PT671168E

PT671168E - Preparacao farmaceutica controlada para libertar um ingrediente activo medicinal em sitios alvo no tracto intestinal

Info

Publication number: PT671168E
Application number: PT95103493T
Authority: PT
Inventors: Yoshiyuki Hirakawa; Hiroyuki Yoshino; Eiji Fukui; Tami Hanamori
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co
Priority date: 1994-03-11
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 2000-09-29
Also published as: CA2144094C; KR100305234B1; EP0671168B1; ES2148365T3; JP2917799B2; ATE193439T1; JPH07247222A; CN1116523A; TW422708B; DK0671168T3; KR950031046A; EP0671168A1; SG34210A1; DE69517218D1; US5725880A; DE69517218T2; CA2144094A1; GR3033593T3

Description

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DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA CONTROLADA PARA LIBERTAR UM INGREDIENTE ACTIVO MEDICINAL EM SÍTIOS ALVO NO TRACTO INTESTINAL" A presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica controlada para libertar um ingrediente activo medicinal num sítio alvo no tracto gastrointestinal, e mais particularmente a uma preparação farmacêutica para administração oral da qual pode ser selectivamente distribuído um ingrediente activo medicinal a qualquer sítio específico no tracto intestinal. A distribuição selectiva de um ingrediente activo medicinal num sítio específico no tracto intestinal tem sido desejada em terapias com fármacos, por exemplo, uma terapia local para doença inflamatória no tracto intestinal tal como colite ulcerosa ou doença de Crohn, ou uma terapia de administração oral com um composto medicinal de um péptido que está apto a ser decomposto quimicamente ou enzimaticamente no tracto intestinal, com um composto medicinal para o qual o sítio de absorção é limitado, ou com outro composto medicinal.

De modo a realizar eficientemente a distribuição selectiva de um ingrediente activo medicinal num sítio específico no tracto intestinal, é necessário construir uma preparação farmacêutica tendo em consideração o ambiente físico e fisiológico no tracto gastrointestinal humano e o tempo de transporte da preparação farmacêutica através do tracto intestinal. Em relação ao ambiente físico e fisiológico no tracto gastrointestinal, é reconhecido que o valor de pH no estômago é normalmente de 1,8 a 4,5 num humano saudável e que o valor do pH nos intestinos é de 6,5 a 7,5 e o pH não difere essencialmente entre o intestino delgado e o intestino grosso.

De acordo com os resultados da investigação largamente divulgada de Davis et al., o tempo de residência de uma preparação farmacêutica no estômago humano é de 0,5 a 10 horas e além l

disso, não apenas a sua variação inter-individual é grande, mas também o tempo de residência é consideravelmente influenciado, por exemplo, pela alimentação, uma medida da preparação farmacêutica a ser administrada e afins. No entanto, o tempo de transporte de uma preparação farmacêutica através do intestino delgado é geralmente reconhecido como sendo 3±1 horas e a variação inter e intra-individual é relativamente pequena (Journal of Controlled Release, 2, 27-38 (1985)).

Em relação a um método pelo qual um ingrediente activo medicinal pode ser selectivamente distribuído num sítio específico do tracto intestinal, foram até agora realizadas várias pesquisas. Tem sido proposta uma preparação farmacêutica em que uma preparação farmacêutica de libertação sustentada é revestida com um revestimento entérico (Annals of the New york Academy of Science, 618, 428-44Ó (1991)), uma preparação farmacêutica obtida utilizando uma técnica para controlar o tempo de início de libertação (Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 40, 3036-3041 (1992)) e afins, bem como preparações farmacêuticas obtidas por técnicas conhecidas tais como uma preparação farmacêutica entérica e uma preparação farmacêutica de libertação sustentada.

Contudo, todo o método convencional possui um problema tal como insuficiente selectividade para o sítio ou pobre praticabilidade devido à peculiariedade do material a ser utilizado. Por exemplo, no caso da utilização da preparação farmacêutica entérica, a libertação de um ingrediente activo medicinal começa abruptamente na parte superior do intestino delgado resultando no consumo de quase todo o ingrediente activo medicinal por absorção ou decomposição antes de o ingrediente activo medicinal alcançar o sítio alvo no intestino, embora a libertação do ingrediente activo medicinal possa ser eficazmente suprimida no estômago. No caso de utilizar a preparação farmacêutica de libertação sustentada, uma quantidade considerável de um ingrediente activo medicinal é libertado 2

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quando a preparação farmacêutica permanece no estômago e passa através do intestino delgado, porque o ingrediente activo medicinal é libertado continuamente.

Além disso, de modo a libertar um ingrediente activo medicinal no intestino grosso, foi recentemente desenvolvido um sistema utilizando o ecossistema de microrganismos específicos no intestino grosso. Por exemplo, numa preparação farmacêutica na qual uma composição contendo um ingrediente activo medicinal é revestida com um novo polímero possuindo um grupo azo, ou a composição contendo um ingrediente activo medicinal é dispersa no novo polímero possuindo um grupo azo para formar um tipo de matriz da preparação farmacêutica (Science, 233, 1081-1084 (1986)), o polímero é decomposto no intestino grosso por enterobactérias possuindo actividade de azo-redutase e o ingrediente activo medicinal é assim libertado no intestino grosso. Contudo, para utilização prática, existem ainda muitos problemas a solucionar, por exemplo, em relação à segurança do próprio polímero, ao controlo da sua taxa de decomposição, e afins. US-A-3 325 365 descreve um comprimido entérico de construção de núcleo/capa. O núcleo compreende um material fisiologicamente activo. A capa é formada por um revestimento entérico contendo um copolímero de acetato de polivinilo, um plastificante e iam componente adicional que pode ser um material espessante ou um lubrificante. A capa do comprimido resultante é impermeável a fluídos gástricos, mas é rapidamente sujeita a erosão no intestino delgado para expor o núcleo.

Um objectivo da presente invenção é solucionar os problemas acima mencionados nas preparações farmacêuticas convencionais, e proporcionar uma preparação farmacêutica para administração oral de elevada utilização prática, através da qual um ingrediente activo medicinal possa ser libertado eficazmente num sítio alvo no tracto intestinal. 3 r

Este e os outros objectivos da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição que se segue.

De acordo com a presente invenção, é proporcionada uma preparação farmacêutica para administração oral, que é controlada para libertar um ingrediente activo medicinal num sitio alvo, no tracto intestinal, compreendendo (a) um núcleo contendo um ingrediente activo medicinal e (b) uma camada de revestimento sob pressão compreendendo um polímero entérico e uma substância lipofílica ou hidrofóbica, sendo a referida camada distribuída à volta do núcleo, desde que a referida camada não contenha um diluente ou um agente espessante. A substância lipofílica ou hidrofóbica incluída na camada de revestimento sob pressão controla a taxa de dissolução da camada no intestino. A preparação farmacêutica da presente invenção possui as seguintes características: quando a preparação farmacêutica é administrada oralmente, a libertação de um ingrediente activo medicinal não ocorre de todo durante a permanência da preparação farmacêutica no estômago e, após descarga do estômago, até a preparação atingir um sítio alvo desejável no intestino e daí para diante, a libertação do ingrediente começa rapidamente. No caso de utilização de um ingrediente activo medicinal como um fármaco requerido para ser selectivamente distribuído num sítio específico no tracto intestinal, pode ser proporcionada uma excelente preparação terapêutica possuindo elevada disponibilidade. A Fig. 1 é um gráfico apresentando o resultado do teste de dissolução com o primeiro fluído e o segundo fluído do teste de dissolução da Farmacopeia Japonesa XII (de aqui em diante referida como - JPXII), utilizando uma preparação farmacêutica do Exemplo 1. A Fig. 2 é um gráfico apresentando o resultado do teste de dissolução com o segundo fluído do teste de JPXII), utilizando 4

uma preparação farmacêutica após imersão do primeiro fluido do teste de dissolução em JPXII durante um certo tempo no Exemplo Experimental 1. A presente invenção foi realizada com base em observações de que uma camada de revestimento sob pressão compreendendo um polímero entérico começa a dissolver-se mais lentamente no intestino do que uma camada de revestimento em filme compreendendo o polímero entérico e que o tempo de início de dissolução de um ingrediente activo medicinal pode ser controlado variando uma quantidade da camada de revestimento sob pressão.

Na preparação farmacêutica da presente invenção, a camada de revestimento sob pressão (b) compreendendo um polímero entérico é capaz de suprimir a libertação de um ingrediente activo medicinal no intestino até que a preparação farmacêutica se aproxime do sítio alvo. Nomeadamente, durante a permanência da preparação farmacêutica no estômago, a camada de revestimento sob pressão (b) não se dissolve e protege o núcleo (a) de modo que a libertação de um ingrediente activo medicinal pode ser perfeitamente suprimida, e após descarga da preparação farmacêutica a partir do estômago, a camada de revestimento sob pressão (b) dissolve-se gradualmente, e assim, a libertação do ingrediente activo medicinal é substancialmente suprimida no intestino até que a preparação farmacêutica alcance a proximidade do sítio alvo desejável.

De modo a exibir suficientemente a capacidade acima mencionada na preparação farmacêutica da presente invenção, é desejável determinar o tempo requerido para a dissolução da camada de revestimento sob pressão (b) no intestino, de modo a que a camada de revestimento sob pressão (b) possua suficiente resistência ao ácido e não se dissolva durante a permanência no estômago, e após descarga do estômago, a camada de revestimento sob pressão (b) possa suprimir substancialmente a libertação de um ingrediente activo medicinal até que a preparação 5

U farmacêutica alcance a proximidade dum sitio alvo desejável no intestino. A partir das observações acima mencionadas é desejável que a quantidade de revestimento da camada de revestimento sob pressão (b) seja usualmente determinada de modo a que o ingrediente activo medicinal não seja libertado no estômago durante um período de cerca de 10 horas que é reconhecido como tempo de permanência máximo de uma preparação farmacêutica no estômago, e no caso de ter como alvo a parte superior do intestino grosso, poder suprimir a libertação de um ingrediente activo medicinal nos intestinos durante cerca de 3±1 horas que é reconhecido como um tempo de transporte geral de uma preparação farmacêutica através do intestino delgado. A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser adequadamente construída de modo a que quando um teste de dissolução é realizado de acordo com o teste de dissolução (método de amassar; 37°C; 100 rpm; 900 ml de fluído de dissolução) de JPXII (referente ao Exemplo 1), a libertação de um ingrediente activo medicinal é substancialmente suprimida pelo menos durante 10 horas no primeiro fluído (pH 1,2), e a libertação do ingrediente activo medicinal é substancialmente suprimida durante pelo menos duas horas no segundo fluído (pH 6,8) e a partir daí a libertação do ingrediente activo medicinal começa rapidamente. O tempo requerido para iniciar a libertação do ingrediente activo medicinal (de aqui em diante referido como "tempo de retardamento") no segundo fluído é estabelecido para permitir o encontro com o sítio alvo desejado no tracto intestinal. Por exemplo, no caso de a preparação farmacêutica da presente invenção ser construída para possuir um tempo de retardamento de cerca de 2 horas, cerca de 4 horas ou cerca de 7 horas, pode ser obtida uma preparação farmacêutica em que se pretenda que a libertação de um ingrediente activo medicinal ocorra no íleo inferior, no cólon ascendente ou no cólon transversal. Se a preparação farmacêutica da presente invenção 6

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u for construída para possuir um tempo de retardamento que seja superior a cerca de 7 horas, pode ser obtida uma preparação farmacêutica em que se pretenda que a libertação de um ingrediente activo medicinal ocorra no intestino grosso inferior, tal como no cólon descendente ou no cólon sigmóide.

Na preparação farmacêutica da presente invenção, o núcleo (a) não está particularmente limitado se for apenas incluído um ingrediente activo medicinal no núcleo (a) . 0 núcleo (a) pode compreender apenas um ingrediente activo medicinal. Ou, se requerido, podem ser incluídos no núcleo (a) vários aditivos farmacêuticos tais como um excipiente e um desintegrante, que são geralmente utilizados na técnica da preparação farmacêutica, como descrito abaixo. A forma do núcleo (a) pode ser um comprimido, um grânulo, pastilha ou afins. 0 ingrediente activo medicinal a ser incluído no núcleo acima mencionado (a) na presente invenção não está particularmente limitado desde que seja administrado oralmente. Exemplos concretos de tais ingredientes activos medicinais incluem agentes quimioterapêuticos, antibióticos, estimulantes respiratórios, antitússicos, expectorantes, agentes antitumor maligno, agentes autonômicos, agentes psicotrópicos, anestésicos locais, relaxantes musculares, agentes que afectam orgãos digestivos, anti-histamínicos, agentes toxicopeticos, hipnóticos, sedativos, antiepilépticos, antipiréticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, cardiotónicos, agentes antiarrítmicos, diuréticos, vasodilatadores, agentes antilipémicos, nutrientes, tónicos, alterativos, anti-coagulantes, agentes para doença do fígado, hipoglicémicos, anti-hipertensivos e afins. A quantidade de um ingrediente activo medicinal a ser incluído no núcleo (a) não é particularmente limitada e pode ser determinada de acordo com uma dose eficaz do ingrediente activo medicinal a ser utilizado, e afins. A quantidade é 7 Γ preferencialmente cerca de 0,2 a cerca de 100% p/p, mais preferencialmente 0,5 a 50% p/p com base num peso do núcleo (a).

Como um polímero entérico utilizado para a camada de revestimento sob pressão (b) pode ser utilizado qualquer polímero que forme filme solúvel num meio aquoso a um pH de não menos do que 5 e insolúvel num meio aquoso de um pH menor do que 5 na preparação farmacêutica da presente invenção. Exemplos do polímero entérico incluem um derivado da celulose, um derivado de polivinilo, um copolímero de composto ácido maleico-vinilo, um copolímero acrílico e afins.

Exemplos concretos dos derivados de celulose incluem carboximetiletilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato acetato de celulose, ftalato de metilcelulose, ftalato de hidroximetiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose e afins. Exemplos concretos dos derivados de polivinilo incluem ftalato de álcool polivinílico, ftalato de butilato de polivinilo, ftalato de acetoacetal de polivinilo e afins. Exemplos concretos do copolímero do composto ácido maleico-vinilo incluem poli(acetato de vinilo, anidrido de ácido maleico), poli(éter de vinilbutil, anidrido de ácido maleico), poli(estireno, monoéster de ácido maleico), e afins. Exemplos concretos do copolímero acrílico incluem poli(acrilato de etilo, ácido metacrílico), poli(estireno, ácido acrílico), poli(acrilato de metilo, ácido metacrílico, acrilato de octilo), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) (p. ex. Eudragit L e Eudragit S, sendo ambos nomes comerciais, disponíveis de Rohm Pharma, Alemanha), e afins.

Entre estes exemplos, carboximetiletilcelulose, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) (Eudragit L e Eudragit S) são preferencialmente utilizados como o polímero entérico, e particularmente succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose e poli(ácido metacrílico, 8 Γ metacrilato de metilo) (Eudragit L e Eudragit S) são preferidos, e mais particularmente é preferido succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose.

Os polímeros entéricos acima mencionados são diferentes em várias propriedades físicas tal como no pH de dissolução (os polímeros entéricos podem ser de alguma maneira diferentes num pH de dissolução), no peso molecular e no grau de polimerização. Contudo, qualquer polímero entérico pode ser adequadamente utilizado para preparar uma camada de revestimento sob pressão na preparação farmacêutica da presente invenção, seleccionando um tipo e uma quantidade do polímero entérico, uma pressão de compressão de uma camada de revestimento sob pressão e afins, de modo a que a camada de revestimento sob pressão (b) seja capaz de suprimir a libertação de um ingrediente activo medicinal até que a preparação farmacêutica alcance a proximidade de um sítio alvo desejável no intestino, nomeadamente que possa suprimir substancialmente a libertação de um ingrediente activo medicinal durante qualquer período de tempo desejável (por exemplo, pelo menos 2 horas) no segundo fluído do teste de dissolução em JPXII.

Assim, em relação à preparação acima mencionada da camada de revestimento sob pressão, não há dificuldade particular para um especialista na técnica em seleccionar um tipo ou grau do polímero entérico e uma quantidade deste, uma pressão de compressão e afins, de modo a que um ingrediente activo medicinal possa ser libertado num sítio desejado no tracto intestinal, particularmente um sítio alvo entre a parte superior do intestino delgado e a parte inferior do intestino grosso.

Por exemplo, um polímero entérico usualmente utilizado numa forma comercialmente disponível pode ser utilizada para produzir comprimidos por meio de uma máquina de fazer comprimidos, para obter uma preparação farmacêutica da presente invenção numa forma de um comprimido. 9

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Se uni polímero entérico não poder ser utilizado como está para produzir comprimidos por possuir um tamanho de partícula muito pequeno (p.ex. sob a forma de um pó fino), o polímero entérico é então transformado numa forma de grânulos possuindo um tamanho de partícula adequado para produzir comprimidos e posteriormente os grânulos são comprimidos em conjunto com um núcleo de comprimido. A seguir, pode ser obtida a preparação farmacêutica da presente invenção na forma de um comprimido. Por exemplo, um polímero entérico acrílico que está disponível comercialmente sob o nome comercial de Eudragit S ou Eudragit L possui geralmente um tamanho de partícula pequeno, e o polímero entérico acrílico pode ser utilizado como está contudo, o polímero entérico acrílico pode ser utilizado mais adequadamente sob a forma de grânulos preparados como descrito acima em vez de como está. A camada de revestimento sob pressão (b) compreendendo um polímero entérico na preparação farmacêutica da presente invenção pode ser uma camada de revestimento sob pressão possuindo uma camada múltipla, que é formada por revestimento sob pressão de um núcleo contendo um ingrediente activo medicinal com um tipo de um polímero entérico e proporcionando ainda uma camada de revestimento sob pressão compreendendo o mesmo ou outro tipo de um polímero entérico à volta da camada. Adicionalmente, a camada de revestimento sob pressão (b) pode ser formada utilizando dois ou mais tipos de polímeros entéricos em mistura. Cada uma das acima mencionadas camadas de revestimento sob pressão possuindo uma camada múltipla ou que compreendem dois ou mais tipos de polímeros entéricos pode ser adequadamente utilizada como a camada de revestimento sob pressão (b) na preparação farmacêutica da presente invenção desde que a camada de revestimento sob pressão (b) seja capaz de suprimir a libertação de um ingrediente activo medicinal até que a preparação farmacêutica alcance a proximidade de um sítio alvo desejável no intestino, nomeadamente que possa suprimir 10

substancialmente a libertação de um ingrediente activo medicinal durante qualquer periodo de tempo desejável (por exemplo, pelo menos 2 horas) no segundo fluido do teste de dissolução em JPXII.

Na camada de revestimento sob pressão (b) na preparação farmacêutica da presente invenção, uma substância lipofilica ou hidrofóbica (i.e., uma substância possuindo propriedade lipofilica ou propriedade hidrofóbica, de aqui em diante referida como "substância lipofílica/hidrofóbica") é incluída em adição a um polímero entérico, de modo a controlar a taxa de dissolução da camada de revestimento sob pressão (b) . Tal como uma substância lipofílica/hidrofóbica, uma substância que exerce um efeito para diminuir a taxa de dissolução da camada de revestimento sob pressão (b) em meio aquoso a um pH não menor do que 5, pode ser utilizada isoladamente ou em mistura de pelo menos duas substâncias. Considera-se que o efeito de uma taxa de dissolução da camada de revestimento sob pressão (b) em meio aquoso de pH não inferior a 5 decrescer é utilizado devido à função em que a substância lipofílica/hidrofóbica evita que o polímero entérico se molhe com água ou devido a um mecanismo tal que a substância lipofílica/hidrofóbica interaja fisicamente com o polímero entérico para formar uma camada de revestimento sob pressão mais apertada. 0 efeito acima mencionado varia dependendo da propriedade física e de uma quantidade de uma substância lipofílica/hidrofóbica a ser utilizada e da espécie de polímero entérico a ser utilizado. Por exemplo, geralmente, quanto mais se exerce o efeito utilizando a substância possuindo um ponto de fusão inferior, e em caso de utilização de um sal metálico de um ácido gordo como uma substância lipofílica/hidrofóbica, um sal metálico deste polivalente exerce um efeito mais intenso do que um seu sal metálico monovalente. Do mesmo, a taxa de dissolução de uma camada de revestimento sob pressão pode também ser 11

V controlada utilizando dois ou mais tipos de substâncias lipofilicas/hidrofóbicas.

Exemplos de substâncias lipofilicas/hidrofóbicas acima mencionadas adequadas para utilização são, por exemplo, uma gordura ou um óleo, uma cera, um hidrocarboneto, um álcool superior, um éster, um ácido gordo superior, um sal metálico de um ácido gordo superior, outro plastificante e afins.

Exemplos concretos da gordura e óleo incluem, por exemplo, uma gordura ou óleo vegetal como manteiga de cacau, óleo de palma, gordura do Japão ou óleo de coco; uma gordura e óleo animais tais como sebo de vaca, banha, gordura de cavalo ou sebo de carneiro; um óleo hidrogenado obtido de animais tais como óleo de peixe hidrogenado, óleo de baleia hidrogenado ou sebo de vaca hidrogenado; um óleo hidrogenado obtido de plantas tais como óleo de semente de colza hidrogenado, óleo de rícino hidrogenado, óleo de coco hidrogenado ou óleo de soja hidrogenado; e afins.

Exemplos concretos da cera incluem, por exemplo, uma cera vegetal tais como cera de carnaúba, cera de candelilla, cera de baga de loureiro, cera de ouricury ou cera de esparto, uma cera animal tais como cera de abelha, cera branca de abelha, espermacete, cera de goma-laca ou cera de lã, e afins.

Exemplos concretos do hidrocarboneto incluem, por exemplo, parafina, vaselina, cera microcristalina e afins.

Como o álcool superior, é exemplificado um álcool linear saturado e exemplos deste incluem, por exemplo, um álcool monohídrico linear saturado possuindo 12 a 30 átomos de carbono tais como álcool laurílico, álcool tridecílico, álcool miristílico, álcool pentadecílico, álcool cetílico, álcool heptadecílico, álcool estearílico, álcool nonadecílico, álcool aráquico, álcool behenílico, álcool carnaubílico, álcool cerílico, álcool corianílico ou álcool melissílico.

Exemplos concretos do éster incluem, por exemplo, um éster ou um ácido gordo tais como palmitato de miristilo, estearato de 12 Γ L· estearilo, miristato de miristilo ou behenato de behenilo; um éster de glicerina de um ácido gordo incluindo um monoglicérido tal como monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monoestearato de glicerilo ou monooleato de glicerilo, um diglicérido tal como di-estearato de glicerilo ou dilaurato de glicerilo, um triglicérido tal como trilaurato de glicerilo, triestearato de glicerilo ou estearato de gliceriltriacetil; e afins.

Como o ácido gordo superior, é exemplificado um ácido gordo linear saturado, e exemplos concretos deste incluem, por exemplo, um ácido gordo linear monobásico saturado possuindo 10 a 32 átomos de carbono tais como ácido cáprico, ácido undecanóico, ácido láurico, ácido tridecanóico, ácido miristico, ácido palmitico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido nonadecanóico, ácido aráquico, ácido heneicosanóico, ácido behénico, ácido tricosanóico, ácido lenhocérico, ácido pentacosanóico, ácido cerótico, ácido heptacosanóico, ácido montánico, ácido nonacosanóico, ácido melissico, ácido hentriacontanóico ou ácido dotriacontanóico. Entre estes ácidos gordos superiores são preferidos o ácido cáprico e o ácido láurico.

Como o sal metálico de um ácido gordo superior, são exemplificados um sal de metal alcalino e um sal de metal alcalino-terroso de um ácido gordo superior, e exemplos concretos do sal metálico de um ácido gordo superior incluem um sal de cálcio, um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de magnésio, um sal de bário e afins, dos ácidos gordos superiores acima mencionados. Entre estes sais metálicos de um ácido gordo superior são preferidos estearato de cálcio e estearato de magnésio.

Exemplos concretos de um plastificante incluem, por exemplo, triacetina, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, ftalato de dietilo, polietilenoglicol, polisorbato e afins. Entre estes 13 L*—nj plastificantes são preferidos triacetina, citrato de trietilo e citrato de acetiltrietilo.

Entre tais substâncias lipofílicas/hidrofóbicas são preferidas estearato de magnésio, estearato de cálcio, triacetina, ácido láurico, ácido cáprico, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo e afins. Particularmente, são preferidos estearato de magnésio, estearato de cálcio, triacetina, ácido láurico, ácido cáprico e citrato de trietilo, e são mais preferidos estearato de magnésio, estearato de cálcio, triacetina e ácido láurico. A substância lipofilica/hidrofóbica pode ser utilizada isoladamente ou em mistura com dois ou mais tipos das substâncias acima mencionadas.

Uma combinação preferível do polímero entérico e da substância lipofilica/hidrofóbica na camada de revestimento sob pressão da preparação farmacêutica da presente invenção é, por exemplo, uma combinação de um derivado de celulose e um ácido gordo superior ou um sal metálico deste, uma combinação de um derivado de celulose e um plastificante, e afins. Na combinação mais preferida, o polímero entérico é succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose e a substância lipofilica/hidrofóbica é estearato de magnésio, estearato de cálcio, triacetina, ácido láurico, ou uma mistura de estearato de magnésio e estearato de cálcio.

Uma quantidade da substância lipofilica/hidrofóbica na camada de revestimento sob pressão (b) é cerca de 5 até cerca de 100% em peso, preferencialmente 20 a 60% em peso, com base no peso do polímero entérico.

No núcleo (a) e na camada de revestimento sob pressão (b) da preparação farmacêutica da presente invenção, podem ser incluídos, se desejado, vários aditivos que são geralmente utilizados na área da preparação farmacêutica, tais como um excipiente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante e um agente que previna a agregação. 14 Γ

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Exemplos concretos do excipiente incluem um sacárido tal como sacarose, lactose, manitol ou glucose, amido, amido parcialmente pré-gelatinizado, celulose cristalina, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, carbonato de cálcio precipitado, dióxido de silicone hidratado e afins. Exemplos concretos do ligante incluem um oligossacárido ou um álcool de açúcar, tais como sacarose, glucose, lactose, maltose, sorbitol ou manitol; um polissacárido tal como dextrina, amido, alginato de sódio, carragénio, goma de guar, goma arábica ou agar; um polímero natural tal como tragacanto, gelatina ou glúten; um derivado de celulose tal como metilcelulose, etilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou hidroxipropilmetilcelulose; um polímero sintético tal como polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinilo, um polietilenoglicol, ácido poliacrílico ou ácido polimetacrílico; e afins. Exemplos concretos de desintegrantes incluem carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilamido de sódio, amido de milho, hidroxipropilamido, amido parcialmente pré-gelatinizado, hidroxipropilcelulose pouco substituída, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulose em ligação cruzada com cálcio e afins. Exemplos concretos de lubrificantes e de agentes que previnem a agregação incluem talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, dióxido de silicone coloidal, ácido esteárico, dióxido de silicone hidratado, uma cera, um óleo hidrogenado, um polietilenoglicol, benzoato de sódio e afins. 0 tempo de retardamento, o tempo necessário para a libertação de um ingrediente activo medicinal começa no intestino ou no segundo fluído (pH 6,8) do teste de dissolução em JPXII, pode ser controlado variando o tempo necessário para a dissolução da camada (b) como abaixo. Por exemplo, se a quantidade da camada de revestimento sob pressão (b) for aumentada (ou diminuída), o tempo necessário para dissolução pode ser prolongado (ou reduzido) . No caso em que a quantidade do revestimento da camada de revestimento sob pressão (b) for 15 Γ

t quase constante, o tempo necessário para a dissolução pode ser variado utilizando um ou mais estados do polímero entérico, possuindo diferente grau de. polimerização ou grau de substituição, na camada de revestimento sob pressão.

Alternativamente, o tempo necessário para a dissolução pode ser também prolongado incluindo uma substância lipofílica/hidrofóbica na camada de revestimento sob pressão (b) . Além disso, se a quantidade de substância lipofílica/hidrofóbica a ser incluída na camada de revestimento sob pressão (b) for aumentada (ou diminuída), o tempo necessário para a dissolução pode ser prolongado (ou reduzido). Também, o tempo necessário para a dissolução pode ser variado de acordo com o tipo de substância lipofílica/hidrofóbica a ser utilizada. A forma de dosagem da preparação farmacêutica da presente invenção é preferencialmente um comprimido. 0 tamanho da preparação farmacêutica não é particularmente limitado, no entanto o seu diâmetro é preferencialmente de 4 a 16 mm, mais preferencialmente de 6 a 12 mm. A forma do núcleo (a) é preferencialmente um comprimido. 0 tamanho do núcleo (a) não é particularmente limitado, no entanto o seu diâmetro é preferencialmente de 3 a 15 mm, mais preferencialmente de 5 a 8 mm.

Na preparação farmacêutica da presente invenção, a espessura da camada de revestimento sob pressão (b) pode ser seleccionada sem qualquer limitação desde que a preparação farmacêutica a ser obtida possa apresentar o tempo de retardamento desejado. A espessura da camada de revestimento sob pressão (b) é usualmente determinada como sendo 0,4 a 3 mm, preferencialmente 0,5 a 1,5 mm. A quantidade de revestimento da camada de revestimento sob pressão (b) correspondente á espessura acima mencionada, varia de acordo com o tamanho do núcleo do comprimido e é usualmente cerca de 150 a cerca de 600% p/p, preferencialmente 200 a 400% p/p com base no peso do núcleo (a) . 16 (p ^ ^t A preparação do núcleo (a) pode ser efectuada de acordo com o procedimento usual para a preparação, por exemplo, como descrito em Lemingtons Pharmaceutical Sciences, Γ7 (Mack Publishing Company, publicado em 1985). No caso de se preparar um comprimido como núcleo, por exemplo o comprimido pode ser obtido por compressão de um ingrediente activo medicinal isolado, ou se necessário, em mistura com outros aditivos adequados tais como um excipiente, um ligante e um lubrificante que sejam usualmente utilizados na técnica de preparação farmacêutica. Se necessário, o ingrediente activo medicinal acima mencionado ou mistura, é granulado e, se necessário, peneirado antes do processo de compressão para obter uma partícula granulada no intervalo de tamanho de partícula desejado. A partícula granulada acima mencionada pode ser preparada de acordo com um método usual, tal como granulação seca ou granulação húmida. Como exemplo da partícula granulada, por exemplo, um grânulo pode ser preparado por primeiro misturar um ingrediente activo medicinal e um aditivo farmacêutico e segundo, por granulação da mistura obtida através de uma máquina de granulação oscilante tal como uma peneira de extrusão, um rolo de extrusão, um moinho de trituração, uma rosca de extrusão ou máquina alexander. Um grânulo pode também ser preparado por granulação de um ingrediente activo medicinal e de um aditivo farmacêutico na forma de pó através de uma máquina de mistura e granulação tal como uma granuladora misturadora ou uma granuladora de pino. Um grânulo pode também ser preparado de acordo com granulação de passagem em tambor, i.e. por aspersão de uma solução ligante com fluidização a um ingrediente activo medicinal e um aditivo farmacêutico na forma de um pó num granulador em leito fluidizado.

Alternativamente, a partícula granulada pode ser preparada revestindo uma substância transportadora inerte com um ingrediente activo medicinal e um ligante. Por exemplo, os 17

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grânulos podem ser preparados revestindo por aspersão uma solução contendo um ingrediente activo medicinal e um ligante numa substância transportadora inerte. As partículas granuladas podem ser preparadas de acordo com revestimento em pó, i.e. por primeiro misturar uma substância transportadora inerte e um ingrediente activo medicinal e, se necessário, outro aditivo farmacêutico e em segundo revestindo a mistura obtida por aspersão de uma solução ligante.

Como a substância transportadora inerte acima mencionada, pode ser utilizada, por exemplo, um cristalino de um sacárido ou sal inorgânico tal como lactose, celulose ou cloreto de sódio, uma partícula esférica e afins. Exemplos concretos destes incluem Avicel SP (nome comercial, disponível na Asahi Chemical Industry Co., Ltd. Japão, partícula esférica de celulose cristalina), Nonpareil NP-5 e Nonpareil NP-7 (sendo cada um nome comercial, disponível na. Freund Industrial Co., Ltd., partícula esférica de celulose cristalina e lactose) e afins.

As partículas granuladas assim obtidas podem ser utilizadas para formação de comprimido para preparar o comprimido do núcleo. 0 revestimento sob pressão para formar a camada de revestimento sob pressão (b) à volta do núcleo (a) é realizada de acordo com um método usual nesta técnica, por exemplo, um método de moldagem por compressão tal como um método de revestimento sob pressão ou um método de revestimento a seco, e afins. Por exemplo, a camada de revestimento sob pressão pode ser formada por revestimento sob pressão do núcleo (a) com um polímero entérico em mistura com uma substância lipofílica/hidrofóbica e opcionalmente com outros aditivos adequados tais como um excipiente, um ligante, um lubrificante e um agente fluidizante. Se necessário, o polímero acima mencionado ou mistura é granulado e, se necessário, peneirado de acordo com um método usual antes do processo de revestimento sob pressão. Então, a camada de revestimento sob pressão é fornecida 18 ^ Ui ^—ç. sobre o núcleo. 0 revestimento sob pressão pode ser adequadamente realizado por meio de uma máquina de revestimento sob pressão ou uma máquina de preparação de comprimidos geralmente utilizada, em condições nas quais a pressão de compressão seja, por exemplo, 200 a 1200 kg/cm2 e a taxa de compressão seja de 1 a 20 mm/minuto.

Uma quantidade dos aditivos tais como um excipiente e um desintegrante opcionalmente adicionado no núcleo (a) e a camada de revestimento sob pressão (b), uma concentração de um ligante na solução de ligação e um solvente para ser utilizado podem ser determinados sem qualquer limitação desde que esteja dentro do âmbito baseado no conhecimento usual de um técnico especializado na técnica da preparação farmacêutica. A presente invenção é descrita mais especificamente e explicada por meio dos seguintes Exemplos e Exemplos

Experimentais. Deve ser entendido que a presente invenção não está limitada aos Exemplos e podem ser feitas várias alterações e modificações na invenção sem sair do espirito e âmbito desta.

Exemplo 1

Cloridrato de diltiazem (300 g) e amido de milho (200 g) foram conjuntamente misturados. A mistura foi granulada de acordo com um método de granulação húmido utilizando uma solução de ligação (180 g) de polivinilpirrolidona (nome comercial: Kollidon 30, disponível de BASF) (90 g), dissolvida em etanol (90 g) . Os grânulos obtidos foram secos e peneirados para obter grânulos para preparação de comprimidos (585 g) . Uma parte dos grânulos assim obtidos para preparação de comprimidos (530 g), citrato de cálcio (120 g), carboximetilcelulose de cálcio (nome comercial: ECG-505, disponível na Gotoku Chemical Co., Ltd.) (40 g) e estearato de magnésio (10 g) foram misturados conjuntamente. A mistura foi comprimida por meio de uma máquina rotatória de compressão (Tipo F-9, fabricada por Kikusui 19

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u

Seisakusho Ltd.) para obter um comprimido simples (um comprimido de núcleo) possuindo um diâmetro de 6 mm e um peso de 70 mg. 0 comprimido simples obtido foi revestido sob pressão com uma mistura de pó de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (nome comercial: AQOAT (AS-LF), disponível na The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.), estearato de cálcio e estearato de magnésio (a razão da mistura, em peso (p/p) (de aqui em diante referida como "a razão da mistura"), 8:1:1) numa quantidade de revestimento de 200 mg por comprimido por meio de uma máquina de revestimento por pressão (Tipo Correct 18HUK-DC, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter uma preparação farmacêutica da presente invenção numa forma de um comprimido revestido sob pressão possuindo um diâmetro de 9 mm e um peso de 270 mg.

Em relação à preparação farmacêutica da presente invenção assim obtida, foi realizado um teste de dissolução (método de amassamento) com o primeiro fluido do teste em JPXII (pH 1,2) e o segundo fluído do teste em JPXII (pH 6,8) de acordo com a descrição do teste de dissolução em JPXII. O teste de dissolução foi realizado utilizando 900 ml do fluído de dissolução a 37°C e a uma velocidade de rotação de 100 rpm.

Os resultados do teste são apresentados na Fig. 1. Como é evidente do padrão de dissolução de cloridrato de diltiazem sendo um ingrediente activo medicinal, no primeiro fluído, o ingrediente activo medicinal não foi libertado de todo durante longo tempo (pelo menos 15 horas), o que significa que a resistência ao ácido da preparação farmacêutica foi suficientemente mantida. No segundo fluído, o ingrediente activo medicinal foi rapidamente libertado após o tempo de retardamento de cerca de 3 horas num padrão de dissolução pulsátil.

Exemplo 2 O comprimido simples contendo cloridrato de diltiazem obtido no Exemplo 1 foi revestido sob pressão com uma mistura de 20 pó de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (nome comercial: AQOAT (AS-LF), disponível na The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.) e estearato de cálcio (a razão da mistura, 8:2) numa quantidade de revestimento de 200 mg por comprimido por meio de uma máquina de revestimento por pressão (Tipo Correct 18HUK-DC, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter uma preparação farmacêutica da presente invenção numa forma de um comprimido revestido sob pressão possuindo um diâmetro de 9 mm e um peso de 270 mg.

Em relação à preparação farmacêutica da presente invenção assim obtida, foi realizado um teste de dissolução com o segundo fluído do teste em JPXII nas mesmas condições do Exemplo 1. No segundo fluído, o ingrediente activo medicinal foi rapidamente libertado após o tempo de retardamento de cerca de 10 horas.

Exemplo 3

Foram misturados conjuntamente ácido 5-aminosalicílico (300 g) e amido de milho (200 g) . A mistura foi granulada de acordo com um método de granulação húmida utilizando uma solução de ligação (180 g) de polivinilpirrolidona (nome comercial: Kollidon K-30, disponível na BASF) (90 g) dissolvida em etanol (90 g) . Os grânulos obtidos foram secos e peneirados para obter grânulos para preparação de comprimidos (585 g) . Uma parte dos grânulos assim obtidos para preparação de comprimidos (530 g), citrato de cálcio (120 g), carboximetilcelulose de cálcio (nome comercial: ECG-505, disponível na Gotoku Chemical Co., Ltd.) (40 g) e estearato de magnésio (10 g) foram misturados conjuntamente. A mistura foi comprimida por meio de uma máquina rotatória de compressão (Tipo F-9, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter um comprimido simples (um comprimido de núcleo) possuindo um diâmetro de 6 mm e um peso de 70 mg. 0 comprimido simples obtido foi revestido sob pressão com uma mistura de pó de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (nome comercial: AQOAT (AS-LF), 21 t Γ disponível na The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.)/ estearato de cálcio e estearato de magnésio (a razão da mistura, 8:1:1) numa quantidade de revestimento de 200 mg por comprimido por meio de uma máquina de revestimento por pressão (Tipo Correct 18HUK-DC, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter uma preparação farmacêutica da presente invenção numa forma de um comprimido revestido sob pressão possuindo um diâmetro de 9 mm e um peso de 270 mg.

Em relação à preparação farmacêutica da presente invenção assim obtida, foi realizado um teste de dissolução com o segundo fluído do teste em JPXII nas mesmas condições do Exemplo 1. No segundo fluído, o ingrediente activo medicinal foi rapidamente libertado após o tempo de retardamento de cerca de 3 horas.

Exemplo 4 O comprimido simples obtido contendo ácido 5-aminosalicílico no Exemplo 3 foi revestido sob pressão com uma mistura de pó de succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (nome comercial: AQOAT (AS-LF), disponível na The Shin-etsu Chemical Co., Ltd.), triacetina e dióxido de silicone hidratado (a razão da mistura, 8:1:1) numa quantidade de revestimento de 200 mg por comprimido por meio de uma máquina de revestimento por pressão (Tipo Correct 18HUK-DC, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter uma preparação farmacêutica da presente invenção numa forma de um comprimido revestido sob pressão possuindo um diâmetro de 9 mm e um peso de 270 mg.

Em relação à preparação farmacêutica da presente invenção assim obtida, foi realizado um teste de dissolução com o segundo fluído do teste em JPXII nas mesmas condições do Exemplo 1. No segundo fluído, o ingrediente activo medicinal foi rapidamente libertado após o tempo de retardamento de cerca de 3 horas. 22

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Exemplo 5 0 comprimido simples contendo ácido 5-aminosalicílico obtido no exemplo 3 foi revestido sob pressão com uma mistura de pó de Eudragit L (nome comercial, disponível da Rõhme Pharma, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo)) e estearato de cálcio (a razão da mistura, 8:2) numa quantidade de revestimento de 350 mg por comprimido por meio de uma máquina de revestimento por pressão (Tipo Correct 18HUK-DC, fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter uma preparação farmacêutica da presente invenção numa forma de um comprimido revestido sob pressão possuindo um diâmetro de 11 mm e um peso de 420 mg.

Em relação à preparação farmacêutica da presente invenção assim obtida, foi realizado um teste de dissolução com o segundo fluído do teste em JPXII nas mesmas condições do Exemplo 1. No segundo fluído, o ingrediente activo medicinal foi rapidamente libertado após o tempo de retardamento de cerca de 4 horas.

Exemplo Experimental 1

Em relação à preparação farmacêutica contendo cloridrato de diltiazem obtida no Exemplo 1, após imersão no primeiro fluído do teste em JPXII durante um certo tempo, foi realizado um teste de dissolução com o segundo fluído do teste em JPXII (as outras condições foram as mesmas do Exemplo 1). Os resultados do teste são apresentados na Fig. 2. Os padrões de dissolução A e B representam os resultados do teste de dissolução com o segundo fluído utilizando as preparações farmacêuticas previamente imersas no primeiro fluído durante 0 e 16 horas, respectivamente.

Como é evidente dos padrões de dissolução de cloridrato de diltiazem, independente do tempo de imersão no primeiro fluído, cada padrão de dissolução, A e B, foi quase o mesmo padrão de dissolução do qual o tempo de retardamento é cerca de 3 horas no segundo fluído. 23

Os resultados acima mencionados sugerem que quando a preparação farmacêutica da presente invenção é administrada oralmente/ sem ser influenciada pela variação da extensão do tempo de permanência da preparação farmacêutica no estômago, a libertação eventual do ingrediente activo medicinal inicia-se apenas cerca de 3 horas após ter alcançado o intestino delgado.

Adicionalmente aos ingredientes utilizados nos Exemplos, podem ser utilizados outros ingredientes nos Exemplos como apresentado na especificação, para obter substancialmente os mesmos resultados.

Lisboa, 31 de Maio de 2000

O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

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REIVINDICAÇÕES U 1. Preparação farmacêutica para administração oral, que é controlada para libertar um ingrediente activo medicinal num sitio alvo, no tracto intestinal, compreendendo (a) um núcleo contendo um ingrediente activo medicinal e (b) uma camada de revestimento sob pressão compreendendo um polímero entérico e uma substância lipofílica ou hidrofóbica, sendo a referida camada distribuída à volta do núcleo, desde que a referida camada não contenha um diluente ou um agente espessante.
2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a camada de revestimento sob pressão (b) é capaz de suprimir a libertação de um ingrediente activo medicinal até que a preparação farmacêutica alcance a proximidade de um sítio alvo no tracto intestinal.
3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a libertação de um ingrediente activo medicinal é substancialmente suprimida durante pelo menos 10 horas no primeiro fluído de um teste de dissolução de acordo com a Farmacopeia Japonesa XII e a libertação do ingrediente activo medicinal é substancialmente suprimida durante pelo menos 2 horas no segundo fluído do teste, quando o teste de dissolução é realizado.
4. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que a quantidade de revestimento da camada de revestimento sob pressão (b) é de 150 a 600% em peso com base no peso do núcleo (a).
5. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, em que o polímero entérico é um ou 1 mais tipos de compostos seleccionados do grupo consistindo em carboximetiletilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e succinato acetato de ftalato de poli(ácido metacrílico metacrilato de metilo).
6. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a substância lipofílica ou hidrofóbica é um ou mais tipos de substâncias seleccionadas do grupo consistindo em um plastificante, um ácido gordo superior e um sal metálico de um ácido gordo superior.
7. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que a substância lipofílica ou hidrofóbica é um ou mais tipos de substâncias seleccionadas do grupo consistindo em estearato de magnésio, estearato de cálcio, triacetina, ácido láurico, ácido cáprico, citrato de trietilo e citrato de acetiltrietilo.
8. Preparação farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a quantidade de substância lipofílica ou hidrofóbica a ser incluída na camada de revestimento sob pressão é 5 a 100% em peso com base no peso do polímero entérico. Lisboa, 31 de Maio de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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