ES2251251T3 - Formas farmaceuticas que comprenden particulas porosas. - Google Patents
Formas farmaceuticas que comprenden particulas porosas.Info
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Abstract
Forma farmacéutica para un principio activo que comprende una pared que define una cavidad, teniendo la pared un orificio de salida formado o que puede formarse en ella y siendo semipermeable al menos una parte de la pared; una capa expansible localizada dentro de la cavidad, alejada del orificio de salida y en comunicación fluida con la parte semipermeable de la pared; una capa compactada de fármaco localizada dentro la cavidad adyacente al orifico de salida y en relación de contacto directo o indirecto con la capa expansible, caracterizada porque la capa compactada de fármaco comprende una pluralidad de partículas que tienen poros internos y una formulación líquida de principio activo en los poros, siendo las partículas compactables y estando adaptadas para retener sustancialmente toda la formulación líquida de principio activo dentro de los poros durante el proceso de compactación.
Description
Formas farmacéuticas que comprenden partículas
porosas.
La presente invención se refiere a varias formas
farmacéuticas para la liberación de agentes farmacéuticos activos
líquidos utilizando un vehículo poroso que es compactable, pero que
todavía conserva sustancialmente todo el agente líquido en forma
líquida. La presente invención se basa en la utilización de ciertos
materiales absorbentes que tienen características físicas
recomendadas, y pueden utilizarse para varios tipos diferentes de
formas farma-
céuticas.
céuticas.
Desde un punto de vista, se desea tener formas
farmacéuticas que permitan la liberación rápida del líquido,
formulaciones de principios activos para facilitar la absorción de
principio activo por el tracto gastrointestinal y para minimizar los
retardos en el comienzo del efecto beneficioso deseado del principio
activo.
El retardo en el comienzo del efecto beneficioso
del principio activo administrado por vía oral a un sujeto puede
atribuirse, entre otros, a tres factores básicos: primero, el tiempo
que tarda el principio activo en entrar en contacto con el entorno
fluido en el que va a utilizarse el principio activo; segundo, el
tiempo que tarda el principio activo en disolverse en el entorno
fluido; y tercero, el tiempo que tarda el principio activo en
absorberse desde el tracto intestinal. Para los principios activos
que son solubles, las tres consideraciones anteriores pueden
tratarse mediante la administración de una disolución de la
formulación líquida de principio activo. Normalmente, las
disoluciones de formulaciones líquidas de principio activo para
aplicaciones farmacéuticas se administran tanto a partir de una
disolución a granel con la ayuda de un dispositivo, por ejemplo, una
cuchara, un dedal con medición volumétrica, o similares, que
proporciona la dosis deseada de principio activo al sujeto, o en
cápsulas de gelatina rellenas de líquido que proporcionan una dosis
predeterminada de principio activo en cada cápsula. La dispensación
a partir de una disolución a granel no es siempre satisfactoria
debido a la dificultad de la medición exacta de la dosis de
principio activo que ha de administrarse. Aunque esto no es
normalmente lo que se produce con las cápsulas, el llenado de las
cápsulas es a menudo caro, y el comienzo del efecto beneficioso del
principio activo puede retrasarse durante un periodo de tiempo
indeseablemente largo para permitir que la pared de la cápsula se
disuelva y libere la formulación líquida de principio activo al
entorno de uso.
Cuando el principio activo es insoluble o muy
poco soluble, la segunda y tercera consideración pueden ser
particularmente problemáticas. Se han propuesto varios enfoques para
tratar tales problemas, que incluyen la utilización de sales
solubles en agua, composiciones autoemulsionantes, formas
polimórficas, disoluciones en polvo, complejos moleculares,
micronización, eutécticos, y disoluciones sólidas.
Los sistemas de la técnica anterior se basan
principalmente en incorporar el fármaco líquido en polvos
poliméricos, polvos poliméricos tales como celulosa, que son
insolubles en medios acuosos. Los polvos poliméricos insolubles,
aunque sirven para llevar el fármaco líquido, pueden ellos mismos
impedir la liberación rápida y completa del fármaco al entorno de
uso. Por tanto, existe una necesidad crítica de formas farmacéuticas
que tengan un vehículo farmacológico líquido que sea soluble en el
entorno de uso.
La patente de los EE.UU. número 5.846.365
describe un material con forma de esfera formado a partir de un
material particulado de hidrogenofosfato de calcio similar a escamas
que tiene un área superficial específica alta, una buena
compresibilidad y baja friabilidad. Esa patente indica que el
material tiene la característica de una alta absorción de líquido.
Sin embargo, la patente no sugiere que el material pueda utilizarse
como vehículo para una formulación de un medicamento líquido sin
formar una forma farmacéutica final seca, como por ejemplo mediante
secado por pulverización. La patente describe el uso de una
suspensión que contiene medicinas y aglutinantes durante el proceso
de granulación de secado por pulverización para formar una partícula
esférica que contiene la medicina. Como ejemplo, se disolvió ácido
ascórbico en una cantidad equivalente a un 10% de hidrogenofosfato
de calcio similar a escamas en una suspensión del veinte por ciento
en peso de hidrogenofosfato de calcio en agua, y la suspensión
resultante se secó por pulverización para formar hidrogenofosfato de
calcio esférico seco que contenía ácido ascórbico. Ese material se
preparó para elaborar comprimidos bajo cargas de
500-2000 kgf/cm^{2}. El hidrogenofosfato de calcio
es un material no polimérico que se disuelve en el entorno de bajo
pH del estómago.
Se ha descubierto sorprendentemente que ciertos
materiales absorbentes que tienen características físicas
recomendadas, tal como se ilustra mediante, por ejemplo, los polvos
de hidrogenofosfato de calcio porosos particulares descritos en la
patente de los EE.UU. número 5.846.365, comercializados con la marca
registrada FujiCalin® y aluminometasilicato de magnesio
comercializado con la marca registrada Neusilin, pueden utilizarse
para preparar formas farmacéuticas en las que las formulaciones
líquidas de principio activo puede adsorberse en los poros
interiores de los materiales mencionados anteriormente en cantidades
significativas y liberarse en el sitio de administración en estado
líquido. Los materiales granulados húmedos pueden prepararse
apropiadamente para elaborar comprimidos mediante métodos
convencionales sin retirar el disolvente o el vehículo líquido del
principio activo antes de su preparación para elaborar comprimidos y
sin la exudación perjudicial de la formulación líquida de principio
activo durante la preparación para elaborar comprimidos. Las formas
farmacéuticas terminadas permiten la liberación del principio activo
en el sitio de administración en estado líquido, proporcionando así
un retardo mínimo en el comienzo del efecto beneficioso deseado del
principio activo, puesto que el principio activo no tiene que
disolverse o dispersarse inicialmente en forma de micropartículas en
el sitio de acción. A diferencia de los vehículos en polvo de la
técnica anterior que son orgánicos e insolubles en medio acuoso, el
vehículo del hidrogenofosfato de calcio es un vehículo inorgánico
que es soluble en los fluidos gástricos. También pueden utilizarse
ciertos otros materiales particulados o en polvo, por ejemplo,
polvos de aluminometasilicato de magnesio, comercializados con la
marca registrada Neusili^{MR}, ya que pueden combinarse con
partículas de hidrogenofosfato de calcio y con polvos de
aluminometasilicato de magnesio.
Desde otro punto de vista, se desea tener una
forma farmacéutica adaptada para permanecer en el estómago durante
un periodo de tiempo prolongado, durante el cual se libera la
formulación líquida de principio activo en el entorno
de uso.
de uso.
Las formas farmacéuticas de liberación controlada
que mantienen la liberación prolongada de las formulaciones de
principio activo al entorno de uso han encontrado aplicación para
cantidades cada vez mayores de principios activos. Sin embargo,
generalmente ha sido un problema administrar formulaciones líquidas
de principio activo en el estómago de un sujeto de forma continuada
o intermitente durante un periodo de tiempo prolongado. En
particular, cuando el principio activo se absorbe sólo en el tracto
gastrointestinal superior, puede reducirse ampliamente la
biodisponibilidad de principio activo si se libera rápidamente desde
del estómago y pasa rápidamente a través del tracto gastrointestinal
superior. EL periodo de tiempo para la absorción puede ser demasiado
corto para una absorción de principio activo eficaz en un periodo de
tiempo razonable, sin dosis frecuentes, posteriores. En particular,
esto es un problema con las formas líquidas de principios activos,
ya que tienden a no quedar retenidos en el estómago durante más de
un corto periodo de tiempo. En cambio, tienden a pasar rápidamente
por el estómago, a través del tracto gastrointestinal superior y
hacia el tracto gastrointestinal inferior.
Generalmente, el tiempo de paso de diferentes
partículas a través del intestino delgado no varía de
significativamente, y este paso es generalmente independiente de la
ingesta de alimentos y del tamaño de partícula. Así, el principio
activo disuelto en líquido, el principio activo sólido dispersado en
líquido y las unidades de principio activo relativamente grandes,
tales como microcápsulas y similares, atravesarán todo el intestino
delgado sustancialmente en el mismo espacio de tiempo, normalmente
de aproximadamente 3-5 horas. Sin embargo, si los
principios activos líquidos pueden permanecer en el estómago y
liberarse durante un periodo de tiempo prolongado, el principio
activo puede liberarse al intestino delgado durante un tiempo mucho
más largo que la ventana de 3-5 horas, aumentando la
probabilidad de aumento de la absorción.
La mayoría de los principios activos no se
absorben bien en el estómago, pero incluso en esos casos en los que
el principio activo no se absorbe bien, la liberación continua de
principio activo en el estómago durante un periodo de tiempo
prolongado dispensará el principio activo durante el mismo periodo
de tiempo al intestino delgado donde puede absorberse.
El comportamiento fisiológico del estómago está
determinado normalmente por si contiene alimentos o está vacío. Los
alimentos se mezclan y se digieren parcialmente en el estómago
distal (antro pilórico). A medida que el estómago experimenta
contracciones, el material parcialmente digerido se descarga en el
intestino delgado y el material no digerido se vuelve a impulsar
hacia atrás a la parte principal del estómago para continuar su
digestión. En el estado alimentado, el material digerible no puede
salir del estómago. Al final de la digestión, el estómago entra en
la fase de ayuno y comienza un ciclo llamado Ciclo Motor
Mioeléctrico Interdigestivo o CMMID.
El CMMID puede considerarse que está dividido en
cuatro fases: (1) la fase 1 es un periodo de aproximadamente una
hora sin contracciones; (2) la fase 2 es un periodo de
aproximadamente 40 minutos de potenciales y contracciones
intermitentes que aumentan en intensidad con el tiempo; (3) la fase
3 es un periodo relativamente corto, de generalmente entre cinco y
quince minutos, de contracciones intensas (denominadas comúnmente
"onda de barrido" ("housekeeper wave")) que vacía por
completo el estómago; y (4) la fase cuarto es un periodo transitorio
corto entre la intensa actividad de la fase 3 y la inactividad de la
fase 1. Las diferentes fases se mueven distalmente desde el estómago
al íleon terminal durante un periodo de aproximadamente 2 horas
según se repite el ciclo. Puesto que el ciclo se interrumpe por la
recepción de alimentos en el estómago, es posible retrasar la fase
de vaciado, la fase 3, manteniendo un estado alimentado. Sin
embargo, no es práctico mantener de manera regular el estado
alimentado durante un largo periodo de tiempo. En consecuencia,
existe la necesidad de un dispositivo de administración que pueda
permanecer en el estómago durante un periodo significativo, tanto en
el estado alimentado como en el ayuno, y liberar el principio activo
al estómago durante un periodo de tiempo prolongado.
Se han realizado una variedad de estudios en
perros y en seres humanos, para determinar los tamaños de los
objetos que podrían permanecer en el estómago durante la fase
alimentada y también en la fase de ayuno cuando está presente el
CMMID. Koshla y Davis, Internacional Journal of
Pharmaceutics, Vol. 62 (1990), páginas R9-R11
han notificado que un tamaño de partícula menor de 2 mm generalmente
da como resultado su vaciado desde el estómago del perro.
Comprimidos no disgregables que tienen tamaños de 7, 11 y 13 mm de
diámetro se vaciaron desde el estómago humano, pero los comprimidos
más grandes tendían a permanecer en el estómago más tiempo que los
comprimidos más pequeños. Los comprimidos mayores de 11 mm tendían a
vaciarse sólo durante el CMMID. Davis et al., Pharmaceutical
Research, Vol. 8, número 10 (1991) ha descrito la retención de
cápsulas de radiotelemetría que tenían un tamaño de 25 x 8 mm en el
estómago de sujetos humanos pasada la fase 3 del CMMID. Timmermans
et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 82, número 8
(1993) ha notificado la media del diámetro pilórico en reposo en
humanos como 12,8\pm7,0 mm. Por consiguiente, es importante que
los vehículos de liberación retentiva gástrica estén destinados a
disgregarse, disolverse o erosionarse a tamaños que permitan una
final eliminación del vehículo sin producir obstrucción
gástrica.
Se ha informado de la influencia del alimento en
el tiempo de retención gástrica y la absorción del aciclovir en
Internacional Journal of Pharmaceutics, Vol. 38 (1987),
páginas 221-225. Como se notificó en ese documento,
en comparación con una comida más ligera, la comida más pesada
ralentizaba la velocidad del vaciado gástrico, prolongaba el tiempo
de tránsito del intestino delgado y disminuía la absorción de
principio activo.
La utilización de hidrogeles de
polivinilpirrolidona reticulada con albúmina para administrar
mononucleótido de flavina a perros se ha descrito por Park et
al., en Journal of Controlled Release, Vol. 19, (1992), páginas
131-134. Los hidrogeles se mantuvieron en los
estómagos de los perros durante periodos extensos, incluso en el
estado de ayuno. Los geles con núcleo vítreo tendían a permanecer en
el estómago durante más tiempo que los geles sin núcleo vítreo. Se
intentó controlar el tamaño del núcleo mediante la administración de
agua en el estómago. Mientras que sí es posible controlar las
dimensiones del hidrogel en estado seco, controlar el tamaño del
núcleo vítreo del hidrogel después de su administración a un sujeto
mediante adición de agua no es adecuado para la fabricación de una
forma farmacéutica que puede permanecer de forma rutinaria y
controlada en el estómago de un sujeto durante un periodo de tiempo
prolongado.
Para muchas aplicaciones puede ser importante que
el dispositivo de administración esté adaptado para permanecer en el
estómago durante un periodo prolongado. Para ciertas aplicaciones
también puede ser importante que el dispositivo libere el principio
activo de manera sostenida. Sistemas de liberación, tales como los
que se describen posteriormente, son representativos de los
diferentes sistemas que se han sugerido para tal administración
controlada de principios activos durante un periodo de tiempo
prolongado.
La patente de los EE.UU. número 5.534.263
describe una forma farmacéutica útil para la administración
prolongada de una formulación de principio activo en la forma de
matriz que tiene 2 o más bandas insolubles en la superficie de la
matriz. Las superficies expuestas de la matriz se erosionan de forma
que crean áreas superficiales adicionales para proporcionar una
liberación prolongada de una formulación de principio activo con
unos perfiles de liberación determinados.
Generalmente los sistemas anteriores se han
dirigido a la administración de principios activos que están en las
formas farmacéuticas inicialmente en estado seco. Se han realizado
pocos esfuerzos para administrar formulaciones líquidas de principio
activo que podrían permanecer en el estómago durante un periodo
sostenido de tiempo. La administración de aciclovir mediante
disolución tomada a sorbos durante un periodo de cuatro horas se ha
descrito en Br. J. Clin. Pharmac, 21, 459-462
(1986) para lograr un aumento del tiempo de contacto con el estómago
humano y el tracto gastrointestinal. La cantidad total de aciclovir
absorbido aumentó con respecto a la observada con la administración
de comprimidos de aciclovir. Sin embargo, no se hizo ningún intento
para mantener la disolución de aciclovir en el estómago durante un
periodo prolongado excepto mediante administración oral
continuada.
Además, cuando el principio activo es insoluble o
poco soluble, los sistemas de la técnica anterior no proporcionaron
una apropiada administración de principio activo o gradientes de
concentración en el sitio de absorción para el periodo de tiempo en
el que el principio activo está presente en el sitio de absorción.
Se han hecho varios intentos para tratar tales problemas, incluyendo
la utilización de sales solubles en agua, composiciones
autoemulsionantes, formas polimórficas, disoluciones en polvo,
complejos moleculares, micronización, eutécticos, y disoluciones
sólidas, en el contexto de liberación y administración inmediatas.
Un ejemplo del uso de una disolución en polvo se describe por Sheth,
et al., en "Use of Powdered Solutions to Improve the
Dissolution Rate of Polythiazide Tablets", Drug Developement and
Industrial Pharmacy, 16 (5), 769 - 777 (1990). En el presente
documento se citan referencias a algunos de otros enfoques. Ejemplos
adicionales de disoluciones en polvo se describen en la patente de
los EE.UU. número 5.800.834. La patente describe la metodología para
calcular la cantidad de líquido que puede sorberse de forma óptima
en materiales para evitar que la disolución de fármaco rezume de la
composición granular durante la
compresión.
compresión.
Como puede observarse en las patentes y
publicaciones aludidas anteriormente, se han descrito dispositivos
que proporcionan la administración prolongada de un principio activo
y la retención en el entorno gástrico. Sin embargo, sigue habiendo
una necesidad continua de sistemas mejorados para administrar una
formulación líquida de principio activo al entorno gástrico durante
un periodo de tiempo prolongado y de manera fidedigna, controlable y
reproducible. En particular, existe la necesidad de dispositivos de
administración y liberación controlada que deben permanecer en el
estómago, incluso durante el estado de ayuno en el que el CMMID está
presente, durante un periodo prolongado, por ejemplo desde
aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 20-24
horas, y que administrar la formulación líquida de principio activo.
Tales dispositivos deben mostrar una combinación de flexibilidad y
rigidez de manera que no se expulsen del estómago hacia el esfínter
pilórico en condiciones de alimentación y de ayuno, y administrar el
principio activo de una forma sostenida y reproducible, durante un
periodo prolongado de tiempo.
Desde otro punto de vista, se desea tener
métodos, formas farmacéuticas y dispositivos mejorados para la
administración controlada de las formulaciones líquidas de principio
activo en el entorno de uso.
A menudo se prefiere la administración de
formulaciones líquidas de principio activo sobre formulaciones
sólidas de principio activo con el fin de facilitar la absorción de
principio activo y obtener un efecto beneficioso para su uso
pretendido en el tiempo más corto posible después de que la
formulación se expone al entorno de uso. Ejemplos de dispositivos de
la técnica anterior para administrar formulaciones líquidas de
principio activo son cápsulas de gelatina blanda que contienen una
formulación líquida de principio activo o formulaciones líquidas de
principio activo que se embotellan y se dispensan en cantidades de
dosificación medidas mediante cucharadas, o similares. Esos sistemas
en general no han demostrado una administración controlada del
principio activo en el tiempo. Aunque se desea que el principio
activo muestre su efecto tan pronto como se libera al entorno de
uso, también se desea a menudo tener una liberación controlada de
principio activo al entorno de uso en el tiempo. Tal liberación
controlada puede ser una administración sostenida en el tiempo, tal
como de orden cero, o una administración pautada, tal como la
pulsátil por ejemplo. Los sistemas de la técnica anterior no han
sido en general apropiados para tal admi-
nistración.
nistración.
Se han descrito varios dispositivos y métodos
para la administración continua de principios activos en el
tiempo.
Normalmente, tales sistemas de la técnica
anterior se han utilizado para administrar principios activos
inicialmente en el estado seco antes de la administración. Por
ejemplo, las patentes de los EE.UU. números 4.892.788 y 4.940.465,
describen dispensadores para administrar un agente beneficioso al
entorno de uso que incluye una pared semipermeable que define un
compartimiento que contiene una capa de material expansible que
empuja la capa de fármaco fuera del compartimiento formado por la
pared. El orificio de salida en el dispositivo es sustancialmente
del mismo diámetro que el diámetro interno del compartimiento
formado por la pared.
La patente de los EE.UU. número 4.915.949
describe un dispensador para administrar un agente beneficioso a un
entorno de uso que incluye una pared semipermeable que contiene una
capa de material expansible que empuja una capa de fármaco fuera del
compartimiento formado por la pared. La capa de fármaco contiene
píldoras diminutas diferenciadas dispersadas en un vehículo. El
orificio de salida en el dispositivo es sustancialmente del mismo
diámetro que el diámetro interno del compartimiento formado por la
pared.
La patente de los EE.UU. número 5.126.142
describe un dispositivo para administrar un ionóforo al ganado que
incluye un alojamiento semipermeable en el que una composición que
contiene el ionóforo y un vehículo y una capa hidrófila expansible
está localizada, junto con elementos adicionales que confieren la
densidad suficiente al dispositivo como para permanecer en el
rumen-saco reticular de un animal rumiante. El
ionóforo y el vehículo están presentes en estado seco durante el
almacenamiento y la composición cambia a un estado dispensable,
similar a un fluido cuando está en contacto con el entorno fluido de
uso. Se han descrito varias disposiciones de salida, que incluyen
una pluralidad de agujeros en el extremo del dispositivo y una única
salida de diámetro variable para controlar la cantidad de fármaco
liberado por unidad de tiempo debido a la difusión y al bombeo
osmótico.
A menudo se prefiere que se proporcione un gran
orificio, desde aproximadamente el 50% al 100% del diámetro interno
del compartimiento de fármaco, en el dispositivo dispensador que
contiene el principio activo y un vehículo de principio activo
bioerosionable o degradable. Cuando se expone al entorno de uso, el
fármaco se libera desde la capa de fármaco mediante erosión y
difusión. En los casos en los que el fármaco está presente en estado
sólido, la realización del efecto beneficioso se retrasa hasta que
el fármaco se disuelve en los fluidos del entorno de uso y se
absorbe por los tejidos o el entorno de la mucosa del tracto
gastrointestinal. A menudo tal retardo no es tolerable. Además, para
fármacos que son poco solubles en los fluidos gástricos o
intestinales, el retardo puede ser aún más grave.
Dispositivos en los que la composición de fármaco
es inicialmente seca pero que en el entorno de uso se libera como
una mezcla, suspensión o disolución procedente de un pequeño
orificio de salida mediante la acción de una capa expansible se
describen en las patentes de los EE.UU. números 5.660.861;
5.663.011; 5.190.765; 5.252.338; 5.620.705; 4.931.285; 5.006.346;
5.024.842; y 5.160.743. Los dispositivos habituales incluyen una
capa expansible que empuja y una capa de fármaco rodeada de una
membrana semipermeable. En ciertos casos, la capa de fármaco está
provista de un recubrimiento inferior para proteger la composición
de fármaco en aquellas partes del tracto gastrointestinal que poseen
un pH ácido, para retrasar la liberación de la composición de
fármaco al entorno de uso o para formar un recubrimiento apareado
junto con la membrana semipermeable. Sin embargo, tales dispositivos
a menudo no están bien adaptados para la administración de
principios activos que muestran inestabilidad en el tiempo en los
fluidos con los que entran en contacto en el entorno de uso. Se han
realizado varios intentos para proteger el principio activo del
entorno de uso mediante agentes estabilizantes, recubrimientos
entéricos y similares. Sin embargo, los métodos y recubrimientos de
estabilización pueden retrasar la absorción del principio activo con
el retardo concomitante en la realización del efecto beneficioso.
Además, tales sistemas pueden no resultar en general muy cómodos
para una administración controlada del principio activo en estado
líquido.
Además, cuando un principio activo es insoluble o
muy poco soluble, los sistemas de la técnica anterior pueden no
proporcionar una rápida liberación de principio activo o de
gradientes de concentración en el sitio de absorción que faciliten
la absorción a través del tracto gastrointestinal. Se han propuesto
varios enfoques para tratar tales problemas, que incluyen la
utilización de sales solubles en agua, composiciones
autoemulsionantes, formas polimórficas, disoluciones en polvo,
complejos moleculares, micronización, eutécticos, y disoluciones
sólidas. Un ejemplo del uso de una disolución en polvo se describe
por Sheth, et al., en "Use of Powdered Solutions to Improve
the Dissolution Rate of Polythiazide Tablets", Drug Developement
and Industrial Pharmacy, 16 (5), 769-777 (1990). En
el presente documento se citan referencias a algunos de otros
enfoques. Ejemplos adicionales de disoluciones en polvo se describen
en la patente de los EE.UU. número 5.800.834. La patente describe la
metodología para calcular la cantidad de líquido que puede sorberse
de forma óptima en materiales para evitar que la disolución de
fármaco rezume de la composición granular durante la compresión.
Se ha descubierto sorprendentemente que ciertos
materiales absorbentes que tienen características físicas
recomendadas, tal como se ilustra mediante, por ejemplo, polvos de
hidrogenofosfato de calcio porosos particulares descritos en la
patente de los EE.UU. número 5.846.365, ya tratados en el presente
documento, y comercializados con la marca registrada FujiCalin®
pueden utilizarse para preparar formas farmacéuticas en las que la
formulación líquida de principio activo puede adsorberse en los
poros interiores de los materiales mencionados anteriormente en
cantidades significativas y liberarse en el sitio de administración
en estado líquido. Además se ha descubierto sorprendentemente que
tales tipos de partículas porosas con formulaciones líquidas de
principio activo sorbidas en las partículas pueden fabricarse en
formas farmacéuticas de liberación controlada sin que rezume la
formulación líquida de principio activo fuera de las partículas
durante el proceso de fabricación. Este descubrimiento ha permitido
la fabricación controlada de formas farmacéuticas de liberación
controlada que proporcionaban la liberación de principio activo en
el sitio de administración en estado líquido, proporcionando así un
retardo mínimo en el comienzo de los efectos beneficiosos de
principio activo, ya que el principio activo no tiene que disolverse
o dispersarse inicialmente en forma de micropartículas en el sitio
de acción. Además, tales formas farmacéuticas permiten la liberación
de altas concentraciones de principio activo, y opcionalmente
potenciadores de la absorción, al sitio de absorción. Otras
partículas que tienen las características del hidrogenofosfato de
calcio descrito en el presente documento y comercializado con la
marca registrada FujiCalin®, tal como, por ejemplo, polvos
aluminometasilicato de magnesio, comercializado con la marca
registrada Neusili^{MR}, también pueden utilizarse.
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona una forma farmacéutica según la reivindicación 1. La
capa de fármaco comprende una pluralidad de partículas que tienen
poros internos y una formulación líquida de principio activo en los
poros, siendo las partículas compactables y estando adaptadas para
conservar sustancialmente toda la formulación líquida de principio
activo en los poros durante el proceso de compactación.
Preferiblemente, las partículas se forman a
partir de hidrogenofosfato de calcio, celulosa microcristalina,
dióxido de silicio, o aluminometasilicato de magnesio, o
combinaciones de los mismos.
En una realización de la presente invención, las
partículas formadas a partir de hidrogenofosfato de calcio pueden
tener la siguiente fórmula general
CaHPO_{4}\cdot
mH_{2}O
en la que m cumple la relación 0
\leq m \leq
2,0.
En una forma, las partículas se forman mediante
secado por pulverización de hidrogenofosfato de calcio similar a
escamas con un área superficial específica de 20 m^{2}/g a 60
m^{2}/g, un volumen específico aparente de 1,5 ml/g o más, una
capacidad de absorción de aceite de 0,7 ml/g o más, un tamaño de
partícula primaria de 0,1 \mu a 5 \mu, y un tamaño de partícula
promedio de 2 \mu a 10 \mu entre las partículas secundarias que
son agregados de las partículas pri-
marias.
marias.
En otra forma, las partículas de hidrogenofosfato
de calcio tienen un volumen específico de al menos 1,5 ml/g, un área
específica BET de al menos 20 m^{2}/g, y una capacidad de
absorción de agua de al menos 0,7 ml/g.
En otra forma, las partículas tienen una densidad
aparente de 0,4 a 0,6 g/ml, un área superficial BET de 30 a
50 m^{2}/g, un volumen específico superior a 1,5 ml/g, y un tamaño de poro medio de al menos 50 Angstroms.
50 m^{2}/g, un volumen específico superior a 1,5 ml/g, y un tamaño de poro medio de al menos 50 Angstroms.
En otra forma, las partículas son de
hidrogenofosfato de calcio que tienen un volumen específico aparente
de
1,5 ml/g a 5 ml/g, un área específica BET de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, y una capacidad de absorción de agua de al menos 0,7 ml/g y un tamaño medio de partícula de al menos 70 micras.
1,5 ml/g a 5 ml/g, un área específica BET de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, y una capacidad de absorción de agua de al menos 0,7 ml/g y un tamaño medio de partícula de al menos 70 micras.
Preferiblemente, las partículas porosas tienen
una distribución de tamaños del 100% inferior a 40 de malla,
del
50-100% inferior a 100 de malla y del 10% al 60% inferior a 200 de malla, más preferiblemente del 60-90% son inferiores a 100 de malla y del 20% al 60% son inferiores a 200 de malla.
50-100% inferior a 100 de malla y del 10% al 60% inferior a 200 de malla, más preferiblemente del 60-90% son inferiores a 100 de malla y del 20% al 60% son inferiores a 200 de malla.
En otra realización de la presente invención, las
partículas son de aluminometasilicato de magnesio representado por
la fórmula general
Al_{2}O_{3}MgO
\cdot 2SiO_{2} \cdot
nH_{2}O
en la que n cumple la relación 0
\leq n \leq 10. Las partículas pueden comprender polvo de
aluminometasilicato de
magnesio.
La forma farmacéutica puede incluir un agente
regulador de pH seleccionado de uno o más del grupo que comprende
ácidos orgánicos, ácidos y bases inorgánicas, y/o que incluye un
agente quelante. En particular, se ha encontrado que el uso de
ácido(s) orgánico(s) y/o agente(s)
quelante(s) facilita la disolución de las partículas de
FujiCalin en contacto con el ácido gástrico.
\newpage
Preferiblemente, el porcentaje en peso de la
formulación líquida de principio activo es al menos un 5% el peso
total de la forma farmacéutica.
Se ha encontrado que estos materiales absorbentes
son útiles para varios tipos de formas farmacéuticas.
En una realización de la presente invención, la
forma farmacéutica está adaptada para una liberación rápida, y
posiblemente inmediata de principio activo. Puede seleccionarse el
principio activo para esto a partir de principios activos que tienen
baja solubilidad en agua, tales como por ejemplo citrato de
sildenafilo, paracetamol, ibuprofeno o ketoprofeno.
En la forma de cápsulas, las partículas se unen
preferiblemente entre ellas en una forma farmacéutica tal como una
cápsula de gelatina o un comprimido. Las partículas pueden
dispersarse en un líquido para formar una pasta adaptada para
cargarse en una cápsula de gelatina, ser de hidrogenofosfato de
calcio que tienen un volumen específico de al menos 1,5 ml/g, un
área específica BET de al menos 20 m^{2}/g, y una capacidad de
absorción de agua de al menos
0,7 ml/g. El líquido que forma la pasta con las partículas podría ser el mismo que el líquido de la formulación líquida de principio activo.
0,7 ml/g. El líquido que forma la pasta con las partículas podría ser el mismo que el líquido de la formulación líquida de principio activo.
La forma farmacéutica terminada permite la
liberación de principio activo en el sitio de acción en el estado
líquido, proporcionando así un retardo mínimo en el comienzo de los
efectos beneficiosos deseados del principio activo, ya que el
principio activo no tiene que disolverse o dispersarse inicialmente
en forma de micropartículas en el sitio de acción. Ciertos polvos de
aluminometasilicato de magnesio, comercializados con la marca
registrada Neusilin^{MR}, o mezclas de FujiCalin y Neusilin,
también pueden utilizarse para conseguir las formas farmacéuticas de
la presente
invención.
invención.
En una segunda realización de la presente
invención, la forma farmacéutica es tal que las partículas porosas
pueden dispersarse en un vehículo bioerosionable. Preferiblemente,
el vehículo bioerosionable se hincha en el fluido ingerido del
estómago de manera que se conserve en el estómago de un sujeto
durante un periodo de tiempo prolongado.
Preferiblemente, el vehículo bioerosionable
comprende una matriz de polímero formada de una mezcla de un
polímero hinchable soluble en agua que se expande cuando entra en
contacto con los fluidos en el entorno gástrico y un compuesto que
atrae al agua.
La matriz puede estar formada de un segmento
rígido o semirrígido en el que la hinchazón de la matriz se
restringe para proporcionar una sección rígida o semirrígida de la
forma farmacéutica que facilita que la forma farmacéutica permanezca
en el estómago de un sujeto durante un periodo de tiempo prolongado.
La sección rígida o semirrígida de la forma farmacéutica comprende
preferiblemente uno o más materiales insolubles, que tienen baja
permeabilidad al agua y que están formados como una banda
circunscribiendo una parte de la superficie de la matriz, eso junto
con la parte con bandas de la matriz de polímero forma el segmento
rígido o semirrígido de la forma farmacéutica.
En una forma, la forma farmacéutica comprende (a)
una cantidad terapéuticamente eficaz de una formulación líquida de
principio activo absorbida en partículas porosas (b) una matriz de
polímero en la que las partículas porosas están dispersas, matriz de
polímero que incluye un polímero soluble en agua de alto peso
molecular y un compuesto que atrae al agua, matriz de polímero que
tiene una superficie externa para su exposición al entorno de uso, y
(c) una banda de material insoluble circunscribiendo una parte de la
superficie externa de la matriz de polímero.
El compuesto que atrae al agua es preferiblemente
un polímero insoluble en agua, y la matriz de polímero podría
incluir además excipientes solubles en agua no poliméricos y
polímeros de peso molecular menor de 10.000 gamos por mol. El
porcentaje en peso del polímero de alto peso molecular soluble en
agua podría ser aproximadamente del 10 al 50 por ciento en peso, y
el porcentaje en peso del compuesto que atrae al agua podría ser
aproximadamente del 5 al 70 por ciento en peso.
En otra forma, la forma farmacéutica de esta
realización comprende una dispersión comprimida unitaria de una
formulación líquida de principio activo en una pluralidad de
partículas porosas en una matriz de polímero erosionable formadora
de gel que tiene una primera parte que se hincha en el estómago
mientras que mantiene su integridad física durante un periodo
prolongado de tiempo y una segunda parte no erosionable y no
formadora de gel para promover la retención de la forma farmacéutica
en el estómago durante un periodo de tiempo prolongado.
En general, el peso molecular promedio en número
del polímero soluble en agua puede ser de entre aproximadamente
100.000 y 20.000.000 gramos por mol, tal como por ejemplo uno o más
del grupo que comprende óxido de polietileno, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, carboximetilcelulosa
sódica, carboximetilcelulosa cálcica, metilcelulosa, ácido
poliacrílico, maltodextrina, almidón pregelatinizado o
poli(alcohol vinílico).
El compuesto que atrae al agua es preferiblemente
uno o más del grupo que comprende hidroxipropilcelulosa con baja
sustitución, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa cálcica
o sódica reticulada, fibra de celulosa, polivinilpirrolidona
reticulada, ácido poliacrílico reticulado, resina Amberlite
reticulada, alginatos, silicatos de
magnesio-aluminio coloidales, gránulos de almidón de
maíz, gránulos de almidón de arroz, gránulos de almidón de patata o
carboximetil-almidón sódico.
Esta forma de forma farmacéutica está adaptada
para la retención gástrica, y puede utilizarse donde el principio
activo es uno o más del grupo que comprende un principio activo
antiviral, antimicrobiano, antidiabético, antihiperglucémico,
hipoglucémico, antidepresivo, antiobesidad, inmunosupresor,
antidiabético o antifúngico, tales como aciclovir, ganciclovir,
cimetidina, ranitidina, captopril, metildopa, selegilina,
minociclina, metformina, bupropión, orlistat, ciclosporina,
metasporina de ciclosporina o fexofenadina o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Esta forma farmacéutica también podría liberar el
principio activo de las partículas porosas en una formulación
líquida al tracto gastrointestinal durante un periodo de tiempo de
al menos 3 horas, y/o actuar como un agente retardante del vaciado
gástrico. Agentes retardantes del vaciado gástrico apropiados
incluyen agentes anticolinérgicos, metilcelulosa, goma guar, grasas
tales como ésteres de triglicéridos, y ácidos grasos de 10 a 15
átomos de carbono.
Esta realización de la presente invención
proporciona una forma farmacéutica que permanece en el estómago
durante un periodo de tiempo prolongado y es útil para la
administración prolongada de la formulación líquida de principio
activo en el entorno fluido de uso. Ciertas realizaciones de la
invención proporcionan la administración inicial y sustancialmente
completa de la formulación líquida de principio activo en el
estómago de un usuario, donde el principio activo puede absorberse o
liberarse del estómago para absorberse en el tracto
gastrointestinal.
En aplicaciones particulares, las formas
farmacéuticas de retención gástrica de la invención pueden permitir
dosificaciones menos frecuentes del principio activo que con las
formulaciones de liberación inmediata y de liberación sostenida que
no son formas farmacéuticas de retención gástrica. En otras
aplicaciones, la frecuencia de dosificación puede ser la misma, pero
las formas farmacéuticas de retención gástrica alterarán de manera
beneficiosa el perfil de absorción de principio activo con respecto
al disponible con las formulaciones de liberación inmediata. Esto
puede dar como resultado un biodisponibilidad aumentada de principio
activo o efectos secundarios menores, por ejemplo.
En estas formas farmacéuticas pueden utilizarse
especialmente celulosa microcristalina y dióxido de silicio que
tienen un área superficial grande y buenas propiedades de
absorción.
Para esta realización de la presente invención,
se utilizan las siguientes definiciones.
La frase "periodo prolongado" o "periodo
de tiempo prolongado" pretende ser un periodo de tiempo que dura
desde varias horas hasta aproximadamente 12 horas, normalmente hasta
aproximadamente 12 horas, y a menudo entre aproximadamente 3 y 14
horas, y lo más a menudo al menos 6 horas.
La frase "administración prolongada"
pretende ser la duración de administración extendida durante un
periodo de tiempo que dura desde varias horas hasta aproximadamente
24 horas, normalmente hasta aproximadamente 12 horas, y a menudo
entre aproximadamente 3 y 14 horas, y lo más a menudo al menos 6
horas.
El término "insoluble" pretende ser un
material que no se disuelve sustancialmente en el entorno de uso
durante el periodo de administración.
El término "principio activo" se refiere a
un agente, fármaco, compuesto u otra sustancia, o composiciones o
mezclas de los mismos, que proporcionan algún efecto farmacológico,
a veces beneficioso. Alusiones a un principio activo específico se
incluirán donde sea adecuado el principio activo y sus sales
farmacéuticamente aceptables y puede incluir mezclas de principios
activos.
El término "matriz de polímero" como se usa
en el presente documento significa una mezcla de un polímero de alto
peso molecular soluble en agua y un compuesto que atrae al agua.
El término "formulación líquida de principio
activo" pretende ser a una disolución, suspensión o dispersión
del principio activo o del principio activo opcionalmente en
combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables y componentes
adicionales inertes, en un líquido.
Los términos "adaptado para la retención
gástrica" o "retención gástrica" significan, con respecto a
la forma farmacéutica de esta invención, que la forma farmacéutica
permanecerá en el estómago de un sujeto durante un periodo de tiempo
prolongado.
Los términos "rígido" y "semirrígido"
significan, con respecto a una parte de la matriz de formulación de
principio activo o a la matriz de polímero tal como se definió
anteriormente, que tal parte no se hinchará y formará un gel cuando
se ponga en contacto inicialmente con el fluido gástrico.
El término "bioerosionable" pretende ser un
material que se disolverá, degradará o erosionará, al menos en
parte, en el entorno fluido de uso.
El término "bioequivalente" pretende, con
respecto a una forma farmacéutica de principio activo de esta
invención, ser mayor que un 90% de probabilidad que la
biodisponibilidad del principio activo tal como se determinó
mediante métodos habituales es del 80 al 125% de la forma
farmacéutica definida y es mayor de un 90% de probabilidad que la
concentración en plasma sanguíneo máxima y la concentración en
plasma sanguíneo mínima del principio activo como se midió mediante
métodos convencionales es del 80 al 125% de la forma farmacéutica
definida.
El término "polímero" significa un material
formado a partir de un polímero individual o una mezcla de
polí-
meros.
meros.
El término "hinchable" significa, con
respecto a un polímero o una matriz de polímero, que el polímero o
la matriz de polímero puede embeberse en fluido y expandirse cuando
entra en contacto con el fluido presente en el entorno
de uso.
de uso.
Los términos cantidad o razón "terapéuticamente
eficaz" se refiere a la cantidad o razón de principio activo que
se necesita para obtener el resultado farmacológico deseado, a
menudo beneficioso.
La forma farmacéutica de esta forma de la
invención encuentra uso, por ejemplo, en seres humanos y en otros
animales. El entorno de uso es un entorno fluido y para los fines de
esta invención incluye principalmente el entorno fluido del estómago
y del tracto gastrointestinal superior o el intestino delgado. Puede
administrarse una única forma farmacéutica o varias formas
farmacéuticas a un sujeto durante un programa terapéutico.
En una tercera realización de la presente
invención, hay una forma farmacéutica para la liberación sostenida o
pulsátil de principio activo. En general hay un forma farmacéutica
para un principio activo que comprende una pared que define una
cavidad, teniendo la pared un orificio de salida formado o que puede
formarse en ella y siendo semipermeable al menos una parte de la
pared; una capa expansible localizada dentro de la cavidad, alejada
del orificio de salida y en comunicación fluida con la parte
semipermeable de la pared; una capa compactada de fármaco localizada
dentro la cavidad adyacente al orifico de salida y en relación de
contacto directo o indirecto con la capa expansible, donde la capa
de fármaco es una forma definida mediante las formas farmacéuticas
definidas anteriormente en el presente documento.
En ciertas realizaciones, hay una capa de placebo
entre el orificio de salida y la capa de fármaco, y/o una capa que
promueve el flujo interpuesta entre la superficie interna de la
pared y al menos la superficie externa de la capa de fármaco
localizada dentro la cavidad. Puede haber dos capas de fármaco
separadas mediante al menos una capa inerte, conteniendo
posiblemente cada una de dichas capas un principio activo
diferente.
Para esta forma de forma farmacéutica, la
formulación líquida de principio activo de la capa de fármaco
comprende preferiblemente una formulación autoemulsionante y tiene
baja solubilidad en agua. El principio activo líquido de la capa de
fármaco también puede comprender un agente potenciador de la
absorción y, la formulación líquida de principio activo comprende
preferiblemente al menos un 30% en peso de la capa de fármaco.
Esta forma de forma farmacéutica puede estar
adaptada para la liberación sostenida o pulsátil de la formulación
líquida de principio activo en la administración a un sujeto. En
general, las formas farmacéuticas de la presente invención son en
una forma farmacéutica unitaria y oral.
La presente invención también trata de una
composición que comprende aproximadamente desde el 1 hasta el
50 por ciento en peso de partículas porosas de hidrogenofosfato de calcio habiéndose absorbido en ellas la formulación líquida de principio activo, aproximadamente del 5 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de un polímero de óxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y
20.000.000 gramos por mol y aproximadamente del 5 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de un polímero de hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de hidroxipropilo de entre aproximadamente el 10 por ciento en peso y aproximadamente el 13 por ciento en peso del polímero de hidroxipropilcelulosa comprendiendo las partículas porosas hidrogenofosfato de calcio con un área superficial específica de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, un volumen específico aparente de 1,5 ml/g o más, una capacidad de absorción de aceite de 0,7 ml/g o más y un tamaño medio de partícula mayor de 70 micras, estando representadas las partículas de hidrogenofosfato de calcio por la siguiente fórmula
general:
50 por ciento en peso de partículas porosas de hidrogenofosfato de calcio habiéndose absorbido en ellas la formulación líquida de principio activo, aproximadamente del 5 a aproximadamente el 50 por ciento en peso de un polímero de óxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio en número de entre aproximadamente 100.000 y
20.000.000 gramos por mol y aproximadamente del 5 a aproximadamente el 60 por ciento en peso de un polímero de hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de hidroxipropilo de entre aproximadamente el 10 por ciento en peso y aproximadamente el 13 por ciento en peso del polímero de hidroxipropilcelulosa comprendiendo las partículas porosas hidrogenofosfato de calcio con un área superficial específica de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, un volumen específico aparente de 1,5 ml/g o más, una capacidad de absorción de aceite de 0,7 ml/g o más y un tamaño medio de partícula mayor de 70 micras, estando representadas las partículas de hidrogenofosfato de calcio por la siguiente fórmula
general:
CaHPO_{4}
\cdot
mH_{2}O
en la que m cumple la relación 0
\leq m \leq 2,0, o una composición que comprende una formulación
líquida del principio activo absorbida en una pluralidad de
partículas porosas, formándose las partículas mediante secado por
pulverización de hidrogenofosfato de calcio similar a escamas con un
área superficial específica de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, un
volumen específico aparente de 1,5 ml/g o más, una capacidad de
absorción de aceite de 0,7 ml/g o más, un tamaño de partícula
primaria de 0,1 \mu a 5 \mu, y un tamaño de partícula promedio
de 2 \mu a 10 \mu entre las partículas secundarias que son
agregados de las partículas primarias, estando representado el
hidrogenofosfato de calcio similar a escamas por la siguiente
fórmula
general:
CaHPO_{4}
\cdot
mH_{2}O
en la que m cumple la relación 0
\leq m \leq 2,0, y dispersa en la totalidad de un vehículo
bioerosionable, liberándose las partículas en el entorno de uso
durante un periodo de tiempo
prolongado.
En otros aspectos de la presente invención, se
proporcionan los siguientes métodos;
Un método para fabricar una forma farmacéutica
que comprende poner en contacto una pluralidad de partículas que
tienen poros internos tal como se definieron anteriormente en el
presente documento con una formulación líquida de principio activo,
y compactar las partículas en una forma farmacéutica sin retirar
todo el líquido de la formulación líquida de principio activo.
Preferiblemente, las partículas son partículas
esféricas de hidrogenofosfato de calcio obtenidas mediante secado
por pulverización de partículas de aluminometasilicato de magnesio o
hidrogenofosfato de calcio similar a escamas, tal como se definieron
anteriormente en le presente documento.
También preferiblemente, menos del 80% de la
formulación líquida de principio activo se retira antes de la etapa
de compactación.
Un método para facilitar la liberación de un
principio activo a partir de una forma farmacéutica que comprende
absorber una formulación líquida de principio activo en una
pluralidad de partículas porosas, estando formadas las partículas
tal como se definió anteriormente en el presente documento, y
dispersar las partículas en la totalidad de un vehículo
bioerosionable.
Un método para facilitar la liberación inmediata
de un principio activo a partir de una forma farmacéutica que
contiene una formulación líquida de principio activo absorbida en
una partícula porosa, en el que la velocidad de disolución de la
partícula porosa es sensible al pH, que comprende la incorporación
de un agente de regulación del pH en la forma farmacéutica para
influir en el pH del microentorno de la partícula porosa tras la
administración hacia un pH que aumente la velocidad de disolución de
la partícula porosa.
Preferiblemente, el agente de regulación del pH
es un ácido orgánico, un ácido inorgánico o una base, más
preferiblemente la partícula de hidrogenofosfato de calcio y el
agente de regulación del pH es un ácido orgánico.
Ahora se describirán realizaciones de la presente
invención sólo a modo de ejemplo y con referencia a los dibujos
adjuntos, en los que:
La figura 1 es una forma farmacéutica según una
realización de la presente invención.
Las figuras 2A, 2B y 2C ilustran una segunda
realización del dispositivo de administración de la presente
invención; el dispositivo de la figura 2A representa la matriz de
formulación de principio activo que no incluye el material insoluble
o banda, el dispositivo de la figura 2B representa el dispositivo
con bandas en una forma preparada antes de su colocación en el
estómago; y la figura 2C ilustra una partícula porosa que tiene el
principio activo líquido absorbido en ella.
La figura 3 ilustra el dispositivo de la figura
2B en su estado inicialmente hinchado después de haberse expandido
en el estómago;
Las figuras 4A y 4B ilustran el dispositivo de la
figura 3 en fases posteriores en las que el dispositivo se ha
erosionado en el entorno fluido de uso;
Las figuras 5A-5D ilustran una
realización de la invención que tiene múltiples bandas insolubles
sobre la superficie de la forma farmacéutica.
La figura 6 ilustra una forma farmacéutica de un
diseño de la tercera realización de la presente invención adaptada
para una liberación de orden 0 del principio activo;
La figura 7 ilustra una forma farmacéutica de
otro diseño de la tercera realización de esta invención adaptada
para administrar un pulso retardado del principio activo;
La figura 8 ilustra el perfil de liberación
(velocidad de liberación como una función del tiempo) del principio
activo progesterona desde una forma farmacéutica representativa de
la invención que tiene una liberación de or-
den 0;
den 0;
Las figuras 9-13 ilustran los
perfiles de liberación (porcentaje de principio activo liberado como
una función del tiempo) del principio activo progesterona para
formas farmacéuticas representativas de la invención que tiene una
liberación de pulso retardado, en el que el retardo inicial de de 2
horas, 3 horas, 4-5 horas, 6-7 horas
y aproximadamente 10 horas para las formas farmacéuticas descritas
en los ejemplos 12-16 respectivamente; y
Las figuras 14-17 ilustran varios
perfiles de disolución y liberación en relación con las formas
farmacéuticas descritas en los ejemplos 17 y 18.
En la figura 1, se ilustra una realización de una
forma farmacéutica de liberación rápida, posiblemente inmediata, de
la invención. En la figura 1, la forma 1 farmacéutica comprende una
pluralidad de partículas 2 que tienen una pluralidad de poros 4
internos y superficiales. En el interior de los poros 4, está
absorbida la formulación 6 líquida de principio activo. Las
partículas 2 se compactan para formar una forma 1 farmacéutica
unitaria en comprimidos, desde la cual puede liberarse la
formulación 6 de principio activo hasta el sitio de acción en la
forma líquida, evitando así el comienzo retardado de la actividad
del principio activo.
Materiales útiles como vehículos para las
formulaciones líquidas de principio activo para todas las formas de
la presente invención son materiales particulados porosos que se
caracterizan por una alta compresibilidad o resistencia a la
tracción para resistir las fuerzas de compactación aplicadas durante
las etapas de compactación y minimizar la exudación de la
formulación líquida de principio activo desde los poros;
características de flujo de partículas que permiten que se compacten
directamente las partículas porosas sin el uso de un aglutinante o
con un uso mínimo de un aglutinante; baja friabilidad de manera que
se excluya o minimice la exudación de la formulación líquida de
principio activo desde las partículas durante las etapas de
compactación; y una alta porosidad de manera que se absorba una
cantidad adecuada de la formulación líquida de principio activo para
proporcionar una cantidad eficaz de principio activo en una forma
farmacéutica. Las partículas deben adaptarse para absorber una
cantidad de la formulación líquida de principio activo tal que pueda
administrarse una cantidad terapéuticamente eficaz de principio
activo en una forma farmacéutica unitaria que es de un tamaño que
puede tragarse fácilmente por un sujeto, y preferiblemente
proporcionada en 4 o menos comprimidos o cápsulas para su ingestión
al mismo tiempo. La porosidad de las partículas debe ser tal que al
menos el 5% del principio activo líquido se absorba en los poros de
las partículas. Normalmente, hasta el 70% en peso, y habitualmente
en el intervalo del 20%-70%, más preferiblemente del
30-60% y lo más preferido del 40%-60% de la
formulación líquida de principio activo, basado en el peso de las
partículas, puede absorberse en los poros de las partículas,
mientras que las partículas muestran la resistencia suficiente a tal
grado de carga de principio activo líquido de modo que no se
aplasten o pulvericen significativamente por las fuerzas de
compactación a las cuales se someterán las partículas durante las
operaciones de fabricación. Preferiblemente, la carga de la
formulación líquida de principio activo será del orden de al menos
el 30-40 por ciento en peso, cuando las partículas
son cristalinas, tales como de hidrogenofosfato de calcio. Cuando
las partículas son amorfas, tales como de aluminometasilicato de
magnesio, normalmente pueden conseguirse mayores cantidades de
carga, por ejemplo hasta un 60% en peso. A altas cargas, puede ser
ventajoso utilizar mezclas de partículas de hidrogenofosfato de
calcio y de polvos amorfos de aluminometasilicato de magnesio.
Los materiales preferidos son los que presentan
una resistencia para resistir fuerzas de compresión superiores a
1500 kg/cm^{2}sin una exudación sustancial de la formulación
líquida de principio activo y lo más preferido sin la estabilización
de la dureza del comprimido.
Un vehículo particularmente apropiado se ilustra
mediante la forma particular de hidrogenofosfato de calcio descrita
en la patente de los EE.UU. número 5.846.365. Tal como se describió
en ese documento, se prepara el hidrogenofosfato de calcio mediante
un procedimiento que produce hidrogenofosfato de calcio similar a
escamas que puede representarse por la fórmula
CaHPO_{4}\cdotmH_{2}O, en la que m cumple la expresión 0
\leq m \leq 2,0. El hidrogenofosfato de calcio similar a escamas
producido tiene unas propiedades físicas características que lo
hacen particularmente apropiado para su uso en la presente
invención. El material similar a escamas proporciona una alta área
superficial específica, un alto volumen específico, una alta
capacidad para la absorción de agua y aceite, y la capacidad para
conformarse fácilmente en esferas con secado por pulverización. Los
materiales particulados esféricos tienen unas excelentes propiedades
de flujo y permiten la compactación directa en comprimidos con un
uso mínimo o sin el uso de aglutinantes y sin el aplastamiento o
pulverización de las partículas durante la etapa de
compactación.
Las partículas de hidrogenofosfato de calcio
similar a escamas tienen un área específica BET de al menos 20
m^{2}/g, normalmente de 20 m^{2}/g-60 m^{2}/g,
un volumen específico de al menos 1,5 ml/g, normalmente de
2-5 ml/g o más, y una capacidad de absorción de
aceite y agua de al menos 0,7 ml/g, normalmente de
0,8-1,5 ml/g. Cuando se conforman en esferas, los
materiales particulados esféricos pueden tener un tamaño medio de
partícula de al menos 70 micras, normalmente de aproximadamente
70-130 micras, y a menudo de aproximadamente
90-120 micras. La distribución del tamaño de
partícula puede ser del 100% a través de 40 de malla, del
50-100% a través de 100 de malla y del 20%-60% a
través de 200 de malla. La densidad aparente puede ser de desde
aproximadamente 0,4 g/ml-0,6 g/ml.
La forma más preferida de hidrogenofosfato de
calcio es la que se vende bajo marca registrada FujiCalin de Fuji
Chemical Industries (EE.UU.) Inc. Englewood, New Jersey, en los
tipos SG y S. Los parámetros típicos de ese material incluyen un
tamaño medio de poro del orden de 70 ángstrom, un tamaño medio de
partícula de aproximadamente 110 micras, un volumen específico de
aproximadamente 2 ml/g, un área superficial específica BET de 30 -
40 m^{2}/g y una capacidad de absorción de aceite y agua de
aproximadamente 0,8 ml/g. El tipo SG normalmente tendrá una
distribución del tamaño de partícula del 100% a través de 40 de
malla, del 60% a través de 100 de malla y del 20 a través de 200 de
malla. El tipo S normalmente tendrá una distribución del tamaño de
partícula del 100% a través de 40 de malla, del 90% a través de 100
de malla y del 60% a través de 200 de malla. Pueden emplearse
convenientemente mezclas de los dos tipos para proporcionar
materiales particulados que tienen características físicas que son
adecuadas para varias aplicaciones, tal como puede determinarse por
aquellos expertos en la técnica de la formulación farmacéutica, la
elaboración de comprimidos y la fabricación.
El hidrogenofosfato de calcio tiene una baja
friabilidad, demostrando resistencia a la tracción de hasta 130
kg/cm^{2} cuando se somete a fuerzas de compresión de hasta 3000
kg/cm^{2}. La dureza del material comprimido no tiende a la
estabilización a las fuerzas de compresión hasta ese límite,
mientras que materiales tales como celulosa microcristalina (Avicel
PH 301), lactosa, DI-TAB y Kyowa GS tienden a la
estabilización a o aproximadamente 700-1500
kgf/cm^{2}. El ángulo de reposo de los materiales preferidos está
normalmente en el orden de 32-35 grados.
Otro material que puede utilizarse es el formado
por aluminometasilicato de magnesio que puede representarse por la
fórmula general
Al_{2}O_{3}MgO
\cdot 2SiO_{2} \cdot
nH_{2}O
en la que n cumple la relación 0
\leq n \leq 10. Los aluminometasilicatos de magnesio disponibles
comercialmente se venden como grados S_{1}, SG_{1}, UFL_{2},
US_{2}, FH_{1}, FH_{2}, FL_{1}, FL_{2}, S_{2}, SG_{2},
NFL_{2}N y NS_{2}N, bajo la marca registrada Neusilin^{MR} de
Fuji Chemical Industries (EE.UU.) Inc. Englewood, New Jersey. Los
grados especialmente preferidos son S_{1}, SG_{1}, US_{2}y
UFL_{2}. El más preferido para muchas aplicaciones es el grado
US_{2}. Esos materiales, que son amorfos, tienen normalmente un
área superficial específica (arca) de aproximadamente
100-300 m^{2}/g, una capacidad de absorción de
aceite de aproximadamente 1,3-3,4 ml/g, un tamaño
medio de partícula de aproximadamente 1-2 micras, un
ángulo de reposo de aproximadamente 25º-45º, un peso específico de
aproximadamente 2 g/ml y un volumen específico de aproximadamente
2,1-12
ml/g.
Otros materiales que tienen características
físicas similares a los intervalos precedentes para FujiCalin y
Neusilin pueden sustituirse de manera equivalente por los
precedentes, como pueden serlo las mezclas de los diversos
materiales descritos.
La formulación líquida de principio activo puede
encontrarse en cualquier forma que pueda dispensarse desde el
interior de los poros 4 según se disgrega el comprimido en el
entorno de uso.
La formulación puede ser, por ejemplo, principio
activo líquido puro, principio activo líquido en una disolución,
suspensión, emulsión o composición autoemulsionante, o similares, o
una disolución liposomal o formulación sólida, o un principio activo
sólido en disolución, suspensión o suspensión acuosa. Opcionalmente
pueden estar presentes en la formulación líquida de principio activo
otros componentes que forman la forma farmacéutica, tales como un
antioxidante, un agente de suspensión, un principio activo de
superficie, y similares. La formulación líquida de principio activo
se liberará en la forma más adecuada para proporcionar el principio
activo en el sitio de administración en un estado en el que pueda
absorberse rápidamente en el entorno de uso para proporcionar su
acción beneficiosa con un retardo mínimo. Un ejemplo de la utilidad
de la forma de liberación rápida de la presente invención se
demuestra mediante su uso para el popular fármaco citrato de
sildenafilo, vendido con la marca registrada Viagra®. La forma
farmacéutica comercializada está indicada para proporcionar las
concentraciones plasmáticas máximas en un sujeto a la ½ a 3 h
después de su administración. Se desea un comienzo más rápido del
efecto beneficioso del principio activo y puede proporcionarse con
las formas farmacéuticas de esta invención. Ese aspecto de las
invenciones es ventajoso, también, para la preparación de formas
farmacéuticas que contienen principios activos que son escasamente
solubles en agua, tales como por ejemplo los analgésicos paracetamol
y agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como el
ketoprofeno, ibuprofeno y similares.
La forma 1 farmacéutica en comprimidos puede
fabricarse según métodos convencionales, tales como el mezclado en
tambor de las partículas porosas junto con la formulación líquida de
principio activo o pulverización de la formulación líquida de
principio activo sobre las partículas porosas en un lecho fluidizado
para absorber la formulación líquida de principio activo en las
partículas porosas, y entonces comprimiendo o encapsulando las
partículas para formar una forma farmacéutica unitaria. Normalmente,
la cantidad deseada de polvo poroso se pone en contacto directamente
con la cantidad deseada de formulación líquida de principio activo y
se mezcla en una mezcladora, tal como una mezcladora en V o
similares. El material húmedo puede granularse haciéndolo pasar a
través de tamices de tamaño adecuado, es decir de
40-80 de malla. Hasta el punto en el que parte de la
formulación líquida de principio activo permanece en el exterior de
los gránulos, la adición de un material absorbente que se disuelve
rápidamente, tal como azúcares, por ejemplo, lactosa, glucosa,
fructosa, manitol, maltosa y sorbitol, almidones, por ejemplo,
maltodextrina, almidones modificados y similares, pueden añadirse en
cantidades del 0,1%-10% en peso para mejorar la capacidad del polvo
granulado para fluir sin afectar a las características de liberación
inmediata de la invención. Excipientes adicionales pueden incluir un
0,5-10% en peso de adyuvante de disgregación del
comprimido para promover la rápida disgregación del comprimido en el
entorno fluido de uso. Los adyuvantes de disgregación incluyen
polivinilpirrolidona reticulada, gránulos de almidón, celulosa
purificada, alginatos, almidón modificado químicamente tal como
glicolato de almidón, carboximetilcelulosa sódica reticulada,
bentonita y resinas de intercambio iónico. El material granulado
puede compactarse entonces en una prensa convencional para elaborar
comprimidos, a presiones de 500-3000 kgf/cm^{2}.
Los comprimidos pueden proporcionarse en tamaños de cápsula (000),
(00), (0), (1), (2), (3), (4) y (5) u otros tamaños no
convencionales, según sea apropiado. El número mayor representa el
tamaño más pequeño. Los comprimidos también pueden fabricarse en
diversas formas tales como redonda, triangular, oval, cuadrada, y
similares. Opcionalmente, los comprimidos pueden comprimirse con
muescas que proporcionan la opción de dividir la dosis unitaria en
subunidades antes de la administración. Los métodos y el
equipamiento para la elaboración de comprimidos son bien conocidos
en la técnica, tal como se describe, por ejemplo, en Remington's
Pharmaceutical Sciences, decimoctava edición (1990), Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Los comprimidos pueden
recubrirse con un recubrimiento de película de manera convencional
para proporcionar una superficie lisa y para enmascarar sabores
desagradables que pueden presentar ciertos principios activos.
Además, la formulación líquida de principio
activo absorbida en las partículas puede llenarse en cápsulas de
gelatina en la forma de una pasta o composición semicomprimida (tal
como el relleno de tornillo en el que el paso del tornillo cambia
para comprimir la composición según se mueve hacia el alimentador de
cápsulas) que tiene una dureza inferior a la de la forma
farmacéutica en comprimidos para eliminar la etapa de compresión y
elaboración de comprimidos. La cápsula de gelatina puede elaborarse
convenientemente en dos partes, con una de las partes (la
"cabeza") deslizándose sobre y cubriendo la otra parte (el
"cuerpo"). Las dos partes rodean y encapsulan por completo la
luz interna que contiene la formulación líquida de principio activo,
que puede contener, tal como se describió anteriormente, aditivos
útiles. Las dos partes se ensamblan juntas después de que se llena
el cuerpo con una formulación preseleccionada. El ensamblaje se
realiza deslizando o plegando la sección de cabeza sobre la sección
de cuerpo, y sellando opcionalmente la cabeza y el cuerpo. Teniendo
en cuenta que puede llevar algún tiempo que se disuelva la pared de
la cápsula de gelatina, el tiempo para la liberación del principio
activo al entorno de uso puede retrasarse algo comparado con la
forma farmacéutica en comprimidos. Sin embargo, una vez que la
cápsula se ha disuelto al menos parcialmente, la formulación líquida
de principio activo comenzará a liberarse en el entorno de uso en
estado líquido y aparecerán las ventajas de la invención.
Puede utilizarse la forma farmacéutica en
comprimidos de la formulación líquida de principio activo absorbida
dentro de las partículas o la composición de partículas porosas que
contienen la formulación líquida de principio activo como la
formulación de principio activo en tecnologías de administración
asociadas, tales como por ejemplo, el sistema de administración de
fármaco Chronset® de Alza Corporation, Palo Alto, California. Tales
sistemas pueden programarse para liberar la formulación de principio
activo, en este caso la forma farmacéutica en comprimidos o las
partículas porosas cargadas en tiempos designados y en lugares de
absorción objetivo. Esa tecnología se describió en las patentes de
los EE.UU. números, 5.110.597; 5.223.265; 5.312.390; 5.443.459;
5.417.682; 5.498.255; 5.531.736; y 5.800.422.
Aunque las formas farmacéuticas de la presente
invención se considera que son particularmente ventajosas para la
preparación de formas farmacéuticas de liberación inmediata, sí que
permiten la modificación del área superficial del comprimido o
cápsula mediante métodos descritos en la patente de los EE.UU.
5.534.263, que se incorpora al presente documento como referencia,
para proporcionar una liberación controlada del principio activo. En
tal aspecto de la invención, una forma farmacéutica con bandas puede
proporcionar el comienzo de la liberación inmediata debido a las
partes expuestas de la forma farmacéutica que no tienen bandas, y
entonces una liberación retardada o sostenida del principio activo
desde las partes de la forma farmacéutica que tienen bandas. Las
ventajas de la administración de una formulación líquida de
principio activo también están presentes en esta configuración de la
forma far-
macéutica.
macéutica.
La expresión "principio activo" tal como se
usa en el presente documento, comprende cualquier principio activo,
compuesto terapéutico, fármaco o composición que puede administrarse
como componente de una formulación líquida de principio activo. El
término principio activo incluye principios activos para
aplicaciones veterinarias y en seres humanos, tales como fármacos
farmacéuticos. El término fármaco incluye un principio activo que
produce un efecto deseado, a menudo beneficioso o terapéutico en
animales, que incluyen mamíferos de sangre caliente, seres humanos y
primates; aves; animales domésticos y de granja; animales de
laboratorio; peces; reptiles; y animales del zoológico. El fármaco
puede presentarse en varias formas tales como moléculas no
modificadas, complejos moleculares, sales farmacéuticamente
aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato,
palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato,
tartrato, oleato, salicilato, y similares. Para fármacos ácidos
pueden usarse, sales de metales, aminas o cationes orgánicos, por
ejemplo, sales de amonio cuaternario. Pueden usarse derivados de
fármacos, tales como bases, ésteres, éteres y amidas.
La expresión "formulación líquida de principio
activo" puede incluir un principio activo líquido puro, o una
disolución, suspensión, suspensión acuosa, emulsión, composición
autoemulsionante, disolución liposomal, u otra composición fluida en
la que el principio activo está presente. La formulación líquida de
principio activo puede ser un "sólido" a temperaturas
inferiores a la temperatura del entorno de uso, tal como la
temperatura corporal de los seres humanos o de los animales, pero el
sólido debe convertirse en una composición líquida, fluida después
de la administración o aplicación. El principio activo puede estar
acompañado por un aglutinante, antioxidante, vehículo
farmacéuticamente aceptable, potenciador de la permeabilidad y
similares. La cantidad de un principio activo en una forma
farmacéutica es generalmente de aproximadamente 0,05 ng a 5 g o más,
comprendiendo las formas farmacéuticas individuales, por ejemplo, 25
ng, 1 mg, 5 mg, 10, mg, 25 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0
g, 1,2 g y similares, de principio activo. El sistema puede
administrarse una, dos o tres veces al día, o más o menos a menudo
si se
necesita.
necesita.
El fármaco activo que puede administrarse incluye
compuestos orgánicos e inorgánicos sin limitación, que incluye
fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, receptores
adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos
esqueléticos, aparato cardiovascular, músculos lisos, aparato
circulatorio sanguíneo, sitios sinápticos, sitios de unión de
neuroefectores, aparato endocrino, sistemas hormonales, sistema
inmunológico, sistemas de órganos, aparato reproductor, aparato
esquelético, sistemas de autocoides, aparato excretor y alimenticio,
inhibición de los sistemas de histamina y autocoides, y sistemas
fisiológicos. El fármaco activo que puede administrarse para actuar
sobre estos sistemas animales incluye depresores,
beta-bloqueantes, hipnóticos, sedantes,
psicotónicos, tranquilizantes, anticonvulsivantes, relajantes
musculares, esteroides, agentes contra el Parkinson, analgésicos,
antiinflamatorios, polipéptidos, anestésicos locales, contractores
musculares, antimicrobianos, antipalúdicos, agentes hormonales,
anticonceptivos, simpaticomiméticos, diuréticos, antiparasitarios,
neoplásicos, hipoglucémicos, productos oftalmológicos, electrolitos,
agentes de diagnóstico, fármacos cardiovasculares, bloqueantes de
los canales de calcio, inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina, y similares.
Fármacos a modo de ejemplo que pueden
administrarse mediante el sistema de liberación inmediata de esta
invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso,
ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de
mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina,
clorhidrato de benzfetamina, sulfato de isoproternol, clorhidrato de
metanfetamina, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol,
cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de
atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida,
cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de
metilfenidato, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol,
clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de meclizina,
maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de
tietilperazina, anisindona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo,
digoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida,
bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de
clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminium,
metotrexato, acetilsulfisoxazol, eritromicina, progestinas,
corticosteroides estrogénicos progestacionales, hidrocortisona,
acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona,
metilesterona, 17-\beta-estradiol,
etinilestradiol, 3-metil éter de etinilestradiol,
prednisolona, acetato de
17-hidroxiprogesterona,
19-nor-progesterona, norgestrel, oretindona, noretiderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco, diclofenaco, indoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, valproato, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropromazina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster de pivaloiloxietilo de clorhidrato de \alpha-metildopa, teofilina, gluconato de calcio, lactato ferroso, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepiraco, citrato de sildenafilo, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, agentes \beta-bloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipino, diltiazen, verapamilo, lisinopril, captopril, ramipril, fosimopril, benazepril, libenzapril, cilazaprilato, cilazapril, perindopril, zofenopril, enalapril, indalapril, cumapril, y similares. Se conocen otros principios activos para la técnica de dispensación tal como se describió en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14ª Ed., 1979, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1976, por Falconer et al., publicado por Saunder Company, Philadelphia, Pa; Medical Chemistry, 3ª Ed., Vol. 1 y 2, por Burger, publicado por Wiley-Interscience, Nueva York; y, Physician's Desk Referente, 55ª Ed., 1998, publicado por Medical Economics Co., New Jersey. Son particularmente apropiados para la forma farmacéutica de liberación inmediata de esta invención los analgésicos que son solubles en agua en pequeñas cantidades tales como paracetamol, ibuprofeno y ketoprofeno.
19-nor-progesterona, norgestrel, oretindona, noretiderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco, diclofenaco, indoprofeno, nitroglicerina, propranolol, metroprolol, valproato, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropromazina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, éster de pivaloiloxietilo de clorhidrato de \alpha-metildopa, teofilina, gluconato de calcio, lactato ferroso, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepiraco, citrato de sildenafilo, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, agentes \beta-bloqueantes, fármacos bloqueantes de los canales de calcio tales como nifedipino, diltiazen, verapamilo, lisinopril, captopril, ramipril, fosimopril, benazepril, libenzapril, cilazaprilato, cilazapril, perindopril, zofenopril, enalapril, indalapril, cumapril, y similares. Se conocen otros principios activos para la técnica de dispensación tal como se describió en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14ª Ed., 1979, publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1976, por Falconer et al., publicado por Saunder Company, Philadelphia, Pa; Medical Chemistry, 3ª Ed., Vol. 1 y 2, por Burger, publicado por Wiley-Interscience, Nueva York; y, Physician's Desk Referente, 55ª Ed., 1998, publicado por Medical Economics Co., New Jersey. Son particularmente apropiados para la forma farmacéutica de liberación inmediata de esta invención los analgésicos que son solubles en agua en pequeñas cantidades tales como paracetamol, ibuprofeno y ketoprofeno.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables útiles
para su mezclado con un fármaco para proporcionar una formulación
dispensable, en una realización preferida actualmente, son vehículos
que son compatibles con el principio activo y que se excretan,
metabolizan, asimilan fácilmente, o similares, por un animal de
sangre caliente. El medio de vehículo utilizado para el presente fin
puede ser inorgánico, u orgánico, y de origen producido de manera
natural o sintético. Ejemplos de vehículos incluidos en el término
son sustancias tales como disoluciones, suspensiones, líquidos,
líquidos inmiscibles, emulsiones, soles, coloides y aceites.
Vehículos representativos incluyen ésteres de citrato tales como
citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de
tributilo, citrato de trihexilo, citrato de acetiltrihexilo, citrato
de trioctilo, citrato de acetiltrioctilo, acetina, diacetina,
triacetina, glicerina, propilenglicol, vitamina E, triglicéridos,
alquilenglicoles líquidos tales como etilenglicol, dietilenglicol,
trietilenglicol, monometil éter de etilenglicol, polietilenglicoles
líquidos que tienen un peso molecular de 200, 300, 400 y superiores;
aceites de origen vegetal, animal y marino tales como aceite de
maíz, aceite de almendra, aceite de babasú, aceite de eucalipto,
aceite de semilla de algodón, aceite de palma, aceite de cacahuete,
aceite de germen de trigo, aceite de tung, aceite de menta, aceite
de ballena, aceite de arenque, aceite mineral, y similares:
emulsiones de aceite de ricino en disoluciones acuosas de gelatina
de piel de cerdo: emulsiones de goma arábiga, agua y etilcelulosa;
triésteres de glicerilo líquido de ácidos grasos de bajo peso
molecular, particularmente mono, di triglicéridos de cadena media;
aceites con emulsionantes tales como mono o diglicéridos de una
ácido graso; una mezcla de desde aproximadamente un 70% hasta
aproximadamente un 99,9% de propilenglicol y de desde
aproximadamente un 0,1% hasta un 30% de glicerina: una mezcla de
desde aproximadamente un 70% hasta aproximadamente un 99,9% de
propilenglicol y de desde aproximadamente un 0,1% hasta un 30% de
etanol; una mezcla en volumen de desde aproximadamente un 80% hasta
un 99,9% de propilenglicol y de desde aproximadamente un 0,1% hasta
aproximadamente un 20% de una mezcla de desde aproximadamente un 50%
hasta un 99,9% de etanol o glicerina y de desde aproximadamente un
0,1% hasta aproximadamente un 50% de agua estéril; dextrosa al 5% en
solución salina fisiológica; aceites mezclados con tensioactivos
tales como monolaurato de polioxietilen-sorbitano;
una mezcla de aceite de cacahuete y cera de abejas; aceite de
cacahuete que contiene pectina; glicerina y gelatina con o sin agua
añadida; formulación de jabón de glicerina / duro; monoglicéridos
destilados, monoésteres de propilenglicol destilados, monoglicéridos
succinilados, monoglicéridos acetilados, monoestearatos de
glicerilo, emulsiones de agua en aceite de monoglicéridos, aceite de
palma hidrogenado, estearina de aceite de palma hidrogenado, aceite
de soja hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de semilla
de algodón hidrogenado, aceites parcialmente hidrogenados, aceite de
semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de pepitas de uva, y
similares. Los vehículos líquidos preferidos son generalmente
aquellos en los que la dosis unitaria de principio activo
es soluble.
es soluble.
En general, la presente invención tiene una
utilidad particular en la administración de las formulaciones
líquidas de principio activo que están en la forma de emulsiones y
composiciones autoemulsionantes. El término emulsión tal como se
utiliza en esta memoria descriptiva indica un sistema de dos fases
en el que una fase está finamente dispersa en la otra fase. El
término emulsionante, tal como se utiliza por esta invención, indica
un agente que puede reducir y/o eliminar la tensión superficial e
interfacial en un sistema de dos fases. El agente emulsionante, tal
como se utiliza en el presente documento, indica un agente que tiene
grupos tanto hidrófilos como lipófilos en el agente emulsionante. El
término microemulsión, tal como se utiliza en el presente documento,
indica un sistema multicomponente que muestra una única fase
homogénea en la que pueden solubilizarse cantidades de un fármaco.
Normalmente puede reconocerse y distinguirse una microemulsión de
las emulsiones normales porque la microemulsión es más estable y
normalmente es sustancialmente transparente. El término disolución,
tal como se utiliza en el presente documento, indica una mezcla
homogénea química y físicamente de dos o más sustancias.
Las formulaciones de emulsión de principio activo
generalmente comprenden de un 0,5% en peso a un 99% en peso de un
tensioactivo. El tensioactivo sirve para evitar la agregación,
reducir la tensión interfacial entre los constituyentes, potenciar
el flujo libre de los constituyentes, y reducir la incidencia de
retención de los constituyentes en la forma farmacéutica. Las
formulaciones de emulsión terapéuticas útiles en esta invención
pueden comprender un tensioactivo que confiere emulsificación que
comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste en aceite
de ricino polioxietilenado que comprende 9 moles de óxido de
etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 15 moles de
óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que comprende 20
moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietilenado que
comprende 25 moles de óxido de etileno, aceite de ricino
polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, aceite
de ricino polioxietilenado que comprende 52 moles de óxido de
etileno, monopalmitato de sorbitano polioxietilenado que comprende
20 moles de óxido de etileno, monooleato de sorbitano
polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno,
monolaurato de sorbitano polioxietilenado que comprende 20 moles de
óxido de etileno, monoestearato de sorbitano polioxietilenado que
comprende 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitano
polioxietilenado que comprende 4 moles de óxido de etileno,
triestearato de sorbitano polioxietilenado que comprende 20 moles de
óxido de etileno, monoestearato de sorbitano polioxietilenado que
comprende 20 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitano
polioxietilenado que comprende 20 moles de óxido de etileno ácido
esteárico polioxietilenado que comprende 8 moles de óxido de
etileno, lauril éter de polioxietileno, ácido esteárico
polioxietilenado que comprende 40 moles de óxido de etileno, ácido
esteárico polioxietilenado que comprende 50 moles de óxido de
etileno, alcohol estearílico polioxietilenado que comprende 2 moles
de óxido de etileno, y alcohol oleílico polioxietilenado que
comprende 2 moles de óxido de etileno. Los tensioactivos están
disponibles en Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew
Chemical Corp., Boonton, New Jersey; y GAF Corp., Nueva York, Nueva
York.
Normalmente, una formulación emulsionada de
principio activo útil en la invención comprende inicialmente una
fase de aceite. La fase de aceite de la emulsión comprende cualquier
aceite farmacéuticamente aceptable que no sea miscible con agua. El
aceite puede ser un líquido comestible tal como un éster no polar de
un ácido graso insaturado, pueden utilizarse para este fin derivados
de tales ésteres, o mezclas de tales ésteres. El aceite puede ser de
origen vegetal, mineral, animal o marino. Ejemplos de aceites no
tóxicos comprenden un elemento seleccionado del grupo que consiste
en aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de
sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de almendra, aceite
mineral, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de palma, manteca
de cacao, cártamo, una mezcla de mono y diglicéridos de 16 a 18
átomos de carbono, ácidos grasos insaturados, triglicéridos
fraccionados derivados de aceite de coco, triglicéridos líquidos
fraccionados derivados de ácidos grasos de cadena corta con de 10 a
15 átomos de carbono, monoglicéridos acetilados, diglicéridos
acetilados, triglicéridos acetilados, oleína también conocida como
trioleato de glicerilo, palmitina conocida como tripalmitato de
glicerilo, estearina también conocida como triestearato de
glicerilo, éster hexílico de ácido láurico, éster oleílico de ácido
oleico, glicéridos etoxilados glicolizados de aceites naturales,
ácidos grasos ramificados con 13 moléculas de óxido de etileno y
éster decílico de ácido oleico. La concentración de aceite, o
derivado de aceite, en la formulación de emulsión es del 1% en peso
al 40% en peso, siendo el % en peso de todos los constituyentes en
la preparación de emulsión igual al 100% en peso. Los aceites se
describen en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 17ª Ed.,
págs. 403-405, (1985), publicado por Mack Publishing
Co., en Encyclopaedia of Chemistry, por Van Nostrand
Reinhold, 4ª Ed., págs.
644-645, (1986) publicado por Van Nostrand Reinhold Co.; y en la patente de los EE.UU. número 4.259.323 concedida a Ranucci.
644-645, (1986) publicado por Van Nostrand Reinhold Co.; y en la patente de los EE.UU. número 4.259.323 concedida a Ranucci.
Todas las formas farmacéuticas de la presente
invención pueden incluir un antioxidante para ralentizar o detener
eficazmente la tasa de cualquier material autooxidable presente en
la forma farmacéutica, particularmente si está en forma de cápsula
de gelatina. Antioxidantes representativos comprenden un elemento
seleccionado del grupo de ácido ascórbico;
alfa-tocoferol; palmitato de ascorbilo; ascorbatos;
isoascorbatos; hidroxianisol butilado; hidroxitolueno butilado;
ácido nordihidroguayarético; ésteres de ácido gárlico que comprenden
al menos 3 átomos de carbono, que comprenden un elemento
seleccionado del grupo que consiste en galato de propilo, galato de
octilo, galato de decilo, galato de decilo;
6-etoxi-2,2,4-trimetil-1,2-dihidro-quinolina;
N-acetil-2,6-di-t-butil-p-aminofenol;
butiltirosina;
3-terc-butil-4-hidroxianisol; 2-terc-butil-4-hidroxianisol; 4-cloro-2,6-di-terc-butilfenol; 2,6-di-terc-butil-p-metoxifenol; 2,6-di-terc-butil-p-cresol; antioxidantes poliméricos; sales fisiológicamente aceptables de trihidroxibutirofenona de ácido ascórbico, ácido eritórbico, y acetato de ascorbilo; ascorbato de calcio; ascorbato de sodio, bisulfito de sodio; y similares. La cantidad de antioxidante utilizado para los presentes fines es aproximadamente del 0,001% al 25% del peso total de la composición presente en la forma farmacéutica. Se conocen antioxidantes de la técnica anterior en las patentes de los EE.UU. números 2.707.154; 3.573.936; 3.637.772; 4.038.434; 4.186.465 y 4.559.237.
3-terc-butil-4-hidroxianisol; 2-terc-butil-4-hidroxianisol; 4-cloro-2,6-di-terc-butilfenol; 2,6-di-terc-butil-p-metoxifenol; 2,6-di-terc-butil-p-cresol; antioxidantes poliméricos; sales fisiológicamente aceptables de trihidroxibutirofenona de ácido ascórbico, ácido eritórbico, y acetato de ascorbilo; ascorbato de calcio; ascorbato de sodio, bisulfito de sodio; y similares. La cantidad de antioxidante utilizado para los presentes fines es aproximadamente del 0,001% al 25% del peso total de la composición presente en la forma farmacéutica. Se conocen antioxidantes de la técnica anterior en las patentes de los EE.UU. números 2.707.154; 3.573.936; 3.637.772; 4.038.434; 4.186.465 y 4.559.237.
Todas las formas farmacéuticas de la presente
invención pueden contener un agente quelante para proteger el
principio activo o bien durante el almacenamiento o cuando se usa.
Ejemplos de agentes quelantes incluyen, por ejemplo, poli(ácido
acrílico), ácido cítrico, ácido edético, ácido edético disódico, y
similares. El agente quelante puede coadministrarse con el principio
activo en el entorno de uso para preservar y proteger el principio
activo in situ. Se proporciona protección para los principios
activos que se inactivan mediante quelación con cationes metálicos
multivalentes tales como calcio, magnesio o aluminio que pueden
estar presentes en algunos alimentos y están en niveles de fondo
naturales en los fluidos del tracto gastrointestinal. Tales agentes
quelantes pueden combinarse con la formulación líquida de principio
activo en las partículas porosas.
La formulación líquida de todas las formas de la
presente invención puede comprender un tensioactivo o una mezcla de
tensioactivos, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo que
consiste en tensioactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos.
Tensioactivos no iónicos, no tóxicos a modo de ejemplo adecuados
para formar una composición comprenden aril poliéter alcoholes
alquilados conocidos como Triton®; tercdodecil tioéter de
polietilenglicol disponible como Nonic®; condensado graso y de amida
o Alrosol®; condensado de éter de poliglicol aromático o Neutronyx®;
alcanolamina de ácido graso o Ninol®; monolaurato de sorbitano o
Span®; ésteres de polioxietilen-sorbitano o Tweens®;
monolaurato de polioxietilen-sorbitano o Tween20®;
monooleato de polioxietilen-sorbitano o Tween80®;
copolímeros tribloque
polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno
o Pluronics®; glicéridos poliglicolizados tales como Labraosol,
aceite de ricino polioxietilado tal como Cremophor y
polioxipropileno-polioxietileno-8500
o Pluronic®. A modo de ejemplo, los tensioactivos aniónicos
comprenden ácidos sulfónicos y las sales de ésteres sulfonados tales
como laurilsulfato de sodio, sulfoetiloleato de sodio,
dioctilsulfosuccinato de sodio, cetilsulfato de sodio,
miristilsulfato de sodio; ésteres sulfatados; amidas sulfatadas;
alcoholes sulfatados; éteres sulfatados; ácidos carboxílicos
sulfatados; hidrocarburos aromáticos sulfonados; éteres sulfonados;
y similares. Los principios activos de superficie catiónicos
comprenden cloruro de cetilpiridinio; bromuro de
cetiltrimetilamonio; cloruro de dietilmetilcetilamonio; cloruro de
benzalconio; cloruro de bencetonio; sales primarias de alquilamonio;
sales secundarias de alquilamonio; sales terciarias de alquilamonio;
sales cuaternarias de alquilamonio; poliaminas aciladas; sales de
aminas heterocíclicas; cloruro de palmitoilcarnitina, metosulfato de
behentriamonio, y similares. Generalmente, se mezclan con el
principio activo desde 0,01 partes hasta 1000 partes en peso de
tensioactivo, por 100 partes de principio activo para proporcionar
la formulación de principio activo.
Se conocen tensioactivos de la técnica anterior
en las patentes de los EE.UU. números 2.805.977; y en 4.182.330.
La formulación líquida de todas las formas de la
presente invención puede comprender también potenciadores de la
permeación que facilitan la absorción del principio activo en el
entorno de uso. Tales potenciadotes pueden, por ejemplo, abrir las
denominadas "uniones fuertes" en el tracto gastrointestinal o
modificar el efecto de los componentes celulares, tales como una
glucoproteína P y similares. Los potenciadores adecuados incluyen
sales de metales alcalinos de ácido salicílico, tales como
salicilato de sodio, ácido cáprico o caprílico, tal como caprilato
de sodio o caprato de sodio, y similares. Los potenciadores pueden
incluir sales biliares, tales como desoxicolato de sodio. Diversos
moduladores de la glucoproteína P se describen en las patentes de
los EE.UU. 5.112.817 y 5.643.909. Otros diversos compuestos y
materiales potenciadores de la absorción se describen en la patente
de los EE.UU. 5.824.638. Los potenciadores pueden utilizarse o bien
solos o bien como mezclas en combinación con otros
potenciadores.
La formulación líquida de principio activo de
todas las formas farmacéuticas de la presente invención puede
formularse opcionalmente con ácidos o sales orgánicos e inorgánicos
de fármacos que promueven la disolución y disgregación o
hinchamiento de las partículas porosas en contacto con fluidos
biológicos. Los ácidos sirven para disminuir el pH del microentorno
en la partícula porosa, y promueven la rápida disolución de una
partícula, tal como hidrogenofosfato de calcio, que es soluble en
entornos de pH bajo, proporcionando así una rápida liberación de la
formulación líquida de principio activo contenida en la partícula
porosa. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, y
similares. Pueden utilizarse sales de fármacos en las que el anión
de la sal es ácido, tales como acetato, clorhidrato, bromhidrato,
sulfato, succinato, citrato y similares, para producir una inmediata
disgregación y disolución de la partícula porosa. Una lista más
completa de componentes ácidos para esta aplicación se proporciona
en Journal of Pharmaceutical Sciences, "Pharmaceutical Salts",
Review Articles, enero, (1977), vol. 66, nº 1, páginas
1-19. La interacción de un componente ácido con una
partícula porosa de, por ejemplo, hidrogenofosfato de calcio,
acelera en presencia de agua de los fluidos gástricos la disolución
de la partícula a una mayor velocidad que el fluido gástrico solo,
produciendo una liberación más rápida y completa de la formulación
líquida de principio activo en el entorno de uso. Asimismo, pueden
incorporarse componentes alcalinos o sales de fármacos en los que el
catión de la sal es alcalino, tales como colina, en la formulación
líquida de principio activo para promover la disolución rápida y
completa de una partícula porosa que es soluble o que se hincha a pH
elevado. Tal partícula puede estar formada, por ejemplo, de
poli(ácido metacrílico-metacrilato de metilo) 1:2
disponible comercialmente como Eudragit S100 (Rohm America,
Sommerset, New, Jersey).
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
primera realización de la presente invención.
A continuación, se presenta un procedimiento
general para la formación de la forma en comprimidos de la forma
farmacéutica de la invención. A menos que se especifique lo
contrario los porcentajes se expresan en peso.
Se prepara una forma farmacéutica de liberación
inmediata del fármaco contra la impotencia, citrato de sildenafilo.
Se mezclan 70 gramos del principio activo citrato de sildenafilo con
280 gramos del vehículo líquido propilenglicol. Se añade la mezcla
de principio activo/líquido a 550 gramos de partículas de
hidrogenofosfato de calcio, FujiCalin® tipo S. Se mezcla en tambor
la combinación a temperatura ambiente en una mezcladora con tambor
en V durante
20 minutos, produciendo una mezcla seca de flujo libre. Entonces se añaden a la combinación 100 gramos del agente disgregante hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, que tiene un contenido promedio de hidroxipropoxilo del
10-13 por ciento en peso, y la mezcla combinada se mezcla en tambor durante 5 minutos adicionales. Se transfiere la formulación resultante a una prensa de comprimidos. Se fabrican por compresión comprimidos ovales que tienen una longitud del eje mayor de ½ pulgada (121,7 mm) y una longitud del eje menor de 9/32 de pulgada (7,1 mm) y que pesan 357 mg usando una fuerza de 1,0 ton. Cada comprimido contiene una dosis unitaria de 25 mg de principio activo. Se transfieren los comprimidos a una recubridora de cuba farmacéutica en la que se aplican 20 mg de recubrimiento de película soluble en agua a cada comprimido. La composición del recubrimiento de película consiste en 75 partes de hidroxipropil-metilcelulosa y 25 partes de polietilenglicol. La hidroxipropil-metilcelulosa tiene un contenido de hidroxilo del 10 por ciento en peso, un contenido en metoxilo del 29 por ciento en peso, y un peso molecular de aproximadamente 11.900 gramos por mol. El polietilenglicol tiene un peso molecular de 8.000 gramos por mol. El comprimido resultante se disgrega rápidamente cuando se sitúa en un entorno de fluido gástrico artificial y libera el principio activo inmediatamente.
20 minutos, produciendo una mezcla seca de flujo libre. Entonces se añaden a la combinación 100 gramos del agente disgregante hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, que tiene un contenido promedio de hidroxipropoxilo del
10-13 por ciento en peso, y la mezcla combinada se mezcla en tambor durante 5 minutos adicionales. Se transfiere la formulación resultante a una prensa de comprimidos. Se fabrican por compresión comprimidos ovales que tienen una longitud del eje mayor de ½ pulgada (121,7 mm) y una longitud del eje menor de 9/32 de pulgada (7,1 mm) y que pesan 357 mg usando una fuerza de 1,0 ton. Cada comprimido contiene una dosis unitaria de 25 mg de principio activo. Se transfieren los comprimidos a una recubridora de cuba farmacéutica en la que se aplican 20 mg de recubrimiento de película soluble en agua a cada comprimido. La composición del recubrimiento de película consiste en 75 partes de hidroxipropil-metilcelulosa y 25 partes de polietilenglicol. La hidroxipropil-metilcelulosa tiene un contenido de hidroxilo del 10 por ciento en peso, un contenido en metoxilo del 29 por ciento en peso, y un peso molecular de aproximadamente 11.900 gramos por mol. El polietilenglicol tiene un peso molecular de 8.000 gramos por mol. El comprimido resultante se disgrega rápidamente cuando se sitúa en un entorno de fluido gástrico artificial y libera el principio activo inmediatamente.
Se sigue el procedimiento general del ejemplo 1
para preparar formas farmacéuticas que contienen 250 mg de
paracetamol, 50 y 100 mg de ibuprofeno y 25, 50 y 75 mg de
ketoprofeno en una forma de comprimido. Las formas farmacéuticas
fabricadas se disgregan rápidamente cuando se sitúan en un entorno
de fluido gástrico artificial y liberan el principio activo
inmediatamente.
Se sustituyen combinaciones del 80% de partículas
de hidrogenofosfato de calcio, FujiCalin® tipo S, y el 20% de polvo
de aluminosilicato de magnesio, Neusilin^{MR} grados S_{1},
SG_{1}, US_{2} y UFL_{2}, respectivamente, por el 100% de
partículas FujiCalin® tipo S del ejemplo 1, y se preparan formas
farmacéuticas unitarias que contienen 25 mg de citrato de
sildenafilo, 250 mg de paracetamol, 50 y 100 mg de ibuprofeno y 25,
50 y 75 mg de ketoprofeno en forma de comprimido. Las formas
farmacéuticas fabricadas se disgregan rápidamente cuando se sitúan
en un entorno de fluido gástrico artificial y liberan el principio
activo inmediatamente.
Se sustituyen cantidades proporcionales de polvo
de aluminosilicato de magnesio, Neusilin^{MR} grados S_{1},
SG_{1},US_{2} y UFL_{2}, respectivamente, por el 100% de
partículas FujiCalin® tipo S del ejemplo 1, y se preparan formas
farmacéuticas unitarias que contienen 25 mg de citrato de
sildenafilo, 250 mg de paracetamol, 50 y 100 mg de ibuprofeno y 25,
50 y 75 mg de ketoprofeno en forma de comprimido. Las formas
farmacéuticas fabricadas se disgregan rápidamente cuando se sitúan
en un entorno de fluido gástrico artificial y liberan el principio
activo inmediatamente.
Se sustituye una cantidad equivalente de
partículas FujiCalin® tipo SG por las partículas FujiCalin® tipo S
del ejemplo 1, y generalmente se siguen los procedimientos de ese
ejemplo para preparar formas farmacéuticas unitarias que contienen
25 mg de citrato de sildenafilo, 250 mg de paracetamol, 50 y 100 mg
de ibuprofeno y 25, 50 y 75 mg de ketoprofeno en forma de
comprimido. Las formas farmacéuticas fabricadas se disgregan
rápidamente cuando se sitúan en un entorno de fluido gástrico
artificial y liberan el principio activo inmediatamente.
Las figuras 2-5 representan
formas de un dispositivo de administración según la segunda
realización de la presente invención que utiliza un vehículo
bioerosionable. El dispositivo de administración o la forma 10
farmacéutica de principio activo comprende una matriz 11 de polímero
que tiene una pluralidad de partículas 12 porosas que tienen poros
13 en el que se absorbe el principio 14 activo líquido (ilustrado
por la multitud de puntos), disuelto o disperso en ellos.
Normalmente, la matriz de polímero 11 se forma de una combinación de
un polímero hinchable, de alto peso molecular, soluble en agua y un
compuesto que atrae al agua. Los materiales útiles para absorber las
formulaciones líquidas del principio activo ya se han descrito en el
presente documento. Generalmente, la matriz de polímero /
formulación líquida de principio activo contendrá al menos un 10%
del componente polimérico para formar un gel cuando esté en el
entorno de uso.
Una partícula porosa particular adecuada se pone
como ejemplo mediante las formas particulares de hidrogenofosfato de
calcio y aluminosilicato de magnesio tal como se describió
anteriormente. Otros materiales absorbentes pueden sustituirse por
los precedentes. Por ejemplo, pueden utilizarse polvos de celulosa
microcristalina vendidos bajo los nombres comerciales de Avicel (FMC
Corporation) y Elcema (Degussa) y dióxido de silicio aglomerado
poroso, vendido bajo los nombres comerciales de
Cab-O-Sil (Cabot) y Aerosil
(Degussa).
Generalmente, puede aplicarse el método de esta
forma de la invención a formulaciones líquidas tales como las que se
venden comercialmente como formulaciones líquidas o aquellas que se
preparan tal como se describe en el presente documento. Ejemplos de
formulaciones líquidas encapsuladas disponibles comercialmente que
pueden utilizarse incluyen, entre otros, marca Placidyl® de
etclorvinol, marca Adalat® de nifedipino, marca VePesid® de
etopósido, marca Lanoxicaps® de digoxina, marca Zantac® de
clorhidrato de ranitidina, marcas Sandimmune® y Neoral® de
ciclosporina, marca Calderol® de calcifediol, marca Zarontin® de
etosuximida, marca Procardia® de nifedipino, marca Rocaltrol® de
calcitriol y marca Vescenoid® de tretinoína.
Ejemplos representativos del polímero hinchable
comprenden polímeros de alto peso molecular, solubles en agua que
son poli(óxido de etileno) y derivados poliméricos celulósicos que
incluyen hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropil-metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica,
metilcelulosa, así como compuestos no celulósicos tales como
maltodextrina, polivinilos, poli(alcohol vinílico),
poli(ácidos acrílicos), alginatos, gelatina, gomas naturales,
incluyendo goma guar, versiones ligeramente reticuladas de estos
polímeros, almidones, copolímeros de injerto de almidón y similares.
Generalmente, los polímeros tienen pesos moleculares promedios en
número superiores a 50.000 gramos por mol, tales como de entre
50.000 y 10.000.000 gramos por mol y viscosidades representativas,
por ejemplo para el poli(óxido de etileno) en el intervalo de
12-20.000 cps (al 5% ac., 25ºC, PM de
100.000-900.000), 400-4.000 cps (al
2% ac., 25ºC, PM de 1.000.000- 2.000.000) y
1.500-15.000 cps (al 1% ac., 25ºC, PM de
4.000.000-8.000.000) [viscosímetro Brookfield,
husillo rotacional]; para metilcelulosa en el intervalo de
1.500-18.000 cps (al 2% ac., 20ºC, PM de
62.000-134.000) [viscosímetro de tubo Ubbelohde];
para hidroxipropil-metilcelulosa en el intervalo de
4.000-100.000 cps (al 2% ac.,20ºC, PM de
88.000-242.000) [viscosímetro de tubo Ubbelohde];
para hidroxietilcelulosa en el intervalo de 75-400
cps (al 5% ac., 25ºC, PM de 90.000-200.000),
400-6.500 cps (al 2% ac., 25ºC, PM de
300.000-720.000) y 1.500-5.000 cps
(al 1% ac., 25ºC, PM de 1.000.000-1.300.000)
[viscosímetro Brookfield, husillo rotacional]; para goma guar
aproximadamente 5.100 cps (al 1%) [viscosímetro Brookfield, husillo
rotacional]; para poli(metil vinil éter/anhídrido maleico) en
el intervalo de 15 a superior a 200 cps (al 5% ac., PM de
20.000-80.000) [viscosímetro Brookfield, husillo
rotacional]; para poli(alcohol vinílico) en el intervalo de
27-65 (al 4% ac., 20ºC) [método de caída de bola
Hoeppler] y 1.100-1.500 cps (al 10% ac., 25ºC)
[viscosímetro Brookfield, husillo rotacional]; para
carboximetilcelulosa sódica en el intervalo de 25-50
cps (al 2% ac., 25ºC) (PM de 90.000) a aproximadamente
2.500-6.000 cps (al 1% ac., 25ºC) (PM de 700.000)
[viscosímetro Brookfield, husillo rotacional]; y para poli(ácido
acrílico sódico) 5.000-80.000 (al 0,5% ac.) (PM de
750.000-4.000.000) [viscosímetro Brookfield, husillo
rotacional]. Se prefieren los polímeros que tienen pesos moleculares
de entre 300.000 y 8.000.000 gramos por mol, y se prefieren
especialmente aquellos que tienen pesos moleculares de entre
aproximadamente 2.000.000 y 8.000.000 gramos por mol. Se prefiere lo
más especialmente poli(óxido de etileno) que tiene un peso molecular
promedio en número entre aproximadamente 5.000.000 y 8.000.000
gramos por mol, por ejemplo Polyox 303 y Polyox 308. También, se
prefieren especialmente metilcelulosa tipo/grado A15C, A4M, A18M e
hidroxipropil-metilcelulosa tipo/grado K4M, K15M,
K100M, E4M y F4M (Dow Chemical Company); hidroxietilcelulosa tal
como Natrosol® HEC; hidroxipropil-celulosa tal como
Klucel (grados H, M, G, J, L, E - Aqualon Company); goma guar tal
como goma guar U Supercol® (Aqualon Company), pectina tal como
pectina GENU (Aqualon Company); carragenanos tales como carragenanos
GENU (Aqualon Company); poli(metil vinil éter/anhídrido
maleico) tal como copolímero AN Gantrez® (AN-119,
-139, -149, -169, -179, GAF Corporation); poli(alcohol
vinílico) tal como Elvanol® 71-30, Elvanol®
85-30, Elvanol® 50-42 y Elvanol® HV
(DuPont); carboximetilcelulosa sódica tal como goma de celulosa
Aqualon grado 7H4; poli(ácidos acrílicos) tales como resinas
Carpobol® grados 971P, 974P, 980, 981, 1382, 2984, 5984, ETD 2001,
ETD 2050, poli(ácidos acrílicos cálcicos) tales como resinas Noveon®
grados AA-1, CA-1 y
CY-2, y poli(ácido acrílico sódico) (BF Goodrich,
Cleveland, Ohio).
Ejemplos representativos de compuestos que atraen
al agua son polímeros insolubles en agua tales como
hidroxipropilcelulosa con baja sustitución, celulosa microcristalina
(Avicel), carboximetilcelulosa sódica o cálcica reticuladas, fibra
celulósica (Solka-Floc o Elcema),
polivinilpirrolidona reticulada (Polyplasdone XL), resina Amberlite
reticulada, alginatos (Satialgine), aluminosilicato de magnesio
coloidal (Veegum), gránulos de almidón de maíz, gránulos de almidón
de arroz, gránulos de almidón de patata, gránulos de almidón de
trigo, carboximetilalmidón sódico (Expotab, Primojel), copolímero de
almidón de maíz/acrilamida/acrilato de sodio, copolímero de
acrilamida/acrilato de sodio y similares. Un compuesto que atrae al
agua particularmente adecuado es la hidroxipropilcelulosa que tiene
un contenido en hidroxipropilo de entre aproximadamente el
8-15 por ciento en peso, y preferiblemente de
aproximadamente el 10-13 por ciento en peso, tal
como la que se suministra como hidroxipropilcelulosa con baja
sustitución grado 11 fabricada por Shin-Etsu
Chemical Company, Ltd., Tokio, Japón.
Normalmente, el polímero soluble en agua, de alto
peso molecular en la matriz de polímero está presente en ella desde
aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 90% en peso basado en
el peso total de la matriz de formulación de principio activo, y el
compuesto que atrae al agua está presente en ella desde
aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 70% en peso basado en
el peso total de la matriz de formulación de principio activo.
Pueden elegirse los porcentajes particulares para proporcionar el
tiempo de retención en el estómago deseado y el perfil de liberación
del principio activo deseado. Sin embargo, actualmente se prefiere
tener una matriz de polímero que contiene desde aproximadamente el
10 por ciento en peso hasta aproximadamente el 50 por ciento en peso
del polímero soluble en agua, de alto peso molecular y desde
aproximadamente el 10 por ciento en peso hasta aproximadamente el 60
por ciento en peso del compuesto que atrae al agua, prefiriéndose
especialmente porcentajes en peso del polímero soluble en agua, de
alto peso molecular en el intervalo del 10 al 40 por ciento en peso
y del compuesto que atrae al agua en el intervalo del 25 al 35.
Se da forma convenientemente cilíndrica a la
forma 10 farmacéutica con extremos redondeados que facilitan la
administración de la forma farmacéutica en su estado sin hinchar. En
la figura 2a, se muestra el dispositivo 10 en preparación antes de
la aplicación del material insoluble o banda 15 que se muestra en la
figura 2B. El material insoluble puesto como ejemplo como banda 15,
circunscribe una parte de la superficie externa de la matriz 11 de
polímero. Mientras que en la figura 2 se ilustra una única banda,
pueden usarse bandas adicionales tales como las que se ilustran en
la figura 5 dependiendo de la aplicación particular para la que se
esté usando el dispositivo.
Se aplica la banda 15 de material insoluble a la
superficie externa de la matriz de polímero. El material insoluble
confiere rigidez a la matriz de polímero formadora de gel para
controlar el tiempo de retención gástrica y controlar además el
perfil de liberación del principio activo de interés. Normalmente,
la banda 15 muestra una baja permeabilidad al agua y evitará que la
parte de la matriz de polímero que le rodea se empape de fluido,
limitando así sustancialmente cualquier hinchamiento de la matriz 11
de polímero en esa localización. Pueden variarse el número, tamaño,
y colocación de las bandas insolubles que se aplican sobre la
superficie de la matriz de formulación de principio activo para
ajustar el perfil de liberación del principio activo y el tiempo de
retención en el estómago. Por ejemplo, pueden aplicarse bandas de
0,1 mm a aproximadamente 12 mm de anchura, preferiblemente de entre
aproximadamente 0,5 y 8 mm, sobre la superficie de la matriz de
formulación de principio activo. Además, pueden utilizarse entre
aproximadamente 1 y 10 bandas, pero generalmente se fijan entre
aproximadamente 1 y 3 a la matriz. Se pueden colocar las bandas
próximas entre sí (es decir, a menos de aproximadamente 0,5 mm una
de otra) o pueden colocarse separadas aproximadamente de 8 a 12
mm.
Con referencia a las figuras
5A-5D, la forma 10 farmacéutica se forma con dos
bandas 15, cada una circunscribiendo una parte de la superficie de
la matriz 11 de polímero en la que se dispersa el principio activo
(no mostrado). La figura 5A ilustra la forma 10 farmacéutica en su
configuración inicial antes de que se empape de cualquier fluido.
Con la administración a un sujeto, la forma 10 farmacéutica se
hincha tal como se muestra en la figura 5B en aquellos segmentos de
la matriz 11 de polímero que no están rodeados por las bandas 15.
Debido a la baja impermeabilidad a los fluidos de las bandas 15,
aquellas partes de la matriz 11 de polímero rodeadas por bandas 15
no se empapan perceptiblemente de fluido y el polímero en tales
segmentos de la matriz de polímero no se hincha en ningún grado
significativo. Las figuras 5C y 5D ilustran estados secuenciales de
la forma 10 farmacéutica tras erosionarse sustancialmente por el
fluido gástrico y las contracciones del estómago. Finalmente, la
forma 10 farmacéutica se separará en dos piezas y se expulsará del
estómago.
El material insoluble que comprende la(s)
banda(s) 15 puede ser cualquier material que sea no tóxico,
biológicamente inerte, no alergénico y no irritante para el tejido
corporal, que muestra baja impermeabilidad a los líquidos, y que
mantiene su integridad física y química en el entorno de uso durante
al menos una parte del período de administración. La baja
permeabilidad a los líquidos del material insoluble sirve para
limitar el hinchamiento de la matriz de polímero en esa sección de
la matriz de polímero que está rodeada por la banda.
Los materiales insolubles a partir de los cuales
pueden prepararse las bandas incluyen, por ejemplo, polietileno,
poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de
vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel® (Du
Pont). Materiales de bandas adicionales incluyen pero no se limitan
a polisacáridos, materiales celulósicos, acetato de celulosa,
acetato-propionato de celulosa,
acetato-butirato de celulosa, pseudolátex de acetato
de celulosa (tal como se describe en las patentes de los EE.UU.
4.931.285 y 5.024.842), acetato-propionato de
celulosa, acetato-butirato de celulosa,
etilcelulosa, pseudolátex de etilcelulosa (tal como Surelease®
suministrado por Colorcon, West Point, PA o Aquacoat^{MR}
suministrado por FMC Corporation, Philadelphia, PA), nitrocelulosa,
poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de
polilactida-glicolida, policaprolactona,
poli(alcohol vinílico), poli(acetato de vinilo),
polietileno-acetato de vinilo,
poli(tereftalato de etileno),
polibutadieno-estireno, poliisobutileno, copolímero
de poliisobutileno-isopreno, poli(cloruro de
vinilo), copolímero de poli(cloruro de
vinilideno-cloruro de vinilo), copolímeros de ácido
acrílico y ésteres de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilato
de metilo y acrilato de etilo, látex de ésteres de acrilato (tales
como Eudragit® suministrado por RöhmPharma, Weiterstadt,
Alemania), polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido
de etileno, copolímero de bloque de óxido de propileno-óxido de
etileno, copolímero de alcohol etilenovinílico, polisulfona,
copolímero de alcohol etileno-vinílico, polisulfona,
copolímero de etileno-alcohol vinílico,
polixililenos, poliamidas, cauchos, tales como de
estireno-butadieno, poliisobutileno y similares,
ceras naturales y sintéticas, parafina, cera de carnauba, cera de
petróleo, cera de abejas blanca o amarilla, cera de ricino, cera de
candelilla, cera de salvado de arroz, cera microcristalina, alcohol
esteárico, alcohol cetílico, laca blanqueada, laca esterificada,
quitina, quitosano, sílices, polialcoxisilanos,
polidimetil-siloxano, elastómeros de
silicona-polietilenglicol, gelatina reticulada,
zeína, compuestos acrílicos, siliconas o poliésteres reticulados con
irradiación electromagnética, compuestos acrílicos, siliconas o
poliésteres reticulados térmicamente, caucho de
butadieno-estireno, éster de glicerol de colofonia
parcialmente dimerizada, éster de glicerol de colofonia de madera
parcialmente hidrogenada, éster de glicerol de colofonia de aceite
de resina, éster de glicerol de colofonia de madera, éster de
pentaeritritol de colofonia de madera parcialmente hidrogenada,
éster de pentaeritritol de colofonia de madera, resina terpénica
natural o sintética, y combinaciones de los anteriores.
A menudo, los materiales de bandas se formulan
también con plastificantes, y opcionalmente con agentes humectantes,
tensioactivos, opacificantes, colorantes, aromatizantes, agentes
enmascaradores del sabor, y similares. Ejemplos de plastificantes
típicos son los siguientes: triacetina, alcoholes polihidroxilados,
polietilenglicol, glicerol, propilenglicol, ésteres de acetato,
triacetato de glicerol, citrato de trietilo, citrato de
acetiltrietilo, glicéridos, monoglicéridos acetilados, aceites,
aceite mineral, aceite de ricino, y similares. Haciendo referencia
de nuevo a la realización de la invención representada en la figura
2a, la matriz 11 de polímero en su estado no hinchado tiene una
longitud L1 y un diámetro D1 máximo en medio de los extremos. La
figura 3 muestra un dispositivo 10 de administración tras haberse
colocado en el estómago. La matriz 11 de formulación de principio
activo a cada lado de la banda 15 se ha hinchado por haberse
empapado de fluido del estómago y ha empezado a erosionarse,
liberándose de ese modo partículas 12 porosas al entorno del
estómago. A diferencia de los segmentos expuestos de la matriz 11 de
polímero hinchada, la banda 15 y la parte de la matriz de polímero
debajo de ella no se han hinchado hasta tal punto. Por consiguiente,
ese segmento de la matriz de polímero rodeado por la banda 15 se
mantiene en un estado constreñido y más comprimido, no hinchado que
la parte sin bandas de la matriz. Dado que la banda 15 no capta una
cantidad apreciable de fluido del estómago y se hincha, la banda 15
conserva su forma sustancialmente rígida o semirrígida, y
proporciona un elemento de rigidez a la forma farmacéutica como un
todo. Aunque no está completamente claro cómo la banda 15 y el
segmento constreñido de la matriz 11 de polímero facilitan la
retención de la forma farmacéutica en el estómago a través de las
ondas de barrido, se piensa que la banda reduce la tasa de erosión
de la matriz de polímero, manteniendo de este modo un mayor tamaño
eficaz de la forma farmacéutica y reduciendo la posibilidad de su
expulsión del estómago, durante un período de tiempo más largo del
que se daría si la banda no estuviera presente. Adicionalmente, la
presencia de la banda sobre la matriz de polímero proporciona un
segmento semirrígido de la forma farmacéutica que parece provocar
que se impulse hacia atrás la forma farmacéutica hacia la zona
principal del estómago como una respuesta a las contracciones del
estómago en vez de que se expulse mediante la onda de barrido, a lo
que tendería un gel menos rígido.
Tras el hinchamiento, la forma 10 farmacéutica
tiene una longitud L2 y un diámetro D2 máximo medidos en la parte
más ancha de la matriz de polímero hinchada. Generalmente, para
aplicaciones en seres humanos la mayor dimensión del dispositivo en
el estado hinchado equivalente al diámetro D2 debe ser superior a 7
mm, preferiblemente 10 mm o superior, y lo más preferiblemente 13 mm
o superior durante el período de permanencia en el estómago, cuando
se ha dispensado el principio activo. Ya que se pretende que la
forma farmacéutica permanezca en el estómago durante un período de
retención prolongado, el diámetro eficaz de la forma farmacéutica de
principio activo, que es cuando está en su estado hinchado en el
estómago, puede ser significativamente superior a 13 mm, y puede
extenderse a más de
50 mm o superior. Pueden ser apropiadas formas farmacéuticas mayores particularmente cuando la matriz de polímero está diseñada para erosionarse relativamente rápido con el tiempo, con el fin de proporcionar la administración de principio activo requerida para el efecto terapéutico. Para aplicaciones en animales distintos a los seres humanos, por ejemplo en perros, el diámetro máximo debe ser superior a aproximadamente 2 mm.
50 mm o superior. Pueden ser apropiadas formas farmacéuticas mayores particularmente cuando la matriz de polímero está diseñada para erosionarse relativamente rápido con el tiempo, con el fin de proporcionar la administración de principio activo requerida para el efecto terapéutico. Para aplicaciones en animales distintos a los seres humanos, por ejemplo en perros, el diámetro máximo debe ser superior a aproximadamente 2 mm.
La dimensión máxima para cualquier forma
farmacéutica particular dependerá de la aplicación particular y el
animal en el que se esté usando el dispositivo. Aquellos expertos en
la técnica pueden determinar tales dimensiones según las enseñanzas
del presente documento y las diferentes patentes y publicaciones
indicadas en el presente documento y existentes en la técnica
relacionada. Una consideración práctica, particularmente para la
administración oral en seres humanos, es que el tamaño inicial del
dispositivo ha de ser tal que pueda tragarse de forma razonablemente
cómoda. Para aplicaciones orales en seres humanos, un tamaño
preferido del dispositivo en su forma previa a la administración en
el estómago estaría en el orden de una cápsula de tamaño 000 a una
cápsula de tamaño 5. Sin embargo, se entiende que se podrían
utilizar tamaños más pequeños o más grandes para aplicaciones
particulares, según sea necesario.
Dado que las formas farmacéuticas de la invención
pueden ser formadoras de gel, puede ser deseable humedecer la
superficie externa de la forma farmacéutica inmediatamente antes de
que el sujeto se trague la forma farmacéutica, con el fin de
proporcionar una superficie externa más deslizante y promover la
facilidad de deglución. Alternativamente, puede insertarse el núcleo
de la matriz dentro de una cápsula de gelatina dura antes de la
aplicación de la banda con el fin de facilitar la deglución y
promover también la facilidad de fabricación al aplicar y formar las
bandas. Con la entrada en el estómago, se disolverá esa parte de la
cápsula de gelatina dura que no está cubierta por la banda,
exponiendo la matriz de polímero al fluido en el estómago. A medida
que la matriz de polímero se empapa de fluido, la forma farmacéutica
se hinchará en los segmentos expuestos tal como se describió
anteriormente. Normalmente, se prepara la forma farmacéutica para
permitir el hinchamiento a una velocidad controlada, particularmente
a una velocidad inicial limitada, de modo que la forma farmacéutica
no se hinche excesivamente durante el proceso de deglución y dé como
resultado una obstrucción del esófago.
Se prefiere que las formas farmacéuticas de
ciertas realizaciones se administren cuando el sujeto está en el
estado alimentado para dejar tiempo para un hinchamiento de la
matriz de polímero antes de que se inicie la onda de barrido.
Generalmente, es satisfactoria la cantidad de comida que da como
resultado un retraso de la onda de barrido de desde aproximadamente
1 hasta 3 horas. Puede ser preferible administrar una o más formas
farmacéuticas al comienzo de cada período de dosificación,
dependiendo del tamaño de la forma farmacéutica, para facilitar la
deglución y proporcionar aún una dosis suficiente de principio
activo. Particularmente en aquellos casos en los que la forma
farmacéutica está cerca del límite inferior del intervalo de tamaño,
es decir, el diámetro máximo a lo largo del eje longitudinal es del
orden de 7-13 mm, es preferible que la forma de
farmacéutica se administre al sujeto en el estado alimentado para
permitir un hinchamiento significativo de la forma farmacéutica
antes de que se produzca la onda de barrido. Normalmente, la
administración se producirá con la comida o en un plazo de dos horas
a partir de entonces, y preferiblemente en un plazo de una hora
desde la finalización de la comida. Dependiendo de la semivida del
principio activo, una dosificación de una vez al día podría darse
convenientemente con o después de la cena. Para una dosificación
b.i.d. (es decir, de dos veces al día) a un sujeto humano, la forma
farmacéutica puede administrarse convenientemente con o después del
desayuno y la cena, pero, si es después, preferiblemente en el plazo
de una o dos horas después de la finalización de la comida. Para una
administración más frecuente, tal como t.i.d., la forma farmacéutica
puede administrarse después del desayuno, del almuerzo o de la cena.
Para una administración dentro de hábitos alimenticios habituales,
es deseable que el sujeto consuma pequeñas cantidades de alimentos o
líquidos antes de la administración de la forma farmacéutica. La
forma farmacéutica puede administrarse antes de la toma de alimento
si se administra junto con una cantidad suficiente de líquido de
manera que se retrase el inicio de la onda de barrido, hasta que se
inicie el consumo de alimento.
Para facilitar la retención de las formas
farmacéuticas de la invención, particularmente si la forma
farmacéutica va a administrarse a un sujeto en el estado de ayuno,
puede ser deseable combinar uno o más agentes retardantes del
vaciado gástrico con la composición de principio activo o recubrir
la forma farmacéutica con una composición que contiene un agente
retardante del vaciado gástrico, es decir, una sustancia que retrasa
el inicio de la onda de barrido del IMMC (complejo motor migratorio
interdigestivo). Ejemplos de agentes para retrasar el comienzo de la
onda de barrido, preferiblemente liberados localmente por la forma
farmacéutica en cantidades que no dan como resultado ningún efecto
sistémico sustancial para el sujeto, como por ejemplo, agentes
anticolinérgicos tales como propantelina, y otros agentes que
incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, goma guar, grasas
tales como ésteres de triglicéridos, por ejemplo, miristato de
trietanol, ácidos grasos de 10-15 átomos de carbono,
y similares.
Las figuras 4A y 4B muestran la forma 10
farmacéutica tras un período de tiempo en el entorno fluido del
estómago. La matriz 11 de polímero se ha erosionado en la superficie
expuesta de la matriz, es decir, aquellas partes de la matriz no
cubiertas por el material 15 insoluble hasta tal punto que el
dispositivo 10 es más pequeño que en su configuración hinchada
inicial. La erosión de la matriz permite la liberación de las
partículas porosas desde la matriz. Después de que las partículas
porosas se liberan, el principio activo líquido puede eluir por
difusión o convección desde los poros hacia el entorno de uso.
Adicionalmente, según se disgregan las partículas porosas liberadas
en el entorno gástrico, la formulación líquida de principio activo
se liberará directamente hacia el entorno de uso. En un momento
determinado, la matriz puede erosionarse hasta un punto en el que el
resto de la forma farmacéutica se expulsa desde el estómago. La
banda 15 se expulsará desde el estómago bien sola, si se ha separado
de la forma farmacéutica en algún momento cerca del final del
período de administración, o bien como parte del resto de la forma
farmacéutica expulsada del estómago. En algunas aplicaciones, puede
ser deseable formar una banda 15 con partes debilitadas de forma que
la banda 15 se fracciona y se desprende de la matriz de polímero
después de cierto tiempo predeterminado en el estómago para permitir
un patrón de liberación particular del principio activo desde la
forma farmacéutica a lo largo del período de administración.
Pueden preparase las formas farmacéuticas de esta
realización de la invención mediante métodos habituales a partir de
los materiales previamente descritos. Normalmente, la formulación
líquida de principio activo se preparará independientemente de la
partícula porosa; aunque en algunas circunstancias, puede ser
deseable combinar la formación de la formulación líquida de
principio activo con el mezclado de los componentes de la
formulación y las partículas porosas. Tal como se describió
previamente, la formulación líquida puede ser una disolución,
suspensión, dispersión, emulsión, etc. dependiendo de la aplicación
particular para la que se destina la forma farma-
céutica.
céutica.
Después de prepararse la formulación líquida,
pueden mezclarse la cantidad deseada de formulación líquida de
principio activo y las partículas porosas en una mezcladora para
absorber el líquido dentro de las partículas porosas. Puede molerse
esa mezcla haciéndola pasar a través de unos tamices de malla para
garantizar el mezclado íntimo y la absorción completa de la
formulación líquida de principio activo dentro de las partículas
porosas. Entonces puede secarse la granulación en húmedo en
condiciones ambientales para facilitar su manejo. Sin embargo, las
condiciones de secado no son tan intensas como para evaporar una
cantidad significativa de líquido de la formulación líquida activa.
Además, para facilitar el manejo, puede ser deseable añadir una
pequeña cantidad de otro absorbente, tal como un azúcar soluble, por
ejemplo maltosa o similares, que se disolverá fácilmente en el
entorno de uso cuando se libera la partícula porosa desde la forma
farmacéutica, pero no cambiará posteriormente las características de
liberación deseadas de la forma farmacéutica. Pueden sustituirse
pequeñas cantidades de absorbentes inertes, tales como celulosa
microcristalina o dióxido de silicio, por el material soluble pero,
de nuevo, las cantidades no deben ser tan grandes que se afecten
significativamente las características de liberación deseadas de la
formulación líquida de principio activo desde las partículas
absorbentes. Otro método de fabricación podría ser absorber la
formulación líquida de principio activo dentro de partículas en un
lecho fluidizado de partículas. Esos y otros métodos son
convencionales y serán evidentes para aquellos expertos en la
técnica.
Se hacen pasar una cantidad apropiada de
partículas porosas, que contienen la formulación líquida de
principio activo, y los componentes de polímero por separado a
través de un tamiz, tal como un tamiz que tiene una malla de
aproximadamente 40 hilos por pulgada, para reducir cualquier
material de mayor tamaño, y se mezclan en seco. Entonces, se añade
un líquido farmacéuticamente aceptable, con una presión de vapor
suficiente para permitir el posterior secado a lo largo de un
período de tiempo razonable, por ejemplo 24 horas, a la mezcla seca
y se extruye la masa húmeda a través de un tamiz de malla (por
ejemplo de 20 hilos por pulgada) para mezclar adicionalmente los
materiales. Ejemplos de líquidos adecuados son agua, metanol,
etanol, isopropanol, acetona, y similares. El líquido necesitará ser
compatible con el líquido de la formulación líquida.
Tras el proceso de extrusión, se deja secar la
mezcla, por ejemplo al aire durante la noche a temperatura ambiente,
si el principio activo no requiere ningún manejo especial. Tras el
secado, se granula el material resultante, por ejemplo haciendo
pasar el material secado a través de un tamiz de malla (por ejemplo,
de 20 hilos por pulgada). Se combinan los gránulos con un lubricante
adecuado para la elaboración de comprimidos que se ha hecho pasar
previamente a través de un tamiz de malla (por ejemplo, de 60 hilos
por pulgada). El material resultante se mezcla en tambor para
producir la granulación terminada para el proceso de elaboración de
comprimidos. Se producen los comprimidos usando metodologías bien
conocidas asociadas a unidades de compresión horizontales y
verticales que utilizan troqueles y punzones de las dimensiones
adecuadas. Pueden utilizarse también métodos alternativos de
granulación, por ejemplo, la granulación en lecho fluido o la
granulación por compresión directa y un experto en la técnica podrá
elegir tal método dependiendo de la naturaleza particular de los
materiales que se estén utilizando y la conveniencia y preferencia
del fabricante.
Con el fin de preparar un dispositivo preferido
de la presente invención, se prepara en primer lugar la formulación
de principio activo y se forma en una matriz del tamaño y la forma
deseados mediante la elaboración de comprimidos, por ejemplo
mediante métodos convencionales de elaboración de comprimidos. La
matriz en su forma preparada inicial tiene aproximadamente el tamaño
y dimensiones de una cápsula de gelatina dura de tamaño "000" a
tamaño 5. La forma de la sección transversal de la matriz puede ser
generalmente circular o puede ser oval, triangular, cuadrada,
hexagonal o de otras formas que se manejen fácilmente, especialmente
por pacientes con destreza limitada. Actualmente, las formas
preferidas son aquellas en las que la sección transversal es
circular u oval. El anillo o las bandas se colocan entonces sobre la
superficie de la matriz de formulación de principio activo o se
imprimen sobre la superficie usando técnicas de formación de bandas
o impresión convencionales, tales como las descritas en el presente
documento o en la patente de EE.UU 5.534.263, que se incorpora como
referencia al presente documento.
Los términos "principio activo" y
"fármaco" se usan de manera intercambiable en el presente
documento y se refieren a un agente, principio activo, compuesto,
composición de materia o mezcla de los mismos que proporciona algún
efecto farmacológico, a menudo beneficioso. Esto incluye alimentos,
complementos alimenticios, nutrientes, fármacos, antiácidos,
vitaminas tales como, por ejemplo, vitamina C, vitamina E,
atenuadores de microorganismos y otros agentes que benefician el
entorno de uso. Tal como se utiliza en el presente documento, los
términos incluyen cualquier sustancia fisiológicamente o
farmacológicamente activa que produce un efecto o efectos
localizados o sistémicos en animales, incluyendo mamíferos de sangre
caliente, seres humanos y primates; animales domésticos o de granja
tales como gatos, perros, ovejas, cabras, ganado, caballos y cerdos;
animales de laboratorio tales como ratones, ratas y cobayas;
animales de zoológico y salvajes; y similares. El principio activo
que puede administrarse incluye compuestos inorgánicos y orgánicos,
incluyendo, sin limitación, principios activos que actúan sobre los
nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores
colinérgicos, los músculos esqueléticos, el aparato cardiovascular,
los músculos lisos, el aparato circulatorio sanguíneo, sitios
sinápticos, sitios de unión de neuroefectores, los sistemas
endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema
reproductor, el aparato esquelético, los sistemas de autocoides, los
aparatos digestivo y excretor, el sistema de histamina y el sistema
nervioso central.
Pueden seleccionarse los principios activos
adecuados de, por ejemplo, proteínas, enzimas, inhibidores
enzimáticos, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas,
polisacáridos, glucoproteínas, lipoproteínas, péptidos,
polipéptidos, esteroides, hipnóticos y sedantes, psicotónicos,
tranquilizantes, anticonvulsivantes, antidepresivos, relajantes
musculares, agentes contra el Parkinson, analgésicos,
inmunosupresores, antiinflamatorios, antihistamínicos, anestésicos
locales, contractores musculares, antimicrobianos, antipalúdicos,
antivirales, antibióticos, agentes contra la obesidad, agentes
antidiabéticos, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos,
simpaticomiméticos, polipéptidos y proteínas que pueden provocar
efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos,
agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, neoplásicos,
antineoplásicos, antidiabéticos, inmunosupresores, antidepresivos,
agentes contra la obesidad, antihiperglucémicos, hipoglucémicos,
agentes y complementos nutritivos, complementos para el crecimiento,
grasas, productos oftálmicos, agentes contra la enteritis,
electrolitos y agentes de diagnóstico.
Ejemplos de principios activos útiles en esta
forma de la invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato
ferroso, albuterol, ácido aminocaproico, clorhidrato de
mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina,
clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzfetamina, sulfato
de isoproterenol, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol,
cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de
atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro
de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, metformina, clorhidrato
de metilfenidato, colinato de teofilina, clorhidrato de cefalexina,
difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina,
fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona,
difenadiona, tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato,
acetazolamida, nifedipino, metazolamida, bendroflumetiazida,
clorpropamida, glipizida, gliburida, glicazida, tolbutamida,
clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, troglitazona, orlistat,
bupropión, nefazodona, tolazamida, acetato de clormadinona,
fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminium, metotrexato,
acetilsulfisoxazol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona,
acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como
betametasona, triamcinolona, metiltestosterona,
17-\beta-estradiol,
etinilestradiol, 3-metil éter de etinilestradiol,
prednisolona, acetato de
17-\beta-hidroxiprogesterona,
19-nor-progesterona, norgestrel,
noretindrona, noretisterona, noretiderona, progesterona,
norgesterona, noretinodrel, terfandina, fexofenadina, aspirina,
paracetamol, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindaco,
indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propranolol,
timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina,
levodopa, selegilina, clorpromazina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, gluconato cálcico, ketoprofeno, ibuprofeno,
cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepiraco, lactato ferroso,
vincamina, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, captropril,
mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno,
fenbufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenaco, mefenámico,
flufenámico, difuninal, nimodipino, nitrendipino, nisoldipino,
nicardipino, felodipino, lidoflazina, tiapamilo, galopamilo,
amlodipino, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril,
enalaprilato, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina,
tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina, e
imipramina, y sales farmacéuticas de estos principios activos.
Ejemplos adicionales son proteínas y péptidos que incluyen, pero no
se limitan a, ciclosporinas tales como ciclosporina A, insulina,
colchicina, glucagón, hormona estimulante de la tiroides, hormonas
paratiroideas e hipofisarias, calcitonina, renina, prolactina,
corticotropina, hormona tirotrópica, hormona estimulante del
folículo, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de
gonadotropina, somatotropina bovina, somatropina porcina, oxitocina,
vasopresina, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreocimina,
hormona luteinizante, LHRH, interferones, interleucinas, hormonas de
crecimiento tales como la hormona de crecimiento humana, hormona de
crecimiento bovina y hormona de crecimiento porcina, inhibidores de
la fertilidad tales como las prostaglandinas, estimulantes de la
fertilidad, factores de crecimiento, y factor liberador de la
hormona pancreática humana.
En esta forma, la presente invención es
particularmente útil para administrar principios activos que se
absorben escasamente en el tracto gastrointestinal inferior, pero se
absorben bien en el tracto gastrointestinal superior (es decir, el
intestino delgado) o principios activos que muestran una escasa
solubilidad de tal manera que un aumento del tiempo de retención en
el estómago permite que se disuelva una mayor cantidad de principio
activo desde la forma farmacéutica que lo que se disolvería de otra
manera. Normalmente, agentes antivirales, antifúngicos y
antibióticos, por ejemplo, sulfonamidas, quinolonas, penicilinas,
cefalosporinas, aminoglucósidos, y tetraciclinas, son clases
representativas de agentes para las que la invención es
particularmente útil. Tales agentes antibióticos pueden incluir, por
ejemplo, antibióticos \beta-lactámicos,
vancomicina, clindamicina, eritromicina, trimetroprimsulfametoxazol,
rifampina, ciprofloxacino, amoxicilina, clindamicina, ceftriaxona,
cefotaxima, cloranfenicol, clindamicina, cefotixina, doxiciclina,
espectinomicina, ofloxacino, rifampina, minociclina, doxiciclina,
aztreonam, imipenem, meropenem, nitrofurantoína, azitromicina,
atovacuona, trimetrexato, dapsona, primaquina, trimetrexato,
ketoconazol, floconazol, anfotericina B, itraconazol, trifluridina,
foscarnet, zidovudina, amantadina, interferón alfa, sulfonamidas
tales como sulfisoxazol, sulfadiazina, y sulfasalazina, quinolonas y
fluoroquinolonas tales como, por ejemplo, cinoxacino, forfloxacino,
diprofloxacino, ofloxacino, esparfloxacino, lomefloxacino,
fleroxacino, pefloxacino y amifloxacino, gentamicina, tobramicina,
amikacina, netilmicina, kanamicina, y neomicina. Agentes antivirales
representativos incluyen aciclovir, famciclovir, foscarnet,
ganciclovir, idoxuridina, sorivudina, trifluridina, valaciclovir,
vidarabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina,
amantidina, interferones, por ejemplo, interferón alfa, ribavirina,
rimantidina, inhibidores nucleósidos de la TI (transcriptasa
inversa), tales como lamivudina y adefovir, inhibidores no
nucleósidos tales como nevrapina, delavirdina, lvirida, saquinavir,
e indinavir, inhibidores nucleósidos de la ADNp tales como
famciclovir, fialuridina, cidofovir y lobucavir, oligonucleótidos
antisentido tales como afovirseno, señuelos de receptor tales como
sICAM-1, agentes de unión a la cápside tales como
pirodavir, e inhibidores de la neuramidinasa tales como GG167.
La forma farmacéutica de la realización de la
invención es útil para la administración de agentes hipoglucémicos
orales, tales como sulfonilureas, por ejemplo, tolbutamida,
gliburida, glipizida y gliclazida, las biguamidas, por ejemplo,
metformina y fenformina, y las tiazolidindionas, por ejemplo,
ciglitazona y pioglitazona. Además, inmunosupresores, tales como,
por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus (Fk506) y micofenolato de
mofetilo.
Ejemplos específicos de principios activos que se
absorben fácilmente en el tracto gastrointestinal superior en
comparación con el tracto gastrointestinal inferior son aciclovir,
ganciclovir, cimetidina, ranitidina, captopril, metildopa,
selegilina y similares. Ejemplos específicos de principios activos
que muestran una escasa solubilidad en agua son difenidol,
clorhidrato de meclizina, maleato de procloperazina,
fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindona, difenadiona,
tetranitrato de eritritilo, digoxina, isoflurofato, acetazolamida,
metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato
de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminium,
metotrexato, acetilsulfisoxazol, eritromicina, progestinas,
corticosteroides estrogénicos progestacionales, hidrocortisona,
acetato de hidrocortisona, acetato de cortisona, triamcinolona,
metiltestosterona,
17-beta-estradiol, etinilestradiol,
clorhidrato de prazosina, 3-metil éter de
etinilestradiol, prednisolona, acetato de
17-alfa-hidroxiprogesterona,
19-norprogesterona, norgestrel, noretindrona,
progesterona, norgesterona, noretinodrel, y similares.
La retención de la forma farmacéutica de la
presente invención en el estómago durante un período prolongado de
tiempo la hace especialmente útil para el tratamiento localizado de
la acidez gástrica, trastornos gastrointestinales, tales como
úlceras duodenales, úlceras pépticas, y gastritis crónicas, y la
erradicación de Helicobacter pylori. Principios activos
representativos para tales usos incluyen cimetidina, ranitidina,
famotidina, nizatidina, zolentina, omeprazol, lansoprazol y
principios activos útiles para el tratamiento de Helicobacter
pylori, tales como metronidazol, timidazol, amoxicilina,
claritromicina, minociclina y tetraciclina.
Aunque por razones de eficacia, seguridad,
ahorro, conveniencia y/o eficiencia puede ser deseable utilizar un
único principio activo en la formulación de principio activo, ha de
entenderse que puede incorporarse más de un principio activo dentro
de la formulación de principio activo en un dispositivo de esta
forma de la invención, y que el uso del término "agente" o
"principio activo" no excluye de ninguna manera el uso de dos o
más de tales agentes o principios activos. Los agentes pueden estar
en varias formas, tales como moléculas no cargadas, componentes de
complejos moleculares o sales farmacéuticamente aceptables no
irritantes. Además, pueden usarse derivados sencillos de los agentes
(tales como éteres, ésteres, amidas, etc.) que se hidrolizan
fácilmente mediante el pH corporal, enzimas, etc. Opcionalmente,
pueden coadministrarse combinaciones de dos o más principios
activos, simultánea o secuencialmente desde la forma farmacéutica de
esta invención.
La forma farmacéutica de esta forma de la
invención puede incluir componentes adicionales, tales como, por
ejemplo, un tampón u otros agentes para controlar el pH en el
estómago o en otra parte del tracto gastrointestinal, un agente o
agentes para retrasar el inicio de la onda de barrido,
preferiblemente administrado localmente mediante la forma
farmacéutica en cantidades que no den como resultado ningún efecto
sistémico sustancial en el sujeto, como por ejemplo, agentes
anticolinérgicos tales como propantelina, y otros agentes que
incluyen, pero no se limitan a, metilcelulosa, goma guar, grasas
tales como ésteres de triglicéridos, por ejemplo, miristato de
trietanol, ácidos grasos de 10-15 átomos de carbono,
y similares, un vehículo regulador de la viscosidad, un
tensioactivo, un colorante, un potenciador de la permeación, un
inhibidor de proteinasas, u otros componentes de formulación y
aditivos, tal como se conocen en la técnica.
La presente forma farmacéutica también puede
incluir cantidades minoritarias de polímeros de bajo peso molecular,
que sirven en funciones útiles en la formación de comprimidos, por
ejemplo, para mejorar la cohesión del comprimido tras la compresión
o mejorar la estabilidad física o química de la forma farmacéutica.
Estos polímeros se añaden en cantidades inferiores al 10% en peso y
preferiblemente inferiores al 5% en peso del comprimido. Ejemplos de
tales polímeros incluyen hidroxipropil-metilcelulosa
que tiene pesos moleculares inferiores a 20.000 gramos por mol,
metilcelulosa que tiene un peso molecular inferior a 20.000 gramos
por mol, polivinilpirrolidona que tiene un peso molecular inferior a
50.000 gramos por mol, y similares.
La cantidad de principio activo empleada en la
presente forma farmacéutica será la cantidad necesaria para
administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del agente para
lograr el resultado terapéutico deseado. En práctica, esto variará
mucho dependiendo del agente particular, del grado de absorción del
principio activo, de la gravedad del estado, y del efecto
terapéutico deseado. Así, no es práctico definir un intervalo
particular para la cantidad terapéuticamente eficaz de cada
principio activo incorporado dentro del dispositivo. Tales
intervalos pueden determinarse fácilmente por un experto en la
técnica utilizando métodos convencionales, por ejemplo procedentes
de estudios de intervalos de dosis y niveles plasmáticos. En el
presente documento cualquier referencia a cantidades específicas del
principio activo o intervalos de dosis específicos del principio
activo se pretende que incluya la cantidad o cantidades del
principio activo especificado y bioequivalentes de los mismos.
Cuando el dispositivo de administración de esta
forma de la invención se está utilizando para sustituir una o más
dosis de un principio activo presentado en una forma farmacéutica
convencional que se prescribe generalmente para una dosificación
múltiple durante un período predeterminado, puede utilizarse la suma
de las cantidades del principio activo presentes en las múltiples
dosis de la forma farmacéutica convencional para usar en el período
para determinar un límite superior de la cantidad de principio
activo que va a incluirse en el dispositivo de esta invención. Por
ejemplo, si la forma farmacéutica convencional contiene 200 mg de
principio activo y ha de administrarse cada 3 horas, puede
prepararse una forma farmacéutica de esta invención para una
administración cada 6 horas, y la forma farmacéutica puede contener
400 mg de principio activo que se administrará durante el período de
6 horas.
Sin embargo, cuando el cumplimiento de la
dosificación múltiple es un problema, la ventaja de administrar las
formas de dosificación de la invención menos veces a lo largo de un
período de veinticuatro horas puede proporcionar un incentivo para
incorporar mayores cantidades de principio activo, en las que tales
mayores cantidades no tienen efectos perjudiciales. La cantidad
específica de principio activo que va a incluirse en la forma
farmacéutica de la invención puede determinarse fácilmente mediante
estudios rutinarios de dosificación que comparan los niveles en
plasma sanguíneo de principio activo de sujetos con una dosificación
convencional y la forma farmacéutica de esta invención.
Las formas farmacéuticas de esta forma de la
invención pueden liberar convenientemente el principio activo de una
manera controlada y sostenida a lo largo de un período prolongado.
Normalmente, el principio activo se liberará desde la forma
farmacéutica a una velocidad que libera una cantidad
terapéuticamente eficaz de principio activo al sujeto a lo largo de
una parte sustancial del período entre administración de las formas
farmacéuticas. Normalmente, la liberación se producirá sobre el 40%
del período entre la administración repetida de la forma
farmacéutica, más preferiblemente al menos sobre el 60% del período,
y lo más preferiblemente sobre el 80% del
período.
período.
En una realización especialmente preferida, la
invención comprende partículas porosas en las que se absorbe
líquido, se dispersa una formulación de principio activo en una
composición de polímero que tiene desde aproximadamente un 10 por
ciento en peso hasta aproximadamente un 50 por ciento en peso de un
polímero soluble en agua, de alto peso molecular de poli(óxido de
etileno) y desde aproximadamente un 10 por ciento en peso hasta
aproximadamente un
60 por ciento en peso de un polímero de hidroxipropilcelulosa insoluble en agua. El polímero de poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular de entre aproximadamente 100.000 y 10.000.000 gramos por mol. El polímero de hidroxipropilcelulosa preferiblemente tiene un contenido de hidroxipropilo de entre aproximadamente el 8-15 por ciento en peso, y lo más preferiblemente de entre aproximadamente el 10-13 por ciento en peso.
60 por ciento en peso de un polímero de hidroxipropilcelulosa insoluble en agua. El polímero de poli(óxido de etileno) tiene un peso molecular de entre aproximadamente 100.000 y 10.000.000 gramos por mol. El polímero de hidroxipropilcelulosa preferiblemente tiene un contenido de hidroxipropilo de entre aproximadamente el 8-15 por ciento en peso, y lo más preferiblemente de entre aproximadamente el 10-13 por ciento en peso.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
realización de retención gástrica de la presente invención.
Preparación
1
Un procedimiento general para preparar las formas
farmacéuticas de la presente invención se describe a continuación,
siendo el principio activo ejemplo la ciclosporina. Pueden
utilizarse otros materiales o aditivos diversos tal como se describe
en el presente documento en lugar de o además de los materiales
específicos proporcionados en esta descripción en la misma o en
otras proporciones basándose en las características finales deseadas
de la formas farmacéuticas que van a fabricarse.
Se prepara una disolución de fármaco
auto-emulsionante que comprende, en porcentaje en
peso, un 2% de ciclosporina, un 49% aceite de ricino polioxil 35
(Cremophor EL, BASF Corporation) y un 49% de monoglicérido acetilado
destilado (Myvacet 9-45). Entonces, se combinan 15 g
de la disolución con 35 g de hidrogenofosfato de calcio poroso
(FujiCalin) en un recipiente de mezclado. Se tamizan separadamente
3,6 gramos del polímero formador de geles óxido de polietileno, que
tiene un peso molecular promedio en número de aproximadamente 7
millones de gramos por mol, a través de una malla que tiene 40 hilos
por pulgada. El poli(óxido de etileno) se suministra con el nombre
comercial de Polyox® calidad 303 tal como lo fabrica Union Carbide
Corporation, Danbury, Conneticut. Se mezclan el principio activo y
el polímero calibrados. Entonces, se tamizan 8,25 gramos de un
polímero que atrae al agua insoluble en agua, una
hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de hidroxipropilo del
10-13 por ciento en peso y un tamaño de partícula de
fibra promedio de 50 micras, a través de un tamiz de 40 de malla y
se combinan dentro de la mezcla. La hidroxipropilcelulosa se
suministra como una hidroxipropilcelulosa con baja sustitución de
calidad 11, tal como la fábrica Shin-Etsu Chemical
Company, Ltd., Tokio, Japón. Se añade alcohol etílico anhidro,
fórmula 3A especialmente desnaturalizada, es decir, etanol
desnaturalizado con un 5 por ciento en volumen de metanol, a la
mezcla con agitación hasta que se forma una masa uniformemente
húmeda. La masa húmeda se extruye a través de un tamiz que
tiene
20 hilos por pulgada. El producto extruido se deja entonces secar al aire a temperatura ambiente durante una noche. Después de secar, el producto extruido resultante se hace pasar de nuevo a través de una criba de 30 de malla, formando gránulos. Se hacen pasar 0,15 gramos del lubricante para la preparación de comprimidos, estearato magnésico, a través de una criba que tiene 60 hilos por pulgada. El lubricante calibrado con un 60 de malla se mezcla en tambor en de los gránulos para producir la granulación terminada.
20 hilos por pulgada. El producto extruido se deja entonces secar al aire a temperatura ambiente durante una noche. Después de secar, el producto extruido resultante se hace pasar de nuevo a través de una criba de 30 de malla, formando gránulos. Se hacen pasar 0,15 gramos del lubricante para la preparación de comprimidos, estearato magnésico, a través de una criba que tiene 60 hilos por pulgada. El lubricante calibrado con un 60 de malla se mezcla en tambor en de los gránulos para producir la granulación terminada.
Se pesan partes de la granulación resultante y se
compactan con instrumental en forma de comprimido oblongo en una
prensa Carver a una altura piezométrica de 1,5 ton. Cada comprimido
contendrá un peso objetivo de principio activo y tendrá un tamaño
adecuado para la administración por vía oral. La forma del
comprimido puede tener proporciones aproximadamente cilíndricas, y
el diámetro puede ser aproximadamente de 7,5 milímetros (mm) y la
longitud aproximadamente de 22 mm.
Se corta un tubo de material de poliolefina que
tiene un diámetro externo aproximadamente de 0,1 mm mayor que el
diámetro del comprimido y que tiene un espesor de pared de 0,25 mm
con una cuchilla para producir los anillos. El ancho de cada anillo
es aproximadamente de 3 mm. Entonces se adapta por presión un anillo
sobre cada comprimido oblongo de manera que el anillo, o la banda,
se localice aproximadamente en un punto intermedio de la longitud
del comprimido oblongo. Esta etapa completa el procedimiento de
fabricación para la forma farmacéutica.
Las formas farmacéuticas fabricadas en la
preparación 1 pueden colocarse en un vaso de precipitados de fluido
gástrico simulado, tal como se especifica en el Formulario
Nacional 23/18/ Farmacopea de los EE.UU., que tiene un pH de
aproximadamente 1,2 y una temperatura mantenida de 37ºC para
determinar la liberación del principio activo a lo largo del tiempo.
Adicionalmente, puede extraerse el tamaño hinchado de la forma
farmacéutica y calcularse el cambio dimensional. Un dispositivo
hinchado tiene la apariencia general de la forma farmacéutica
mostrada en la figura 3.
Pueden sustituirse cantidades equivalentes de los
siguientes polímeros por óxido de polietileno en la preparación 1
(todos los pesos moleculares son pesos moleculares promedio en
número en gramos por mol): hidroxipropilcelulosa (PM: 1.000.000),
hidroxipropil-metilcelulosa (PM: 254.000),
hidroxietilcelulosa (PM: 1.300.000), carboximetilcelulosa sódica
(PM: 700.000), carboximetilcelulosa cálcica (PM: 700.000),
metilcelulosa (PM: 135.000), y poli(alcohol vinílico)
(Elvanol® HV), y las formas farmacéuticas con una banda de
polietileno se fabrican a las mismas dimensiones, tal como se
describen en la preparación 1, con cantidades equivalentes de los
principios activos aciclovir, ganciclovir, minociclina, metformina y
ciclosporina. Las formas farmacéuticas preparadas se retienen en el
estómago de un perro durante un período de retención prolongado y
liberan los principios activos durante un período prolongado de
tiempo.
Las formas farmacéuticas que contienen cantidades
equivalentes de principios activos del ejemplo 7 se preparan según
los procedimientos en la preparación 1, excepto en que el compuesto
que atrae al agua no soluble en agua utilizado es, respectivamente,
celulosa microcristalina (Avicel), carboximetilcelulosa sódica o
cálcica reticuladas, fibra celulósica (Solka-Floc,
Elcema, Arbocel), polivinilpirrolidona reticuladas (Polyplasdone
XL), resina Amberlite reticulada, alginatos (Satialgine),
aluminosilicato de magnesio coloidal (Veegum), gránulos de almidón
de maíz, gránulos de almidón de arroz, gránulos de almidón de
patata, y carboximetil-almidón sódico (Expotab,
Primojel). Las formas farmacéuticas preparadas se retienen en el
estómago de un sujeto y liberan el principio activo durante un
período prolongado de tiempo.
Los siguientes principios activos se sustituyen,
en las cantidades indicadas en los paréntesis que siguen a cada
principio activo enumerado, por la cantidad del principio activo en
el ejemplo 6: cimetidina (400 mg; 800 mg,
1.200 mg, 1.600 mg), ranitidina (150 mg; 200 mg, 300 mg), captopril (12,5 mg; 25 mg; 50 mg; 100 mg, 150 mg), metildopa (125; 250; 500 mg), y selegilina (5 mg, 10 mg) y las formas farmacéuticas se preparan de la misma manera que la descrita en el ejemplo 6. Las formas farmacéuticas preparadas se retienen en el estómago de un sujeto y liberan el principio activo durante un período prolongado de tiempo.
1.200 mg, 1.600 mg), ranitidina (150 mg; 200 mg, 300 mg), captopril (12,5 mg; 25 mg; 50 mg; 100 mg, 150 mg), metildopa (125; 250; 500 mg), y selegilina (5 mg, 10 mg) y las formas farmacéuticas se preparan de la misma manera que la descrita en el ejemplo 6. Las formas farmacéuticas preparadas se retienen en el estómago de un sujeto y liberan el principio activo durante un período prolongado de tiempo.
Las formas farmacéuticas de esta invención que
contienen metformina se fabrican según los procedimientos de la
preparación 1, excepto en que el comprimido se inserta en una
cápsula de gelatina dura de tamaño "00" antes del bandeo. La
banda se aplica mediante un procedimiento de impresión que usa los
métodos y composiciones descritos en la patente de los EE.UU.
5.534.263, incorporada al presente documento como referencia, en el
que el material de banda es un copolímero acrilato de etilo /
metacrilato de metilo 70:30 (Eudragit NE 30 D, Rohm Tech). La forma
farmacéutica resultante es suave y fácil de tragar.
Se prepara una forma farmacéutica de plataforma
gástrica para una base libre de metformina de fármaco insoluble,
según los procedimientos de la preparación 1 sustituyendo un
fármaco/partícula/masa de Polyox que consiste en el 2% de base de
metformina, el 38% de aceite de maíz, el 40% de Neusilin y el 20% de
Polyox 303 por la mezcla calibrada de principio
activo-polímero. Se añade entonces el compuesto que
atrae al agua a la mezcla y se repiten las etapas posteriores para
esta formulación, formando un núcleo comprimido.
Se prepara una disolución para usar en el
recubrimiento pelicular de los comprimidos mediante la agitación de
40 gramos de metilcelulosa (Methocel A15 LV Premium suministrado por
Dow Chemical, Midland Michigan) y de 10 gramos de sorbitol y 950
gramos de agua purificada a temperatura ambiente. Se enfría entonces
la mezcla durante la noche a 9ºC hasta la completa disolución. Se
transfieren los comprimidos anteriores a una cuba de recubrimiento
farmacéutica y se recubren con la disolución en una corriente de
aire caliente hasta que se deposita un recubrimiento pelicular seco
sobre cada comprimido.
Se prepara una dispersión acuosa para uso en el
bandeo de los comprimidos mediante la disolución de 30 gamos de
triacetina en 174,75 gramos de dispersión acuosa de copolímero de
acrilato de etilo/metacrilato de metilo 70:30 (Eudragit® NE40D
suministrado por Rohm Corporation, Darmstadt, Alemania Occidental).
Entonces, se mezclan
0,1 gramos de agente antiespumante (Simethicone Q7-2587, Dow Chemical, Midland, Michigan) dentro de la mezcla. Esto formó la compasión final de la dispersión de bandeo.
0,1 gramos de agente antiespumante (Simethicone Q7-2587, Dow Chemical, Midland, Michigan) dentro de la mezcla. Esto formó la compasión final de la dispersión de bandeo.
Entonces se bandean los comprimidos con
recubrimiento pelicular anteriores mediante la aplicación de la
dispersión de bandeo anterior en un procedimiento de impresión de
transferencia usando una rueda de impresión que tiene una anchura de
aproximadamente 100 mils (2,54 mm). Entonces el sistema bandeado se
seca en aire caliente para eliminar el agua de la dispersión acuosa,
dejando una banda única localizada en el centro del comprimido de
forma oblonga que tiene una anchura de aproximadamente 120 mils
(3,05 mm) y un peso de aproximadamente 21 mg. Entonces el sistema
bandeo entero se recubre con más disolución de recubrimiento
pelicular de base acuosa usando la formulación y el procedimiento
tal como se describe anteriormente hasta que se aplica un peso de
recubrimiento pelicular de aproximadamente 30 mg. Las formas
farmacéuticas preparadas así se retienen en el estómago de un perro
y liberan el principio activo durante un período prolongado de
tiempo.
En relación con la tercera realización de la
presente invención ejemplificada por las figuras 6 y 7, éstas se
entienden mejor mediante referencia a las siguientes definiciones,
los dibujos y la descripción ejemplo proporcionados en el presente
documento.
Por "principio activo", "fármaco" o
"compuesto", que se usan indistintamente en el presente
documento, se quiere decir un agente, fármaco, compuesto,
composición de materia o mezcla de los mismos que proporciona algún
efecto fisiológico, psicológico, biológico o farmacológico, a menudo
beneficioso, en el entorno de uso.
Por "tasa de liberación uniforme" o
"velocidad de liberación uniforme" se quiere decir una
velocidad de liberación del principio activo a partir de una forma
farmacéutica que no varía positiva o negativamente en más de un 30%
de la velocidad media de liberación del principio activo durante un
periodo de tiempo prologado, tal como se determinó en un aparato de
liberación de intervalo tipo 7 según la farmacopea de los EE.UU.
(USP) Las velocidades de liberación uniforme preferidas no variarán
en más de un 25% (positiva o negativamente) con respecto a la
velocidad media de liberación determinada durante un periodo de
tiempo prologado.
Por "periodo de tiempo prolongado" o
"periodo prolongado" se quiere decir un periodo de tiempo
continuo de
4 horas o más, más normalmente de 6 horas o más.
4 horas o más, más normalmente de 6 horas o más.
Por "forma farmacéutica" se quiere decir una
composición farmacéutica o dispositivo que comprende un agente
farmacéutico activo, comprendiendo la composición o dispositivo
opcionalmente componentes inactivos, tales como vehículos,
excipientes, agentes de suspensión, tensioactivos, disgregantes,
aglutinantes, diluyentes, lubricantes, estabilizantes,
antioxidantes, agentes osmóticos, colorantes, plastificantes, y
similares, farmacéuticamente aceptables, que se usan para obtener y
administrar principios activos farmacéuticos.
Por "sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables" o "sal farmacéuticamente aceptable", que se usan
indistintamente en el presente documento, se quiere decir aquellas
sales en las que el anión no contribuye significativamente a la
toxicidad o a la actividad farmacológica de las sal y, como tales,
son los equivalentes farmacológicos de las bases de los compuestos a
los que se refieren. Ejemplos de ácidos farmacéuticamente aceptables
que son útiles para los fines de la formación de sal incluyen, pero
no se limitan a, clohídrico, bromhídrico, yodhídrico, cítrico,
acético, benzoico, mandélico, fosfórico, nítrico, múcico,
isetiónico, palmítico, y otros.
Por "liberación sostenida" se quiere decir
la liberación continua del principio activo a un entorno de uso
durante un periodo de tiempo prolongado.
\newpage
Por "liberación pulsátil" se quiere decir la
liberación de un principio activo a un entorno de uso durante uno o
más periodos diferenciados de tiempo, precedidos o seguidos por (i)
al menos un periodo diferenciado de tiempo en el que el principio
activo no se libera o (ii) al menos un periodo de tiempo en el que
se libera otro principio activo diferente. Liberación pulsátil se
entiende que incluye una liberación retardada de principio activo
tras la administración de la forma farmacéutica y liberación en la
que se liberan uno o más pulsos de principio activo durante un
periodo de
tiempo.
tiempo.
Por "estado estacionario" se quiere decir el
estado en el que la cantidad de fármaco presente en el plasma
sanguíneo de un sujeto no varía significativamente durante un
periodo de tiempo prolongado.
Por "ensayo de tasa de liberación" se quiere
decir un ensayo normalizado para la determinación de un compuesto
usando un aparato de liberación de intervalo tipo 7 según la USP
sustancialmente según la descripción del ensayo contenido en el
presente documento. Se entiende que los reactivos de calidad
equivalente pueden sustituirse en el ensayo según los procedimientos
generalmente aceptados. Además, pueden usarse diferentes fluidos,
tales como fluido gástrico artificial o fluido intestinal artificial
para evaluar las características de liberación en entornos
caracterizados por diferentes valores de pH.
Por "formulación líquida de principio
activo" se quiere decir que el principio activo está presente en
una composición que es miscible o dispersable en los fluidos del
entorno de uso, o puede fluir o difundir desde los poros de las
partículas hacia el entorno de uso.
La formulación puede ser un principio activo
líquido puro, o una disolución, suspensión, suspensión acuosa,
emulsión, composición autoemulsionante, dispersión coloidal, u otra
composición fluida en la que el principio activo está presente.
El principio activo puede estar acompañado por un
agente de suspensión, antioxidante, formador de emulsión, agente
protector, potenciador de la permeabilidad y similares.
Generalmente, la cantidad de un principio activo en una forma
farmacéutica es aproximadamente de 0,05 ng a 5 g o más,
comprendiendo las formas farmacéuticas individuales, por ejemplo, 25
ng, 1 mg, 5 mg, 10, mg, 25 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0
g, 1,2 g y similares, de principio activo. Normalmente el sistema
puede administrarse una, dos o tres veces al día para aplicaciones
farmacéuticas, o más o menos a menudo si se necesita para una
aplicación particular. En aplicaciones agrícolas, los sistemas se
aplicarán normalmente en intervalos más largos, tales como
semanalmente, mensualmente, por temporadas o similares.
Uno de los dispositivos más adecuados para la
liberación controlada de formulaciones líquidas de principio activo
según esta forma de la invención es el que tiene una pared
semipermeable que define un compartimiento, una capa de empuje
expansible y una capa de fármaco en el compartimiento, y un orificio
de salida formado en la forma farmacéutica para permitir la
administración de la capa de fármaco. Dentro de la capa de fármaco
hay un vehículo en el que están dispersas una pluralidad de
partículas porosas en la que se ha absorbido el principio activo
líquido. A medida que se expande la capa de empuje, el vehículo que
comprende la capa de fármaco se forzará desde la forma farmacéutica
sustancialmente en estado seco en el que erosionará y liberará las
partículas porosas que contienen la formulación líquida de principio
activo. Tras la liberación, la formulación líquida de principio
activo estará disponible inmediatamente en el entorno de uso en
estado líquido, y las partículas porosas se disgregarán o
erosionarán ellas mismas y favorecerán la liberación de la
formulación de principio activo.
Cuando se fabrican tales formas farmacéuticas,
una práctica común es fabricar un comprimido sometido a compresión
que comprende la capa de fármaco y la capa de empuje. Normalmente,
la composición de la capa de fármaco, convenientemente en forma
granulada o en polvo, se comprime en una cavidad del troquel de una
prensa de elaboración de comprimidos vertical. Entonces, la
composición de la capa de empuje, también convenientemente en forma
granulada o en polvo, se coloca en la cavidad del troquel encima de
la capa de fármaco y se comprime también para formar un comprimido
de dos capas. Durante la etapa de prensado o compactación de la capa
de fármaco, las partículas porosas deben ser suficientemente
resistentes a las fuerzas compresivas como para no resultar
aplastadas o pulverizadas en alguna medida y liberar prematuramente
la formulación líquida de principio activo desde las partículas
porosas.
Ya se han descrito en el presente documento los
materiales útiles para absorber las formulaciones líquidas de
principio activo. Otros materiales absorbentes pueden sustituir a
los anteriores. Por ejemplo, pueden utilizarse los polvos de
celulosa microcristalina comercializados con los nombres comerciales
Avicel (Corporación FMC) y Eccema (Degussa) y aglomerado poroso de
dióxido de silicona, comercializado con los nombres comerciales
Cab-O-Sol (Cabot) y Aerosol
(Degussa).
La formulación líquida de principio activo puede
estar en cualquier forma que pueda dispensarse desde el interior de
los poros a medida que la capa de fármaco se disgrega en el entorno
de uso. La formulación, por ejemplo, puede ser principio activo
líquido puro, principio activo líquido en una disolución,
suspensión, emulsión o composición autoemulsionante, o similares, o
una disolución liposomal o formulación sólida, o un principio activo
sólido en disolución, suspensión o suspensión acuosa. Opcionalmente
pueden estar presentes en la formulación líquida de principio activo
otros componentes formadores de la forma farmacéutica, tales como un
antioxidante, un agente de suspensión, un principio activo de
superficie, y similares. La formulación líquida de principio activo
se liberará en la forma más adecuada para proporcionar el principio
activo en el sitio de administración en un estado en el que pueda
absorberse rápidamente en el entorno de uso para proporcionar su
acción beneficiosa con un retardo mínimo una vez administrado en el
sitio de absorción.
A menudo se desea proporcionar la forma
farmacéutica con una capa promotora de flujo o lubricante que
facilite la liberación completa de la capa de fármaco desde el
compartimiento formado por la pared semipermeable, dado que el
comprimido de dos capas formado puede formarse con irregularidades
de superficie que impiden la liberación de la capa de fármaco desde
la forma farmacéutica y a veces da como resultado una liberación
incompleta de la capa de fármaco.
Las formas farmacéuticas de esta forma de la
invención liberan cantidades eficaces de principio activo en el
paciente durante un periodo de tiempo prolongado y a menudo
proporcionan la oportunidad de frecuencias de dosificación
inferiores, incluyendo la dosificación de una vez al día, a las que
se necesitaban anteriormente para las composiciones de liberación
inmediata. Las formas farmacéuticas de esta invención comprenden una
composición que contiene una formulación líquida de principio activo
contenida en partículas porosas dispersadas en un vehículo
bioerosionable.
Los principios activos incluyen, entre otros,
alimentos, complementos alimenticios, nutrientes, fármacos,
antiácidos, vitaminas, microorganismos atenuadores y otros agentes
que proporcionan un beneficio en el entorno de uso y pueden
disolverse, suspenderse o en caso contrario dispersarse en un
líquido para formar una formulación líquida de principio activo. Los
principios activos incluyen cualquier sustancia fisiológica o
farmacológicamente activa que produce un efecto o efectos
localizados o sistémicos en animales, incluyendo los mamíferos de
sangre caliente, los seres humanos y los primates; animales
domésticos o de granja tales como gatos, perros, ovejas, cabras,
ganado, caballos y cerdos; animales de laboratorio tales como
ratones, ratas y cobayas; animales del zoológico y animales
salvajes; y similares. Los principios activos que pueden
administrarse incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos, tal como
se trató anteriormente, que actúan en los nervios periféricos,
etc.
Se ilustran, tal como se trató anteriormente para
la segunda realización, anteriormente en el presente documento,
principios activos adecuados y ejemplos de principios activos
particularmente útiles.
El método de esta invención puede aplicarse
generalmente a formulaciones líquidas, tales como las contenidas en
las formas farmacéuticas comercialmente disponibles, tal como se
describió e ilustró anteriormente en el presente documento.
La forma farmacéutica también puede contener un
agente quelante, tal como se trató anteriormente, o bien combinado
con la formulación líquida de principio activo en las partículas
porosas, o bien incorporado en la capa de fármaco en la que las
partículas porosas están dispersas.
Una forma 20 farmacéutica para una liberación
continua de orden cero del principio activo se ilustra en la Figura
6. Como puede observarse en ella, la forma 20 farmacéutica comprende
una pared 22 que define una cavidad 24. La pared 22 está provista
con un orificio 26 de salida. Dentro de la cavidad 24 y lejos del
orificio 26 de salida se encuentra la capa 28 de empuje. Una capa 30
de fármaco se localiza dentro de la cavidad 24 adyacente al orificio
26 de salida. Una pluralidad de partículas 10 porosas está dispersa
en el vehículo 18 dentro de la cavidad 24 para formar la capa 30 de
fármaco. Una capa 32 opcional promotora de flujo, cuya función se
describirá y que puede estar formada como una pared secundaria, se
extiende entre la capa 30 de fármaco, y la superficie interna de la
pared 22. Se proporciona un orifico 26 en un extremo de la forma 20
farmacéutica para permitir la expresión de la capa 30 de fármaco
desde la forma farmacéutica con la expansión de la capa 28 de
empuje.
La pared 22 está formada para sea permeable al
paso de un fluido externo, tal como agua y fluidos biológicos, y es
sustancialmente impermeable al paso del principio activo, agente
osmótico ("osmagent"), polímero osmótico "osmopolymer" y
similares. Como tal, es semipermeable. Las composiciones
selectivamente semipermeables usadas para formar la pared son
esencialmente no erosionables e insolubles en fluidos biológicos
durante la vida de la forma farmacéutica. No es necesario que la
pared 22 sea semipermeable en su totalidad, pero al menos una parte
de la pared 22 debería ser semipermeable para permitir que el fluido
entre en contacto o comunicación con la capa 28 de empuje de tal
forma que la capa 28 de empuje se empape de fluido durante el uso.
Se conocen bien en la técnica materiales específicos para la
fabricación de la pared 22 semipermeable, y ejemplos representativos
de tales materiales se describen más adelante en el presente
documento.
La pared secundaria 22, que funciona como la capa
promotora de flujo o lubricante, está en posición de contacto con la
superficie interna de la pared 22 semipermeable y al menos la
superficie externa de la capa de fármaco que está enfrente de la
pared 22; aunque la pared 32 secundaria puede, y preferiblemente lo
hará, extenderse hacia, rodear y entrar en contacto con la
superficie externa de la pared de empuje. La pared 32 normalmente
rodeará al menos la parte de la superficie externa de la capa de
fármaco que está enfrente de la superficie interna de la pared 22.
La pared 32 secundaria puede formarse como un recubrimiento aplicado
sobre el núcleo comprimido que comprende la capa de fármaco y la
capa de empuje. La pared 22 semipermeable externa rodea y reviste la
pared 32 secundaria interna. La pared 32 secundaria está formada
preferiblemente como un recubrimiento interno de al menos la
superficie de la capa 30 de fármaco, y opcionalmente la superficie
externa completa de la capa 30 de fármaco compactada y la capa 28 de
empuje. Cuando la pared 22 semipermeable se forma como un
recubrimiento del material compuesto formado de la capa 30 de
fármaco, la capa 28 de empuje y la pared 32 secundaria, el contacto
de la pared 22 semipermeable con el recubrimiento interno está
asegurado.
La figura 7 ilustra otra forma de la invención en
la que la forma 20 farmacéutica incluye una capa 38 de placebo que
sirve para retrasar la liberación de las partículas 10 en el entorno
de uso. Los otros componentes de la forma 20 farmacéutica son
sustancialmente los mismos a los descritos con referencia a la
figura 6, y los componentes similares se designan con los mismos
números de referencia. La extensión del retardo que puede
conseguirse mediante la capa de placebo de penderá en parte del
volumen de la capa 38 de placebo que ha de desplazarse por la capa
28 de empuje a medida que se empapa de fluido y se expande. Las
figuras 9-13 ilustran diferentes periodos de retardo
que pueden obtenerse variando la capa 38 de placebo cuando se libera
el compuesto representativo progesterona. Las formas farmacéuticas
para las que se ilustran los resultados en las figuras
9-13 corresponden a las descritas en los ejemplos
12-16, respectivamente. Se ilustran retardos de 2
horas a 10 horas.
Polímeros representativos para formar la pared 22
comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables,
y similares. Tales materiales comprenden ésteres de celulosa, éteres
de celulosa y ésteres-éteres de celulosa. Los polímero de celulosa
tiene un grado de sustitución (SD) de su unidad de anhidroglucosa de
desde superior a 0 hasta 3, incluido. El grado de sustitución (SD)
significa, el número promedio de grupos hidroxilo originalmente
presentes en la unidad de anhidroglucosa que se sustituyen por un
grupo de sustitución o se convierten en otro grupo. La unidad de
anhidroglucosa puede estar sustituida parcial o totalmente con
grupos tales como acilo, alcanoílo, alquenoílo, aroílo, alquilo,
alcoxilo, halógeno, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato,
alquilsulfonato, alquilsulfamato, grupos formadores de polímeros
semipermeables, y similares, en la que los restos orgánicos
contienen desde uno hasta doce átomos de carbono, y preferiblemente
desde uno hasta ocho átomos de carbono.
Las composiciones semipermeables normalmente
incluyen un elemento seleccionado del grupo que consiste en acilato
de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato
de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa,
alcanilatos, mono, di y trialquenilatos, mono, di y triaroilatos de
mono, di y tricelulosa, y similares. Polímeros ejemplo incluyen
acetato de celulosa que tiene un SD de 1,8 a 2,3 y un contenido en
acetilo del 32 al 39,9%; diacetato de celulosa que tiene un SD de 1
a 2 y un contenido en acetilo del 21 al 35%; triacetato de celulosa
que tiene un SD de 2 a 3 y un contenido en acetilo del 34 al 44,8%;
y similares. Polímeros de celulosa más específicos incluyen
propionato de celulosa que tiene un SD de 1,8 y un contenido en
propionilo del 38,5%; acetato-propionato de celulosa
que tiene un contenido en acetilo del 1,5 al 7% y un contenido en
acetilo del 39 al 42%; acetato-propionato de
celulosa que tiene un contenido en acetilo del 2,5 al 3%, un
contenido en propionilo promedio del 39,2 al 45%, y un contenido en
hidroxilo del 2,8 al 5,4%; acetato-butirato de
celulosa que tiene un SD del 1,8, un contenido en acetilo del 13 al
15% y un contenido en butirilo del 34 al 39%;
acetato-butirato de celulosa que tiene un contenido
en acetilo del 2 al 29%, un contenido en butirilo del 17 al 53%, y
un contenido en hidroxilo del 0,5 al 4,7%; triacilatos de celulosa
que tienen un SD de 2,6 a 3, tales como el trivalerato de celulosa,
trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de
celulosa, y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que
tienen un SD de 2,2 a 2,6, tales como disuccinato de celulosa,
dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de
celulosa, y similares; y ésteres de celulosa mixtos, tales como
acetato-valerato de celulosa,
acetato-succinato de celulosa,
acetato-octanoato de celulosa,
valerato-palmitato de celulosa,
acetato-heptanoato de celulosa, y similares. Se
conocen los polímeros semipermeables en la patente europea de los
EE.UU. número 4.077.407, y pueden sintetizarse mediante los
procedimientos descritos en Encyclopedia of Polymer Science and
Technology, Vol. 3, págs. 325-254 (1964),
Interscience Publishers Inc., New York, NY.
Polímeros semipermeables adicionales para formar
la pared 22 externa comprenden dimetilacetato de
acetaldehído-celulosa;
acetato-etilcarbamato de celulosa;
acetato-metilcarbamato de celulosa;
dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable;
poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados
semipermeables; polímeros semipermeables selectivamente reticulados
formados mediante coprecipitación de un anión y un catión, como se
describe en las patentes de los EE.UU. números 3.173.876; 3.276.586;
3.541.005; 3.541.006 y 3.546.142; polímeros semipermeables como los
descritos por Loeb, et al., en la patente de los EE.UU.
número 3.133.132; derivados de poliestireno semipermeables;
poli(estirenosulfonato de sodio) semipermeable;
poli(cloruro de vinilbenciltrimetilamonio) semipermeable; y
polímeros semipermeables que muestran una permeabilidad de fluido de
10^{-5} a 10^{-2} (cc. mil/cm h.atm), expresado como diferencias
por atmósfera de presión hidrostática u osmótica a través de la
pared semipermeable. Los polímeros se conocen en la técnica en las
patentes de los EE.UU. números 3.845.770; 3.916.899 y 4.160.020; y
en Handbook of Common Polymers, Scott and Roff (1971) CRC
Press, Cleveland, OH.
La pared 22 también puede comprender un agente
regulador de flujo. El agente regulador de flujo es un compuesto que
se añade para ayudar en la regulación de la permeabilidad a fluido o
flujo a través de la pared 22. El agente regulador de flujo puede
ser un agente potenciador o un agente de disminución del flujo. El
agente puede preseleccionarse para aumentar o disminuir el flujo
líquido. Los agentes que producen un marcado incremento en la
permeabilidad a fluidos tal como agua, son a menudo esencialmente
hidrófilos, mientras que aquellos que producen una marcada
disminución a fluidos tal como agua, son esencialmente hidrófobos.
La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en ella
generalmente es desde aproximadamente el 0,01% hasta el 20% en peso
o más. Los agentes reguladores de flujo en una realización que
aumentan el flujo incluyen alcoholes polihidroxilados,
poliaquilengicoles, polialquilendioles, poliésteres de
alquilenglicoles, y similares. Los potenciadores de flujo habituales
incluyen polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 y
similares; glicoles de bajo peso molecular tales como
propilenglicol, polibutilenglicol, y poliamilenglicol; los
polialquilendioles tales como
poli(1,3-propanodiol),
poli(1,4-butanodiol),
poli(1,6-hexanodiol), y similares; dioles
alifáticos tales como 1,3-butilenglicol,
1,4-pentametilenglicol,
1,4-hexametilenglicol, y similares; alquilentrioles
tales como glicerina, 1,2,3-butanotriol,
1,2,4-hexanotriol, 1,3,6-hexanotriol
y similares; ésteres tales como dipropionato de etilenglicol,
butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, ésteres de
acetato de glicerol, y similares. Agentes de disminución del flujo
representativos incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o
alcoxilo o con ambos grupos alquilo y alcoxilo tales como ftalato de
dietilo, ftalato de dimetoxietilo, ftalato de dimetilo, y [ftalato
de di(2-etilhexilo)], ftalato de arilo tales
como ftalato de trifenilo y ftalato de butilbencilo; sales
insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato
de calcio, y similares; óxidos insolubles tales como óxido de
titanio; polímeros en polvo, gránulos y formas similares tales como
poliestireno, poli(metacrilato de metilo), policarbonato, y
polisulfona; ésteres tales como ésteres de ácido cítrico
esterificados con grupos alquilo de cadena larga; cargas inertes y
sustancialmente impermeables en agua; resinas compatibles con
materiales formadores de pared a base de celulosa, y similares.
Otros materiales que pueden usarse para formar la
pared 22 para proporcionar propiedades de elongación y flexibilidad
a la pared, para hacer que la pared 22 sea menos quebradiza y para
conferirle resistencia al desgarramiento, incluyen plastificantes de
ftalato tales como ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo,
ftalato de butiloctilo, ftalatos de cadena lineal de seis a once
carbonos, ftalato de diisononilo, ftalato de diisodecilo, y
similares. Los plastificantes incluyen compuestos que no son
ftalatos tales como triacetina, azelato de dioctilo, talato
epoxidizado, trimelitato de triisoctilo, trimelitato de
triisononilo, isobutirato-acetato de sacarosa,
aceite de soja epoxidizado, y similares. La cantidad de
plastificante en una pared cuando se incorpora en ella es
aproximadamente del 0,01% al 20% en peso, o superior.
La capa 30 de fármaco comprende una composición
formada por una formulación líquida de principio activo absorbida en
partículas porosas, describiéndose las características preferidas de
la partículas en otra parte en el presente documento, y un vehículo,
tal como un polímero hidrófilo. El polímero hidrófilo proporciona
una composición de polímero hidrófilo en la capa de fármaco que
puede contribuir a la tasa de liberación uniforme de principio
activo y al patrón de liberación controlada controlando la tasa de
liberación de las partículas porosas que contienen la formulación
líquida de principio activo de la forma farmacéutica. Ejemplos
representativos de estos polímeros son el poli(óxido de alquileno)
de 100.000 a 750.000 de peso molecular promedio en número,
incluyendo poli(óxido de etileno), poli(óxido de metileno),
poli(óxido de butileno) y poli(óxido de hexileno); y una
poli(carboximetilcelulosa) de 40.000 a 400.000 de peso
molecular promedio en número, representada por
poli(carboximetilcelulosa alcalina),
poli(carboximetilcelulosa de sodio),
poli(carboximetilcelulosa de potasio) y
poli(carboximetilcelulosa de litio). La composición de
fármaco puede comprender una hidroxipropilalquilcelulosa de 9.200 a
125.000 de peso molecular promedio en número para potenciar las
propiedades de administración de la forma farmacéutica como se
representa por la hidroxipropiletilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilbutilcelulosa e
hidroxipropilpentilcelulosa; y una poli(vinilpirrolidona) de
7.000 a 75.000 de peso molecular promedio en número para potenciar
las propiedades de flujo de la forma farmacéutica. El preferido
entre todos estos polímetros es el poli(óxido de etileno) de 100.000
a 300.000 de peso molecular promedio en número. Los vehículos que se
erosionan en el entorno gástrico, es decir, los vehículos
bioerosionables, son especialmente preferidos.
También pueden utilizarse tensioactivos y
disgregantes en el vehículo. Ejemplos de tensioactivos son aquellos
que tienen un valor de HLB de entre 10-25, tales
como monoestearato de polietilenglicol 400 monolaurato de
polioxietilen-4-sorbitano,
monooleato de
polioxietilen-20-sorbitano,
monopalmitato de
polioxietilen-20-sorbitano,
polioxietilen-20-monolaurato,
polioxietilen-40-estearato, oleato
de sodio y similares. Los disgregantes pueden seleccionarse de
almidones, arcillas, celulosas, alginas y gomas y almidones
reticulados, celulosas y polímeros. Los disgregantes representativos
incluyen almidón de maíz, almidón de patata, croscarmelosa,
crospovidona, glicolato de almidón sódico, Veegum HV, metilcelulosa,
agar, bentonita, carboximetilcelulosa, ácido algínico, goma guar y
similares.
La capa 30 de fármaco está formada como una
mezcla que contiene las partículas porosas y el vehículo. La parte
del vehículo de la capa de fármaco puede formarse a partir de
partículas mediante trituración que produce el tamaño deseado de la
partícula vehículo utilizada en la fabricación de la capa de
fármaco. Los medios para producir partículas vehículo incluyen
granulación, secado por pulverización, tamizado, liofilización,
aplastamiento, trituración, molido, molienda a chorro, micronización
y picado para producir el tamaño de partícula del orden de micras
que se pretende. El procedimiento puede realizarse mediante un
equipo de reducción de tamaño, tal como un molino micropulverizador,
un molino de muelas de energía fluida, un molino de muelas, un
molino de rodillos, un molino de martillo, un molino de abrasión, un
molino de engastar, un molino de bolas, un molino de bolas vibrante,
un molino de impacto por pulverización, un pulverizador centrífugo,
una trituradora de grueso y una trituradora de finos. El tamaño de
partícula puede determinarse mediante tamizado, que incluye un tamiz
de barras, un tamiz plano, un tamiz vibratorio, un tamiz giratorio,
un tamiz de sacudidas, un tamiz vibrante, un tamiz oscilatorio y un
tamiz alternante. El procedimiento y el equipo para preparar el
fármaco y las partículas vehículo se describen en Pharmaceutical
Sciences, Remington 17ª Ed., págs. 1585-1594
(1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6ª Ed., págs.
21-13 a 21- 19 (1984); Journal of Pharmaceutical
Sciences, Parrot, Vol. 61, págs. 813-829 (1974);
y Chemical Engineer, Hixon, págs. 94-103
(1990).
El compuesto activo puede proporcionarse en la
formulación líquida de principio activo en cantidades de desde 1
microgramo a 5000 mg por forma farmacéutica, dependiendo de los
niveles de dosificación requeridos que deben mantenerse durante el
periodo de administración, es decir, el tiempo entre
administraciones consecutivas de la forma farmacéutica. Más
normalmente, la carga de compuesto en la forma farmacéutica
proporcionará dosis de compuesto al sujeto que oscilan entre 1
microgramo a 2500 mg al día, más normalmente de 1 mg a 2500 mg al
día. La capa de fármaco será normalmente una composición
sustancialmente seca formada mediante compresión del vehículo y las
partículas porosas, entendiéndose que las partículas porosas
contendrán en ellas la formulación líquida de principio activo. La
capa de empuje empujará el fármaco por el orifico de salida a medida
que la capa de empuje se empapa del fluido del entorno de uso, y la
capa de fármaco expuesta se erosionará para liberar las partículas
porosas en el entorno de uso. Esto puede verse con referencia a la
figura 6.
La capa 28 de empuje es una capa expansible que
tiene una composición de empuje-desplazamiento en
contacto directo o indirecto del dispositivo en capas con la capa 30
de fármaco. Cuando se produce la disposición estratificada en
contacto indirecto, puede situarse un elemento inerte (no mostrado),
tal como una capa o disco espaciador, entre la capa de fármaco y la
capa de empuje. Si van a administrarse varios pulsos de principio
activo de una forma farmacéutica individual, pueden interponerse
capas inertes similares entre distintas partes de la capa de
fármaco. La capa (o capas) inerte puede ajustarse en tamaño para
proporcionar retardo (o retardos) de tiempo adecuados entre pulsos
de principio activo y el volumen de cada capa de fármaco
diferenciada proporcionará control sobre el periodo de tiempo
durante el cual se administra el principio activo. Las capas inertes
pueden estar formadas de materiales utilizados para formar la capa
28 de empuje, o si se desea, formadas de materiales que se compactan
fácilmente pero que no se hinchan en el fluido del entorno de
uso.
La capa 28 de empuje comprende un polímero que se
empapa de un fluido acuoso o biológico y se hincha para empujar la
composición de fármaco a través del medio de salida del dispositivo.
Polímeros representativos del desplazamiento por empapamiento con
fluido comprenden elementos seleccionados de poli(óxido de
alquileno) de 1 millón a 15 millones de peso molecular promedio en
número, tal como los representados por poli(óxido de etileno) y
poli(carboximetilcelulosa alcalina) de 500.000 a 3.500.000 de
peso molecular promedio en número, en los que el álcali es sodio,
potasio o litio. Ejemplos de polímeros adicionales para la
formulación de la composición de
empuje-desplazamiento comprenden osmopolímeros que
comprenden polímeros que forman hidrogeles, tal como el
carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de acrílico
entrecruzado con polialilsacarosa, también conocido como
carboxipolimetileno, y un polímero de carboxivinilo que tiene un
peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas Cyanamer®;
polímeros de anhídrido indenomaleico hinchables en agua reticulados;
ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso
molecular de 80.000 a 200.000; polisacáridos de polímero de acrilato
Aqua-Keeps® compuestos de unidades de glucosa
condensada, tal como poliglucano reticulado con diéster; y
similares. Se conocen polímeros representativos que forman
hidrogeles de la técnica anterior en la patente de los EE.UU. número
3.865.108, concedida a Hartop; patente de los EE.UU. número
4.002.173, concedida a Mannig; patente de los EE.UU. número
4.207.893, concedida a Michaels; y en Handbook of Common Polymers,
Scott y Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, OH.
El agente osmótico, también conocido como soluto
osmótico y agente osmóticamente eficaz, que muestra un gradiente de
presión osmótica a través de la pared externa y el recubrimiento
inferior, comprende un elemento seleccionado del grupo que consiste
en cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de litio, sulfato
de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de
sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea,
inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, rafinosa,
sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, sales inorgánicas, sales
orgánicas e hidratos de carbono.
El uso de la pared interna o recubrimiento 32
inferior es opcional, pero actualmente se prefiere. El recubrimiento
32 inferior interno puede ser normalmente de 0,01 a 5 mm de espesor,
más normalmente de 0,025-0,25 mm de espesor, aunque
en ciertas aplicaciones puede utilizarse un recubrimiento inferior
más grueso, por ejemplo de 0,5 a 5 mm de espesor. El recubrimiento
32 inferior interno comprende un elemento seleccionado a partir de
hidrogeles, gelatina, óxidos de polietileno de bajo peso molecular,
por ejemplo, inferiores a 100.000 PM, hidroxialquilcelulosas, por
ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
hidroxiisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa e
hidroxifenilcelulosa, e
hidroxialquil-alquilcelulosas, por ejemplo,
hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de las mismas. Las
hidroxialquilcelulosas comprenden polímeros que tienen de 9.500 a
1.250.000 de peso molecular promedio en número. Por ejemplo, las
hidroxipropilcelulosas que tienen pesos moleculares promedio en
número de entre 80.000 a 850.000 son útiles. La capa que promueve el
flujo puede prepararse a partir de disoluciones o suspensiones
convencionales de los materiales anteriormente mencionados en
disolventes acuosos o disolventes orgánicos inertes. Los materiales
preferidos para la capa de recubrimiento inferior o que promueve el
flujo incluye hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, povidona
[poli(vinilpirrolidona)], polietilenglicol, y mezclas de los
mismos. Las mezclas más preferidas son las de hidroxipropilcelulosa
y povidona, preparadas en disolventes orgánicos, particularmente en
disolventes polares orgánicos tales como alcanoles inferiores que
tienen 1-8 átomos de carbono, preferiblemente
etanol, mezclas de hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa
preparadas en disolución acuosa, y mezclas de hidroxietilcelulosa y
polietilenglicol preparadas en disolución acuosa. Más
preferiblemente, el recubrimiento inferior consiste en una mezcla de
hidroxipropilcelulosa y povidona preparada en etanol.
Convenientemente, el peso del recubrimiento inferior aplicado al
núcleo de dos capas puede correlacionarse con el espesor del
recubrimiento inferior y con el remanente de fármaco residual en una
forma farmacéutica en un ensayo de tasa de liberación tal como el
que se describe en el presente documento. Durante las operaciones de
fabricación, el espesor del recubrimiento inferior puede controlarse
controlando el peso de recubrimiento inferior aceptado en la
operación de recubrimiento. Cuando la pared 32 se fabrica de un
material formador de gel, el contacto con el agua en el entorno de
uso facilita la formación de un recubrimiento interno de gel o
similar a gel que tiene una viscosidad que puede promover y
potenciar el deslizamiento entre la pared 22 externa y la capa 30 de
fármaco.
Ejemplos de disolventes adecuados utilizados en
las formas farmacéuticas de la invención para fabricar las
respectivas paredes, capas, recubrimientos y recubrimiento
inferiores comprenden disolventes acuosos y disolventes orgánicos
inertes que no dañan negativamente los materiales utilizados para
fabricar las formas farmacéuticas. Los disolventes incluyen
ampliamente elementos seleccionados del grupo que consiste en
disolventes acuosos, alcoholes, cetonas, ésteres, éteres,
hidrocarburos alifáticos, disolventes halogenados, cicloalifáticos,
aromáticos, disolventes heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los
disolventes habituales incluyen acetona,
diacetona-alcohol, metanol, etanol, alcohol
isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo,
acetato de isopropilo, acetato de n-butilo,
metilisobutilcetona, metilpropilcetona, n-hexano,
n-heptano, monoetil éter de etilenglicol, monoetil
acetato de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de
etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono,
nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, etil éter, isopropil
éter, ciclohexano, ciclooctano, benceno, tolueno, nafta,
1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua,
disolventes acuosos que contienen sales inorgánicas tales como
cloruro de sodio y cloruro de calcio, y similares, y mezclas de los
mismos tales como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y
alcohol etílico, dicloruro de metileno, y metanol, y dicloruro de
etileno y metanol.
Puede utilizarse convenientemente una cuba de
recubrimiento para proporcionar la forma farmacéutica terminada,
excepto para el orificio de salida. En un sistema de cuba de
recubrimiento, el recubrimiento inferior de las composiciones
formadoras de pared se deposita mediante sucesivas pulverizaciones
de la composición respectiva en el núcleo de dos capas comprendiendo
la capa de fármaco y la capa de empuje acompañado de una mezcla en
tambor en una cuba giratoria. Se utiliza una cuba recubridora por su
disponibilidad a escala comercial. Pueden utilizarse otras técnicas
para recubrir el núcleo del fármaco. Finalmente, la pared o forma
farmacéutica recubierta se seca en un horno de aire forzado, o en un
horno a temperatura y humedad controladas para liberar la forma
farmacéutica del disolvente. La condiciones de secado se elegirán
convencionalmente en función del equipo disponible, las condiciones
ambientales, los disolventes, los recubrimientos, el grosor del
recubrimiento, y similares.
También pueden emplearse otras técnicas de
recubrimiento. Por ejemplo, la pared semipermeable y el
recubrimiento inferior de la forma farmacéutica pueden formarse en
una técnica usando el procedimiento de aire en suspensión. Este
procedimiento consiste en suspender y voltear el núcleo de dos capas
en una corriente de aire, una composición de recubrimiento inferior
interno y una composición formadora de pared semipermeable externa,
hasta que, en cada operación, el recubrimiento inferior y el
recubrimiento de pared externa se aplica al núcleo de dos capas. El
procedimiento de aire en suspensión está bien adaptado para,
independientemente, formar la pared de la forma farmacéutica. El
procedimiento de aire en suspensión se describe en la patente de los
EE.UU. número 2.799.241; en J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48,
págs. 451-59 (1959); y, ibid., Vol. 49, págs.
82-84 (1960). La forma farmacéutica puede recubrirse
también con el recubridor de aire en suspensión Wurster®,
utilizando, por ejemplo, dicloruro de
metileno-metanol como codisolvente. Puede utilizarse
un recubridor de aire en suspensión Aeromatic® empleando un
codisolvente.
La forma farmacéutica de la invención puede
fabricarse mediante técnicas convencionales. Por ejemplo, la forma
farmacéutica puede fabricarse mediante la técnica de granulación en
húmedo. En la técnica de granulación en húmedo, una disolución,
suspensión o dispersión del principio activo en un líquido se mezcla
con las partículas porosas para permitir a la formulación líquida de
principio activo absorberse en los poros de las partículas porosas.
Entonces el vehículo se combina con las partículas porosas
utilizando un disolvente orgánico, tal como etanol anhidro
desnaturalizado, como fluido de granulación. Después se produce una
combinación húmeda, se fuerza esa combinación en masa húmeda a
través de un tamiz predeterminado sobre bandejas. Se seca la
combinación en condiciones ambientales hasta que se obtiene el nivel
de humedad deseado. Las condiciones de secado no son tan rigurosas,
sin embargo, como para que se permita que el líquido de la
formulación líquida de principio activo se evapore en una cantidad
significativa. Después, se añade a la combinación un lubricante tal
como estearato de magnesio o dióxido de silicio aglomerado
(Cab-O-Sil) por ejemplo, que se pone
entonces en un jarro de molino y se mezcla en un molino de jarro
durante varios minutos. La composición se prensa hasta formar una
capa, por ejemplo en una prensa Manesty®. La primera capa comprimida
es normalmente la capa de fármaco, y entonces la capa de empuje
puede prensarse contra la composición que forma la capa de fármaco,
y los comprimidos de dos capas se alimentan en el recubridor en seco
Kilian® y se rodean con el recubrimiento libre de fármaco, seguido
del recubrimiento de disolvente de la pared exterior. En aquellos
casos en los que se fabrica la forma farmacéutica para liberación
pulsátil que tiene una capa de placebo, normalmente se forma primero
la capa de placebo, después la capa de fármaco se prensa sobre la
capa de placebo para formar una composición de dos capas, y entonces
la capa de empuje se comprime sobre el núcleo de dos capas para
formar la composición de tres capa. Se le proporciona entonces al
comprimido de tres capas el recubrimiento inferior opcional y el
recubrimiento de membrana para membrana de control de la tasa. Es
evidente, sin embargo, que el orden en el que las respectivas capas
se comprimen puede ser diferente, pero se prefiere el anterior.
En otra fabricación, las partículas porosas que
contienen la formulación líquida de principio activo y otros
componentes que comprenden la capa de fármaco se combinan y prensan
en una capa sólida. La capa posee dimensiones que corresponden a las
dimensiones del área que va a ocupar la capa en la forma
farmacéutica, y además posee las dimensiones que corresponden con la
segunda capa para formar una disposición de contacto con ella. Los
componentes de la capa de fármaco pueden combinarse con un
disolvente y mezclarse en una forma sólida o semisólida mediante
métodos convencionales, tales como trituración de bolas, calandrado,
agitación o laminación por rodillos, y entonces se prensa en una
forma preseleccionada. Después, la capa expansible, por ejemplo, una
capa de una composición de osmopolímero, se coloca en contacto con
la capa de fármaco de una manera similar. La estratificación de la
formulación de fármaco y la capa de osmopolímero pueden fabricarse
por técnicas convencionales de prensión de dos capas. Las dos capas
en contacto se recubren primero con el recubrimiento inferior que
promueve el flujo y entonces con una pared externa semipermeable.
Los procedimientos de aire en suspensión y mezclado en tambor de
aire comprenden suspender y mezclar en tambor lo prensado, poner en
contacto las primeras y las segundas capas en una corriente de aire
que contiene la composición de formación retardada hasta que las
primeras y segundas capas se rodean de la composición de pared.
La forma farmacéutica de la invención está
provista de al menos un orificio de salida. El orificio de salida
colabora con el núcleo del fármaco para la liberación uniforme del
fármaco desde la forma farmacéutica. El orificio de salida puede
crearse durante la fabricación de la forma farmacéutica o durante la
liberación del fármaco desde la forma farmacéutica en un fluido del
entorno de uso. La expresión "orificio de salida" que se
utiliza para el fin de esta invención incluye un elemento
seleccionado del grupo que consiste en un canal; una apertura; un
orificio; y un agujero. La expresión también incluye un orificio que
se forma a partir de una sustancia o polímero que se erosiona,
disuelve o filtra desde el recubrimiento externo o pared o
recubrimiento interno para formar un orificio de salida. La
sustancia o polímero puede incluir un ácido erosionable
poli(glicólico) o poli(láctico) en los recubrimientos
externos o internos; un filamento gelatinoso; un poli(alcohol
vinílico) que extrae el agua; un compuesto filtrable, tal como un
formador de poro que extrae fluido seleccionado del grupo que
consiste en sal orgánica e inorgánica, óxido e hidrato de carbono.
Puede formarse una salida, o una pluralidad de salidas, filtrando un
elemento seleccionado del grupo que consiste en sorbitol, lactosa,
fructosa, glucosa, manosa, galactosa, talosa, cloruro de sodio,
cloruro de potasio, citrato de sodio y manitol para proporcionar un
orificio de salida de poro dimensionado de liberación uniforme. El
orificio de salida puede tener cualquier forma, tal como redonda,
triangular, cuadrada, elíptica y similares para la liberación de la
dosis medida uniforme de un fármaco desde la forma farmacéutica. La
forma farmacéutica puede construirse con una o más salidas en
relación aparte espaciada o una o más superficies de la forma
farmacéutica. El orificio de salida puede realizarse mediante
perforación, incluyendo la perforación mecánica y por láser, a
través del recubrimiento externo, el recubrimiento interno, o ambos.
Las salidas y el equipo para formar salidas se describen en la
patentes de los EE.UU. números 3.845.770 y 3.916.899, por Theeuwes y
Higuchi; en la patente de los EE.UU. número 4.063.064, por Saunders,
et al.; y en la patente de los EE.UU. número 4.088.864, por
Theeuwes, et al. El orifico de salida puede ser de desde el
10% hasta el 100% del diámetro interno del compartimiento formado
por la pared 22, preferiblemente de desde el 30% hasta el 100%, y
más preferiblemente de desde el 50% hasta el 100%.
Las formas farmacéuticas de liberación continua
proporcionan una tasa de liberación uniforme de un compuesto durante
un periodo de tiempo prolongado, normalmente de desde
aproximadamente cero horas, el momento de la administración, hasta
aproximadamente de 4 horas a 20 horas o más, a menudo durante de 4
horas a 16 horas, y más normalmente durante un periodo de tiempo de
4 horas a 10 horas. Al final de un periodo prolongado de liberación
uniforme, la tasa de liberación del fármaco desde la forma
farmacéutica puede disminuir algo durante un periodo de tiempo, tal
como varias horas. Las formas farmacéuticas proporcionan cantidades
terapéuticamente eficaces de fármaco para una amplia gama de
aplicaciones y necesidades de un sujeto individual. En la figura 8,
se proporcionan los resultados de la liberación de progesterona
desde una forma farmacéutica de liberación continua representativa.
Tal como puede observarse a partir de ella, la progesterona se
libera durante un periodo de tiempo que se extiende hasta
aproximadamente 15 horas. En la figura 8, los círculos rellenos
representan una granulación de fármaco que no contiene ninguna PVP
(polivinilpirrolidona), los triángulos en blanco representan una
granulación de fármaco que contiene un 10% de PVP, y los cuadrados
rellenos y los triángulos rellenos representan una granulación de
fármaco que contiene un 10% de maltosa. En cada caso, las formas
farmacéuticas se formaron como un sistema continuo, de tres capas
con (1) una capa de manitol adyacente al orifico de salida que se
disuelve rápidamente en el baño de liberación, (2) una capa de
fármaco que contiene progesterona dispersa en Cremophor EL / Myvacet
en hidrogenofosfato de calcio en una proporción de 45 / 55% en peso,
tal como se describió en gran detalle en el ejemplo 11, y (3) una
capa de empuje.
Las formas farmacéuticas pueden proporcionar
también el principio activo en un perfil de liberación pulsátil. Con
referencia a las figuras 9-13, se ilustran retardos
variables en el comienzo de la liberación de principio activo. Esos
resultados se consiguen con las formas farmacéuticas descritas en
los ejemplos 12-16, respectivamente. Variando el
volumen de la capa de placebo fue posible controlar el periodo
inicial antes de que se liberara el principio activo desde la forma
farmacéutica.
Con liberación de orden cero, tras la
administración inicial, las formas farmacéuticas pueden proporcionar
una concentración de fármaco en el plasma del sujeto que aumenta
durante un periodo de tiempo inicial, normalmente varias horas o
menos, y entonces proporciona una concentración relativamente
constante de fármaco en el plasma durante un periodo de tiempo
prolongado, normalmente de 4 horas a 24 horas o más. Los perfiles de
liberación de las formas farmacéuticas de esta invención
proporcionan una liberación de fármaco durante el periodo de 24
horas completo que corresponde a una administración una vez al día,
pudiendo mantenerse tal concentración de equilibrio de fármaco en el
plasma sanguíneo de un sujeto a niveles terapéuticamente eficaces
durante un periodo de 24 horas después de la administración de la
forma farmacéutica de liberación sostenida. Pueden alcanzarse
niveles plasmáticos de equilibrio de fármaco normalmente después de
veinticuatro horas o más o, en algunos casos, varios días, por
ejemplo, 2-5 días, en la mayoría de los sujetos.
Las formas farmacéuticas de esta invención
liberan el fármaco a una tasa de liberación uniforme durante un
periodo de tiempo prolongado, tal como se determinó en un ensayo de
tasa de liberación normalizado, tal como el que se describió en el
presente documento. Cuando se administran a un sujeto, las formas
farmacéuticas de la invención proporcionan niveles en el plasma
sanguíneo del fármaco en el sujeto que son menos variables durante
un periodo de tiempo prolongado que los obtenidos con formas
farmacéuticas de liberación inmediata. Cuando las formas
farmacéuticas de esta invención se administran regularmente, una vez
a día, las formas farmacéuticas de la invención proporcionan niveles
plasmáticos de equilibrio de fármaco tales que la diferencia entre
C_{max} y C_{mín} durante un periodo de tiempo de 24 horas se
reduce sustancialmente con respecto a la obtenida a partir de la
administración de un producto de liberación inmediata que se
pretende que libere la misma cantidad de fármaco en el periodo de 24
horas, tal como se proporciona a partir de las formas farmacéuticas
de la invención.
Las formas farmacéuticas de esta invención pueden
adaptarse para liberar principio activo a una velocidad uniforme de
tasa de liberación durante un periodo de tiempo prolongado,
preferiblemente de 4-6 horas o más. Las mediciones
de la tasa de liberación se realizan normalmente in vitro, en
agua acidificada, fluido gástrico artificial o fluido intestinal
artificial, para proporcionar una simulación de las condiciones en
localizaciones biológicas específicas, y están tomadas sobre
periodos de tiempo con incrementos finitos para proporcionar una
aproximación de la tasa de liberación instantánea. Puede utilizarse
la información de tales tasas de liberación in vitro
con respecto a una forma farmacéutica partícula para ayudar en la
selección de la forma farmacéutica que proporcionará los resultados
in vivo deseados. Tales resultados pueden determinarse
mediante los presentes métodos, tales como ensayos de plasma
sanguíneo y observación clínica, utilizados por los médicos para
prescribir las formas farmacéuticas de liberación inmediata
disponibles.
Las formas farmacéuticas de la presente invención
que tienen perfiles de tasa de liberación de orden cero, tal como se
describe en el presente documento, pueden proporcionar a un paciente
un concentración en plasma sanguíneo sustancialmente constante y un
efecto terapéutico sostenido del principio activo, después de la
administración de la forma farmacéutica, durante un periodo de
tiempo prolongado. Las formas farmacéuticas de liberación sostenida
de esta invención demuestran una menor variabilidad en la
concentración plasmática de fármaco durante un periodo de 24 horas
de la que demuestran las formulaciones de liberación inmediata, que
característicamente crean picos significativos en la concentración
de fármaco justo después o poco después de la administración
al
sujeto.
sujeto.
Las formas farmacéuticas de la invención pueden
tener un comienzo retardado de acción incorporado directamente en la
forma farmacéutica por medio de la capa de placebo que se ha
descrito. Para aplicaciones particulares, puede desearse administrar
una pluralidad de formas farmacéuticas, con o sin capa de placebo u
otro diseño de capas de fármaco, en una única localización en el
tracto gastrointestinal. Esto puede realizarse convenientemente
mediante la combinación de las formas farmacéuticas de la invención
con tecnología asociada, tal como por ejemplo, el sistema de
liberación de fármaco Chronset® de Alza Corporation, Palo Alto,
California. Tales sistemas pueden programarse para liberar las
formas farmacéuticas en tiempos designados y en sitios de absorción
objetivo. Esta tecnología se describe en las patentes de los EE.UU.
números 5.110.597; 5.223.265; 5.312.390; 5.443.459; 5.417.682;
5.498.255; 5.531.736; y 5.800.422. El sistema de administración de
material compuesto puede fabricarse mediante la carga de las formas
farmacéuticas osmóticas descritas en el presente documento en los
sistemas Chronset®, y proporcionar la liberación controlada de
principio activo en una variedad de formatos.
A continuación, en la preparación 2 se describe
un método general ilustrativo de fabricación de formas farmacéuticas
de esta forma de la invención. Los porcentajes son porcentajes en
peso a menos que se indique lo contrario. Pueden realizarse
variaciones en los métodos y sustitución de materiales y serán
evidentes a partir de la descripción temprana. Pueden sustituirse
cantidades equivalentes o proporcionales de tales materiales por los
utilizados en la preparación 2. Se proporcionan descripciones más
específicas en los ejemplos y se ilustran materiales y
procedimientos alternativos en ellos.
Preparación
2
Se prepara una disolución de aglutinante mediante
la adición de hidroxipropilcelulosa (Klucel MF, Aqualon Company),
"HPC", a agua para formar una disolución que contiene 5 mg de
HPC por 0,995 gramos de agua. Se mezcla la disolución hasta que se
disuelve la hidroxipropilcelulosa. Para un tamaño de lote
particular, se carga una cuba de granuladora de lecho fluido
("FBG") con las cantidades requeridas de la formulación líquida
de principio activo y la correspondiente cantidad de partículas
porosas, tales como se pone como ejemplo mediante las partículas de
hidrogenofosfato de calcio vendidas bajo la marca registrada
FujiCalin.
Después de que el líquido se absorbe por parte de
las partículas, la combinación se mezcla con óxido de polietileno
(PM de 200.000) (Polyox® N-80, Union Carbide
Corporation) (20,3%), hidroxipropilcelulosa (Klucel MF) (5%),
estearato de polioxil 40 (3%) y crospovidona (2%). Después de
mezclar los materiales semisecos en la cuba, se añade la disolución
de aglutinante preparada como anteriormente. Entonces, se seca la
granulación en el FBG hasta obtener una consistencia similar a una
masa adecuada para la molienda, y se muele la granulación a través
de un tamiz de 7 o 10 de malla.
Se transfiere la granulación a una mezcladora
Tote o una mezcladora en V. Se clasifican por tamaños las cantidades
requeridas de antioxidante, hidroxitolueno butilado ("BHT")
(0,01%), y lubricante, ácido esteárico (1%), a través de un tamiz de
40 de malla y ambos se combinan en la granulación utilizando la
mezcladora Tote o en V hasta que esté uniformemente disperso
(aproximadamente 1 minuto de mezclado para el ácido esteárico y
aproximadamente 10 minutos de mezclado para el BHT).
Se prepara una disolución de aglutinante mediante
la adición de hidroxipropil-metilcelulosa 2910
("HPMC") a agua en una razón de 5 mg de HPMC con respecto a 1 g
de agua. Se mezcla la disolución hasta que se disuelve la HPMC. Se
muelen y tamizan polvo de cloruro de sodio (30%) y óxido férrico
rojo (1,0%). Se carga una cuba de granuladora de lecho fluido
("FBG") con las cantidades requeridas de poli(óxido de etileno)
(PM de 7.000.000) (Polyox® 303) (63,7%), HPMC (5,0%), el cloruro de
sodio y el óxido férrico rojo. Después de mezclar los materiales
secos en la cuba, se añade la disolución de aglutinante preparada
anteriormente. Se seca la granulación en el FBG hasta que se alcanza
el contenido en humedad objetivo (< 1% en peso de agua). Se muele
la granulación a través de un tamiz de 7 de malla y se transfiere a
una mezcladora Tote o en V. Se clasifica por tamaños la cantidad
requerida de antioxidante, hidroxitolueno butilado (0,08%), a través
de un tamiz de 60 de malla. Se clasifica por tamaños la cantidad
requerida de lubricante, ácido esteárico (0,25%), a través de un
tamiz de 40 de malla y ambos materiales se combinan en la
granulación utilizando la mezcladora Tote o en V hasta que esté
uniformemente disperso (aproximadamente 1 minuto para el ácido
esteárico y aproximadamente 10 minutos para
el BHT).
el BHT).
Se instala una prensa de comprimidos longitudinal
(prensa Korsch) con punzones y troqueles cóncavos, redondeados y
profundos. Se colocan dos tolvas de alimentación sobre la prensa. Se
coloca la capa de fármaco preparada como anteriormente en una de las
tolvas mientras que se coloca la capa de empuje osmótico preparada
como anteriormente en la tolva restante.
Se realiza el ajuste inicial de los parámetros de
elaboración de comprimidos (capa de fármaco) para producir núcleos
con un peso de capa de fármaco objetivo uniforme. Se realiza el
ajuste de la segunda capa (capa de empuje osmótico) de los
parámetros de elaboración de comprimidos que une la capa de fármaco
a la capa osmótica para producir núcleos con peso, espesor, dureza y
friabilidad del núcleo finales uniformes. Los parámetros anteriores
pueden ajustarse mediante la variación del espacio de relleno y/o el
parámetro de fuerza. Un comprimido típico que contiene la cantidad
objetivo de fármaco puede tener aproximadamente 0,465 pulgadas de
largo y aproximadamente 0,188 pulgadas de diámetro.
Se prepara la disolución de recubrimiento
inferior en un recipiente de acero inoxidable cubierto. Se mezclan
las cantidades apropiadas de povidona (K29-32)
(2,4%) e hidroxipropilcelulosa (PM de 80.000) (Klucel EF, Aqualon
Company) (5,6%) en alcohol etílico anhidro (92%) hasta que la
disolución resultante es transparente. Se colocan los núcleos de
bicapa preparados anteriormente en una unidad de recubrimiento de
cuba perforada, giratoria. Se enciende la recubridora y después de
alcanzar la temperatura de recubrimiento de 28-36ºC,
se aplica uniformemente la disolución de recubrimiento inferior
preparada anteriormente al lecho de comprimidos giratorio. Cuando se
ha aplicado una cantidad suficiente de disolución para proporcionar
el aumento de peso de recubrimiento inferior deseado, se detiene el
proceso de recubrimiento inferior. Se seleccionará el peso de
recubrimiento inferior deseado para proporcionar residuos aceptables
de fármaco que quedan en la forma farmacéutica tal como se
determinan en el ensayo de tasa de liberación durante un período de
24 horas. Generalmente, es deseable tener menos del 10%, más
preferiblemente menos del 5%, y lo más preferiblemente menos del 3%
de fármaco residual restante después de 24 horas de pruebas en un
ensayo de tasa de liberación habitual tal como se describe en el
presente documento, basado en la carga de fármaco inicial. Esto
puede determinarse a partir de la correlación entre el peso de
recubrimiento inferior y el fármaco residual para varias formas
farmacéuticas que tienen el mismo núcleo de bicapa pero diferentes
pesos de recubrimiento inferior en el ensayo de tasa de liberación
habitual.
Se colocan núcleos de bicapa con recubrimiento
inferior preparados como anteriormente en una unidad de
recubrimiento de cuba perforada, giratoria. Se enciende la
recubridora, y después de que se alcanza la temperatura de
recubrimiento (28-38ºC), se aplica uniformemente
una disolución de recubrimiento tal como se ilustra a continuación
en A, B o C al lecho de comprimidos giratorio hasta que se obtiene
el aumento de peso de membrana deseado. A intervalos regulares en
todo el proceso de recubrimiento, se determina el aumento de peso y
pueden probarse unidades recubiertas con membrana de muestra en el
ensayo de tasa de liberación para determinar un T_{90} para las
unidades recubiertas. Puede correlacionarse el aumento de peso con
T_{90} para membranas de espesor variable en el ensayo de tasa de
liberación. Cuando se ha aplicado una cantidad suficiente de
disolución, convenientemente determinada por la obtención del
aumento de peso de membrana deseado para un T_{90} deseado, se
detiene el proceso de recubrimiento con membrana. Composiciones de
membrana de control de la velocidad ilustrativas:
- A.
- Se prepara una disolución de recubrimiento en un recipiente de acero inoxidable cubierto. Se mezclan las cantidades apropiadas de acetona (565 mg) y agua (29,7 mg) con el poloxámero 188 (1,6 mg) y acetato de celulosa (29,7 mg) hasta que los sólidos se disuelven completamente. La disolución de recubrimiento tiene aproximadamente el 5% en sólidos con la aplicación.
- B.
- Se mezcla acetona (505,4 mg) con acetato de celulosa (27,72 mg) hasta que el acetato de celulosa se disuelve completamente. Se mezclan polietilenglicol 3350 (0,28 mg) y agua (26,6 mg) en un recipiente separado. Se mezclan las dos disoluciones juntas hasta que la disolución resultante es transparente. La disolución de recubrimiento tiene aproximadamente el 5% en sólidos con la aplicación.
- C.
- Se mezcla acetona (776,2 mg) con acetato de celulosa (42,57 mg) hasta que el acetato de celulosa se disuelve completamente. Se mezclan polietilenglicol 3350 (0,43 mg) y agua (40,9 mg) en un recipiente separado. Se mezclan las dos disoluciones juntas hasta que la disolución resultante es transparente. La disolución de recubrimiento tiene aproximadamente el 5% en sólidos con la aplicación.
Se perfora un orificio de salida en el extremo de
la capa de fármaco del sistema recubierto con membrana. Durante el
proceso de perforación, se comprueban a intervalos regulares el
tamaño del orificio, su localización y el número de orificios de
salida de las muestras.
Se colocan sistemas recubiertos perforados
preparados como anteriormente sobre bandejas de horno perforadas que
se colocan sobre un soporte en un horno con humedad relativa
(43-45% de humedad relativa) y se secan para
eliminar los disolventes restantes de las capas de
recubrimiento.
Se preparan disoluciones opcionales de
recubrimiento coloreadas o transparentes en un recipiente de acero
inoxidable cubierto. Para el recubrimiento coloreado se mezclan 88
partes de agua purificada con 12 partes de Opadry II [el color no es
crítico] hasta que la disolución es homogénea. Para el recubrimiento
transparente se mezclan 90 partes de agua purificada con 10 partes
de Opadry transparente hasta que la disolución es homogénea. Se
colocan los núcleos secados preparados como anteriormente en una
unidad de recubrimiento de cuba perforada, giratoria. Se enciende la
recubridora y después de que se alcanza la temperatura de
recubrimiento (35-45ºC), se aplica uniformemente la
disolución de recubrimiento coloreada al lecho de comprimidos
giratorio. Cuando se ha aplicado suficiente cantidad de disolución,
tal como se determina convenientemente cuando se ha alcanzado el
aumento de peso de recubrimiento superior coloreado deseado, se
detiene el proceso de recubrimiento coloreado. A continuación, se
aplica uniformemente la disolución de recubrimiento transparente al
lecho de comprimidos giratorio. Cuando se ha aplicado suficiente
cantidad de disolución, o se ha alcanzado el aumento de peso de
recubrimiento transparente deseado, se detiene el proceso de
recubrimiento transparente. Se aplica un agente de flujo (por
ejemplo, cera Carnu-bo) al lecho de comprimidos
después de la aplicación del recubrimiento transparente.
Resultarán claras variaciones en el procedimiento
anterior para un experto en la técnica. Los ejemplos se proporcionan
para ilustrar formas farmacéuticas representativas de la invención
preparadas mediante métodos análogos.
Puede determinarse la tasa de liberación de
fármaco desde dispositivos que contienen las formas farmacéuticas de
la invención en ensayos normalizados tales como los siguientes. El
método supone liberar sistemas en un medio líquido de liberación,
tal como agua acidificada (pH 3), fluido gástrico artificial o
fluido intestinal artificial. Se inyectan alícuotas de disoluciones
de tasa de liberación de muestra en un sistema cromatográfico para
cuantificar la cantidad de fármaco liberado durante intervalos de
prueba especificados. El fármaco se resuelve en una columna C_{18}
y se detecta mediante absorción UV a la longitud de onda apropiada
para el fármaco en cuestión. Se realiza la cuantificación mediante
análisis de regresión lineal de las áreas de pico a partir de una
curva patrón que contiene al menos cinco puntos patrón.
Se preparan las muestras con el uso de un aparato
de liberación a intervalos de tipo 7 según la USP. Se pesa cada
sistema (dispositivo de la invención) que va a analizarse. Entonces,
se pega cada sistema a una varilla de plástico que tiene un extremo
afilado, y se une cada varilla a un brazo de inmersión de tasa de
liberación. Cada brazo de inmersión de tasa de liberación está unido
a un agitador alternativo arriba / abajo (aparato de liberación a
intervalos de tipo 7 según la USP), que funciona con una amplitud de
aproximadamente 3 cm y de 2 a 4 segundos por ciclo. Los extremos de
la varilla con los sistemas unidos están sumergidos continuamente en
tubos de ensayo calibrados de 50 ml que contienen 50 ml del medio de
liberación, equilibrados en un baño de agua de temperatura constante
controlado a 37ºC \pm 0,5ºC. Al final de cada intervalo de tiempo
especificado, normalmente una hora o dos horas, se transfieren los
sistemas a la siguiente fila de tubos de ensayo que contienen medio
de liberación nuevo. Se repite el proceso durante el número de
intervalos deseado hasta que la liberación es completa. Entonces, se
retiran los tubos de disolución que contienen el fármaco liberado y
se les deja enfriar hasta temperatura ambiente. Después de
enfriarse, se rellena cada tubo hasta la marca de 50 ml, se mezcla
bien cada una de las disoluciones, y entonces se transfieren a
viales de muestras para su análisis mediante cromatografía de
líquidos de alta presión ("HPLC"). Se preparan disoluciones
patrón de fármaco con incrementos de concentración que abarcan el
intervalo de 5 microgramos a aproximadamente 400 microgramos y se
analizan mediante HPLC. Se construye una curva patrón de
concentración utilizando un análisis de regresión lineal. Se
analizan mediante HPLC muestras de fármaco obtenidas a partir de las
pruebas de liberación y se determina la concentración de fármaco
mediante análisis de regresión lineal. Se calcula la cantidad de
fármaco liberado en cada intervalo de liberación.
Se fabrica un sistema de administración (figura
6) para administrar un fármaco beneficioso de progesterona de una
manera controlada durante un período de tiempo prolongado. Se
prepara una disolución de fármaco autoemulsionante que comprende, en
porcentaje en peso, un 2% de progesterona, un 49% de aceite de
ricino polioxil 35 (Cremophor EL, BASF Corporation) y un 49% de
monoglicérido acetilado destilado (Myvacet 9-45).
Entonces, se combina un 38% de la disolución con un 47% de
hidrogenofosfato de calcio poroso (FujiCalin SG) en un recipiente de
mezclado. Se añade lentamente un cuatro por ciento de
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC E5) disuelta en
etanol al recipiente de mezclado que contiene la combinación, y se
mezcla con la combinación hasta que se obtiene una consistencia
uniforme de masa húmeda. Se hace pasar la masa húmeda a través de un
tamiz y luego se seca en condiciones ambientales hasta que la
granulación alcanza en nivel de humedad especificado. Se vuelve a
tamizar la masa, y entonces se añade un 10% de maltosa y un 1% de
estearato de magnesio a los gránulos y se combinan.
A continuación, se prepara una composición
formadora de capa osmótica que comprende, en porcentaje en peso, un
58,75% de carboximetilcelulosa sódica (7H4F), un 30,0% de cloruro de
sodio, un 5,0% de hidroxipropil-metilcelulosa (E5),
un 1,0% de óxido férrico rojo, haciendo pasar cada componente a
través de un tamiz de acero inoxidable de 40 de malla y
combinándolos luego en una granuladora de lecho fluido Galtt y se
pulveriza con un 5,0% de disolución de hidroxipropilcelulosa (EF) en
agua purificada hasta que se forman gránulos homogéneos. Se hacen
pasar estos gránulos a través de un tamiz de acero inoxidable de 8
de malla y se mezclan con un 0,25% de estearato de magnesio.
Se comprimen 376 mg de los gránulos de la capa de
fármaco y 169 mg de los gránulos de la capa (de empuje osmótico)
osmótica en comprimidos oblongos longitudinales de bicapa utilizando
una prensa Carver y punzones redondeados de 0,265''. Se recubren los
comprimidos con la composición de recubrimiento inferior que
comprende un 5% de Klucel JF y un 95% de etanol utilizando una
recubridora Freud Hi. El peso del recubrimiento inferior es de
aproximadamente 3 mg. Luego, los comprimidos con recubrimiento
inferior se recubren con una composición de membrana de control de
la velocidad. La composición formadora de membrana comprende, en
porcentaje en peso, un 85% de acetato de celulosa que tiene un
contenido en acetilo del 39,8%, y un 15% de Pluronic F68. Se
disuelve la composición formadora de membrana en acetona para
preparar una disolución con 5% de sólidos. Se pulveriza la
composición formadora de membrana sobre los comprimidos en una
recubridora Freud Hi. El peso de la membrana es de aproximadamente
22 mg. Finalmente, se corta mecánicamente un orificio de salida (230
mil) sobre el lado de capa de fármaco del sistema. El sistema final
libera progesterona in vitro con una liberación de orden
cero, tal como se muestra en la figura 5.
Se fabrica un sistema de administración (figura
7) para dispensar un fármaco beneficioso tal como progesterona como
un pulso retardado. Primero, se prepara una disolución de fármaco
autoemulsionante que comprende, en porcentaje en peso, un 2% de
progesterona, un 49% de Cremophor EL y un 49% de Myvacet
9-45. Luego, se combina un 38% de la disolución con
un 47% de hidrogenofosfato de calcio poroso (FujiCalin SG) en un
recipiente de mezclado. Se añade lentamente un cuatro por ciento de
HPMC E5 disuelto en etanol al recipiente de mezclado que contiene la
combinación, y se mezcla con la combinación hasta que se obtiene una
consistencia uniforme de masa húmeda. Se hace pasar la masa húmeda a
través de un tamiz y luego se seca en condiciones ambientales hasta
que la granulación alcanza en nivel de humedad especificado. Se
vuelve a tamizar la masa, y entonces se añade un 10% de maltosa y un
1% de estearato de magnesio a los gránulos y se combinan.
A continuación, se prepara una composición
formadora de capa (de empuje osmótico) osmótica que comprende, en
porcentaje en peso, un 58,75% de carboximetilcelulosa sódica (7H4F),
un 30,0% de cloruro de sodio, un 5,0% de
hidroxipropil-metilcelulosa (E5), un 1,0% de óxido
férrico rojo, haciendo pasar cada componente a través de un tamiz de
acero inoxidable de 40 de malla y combinándolos luego en una
granuladora de lecho fluido Galtt y se pulveriza con un 5,0% de
disolución de hidroxipropilcelulosa (EF) en agua purificada hasta
que se forman gránulos homogéneos. Se hacen pasar estos gránulos a
través de un tamiz de acero inoxidable de 8 de malla y se mezclan
con un 0,25% de estearato de magnesio.
Luego, se comprimen 50 mg de gránulos de capa de
placebo (que tienen la misma composición que la capa osmótica), 195
mg de gránulos de la capa de fármaco y 165 mg de gránulos de la capa
osmótica en comprimidos oblongos longitudinales de tres capas
utilizando una prensa Carver y punzones redondeados de 0,265''. Se
recubren los comprimidos con una composición de recubrimiento
inferior que comprende un 5% de Klucel JF y un 95% de etanol
utilizando una recubridora Freud Hi. El peso del recubrimiento
inferior es de aproximadamente 3 mg. Luego, los comprimidos con
recubrimiento inferior se recubren con una composición de membrana
de control de la velocidad. La composición formadora de membrana
comprende, en porcentaje en peso, un 85% de acetato de celulosa que
tiene un contenido en acetilo del 39,8%, y un 15% de Pluronic F68.
Se disuelve la composición formadora de membrana en acetona para
preparar una disolución con 5% de sólidos. Se pulveriza la
composición formadora de membrana sobre los comprimidos en una
recubridora Freud Hi. El peso de la membrana es de aproximadamente
22 mg. Finalmente, se corta mecánicamente un orificio de salida (230
mil) en el lado de la capa de placebo del sistema. El sistema final
libera progesterona in vitro con un pulso retardado de 2
horas, tal como se muestra en la figura 9.
Se repite el procedimiento del ejemplo 12 en este
ejemplo para proporcionar la siguiente forma farmacéutica:
Se prepara una forma farmacéutica compuesta por
la capa de fármaco, capa osmótica y la membrana, cuyas composiciones
son todas idénticas a las del ejemplo 12, excepto en que el peso de
la capa de placebo es de 100 mg. La forma farmacéutica final libera
progesterona in vitro con un pulso retardado de 3 horas, tal
como se muestra en la figura 10.
Se repite el procedimiento del ejemplo 12 en este
ejemplo para proporcionar la siguiente forma farmacéutica:
Se prepara una forma farmacéutica compuesta por
la capa de fármaco, capa osmótica y la membrana, cuyas composiciones
son todas idénticas a las del ejemplo 12, excepto en que el peso de
la capa de placebo es de 155 mg. La forma farmacéutica final libera
progesterona in vitro con un pulso retardado de 5 horas, tal
como se muestra en la figura 11.
Se repite el procedimiento del ejemplo 12 en este
ejemplo para proporcionar la siguiente forma farmacéutica:
Se prepara una forma farmacéutica compuesta por
la capa de fármaco, capa osmótica y la membrana, cuyas composiciones
son todas idénticas a las del ejemplo 12, excepto en que el peso de
la capa de placebo es de 250 mg. La forma farmacéutica final libera
progesterona in vitro con un pulso retardado de
6-7 horas, tal como se muestra en la figura 12.
Se repite el procedimiento del ejemplo 12 en este
ejemplo para proporcionar la siguiente forma farmacéutica:
Se prepara una forma farmacéutica compuesta por
las composiciones de la capa osmótica y la capa de membrana, que son
idénticas a las del ejemplo 12, excepto en que el peso de la capa de
placebo es de 155 mg, la granulación de la capa de fármaco se
compone de un 36% de la disolución de fármaco descrita en el ejemplo
12, un 44% de fosfato de calcio, un 4% de HPMC E5, un 1% de
estearato de Mg y un 15% de maltosa, y el peso de la membrana de
control de la velocidad es de 105 mg. La forma farmacéutica final
libera progesterona in vitro con un pulso retardado de 10 h,
tal como se muestra en la figura 13.
Se preparan las siguientes formulaciones para su
incorporación en las formas farmacéuticas ilustradas en la figura 6
y la figura 7, según los procedimientos generales descritos. Todos
los porcentajes son en peso a menos que se indique lo contrario. La
capa de empuje de Polyox 303 se utiliza como barrera o capa de
retardo (algunas veces denominada como capa de placebo) para las
formas farmacéuticas ilustradas en la figura 7 y como la capa de
empuje o expansible en ambas formas farmacéuticas ilustradas en las
figuras 6 y 7. La elaboración de comprimidos se realiza en una
prensa Carver a una presión de un cuarto de tonelada.
\vskip1.000000\baselineskip
| Formulación de la capa de retardo y empuje de Polyox 303 | |
| Polyox 303 | 63,68% |
| Cloruro de sodio | 30% |
| HPMC E5 | 5% |
| Óxido férrico rojo | 1% |
| Estearato de Mg | 0,25% |
| BHT | 0,08% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinan el Polyox, NaCl, y óxido en una
granuladora de lecho fluido Giatt y se pulverizan con una disolución
de HPMC E5 al 5% en agua purificada hasta que se forman gránulos
homogéneos. Se hacen pasar estos gránulos a través de un tamiz de
acero inoxidable de 16 de malla y se mezclan con estearato de
magnesio
y BHT.
y BHT.
Formulaciones FujiCalin para
disolución de comprimidos de
fármacos
| Formulación | A | B | C | D | E |
| FujiCalin SG | 52% | 52% | 47% | 47% | 44% |
| Cremophor EL | - - | 20,6% | 18,6% | 18,6% | 17,6% |
| Cremophor RH | 20,6% | - - | - - | - - | - - |
| Myvacet 9-45 | 20,6% | 20,6% | 18,6% | 18,6% | 17,6% |
| Progesterona | 0,84% | 0,84% | 0,76% | 0,76% | 0,72% |
| HPMC E5 | 4% | 4% | 4% | 4% | 4% |
| PVP XL | - - | - - | 10% | - - | 15% |
| Maltosa | - - | - - | - - | 10% | - - |
| Estearato de Mg | 1% | 1% | 1% | 1% | 1% |
Se disuelven la progesterona, Cremophor y Myvacet
combinando los materiales en una cuba de mezclado y mezclándolos con
una barra de agitación magnética en un baño de agua a 40ºC durante 3
horas. Se añade lentamente la disolución resultante a los gránulos
de FujiCalin en una cuba de mezclado mecánico (mezcladora
KitchenAid) mientras se mezclan. Se continúa el mezclado durante 10
minutos y se añade HPMC E5, granulada en húmedo con etanol. Se hace
pasar la masa resultante a través de un tamiz de 20 de malla y se
deja secar durante la noche en condiciones ambientales. Se vuelve a
tamizar el material secado a través de un tamiz de 20 de malla, y se
combinan los gránulos secados con PVP XL en una mezcladora de
rodillos durante 10 minutos. Luego, se añade estearato de magnesio,
y se combina la mezcla en la mezcladora de rodillos durante 2
minutos adicionales. El material resultante es adecuado para la
elaboración de comprimidos. Para facilitar la liberación de los
comprimidos de los componentes de troquel, puede aplicarse una
pequeña cantidad de manitol a la superficie exterior de la
formulación de fármaco que está preparándose como comprimidos. La
elaboración de comprimidos se realiza en una prensa Carver a una
presión de un cuarto de tonelada.
Los perfiles de disolución para los comprimidos
que contienen las diversas formulaciones de fármaco descritas
anteriormente en fluido gástrico artificial desarrollado en un baño
según la USP se representan en la figura 14, en la que los círculos
representan la formulación A, los triángulos invertidos representan
la formulación B, los cuadrados representan la formulación C, los
rombos representan la formulación D y los triángulos representan la
for-
mulación E.
mulación E.
Se preparan comprimidos de tres capas que
contienen las formulaciones anteriores y formas farmacéuticas
completas según los procedimientos generales descritos en el ejemplo
11. Las formas farmacéuticas proporcionan una liberación pulsada de
progesterona que tiene períodos de retardo variables que dependen de
la cantidad del material en la capa de placebo / barrera.
| Formulaciones de Neusilin para comprimidos de fármacos | ||||
| Formulación | G / K | H / L | I / M | J |
| Neusilin US2 | 34% | 36% | 38% | 40% |
| Cremophor EL | 24,99% | 26,46% | 27,93% | 29,4% |
| Myvacet 9-45 | 24,99% | 26,46% | 27,93% | 29,4% |
| Progesterona | 1,02% | 1,08% | 1,14% | 1,2% |
| Acdisol o PVP XL | 15% | 10% | 5% | 0% |
Se preparan comprimidos con Neusilin que tienen
las formulaciones expuestas anteriormente de una manera similar a la
descrita para FujiCalin anteriormente, excepto en que se eliminan el
estearato de magnesio y su etapa de mezclado. Las formulaciones G, H
e I se forman con Acdisol. Las formulaciones K, L y M se forman con
PVP XL. La elaboración de comprimidos se realiza en una prensa
Carver a una presión de un cuarto de tonelada. Los comprimidos se
extraen fácilmente del troquel sin el uso de manitol. Los perfiles
de disolución para las diversas formulaciones se representan en la
figura 15. Los círculos rellenos representan la formulación G, los
triángulos invertidos rellenos representan la formulación H, y los
cuadrados rellenos representan la formulación I. Los círculos en
blanco representan la formulación K, los triángulos invertidos en
blanco representan la formulación L, y los cuadrados en blanco
representan la formulación M. Los rombos rellenos representan la
formulación J.
Se preparan comprimidos de tres capas mediante
los procedimientos generales descritos en el ejemplo 11, y se
recubren con una membrana semipermeable de acetato de celulosa /
Pluronics F68 a una razón en peso de 85/15 tal como se describe. Los
perfiles de liberación representativos para las formas farmacéuticas
de pulso, de tres capas se ilustran en la figura 16 para las
formulaciones descritas anteriormente con un 5% de Acdisol, y pesos
de la capa de barrera / membrana de 50 / 15 mg, 250 / 22 mg y 155 /
16 mg, proporcionando períodos de retardo de aproximadamente 1, 5 y
10 horas, respectivamente.
Este ejemplo ilustra que pueden elaborarse como
comprimidos las diversas capas de las formas farmacéuticas con
equipamiento de elaboración de comprimidos convencional. Se prepara
la formulación de práctica, sin fármaco, como un lote de 10 kg para
su uso en una forma farmacéutica de tres capas, tal como se ilustra
en la figura 7. Se forman los comprimidos de tres capas en una
prensa de comprimidos de tres capas de posiciones múltiples que
tiene 11 posiciones. Se hace funcionar la prensa a 5 rpm y las
fuerzas de compresión utilizadas para la primera capa (capa de
empuje osmótico), segunda capa (placebo / partículas) y una tercera
capa (barrera) son 100, 100 y 4.000 N respectivamente. Los pesos en
cada comprimido de las capas osmótica / placebo (partículas) /
barrera son de
175 / 160 / 125 mg, respectivamente. Se expulsan los comprimidos preparados desde la cavidad de elaboración de comprimidos sin adherirse a las paredes de la cavidad o a los punzones.
175 / 160 / 125 mg, respectivamente. Se expulsan los comprimidos preparados desde la cavidad de elaboración de comprimidos sin adherirse a las paredes de la cavidad o a los punzones.
| Neusilin US2 | 55,8% |
| Cremophor EL | 18,6% |
| Myvacet 9-45 | 18,6% |
| Acdisol | 4,5% |
| Ácido esteárico | 2,0% |
| Estearato de Mg | 0,5% |
En este ejemplo no se incluyó fármaco en la capa
de partículas. Se mezclan Cremophor y Myvacet en un gran recipiente
de acero con una mezcladora mecánica durante 20 minutos. En una
mezcladora Hobart grande se añade polvo de Neusilin a la cuba, y se
añade lentamente la combinación de Cremophor / Myvacet a través de
un embudo al polvo durante un período de 5 minutos mientras se
mantiene la agitación. Se rasca el material de los lados de la cuba
y se mezcla la combinación durante 2 minutos más. Luego se
transfiere el material a una mezcladora en V Gerrico, y se añaden
Acdisol y ácido esteárico. Se mezcla la masa resultante durante 5
minutos, tras lo cual se añade el estearato de magnesio y se mezcla
la masa durante 1 minuto más. El material de combinación fluye
fácilmente y puede cargarse directamente en las tolvas de la prensa
de elaboración de comprimidos.
Se prepararon comprimidos de tres capas
preparados a partir de la formulación anterior como la capa de
(fárma-
co) / partículas y la formulación de Polyox para las capas de barrera y de empuje descritas anteriormente, tal como se describe con recubrimientos de membrana semipermeable formados a partir de acetato de celulosa / Pluronics F68 80/20 de 20 mg, 31 mg, 41 mg, y 57 mg y orificio de salida de 190 mil. En la figura 17, se representan los perfiles de liberación (medidos en cuanto al Cremophor liberado ya que no había fármaco presente) de esos sistemas. Los círculos rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 20 mg, los triángulos invertidos rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 31 mg, los cuadrados rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 41 mg, y los rombos rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 57 mg.
co) / partículas y la formulación de Polyox para las capas de barrera y de empuje descritas anteriormente, tal como se describe con recubrimientos de membrana semipermeable formados a partir de acetato de celulosa / Pluronics F68 80/20 de 20 mg, 31 mg, 41 mg, y 57 mg y orificio de salida de 190 mil. En la figura 17, se representan los perfiles de liberación (medidos en cuanto al Cremophor liberado ya que no había fármaco presente) de esos sistemas. Los círculos rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 20 mg, los triángulos invertidos rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 31 mg, los cuadrados rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 41 mg, y los rombos rellenos corresponden a un recubrimiento de membrana de 57 mg.
Claims (32)
1. Forma farmacéutica para un principio activo
que comprende una pared que define una cavidad, teniendo la pared un
orificio de salida formado o que puede formarse en ella y siendo
semipermeable al menos una parte de la pared; una capa expansible
localizada dentro de la cavidad, alejada del orificio de salida y en
comunicación fluida con la parte semipermeable de la pared; una capa
compactada de fármaco localizada dentro la cavidad adyacente al
orifico de salida y en relación de contacto directo o indirecto con
la capa expansible, caracterizada porque la capa compactada
de fármaco comprende una pluralidad de partículas que tienen poros
internos y una formulación líquida de principio activo en los poros,
siendo las partículas compactables y estando adaptadas para retener
sustancialmente toda la formulación líquida de principio activo
dentro de los poros durante el proceso de compactación.
2. Forma farmacéutica según la reivindicación 1,
en la que las partículas se forman a partir de hidrogenofosfato de
calcio, aluminometasilicato de magnesio, celulosa microcristalina o
dióxido de silicio.
3. Forma farmacéutica según la reivindicación 2,
en la que las partículas se forman a partir de hidrogenofosfato de
calcio de la siguiente fórmula general
CaHPO_{4}
\cdot
mH_{2}O
en la que m cumple la relación 0
\leq m \leq
2,0.
4. Forma farmacéutica según la reivindicación 3,
en la que las partículas se forman mediante secado por pulverización
de hidrogenofosfato de calcio de tipo escamas con un área
superficial específica de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, un volumen
específico aparente de 1,5 ml/g o más, una capacidad de absorción de
aceite de 0,7 ml/g o más, un tamaño de partícula primaria de 0,1
\mu a 5 \mu, y un tamaño medio de partícula de 2 \mu a 10
\mu entre las partículas secundarias que son agregados de las
partículas primarias.
5. Forma farmacéutica según la reivindicación 3 ó
4, en la que las partículas son de hidrogenofosfato de calcio que
tiene un volumen específico de al menos 1,5 mg/l, un área específica
BET de al menos 20 m^{2}/g, y una capacidad de absorción de agua
de al menos 0,7 ml/g.
6. Forma farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 5, en la que las partículas que tienen una
distribución de tamaño del 100% inferior a 40 de malla, del 50 -
100% inferior a 100 de malla y del 10%-60% inferior a 200 de
malla.
7. Forma farmacéutica según la reivindicación 6,
en la que las partículas tienen una distribución de tamaño de las
cuales el 100% son inferiores a 40 de malla, del
60-90% son inferiores a 100 de malla y del 20%-60%
son inferiores a 200 de malla.
8. Forma farmacéutica según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en la que las partículas tienen una
densidad aparente de 0,4-0,6 g/ml, un área
superficial BET de 30-50 m^{2}/g, un volumen
específico superior a 1,5 ml/g, y un tamaño medio de poro de al
menos 50 ángstrom.
9. Forma farmacéutica según la reivindicación 3,
en la que las partículas son de hidrogenofosfato de calcio que tiene
un volumen específico aparente de 1,5 ml/g-5 ml/g,
un área específica BET de 20 m^{2}/g-60 m^{2}/g,
y una capacidad de absorción de agua de al menos 0,7 ml/g y un
tamaño medio de partícula de al menos 70 micras.
10. Forma farmacéutica según la reivindicación 2,
en la que las partículas son de aluminometasilicato de magnesio
representado por la fórmula general
Al_{2}O_{3}MgO \cdot 2SiO_{2} \cdot
nH_{2}O
en la que n cumple la relación 0
\leq n \leq
10.
11. Forma farmacéutica según la reivindicación
10, en la que el silicato tiene un área superficial específica
(arca) de 100-300 m^{2}/g, una capacidad de
absorción de aceite de 1,3-3,4 ml/g, un tamaño medio
de partícula de 1-2 micras, un ángulo de reposo de
25º-45º, un peso específico de 2 g/ml y un volumen específico de
2,1-12 ml/g.
12. Forma farmacéutica según la reivindicación
10, en la que las partículas comprenden polvo de aluminometasilicato
de magnesio.
13. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11, en la que las partículas se forman a
partir de un silicato según la reivindicación 11 ó 12, un
hidrogenofosfato de calcio que tiene un tamaño medio de poro del
orden de 70 ángstrom, un tamaño medio de partícula de 110 micras, un
volumen específico de 2 ml/g, un área superficial específica BET de
30-40 m^{2}/g, y una capacidad de absorción de
aceite y de agua de 0,8 ml/g, o una combinación de los mismos.
14. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que la forma farmacéutica
incluye un agente de regulación del pH seleccionado de uno o más del
grupo que comprende ácidos orgánicos, ácidos inorgánicos y
bases.
15. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que la forma farmacéutica
incluye un agente quelante.
16. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que las partículas se forman
a partir de hidrogenofosfato de calcio y la forma farmacéutica
incluye un ácido orgánico, un agente quelante o una combinación de
los mismos.
17. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el porcentaje en peso de
la formulación líquida de principio activo es de al menos el 5% del
peso total de la forma farmacéutica.
18. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el principio activo es
citrato de sildenafilo, paracetamol, ibuprofeno o ketoprofeno.
19. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que las partículas están
adaptadas para dispersarse en un vehículo bioerosionable.
20. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que tiene una capa de placebo
entre el orificio de salida y la capa de fármaco.
21. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que tiene una capa que promueve el
flujo interpuesta entre la superficie interna de la pared y al menos
la superficie externa de la capa de fármaco localizada dentro la
cavidad.
22. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que tiene al menos dos capas de
fármaco separadas mediante al menos una capa inerte.
23. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, que tiene al menos dos capas de
fármaco, conteniendo cada una de dichas capas de fármaco un
principio activo diferente.
24. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación líquida
de principio activo de la capa de fármaco comprende una formulación
autoemulsionante.
25. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que el principio activo
líquido de la capa de fármaco comprende un potenciador de la
absorción.
26. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación líquida
de principio activo comprende al menos un 30% en peso de la capa de
fármaco.
27. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, adaptada para la liberación
sostenida de la formulación líquida de principio activo en la
administración a un sujeto.
28. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 26, adaptada para la liberación pulsátil de
la formulación líquida de principio activo en la administración a un
sujeto.
29. Forma farmacéutica según una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en la que la forma farmacéutica es
una forma farmacéutica unitaria y oral.
30. Composición que comprende una formulación
líquida del principio activo absorbida en una pluralidad de
partículas porosas, siendo las partículas según una cualquiera de
las reivindicaciones 2 a 19, y dispersa en la totalidad de un
vehículo bioerosionable, liberándose las partículas en el entorno de
uso durante un periodo de tiempo de entre varias horas y 24
horas.
31. Composición según la reivindicación 30, en la
que las partículas se forman mediante secado por pulverización de
hidrogenofosfato de calcio similar a escamas con un área superficial
específica de 20 m^{2}/g a 60 m^{2}/g, un volumen específico
aparente de 1,5 ml/g o más, una capacidad de absorción de aceite de
0,7 ml/g o más, un tamaño de partícula primaria de 0,1 \mu a 5
\mu, y un tamaño medio de partícula de 2 \mu a 10 \mu entre
las partículas secundarias que son agregados de las partículas
primarias, estando representado el hidrogenofosfato de calcio
similar a escamas por la siguiente fórmula general:
CaHPO_{4}
\cdot
mH_{2}O
en la que m cumple la relación 0
\leq m \leq
2,0.
32. Método para facilitar la liberación de un
principio activo desde una forma farmacéutica, que comprende la
absorción de la formulación líquida del principio activo en una
pluralidad de partículas porosas, siendo las partículas porosas
según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 19 y dispersándose
las partículas en la totalidad de un vehículo bioerosionable.
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