KR100305234B1 - 장내목표부위에서의약적유효성분을방출하도록조정된약학적제제 - Google Patents

Abstract

장관 (intestinal tract) 내의 목표 부위에서 의약 활성 성분이 방출 되도록 조절되며

(a) 의약적 유효 성분을 함유하는 핵 및

(b) 장 고분자를 함유하는 압축 - 피복층으로 핵주위에 제공되는 층을 함유하는 경구 투여용 약학적 제제.

본 발명의 약학적 제제에서 의약 활성 성분은 위 (stomach) 에 머무르는 동안이나 위를 벗어난 이후에도 장내의 목표 부위에 도달하기 전까지는 발출되지 않고 도달된 이후에는 신속히 방출되어 의약적 유효 성분이 장관내의 목표부위에 효과적으로 전달된다.

Description

장내 목표 부위에서 의약적 유효 성분을 방출하도록 조정된 약학적 제제

본 발명은 위장 관 (gastrointestinal track) 내의 목표부위에서 의약적 유효 성분을 방출하도록 조정된 약학적 제제와 더욱 상세하게는 소화관 (intestinal track) 내의 어떠한 부위에도 의약적 유효성분이 선택적으로 전달될 수 있는 경구 투여용 약학적 제제에 관한 것이다.

소화관 내 특정 부위애로의 의약적 유효 성분의 선택적 전달은 약물 치료, 예를 들면 궤양성 대장염 또는 크론스 병 (Chron's disease) 같은 소화관내의 염증성 질병에 대한 국부 치료, 또는 소화관내에서 화학적으로 또는 효소에 의해 분해되기 쉬운 의약적 펩티드 화합물, 흡수부위가 한정된 의약적 화합물, 또는 다른 의약적 화합물을 사용한 경구 투여 치료에서 요구되어 왔다.

소화관내의 특정 부위에로의 의약적 유효 성분의 선택적인 전달을 효과적으로 실현하기 위해서는 사람 위장관내의 물리적, 생리학적 환경과 소화관내에서의 약학적 제제의 이동시간을 고려하여 약학적 제제를 설계하는 것이 필요하다.

위장 관내의 물리적 생리학적 환경에 관해서는, 건강한 사람의 위장내 pH 값이 항상 1.8 ∼ 4.5 라는 것과 장내의 pH 값은 6.5 ∼ 7.5 이며 소장과 대장의 pH 는 본질적으로 다르지 않다는 것이 알려져있다.

데이비스 일행 (Davis et al.) 의 널리알려진 연구의 결과에 따르면, 사람의 위내에서의 약학적 제제의 존속시간은 0.5 ∼ 10 시간인 데다가 그것의 각 개인간의 변이가 클뿐 아니라 존속시간은 예를들면, 섭식, 투여된 약학적 제제의 크기등에 의해 상당한 영향을 받는다. 그러나, 소장을 통과하는 약학적 제제의 이동시간은 3 ±1 시간이라는 것이 일반적으로 알려져있으며, 각 개인간 또는 개인 내부의 변이는 상대적으로 작다 (Journal of Controlled Releease, 2, 27 - 38 1985).

의약적 유효 성분이 소화관내 특정부위에 선택적으로 전달될 수 있게하는 방법에 관해서는 지금까지 다양한 연구들이 행하여져왔다. 장용성(場溶性) 약학적 제제와 지속 방출 약학적 제제 (sustained release pharmaceutical preparation) 처럼 공지의 기술을 사용하여 얻어지는 약학적 제제뿐만아니라, 지속 방출 약학적 제제가 장용성 피복 (enteric coating) 으로 피복된 약학적 제제 (Annals of NewYork Academy of science, 618, 428 - 440 1991), 방출 시작 시간 조절을 위한 기술을 사용하여 얻어지는 약학적 제제 (Chemical ＆ Phamaceutical Bulletin, 40, 3036 - 3041 1992) 등이 제안되었다.

그러나 모든 공지의 방법은 불충분한 부위 선택성 (site-specificity) 또는 사용되는 물질의 특수성에 기인하는 저조한 실용성 등의 문제점을 가지고 있다. 예를 들면 , 장용성 약학적 제제을 사용하는 경우, 의약적 유효성분의 방출이 위에서는 효과적으로 억제 될 수 있다 하더라도, 의약적 유효 성분의 방출이 소장 상부에서 갑자기 시작되어 그것이 장내의 목표부위에 도달하 기전에 흡수 또는 분해됨으로서 대부분의 의약적 유효 성분이 소모되는 결과를 가져온다. 지속방출 약학적 제제을 사용하는 경우에는 의약적 유효 성분이 계속해서 방출되기 때문에 약학적 제제가 위에 머물때와 소장을 통과 할때에 상당한 양의 의약적 유효 성분이 방출 된다.

거기에 의약 활성성분을 대장에서 방출시키기위하여 대장내의 특유한 미생물의 생태계를 이용한 방식이 최근에 개발되었다. 예를들면, 의약적 유효 성분을 함유하는 화합물이 아조 기를 가지고 있는 새로운 고분자로 피복된 약학적 제제 또는 의약적 유효 성분을 함유하고있는 화합물이 아조 기를 가지고있는 새로운 고분자에 분산되어 기질유형의 약학적 제제을 형성하는 약학적 제제에서, (science, 233, 1081 - 1084 (1986), 고분자는 아조 - 환원 효소 활성을 가지는 장내 세균에 의해 대장내에서 분해되고 그것에 의해 의약적 유효 성분은 대장내에서 방출된다. 그러나 실제적인 사용을 위해서는 여전히 해결하여야할 많은 문제점들이 있는데, 예를들면 고분자 자체의 안정성, 그것의 분해 속도에 대한 조절능력등이다.

본 발명의 목적은 공지의 약학적 제제들의 상기 문제점들을 해결하고 의약적 유효 성분이 소화관내의 목표부위에서 효과적으로 방출될 수 있는 높은 실용성을 가지는 경구투여용 약학적 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 이러한 목표와 또 다른 목표들은 이하의 기술에서 명백해질 것이다.

본 발명에 따라서, 의약적 유효 성분을 소화관내의 목표부위에 방출하도록 조정된 경구투여용 약학적 제제가 제공되었는데, 그 구성은 다음과 같다.

(a) 의약적 유효 성분을 함유하는 핵 (core) 및

(b) 장용성 고분자 (enteric polymer) 를 함유하는 압축피복층 (press-coated layer) (이층은 핵을 둘러싸고있다.)

본 발명의 약학적 제제에 있어서, 장내에서의 층의 용해속도를 조절하기 위하여, 친유성 또는 소수성 물질이 압축피복층에 포함될 수 있다.

본 발명의 약학적 제제는 다음의 특징들을 가지고 있다 : 약학적 제제가 경구투여 되었을때, 약학적 제제가 위에 머무르는동안 그리고 위에서 나온 후에는 약품이 장내의 원하는 목표부위에 도달할때까지 의약적 유효 성분의 방출이 전혀 일어나지 않다가 목표부위에 도달한 후에는 성분의 방출이 재빨리 시작된다. 소화관내의 특정부위에 선택적으로 전달되는것을 요구하는 약물을 의약적 유효 성분 으로 사용하는 경우, 높은 이용성을 가진 훌륭한 약학적 제제를 제공할 수 있다.

본 발명은 장용성 고분자 (enteric polymer) 를 함유하며, 압축피복 (press-coated) 층 (layer) 이 이 장용성 고분자를 함유하고 박학피복 (film-coated) 층보다 장내에서 더 느리게 용해되기 시작하며, 의약적 유효성분의 용해 시작 시간은 압축피복층의 양을 변화시킴으로서 조절할 수 있다는 관점에 기초해서 수행되었다.

본 발명의 약학적 제제에서, 장용성 고분자를 함유하는 압축피복층 (b) 은 약학적 제제가 원하는 목표부위 근처에 도달할때까지, 장내에서의 의약적 유효 성분의 방출을 억제할 수 있다. 즉 약학적 제제가 위에 머무는 동안에는, 압축피복층 (b) 는 용해되지 않으며 핵 (a) 를 보호하여 의약적 유효성분의 방출이 완전히 억제될 수 있도록하고, 약학적 제제가 위에서 나온 후에는 압축피복층 (b) 는 점차로 용해됨으로서 약학적 제제가 원하는 목표부위 가까이에 도달할때까지 장내에서의 의약적 유효 성분의 방출은 실질적으로 억제된다.

본 발명의 약학적 제제의 상기 특성을 충분히 나타내기 위하여 압축피복 층 (b) 의 장내에서의 용해에 필요한 시간을 결정하여, 압축피복층 (b) 는 충분한 내산성을 가지고 위에 머무르는 동안에는 용해되지 않으며 위에서 나온 후에는 압축피복층 (b) 가 약학적 제제가 장내의 원하는 목표 부위 가까이 도달할때까지 의약적 유효 성분의 방출을 실질적으로 억제할 수 있도록 하는 것이 요구된다.

상기의 관점들로부터 의약적 유효 성분이 약학적 제제가 위에 머무르는 최대 시간이라고 알려진 약 10 시간 동안 위에서 방출되지 않고, 대장의 상두를 목표로하는 경우에는 의약적 유효성분의 방출을 약학적 제제가 소장을 통과하는 일반적 이동시간이라고 알려진 약 3 ±1 시간 동안 억제 할 수 있도록 압축피복층 (b) 의 피복량이 항상 결정되어져야 할 것이다.

용해시험이 JPXII (실시예 1참조) 의 용해시험에 따라수행될 때 (푸들 방법 ; 37 ℃ , 100 rpm ; 용해유체 900 ml), 의약적 유효 성분의 방출이 제 1차액 (pH 1,2) 에서 적어도 10시간동안 실질적으로 억제되고, 2 차액(PH 6.8) 에서는 적어도 2 시간동안 실질적으로 억제되며, 그 후에 의약적 유효 성분의 방출이 신속하게 시작할 수 있도록 본 발명의 약학적 제제가 적합하게 계획될 수 있다. 제 2차액에서 의약적 유효성분의 방출을 시작하기 위하여 필요한 시간 (이하 "지체 - 시간" 이라 칭함) 은 소화관내의 요구되는 목표부위에 적합하도록 맞추어진다. 예를들면, 본 발명의 약학적 제제가 약 2,4 또는 7 시간의 지연시간을 갖도록 설계되는 경우에는, 의약적 유효 성분의 방출이 회장의 하부 (lower lieum), 상행결장 (ascending colon) 또는 횡행결장 (transverse colon) 에서 일어나도록 의도된 약학적 제제를 수득할 수 있다. 만약 본 발명의 약학적 제제가 약 7 시간보다 긴 지체 -시간을 갖도록 설계된다면 의약적 유효성분의 방출이 하행결장 (descending colon) 이나 S상 결장 (sigmoid colon) 같은 대장의 하부에서 일어나도록 의도된 약학적 제제를 수득할 수 있다.

본 발명의 약학적 제제에 있어서 만약 의약적 유효성분만이 핵에 포함된 다면 핵 (a) 는 특별히 제안되지 않는다. 핵 (a) 는 의약적 유효 성분만을 함유할수도있다. 또한 필요하다면 약품조제기술에서 일반적으로 사용되는 부형제 (excipient) 및 붕괴제 (disintegrant) 같은 다양한 약학적 첨가물들이 아래에 기술된 바와같이 핵 (a) 에 포함될 수 있다. 핵 (a) 의 형태는 정제, 과립, 펠렛 (pellet) 등일 수 있다.

상기 본 발명의 핵 (a) 에 포함된 의약적 유효 성분은 경구 투여될 수 있는한 특별히 제한되지 않는다. 그러한 의약적 유효 성분의 구체적인 예로는 화학요법제, 항생제, 호흡 자극제, 진해제, 거담제, 항 악성 종양제, 자율제, 향 정신제, 국부 마취제, 근육 이완제, 소화기관에 영향을 미치는 물질들, 항 히스타민제, 독소 중화제, 최면제, 진정제, 항 간질제, 해열제, 진통제, 항 염증제, 강심제, 항 부정맥제, 이뇨제, 혈관 확장제, 항 고지방혈제, 영양제, 강장제, 변질제, 항응고제, 간 질환을 위한 물질들, 혈당 저하제, 혈압 강하제 등이 있다.

핵 (a) 에 포함되는 의약적 유효 성분의 양은 특별히 제한되지는 않으며 사용되는 의약적 유효 성분의 효과적인 투여량등에 따라 결정될 수 있다. 그 양은 핵 (a)의 중량에 기초해서 바람직하게는 약 0.2 내지 약 100 w/w %, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 50 w/w % 이다.

압축피복층 (b) 에 사용되는 장용성 고분자로는, 5 이상의 PH 를 가진 수성배지에서는 녹고, 5 미만의 pH 를 가진 수성배지에서는 녹지않는 박막 형성이 가능한 고분자라면 어느 것이나 본 발명의 약학적 제제에 사용될 수 있다. 장용성 고분자의 예로는 셀룰로스 파생물, 폴리비닐 파생물, 말레산-비닐화합물 공중합체, 아크릴릭 공중합체 등이 있다,

셀룰로스 파생물의 구체적인 예로는 카르복시메틸에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로스 프탈레이트,히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 등이 있다. 폴리비닐 파생물의구체적인 예로는 폴리비닐알콜 프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트 프탈레이트, 폴리비닐아세토아세틸 프탈레이트 등이 있다. 말레산 - 비닐 화합물 공중합체의 구체적인 예로는 폴리 (비닐 아세테이트, 말레산 안히드리드), 폴리 (비닐부틸 에테르, 말레산 안히드리드), 폴리 (스티렌, 말레산 모노에스테르) 등이 있다. 아크릴릭 공중합체의 구체적인 예로는 폴리 (에틸 아크릴레이트, 메타 크릴산), 폴리 (스티텐, 아크릴산), 폴리 (메틸 아크릴레이트, 메타크릴산, 옥틸 아크릴레이트), 폴리 (메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) (예. 독일 Rohm Pharma 사에서 만든 상품명, Eudragit L 및 Eudragit S) 등이 있다.

이러한 예들중에, 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 폴리 (메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) (Eudragit L 및 Eudragit S) 를 장용성 고분자로 사용하는 것이 바람직하고, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 폴리 (메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) (Eudragit L 및 Eudragit S) 가 바람직하며, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트가 좀 더 특히 바람직하다.

상기 고분자들은 용해 pH (장용성 고분자들은 용해 pH 가 다소 다를 수 있다.), 분자량 및 중합정도같은 다양한 물리적 성질들이 서로 다르다. 그러나 장용성 고분자의 종류 및 양, 압축피복층의 압축 압력등을 선택함으로써, 어떠한 장용성 고분자라도 본 발명의 약학적 제제의 압축피복층를 제조하기 위하여 적당하게 사용되며, 이 압축피복층 (b) 는 약학적 제제가 소화관내의 원하는 목표 부위에 도달할때까지 의약적 유효성분의 방출을 억제, 즉 JPXII 의 용해 시험의 2 차액내에서 어떠한 원하는 시간동안 (예를 들면, 적어도 2 시간) 이라도 의약적 유효 성분의 방출을 실질적으로 억제할 수 있다.

따라서, 상기의 압축 - 피복된 약품에 있어서, 의약적 유효 성분이 소화관내의 원하는 부위 특히 소장 상부와 대장 하부사이의 목표 부위에서 방출될 수 있도록, 기술이 능숙한 사람이 장고분자의 유형 또는 등급 및 그것의 양, 압축 압력등을 선택하는 데에는 특별한 어려움이 없다.

예를들면, 상업적 용도 형태의 항상 사용되는 장용성 고분자가, 정제 형태로 본 발명의 약학적 제제를 수득하기 위하여 정제 제조기를 사용해 정제를 만드는데 사용될 수 있다.

만약 장용성 고분자가 매우 작은 입자 크기 (예를 들면, 미세 분말형태)를 가지고 있어서 정제를 만드는 데에 사용할 수 없으면, 장용성 고분자는 일단 정제화에 적당한 입자 크기를 가지는 과립 형태로 변형된 후, 그 과립이 핵 정제와 함께 정제화 된다.

다음에, 정제 형태인 본 발명의 약학적 제제가 수득될 수 있다. 예를 들면, Eudragit S 또는 Eudragit L 이라는 상품명의 상업용 아크릴릭 장용성 고분자는 일반적으로 작은 입자크기를 가지고 있는데, 이것은 그대로 사용될 수도 있지만, 그대로 보다는 상기한 바와 같이 제조된 과립 형태로 좀 더 적합하게 사용될 수 있다.

본 발명의 약학적 제제의 장용성 고분자를 함유하는 압축피복층 (b) 는 다중의 층을 가진 압축피복층일 수 있는데, 이것은 의약적 유효 성분을 함유하는 핵을한종류의 장용성 고분자로 압축 - 피복하고 그 층 주위에 같거나 또는 다른 종류의 장용성 고분자를 함유하는 압축피복층를 더 제공함으로써 형성될 수 있다. 더하여, 압축피복층 (b) 를 둘 또는 여러 종류의 장용성 고분자를 혼합하여 사용함으로써 형성될 수도 있다.

다중의 층을 가지거나 또는 둘 또는 여러종류의 장용성 고분자를 함유하는 상기의 압축피복층 각각은, 이 압축피복층 (b) 가 약학적 제제가 소화관내 원하는 목표 부위 가까이에 도달할때까지 의약적 유효 성분의 방출을 억제, 즉 JPXII 의 용해 시험의 2 차액내에서 어떠한 원하는 시간동안 (예를 들면, 적어도 2시간) 이라도 의약적 유효성분의 방출을 실질적으로 억제할 수 있는 한, 본 발명의 약학적 제제에서 압축피복층 (b) 로 적절하게 사용될 수 있다.

본 발명 약학적제제의 압축피복층 (b) 에서, 필요하다면 친유성 또는 소수성 물질 (즉, 친유성 특성 또는 소수성 특성을 가진 물질, 이하 "친유/소수성 물질" 로 칭함) 이 압축피복층 (b) 의 용해 속도를 조절하기 위하여 장용성 고분자에 더하여 적절하게 사용될 수 있다. 그러한 친유/소수성 물질로서, 5 이상의 pH 를 가진 수성 배지에서의 압축피복층 (b) 의 용해 속도를 감소시키는 효과를 주는 물질이, 단독으로 또는 적어도 2 종류 이상의 물질의 혼합물로서 사용될 수 있다.

5 이상의 pH 를 가진 수성 배지내에서 압축피복층의 용해 속도가 감소되는 효과는, 친유/소수성 물질이 장용성 고분자가 물에 젖어드는 것을 막는 기능, 또는 친유/소수성 물질이 장용성 고분자와 물리적으로 상호 작용하여 좀더 견고한 압축피복층를 형성하는 기구에 기인하여 주어진다고 생각된다.

상기 효과는 사용되는 친유/소수성 물질의 물리적 특성 및 양과 사용되는 장용성 고분자의 종래에 따라 변한다. 예를 들면, 일반적으로 낮은 융점을 갖는 물질을 사용함으로써 더 좋은 효과가 주어지며, 지방산의 금속염을 친유/소수성 물질로 사용하는 경우에는, 그것의 1 가 금속염 보다는 다가 금속염이 좀더 집중적인 효과를 준다, 따라서, 둘 또는 여러종류의 친유/소수성 물질들을 사용함으로써 압축피복충의 용해 속도가 조절될 수 있다.

적절히 사용되는 상기의 친유/소수성 물질의 예로는 유지 및 기름, 왁스, 탄화수소, 고급 알콜, 에스터, 고급 지방산, 고급 지방산의 금속염, 다른 가소제등이 있다.

유지와 기름의 구체적인 예로는, 카카오 버터, 팜유, 일본왁스 및 코코넛유 같은 식물성 지방 및 기름 ; 소의 쇠기름, 라드(lard), 말의 지방 또는 양의 기름 같은 동물성 지방, 수소화된 생선기름, 수소화된 고래 기름 또는 수소화된 소의 쇠기름 같이 동물로부터 수득되는 수소화원 기름 ; 수소화된 평지씨 기름, 수소화된 피마자유, 수소화된 코코넛유 또는 수소화된 콩기름 같이 식물로부터 수득되는 수소화된 기름등이 있다.

왁스의 구체적인 예로는 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스, 월계수 열매 왁스, 오우리 커리 왁스 또는 에스 파르토 왁스 같은 식물성 왁스, 밀랍, 백색 밀랍, 경랍 (spermaceti), 셀락 왁스 또는 양모 왁스 같은 동물성 왁스등이 있다.

탄화수소의 구체적인 예로는, 파라핀, 바셀린, 미정질 왁스등이 있다.

고급 알콜로 포화 직선 알콜이 예시되며 그것의 구체적인 예로는, 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 미리스틸 알콜, 펜타데실 알콜, 세일 알콜, 헵타데실 알콜, 스테아릴 알콜, 노나데실 알콜, 아라알콜, 베레닐 알콜, 카르나우빌 알콜, 세릴 알콜, 코리아닐 알콜 또는 멜리씰 알콜 처럼 10 내지 30 개의 탄소를 가지는 포화 직선 1 가 알콜이 있다.

에스터의 구체적인 예로는, 미리스틸 팔미테이트, 스테아릴 스테아레이트, 미리스틸 미리스테이트 또는 베헤닐 베헤네이트 같은 지방산의 에스터 ; 글리세릴 모노라우레이트, 그리세릴 모노 미리스테이트, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세린 모노올레에이트 같은 모노글리세리드, 글리세린 디스테아레이트 또는 글리세릴 디라우레이트 같은 디글리세리드, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 트리스테아레이트 또는 글리세릴 트리아세틸 스테아레이트 같은 트리글리세리드등을 포함하는 지방산의 글리세린 에스터등이 있다.

고급 지방산의 예로 포화 직선 지방산이 예시되는데, 그 구체적인 예로는, 카프릭산, 운데카노익산, 라우릭산, 트리데카노익산, 미리스틱산. 팔미틱산, 마가릭산, 스테아릭산, 노나데카노익산, 아라산, 해네이코사노익산, 베헤닉산, 트리코사노익산, 리그노세릭산, 펜타코사노익산, 세로틱산, 헵타코사노익산, 몬타닉산, 노나코사노익산, 멜리씩산, 헨트리아콘타노익산 또는 도트리아콘타노익산 같이 10 내지 32 개의 탄소원자를 가지는 포화 직선 1 염기 산이 있다. 이러한 고급지방산들 중에서 카프릭산과 라우릭산이 바람직하다.

고급 지방산의 금속염으로 고급 지방산의 알칼리 금속염 및 알칼린 토금속염이 예시되는데, 고급 지방산의 금속염의 구체적인 예로는 상기 고급 지방산들의 칼슘염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 바륨염등이 있다. 이러한 고급 지방산의 금속염들 중에서 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다.

가소제의 구체적인 예로, 트리아세틴, 트리에틸시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리 소르베이트등이 있다. 이러한 가소제들 중에서 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트가 바람직하다.

그러한 친유/소수성 물질들 중에서, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 트리아세틴, 라우릭산, 카프릭산, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트등이 바람직하다. 특히, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 트리아세틴, 라우릭산, 카프릭산 및 트리에틸 시트레이트가 바람직하며, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 트리아세틴 및 라우릭 산이 특히 더 바람직하다.

친유/소수성 물질은 단독으로 또는 둘 또는 여러 종류의 상기 물질의 혼합물로써 사용될 수 있다.

본 발명 약학적 제제의 압축피복층 내의 장용성 고분자와 친유성/소수성 물질의 바람직한 조합은 예를 들면, 셀룰로스 파생물과 고급 지방산 또는 그의 금속염의 조합, 셀룰로스 파생물과 가소제의 조합등이다. 좀더 바람직한 조합에서는, 장용성 고분자는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이고 친유성/소수성 물질은 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 트리아세틴, 라우릭산, 또는 마그네슘 스테아레이트와 칼슘 스테아레이트의 혼합물이다.

압축피복층 (b) 내의 친유성/소수성 물질의 양은 장용성 고분자의 중량에 기초해서 약 5 내지 100 중량 % 이며, 바람직하게는 20 내지 60 중량 % 이다.

본 발명 약학적 제제의 핵 (a) 와 압축피복층 (b) 에서, 원한다면 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 및 응고 방지제등 약품 조제 분야에서 일반적으로 사용되는 다양한 부가물등이 포함될 수 있다.

부형제의 구체적인 예로는, 자당, 유당, 만니톨 또는 포도당, 녹말 부분적으로 전호화분된 (pregelatinized) 녹말, 결정 셀룰로스, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 침전된 탄산 칼슘 같은 당류 ; 수화된 실리콘 디옥시드등이 있다. 결합제의 구체적인 예로는, 자당, 포도당, 유당, 맥아당, 소르비톨 또는 만니톨 같은 다당류 또는 설탈 알콜 , 덱스트린, 녹말, 나트륨 알기네이트, 카라게난, 구아고무, 아라비아 고무 또는 아가 같은 폴리사카리드 ; 트라가칸드, 젤라틴 또는 글루텐 같은 천연 중합체 ; 메틸셀룰로스, 에틸 세룰로스, 나트륨 카르복시메틸 세룰로스 또는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 같은 셀룰로스 파생물 ; 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐락테이트 폴리에틸렌글리콜, 폴리아크릴릭산 또는 폴리산메타크릴 산 같은 합성 중합체등이 있다. 붕괴제의 구체적인 예로는, 칼슘 카르복시메틸세룰로스, 나트륨 카르복시메틸스타치, 옥수수녹말, 히드록시 프로필 스타치, 부분적으로 전호화분된 (pregelatinized) 녹말, 저 - 치환된 히드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 칼슘 교차 결합 카르복시메틸셀룰로스등이 있다. 윤활제 및 응고 억제제의 구체적인 예로는, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 콜로이드상 실리콘 디옥시드, 스테아릭산, 수화실리콘디옥시드, 왁스, 수소화된 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 벤조에이트등이 있다.

장내 또는 JPXII 의 용해 시험의 2 차액내에서 의약적 유효 성분의 방출이 시작될때까지 필요한 시간인 지체-시간은 아래와 같이 층(b)의 용해에 필요한 시간을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 예를 들면, 만약 압축피복층 (b) 의 양이 증가되면 (또는 감소되면), 용해에 필요한 시간이 연장된다 (혹은 단축된다).

압축피복층 (b) 의 피복량이 거의 일정한 경우에는, 압축피복층에 중합 정도 또는 치환 정도가 다른, 하나 이상의 등급을 가진 장용성 고분자를 사용함으로써 용해에 필요한 시간을 변화시킬 수 있다.

다르게는, 친유성/소수성 물질을 압축피복층 (b) 에 포함시킴으로써 용해에 필요한 시간을 연장시킬 수 있다. 게다가, 만약압축피복층 (b) 에 포함되는 친유성/소수성 물질의 양이 증가되면(혹은 감소되면) 용해에 필요한 시간이 연장될 수 (혹은 단축될 수) 있다. 또한, 용해에 필요한 시간은 사용되는 친유싱/소수성 물질의 종류에 따라서 변화될 수 있다.

본 발명 약학적 제제의 투여 형태는 정제가 바람직하다. 약학적 제제의 크기는 특별히 제한되지는 않으나, 그 직경은 4 내지 16 mm 가 바람직하고, 6 내지 12 mm 가 더 바람직하다.

핵 (a) 의 형태는 정제가 바람직하다. 핵 (a) 의 크기는 특별히 제한되지는 않으나, 그 직경은 3 내지 15 mm 가 바람직하고, 5 내지 8 mm 가 더 바람직하다.

본 발명의 약학적 제제에서, 압축-피복 층 (b) 의 두께는 아무 제한없이 선택될 수 있어서, 수득되는 약학적 제제가 원하는 지체 - 시간을 가지게 해준다. 압축피복층 (b) 의 두께는 항상 0.4 내지 3 mm 가 되도록 결정되며 0.5 내지 1.5 mm가 바람직하다. 상기의 두께에 부합하는 압축 피복충 (b) 의 피복량은, 핵 정제의 크기에 따라 변화하는데, 핵 (a) 의 중량에 기초해서 항상 약 150 내지 160 w/w % 이며, 200 내지 400 w/w % 가 바람직하다.

핵 (a) 의 제조는 통상적인 조제 과정에 따라 수행되는데, 예를 들면 Lemington's Pharmaceutical Science, 17, (Mack 출판사, 1985 년 출판) 에서 묘사된 것과 같은 것이다. 핵으로서 정제를 제조하는 경우, 예를 들면, 의약적 유효성분을 단독으로 또는 필요하다면 부형제, 결합제 또는 윤활제 같이 약품 조제 기술에 항상 사용되는 다른 적절한 부가물들과 혼합하여 정제화 함으로써 정제가 수득될 수 있다. 필요하다면, 상기의 의약적 유효 성분 또는 혼합물은 과립화되고, 필요하다면, 원하는 밀자 크기 범위를 가지는 과립 입자를 수득하기 위하여 정제화 과정전에 체로 거른다.

상기 언급된 과립화된 입자는 건조 과립법 또는 습식 과립법과 같은 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 가령 과립입자의 일례로, 과립은 일차적으로 의약적 유효 성분과 약학적 첨가제를 혼합하고, 2 차적으로 체압출기 (sieve extrudr), 롤 압출기, 토네이도 제분기 (tornado mill), 프로펠라 압출기 (screw extruder) 또는 알렉산더 기계 (alexander machine) 등과 같은 진동 과립화 기계를 이용하여, 얻어진 혼합물을 과립화 함으로써 제조될 수 있다. 또한 분말 형태인 의약적 유효 성분과 약학적 첨가제를 분쇄 제립기 또는 핀 (pin) 제립기와 같은 혼합 과립화 기계를 사용하여 과립화함으로 제조될 수 있다.

또한 과립은 텀블링 (tumbling) 과립법, 즉 분말형태의 의약적 유효 성분 및약학적 첨가제에, 회전하는 드램 (dram) 또는 팬 (pan) 에서 결합제 용액들 분무함으로 제조될 수 있으며, 유체화 과립화법, 즉 분말 형태의 의약적 유효 성분 및 약학적 첨가제를 유체화 - 베트 제립기에서 유체화하면서 결합 용액을 분무함으로써 제조될 수 있다.

다르게는, 과립화된 입자는 의약적 유효 성분 및 결합제와 함께 불활성 담체 물질을 피복함으로써 제조될 수 있다. 예를 들면 불활성 담체 물질에 의약활성 성분 및 결합제를 함유하는 용액을 분무 피복함으로써 제조될 수 있다. 과립화된 입자는 분말 피복 즉, 1 차적으로 불활성 담체 물질과 의약적 유효 성분, 필요하다면 다른 약학적 첨가제를 혼합하고, 2 차로 얻어진 혼합물을 결합 용액으로 분무 피복함으로써 제조될 수 있다.

상기 언급된 불활성 전달 물질로 예를 들면 유당, 셀룰로스 또는 염화나트륨과 같은 당 또는 무기염의 결정이나, 구형의 입자등과 같은 것이 사용될 수 있다. 그것의 구체적인 예로는 Avicel SP (상품명, 아사히 화학사제조, 일본, 셀룰로스 결정의 구형 입자), Nonpareil NP - 5 및 Nonpareil NP - 7 (각각 상품명, Freund 공업사 제조, 셀룰로스 및 유당 결정의 구형 입자) 등과 같은 것이 포함된다.

그렇게 얻어진 과립 입자는 핵 정제를 제조하기 위한 정제화법에 사용될 수 있다.

핵 (a) 주위에 압축 피복층 (b) 를 형성하기 위한 압축 피복은 이 분야의 일반적인 방법에 따라 수행되는데, 예를 들면 압축 피복법 또는 건조 피복법등과 같은 압축 주형법이 있다. 예를 들면 압축 피복충은 장용성 고분자 단독으로, 또는필요하다면 친유성/소수성 물질 및/또는 부형제, 결합제, 윤활제, 유체화제등과 같은 다른 적당한 첨가제와의 혼합물로 핵 (a) 를 압축 피복함으로 형성될 수 있다. 필요하다면 상기의 고분자 또는 혼합물은 과립화되고. 요구된다면 압축 피복 공정전에 일반적인 방법에 따라 체로 거른다. 그후 압축 피복층은 핵에 제공된다. 압축 피복은 일반적으로 사용되는 압축 피복기계 또는 정제화 기계로, 압축 압력은 예를 들면 200 ∼ 1200 kg/cm²이고 압축 속도는 1 ∼20 mm/분인 조건하에 적절하게 수행될 수 있다. 핵 (A) 및 압축 피복층 (b) 에 선택적으로 첨가되는 부형제 및 붕괴제가 같은 부가물들의 양, 결합제 용액내의 결합제 농도 그리고 사용되는 용매는 제약 분야에서 숙련된 사람의 일반적인 지식에 근거한 범위내에서라면 어떠한 제한도 없이 결정될 수 있다.

본 발명은 다음 실시예와 실험 실시예에서 더욱 전문적으로 기술 및 설명된다.

본 발명은 그 실시예에 한정되지 않으며, 그 진의 및 범위로부터 떠나지 않고 다양한 변화 및 변형이 본 발명내에서 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

실시예 1

염산 딜티아젬 (300 g) 및 옥수수 녹말 (200 g) 을 함께 혼합한다.

그 혼합물을 에탄을 (90 g) 에 폴리비닐피롤리돈 (상품명, koolidon 30, BASF 에서 구입) (90 g) 이 용해되어 있는 결합용액 (180 g) 을 사용한 음식 과립화 법에 따라 과립화하였다. 얻어진 과립을 건조시키고 체로 걸러서 정화제용 과립 (585 g) 을 얻는다. 그렇게 얻어진 정제화용 과립의 일부분 (530 g), 칼슘 시트레이트 (120 g), 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 (상품명, ECG - 505, 고또구 화학사에서 구입) (40 g) 및 마그네슘 스테아레이트 (10 g) 을 함께 혼합한다. 그 혼합물을 회전 정제 기계 (F - 9 형, 기꾸시 세이사꾸소사 제품) 을 사용하여 정제화해서 직경 6 mm 및 70 mg 중량의 민 무늬 정제 (핵 정제) 를 얻는다.

얻어진 민 무늬 정제는 히드록시프로필 - 메틸세룰로스 아세테이트 숙시네이트 (상품명 : AQOAT (AS - LF), Shin - etsu 화학사에서 구입), 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트 분말 혼합뭍로(무게에 의한 혼합비 (이후 혼합비로 표기) 8 : 1 : 1), 정제당 피복량 200 mg 으로 압축 피복 기계 (Correct 18 HUK - DC 형, kikusui seisakusho사 제조) 를 사용하여 압축 피복하여 본 발명의 약학적 제제를 직경 9 mm 및 270 mg 무게의 압축 피복 정제의 형태로 얻는다.

그렇게 수득된 본 발명의 약학적 제제에 대하여, 용해 시험 (Puddle method) 은 JPXII 에서의 용해 시험에 대한 설명에 따라 JPXII (pH 1.2)시험의 1 차액과와 JPXII (pH 6.8) 시험의 2 차액으로 수행되었다.

용해 시험은 용해 유체 900 ml 를 사용하여 37 ℃ 에서 100 rpm 의 회전 속도로 수행되었다.

그 시험 결과는 그림 1 에서 나타난다. 1 차액에서에서, 의약적 유효 성분인 염산 딜티아젬의 용해 양상으로부터 의약적 유효 성분은 오랫동안 (적어도 15 시간 이상) 결코 방출되지 않는다는 것이 분명해지고, 이것은 약학적 제제이 내산성이충분히 유지된다는 것을 의미한다. 2 차액에서, 의약적 유효 성분은 그 맥동 용해 양상에서, 약 3 시간의 지체 - 시간 (lag - time) 후에 신속히 방출된다.

실시예 2

실시예 1 에서 얻어진 염산 딜티아젬을 함유하는 순수 정제 (plain tablet) 를 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (상품명, AQOAT (AS - LF), Shin - etsu 화학사에서 구입) 및 칼슘 스테아레이트 분말의 혼합물 (혼합비 8 : 2) 로, 압축 - 피복 기계 (Correct 18HUK - DC 형, Kikusui Seisakusho 사 제품) 를 사용하여, 정제 당 200 mg 의 피복량으로 압축 피복하여, 본 발명의 약학적 제제를 직경 9 mm 및 무게 270 mg 의 압축 - 피복된 정제의 형태로 얻는다.

그렇게 수득된 본 발명의 약학적 제제에 대하여 실시예 1 과 동일한 조건하에서 JPXII 시험의 2 차액으로 용해 시험을 수행하였다. 2 차액에서 의약적 유효 성분은 약 10 시간의 지체 - 시간 (lag - time) 이후에 신속히 방출된다.

실시예 3

5 - 아미노살리실릭산 (300 g) 과 옥수수 녹말 (200 g) 을 함께 혼합 한다. 그 혼합물을 메탄을 (90 g) 에 용해된 폴리비닐피롤리돈 (상품명 : kollidon K₃₀, BASF 에서 구입) (90 g) 의 결합 용액 (180 g) 을 사용하여 습식 과립화 방법에 따라 과립화한다. 수득된 과립을 건조하고 체로 걸러 정제화용 과립 (585 g) 을 얻는다. 그렇게 수득된 정제화용 과립의 일부분 (530 g), 칼슘 시트레이트 (120 g), 칼슘 카르복시메틸셀룰로스 (상품명 : ECG - 505, Gotoku 화학사에서 구입) (40 g)및 마그네슘 스테아레이트 (10 g) 를 함께 혼합한다.

그 혼합물을 회전 정제 기계 (F - 9 형, Kikusui Seisakusho 사 제조) 를 사용하여 정제화하여 직경 6 mm 및 무게 70 mg 의 순수 정제 (핵 정제)를 얻는다.

수득된 순수 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (상품명 : AQOAT (AS - LF), Shin - etsu 화학사에서 구입), 칼슘 스테아레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 분말 혼합물 (혼합비 8 : 1 : 1) 로, 압축 피복기계 (Correct 18HUK-DC 형, Kikusui seisakusho 사 제품) 를 사용하여 정제당 200 mg 의 피복량으로 압축 피복하여, 본 발명의 약학적 제제를 직경 9 mm 및 무게 270 mg 의 압축 - 피복 정제의 형태로 수득한다.

그렇게 수득된 본 발명의 약학적 제제에 대하여 실시예 1 과 동일한 조건하에서 JPXII 시험의 2 차액으로 용해시험이 수행되었다. 2 차액에서 의약적 유효 성분은 약 3 시간의 지체 - 시간 (lag - time) 이후에 신속히 방출된다.

실시예 4

실시예 3 에서 수득된 5 - 아미노살리실릭산을 함유하는 순수 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (상품명 : AQOAT (AS-LF), Shin - etsu 화학사에서 구입), 트리아세틴 및 수화 실리콘 디옥시트의 분말 혼합물 (혼합비 8 : 1 : 1)로, 압축 피복기계 (Correct 18HUK-DC 형, Kikusui Seisakusho 사 제품) 를 사용하여, 정제당 200 mg 의 피복량으로 압축 피복하여 본 발명의 약학적 제제를 직경 9 mm, 무게 270 mg 의 압축 피복 정제의 형태로 수득한다.

그렇게 수득된 본 발명의 약학적 제제에 대하여, 실시예 1 과 동일한 조건하에서 JPXII 시험의 2 차액으로 용해시험을 수행하였다. 2 차 액에서 의약적 유효 성분은 약 3 시간의 지체 - 시간 (lag - time) 이후에 신속히 방출된다.

실시예 5

실시예 3 에서 수득된 5 - 아미노살리실릭산을 함유하는 순수 정제를 Eudragit L (상품명) Rhm Pharma 에서 구입, 폴리 (메타 클릴릭산, 메틸메타크릴레이트) 및 칼슘 스테아레이트의 분말 혼합물로 (혼합비 8 : 2) 압축 - 피복 기계 (Correct 18HUK - DC 형, Kikusui Seisakusho 사 제조) 를 사용하여, 정제당 350 mg 의 피복량으로 압축 피복하여 본 발명의 약학적 제제를 직경 11 mm, 무게 420 mg 의 압축 - 피복 정제의 형태로 수득한다.

그렇게 수득된 본 발명의 약학적 제제에 대하여, 실시예 1 과 동일한 조건하에서 JPXII 시험의 2 차액으로, 용해 시험을 수행하였다. 2 차액에서 의약적 유효 성분은 약 4 시간의 지체 -시간 (lag - time) 이후에 신속히 방출된다.

실험 실시예

실시예 1 에서 수득된 염산 딜티아젬을 함유하는 약학적 제제에 대하여 JPXII 시험의 1 차액에 일정시간 담근후 JPXII 시험의 2 차액으로 용해시험 (다른 조건은 실시예 1 과 동일하다) 이 수행되었다. 그 시험 결과는 그림 2 에 나타난다. 용해 양상 A 및 B 는 각각 사전에 0 및 16 시간 동안 1 차액에 담근 약학적 제제을 사용한 2 차액에서의 용해 시험 결과를 표시한다.

염산 딜티아젬의 용해 양상에서 분명히 볼수 있듯이, 1 차액에 담궈 놓은 시간과는 관계없이, 각각의 용해 양상 A 및 B 는 2 차액에서의 지체 - 시간 (lag -time) 이 약 3 시간인 거의 동일한 용해 양상을 나타낸다.

상기 언급된 결과는 본 발명의 약학적 제제가 경구투여 되었을시, 위에서 약학적 제제이 머무르는 시간의 편차에 의해 영향받지 않고, 의약 활성 성분의 최종 방출이 소장에 도달한 약 3 시간 이후에라야 시작 된다는 것을 제안한다.

실시예에서 사용된 성분들이외에 다른 성분들도 명세서에서 기술한 예로서 사용되어 실질적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다.

제 1 도는 실시예 1 의 약학적 제제를 사용하여, 일본국 약전 XII (이하 JPXII 라 칭함) 의 용해 시험의 1 차액과 2 차액으로 수행한 용해 시험의 결과를 보여주는 그래프이다.

제 2 도는 JPXII 용해시험의 1 차액에 실험 실시예 1 에 나오는 시간동안 담근 후에 약학적 제제를 사용하여 JPXII 용해시험의 2 차액으로 수행한 용해시험의 곁과를 보여주는 그래프이다.

Claims (7)

1. 소화관 (intestinal tract) 내의 목표 부위에서 의약적 유효 성분이 신속히 방출되도록 조절되는, 하기를 포함하는 경구 투여용 정제 :

   (a) 의약적 유효 성분을 함유하는 핵 및

   (b) 핵 둘레에 제공되며, 핵의 중량에 기초하여 150 내지 600 중량 % 인, 하기를 포함하는 압축 - 피복층 (단, 상기 압축 - 피복층은 희석제 또는 중량제를 함유하지 않는다) :

   (i) 셀룰로스 유도체, 폴리비닐 유도체, 말레산-비닐 화합물 공중합체 및 아크릴 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 장용성 고분자 및

   (ii) 친유성 또는 소수성 물질
2. 제 1 항에 있어서, 압축 - 피복층 (b) 가 경구 투여용 정제가 소화관내의 목표 부위 근처에 도달할 때까지 의약적 유효 성분의 방출을 억제할 수 있는 경구 투여용 정제.
3. 제 1 항에 있어서, 용출 시험이 수행되는 경우 의약적 유효 성분의 방출이 일본국 약전 XII 에 따른 용출 시험의 제 1 액에서 10 시간 이상 동안 실질적으로 억제되고, 시험의 제 2 액에서 2 시간이상 동안 실질적으로 억제되는 경구 투여용 정제.
4. 제 1 항에 있어서, 장용성 고분자가 카르복시메틸에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및 폴리 (메타크킬산, 메틸메타크릴레이트) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 화합물인 경구 투여용 정제.
5. 제 1 항에 있어서, 친유성 또는 소수성 물질이 가소제, 고급지방산 및 고급 지방산의 금속염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 물질인 경구 투여용 정제.
6. 제 1 항에 있어서, 친유성 또는 소수성 물질이 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 트리아세틴, 라우릭산, 카프릭산, 트리에틸시트레이트 및 아세틸 트리에틸 시트레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 한 종류 이상의 물질인 경구 투여용 정제.
7. 제 1 항에 있어서, 압축 - 피복층에 포함되는 친유성 또는 소수성 물질의 양이 장용성 고분자의 중량에 기초해서 5 ∼ 100 중량 % 인 경구 투여용 정제.