KR102354954B1 - 어유 국소 조성물 - Google Patents

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Abstract

모노라우린과 혼합시키는 것을 포함하는, 어유를 포함하는 국소 조성물에서 고약한 비린내를 감소시키는 방법이 개시된다. 또한, 어유를 포함하는 다양한 무수 국소 조성물이 개시된다. 하나는 어유, 세틸 에스테르, 팜 올레인, C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들), C8/C10 지방산의 혼합물, 및 모노라우린을 포함하고, 다른 하나는 어유, 세틸 에스테르, 팜 올레인, C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들), C8/C10 지방산의 혼합물, 모노라우린, 콜라겐 및 해염을 포함하고, 세번째는 어유, 세틸 에스테르, 팜 올레인, C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들), C8/C10 지방산의 혼합물, 모노라우린 및 하이드로콜로이드를 포함한다. 이들 조성물은 상처 및 피부 상태를 치료하는데 유용하다.

Description

어유 국소 조성물
관련 출원에 대한 상호참조
[0001] 본 출원은 2016년 4월 4일자로 출원된 USSN 62/390,631의 이익을 주장하며, 그 내용은 참고로 통합된다.
[0002] 본 발명은 상처 및 피부 질환을 치료하기 위한 오메가-3 지방산을 함유하는 어유(魚油; fish oil)로 구성된 국소 조성물(topical composition)에 관한 것이다.
[0003] 어유는 다른 성분들 중 오메가 3-지방산을 함유한다. 오메가-3(n-3) 지방산은 염증이 근본 원인인 질병 및 상태와 관련이 있을 수 있는 다양한 항염증 및 면역조절 효과를 갖는다. 염증은 해로운 자극을 제거하고 치유 과정을 시작하는 것이 목적인 신체의 자기보호 시도이다. 염증은 급성 및 만성 염증으로 분류될 수 있는데, 급성 염증은 신속하게 시작하고 빠르게 심각해진다. 급성 염증의 예로는 예컨대 급성 기관지염 또는 급성 충수염을 들 수 있다. 급성 염증은 예를 들어 유발물질(causing agent), 자가 항원에 대한 자가면역 반응 또는 지속되는 낮은 강도의 만성 자극물을 제거하는데 실패한 것일 수 있다. 그러나, 만성 염증은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 암, 죽상동맥경화증, 알츠하이머 병(AD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 등과 같은 심각한 질병으로 성숙될 수 있다.
[0004] 오메가-3 지방산은 심지어 출생 전부터 모든 단계에서 생명에 필수적이다. 이들은 신체에 있는 모든 세포의 막의 필수 구성 요소이며, 이들의 존재는 적절한 세포막을 유지하는데 필수적이다. 또한, 이들은 대부분의 생물학적 기능의 조절에 기여한다.
[0005] 장쇄 오메가-3 고도불포화 지방산(PUFA)이 가장 풍부한 식이 공급원은 어유에서 유래한다. 지방산은 식이 지방의 구성 요소이며, 실질적으로 트리글리세리드 형태로 저장된다. 그러나, 신체는 이러한 지방산을 생산할 수 없으며, 식품 공급원 또는 보충제로부터 얻어야 한다. 이들 지방산은 오메가-3 계열: 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)을 구성한다. ALA는 예를 들어 호두, 일부 유형의 콩 및 올리브 오일에서 발견된다. EPA 및 DHA는 어유를 비롯한 어류 및 보충제에서 발견된다.
[0006] 레졸빈(esolvins) 및 프로텍틴(protectins)은 EPA 및 DHA에서 유래된 산화된 대사산물이고, 일단 염증 반응의 필요가 끝나면 염증 세포의 제거 및 조직 복원에 기여하는 분자 메커니즘의 일부이다. 아스피린 치료는 EPA 및 DHA로부터 강력한 항염증성 신호를 운반하는 레졸빈으로의 전환을 향상시키는 것으로 나타났다. 이들 효과가 행사되는 메커니즘은 여전히 논란의 여지가 있지만, 상기 산화된 대사산물들은 나노몰 및 피코몰 범위의 농도에서도 강력한 항염증 및 면역조절 작용을 하므로 중요한 역할을 수행하는 것으로 보인다. 조직이 정상으로 되돌아감에 따라 레졸빈 및 프로텍틴은 리포이드 및 마레신(maresins)과 같은 추가 산화된 대사산물과 함께 백혈구 및 세포 파편(cellular debris)의 제거를 통한 염증의 해소를 촉진한다.
[0007] 보스턴의 Brigham and Women's Hospital에서의 최근 연구에 따르면, 오메가-3는 원래의 지방산보다 실제로 10,000배 강력한 화합물로 전환된다. 이들 화합물에는, 체내에서 염증 반응을 종료시키는데 도움이 되는 레졸빈이 포함된다.
[0008] 그러나, 어유의 사용과 관련된 문제 중 하나는 그와 관련된 오래 남는 강한 비린내(fishy odor)이다. 오래 지속되는 비린내 때문에, 많은 국소 조성물은 어유를 활성 성분으로 함유하지 않는다. 더욱이, 어유가 극소 조성물에 함유되더라도, 소비자는 오래 지속되는 냄새 때문에 이들 조성물을 사용하기를 주저한다. 그러나, 본 발명자는 비린 냄새를 제거하는 방법을 발견하였다.
[0009] 본 발명은 일 구현예에서 어유 및 모노라우린(monolaurin)을 약 100:1 내지 약 25:1의 범위의 어유 대 모노라우린 중량비로 혼합하는 것을 포함하는, 어유 및 콜라겐을 포함하는 국소 콜라겐 조성물로부터 고약한(rancid) 비린 냄새를 제거하는 방법에 관한 것이다. 이의 일 구현예는 세틸 에스테르를 여기에 추가적으로 첨가하는 것이다. 본 발명의 다른 측면은 어유를 포함하지만 콜라겐은 함유하지 않는 개선된 국소 어유 조성물에 관한 것으로서, 이러한 개선은 상기 조성물이 추가로 모노라우린을 포함하되 어유 대 모노라우린(콜라겐 비함유)의 중량비는 약 160:1 내지 약 50:1 범위인 것이다. 본 발명의 다른 측면은 여기에 세틸 에스테르를 첨가하는 것이다. 본 발명의 추가적 일 측면은 어유; 팜 올레인; C8 지방산, C10 지방산 또는 이들의 혼합물을 포함하는 국소 조성물에 관한 것으로서, 혼합물이 존재하는 경우 C8 내지 C10의 유리 지방산은 C10에 대한 C8 지방산의 중량비가 1.3 내지 1.6인 것으로 존재하고, C8 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들), 또는 C10 지방산의 트리글리세리드, 또는 C8 지방산의 트리글리세리드 51 중량% 및 C10 지방산의 트리글리세리드 49 중량%를 포함하는 C8 및 C10 지방산의 혼합물: 세틸 에스테르 및 모노라우린("에몰리언트 조성물"). 일 구현예에서, 세틸 에스테르의 양이 모노라우린보다 많이 존재하며, 예를 들어 어유 그램당 세틸 에스테르 대 모노라우린의 중량비는 약 1.1 내지 약 3:1 범위이다. 본 발명의 다른 측면은 어유; 팜 올레인; C8 지방산, C10 지방산 또는 C10에 대한 C8 지방산의 중량비가 1.3 내지 1.6인 C8 내지 C10의 유리 지방산의 혼합물; C8 지방산의 트리글리세리드(들), 또는 C10 지방산의 트리글리세리드, 또는 C8 지방산의 트리글리세리드 51 중량% 및 C10 지방산의 트리글리세리드 약 49 중량%를 포함하는 C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드 혼합물, 세틸 에스테르, 모노라우린, 콜라겐 및 해염(sea salt)을 포함하는 국소 조성물에 관한 것이다 ("콜라겐 조성물"). 일 구현예에서, 콜라겐 조성물에서 모노라우린의 양이 세틸 에스테르보다 많이 존재하며, 예를 들어 콜라겐 조성물의 일부 구현예에서, 세틸 에스테르가 존재하지 않는 반면, 콜라겐 조성물의 다른 구현예에서는 어유 그램당 모노라우린 대 세틸 에스테르의 중량비는 약 3:1 내지 약 9:1 범위이다. 다른 측면에서, 에몰리언트 및 콜라겐 조성물 모두에서, 어유는 연어 오일이다. 다른 측면에서, 에몰리언트 및 콜라겐 조성물 모두에서, 어유의 양은 세틸 에스테르보다 현저히 많은 중량으로 존재하며, 예를 들어 어유 대 세틸 에스테르의 중량비는 약 40:1 내지 약 60:1 범위이다. 본 발명의 추가적 일 측면에서, 콜라겐 및 에몰리언트 조성물 모두에서, C8/C10 지방산 대 세틸 에스테르의 중량비는 약 2:1이다. 본 발명의 다른 측면에서, 어유의 양은 팜 올레인보다 현저히 많은 중량으로 존재하며, 예를 들어 어유 대 팜 올레인의 중량비는 약 6:1 내지 약 1.5:1 범위이다. 본 발명의 추가적 일 측면에서, 에몰리언트 및 콜라겐 조성물 모두에서, C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들) 및 C8/C10 지방산의 중량비는 약 10:1 내지 약 25:1 범위이다. 또한, 본 발명의 다른 측면에서, 어유는 C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들)보다 많은 양으로 존재하며, 예를 들어 어유 대 C8/C10 지방산의 중량비는 약 1.1:1 내지 약 3:1 범위이다. 또한, 본 발명의 추가적 일 측면에서, 에몰리언트 및 콜라겐 조성물 모두에서, C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들)은 팜 올레인보다 많은 중량으로 존재한다. 예를 들어, C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들) 대 팜 올레인의 중량비는 약 1.3:1 내지 약 4:1 이다. 본 발명의 다른 측면은 약 40 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 유리 지방산, 약 25 중량% 내지 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들), 약 1.0 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 세틸 에스테르 및 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 모노라우린을 포함하는 무수 국소 조성물에 관한 것이고, 여기서, 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 지방산의 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물(mono-unsaturated compounds)의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 지방산의 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 존재하는 모든 성분의 건조 중량 백분율의 합은 100%이다. 본 발명의 다른 측면은 약 20 중량% 내지 약 40 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 약 6 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 약 0.3 중량% 내지 약 3 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 유리 지방산; 약 14 중량% 내지 18 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들), 약 0.3 중량% 내지 약 1 중량% 범위의 세틸 에스테르; 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 모노라우린; 약 35 중량% 내지 약 55 중량% 양 범위의 유리 전이 온도가 37℃ 미만인 콜라겐 및 약 0.3 내지 약 0.9 중량%의 양 범위의 해염을 포함하는 조성물에 관한 것이고, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 지방산의 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 지방산의 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다. 에몰리언트 제형 및 콜라겐 제형 모두는 오일 분획이 -5℃ 내지 약 35℃ 온도 범위의 단일 오일상이다. 본 발명의 다른 측면은 적용가능한 전술한 구현예들의 하나 이상의 조합물을 포함하는 국소 에몰리언트 조성물에 관한 것이다. 추가적 일 측면은 적용가능한 전술한 구현예들의 하나 이상의 조합물을 포함하는 국소 콜라겐 조성물에 관한 것이다.
[0010] 또한, 본 발명의 일 측면은 유효량의 에몰리언트 조성물 또는 콜라겐 조성물 또는 이들의 조합물을 피부 질환 또는 상처가 위치한 영역에 국소 도포함으로써 대상체에 있는 피부 질환 또는 상처를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 추가적 일 측면은 피부 질환 또는 상처가 위치한 영역에 유효량의 에몰리언트 조성물을 먼저 국소 도포한 다음, 유효량의 콜라겐 조성물을 국소 도포함으로써 대상체에 있는 피부 질환 또는 상처를 치료하는 것에 관한 것이다.
[0011] 전술한 바와 같이, 어유로부터 얻은 유용한 성분은 예를 들어 오메가-3 지방산이다. 오메가-3 지방산은 다양한 해양 생물로부터 분리될 수 있다. 예를 들어, 이들은 어유에서 발견된다. 앞서 정의한 바와 같이, "어유(fish oil)"는 죽은 어류(fish carcasses) 또는 갑각류 또는 기타 해양 생물로부터 추출된 오일을 말한다. 오메가-3 지방산을 함유하는 유용한 오일을 포함하는 어류의 예로는 연어, 참치, 황새치, 넙치, 옥돔, 대구(대구 오일 포함), 멸치 및 정어리가 있다. 냉간-압착 어유 및 열처리 어유는 "어유"라는 용어에 포함된다. 오일이 사용될 수 있는 갑각류의 예로는 크릴(krill), 납극의 갑각류(크릴 오일의 공급원) 및 뉴질랜드 녹색입 홍합(페르나 세관(Perna canaliculus)이라고도 함)이 있다. 또한, 해조류 및 식물성 플라크톤과 같은 해양 식물에서 유래된 유용한 오일이 사용될 수 있다. 이들 오일은 모두 오메가-3 지방산의 공급원이다. 본원에서, 어유라는 용어는 오메가 3-지방산을 함유하는 해양 공급원을 의미한다. 영양학적으로 중요한 오메가-3 지방산으로는 α-리놀렌산(ALA)(18 탄소 불포화 지방산), 에이코사펜타엔산(EPA)(20 탄소 불포화 지방) 및 도코사헥사엔산(DHA)(22 탄소 불포화 지방산)이 있다.
[0012] 오메가-3 지방산은 씨앗 오일과 같은 식물성 공급원으로부터 유래할 수 있다. 들깨[린네식 명칭 페릴라 프루데센스(Perilla frutescens)]; 치아시드[살비아 히드패니카(Salvia hispanica)]; 아마씨[리눔 우시타티시뭄(Linum usitatissimum)]; 링곤 베리씨[바치니움 비티스-이다에아(Vaccinium vitis-idaea)]; 및 더 일반적으로는 카놀라유라고 부르는 유채씨[브라시카 나푸스(Brassica napus)] 포함. 그러나, 본원에서 정의한 바와 같이, 식물성 공급원에서 유래한 오메가 3-오일은 어유의 정의에서 제외된다. 따라서, 하기 기술된 본 발명의 조성물에서 사용되는 오메가-3 지방산은 해양 공급원에서 유래한다. 일 구현예에서, 본원에서 사용된 어유는 죽은 어류에서 유래한다. 일 구현예에서, 사용된 어유는 연어 오일이다. 연어 오일은 강력한 항산화제인 아스타잔틴(astaxanthin)도 함유한다.
[0013] 본원에서 정의한 바와 같이, 상호교환 가능한 "C8/C10 지방산의 혼합물", "C8/C10 지방산" 및 "C8/C10 지방산들"은 유리 C8 지방산 또는 유리 C10 지방산 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 본원에서, 지방산은 카프릴산(C8 지방산), 카프르산(C10 지방산) 또는 이들의 혼합물이다. 일 구현예에서, 유리 지방산은 카프릴산과 카프르산의 혼합물이다. 일 구현예에서, 존재하는 C8 지방산의 중량은 존재하는 C10 지방산의 중량보다 크다. 예를 들어, 일 구현예에서, C10 지방산에 대한 C8 지방산의 중량비는 약 1.8 내지 약 1.1 범위인 반면, 다른 구현예에서, 이는 약 1.6 내지 약 1.3 범위이다. 카프르/카프릴 지방산은 전형적으로 코코넛 오일에서 유래한 천연 제품이다. 시판 제품은 C8 범위가 약 53% 내지 약 63%이고, C10 범위가 약 47% 내지 약 37%이다. 따라서, 일 구현예에서, C8 지방산 대 C10 지방산의 중량비는 약 53:47 내지 약 63:37 범위이고, 이는 1.13 내지 약 1.71의 비율 범위이다.
[0014] "C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들)", "C8/C10 지방산들의 중쇄 트리글리세리드(들)", "C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드" 및 "C8/C10 트리글리세리드"라는 용어는 상호교환 가능하며, C8 지방산의 트리글리세리드, C10 지방산의 트리글리세리드 또는 이들의 혼합물을 의미한다. 또한, C8 트리글리세리드라 함은 C8 지방산의 트리글리세리드를 의미하고, C10 트리글리세리드라 함은 C10 지방산의 트리글리세리드를 의미한다. 일 구현예에서, 이는 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드의 혼합물이며, C8 지방산의 트리글리세리드의 중량은 존재하는 C10 트리글리세리드의 중량보다 크다. 일 구현예에서, 이는 중량 기준으로 약 51%의 C8 트리글리세리드 및 약 49%의 C10 트리글리세리드 내지 약 70%의 C8 트리글리세리드 및 약 30%의 C10 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다; 다른 구현예에서, 이는 중량 기준으로 약 55%의 C8 트리글리세리드 및 약 45%의 C10 트리글리세리드 내지 약 65%의 C8 트리글리세리드 및 약 35%의 C10 트리글리세리드를 포함하고, 추가적 일 구현예에서, 이는 약 60/40의 C10 트리글리세리드에 대한 C8 트리글리세리드의 평균 중량비를 포함한다.
트리글리세리드의 주쇄(backbone)에 부착된 3개 사슬의 지방산은 동일할 수 있으나 동일할 필요는 없고, 이들 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있으나 좋기로는 포화이다. 상기 용어는 중쇄 트리글리세리드(medium chain triglycerides: MCT)를 포함한다. MCT는 일반적으로 길이가 약 C6 내지 C12인 지방산 사슬이 부착된 트리글리세리드 주쇄를 포함하지만, 당업자가 이해하는 바와 같이 다른 맥락에서 상기 용어에는 더 짧거나 긴 사슬이 포함될 수 있다. MCT의 트리글리세리드 주쇄에 부착된 3개의 중쇄 지방산은 동일할 수 있으나 동일할 필요는 없다. 중쇄 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있으나, 좋기로는 포화이다. 본 발명의 중쇄 트리글리세리드를 구성하는 중쇄 지방산의 예로는 C6 (카프로 지방산), C8 (카프릴 지방산), C10 (카프르 지방산), 및 C12 (라우르 지방산), 및 이들의 혼합물이 있다. 일 구현예에서, MCT는 약 60%의 C8 트리글리세리드 및 약 40%의 C10 트리글리세리드의 혼합물 내지 약 70%의 C8 트리글리세리드 및 약 30%의 C10 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 MCT는 C6 또는 C4 지방산 또는 C14 또는 C16 지방산과 같은 짧거나 긴 사슬 지방산의 트리글리세리드를 소량 포함할 수 있으나, 이들 짧거나 긴 지방산은 소량으로, 예를 들어 3 중량% 미만으로 존재한다. 다른 구현예에서, MCT는 C12 지방산의 트리글리세리드를 함유하지 않는다.
[0015] C8/C10 지방산의 중쇄 트리글리세리드(들)은 지방산을 글리세롤에 에스테르화시킴으로써 당업계에 공지된 화학적 기술에 의해 제조된다.
[0016] 본원에서, 팜 올레인은 분획화에 의해 반고형 팜 오일로부터 분리된 액체 부분이다. 본원에서, 상기 용어는 레드 팜 올레인 및 수퍼 레드 팜 올레인을 포함한다. 액체 부분은 식용유로 판매되고 고체 부분은 "팜 스테아린"으로 알려져 있다. 예컨대 C18:0 (포화 C18 지방산)의 고체 분획을 냉각 및 제거함으로써 팜 올레인을 다시 분획하여 더욱 액체 분획을 얻을 경우, 이는 "수퍼 팜 올레인"으로 알려져 있다. 팜 수퍼 올레인은 팜 올레인과 비교하여 고체로 변하게 하는 더 차가운 온도를 견딜 수 있다. 팜 올레인은 일반적으로 열대 지방에서 식용유로 사용된다. 그러나 온대 지방에서의 문제는 추운 날씨 때문에 흐려지거나 결정화되는 경향이 있다는 점이다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, 팜 올레인은 더욱 불포화인 식물성 오일과 블렌딩된다. 이러한 블렌딩 형태는 광범위한 기후에서 사용될 수 있고, 더 좋은 저온 안정성을 갖는다. 또한, 이들 블렌드는 비블렌딩 형태보다 값이 저렴하다. 쌀겨, 땅콩 및 유채씨로부터의 식물성 오일은 팜 올레인과 블렌딩되어 품질과 안정성 면에서 탁월한 형태를 갖는다.
[0017] 레드 팜 오일은 팜 열매의 내과피(연한 살)에서 얻어지고; 팜 오일은 씨앗(야자핵 오일)에서 얻어진다. 이들 오일은 매우 다르다. 레드 팜 오일은 어떤 씨앗 작물보다 높은 항산화 물질을 함유한다. 그 안에 존재하는 카로티노이드 및 토코트리에놀은 레드 팜 오일에 특유의 색을 부여한다. 이러한 매우 색이 있는 화합물은 피부에 의해 쉽게 흡수되지 않으며, 피부 표면 및 피부와 접촉하는 옷이나 침구 표면을 착색시킨다.
[0018] 일 구현예에서, 팜 오일, 레드 팜 올레인, 및 수퍼 레드 팜 올레인은 소량의 포화 C18 지방산을 함유한다. 적은 양이라 함은 0.5 중량% 미만을 의미한다.
[0019] 본원에서, 모노라우린은 글리세롤 모노라우레이트, 글리세릴 라우레이트 또는 1-라우로일-글리세롤로도 알려져 있다. 이는 모노글리세라이드이다. 이는 글리세롤과 라우르산으로부터 형성된 모노-에스테르이다. 그 화학식은 C15H30O4이다.
[0020] 본원에서 정의된 세틸 에스테르는 세틸 알코올 및 C14, C16 또는 C18 지방산으로부터 형성된 에스테르이다. 이들 지방산은 포화 또는 불포화일 수 있다. 본원에서, 세틸 에스테르는 C14, C16, 또는 C18 지방산 또는 이들의 혼합물을 가리킨다. 일 구현예에서, 세틸 에스테르는 Cetyl Ester NF (CAS 977067-67-6)이다.
[0021] 본원에서, 해염은 해수의 증발로부터 생성된 소금이다. 본원에서 사용된 해염은 정제 또는 비정제된 것일 수 있다. 해염의 색 및 다양한 맛은 소금이 수확된 물에서 발견되는 국소 점토 및 조류로 인한 것이다. 예를 들어, 한국산 및 프랑스산 일부 부티크 소금은 분홍빛이 도는 회색이며, 인도산 일부는 검은색이다. 해염의 화학적 조성은 일반적으로 해수에 용해된 이온과 동일하다. 건조 중량 백분율로: 나트륨, 30.8; 칼륨, 1.1; 마그네슘, 3.7; 칼슘, 1.2; 염화물, 55.5; 황산염, 7.7. 따라서, 본원에서 사용된 해염은 최소한 전술한 이온을 함유한다. 그러나, 합성 해염에는 티타늄, 은, 코발트, 및 납과 같은 미량 원소의 양이 해수에서보다 훨씬 많다는 연구 결과가 있다. 이러한 차이의 크기는 104배 만큼 클 수 있다. 비정제 해염은 소량의 마그네슘 및 칼슘 할라이드 및 황산염, 미량의 조류 산물, 내염성(salt-resistant) 세균 및 퇴적물 입자를 함유한다. 칼슘 및 마그네슘 염은 희미하게 쓴(bitter) 성향을 부여하며, 비정제 해염을 흡습성으로 만든다 (즉, 덮지 않은 상태로 보관시 공기 중의 수분을 점차 흡수한다). 조류 산물은 온화한 "해풍(sea-air)" 냄새를 일으키는데, 이 냄새는 유기브롬 화합물에서 온다. 최적물은 그 공급원에 따라 비율이 다르며, 소금을 칙칙한 회색으로 보이게 한다.
[0022] 콜라겐은 동물에서 결합조직을 구성하는 주요 단백질 성분이며 콜라겐 3중 나선 구조를 갖는 것을 특징으로 한다. 총 30가지 이상의 콜라겐이 보고되었는데 각각 I형, II형 등으로 칭한다. I형 콜라겐은 피부, 인대, 힘줄, 뼈 등의 주요 성분이고; II형 콜라겐은 관절 연골의 주성분이다. 또한, IV형 콜라겐은 모든 상피 조직의 언더코트(undercoat)인 기저막에 주로 함유되어 있다. I형 콜라겐은 체내에서 가장 풍부한 콜라겐이다.
[0023] 본 발명에서, 콜라겐의 기원은 제한되지 않고, 소, 돼지 등과 같은 포유동물, 닭, 타조 등과 같은 조류, 상어 등과 같은 어류 등으로부터 유래한 것이 사용가능하다. 소, 돼지, 닭 등과 같은 가축으로부터 유래한 것은 대량으로 용이하게 얻을 수 있다. 또한, 콜라겐의 유형은 제한되지 않고 모든 유형이 사용될 수 있으며, 또는 복수개의 콜라겐 유형을 혼합하여 사용할 수 있다.
[0024] 본 발명에서, 사용된 콜라겐은 콜라겐 가수분해물(이하, 콜라겐 펩티드라고도 함)이고, 콜라겐을 산, 알칼리 또는 효소에 의해 가수분해하여 얻어진 저분자량 콜라겐을 말한다. 예를 들어, 콜라겐 가수분해물은 돼지, 소 및 닭과 같은 동물의 피부 및 관절 또는 어류의 비늘 및 피부를 산 또는 알칼리 용액에 담그어 젤라틴을 추출하고 추출된 젤라틴을 효소 또는 산으로 처리함으로써 얻어질 수 있다. 젤라틴은 산 또는 알칼리에 의해 전처리된 다음, 열 가수분해에 의해 가용화된 콜라겐을 의미한다. 일 구현예에서, 콜라겐은 냉수성 어류와 같은 해양 생물로부터 유래한다. 냉수성 어류는 오염되지 않은 물에서 나오며, 육지동물과 관련된 질병을 가지지 않는다.
[0025] 본 발명에서 사용된 콜라겐은 < 37℃ (정상 체온)의 Tg (유리 전이 온도)를 갖는다. 사실상 이는 냉수성 공급원으로부터 얻은 해양 콜라겐이 허용가능함을 의미한다. 일례로는 어류 콜라겐이 있다. 반면, 소, 돼지, 말 콜라겐은 유용하지 않으며 본원에 사용된 콜라겐의 정의에 포함되지 않는다.
[0026] "오일"이라는 용어는, 단독으로 사용될 때, 어유, C8/C10 트리글리세리드 및 팜 올레인의 조합물을 의미한다.
[0027] 본원에서, "치료" 또는 "치료하는"이라 함은 상처 증상의 완전한 제거 뿐만 아니라, 임상적 또는 정량적으로 측정가능한 상처 증상의 치유 또는 경감을 의미한다.
[0028] "치료적 유효량"이라 함은 상처를 치료하기 위하여 조성물을 대상체에 투여할 경우, 상처에 원하는 치료를 가져오기 충분한 조성물의 양을 의미한다. "치료적 유효량"은 특정 조성물, 상태 및 유형 및 중증도, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 것이다. "유효량"을 구성하는 실제 양은 치료되는 특정 질환, 질환의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하는 다수의 조건에 따라 달라질 것이지만 이에 국한되지는 않는다. 숙련된 의료 종사자는 의학 분야에서 알려진 방법을 이용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
[0029] "환자" 또는 "대상체"는 동물을 의미하며, 인간, 쥐, 생쥐, 고양이, 개, 염소, 양, 말, 원숭이, 유인원, 토끼, 소 등과 같은 모든 포유동물을 포함할 수 있다. 포유동물 대상체는 성인, 어린이, 유아 및 신생아를 비롯한 모든 발단 단계에 있을 수 있다.
[0030] 달리 지시하지 않는 한, 백분율은 중량 기준이고 비율은 중량비이다.
[0031] 본원에서, 단수 형태 "하나", "일" 및 "그"는 문맥상 명시적으로 다르게 지시하지 않는한 복수 대상을 포함한다.
[0032] 본 발명의 일 구현예는 콜라겐을 추가로 함유하지 않는 국소 조성물에 어유가 사용될 경우 어유와 관련된 고약한 비린 냄새의 감소 또는 제거이다. 본 발명자는 어유 조성물에 모노라우린을 첨가하면 고약한 비린내를 감소시키거나 완전하게 제거한다는 것을 발견하였다. 본 발명의 일 측면은 약 200 내지 약 70 범위의 모노라우린에 대한 어유의 중량비로 어유와 모노라우린을 혼합함으로써 어유의 냄새를 제거하거나 감소시키는 것이다. 모로라우린의 농도가 낮으면, 원하는 냄새 효과는 미미하다. 모노라우린의 농도가 높으면, 시럽같은 겔이 형성되어 2상(two-phase)의 점착성 유체가 된다. 일 측면에서, 중량비는 약 60 내지 약 90 범위이고; 다른 구현예에서, 중량비는 약 75 내지 약 85 범위이다. 그러나, 약학 조성물에 존재할 수 있는 모노라우린의 최대량이 있으며; 모노라우린은 어유로 구성된 오일 조성물의 2 중량%를 초과할 수 없다. 상기 양을 초과하면, 모노라우린은 불안정한 겔을 형성한다. 일 구현예에서, 모노라우린은 2 중량%를 초과하지 않고, 다른 구현예에서, 모노라우린은 조성물의 1 중량%를 초과하지 않는다. 그러나, 모노라우린은 조성물 중에 0.5 중량%를 초과하는 양으로 존재해야 한다.
[0033] 일 구현예에서, 어유는 국소 조성물 중에 약 30 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 양으로 존재하고, 다른 구현예에서는 약 35 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 존재하고, 또 다른 구현예에서는 조성물의 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 양으로 존재한다.
[0034] 모노라우린이 어유 및 콜라겐과 혼합될 경우, 중량비가 변한다. 일 구현예에서, 어유 대 모노라우린의 중량비는 약 60:1 내지 약 90:1이고, 다른 구현예에서는, 약 75:1 내지 약 85:1이다. 그러나, 어유가 많은 양으로, 예컨대 조성물의 10 중량%를 초과하여 존재하는 일 구현예에서, 또는 조성물의 15 중량%를 초과하는 다른 구현예에서, 또는 조성물의 20 중량%를 초과하는 또 다른 구현예에서, 모노라우린 역시 조성물의 적어도 3.5 중량%로 존재해야 한다.
[0035] 모노라우린이 어류 콜라겐과 혼합될 경우, 깨끗한 오일에서 원하지 않는 겔화는 무수 베이스에서 오일을 콜라겐에 결합시키는데 도움을 주는 이점이 된다.
[0036] 또한, 본 발명자는 비린내를 제거하는데 도움을 주는 또 다른 성분은 세틸 에스테르임을 발견하였다. 일 구현예에서, 세틸 에스테르는 약 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 양으로 존재한다. 다른 구현예에서, 세틸 에스테르는 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일 구현예에서, 국소 조성물은 어유를 약 30 중량% 내지 약 70 중량% 범위의 양으로 포함하고, 모노라우린은 약 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재하고, 세틸 에스테르는 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재한다. 일 오일 구현예에서, 존재하는 세틸 에스테르의 중량은 모노라우린의 중량보다 크다.
[0037] 콜라겐을 함유하지 않는 국소 어유 조성물에서 모노라우린을 갖는 조성물에 사용될 경우, 세틸 에스테르 역시 비린 냄새를 감소시킨다. 콜라겐을 함유하지 않는 일 구현예에서, 어유 그램당 세틸 에스테르 대 모노라우린의 중량비는 약 1% 내지 약 2% 범위이고; 다른 구현예에서는 약 1.3% 내지 약 1.8%이고; 추가적 일 구현예에서는 약 1.6% 내지 약 1.7%이다. 조성물이 콜라겐을 함유한다면, 존재하는 모노라우린의 양은 세틸 에스테르보다 크다. 콜라겐 조성물의 구현예에서, 어유 그램당 모노라우린 대 세틸 에스테르의 중량비는 약 3:1 내지 약 9:1 범위이고, 다른 구현예에서 중량비는 약 5:1 내지 약 7:1 범위이고, 또 다른 구현예에서 중량비는 약 6:1이다. 그럼에도 불구하고, 두 제형 모두에서, 모노라우린 또는 세틸 에스테르 단독인 경우보다 이들의 조합물은 비린 냄새를 제거하는데 보다 효과적이다. 또한, 세틸 에스테르를 제형에 첨가하면 매우 기분좋은 촉감인 실크 같이 부드러운 피부 표면(마무리)을 형성하였다.
[0038] 이하에서 기술된 제형과 관련하여, 제한되지 않기를 바라건대, 모노라우린은 오메가-3 지방을 피부 각질층으로 유도하여 피부 표면에 잠재적으로 산화가능한 지방을 잔류시키는데 도움이 된다고 여겨진다. 세틸 에스테르 왁스는 잠재적으로 산화가능한 지방 위에 및 유리 지방산(free fatty acid: FFA) 위에 건조지연(late-drying) 냄새-차단층을 제공한다. 최종 결과, 약 30초 후에 냄새가 없다. 그러나, 일 구현예에서, 첨가되는 세틸 에스테르의 최대 양은 조성물의 약 1 중량%이다. 더 많이, 예컨대 2 중량% 사용될 경우, 소비자는 실크같은 마무리(finish) 대신 왁스같은 막을 감지하게 된다.
[0039] 본 발명의 구현예는 이하 기술되는 두가지 유형의 제형을 포함한다. 이들 제형 각각은 약 -5℃ 내지 약 35℃의 온도 범위에서 단일상 오일이다. 각각의 제형은 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들)로 구성된다. 모노-불포화 화합물의 합으로 나눈 포화 화합물의 합의 중량비가 약 1.8 내지 약 2.2인 경우, 상기 온도 범위에서 안정성이 달성된다, 즉 단일상 오일인 것으로 결정되었다. 이러한 중량비는 아래 표를 사용하여 결정된다:
Figure 112018108454229-pct00001
[0040] 상기 표에서, "올레인"이라는 용어는 팜 올레인을 의미하며, C8/C10이라는 용어는 C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들) 중의 C8 트리글리세리드 및 C10 트리글리세리드의 중량 백분율을 의미한다. 제1열의 값들은 존재하는 탄소원자의 수, 뒤이어 전술한 3가지 성분에서 각 화합물에 존재하는 이중결합 수이며, 여기서 이중결합의 수는 0 내지 6 범위이다. 따라서, 예를 들어, 16:0로 표시되는 화합물은 16개의 탄소원자 및 0개의 이중결합을 함유하고, C22:1로 표시되는 화합물은 22개의 탄소원자 및 1개의 이중결합을 갖는다. 계산 목적상, 중요한 유일한 값은 불포화 화합물(이중결합 없음) 및 모노불포화 화합물(이중결합이 하나만 있음)이다.
[0041] 상기 표는 블렌드 중 각 성분 오일의 중량%를 나열한다. 조성물 중 팜 올레인, C8/C10 트리글리세리드 및 연어 오일의 중량%는 표의 포화 화합물의 중량 분율을 곱하고 함께 더하여 분자(numerator)인 값을 결정한다. 조성물 중 팜 올레인, C8/C10 트리글리세리드 및 연어 오일의 중량%는 표의 모노불포화 화합물의 중량 분율을 곱하고 함께 더하여 분모(denominator)인 값을 결정한다. 분자를 분모로 나누어 비율을 얻는데, 이 값은 약 1.8 내지 2.2 범위이다. 다른 구현예에서, 이 값은 약 1.9 내지 약 2.1 범위이고, 또 다른 구현예에서, 이 값은 약 1.95 내지 약 2.05 범위이고, 또 다른 모든 구현예에서, 이 비율은 약 2이다.
[0042] 상기 비율은 에몰리언트 조성물에서 및 콜라겐 조성물의 콜라겐 매트릭스에서 유지된다. 별도로, 유리 지방산, 모노라우린 및 세틸 에스테르는 각 생성물을 제조하기 위하여 조정되지만, 팜 올레인, C8/10 트리글리세리드 및 연어 오일의 비율은 이들 두 제품 모두에서 유지된다.
[0043] 일 구현예에서, 본 발명은 약 40 중량% 내지 약 60 중량% 범위의 양으로 존재하는 오메가-3 지방산을 함유하는 어유, 약 10 중량% 내지 약 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 약 0.5 중량% 내지 약 4 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 지방산, 약 25 중량% 내지 약 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 트리글리세리드, 약 1.0 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 세틸 에스테르, 0.5 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 모노라우린으로 구성된 제1 국소 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다. 제1 유형의 조성물은 본원에서 에몰리언트 조성물로 식별된다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 45 중량% 내지 약 52 중량% 범위의 양으로 존재하는 오메가-3 지방산을 함유하는 어유, 약 14 중량% 내지 약 18 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 지방산, 약 28 중량% 내지 약 34 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 트리글리세리드, 약 1.0 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 세틸 에스테르, 및 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량% 범위의 모노라우린을 포함하고, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다. 일 구현예에서, 제1 제형은 무수물이다.
[0044] 이러한 에몰리언트 조성물에서, 모노라우린은 3.5 중량%를 초과하지 않는데, 그보다 높은 농도에서는 불안정한 겔이 형성되기 때문이다. 더 많은 모노라우린은 권장 범위를 넘어서 도움이 되지 않는다. 일 구현예에서, 모노라우린은 약 0.5 중량% 내지 약 1 중량%로 존재할 수 있고, 다른 구현예에서는, 0.6 중량%로 존재한다.
[0045] 또한, 상기 구현예에서, 세틸 에스테르는 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 범위의 양으로 존재한다. 그러나, 최대량은 2 중량%이다. 2 중량%보다 많이 첨가되면, 대상체 또는 환자는 실크같은 부드러운 마무리 대신 왁스같은 막을 감지한다. 세틸 에스테르가 1% 미만이면, 대상체 또는 환자는 끈적한 마무리를 감지한다.
[0046] 일 구현예에서, 어유는 연어 오일이다. 다른 구현예에서, 팜 올레인은 레드 팜 올레인 또는 레드 팜 수퍼 올레인이다. 다른 구현예에서, 조성물은 전술한 양으로, 연어 오일, 레드 팜 올레인 또는 레드 팜 수퍼 올레인, 세틸 에스테르, 약 60:40의 평균 중량비의 C8 트리글리세리드/C10 트리글리세리드를 함유하는 MCT, 및 C8/C10 지방산 및 모노라우린를 포함한다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 48 중량%의 연어 오일, 약 16 중량%의 레드 팜 수퍼 올레인, 약 1.0 중량%의 세틸 에스테르, 약 0.6 중량%의 모노라우린, 약 2 중량%의 전술한 비율의 C8/C10 유리 지방산 혼합물, 및 약 32 중량%의 전술한 비율의 C8/C10 지방 혼합물을 포함한다.
[0047] 제1 국소 조성물의 다른 제형은 다음과 같다:
[0048] 연어 오일은 약 47.8 중량%로 존재하고, 수퍼 레드 팜 올레인은 약 16 중량%로 존재하고, C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들)은 약 31.9 중량%로 존재하고, C8 및 C10 지방산 혼합물 약 4 중량%로 존재하고, 모노라우린은 약 0.30 중량%로 존재한다.
[0049] 제1 국소 조성물은 당업계에서 인정된 기술에 의해 제조된다. 예를 들어, 이들은 세틸 에스테르 및 모노라우린이 용융될 때까지 약 40℃에서 성분들을 완전히 혼합함으로써 제조된다. 40℃에서의 시간은 비타민 파괴를 방지하기 위하여 최소한이어야 한다. 혼합 용기의 헤드 공간(headspace)은 아르곤, 헬륨 및 질소 등과 같은 불활성 가스이어야 한다. 일 구현예에서, 아르곤이 사용된다. 아르곤은 공기보다 무거우므로 산소가 혼합 용기의 헤드 공간으로 유입되는 것을 방지하는데 도움이 되는 장점을 갖는다. 일단 용융이 달성되면, 조성물을 얼음조 또는 저온 재킷 탱크에 두어 실온으로 급속하게 냉각시킨다. 혼합물이 일단 상온 고체가 용융되면 혼합물은 단일상 유체이기 때문에 첨가 순서는 중요하지 않다. 균질한 오일이 형성된다. 이러한 제1 국소 제형은 고약한 비린 오일 냄새를 나타내지 않는다.
[0050] 제한되지 않기를 바라건대, 모노라우린은 겔화에 영향을 미치므로 공정 보조제로서 작용한다고 여겨진다. 모노라우린은 손상되지 않은 피부에 의해 흡수된다. 어유가 빨리 흡수될수록 산화 냄새가 덜 발생하는 것으로 여겨진다.
[0051] 또한, 세틸 에스테르와 모노라우린은 상승작용이 있다. 제한되지 않기를 바라건대, 모노라우린은 오메가-3 지방을 피부 각질층으로 유도하여 피부 표면에 잠재적으로 산화가능한 지방을 잔류시키데 도움이 된다고 여겨진다. 세틸 에스테르 왁스는 잠재적으로 산화가능한 지방 위에 및 유리 지방산(FFA) 위에 건조지연 냄새-차단층을 제공한다. 최종 결과, 약 30초 후에 냄새가 없다.
[0052] 제2 유형의 국소 제형은 어유 및 모노라우린 및 세틸 알코올에 더하여 콜라겐을 포함한다 (이하 콜라겐 조성물이라 함). 콜라겐은 더 커다란 성분 중 하나이므로, 다른 성분 각각의 양이 변한다. 이러한 제2 국소 제형의 일 구현예에서, 존재하는 어유의 양은 약 20 중량% 내지 약 40 중량% 범위이고, 팜 올레인은 약 6 중량% 내지 약 10 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8/C10 트리글리세리드는 약 14 중량% 내지 약 18 중량% 범위의 양으로 존재하고, 세틸 에스테르는 약 0.3 내지 약 1 중량% 범위의 양으로 존재하고; C8/C10 지방산은 약 0.3 내지 약 3 중량% 범위의 양으로 존재하고; 모노라우린은 약 3 중량% 내지 약 6 중량% 범위의 양으로 존재하고; 약 37℃의 유리 전이 온도를 갖는 콜라겐은 약 35 중량% 내지 약 55 중량% 범위이고 및 해염은 약 0.3 중량% 내지 약 0.9 중량% 범위이고, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다. 제2 국소 제형의 다른 구현예는 약 20 중량% 내지 약 30 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 약 7 중량% 내지 약 9 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 약 15 중량% 내지 약 18 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 트리글리세리드, 약 0.5 중량% 내지 약 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 지방산, 약 0.3 중량% 내지 약 0.7 중량% 범위의 세틸 에스테르; 약 3 중량% 내지 약 5 중량% 범위의 모노라우린; 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 상기 콜라겐 및 약 0.4 중량% 내지 약 0.7 중량% 범위의 해염을 포함하고, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다. 다른 구현예에서, 어유는 약 22 중량% 내지 약 26 중량% 범위의 양으로 존재하고, 팜 올레인은 약 8 중량% 내지 약 9 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8/C10 트리글리세리드는 약 16 중량% 내지 약 17 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8/C10 지방산은 약 0.8 중량% 내지 약 1.2 중량% 범위의 양으로 존재하고, 세틸 에스테르는 약 0.4 중량% 내지 약 0.6 중량% 범위의 양으로 존재하고; 모노라우린은 약 3.5 중량% 내지 약 4.5 중량% 범위의 양으로 존재하고; 어류 콜라겐은 약 43 중량% 내지 약 46 중량% 범위의 양으로 존재하고, 및 해염은 약 0.5 중량% 내지 약 0.6 중량% 범위의 양으로 존재하고, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다. 다른 구현예에서, 어유는 약 24 중량% 내지 약 25 중량% 범위의 양으로 존재하고, 팜 올레인은 약 8.2 중량% 내지 약 8.5 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8/C10 트리글리세리드는 약 16.5 중량% 내지 약 16.8 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8/C10 지방산은 약 1 중량% 내지 약 1.1 중량% 범위의 양으로 존재하고, 세틸 에스테르는 약 0.5 중량% 내지 약 0.55 중량% 범위의 양으로 존재하고; 모노라우린은 약 3.8 중량% 내지 약 4.2 중량% 범위의 양으로 존재하고; 콜라겐은 약 43.5 중량% 내지 약 44.5 중량% 범위의 양으로 존재하고, 및 해염은 약 0.52 중량% 내지 약 0.62 중량% 범위의 양으로 존재하고, 여기서 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 연어 오일, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 약 1.8 내지 약 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%이다.
[0053] 콜라겐은 약 35 중량% 내지 약 55 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 콜라겐은 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 범위의 양으로 존재하고, 또 다른 구현예에서는 약 43 중량% 내지 약 46% 범위의 양으로 존재한다.
[0054] 소금은 약 0.2 중량% 내지 약 0.9 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있고; 다른 구현예에서는 약 0.3 중량% 내지 약 0.7 중량%, 또 다른 구현예에서는 약 0.6 중량%이다.
[0055] 실제 제형은 모노라우린 농도와 상호작용한다. 모노라우린은 겔화되어(@ >3.5%) 준안정성(metastable) 매트릭스를 만드는 구조를 형성한다. 일단 겔이 형성되면, 콜라겐의 이상적인 양은 반죽의 용이함 및 압출(extrusion)의 용이함의 함수이다.
[0056] 일 구현예에서, 어유는 연어 오일이다. 다른 구현예에서, 팜 올레인은 레드 팜 올레인이다. 일 구현예에서, 콜라겐은 해양 생물의 콜라겐, 예컨대 어류 콜라겐이다. 다른 구현예에서, 조성물은 연어 오일, 레드 팜 올레인, 세틸 에스테르, 약 60:40의 평균 중량비의 C8/C10 트리글리세리드를 함유하는 MCT 및 C8/C10 지방산, 어류 콜라겐, 세틸 에스테르 및 모노라우린을 전술한 양으로 포함한다. 다른 구현예에서, 제2 국소 제형은 약 24.9 중량%로 존재하는 연어 오일, 약 8.3 중량%로 존재하는 팜 올레인, 약 1.0 중량%로 존재하는 C8 및 C10 유리 지방산 혼합물, 약 16.6 중량%로 존재하는 C8/C10 지방산, 약 0.51 중량%로 존재하는 세틸 에스테르; 약 4.0 중량%로 존재하는 모노라우린; 약 44.0 중량%로 존재하는 어류 콜라겐, 및 약 0.6 중량%로 존재하는 해염을 포함한다.
[0057] 콜라겐 제형은 당업계에서 인정한 기술에 의해 제조된다. 콜라겐 제형은 콜라겐 및 해염을 제외한 모든 성분을 혼합하고 세틸 에스테르 및 모노라우린이 용융될 때까지 완전히 혼합될 때까지 40℃에서 가열한 다음, 에몰리언트 조성물에서 전술한 바와 같이, 조성물을 얼음조 또는 저온 벽 탱크에서 대략 실온으로 급속하게 냉각시켜, 제1 혼합물을 굳게 함으로써 제조된다. 일단 실온에서, 콜라겐 및 분쇄된 해염을 완전히 혼합하여 제2 혼합물을 형성함으로써 제조된 콜라겐과 해염의 프리믹스를 제1 혼합물에 첨가하고 대략 실온에서 완전히 혼합한다. 그런 다음, 5℃에서 경화(harden)되기에 충분한 시간 동안, 예를 들어 적어도 8시간 동안 방치하여 겔을 고정하고 콜라겐 매트릭스를 형성시킨다. 이러한 경화는 준안정성 무수 혼합물을 명백하게 안정한 매트릭스로 만든다고 여겨진다. 제한되지 않기를 바라건대, 콜라겐 중 오일의 미세방울(microdrop)은 차가운 겔 구조에 갇혀서 용기의 바닥으로 흐를 수 없다고 여겨진다.
[0058] 콜라겐 매트릭스는 오일이 고체 상에 흡수되기 때문에 준안정성 매트릭스이다. 일 구현예에서, C8/C10 트리글리세리드의 합: 총 고체(25℃에서 모노라우린, 세틸 에스테르, 해염)의 중량비는 약 0.98:1 내지 1:02:1 범위이고, 다른 구현예에서, 중량비는 약 1:1이다.
[0059] 해염은 무수 매트릭스에서 놀라운 공정 보조제이다. 해염은 분쇄한 다음 콜라겐과 예비혼합되어야 한다. 해염은 건조 콜라겐/오일 믹스를 압출된 퍼티(extruded putty)로 만드는 역할을 한다. 이러한 흐름 능력은 치유되지 않은 상처를 치료하는데 중요하다. 치유되지 않은 상처는 예측불가능한 틈(crevices) 및 균열(fissures)을 갖는다. 상처 표면 전체로 흐를 수 있는 무수 혼합물은 상처 치유에 특히 유리하다.
[0060] 또한, 제2 유형 조성물(콜라겐 조성물)은 고약한 비린 냄새를 갖지 않는다.
[0061] 두 유형의 조성물(에몰리언트 조성물, 콜라겐 조성물)은 모두 무수물이다.
[0062] 두 유형의 국소 조성물(에몰리언트 조성물 및 콜라겐 조성물)에서, 어유의 양은 세틸 에스테르보다 현저히 많은 중량으로 존재한다. 일 구현예에서, 어유 대 세틸 에스테르의 중량비는 약 40:1 내지 약 60:1 범위이고, 다른 구현예에서는 약 44:1 내지 약 50:1이고, 또 다른 구현예에서는 약 46 내지 약 52이고, 또 다른 구현예에서는 약 48이다.
[0063] 유리 지방산은 피부 자극제임이 잘 알려져 있다. 선행기술의 제형은 유리 지방산이 중화되고 제거된 트리글리세리드를 사용한다. 그러나, 피부는 병원성 감염에 대한 첫번째 방어선으로서 유리 지방산 및 피지, 즉 왁스를 생성한다. 일 구현예에서, C8/C10 지방산 대 세틸 에스테르의 중량비는 약 2:1이다. 이 중량비에서, C8/C10 지방산은 자극적이지 않다. 더 높은 비율(예컨대 3:1)에서, 조성물은 미래 자극의 징후로서 따끔거리는 피부 감각을 일으켰다. 더 낮은 비율(예컨대 1:1)에서는, 항균 효과가 없었다. 약 2:1의 중량비는 냄새 및 피부 자극없이 실크같은 부드러운 마무리를 유지하였다. 따라서, 유리 지방산은 해를 끼치지 않으면서 피부의 산성 꺼플(acid mantle)을 보강할 수 있다.
[0064] 또한, 두 유형의 국소 조성물(에몰리언트 조성물 및 콜라겐 조성물)에서 어유의 양은 팜 올레인 보다 현저하게 많은 중량으로 존재한다. 일 구현예에서, 어유 대 팜 올레인의 중량비는 약 6:1 내지 약 1.5:1 범위이고; 다른 구현예에서는 약 4:1 내지 약 2:1 범위이고, 또 다른 구현예에서는 약 3:1이다. 상기 범위는 손상되지 않은 피부에 의해 어유가 흡수되는 속도를 최대화하도록 선택된다.
[0065] 또한, 두 유형의 국소 조성물(에몰리언트 조성물 및 콜라겐 조성물)의 일 구현예에서 C8/C10 트리글리세리드 대 C8/C10 지방산의 중량비는 약 10:1 내지 약 25:1 범위이고, 다른 구현예에서는 약 12:1 내지 약 18:1이고, 또 다른 구현예에서는 약 16:1이다. 유리 지방산은 피부에 의해 흡수되지 않는다. 트리글리세리드는 흡수된다. MCT:FFA 비율은 피부 자극을 최소화하고 FFA 농도를 최대화하도록 선택되었다.
[0066] 또한, 두 유형의 국소 조성물(에몰리언트 조성물 및 콜라겐 조성물)에서, 어유는 C8/C10 트리글리세리드보다 많은 중량으로 존재한다. 일 구현예에서, 어유 대 C8/C10 트리글리세리드의 중량비는 약 1.1:1 내지 약 3:1 범위이고, 다른 구현예에서는 약 1.2:1 내지 약 2:1 범위이고, 또 다른 구현예에서는 약 1.3:1 내지 약 1.7:1 범위이고, 또 다른 구현예에서는 약 1.5:1이다. MCT 오일은 침투 강화 오일이다. MCT 오일은 오메가 3 지방산이 산화되기 전에 어유를 피부에 옮기는데 도움이 된다. 상기 비율은 어유가 산화되기 전에 어유를 피부로 유도하도록 선택되었다.
[0067] 또한, 두 유형의 국소 조성물(에몰리언트 조성물 및 콜라겐 조성물)에서, C8/C10 트리글리세리드의 양은 팜 올레인보다 많은 중량으로 존재한다. 일 구현예에서, C8/C10 트리글리세리드 대 팜 올레인의 중량비는 약 1.3:1 내지 약 4:1이고; 다른 구현예에서 상기 중량비는 약 1.5:1 내지 약 3:1 범위이고, 또 다른 구현예에서는 약 2:1이다. 팜 올레인 중 비타민 E 분획은 피부에 쉽게 침투하지 않는다. 레드 팜 올레인을 MCT와 약 2:1 비율로 혼합함으로써, 피부 착색(색채가 있는 비타민 E 및 색채가 있는 아스타잔틴에 의한)이 제거된다.
[0068] 또한, 에몰리언트 조성물에서 세틸 에스테르의 양은 모노라우린보다 크다. 일 구현예에서, 어유 그램당 세틸 에스테르 대 모노라우린의 중량비는 약 1.1 내지 약 3:1 범위이고, 다른 구현예에서는 약 1.4 내지 약 2:1이고, 또 다른 구현예에서는 약 1.7:1이다. 한편, 콜라겐 조성물의 일 구현예에서, 존재하는 모노라우린의 양은 세틸 에스테르보다 크다. 콜라겐 조성물의 일부 구현예에서, 세틸 에스테르는 존재하지 않는다. 콜라겐 조성물의 다른 구현예에서, 모노라우린 대 세틸 에스테르의 중량비는 어유 그램당 약 3:1 내지 약 9:1 범위이고, 다른 구현예에서 중량비는 약 5:1 내지 약 7:1 범위이고, 또 다른 구현예에서 중량비는 약 6:1이다. 상 안정성을 위한 콜라겐 매트릭스 중의 왁스 농도를 증가시키기 위하여 과량의 모노라우린이 첨가된다. 모노라우린은 잘 알려져 있지만 논란의 여지가 있는 항균제이므로 과량의 모노라우린이 콜라겐 매트릭스(리브-온 제품(leave-on product))에 첨가된다. 모노라우린은 예를 들어 모유에 들어있는 항균제이다. 논란은 그 활성이 신속하지 않고 모든 것을 죽이지 않아 항균 활성에 대한 FDA 정의를 충족시키지 않는다는 점이다. 그러나, 상처 치료 환경에서, 느린 효과는 큰 이점이다. 자가융해로 상처를 제거하는데 필요한 단백질을 미생물이 생성하기 때문에 상처는 멸균되어서는 안된다. 모든 박테리아가 죽는다면, 상처는 봉합될(close) 수 없다. 모노라우린은 박테리아의 "경쟁의 장(playing field)"을 "조정(tilts)"하여 병원균이 저해되는 동안 공생균이 번식할 수 있도록 한다.
[0069] 세틸 에스테르는 공정 보조제이기도 하다. 콜라겐 매트릭스는 25℃에서 본질적으로 안정하지 않은 준안정성 혼합물이다. 의사는 상처 내로 압출될 수 있고 모든 틈새(interstice) 내로 흘러들어갈 수 있는 퍼티를 원한다. FDA는 완전히 균질인 제품을 검토하는데 익숙하다. 이러한 경쟁 욕구는 실제로 실행하기 어렵다. 콜라겐 매트릭스에서 세틸 에스테르는 매트릭스를 걸쭉하게 만들어 오일이 "삼출되지(weep)" 않도록 최대 1 % 범위일 수 있다. 해염은 퍼티 점조도(consistency)를 유지하기 위하여 조절될 수 있다. 일 구현예에서, 재료 백분율 변화는 매우 작고 상 안정성/점도 변화는 크다. 숙련된 기술자는 상이한 수확 계절 중에 천연물이 변화될 때 작은 변화가 필요할 수 있음을 알 것이다. 가공 및 포장 중에, 제품은 절대 점조도가 유지될 수 있도록 삼출을 방지하지 위하여 차게 유지된다. 단위 용량 포장에 채워지면 의사는 유연한 포장(package)를 반죽할 수 있어, 일시적 균질성을 달성하고 퍼티같은 흐름을 얻는다.
[0070] 본원에 기재된 조성물은 피부에 구소적으로 도포된다. "국소적(topical)" 투여라 함은 피부 및/또는 상처에 국지적, 외부적으로 투여하는 것을 의미한다. 조성물은 치료가 필요한 피부 또는 상처 영역의 전체 또는 일부에 직접 국소 투여되거나, 피부 영역 또는 상처 주변에 국소 투여될 수 있다.
[0071] 매우 다양한 선택 성분/구성요소가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 흡수제, 연마제, 고결방지제, 소포제, 항균제, 결합제, 생물학적 첨가제, 완충제, 증량제, 화학 첨가제, 살생제, 변성제, 화장품 수렴제, 약물 수렴제, 외용 진통제, 막 형성제, 습윤제, 불투명화제, 향료, 안료, 착색제, 에센셜 오일, 피부 감각제(skin sensates), 에몰리언트, 피부 연화제, pH 조절제, 가소제, 보존제, 보존 강화제, 추진체, 환원제, 추가 피부 컨디셔닝제, 피부 침투 강화제, 피부 보호제, 용매, 현탁제, 유화제, 증점제, 가용화제, 선스크린, 선블록, 자외선 흡수제 또는 산란제, 실내 태닝제, 항산화제 및/또는 라디칼 스캐빈저, 킬레이트제, 격리제(sequestrants), 항여드름제, 항염제, 항안드로겐, 제모제, 박리제/엑스폴리안츠, 유기 히드록시산, 비타민 및 그 유도체, 및 천연 추출물을 포함할 수 있다. 이러한 다른 재료는 당업계에 공지되어 있다. 이러한 재료의 비제한적 예로는 다음 문헌에 기술되어 있다: Harry's Cosmedcology, 7th Ed., Harry & Wilkinson (Hill Publishers, London 1982); in Pharmaceutical Dosage Forms--Disperse Systems; Lieberman, Rieger & Banker, Vols. 1 (1988) & 2 (1989); Marcel Decker, Inc.; in The Chemistry and Manufacture of Cosmetics, 2nd. ad., deNavarre (Van Nostrand 1962-1965); and in The Handbook of Cosmetic Science and Technology, 1st Ed. Knowlton & Pearce (Elsevier 1993).　
[0072] 상기 조성물은 겔, 연고, 크림, 밤, 또는 로션으로 제형화될 수 있다. 상기 형태 중 하나로 투여되거나 오일-함침 와이프 또는 스프레이, 예컨대 백-온-밸브 에어로졸 스프레이를 비롯한 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 국소 투여는 액체 스프레이, 에어로졸에 의해, 또는 이온영동법(iontophoresis)을 통해, 또는 리포좀, 미세기포 및/또는 마이크로캡슐을 사용하여 수행될 수도 있다. 겔, 연고 및 크림은 첨가제와 함께, 예를 들어 적합한 증점제(예컨대, 왁스, 비왁스, PEG 4000, PEG 500, 경질 파라핀) 및 또는 겔화제(예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스)의 첨가에 의해 수성 또는 유성 베이스와 함께 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스와 같은 첨가제와 함께 제형화될 수 있고, 일반적으로 1종 이상의 유화제(예컨대, 울 왁스 알코올, 지방산 글리콜 에스테르), 안정제(예컨대, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 카르복시 메틸 셀룰로오스), 분산제(예컨대, 올레산 나트륨, 프로필렌 글리콜), 현탁제(예컨대, 메틸 셀룰로오스, 키토산, 아카시아, 카르복시메틸 셀룰로오스, 트라가캔트, 펙틴), 증점제, 및/또는 착색제(예컨대, 염료, 레이크(lackes))를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들어 국소 조성물은 플루로닉겔, 폴락사머겔, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 비롯한, 셀룰로오스 유도체를 함유하는 하이드로겔; 및 폴리아크릴산(카르보폴)을 함유하는 하이드로겔을 포함할 수 있다. 또한, 구현예들은 국소 화장품 또는 약학 제제용으로 기존에 사용된 크림/연고, 예를 들어 세토마크로골(cetomacrogol) 유화 연고에 기반한 크림을 포함할 수 있다. 상기 담체들은 알기네이트(증점제로서 또는 자극제로서), 보존제, 예컨대 벤질 알코올, pH 조절을 위한 버퍼, 예컨대 인산수소이나트륨/인산이수소나트륨, 삼투압 조절제, 예컨대 염화나트륨, 및 안정화제, 예컨대 EDTA를 포함할 수 있다. 유용성(oil soluble) 항산화제, 예컨대 비타민 E, 및 아스타잔틴. 유용성 비타민, 예컨대 비타민 D가 첨가될 수 있다. 유용성 향료, 예컨대 바닐라, 레몬 오일 및 라벤더 및 유용성 착색제가 첨가될 수 있다. 또한, 피지가 추가될 수 있다. 또한, 벤젠토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 메틸벤젠토늄 클로라이드 및 벤즈알코늄 클로라이드가 존재할 수 있다.
[0073] 상기 안정화된 제형은 전술한 바와 같이 겔, 연고, 액체, 크림 등으로 피부 또는 상처에 직접 도포될 수 있다. 대안적으로, 상기 안정화된 제형은 상처 드레싱의 형태로 투여될 수 있다. 본원에서 "상처 드레싱" 및 "드레싱"이라는 용어는 보호, 흡수, 배출, 세포 환경 개선 등을 위하여 상처를 위해 준비되고 적용될 경우의 모든 기재를 광범위하게 칭하며, 필름(예컨대, 폴리우레탄 필름), 하이드로콜로이드(예컨대, 폴리우레탄 폼에 결합된 친수성 콜로이달 입자), 하이드로겔(예컨대, 적어도 약 60%의 물을 함유하는 가교된 폴리머), 폼(친수성 또는 소수성), 칼슘 알기네이트(예컨대, 칼슘 알기네이트 섬유의 부직포 복합체), 실리콘, 콜라겐, 케라틴, 및 셀로판(예컨대, 가소제가 들어있는 셀룰로오스)를 비롯하여 시판되는 수많은 유형의 기재 및/또는 지지체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안정화된 제형은 드레싱 거즈 또는 매트릭스와 같은 고체 접촉층의 표면에 도포되거나 그 안에 혼입될 수 있다. 적합한 거즈 드레싱은 예를 들어 다양한 정도의 흡수성을 갖는 건조 직조 또는 부직포 스폰지, 스왑, 붕대 및 랩을 포함할 수 있다. 예시적 직물 조성물은 예를 들어 면, 폴리에스테르 또는 레이온을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 거즈 및 부직포 드레싱은 접착성 경계가 있거나 없는 시판되는 멸균 또는 비멸균인 덩어리일 수 있다. 특정 구현예에서, 드레싱은 1종 이상의 추가 약학 활성 화합물 및/또는 예를 들어 식염수, 오일, 아연 염, 바셀린, 크세로포름(xeroform) 및 스칼렛 레드를 비롯한 담체제를 포함할 수도 있다.
[0074] 다른 첨가제가 본원에 기술된 제형에 존재할 수 있다. 예를 들어, 항산화제 및 보존제. 항산화제의 예로는 비제한적으로, 토코페롤, 아스코르브산, 소듐 파이로설파이트, 부틸히드록시톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔, 에데트산, 및 에데트산염, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 보존제의 예로는 비제한적으로, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말산, 아세트산, 벤조산, 및 소르브산을 들 수 있다.
[0075] 본 발명의 구현예에서, 조성물은 1종 이상의 치료 활성 화합물 및 약제학적으로 및/또는 화장학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 전술한 담체를 포함할 수 있다. 안정화된 제형을 포함하는 조성물은 전술한 바와 같이 국소 도포용으로 제형화될 수 있고 일회용으로 적합한 밀폐 용기에 밀봉될 수 있다. 이러한 조성물은 본원에 기술된 모든 피부 상태 및/또는 상처, 예컨대 하나의 피부 상태 및/또는 상처를 치료하는데 사용될 수 있다.
[0076] 본 발명의 조성물은 상처 및 피부 상태를 치료하는데 유용하다. 본원에서, 상처라 함은 피부가 절단되거나 부서진 포유동물의 생체 조직에 대한 손상으로 정의된다. 여기에는 절개, 페이퍼 컷 및 면도 컷을 비롯한 절단, 및 화상이 포함된다. 그러나, 본원에서 정의된 상처는 출혈을 동반하거나 동반하지 않을 수 있다. 본원에 기술된 조성물에 의해 치료될 수 있는 상처의 예로는 비제한적으로, 절개(외과 절개 포함), 열상, 찰과상(예컨대 박피술, 미세박피술), 궤양 등이 있다. 일부 구현예에서, 상처는 당뇨성 상처 궤양이다.
[0077] 상처는 우발적 손상의 결과 또는 의료 절차의 결과일 수 있다. 상처는 외과 절개일 수 있다. 상처는 성형외과 절차에서와 같은 허혈성 조직 플랩일 수 있다. 상처는 박피술, 미세박피술, 화학적 필링, 레이저 표면처리 등과 같은 성형외과의 절차에서 발생되는 것일 수 있다. 상처는 만성 손상일 수 있다.
[0078] 본 발명의 조성물은 살갗이 튼 피부(chapped skin) 및 다른 피부 질환을 치료하는데 유용하다. 피부 질환의 예로는 여드름, 건선, 습진, 피부염, 탈모증, 주사비(rosacea), 화상, 살갗이 튼 피부 등을 들 수 있다.
[0079] "여드름"이라는 용어는 피부 기공이 막히거나 및/또는 그로 인해 염증이 생긴 피부 상태를 의미한다. 여드름이라는 용어는 비제한적으로 면포모반(comedones), 염증성 구진, 표재성 낭종 및 농포를 비롯한 표면 여드름; 및 깊은 염증성 결절 및 고름이 찬 낭종을 비롯한 깊은 여드름을 포함한다. 특정 여드름 상태는 비제한적으로 아크네 불가리스(acne vulgaris), 아크네 코메도(acne comedo), 구진성 여드름, 월경전 여드름, 사춘기전 여드름, 아크네 베네나타(acne venenata), 아크네 코스메티카(acne cosmetica), 포마드 여드름, 세제성 여드름, 아크네 엑스코리에(acne excoriee), 그람음성 여드름, 여드름 장미증, 거짓모낭염(pseudofolliculitis barbae), 모낭염(folliculitis), 구위피부염, 및 화농성 한선염을 포함할 수 있다. 여드름은 면포모반, 구진, 농포, 염증성 결절, 표재성 낭종, 및 (극한의 경우) 운하화(canalizing) 및 깊은, 염증성, 때로는 화농성 낭을 특징으로 하는 일반적인 염증성 모낭피지샘(pilosebaceous) 질병이다. 여드름은 여드름의 경과 및 중증도를 어떻게든 결정하는, 호르몬, 각질화, 피지 및 박테리아 사이의 상호작용을 수반한다. 여드름은 종종 안드로겐의 증가가 모낭피지샘의 크기 및 활동을 증가시키는 사춘기부터 시작된다. 가장 초기의 현미경적 변화는 모발내 각화증으로 생각되며, 이는 모낭피지 모낭의 막힘을 유도하여, 피지, 케라틴 및 미생물, 특히 프로피온산균 아크네(Propionibacterium acnes)로 구성된 면포를 형성시킨다. P. 아크네의 리파아제는 피지 중의 트리글리세리드를 분해하여 유리 지방산(FFA)을 형성하고, 이는 모낭 벽을 자극한다. 피지 분비물의 유지 및 모낭의 확장은 낭종 형성을 유발할 수 있다.
[0080] 피부 상태는 비제한적으로, 분화 및 증식을 수반하는 각질화 질환과 연관된 피부 상태, 특히 아크네 불가리드, 면포성 또는 다형성 여드름, 결정낭 여드름, 집족성 여드름(acne conglobata), 노인성 여드름 및 일광성, 약물성 또는 직업성 여드름과 같은 2차 여드름; 다른 유형의 각질화 질환, 특히 비늘증, 비늘증모양 상태, 다리에증(Darier's disease), 손발바닥 각질피부증, 백반증 및 백반형 상태 또는 태선 및 편평태선; 염증 또는 면역알러지성 성분을 갖는 피부 질환, 특히 피부, 점막 또는 손발톱의 모든 유형의 건선, 건선 류마티즘, 및 피부 아토피, 예컨대 습진 또는 호흡기 아토피, 건성 피부, 피부 염증, 일광 홍반, 피부 알러지 또는 기타 표피 및 진피의 피부 질환을 포함한다.
[0081] 건선은 각질형성세포 과형성의 결과로 표피가 두꺼워지고 붉은 비닐모양의 플라크(plaques)가 존재하는 것을 특징으로 하는 피부 상태이다. 이러한 만성 질병의 병변은 전형적으로 완화 및 악화를 거친다. 몇 가지 패턴이 있는데 그 중 플라크 건선이 가장 흔하다. 몸통과 사지에 흩어져 있는 빗방울 모양의 병변을 갖는 방울 건선(guttate psoriasis)은 소아에서 가장 빈번한 형태이고, 농포 건선은 일반적으로 손바닥 밀 발바닥에 국한된다. 고전적인 염증성 병변은 은색의 비늘로 덮인 이산 홍반 구진 및 플라크에서, 비늘이 제거될 때 출혈하는 비늘 소양증 반(scaly itching patches)까지 다양하다. 건선은 세포 증식이 개인 정상 속도의 최대 10배까지 증가하는 상태이다. 피부는 인체에서 가장 큰 부분으로 3개의 피부층 내의 세포로 구성된다. 피부층 각각은 일정한 성장 상태에 있으며, 외부층은 정상적인 속도로 자연적으로 폐기되는 대개 죽은 조직으로 형성된다. 기저층으로부터 세포의 교체는 세포 분열 및 성숙에 의해 이루어지며, 여기서 세포는 개인의 연령, 성별 및/또는 건강에 따라 다른 속도로 상측 및 외측으로 이동한다. 건선은 세포의 증가된 교체(turnover)를 일으키고, 이는 차례로 세포 성장 및 세포 사멸의 속도를 증가시킨다. 세포 성장 및 세포 사멸의 증가된 속도는 모든 조직 성분의 증가된 합성을 수반하는 손상 및/또는 질환을 가져올 수 있고, 나아가 피부 또는 다른 조직에 가해지는 부담, 및 영향을 받는 영역 내 세포의 생체 합성 능력을 추가로 상승시킬 수 있다.
[0082] 습진 및 피부염이라는 용어는 보통 홍조(redness), 부종, 삼출(oozing), 주로 가려운 병변의 부식(rusting) 또는 스케일링을 갖는 피부의 심한 염증에 대한 명칭으로 일반적으로 사용된다. 습진은 본질적으로 "아토피" 또는 알러지가 있는 개인에서 접촉성 피부염(원인물질과의 피부 접촉에 기인함) 또는 아토피성 피부염의 형태를 취할 수 있다. 두피가 관련된 경우, 이 질환은 지루성 피부염으로 알려져 있다. 피부염은 화학물질, 식물, 신발, 의류, 금속 화합물 및 심지어는 피부염 치료에 사용된 의약품에 의해 발생할 수 있다. 아토피성 피부염에서, 주변 온도, 습도 변화, 세균성 피부 감염, 부유하는 알러지 항원 및 양모와 같은 의복은 모두 피부염을 유발할 수 있다.
[0083] 탈모증은 두피 및 다른 곳에서 모발이 손실되는 결과를 가져오는 피부 상태이다. 이는 보통 하나 이상의 작고, 둥글며, 부드러운 부분으로 시작하여 모든 연령의 남성 및 여성에서 발생한다. 몇몇 작은 반점에서 모발 손실은 흔하지만, 두피 모발 전체(전두탈모) 또는 신체의 모든 모발(전신탈모)이 손실되는 것이 가능하며, 이들은 드물다.
[0084] 피부 상태인, 주사비(rosacea)는 기원이 알려지지 않았다. 이는 주로 얼굴 3등분 중간에 영향을 주어, 피부 홍조, 눈에 띄는 혈관형성, 구진, 농포 및 부종, 뿐만 아니라 확 붉어짐(flushing) 및 얼굴붉힘(blushing)의 체질을 유발한다. 그러나, 주사비는 가슴, 목, 등, 또는 두피를 비롯한 신체의 다른 부분에서도 발생할 수 있다. 피부 근처의 혈관이 확장되고 거기서 더 가시화되면, 모세혈관 확장증을 일으킨다. 생성된 구진 및 농포는 십대 여드름과 비슷하여 자주 오인된다. 여드름과 달리 주사비는 블랙헤드 또는 화이트헤드가 없다. 그러나, 주사비는 남녀 모두의 모든 연령대에서 발생할 수 있는데, 여성에서 더 자주 발생하지만 남성에서 더 심각한 경향이 있다. 얼굴의 확 붉어짐 및 얼굴붉힘 부위는 주사비에 의해 영향을 받는다. 불안, 당혹감, 또는 스트레스와 같은 감정적인 요인은 주사비를 불러일으키거나 악화시킬 수 있다. 또한, 확 타오름(flare-up)은 환경 또는 기후 변화에 의해 야기될 수 있고, UV 노출은 주사비를 악화시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 식이요법도 주사비를 악화시키는 것으로 알려져 있다. 매운 음식, 알코올 음료, 뜨거운 음료, 및 흡연은 확 타오름을 야기하는 것으로 알려져 있다. 주사비는 심미적인 합병증만이 아니다. 주사비는 진행을 되돌리기 위한 문서화가 거의 이루어지지 않은 만성 질병이다. 치료하지 않으면, 이 상태는 악화되고 퍼진다. 치료되지 않은 주사비는 둥글납작한 빨간 코 및 타오른 뺨을 특징으로 하는, 딸기코종(rhinophyma)이라고 불리는 흉한 코 상태를 유발할 수 있다. 심각한 딸기코종은 적시 치료로 피할 수 있는 침습적 시술인 외과수술을 필요로 할 수 있다. 진행된 주사비의 또 다른 문제는 눈이다. 주사비를 앓고 있는 사람은 결막염, 눈의 따가움(burning) 및 껄끄러움을 경험할 수 있다. 치료되지 않으면, 각막을 훼손하고 시력을 손상시킬 수 있는 딸기코각막염(rosacea keratitis)과 같은 심각한 합병증을 유발할 수 있다.
[0085] 화상에는 일종의 피부 무결성 파열이 수반된다. 화상은 이 조직에서 수립될 수 있는 가장 고통스러운 과정 중 하나를 나타내므로 회복 및 통증치료를 돕기 위해 조정된 치료법을 수립할 필요가 있다. 화상은 여러가지 요인에 의해 야기될 수 있는데, 그 중에는 고온 또는 저온에 노출, 화학 물질에 노출, 전기, 방사선에 노출 및 기게적 마찰이 있다. 화상의 중증도 및 위험도는 영향을 받은 조직의 양 및 도달된 깊이에 따라 평가된다. 영향을 받은 조직의 양은 신체의 화상 표면(burned corporeal surface: BCS)의 백분율로 표시된다. 이러한 유형의 평가에서, 화상은 각각 15% 미만의 BCS, 15% 내지 49%의 BCS, 50% 내지 69%의 BCS, 70% 초과의 BCS 부위인 소, 중, 대 또는 광범위(massive) 화상으로 나뉠 수 있다. 영향을 받은 영역의 확장은 화상 환자의 연령에 따라 화상 비율을 고려한 Lund-Browder 도표로 결정된다. 영향을 받은 영역의 확장을 결정하는데 가장 많이 사용되는 다른 규칙으로는, Wallace 규칙 또는 Nines의 규칙으로 알려진 것이 있는데, 이는 Lund-Browder 도표보다 덜 효율적인 기술이지만 암기하기 쉽고 응급 상황에서 매우 많이 사용된다. 이 규칙은 영향을 받은 부분에 9 또는 9 배수의 값을 적용하여, 각 상지(superior member)는 9%이고, 머리는 9%, 각 하지(inferior member)는 18%, 각 몸통 면은 18%, 및 생식기는 1%이다.
[0086] 1도, 2도 및 3도의 분류는 화상 깊이에 해당한다. 1도 손상은 혈류역학적 변화를 일으키지 않으면서 피부 최외부층(표피)에 영향을 주는 화상에 해당하지만, 영향을 받은 부위에 수포 또는 플릭티나(phlyctenae)가 없는 경우 충혈이 발견된다. 이러한 유형의 손상은 태양광선 또는 뜨거운 물로 인한 홍반에서 관찰될 수 있다. 2도 손상은 진피의 일부로서 표피에 영향을 주고, 열탕(scalding)으로 인한 것들 또는 과열된 액체로 인한 열 손상으로서 수포 또는 플릭티나의 형성을 주로 특징으로 한다. 3도 손상은 피부층들(표피 및 진피)의 전체를 위험에 빠뜨리고 많은 경우에 피하 세포 조직, 근육 조직 및 뼈 조직과 같은 다른 조직에 영향을 줄 수 있다. 3도 화상은 변형 손상을 일으키는, 모든 열 손상 중에 가장 심각한 것으로 간주된다. 더 깊기 때문에, 이는 고통스러운 메세지를 보내는 신경 말단을 제거한다. 이러한 유형의 화상은 자연적 회복 과정에 필요한 구조체 및 세포기관이 제거되었기 때문에, 파괴된 조직을 재구성하기 위하여 이식이 필요하다. 화상은 피부와 관련된 상처이기 때문에, 이들은 손상된 조직의 재생 및 재구성의 전술한 복잡한 과정을 전개한다. 영향을 받은 부위의 재상피화의 속도 또는 등급은 관련 면적이 클수록 작으며, 손상이 신체 표면을 10% 또는 15% 넘게 덮기 시작할 때 회복 시간을 상당히 증가시킨다.
[0087] 화상 외상 직후, 염증 과정이 전개되는데, 여기서 다양한 에이전트가 운반되어, 상처 표면 상에서 활성화된 피브린 및 혈소판의 축적이 일어난다. 박테리아 및 기타 이물질(strange substance)을 담을 수 있는 유기 물질이 풍부한 매트릭스가 얻어지는데, 이는 트라우마에 뒤따라올 수 있는 패혈증으로 인해 종종 상황을 악화시킨다. 이러한 염증 과정 중에 많은 양의 삼출물이 화상 부위에서 나와, 환자가 액체를 극심하게 손실하게 하고, 이는 화상의 확장 및 깊이에 따라 심한 탈수를 유발할 수 있다. 염증 과정은 인접한 조직까지 확장되어 처음에는 온전했던 이들 조직의 기능을 위태롭게 한다.
[0088] 광범위하고 깊은 화상은 해부학적, 신진대사성, 생리학적, 내분비학적 및 면역 변화와 같이, 영향을 받은 지역을 훨씬 넘어서는 변화를 유발하므로, 특별한 치료가 필요하다. 상당한 유체 손실, 염증성 다중 매개체의 운반, 및 박테리아에 의한 오염이 발생한다. 순환을 통해 중추기관에 퍼질 경우, 박테리아 및 염증성 매개체는 심장 위험(cardiac endangerment), 위장 점막의 무결성 상실, 및 심한 경우 다기관 부전을 초래할 수 있다.
[0089] 심한 열 손상 후 일어나는 혈류역학적 변화는 심박출량의 감소 및 순환 혈장의 감소를 포함하며, 이는 모두 저혈량성 쇼크를 가져온다. 염증성 매개체(사이토카인, 프로스타글란딘, 산화질소 및 과산화물 이온 포함)는 조직을 추가로 훼손하는 것으로 밝혀졌다. 국소적 이익에도 불구하고, 이러한 매개체들은 상당히 높은 농도에 도달할 때 바람직하지 않은 효과를 유발한다고 믿어진다. 예를 들어, 조직에 대한 더 큰 훼손은 단백질분해 효소 및 대식세포 및 활성화된 백혈구의 과산화물 이온의 운반에 의해 야기될 수 있다.
[0090] 따라서, 화상은 위험에 처한 조직에만 제한되지 않고 수많은 장기에 관여하는, 일련의 자연적인 유기적 메커니즘에서 불균형을 전개하는 피부 상태이다. 추가로, 큰 열손상은 기초 대사율의 급격한 증가를 유도한다. 화상 환자에게서 발견되는 큰 신체의 질소 손실은 화상을 입은 피부를 통한 단백질 삼출 때문에 주로 발생하며, 또한 그러한 이화 작용 스트레스 상황하에 신체의 단백질이 장기가 필요로 하는 총 에너지의 15 내지 20%를 생산하는데 사용되는 대사 기질이 될 수 있다는 사실 때문에 발생하는 것이기도 하다. 이러한 비정상에 더하여, 호르몬 농도는 정상 또는 약간 증가된 농도의 인슐린의 존재하에 카테콜아민, 코르티졸 및 글루카곤의 증가와 함께 변한다. 이들 호르몬 변화는 단백질분해 및 지방분해의 증가를 촉진한다. 따라서, 전체 복잡한 과정은 불균형을 특징으로 한다. 화상 입은 포유동물의 피부의 빠른 회복은 정상적인 유기적 기능을 회복하는데 가장 중요하다.
[0091] 다른 피부 상태에는 건조/살갗이 튼 피부가 포함될 수 있다. 또한, 질 건조증 및 발기 부전도 본 조성물에 의해 치료가능하다. 제한되지 않기를 바라건대, 이들은 부분적으로 순환 장애의 기능이다. 본 조성물이 이들 위치-민감성 영역에 흡수되면, 림프 및 정맥 시스템에서 염증을 감소시킴으로써 순환이 증가한다. 혈류가 증가한다.
[0092] 다른 구현예에서, 본 조성물은 다리, 위, 팔, 및 머리의 말초동맥이 협착되는 것인 말초동맥질환(Peripheral artery disease: PAD)을 치료에 관한 것이다. 말초동맥질환(PAD)를 갖는 대상체의 혈관 수술 후, 본원에 기술된 조성물의 국소 조성물은 수술이 이루어진 영역에 도포될 수 있다. 예를 들어, PAD가 다리에 있을 경우, 다리의 혈관 수술 후, 본원에 기술된 조성물은 피부 표면에서 혈액 순환을 증가시키기 위하여 하퇴(lower leg) 피부에 국소 도포된다. 예를 들어 조성물은 스프레이로서 도포될 수 있다.
[0093] 따라서, 본원에 개시된 방법은 환경 조건의 영향에 대항하여 피부를 치료하거나 완화시키는데 유용하다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 전술된 하나 또는 두가지 조성물, 즉 에몰리언트 또는 콜라겐 조성물은 살갗이 튼 피부 또는 다른 피부 상태 또는 상처를 갖는 환자 신체의 적어도 일부에 국소 도포된다.
[0094] 다양한 치료법이 채용될 수 있다. 가장 염려되는 피부 표면은 얼굴 피부 표면, 손 및 팔 피부 표면, 발 및 다리 피부 표면, 목 및 가슴 피부 표면과 같이 전형적으로 옷으로 덮이지 않는 피부 표면이기 쉽다. 특히, 이마, 입주위, 턱, 눈주위, 코, 및/또는 뺨 피부 표면을 비롯한 얼굴 피부 표면은 본원에 기술된 조성물에 의해 치료될 수 있다.
[0095] 치료방법은 치료를 필요로 하는 이전에 확인된 피부 영역에, 또는 살갗이 튼 피부 또는 다른 피부 질환의 출현을 방지, 치료 또는 감소시키기 원하는 영역에 상기 조성물(들)을 도포하는 것을 포함할 수 있다. 상기 조성물(들)의 도포를 위한 많은 요법이 존재한다. 상기 조성물(들)은 치료 기간 중에 적어도 하루 1회, 하루 2회, 또는 보다 빈번한 일일 기준으로 도포될 수 있다. 매일 2회 도포할 경우, 제1 및 제2 도포는 적어도 1 내지 12시간 간격으로 분리된다.
[0096] 전형적으로, 상기 조성물(들)은 아침 및/또는 저녁 취침 전에 도포될 수 있다.
[0097] 치료 기간은 이상적으로는 피부 외형을 개선하기에 충분한 시간이다. 치료 기간은 적어도 1주일일 수 있으며, 일부 구현예에서 치료 기간은 약 4주, 8주, 또는 12주 지속될 수 있다. 특정 구현예에서, 치료 기간은 수개월(즉, 3-12개월) 또는 수년에 걸쳐 연장될 것이다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 4주, 8주, 또는 12주의 치료 기간 중에 적어도 하루 1회 도포된다. 일 구현예에서, 상기 조성물은 적어도 4주, 8주, 또는 12주의 치료 기간 중에 하루 2회 도포된다.
[0098] 각 조성물의 유효량을 치료할 영역에 국소 도포한다. 투여량은 개인 및 피부 상태에 따라 다르다. 이상적인 투여량은 피부가 흡수할 만큼의 조성물을 제공하는 투여량이다. 피부 표면 상의 과도한 양의 조성물은 고약하게 변할 수 있다. 본원에 기술된 조성물을 사용하는 환자는 샤워 직전에 치료할 영역에 조성물을 도포하는 것이 이들 조성물을 투여하는 가장 효과적인 방식임을 발견하였다. 피부는 가능한 전부를 흡수하고; 샤워는 초과분을 씻어 낸다. 실크같이 부드럽고 무취인 마무리가 24시간 동안 피부에 유지된다. 피부 상태 및/또는 상처를 치료하기 위한 투여 요법은 연령, 체중, 성별, 및 환자의 의학적 상태, 상태의 중증도, 투여 경로, 약리학적 고려, 예컨대 활성, 효능, 약동학 및 사용된 특정 조성물의 독성 프로파일, 드레싱 또는 약물전달 시스템이 사용되는지 여부 및 조성물이 약물 조합물의 일부로 투여되는지 여부를 비롯한 다양한 요인에 따라 선택된다.
[0099] 투여량은 단일 또는 분할 도포로 투여될 수 있다. 투여량은 1회 투여될 수 있거나, 도포가 반복될 수 있다. 피부 및/또는 상처 치유가 촉진될 때까지 도포를 매주 반복할 수 있거나, 치유가 느려지거나 멈춘 경우 반복 도포가 이루어질 수 있다. 투여량은 1-7일 간격 또는 그 이상 간격으로 도포될 수 있다. 만성 피부 상태 또는 상처의 경우, 반복 도포는, 예를 들어 하루 1회 이상, 매주, 또는 격주, 또는 매달 또는 다른 빈도, 예컨대 치유가 느려지거나 멈추는 경우에 이루어질 수 있다. 몇 가지 징후에 대하여는, 매시간 도포와 같이 매우 빈번한 투여가 채용될 수 있다.
[0100] 일 구현예에서, 두 유형의 조성물 모두를 치료 요법으로 상처 또는 피부 상태에 도포한다. 도포되는 제1 조성물은 전술된 제1 조성물인 에몰리언트 오일이고, 이는 치료할 피부 상의 영역에 국소 도포된다. 도포되는 제2 조성물은 콜라겐 조성물이고, 이는 상처 또는 피부 질환을 덮도록 도포되며, 상처가 깊으면, 이는 상처 깊이를 채우도록 도포된다. 피부 상태 또는 상처는 거즈 또는 반창고 또는 피부 상태 또는 상처를 감염으로부터 보호하는데 전형적으로 사용되는 다른 커버링 또는 드레싱에 의해 덮일 수 있다. 다른 구현예에서, 특히 출혈이 없는 경우 또는 상처가 페이퍼 컷과 같은 가벼운 절단일 경우, 콜라겐 층이 도포된 후 상처 또는 피부 상태는 덮이지 않는다.
[0101] 제한되지 않기를 바라건대, C8/C10 트리글리세리드 중의 단쇄 길이 및 폴리불포화 오일은 신속하게 피부로 흡수된다고 여겨진다. 장쇄, 오메가-3 폴리불포화 지방(PUFA)은 체내에서 효소적으로 변형되어 정상적인 신체 기능에 유용한 화합물을 만든다. PUFA는 자연적으로 항염증인 화합물이기도 하다. 따라서, 이들은 진피를 배수시키는 피내 모세혈관에서 저항(resistance)을 감소시킨다. 팽창이 감소되면 표면 순환이 증가한다. [치료된 피부 상에는 가시적인 붉은 색이 나타나고, 혈류가 증가함에 따라 온도가 상승한다.] 또한, C8/C10 지방은 신속하게 흡수되어 정상적인 신진대사에 유용하다.
[0102] 제한되지 않기를 바라건대, 모노라우린은 PUFA가 신속하게 진피로 흡수되어 피부 표면 상에서 산화되지 않도록 돕는 공정 보조제이다.
[0103] 또한, 제한되지 않기를 바라건대, 세틸 에스테르는 흡수되지 않는 왁스로서 산화에 처하지 않는다. 이는 서서히 흡수되어 산화가 방지되는 불포화 지방(예컨대 C18:1)을 포함한다. 연어 오일에 일부 C18:0 지방이 존재한다. 이는 왁스 커버층의 일부가 된다.
[0104] 콜라겐 매트릭스
[0105] 제한되지 않기를 바라건대, 콜라겐 매트릭스는 어류 콜라겐과 함께 오일을 혼입하여, 상처에 수분을 첨가하지 않으면서 콜라겐 투여를 허용한다. 버터같은 질감은 콜라겐을 복잡한 상처 공동(cavities)의 틈새로 흐르는 것을 허용한다.
[0106] 해염은 상처 삼출물을 전기 전도성으로 만드는 특별한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 상처주변 전하는 음이고; 상처 바닥(bed)의 전하는 양이다. 반대의 전하는 서로 끌려서 상처주변을 상처 바닥 위로 잡아당겨 상처를 봉합하는 경향이 있다.
[0107] 또한, 상처주변/상처 바닥 경계면은, 상처주변 피부가 상처 팽창의 근본원인인 상처 삼출물 중의 효소에 의해 공격을 받기 때문에 취약하다고 여겨진다. 제한되지 않기를 바라건대, 어류 콜라겐은 상처 삼출물을 흡수하고; C8/C10 지방산은 pH를 낮춰 MMP(매트릭스 금속단백질)와 같은 효소를 억제한다고 여겨진다. 순수 효과(net effect)는 상처 삼출물을 조절하여 상처에 보다 도움이 되게 하는 것이다.
[0108] 제한되지 않기를 바라건대, C8/C10 트리글리세리드는 수분 손실을 제어하는데 도움이 된다고 여겨진다. 또한, 모노라우린은 상처 바닥의 박테리아 부담을 제어하는데 도움이 된다고 여겨진다. 상처는 멸균되어서는 안되며, 생물학적 부담(bioburden)은 균형을 이루어야 한다. 박테리아는 치유 과정을 돕는 효소를 생성한다.
[0109] 의사가 시간에 따라 상처 부피를 정량할 수 있도록 콜라겐 매트릭스는 단위 용량으로 첨가되는 것이 최선이다. 그러나, 병, 다용도 튜브 또는 벌크 디스펜서로부터 첨가될 수 있다.
[0110] 각 제품은 다른 제품과 독립적으로 사용될 수 있으나, 함께 사용할 경우 상승효과가 있다.
[0111] C8/C10 트리글리세리드는 다른 모든 성분과 독립적으로 피부에서 순환을 증가시킨다. 이러한 이점은, 하지를 오가는 혈류가 미래의 피부 쇠약를 방지하는데 도움이 되므로 상처가 치유된 후 특히 중요하다.
[0112] 콜라겐 매트릭스는 잘 알려진 방식으로 피부 구조를 재구성하는데 도움이 되는, 상처에서 콜라겐의 풍부 공급원이다. 버터같은 무수 제품으로서 도포하면 상처 부피 내로 채워질 수 있는 콜라겐의 양이 증가한다.
[0113] 두 제품 모두가 하나의 시스템으로 사용될 경우, 상승효과가 발생한다. 콜라겐은 상처 바닥에서 구조체를 제공하는데 도움이 된다. 모든 기름의 합은 하지, 상처주변 및 상처 바닥으로의 혈류를 증가시킨다. C8/C10 지방산 및 모노라우린은 유익한 자가분해 효소를 생산하는데 필요한 박테리아 활성을 유지하면서 병원균 개체수를 제어하는데 도움이 된다. 해염은 반대 전하를 띤 표면 피부가 상처 바닥을 향해 이동하여 상처 봉합을 촉진하는 것을 허용한다.
[0114] 포장도 어유 혼합물의 냄새에 영향을 줄 수 있다. 포장은 용기 내에 산소가 없어야 하고 산소가 용기를 통해 이동하지 못하게 해야 한다.
[0115] 에어로졸 캔은 특히 가치있는 용기인데, 그 이유는 추진체가 오일을 오일의 풀링없이 피부에 퍼질 수 있는 매우 작은 액적으로 세분화하기 때문이다. 이는 피부 내로 흡수를 촉진하여 오메가 3 지방이 산소에 노출되는 것을 더욱 제한한다.
[0116] 하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 추가로 설명한다.
[0117] 실시예 1
[0118] 무수 유성 성분은 다음과 같이 제조되었다:
Figure 112018108454229-pct00002
[0119] 상기 성분들을 완전히 혼합될 때까지 40℃에서 함께 혼합하고 냉각시켰다. 생성물은 균질한 오일이었다. 생성물은 예상되는 고약한 비린 오일 냄새를 나타내지 않았다. 특유의 유리 지방산 냄새가 남아 있었지만, 오래 남는 냄새가 아니었다.
[0120] 개시하지 않은 몇 가지 실험으로부터, 비린 오일을 실질적으로 제거하고 단일상 오일을 얻기 위해서는 본 구현예와 관련하여 0.3 중량%의 모노라우린이 필요하다는 것이 결정되었다.
[0121] 실시예 2
[0122] 다음을 에몰리언트 스프레이로 제조하였다:
Figure 112018108454229-pct00003
[0123] 이는 실시예 1의 절차를 사용하여 제조하였다.
[0124] 본 생성물은 어유와 관련된 고약한 비린 냄새를 나타내지 않았다.
[0125] 실시예 3
[0126] 다음 성분들로부터 콜라겐을 포함하는 다음 제형을 제조하였다:
Figure 112018108454229-pct00004
[0127] 콜라겐을 제외하고, 상기 나열된 성분 모두를 함께 혼합하고 완전히 혼합될 때까지 40℃에서 함께 가열하였다. 이 혼합물을 겔이 형성될 때까지 34.3℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 상기 혼합물에 콜라겐을 첨가하고 함께 혼합하였다. 무수 페이스트가 형성되었고, 여기에는 고약한 비린 냄새가 없었다.
[0128] 무수 콜라겐 블렌드는 페이스트였다. 페이스트는 먼저 약 2.5% 모노라우린에서 형성되었다. 페이스트는 약 3% 모노라우린에서 묽었다(slushy). 약 3.5% 모노라우린에서 겔은 충분히 견고해져서, 이를 함유하는 열린 용기를 뒤집어도 겔이 흐르지 않을 수 있었다. 4%에서, 혼합물은 "모래"(건조 콜라겐)와 혼합된 "잼"의 질감을 가졌다. 오일은 겔 내에 고정되었고, 혼합물에서 유출(bleed out)되지 않았다.
[0129] 놀랍게도, 어류 콜라겐을 44%를 초과하여 증가시키면 블렌드의 점도를 높였지만, 혼합물 점도가 너무 커서 압출할 수 없었어도 혼합물을 안정화시키지는 않았다. 이러한 문제는, 모노라우린을 4%까지 증가시키고, 40℃의 오일/모노라우린을 <34.3℃으로 냉각시켜 제1 겔을 형성한 다음 이를 무수 어류 콜라겐과 혼합시킴으로써 해소되었다. 이 혼합물은 상 안정성이 있고, 부드러운 "치약"으로 압출될 수 있었다. 이 경우, 모노라우린 농도는 3.5%이었다 (즉, 오일과 콜라겐이 T>34.3℃에서 혼합될 경우 2주 후 분리됨; 오일과 콜라겐이 T<34.3℃에서 혼합될 경우 분리되지 않음). 다시 말해, 오일을 겔로서 먼저 안정화시킨 다음, 건조 콜라겐을 겔 내에 혼합시키면 T < 겔 용융점에서 혼합물 상을 안정하게 만들면서, 압출도 된다.
[0130] 오일의 비율은 오일/콜라겐 혼합물의 상 안정성에서 결정적인 것으로 보이지 않았다.
[0131] 상기 생성물은 어유와 관련된 고약한 비린 냄새를 갖지 않았다.
[0132] 실시예 4
[0133] 다음 성분들을 완전히 혼합하였다.
Figure 112018108454229-pct00005
[0134] 본 조성물에서, 해염, 벤제토늄 클로라이드 및 C8/C10 지방산 혼합물은 독특한 완충제를 제공하였다. 벤제토늄 클로라이드 및 지방산 혼합물은 반응하여 비누를 형성하고 양성자를 방출하여 pH를 낮춘다. 비누는 더 반응하여 3차 아미드산 수화물을 형성하여, 비누 생성 중에 방출된 3개의 양성자 중 1개를 소비한다. pH는 약간 상승하였다.
[0135] 상기 산성 수화물은 처치된 피부 위에 필름을 형성하였음을 알 수 있었다. 이 필름은 벤제토늄 클로라이드의 항균 활성을 보유하였다. 이 필름은 항균성이라기보다는 항균 장벽이었다.
[0136] 비교실시예 1
[0137] 실시예 3 및 실시예 4의 생성물을 1:1의 중량비로 함께 혼합하였다. 그러나, 몇 가지 부정적 측면이 발견되었다.
[0138] 오일을 문지른 후에 남은 피부 감촉은 허용가능하였지만 실크처럼 부드럽지는 않았다. 소금을 무수 콜라겐 혼합물에 첨가하면, 겔 응고점이 떨어진다. 등장성 제품이 상처에 들어찰 경우, 제품이 너무 빨리 녹았다.
[0139] 실시예 5
[0140] 다음 조성물을 다음과 같이 제조하였다:
Figure 112018108454229-pct00006
[0141] 콜라겐과 해염 이외의 상기 성분들을 40℃에서 혼합하였다. 이들 성분들이 완전히 혼합된 후, 혼합물을 30℃로 냉각시켰다. 겔이 형성되었다. 그런 다음, 콜라겐과 해염의 프리믹스를 상기 겔에 첨가하고 완전히 혼합하였다. 혼합물을 건조시켰다. 최종 조성물은 어유의 고약한 비린 냄새가 나지 않았다.
[0142] 생성물은 비교실시예 1에서 제기된 문제점에 대한 해결책이었다.
[0143] 본 실시예에는 세틸 에스테르가 도입되었다. 세틸 에스테르 NF를 무수 오일에 첨가함으로써 실크같은 부드러운 피부 표면(마무리)를 얻었다. 또한, 해염이 첨가되었다. 겔이 완전히 형성된 후 소금이 첨가되면, 응고점 강하가 일어나지 않는다.
[0144] 콜라겐 페이스트를 즉시 덮기 위하여 상처 하이드로겔 시트가 사용되면, 방출된 오일은 흡수될 때까지 상처에 머무른다. 본 구현예는 상처에 콜라겐을보유하면서 상처주변 영역에 오일을 방출한다.
[0145] 실시예 6
[0146] 다음 성분들은 실시예 5의 절차에 따라 혼합되어 콜라겐 겔을 형성하였다.
Figure 112018108454229-pct00007
[0147] 생성물에는 고약한 비린 냄새가 없었다. 생성물은 쉽게 압출된다(부드러운 버터). 일부 오일이 48시간 후 혼합물로부터 유출된다. 제조된 혼합물을 5℃에서 24시간 동안 경화시키면, 실온으로 되돌린 후에도 오일이 유출되지 않는다는 것을 발견하였다.
[0148] 더욱 놀랍게도, 모노라우린 수준은 낮은 농도에서 오일 블렌드에 용해되지만 높은 농도에서는 겔을 형성한다. 모노라우린, 해양 오일, 식물성 오일, C8/C10 지방산 블렌드를 겔 형성 온도(34.3℃) 보다 낮게 냉각시켜 경질 겔을 형성한 다음 건조 어류 콜라겐과 혼합시키면, 무수 오일/콜라겐 혼합물은 주위 온도에서 안정하며 쉽게 압출될 수 있다.
[0149] 실시예 7
[0150] 실시예 6의 콜라겐 조성물을 3명의 환자에게 도포하는데, 한 명은 정맥성 궤양, 두번째는 당뇨성 족부 궤양, 세번째는 압박 궤양을 갖고 있다. 혼합물을 상처 바닥 상에 압출한다. 조성물을 상처주변 상에 문지르고 발톱 끝에서부터 무릎까지 문질러 넣는다. 며칠 후 3명의 사용자 모두 건조한 피부가 벗겨지고(flake off); 훼손되고 죽어가는 피부를 분홍색의 작은 모공 피부(small pore skin)가 대체한다는 것을 관찰한다. 또한, 다리 부종이 감소하고 통증이 감소한다. 그 결과는 분홍색의 작은 모공의 건강한 피부이다. 환자가 보기에 피부 질감, 색상 및 부드러움이 개선되고, 프로토콜의 준수가 개선된다.
[0151] 제한되지 않기를 바라건대, 다음이 일어났다고 여겨진다:
1. 콜라겐은 삼출물을 흡수하고 혼합된 오일을 거부한다.
2. 피부는 오일을 흡수한다.
3. 어류 콜라겐은 체온 미만의 Tg (유리 전이 온도)를 갖는다.
a. 신체에 의해 가열된 어류 콜라겐이 상처의 모든 구석과 구멍으로 흘러 들어간다.
4. 모노라우린은 항균 화합물로서 문헌에 기재되어 있다.
a. 본 실시예에서, 모노라우린은 항균 화합물이라기보다는 콜라겐 드레싱에서 박테리아 성장을 감소시키는데 도움이 된다.
5. 어류 콜라겐은 다른 콜라겐과 마찬가지로 피부 성장을 위한 매트릭스를 제공한다.
6. C8/C10 지방산은 상처 바닥이 약산성 pH를 유지하는데 도움이 된다.
a. 문헌은 약산성 pH가 상처 치유에 도움이 된다고 교시한다.
[0152] 제한되지 않기를 바라건대, 작용 메카니즘은 다음과 같다고 여겨진다:
1. 오일(어유, C8/C10 트리글리세리드 및 팜 올레인)은 신속하게 피부 내로 흡수된다.
2. 죽어가는 피부는 오일 블렌드의 용매 작용에 의해 각질을 제거한다.
3. C8/C10 지방산 혼합물, 세틸 에스테르 및 모노라우린은 흡수되지 않고, 피부 표면에 필름을 형성한다.
4. C8/C10 지방산 혼합물 및 모노라우린은 세균 감염에 대한 토착 제1 방어선인, 피부의 산성 꺼플을 보강한다.
5. 폴리불포화 오메가 3 장쇄 지방산(PUFA)은 자연적으로 항염증인 화합물이다.
6. 심장은 다리에 혈액을 공급한다; 정맥계는 혈액이 심장으로 되돌아가게 한다; 노폐물은 림프계를 통해 배출된다.
7. PUFA는 정맥계 및 림프계에서 염증을 감소시켜 다리에서 유체를 배출시킨다.
8. 더 나은 배출에 의해, 고통스러운 부종이 적다.
9. 지방산 및 자연적으로 발생하는 항산화 화합물(연어 오일 중의 아스타잔틴 및 레드 팜 올레인 중의 전범위 비타민 E)은 새롭고 건강한 피부가 성장하게 돕고 오래되고 훼손된 피부를 점차 대체한다.
a. 결과는 분홍색의 작은 모공의 건강한 피부이다.
[0153] 실시예 8
[0154] 환자 CY는 양발에 신경병증이 있는 당뇨병 환자이다. 아무 것도 통증을 경감시키지 못하여 그는 조기 퇴직해야 했다. CY는 본원에 기술된 실시예 2의 에몰리언트 조성물을 6주 동안 사용하였다. 통증이 사라졌다. 부종이 멈췄다. 그의 피부 건강은 건조한 벗겨지는 피부에서 분홍색의 작은 모공의 정상 피부로 바뀌었다. 그는 스프레이 통이 비었을 때 조성물의 사용을 중단하였다. 통증이 돌아왔고 피부가 건조해지고 다시 벗겨졌다. CY에 신선한 조성물을 공급했고, 통증은 사라졌고 피부는 분홍색이 되었다. 상기 조성물에 의한 지속적 치료는 그의 삶의 질을 상당히 개선하였다.
[0155] 실시예 9
[0156] 의사인 환자 AM은 질 건조증 때문에 실시예 2의 조성물로 구성된 스프레이를 사용하였다. 그녀는 은밀한 피부가 명백하게 증가된 순환 및 민감도를 갖는다고 보고한다.
[0157] 실시예 10
[0158] 당뇨병 환자 NA는 족질환 수술을 할 예정이다. 그는 수술전 치료로서 오일을 1주일 동안 사용하였다. 그의 주치의는 NA가 예상보다 빠르게 치유되었다고 보고한다.
[0159] 실시예 11
[0160] 실시예 6의 제형을 다시 제조하되, 세틸 에스테르를 0.75%로 증가시키고, C8/C10 지방산을 0.801%로 감소시킨다. 다른 변경사항은 없다. 생성물은 퍼티와 같은 점조도를 유지하며 오일은 매트릭스로부터 유출되지 않는다.
[0161] 실시예 12
[0162] 실시예 2의 조성물을 말초동맥질환(PAD)를 완화시키기 위한 혈관 수술의 부가물로서 사용한다. 수술은 전형적으로 하퇴에서 대혈관 및 소혈관(major and minor vessels)에서의 동맥 폐색을 열지만, 개별 세포에 혈액을 분배하는 미세 모세혈관은 다루지 않는다. 실시예 2의 조성물을 다리 상에 매일 30일 동안 스프레이하여 미세 모세혈관의 염증을 감소시킨다. 수술의 전체 치유속도(healing rate)는 12% 개선된다.
[0163] 상기 바람직한 구현예 및 실시예는 본 발명의 범위 및 사상을 예시하기 위하여 제공되었다. 이들 구현예 및 실시예는 당업자에게 명백하게 만들 것이다. 다른 구현예 및 실시예가 본 발명의 의도 내에 있다. 따라서, 본 발명은 수정된 청구범위에 의해서만 제한되어야 한다.

Claims (50)

  1. 다음을 포함하는 무수 국소 조성물(anhydrous topical composition):
    40 중량% 내지 60 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유(fish oil), 10 중량% 내지 20 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 0.5 중량% 내지 4 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 지방산, 25 중량% 내지 35 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 트리글리세리드, 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 세틸 에스테르, 및 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 모노라우린,
    여기서 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.8 내지 2.2 범위이고, 존재하는 모든 성분의 건조 중량 백분율의 합은 100%임.
  2. 제1항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 무수 국소 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 팜 올레인은 레드 팜 올레인 또는 레드 팜 수퍼 올레인인 것인 무수 국소 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조성물은 스프레이, 오일-함침 와이프(oil-impregnated wipe), 액체 또는 겔인 것인 무수 국소 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 48 중량%의 연어 오일, 16 중량%의 레드 팜 수퍼 올레인, 1.0 중량%의 세틸 에스테르, 0.6 중량%의 모노라우린, 2 중량%의 C8/C10 지방산, 및 32 중량%의 C8/C10 트리글리세리드를 포함하는 것인 무수 국소 조성물.
  6. 다음을 포함하는 무수 국소 조성물:
    20 중량% 내지 40 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 6 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 14 중량% 내지 18 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8/C10 트리글리세리드, 0.3 중량% 내지 3 중량% 범위의 C8/C10 지방산, 0.3 내지 1 중량% 범위의 세틸 에스테르; 3 중량% 내지 6 중량% 범위의 모노라우린; 35 중량% 내지 55 중량% 범위의 양으로 존재하는, 37℃ 미만의 유리 전이 온도를 갖는 콜라겐, 및 0.3 중량% 내지 0.9 중량% 범위의 양으로 존재하는 해염(sea salt),
    여기서 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.8 내지 2.2 범위이고, 존재하는 모든 성분의 건조 중량 백분율의 합은 100%임.
  7. 제6항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 무수 국소 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 콜라겐은 어류 콜라겐인 것인 무수 국소 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 팜 올레인은 레드 팜 올레인인 것인 무수 국소 조성물.
  10. 제6항에 있어서, 겔, 페이스트 또는 겔 함침 와이프 형태인 것인 무수 국소 조성물.
  11. 제6항에 있어서, 24.9 중량%로 존재하는 어유, 8.3 중량%로 존재하는 팜 올레인, 1.0 중량%로 존재하는 C8/C10 지방산, 16.6 중량%로 존재하는 C8/C10 트리글리세리드, 0.51 중량%로 존재하는 세틸 에스테르; 4.0 중량%로 존재하는 모노라우린; 44.0 중량%로 존재하는 어류 콜라겐, 및 0.6 중량%로 존재하는 해염을 포함하는 것인 무수 국소 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상처 또는 피부 병태에 상기 조성물의 유효량을 도포(apply)하는 것을 포함하는 대상체의 상처 또는 피부 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 무수 국소 조성물.
  13. 제6항에 있어서, 상처 또는 피부 병태에 상기 조성물의 유효량을 도포하는 것을 포함하는 대상체의 상처 또는 피부 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 무수 국소 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.9 내지 2.1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.95 내지 2.05 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 2인 것인 무수 국소 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 45 중량% 내지 52 중량% 범위의 양으로 존재하는, 오메가-3 지방산을 함유하는 어유, 14 중량% 내지 18 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 1 중량% 내지 3 중량% 범위의 양으로 존재하는, C10에 대한 C8 지방산의 중량비가 1.3 내지 1.6인 C8 및 C10 유리 지방산의 혼합물, 28 중량% 내지 34 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들), 1.0 중량% 내지 2 중량% 범위의 세틸 에스테르, 및 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 모노라우린을 포함하고,
    여기서 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.8 내지 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%인 것인 무수 국소 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 어유 대 세틸 에스테르의 중량비는 40:1 내지 60:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  19. 제1항에 있어서, C8/C10 지방산 대 세틸 에스테르의 중량비는 2:1인 것인 무수 국소 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 어유 대 팜 올레인의 중량비는 6:1 내지 1.5:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  21. 제8항에 있어서, C8/C10 트리글리세리드 대 C8/C10 지방산의 중량비는 10:1 내지 25:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  22. 제1항에 있어서, C8/C10 트리글리세리드 대 팜 올레인의 중량비는 1.3:1 내지 4:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 어유 그램당 세틸 에스테르 대 모노라우린의 중량비는 1.1 내지 3:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  24. 제6항에 있어서, 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.9 내지 2.1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  25. 제6항에 있어서, 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.95 내지 2.05 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  26. 제6항에 있어서, 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 2인 것인 무수 국소 조성물.
  27. 제6항에 있어서, 20 중량% 내지 30 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 7 중량% 내지 9 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 15 중량% 내지 18 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들), 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8 및 C10 유리 지방산의 혼합물, 0.3 중량% 내지 0.7 중량% 범위의 세틸 에스테르; 3 중량% 내지 5 중량% 범위의 모노라우린; 40 중량% 내지 50 중량% 범위의 상기 콜라겐 및 0.4 중량% 내지 0.7 중량% 범위의 해염을 포함하고,
    여기서 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8/C10 트리글리세리드 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.8 내지 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%인 것인 무수 국소 조성물.
  28. 제6항에 있어서, 22 중량% 내지 26 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 8 중량% 내지 9 중량% 범위의 양으로 존재하는 팜 올레인, 16 중량% 내지 17 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들), 0.8 중량% 내지 1.2 중량% 범위의 양으로 존재하는 C8 및 C10 유리 지방산의 혼합물, 0.4 중량% 내지 0.6 중량% 범위의 양으로 존재하는 세틸 에스테르; 3.5 중량% 내지 4.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 모노라우린; 43 중량% 내지 46 중량% 범위의 양으로 존재하는 어류 콜라겐, 및 0.5 중량% 내지 0.6 중량% 범위의 양으로 존재하는 해염을 포함하고,
    여기서 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.8 내지 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%인 무수 국소 조성물.
  29. 제6항에 있어서, 어유는 24 중량% 내지 25 중량% 범위의 양으로 존재하고, 팜 올레인은 8.2 중량% 내지 8.5 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8 및 C10 지방산 혼합물의 중쇄 트리글리세리드(들)는 16.5 중량% 내지 16.8 중량% 범위의 양으로 존재하고, C8 및 C10 유리 지방산의 혼합물은 1 중량% 내지 1.1 중량% 범위의 양으로 존재하고, 세틸 에스테르는 0.5 중량% 내지 0.55 중량% 범위의 양으로 존재하고; 모노라우린은 3.8 중량% 내지 4.2 중량% 범위의 양으로 존재하고; 콜라겐은 43.5 중량% 내지 44.5 중량% 범위의 양으로 존재하고, 및 해염은 0.52 중량% 내지 0.62 중량% 범위의 양으로 존재하고,
    여기서 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 모노-불포화 화합물의 합에 대한 어유, 팜 올레인 및 C8 및 C10 지방산의 트리글리세리드 혼합물 중의 포화 화합물의 합의 중량비는 1.8 내지 2.2 범위이고, 조성물에 존재하는 모든 성분의 건조 중량%의 합은 100%인 것인 무수 국소 조성물.
  30. 제6항에 있어서, 어유 대 세틸 에스테르의 중량비는 40:1 내지 60:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  31. 제6항에 있어서, C8/C10 지방산 대 세틸 에스테르의 중량비는 2:1인 것인 무수 국소 조성물.
  32. 제6항에 있어서, 어유 대 팜 올레인의 중량비는 6:1 내지 1.5:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  33. 제6항에 있어서, C8/C10 트리글리세리드 대 C8/C10 지방산의 중량비는 10:1 내지 25:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  34. 제6항에 있어서, C8/C10 트리글리세리드 대 팜 올레인의 중량비는 1.3:1 내지 4:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  35. 제6항에 있어서, 어유 그램당 모노라우린 대 세틸 에스테르의 중량비는 3:1 내지 9:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  36. 제12항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 무수 국소 조성물.
  37. 제13항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 무수 국소 조성물.
  38. 제1항에 있어서, 하퇴(lower leg) 피부에 상기 조성물의 유효량을 국소 도포하는 것을 포함하는 말초동맥질환(peripheral arterial disease)에 대한 혈관 수술 후 하퇴 피부를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 무수 국소 조성물.
  39. 제6항에 있어서, 하퇴 피부에 상기 조성물의 유효량을 국소 도포하는 것을 포함하는 말초동맥질환에 대한 혈관 수술 후 하퇴 피부를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 무수 국소 조성물.
  40. 콜라겐이 존재하지 않는 국소 어유 조성물로부터 고약한 비린 냄새(rancid fish smell)를 제거하는 방법으로서, 모노라우린을 첨가하여, 어유 대 모노라우린의 중량비가 100:1 내지 25:1인 범위로 어유 조성물과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 어유는 30 중량% 내지 70 중량% 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
  42. 제40항에 있어서, 세틸 에스테르를 추가로 첨가하여 모노라우린 및 어유 조성물과 혼합하는 것인 방법.
  43. 제42항에 있어서, 어유 그램당 세틸 에스테르 대 모노라우린의 중량비는 2:1 내지 0.12:1 범위인 것인 방법.
  44. 30 중량% 내지 70 중량% 범위의 양으로 존재하는 어유, 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 양으로 존재하는 모노라우린, 및 0.5 중량% 내지 2 중량% 범위의 양으로 존재하는 세틸 에스테르를 포함하는 무수 국소 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 세틸 에스테르 대 모노라우린의 중량비는 5:1 내지 1:1 범위인 것인 무수 국소 조성물.
  46. 제44항에 있어서, 세틸 에스테르는 모노라우린보다 많은 중량으로 존재하는 것인 무수 국소 조성물.
  47. 제44항에 있어서, 상기 조성물의 유효량을 상처 또는 피부 상태에 도포하는 것을 포함하는, 대상체의 상처 또는 피부 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 것인 무수 국소 조성물.
  48. 제38항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 무수 국소 조성물.
  49. 제39항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 무수 국소 조성물.
  50. 제40항에 있어서, 어유는 연어 오일인 것인 방법.
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