CS209039B1 - Způsob úpravy substance [2-amino-6-hydroxy-5-(4-karboxybútyl)-3,4-di hydro-4-oxo]pyrimidinu - Google Patents

Abstract

Podle vynálezu je k disposicí příprava granulátu [2-amino-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dibydro-4-oxo]pyrimidinu pomocí polyethylenglykolu 6000. Naplněním granulátu do tvrdých želatinovýeh tobolek se získá terapeuticky účinná orální léková forma s obsahem 97,5 hmotnostních % účinné látky, zaručující přesnou dávku 250 mg látky v jedné tobolce. Tobolky je možno použít na potenciaci účinku cytostatik při léčbě rakoviny. Polyethýlenglykol jako pojivotvorná látka se používá v množství 0,1 až 20 % hmotnostních, ve formě roztoku o koncentraci 0,1 až 80 % hmotnostních, ve vodě a v organických rozpouštědlech, nebo v jejich směsích.

Description

i Vynález se týká způsobu úpravy substance [2- i -amino-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihyd- í j ro-4-oxo]pyrimidinu, určené pro výrobu orálních i i [ lékových forem, zejména kapslí. |

Jmenovaná sloučenina (dále pro stručnost látka ;

! 9777) se z terapeutického hlediska jeví jako téměř netoxická, se slabými cytostatickými účinky, ale ; s výraznou schopností potencovat účinek jiných cytostatik (čs. autorské osvědčení č. 176 667; V. Francová se sp., Neoplasma 25, 405, 1978; V. i Pujman se sp., Neoplasma26,85,1979). Zfyzikál- j ně-chemického hlediska má látka 9/77 charakter | slabé kyseliny, prakticky nerozpustné ve vodě a ethanolu, se značnou odolností proti působení ! vody, světla, kyslíku a zvýšené teploty. Ve vodně j alkalickém prostředí se snadno oxiduje. Jako slabá ! kyselina má látka 9777 schopnost tvořit s hydroxi- , ' dy alkalických kovů mono- a disoli, z nichž zvláště | dvojsodná sůl je velmi dobře rozpustná, avšak její roztoky jsou velmi nestálé. Z výrobního hlediska lze látku 9777 připravit ve formě bezvodé nebo j hydratované, tj. ve formě dihydrátu. j !

Pro terapeutické použití látky 9777 v kombinaci s chemoterapeutiky při léčení zhoubného bujení se pevná léková forma pro orální aplikaci jeví z hle- i diska podávání velkých dávek po dlouhou dobu jako nejvýhodnější. 5

Tento vynález řeší způsob úpravy substance i [2-amino-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-di- ; hydro-4-oxo]pyrimidinu, určené pro výrobu orál- j nich lékových forem, zejména kapslí; jeho podsta- I ta spočívá v tom, že se výchozí substance s velikostí částic 0,1 až 40,0 pm, s výhodou 10 pm, aglomeruje i granulací s fyziologicky neškodným pojivém, na- j příklad s polymemím dvoj mocným alkoholem, * s výhodou polyethylenglykolem o molekulové hmotnosti 200 až 10 000, s výhodou 4000 až 6000, ve formě 0,1 až 80,0%, s výhodou 6,0% roztoku, ve vodě nebo v organickém vodném nebo bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel, načež se výsledný granulát s obsahem výchozí ) , substance 80,0 až 99,9% hmot., s výhodou 97,5% ί , hmot. přesítuje na žádanou velikost zrna.

Jako organická rozpouštědla mísitelná s vodou i i lze používat například methanol, ethanol, isopropyalkohol, s výhodou pak 96% ethanol. Výše zmíněnou granulaci lze provádět na jakémkoli vhodném zařízení, s výhodou ve vznosu.

Ve srovnání s ostatními orálními a dalšími aplikačními formami má kapslová forma tu výho- ! du, že náplň může obsahovat vysoké procentuální ' zastoupení účinné látky, až 99,5% hmot. azároveň může obsahovat minimální množství, resp. počet pomocných látek. Snížením počtu pomocných látek, resp. jejich hmotnostního zastoupení, v konečné lékové formě, se sníží nebezpečí ztráty biologie- i ké účinnosti látky 9777, jak se to děje u směsí s některými obvyklými plnivy (manit, glukóza) a kluznými přísadami (kovové soli kyseliny stearové).

Výroba kapslové aplikační formy se v praxi ; realizuje buď naplněním již hotových tvrdých želatinových tobolek s víčkem, práškovým, aglomerovaným nebo tekutým léčivem, resp. směsí léčiva a pomocných látek, nebo současným plněním a tvarováním spojeným do jedné operace. V případě kapslí látky 9777 je použitelný prvý z obou způsobů.

K dosažení co nejrychlejší resorpce v gastrointestinálním traktu je nutné použít látku 9777 s redukovanou velikostí částic, nejlépe o průměrné velikosti 5 až 40 μιη. Úpravu velikosti částic lze snadno realizovat precipitační technikou nebo desintegrací ve vhodném zařízení, například v kolíčkovém mikronizéru. Látku 9777 s takto upravenou velikostí částic nelze však plnit přímo do želatinových kapslí, neboť se při desintegrací značně zvyšuje objem, částice získávají elektrostatický náboj a zhoršují se značně sypné a tokové vlastnosti. Odstranění těchto nepříznivých jevů lze nejsnáze a nejúčinněji dosáhnout přípravou granulátu stlačením a následujícím rozdrcením nebo granulací s použitím vhodného pojivá, jako je tomu při způsobu podle vynálezu.

Jako nejvýhodnější pojivo se z hlediska odstranění popsaných závad při zachování terapeutického účinku substance osvědčil zejména polyethylenglykol ve formě vodného roztoku nebo roztoku ve vhodném organickém rozpouštědle, zejména v 96 % ethanolu. Kromě'již výše zmíněných rozpouštědel je použitelný například glykol, glycerin, methylenchlorid, chloroform a další. Z ekonomického i technického hlediska je nejvýhodnější použití vody. Přítomnost polyethylenglykolu v konečném granulátu zaručuje stejnou synchronizaci účinku látky 9777 a cytostatika, u něhož vyvolává potenciaci účinku, stejně jako v případě samotné mikronizované substance. Granulát připravený způsobem podle vynálezu je možno běžným způsobem snadno plnit do želatinových kapslí. Pro přípravu kapslové formy není rozhodující, zda látka 9777 se použije ve formě bezvodé nebo ve formě dihydrátu. Popsaná kapslová aplikační forma byla s úspěchem farmakologicky vyzkoušena.

Způsob podle vynálezu je zřejmý z následujících příldadů provedení, které popisují několik výhodných možností realizace vynálezu, ale rozsah vynálezu tun nijak neomezují.

Příklad 1

Ve 112,8 ml destilované vody se rozpustí 7,2 g polyethylenglykolu 4000 a získaný 6% roztok se přefiltruje. Tento roztok se přidá do vhodného hnětacího nebo granulačního zařízení, ve kterém je 289,6 g [2-amino-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)3,4-dihydro-4-oxo]pyrimidinu ve formě dihydrátu, přesítovaného přes síto V (podle Čs. lékopisu 3). Vzniklá granulační hmota se podle použitého zařízení bud tvaruje protlačováním přes síto s velikostí ok 1,8 mm nebo vzniká přímo granulotina, která se suší při teplotě 40 °C. Suchý granulát se přesítuje přes síto s velikostí ok 1,0 mm aplní se na vhodném zařízení do tvrdých želatinových kapslí.

Příklad 2

Postupuje se jako v příkladu 1 s tím rozdílem, že i se jako pojivá použije polyethylěnglykol 6000.

Příklad 3

I 7,2 g polyethylenglykolu 6000 se rozpustí ve 141 ml 96% ethanolu a získaný 6% roztok se přefiltru209039 je. Žfiltrovaný roztok se vnáší ve vhodném fluidním zařízení do 250 g bezvodého [2-amino-6-hydroxy-5-(4-karboxybutyl)-3,4-dihydro-4-oxo] pyrimidinu, přesítovaného přes síto V. Suchý granulát se přesítuje přes síto s velikostí ok 1 mm a plní se do kapslí jako u příkladu 1.

Claims (3)

1. PREDMET VYNALEZU t

   1. Způsob úpravy substance [2-amino-6-hydroxy- 5 -(4-karboxybutyl)- 3,4-dihydro-4-oxo]pyrimidinu, určené pro výrobu orálních lékových forem, zejména kapslí, vyznačující se tím, že se j výchozí substance s velikostí částic 0,1 až 40,0 pm, j s výhodou 10 pm, aglomeruje granulaci s fyziologicky neškodným pojivém, například s polymerním dvojmocným alkoholem, s výhodou polyethylenglykolem o molekulové hmotnosti 200 až 10 000, | s výhodou 4000 až 6000, ve formě 0,1 až 80,0%, ; s výhodou 6,0% roztoku, ve vodě nebo v organickém vodném nebo bezvodém rozpouštědle nebo ve směsi těchto rozpouštědel, načež se výsledný granulát s obsahem výchozí substance 80,0 až 99,9% hmot., s výhodou 97,5 % hmot., přesítuje na žádanou velikost zrna.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako organického rozpouštědla mísitelného s vodou používá methanolu, ethanolu, isopropylalkoholu nebo acetonu, s výhodou 96% ethanolu.
3. 3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se granulace provádí ve vznosu.