CN109219442A - 鱼油局部组合物 - Google Patents

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Abstract

公开的是一种减少包括鱼油的局部组合物的腐臭鱼腥味的方法，其包括将组合物与甘油单月桂酸酯混合。另外公开的是各种包括鱼油的无水局部组合物。一种包括鱼油、鲸蜡酯、棕榈油、C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯、C8/C10脂肪酸混合物和甘油单月桂酸脂，另一种包括鱼油、鲸蜡酯、棕榈油、C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯、C8/C10脂肪酸混合物、甘油单月桂酸酯、胶原蛋白和海盐，第三种包括鱼油、鲸蜡酯、棕榈油、C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯、C8/C10脂肪酸混合物、甘油单月桂酸酯和水胶体。这些组合物可用于治疗创伤和皮肤病症。

Description

鱼油局部组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年4月4日提交的USSN 62/390,631的优先权，将其内容并入以供参考。
技术领域
本公开内容涉及一种用于治疗创伤和皮肤疾病的包括含有Ω-3脂肪酸的鱼油的组合物。
背景技术
除了其它组分，鱼油含有Ω-3脂肪酸。Ω-3(n-3)脂肪酸具有许多种抗炎和免疫调节作用，其可能与炎症为根本原因的疾病和病症相关。炎症是机体自我保护的尝试，其中目的在于去除有害的刺激并启动愈合过程。炎症可分成急性和慢性炎症，其中急性炎症迅速开始并快速恶化。急性炎症的实例可以是，例如，急性支气管炎或急性阑尾炎。慢性炎症可以是，例如，不能去除引发剂、对自体抗原或持续的低强度慢性刺激物的自身免疫应答。但是，慢性炎症可以发展成严重的疾病，例如慢性阻塞性肺炎(COPD)、癌症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病(AD)、肌萎缩性脊索侧索硬化症(ALS)等。
Ω-3脂肪酸对于任何阶段的生命、即使是在出生前，都至关重要。它们是机体内每个细胞的膜的必要结构单元，其存在对于维持正常的细胞膜是必需的。它们也发挥对大多数生物学功能的调节作用。
长链Ω-3多不饱和脂肪酸(PUFA)最富集的膳食来源来自鱼油。脂肪酸是膳食脂肪的结构来源，基本上以甘油三酸酯的形式储存。但是，机体并不能产生这些脂肪酸，必须从食物来源或者从补剂获得它们。三种脂肪酸组成Ω-3家族：α-亚麻酸(ALA)、十二碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。ALA发现于，例如，核桃、一些类型的豆类和橄榄油。EPA和DHA发现于鱼中，包括鱼油和补剂。
消退素(resolvin)和保护素(protectin)是源自EPA和DHA的氧化代谢产物，一旦对于炎症应答的需求结束时，分子机制的一部分起到除去炎症细胞并修复组织的作用。已经显示，阿司匹林治疗提高了EPA和DHA向载有有效抗炎信号的消退素的转化。其发挥作用的机制仍存在争议，但似乎有可能所述氧化代谢产物发挥了重要作用，因为它们即使在纳摩尔和皮摩尔范围内也具有有效的抗炎和免疫调节作用。当组织恢复正常时，消退素和保护素与其它的氧化代谢产物如类脂和maresin一起通过除去白细胞和细胞碎片来促进炎症的消退。
Boston的最新研究Brigham and Women's Hospital揭示，Ω-3实际上转化成比初始的脂肪酸自身有效10,000倍的化合物。这些化合物包括消退素，其有助于使机体中的炎症应答结束。
但是，使用鱼油相关的问题之一在于其挥之不去的与其相关的强烈鱼腥味。由于持久的鱼腥味，许多局部组合物不含鱼油作为活性成分。而且，即使局部组合物中含有鱼油，消费者由于持久的气味而不情愿使用这些组合物。但是，本发明的发明人发现了去除鱼腥味的方式。
发明内容
在实施方式中，本公开内容涉及一种从包括鱼油和胶原蛋白的局部胶原蛋白组合物去除腐臭鱼腥味的方法，其包括以约100:1至约25:1的鱼油与甘油单月桂酸酯的重量比将鱼油与甘油单月桂酸酯混合。其实施方式为向其中额外地加入鲸蜡酯。本公开内容另一方面涉及一种包括鱼油、但不存在胶原蛋白的改善的局部鱼油组合物，上述改善包括：组合物额外地包括甘油单月桂酸酯，鱼油与甘油单月桂酸酯(无胶原蛋白)的重量比为约160:1至约50:1。本公开内容另一方面是向其中加入鲸蜡酯。本公开内容另一方面涉及一种局部组合物，其包括鱼油；棕榈油；C8脂肪酸、C10脂肪酸或其混合物，其中如果有混合物，C8-C10游离脂肪酸以1.3-1.6的C8与C10脂肪酸的重量比存在；C8脂肪酸的中链甘油三酸酯、或C10脂肪酸的甘油三酸酯、或包括51wt％C8脂肪酸甘油三酸酯和约49wt％C10脂肪酸甘油三酸酯的C8和C10混合物：鲸蜡酯和甘油单月桂酸酯(“润肤剂组合物”)。在实施方式中，鲸蜡酯存在的量大于甘油单月桂酸酯，每克鱼油鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯的重量比为约1.1至约3:1。本发明另一方面涉及一种局部组合物，其包括鱼油；棕榈油；C8脂肪酸、C10脂肪酸或者C8与C10脂肪酸重量比为1.3-1.6的C8-C10游离脂肪酸混合物；C8脂肪酸甘油三酸酯、C10脂肪酸甘油三酸酯或者包括51wt％C8脂肪酸甘油三酸酯和约49wt％C10脂肪酸甘油三酸酯的C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯混合物、鲸蜡酯、甘油单月桂酸酯、胶原蛋白和海盐(“胶原蛋白组合物”)。在实施方式中，在胶原蛋白组合物中，存在的甘油单月桂酸酯的量大于鲸蜡酯，例如，在一些胶原蛋白组合物实施方式中，不存在有鲸蜡酯，而在其它胶原蛋白组合物实施方式中，每克鱼油甘油单月桂酸酯与鲸蜡酯的重量比为约3:1至约9:1。在另一方面，在润肤剂和胶原蛋白组合物中，鱼油是鲑鱼油。在另一方面，在润肤剂和胶原蛋白组合物中，鱼油存在的量按重量计显著大于鲸蜡酯的量，例如，鱼油与鲸蜡酯的重量比为约40:1至约60:1。在本公开内容的另一方面，在胶原蛋白和润肤剂组合物中，C8/C10脂肪酸与鲸蜡酯的重量比为约2:1。在本公开内容的另一方面，鱼油存在的量按重量计显著大于棕榈油的量，例如，鱼油与棕榈油的重量比为约6:1至约1.5:1。在本公开内容的另一方面，在润肤剂和胶原蛋白组合物中，C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯与C8/C10脂肪酸的重量比为约10:1至约25:1。在本公开内容的另一方面，鱼油存在的量按重量计大于C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯，例如鱼油与C8/C10脂肪酸的重量比为约1.1:1至约3:1。此外，在本公开内容的另一方面，在润肤剂和胶原蛋白组合物中，C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯存在的量按重量计大于棕榈油。例如，C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯与棕榈油的重量比为约1.3:1至约4:1。本公开内容另一方面涉及一种无水局部组合物，其包括约40wt％至约60wt％量的鱼油、以约10wt％至约20wt％的量存在的棕榈油、以约0.5wt％至约4wt％的量存在的C8/C10游离脂肪酸、以约25wt％至35wt％的量存在的C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯、约1.0wt％至约2wt％的鲸蜡酯和约0.5wt％至约2wt％的甘油单月桂酸酯，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10脂肪酸的甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10脂肪酸的甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所有存在的组分的干重百分比的总量等于100％。本公开内容另一方面涉及一种组合物，其包括以约20wt％至约40wt％的量存在的鱼油、约6wt％至约10wt％的量存在的棕榈油、以约0.3wt％至约3wt％的量存在的C8/C10游离脂肪酸、以约14wt％至18wt％的量存在的C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯、约0.3wt％至约1wt％的鲸蜡酯、约3wt％至约6wt％的量的甘油单月桂酸酯、约35wt％至约55wt％量的玻璃化转变温度低于37℃的胶原蛋白；和约0.3wt％至约0.9wt％量的海盐，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所有存在于组合物中的组分的干重％的总量为100％。在温度-5℃至约35℃的温度范围内，润肤剂制剂和胶原蛋白制剂的油部分都是单相油。本公开内容另一方面涉及一种局部润肤剂组合物，其包括可应用于其的上述实施方式的一种或多种的组合。另一方面涉及一种局部胶原蛋白组合物，其包括可应用于其的前述实施方式中一个或多个的组合。
此外，本公开内容一方面涉及通过将有效量的润肤剂组合物或胶原蛋白组合物或其组合局部应用于皮肤疾病或创伤所处的区域来治疗受试者皮肤疾病或创伤。本公开内容另一方面涉及通过首先将有效量的润肤剂组合物局部应用于皮肤疾病或创伤所处的区域、然后局部应用有效量的胶原蛋白组合物来治疗受试者皮肤疾病或创伤。
具体实施方式
如上面所述，从鱼油得到的可用组分，例如，为Ω-3脂肪酸。Ω-3脂肪酸可以分离自多种海洋生物。例如，它们发现于鱼油中。如本文中所定义，“鱼油”是指从鱼体或甲壳动物或任何其它海洋生物提取的油。其中有可用的含有Ω-3脂肪酸的油的鱼的实例包括鲑鱼、金枪鱼、箭鱼、大比目鱼、方头鱼、鳕鱼(包括鳕鱼油)、凤尾鱼和沙丁鱼。冷压的鱼油和热处理的鱼油均包括在术语“鱼油”内。其油可以使用的甲壳动物的实例包括南极的甲壳动物磷虾(磷虾油的来源)和新西兰绿唇贻贝(也称作Perna canaliculus)。此外，也可以使用的可用的油来自海洋植物，例如海藻和浮游植物。所有这些油均是Ω-3脂肪酸的来源。如本文所用，术语鱼油是指含有Ω-3脂肪酸的海洋来源。营养学上非常重要的Ω-3脂肪酸包括α-亚麻酸(ALA)(18碳不饱和脂肪酸)、十二碳五烯酸(EPA(20碳不饱和脂肪酸)和二十二碳六烯酸(DHA)(22碳不饱和脂肪酸)。
Ω-3脂肪酸可以来自植物来源，例如种子油。种子包括紫苏子(林奈式名称为Perilla frutescens)；奇亚籽(Salvia hispanica)；亚麻籽(Linum usitatissimum)；越橘籽(Vaccinium vitis-idaea)；和油菜籽(Brassica napus)，其更常称作菜籽油。但是，如本文所定义，来自植物来源的Ω-3油排除在鱼油定义以外。因此，本文如下所述的组合物中使用的Ω-3脂肪酸来自海洋来源。在实施方式中，本文所用的鱼油来自鱼体。在实施方式中，使用的鱼油是鲑鱼油。鲑鱼油也含有有力的抗氧化剂虾青素。
如本文所定义，术语“C8/C10脂肪酸混合物”、“C8/C10脂肪酸”和“多种C8/C10脂肪酸”是可交换的，是指游离C8脂肪酸或游离C10脂肪酸或其混合物。如本文所用，脂肪酸是辛酸(C8脂肪酸)、癸酸(C10脂肪酸)或其混合物。在实施方式中，游离脂肪酸是辛酸和癸酸的混合物。在实施方式中，C8脂肪酸存在的量(重量)大于C10脂肪酸存在的量(重量)。例如，在实施方式中，C8脂肪酸与C10脂肪酸的重量比为约1.8至约1.1，而在另一实施方式中，为约1.6至约1.3。辛酸/癸酸脂肪酸通常是来自椰子油的天然产物。市售产品为约53wt％至约63wt％的C8和约47wt％至约37wt％的C10。因此，在实施方式中，C8脂肪酸与C10脂肪酸的重量比为约53:47至约63:37，其比例范围为约1.13至约1.71。
术语“C8/C10脂肪酸的中链甘油三酸酯”、“C8/C10脂肪酸中链甘油三酸酯”、“C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯”和“C8/C10甘油三酸酯”是可互换的，是指C8脂肪酸甘油三酸酯、C10脂肪酸甘油三酸酯或其混合物。此外，术语C8甘油三酸酯是指C8脂肪酸甘油三酸酯，术语C10甘油三酸酯是指C10脂肪酸甘油三酸酯。在实施方式中，其为C8和C10脂肪酸甘油三酸酯，其中C8脂肪酸甘油三酸酯存在的量(重量)大于C10脂肪酸甘油三酸酯存在的量(重量)。在实施方式中，其包括约51wt％C8甘油三酸酯和约49wt％C10甘油三酸酯至约70wt％C8甘油三酸酯和约30wt％C10甘油三酸酯；在另一实施方式中，其包括55wt％C8甘油三酸酯和约45wt％C10甘油三酸酯至约65wt％C8甘油三酸酯至约35wt％C10甘油三酸酯，在另一实施方式中，其包括的C8甘油三酸酯与C10甘油三酸酯的平均重量比为约60/40。与甘油三酸酯骨架连接的三个脂肪酸链可以是、但并不需要是相同的，脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，但优选饱和的。术语包括中链甘油三酸酯(MCT)。MCT包括其上连接有3个长度通常为约C6至C12的脂肪酸链的甘油三酸酯骨架，但是如本领域技术人员所理解，在不同的上下文中该术语也可以包括更短或更长的链。MCT的甘油三酸酯骨架上连接的三个中链脂肪酸可以是、但不需要是相同的。中链脂肪酸可以是饱和的或不饱和的，但优选饱和的。本发明的包括中链甘油三酸酯的中链脂肪酸的实例包括C6(己酸脂肪酸)、C8(辛酸脂肪酸)、C10(癸酸脂肪酸)和C12(月桂酸脂肪酸)以及其混合物。在实施方式中，MCT包括约60％C8甘油三酸酯和约40％C10甘油三酸酯的混合物，至约70％C8甘油三酸酯和约30％C10甘油三酸酯的混合物。而且，本发明的MCT可以包括少量的短链或长链脂肪酸的甘油三酸酯，例如C6或C4脂肪酸或C14或C16脂肪酸，但短链或长链脂肪酸以少量存在，例如低于3wt％。在另一实施方式中，MCT不含C12脂肪酸甘油三酸酯。
C8/C10脂肪酸的中链甘油三酸酯通过本领域已知的化学技术通过对脂肪酸进行甘油酯化制备。
如本文所用，棕榈油(palm olein)是通过分馏从半固体棕油(palm oil)中分离出来的液体部分。如本文所用，该术语包括红棕榈油(red palm olein)和特级红棕榈油(super red palm olein)。液体部分作为食用油出售，固体部分称作“棕榈硬脂”。当棕榈油再次分馏，例如通过冷却并除去C18:0的固体馏分(饱和C18脂肪酸)，得到更多液体馏分。其称作“特级棕榈油”。与棕榈油相比较，特级棕榈油能够经受更冷的温度，之后变为固体。棕榈油通常在热带国家作为食用油使用。但是在温带国家的问题在于由于天气寒冷其往往变得浑浊并结晶。为了克服这一问题，将棕榈油与更为不饱和的植物油混合。这一混合形式可以用于广泛范围的气候，并具有更好的冷稳定性。这些混合物也比未混合的形式更便宜。将来自米糠、花生和油菜籽的植物油与棕榈油混合，以得到就质量和稳定性而言优异的形式。
红棕榈油(red palm oil)获自棕榈果的内果皮(软果肉)；棕榈油获自种子(棕榈仁油)。这些油非常地不同。红棕榈油在任何种子作物中的抗氧化剂水平最高。其中存在的类胡萝卜素和三烯生育酚使红棕榈油具有其独特的颜色。这些高度着色的化合物不容易被皮肤吸收，并使其接触的皮肤表面和任何衣物或床品表面染色。
在实施方式中，棕榈油、红棕榈油和特级红棕榈油含有少量的饱和C18脂肪酸。少量是指小于0.5wt％。
如本文所用，甘油单月桂酸酯(monolaurin)也称作甘油一月桂酸酯、甘油月桂酸酯或1-月桂酰-甘油。它是一种甘油一酸酯。它是由甘油和月桂酸形成的单酯。其化学式为C15H30O4。
如本文所用，鲸蜡酯是由鲸蜡醇和C14、C16或C18脂肪酸形成的酯。脂肪酸可以是饱和的或不饱和的。如本文所用鲸蜡酯是指C14、C16或C18脂肪酸或其混合物。在实施方式中，鲸蜡酯是CAS977067-67-6的鲸蜡酯NF。
如本文所用，海盐是指由海水蒸发制造的盐。本文所用的海盐可以是精制的或未精制的。海盐的颜色和风味变化原因在于收获盐的水中发现的当地粘土和藻类。例如，一些来自朝鲜和法国的精品盐是灰粉色的，一些来自印度的盐是黑色的。海盐的化学组成通常与海水中溶解的离子相同。干重百分比：钠，30.8；钾，1.1；镁，3.7；钙，1.2；氯，55.5；硫酸盐，7.7。因此，本文所用的海盐至少含有上述离子。但是，一项研究发现，合成海盐中的痕量元素例如钛、银、钴和铅比海水中高得多。差异的量级可以大到104倍。未精制的海盐含有少量镁和钙的卤化物和盐酸盐，痕量的藻类产品、耐盐细菌和泥沙颗粒。钙和镁盐赋予微苦味，并且它们使未精制的海盐具有吸湿性(即，如果无覆盖存储，其逐渐从空气中吸收水分)。海藻产品促使具有轻微“海洋空气”味，后者来自有机溴化合物。比例随来源变化的泥沙使盐具有暗灰色外观。
胶原蛋白是构成动物结缔组织的重要蛋白质组分，其特征在于具有胶原蛋白三螺旋结构。已经报道了总共不小于30种胶原蛋白，其分别称作I型、II型等。I型胶原蛋白是真皮、韧带、腱、骨头等的主要组分；II型胶原蛋白是关节软骨的主要组分。而且，IV型胶原蛋白主要包含在作为所有上皮组织底层的基膜中。I型胶原蛋白是机体内丰度最高的胶原蛋白。
在本发明中，胶原蛋白的来源不受限定，可用的胶原蛋白获自哺乳动物，例如牛、猪等，鸟类，例如鸡、鸵鸟等，鱼类，例如鲨鱼等。源自家畜例如牛、猪、鸡等的胶原蛋白易于大量获得。而且，胶原蛋白的类型不受限定，可以使用任何类型，或者多种胶原蛋白类型可以混合使用。
在本发明中，使用的胶原蛋白是胶原蛋白水解物(其在下文中有时称作胶原蛋白肽)，它是指通过将胶原蛋白用酸、碱或酶水解得到的低分子量胶原蛋白。例如，胶原蛋白水解物可以通过以下方法获得：将动物例如猪、牛和鸡的皮肤和关节或者鱼的鳞和皮浸泡在酸或碱溶液中，以提取明胶，并将提取的明胶用酶或酸处理。明胶是指用酸或碱预处理、然后通过热水解溶解的胶原蛋白。在实施方式中，明胶来自海洋生物，例如冷水鱼。冷水鱼来自未经污染的水，没有与陆地动物有关的疾病。
本发明中使用的胶原蛋白的Tg(玻璃化转变温度)<37℃(正常体温)。实际上，这意味着任何来自冷水来源的海洋胶原蛋白都是可接受的。一实例为鱼胶原蛋白。另一方面，牛、猪、马胶原蛋白不可用，不包括在本文所用胶原蛋白的定义内。
当单独使用时，术语“油”是指鱼油、C8/C10甘油三酸酯和棕榈油的组合。
如本文所用，“治疗(treatment、treating)”是指完全去除创伤症状以及任何临床上或数量上可测的创伤症状的愈合或减轻。
“治疗有效量”是指当给予处理创伤的受试者时，组合物的量足以实现所需的创伤治疗。“治疗有效量”将取决于具体的组合物、病症及其类型和严重程度和要治疗的受试者的年龄、体重等而变化。包括“有效量”的实际的量将取决于若干条件而变化，其包括，但不限于，被治疗的具体疾病、疾病的严重程度、患者的大小和健康以及给药路径。有经验的临床医师可以很容易地使用医学领域已知的方法确定适当的量。
“患者”或“受试者”是指动物，可以包括任何哺乳动物，例如人、大鼠、小鼠、猫、狗、山羊、绵羊、马、猴子、类人猿、兔子、牛等。哺乳动物受试者可以处于任何发育阶段，包括成年、儿童、婴儿和新生儿。
除非相反地指出，百分含量是指按重量计，比例是重量比。
如本文所用，除非上下文明确另外指出，单数形式的“一”、“一种”和“该”包括复数指示物。
本发明一实施方式是减少或去除与不额外含有胶原蛋白的局部组合物中使用的鱼油有关的腐臭鱼腥味。本发明的发明人已经发现，向鱼油组合物中加入甘油单月桂酸酯减少或完全去除了腐臭鱼腥味。本发明一方面是通过以约200至约70的鱼油与甘油单月桂酸酯的重量比将其与甘油单月桂酸酯混合来去除或减少鱼油味。如果单月桂酸酯的水平太低，所需的味道效果甚微。如果单月桂酸酯水平太高，则形成产生双相粘性流体的糖浆凝胶。一方面，重量比为约60至约90；另一实施方式中，其为约75至约85。但是，药物组合物中存在的甘油单月桂酸酯存在最大量；甘油单月桂酸酯不可以超过包括鱼油的油组合物的2wt％。在该量以上，甘油单月桂酸酯形成不稳定的凝胶。在实施方式中，甘油单月桂酸酯不超过2wt％，在另一实施方式中，其不超过组合物的1wt％。但是，甘油单月桂酸酯应当在组合物中以大于0.5wt％的量存在。
在实施方式中，鱼油在局部组合物中以约30wt％至约70wt％的量存在，而在另一实施方式中，其以约35wt％至约60wt％的量存在，在另一实施方式中，其在组合物中以约40wt％至约50wt％的量存在。
当甘油单月桂酸酯与鱼油和胶原蛋白混合时，重量比发生变化。在实施方式中，鱼油与甘油单月桂酸酯的重量比为约60:1至约90:1，在另一实施方式中，为约75:1至约85:1，在另一实施方式中，为约80:1。但是，在一实施方式中，其中鱼油大量存在，例如大于组合物的10wt％，或者在另一实施方式中，大于组合物的15wt％，或者在另一实施方式中，大于组合物的20wt％，甘油单月桂酸酯也应当以组合物的至少3.5wt％存在。
当甘油单月桂酸酯与鱼胶原蛋白混合时，在净油中不希望发生的凝胶化成为有助于将油与胶原蛋白在无水基质中结合的益处。
此外，本发明的发明人还发现，另一有助于除去鱼腥味的成分是鲸蜡酯。在一实施方式中，鲸蜡酯以约0.5wt％至约2wt％的量存在。在另一实施方式中，鲸蜡酯以约1wt％至约2wt％的量存在。在一实施方式中，局部组合物包括约30wt％至约70wt％量的鱼油、以约0.5％至约2wt％的量存在的甘油单月桂酸酯和以约1wt％至约2wt％的量存在的鲸蜡酯。在油实施方式中，鲸蜡酯存在的量(重量)大于甘油单月桂酸酯的量(重量)。
尽管鲸蜡酯也降低鱼腥味，其在不含胶原蛋白的局部鱼油组合物中与甘油单月桂酸酯结合使用。在一不含胶原蛋白的实施方式中，每克鱼油，鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯的重量比为约1％至约2％；在另一实施方式中，为约1.3％至约1.8％；在另一实施方式中，为约1.6％至约1.7％。如果组合物含有胶原蛋白，甘油单月桂酸酯存在的量大于鲸蜡酯。在胶原蛋白组合物实施方式中，每克鱼油甘油单月桂酸酯与鲸蜡酯的重量比为约3:1至约9:1，在另一实施方式中，为约5:1至约7:1，在另一实施方式中，为约6:1。但是，在两种制剂中，比起单独的甘油单月桂酸酯或鲸蜡酯，在去除鱼腥味方面组合更加有效。而且，向制剂中加入鲸蜡酯产生了触感非常愉悦的丝绸般光滑的皮肤表面(整饰(finish))。
关于下文所述制剂，无意于受束缚，据信，甘油单月桂酸酯有助于驱动Ω-3脂肪进入角质层，使残余潜在可氧化的脂肪留在皮肤表面。鲸蜡酯蜡在任何潜在可氧化的脂肪上和在游离脂肪酸(FFA)上提供迟干燥的(late-drying)气味闭塞层(odor-occlusivelayer)。最终的结果是约30秒后没有气味。但是，在一实施方式中，加入的鲸蜡酯的最大量为组合物的约1wt％。如果使用更多，例如2wt％，则消费者感知到的是蜡状膜，而不是丝绸般光滑的整饰。
本公开内容的实施方式包括下文所述的两种类型的制剂。这些制剂的每一种在约-5℃至约35℃的温度范围内均为单相的油。每种制剂均包括鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯。当饱和化合物的总量除以单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2时，确定在上述温度范围内可以实现稳定性，即为单一油相。这些重量比使用下表确定：
在上表中，术语“油精”是指棕榈油，术语C8/10是指C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯中C8甘油三酸酯和C10甘油三酸酯的重量百分比。第一列的数值是存在的碳原子数，跟着上述三种组分中每种化合物中存在的双键数，其中双键数为0至6。因此，例如，记为16:0的化合物含有16碳原子，不含双键，而记为C22:1的化合物具有22个碳原子和1个双键。出于计算需要，有关的数值仅为饱和化合物(无双键)和单饱和化合物(仅含一个双键)。
上表列出了混合物中每种组分的wt％。组合物中棕榈油、C8/10甘油三酸酯和鲑鱼油的wt％乘以表中饱和化合物的重量分数，并加和在一起，确定一数值作为分子。组合物中棕榈油、C8/10甘油三酸酯和鲑鱼油的重量百分比乘以表中单不饱和化合物的重量分数，并加和在一起，确定一数值作为分母。分子除以分母，得到一个比例，数值为约1.8-2.2。在另一实施方式中，该数值为约1.9至约2.1，在另一实施方式中，其为约1.95至约2.05，在另一实施方式中，该数值为约2。
在润肤剂组合物中和在胶原蛋白组合物的胶原蛋白基质中均保持该比例。分别地，调节游离脂肪酸、甘油单月桂酸酯和鲸蜡酯，以制造各产品，但两种产品中均保持棕榈油、C8/C10甘油三酸酯和鲑鱼油的比例。
在一实施方式中，本发明涉及第一局部药物组合物，其包括以约40wt％至约60wt％的量存在的含有Ω-3的鱼油、以约10wt％至约20wt％的量存在的棕榈油、以约0.5wt％至约4wt％的量存在的C8/C10脂肪酸、以约25wt％至35wt％的量存在的C8/C10甘油三酸酯、约1.0wt％至约2wt％的鲸蜡酯和约0.5wt％至约2wt％的甘油单月桂酸酯，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所有存在的组分的干重百分比的总量为100％。该第一类型的组合物在本文中识别为润肤剂组合物。在另一实施方式中，组合物包括以约45wt％至约52wt％的量存在的含有Ω-3脂肪酸的鱼油、以约14wt％至约18wt％的量存在的棕榈油、以约1wt％至约3wt％的量存在的C8/C10脂肪酸、以约28wt％至34wt％的量存在的C8/C10甘油三酸酯、约1.0wt％至约2wt％的鲸蜡酯和约0.5wt％至约1.5wt％的甘油单月桂酸酯，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中组合物中所有存在的组分的干重百分比的总量为100％。在一实施方式中，第一制剂是无水的。
在该润肤剂组合物中，甘油单月桂酸酯不超过3.5wt％，因为在更高的浓度下形成有不稳定的凝胶。在提出的范围以外，更多的甘油单月桂酸酯并无助益。在一实施方式中，甘油单月桂酸酯可以约0.5wt％至约1wt％存在，在另一实施方式中，以约0.6wt％存在。
而且，在该实施方式中，鲸蜡酯以约1wt％至约2wt％的量存在。但是，最大量为2wt％。如果加入超过2wt％，受试者或患者感知到蜡状膜，而不是丝绸般光滑的整饰。如果鲸蜡酯小于1％，受试者或患者感知到粘性整饰。
在一实施方式中，鱼油是鲑鱼油。在另一实施方式中，棕榈油是红棕榈油或特级红棕榈油。在另一实施方式中，组合物包括鲑鱼油、红棕榈油或特级红棕榈油、鲸蜡酯、含有C8甘油三酸酯/C10甘油三酸酯平均重量比为约60:40的MCT和C8/C10脂肪酸混合物和甘油单月桂酸酯，其量如本文所述。在另一实施方式中，组合物包括约48wt％鲑鱼油、约16wt％特级红棕榈油、约1.0wt％鲸蜡酯、约0.6wt％甘油单月桂酸酯、约2wt％比例如上文所述的C8/C10游离脂肪酸混合物和约32wt％比例量如上文所述的C8/C10脂肪混合物。
该第一局部组合物的另一制剂如下：
鲑鱼油以约47.8wt％存在，特级红棕榈油以约16wt％存在，C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯以约31.9wt％存在，C8和C10脂肪酸混合物以约4wt％存在，甘油单月桂酸酯以约0.30wt％存在。
第一局部组合物通过本领域已知的技术制备。例如，通过在约40℃下将组分彻底混合，直至鲸蜡酯和甘油单月桂酸酯已经熔化，制备组合物。在40℃下的时间应当最小，以防止破坏维生素。混合容器中的顶部空间应当是惰性的气体，例如氩、氦和氮等。在一实施方式中，使用氩气。氩气的优势在于比空气重，有助于防止氧气进入到混合容器的顶部空间。一实现熔化，通过置于冰浴中或者冷夹套箱中，将组合物迅速冷却至室温。加入顺序并不重要，因为一旦固体室温下熔化，混合物是单相流体。形成均相的油。该第一局部制剂并没有表现出腐臭鱼油味。
无意于受到束缚，据信，甘油单月桂酸酯因为其影响凝胶化起到加工助剂的作用。甘油单月桂酸酯有助于鱼油被破损的皮肤吸收。据信，鱼油被吸收得越快，产生的氧化味道越少。
而且，鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯具有协同作用。无意于受到束缚，据信，甘油单月桂酸酯有助于驱动Ω-3脂肪进入角质层，使残余潜在可氧化的脂肪留在皮肤表面。鲸蜡酯蜡在任何潜在可氧化的脂肪上和在游离脂肪酸(FFA)上提供迟干燥的气味闭塞层。最终的结果是约30秒后没有气味。
除鱼油和甘油单月桂酸酯和鲸蜡醇以外，第二类型的局部制剂还包括胶原蛋白(下文中称作胶原蛋白组合物)。由于胶原蛋白是一种较大的成分，各其它成分的量也发生变化。在该第二局部制剂中，在一实施方式中，鱼油存在的量为约20wt％至约40wt％，棕榈油以约6wt％至约10wt％的量存在，C8/C10甘油三酸酯以约14wt％至18wt％的量存在，鲸蜡酯以约0.3wt％至约1wt％的量存在；C8/C10脂肪酸以约0.3wt％至约3wt％的量存在；甘油单月桂酸酯以约3wt％至约6wt％的量存在；玻璃化转变温度为约37℃的胶原蛋白为约35wt％至约55wt％，海盐为约0.3wt％至约0.9wt％，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中组合物中所有存在的组分的干重百分比的总量为100％。第二局部制剂的另一实施方式包括以约20wt％至约30wt％的量存在的鱼油、以约7wt％至约9wt％的量存在的棕榈油、以约15wt％至约18wt％的量存在的C8/C10甘油三酸酯、以约0.5wt％至约1.5wt％的量存在的C8/C10脂肪酸、约0.3wt％至约0.7wt％的鲸蜡酯；约3wt％至约5wt％的甘油单月桂酸酯；约40wt％至约50wt％的所述胶原蛋白和约0.4wt％至约0.7wt％的海盐，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中组合物中所有存在的组分的干重百分比的总量为100％。在另一实施方式中，鱼油以约22wt％至约26wt％的量存在，棕榈油以约8wt％至约9wt％的量存在，C8/C10甘油三酸酯以约16wt％至17wt％的量存在，C8/C10脂肪酸以约0.8wt％至约1.2wt％的量存在；鲸蜡酯以约0.4wt％至约0.6wt％的量存在；甘油单月桂酸酯以约3.5wt％至约4.5wt％的量存在；鱼胶原蛋白以约43wt％至约46wt％的量存在，海盐以约0.5wt％至约0.6wt％的量存在，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中组合物中所有存在的组分的干重百分比的总量为100％。在另一实施方式中，鱼油以约24wt％至约25wt％的量存在，棕榈油以约8.2wt％至约8.5wt％的量存在，C8/C10甘油三酸酯以约16.5wt％至16.8wt％的量存在，C8/C10脂肪酸以约1wt％至约1.1wt％的量存在；鲸蜡酯以约0.5wt％至约0.55wt％的量存在；甘油单月桂酸酯以约3.8wt％至约4.2wt％的量存在；胶原蛋白以约43.5wt％至约44.5wt％的量存在，海盐以约0.52wt％至约0.62wt％的量存在，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中组合物中所有存在的组分的干重百分比的总量为100％。
胶原蛋白可以约35wt％至约55wt％的量存在。在另一实施方式中，其以约40wt％至约50wt％存在，在另一实施方式中，为约43wt％至约46wt％。
盐可以约0.2wt％至约0.9wt％的量存在；在另一实施方式中，为约0.3wt％至约0.7wt％；在另一实施方式中，为约0.6wt％。
实际的制剂与甘油单月桂酸酯浓度相互影响。甘油单月桂酸酯发生凝胶化(@> 3.5％)，形成结构，产生亚稳态基质(matrix)。一旦形成凝胶，胶原蛋白的理想量产生易于捏合、易于挤出的功能。
在一实施方式中，鱼油是鲑鱼油。在另一实施方式中，棕榈油是红棕榈油。在一实施方式中，胶原蛋白是来自海洋动物的胶原蛋白，例如鱼胶原蛋白。在另一实施方式中，组合物包括鲑鱼油、红棕榈油、鲸蜡酯、含有C8/C10甘油三酸酯平均重量比为约60:40的MCT和C8/C10脂肪酸、鱼胶原蛋白鲸蜡酯和甘油单月桂酸酯，含量如上文所述。在另一实施方式中，第二局部制剂包括以约24.9wt％存在的鲑鱼油、以约8.3wt％存在的棕榈油、以约1.0wt％存在的C8和C10游离脂肪酸混合物、以约16.6wt％存在的C8/C10脂肪酸、以约0.51wt％存在的鲸蜡酯；以约4.0wt％存在的甘油月桂酸酯；以约44.0存在的鱼胶原蛋白和以约0.6wt％存在的海盐。
胶原蛋白制剂通过本领域已知的技术制备。其制备如下：通过将除胶原蛋白和海盐以外的所有组分混合在一起并在40℃下加热直至彻底混合，直至鲸蜡酯和甘油单月桂酸酯已经熔化，然后通过置于冰浴中或者约室温下的冷壁罐中，将组合物迅速冷却，如上文对于润肤剂组合物所述，形成第一混合物。一经在室温下，将通过将胶原蛋白和研磨海盐彻底混合形成第二混合物制备的胶原蛋白和海盐的预混物加入到第一混合物中，并在室温下彻底混合。然后使其在5℃下静置足够长时间来硬化，例如，如至少8小时，以沉淀凝胶，并形成胶原蛋白基质。据信，硬化将亚稳态无水混合物生成表观稳定的基质。无意于受到束缚，据信，胶原蛋白中的油微滴捕获在冷凝胶结构中，使得它们不能流动至容器底部。
胶原蛋白基质是亚稳态基质，因为油吸附在固体上。在一实施方式中，C8/C10甘油三酸酯总量：固体总量(甘油单月桂酸酯、鲸蜡酯、海盐@25℃)的重量比为约0.98:1至1.02:1，在一实施方式中，重量比为约1:1。
海盐在无水基质中是出人意料的加工助剂。海盐必须被磨碎，然后与胶原蛋白预混。海盐的作用是使干燥的胶原蛋白/油混合物成为挤出的油灰(putty)。这种流动能力对于治疗不愈性创伤非常重要。不愈性创伤具有不可预料的裂缝和裂纹。可以流动至所有创伤表面内的无水混合物对于创伤的愈合特别有利。
再次，该第二类型组合物(胶原蛋白组合物)不具有腐臭鱼腥味。
两种类型的组合物(润肤剂组合物、胶原蛋白组合物)都是无水的。
在两种类型的局部组合物(润肤剂组合物和胶原蛋白组合物)中，存在的鱼油的量以重量计显著大于鲸蜡酯的量。在一实施方式中，鱼油与鲸蜡酯的重量比为约40:1至约60:1。在另一实施方式中，为约44:1至约50:1，在另一实施方式中，为约46至约52，在另一实施方式中，为约48。
众所周知，游离脂肪酸是皮肤刺激物。现有技术的制剂使用其中游离脂肪酸被中和并除去的甘油三酸酯。但是，皮肤产生游离脂肪酸和皮脂、蜡作为针对致病性感染的第一道防线。在一实施方式中，C8/C10脂肪酸与鲸蜡酯的重量比为约2:1。在该重量比下，C8/C10脂肪酸不具有刺激性。在更高的比例下(实施例3:1)，组合物产生麻刺感皮肤感觉——将来刺激的迹象。在较低的比例下(实施例1:1)，没有抗微生物益处。约2:1的重量比在没有气味、没有皮肤刺激的情况下保持丝绸般的光滑整饰。因此，游离脂肪酸可以在不伤害的情况下增强皮肤的酸性外膜。
此外，在两种类型的局部组合物(润肤剂组合物和胶原蛋白组合物)实施方式中，鱼油存在的量以重量计显著大于棕榈油。在一实施方式中，鱼油与棕榈油的重量比为约6:1至约1.5:1；在另一实施方式中，为约4:1至约2:1；在另一实施方式中，为约3:1。选择范围，以使鱼油被完整皮肤吸收的速率最大。
而且，在两种类型的局部组合物(润肤剂组合物和胶原蛋白组合物)中，在一实施方式中，C8/C10甘油三酸酯与C8/C10脂肪酸的重量比为约10:1至约25:1，在另一实施方式中，为约12:1至约18:1，在另一实施方式中，为约16:1。游离脂肪酸不被皮肤吸收。甘油三酸酯被吸收。选择MCT:FFA比例，使皮肤刺激最小，使FFA浓度最大。
而且，在两种类型的局部组合物(润肤剂组合物和胶原蛋白组合物)中，鱼油存在的量以重量计显著大于C8/C10甘油三酸酯。在一实施方式中，鱼油与C8/C10甘油三酸酯的重量比为约1.1:1至约3:1；在另一实施方式中，为约1.2:1至约2:1；在另一实施方式中，为约1.3:1至约1.7:1；在另一实施方式中，为约1.5:1。MCT油是渗透促进油。MCT油有助于在Ω-3可以氧化之前将鱼油转运至皮肤内。选择该比例，使鱼油在其氧化之前进入皮肤内。
而且，在两种类型制剂(润肤剂组合物和胶原蛋白组合物)的实施方式中，C8/C10甘油三酸酯存在的量以重量计显著大于棕榈油。在一实施方式中，C8/C10甘油三酸酯与棕榈油的重量比为约1.3:1至约4:1；在另一实施方式中，重量比为约1.5:1至约3:1；在另一实施方式中，为约2:1。棕榈油中的维生素E部分不容易透过皮肤。通过以约2:1的比例将红棕榈油与MCT混合，去除皮肤染色(通过有色的维生素E和有色的虾青素)。
而且，在润肤剂中，组合物中鲸蜡酯存在的量大于甘油单月桂酸酯。在一实施方式中，每克鱼油鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯的重量比为约1.1至约3:1，在另一实施方式中，为约1.4至约2:1，在另一实施方式中，为约1.7:1。另一方面，在胶原蛋白组合物实施方式中，甘油单月桂酸酯存在的量大于鲸蜡酯。在一些胶原蛋白组合物实施方式中，不存在有鲸蜡酯。在其它胶原蛋白组合物实施方式中，每克鱼油甘油单月桂酸酯与鲸蜡酯的重量比为约3:1至约9:1，在另一实施方式中，重量比为约5:1至约7:1，在另一实施方式中，重量比为约6:1。加入过量的甘油单月桂酸酯，以增加胶原蛋白基质中的蜡浓度，用于相稳定。胶原蛋白基质中加入过量甘油单月桂酸酯(免洗型(leave-on)产品)，因为甘油单月桂酸酯是公知、但有争议的抗微生物剂。例如，甘油单月桂酸酯是母乳中的抗微生物剂。争议性在于活性不迅速，不杀死所有，因此不符合目前FDA对抗微生物活性的定义。但是，在创伤护理环境中，效力慢是主要的益处。创伤不应当是无菌的，因为微生物产生自动清除创伤所必须的蛋白质。如果杀死所有细菌，创伤不能闭合。甘油单月桂酸酯“倾斜”了细菌的“运动场”，使共生菌生长，而致病菌受到抑制。
鲸蜡酯也是一种加工助剂。胶原蛋白基质是亚稳态混合物，在于其在25℃下自身并不稳定。医生需要挤出到创伤中并流入所有空隙中的油灰。FDA曾经对完全均相的产品进行过总览。这些竞争性要求在实际中难以实施。在胶原蛋白基质中，鲸蜡酯可以达至多1％，使基质变稠，从而油不会“流”出(weep out)。可以对海盐进行调节，保持油灰稠度。在一实施方式中，材料百分含量变化很小，相稳定性/粘度变化大。本领域技术人员认识到，当不同收获季节中天然产物有变化时，可以进行小的变化。在加工和包装过程中，产品保持冷冻，以防止流出，使绝对稠度得以保持。充填到单位剂量包装中，医生可以捏合柔性包装，以实现暂时均一化，并具有油灰样流动。
将本文所述的组合物局部应用于皮肤。“局部”是指局部、外部给予皮肤和/或创伤。组合物可以直接局部给予需要治疗的皮肤或创伤区域的全部或一部分，或者在外周给予皮肤区域或创伤。
本发明的组合物中可以包括许多种任选的组分/成分。例如，组合物可以包括吸收剂、研磨剂、防结块剂、消泡剂、抗微生物剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、膨胀剂、化学添加剂、杀虫剂、变性剂、化妆品收敛剂、药物收敛剂、外部止痛剂、成膜剂、湿润剂、遮光剂、香料、颜料、着色剂、精油、皮肤感知剂(skin sensates)、润肤剂、皮肤光滑剂、pH调节剂、增塑剂、防腐剂、防腐剂增强剂、推进剂、还原剂、额外的皮肤调节剂、皮肤渗透增强剂、皮肤保护剂、溶剂、悬浮剂、乳化剂、增溶剂、防晒剂、防晒剂、防晒霜、紫外光吸收剂或散射剂、无日光美黑剂(sunless tanning agents)、抗氧化剂和/或自由基清除剂、螯合剂、多价螯合剂、抗痤疮剂、抗炎剂、抗雄激素、脱毛剂、剥离剂/剥离素、有机羟基酸、维生素及其衍生物和天然提取物。这些其它材料是本领域抑制的。这些材料的非排他性实例描述于以下文献中：Harry's Cosmedcology,第7版,Harry&Wilkinson(Hill Publishers,London 1982；Pharmaceutical Dosage Forms--Disperse Systems；Lieberman,Rieger&Banker,Vols.1(1988)&2(1989)；Marcel Decker,Inc.；The Chemistry and Manufacture of Cosmetics,2nd.ad.,deNavarre(Van Nostrand 1962-1965)；和The Handbook of Cosmetic Scienceand Technology,1st Ed.Knowlton&Pearce(Elsevier 1993)。
组合物可以配置为凝胶、油膏剂、乳霜剂、香油或洗剂(lotion)。它可以任何这些方式之一给药或者作为油浸渍的擦拭巾或喷雾例如气溶胶喷雾给药，包括bag-on-valve气溶胶喷雾。局部给药也可以用液体喷雾、气溶胶或经由离子电渗疗法完成，或者通过使用脂质体、微泡沫和/或微胶囊。凝胶、油膏剂、乳膏剂可以与添加剂一起配置，例如，加入油适当增稠剂(例如，蜡、蜂蜡、PEG 4000、PEG 6000、固体石蜡)的水相或油性基底和/或凝胶化剂(例如羟丙基纤维素)。洗剂可以与添加剂例如水相或油性基底一起配置，通常还可以含有一种或多种乳化剂(例如，木蜡醇、脂肪酸乙二醇酯)、稳定剂(例如，聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯、羧甲基纤维素)、分散剂(例如，油酸钠、丙二醇)、悬浮剂(例如，甲基纤维素、壳聚糖、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、黄芪胶、果胶)、增稠剂和/或着色剂(例如，染料、色淀(lackes))。在一些实施方式中，例如，局部组合物可以包括普朗尼克(pluronic)凝胶、polaxamer凝胶、含有纤维素衍生物包括羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素及其混合物的水凝胶；和含有聚丙烯酸(聚羧乙烯)的水凝胶。实施方式还可以包括局部化妆品或药学制剂常规使用的乳膏剂/油膏剂，例如，基于聚乙二醇与十六醇缩合(cetomacrogol)乳化油膏剂的乳膏剂。上述载体可以包括海藻酸盐(作为增稠剂或兴奋剂)、防腐剂例如苄醇、控制pH的缓冲剂例如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠、调节渗透性的试剂例如氯化钠和稳定剂例如EDTA。可以加入油溶性抗氧化剂，例如维生素E和虾青素。可以加入油溶性维生素，例如维生素D。可以加入油溶性香料，例如香草、柠檬油和薰衣草以及油溶性着色剂。此外，还可以加入皮脂。而且，可以存在有苄索氯铵、甲苄索氯铵和苯扎氯铵。
稳定化制剂可以作为上述凝胶、油膏剂、液体、乳膏剂等直接应用于皮肤或创伤。另外可选地，稳定化制剂可以创伤敷料的形式给予。如本文所用，术语“创伤敷料”和“敷料”泛指任何制备用于或应用于创伤用于保护、吸收、引流、改善细胞观景等的基质，可以包括许多种市售基质和/或衬垫中任一种，其包括膜(例如，聚氨酯膜)、水胶体(例如，与聚氨酯泡沫结合的亲水性胶体颗粒)、水凝胶(例如，含有至少60％水的交联聚合物)、泡沫(亲水的或疏水的)、海藻酸钙(例如，海藻酸钙纤维的非织造复合物)、硅酮、胶原蛋白、角蛋白和玻璃纸(例如，具有增塑剂的纤维素)。
例如，将稳定化制剂应用于固体接触层的表面，或者并入其中，例如，药用纱布或基质。合适的药用纱布可以包括，例如，吸收性程度不同的干燥机织或非织造海绵、拭子、绷带和裹巾(wraps)。示例性的机织组合物可以包括，例如，棉、聚酯或人造丝(rayon)。在某些实施方式中，纱布和非织造敷料可以整批无菌或非无菌提供，具有或不具有边框胶(adhesive border)。在某些实施方式中，敷料还包括一种或多种额外的药物活性化合物和/或载体试剂，其包括，例如，盐水、油、锌盐、凡士林、赛络仿(xeroform)和猩红(scarletred)。
本文所述的制剂中可以存在有其它添加剂，例如，抗氧化剂和防腐剂。抗氧化剂的实例包括，但不限于，生育酚、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、芥酸、芥酸盐及其混合物。防腐剂的实例包括，但不限于，柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙酸、苯甲酸和山梨酸。
在本发明的实施方式中，组合物可以包括任意一种或多种额外的治疗活性化合物和药学和/或化妆品可接受的本文所述的稀释剂、赋形剂或载体。包括稳定化制剂的组合物可以配置用于局部应用，如本文所述，并密封在适于单独使用的气密性容器中。这样的组合物可以用于治疗本文所述的任意皮肤病症和/或创伤，例如皮肤病症和/或创伤。
本发明的组合物可用于治疗创伤和皮肤病症。如本文所用，创伤定义为其中皮肤切开或断裂的哺乳动物活组织的损伤。其包括切伤(incision)、割伤(cuts)，包括纸割伤和剃须割伤，以及烧伤。但是，如本文所定义，创伤可以伴有或不伴有出血。本文所述的组合物可以治疗的创伤的实例包括，但不限于，切伤(包括手术切伤)、裂伤、擦伤(例如在磨皮术和微磨皮术中)、溃疡等。在一些实施方式中，创伤是糖尿病创伤溃疡。
创伤可以是任何意外伤害的结果，或者是医疗过程的后果。创伤可以是手术切伤。创伤可以是缺血性组织瓣，例如在美容外科手术过程中。创伤可以是其它美容外科手术例如磨皮术、微磨皮术、化学剥离、激光削磨(laser resurfacing)等过程中导致的创伤。创伤可以是慢性损伤。
本发明的组合物可以用于治疗皴裂皮肤或其它皮肤疾病。皮肤疾病的实例包括痤疮、银屑病、湿疹、皮炎、秃头、红斑痤疮、烧伤、皮肤皴裂等。
术语“痤疮”是指包括任何皮肤毛孔被堵塞和/或从而发炎的皮肤病症。术语痤疮包括但不限于表面的粉刺，其包括粉刺、发炎的丘疹、表面囊肿和脓疱；和深层痤疮，其包括深层发炎模块和蓄脓囊肿。具体的痤疮状况可以包括，但不限于寻常痤疮、粉刺(acnecomedo)、丘疹性痤疮、经期前痤疮、青春期前痤疮、毒性痤疮(acne venenata)、化妆品性痤疮(acne cosmetica)、润发油痤疮(pomade acne)、洗涤剂性痤疮(acne detergicans)、剥脱性痤疮、革兰氏阴性痤疮、红斑痤疮、pseudofolliculitis barbae、毛囊炎、口周皮炎和hiddradenitis suppurativa。痤疮是常见的炎性毛囊皮脂疾病，其特征有黑头粉刺、丘疹、脓疱、发炎囊肿、表面蓄脓囊肿和(极端情形中)造管(canalizing)、发炎、有时化脓的深囊。痤疮涉及到激素、角化作用、皮脂和细菌之间的相互作用，其一定程度上决定痤疮的过程和严重程度。其常常开始于青春期，这时雄激素的增加导致毛皮脂腺的大小和活性增加，这导致皮脂腺毛囊被随后形成的由皮脂、角蛋白和微生物特别是痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)组成的粉刺堵塞。来自痤疮丙酸杆菌的脂肪酶将皮脂中的甘油三酸酯破坏形成游离脂肪酸(FFA)，这对毛囊壁形成刺激。皮脂分泌的保留和毛囊的扩张可以导致形成囊肿。
皮肤病症还包括，但不限于，与涉及分化和增殖的角质化疾病有关的皮肤病学状况，具体地，寻常痤疮、黑头或多形态痤疮、结节囊肿性痤疮(nodulocystic acne)、聚合性痤疮(acne conglobata)、老年性痤疮和继发性痤疮例如日光、药物或职业痤疮；对于其它类型角质化疾病，具体为鱼鳞癣(ichthyoses)、鱼鳞癣样状况、滤泡角化症(Darier'sdisease)、掌跖角化病(palmoplantar keratoderma)、黏膜白斑病和luecoplakiform状况或者苔藓和扁平苔藓；具有炎性或免疫过敏组分的皮肤病学状况，具体为所有形式皮肤、黏膜或指甲的银屑病，和银屑病风湿病，和皮肤特异反应性例如湿疹或呼吸特异反应性、皮肤干燥，皮肤发炎、日光性红斑、皮肤过敏和其它的上皮和真皮皮肤疾病。
银屑病是具有以下特征的皮肤病症：角化细胞增生导致表皮增厚，并存在有红色鳞片状斑块。该慢性病的损伤通常经历缓解和恶化。存在有若干模式，其中斑块型银屑病最为常见。滴状银屑病具有散布在躯干和四肢上的雨滴状损伤，是儿童中最常见的，而脓疱性银屑病通常位于手掌和脚底。经典的炎性损伤从被银屑覆盖的分离的红斑丘疹和斑块到当鳞屑除去时出血的鳞状瘙痒块。银屑病是个体细胞增殖增加至正常速率多达10倍的病症。皮肤是人体最大的部分，其包括三个皮肤层内的细胞。每个皮肤层处于恒定的生长状态，外层主要由以正常速率自然被弃的死组织形成。来自下层的细胞的取代通过细胞分裂和成熟完成，其中细胞以依赖于年龄、性别和个体健康而变化的速率向上、向外移动。银屑病导致细胞周转率(turnover)增加，这反过来增加咧细胞生长和细胞死亡的速率。细胞生长和细胞死亡的这一增长速率可以导致伴随所有组织组分合成增加的损伤和/或疾病，并进一步升高皮肤或其它组织上的菌株，以及受影响区域内细胞的生物合成能力。
术语湿疹和皮炎通常使用用于严重皮肤炎症的名称，通常具有发红、肿胀、渗出、黄化或损伤剥落，其通常有瘙痒。在天生“特应性”或过敏的个体中，湿疹可以采取接触性皮炎(由于皮肤与病因接触)或特应性皮炎。如果涉及头皮，则疾病称作是脂溢性皮炎。皮炎可以由化学品、植物、鞋子、衣物、金属化合物、甚至是用于治疗皮炎的药品引起。在特应性皮炎中，环境温度、湿度变化、细菌皮肤感染、空气变应原和服装例如羊毛均可以引起皮炎。
秃头症是导致头皮和别处毛发损失的皮肤病症。其通常开始于一个或多个圆形光滑小块，在所有年龄的男性和女性中均有发生。一个或多个小点中的毛发损失很常见，但也可能损失所有头皮毛发(全秃)，或者身体上的所有毛发(全身性秃发症)，这极为少见。
皮肤病症红斑痤疮的来源不明。它通常影响面部中间的三分之一，导致皮肤发红、明显血管化、丘疹、脓疱和肿胀以及易于脸红(flushing and blushing)。但是，红斑痤疮也可以在身体的其它部位发生，包括胸部、颈部、背部或头皮。靠近皮肤的血管扩张，并变得更加透过其可见，导致毛细管扩张。产生的丘疹和类似丘疹的青少年痤疮常常被误认。与痤疮不同，红斑痤疮没有黑头或白头。但是，红斑痤疮可以发生在任何年龄组中，以及两种性别中，其倾向于更经常在女性中发生，但在男性中更加严重。面部的红脸区域受红斑痤疮影响。情绪因素例如焦虑、窘迫或压力可以引起或加重红斑痤疮。此外，急性发作可以由环境或气候变化导致，已知UV暴露会加重红斑痤疮。而且，另外已知饮食会加重红斑痤疮。已知辛辣食物、酒精饮料、热饮料和吸烟导致急性发作。红斑痤疮不仅是美观上的并发症。红斑痤疮是极少有报道逆转其发展的慢性疾病。如果不加治疗，状况会恶化并蔓延。未经治疗的红斑痤疮可以导致称作肥大性酒渣鼻的毁容性鼻子状况，其特征为球根状红鼻子和面颊发炎。严重的肥大性酒渣鼻可以要求手术——可以通过及时治疗避免的侵入性方法。晚期红斑痤疮的另一问题是眼部。患有红斑痤疮的人可以经历结膜炎——眼睛的灼伤和沙砾感。如果不加治疗，会导致严重的并发症例如损伤角膜并可能损坏视力的红斑痤疮角膜炎。
烧伤涉及一类型的皮肤完整性破坏。烧伤代表着该组织上可以建立的最痛苦的过程之一，需要建立协同治疗以帮助其恢复并进行疼痛治疗。烧伤可以由若干因素导致，其中有暴露于高温或低温，暴露于化学化合物，电烧伤，暴露于辐射和机械摩擦。烧伤的严重性及其风险根据受影响的组织的量和到达的深度评估。受影响的组织的量由烧伤肉体表面(BCS)的百分比表示。在该类型评估中，烧伤可以分为小面积、中度、大面积和巨大面积烧伤，其中区域分别低于15％BCS、15％直至49％BCS、50％直至69％BCS和70％以上BCS。受影响面积的扩大根据烧伤患者的年龄通过Lund-Browder方案确定，其考虑到烧伤比例。另一确定受影响面积扩大最多适应的原则称作Wallace原则或Nines原则，该技术比前述技术效率较低，但易于记忆，在急诊案例中非常多地采用。该原则将等于九或九的倍数的数值应用于受影响的部位，每个上肢9％，头部9％，每个下肢18％，每个躯干面18％，外生殖器1％。
一度、二度和三度的分类对应于烧伤深度。一度损伤对应于烧伤影响到皮肤最外层(表皮)，不产生血液流动学变化，但受影响的区域在不存在水疱或phlyctenae的情况下发现充血。该类型的损伤可以在太阳光线或热水导致的erythemae中观察到。二度损伤影响到作为真皮一部分的表皮，主要特征在于形成水疱或phlyctenae，这些产生自过热液体导致的烫伤或热损伤。三度损伤威胁到全体皮肤层(表皮和真皮)，在许多情形中，可以影响其它组织，如皮下细胞组织、肌肉组织和骨骼组织。三度烧伤被认为是所有热损伤中最严重的，产生变形损伤。因为更深，其消灭了负责射向疼痛讯息的神经末梢。这些类型的烧伤需要移植重构破坏的组织，因为自然恢复过程所必需的结构和细胞器被消灭。由于烧伤是涉及皮肤的创伤，他们开发出受损组织再生和重构的上述复杂方法。当损伤开始覆盖机体表面10％或15％以上时，涉及的区域越大，受影响区域再上皮化的速度或级别越小，大大增加了恢复时间。
烧伤创伤之后，炎症过程立即发展，其中传递多种药剂，创伤表面上活化的纤维蛋白和血小板发生沉积。产生富有有机材料的基质，能够围隔常常由于外伤之后的败血症加重病情的细菌和其它外来物质。在该炎症过程中，大量分泌物从烧伤区域产生，导致患者取决于烧伤延伸和深度的密集液体损失，可以造成严重的脱水情形。炎症过程延伸至相邻的组织，这一因素威胁到最初未受损伤的这些组织的功能。
广泛地深度烧伤导致远远超过受影响局部延伸的变化，例如，解剖学、代谢、生理、内分泌和免疫上的变化，要求特别的护理。发生严重的体液损失、炎症多重介质的释放以及被细菌污染。当通过循环传播至中央器官时，细菌和炎症介质可以导致对心脏的危害，胃肠道粘液的完整性破坏，在极端情形中，导致多器官衰竭。
严重的热损伤之后发生的血液动力学变化包括心输出量降低，循环血浆的体积减少，均导致低血容量性休克。炎症介质(包括细胞因子、前列腺素、氧化一氮和超氧离子)已经牵涉到导致组织进一步受损。据信，尽管有局部的益处，这些介质在达到显著高的浓度是引发有害的效果。作为实例，巨噬细胞和活化的白细胞释放出蛋白水解酶和超氧离子可以导致对组织更大的损害。.
因此，烧伤是发展出一系列天然有机机制失衡的皮肤病症，并不仅限于受危害的组织，而是涉及到许多种可能受影响的器官。此外，大的热损伤诱导基础代谢率的急剧增加。烧伤患者中观察到的大的氮物质损失主要是由于透过烧伤皮肤的蛋白质渗出而发生，另外也是因为以下事实：在这种分解代谢压力情形下，肉体蛋白质可以成为用于产生有机体所需总能量的15-20％的代谢底物。除这些异常以外，在正常或稍高水平胰岛素的存在下，激素水平随着儿茶酚胺、皮质醇和胰高血糖素的增加而变化。这些激素变化促进了蛋白质水解和脂解作用的增加。因此，整个复杂的过程特征在于失衡。烧伤哺乳动物皮肤的迅速恢复对于其正常器官功能的恢复来说是极为重要的。
其它皮肤病症包括皮肤干燥/皴裂。此外，阴道干涩和勃起功能障碍也可以通过本发明的组合物治疗。无意于受到束缚，这些部分地是循环受损的功能。当组合物在这些部位敏感性区域中吸收时，循环通过降低淋巴和静脉系统中的炎症而得以增加。血流量增加。
在另一实施方式中，组合物涉及治疗外周动脉疾病(PAD)，其为腿部、胃、手臂和头部外周动脉变窄。外周动脉疾病(PAD)患者血管外科手术之后，可以将本文所述任何组合物的局部组合物应用于手术进行的区域。例如，如果PAD是在腿部，在腿部血管外科手术之后，将本文所述的组合物局部应用于腿的小腿皮肤，以增加皮肤表面的血液循环。例如，组合物可以作为喷雾应用。
因此，本文所述的方法可用于治疗或减轻皮肤针对环境影响的状况。根据本发明一方面，将本文所述的一种或两种类型组合物即润肤剂或胶原蛋白组合物局部应用于具有皮肤皴裂或其它皮肤病症或创伤的患者身体的至少一部分。
可以使用多种治疗。最关注的皮肤表面往往是通常没有衣物覆盖的，例如，脸部皮肤表面、手和臂皮肤表面、脚和腿皮肤表面以及颈部和胸部皮肤表面。具体地，脸部皮肤表面包括前额、口周、下巴、眶周、鼻部和/或面颊皮肤表面，均可以用本文所述的组合物治疗。
治疗方法可以包括将组合物应用于需要治疗的之前鉴别的皮肤区域，或者寻求预防、治疗或减少出现皮肤皴裂或其它皮肤病症的区域。组合物的应用存在许多种方案。在治疗期间，组合物可以至少应用一天一次、一天两次或者按日计更加频繁。当应用每天两次时，第一次和第二次应用间隔至少1-12小时。
典型地，组合物可以在早晨和/或晚上就寝前应用。
治疗期理想地有足够长时间，以提供皮肤外观的改善。治疗期可以是至少1周，在一些实施方式中，治疗期可以持续约4周、8周或12周。在某些实施方式中，治疗器可以延长数月(即，3-12个月)或数年。在一实施方式中，在至少4周、8周或12周的治疗期，将组合物至少一天一次应用。在一实施方式中，在至少4周、8周或12周的治疗期，将组合物至少一天两次应用。
将有效量的各组合物局部应用于要治疗的区域。剂量随着个体和皮肤病症而变化。理想的剂量是提供尽可能多的皮肤将吸收的组合物。皮肤表面上过量的组合物可能变臭。使用本文所述组合物的患者发现，刚好在淋浴之前将组合物应用于要治疗的区域是给予这些组合物最有效的方式。皮肤尽其所能吸收；淋浴洗去过量者。丝绸般光滑、无味的整饰在皮肤上保留24小时。根据多种因素选择治疗皮肤病症和/或创伤的剂量方案，上述因素包括患者的年龄、体重、性别、医疗状况、疾病的严重程度、给药路径、药理学考虑因素例如活性、效力、所用具体组合物的药代动力学和毒性曲线、是否使用敷料或药物释放系统以及组合物是否作为药物组合的一部分给药。
剂量可以在单独或分开的应用中给予。剂量可以一次给予，或者可以重复应用。应用可以按周重复，直至皮肤和/或创伤愈合得以促进，或者可以在愈合缓慢或失速的情况下进行重复应用。剂量可以隔1-7天或者更久应用。在慢性皮肤病症或创伤的情况下，例如，可以每天、每周、每两周或每月一次或多次，或者以任何其它频率，在愈合缓慢或失速时，进行重复应用。对于一些适应症，可以使用更加频繁的剂量，例如每小时应用。
在一实施方式中，在治疗方案中将两种类型的组合物均应用于创伤或皮肤病症。应用的第一种组合物是上文所述第一类型组合物——润肤剂油，将其局部应用于要治疗的皮肤区域。应用的第二种组合物是胶原蛋白组合物，应用其覆盖创伤或皮肤病症，如果创伤有深度，将其应用填满创伤深度。然后可以将皮肤病症或创伤用通常用于保护皮肤病症或创伤不受感染的纱布或创可贴(band-aid)或任何其它覆盖物或敷料覆盖。在另一实施方式中，具体地，当没有出血或者创伤是小割伤时，例如纸割伤，应用胶原蛋白层之后，创伤或皮肤病症不加覆盖。
无意于受到束缚，据信C8/C10甘油三酸酯中的短链长和多不饱和油迅速吸收到皮肤中。长链Ω-3多不饱和脂肪(PUFA)通过机体加以酶修饰，使化合物可用于正常机体功能。PUFA也是天然抗炎化合物。因此，其降低了引流真皮的皮内毛细血管中的抗性。肿胀得以减轻，表面循环增加。当血流量增加时，在处理的皮肤上有可见的脸红色，和相关的温度升高。C8/10脂肪也得以迅速吸收，并可用于正常代谢。
无意于受到束缚，据信甘油单月桂酸酯是有助于PUFA迅速吸收到真皮中的加工助剂，因此不在皮肤表面上被氧化。
而且，无意于受到束缚，鲸蜡酯是不会被吸收并且不经历氧化的蜡。它缓慢地覆盖吸收的不饱和脂肪(如C18:1)，以有助于防止其氧化。鲑鱼油中存在一些C18:0脂肪。其成为蜡覆盖层的一部分
胶原蛋白基质
无意于受到束缚，据信胶原蛋白基质将油与鱼胶原蛋白结合，使得在不向创伤加入水分的情况下给予胶原蛋白。黄油样(butter-like)织构使得胶原蛋白流入复杂创伤洞的孔隙中。
据信海盐在使创伤分泌物在电荷上有益方面具有独特作用。创伤周围(periwound)电荷是负的；创面电荷是正的。相反电荷的吸引倾向于将创伤周围拉过创面，并使创伤闭合。
据信创伤周围/创面界面很脆弱，因为创伤周围皮肤受到创伤分泌物中酶的攻击，这是创伤扩大的根本原因。无意于受到束缚，进一步据信，鱼胶原蛋白吸收了创伤分泌物；C8/C10脂肪酸降低了pH，以抑制酶，例如MMP(基质金属蛋白酶)。最终效果是将创伤分泌物调节成更有益于愈合。
无意于受到束缚，据信C8/C10甘油三酸酯有助于控制水分损失。另外据信，甘油三酸酯有助于控制创面中的细菌负荷。创伤应当是无菌的，生物负荷应当平衡。细菌产生有助于愈合过程的酶。
胶原蛋白基质最好作为单位剂量加入，使得医师可以随时间对创伤体积进行量化。但是，也可以从罐、多用途管或其它散装分配器中加入。
各产品均可以彼此独立地使用，但当一起使用时具有协同作用。
C8/C10甘油三酸酯独立于所有其它而增加皮肤的循环。在创伤已愈合后，血液流进、流出严重程度较低处时，这一点由其重要，有助于预防将来的皮肤破裂。
胶原蛋白基质是创伤中以公知方式有助于重建皮肤结构的胶原蛋白的丰富来源。将其作为黄油样无水产品使用增加了可以填入创伤体积中的胶原蛋白的质量。
当使用两种产品作为一系统时，产生协同作用。胶原蛋白有助于在创面中提供结构。所有油的总和增加向严重程度较低处、创伤周围合创面的血流。C8/C10脂肪酸和甘油单月桂酸酯有助于控制致病菌种群，同时仍保持产生有益自溶酶所需的细菌活性。海盐使得电荷相反的皮肤表面向创面迁移，加速创伤闭合。
包装也可以影响鱼油混合物的气味。包装必须在容器中不含氧，并不允许氧通过容器迁移。
气溶胶可以是特别有价值的容器，因为推进剂将油雾化成非常小的液滴，其可以在不聚集油的情况下在皮肤上铺展。这有助于加速向皮肤中的吸收，以进一步限制Ω-3脂肪暴露于氧。
以下非限定性实施例对本发明进一步加以说明。
实施例1
如下制备无水油性成分：
在40℃下将上述组分混合在一起，直至彻底混合，并使其冷却。产生的产品是均相的油。产生的产品没有表现出预计的腐臭鱼油味。保留了特征性的游离脂肪酸味，但气味停留不久。
从若干未示出的实验，确定了对于该实施方式，0.3wt％甘油单月桂酸酯是基本上去除鱼油味并仍具有单一相的油所必需的。
实施例2
如下制备润肤剂喷雾：
使用实施例1的方法进行制备。
该产品没有表现出与鱼油有关的腐臭鱼腥味。
实施例3
由以下组分制备包括鱼油的以下制剂：
除胶原蛋白以外，将以上列出的所有组分混合在一起，并在40℃下一起加热，直至彻底混合。将混合物冷却至34.3℃，直至形成胶体。在该温度下，向混合物中加入胶原蛋白，并一起搅拌。形成无水浆料，其不具有腐臭鱼腥味。
无水胶原蛋白混料为浆料。在约2.5％甘油单月桂酸酯下首先形成浆料。在约3％甘油单月桂酸酯下浆料呈融雪状(slushy)。在约3.5％甘油单月桂酸酯下凝胶变得足够牢固，使得可将含有凝胶的敞口容器颠倒而凝胶不流动。在4％下，混合物具有混有“砂”(干胶原蛋白)的“果酱(jam)”的织构。油束缚在凝胶中，不会从混合物中流出。
出人意料地，将鱼胶原蛋白增加到44％以上使混合物变稠，但即使混合物稠到不能挤出，也没有使混合物相稳定。将甘油单月桂酸酯增加至4％，并使油/甘油单月桂酸酯从40℃冷却至<34.3℃以形成凝胶，然后混合在无水鱼胶原蛋白中，解决了该问题。该混合物是相稳定的，可以作为软“牙膏”挤出。在该情形中，甘油单月桂酸酯浓度为3.5％(即，当油和胶原蛋白在T>34.3℃下混合时，2周之后分离；当油和胶原蛋白在T<34.3℃下混合时，其不分离)。换言之，首先将油稳定化为凝胶，然后将干胶原蛋白混合在凝胶中，产生在T<凝胶熔点下相稳定、并且仍被挤出的混合物。
油的比例似乎对于油/胶原蛋白混合物的相稳定性并非至关重要。
该产品没有与鱼油有关的腐臭鱼腥味。
实施例4
将以下组分彻底混合在一起。
在该组合物中，海盐、苄索氯铵和C8/C10脂肪酸混合物提供了独特的缓冲。苄索氯铵和脂肪酸混合物反应形成皂，并释放质子，降低pH。皂进一步反应形成三级酰胺酸水合物，消耗皂化过程中释放的3个质子中的1个。pH略升高。
注意到酸水合物在处理的皮肤上形成膜。该膜保持了苄索氯铵的抗微生物活性。膜不具有抗微生物活性，而是形成抗微生物屏障。
比较例1
将实施例3和实施例4的产品以1:1的重量比混合在一起。但是，发现若干负面特征。
擦入油之后残余的皮肤触感可接受，但并非丝绸般光滑。如果向无水胶原蛋白混合物中加入盐，凝胶凝固点降低。当等渗产品包装到创伤中时，产品熔化太快。
实施例5
制备以下组合物如下：
在40℃下将除胶原蛋白和海盐以外的上述组分混合在一起。这些组分彻底混合之后，将混合物冷却至30℃。形成凝胶。然后将胶原蛋白和海盐的预混物加入到凝胶中，并与其彻底混合。将混合物干燥。最终组合物没有鱼油的腐臭鱼腥味。
产生的产品解决了比较例1中出现的问题。
该实施例中引入了鲸蜡酯。通过将鲸蜡酯NF加入到无水油中，产生了丝绸般光滑的皮肤表面(整饰)。而且，加入了海盐。如果在完全形成凝胶之后加入盐，凝固点降低不会发生。
如果使用创伤水凝胶片立即覆盖胶原蛋白浆料，则释放的油停留在创伤中，直至吸收。该实施方式在其将胶原蛋白保留在创伤中时将油释放至创伤周围区域。
实施例6
根据实施例5的方法，将以下组分混合在一起，形成胶原蛋白凝胶。
产生的产品没有腐臭鱼腥味。产品易于挤出(软黄油状)。48小时之后一些油从该混合物中流出。经发现，如果如此制成的混合物在5℃下硬化24小时，则即使恢复至室温油也不会流出。
更出人意料地，甘油单月桂酸酯在低浓度下溶解于油中，但在较高浓度下形成凝胶。如果使甘油单月桂酸酯、海洋油、植物油、C8/C10脂肪酸混合物在在凝胶形成温度(34.3℃)以下冷却以形成硬凝胶，然后与干燥鱼胶原蛋白混合，则无水油/胶原蛋白混合物在室温下是稳定的，并且易于挤出。
实施例7
将实施例6的胶原蛋白组合物应用于3个分别的患者，一位患有静脉性溃疡，第二位患有糖尿病足溃疡，第三位患有压力性溃疡。将混合物挤出到创面上。将组合物擦在创伤周围，并从趾尖擦到膝盖。数天内，所有三位使用者均观察到干燥皮肤脱落；小毛孔的粉色皮肤取代了受损的干燥皮肤。此外，腿部肿胀减轻，疼痛减轻。结果产生小毛孔的粉色健康皮肤。由于患者看到其皮肤织构、颜色和光滑度提高，对方案的依从性提高。
无意于受束缚，据信发生以下过程：
1.胶原蛋白吸收分泌物，并排斥混合的油。
2.皮肤吸收油。
3.鱼胶原蛋白的Tg(玻璃化转变温度)<体温。
a.身体加热的鱼胶原蛋白流入创伤的所有角落和缝隙。
4.甘油单月桂酸酯据文献所述是抗微生物化合物。
a.在该实施例中，甘油单月桂酸酯不是抗微生物化合物，而是有助于降低胶原蛋白敷料中的细菌生长。
5.鱼胶原蛋白与任何其它胶原蛋白一样，提供皮肤生长的基质。
6.C8/C10脂肪酸有助于创面保持微酸性pH。
a.文献教导，微酸性pH有助于创伤愈合。
无意于受束缚，据信作用机制如下：
1.油(鱼油、C8/C10甘油三酸酯和棕榈油)迅速吸收到皮肤中。
2.干燥皮肤在油混合物的溶剂作用下剥落。
3.C8/C10脂肪酸混合物、鲸蜡酯和甘油单月桂酸酯不被吸收，但在皮肤表面上形成膜。
4.C8/C10脂肪酸混合物和甘油单月桂酸酯增强皮肤的酸性外膜——自身防御细菌感染的第一道线。
5.同时多不饱和Ω-3(非常长链的脂肪酸)(PUFA)是天然的抗炎化合物。
6.心脏将血液泵入腿部；静脉系统使血液流回心脏；废产物经由淋巴系统离开。
7.PUFA减轻了静脉和淋巴系统中的炎症，将体液从腿部引流。
8.随着引流更高，疼痛的肿胀减轻。
9.脂肪酸和天然抗氧化化合物(鲑鱼油中的虾青素和红棕榈油中的全谱维生素E)有助于健康的新皮肤的生长，并逐渐取代受损的旧皮肤。
a.结果是小毛孔的粉色健康皮肤。
实施例8
患者CY是双足具有神经病变的糖尿病患者。疼痛无以缓解，不得不过早退休。CY使用本文实施例2所述的润肤剂组合物6周。疼痛消失。肿胀停止。皮肤健康状况从干燥、脱落的皮肤变成小毛孔的粉色正常皮肤。当喷雾罐清空时停止使用组合物。疼痛返回，皮肤再次变得干燥、脱落。CY提供以新的组合物，疼痛消失，皮肤变得粉红。用组合物连续治疗显著改善其生活质量。
实施例9
医生患者AM使用包括实施例2的组合物的喷雾用于阴道干涩。报道称亲密关系具有明显增加的循环和敏感性。
实施例10
糖尿病患者NA应行足部外科手术。使用油一周作为足病术前治疗。参与的医师报道称，NA愈合得比预期更快。
实施例11
再制成实施例6的制剂，但鲸蜡酯增加至0.75％，C8/C10脂肪酸降低至0.801％。无其它变化。产物保持油灰状稠度，油不从基质流出。
实施例12
使用实施例2的组合物作为血管外科手术的附加物，以减轻外周动脉疾病(PAD)。手术打开主干血管和小血管中的动脉阻塞，特别是小腿中，但没有解决将血液分布至单个细胞的微毛细血管。将实施例2的组合物每日喷射至腿部30天，以减轻微毛细血管中的炎症。手术的总体愈合速率提高12％。
给出上述优选实施方式和实施例对本发明的范围和精神加以说明。这些实施方式和实施例将使得其它实施方式和实施例对本领域技术人员来说是显而易见的。其它实施方式和实施例均在本发明的意图内。因此，本发明应仅受修改的权利要求的限定。

Claims (50)

1.一种无水局部组合物，其包括约40wt％至约60wt％的量的鱼油、以约10wt％至约20wt％的量存在的棕榈油、约0.5wt％至约4wt％的量的C8/C10脂肪酸、以约25wt％至35wt％的量存在的C8/C10甘油三酸酯、约0.5wt％至约2wt％的鲸蜡酯和约0.5wt％至约2wt％的甘油单月桂酸酯，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所有存在的组分的干重百分比的总量等于100％。
2.根据权利要求1所述的无水局部组合物，其中所述鱼油是鲑鱼油。
3.根据权利要求1所述的无水局部组合物，其中所述棕榈油是红棕榈油或特级红棕榈油。
4.根据权利要求1所述的无水局部组合物，其中所述组合物是喷雾、油浸渍擦拭巾、液体或凝胶。
5.根据权利要求1所述的无水局部组合物，其包括约48wt％鲑鱼油、约16wt％特级红棕榈油、约1.0wt％鲸蜡酯、约0.6wt％甘油单月桂酸酯、约2wt％C8/C10脂肪酸和约32wt％C8/C10甘油三酸酯。
6.一种无水局部组合物，其包括以约20wt％至约40wt％的量存在的鱼油、以约6wt％至约10wt％的量存在的棕榈油、以约14wt％至18wt％的量存在的C8/C10甘油三酸酯、约0.3wt％至约1wt％的鲸蜡酯、约3wt％至约6wt％的量的甘油单月桂酸酯、约35wt％至约55wt％的量的玻璃化转变温度低于37℃的胶原蛋白和约0.3wt％至约0.9wt％的量的海盐，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所有存在的组分的干重百分比的总量等于100％。
7.根据权利要求6所述的无水局部组合物，其中所述鱼油是鲑鱼油。
8.根据权利要求6所述的无水局部组合物，其中所述胶原蛋白是鱼胶原蛋白。
9.根据权利要求6所述的无水局部组合物，其中所述棕榈油是红棕榈油。
10.根据权利要求6所述的无水局部组合物，其为凝胶、糊剂或凝胶浸渍的擦拭巾的形式。
11.根据权利要求6所述的无水局部组合物，其包括以约24.9wt％存在的鲑鱼油、以约8.3wt％存在的棕榈油、以约1.0wt％存在的C8/C10脂肪酸、以约16.6wt％存在的C8/C10甘油三酸酯、以约0.51wt％存在的鲸蜡酯、以约4.0wt％存在的甘油单月桂酸酯、以约44.0％存在的鱼胶原蛋白和以约0.6wt％存在的海盐。
12.一种处理受试者创伤或皮肤病症的方法，其包括将有效量的根据权利要求1所述的无水局部组合物应用于所述创伤或皮肤病症。
13.一种处理受试者创伤或皮肤病症的方法，其包括将有效量的根据权利要求6所述的无水局部组合物应用于所述创伤或皮肤病症。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.9至约2.1。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.95至约2.05。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约2。
17.根据权利要求1所述的组合物，其包括以约45wt％至约52wt％的量存在的含有Ω-3脂肪酸的鱼油；以约14wt％至约18wt％的量存在的棕榈油，C8与C10脂肪酸重量比为1.3至1.6的C8至C10游离脂肪酸的混合物，所述混合物以1wt％至约3wt％的量存在；以约28wt％至34wt％的量存在的C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯；约1.0wt％至约2wt％的鲸蜡酯；和约0.5wt％至约1.5wt％的甘油单月桂酸酯，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所述组合物中所有存在的组分的干重％的总量为100％。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中鱼油与鲸蜡酯的重量比为约40:1至约60:1。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中C8/C10脂肪酸与鲸蜡酯的重量比为约2:1。
20.根据权利要求1所述的组合物，其中鱼油与棕榈油的重量比为约6:1至约1.5:1。
21.根据权利要求8所述的组合物，其中C8/C10甘油三酸酯与C8/C10脂肪酸的重量比为约10:1至约25:1。
22.根据权利要求1所述的组合物，其中C8/C10甘油三酸酯与棕榈油的重量比为约1.3:1至约4:1。
23.根据权利要求1所述的组合物，其中每克鱼油的鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯的重量比为约1.1至约3:1。
24.根据权利要求6所述的组合物，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.9至约2.1。
25.根据权利要求6所述的组合物，其中鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油和C8/C10甘油三酸酯中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.95至约2.05。
26.根据权利要求6所述的组合物，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约2。
27.根据权利要求6所述的组合物，其包括以约20wt％至约30wt％的量存在的鱼油、以约7wt％至约9wt％的量存在的棕榈油、以约15wt％至约18wt％的量存在的C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯、以约0.5wt％至约1.5wt％的量存在的C8和C10游离脂肪酸混合物、约0.3wt％至约0.7wt％的鲸蜡酯；约3wt％至约5wt％的甘油单月桂酸酯；约40wt％至约50wt％的胶原蛋白和约0.4wt％至约0.7wt％的海盐，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所述组合物中所有存在的组分的干重％的总量为100％。
28.根据权利要求6所述的组合物，其包括以约22wt％至约26wt％的量存在的鱼油、以约8wt％至约9wt％的量存在的棕榈油、以约16wt％至约17wt％的量存在的C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯、以约0.8wt％至约1.2wt％的量存在的C8和C10游离脂肪酸混合物、以约0.4wt％至约0.6wt％的量存在的鲸蜡酯、以约3.5wt％至约4.5wt％的量存在的甘油单月桂酸酯、以约43wt％至约46wt％的量存在的鱼胶原蛋白和以约0.5wt％至约0.6wt％的量存在的海盐，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所述组合物中所有存在的组分的干重％的总量为100％。
29.根据权利要求6所述的组合物，其中鱼油以约24wt％至约25wt％的量存在，棕榈油以约8.2wt％至约8.5wt％的量存在，C8和C10脂肪酸混合物的中链甘油三酸酯以约16.5wt％至约16.8wt％的量存在，C8和C10游离脂肪酸混合物以约1wt％至约1.1wt％的量存在，鲸蜡酯以约0.5wt％至约0.55wt％的量存在，甘油单月桂酸酯以约3.8wt％至约4.2wt％的量存在，胶原蛋白以约43.5wt％至约44.5wt％的量存在，并且海盐以约0.52wt％至约0.62wt％的量存在，其中鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中饱和化合物的总量与鲑鱼油、棕榈油以及C8和C10脂肪酸的甘油三酸酯混合物中单不饱和化合物的总量的重量比为约1.8至约2.2，其中所述组合物中所有存在的组分的干重％的总量为100％。
30.根据权利要求6所述的组合物，其中鱼油与鲸蜡酯的重量比为约40:1至约60:1。
31.根据权利要求6所述的组合物，其中C8/C10脂肪酸与鲸蜡酯的重量比为约2:1。
32.根据权利要求6所述的组合物，其中鱼油与棕榈油的重量比为约6:1至约1.5:1。
33.根据权利要求6所述的组合物，其中C8/C10甘油三酸酯与C8/C10脂肪酸的重量比为约10:1至约25:1。
34.根据权利要求6所述的组合物，其中C8/C10甘油三酸酯与棕榈油的重量比为约1.3:1至约4:1。
35.根据权利要求6所述的组合物，其中每克鱼油的甘油单月桂酸酯与鲸蜡酯的重量比为约3:1至约9:1。
36.根据权利要求12所述的方法，其中所述鱼油是鲑鱼油。
37.根据权利要求13所述的方法，其中所述鱼油是鲑鱼油。
38.一种治疗外周动脉疾病血管外科手术后小腿皮肤的方法，其包括将有效量的根据权利要求1所述的组合物局部应用于所述小腿皮肤。
39.一种治疗外周动脉疾病血管外科手术后小腿皮肤的方法，其包括将有效量的根据权利要求6所述的组合物局部应用于所述小腿皮肤。
40.一种用于从不存在胶原蛋白的局部鱼油组合物去除腐臭鱼腥味的方法，其包括以约100:约1至约25:1的鱼油与甘油单月桂酸酯的重量比将甘油单月桂酸酯加入到所述鱼油组合物中并与其混合。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述鱼油以约30wt％至约70wt％的量存在。
42.根据权利要求40所述的方法，其中将鲸蜡酯额外地加入，并与所述甘油单月桂酸酯和所述鱼油组合物混合。
43.根据权利要求42所述的方法，其中每克鱼油的鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯的重量比为约2:1至约0.12:1。
44.一种无水局部组合物，其包括约30wt％至约70wt％的量的鱼油、以约0.5wt％至约2wt％的量存在的甘油单月桂酸酯、以约0.5wt％至约2wt％的量存在的鲸蜡酯。
45.根据权利要求44所述的无水局部组合物，其中鲸蜡酯与甘油单月桂酸酯的重量比为约5:1至约1:1。
46.根据权利要求44所述的无水局部组合物，其中鲸蜡酯按重量计以大于甘油单月桂酸酯的量存在。
47.一种治疗受试者创伤或皮肤病症的方法，其包括将有效量的根据权利要求44所述的无水局部组合物应用于所述创伤或皮肤病症。
48.根据权利要求38所述的方法，其中所述鱼油是鲑鱼油。
49.根据权利要求39所述的方法，其中所述鱼油是鲑鱼油。
50.根据权利要求40所述的方法，其中所述鱼油是鲑鱼油。
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