EP1682101A2 - Feste wirkstoff-formulierung - Google Patents

Feste wirkstoff-formulierung

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Publication number
EP1682101A2
EP1682101A2 EP04790630A EP04790630A EP1682101A2 EP 1682101 A2 EP1682101 A2 EP 1682101A2 EP 04790630 A EP04790630 A EP 04790630A EP 04790630 A EP04790630 A EP 04790630A EP 1682101 A2 EP1682101 A2 EP 1682101A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
agents
ethyl
active ingredient
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04790630A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Axel Eble
Udo Reckmann
Peter Baur
Karl Reizlein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Technology Services GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Technology Services GmbH filed Critical Bayer Technology Services GmbH
Publication of EP1682101A2 publication Critical patent/EP1682101A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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    • A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
    • A01N25/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing solids as carriers or diluents
    • A01N25/10—Macromolecular compounds
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Definitions

  • the present invention relates to new, solid active substance formulations comprising solid active substances, dispersants and polymers which together form a finely divided, predominantly amorphous mixture, a process for their preparation and their use for applying the biologically active substances contained.
  • Müller et al., Pharm. Ind. 61, No. 1: 74-78 (1999) describes how, by grinding crystalline active ingredients in high-pressure homogenizers to give so-called nanosuspensions, the dissolution rate by increasing the surface area, by increasing saturation solubility, and by Shortening the diffusion distance can be improved.
  • G.G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91 (1995) describes in a similar way that an improvement in the dissolution rate of crystalline active substances can be achieved by grinding in ball mills to form finely divided suspensions.
  • New, powdered active ingredient formulations consist of at least one active substance which is solid at room temperature, at least one dispersant, at least one polymer and optionally additives
  • Active ingredient, dispersant and polymer form a predominantly amorphous mixed phase.
  • these particles can also be embedded in a carrier.
  • Predominantly amorphous means that more than half, preferably more than 70% of the active ingredient is amorphous in the formulation according to the invention. Conversely, as a measure of the amorphous state, the degree of crystallinity can be determined in a simple manner known to the person skilled in the art using differential thermal calorimetry (DSC).
  • DSC differential thermal calorimetry
  • the invention relates to a method for producing amorphous mixtures based on crystalline active substances, in particular active substance formulations based on crystalline active substances, with the steps
  • a displacement agent 2 in particular a liquid 2, in which less than 1% by weight of the active ingredient A) dissolves and which can be mixed with the solvent 1 and which causes the active ingredient A) to precipitate, as solution F ,
  • a polymer B) especially water-soluble predominantly amorphous polymers, particularly preferably selected from the series: dextrans, dextrins, gum arabic, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, polyaspartic acid and alginates for the solution from step a) and / or to solution F) from step b).
  • step e) Removing the solvents from the mixture by in particular freeze-drying, spray drying or spray granulation.
  • Mixing is preferably carried out in accordance with step d) and, if appropriate, formation of a turbulent flow through a pressure gradient over the mixing nozzle, by stirring or by ultrasound treatment of the mixed streams.
  • the viscosity of solutions E) and F) is kept in particular less than 100 mPas.
  • the displacement means 2 can in particular be water or an aqueous solution of an acid, a base or a salt.
  • the solvent 1 can preferably be a low molecular weight organic solvent, in particular one selected from the series of short-chain alcohols with 1 to 10 carbon atoms, such as e.g. Methanol, ethanol, 2-propanol, the short-chain glycols, e.g. Ethylene glycol, 1,2-propylene glycol, the short-chain ketones with 3 to 10 carbon atoms, e.g. Acetone, 2-butanone, carboxylic acids, such as e.g. Acetic acid, ether, e.g. Diethyl ether, tetrahydrofuran or methyl tert-butyl ether, esters such as e.g.
  • short-chain alcohols with 1 to 10 carbon atoms such as e.g. Methanol, ethanol, 2-propanol
  • the short-chain glycols e.g. Ethylene glycol, 1,2-propylene glycol
  • the short-chain ketones with 3 to 10 carbon atoms e
  • Methyl acetate, ethyl acetate or methyl formate heterocyclic amines such as e.g. Pyridines, formamides such as e.g. Dimethylformamide, or also n-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide or an aqueous solution of a base or an acid.
  • heterocyclic amines such as e.g. Pyridines, formamides such as e.g. Dimethylformamide, or also n-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide or an aqueous solution of a base or an acid.
  • formamides such as e.g. Dimethylformamide
  • n-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide or an aqueous solution of a base or an acid.
  • the aforementioned solvents can each be used alone or in a mixture.
  • a carrier selected from the series talc, polyethylene glycol, modified starch or high molecular weight sugar, optionally also further polymer B), in each case based on the total weight the formulation.
  • Active ingredient A) can be any active ingredient which is sparingly soluble in pure water; its proportion in the finished formulation is 0.5-50% by weight, preferably 5-30% by weight, based on the mixture.
  • Dispersant C) or mixture of dispersants are selected specifically for the active ingredient.
  • the proportion of the sum of the amount of all dispersants C) in relation to the amount of active compound A) is 0.1 times to 5 times, preferably 0.25 to 3 times, particularly preferably 0.5 times up to 2 times.
  • the proportion of the sum of the polymers B) in the finished formulation is 5-90% by weight, preferably 10-80% by weight, particularly preferably 15-75% by weight.
  • Suitable dispersants C) can be found in a simple manner known to the person skilled in the art, for example by considering the sedimentation behavior. For this purpose, crystalline or amorphous active ingredient is ground and suspended in equal parts with a selection of dispersants in water (for example 0.2 g of active ingredient in each case with 0.2 g of dispersant in 15 ml of water). The suspension is then redispersed by treatment with ultrasound and the effect of the dispersant is observed on the basis of the sedimentation behavior. Suitable dispersants C) are distinguished by the fact that they greatly delay or prevent the sedimentation of the particulate active ingredient A).
  • a dispersant C) is suitable, for example, that the sedimentation up to 30 min. prevented.
  • the selection of the dispersants C) to be tested can be restricted in advance by considering the electrochemical interface potential of the active ingredient A) in an aqueous environment and by considering the expected interactions of the dispersant with the active ingredient molecule.
  • Suitable dispersants C) for the mixtures according to the invention are all customary nonionic, anionic, cationic and zwitterionic substances with the surface-active properties which are customarily used in formulations. These substances include reaction products of fatty acids, fatty acid esters, fatty alcohols, fatty amines, alkylphenols or alkylarylphenols with ethylene oxide and / or propylene oxide, as well as their sulfuric acid esters, phosphoric acid monoesters and phosphoric acid di-esters, as well as alkyl sulfonates, alkyl sulfates, aryl sulfates, Alkylaryl sulfates, alkyl ether sulfates, alkylaryl ether sulfates, tetra-alkyl ammonium halides, trialkylaryl ammonium halides, alkyl aryl ethoxylates, sorbitan ethoxylates and alkyl amine sulf
  • the dispersants C) can be used individually or in a mixture. Reaction products of castor oil with ethylene oxide in a molar ratio of 1:20 to 1:60, reaction products of Cg-C20 alcohols with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 5 to 1:50, reaction products of fatty amines with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 2 to 1 may also be mentioned : 20, reaction products of 1 mol of phenol with 2 to 3 mol of styrene and 10 to 50 mol of ethylene oxide, reaction products of Cg-Ci2-alkylphenols with ethylene oxide in a molar ratio of 1: 5 to 1:30, alkyl glycosides, Cg-Cig-alkylbenzenesulfonic acid salts, such as Calcium, monoethanolammonium, diethanolammonium and triethanolammonium salts.
  • nonionic dispersants C are the products known under the names Pluronic PE 10 100 and Pluronic F 68 (from BASF) and Atlox 4913 (from Uniqema). Tristyrylphenyl ethoxylates are also suitable.
  • dispersants C) include copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, reaction products of tristyrylphenol with ethylene oxide and / or propylene oxide, such as tristyrylphenol ethoxylate with an average of 24 ethylene oxide groups, tristyrylphenol ethoxylate with an average of 54 ethylene oxide groups or tristyrylphenol ethoxylate propoxylate with an average of 6 ethylene oxide and 8 propylene oxide groups, furthermore phosphated or sulfated tristyrylphenol ethoxylates, such as phosphated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups, sulfated tristyrylphenol ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups or ammonium salt of phosphated tristyrylphenol -ethoxylate with an average of 16 ethylene oxide groups, also lipoids, such as phospholipid sodium glycolate or lecithin, and also liguinsulfonates.
  • Substances with wetting agent properties are also suitable.
  • Alkylphenol ethoxylates, dialkyl sulfosuccinates such as diisooctyl sulfosuccinate sodium, lauryl ether sulfates and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters may be mentioned as preferred.
  • Suitable polymers B) for use in formulations according to the invention are predominantly amorphous polymers which are readily soluble in water, especially highly polar polymers, in particular those with different polar functional groups.
  • Dextrans, dextrans, gum arabic, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, polyaspartic acid and alginates are to be mentioned as such. Both individual polymers B) and any mixtures of said polymers B) can be considered.
  • polyvinyl alcohol is understood to mean both water-soluble polymerization products of vinyl alcohol and water-soluble, partially saponified polymers of vinyl acetate, preferably with an acetate group content between 1 and 28%, particularly preferably with an acetate group content between 15 and 28%.
  • Preferred is polyvinyl alcohol with an average molecular weight between 10,000 and 200,000, particularly preferred between 13,000 and 130,000.
  • polyvinylpyrrolidone is to be understood as meaning vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers with a number between 10,000 and 200,000, preferably between 24,000 and 55,000.
  • suitable polymers can be found in the manner known to the person skilled in the art on the basis of the criterion of the most extensive miscibility.
  • the glass transition points determined by differential thermoanalysis can be used to assess the miscibility. If there are separate amorphous phases, these are generally distinguished by separate glass transition points.
  • a mixed phase can e.g. be identified with a glass transition point that lies between the glass transition points of the respective input materials.
  • Another object of the invention is an amorphous mixture based on crystalline active ingredients, in particular active ingredient formulation, consisting of at least
  • an active ingredient A which is usually crystalline at 50 ° C.
  • a polymer B in particular selected from the series: dextrans, dextrins, gum arabic, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol , Polyaspartic acid and alginates
  • a dispersing agent C in particular a nonionic , anionic cationic or zwitterionic surface-active compound
  • the mixture has homogeneous primary particles of a mixture of substances A), B), C) with an average particle diameter of ⁇ 5 ⁇ m, preferably ⁇ 2 ⁇ m, particularly preferably ⁇ 1 ⁇ m, the active ingredient A) being here more than 50% is in the amorphous state.
  • the dispersion aid C) is preferably selected from the series: reaction products of fatty acids, fatty acid esters, fatty alcohols, fatty amines, alkylphenols or alkylarylphenols with ethylene oxide and / or propylene oxide, and also their sulfuric acid esters, phosphoric acid, monoesters and phosphoric acid diesters, reaction products of ethylene oxide with propylene oxide alkylsulfonates , Alkyl sulfates, aryl sulfates, alkylaryl sulfates, alkyl ether sulfates, alkylaryl ether sulfates, tetraalkylammonium halides, trialkylarylammonium halides, alkylarylethoxylate, sorbitan ethoxylates and alkylamine sulfonates, alone or in any mixture.
  • An active substance-containing mixture is preferred, characterized in that the active substance is selected from the range of crop protection agents, such as, for example, herbicides, fungicides, insecticides, acaricides, nematicides, bird repellants, plant nutrients and agents which improve soil structure.
  • crop protection agents such as, for example, herbicides, fungicides, insecticides, acaricides, nematicides, bird repellants, plant nutrients and agents which improve soil structure.
  • Examples include bistrifluron, boramsulfuron, mesosulfuron-methyl, pyraclostrobin, pyriftalid, abamectin, AC 94,377, acequinocyl, acibenzolar-S-methyl, aclonifen, acrinathrin, AKH-7088, amidosulfuron, amitraz, anilafenos, anthra Azinphos-methyl, Azocyclotin, Azoxystrobin, Beflubutamid, Benalaxyl, Benazolin-ethyl, Benfluralin, Benomyl, Benoxacor, Bensulfuron-methyl, Bensultap, Benzobicyclon, Benzofenap, Benzoximate, Bifenazate, Bifenox, Bifenthrin, Bitertumol, Brertoxanol Bromadiolone, bromethalin, Bromobutide, bromoprop
  • a mixture containing active ingredients characterized in that the active ingredient is selected from the range of agents for curing, alleviating or preventing diseases in humans or animals, such as acidosapeutics, analeptics / antihypoxaemics, analgesics / antirheumatics, anthelmintics, antiallergics and antianemics , antiarrhythmics, antibiotics / antiinfectives, Antider ⁇ entiva, antidiabetics, antidotes, antiemetics / antinauseants, anti-convulsants, Antiphasemorrhagi a, antihypertensive agents, hypoglycemics, antihypotensives, anti koagulantia, antifungals, antiparasitic agents, antiphlogistics, antitussives / expectorants, arteriosclerosis agents, bronchodilators / Antiasthmatics, Cholagoga and Bile duct therapeutics, cholinergics, cho
  • Enzyme deficiency and Transport proteins fibrinolytics, geriatrics, gout agents, gynecologics, hepatics, hypnotics / sedatives, immunomodulators, cardiacs, coronary drugs, laxatives, lipid-lowering agents, local anesthetics / neural therapies, gastrointestinal agents, migraine drugs, muscle relaxants / calcium ophthalmic agents, ophthalmologics, ophthalmologics, ophthalmologics, ophthalmologics, ophthalmologics, ophthalmologics, ophthalmic drugs Psychotropic drugs, rhinologics / sinusitis agents, roborants / tonics, thyroid therapeutics, sex hormones and the like.
  • the invention also relates to the use of the active substance-containing mixtures according to the invention or of the active substance-containing mixtures obtainable by the process for the preparation of active substance-containing suspensions in water or aqueous solvents as crop protection agents, for example as spraying agents or soil treatment agents, and for the production of pharmaceutical preparations, for example in oral dosage form.
  • the method is preferably carried out according to the following principle:
  • Solution E is mixed with solution F, the product thus obtained is largely dried.
  • Solution E consists of a solvent 1, dissolved therein the active ingredient A), and optionally the dispersant C) and optionally the polymer B).
  • Solution F a displacement agent (solvent 2), dissolved in the polymer, and optionally the dispersant.
  • the solutions usually contain:
  • Solution E solvent 1, active ingredient A) and dispersant C)
  • Solution E solvent 1, active ingredient A), polymer B) and dispersant C)
  • Solution F displacement agent 2, polymer B) and dispersant C)
  • Displacement agent 2 is preferably water, but can also be any other liquid which is completely miscible with solvent 1 and in which the active ingredient A) dissolves poorly.
  • Poor solubility here means a solubility of less than 1% by weight, preferably less than 0.1% by weight, particularly preferably less than 0.01% by weight.
  • Suitable solvents 1 are all solvents which are miscible with the displacement agent 2. Particularly suitable solvents are those in which the active compound A) has a solubility greater than 1% by weight, preferably greater than 10% by weight.
  • Mixing takes place, for example, by feeding solutions E and F uniformly and continuously to a mixing chamber.
  • solutions E and F uniformly and continuously to a mixing chamber.
  • it is advisable to generate violent turbulence for an intensive mixture. It is irrelevant whether the turbulence is generated by pressure loss in a mixing nozzle, by stirring, by ultrasound, or in any other way.
  • the viscosity of both solutions is less than 100 mPas, preferably less than 50 mPas, particularly preferably less than 20 mPas. It is also advantageous if the difference in the viscosity of the two solutions is small. If necessary, the viscosity of the solutions can be adjusted by appropriately dividing the polymers B) between the two solutions or by diluting the solutions accordingly.
  • the above-mentioned method can also be used to obtain a formulation by precipitating an active ingredient from its salt, which is present in aqueous solution.
  • the active ingredient is an acid that is displaced from its salt by adding a stronger acid.
  • the active ingredient can also be a base, which is displaced from its salt by adding a stronger base.
  • the solvent is the aqueous base / acid corresponding to the active ingredient, which dissolves the active ingredient by salt formation.
  • the displacement agent is the aqueous solution of the stronger acid / base, which displaces the active ingredient from its salt.
  • the acids that can be used include, for example, HC1, H 2 SO 4 , HNO 3 , or HF.
  • the bases that can be used include, for example, NaOH, KOH, Ba (OH) 2 , or Ca (OH) 2 .
  • the drying of the suspension obtained can be carried out in a manner known per se by e.g. Freeze drying, spray granulation and in particular spray drying take place.
  • a carrier before drying, which combines the nanoparticulate active substance particles into macroscopic particles.
  • the amount of carrier is conveniently 10-30% by weight of the finished formulation.
  • a suitable carrier is selected in a manner known per se and can be, for example, a mixture of talc and a polyethylene glycol, an additional polymer B) such as modified starch, or high molecular weight sugar. In a simple manner, the carrier can also be an excess of one of the polymers used for stabilization.
  • the carrier which is useful for better handling, can be added before mixing in one or both of the solutions mentioned above, or after mixing, before the fine-particle suspension is added.
  • the powdered active ingredient formulations according to the invention consist of individual primary particles which essentially consist of a homogeneous mixture of the active ingredient, the dispersant and the polymer.
  • the particles are predominantly in the amorphous state and have an average diameter in the nanometer range.
  • the average particle diameter is generally between 20 and 2,000 nm, preferably between 50 and 1,000 nm.
  • the formulations according to the invention are redispersible powders which consist of finely divided active ingredient particles and which are optionally embedded in a carrier.
  • the powder formulations according to the invention are stable even after prolonged storage (e.g. 1 year). They can be converted into homogeneous suspensions with a primary particle size of less than 5 ⁇ m by stirring in water, or they release the finely divided active ingredient particles after contact with body fluids.
  • the application rate of the powder formulations according to the invention can be varied within a substantial range. It depends on the active substances present and their content in the formulations.
  • Active ingredients can be used in a particularly advantageous manner with the aid of the powder formulations according to the invention.
  • the active ingredients contained are readily bio-available and develop a biological effectiveness that is significantly better than that of conventional formulations in which the active components are in a crystalline state.
  • FIG. 1 The invention is explained in more detail below using FIG. 1 as an example.
  • FIG. 1 shows a diagram of an apparatus suitable for carrying out the method. Examples
  • FIG. 1 An apparatus, the schematic representation of which is shown in FIG. 1, is preferably used to carry out the method according to the invention. Mean in this figure
  • Solution E is placed in storage container 1 and, if necessary, adjusted to the desired temperature for better solubility or to reduce the viscosity.
  • Temperature can be any temperature, preferably between 20 ° C and the boiling point of the solvent, but can also be higher, for which purpose the corresponding pressure is set in storage container 1.
  • Solution F is placed in tank 2 and, if necessary, adjusted to the desired temperature for better solubility or to reduce the viscosity.
  • Temperature can be any temperature, preferably between 20 ° C and the boiling point of the displacement agent, but can also be higher, for which purpose the corresponding pressure is set in container 2.
  • the pumps 3 for increasing the pressure should work as pulsation-free as possible, gear pumps are favorable. Pumps with pulsation are also possible, provided the pulsation is reduced by an appropriate expansion tank.
  • a pressure loss across the mixing chamber of 10-12 bar is sufficient for mixing, with viscosities greater than 20 mPas it is advantageous to increase the pressure loss across the mixing chamber to 30-50 bar. Larger pressures are also possible.
  • the collecting container 5 can be operated discontinuously and continuously. In the case of discontinuous operation, the collecting container can either be empty or filled with the desired additives before the start of the test.
  • the additives can also from template 6 with With the help of the Förde ⁇ umpe 7 together with the nanodisperse suspension from the mixing chamber 4 to the collecting container 5 are supplied.
  • the residence time of the suspension in the collecting container 5 should be chosen to be as short as possible. A dwell time of less than 30 minutes is preferred, preferably less than 10 minutes.
  • the nanodisperse suspension from the mixing chamber 4 can also be fed directly into the dryer 9 if no further additives are added.
  • the temperature of the drying is based on the boiling points of the solvent and the displacement agent. Drying can be carried out at normal pressure or negative pressure. A temperature of less than 80 ° C. is usually chosen, preferably less than 50 ° C. Drying can also be done by freeze drying.
  • Polyvinylpyrrolidone K30 (CAS No. 9003-39-8, FLUKA)
  • Fluoxastrobin (5, 6-dihydro-1, 4,2-dioxazine-3-yl) (2 - ((6- (2-chloropheroxy) -5-fluoro-4-pyrimidinyl) -oxy) -phenyl) 4nethanone-o-methyl oximes
  • Soprophor® 3D-33 phosphoric acid-mono-diester mixture of a tristyrylphenol ethoxylate, approx. 16 EO (from Rhodia)
  • Prothioconazoles 2- [2- (l-chlorocyclopropyl) -3- (2-chlorophenyl) -2-hydroxypropyl] -l, 2-dihydro-3H-l, 2,4-triazole-3-thione sodium hydroxide solution, NaOH aqueous sulfuric acid, H 2 SO aqueous
  • Solution E 12 g of N2- (l, l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl) -3-iodo-Nl- ⁇ 2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ phthalamide, 12 g alkyl polyglycoside Glucopon ⁇ 600 CS UP are dissolved in 54 g N-methylpyrrolidone at 20 ° C.
  • Solution F 12 g polyvinylpyrrolidone K30, 12 g polyvinyl alcohol Mowiol ⁇ 3-83 are dissolved in 198 g demineralized water at ambient conditions.
  • Solution E is fed to the mixing chamber at 10 kg / h, solution F at 32 kg / h and mixed turbulently, so that a mixing ratio of 1 / 3.2 is established.
  • the suspension is collected in a beaker without any other additives.
  • the suspension obtained has an average diameter of the suspended primary particles of 0.94 ⁇ m (measurement by laser diffraction)
  • the suspension is dropped into liquid nitrogen, the solid obtained is freeze-dried.
  • An amorphous product is obtained according to DSC measurements.
  • Solution E 12 g of N2- (l, l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl) -3-iodo-Nl- ⁇ 2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ phthalamide, 12 g alkyl polyglycoside Glucopon ⁇ 600 CS UP are dissolved in 54 g N-methylpyrrolidone at ambient conditions.
  • Solution F 12 g polyvinylpyrrolidone K30, 12 g polyvinyl alcohol Mowiol ⁇ 3-83 are dissolved in 198 g demineralized water at ambient conditions.
  • Solution E is fed to the mixing chamber at 12 kg / h, solution F at 35 kg / h, so that a mixing ratio of 1 / 2.92 is achieved.
  • the suspension is collected in a beaker and mixed with 24g PLURAFAC ® LF 132 plasticizer and 24g Mowiol ⁇ 3-83 polyvinyl alcohol.
  • the suspension is quenched in liquid nitrogen and freeze-dried.
  • An amorphous product is obtained according to DSC.
  • a sample is stored for 2 weeks at 54 ° C, the sample remains in the amorphous state according to the DSC measurement.
  • Solution E 12 g of N2- (l, l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl) -3-iodo-Nl- ⁇ 2-methyl-4- [l, 2,2,2-tetrafluoro-l- (trifluoromethyl) ethyl] phenyl ⁇ phthalamide, 12 g alkyl polyglycoside Glucopon ⁇ 600 CS are dissolved in 54 g N-methylpyrrolidone at ambient conditions.
  • Solution F 12 g polyvinylpyrrolidone K30, 12 g polyvinyl alcohol Mowiol ⁇ 3-83 are dissolved in 330 g demineralized water at ambient conditions.
  • Solution E is fed to the mixing chamber at 7 kg / h, solution F at 40 kg / h, so that a mixing ratio of 0.175 / 1 is established.
  • the suspension is collected in a beaker without any other additives.
  • the suspension obtained has an average diameter of 0.95 ⁇ m (laser diffraction)
  • the suspension obtained is quenched in liquid nitrogen and freeze-dried.
  • Solution E 60 g fluoxastrobin, 40 g acetone, 45 g Soprophor® 3D-33
  • Solution F 45 g Polyvinylpyrrolidone K30, 45 g Ffl-CAP ⁇ 100, 345 g demineralized water
  • Solution E is fed to the mixing chamber at 5.7 kg / h, solution F at 15.3 kg / h, so that a mixing ratio of 1 / 2.68 is established.
  • the suspension is collected in a beaker without any other additives.
  • the suspension obtained is quenched in liquid nitrogen and freeze-dried.
  • An amorphous product is obtained according to the DSC measurement.
  • Example 4 The procedure was as in Example 4, but based on a different mixing ratio and other additives.
  • Solution E 49.5 g fluoxastrobin, 100.5 g acetone, 37.1 g Soprophor® 3D-33
  • Solution F 37.1 g of polyvinylpyrrolidone K30, 123.8 g of Mowiol ⁇ 3-83, 774.6 g of fully demineralized water
  • Solution E is fed into the mixing chamber at 5.7 kg / h, solution B at 27 kg / h, so that a mixing ratio of 1 / 4.74 is achieved.
  • the suspension obtained has an average diameter of 0.30 ⁇ m (LKS)
  • the suspension is collected in a beaker and mixed with a solution of 198 g Genapol ⁇ C 100 plasticizer and 594 g water.
  • the suspension is quenched in liquid nitrogen and freeze-dried.
  • Another active ingredient was used:
  • Prothioconazole melting point 140 ° C. Another method was used for the precipitation from the salt of the active ingredient.
  • Solution E 25 g prothioconazole, 44 g sodium hydroxide solution 10% by weight, 12.5 g Soprophor® 3D-33, diluted to 250 ml with deionized water.
  • Solution F 49 g sulfuric acid 10% by weight, 25 g polyvinylpyrrolidone K30, 25 g Mowiol ⁇ 3-83, diluted to 250 ml with deionized water.
  • Solution E is fed to the mixing chamber at 5 1 h, solution B at 5 1 / h and mixed turbulently, so that a volumetric mixing ratio of 1/1 is established.
  • the suspension is collected in a beaker without any other additives.
  • the suspension obtained is quenched in liquid nitrogen and freeze-dried.
  • the insecticidal activity of the formulations from Preparation Examples 1-3 can be demonstrated in the biological test of the xylem-systemic activity.
  • Live maize plants (2-3 leaves) were transferred from the soil to 20 ml test tubes.
  • an application zone was delimited with a fat barrier.
  • 30 ml of a 417 ppm active ingredient spray solution were applied with a pipette, which corresponds approximately to an application rate of 250 g active ingredient / ha.
  • the part of the leaf above the application zone was cut off and divided into two parts, a proximal and a distal. These leaf parts were placed in petri dishes (filled with 4 ml of 1% agar) together with 3 L2 larvae of Spodoptera frugiperda. After three and five days, feeding and mortality were evaluated. After three days, the larvae were fed untreated corn leaves.
  • Leaves were used that were cut off in the fully developed state from golden Delicious apple trees.
  • the cuticles were isolated in such a way that leaf disks marked and punched out with dye were first filled by vacuum infiltration with a pectinase solution (0.2 to 2% strength) buffered to a pH value between 3 and 4, sodium azide was then added and the leaf disks treated in this way were left to stand until the original leaf structure had dissolved and the non-cellular cuticle had become detached.
  • the cuticles were placed with tweezers in the middle on the edges of the diffusion cells, which were coated with silicone grease, and sealed with a ring that was also greased.
  • the arrangement was chosen so that the morphological outside of the cuticles was directed outwards, ie towards the air, while the original inside was facing the inside of the diffusion cell.
  • the diffusion cells were filled with water or with a mixture of water and solvent.
  • Spray liquor A (according to the invention)
  • Spray liquor B conventional suspension concentrate of the fungicidal active ingredient stated in Example 3 in 1 liter of water. Active substance content 1,000 ppm
  • CIPAC water was used in each of the spray liquors.
  • test results are shown in the following table.
  • the figures given are average values from 8 measurements.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, feste Wirkstoff-Formulierungen enthaltend feste Wirkstoffe, Dispergiermittel, sowie Polymere, die zusammen eine feinteilige überwiegend amorphe Mischung eingehen, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen biologisch aktiven Wirkstoffe.

Description

Feste Wirkstoff-Formulierung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue, feste Wirkstoff-Formulierungen enthaltend feste Wirkstoffe, Dispergiermittel, sowie Polymere die zusammen eine feinteilige überwiegend amorphe Mischung eingehen, ein Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Applikation der enthaltenen biologisch aktiven Wirkstoffe.
Schwerlösliche Wirkstoffe sind durch den stark eingeschränkten Transport vom Ort der Applikation zum Ort der gewünschten Wirkung im biologischen System in ihrer Effizienz stark eingeschränkt. Es sind bereits zahlreiche Ansätze bekannt, die Löslichkeit oder allgemein die Bioverfügbarkeit solcher schwerlöslichen Wirkstoffe durch geeignete Maßnahmen in der Formulierung zu verbessern.
So wird in Müller et al., Pharm. Ind. 61, Nr.l:74-78 (1999) beschrieben, wie durch Mahlung kristalliner Wirkstoffe in Hochdruckhomogenisatoren zu sog. Nanosuspensionen die Lösungsgeschwindigkeit durch Vergrößerung der Oberfläche, durch erhöhte Sättigungslöslichkeit, sowie durch Verkürzung der Diffusionsstrecke verbessert werden kann. In G.G. Liversidge et al., Int. J. Pharm. 125: 91 (1995) wird in ähnlicher Weise beschrieben, dass eine Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit kristalliner Wirkstoffe durch Mahlung in Kugelmühlen zu feinteiligen Suspensionen erzielt werden kann.
Eine weitere Verbesserung der Bioverfügbarkeit schwerlöslicher Wirkstoffe wird in H. Auweter et al., Angew. Chem. Int. Ed. 38, No.15: 2188-91 (1999) berichtet, indem der Wirkstoff durch Fäl- lung feinteilig und zudem röntgenamorph hergestellt wird und dieser Zustand durch eine die fein- teilig amorphen Wirkstoffpartikeln umgebenden Hülle stabilisiert wird. Die Löslichkeit eines Stoffes im amorphen Zustand ist größer als die Löslichkeit im kristallinen Zustand. Zusätzlich zu oben beschriebenen Vorteilen feinteiliger Formulierungen stellt die Formulierung im amorphen Zustand somit einen weiteren Vorteil dar. Oben bezeichnete feinteilig amorphe Kern-Hülle Partikeln sind auch Gegenstand der EP0065193A2 und EP 0932339B1.
Es zeigte sich nun, dass sich der feinteilig amorphe Zustand nicht für alle Wirkstoffe gleichermaßen einfach und ausreichend langfristig durch eine entsprechende Hüllschicht stabilisieren lässt. Aufgabe der vorliegenden Entwicklung war es, den feinteilig amorphen Zustand der Wirkstoffe auf anderem Wege zu stabilisieren, um somit die oben bezeichneten Vorteile der besseren Biover- fügbarkeit mit den Vorteilen der besseren Lagerstabilität und der breiteren Anwendbarkeit auf unterschiedliche Wirkstoffe zu verknüpfen.
Es wurden nun neue, pulverförmige Wirkstoff-Formulierungen gefunden, die aus mindestens einem bei Raumtemperatur festen Wirkstoff, mindestens einem Dispergiermittel, mindestens ein Polymer sowie gegebenenfalls Zusatzstoffen
bestehen, in amorphem Zustand vorliegen und Durchmesser im Nanometer-Bereich aufweisen. Wirkstoff, Dispergiermittel und Polymer bilden darin eine überwiegend amorphe Mischphase. Zur besseren Handhabung können diese Partikeln zusätzlich in einen Trägerstoff eingebettet sein.
"Überwiegend amorph" bedeutet, dass mehr als die Hälfte, vorzugsweise mehr als 70 % des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen Formulierung amorph vorliegt. Als Maß für den amorphen Zu- stand kann umgekehrt der Grad der Kristallinität in einfacher, dem Fachmann bekannten Weise mittels Differentialthermoanalytik (engl Differential Scanning Calorimetry, DSC) bestimmt werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von amorphen Gemischen, auf Basis kristalliner Wirkstoffe, insbesondere von Wirkstoffformulierungen auf Basis kristalliner Wirk- Stoffe, mit den Schritten
a) Vollständiges Lösen des Wirkstoffs A) in einem Lösungsmittel 1, gegebenenfalls zusammen mit einem Dispergierhilfsmittel C) unter Bildung einer Lösung E).
b) Bereitstellen eines Verdrängungsmittels 2, insbesondere einer Flüssigkeit 2, in der sich der Wirkstoff A) zu weniger als 1 Gew.-% löst und die sich mit dem Lösungsmittel 1 mischen lässt und die eine Fällung des Wirkstoffs A) bewirkt, als Lösung F.
c) Hinzufügen eines Polymeren B), insbesondere in Wasser gutlösliche überwiegend amorphe Polymere, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Reihe: Dextrane, Dextrine, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyaspara- ginsäure und Alginate zur Lösung aus Schritt a) und/oder zur Lösung F) aus Schritt b).
d) Vermischen zweier Lösungsmittelströme der Lösungen E) und F) bevorzugt in einer Mischdüse, wobei beide Teilströme der Mischzone kontinuierlich und gleichmäßig zugeführt werden, gegebenenfalls unter Bildung einer turbulenten Strömung im Bereich der Mischzone.
e) Entfernen der Lösungsmittel aus dem Gemisch durch insbesondere Gefriertrocknen, Sprühtrocknen oder Sprühgranulation. Bevorzugt erfolgt die Vermischung gemäß Schritt d) und gegebenenfalls Bildung einer turbulenten Strömung durch einen Druckgradienten über der Mischdüse, durch Rühren oder durch Ultraschallbehandlung der gemischten Ströme.
Die Viskosität der Lösungen E) und F) wird insbesondere kleiner als 100 mPas gehalten.
Das Verdrängungsmittel 2 kann insbesondere Wasser oder eine wässrige Lösung einer Säure, einer Base oder eines Salzes sein.
Das Lösungsmittel 1 kann bevorzugt ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel, insbesondere eines ausgewählt aus der Reihe der kurzkettigen Alkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol, der kurzkettigen Glykole, wie z.B. Ethylenglykol, 1,2- Propylenglykol, der kurzkettigen Ketone mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Aceton, 2-Bu- tanon, Karbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Metyl-tert-butylether, Ester wie z.B. Methylacetat, Ethylactetat oder Ameisensäuremethylester, heterozyklische Amine wie z.B. Pyridine, Formamide wie z.B. Dimethylformamid, oder auch n- Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid oder eine wässrige Lösung einer Base oder einer Säure sein. Die zuvor genannten Lösungsmittel können jeweils allein oder in Mischung zur Anwendung kommen.
In einer bevorzugten Variante des Verfahrens wird vor dem Trocknungsschritt e) der Suspension 10 bis 30 Gew.-% eines Trägerstoffes, ausgewählt aus der Reihe Talkum, Polyethylenglykol, modifizierte Stärke oder hochmolekularer Zucker, gegebenenfalls auch weiteres Polymer B), jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, zugegeben.
Wirkstoff A) kann jeder in reinem Wasser schwerlösliche Wirkstoff sein, sein Anteil in der fertigen Formulierung beträgt 0,5 - 50 Gew.-%, bevorzugt 5 -30 Gew.-%, bezogen auf das Gemisch.
Dispergiermittel C) oder Mischung von Dispergiermitteln, werden für den Wirkstoff spezifisch ausgewählt. Der Anteil der Summe der Menge aller Dispergiermittel C) im Verhältnis zur Menge an Wirkstoff A) beträgt das 0,1 -fache bis 5-fache, bevorzugt das 0,25-fache bis 3-fache, besonders bevorzugt das 0,5-fache bis 2-fache.
Der Anteil der Summe der Polymeren B) in der fertigen Formulierung beträgt 5 - 90 Gew.-%, bevorzugt 10 -80 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 - 75 Gew.-%.
Evtl. weitere Zusatzstoffe sind übliche im Grundsatz bekannte Zusatz- und Hilfsstoffe für Formu- lierungen, wie Weichmacher, Quellmittel oder Konservierungsmittel. Geeignete Dispergiermittel C) können in einfacher, dem Fachmann bekannter Weise durch z.B. Betrachtung des Sedimentationsverhaltens gefunden werden. Dazu wird kristalliner oder amorpher Wirkstoff zerrieben und zu gleichen Teilen mit einer Auswahl von Dispergiermitteln in Wasser suspendiert (z.B. jeweils 0,2 g Wirkstoff mit 0,2 g Dispergiermittel in 15 ml Wasser). Die Suspen- sion wird daraufhin durch Behandlung mit Ultraschall redispergiert und die Wirkung des Dispergiermittels an Hand des Sedimentationsverhaltens beobachtet. Geeignete Dispergiermittel C) zeichnen sich dadurch aus, dass sie die Sedimentation des partikulären Wirkstoffs A) stark verzögern oder unterbinden. Geeignet ist z.B. ein Dispergiermittel C) das die Sedimentation bis um 30 min. verhindert. Die Auswahl der zu prüfenden Dispergiermittel C) kann im Vorfeld eingeschränkt werden durch Betrachtung des elektrochemischen Grenzflächenpotenzials des Wirkstoffs A) in wässriger Umgebung sowie durch Betrachtung der zu erwartenden Wechselwirkungen des Dispergiermittels mit dem Wirkstoffmolekül.
Als Dispergiermittel C) kommen für die erfindungsgemäßen Gemische alle üblichen nichtionoge- nen, anionischen, kationischen und zwitterionischen Stoffe mit den oberflächenaktiven Eigen- schaften in Frage, die üblicherweise in Formulierungen eingesetzt werden. Zu diesen Stoffen gehören Umsetzungsprodukte von Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettalkoholen, Fettaminen, Alkylphe- nolen oder Alkylarylphenolen mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, sowie deren Schwefelsäureester, Phosphorsäure-mono-ester und Phosphorsäure-di-ester, sowie weiterhin Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylarylsulfate, Alkylethersulfate, Alkylarylethersulfate, Tetra-alkyl- ammoniumhalogenide, Trialkylaryl-ammoniumhalogenide, Alkylarylethoxylate, Sorbitanethoxy- late und Alkylamin-sulfonate. Die Dispergiermittel C) können einzeln oder auch in Mischung eingesetzt werden. Vorzugsweise genannt seien auch Umsetzungsprodukte von Rizinusöl mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1:20 bis 1:60, Umsetzungsprodukte von Cg-C20- Alkoholen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :5 bis 1:50, Umsetzungsprodukte von Fettaminen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :2 bis 1 :20, Umsetzungsprodukte von 1 mol Phenol mit 2 bis 3 mol Styrol und 10 bis 50 mol Ethylenoxid, Umsetzungsprodukte von Cg-Ci2-Alkylphenolen mit Ethylenoxid im Molverhältnis 1 :5 bis 1:30, Alkylglykoside, Cg-Cig-Alkylbenzol-sulfonsäuresalze, wie z.B. Cal- cium-, Monoethanolammonium-, Di-ethanolammonium- und Tri-ethanolammonium-Salze.
Als Beispiele für nicht-ionische Dispergiermittel C) seien die unter den Bezeichnungen Pluronic PE 10 100 und Pluronic F 68 (Fa. BASF) und Atlox 4913 (Fa. Uniqema) bekannten Produkte genannt. Ferner infrage kommen Tristyryl-phenyl-ethoxylate. Als Beispiele für anionische Dispergiermittel C) seien das unter der Bezeichnung Baykanol SL (= Kondensationsprodukt von sulfo- niertem Ditolylether mit Formaldehyd) im Handel befindliche Produkt der Bayer AG genannt sowie phosphatierte oder sulfatierte Tristyryl-phenol-ethoxylate, wobei Soprophor SLK und Soprophor 4D 384 (Fa. Rhodia) speziell genannt seien. Beispielhaft genannt als Dispergiermittel C) seien außerdem Copolymerisate aus Ethylenoxid und Propylenoxid, Umsetzungsprodukte von Tristyrylphenol mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, wie Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 24 Ethylenoxid-Gruppen, Tristyrylphenoletho- xylat mit durchschnittlich 54 Ethylenoxid-Gruppen oder Tristyrylphenol-ethoxylat-propoxylat mit durchschnittlich 6 Ethylenoxid- und 8 Propylenoxid-Gruppen, weiterhin phosphatierte oder sulfa- tierte Tristyrylphenol-ethoxylate, wie phosphatiertes Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen, sulfatiertes Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen oder Ammonium-Salz von phosphatiertem Tristyrylphenol-ethoxylat mit durchschnittlich 16 Ethylenoxid-Gruppen, ferner Lipoide, wie Phospholipid-Natrium-Glycolat oder Lecithin, und auch Liguinsulfonate. Darüber hinaus kommen auch Stoffe mit Netzmittel-Eigen- schaften in Betracht. Vorzugsweise genannt seien Alkylphenol-ethoxylate, Dialkyl-sulfosuccinate, wie Di-isooctyl-sulfosuccinat-Nalrium, Laurylethersulfate und Polyoxyethylen-sorbitan-Fettsäure- ester.
Geeignete Polymere B) zur Verwendung in erfindungsgemäßen Formulierungen sind in Wasser gutlösliche überwiegend amorphe Polymere, vor allem hochpolare Polymere, insbesondere solche mit verschiedenen polaren funktionellen Gruppen. Als solche zu nennen sind bevorzugt Dextrane, Dextrine, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyaspa- raginsäure und Alginate. In Betracht kommen dabei sowohl einzelne dieser Polymere B) als auch beliebige Gemische der genannten Polymere B).
Unter dem Begriff "Polyvinylalkohol" sind im vorliegenden Fall sowohl wasserlösliche Polymerisationsprodukte des Vinylalkohols als auch wasserlösliche, teilverseifte Polymerisate des Vinyl- acetats zu verstehen, bevorzugt mit einem Acetatgruppen-Anteil zwischen 1 und 28 %, besonders bevorzugt mit einem Acetatgruppen-Anteil zwischen 15 und 28 %. Bevorzugt ist Polyvinylalkohol mit einem mittleren Molekulargewicht zwischen 10 000 und 200 000, besonders bevorzugt zwi- sehen 13 000 und 130 000.
Unter dem Begriff "Polyvinylpyrrolidon" sind im vorliegenden Fall Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymerisate mit einem zwischen 10 000 und 200 000, vorzugsweise zwischen 24 000 und 55 00O zu verstehen.
Für eine spezifische Paarung Wirkstoff/Dispergiermittel können geeignete Polymere in der dem Fachmann bekannten Weise an Hand des Kriteriums der möglichst weitreichenden Mischbarkeit gefunden werden. Zur Beurteilung der Mischbarkeit können z.B. die durch Differentialthermo- analytik ermittelten Glasübergangspunkte herangezogen werden. Liegen getrennte amorphe Phasen vor, so zeichnen sich diese im allgemeinen durch getrennte Glasübergangspunkte aus. Bildet sich - o -
hingegen eine Mischphase kann diese z.B. mit einem Glasübergangspunkt identifiziert werden, der zwischen den Glasübergangspunkten der jeweiligen Einsatzstoffe liegt.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein amorphes Gemisch auf Basis kristalliner Wirkstoffe, insbesondere Wirkstoffformulierung, bestehend wenigstens aus
0,5 bis 50 Gew.-%, insbesondere 5 bis 30 Gew.-%, eines bei 50°C gewöhnlich kristallinen Wirkstoffs A),
50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, eines Polymeren B), insbesondere ausgewählt aus der Reihe: Dextrane, Dextrine, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyasparaginsäure und Alginate
und bezogen auf den Anteil an Wirkstoff A) das 0,1- bis 5-fache, bevorzugt das 0,25- bis 3-fach, besonders bevorzugt das 0,5- bis 2-fache, eines Dispergierhilfsmittels C), insbesondere einer nichtionogenen, anionischen kationischen oder zwitterionischen oberflächenaktiven Verbindung,
dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch homogene Primärpartikel eines Gemisches der Stoffe A), B), C) mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <5 μm, bevorzugt <2 μm, besonders be- vorzugt <1 μm aufweist, wobei hierin der Wirkstoff A) zu mehr als 50 % im amorphen Zustand vorliegt.
Das Dispergierhilfsmittel C) ist bevorzugt ausgewählt aus der Reihe: Umsetzungsprodukten von Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettalkoholen, Fettaminen, Alkylphenolen oder Alkylarylphenolen mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, sowie deren Schwefelsäure Ester, Phosphorsäure, Monoester und Phosphorsäurediester, Umsetzungsprodukte von Ethylenoxid mit Propylenoxid Alkylsulfo- nate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylarylsulfate, Alkylethersulfate, Alkylarylethersulfate, Tetra- alkylammoniumhalogenide, Trialkylarylammoniumhalogenide, Alkylarylethoxylat, Sorbitan- ethoxylate und Alkylaminsulfonate allein oder in beliebiger Mischung.
Bevorzugt ist ein wirkstoffhaltiges Gemisch, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausge- wählt ist aus der Reihe der Pflanzenschutzmittel wie z.B. Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturver- besserungsmittel. Als Beispiele genannt seien hierzu Bistrifluron, Boramsulfuron, Mesosulfuron- methyl, Pyraclostrobin, Pyriftalid, Abamectin, AC 94,377, Acequinocyl, Acibenzolar-S-methyl, Aclonifen, Acrinathrin, AKH-7088, Amidosulfuron, Amitraz, Anilofos, Anthraquinone, Atrazine, Azafenidin, Azinphos-methyl, Azocyclotin, Azoxystrobin, Beflubutamid, Benalaxyl, Benazolin- ethyl, Benfluralin, Benomyl, Benoxacor, Bensulfuron-methyl, Bensultap, Benzobicyclon, Benzofenap, Benzoximate, Bifenazate, Bifenox, Bifenthrin, Bitertanol, Brodifacoum, Bromadiolone, Bromethalin, Bromobutide, Bromopropylate, Bromuconazole, Bupirimate, Buprofezin, Butafenacil, Butralin, Butroxydim, Cafenstrole, Captafol, Captan, Carbendazim, Caφropamid, Chinomethionat, Chlorbro uron, Chlordane, Chlorfluazuron, Chlorflurenol-methyl, Chlorimuroπ-ethyl, Chlorothalonil, Chlorthal-dimethyl, Chlozolinate, Chromafenozide, Cinidon- ethyl, Clodinafop-propargyl, Clofentezine, Clomeprop, Cloquintocet-mexyl, Cloransulam-methyl, Copper oxychloride, Copper sulfate (tribasic), Coumaphos, Coumatetralyl, Cumyluron, Cyclosulfamuron, Cyfluthrin, Beta-cyfluthrin, Cypermethrin, Alpha-cypermethrin, Beta- cypermethrin, Theta-cypermethrin, Cyprodinil, Daimuron, 2,4-DB, Deltamethrin, Desmedipham, Diafenthiuron, Dichlobenil, Dichlofluanid, Dichlorophen, Diclocymet, Diclomezine, Dicloran, Diclosulam, Dicofol, Diethofencarb, Difenacoum, Difenoconazole, Difethialone, Diflubenzuron, Diflufenican, Dimefuron, Dimethametryn, Dimethomorph, Diniconazole, Dinitramine, Dinobuton, Dinoterb, Diphacinone, Dithianon, Dithiopyr, Diuron, Dodemorph, Dodemorph acetate, Emamectin benzoate, Endosulfan, Epoxiconazole, Ergocalciferol, Esfenvalerate, Ethalfluralin, Etha etsulfuron-methyl, Ethofumesate, Ethoxysulfuron, Etobenzanid, Etoxazole, Famoxadone, Fenamidone, Fenarimol, Fenazaquin, Fenbuconazole, Fenbutatin oxide, Fenchlorazole-ethyl, Fenclorim, Fenhexamid, Fenoxaprop-P-ethyl, Fenoxycarb, Fenpiclonil, Fenpyroximate, Fentin acetate, Fentin hydroxide, Fentrazamide, Fenvalerate, Fipronil, Flamprop-M-isopropyl, Flamprop- M-methyl, Flocoumafen, Fluazinam, Fluazolate, fluazuron, Flucycloxuron, Fludioxonil, Flufenoxuron, Flumetralin, Flumetsulam, Flumiclorac-pentyl, Fluoroglycofen-ethyl, Fluoroimide, Fluquinconazole, Flurazole, Flurenol-butyl, Fluridone, Flurochloridone, Fluroxypyr-meptyl, Flurtamone, Flusilazole, Flusulfamide, Fluthiacet-methyl, Flutolanil, Folpet, Fomesafen, Halofenozide, Halosulfuron-methyl, Haloxyfop, Haloxyfop-etotyl, Gamma-HCH, Heptachlor, Hexaconazole, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydramethylnon, Cyazofamid, Imazosulfuron, Imibenconazole, Iminoctadine tris(albesilate), Inabenfide, Indanofan, Indoxacarb, Ioxynil, Ipconazole, Iprodione, Iprovalicarb, Isoxaben, Isoxaflutole, Kresoxim-methyl, Lenacil, Lufenuron, MCPA, Mefenacet, Mefenpyr-diethyl, Mepanipyrim, Mepronil, Metconazole, Methiocarb, Methoxychlor, Methoxyfenozide, Metobenzuron, Milbemectin, MK-616, 2-(l-naphthyl)acetamide, Naproanilide, Neburon, Niclosamide, Nitrothal-isopropyl, Norflurazon, Novaluron, Nuarimol, Oryzalin, Oxabetrinil, Oxadiargyl, Oxadiazon, Oxaziclomefone, Oxolinic acid, Oxpoconazole fumarate, Oxyfluorfen, Paclobutrazol, Pencycuron, Pendimethalin, Pentanochlor, Pentoxazone, Permethrin, Phenmedipham, N-phenylphthalamic acid, Phosmet, Phthalide, Picobenzamid, Picolinafen, Picoxystrobin, Pindone, Polynactins, Polyoxorim, Primisulfuron- ethyl, Procymidone, Prodiamine, Prometryn, Propaquizafop, Propazine, Propyzamide, Prosulfuron, Pyraflufen-ethyl, Pyrazolynate, Pyrazophos, Pyrazosulfuron-ethyl, Pyribenzoxim, Pyributicarb, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriminobac-methyl, Quinclorac, Quinoxyfen, Quintozene, Quizalofop- ethyl, Quizalofop-P-ethyl, Quizalofop-P-tefuryl, Resmethrin, Rimsulfuron, Rotenone, Siduron, Silthiofam, Simazine, Spinosad, Sulfluramid, Sulfosulfuron, SZI-121, Tebuconazole, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tecloftalam, Tecnazene, Teflubenzuron, Terbuthylazine, Terbutryn, Tetrachlorvinphos, Tetradifon, Tetramethrin, Thenylchlor, Thiabendazole, Thiazopyr, Thidiazuron, Thifluzamide, Thiodicarb, Thiram, Η-35, Tolclofos-methyl, Tolylfluanid, Tralkoxydim, Tralomethrin, Triadimenol, Triasulfuron, Triazoxide, Tribenuron-methyl, Trietazine, Trifloxystrobin, Triflumυron, Triflusulfuron-methyl, Triforine, Triticonazole, Uniconazole, Uniconazole-P, Vinclozolin, Vitamin D3, Warfarin, Ziram, Zoxamide, Sulfaquinoxaline, Aldrin, Anilazine, Barban, Benodanil, Benquinox, Benzoylprop; Benzoylprop-ethyl, Binapacryl, Bromofenoxim, Bromophos, Buturon, Calcium Cyanamide, Camphechlor, Chlobenthiazone, Chlomethoxyfen, Chlorbenside, Chlorfenprop; Chlorfenprop-methyl, Chlornitrofen, Chloromethiuron, Chloroneb, Chloropropylate, Chloroxuron, Chlorphoxim, Climbazole, Coumachlor, Cyanofenphos, Dialifos, Dichlone, Diclobutrazol, Dieldrin, Dienochlor, Difenoxuron, Dioxabenzofbs, Dipropetryn, Drazoxolon, Fenitropan, Fenoxaprop-ethyl; Fenoxaprop, Fenthiaprop; Fenthiaprop-ethyl, Flamprop-methyl; Flamprop-isopropyl; Flamprop, Flubenzimine, Fluenetil, Flumipropyn, Fluorodifen, Fluotrimazole, Flupoxam, Forchlorfenuron, Furconazole-cis, Halacrinate, Isomethiozin, Isoxapyrifop, Jodfenphos, Leptophos, Medinoterb acetate; Medinoterb, Methazole, Methfuroxam, Methoxyphenone, Monalide, Myclozolin, Naphthalene, Nitralin, Nitrofen, Phenisopham, Phenylmercury Dimethyldithiocarbamate, Quinonamid, SMY 1500, Tetcyclacis, Tetrasul, Thidiazimin, Trichlamide, 2,2,2-trichloro-l-(3,4- dichlorophenyl)ethyl acetate, Trifenmoφh, Urbacid.
Weiterhin bevorzugt ist ein Λvirkstoffhaltiges Gemisch, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Reihe der Mittel zur Heilung, Linderung oder Abwendung von Krankheiten des Menschen oder des Tieres wie z.B. Acidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, Analgetika/Antirheumatika, Anthelminthika, Antiallergika, Antianämika, Antiarrhythmika, Anti- biotika/Antiinfektiva, Antiderαentiva, Antidiabetika, Antidota, Antiemetika/Antivertiginosa, Anti- epileptika, Antihämorrhagi a, Antihypertonika, Antihypoglykämika, Antihypotonika, Anti- koagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Antitussiva/Expektorantia, Arteriosklerosemittel, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga u. Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durchblutungsfördernde Mittel, Entwöhnungs- mittel/Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, Enzyminhibitoren, Präparate b. Enzymmangel u. Transportproteine, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynäkologika, Hepatika, Hypnotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardiaka, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokal- anästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophthalmika, Osteoporosemittel/Calciumstoffwechselregulatoren, Otologika, Psychopharmaka, Rhinologika/Sinusitismittel, Roborantia/Tonika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone u. ihre Hemmstoffe, Spasmolytika/Anticholinergika, Thrombozytenaggregationshemmer, Tuberkulosemittel, Umstimmungsmittel, Urologika, Venentherapeutika, Vitamine, Zytostatika, andere antineoplastische Mittel u. Protektiva. Als Beispiele seien dazu genannt seien hierzu Boldin, Chinolone, Felodipin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Makrolide, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Paclitaxel, Sulfonamide und Tetracycline.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen wirkstoffhaltigen Gemische beziehungsweise der nach dem Verfahren erhältlichen wirkstoffhaltigen Gemische zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Suspensionen in Wasser oder wässrigen Lösungsmitteln als Pflanzenschutzmittel, beispielhaft als Spritzmittel oder Bodenbehandlungsmittel, sowie zur Herstellung von Arzneizubereitungen, beispielhaft in oraler Darreichungsform.
Beschreibung der Verfahrensvarianten:
Bevorzugt wird das Verfahren nach folgendem Prinzip durchgeführt:
Lösung E wird mit Lösung F gemischt, das so erhaltene Produkt wird weitgehend getrocknet.
Lösung E besteht aus einem Lösungsmittel 1 , darin gelöst der Wirkstoff A), sowie gegebenenfalls das Dispergiermittel C) und gegebenenfalls das Polymer B).
Lösung F: ein Verdrängungsmittel (Lösungsmittel 2), darin gelöst das Polymer, sowie gegebenenfalls das Dispergiermittel.
In der Regel enthalten die Lösungen:
Lösung E: Lösungsmittel 1, Wirkstoff A) und Dispergiermittel C)
Lösung F: Verdrängungsmittel 2, Polymer B)
Manchmal vorteilhaft sind Lösungen:
Lösung E: Lösungsmittel 1, Wirkstoff A), Polymer B) und Dispergiermittel C)
Lösung F: Verdrängungsmittel 2, Polymer B)
Auch möglich sind:
Lösung E: Lösungsmittel 1, Wirkstoff A)
Lösung F: Verdrängungsmittel 2, Polymer B) und Dispergiermittel C) Verdrängungsmittel 2 ist bevorzugt Wasser, kann aber auch jede andere mit dem Lösungsmittel 1 vollständig mischbare Flüssigkeit sein, in der sich der Wirkstoff A) schlecht löst. Schlechte Lösbarkeit meint hier eine Löslichkeit kleiner 1 Gew.-%, vorzugsweise kleiner 0,1 Gew.-%, besonders bevorzugt kleiner 0,01 Gew.-%.
Geeignete Lösungsmittel 1 sind alle mit dem Verdrängungsmittel 2 mischbaren Lösungsmittel. Insbesondere geeignete Lösungsmittel sind solche, in denen der Wirkstoff A) eine Löslichkeit größer 1 Gew.-% zeigt, vorzugsweise größer 10 Gew.-%.
Die Vermischung erfolgt beispielsweise, indem Lösung E und F gleichförmig und kontinuierlich einer Mischkammer zugeführt werden. Zur Erzeugung einer homogenen feinteiligen Suspension ist es zweckmäßig für eine intensive Mischung eine heftige Turbulenz zu erzeugen. Dabei ist es unerheblich, ob die Turbulenz durch Druckverlust in einer Mischdüse, durch Rühren, durch Ultraschall, oder auf sonstige Art erzeugt wird.
Zur besseren Vermischung ist es zweckdienlich, wenn die Viskosität beider Lösungen kleiner 100 mPas, bevorzugt kleiner 50 mPas, besonders bevorzugt kleiner 20 mPas ist. Ebenfalls vorteilhaft ist es, wenn die Differenz der Viskosität beider Lösungen gering ist. Gegebenenfalls kann die Viskosität der Lösungen angepasst werden, indem die Polymere B) auf beide Lösungen entsprechend aufgeteilt oder die Lösungen entsprechend verdünnt werden.
Mit oben bezeichnetem Verfahren kann alternativ auch eine Formulierung durch Fällung eines Wirkstoffs aus seinem in wässriger Lösung vorliegenden Salz gewonnen werden. Dabei ist es un- erheblich, ob der Wirkstoff eine Säure ist, die durch Zugabe einer stärkeren Säure aus ihrem Salz verdrängt wird. Der Wirkstoff kann ebenfalls eine Base sein, die durch Zugabe einer stärkeren Base aus ihrem Salz verdrängt wird. Dementsprechend ist als Lösungsmittel die wässrige zum Wirkstoff korrespondierende Base/Säure zu verstehen, die den Wirkstoff durch Salzbildung löst. Als Verdrängungsmittel ist dementsprechend die wässrige Lösung der stärkeren Säure/Base zu verstehen, die den Wirkstoff aus seinem Salz verdrängt. Die anderen Angaben gelten entsprechend. Zu den verwendbaren Säuren gehört z.B. HC1, H2SO4, HNO3, oder HF. Zu den verwendbaren Basen gehört z.B. NaOH, KOH, Ba(OH)2, oder Ca(OH)2.
Die Trocknung der erhaltenen Suspension kann in an sich bekannter Weise durch z.B. Gefriertrocknung, Sprühgranulation und insbesondere Sprühtrocknung erfolgen.
Zur besseren Handhabung des erhaltenen Produktes ist es in einem besonders bevorzugten Verfahren zweckdienlich vor Trocknung einen Trägerstoff zuzugeben, der die nanopartikulären Wirkstoffpartikel zu makroskopischen Partikeln zusammenfasst. Die Menge Trägerstoff beträgt dazu günstigerweise 10 - 30 Gew.-% der fertigen Formulierung. Die Wahl eines geeigneten Trägerstoffs erfolgt in an sich bekannter Weise und kann z.B. eine Mischung aus Talkum und einem Polyethylenglykol sein, ein zusätzliches Polymer B) wie z.B. modifizierte Stärke, oder hochmolekulare Zucker. In einfacher Weise kann der Trägerstoff aber auch ein Überschuss eines der zur Stabilisierung eingesetzten Polymere sein.
Die Zugabe des zur besseren Handhabung zweckdienlichen Trägerstoffs kann vor der Vermischung in eine oder beide der oben bezeichneten Lösungen erfolgen, oder nach der Vermischung vor Trocknung der feinteiligen Suspension beigemengt werden.
Die erfindungsgemäßen, pulverförmigen Wirkstoff-Formulierungen bestehen aus einzelnen Pri- mär-Partikeln, die sich im Wesentlichen aus einer homogenen Mischung des Wirkstoffs, des Dispergiermittels und des Polymers zusammensetzen. Die Partikel liegen überwiegend im amorphen Zustand vor und weisen einen mittleren Durchmesser im Nanometer-Bereich auf. So liegt der mittlere Teilchendurchmesser im allgemeinen zwischen 20 und 2 000 nm, vorzugsweise zwischen 50 und 1 000 nm.
Bei den erfindungsgemäßen Formulierungen handelt es sich um redispergierbare Pulver, die aus feinteiligen Wirkstoffpartikeln bestehen und die gegebenenfalls in einen Trägerstoff eingebettet sind.
Die erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen sind auch bei längerer Lagerung (z.B. 1 Jahr) stabil. Sie lassen sich durch Einrühren in Wasser in homogene Suspensionen mit Primäφartikelgröße kleiner 5 μm überführen, oder setzten nach Applikation bei Kontakt mit Köφerflüssigkeiten die feinteiligen Wirkstoffpartikeln wieder frei.
Die Aufwandmenge an den erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen kann innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Sie richtet sich nach den jeweils vorhandenen Wirkstoffen und nach deren Gehalt in den Formulierungen.
Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Pulver-Formulierungen lassen sich Wirkstoffe in besonders vorteilhafter Weise anwenden. Die enthaltenen Wirkstoffe sind leicht bio-verfügbar und entfalten eine biologische Wirksamkeit, die wesentlich besser ist als diejenige herkömmlicher Formulierungen, in denen die aktiven Komponenten in kristallinem Zustand vorliegen.
Die Erfindung wird nachstehend anhand Figur 1 beispielhaft näher erläutert.
Fig. 1 zeigt ein Schema einer für die Durchführung des Verfahrens geeigneten Apparatur. Beispiele
Beschreibung der Apparatur
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens dient bevorzugt eine Apparatur, deren schematische Darstellung in Fig. 1 wiedergegeben ist. In dieser Abbildung bedeuten
1 = Vorlagebehälter für Lösung E)
2 = Vorlagebehälter für Lösung F)
3 = Pumpen zur Druckerhöhung
4 = Mischkammer
5 = Auffangbehälter, zweckmäßigerweise mit einem Rührwerk ausgestattet 6 = Vorlagebehälter für Zusatz- und Trägerstoffe
7 = Fördeφumpe
8 = Fördeφumpe
9 = Trockner
Durchführung des Verfahrens
Lösung E) wird in Vorlagebehälter 1 vorgelegt und gegebenenfalls zur besseren Löslichkeit oder Verringerung der Viskosität auf die gewünschte Temperatur eingestellt. Temperatur kann jede Temperatur sein, vorzugsweise zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, kann aber auch größer sein wofür in Vorlagebehälter 1 der entsprechende Druck eingestellt wird.
Lösung F) wird in Behälter 2 vorgelegt und gegebenenfalls zur besseren Löslichkeit oder Verrin- gerung der Viskosität auf die gewünschte Temperatur eingestellt. Temperatur kann jede Temperatur sein, vorzugsweise zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Verdrängungsmittels, kann aber auch größer sein, wofür in Behälter 2 der entsprechende Druck eingestellt wird.
Die Pumpen 3 zur Druckerhöhung sollten möglichst pulsationsfrei arbeiten, günstig sind Zahnradpumpen. Auch pulsationsbehaftete Pumpen sind möglich, sofern die Pulsation durch entsprechen- des Ausgleichsgefäß verringert wird. Üblicherweise genügt zur Vermischung ein Druckverlust über der Mischkammer von 10-12 bar, bei Viskositäten größer 20 mPas ist es vorteilhaft den Druckverlust über der Mischkammer auf 30-50 bar zu vergrößern. Auch größere Drücke sind möglich.
Der Auffangbehälter 5 kann diskontinuierlich und kontinuierlich betrieben werden. Bei diskonti- nuierlicher Betriebsweise kann der Auffangbehälter vor Versuchsbeginn entweder leer oder mit den gewünschten Zusatzstoffen gefüllt sein. Die Zusatzstoffe können auch aus der Vorlage 6 mit Hilfe der Fördeφumpe 7 gleichförmig zusammen mit der nanodispersen Suspension aus der Mischkammer 4 dem Auffangbehälter 5 zugeführt werden.
Die Verweilzeit der Suspension in dem Auffangbehälter 5 ist möglichst gering zu wählen. Günstig ist eine Verweilzeit kleiner 30 min, bevorzugt kleiner 10 min. Die nanodisperse Suspension aus der Mischkammer 4 kann auch direkt in den Trockner 9 eingespeist werden, wenn keine weiteren Zusatzstoffe mehr beigemischt werden.
Die Temperatur der Trocknung orientiert sich an den Siedepunkten des Lösungs- und des Verdrängungsmittels. Die Trocknung kann bei Normaldruck oder Unterdruck betrieben werden. Üblicherweise wird eine Temperatur kleiner 80°C gewählt, bevorzugt kleiner 50°C. Die Trocknung kann auch durch Gefriertrocknung erfolgen.
Methoden der Analytik
Analyse der Partikelgrößenverteilung durch Laserlichtbeugung, Malvern Mastersizer 2000, und Photonenkorrelationsspektroskopie, Brookhaven Instruments BI-9000, vgl. T. Allen, Particle size measurement, Vol. 1, 5th Ed., Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1999.
Differentialthermoanalytik zur Bestimmung des Grades der Kristallinität, Setaram C 80 II, Mettler, Aufheizungen zwischen -10O°C und +250°C, Heizrate 10 K min
Herstellungsbeispiele
In den folgenden Beispielen werden folgende Stoffe verwendet:
N2-( 1 , 1 -dimethyl-2-methylsulfonylethyl)-3-iodo-N 1 - {2-methyl-4-[ 1 ,2,2,2-tetrafluoro- 1 -{rifluo- romethyl)ethyl]phenyl}phthalamide
Alkylpolyglycosid Glucopon© 600 CS UP (CASR-Nr. 110615-47-9, Fa. Cognis)
N-Methylpyrrolidon ppa
Polyvinylpyrrolidon K30 (CAS-Nr. 9003-39-8, Fa. FLUKA)
Polyvinylalkohol Mowiol© 3 -83 (Fa. Clariant) PLURAFAC ® LF 132 (Fa. BASF)
Fluoxastrobin: (5, 6-Dihydro- 1 ,4,2-dioxazine-3-yl)(2-((6-(2-chloro-pheroxy)-5-fluoro-4- pyrimidinyl)-oxy)-phenyl)4nethanone-o-methyloxime
Aceton ppa
Soprophor® 3D-33: Phosphorsäure-Mono-Diester-Gemisch eines Tristyrylphenolethoxylates, ca. 16 EO (Fa. Rhodia)
Modifizierte Stärke HI-CAP® 100 (Fa. National Starch&Chemical) Genapol© C 100: (Fa. Clariant)
Prothioconazole: 2-[2-(l-chlorocyclo-propyl)-3-(2-chlorophenyl)-2-hydroxypropyl]-l,2-dihydro- 3H-l,2,4-Triazole-3-thione Natronlauge, NaOH wässrig Schwefelsäure, H2SO wässrig
Beispiele
Beispiel 1
Insektizid N2-(l,l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl)-3-iodo-Nl-{2-methyl-4-[l,2,2,2-tetrfluoro-l- (trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide
Lösung E: 12 g N2-(l,l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl)-3-iodo-Nl-{2-methyl-4-[l,2,2,2-tetra- fluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide, 12 g Alkylpolyglycosid Glucopon© 600 CS UP werden in 54 g N-Methylpyrrolidon bei 20°C gelöst.
Lösung F: 12 g Polyvinylpyrrolidon K30, 12 g Polyvinylalkohol Mowiol© 3-83 werden in 198 g vollentsalztes Wasser bei Umgebungsbedingungen gelöst.
Lösung E wird mit 10 kg/h, Lösung F mit 32 kg/h der Mischkammer zugeführt und turbulent gemischt, so dass sich ein Mischungsverhältnis von 1/3,2 einstellt.
Die Suspension wird ohne weitere Zusatzstoffe in einem Becherglas aufgefangen.
Die erhaltene Suspension weist einen mittleren Durchmesser der suspendierten Primäφartikel von 0,94 μm auf (Messung mittels Laserbeugung)
Die Suspension wird in flüssigen Stickstoff getropft, der erhaltene Feststoff wird gefriergetrocknet.
Man erhält gemäß DSC Messungen ein amoφhes Produkt.
Beispiel 2
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch mit einem Zusatzstoff zur Förderung der Penetration:
Weichmacher PLURAFAC ® LF 132
Lösung E: 12 g N2-(l,l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl)-3-iodo-Nl-{2-methyl-4-[l,2,2,2-tetra- fluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide, 12 g Alkylpolyglycosid Glucopon© 600 CS UP werden in 54 g N-Methylpyrrolidon bei Umgebungsbedingungen gelöst.
Lösung F: 12 g Polyvinylpyrrolidon K30, 12 g Polyvinylalkohol Mowiol© 3-83 werden in 198 g vollentsalztes Wasser bei Umgebungsbedingungen gelöst.
Lösung E wird mit 12 kg/h, Lösung F mit 35 kg/h der Mischkammer zugeführt, sodass sich ein Mischungsverhältnis von 1/2,92 einstellt. Die Suspension wird in einem Becherglas aufgefangen und mit 24g Weichmacher PLURAFAC ® LF 132 und 24g Polyvinylalkohol Mowiol© 3-83 vermischt.
Die Suspension wird in flüssigen Stickstoff gequencht und gefriergetrocknet.
Man erhält gemäß DSC ein amoφhes Produkt.
Zur Betrachtung der Stabilität wird eine Probe für 2 Wochen bei 54°C gelagert, die Probe verbleibt gemäß DSC Messung im amoφhen Zustand.
Eine Kontrolluntersuchung nach 34 Wochen Lagerung bei Umgebungsbedingungen ergab, dass die Probe weiterhin stabil im amoφhen Zustand vorliegt.
Beispiel 3
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch mit einem anderen Mischungsverhältnis.
Lösung E: 12 g N2-(l,l-dimethyl-2-methylsulfonylethyl)-3-iodo-Nl-{2-methyl-4-[l,2,2,2-tetra- fluoro-l-(trifluoromethyl)ethyl]phenyl}phthalamide, 12 g Alkylpolyglycosid Glucopon© 600 CS werden in 54 g N-Methylpyrrolidon bei Umgebungsbedingungen gelöst.
Lösung F: 12 g Polyvinylpyrrolidon K30, 12 g Polyvinylalkohol Mowiol© 3-83 werden in 330 g vollentsalztes Wasser bei Umgebungsbedingungen gelöst.
Lösung E wird mit 7 kg/h, Lösung F mit 40 kg/h der Mischkammer zugeführt, so dass sich ein Mischungsverhältnis von 0,175/1 einstellt.
Die Suspension wird ohne weitere Zusatzstoffe in einem Becherglas aufgefangen.
Die erhaltene Suspension weist einen mittleren Durchmesser von 0,95 μm auf (Laserbeugung)
Die erhaltene Suspension wird in flüssigen Stickstoff gequencht und gefriergetrocknet.
Man erhält ein amoφhes Produkt.
Zur Betrachtung der Stabilität wird eine Probe für 2 Wochen bei 54°C gelagert, die Probe verbleibt nach DSC im amoφhen Zustand. Beispiel 4
Es wurde wie in Beispiel 1 verfahren, jedoch wurde ein anderer Wirkstoff eingesetzt:
Fluoxastrobin, Schmelzpunkt 101°C
Lösung E: 60 g Fluoxastrobin, 40 g Aceton, 45 g Soprophor® 3D-33
Lösung F: 45 g Polyvinylpyrrolidone K30, 45 g Ffl-CAP© 100, 345 g vollentsalztes Wasser
Lösung E wird mit 5,7 kg/h, Lösung F mit 15,3 kg/h der Mischkammer zugeführt, so dass sich ein Mischungsverhältnis von 1/2,68 einstellt.
Die Suspension wird ohne weitere Zusatzstoffe in einem Becherglas aufgefangen.
Die erhaltene Suspension wird in flüssigen Stickstoff gequencht und gefriergetrocknet.
Man erhält gemäß DSC Messung ein amoφhes Produkt.
Beispiel 5
Es wurde wie in Beispiel 4 verfahren, jedoch ein anderes Mischungsverhältnis und andere Zusatzstoffe zugrunde gelegt.
Lösung E: 49,5 g Fluoxastrobin, 100,5 g Aceton, 37,1 g Soprophor® 3D-33
Lösung F: 37,1 g Polyvinylpyrrolidon K30, 123,8 g Mowiol© 3-83, 774,6 g vollentsalztes Wasser
Lösung E wird mit 5,7 kg/h, Lösung B mit 27 kg/h der Mischkammer zugeführt, sodass sich ein Mischungsverhältnis von 1/4,74 einstellt.
Die erhaltene Suspension weist einen mittleren Durchmesser von 0,30 μm auf (LKS)
Die Suspension wird in einem Becherglas aufgefangen und mit einer Lösung aus 198 g Weichmacher Genapol© C 100 und 594 g Wasser vermischt.
Die Suspension wird in flüssigen Stickstoff gequencht und gefriergetrocknet.
Man erhält ein amoφhes Produkt. - l ö -
Beispiel 6
Hierbei wurde ein anderer Wirkstoff eingesetzt:
Prothioconazole, Schmelzpunkt 140°C. Ferner wurde ein anderes Verfahren für die Fällung aus dem Salz des Wirkstoffes angewendet.
Lösung E: 25 g Prothioconazole, 44 g Natronlauge 10 Gew.-%, 12,5 g Soprophor® 3D-33, mit vollentsalztem Wasser auf 250 ml verdünnt.
Lösung F: 49 g Schwefelsäure 10 Gew.-%, 25 g Polyvinylpyrrolidon K30, 25 g Mowiol© 3-83, mit vollentsalztem Wasser auf 250 ml verdünnt.
Lösung E wird mit 5 1 h, Lösung B mit 5 1/h der Mischkammer zugeführt und turbulent gemischt, so dass sich ein volumetrisches Mischungsverhältnis von 1/1 einstellt.
Die Suspension wird ohne weitere Zusatzstoffe in einem Becherglas aufgefangen.
Die erhaltene Suspension weist einen pH = 4,7 und einen mittleren Durchmesser von 0,21 μm auf (LKS)
Die erhaltene Suspension wird in flüssigen Stickstoff gequencht und gefriergetrocknet.
Man erhält ein amoφhes Produkt.
Zur Betrachtung der Stabilität wird eine Probe für 2 Wochen bei 54°C gelagert, die Probe verbleibt gemäß DSC im amoφhen Zustand.
Verwendungsbeispiele
Verwendungsbeispiel 1
Die insektizide Wirkung der Formulierungen aus den Herstellungsbeispielen 1-3 lässt sich im biologischen Test der xylem-systemischen Aktivität zeigen.
Dazu wurden alle Proben auf ein einheitliches Konzentrationsverhältnis des Penetrationshilfsmittels PLURAFAC® LF 132 zu Wirkstoff in Anteilen 2/1 eingestellt: z.B.: 25,58 mg Herstellungsbeispiel 1 (16,3 % Wirkstoffanteil) plus 8,34 mg PLURAFAC® LF 132. In Herstellungsbeispiel 2 ist der entsprechende Anteil PLURAFAC® LF 132 bereits enthalten. Die Mischungen wurden mit Wasser auf 10 ml aufgefüllt und gerührt, so dass alle Proben eine endgültige Konzentration des Wirkstoffs von 417 mg/1 und des PLURAFAC® LF 132 von 834 mg/1 enthalten.
Lebende Maispflanzen (2-3 Blätter) wurden aus dem Boden in 20 ml Testgefäße überführt. Im unteren Drittel des zweiten Blattes wurde eine Anwendungszone mit einer Fettbarriere abgegrenzt. 30 ml einer 417 ppm Wirkstoff Spritzlösung wurden mit einer Pipette aufgebracht, was ungefähr einer Aufwandmenge von 250 g Wirkstoff/ha entspricht. Nach 48 h wurde der Teil des Blattes oberhalb der Anwendungszone abgeschnitten und in zwei Teile, einen proximalen und einen distalen, geteilt. Diese Blattteile wurden zusammen mit 3 L2-Larven von Spodoptera frugiperda in Petrischalen (gefüllt mit 4 ml 1 % Agar) gegeben. Nach drei und fünf Tagen wurde Fraß und Mortalität ausgewertet. Nach drei Tagen wurden die Larven mit unbehandelten Maisblättern gefüttert.
Die biologische Wirksamkeit der getesteten Formulierungen war sehr gut.
Verwendungsbeispiel 2
Penetrationstest der Herstellungsbeispiele 4 und 5
In diesem Test wurde die Penetration von Wirkstoff durch enzymatisch isolierte Kutikeln von Apfelbaumblättern gemessen.
Verwendet wurden Blätter, die in voll entwickeltem Zustand von Apfelbäumen der Sorte Golden Delicious abgeschnitten wurden. Die Isolierung der Kutikeln erfolgte in der Weise, dass zunächst auf der Unterseite mit Farbstoff markierte und ausgestanzte Blattscheiben mittels Vakuuminfiltration mit einer auf einen pH- Wert zwischen 3 und 4 gepufferten Pectinase- Lösung (0,2 bis 2 %ig) gefüllt wurden, dann Natriumazid hinzugefügt wurde und die so behandelten Blattscheiben bis zur Auflösung der ursprünglichen Blattstruktur und zur Ablösung der nicht zellulären Kutikula stehen gelassen wurden.
Danach wurden nur die von Spaltöffnungen und Haaren freien Kutikeln der Blattoberseiten weiter verwendet. Sie wurden mehrfach abwechselnd mit Wasser und einer Pufferlösung vom pH- Wert 7 gewaschen. Die erhaltenen sauberen Kutikel wurden schließlich auf Teflonplättchen aufgezogen und mit einem schwachen Luftstrahl geglättet und getrocknet.
Im nächsten Schritt wurden die so gewonnenen Kutikelmembranen für Membran-Transport- Untersuchungen in Diffusionszellen (= Transportkammern) aus Edelstahl eingelegt. Dazu wurden die Kutikeln mit einer Pinzette mittig auf die mit Silikonfett bestrichenen Ränder der Diffusionszellen plaziert und mit einem ebenfalls gefetteten Ring verschlossen. Die Anordnung war so gewählt worden, dass die moφhologische Außenseite der Kutikeln nach außen, also zur Luft, gerichtet war, während die ursprüngliche Innenseite dem Inneren der Diffusionszelle zugewandt war. Die Dif usionszellen waren mit Wasser bzw. mit einem Gemisch aus Wasser und Lösungsmittel gefüllt.
Zur Bestimmung der Penetration wurden jeweils 10 μl einer Spritzbrühe der nachstehend genannten Zusammensetzung auf die Außenseite einer Kutikula appliziert.
Spritzbrühe A (erfindungsgemäß)
Pulver-Formulierung gemäß Herstellungsbeispiel 5 in 1 Liter Wasser. Wirkstoffgehalt 1 000 ppm
Spritzbrühe B (bekannt) herkömmliches Suspensionskonzentrat des im Beispiel 3 angegebenen fungiziden Wirkstoffes in 1 Liter Wasser. Wirkstoffgehalt 1 000 ppm
In den Spritzbrühen wurde jeweils CIPAC- Wasser verwendet.
Nach dem Auftragen der Spritzbrühen ließ man jeweils das Wasser verdunsten, drehte dann jeweils die Kammern um und stellte sie in thermostatisierte Wannen, wobei sich unter der Außenseite der Kutikula jeweils eine gesättigte wässrige Calciumnitrat-4-hydrat-Lösung befand. Die einsetzende Penetration fand daher bei einer relativen Luftfeuchtigkeit von 56 % und einer einge- stellten Temperatur von 25°C statt. In regelmäßigen Abständen wurden mit einer Spritze Proben entnommen und mittels HPLC auf den Gehalt an penetriertem Wirkstoff hin untersucht.
Die Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor. Bei den angegebenen Zahlen handelt es sich um Durchschnittswerte von 8 Messungen.
Tabelle A

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von amoφhen Gemischen, auf Basis kristalliner Wirkstoffe, insbesondere von Wirkstoffformulierungen auf Basis kristalliner Wirkstoffe, mit den Schritten a) Vollständiges Lösen des Wirkstoffs A) in einem Lösungsmittel 1, gegebenenfalls zusammen mit einem Dispergierhilfsmittel C) unter Bildung einer Lösung E). b) Bereitstellen eines Verdrängungsmittels 2, insbesondere einer Flüssigkeit 2, in der sich der Wirkstoff A) zu weniger als 1 Gew.-% löst und die sich mit dem Lösungsmittel 1 mischen lässt und die eine Fällung des Wirkstoffs A) bewirkt, als Lösung F. c) Hinzufügen eines Polymeren B), insbesondere in Wasser gutlösliche überwiegend amoφhe Polymere, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus der Reihe: Dextrane, Dextrine, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylen- glykol, Polyasparaginsäure und Alginate zur Lösung aus Schritt a) und/oder zur Lösung F) aus Schritt b). d) Vermischen zweier Lösungsmittelströme der Lösungen E) und F) bevorzugt in einer Mischdüse, wobei beide Teilströme der Mischzone kontinuierlich und gleichmäßig zugeführt werden, gegebenenfalls unter Bildung einer turbulenten Strömung im Bereich der Mischzone. e) Entfernen der Lösungsmittel aus dem Gemisch durch insbesondere Gefriertrocknen, Sprühtrocknen oder Sprühgranulation.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vermischung gemäß Schritt d) und gegebenenfalls Bildung einer turbulenten Strömung durch einen Druckgradienten über der Mischdüse, durch Rühren oder durch Ultraschallbehandlung der gemischten Ströme erfolgt.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der Lösungen E) und F) kleiner als 100 mPas gehalten wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verdrängungsmittel 2 Wasser oder eine wässrige Lösung einer Säure, einer Base oder eines Salzes ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel 1 ein niedermolekulares organisches Lösungsmittel, insbesondere ausgewählt aus der Reihe Alkohole mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methanol, Ethanol oder 2-Propanol, der kurzkettigen Glykole, insbesondere Ethylenglykol oder 1,2 Propylen- glykol, der Ketone mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere Aceton, 2-Butanon, Karbonsäuren, insbesondere Essigsäure, Ether, insbesondere Diethylether, Tetrahydro- furan oder Metyl-tert-butylether, Ester, insbesondere Methylacetat, Ethylactetat oder Ameisensäuremethylester, heterozyklische Amine, insbesondere Pyridine, Formamide, bevorzugt Dimethylformamid, oder n-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder eine wässrige Lösung einer Säure oder Base.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass vor dem Trocknungsschritt e) der Suspension 10 bis 30 Gew.-% eines Trägerstoffes, ausgewählt aus der Reihe Talkum, Polyethylenglykol, modifizierte Stärke oder hochmolekularer Zucker, gegebenenfalls auch weiteres Polymer B) jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung zugegeben werden.
7. Amoφhes Gemisch auf Basis kristalliner Wirkstoffe, insbesondere Wirkstoffformulierung, bestehend wenigstens aus 0,5 bis 50 Gew.-%, insbesondere 5 bis 30 Gew.-%, eines bei 50°C gewöhnlich kristallinen Wirkstoffs A), 50 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, eines Polymeren B), insbesondere ausgewählt aus der Reihe: Dextrane, Dextrine, Gummi arabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol, Polyasparaginsäure und Alginate und bezogen auf den Anteil an Wirkstoff A) das 0,1- bis 5-fache, bevorzugt das 0,25- bis 3-fach, besonders bevorzugt das 0,5- bis 2-fache, eines Dispergierhilfsmittels C), insbesondere einer nichtionogenen, anionischen kationischen oder zwitterionischen oberflächenaktiven Verbindung, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch homogene Primäφartikel eines Gemisches der Stoffe A), B), C) mit einem mittleren Partikeldurchmesser von <5 μm, bevorzugt <2 μm, besonders bevorzugt <1 μm aufweist, wobei hierin der Wirkstoff A) zu mehr als 50 % im amoφhen Zustand vorliegt.
8. Wirkstoffhaltiges Gemisch gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Disper- gierhilfsmittel C) ausgewählt ist aus der Reihe Umsetzungsprodukten von Fettsäuren, Fettsäureestern, Fettalkoholen, Fettaminen, Alkylphenolen oder Alkylarylphenolen mit Ethy- lenoxid und/oder Propylenoxid, sowie deren Schwefelsäure Ester, Phosphorsäure, Mono- ester und Phosphorsäurediester, Umsetzungsprodukte von Ethylenoxid mit Propylenoxid Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfate, Alkylarylsulfate, Alkylethersulfate, Alkylary- lethersulfate, Tetraalkylammoniumhalogenide, Trialkylarylammoniumhalogenide, Alkyl- arylethoxylat, Sorbitanethoxylate und Alkylaminsulfonate allein oder in beliebiger Mischung.
9. Wirkstoffhaltiges Gemisch gemäß einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ausgewählt ist aus der Reihe der Pflanzenschutzmittel bevorzugt der Herbizide, Fungizide, Insektizide, Akarizide, Nematizide, Schutzstoffe gegen Vogelfraß, Pflanzennährstoffe und Bodenstrukturverbesserungsmittel, besonders bevorzugt Bistrifluron, Foramsulfuron, Mesosulfüron-methyl, Pyraclostrobin, Pyriftalid, Abamectin, AC 94,377, Acequinocyl, Acibenzolar-S-methyl, Aclonifen, Acrinathrin, AKH-7088, Amidosulfuron, Amitraz, Anilofos, Anthraquinone, Atrazine, Azafenidin, Azinphos- methyl, Azocyclotin, Azoxystrobin, Beflubutamid, Benalaxyl, Benazolin-ethyl, Benfluralin, Benomyl, Benoxacor, Bensulfuron-methyl, Bensultap, Benzobicyclon, Benzo- fenap, Benzoximate, Bifenazate, Bifenox, Bifenthrin, Bitertanol, Brodifacoum, Brom- adiolone, Bromethalin, Bromobutide, Bromopropylate, Bromuconazole, Bupirimate, Buprofezin, Butafenacil, Butralin, Butroxydim, Cafenstrole, Captafol, Captan, Car- bendazim, Caφropamid, Chinomethionat, Chlorbromuron, Chlordane, Chlorfluazuron, Chlorflurenol-methyl, Chlorimuron-ethyl, Chlorothalonil, Chlorthal-dimethyl, Chlozo- linate, Chromafenozide, Cinidon-ethyl, Clodinafop-propargyl, Clofentezine, Clomeprop, Cloquintocet-mexyl, Cloransulam-methyl, Copper Oxychloride, Copper Sulfate (Tribasic), Coumaphos, Coumatetralyl, Cumyluron, Cyclosulfamuron, Cyfluthrin, Beta-cyfluthrin, Cypermethrin, Alpha-cypermethrin, Beta-cypermethrin, Theta-cypermethrin, Cyprodinil, Daimuron, 2,4-DB, Deltamethrin, Desmedipham, Diafenthiuron, Dichlobenil, Dichlo- fluanid, Dichlorophen, Diclocymet, Diclomezine, Dicloran, Diclosulam, Dicofol, Diethofencarb, Difenacoum, Difenoconazole, Difethialone, Diflubenzuron, Diflufenican, Dimefuron, Dimethametryn, Dimethomoφh, Diniconazole, Dinitramine, Dinobuton, Dinoterb, Diphacinone, Dithianon, Dithiopyr, Diuron, Dodemoφh, Dodemoφh Acetate, Emamectin Benzoate, Endosulfan, Epoxiconazole, Ergocalciferol, Esfenvalerate, Ethalfluralin, Ethametsulfuron-methyl, Ethofumesate, Ethoxysulfuron, Etobenzanid, Etoxazole, Famoxadone, Fenamidone, Fenarimol, Fenazaquin, Fenbuconazole, Fenbutatin Oxide, Fenchlorazole-ethyl, Fenclorim, Fenhexamid, Fenoxaprop-P-ethyl, Fenoxycarb, Fenpiclonil, Fenpyroximate, Fentin Acetate, Fentin Hydroxide, Fentrazamide, Fenvalerate, Fipronil, Flamprop-M-isopropyl, Flamprop-M-methyl, Flocoumafen, Fluazinam, Fluazolate, Fluazuron, Flucycloxuron, Fludioxonil, Flufenoxuron, Flumetralin, Flum- etsulam, Flumiclorac-pentyl, Fluoroglycofen-ethyl, Fluoroimide, Fluquinconazole, Flurazole, Flurenol-butyl, Fluridone, Flurochloridone, Fluroxypyr-meptyl, Flurtamone, Flusilazole, Flusulfamide, Fluthiacet-methyl, Flutolanil, Folpet, Fomesafen, Halofenozide, Halosulfuron-methyl, Haloxyfop, Haloxyfop-etotyl, Gamma-HCH, Heptachlor, Hexa- conazole, Hexaflumuron, Hexythiazox, Hydramethylnon, Cyazofamid, Imazosulfuron, Imibenconazole, Iminoctadine Tris(albesilate), Inabenfϊde, Indanofan, Indoxacarb, Ioxynil, Ipconazole, Iprodione, Iprovalicarb, Isoxaben, Isoxaflutole, Kresoxim-methyl, Lenacil, Lufenuron, MCPA, Mefenacet, Mefenpyr-diethyl, Mepanipyrim, Mepronil, Metconazole, Methiocarb, Methoxychlor, Methoxyfenozide, Metobenzuron, Milbemectin, MK-616, 2-
(l-naphthyl)acetamide, Naproanilide, Neburon, Niclosamide, Nitrothal-isopropyl, Nor- flurazon, Novaluron, Nuarimol, Oryzalin, Oxabetrinil, Oxadiargyl, Oxadiazon, Oxaziclo- mefone, Ooxolinic acid, Oxpoconazole fumarate, Oxyfluorfen, Paclobutrazol, Pencycuron, Pendimethalin, Pentanochlor, Pentoxazone, Permethrin, Phenmedipham, N-phenyl- phthalamic acid, Phosmet, Phthalide, Picobenzamid, Picolinafen, Picoxystrobin, Pindone,
Polynactins, Polyoxorim, Primisulfuron-methyl, Procymidone, Prodiamine, Prometryn, Propaquizafop, Propazine, Propyzamide, Prosulfuron, Pyraflufen-ethyl, Pyrazolynate, Pyrazophos, Pyrazosulfuron-ethyl, Pyribenzoxim, Pyributicarb, Pyridaben, Pyrimidifen, Pyriminobac-methyl, Quinclorac, Quinoxyfen, Quintozene, Quizalofop-ethyl, Quizalofop- P-ethyl, Quizalofop-P-tefuryl, Resmethrin, Rimsulfuron, Rotenone, Siduron, Silthiofam,
Simazine, Spinosad, Sulfluramid, Sulfosulfuron, SZI-121, Tebuconazole, Tebufenozide, Tebufenpyrad, Tecloftalam, Tecnazene, Teflubenzuron, Terbuthylazine, Terbutryn, Tetra- chlorvinphos, Tetradifon, Tetramethrin, Thenylchlor, Thiabendazole, Thiazopyr, Thi- diazuron, Thifluzamide, Thiodicarb, Thiram, TI-35, Tolclofos-methyl, Tolylfluanid, Tral- koxydim, Tralomethrin, Triadimenol, Triasulfuron, Triazoxide, Tribenuron-methyl,
Trietazine, Trifloxystrobin, Triflumuron, Triflusulfuron-methyl, Triforine, Triticonazole, Uniconazole, Uniconazole-P, Vinclozolin, Vitamin D3, Warfarin, Ziram, Zoxamide, Sulfaquinoxaline, Aldrin, Anilazine, Barban, Benodanil, Benquinox, Benzoylprop; Benzoylprop-ethyl, Binapacryl, Bromofenoxim, Bromophos, Buturon, Calcium cyanamide, Camphechlor, Chlobenthiazone, Chlomethoxyfen, Chlorbenside, Chlorfenprop;
Chlorfenprop-methyl, Chlornitrofen, Chloromethiuron, Chloroneb, Chloropropylate, Chloroxuron, Chloφhoxim, Climbazole, Coumachlor, Cyanofenphos, Dialifos, Dichlone, Diclobutrazol, Dieldrin, Dienochlor, Difenoxuron, Dioxabenzofos, Dipropetryn, Drazoxolon, Fenitropan, Fenoxaprop-ethyl; Fenoxaprop, Fenthiaprop; Fenthiaprop-ethyl, Flamprop-methyl; Flamprop-isopropyl; Flamprop, Flubenzimine, Fluenetil, Flumipropyn,
Fluorodifen, Fluotrimazole, Flupoxam, Forchlorfenuron, Furconazole-cis, Halacrinate, Iso- methiozin, Isoxapyrifop, Jodfenphos, Leptophos, Medinoterb acetate; Medinoterb, Methazole, Methfuroxam, Methoxyphenone, Monalide, Myclozolin, Naphthalene, Nitralin, Nitrofen, Phenisopham, Phenylmercuiy dimethyldithiocarbamate, Quinonamid, SMY 1500, Tetcyclacis, Tetrasul, Thidiazimin, Trichlamide, 2,2,2-trichloro-l-(3,4- dichlorophenyl)ethyl acetate, Trifenmoφh, Urbacid, oder der Mittel zur Heilung, Linderung oder Abwendung von Krankheiten des Menschen oder des Tieres, bevorzugt der Acidosetherapeutika, Analeptika/Antihypoxämika, An- algetika/Antirheumatika, Anthelminthika, Antiallergika, Antianämika, Antiarrhythmika, Antibiotika/Antiinfektiva, Antidementiva, Antidiabetika, Antidota, Antiemetika Anti- vertiginosa, Antiepileptika, Antihämorrhagika, Antihypertonika, Antihypoglykämika, Anti- hypotonika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antiparasitäre Mittel, Antiphlogistika, Anti- tussiva/Expektorantia, Arteriosklerosemittel, Broncholytika/Antiasthmatika, Cholagoga u. Gallenwegstherapeutika, Cholinergika, Corticoide, Dermatika, Diuretika, Durch- blutungsfördernde Mittel, Entwöhnungsmittel/Mittel zur Behandlung von Suchter- krankungen, Enzyminhibitoren, Präparate b. Enzymmangel u. Transportproteine, Fibrinolytika, Geriatrika, Gichtmittel, Gynäkologika, Hepatika, Hypnotika/Sedativa, Immunmodulatoren, Kardiaka, Koronarmittel, Laxantia, Lipidsenker, Lokal- anästhetika/Neuraltherapeutika, Magen-Darm-Mittel, Migränemittel, Muskelrelaxanzien, Ophthalmika, Osteoporosemittel Calciumstoffwechselregulatoren, Otologika, Psycho- pharmaka, Rhinologika/Sinusitismittel, Roborantia/Tonika, Schilddrüsentherapeutika, Sexualhormone u. ihre Hemmstoffe, Spasmolytika/Anticholinergika, Thrombozyten- aggregationshemmer, Tuberkulosemittel, Umstimmungsmittel, Urologika, Venen- therapeutika, Vitamine, Zytostatika, andere antineoplastische Mittel u. Protektiva, besonders bevorzugt Boldin, Chinolone, Felodipin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Makrolide, Nicardipin, Nifedipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Norfloxacin, Ofloxacin, Paclitaxel, Sulfonamide und Tetracycline.
10. Verwendung der wirkstoffhaltigen Gemische gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Suspensionen in Wasser oder wässrigen Lösungsmitteln als Pflanzenschutzmittel, insbesondere als Spritzmittel oder Bodenbehandlungsmittel, sowie zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, insbesondere in oraler Darreichungsform.
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