A7 B7 五、發明説明（f ) 發明背鼉_ 本發明僳有關一穩於腸道目標部位控制w放醫藥活性 成分之B藥製劑，特別你鬮於一種顥藥活性成分可灌揮 性输送至任何待定部位之口服鬍蕖製薄。 下列II物治療希望BII活性成分經襄擇性輪送至腸道 特定部位，例如膳遒發炎病的局部治療，如溃瘍性结腸 炎或柯恩氏（Crohn's)病.或呔»_化合物之口服治療. 其呔於滕道容易進行化學或酵素分解•或吸收部位有限 之B藥化合物或其它酱》化合物之口脤治療。 欲有效實現B蕖活性成分钃擇性輪送至颺道特定部位 ，痛要設計一種考盧人類1腸道之肉釀與生理環境及醫 _製劑通過腸道移動時間之醫麵製劑。至於窗腿道之肉 釀及生理琿境，瞭解爾之pH值，健《人通常為1.8至45 ，而腸道pH為6.5至7.5。小腸與大腾之pH並無顯餐差異 。根據Davis等竇泛研究結果· »_製**於人之停留 經濟郯中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 時間為0.5至10小時，不僅铒人差異大，同時停留時間 也顯替受到例如進食，醫藥製劑大小等影然而 製劑通通小膜的移行時間一般了解為3土1小時；及偏1 驩間與傾體内差異相當小（控制釋放期刊之’ 27~38 ( 1 985 ) ) 〇 至於醫蕖活性成分可選擇性输送至小腰特定部位之方 法，至目前為ifc已經進行多方向研究。曾經提議一種** 藥製麵其中鑛放型醫蕖裂《包有聃衣（AnnalS 〇f the Hew York Academy of Science. 428-440(1991)) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 422708 A7 __B7_ 五、發明説明（>) ，利用控制繹放起點等技術獲得》麵製爾（Chemical & (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) P h a r · a c e u t i c a 1 B u 1 I e t i n . 4J), 3 0 3 6 3 0 41 (1 9 9 2));及 使用已知技術播得的醫_製劑，如臈用8_製_及鑛放 型8藥製爾。 然而，各種習知方法皆有問匾，如因所用特定材料而 部位番擇性不足或實用性不良。例如以使用腸用Β藥製 劑為例，鸛_活性成分於小腸上方突然開始釋放，结果 導致醫藥活性成分到逹賜道目檩部位之前.幾乎金部醫 _活性成分己經被吸收或分解消耗，難然醫麵活性成分 的釋放可於胃部有效受抑制。以使用鑛放型醫藥製劑為 例I»鋪製爾停留該1部及通遇小臈時，由於釀藥活性成 分缠讀_放故，相當大ft醫麵活性成分被轉放出。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 又欲於大腸釋放醫_活性成分，新近開發一種利用大 賭内特殊撖生物的生態条统之条統。例如於其中含翳藥 活性成分之組成物包覆一種含偶氮基之新潁聚合物，或 含醫議活性成分之組成物分散於含偶«基之新顴聚合物 内生成基鱧型醫藥製剤之》蕖製劑（Science,Ui,1081-1084(1986)),聚合物於大腸内經由具有偶通原酵素 活性之腸細菌分解，因此B_活性成分於大腸内薄放。 然而，實際使用時仍有多種間題有待解決，例如有鼷聚 合物本身的安全性，分解速率的控制能力等。 本發明之一目的偽解決前述習知製爾問題，並提 供拜由醫蕖活性成分可於賜道目標部位有效釋放，高實 用性的口脹醫蕖製劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 422708 A7 B7 五、發明説明〇 ) 本發明之此等及其它目的由後文説明將顯然自明。 發昍枏沭 (請先閱讀背面之注意事項再〆\本頁) 根據本發明提供一種於腸道目榡部位控制釋放醫蕖活 性成分之口服轚藥製劑，包括 (a) 包括®藥活性成分之芯；及 (b) 包括腸溶聚合物之壓縮包衣層，該層包圍芯四周。 本發明之》藥製劑中，_脂或疏水物質可含於壓缩包 衣層俥控制該層於腸道内之溶解速率。 本發明之發藥製剤具有下列特點：當口服該轚藥裂劑 時，《藥活性成分於《藥製劑在胃部停留期間不會釋放 .而由胃部排出後直至製劑到逹腸道期望目檫部位後成 分才開始快速釋放。以使用轚_活性成分做為箱要選擇 性輸送至膜道特定部位之用_為例，可提供具有高度利 用性之優良轚_製薄I。 圖忒：> 商菫說明 —丨，· — 第1圖為顯示使用實例1之®藥製劑進行日本藥典第 XII版（後文稱為JPXII)溶解試驗之第一流體及第二流體 進行溶解試驗之结果圖。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第2圖爲顯示實驗例1中使用浸泡於JPXII溶解試驗 第一流體一段時間後的醫藥製劑，以JPXII溶解試驗之 第二流體進行溶解試驗之結果圖。 第3圖爲顯示實驗例2中之三種不同醫藥製劑浸泡於 JPX1I溶解試驗第二流體中進行溶解試驗之結果圖》 發明：> 詳細説明 基於包括腸溶聚合物之壓縮包衣層於臈道内溶解速度 較包括腸溶聚合物之膜衣層慢，及戡藥活性成分溶解起 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公楚) ΑΊ __Β7_ 五、發明説明（4 ) 始時間可籍改變®缩包衣麿數量控制之觀點而完成本發 明。 本發明之製劑中，包括腸溶聚合物之塵纗包衣牖 (b>可抑制醫蕖活性成分於腸道内轉放直至鷗鏑製黼到速 接近目標部位為止。換言之，轚_製爾於胃部停啻畤間 .膣缩包衣層（b)未溶解，可保護芯（a>,因此可完美地 抑制β_活性成分的％放；而醫_製_由胃排出後•屋 縮包衣牖（b)逐漸溶解，因此翳_活性成分的釋放於腸道 内大致受抑制直到醫麵製劑到達期望目樣部位為止。 欲有效表現本發明醫_製劑之前述能力，#望澜定K 縮包衣雇（b)於勝道内溶解所霈時間，因此K嫌包衣層 <b)具有充分耐酸性，而於霣部停留期間不會溶解；由 费部排出後，壓鏞包衣靥（b)可大致抑制醫藥活性成分 的釋放直至醫藥製爾到建矚部期望目樣部位為止。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鑑於前述觀黏，期望決定S缠包衣層（b)的數ft ,以 致B藥活性成分在爾部約10小時不會釋放，該時間被 認為是β麵製_於胄内最長的停留時間，而於小臈上方 為目鏢之例中，可抑制酱藥活性成分於臈道釋放約3±1 小時，此時間經認為乃一般《蕖製劑通遇小腸之移行時 間。 本發明之篇蕖製劑可經適當設計，因而根據JPXII(參 考資例1)之溶解試驗（水坑方法；371C ; ΙΟΟγρβ ; 900· 1 溶解流β)進行溶解試驗時，翳藥活性成分於第一流醱 (PH1.2)中之釋放大致受抑制至少10小時，__活性成分 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X29*7公釐) A7 B7 422708 五、發明説明（t ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫衣頁) 於第二流髏（PH6. 8)中之鏵放大致受抑制至少約2小時， 隨後翳蕖活性成分两始快速轜放。於第二流ff開始釋放 «藥活性成分所霈畤間（後文稱為”延S時間設定成可 谋足到逵釅遒期望目標部位。例如本發明之醫藥製劑設 計具有約2小時，約4小時或約7小時延連時間，可獲 得一種篇藥製薄其中活性成分的韉放期望出現在回 腸，升结腸或橫结腸下方。若本發明之醫_組成設計成 具有超遍約7小時之延邂時間，則可獲得一極醫藥製_ ，其中之鸛藥活性成分期望於大腸下方如降结鵑或乙狀 结腾釋放。 本發明之醫藥製_中，若芯僅含一種轚藥活性成分 ，刖芯（a)並無特殊限制。芯U)可僅包括醫藥活性成分 。或若有所箱，醫藥製Μ業界一般使用的多種醫藥添加 劑如賦形爾及崩散剤可含於芯U)(如後詳述）。芯（a)形 式可為錠爾，粒繭，九劑等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 有持含於本發明前述芯（a)之»藥活性成分並無特殊 限制只要其可口服投蕖卽可。此等齧蕖活性成分之具B 例包括化學治療劑，抗生_，呼眼剌檄劑，止咳祛 痰劑，抗惡性騮瘤劑，自主神經作用劑，精神作用爾， 局部麻醉雨，肌肉鬆弛劑，消化器官作用劑，抗組胺， 毒性中和劑，催眠劑，抗鼸瘸劑，解熱劑，止痛劑，抗 發炎爾，強心劑，抗心律不整劑，利尿劑，血管擴張劑 ，抗血脂劑，營養劑，釀力增強劑，艚質改變劑，抗凝 血薄I,肝病用藥，降血耱劑，抗高血S劑等。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 42.了、- -nJS a? B7 五、發明説明（各） »藥活性成分於芯（a)之含量並無待殊限制而可根據 有待使用之醫_活性有效爾董決定。用置其於芯（a>之 重量，較佳約0.2至約lOOw/κ%,更佳0.5至50w/w%。 至於蘑缩包衣雇（b)所用腸溶聚合物，任一種可溶解 於pH不低於5之水介質而不溶解於pH低於5之水介質之 可成膜聚合物皆可用於本發明之β_製爾。腸用聚合物 範例包含繼維素衍生物，聚乙烯条衍生物.順丁烯二酸 -乙烯条化合物共聚物，丙烯酸条共聚物等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 纖維素衍生物之具體例包含羧甲基乙基«維素，*維 素乙酸酯酞酸維素乙酸酯丁二酸酯，甲基纖雒素 酞酸酯，羥甲基乙基繼維素酞酸酯，羥丙基甲基纖維素 酞酸酯，羥丙基甲基《雒素乙酸酯丁酸酯等。聚乙烯粂 衍生物之具驩例包含聚乙烯酵酞酸醋，聚乙烯基丁酸酯 酞酸酯，聚乙烯基乙醴编醛酞酸酯等。順丁烯二酸-乙 烯糸化合物共聚物之具體例包含聚（乙酸乙烯酯，顒丁 烯二酸酐），聚（乙烯基丁基«.順丁烯二酸酐），聚（苯 乙烯，顧丁烯二酸一酯）等。丙烯酸糸共聚物之具醱例 包含聚（丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸），聚（苯乙烯，丙烯 酸），聚（丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸，丙烯酗辛_)，聚 (甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲SI )(例如優瑞吉待（eudrasi t >L及優瑞吉特S.各別為商品名，可得自（徳國RohB Pharaa)等。 此等例中以羧甲基乙基纖維素，羥丙基甲基鑛維素乙 酸酯丁二酸酯，羥丙基甲基鑛綣素酞酸酯及聚 < 甲基丙 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 422708 A 7 B7 五、發明説明（7 ) 烯_，甲基丙烯酸甲麴）（優瑞吉待L及優瑞吉特S)較佳 用作腸溶聚合物，特別以羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二 酸酯及聚（甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲釀）優瑞吉特L及 優瑞吉特S)為特佳，以羥丙基甲基繼維素乙酸醣丁二酸 酯更為特佳。 前述膜溶聚合物之物理性霣有別，例如溶解PK (膜溶 聚合物之溶解pH略為不同），分子量及聚合度。然而， 任何陽溶聚合物皆可迪當用於製備本發明之醫藥製劑之 應编包衣靥，用法俱經由灌擇臈溶聚合物之種類及數置 ，壓縮包衣層之壓縮躔力等，使壓编包衣觴（b>坷抑制 B藥活性之釋放直至«_製_到連接近腸内期望之目樣 部位，換言之，可於JPXII溶解試驗第二流«内大致抑 制活性之釋放任伺期望時間（例如至少2小時）。 如此，至於前述壓縮包衣層之製備，對業界人士選揮 鵑溶聚合物類型或等级，及數逢。齷縮£力等並無特殊 困難，因此翳_活性成分可於鵾道期望部位釋放，特別 在小腸上方與大腸下方間之目樺部位釋放。 例如市售商品中常用腰溶聚合物可利用打錠機打錠， 獾得錠劑型之本發明醫蕖製劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 若因顧粒尺寸極小（例如呈細粉型），而鵬溶聚合物無 法就此用於打錠，則鵑溶聚合物可先轉成具有期望打錠 用籟粒大小之顆粒形式。随後将顆粒與芯綻一起打錠。 則可«得呈錠Ϊ«之本發明髓藥製劑。例如市售商品名優 瑞吉待S或優瑞吉特L之丙烯酵条腸溶聚合物通常顆粒 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 22 7 08 A7 ______B7 五'、發明説明（Ο 尺寸小.丙烯酸条臈溶聚合物可就此使用，但丙烯酸条 9»溶聚合物更適合呈如前述裂備之頼粒使用，而非就此 使用。 本發明之酱蕖製_中，包括腸溶聚合物之壓縮包衣層 可為有多曆之壓縮包衣曆，供經由S嫌包衣含翳藥 活性成分之芯與一種腸溶聚合物形成，並於該雇周_又 提供一麿包括同種或不種腸溶聚合物之壓缩包衣層。此 外，S縮包衣層（1>)可藉由使用兩種或多種腸溶聚合物 混合物而形成。前述壓縮包衣層各自有多層或包括兩種 或多種膜溶聚合物，可適當用作本發明之鬌_製用之壓 缩包衣《(b),只要瞳縮包衣層（b)可抑制醫藥活性成分 之釋放直至製劑到達臈道期望目標部位，換言之， 可於JPXII溶解試驗第二流醱中大致抑制醫蕖活性成分 之釋放任何期望時間（例如，垩少2小時）。 本發明之翳_製劑之壓縮包衣靥（b)中•除隱溶聚合 物外，可適當包含親脂或疏水物質（亦即具有親胞性或 疏水性之物霣，後文稱為”親脂/疏水物質”）俥如所痛 控制壓编包衣層（b>之溶解速率。至於此種親脂/疏水 物質，具有可降低應缠包衣層（b)於pH不低於5之水介 霣之溶解速率效果之物霣可單獨使用，或至少兩_物質 混合使用。壓编包衣靨於pH不低於5之水介霣之溶解速 率降低之效果經認為係由於親脂/瑰水物9防止腸溶聚 合物被水溉®之功能，或親脂/疏水物質輿腰浓聚合物 産生物理交互作用，生成更為緊密壓编包衣雇之機制。 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^^2708 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明 ( 1 ) 前 述 效 果 可 根 據 所 用 親 脂 / 疏 水 物 質 之 物 理 性 質 及 數 量 及 所 用 腸 溶 聚 合 物 種 類 而 異 〇 例 如 一 般 而 言 使 用 具 低 熔 點 物 質 可 發 揮 較 高 效 果 i 使 用 脂 防 酸 金 屬 鹽 作 為 親 脂 / 疏 水 物 質 之 例 中 7 其 多 價 金 屬 鹽 具 有 比 價 金 屬 鹽 更 強 的 效 果 〇 因 此 1 壓 縮 包 衣 層 之 溶 解 速 率 也 可 藉 使 用 兩種 或 多 種 親 脂 / 疏 水 物 質 控 制 0 週 用 之 前 述 親 脂 疏 水 物 質 之 例 有 例 如 脂 肪 及 油 蠘 f 烴 » 高 级 醇 » 酯 1 高 级 脂 肪 酸 ， 高 级 脂 肪 酸 金 屬 鹽 9 其 它 增 塑 劑 等 〇 脂 肪 及 油 之 具 體 例 包 含 例 如 植 物 脂 肪 及 油 例 如 可 可 脂 * 掠 櫊 油 i 曰 本 皤 或 椰 子 油 動 物 脂 肪 及 油 例 如 牛 油 豬 油 7 馬 脂 或 羊 脂 ; 得 白 動 物 之 Sf 化 油 如 氫 化 色 * \»> 油 * 氫 化 鯨 油 或 氫 化 牛 油 得 自 植 物 之 氫 化 油 如 氫 化 油 菜 籽 油 * 氣 化 m 麻 油 * 氣 化 椰 子 油 或 氫 化 大 豆 油 等 0 蠟 之 具 體 例 包 含 例 如 植 物 蟈 如 巴 西 掠 櫊 蠟 1 小 燭 樹 m 9 灣 莓 蠟 ， ο υ Γ 1 C U I* y蠟 或 e s pa rt r.-«c 〇蟠， 動物蟠如蜂蟠， 白 蜂 蟠 * 鯨 蠟 蟲 颂 或 羊 毛 蛾 等 〇 烴 之 具 體 例 包 含 例 如 m 院 烴 t 礦 脂 9 m 晶 蟠 等 〇 至 於 高 级 醇 例 如 有 飽 和 直 醇 而 其 具 體 例 包 含 例 如 含 12 至 30磺 原 子 之 飽 和 直 鍵 一 羥 基 醇 例 如 十 二 醇 十 三 醇 » 十 四 醇 » 十 五 醇 十 —1—» 醇 t 十 七 醇 » 十 八 醇 * 十 九 醇 9 廿 醇 > 廿 二 醇 > 廿 四 醇 r 廿 '.A- 醇 > 廿 八 醇 * 或 三 十 醇 酯 之 具 體 例 包 含 例 如 脂 肪 酸 之 酯 i 例 如 十 四 基 十 1 - 酸 _ 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） A 7 B7 五、發明説明（'Ό 十八基十八酸酯，十四基十四酸酯或廿二基廿二酸 脂肪酸甘油酯包含甘油一酸酯如甘油一月桂_酯， 甘油一肉豆兹酵酯，甘油一硬脂酵酯或甘油一油酸酯， 或甘油二酸酯如甘油二硬脂酸酯或甘油二月桂酸酯，甘 油三酸酯如甘油三月桂酸酯，甘油三«脂酸酯或甘油三 乙醯硬脂酸_等。 至於离级脂肪酸，例如飽和直鋪胞肪酸，而其具釀例 包含例如含10至32傾磺原子之飽和一鹹基直鏈脂肪酸如 癸酸，十一酸，十二酸，十三酸，十四酸，十六酸，十 七酸，十八酸，十九酸，廿酸，廿一酸.廿二Β,廿三 酸，廿四酸，廿五酸，廿六酸，廿t酸，廿八酸，廿九 酸，三十酸，三十一酸或三十二酸，此等离鈒脂肪酸中 以癸酸及十二酸為佳。 至於离级脂肪酸之金屬鹽.例如高级脂肪酸之齡金屬 癱及鐮土金屬鹽，高級脂昉_之金靥鹽之具體例包含前 述高级勝肪酸之鈣鹽，納醒，鉀鹽，鎂鹽，鋇鹽等。离 鈒脂肪酸之金軀鹽中以十八酸鈣及十八酸鎂為佳。 增塑繭之具鐮例包含例如三醋精，三乙基檸樣酸酯， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (諳先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 乙酵基三丁基檸檬酸酯，乙酵基三乙基檸攧酸酯.二乙 基酞酸酯.聚乙二醇，聚山梨酸酯等。此等增塑劑中以 三醋精，三乙基檸樣酸酯及乙醯基三乙基檸檬酸基為佳。 此等親脂/疏水物質中以十八酸鎂，十八酸鈣，三醋 精，十二酸，癸酸，三乙基檸檬酸酯，乙酵基三乙基檸 搛酸酯為佳。特別以十八酸鎂，十八酸鈣，三醑梢，十 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A7 B7_ 五、發明説明（） 二酸，癸酸及三乙基摔檝酸酯為佳。更持別以十八酸钱 ,+八酸鈣，三醣精及十二酸為佳。 親脂/疏水物質可單播或兩種或甬種以上之前述物霣 混合使用。 本發明之製劑之颺编包衣層中，除溶聚合物輿親 脂/疏水物質之較佳組合有例如纖Μ素衍生物與髙級胞 防酸或其金羼》之組合，纖維素衍生物與增塑_之組合 等。更佳組合中，腸溶聚合物為羥丙基甲基纖雒素乙酸 酯丁二酸酯，而親脂/疏水物質為十八酸鎂，十八酸好 ,三蘼箱，十二酸，或十八酸鎂與+八酸鈣之混合物。 壓縮包衣層（b)中親脂/瑰水物質量基於腸溶聚合物 重*為約5至約100¾重詈比；較佳20至60%重量比。 本發明之B麵製劑之芯（a)及S缩包衣Jf(b>中，若有 所襦可包含一般用於製剤領域的多種添加薄例如K 形劑，粘結爾，崩戢黼，箱滑薄及襄集預防麵。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁〕 陚形劑之具醭例包含_類如蔗糖，乳耱，甘露耱酵或 葡萄糖，澱粉，部分預明鏐化澱粉，結晶编雄素，磷酸 »，《酸鈣，沈澱碩酸鈣，水合二氧化矽等。黏結劑之 具籲例包含寡醣或耱酵如廉糖.插萄耱，乳糖，麥芽糖 ，山梨糖醇或甘霉耱酵；多醣如期箱，激粉，梅藻_納 ，鹿角菜腰，瓜爾睡，阿拉伯鼸或瓊胞；天然聚合物如 西黄蓍驩，明睡或麩蛋白纖維素衍生物如甲基纖維素， 乙基纖維素，羧甲基纖維素納或羥丙基甲基纒绻素；合 成聚合物如聚乙烯基吡咯啶鼦，聚乙烯醇.聚乙烯基乙 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（ο) 酸_·聚乙二酵，聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸；等ο崩散 爾之具醴例包含羧甲基繼維素鈣，羧甲基澱粉納，玉米 澱粉，羥丙基澱粉，部分預明腰化澱粉，低取代羥丙基 鐵雒素，聚乙烯基吡咯啶酮，交聯羧甲基繼雒素鈣，等 ，箱滑薄及凝集預防劑之具鱧例包含»石，十八酸錤， 十八酸鈣，鼷體二氧化矽，十八酸，水合二《化矽•蠟 ,氳化油，聚乙二酵，苯甲酸納等。
延理時間，亦即Β藥活性成分閑始於腸道内或於JPXII r 溶解試驗之第二流臞（0116,8)中釋放所需時間，可藉改變 曆（B)溶解所需之時間控制（容後詳述 >。例如若壓縮包 衣雇（b>數董增加（或減少），則溶解所箱時間可延長（或 縮短）。以壓编包衣靥（b)之包衣量幾乎恒定為例.溶解 所需時間可藉著於壓缩包衣層使用一種或多種等级之g 有不同聚合度或取代度之颺溶聚合物改變。 另外，溶解所需時間也可藉著於壓縮包衣廢（b)中& 有親水/疏水物質延長。此外.若親脂/疏水物 縮包衣層之含董增加（或减少），則溶解所匍時間延長（ 或縮短）。溶解所需時間也可根據所用親脂/疎水物胃 植類改變。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明醫藥製割《型較诖為錠繭。B蕖製劑大小 特殊限制，但其直徑較佳為4至16m·,更佳為6至ι2ββ 芯（a)形式較佳為錠芯<8)大小並_特殊晦彻，卩 其直徑較佳為3至15·β,更佳為5至8·η。 本發明之》_製劑中，Κ缩包衣層（b)厚度可無任何 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） A7 B7 A22^〇s 五、發明説明（*〇 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 限制地選用，因此可獲得具有期望延邂時間之曲藥製劑 。壓嫌包衣層（b)厚度通常測得為0.4至3bb，較佳0.5至 1.5··。對應於前述厚度之暖嫌包衣® (b>之包衣置随芯 錠改變，通常為約150至約600w/vX,較佳200至400w/wX ，以芯（a)重董為基準。 B (a)之製備可根據例如L e b i g t ο n s製_科學，U ,( Merck,出販公司，1985年販）所述尋常製嫌程序進1了， 例如以製備錠而作為芯為例，錠可《箪》将醫_活性成 分打錠，或若有所需.混合其它適當»藥製備業界常用 添加劑如賦形M,粘結割及潤滑爾獲得。若有所襦，前 述β麵活性成分或混合物迪粒，且若有所需，於打錠過 程前述筛，_得具有所需粒徑尺寸範園之颡粒。 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 前述造粒妥的顆粒可根據專常方法如乾式迪粒或濕式 造粒法製備。至於造粒顆粒之範例有例如首先混合ΒΙΙ 活性成分與酱第添加剤，其次利用提動迪粒機如篩捕E 機，滾子擠應機，旋風機磨機，螺桿拥鼴機或亞力山卓 (alexander)機器造粒所得鹿合物製繕顆粒。顆粒也可 經由將粉末形式之活性成分及«蕖添加劑利用潺合 造粒機，如摻混造粒機或棋心造粒機而製備。顆粒也可 根據浪轉造粒法製備•亦即於轉鼓或轉盤内，將粘结劑 溶液噗灌於粉末形式之《藥活性成分及醫藥添加剤上， 或可以可根據流鱷化造粒法製備，亦邸喷漏粘結爾伴以 於流腰床造粒檐内流«化粉末形式之活性成分及酱 蕖添加劑。 -1 5 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) A7 B7 422了08 五、發明説明（a 另外，造粒願粒可經由使用B_活性成分及粘結薄！包 衣惰性載劑物質製備。例如顆粒可藉噴篇包覆含活 性成分及粘結劑之溶液至惰性載劑物質上製備。造粒_ 粒可根據粉駸包衣法製備，亦卽首先混合惰性載劑物黄 及»_活性成分•若有所霈混合其它醫藥添加劑，其次 以嘖漏粘結劑溶液包覆所得混合物。 至於前述惰性載劑物質例如可使用翻或無機·結晶如 乳糖，鑛維素或氯化納•球形顥粒等。其具《例包含艾 維索（Αν丨cel)SP(商品名，得自日本旭化成工業公司， 結晶纒維素球形顆粒）.南派利（Nonpareil)NP-5及南 派利HP-7(各為商品名得自弗朗得工業公司，結晶纖雒 素於乳糖之球形額粒）等。 如此所得造粒顆粒可用於打綻製備芯錠。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 生成芯（a)周圍之壓縮包衣看之®縮包衣可根據業 界尋常方法進行•例如，壓縮楔製法，如壓縮包衣法或 乾式包衣法等。例如8縮包衣麕可藉_缩包衣芯（a)與 箪獼腸溶聚合物，或若有所裔混合親脂/疏水物質，及 /或其它適當添加劑如賦形薄！，粘結劑，潤滑劑及流動 爾生成。若有所需，前述聚合物或混合物經迪粒，及若 有所霈，於壓縮包衣遇程前根據專常方法過篩。然後’ S缩包衣層包菌芯上。壓缩包衣可利用一般使用的 包衣機器或打錠機於塵编壓力例如為2 00至12 00 kg/cm2 ，而壓縮速率為1至20· 之條件下進行。 可選擇性添加於芯（a)及壓縮包衣層（b)之添加薄1如® -16- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） .=：·Ί 7 ' 'Α 7 __________ 五、發明説明（《r ) 形薄及崩散_數董，粘结劑溶液中袖結阐灌度，及所用 溶莆可無任何限制而決定，只要其靡於醫藥製傳1業界人 士尋常了解之範_内即可。 將利用下列實例及實驗例更特别软明及解釋本發明。 須了解本發明非僅限於實例，於本發明中可做多種變化 及修改而未悖離其精《及範園。
VM L diltiaze*鹽酸鹽（300g)與玉米釀粉（20〇S)混合。混合 物使用聚乙烯基吡咯啶釅（商品名：丨丨idon 30,得自 BASF)90g溶解於乙醇（90g)之粘结_溶液（180g>根嫌皤 式造粒法迪粒。所得顆粒經脱水S篩獲得打錠用顆粒（ 585g)。部分如此所得打錠用穎粒（530«?)，擰供酸0(120 «),羧甲基繼維素鈣（商品名：£00-505,得自6〇1;〇1111化 學公司>(40g>及十八酸鎂（l〇g)混合。混合物利用旋轉 打錠機（P-9型.Kikusuill作所製造）打錠播得直徑6»a 及重70ig之平錠（芯錠）〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 所得平錠使用羥丙基甲基《雒素乙酸酯丁二酸酸（商 品名：AQOAT(AS-LF),得自新越化學公司），十八酸鈣 及十八酸鎂（混合重量比U/»)(後文導為”混合比”）8:1:1) 之粉末混合物以每錠200·ιϊ之包衣數量，利用膣缠包衣 機器（Correct 18HUK-DC型，Kikusui製作所製迪）嫌 包衣，擭得本發明之醫_製剤，呈直徑重270ig之S 縮包衣錠。 至於所得本發明之醫_裂劑，使用JPXII第一試驗流 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X297公釐) 五、發明説明（·〇 體（PH 1.2)及JPXII第二試驗流體（PH6.8),根據JPXII 溶解試驗說明進行溶解試驗（水坑方法溶解試煤使 用900·Η容解流釀於及lOOrpi轉速進行。 試驗結果示於第1圖。由醫_活性成分diltiaze»!! 酸鹽於第一流髓之溶解類型臞然易知，醫藥活性成分長 時間（至少15小時 >絲€&未》放，表示可充分3*持BII 製繭之耐酸性。於第二流體中，轚_活性經歷約3小畤 延》時間後以脲波溶解類型快速釋放。 奮俐2 實例1所得含diUUzeB鹽醸鹽平錠使用羥丙基甲基 纖維素乙酸酯丁二酸酯（商品名：AQOAT(AS-LF)得自新 越化學公司）及十八酸鈣之粉末混合物（涯合比8: 2>以 每錠200bs包覆《:利用壓缠包衣檐（Correct 18HUK-DC型 ,Kikusui製作所製造 > 壓编包衣獾得本發明之»蕖製爾 呈直徑9·β及重270ng之壓縮包衣錠。 至於如此所得本發明之》藥製爾，使用JPXII第二試驗 流體於實例1之相同條件下進行溶解試驗。於第二流臛 中，醫_活性成分經約10小時延遲時間後快速釋放。
奮H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-胺基水揚酸（300g)與玉米澱粉（200g)混合。混合物 使用聚乙烯基吡咯啶_ (商品名：Kollidon 30,得自 BASF) 90g溶解於乙_ (90g)之粘結劑溶液（180g)根摊蔴 式进粒法造粒。所得.顆粒經脱水過篩»得打錠用顆粒（ 585g)。部分如此所得打綻用顴粒（530g),檸鬌酸《<120 -18~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210X 297公釐) A7 —_4 22X08-^-五、發明説明（π ) B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 g),羧甲基纖維素鈣（商品名：ECG-505,得自Gotoku化 學公司）（4 G g )及十八酸鎂U 0 g )混合。混合物利用旋轉 打錠機（F - 9型，K i k u s u i製作所製造）打錠獲得直徑6 mm 及重7 (3 m g之平錠（芯錠）。 所得平錠使用羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯（商 品名：AQOAT(AS-LF),得自新越化學公司），十八酸鈣 及十八酸鎂（混合重童比U / w )(後文稱為"混合比”）8 : 1 : 1)之粉末混合物以每錠20ί3π^之包衣數量利用壓縮包衣 機器（Correct 18HUK-DC型，Kikusui製作所製造）壓縮 包衣獲得本發明之醫藥製劑，呈直徑重2 7 0 mg之壓縮 包衣錠。 至於如此所得本發明之匾藥製劑，使用JPXII第二試驗 流體於實例1之相同條件下進行溶解試驗。第二流體中 醫藥活性成分經约3小時延遲時間後快速釋放。 奮例4 實例3所得含5 -胺基水楊酸平錠使用羥丙基甲基纖維 素乙酸酯丁二酸酯（商品名：AQOATUS-LF)得自新越化 學公司），三醋精及水合二氣化矽之粉末混合物（混合比 8:1:1)以每錠200iag包覆量利用壓縮包衣機（Correct 18HUi(-i)C型，Kikusui製作所製造）壓縮包衣獲得本發明 之轚藥製劑呈直徑9mm及重270ing之壓縮包衣錠。 至於如此所得本發明之醫藥製劑，使用JPXII第二試驗 流體於實例1之相同條件下進行溶解試驗。於第二流體 中醫藥活性成分約經3小時延遲時間後快速釋放。 -1 9 - (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) -3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 422708 at B7 五、發明説明（/s ) 窨例fi 實例3所得含5 -胺基水楊酸平錠使用優瑞吉特L (商 品名得自Rohm Pharma,聚（甲基丙烯酸，甲基甲基丙烯 酸酯））及十八酸鈣之粉末混合物（混合比8:2)以每錠350 rog包覆量利用壓縮包衣機（Correct 18HUK-DC型，Kikusui 製作所製造）壓縮包衣獲得本發明之醫藥裂劑呈直徑llmio 及重420mg之壓縮包衣錠。 至於如此所得本發明之醫藥製劑，使用JPXII第二試驗 流髏於實例1之相同條件下進行溶解試驗。於第二流體 中睜藥活性成分約經4小時延遲時間後快速釋放。 奮賒例1 至於實例1所得含diltiazeni鹽酸鹽之醫藥製劑，浸 泡於JPXII第一試驗流體中經歷一段時間後，使用JPXII 第二試驗流體（其它條件同實例1)進行溶解試驗。試驗 結果示於第2圖。溶解類型A及B表示使用發藥製劑分 別浸泡於第一流體〇及1 6小時且以第二流體進行溶解試 驗所得結果。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 由diltiazem鹽酸鹽之溶解類型顯然易知，與於第一 流體内之浸泡時間無關，溶解類型A及B幾乎為相同溶 解類型，其於第二流體之延遲時間為約3小時。 前述結果提示當本發明之翳藥製劑口服投藥時不受醫 藥製劑於胃部停留時間長短變化影遒，齧藥活性成分於 到達小腸後3小時，最终方開始釋放。 除實例使用之各成分外，其它成分可用於說明書閨述 之實例中獲得大致相同的結果。 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 五、 ^21〇r A7 B7 er r 經濟部中央橾隼局貝工消肾合作杜印裝 發明説明（） 實驗例2 di Uiaze*鹽酸鹽（3Θ08)舆玉米澱粉（200g)混合。混合物 使用聚乙烯基毗咯啶酮（商品名：Kollidoft 38,得自BASF >90g溶解於乙醇（90g)之粘結劑溶掖（180g)根據涊式造粒法 造粒。所得顆粒經脱水過篩獲得打錠用顆粒（585s)。部分 如此所得打錠用顆粒（530s),檸檬酸鈣（120g>,羧甲基繼 維素JSM商品名：ECG-505 ·得自Gotoku化學公司）（40g)及 十八酸鎂（10g)混合。混合物利用旋轉打錠機（F-9型，菊水 製作所裂造）打錠獲得直徑6··及重70_g之平錠（芯錠）。 所得平錠使用羥丙基甲基嫌維素乙酸醱丁二酸酯（商品名 :AQOAT(AS-LF),得自新越化學公司），硬脂酸鈣及硬脂酸 鎂（8: 1: 1)之粉末混合物以每綻35,10 5及420· s之包衣量 ，利用壓结包衣機器（Correct 18HlfK_DC型，菊水製作所製 造）壓縮包衣，獲得本發明之醫_製劑A,呈直徑7bb重105 ng,醫藥裂劑B,呈直徑8β·重175ns;,及8藥製撕C，呈直 徑10ΒΙ重490ng,之歷缠包衣錠。 就所得B藥錠劑•用JPXII第2液（PH6.8),在3?它·獎 1 00 rp·之條件下實施溶出試驗。结果如第3圖所示。 現，被覆層為内芯重量之50X之製劑（錠劑A)在如同腸液 pH條件之第2液P以搔短時間溶解，但本案製劑之被覆量 1 50X之製劑（錠劑B)則控制溶出約2小時，又在被覆層為 60 0¾之製劑（錠劑C)則控制溶出約5〜6小時。 -21- 本紙張尺度適用中國國家揉牟（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 422T08 at B7五、發明説明（） 且，本發明製劑亦如第1圖之記載，在爾内藥物完金不溶 出0 利用本發明製劑之此恃性，若調整被覆層量使至第2液中 藥物放出開始之時間為約2小時，4小時，7小時，則可作成 在回腸下部.上行結腸，橫行結賜附近放出藥物之裂劑。 又如本茱說明書實驗例1所示，將本發明製劑含diltiaz ee之芯以其285重量X之羥丙基甲基雜維素乙酸酯丁二酸酯 S縮包衣之製劑依JPXII溶出試驗法試驗時.在相當胃内琛 境之第1液中10小時以上實質上幾無放出藥物，在相當腸内 環境之第2液中3小時實質上溶出藥物〇此亦顯示本發明藥 劑在大腸溶出藥物。 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T -22- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > Α4規格（210 X 297公釐）