SK148999A3 - Gastroretentive controlled release microspheres for improved drug delivery - Google Patents

Description

-nií lír

Gastroenteritívne kontrolované uvoľňovanie mikrosfér pre zlepšené dodávanie liečiva

Oblasť techniky

Tento vynález sa týka nového spôsobu zadržania farmaceutických činidiel v žalúdku savcov pre uskutočnenie lokálnej liečby ochorení žalúdka, alebo zlepšenia črevnej absorpcie liečiv, ktoré majú obmedzenú absorpčnú kapacitu v tenkom čreve takého savca.

Doterajší stav techniky

Preferovaná cesta podávania väčšiny liečiv je cez gastrointestinálny (žalúdočnočrevný) trakt. Väčšina liečiv je dobre absorbovaná celým črevným traktom, ale niektoré zlúčeniny, obvykle tie, ktoré sú povahou polárne, sú slabo absorbované z hrubého čreva. Pre takéto liečivá je hlavná oblasť ich absorbovania v tenkom čreve. Niektoré liečivá môžu byť zužitkované prirodzenou cestou, ako je prenos sprostredkovaný receptormi, aktívnym prenosom alebo inými mechanizmami špecifických prenosov, a sú známe ako takzv. „absorpčné okná v tenkom čreve. Pojem „absorpčné okná“ popisuje skutočnosť, že liečivo bude absorbované v obmedzenej oblasti čreva viac než v celom tenkom a hrubom čreve. „Okno“ môže prestavovať duodenum, jejunum alebo ileum alebo ich časti. Príklady takých liečiv zahrňujú metyldopa a kaptopril. Je výhodné udržať tieto liečivá, ktoré môžu prejavovať menšie než ideálne absorpčné správanie z tenkého čreva, v žalúdku pred ich hlavným absorpčným miestom po dlhšie časové obdobie, napríklad spôsobom formulácie gástroenteritívneho liečiva.

Gastroenteritívny systém má tiež význam pri podávaní liečiva, ktoré má vytvárať miestny účinok v žalúdku. Dobrý príklad tohto typu terapie je uskutočnený spôsobom dobre známeho použitia antibiotík pri miestnej liečbe Helicobacter pylón (H. pylón}. Ďalej, použitie antimikróbnych látok na liečbu Campylobacter pylori (s ďalšou liečbou inými látkami, ako sú blokovače H₂ receptorov) je uvádzané v článku Hirscha a Pletschetta (1989) Campylobacter pylori and Gastroduodenal Ulcers (Rathbone and Heatley, eds), Blackwell (1989) str. 217. Títo autori zvlášť uvádzajú, že ak by sa mohlo dosiahnuť zadržanie v žalúdku, potom liečivá, ktoré vykazujú miestnu aktivitu, by mohli byť pre lokálnu liečbu okamžite podávané orálne.

V doterajšom stave techniky boli navrhnuté rôzne spôsoby na dosiahnutie zadržania v žalúdku, vrátane dávkovacích foriem, ktoré vykazujú zvýšenú dobu pobytu v žalúdku z dôvodu ich hustoty alebo veľkosti, alebo pomocou použitia mechanizmov založených na pojme predpokladanej bioadhezívnosti.

Predmet gastroenteritívnych dávkovacích foriem dobre preskúmal Moes (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 10,143 (1993)) a Deshpande et al., (Drug Devel. Ind. Pharm., 22, 531 (1996)). Navrhnuté spôsoby popísané v záznamoch článkov na predĺženie doby pobytu dodávacích systémov liečiva v žalúdku zahrňujú činidlá, ako sú mastné kyseliny, farmaceutické činidlá, ktoré oneskorujú prechod látky zo žalúdka do tenkého čreva, a zariadenia, ako sú rozvíjajúce sa polymérne vrstvy a bublinové hydrogely (Park, K. and Park, H., Proc Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 14, 41 (1987) a Cargill R., Caldwell, I.J:, Engle, K., Fix, J.A., Porter, P.A., a Gardner, C.R., Pharm. Res., 5, 533,1988).

Zatiaľ čo použitie veľkých jednotkových dávkovacích foriem pre zadržanie v žalúdku je na prvý pohľad atraktívne, známe sú pridružené potenciálne problémy vrátane blokovania pažeráka alebo tenkého čreva u určitých skupín pacientov.

Ďalším spôsobom pre zadržanie dodávacieho systému liečiva v žalúdku po dlhšie časové obdobie je podávanie nerozložených tabliet alebo kapsúl s veľkosťou väčšou než asi 7 mm a menšou než 20 mm spolu s hlavným jedlom. Prirodzené procesy pohyblivosti žalúdka zaisťujú, že dodávací systém s touto veľkosťou bežne neopúšťa žalúdok, pokiaľ žalúdok nie je bez jedla. Potom je dodávací systém postúpený do čreva prostredníctvom pôsobenia fyziologického procesu známeho ako migrujúci myoelektrický komplex (aktivita III fázy). Avšak, v mnohých prípadoch, keď na absorpciu liečiva pôsobí jedlo, je výhodné dávkovať terapeutické činidlo do prázdneho, lačného žalúdka.

V prípade miestnej liečby žalúdočných porúch by bolo tiež užitočné dosiahnuť dokonalú priľnavosť dodávacieho systému liečiva k sliznicovému povrchu žalúdka po vyprázdnení žalúdka od tekutín/jedla. Predchádzajúce pokusy na dosiahnutie tohto účinku neboli úspešné a u človeka nebolo zaznamenané žiadne užitočné zvýšenie doby pobytu v žalúdku. „Užitočné zvýšenie doby pobytu“ v tomto kontexte znamená, že doba pobytu v žalúdku u pacientov v lačnom stave je aspoň trikrát väčšia než je doba u formulácie s kontrolným roztokom.

Použitie bioadhezívnych polymérov ako gastroenteritívnych látok bol skúmaný vo farmaceutickej literatúre a je predmetom patentových prihlášok (viď napríklad, Ch'ng, H.S., Park, H., Kelly, P., a Robinson, J.R., J. Pharm. Sci., 74, 399 (1985); Longer, M.A., Ch'ng, H.S., a Robinson, J.R. J. Pharm. Sci., 74, 406 (1985); a Gurney a Junginger (Eds.) Bioadhesion Possibilities and Future Trends, Wissenschafliche Verlaggeschelchaft (1990)).

Tablety a pelety so zvýšeným zadržaním v žalúdku a bioadhezívnymi vlastnosťami boli popísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 94/00112. Špecifické použitie mikroadherentných formulácií pri liečbe žalúdočných porúch (vrátane H. pylorľ) boli popísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/18143. Prírodné gumy, rastlinné extrakty, látky na báze cukru, deriváty akrylovej kyseliny alebo metylakrylovej kyseliny sú uvádzané ako významné pre trvalé uvoľňovanie a/alebo predĺžené zadržanie v žalúdku.

Kontrolované uvoľňovanie na sliznicu priľnavých mikrogranúl u orálneho podávania furosemidu je popísané v US patente č. 5 571 533. Granuly sú vyrobené z lipofilných excipientov a sú potiahnuté na sliznicu prilhavými polymérmi vybranými zo skupiny; karboméru, polykarbofilu, hydroxypropylmetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy alebo ich zložiek.

Moes (1993) (viď referenciu vyššie) zaznamenáva že, od použitia bioadhezívnych polymérov pre modifikovanie gastrointestinálneho prechodu sa upustilo, keďže takéto na sliznicu priľnavé polyméry nie sú schopné kontrolovať alebo výrazne spomaľovať gastrointestinálny prechod pevných dodávacích systémov, ako sú pelety a tablety.

Pelety a iné jednotky s vysokou hustotou skúmal na zadržanie v žalúdku Bechgaard, H. a Ladefoged, K, Pharm. Pharmacol., 30, 690 (1978) a Čiarke, G.M. Gastrointestinal Transit of Spherical Granules of Differing Size and Density, Phd Thesis (1989), University of London), ale tento prístup neviedol u človeka k výraznej výhode, nakoľko špecifická tiaž je väčšia než 2,0. Osoba vzdelaná v odbore vie posúdiť, že vysoká hustota je značnou nevýhodou u konvenčných farmaceutických produktov z hľadiska spracovania a hmotnosti.

Nízka hustota ( plávajúce systémy) vo forme peliet a tabliet bola zaznamenaná tiež u (Babu et al, Pharmazie, 45, 268 (1990)); Mazer et al, J. Pharm. Sci. 77, 647 (1988)). Zatiaľčo možno demonštrovať niektoré malé prínosy, také systémy vo svojom vlastnom správaní ukazujú, že nezaisťujú dlhšie obdobie pobytu v žalúdku.

Ponúkajú však akúsi ochranu voči skorému a náhodnému vyprázdneniu žalúdka, hoci, aby sa tak stalo, musia byť podávané ihneď po jedle.

Plávajúce minikapsuly majúce veľkosť 0,1 až 2 mm obsahujúce bikarbonát sodný a ktoré sú potiahnuté konvenčným vo vode rozpustným filmom povlakového činidla sú popísané v US patente č. 4 106 120. Podobné plávajúce granuly na báze vytvorenia plynu boli popísané v US patente č. 4 844 905. Plávajúce kapsuly boli tiež popísané vUS patente č. 5 198 229. Atyabi et al, (J. Control. Reí, 42, 105 (1996)) popísal systémy s výmenou iónov obsahujúce bikarbonát, ktorý uvoľňuje oxid uhličitý v kontakte s chlorovodíkovou kyselinou v žalúdku, tento plyn je potom zachytený polopriepustnými membránami obkolesujúcimi guličky. To spôsobuje, že častice plávajú. Ako vhodné povlakové činidlo bol objavený Eudragit RS. Častice môžu potom dávané s jedlom, aj keď testovanie danej formulácie pri prísnych podmienkach prázdneho žalúdka nie je v danom dokumente popísané. Naviac, do častíc nebolo včlenené žiadne liečivo pre uskutočnenie pomalého uvoľňovania.

Burton et al (J. Pharm. Pharmac., 47, 901 (1995)) študoval zadržanie živíc s výmenou iónov vo forme jemných častíc so záporným nábojom v žalúdku v porovnaní s vodným roztokom, ktorý sa nachádza v človeku. Zistili, že 60 až 70 % živice prejde rovnakou rýchlosťou ako vodná fáza, ale ostávajúcich 30 až 40 % živice ostáva po dlhšie časové obdobie. Všetky látky boli dávkované ráno na lačno. Nie je tu uvedené alebo navrhované žiadne liečivo zahrňujúce mikrosféry ani systémy so zadržaním v žalúdku s vlastnosťami kontrolovaného uvoľňovania.

Európska patentová prihláška EP 635 261 popisuje potiahnuté mikročastice so zlepšenou absorpciou liečiva, ktorá obsahuje dehydrátované mikročastice zahrňujúce jadro gelovacieho koloidu, na ktorom je umiestnený film katiónového polysacharidu. Mikročastice popísané v tomto dokumente podporujú absorpciu liečiv z čreva. Zadržanie v žalúdku nie je uvedené (naopak, je navrhnuté, že mikročastice môžu byť obsiahnuté v vnútorne potiahnutej želatínovej kapsule, aby sa ochránili častice, kým vstúpia do dvanástomíka). V matrici mikročastíc v EP 635 261 je zahrnuté farmakologicky užitočné liečivo. Hydrokoloidy sú prednostne agar, pektín, xantánová guma, guarová guma, guma svätojánskeho chleba, hyalurónová kyselina, kazeín a vo vode rozpustné soli alginovej kyseliny. Spôsob získania mikrosfér sa vyznačuje viac stupňovým procesom, v ktorom roztok gelovacieho hydrokoloidu je pridaný do média, v ktorom prebieha gelovanie hydrokoloidu (napr. chlorid vápenatý). Tak vytvorené mikročastice sú separované a suspendované v koncentrovanom roztoku liečiva, z ktorého prebieha difúzia liečiva do mikročastíc. Mikročástice sú potom separované a suspendované v roztoku katiónového polysacharidu (ako je dietylaminodextrán), aby sa zaistilo uloženie polysacharidu na povrchu guličiek. Potom sú potiahnuté guličky separované, premyté a vysušené. Nebola daná žiadna indikácia ako je liečivo zachytené v častici počas týchto rôznych procesných stupňov. Použitie rýchlosť kontrolujúcej membrány ako časti kompozície mikročástice nie je uvedené. Naviac, nie je žiadna poznámka o príprave mikročastíc rozprašovaným sušením.

Chitosanové mikrosféry a mikrokapsuly boli už popísané ako nosné systémy liečiva. Správu publikoval Yao etal (J. M. S. - Rev. Macromol. Chem. Phy., C35,155 (1995)). Pre vytvorenie takých systémov je chitosán sieťovaný s činidlom, ako je glutaraldehyd. Tiež sú známe chitosanové mikrokapsuly, produkované prostredníctvom komplexného koacervačného procesu. Alginát je vhodné činidlo so záporným nábojom, ktoré môže vzájomne pôsobiť s chitosanom s kladným nábojom (viď príklad, Polk et al, J. Pharm. Sci. 83, 178 (1994)). Ustálené a plávajúce granuly na báze chitosanu popísal Miyazaki et al, Chem. Pharm. Bull., 36, 4033 (1988) a Inouye et al, Drug Des. Deliv., 4, 55, 1989. Avšak častice uvedené v týchto dokumentoch sú rozmerovo veľké a neobsahujú rýchlosť uvoľňovania modifikovaného polyméru.

Chitosanové kompozície pre kontrolované a predĺžené uvoľňovanie makromolekúl boli popísané vUS patente č. 4 895 724. Je popísaná pórovitá matrica chitosanu, v ktorej je makromolekula dispergované. Je konštatované, že chitosán môže byť sieťovaný rôznymi činidlami, ktoré zahrňujú glutaraldehyd, glyoxal, epichlórhydrín a sukcínaldehyd. Použitie mikrosfér pre bioadhéziu alebo zadržanie v žalúdku nie je navrhnuté.

Chitosanové mikrosféry boli pre použitie' orálnym dodávaním popísané ďalšími (Ohya et al, J. Microencaps., 10 1 (1993); JP 5339149, EP 486 959, EP 392 487). Avšak takéto častice neboli pripravené z pohľadu uskutočnenia účinku kontrolovaného uvoľňovania.

V nedávnej medzinárodnej patentovej prihláške (WO 93/21906) je popísaný rozsah bioadhezívnych polymérov vo forme bez potiahnutia, alebo ako potiahnuté mikrokapsuly obsahujúce liečivo. Chitosán je popísaný ako slabo spĺňajúci bioadhezívne testy. Naviac, spôsob prípravy chitosanových mikročastíc im mohol poskytnúť záporný náboj.

Podstata vynálezu

Potom v súhrne je prínosom uskutočniť systém pre dodanie liečiva do žalúdka, ktorý má nasledujúce vlastnosti:

- výrazný čas zadržania v prázdnom žalúdku savca ( napr. človeka)

- vysokú dávku vo vode rozpustných a v tukoch rozpustných liečiv

- kontrolované uvoľňovanie takých liečiv v časovom období, čo je relevantné pre klinické potreby (t.j. dodanie liečiva do žalúdka, a/alebo zvýšenie príjmu liečiva z absorpčného okna v tenkom čreve).

Ďalšie rozhodujúce vlastnosti zahrňujú:

- prípravu takej formulácie použitím ustanovených farmaceutických spôsobov spracovania

- použitie látok na prípravu takej formulácie, ktoré sú schválené pre použitie v potravinách alebo farmaceutických látkach alebo majú rovnakú regulačnú funkciu.

Prekvapujúco sme zistili, že mikrosféry zahrňujú vnútorný stred (prípadne zahrňujúce gelový hydrokoloid) obsahujúci terapeutické činidlo (t.j. aktívnu prísadu alebo liečivo), rýchlosť kontrolujúcu membránu vo vode nerozpustného polyméru (ako je etylcelulóza) a vonkajšiu vrstvu bioadhezívneho katiónového polyméru, ktorý môže zahrňovať katiónový polysacharid, katiónový protein a/alebo syntetický katiónový polymér a môže uskutočňovať potrebný výkon kritérií určených vyššie.

Podľa prvého aspektu tohto vynálezu je uskutočnená kompozícia dodávania liečiva pre kontrolované uvoľňovanie aktívnej prísady v žalúdočnom prostredí počas predĺženého časového obdobia, ktorá zahrňuje mikrosféru obsahujúcu vo svojom vnútornom strede aktívnu prísadu a a) rýchlosť kontrolujúcu vrstvu vo vode nerozpustného polyméru a b) vonkajšiu vrstvu bioadhezívneho činidla vo forme katiónového polyméru (ďalej len „kompozícia podľa vynálezu).

Typicky sú kompozície podľa vynálezu vo forme množstva mikrosfér, aby po podaní savcovi spolu s vhodnou tekutinou (napr. vodou), plávali najprv na žalúdočnom obsahu a mali povrch, ktorý zaisťuje užitočnú interakciu medzi časticami a sliznicou lemujúcou žalúdok, alebo so stenou samotného žalúdka, keď v žalúdku nie je tekutina/jedlo. Vnútorné stredy mikrosfér, ktoré obsahujú liečivo v ustálenom uvoľňovacom systéme, sú potiahnuté katiónovým polymérom. Rýchlosť kontrolujúca vrstva môže byť buď časť vnútorného stredu mikrosfér obsahujúceho liečivo alebo je prítomná ako separátna vrstva. Liečivo môže byť dispergované jednotne (homogénne) alebo nejednotné (heterogénne) z vnútorného stredu. Kompozície podľa vynálezu môžu uskutočňovať uvoľnenie liečiva v žalúdočnom prostredí (t.j. žalúdočnej oblasti) gastrointestinálneho traktu po predĺžené časové obdobie (napr. aspoň dvakrát tak dlho, ako sa žalúdok vyprázdni od vody (pri normálnych podmienkach)).

Na účely tohto vynálezu pod „mikrosféry“ zahrňujeme mikročastice, ktoré sú v podstate guľovité a majú „mikrónovú“ veľkosť a mikrokapsuly (ktorými sú mikrosféry alebo mikročastice, kde liečivo je viac opúzdrené než homogénne dispergované v matrici). Pod „v podstate sférické“ rozumieme mikročastice s dobrou guľatosťou (napr. viac než 80 % častíc má najdlhší merateľný priemer, ktorý je menší alebo rovný dvakrát väčšej dĺžke než najkratší merateľný priemer, ako bolo determinované svetelnou mikroskopiou).

Mikrosféry môžu mať veľkosť v rozmedzí od 0,5 do 1000 pm, prednostnejšie v rozmedzí od 1 do 700 pm a najprednostnejšie od 5 do 500 pm, (znamená objemový priemer (MVD)), merané použitím spôsobu laserovej difrakcie. Zistili sme, že vyššie uvedené rozmedzia veľkostí vykazujú v žalúdku dobré zadržanie. Väčšie častice, ako sú pelety a granuly v veľkosťou väčšou než 1000 pm (napr. 1000 až 2000 pm) nie sú dobre priľnavé.

Zistili sme, že kompozície podľa vynálezu majú nízku hustotu a po podaní s vhodnou dávkovacou tekutinou na počiatku plávajú na obsahu žalúdka. Keď žalúdok vyprázdni svoj obsah, častice priľnú a pokryjú žalúdočnú stenu.

Katiónové polyméry, ktoré môžu byť použité ako bioadhezívne činidlá, vo vonkajšej vrstve zahrňujú syntetické katiónové polyméry, a obzvlášť, katiónové polysacharidy a katiónové proteíny. Látka je vybraná tak, že mikrosféry nesú sieťový kladný náboj, väčší než +0,5 mV, prednostnejšie väčší než +5,0 mV a najprednostnejšie väčší než +10 mV (merané technikou mikroelektroforézy) pri pH 4 v 0,001 M pufri (ako je fosfátový pufor, Mcllvanes pufor, HEPES pufor).

Chitosan vo forme soli je preferovaný pre použitie ako katiónové bioadhezívna látka. Chitosan je netoxický a vyskytuje sa pri diéte. Je to kladne nabitý biopolymér s pH žalúdka. Je známe, že chitosan môže interagovať so záporne nabitými skupinami slinnej kyseliny v mucíne (Fiebrig et al, Pmgress in Colloid and Polymers Sci., 94, 66 (1994)).

Chitosan je pripravený deacetyláciou chitínu. Stupeň deacetylácie chitosanu má byť väčší než 40 %, prednostne väčší než 60 % a najprednostnejšie väčší než 80 %. Chitosan má mať molekulovú hmotnosť väčšiu než 5 000 D, prednostne väčšiu než 10 000 D a najprednostnejšie väčšiu než 50 000 D. Chitosan môže byť zahrnutý ako chitosanová soľ (napr. glutamát, laktát, chloridová alebo acetátová soľ) alebo ako chitosanové deriváty, ako je N-trimetylchitosanchlorid.

Iné vhodné bioadhezívne katiónové polyméry, ktoré môžu byť použité, zahrňujú kyslú (s vysokým izoelektrickým bodom) želatínu, polygalaktózoamín, proteiny (polyaminokyseliny) ako je polylyzín, polyomitín, polykvartérne zlúčeniny, prolamín, polyimín, dietylaminoetyldextrán (DEAE), DEAE-imín, polyvinylpyridín, polytiodietylaminometyletylén (PTDAE), polyhistidín, DEAE-metakrylát, DEAEakrylamid, poly-p-aminostyrén, polyoxetán, kopolymetakryláty (napr. kopolyméry HPMA, N-(2-hydroxypropyl)-metakrylamid), Eudragit®, RL, Eudragit®, RS, GAFQUAT (viď US patent č. 3 910 862), polyamidoamíny, katiónové škroby, DEAE-dextrán a DEAE-celulóza. Polykatiónové substancie použité vo vynáleze majú molekulovú hmotnosť väčšiu než 5 000 D, prednostne aspoň 50 000 D.

Preferované vo vode nerozpustné polyméry pre použitie na rýchlosť kontrolujúcu vrstvu zahrňujú etylcelulózu a polymetylmetakrylát. Pod „vo vode nerozpustným polymérom“ rozumieme polymér s rozpustnosťou v destilovanej vode pri pH 7 menšou než 1 mg/ml pri teplote miestnosti. Rýchlosť kontrolujúca vrstva a katiónový polymér môžu alebo nemôžu obsahovať rovnakú látku (napr. polymetylmetakrylát).

Keď je liečivo zahrnuté do kompozície podľa vynálezu polárnym liečivom, vnútorný stred mikrosféry môže ďalej obsahovať gelovaný hydrokoloid (t.j. hydrokoloid, ktorý geluje pri produkcii mikrosfér, aby uskutočnil štruktúru (sieťovacie činidlo) s terapeutickým činidlom. Vhodné hydrokoloidné substancie, ktoré môžu byť zapojené, zahrňujú želatínu, albumín a algináty, napríklad agar, pektín, xantánovú gumu, guarovú gumu, gumu svätojánskeho chleba, hyalurónovú kyselinu, kazeín a vo vode rozpustné soli alginovej kyseliny. Gelujúce hydrokoloidy môžu gelovať pomocou príslušných prostriedkov známych ľuďom vzdelaným v stave techniky (napr. chladením vodných roztokov, interakciou s iónmi kovov atď.).

Pod „polárnym liečivom“ rozumieme zlúčeninu s rozdeľovacím koeficientom medzi vodou a oktanolom menším než 500 pri pH 7,4.

Kompozície podľa vynálezu môžu byť uskutočnené podľa postupov pre produkovanie kompozícií, ktoré uskutočňujú zachytenie liečiva a jeho pomalé uvoľňovanie v žalúdku (viď vyššie). Teda, kompozície podľa vynálezu môžu byť pripravené prostredníctvom rôznych techník, ako je emulzifikácia, po ktorej nasleduje odparenie rozpúšťadla vo vákuu, potiahnutie rozprašovaním atď. Tiež sme však zistili, že kompozície podľa vynálezu môžu byť vyhovujúco pripravené spôsobom emulzifikačného postupu kombinovaného s rozprašovaným sušením.

Pre polárne liečivá (ktoré zahrňujú vo vode rozpustné liečivá) môže byť použitý nový dvojitý emulzný postup (voda-v-oleji-vo-vode; v/o/v). Prekvapujúco sme zistili, že tento konkrétny spôsob môže byť použitý na prípravu plávajúcich mikrosfér, ktoré sú kladne nabité a majú vlastnosti kontrolovaného uvoľňovania, a je mimoriadne vhodný pre vo vode rozpustné liečivá.

Olej je tu definovaný ako ktorákoľvek kvapalina s rozpustnosťou vo vode menšou než 2 ml (oleja) v 10 ml (vody) (t.j. je nemiešateľná s vodou).

Pod „vo vode rozpustné“ liečivá zahrňujeme liečivá, ktoré majú dostatočnú rozpustnosť (napr. viac než 1 mg/ml, prednostne viac než 10 mg/ml) vo vnútornej vodnej fáze dvojitej (v/o/v) emulzie, aby umožnili vytvorenie mikrosfér z následného postupu rozprašovaného sušenia, majúce zahrnutie liečiva, ktoré je dostatočne vysoké (napr. väčšie než 10 %) pre prípustné podávanie kompozície podľa vynálezu takto produkovanej v konvenčnej formulácii kapsuly alebo podobnom orálnom dávkovacom systéme, ako je oplatka s práškom alebo vačok s práškom, obsah ktorých môže byť podávaný napríklad dispergovaním vo vode alebo nápoji.

Pri príprave kompozícií podľa vynálezu obsahujúcich polárne liečivá prostredníctvom emulzifikačného postupu, môže byť vo vode nerozpustný polymér, ktorý je použitý v rýchlosť kontrolujúcej vrstve, rozpustený v olejovej fáze.

Pre nepoláme liečivá môže byť použitý emqlzifikačný postup oleja-vo-vode (o/v). V každom prípade môžu byť emulzie následne sušené. Pod „nepoláme liečivá“ zahrňujeme liečivá, ktoré sú dostatočne rozpustné (t.j. viac než 1 mg/ml, prednostne viac než 10 mg/ml) v organickom rozpúšťadle (ktoré rozpúšťadlá zahrňujú dichlórmetán, chloroform, etylacetát atď.) tak, že liečivo je schopné rozpustiť sa v selektovanej organickej fáze emulzného systému oleja-vo-vode v dostatočnom množstve, aby umožnili vytvorenie mikrosfér z následného postupu rozprašovaného sušenia, majúce zahrnutie liečiva, ktoré je dostatočne vysoké (napr. väčšie než 10 %) pre prípustné podávanie kompozície podľa vynálezu takto produkovanej v jednotkovej tvrdej kapsule (napr. vyrobenej zo želatíny alebo škrobu) alebo podobného orálneho dávkovacieho systému, ako je oplatka s práškom alebo vačok s práškom, obsah ktorých je podávaný napríklad disperziou vo vode alebo nápoji.

V príprave kompozícií podľa vynálezu obsahujúcich nepoláme liečivá môže byť terapeutické činidlo rozpustené v rovnakom rozpúšťadle (t.j. v olejovej fáze), ktoré je použité pre rýchlosť kontrolujúcu vrstvu.

Ľudia vzdelaní v stave techniky zhodnotia, že liečivo môže byť rozpustené vo vnútornej fáze emulzie, ktorá je použitá, alebo môže byť v nej suspendované (v závislosti na jeho rozpustnosti v tejto fáze).

V prípade polárnych aj nepolárnych liečiv je bioadhezívny katiónový polymér uskutočnený vo vodnej fáze, a je buď vo vodnej fáze emulzie oleja-vo-vode, alebo vo vonkajšej vodnej fáze emulzie vody-v-oleji-vo-vode. Emulzné systémy môžu byť pripravené v súlade s technikami, ktoré sú dobre známe ľuďom vzdelaným v stave techniky, ako sú tie, ktoré sú popísané ďalej.

Keď sú kompozície podľa vynálezu produkované spôsobom emulzným postupov popísaných vyššie, príslušné koncentrácie pre použitie v kompozíciách podľa vynálezu sú také, že koncentrácia gelujúceho hydrokoloidu (ak je použitý) pre prípravu vnútornej fázy dvojitej emulzie je od 0,1 % do 30 %, prednostne od 0,5 % do 20 %. Rýchlosť kontrolujúca vrstva je uskutočnená s koncentráciou od 0,5 % do 20 % vo vhodnom organickom rozpúšťadle, prednostne od 1 % do 10 %. Organické rozpúšťadlo je prednostne dichlórmetán. Koncentrácia bioadhezívneho katiónového polyméru použitého pre prípravu vonkajšej fázy dvojitej emulzie je od 0,05 % do 10 % v/v, ale prednostne od 0,1 % do 5 % a najprednostnejšie od 0,2 % do 2 %. Koncentrácia liečiva môže byť od 0,01 % do 90 % v závislosti na liečive, ktoré zahrnuté. Vyššie uvedené percentá sú vyjadrené ako hmotnosť jednotlivej zložky v príslušnej fáze emulzie, v ktorej je uskutočnená.

Po vytvorení príslušného emulzného systému môže byť kompozícia podľa vynálezu vyhovujúco pripravená rozprašovaným sušením pri podmienkach, ktoré sú dobre známe ľuďom vzdelaním v stave techniky. Napríklad, prípravu jednoduchých chitosanových mikrosfér rozprašovaným sušením chitosanu rozpusteným v zriedenej kyseline octovej popísal v doterajšom stave techniky Sugaya (Jpn. Kokai Tokyo Koho, JP 6320302). Zistili sme, že rozprašované sušenie je postup na prípravu mikročastíc pre použitie vo farmaceutikách, ktoré sa môžu okamžite zväčšiť.

Formulácia emulzie môže byť potom vytvorená do mikrosfér použitím vhodného prístroja pre rozprašované sušenie. Vhodný prístroj zahrňuje ten, ktorý je popísaný ďalej v príkladoch. Iné vhodné zariadenie, ktoré môže byť použité zahrňuje prístroj dostupný od Buchi zo Švajčiarska, Niro/Aeromatic-Fielder (Švajčiarsko/USA), LabPlant (UK) a Yamamoto (Japan). Operačné podmienky, ako je rýchlosť prúdenia roztoku do rozprašovacej sušičky, veľkosť hubice, vstupné a výstupná teplota vzduchu, rozprašovací tlak, a rýchlosť prúdu sušiaceho vzduchu, môžu byť prispôsobené v súlade s príslušným návodom výrobcu tak, aby boli uskutočnená požadovaná veľkosť častíc a uvoľňovacie vlastnosti u výsledných mikrosfér. Také optimalizačné podmienky môžu byť ľahko selektované človekom vzdelaným v stave farmaceutickej formulácie venujúcim pozornosť známym spôsobom experimentálneho designu.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je uskutočnený postup prípravy kompozície podľa vynálezu, ktorý obsahuje rozprašované sušenie emulzie oleja-vovode, alebo vody-v-oleji-vo-vode, zahrňujúci zložky kompozície.

Zlepšené zadržanie v žalúdku môže byť dosiahnuté u kompozícií podľa vynálezu zvýšením pH žalúdka nad rozsah, ktorý je v normálnom, hladnom stave (1,5 až 2,5). Teda, zvyšky slinnej kyseliny v mucíne budú väčšmi v ionizovanej forme a budú silne interagovať s katiónovým polymérom. Určité potraviny môžu tiež produkovať zvýšenie pH až nad pH 5, ktoré trvá po dobu 30 minút alebo dlhšie. Pacienti prijímajúci Hr-protilátky, inhibítory odčerpania protónu alebo antacidá predstavujú špecifický prípad, u ktorého je uskutočnená výhoda prostredníctvom skutočnosti, že žalúdočné pH bude vzrastať účinkom liečiva do hodnoty 4. Vzrastajúce pH týmto spôsobom môže byť výrazne užitočné pri liečbe H. pylori infekcie.

Teda podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je uskutočnená sústava častí pre použitie pri liečbe H. pylori infekcie, zahrňujúca kompozíciu obsahujúcu H2-protilátky, inhibítor odčerpania protónu alebo antacid a kompozícia podľa vynálezu zahrňuje liečivo vhodné pri liečbe H. pylori.

Kompozície podľa vynálezu môžu, kde je to náležité, mať vytvrdený povrch, napríklad, a kde je to náležité, čiastočne sieťovaným glutaraldehydom, formaldehydom, benzydianónom, benzochinónom, tripolyfosfítom alebo inými sieťovacími činidlami známymi ľuďom vzdelaným v stave techniky pre uskutočnenie neporušenej bioadhezívnej povrchovej vrstvy, ktorá sa rýchlo nerozpúšťa v žalúdku a tým neuskutoční výrazný bioadhezívny účinok. Podmienky pre uskutočnenie sieťovania , ako je množstvo požadovaného sieťovacieho činidla, sú determinované monitorovaním zeta potenciálu mikročastíc a prispôsobením procesných podmienok kým je získaný požadovaný zeta potenciál (ako je determinované napríklad podľa techniky časticovej mikroelektroforézy v pufri s nízkou iónovou silou (0,001 M) pri pH 4,0). Kompozície podľa vynálezu nesú sieťový kladný náboj, ktorý pravdepodobne uskutočňuje prínosový účinok interakciou so záporne nabitými skupinami slinnej kyseliny v mucíne.

Kompozícia podľa vynálezu môže byť podávaná savcom vo vhodných dávkovacích formách, v súlade s technikami, a prostredníctvom dodávacích jednotiek, ktoré všetky sú známe pre ľudí vzdelaných v stave techniky, napríklad spôsobom kapsuly, prášku alebo lisovanej tablety, podávanej ústami, aby sa rozpustila v žalúdku pre uvoľnenie bioadhezívnej častice. Kompozície môžu byť podávané s vhodne dávkovanou kvapalinou (napr. voda).

Aktívne prísady, ktoré môžu byť zahrnuté v kompozíciách podľa vynálezu sú tie, ktoré sú vhodné pre lokálnu liečbu porúch žalúdka, ako aj zlúčeniny, ktoré typicky vykazujú obmedzenú absorpciu z gastrointestinálneho traktu pre obmedzenú absorpciu z tenkého čreva. Aktívne prísady, ktoré sú užitočné pri liečbe ochorení prejavujúcich sa v žalúdku, zahrňujú tie, ktoré sú vhodné pre liečbu H. pylón infekcie, ako aj H2 -protilátky a inhibítory odčerpania protónu. Nasledujúci zoznam uvádza príklady a nie je uvažovaný ako vyhradený: metronidazol, ampicilin, doxycyklin, tetracyklín, oxytetracyklin, intraconazol, ranitidin, cimetidin, famotidin, nizatidin a omeprazol.

Liečivá, ktoré vykazujú preferenčnú absorpciu z tenkého čreva a môžu byť použité v kompozíciách podľa vynálezu, môžu byť nájdené vo všetkých terapeutických kategóriách. Nevyhradený zoznam je nasledovný : levopoda, metyldopa, furosemid, carvedilol, atenolol, top Íra mate, hydrochlorotiazid, captopril a orlistat (a iné liečivá pre liečbu obezity).

Tiež môžu byť použité kombinácie vyššie uvedených terapeutických činidiel / aktívnych prísad.

Pre vylúčenie pochybností, tu uvedený pojem „terapeutické činidlá zahrňuje činidlá, ktoré sú vhodné pre použitie pri liečbe a pri prevencii ochorení.

Kompozície podľa vynálezu môžu byť použité na liečbu / prevenciu ochorení / stavov u pacientov - savcov, v závislosti na terapeutickom činidle (činidlách), ktoré je/sú použité. U vyššie uvedených nevyčerpávajúcich zoznamov liečiv, ochorení Z stavov, ktoré môžu byť spomenuté, sú zahrnuté tie, u ktorých je známe, že je dané terapeutické činidlo (činidlá) voči nim účinné a zahrňujú tie, ktoré sú špecificky uvedené v zozname pre dané liečivá u Martindale, „The Extra Pharmacopeia, 31.

vyd. Royal Pharmaceutical Society (1996).

Množstvo terapeutického činidla, ktoré môže byť použité v kompozíciách podľa vynálezu bude závisieť na činidle, ktoré je použité a na ochorení, ktoré je liečené, ale môže byť v rozmedzí od 0,1 mg do 10 g. Pre ľudí vzdelané v stave techniky bude však zrejmé, že vhodné dávky terapeutických činidiel môžu byť pohotovo determinované nevynálezcovsky. Napríklad, odhady dávkovania môžu byť urobené zo známych injektovateľných produktov predpokladajúc, že dávka od 0,1 do 100 % je absorbovaná. Vhodné jednotkové dávky môžu byť v rozmedzí od 10 pm do 100 mg v závislosti na terapeutickom činidle (činidlách), ktoré je / sú použité a ceste podávania. Vhodné denné dávky sú v rozmedzí 100 pg až 5 g/deň, v závislostí na terapeutickom činidle (činidlách), ktoré je / sú použité.

Kompozície podľa vynálezu môžu byť dávkované jednorázovo, alebo viackrát (napr. tri), denne, v závislosti na stave, ktorý je liečený.

Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať tiež iné aditíva vo forme farmaceutických excipientov, ako sú ochranné látky (napr. nízke koncentrácie látok, ako metabisulfát sodný), stabilizátory, príchuťové činidlá, zvyšovače absorpcie, ako sú objem zväčšujúce činidlá (napr. laktóza, mikrokryštalická celulóza), glidants a iubríkanty, žlčové soli, fosfolipidy a enzýmové inhibitory.

Kompozície podľa vynálezu majú tú výhodu, že môžu mať výrazné zadržanie v prázdnom žalúdku savca (napr. človeka), môžu byť použité, aby zahrnuli vysoké nesenie vo vode rozpustných a v tukoch rozpustných liečiv a môžu uskutočniť kontrolované uvoľňovanie takých liečiv po časové obdobie, ktoré je relevantné pre

I I , klinické potreby. '

Ďalej, kompozície podľa vynálezu majú výhodu, že môžu byť použité pre napomáhanie zadržania farmaceutických činidiel v žalúdku savca, aby sa uskutočnila lokálna liečba ochorení žalúdka, alebo zlepšenie črevnej absorpcie liečiv, ktoré majú obmedzenú absorpčnú kapacitu v tenkom čreve takého savca, v závislosti na liečive, ktoré je použité.

Naviac, kompozície podľa vynálezu majú tiež tú výhodu, že môžu byť pripravené použitím stanovených farmaceutických procesných spôsobov a používajú látky, ktoré sú schválené pre použitie v potravinách alebo farmaceutických látkach alebo majú podobnú regulačnú funkciu.

Podľa ďalšieho aspektu tohto vynálezu je uskutočnený spôsob liečby alebo profylaxia ochorení, ktorý obsahuje podávanie pacientovi, ktorý potrebuje takú liečbu, kompozície podľa vynálezu zahrňujúcej terapeutické činidlo, ktoré je účinné proti uvedenému ochoreniu.

Vynález je ilustrovaný, ale nie obmedzený nasledujúcimi príkladmi, z ktorých Príklad 1 až 4 má za cieľ demonštrovať že pri použití určitých spôsobov, z ktorých niektoré sú popísané v doterajšom stave techniky, nie je možné produkovať mikrosféry s vhodným správaním. Následné Príklady (5 až 7) sú ilustrativne pre daný vynález, kde mikrosféry pre kontrolované gastroenteritívne uvoľňovanie môžu byť pripravené použitím nového spôsobu rozprašovaného sušenia emulzie (emulzií vody v oleji vo vode (v/o/v)) a oleja vo vode (o/v)). Príklad 8 demonštruje, že kompozície podľa vynálezu vykazujú zvýšené zadržanie v žalúdku človeka.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Príklady zodpovedajú obrázkom, na ktorých:

Obr. 1 ukazuje profil uvoľňovania cimetidinu, ktorý nesie mikročastice, pripraveného spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o.

Obr. 2 ukazuje profil uvoľňovania nizatidinu, ktorý nesie mikročastice, pripraveného spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie o/v.

Obr. 3 ukazuje profil uvoľňovania cimetidinu, ktorý nesie mikročastice, pripraveného spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v.

Obr. 4 ukazuje profil uvoľňovania famotidinu, ktorý nesie mikročastice, pripraveného spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v.

Obr. 5 ukazuje stĺpcový diagram ilustrujúci vyprázdňovanie žalúdka s formuláciou obsahujúcou tetrahydrát clodronátu disodného, ktorý nesie mikročastice, pripraveného spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava nesieťovaných chitosanových mikrosfér

Chitosanhydrochloridová soľ (0,3 až 0,4 g; Seacure CL 210 získaná od Pronova,

Nórsko) bola odvážená do 50 ml kadičky a bolo pridané 20 ml vody na rozpustenie chitosanu. Výsledný roztok bol doplnený na objem 100 ml použitím vody a použitý pre postup rozprašovaného sušenia. Po-prúdne rozprašované sušenie bolo vykonané použitím SD-40 rozprašovacej sušičky (Lab, Plánt, England) so štandardnou 0,5 mm hubicou. Vstupná teplota bola kontrolovaná na 160°C. Rýchlosť rozprašovaného prúdu bola kontrolovaná na 6 ml/min. Prúd stlačeného rozprašovaného vzduchu (predstavovaný ako objem vstupného vzduchu) bola nastavený na 10 I /min. Výsledné častice mali dobrú guľatosť, ako bolo determinované svetelnou mikroskopiou (nikon Optiphot) 20 alebo 40X zväčšením a stredná veľkosť bola 6 mikrónov (stredný objemový priemer (MVD)) ako bolo merané použitím spôsobu laserovej difrakcie (Malvern Mastersizer Model MS 1002). Častice niesli kladný zeta potenciál (povrchový náboj) +27 mV, ako bolo determinované v 0,001 M octanovom pufri s pH 4,0 použitím Malvern Zetasizer mark IV. Pre toto meranie bolo 1 až 3 mg mikrosfér dispergovaných v pufrovom systéme.

Avšak bolo zistené, že mikrosféry pripravené týmto spôsobom nabobtnávajú vo vode, rozpúšťajú sa celkom rýchlo v pufri s pH 2,0 (podmienky žalúdka). Také mikrosféry môžu potom mať v žalúdku krátku živostnosť a nemajú vlastnosti kontrolovaného uvoľňovania, a teda nie sú vhodné pre kontrolované dodávanie liečiv a zadržanie v žalúdku.

Príklad 2

Príprava sieťovaných chitosanových mikrosfér, ktoré nemajú rýchlosť kontrolujúcu vrstvu, použitím rozprašovaného sušenia

Na produkovanie stabilných chitosanových mikrosfér, ktoré nenabobtnávajú a nerozpúšťajú sa, boli pripravené mikrosféry bez liečiv pomocou postupu rozprašovaného sušenia použitím formaldehydu a glutar,aldehydu ako sieťujúcich činidiel.

Bol použitý postup popísaný v Príklade 1, ale pred rozprašovaným sušením bolo definované množstvo vodného roztoku formaldehydu alebo glutaraldehydu pridané do chitosanového roztoku. Koncentrácia chitosanu bola 0,1 %. Definované množstvá sieťujúceho činidla boli 0,5, 1,0,2,0, 4,0, 8,0 ml 1% roztoku formaldehydu a 0,5,1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 8,0 a 16,0 ml 1 % roztoku glutaraldehydu.

Mikrosféry takto produkované mali dobrú guľatosť. Veľkosť tých, ktoré boli produkované použitím sieťovania s formaldehydom, bola v rozmedzí 1,75 až 3,2 μπι (MVD), zeta potenciál, meraný v 0,001 M octanovom pufri s pH 4 bol od +16 do +20 mV. Väčšie množstvo sieťovacieho činidla, nižší kladný zeta potenciál. Podobne u glutaraldehydových sieťovacích systémov bola veľkosť (MVD) od 1,5 do 3,7 pm zeta potenciál od +21 do +14,5 mV; ako predtým, väčšie množstvo sieťovacieho činidla, nižší kladný potenciál. Keď bol použitý 0,2 % chitosanový roztok s rovnakým množstvom glutaraldehydu, častice mali stále dobrú guľatosť, ale boli o niečo väčšie (rozmedzie od 8,8 do 2,3 pm; MVD). Zeta potenciály boli podobné tým, ktoré boli získané s 0,1 % chitosanovým roztokom. Tieto mikrosféry neobsahujú liečivo; podobné mikrosféry sú pripravené nižšie, ktoré nesú liečivá.

Príklad 3

Príprava mikrosfér nesúcich liečivo použitím rozprašovaného sušenia

Mikrosféry boli pripravené použitím podobného spôsobu ako v Príklade 2.

mg cimetidinu bolo pridané do 500 ml 0,1 % alebo 250 ml 0,2 % vodného chitosanového roztoku. Pridané bolo špecifické množstvo 2 % vodného roztoku glutaraldehydu alebo 1 % vodného roztoku formaldehydu s miešaním použitím magnetického miešadla. Rozprašované sušenie bolo vykonané podľa postupu ako v Príklade 1.

Vlastnosti mikrosfér boli nasledovné: Bolo zistené, že mikrosféry sú vo všetkých prípadoch guľaté. Nesené liečivo bolo približne 17 % v/v. Veľkosť bola v rozmedzí od 2,0 do 7,9 pm (MVD) v závislosti na počiatočnej koncentrácii použitého chitosanu (0,1 % alebo 0,2 %) a množstvo pridaného sieťovacieho činidla (1 až 4 ml 4 % glutaraldehydu). Zeta potenciály s pH 4,0 v 0,001 M octanovom pufri boli v úzkom rozsahu +15 až +17 mV. Podobné výsledky boli získané použitím formaldehydu ako sieťovacieho činidla.

Nesené liečivo bolo merané nasledovne: definované množstvo chitosanových

I * mikrosfér nesúcich liečivo,¹ presne odvážené, bolo umiestnené v 50 ml objemovej banke. Zmes bola dispergovaná a zriedená na objem s 0,1 N kyselinou sírovou. Suspenzia bola sonikovaná v ultrazvukovom kúpeli (Decon FS 100) po dobu 10 minút a ponechaná cez noc pri teplote miestnosti, aby sa liečivo úplne rozpustilo z mikrosfér. 5 ml suspenzie bolo filtrované 0,2 pm striekačkovým filtrom pre odohranie časticového materiálu a bola určená absorbancia. Obsahy liečiva boli merané spektrofotometricky.

In vitro uvoľňovanie bolo determinované nasledovne: in vitro test bol uskutočnený použitím rozpúšťacieho prístroja (Vopley-Erweka DT-6) s rozpúšťacím lopatkovým zásobníkom (USP Apparatus 2 alebo BP Apparatus 11). Vzorky bolo suspendované v 300 ml soľného pufrového fosfátu s pH 7,4 pri 37°C, s rýchlosťou premiešavania 50 otáčok za minútu. Špecifické množstvo mikrosfér nesúce liečivo, presne odvážené, bolo pridané do každej nádoby. 3 ml vzorky bolo vtiahnuté do striekačky v predeterminovaných časových intervaloch. Rovnaké množstvo čerstvého rozpúšťacieho média bolo pridané do systému. Vzorky boli filtrované a obsah liečiva bol meraný spektrofotometricky. Čisté, nezahrnuté, voľné liečivo bolo použité ako kontrola. Merania rozpúšťania ukázali, že uvoľňovanie H?-protilátky z chitosanových mikrosfér pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia bolo extrémne rýchle. Väčšina liečiva bola uvoľnená za menej než 15 minút a rozpúšťači profil bol v zásade podobný ako u nezahrnutého liečiva.

Teda, zatiaľ čo sieťované chitosanové mikrosféry s malou veľkosťou častíc a kladným nábojom a s dobre neseným liečivom boli pripravené, uvoľňovanie zahrnutého liečiva bolo veľmi rýchle a produkty pripravené nemali klinickú hodnotu.

Príklad 4

Príprava kontrolovaného uvoľňovania mikrosfér použitím emulzifíkačného postupu vody-v-oleji s následným rozprašovaným sušením

Práca popísaná v príkladoch vyššie zjavne demonštruje že, jednoduché, ustálené chitosanové mikrosféry, ako boli popísané v doterajšom stave techniky, nie sú vhodné ako gastroenteritívne systémy na kontrolované uvoľňovanie zahrnutého liečiva. Pre oneskorenie uvoľňovania liečiva bol preskúmaný alternatívny postup použitím emulzifíkačného postupu, kde bola použitá etylcelulóza ako činidlo pre zadržanie liečiva. Pritom bolo vo vode rozpustné liečivo najprv rozpustené v želatine tak, aby uskutočnilo sieťové činidlo pre zaistenie fyzikálnej štruktúry do vnútrajšku rozprašované sušených mikrosfér tak produkovaných.

0,1 g želatíny A a 0,1 g liečiva (cimetidin alebo famotidin) bolo odvážené do 16 ml testovacej skúmavky. Bolo pridané 5 ml destilovanej vody. Pri zohrievaní zmesi na 60°C bol získaný číry roztok.

0,4 g vo vode nerozpustnej polymérnej etylcelulózy (EC-Dow) bolo rozpustené v ml dichlórmetánu v 100 ml kadičke. Vodný roztok obsahujúci liečivo a želatínu bol pridaný po kvapkách do olejovej fázy pri magnetickom miešaní. Tento systém bol potom homogenizovaný pri 11 000 otáčkach za minútu po dobu 2 minút. Vytvorená emulzia vody-v-oleji (v/o) bola priamo rozprašované sušená pri nasledujúcich podmienkach: Po-prúdne rozprašované sušenie bolo vykonané použitím SD-04 rozprašovacej sušičky (Lab, Plánt, England) so štandardnou 0,5 mm hubicou. Vstupná teplota bola kontrolovaná na 50°C. Rýchlosť rozprašovaného prúdu bola kontrolovaná na 8 ml/min.

Tabuľka 1

Charakteristiky mikročastíc pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o

Liečivo Obsah liečiva (%) Veľkosť (um) Zeta potenciál fmV; pH 7)*

Cimetidin 15,5 6,04 -0,4

Famotidin 12,8 10,9 -3,3 ‘Fosfátový pufor 0,0001 M fyzikálno-chemické vlastnosti častíc pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o sú ukázané v Tabuľke 1. Bola pozorovaná slabá guľatosť. Veľkosť častíc bola asi 10 pm. Keďže v tomto príklade nebola použitá látka s kladným nábojom, napr. chitosan, častice tak pripravené mali záporný náboj.

Uvoľňovanie liečiva z mikročastíc pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o bolo uskutočnené v rozpúšťačom zariadení, ako už bolo popísané. Uvoľňovací profil mikročastíc nesúcich cimetidin pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o je ukázaný na Obr. 1. Uvoľňovanie cimetidinu z častíc bolo do veľkej miery retardované, v porovnaní mikrosférami nesúcimi liečivo

I pripravenými konvenčným spôsobom rozprašovaného sušenia s chitosanom, ako bolo popísané v Príklade 1. Liečivo bolo uvoľňované postupne po niekoľko hodín.

Mikročastice bolo vidieť plávať na povrchu rozpúšťacieho média. Pridaním zmáčacieho činidla do rozpúšťacieho média vo forme 0,05 % Tween 80 vznikla zvýšená rýchlosť uvoľňovania.

Príklad 5

Príprava kontrolovaného uvoľňovania mikrosfér spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie o/v

V týchto situáciách, kde liečivo je dostatočne rozpustné v organickom rozpúšťadle, je možné pripraviť mikrosféru nesúcu liečivo použitím emulzie oleja vo vode. Tu je olejová fáza, ktorá obsahuje liečivo a etylcelulózu (alebo iné vhodné polyméry s kontrolovaným uvolňovaním) dispergovaná vo vodnom chitosanovom roztoku a potom rozprašované sušená. Tento spôsob môže byť ilustrovaný použitím H2-protilátky nizatidin.

0,1 g nizatidin a 0,2 g etylcelulóza boli rozpustené v 5 ml dichlórmetánu v 16 ml testovacej skúmavke. Po kvapkách to bolo pridané do 100 ml 0,4 % vodného roztoku chitosanu pri magnetickom miešaní. Homogenizácia bola vykonaná pri 12 500 otáčok za minútu po dobu 1 minúty a zmes bola sonikovaná, ak to bolo potrebné. Po pridaní 2 ml 4 % vodného roztoku glutaraldehydu bola emulzia rozprašované sušená. Po-prúdne rozprašované sušenie bolo vykonané použitím SD04 rozprašovacej sušičky (Lab, Plánt, England) so štandardnou 0,5 mm hubicou. Vstupná teplota bola kontrolovaná na 13°C. Rýchlosť rozprašovaného prúdu bola kontrolovaná na 6 ml/min. Rýchlosť prúdu vzduchu bola nastavená na 101/min. Sférickosť u mikročastíc so zahrnutým liečivom bola dobrá. Veľkosť častice mikrosfér so zahrnutým liečivom bola 7,7 pm (MVD)). Zeta potenciál s pH 4,0 s iónovou silou 0,001 M bol +9,0 mV. Zahrnutie liečiva bolo 8,4 % v/v.

Uvoľňovanie liečiva bolo merané použitím USP rozpúšťacieho spôsobu, ako bolo popísané v Príklade 3. Koncentrácia nizatidinu bola meraná ultrafialovým spektroskpickým spôsobom pri 313 nm podľa spôsobu Wozniaka (Analytical Profiles of Drug Substances, 19, Vyd. K. Florenz, Academic Press, San Diego, str. 397, 1990). Bol získaný profil kontrolovaného uvoľňovania (Obrázok 2).

Príklad 6

Príprava plávajúcich mikrosfér pripravených novým spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v

Chitosanové mikrosféry pripravené konvenčným spôsobom rozprašovaného sušenia, ako bolo popísané v Príklade 3, mali dobrú guľatosť a boli pozitívne nabité. Avšak, rýchlosť uvoľňovania H2-protilátky z mikrosfér bola rýchla a doprevádzaná „praskajúcim efektom“. Uvoľňovanie liečiva z mikročastíc pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o, ako bolo popísané v Príklade 4, bolo retardované, ale častice nie sú gastroenteritívne. Nasledujúcom spôsobom boli pripravené mikrosféry s kladným nábojom.

0,1 g želatíny typu A a 0,1 g vo vode rozpustného liečiva (cimetidinu alebo famotidinu) bolo odvážené do 16 ml testovacej skúmavky. Bolo pridané 5 ml destilovanej vody. Pri zohrievaní zmesi na 60°C bola získaná vodná fáza pozostávajúca z číreho roztoku. Toto je určená vnútorná fáza. Olejová fáza pozostávala z 0,2 g etylcelulózy (Dow) rozpustenej v 25 ml dichlórmetánu v 50 ml kadičke. Vonkajšia vodná fáza bola zložená z 150 ml 0,3 % chitosanu (MW 140 160 kD) vodného roztoku v 200 ml kadičke.

Vnútorná vodná fáza bola po kvapkách pridaná do olejovej fázy pri magnetickom miešaní. Systém bol potom homogenizovaný použitím Silversonovho homogenizéra (Silverson, Chesham, Bucks, UK) pri 11 000 otáčok za minútu po dobu dvoch minút. Ak to bolo potrebné, bola vykonaná sonikácia. Táto primárna emulzia bola potom po kvapkách pridaná do vonkajšej vodnej fázy pri magnetickom miešaní. Ďalšie homogenizovanie bolo uskutočnené pri 10 000 otáčkach za minútu po dobu 2 minút. 2 ml 4 % glutaraldehydu bolo použité ako sieťovacie činidlo pred rozprašovaným sušením. Po-prúdne rozprašované sušenie bolo vykonané použitím SD-04 rozprašovacej sušičky (Lab, Plánt, England) so štandardnou 0,5 mm hubicou. Vstupná teplota bola kontrolovaná na 150°C. Rýchlosť rozprašovaného prúdu bola kontrolovaná na 6 ml/min. Mikrosféry bez liečiva boli pripravené podľa rovnakého postupu, bez pridania liečiva.

Vlastnosti mikrosfér bez liečiva pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v sú uvedené v tabuľke 2. Vytvorenie dvojitej emulzie v/o/v bolo potvrdené použitím svetelnej mikroskopie (pred rozprašovaným sušením) a vlastnosti plávajúceho správania vytvorených mikrosfér boli hodnotené tiež použitím vhodného rozpúšťacieho média (USP-simulovaného žalúdočného fluida). Pri snímaní elektrónovou mikroskópiou ich častice bolo vidieť pri zlome ako dutinu, ktorá demonštruje vlastnosti nízkej hustoty a potenciál plávania. Vytvorená v/o/v emulzia bola veľmi dobrá, ako bolo stanovené svetelnou mikroskópiou, takže bolo vidieť, že „olejové častice obsahujú vodné kvapky. Veľkosť kvapiek emulzie v/o/v a získané mikrosféry boli závislé na rýchlosti zmiešania a polohe namontovanej hubice prístroja rozprašovacej sušičky. Rýchla rýchlosť zmiešania (alebo sonifikácie) viedla k menšej veľkosti častíc. Väčšie mikrosféry boli produkované protiprúdnym rozprašovaným sušením. Vytvorené častice emulzie mali asi 20 - 40 pm v priemere.

Po odstránení rozpúšťadla z emulzie odparením bola veľkosť častíc redukovaná na asi 10 až 15 pm. Pre prípravu mikrosfér s veľkosťou 10 pm a s plávajúcim charakterom bol prijatý postup, kde rýchlosť zmiešania bola u primárnej aj sekundárnej emulzie 12 600 otáčok za minútu po dobu 1 minúty, po čo nasledovalo konvenčné po-prúdne rozprašované sušenie.

Vlastnosti mikrosfér nesúcich liečivo tak pripravené sú ukázané v Tabuľke 3. Veľkosť častíc bola podobná ako u mikročastíc bez liečiva. Častice boli kladne nabité. Zahrnutie liečiva bolo vysoké. Guľatosť bola akceptovateľná.

Bol uskutočnený in vitro test použitím rozpúšťacieho prístroja, ako bolo popísané vyššie. Bol použitý rozpúšťači lopatkový zásobník (USP Apparatus 2 alebo BP Apparatus II). Bolo použité aj bubnové zariadenie (USP Apparatus 1 alebo BP Apparatus 1). Mikrosféry boli naplnené do tvrdých želatínových kapsulí. Vzorky boli odvážené do kapsulí individuálne a boli uvoľnené do 300 až 500 ml, pH 7,4, soľného pufrového fosfátu alebo podobného žalúdočného fluida, obsahujúceho rozdielne množstvo povrchovo aktívnej látky Tween 80 (použitá na hodnotenie vplyvu množstva zmáčacieho činidla na rýchlosť uvoľňovania). Teplota a premiešavanie boli 37°C a 50 otáčok za minútu. Do systému bolo dodané rovnaké množstvo čerstvého rozpúšťacieho média. Vzorky boli filtrované 0,2 pm striekačkovými filtrami. Obsahy liečiva boli merané spektrofotometricky.

Tabuľka 2

Charakteristiky mikrosfér bez liečiva pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v

Rýchlosť zmiešania emulzie	Veľkosť v/o/v emulzie (pm)	Veľkosť získaných mikrosfér (pm)	Plávajúci charakter
Primárna	Sekundárna		1	1
12 600; 1 min.	12 600; 1 min.	<20	9,71	+
12 600; 30 sek.	12 600; 30 sek.	40-80	16,41	++
12 600; 1 min.*	12 600; 30 sek.	5 -10	7,71	+
12 600; 1 min.	12 600; 30 sek.	20-40	20,93**	+

* Sonikácia primárnej emulzie ** Po-prúdne rozprašované sušenie + dobrý stupeň plávania ++ vynikajúci stupeň plávania

Tabuľka 3

Charakteristiky mikrosfér nesúcich liečivo pripravených spôsobom rozprašovaného sušenia emulzie v/o/v

Zahrnuté liečivo	Obsah liečiva (%)	Veľkosť	Zeta potenciál
	Pridané	Zistené	(pm)	MV (pH 4)
Cimetidin	13,3	12,7	11,68	+13,4
Cimetidin	15,5	12,7	9,58	+13,0
Famotidin	13,2	13,1	14,44	+10,2
Famotidin	5,5	3,8	11,57	+11,0

Uvoľňovanie cimetidinu a famodtidinu z plávajúcich chitosanových mikrosfér bolo testované v rozpúšťačom médiu, soľnom pufrovom fosfáte (PBS) a simulovanom žalúdočnom fiuide (SGF) v prítomnosti rozdielnych množstiev zmáčacieho činidla, Tween 80. Výsledky sú ukázané na Obr. 3 a 4. Všetky mikrosféry mali vlastnosti pomalého uvoľňovania aj v prítomnosti zmáčacieho činidla.

I

Príklad 7

Príprava plávajúcich mikrosfér pripraených novým spôsobom sušenia emulzie v/o/v bez pridania sieťovacieho činidla g chitosanglutamátu (SeaCure G210, pronova) bolo odvážené do 1 I objemovej banky a rozpustené v približne 600 ml deionizovanej vody. Roztok bol doplnený na 1 liter vodou. 2,4 g etylcelulózy (45 csp, Dow) bolo rozpustené v 120 ml dichlórmetánu. 0,6 g želatíny A (175 bloom, Croda) bolo odvážené do 20 ml objemovej banky a rozpustené v približne 15 ml deionizovanej vody a zohrievané na približne 50°C. Roztok bol doplnený na 600 ml vodou. 12,6 g tetrahydrátu clodronátu disodného bolo odvážené do kadičky a rozpustené pridaním 20 ml roztoku želatíny. 600 ml roztoku chitosanu bolo prenesené do 11 kadičky a chladené v ľadovom kúpeli po dobu aspoň 5 minút.

Roztok želatíny / clodronátu a 120 ml roztoku etylcelulózy bol prenesený do 250 ml kadičky. Zmes bola emulzifikovaná po dobu 1 minúty použitím Silversonovho homogenizéra (model L4R) pri 10 000 otáčok za minútu, aby sa vytvorila emulzia vody-v-oleji. Kadička bola počas emulzifikácie umiestnená do ľadového kúpeľa, aby sa zabránilo prehriatiu emulzie.

Emulzia vody-v-oleji (želatína / clodronát-v-etylcelulóze) bola pridaná do 60 ml roztoku chitosanu a emulzifikovaná po dobu 1 minúty pri 10 000 otáčkach za minútu použitím Silversonovho miešača, aby sa vytvorila emulzia vody-v-oleji-vo-vode.

Emulzia vody-v-oleji-vo-vode bola ihneď rozprašované sušená použitím Lab Plánt SD-05 zariadenia so vstupnou teplotou 169°C, výstupnou teplotou 79°C, tlakom vzduchu 0,19 MPa prúdom vzduchu 22 jednotiek. Emulzia bola vstrekovaná do zariadenia pomocou Cole-Parmer peristaltického čerpadla pri 11 ml/min. Celkový čas postupu bol približne 70 minút.

Bol produkovaný jemný biely prášok s priemernou veľkosťou častíc v rozmedzí 5-10 pm, ako bolo merané svetelnou mikroskopiou. Výťažok bol rádovo 20 - 40 %.

Obsah clodronátu rozprašované sušeného prášku bol podrobený rozboru použitím GC-MS metódy.

Formulácia obsahovala 60 % v/v bezvodého clodronátu disodného.

Rozprašovano sušeným prášok bol naplnený do tvrdých želatínových kapsúl í s veľkosťou 0,238 mg /kapsula pre podávanie človeku.

Rozpúšťanie naplnených kapsúl bolo merané použitím EP/USP metódy. Jedna kapsula bola umiestnená do každej rozpúšťacej nádoby obsahujúcej 900 ml 0,01 M kyseliny chlorovodíkovej ako testovacieho média. Každá nádoba bola premiešavaná lopatkami pri 100 otáčok za minútu. Vzorky rozpúšťacieho média boli odoberané v pravidelných intervaloch počas 4 hodinového časového obdobia a boli podrobené rozboru na GC-MS pre zistenie obsahu clodronátu. Ku koncu testovania sa plášť kapsuly rozpustil a rozprašované sušený prášok ostal plávať na vrchu rozpúšťacieho média. Bolo zistené pomalé uvoľňovanie clodronátu, keď 25 % liečiva bolo uvoľnené do 150 minút.

Príklade

Meranie zadržania v žalúdku u ľudí

Formulácie gastroenteritívnych mikrosfér popísané v Príklade 7 boli hodnotené v skupine 9 zdravých, lačných ľudí vo veku od 50 do 70 rokov. Formulácia bola označená gama emitujúcim rádionuklidom (indium¹¹¹) pridaním do formulácie malého množstva živice s výmenou iónu. Ako kontrola bol použitý značkovač pre žalúdočné vyprázdnenie jednoduchej kvapalnej formulácie vo forme technéciom-99m označeného roztoku dietyléntriamínpentaoctovej kyseliny (DTPA). Uskutočnilo sa sprievodné podávanie mikrosfér (0,5 MBq) a roztoku (3 MBq). Pelety (obsiahnuté v tvrdých želatínových kapsulách) boli dané s DTPA roztokom do 200 ml vody.

Ľudia boli umiestnení pred gama komoru (GE-Maxi camera) a snímky pred a po boli zaznamenané pri dvoch hladinách energie pre monitorovanie oboch rádionuklidov. Snímky boli zaznamenané každých 15 minút do6 hodín po dávkovaní. Dve hodiny po dávkovaní bolo možno podať 200 ml vody. Zaznamenané snímky boli analyzované štandardnou metódou (geometrická stredná hodnota) pre získanie profilov žalúdočného vyprázdňovania u gastroenteritívneho systému aj u kontroly.

Údaje sú ukázané na Obr. 5 vo forme stĺpcového diagramu.

Výrazný rozdiel medzi kontrolným roztokom a gastroeneteritívnymi mikrosférami bol dobre demonštrovaný. Gastroeneteritívny systém sa dlhší čas vyprázdňoval z lačného žalúdka než kontrolný roztok vo všetkých vybraných časových bodoch.

Claims (25)

1. Kompozícia dodávajúca liečivo pre kontrolované uvoľňovanie aktívnej prísady v žalúdku po predĺžené časové obdobie, ktorá zahrňuje aktívnu prísadu vo vnútornom strede mikrosféry a a) rýchlosť kontrolujúcu vrstvu vo vode nerozpustného polyméru a b) vonkajšiu vrstvu bioadhezívneho činidla vo forme katiónového polyméru.

2. Kompozícia dodávajúca liečivo podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že ·

katiónovým polymérom je katiónový polysacahrid a katiónový proteín alebo > syntetický katiónový polymér.

3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca satým, že vnútorný stred obsahuje gelujúci hydrokoloid.

4. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m, že vo vode nerozpustný polymér je etylcelulóza.

5. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m, že katiónové bioadhezívne činidlo je chitosán.

6. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, * že katiónové bioadhezívne činidlo je dietylaminoetyldextrán.

7. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 3 až 6, vyznačujúca sa tým,

I že gelujúci hydrokoloid je želatína.

8. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov získateľná rozprašovaným sušením emulzie oleja-vo-vode a vody-v-oleji-vo-vode zahrňujúca zložky kompozície.

9. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m, že aktívna prísada je užitočná pre lokálnu liečbu ochorenia žalúdka.

10. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúca sa tým, že aktívna prísada má obmedzenú absorpciu v tenkom čreve savca.

11. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že aktívna prísada je užitočná pre liečbu Helicobacter pylón.

I

12. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že aktívna prísada je užitočná pre liečbu Campylobacter pylori.

13. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že aktívna prísada je H2—protilátka alebo inhibítor odčerpania protónu..

14. Kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúca sa tým, že aktívna prísada je bifosfonát.

15. Farmaceutická formulácia vo forme vhodnej pre orálne podávanie, ktorá zahrňuje kompozíciu podľa jedného z nárokov 1 až 14 vo farmaceutický akceptovateľnej dávkovacej forme.

16. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, alebo formulácie podľa nároku 15, ako prostriedkov dodávania terapeutických činidiel do žalúdka.

17. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, alebo formulácia podľa nároku 15, na zadržanie aktívnej prísady v žalúdku.

t

18. Spôsob pre dosiahnutie zadržania v žalúdku, ktorý zahrňuje podávanie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, alebo formulácie podľa z nároku 15, pacientovi.

19. Spôsob na liečenie alebo profylaxiu ochorenia, ktorý zahrňuje podávanie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo formulácie podľa nároku 15, zahrňujúci aktívnu prísadu, ktorá je účinná proti uvedenému ochoreniu, pacientovi, pre ktorého je potrebná taká liečba alebo profylaxia.

20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že ochorenie je v žalúdku, a aktívna prísada kompozície alebo formulácie je užitočná pre lokálnu liečbu uvedeného ochorenia.

21. Spôsob pre zlepšenú gastrointestinálnu absorpciu liečiv, majúcich obmedzenú absorpčnú kapacitu v tenkom čreve, ktorý zahrňuje obmedzené podávanie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 alebo formulácie podľa nároku 15 obsahujúcich také liečivo, pacientovi.

22. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na výrobu lieku pre * liečbu alebo profylaxiu ochorenia, ktoré zahrňuje podávanie uvedenej kompozície zahrňujúcej terapeutické činidlo, ktoré je účinné proti uvedenému ochoreniu, pacientovi, pre ktorého je potrebná taká liečba alebo profylaxia.

23. Použitie kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14 na výrobu lieku pre použitie spôsobu liečby podľa ktoréhokoľvek z nárokov 18 až 21.

24. Sústava častí pre použitie pri liečbe H. pylori infekcie, zahrňujúca kompozíciu obsahujúcu H2 -protilátku, inhibítor odčerpania protónu alebo antacid, a kompozíciu podľa nároku 11.

25. Postup na prípravu kompozície podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, ktorý * obsahuje rozprašované sušenie emulzie oleja-vo-vode, alebo emulzie vody-v-olejivo-vode zahrňujúce zložky kompozície.