auch in der Abbildung 1 wiedergegeben.
Die erfindungsgemäße Modifikation D von CCDC unterscheidet sich außerdem in einer Reihe weiterer Eigenschaften von anderen Formen der CCDC. Auch diese
Eigenschaften können einzeln oder gemeinsam mit den übrigen Parametern zur Charakterisierung der erfindungsgemäßen Modifikation D von CCDC dienen.
CCDC der Modifikation D ist dadurch gekennzeichnet, daß es einen mit Hilfe der Differentialthermoanalyse (DTA) bestimmten Schmelzpunkt von 261°C bis 265 °C hat. Ein charakteristisches Differentialthermodiagramm ist in der Abbildung 2 wiedergegeben.
CCDC der Modifikation D ist dadurch gekennzeichnet, daß es ein in KBr gemesse- nes Infrarotspektrum wie in Abbildung 3 gezeigt besitzt.
Die Kristallmodifikation D von CCDC wird dadurch erhalten, daß man CCDC unbekannter Modifikation oder amorphes CCDC in einer Konzentration zwischen 1 und 3 Gewichtsprozent in Wasser löst, diese Lösung stehen läßt bis ein Feststoff ausfällt, diesen Feststoff abfiltriert, das so erhaltene wasserhaltige Produkt trocknet und anschließend bis auf eine Temperatur, die oberhalb der Umwandlungstemperatur liegt, erhitzt.
Das Trocknen des wasserhaltigen Produktes kann nach gängigen Methoden erfolgen. So kann das wasserhaltige Produkt beispielsweise bei erhöher Temperatur im Vakuum getrocknet werden. Es ist auch möglich, die Trocknung in Gegenwart eines üblichen Trocknungsmittels wie beispielsweise Phosphorpentoxid durchzufuhren.
Die zur Umwandlung der getrockneten Probe in die Modifikation D erforderliche Temperatur kann mittels einer DTA der getrockneten Substanz bestimmt werden. In der Regel liegt sie zwischen 130°C und 160°C.
CCDC der Kristallmodifikation D ist überraschend stabil und wandelt sich auch bei längerer Lagerung nicht in eine andere Kristallmodifikation oder die amorphe Form um. Es ist aus diesen Gründen hervorragend zur Herstellung von Tabletten oder anderen Festformulierungen geeignet. Durch seine Stabilität verleiht es diesen Formulierungen die gewünschte lang andauernde Lagerstabilität. Mit der Kristallmodifikation D können damit definiert und gezielt stabile feste Zubereitungen von CCDC hergestellt werden. CCDC der Kristallmodifikation D ist hervorragend gegen pathogene Bakterien auf dem Gebiet der Human- oder Tiermedizin wirksam. Sein breites Einsatzgebiet entspricht dem von CCDC.
Das Röntgen-Pulverdiffraktogramm zur Charakterisierung der Kristallmodifikation
D von CCDC wurde mit einem Transmissions-Diffra tometer STADI-P mit ortsempfindlichen Detektor (PSD2) der Firma Stoe erhalten.
Der Schmelzpunkt der Differentialthermoanalyse wurde mit dem Gerät DSC 820 der Firma Mettler-Toledo erhalten. Dabei wurde die Probe von CCDC der Kristallmodifikation D in einem Aluminiumtiegel mit 5 K/min an der Luft aufgeheizt.
Das IR-Spektrum wurde mit dem Gerät 881 der Fa. Perkin-Elmer in KBr erhalten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne sie einzuschränken. Die in folgenden Beispielen eingesetzten Lösungsmittel-/Basensysteme sind besonders bevorzugt.
Vergleichsbeispiel
Eine Mischung aus 3,07 g 7-Chlor-8-cyan-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsäure, 1,39 g (lS,6S)-2,8-Diazabicyclo[4.3.0]nonan, 2,24 g 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 29,5 ml Dimethylformamid und 29,5 ml
Aetonitril wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 60°C Badtemperatur am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in 10 ml Wasser aufgenommen. Die resultierende Lösung wird mit verdünnter Salzsäure auf pH 7 gestellt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Phase über
Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat am Rotationsverdampfer bei 60°C Badtemperatur ein. Man erhält 2,4 g hellbraunen Feststoff, der das in der Abbildung 4 gezeigte Röntgen-Pulverdiffraktogramm aufweist und demnach zum großen Teil amorph ist.
Beispiel 1
1 012 g 7-Chlor-8-cyan-l-cyclopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbon- säure werden in einer Mischung aus 3 300 ml Ethanol, 1 980 ml N-Methyl-pyrroli- don und 534 g Hünig-Base vorgelegt. Man erhitzt unter Rückfluß und tropft dann
459 g (lS,6S)-2,8-Diazabicylclo[4.3.0]nonan zu. Nach Beendigung des Zutropfens rührt man noch 3 Stunden unter Rückfluß, läßt dann auf Raumtemperatur abkühlen, saugt den Feststoff ab und wäscht ihn mit insgesamt 1 800 ml Ethanol.
Der erhaltene Feststoff wird in einer Mischung aus 4 650 ml Ethanol und 41 g
Hünig-Base suspendiert und das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch wieder auf Raumtemperatur abkühlen, saugt den Feststoff ab, wäscht mit insgesamt 1 000 ml EtOH nach und trocknet bei 60 bis 70°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 1 130 g beigen Feststoff, der das in der Abbildung 5 gezeigte Pulver-Röntgendiffraktogramm aufweist. Aus 450 g dieses Feststoffes und 29 450 g doppelt destilliertem Wasser wird eine 1 ,5 %ige (w/w) wäßrige Lösung hergestellt, die durch ein 0,2 μm-Filter filtriert wird, um etwaige ungelöste Partikel zu entfernen. Anschließend wird diese Lösung 4 Wochen bei Raumtemperatur unter Lichtausschluß in Kanistern aus Polyethylen gelagert. Nach dieser Zeit wird der ausgefallene Feststoff über ein 0,8 μm-Filter abfiltriert und über Nacht bei 75°C getrocknet.
Man erhält 2 g Feststoff, der nach Pulver-Röntgendiffraktogramm überwiegend amorph ist (Abbildung 6) und die in der Abb. 7 gezeigte DTA aufweist.
30 mg des so erhaltenen Feststoffes werden 2 Stunden unter Stickstoff auf 160°C erhitzt. Man erhält 28 mg Feststoff, der das in der Abbildung 1 gezeigte Pulver- Röntgendiffraktogramm, das in der Abbildung 2 gezeigte Differentialthermodia- gramm und das in der Abbildung 3 gezeigte IR-Spektrum aufweist.

Claims

Patentansprüche
1. 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(l S,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (CCDC) der Kristallmodifikation D, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit folgenden Reflexlagen (2 Theta) hoher und mittlerer Intensität aufweist
2 θ (2 Theta)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19 19,3 19,5 20,4
21 21,8 22,6 25,2 27,5
2. 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (CCDC) der Kristallmodifikation
D, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Röntgen-Pulverdiffraktogramm mit folgenden Reflexlagen (2 Theta) hoher und mittlerer Intensität aufweist 2 θ (2 Theta)
7,6
9,5
12,8
14,2
17,5
19 19,3 19,5 20,4
21 21,8 22,6 25,2 27,5
und einen durch DTA ermittelten Schmelzpunkt von 261°C bis 265°C besitzt.
3. 8-Cyan-l-cyclopropyl-7-(lS,6S-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan-8-yl)-6-fluor-
1 ,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure (CCDC) der Kristallmodifikation D, dadurch erhältlich, daß man CCDC unbekannter Modifikation oder amorphes CCDC in 1 bis 3 Gewichtsprozent in Wasser löst, den nach einiger Zeit ausgefallenen Feststoff abfiltriert, trocknet und auf eine Temperatur oberhalb der Umwandlungstemperatur erhitzt.
4. Verfahren zur Herstellung von CCDC der Modifikation D, dadurch gekennzeichnet, daß man CCDC unbekannter Modifikation oder amorphes CCDC in 1 bis 3 Gewichtsprozent in Wasser löst, den nach einiger Zeit ausgefallenen Feststoff abfiltriert, trocknet und auf eine Temperatur oberhalb der Umwand- lungstemperatur erhitzt.
5. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen CCDC der Modifikation D gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 enthält.
6. Verwendung von CCDC der Modifikation D gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Verwendung von CCDC der Modifikation D gemäß einem der Ansprüche 1 und 2 in antibakteriellen Mitteln.
EP00909167A 1999-02-26 2000-02-14 Kristallmodifikation d von 8-cyan-1-cyclopropyl-7- (1s, 6s- 2,8- diazabicyclo- 4.3.0] nonan -8-yl) -6-fluor -1,4- dihydro -4-oxo -3-c hinolincarbonsäure Withdrawn EP1159277A1 (de)

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DE19908448A DE19908448A1 (de) 1999-02-26 1999-02-26 Kristallmodifikation D von 8-Cyan-1-cyclopropyl-7-(1S,6S-2,8-diazabicylo[4.3.0)nonan-8-yl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chino incarbonsäure
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