ES2883352T3 - Forma de dosificación oral - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una o más microesferas que tienen un núcleo y un recubrimiento; en la que dicho núcleo comprende al menos 40 % en peso de al menos un agente activo, entre 1 y % en peso de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH) con un grado de hidrólisis entre 70 y 95 %, y entre 0.5 y 35 % en peso de celulosa microcristalina (MCC); en la que la relación de PVOH/MCC en el núcleo de la microesfera está dentro del rango 50/50 y 5/95; y en la que el núcleo de dichas microesferas se prepara mediante un proceso de extrusión y esferonización.

Description

DESCRIPCIÓN

Forma de dosificación oral

Campo de la invención

En general, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que comprende uno o más gránulos, y un método para fabricar los mismos. Los gránulos de la forma de dosificación se preparan mediante la técnica de extrusión/esferonización utilizando alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado. Estos gránulos tienen la ventaja de que pueden contener una alta carga de fármaco.

Antecedentes de la invención

Los sistemas de suministro de fármacos en múltiples partículas (por ejemplo, microesferas/gránulos) son cada vez más importantes debido a sus distintas ventajas en comparación con los sistemas de una sola unidad, tales como el tiempo de residencia gástrico/intestinal reproducible y generalmente corto, la flexibilidad para mezclar gránulos con diferentes composiciones o patrones de liberación (medicamentos personalizados) y un menor riesgo de descarga rápida de dosis (Dukic-Ott et al., 2007). Las microesferas, que se definen en la industria farmacéutica como partículas esféricas pequeñas (entre 0.5 y 2.00 mm), de flujo libre, se pueden obtener mediante formación de capas en solución o suspensión de núcleos, formación de capas de polvo, congelación por pulverización, esferonización en fusión o extrusión/esferonización (Lustig-Gustafsson et al., 1999). La extrusión/esferonización es la técnica de peletización más popular y es adecuada para producir microesferas con un perfil de liberación prolongado. Sin embargo, esta técnica requiere la producción de una masa húmeda cohesiva que no se adhiere a la extrusora y conserva cierto grado de rigidez. Adicionalmente, los extruidos necesitan ser lo suficientemente frágiles para romperse en extruidos más pequeños y contener cierto grado de plasticidad para deformarse en esferas (Swarbrick, 2006). Como la mayoría de las moléculas de fármacos no presentan estas características, la celulosa microcristalina (MCC) se utiliza convencionalmente como excipiente para obtener formulaciones con suficiente rigidez, plasticidad y capacidad de absorción de agua. Sin embargo, el uso de MCC tiene algunas desventajas, tales como una mayor variabilidad de lote a lote debido a su origen natural, mayor tiempo de desintegración, incompatibilidad con ciertas moléculas de fármaco (Basit et al., 1999). Adicionalmente, la carga de fármaco en las microesferas basadas en MCC es limitada (Mallipeddi et al., 2010), lo que restringió el uso de esas microesferas en combinaciones de dosis fijas, por lo que dos o más medicamentos se combinan dentro de las microesferas. Se recomienda la terapia de combinación de medicamentos para pacientes ancianos y pacientes de cuidados a largo plazo con el fin de facilitar el cumplimiento del paciente (Raffa, 2001). Por lo tanto, se proponen varias alternativas tales como biopolímeros (es decir, almidón, quitosano) o polímeros sintéticos (es decir, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno) para disminuir la concentración de MCC en las microesferas. Sin embargo, estos materiales tienen propiedades inferiores (por ejemplo, menor capacidad de retención de agua, los polímeros iónicos requieren líquido de granulación con un pH específico) para extrusión/esferonización, en comparación con MCC (Dukic-Ott et al., 2009).

En un intento de proporcionar una solución a los problemas mencionados anteriormente con los coadyuvantes de extrusión utilizados actualmente (por ejemplo, MCC), la presente invención ha demostrado por primera vez que la inclusión de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado en gránulos permite fabricar formas de dosificación oral. con una alta carga de fármaco.

El alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH; PVA) es un polímero sintético soluble en agua producido por polimerización de acetato de vinilo seguida de hidrólisis parcial y, por lo tanto, están disponibles varios grados con diferentes grados de polimerización e hidrólisis. Los PVOH de calidad farmacéutica se hidrolizan principalmente parcialmente y se utilizan actualmente en aplicaciones farmacéuticas como agentes estabilizadores o que aumentan la viscosidad, y a menudo se utilizan en la preparación de capas de recubrimiento de microesferas o comprimidos farmacéuticos (documentos EP0468247, US2010062062, Araujo-Junior et al., 2012). También se evaluó el PVOH parcialmente hidrolizado para procesamiento en extrusión de fusión en caliente, pero en el presente documento nuevamente solo se pudieron producir formulaciones con baja carga de fármaco (De Jaeghere W et al., 2015). También se ha sugerido el uso de PVOH en el documento WO2007143158 que divulga un núcleo de microesferas que comprende fenilefrina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; celulosa microcristalina; un agente para controlar la liberación de fármacos, tales como el alcohol polivinílico; y uno o más desintegrantes tales como crospovidona o L-HPC.

Resumen de la invención

Por tanto, la presente solicitud proporciona gránulos que se pueden utilizar en una forma de dosificación de múltiples partículas que proporciona una liberación rápida, sostenida y/o controlada de un fármaco a partir de la forma de dosificación, particularmente cuando la forma de dosificación se administra por vía oral. La forma de dosificación tiene la ventaja de que puede contener una gran carga de fármaco.

La presente solicitud se refiere a una forma de dosificación farmacéutica o formulación que comprende una o más microesferas que tienen un núcleo y opcionalmente un recubrimiento; en el que dicho núcleo comprende al menos un agente activo, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH) y un diluyente, en particular celulosa microcristalina (MCC). En particular, el gránulo es un extruido. Incluso más en particular, el gránulo se prepara a través de un proceso de extrusión y/o esferonización, por lo tanto en dicha realización la forma de dosificación comprende uno o más gránulos extruidos y/o esferonizados. El PVOH parcialmente hidrolizado es un copolímero de alcohol vinílico y acetato de vinilo, que tiene un grado de hidrólisis entre 30 y 95 %, más particular entre 70 y 95 % y incluso más particular entre aproximadamente 70 y aproximadamente 90 %. En una realización específica, el PVOH parcialmente hidrolizado está presente en una cantidad que varía entre y aproximadamente 1 y 20 % en peso del núcleo de la partícula; más en particular entre aproximadamente 1 y 15 % en peso del núcleo de la partícula. El diluyente (específicamente la MCC) generalmente está presente en una cantidad de entre y aproximadamente 1 y 30 % en peso del núcleo de la partícula. Adicionalmente, el agente activo está presente en una cantidad de al menos 50 % en peso del núcleo de la partícula. Normalmente, el gránulo es sustancialmente esférico y tiene un diámetro en el rango de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3 mm.

En una realización adicional, la forma de dosificación de la presente solicitud es una forma de dosificación o composición en múltiples partículas (por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis unitaria), formulada como una forma de dosificación oral y especialmente adecuada para la liberación sostenida inmediata y controlada de uno, dos o más agentes activos. Opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable, un diluyente adicional y/o portador se puede agregar a la composición.

En una realización adicional, el gránulo comprende adicionalmente al menos una capa de recubrimiento, capa de talco y/o capa de enmascaramiento del sabor, en particular una capa de recubrimiento que comprende un polímero adecuado, tal como por ejemplo un polímero de base acrílica.

La presente solicitud abarca adicionalmente la forma de dosificación o composición de la presente solicitud para uso como una medicina veterinaria o humana y un método para la liberación de uno o más agentes activos que comprenden administrar oralmente a un sujeto dicha forma de dosificación o composición.

Un método particular para preparar un gránulo de acuerdo con la presente solicitud comprende las etapas de:

- mezclar un agente activo, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado y un diluyente;

- humedecer la mezcla;

- extrudir la mezcla húmeda para obtener un extruido;

- esferonizar el extruido para obtener una pluralidad de gránulos sustancialmente esféricos; y

- secar los gránulos.

Se puede agregar PVOH como un polvo seco o como una solución acuosa. Opcionalmente, el método comprende adicionalmente una etapa de recubrimiento (después de la etapa de secado). La solicitud también comprende los gránulos obtenidos por el método como se describe en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: Distribuciones de tamaño de partícula (media ± desviación estándar, n=3) de formulaciones que contienen 70 % de fármaco (Form. 2 (■), 3 (▲), 4 (•)), 80 % de fármaco (Form. 7 (■), 8 (▲), 9 (•)) o 90 % de fármaco (Form. 14 (■), 15 (▲)) y PVOH. Se agregó PVOH ya sea en forma de polvo seco (símbolo cerrado) o como dispersión acuosa (símbolo abierto). Se utilizaron microesferas de MCC como referencia (X).

Figura 2: Relación de aspecto y esfericidad (media ± DE, n=3) de formulaciones como una función del tamaño de partícula ( | D10, D50 y D90), relación de PVA/MCC (5/95 - 20/80 %) y carga de fármaco (70-90 %). Se agregó PVA ya sea seco (d) o húmedo (w). Se utilizaron microesferas de MCC sin fármaco como referencia (Ref.). Se utilizó fracción de tamiz 710-1000 pm (n=3).

Figura 3: A. Perfiles de disolución in vitro (media ± desviación estándar, n=3) de microesferas con diferente concentración de acetaminofén: Las Formulaciones 4, 9 y 14 contienen 70 %, 80 % y 90 % de fármaco, respectivamente. Se agregó PVOH ya sea en forma de polvo seco (■) o como dispersión acuosa (▲). Se utilizaron microesferas de MCC sin PVOH que contienen 50 % de acetaminofén como referencia (X). B. Media de perfiles de disolución in vitro (±DE, n=3) de microesferas de metformina.HCl con diferentes niveles de recubrimiento ((■) 0. (▲) 8, (▼) 14 y (•) 20 % (p/p)) y (*) Glucophage™ SR 500 (1/2 comprimido) de referencia.

Figura 4: Relación de aspecto (AR) y esfericidad (media ± desviación estándar, n=3) de formulaciones que contienen 70 % de fármaco. Se incluyó de acetaminofén (Acet.) o una mezcla de acetaminofén/tramadol.HCl (62.8/7.2) (Acet./Tram.) como fármaco en las microesferas. Se utilizaron microesferas de MCC sin fármaco como referencia (Ref.). Se utilizó 710-1000 pm de fracción de tamiz para análisis (n=3).

Figura 5: Perfiles de disolución in vitro (media ± desviación estándar, n=3) de acetaminofén (A) y tramadol.HCl (■) a partir de microesferas acetaminofén/tramadol.HCl.

Figura 6: Media de perfiles de concentración plasmática-tiempo (±DE, n=6) después de administración oral de 250 mg de Metformina.HCl a perros beagle: (•) microesferas de PVA recubiertas (F24) y (*) Glucophage™ SR 500 (1/2 comprimido).

Descripción detallada de la invención

Como se utiliza en el presente documento, las formas singulares “un”, “una” y “el” incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Los términos “que comprende”, “comprende” y “comprendido de” como se utilizan en el presente documento son sinónimos de “que incluye”, “incluye” o “que contiene”, “contiene”, y son inclusivos o abiertos y no excluyen otros miembros, elementos o etapas del método no mencionados adicionales. El término “aproximadamente” como se utiliza en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como un parámetro, una cantidad, una duración temporal y similares, pretende abarcar variaciones de /-10% o menos, preferiblemente 1-5 % o menos, más preferiblemente /- 1% o menos de y desde el valor especificado, en la medida en que dichas variaciones sean apropiadas para realizar en la invención divulgada. Se debe entender que el valor al que se refiere el modificador “aproximadamente” se divulga también específicamente, y preferiblemente, en sí mismo. Mientras que los términos “uno o más” o “al menos uno”, como uno o más o al menos un miembro (s) de un grupo de miembros, es claro per se, por medio de una ejemplificación adicional, el término abarca, entre otras cosas una referencia a cualquiera de dichos miembros, o a dos o más de dichos miembros, tales como, por ejemplo, cualquier > 3, > 4, > 5, > 6 o > 7, etc. de dichos miembros, y hasta todos dichos miembros. Todas las referencias y enseñanzas a las que se hace referencia específicamente, citadas en la presente especificación, se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. A menos que se defina de otro modo, todos los términos utilizados en la divulgación de la invención, incluidos los términos técnicos y científicos, tienen el significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Por medio de orientación adicional, se incluyen definiciones de términos para apreciar mejor las enseñanzas de la presente invención. En los siguientes pasajes, se definen con más detalle diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto definido de esta manera se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier rasgo indicado como preferido o ventajoso se puede combinar con cualquier otro rasgo o rasgos indicados como preferidos o ventajosos. La referencia a lo largo de esta especificación a “una realización” o “una realización” significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización de la presente invención.

La presente solicitud proporciona una formulación de masa húmeda con las características deseadas tanto para extrusión como para esferonización; en particular para extrusión en frío (es decir, extrusión a temperatura ambiente o casi a temperatura ambiente; normalmente entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 40 o 50 °C). Más específicamente, la masa es lo suficientemente plástica como para extruirse a través de los poros finos de una extrusora y no se desmorona. Al mismo tiempo, los extruidos obtenidos a partir de la formulación son suficientemente frágiles para que puedan romperse y esferonizarse en un esferonizador. Por tanto, existe un equilibrio óptimo entre las dos propiedades deseadas, es decir, plasticidad y fragilidad.

La presente solicitud ha demostrado por primera vez que la inclusión de alcohol polivinílico permite fabricar gránulos, más concretamente gránulos esféricos como tales como microesferas, utilizando formulaciones con alta carga de fármaco. Más aún, dichos gránulos proporcionan las características que son deseables para la administración oral de fármacos. Se demostró adicionalmente que estas formulaciones tienen el equilibrio deseado de plasticidad y fragilidad y, por tanto, son particularmente útiles en la fabricación de gránulos mediante extrusión y esferonización; en particular mediante extrusión en frío.

En una realización, la presente solicitud proporciona una partícula esférica que comprende (una combinación de) al menos un ingrediente activo, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH) y un diluyente, preferiblemente celulosa microcristalina (MCC). En particular, al menos uno ingrediente activo, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH) y diluyente están presentes en el núcleo de la partícula.

El término “gránulos”, como se utiliza en el presente documento, significa partículas que fluyen libremente con una distribución de tamaño estrecha, que varía normalmente entre 0.5 y 3 mm de tamaño para aplicaciones farmacéuticas. Los gránulos esféricos también se denominan microesferas. Normalmente, se forman como resultado de un proceso de peletización que da como resultado unidades pequeñas, esféricas o semiesféricas que fluyen libremente. Las microesferas, que son formas de dosificación unitarias múltiples, se utilizan ampliamente ya que ofrecen ventajas tanto de fabricación como terapéuticas sobre las formas de dosificación sólidas de una sola unidad. Existen diferentes técnicas aplicables para la producción de microesferas en las industrias farmacéuticas. En la presente solicitud, los gránulos/microesferas tienen un diámetro que varía preferiblemente de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 3.0 mm, más preferiblemente de aproximadamente 0.5 a 2.0 mm, incluso más preferiblemente de 0.7 a 1.5 mm y aún más preferiblemente de 0.8 a 1.2 mm.

El “alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH; PVA; fórmula general [CH²CH(OH)]ⁿ)”, utilizado para aplicaciones farmacéuticas, es un copolímero de acetato de vinilo (CH³CO²CHCH²) y alcohol vinílico (CH²CHOH). El acetato de polivinilo es un polímero insoluble en agua que se obtiene por polimerización de acetato de vinilo. Este polímero se utiliza para la producción de alcohol polivinílico por hidrólisis o alcoholisis para eliminar los grupos acetilo del acetato de polivinilo. Esta eliminación de grupos acetilo se puede llevar a cabo de forma parcial para dar un producto que es un copolímero de alcohol vinílico y acetato de vinilo. Si predomina el alcohol vinílico, pero todavía hay una cantidad sustancial de acetato de vinilo presente, dicho copolímero es soluble en agua fría y se denomina frecuentemente alcohol polivinílico “parcialmente hidrolizado”. El contenido de acetato de vinilo residual es normalmente de aproximadamente el 11 % en peso correspondiente a aproximadamente el 12 % en moles. Si la reacción se lleva más allá, cerca de completarse, la cristalinidad del alcohol polivinílico aumenta y la solubilidad en agua fría disminuye de manera muy marcada. El material de este tipo se denomina alcohol polivinílico “completamente hidrolizado”. Su contenido de acetato de vinilo residual normalmente no es superior a 3 % en moles.

Están disponibles comercialmente varios grados de alcohol polivinílico. Se diferencian principalmente en peso molecular y contenido residual de grupos acetilo (es decir, grado de hidrólisis). En el presente documento se enumeran diferentes grados de PVOH disponibles comercialmente y se pueden utilizar en las realizaciones de la presente solicitud.

Grado de PVOH Mw Grado de hidrólisis (% en moles) ¿Grado farmacéutico? Parcialmente hidrolizado

PVA 5-05 38,000 72.5-74.5 no

PVA4-88 31,000 86.7-88.7 si

PVA5-88 39,000 86.7-88.7 Si

PVA8-88 67,000 86.7-88.7 Si

PVA18-88 130,000 86.7-88.7 Si

PVA26-88 183,000 86.7-88.7 Si

PVA40-88 205,000 86.7-88.7 Si

Completamente hidrolizado

PVA4-98 27,000 99.0-99.8 Si

PVA28-99 145,000 99.0-99.8 Limitado a JPE

Los grados de PVOH completamente hidrolizados son solo ligeramente solubles en agua. Por lo tanto, la capacidad de agregar suficiente PVO^h a través del método de adición en húmedo es limitada, lo que hace imposible lograr microesferas con alto contenido de fármaco con atributos de buena calidad. El alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado es completamente soluble. En base a su alta solubilidad en agua, se evaluaron estos grados para su potencia como coadyuvantes de granulación (mediante el método de adición de líquido).

El polímero soluble preferido es alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado. Como ya se mencionó anteriormente este es un copolímero de alcohol polivinílico con acetato de vinilo. En general estos copolímeros se hidrolizan hasta el punto entre 30 y 95 % en moles, más comúnmente entre 50 y 95 % en moles, en particular entre 60 y 95 % en moles, incluso más en particular entre 70 y 95 % en moles, y aún más particular entre aproximadamente 70 y 90 % en moles. Por tanto, la relación molar de alcohol vinílico con acetato de vinilo se encuentra entre 30:70 y 95:5, preferiblemente entre 40:60 y 90:10. El alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado es completamente biodegradable. El experto sabrá que dependiendo del contenido de agua y el tipo y/o concentración del API en el núcleo del gránulo, puede variar la cantidad de PVOH. En una realización específica, el núcleo del gránulo comprende hasta 30 % en peso de PVOH parcialmente hidrolizado, preferiblemente hasta 20 % en peso, más preferiblemente hasta 14 % en peso, incluso más preferiblemente hasta e incluyendo 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 % en peso, y más en particular aproximadamente y entre 0.5 y 20 % en peso de PVOH, preferiblemente aproximadamente y entre 1 y 15 % en peso de PVOH, más preferiblemente aproximadamente y entre 1 y 10 % en peso de PVOH, incluyendo todos los valores intermedios.

Como se utiliza en el presente documento, un “diluyente” es un agente diluyente, que es insoluble en agua y tiene una gran capacidad de absorción y retención de agua. Los diluyentes adecuados útiles en la presente solicitud incluyen biopolímeros, tales como celulosa en polvo, almidón (derivados), quitosano, K-carragenina, ácido pectínico; polímeros (semi)sintéticos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, óxido de polietileno, polivinilpirrolidona reticulada; y otros materiales tales como monoestearato de glicerilo. En una realización preferida, el diluyente es celulosa microcristalina. La “celulosa microcristalina” (MCC), en particular un grado farmacéutico de la misma, es bien conocida en la técnica de la industria farmacéutica por su alta porosidad superficial y su excepcional carácter capilar. Está disponible en una variedad de fuentes comerciales, por ejemplo, Avicel® PH101 (disponible comercialmente de FMC Corporation, Filadelfia, Pensilvania), Emcocel® (Mendell), Vivocel® (JRS) y similares. La celulosa microcristalina es una forma despolimerizada parcialmente purificada de celulosa y se obtiene al tratar pulpas derivadas de material vegetal fibroso con ácido mineral. El ácido ataca preferentemente a las regiones menos ordenadas o amorfas de la cadena de polímero de celulosa, exponiendo y liberando de esta manera los sitios cristalinos que forman agregados de cristalito de celulosa. La mezcla de reacción se lava para eliminar los subproductos degradados, la torta húmeda resultante se libera de agua y los agregados de cristalitos de celulosa secos, o más comúnmente MCC, se recuperan. La MCC es un polvo blanco, inodoro, insípido, de flujo relativamente libre, insoluble en agua, solventes orgánicos, álcalis diluidos y ácidos diluidos. En una realización específica, el núcleo del gránulo de la presente solicitud puede comprender hasta 40 % en peso de un diluyente, en particular MCC, más específica y aproximadamente entre 0 y 40 % en peso de diluyente, incluso más específicamente entre 0.5 y 35 % en peso, y preferiblemente entre 1 y 30 % en peso diluyente, se prefiere más entre 5 y 25 % en peso y incluso se prefiere más entre 5 y 20 % en peso diluyente, incluyendo todos los valores intermedios.

La relación de PVOH/MCC dentro del núcleo del gránulo depende generalmente de la concentración del API (y opcionalmente del contenido de agua) y el experto puede determinarla fácilmente. En una realización particular, la relación de PVOH/MCC en el núcleo del gránulo o microesfera es 50/50, pero preferiblemente aproximadamente o dentro del rango 45/55 y 1/99, tal como por ejemplo 40/60, 30/70, 20/80, 10/90 o 5/95, incluyendo las relaciones intermedias. En general, la relación de PVOH/m Cc aumentará al aumentar la concentración de fármaco en el gránulo.

En una realización específica, la forma de dosificación farmacéutica o más específicamente el núcleo de los gránulos de la presente solicitud no contienen ningún plastificante, tal como, pero no limitado a, polietilenglicol, glicerol y sorbitol.

El(los) ingrediente(s) activo(s), alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH) y el diluyente, tal como MCC, forman el “núcleo” de la microesfera. Los gránulos se pueden utilizar tal cual, u opcionalmente, se puede aplicar un material de recubrimiento, preferiblemente por medio del proceso de recubrimiento de película, a los gránulos. Los gránulos se pueden recubrir para uno o más propósitos funcionales que incluyen, sin limitación, controlar adicionalmente las propiedades de liberación del agente activo, enmascarar el sabor, impartir resistencia al fluido gástrico y mejorar la vida útil. El recubrimiento de película implica el depósito, generalmente por pulverización, de una película delgada de polímero que rodea el núcleo del gránulo. La solución de recubrimiento contiene un polímero en un solvente líquido adecuado y opcionalmente se mezcla junto con otros ingredientes tales como plastificantes, pigmentos y/o colorantes. Después de la pulverización, las condiciones de secado permiten eliminar sustancialmente todo el solvente.

El material de recubrimiento particular utilizado no es crítico para la presente solicitud y depende del propósito del material de recubrimiento, por ejemplo, el perfil de liberación, enmascaramiento del sabor, la capacidad de permanecer intacto y/o de resistir la tensión mecánica de la compactación sin agrietarse y así sucesivamente. Los ejemplos no limitantes de polímeros de recubrimiento útiles para controlar las propiedades de liberación del agente activo y/o enmascaramiento del sabor son bien conocidos en la técnica e incluyen derivados de celulosa tales como metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa, polivinilpirrolidona y copolímeros de aminoalquilmetilacrilato. Ejemplos de polímeros de recubrimiento útiles para impartir resistencia al fluido gástrico incluyen goma laca, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de estireno de ftalato acetato de polivinilo (PVAP)/ácido acrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por ejemplo, Eudragit™), copolímeros de anhídrido maleico, copolímeros a base de etilacrilato o metilacrilato, copolímeros de ésteres de ácido acrílico o metacílico con grupos de amonio cuaternario y similares. Un posible recubrimiento es una película de un material polimérico gastrorresistente y enterosoluble, para permitir la activación de la composición farmacéutica de la microesfera solo después de que haya alcanzado el tracto duodenal-intestinal, es decir, más preferiblemente, para liberar el ingrediente activo en el tracto duodenal-intestinal. Se pueden utilizar para este propósito acetoftalato de celulosa, acetopropionato de celulosa, trimelitato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulosa, goma laca, polímeros acrílicos y metacrílicos y copolímeros que tienen diferente peso molecular y solubilidad dependiendo de los valores de pH. En una realización particular, el recubrimiento es un recubrimiento de liberación sostenida.

Ejemplos de plastificantes que se pueden mezclar junto con el polímero de recubrimiento incluyen, sin limitación, polietilenglicol, glicerol, ésteres de ftalato, trietilcitrato, etc. En una realización particular, la capa de recubrimiento no comprende alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado.

El grosor de la capa de recubrimiento utilizada no es crítico para la presente solicitud. Depende del perfil de liberación deseado del agente activo y normalmente está en los rangos de micrones. En una realización particular, se prevé un nivel de recubrimiento de al menos aproximadamente un 10 %, más específico de al menos un 15 % e incluso más específico de al menos un 20 % (p/p) (porcentaje basado en el peso del gránulo) para la cinética de liberación sostenida.

Opcionalmente y antes del recubrimiento, los gránulos se pueden cubrir con una capa de talco (opcionalmente junto con polisorbato 80).

Los gránulos, como se describen en el presente documento, se pueden utilizar en comprimidos, cápsulas, paquetes y otras formulaciones o formas de dosificación farmacéutica (comprimidas). Estas formulaciones pueden contener adicional y opcionalmente aditivos utilizados normalmente en la formulación de dichos artículos, por ejemplo, agentes aromatizantes (tales como anetol, vainillina, etilvainillina y similares), lubricantes (tales como estearato de magnesio), edulcorantes (tales como sacarosa, manitol, aspartamo, sacarina y sus sales), colorantes y/o agentes tamponantes.

La forma de dosificación oral de la presente solicitud es particularmente útil para la liberación controlada, sostenida y/o inmediata de uno o más agentes activos. Como se utiliza en el presente documento, liberación “controlada” o “sostenida” se refiere a la liberación de un ingrediente activo a partir de una forma de dosificación farmacéutica a una tasa predeterminada. “Liberación inmediata” implica que la mayor parte del fármaco se libera de la forma de dosificación al entrar en contacto con un entorno biológico. Por ejemplo, en el caso de una forma de dosificación oral, la mayor parte del fármaco en la forma de dosificación estallará al entrar en contacto con el ambiente ácido del estómago. En una realización particular de esta solicitud, la forma de dosificación como se describe en el presente documento proporciona una liberación inmediata en la que la mayoría, es decir, aproximadamente el 70, 75, 80, 85, 90, 95 o 100 %, del(los) agente(s) activo(s) se libera dentro la primera hora después de la administración de la forma de dosificación o composición que la comprende, preferiblemente dentro de los primeros 50, 40 o 30 minutos, aún más preferiblemente dentro de los primeros 20 minutos. El perfil de liberación se puede determinar in vitro como se describe en los presentes ejemplos, por ejemplo, en ácido clorhídrico USP (pH 1) a 37 °C en un Aparato USP 2.

También parte de la presente solicitud es un método para preparar los gránulos como se proporciona en el presente documento. Un método preferido para preparar gránulos esféricos es mediante extrusión-esferonización; más en particular mediante extrusión-esferonización en frío. Esta es la técnica más empleada ya que ofrece la ventaja de incorporar grandes cantidades de ingrediente farmacéutico activo, sin producir una partícula excesivamente grande de gránulos cargados con fármaco, además de ser más eficaz que las otras técnicas para producir gránulos. La extrusión se puede definir como el proceso de forzar un material a través de un orificio o matriz bajo condiciones controladas (la extrusión en frío generalmente se produce a (casi) temperatura ambiente, y máx. a 50 °C) formando de esta manera cilindros o hebras llamadas extrudidos. Durante la esferonización, estos extruidos se rompen en pequeños cilindros y, en consecuencia, se redondean en esferas (gránulos; microesferas). Por lo tanto, la extrusión/esferonización es un proceso de múltiples etapas capaz de elaborar partículas esféricas de tamaño uniforme denominadas microesferas y que implica las siguientes etapas secuenciales: (1) mezcla o combinación en seco de ingredientes (polvos), (2) mezcla o granulación en húmedo (es decir, humedecer la mezcla o combinación de la etapa (1)), (3) extrusión de la masa húmeda en extruidos, (4) esferonización del extruido, (5) secado de las microesferas resultantes y (6) recubrimiento opcional.

En dicho proceso, el(los) agente(s) activo(s), PVOH parcialmente hidrolizado y un diluyente, se mezclan, se humedecen (en la medida necesaria para permitir que la composición se extruya) y se granulan en un granulador tal como un granulador mezclador rápido, mezclador planetario, procesador de lecho fluido, granulador centrífugo y similares.

En un aspecto de la solicitud, el(los) agente(s) activo(s) y otros compuestos se pueden disolver, dispersar y/o emulsionar en un líquido. Como líquido de granulación o solvente se puede utilizar agua desmineralizada, etanol, isopropanol, acetona y similares, y/o una solución acuosa de PVOH parcialmente hidrolizado. La masa humedecida se extruye a través de una malla perforada para producir extruidos (filamentos cilíndricos). El puerto de las mallas determina el diámetro de los extruidos y en una realización es desde aproximadamente 0.2 mm a 3 mm, en particular desde aproximadamente 0.5 mm a aproximadamente 2 mm. La extrusión se puede llevar a cabo utilizando extrusoras de un solo tornillo, de doble tornillo, del tipo “tamiz y cesta”, “extrusora de rodillo”, “extrusora de pistón” o cualquier otro medio farmacéuticamente aceptable para producir extruidos. A continuación, los extruidos obtenidos por extrusión se esferonizan para obtener partículas esféricas. El dispositivo de esferonización consta de un cilindro hueco con una placa giratoria horizontal. Los extruidos se rompen en segmentos cortos que se transforman en microesferas sobre la superficie superior de una placa giratoria y, en un aspecto de la solicitud, a una velocidad que varía desde aproximadamente 200 rpm a aproximadamente 2,000 rpm. Las microesferas se pueden secar de cualquier forma farmacéuticamente aceptable, tal como secar a temperatura ambiente y se pueden realizar en cualquier aparato conocido en la técnica, que incluyen, sin limitación, en un horno, un lecho fluidizado o un horno microondas.

Las partículas esféricas se secan y se tamizan para obtener la fracción deseada. Las microesferas secas del tamaño de partícula deseado opcionalmente se pueden recubrir adicionalmente. Alternativamente, las partículas extruidas se secan y se tamizan para obtener la fracción deseada. El recubrimiento de partículas se realiza en un equipo de recubrimiento apropiado, por ejemplo, recubridor centrífugo, bandeja de recubrimiento, proceso de rotor, recubridor de lecho fluido y similares.

Se pueden utilizar otros métodos de granulación conocidos en la técnica que implican un alto corte para formar los gránulos, que incluyen lecho fluido y rotogranulación, granulador centrífugo o granulación de alto corte.

Los gránulos como se describen en el presente documento se formulan preferiblemente suministro oral o bucal de fármacos y, en particular, son para el suministro oral para la liberación del(los) agente(s) activo(s) en el tracto gastrointestinal. Preferiblemente, el gránulo de la presente solicitud tiene la forma o se incorpora en formas de dosificación (sólidas) para administración oral tales como, pero sin limitarse a, comprimidos, píldoras y cápsulas. En una realización específica, la forma de dosificación es una forma en múltiples partículas, lo que significa que consiste en una multiplicidad de pequeñas unidades discretas (por ejemplo, partículas), cada una de las cuales exhibe algunas características deseadas. En estos sistemas, la dosificación de la(s) sustancia(s) farmacológica(s) o ingrediente(s) activo(s) se divide en gránulos/partículas que normalmente pertenecen a las formas de administración de fármacos en múltiples partículas. Las partículas múltiples dependen menos de la tasa de vaciado gástrico, tienen una menor tendencia a la irritación local y tienen un riesgo reducido de descarga de dosis.

Se pueden agregar excipientes farmacéuticos adicionales conocidos en la técnica a la forma de dosificación para impartir un procesamiento, desintegración u otras características satisfactorias a la formulación. Dichos excipientes incluyen, pero no se limitan a, mejoradores de flujo, tensioactivos, lubricantes y deslizantes, desintegrantes, colorantes, rellenos tales como lactosa, difosfato de dicalcio, manitol, almidón y derivados, glucosa y p-ciclodextrina, pigmentos, sabores y agentes edulcorantes. Estos excipientes son bien conocidos en la técnica y están limitados únicamente por la compatibilidad y las características deseadas. Ejemplos de diluyentes líquidos útiles son aceites, agua, alcoholes o mezclas de los mismos, con o sin la adición de tensioactivos, agentes de suspensión o agentes emulsionantes farmacéuticamente adecuados. Los lubricantes y deslizantes incluyen talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite mineral, polietilenglicol, estearilfumarato de sodio, ácido esteárico, aceite vegetal, estearato de zinc y dióxido de silicio. Los disgregantes adecuados para la presente solicitud incluyen almidones, alginas, gomas, croscarmelosa, crospovidona, glicolato de almidón de sodio, lauril sulfato de sodio, celulosa microcristalina, polacrilina de potasio y metilcelulosa. En una realización particular, la forma de dosificación de la solicitud comprende un relleno.

Los términos “fármaco”, “agente activo”, “ingrediente activo” o “ingrediente farmacéuticamente activo” se utilizarán indistintamente en el presente documento. La forma de dosificación oral (núcleo) de la solicitud contiene normalmente uno, dos, tres o más agentes activos.

El(los) agente(s) activo(s) que se pueden administrar utilizando las formulaciones, sistemas y métodos de la solicitud no están limitados, ya que la solicitud permite el suministro eficaz de una amplia variedad de agentes activos. El término “agente/ingrediente activo o fármaco”, como se utiliza en el presente documento, se refiere a agentes farmacéuticos y veterinarios terapéuticos, de diagnóstico, cosméticos o profilácticos, así como a otros agentes. El(los) ingrediente(s) activo(s) está presente en al menos el núcleo del gránulo. La naturaleza particular del ingrediente activo no es crítica, y también se pueden emplear ingredientes activos farmacéuticos y no farmacéuticos, tales como suplementos nutricionales, detergentes, colorantes, pesticidas, productos químicos agrícolas, enzimas y alimentos.

El agente terapéutico o activo se puede seleccionar de cualquiera de las diversas clases de dichos agentes, que incluyen, pero no se limitan a, agentes analgésicos tales como acetaminofén, ibuprofeno y tramadol, agentes anestésicos, agentes antianginosos, agentes antiartríticos, agentes antiarrítmicos, agentes antiasmáticos, agentes antibacterianos, agentes anti-BPH, agentes anticancerígenos, agentes anticolinérgicos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, agentes antidiabéticos tales como metformina, antidiarreicos, agentes antiepilépticos, agentes antifúngicos, agentes antigota, agentes antihelmínticos, antihistaminas, agentes antihipertensivos, agentes antiinflamatorios tales como ibuprofeno, agentes antipalúdicos, agentes antimigrañosos tales como acetaminofén e ibuprofeno, agentes antimuscarínicos, antinauseosos, agentes antineoplásicos, agentes contra la obesidad, agentes antiosteoporosis, agentes antiparkinsonianos, agentes antiprotozoarios, antipruríticos, agentes antipsicóticos, agentes antipiréticos tales como acetaminofén e ibuprofeno, antiespasmódicos, agentes antitiroides, agentes antituberculosos, agentes antiulcerosos, agentes contra la incontinencia urinaria, agentes antivirales, ansiolíticos, supresores del apetito, fármacos para el trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), bloqueadores de los canales de calcio, agentes inotrópicos cardíacos, betabloqueantes, estimulantes del sistema nervioso central, potenciadores de la cognición, corticosteroides, inhibidores de la COX-2, descongestionantes, diuréticos, por ejemplo, hidroclorotiazida (HCT), agentes gastrointestinales, materiales genéticos, antagonistas de los receptores de histamina, hormonolíticos, hipnóticos, agentes hipoglucemiantes, inmunosupresores, queratolíticos, inhibidores de leucotrienos, agentes reguladores de lípidos, macrólidos, inhibidores mitóticos, relajantes musculares, antagonistas narcóticos, agentes neurolépticos, nicotina, aceites nutricionales, agentes parasimpaticolíticos, sedantes, hormonas sexuales, agentes simpaticomiméticos, tranquilizantes, vasodilatadores, vitaminas y combinaciones de los mismos.

Los agentes activos de acuerdo con la solicitud también incluyen nutrientes, cosmecéuticos, agentes de diagnóstico y agentes nutricionales. Algunos agentes, como apreciarán aquellos expertos en la técnica, se abarcan por dos o más de los grupos mencionados anteriormente.

También son apropiados agentes antimicrobianos tales como antibióticos de amplio espectro para combatir infecciones clínicas y subclínicas, por ejemplo, gentamicina, vancomicina y similares. Otros agentes terapéuticos adecuados son compuestos orgánicos o inorgánicos de origen natural o sintéticos bien conocidos en la técnica, que incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroides, proteínas y péptidos (que se pueden producir por aislamiento de fuentes naturales o mediante recombinación), hormonas (por ejemplo, hormonas androgénicas, estrogénicas y progestacionales tales como estradiol), promotores de reparación ósea, carbohidratos, agentes antineoplásicos, agentes antiangiogénicos, agentes vasoactivos, anticoagulantes, inmunomoduladores, agentes citotóxicos, agentes antivirales, anticuerpos, neurotransmisores, oligonucleótidos, lípidos, plásmidos, ADN y similares.

Las proteínas terapéuticamente activas adecuadas incluyen, por ejemplo, factores de crecimiento de fibroblastos, factores de crecimiento epidérmico, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factores de crecimiento derivados de macrófagos tales como factores estimulantes de colonias de macrófagos de granulocitos, factores neurotróficos ciliares, activador de plasminógeno tisular, factores estimulantes de células B, factor de inducción de cartílago, factores diferenciadores, factores liberadores de hormona del crecimiento, hormona del crecimiento humano, factores de crecimiento de hepatocitos, inmunoglobulinas, factores de crecimiento similares a la insulina, interleucinas, citocinas, interferones, factores de necrosis tumoral, factores de crecimiento nervioso, factores de crecimiento endotelial, extracto de factor osteogénico, factores de crecimiento de células T, inhibidores del crecimiento tumoral, enzimas y similares, así como fragmentos de los mismos.

Como es evidente para un experto en la técnica, la carga del(los) agente(s) activo(s) comprendidos en la forma de dosificación farmacéutica de acuerdo con esta solicitud, puede variar dependiendo del(los) agente(s) activo(s) utilizados y el área de aplicación prevista. En general, el gránulo, en particular el núcleo del mismo, de la solicitud puede comprender aproximadamente y entre 40 y 95 % en peso de agente activo. En una realización específica, el gránulo puede comprender aproximadamente y entre 50-90 % en peso de agente activo, o aproximadamente y entre 50-80 % en peso de agente activo, y puede comprender preferiblemente al menos o aproximadamente 40 %, más preferiblemente al menos 45 % en peso, 50 % en peso, 55 % en peso, 60 % en peso, 65 % en peso, 70 % en peso, 80 % en peso o más % en peso del agente activo, que incluye todos los valores intermedios. Como se menciona en el presente documento, cualquier % es peso por peso, con respecto al peso total del núcleo de gránulos, u opcionalmente la formulación. Como se evidencia en los presentes ejemplos, la forma de dosificación de la presente solicitud es sorprendentemente útil para una alta carga de fármaco, es decir, se puede obtener una carga de fármaco de más del 50 % en peso sin ninguna desventaja. En una realización particular, la solicitud abarca un gránulo que comprende al menos 50 % en peso de un agente activo en el núcleo, e incluso más particularmente al menos 60 % en peso, 70 % en peso, 80 % en peso o incluso 90 % en peso. % de un agente activo o combinación de dos o más agentes activos.

La tasa de liberación del fármaco se prueba durante las pruebas de disolución del fármaco como, por ejemplo, se describe en los presentes ejemplos.

Los gránulos de acuerdo con esta solicitud pueden estar en cualquier forma de administración adecuada. Por ejemplo, se puede comprimir una multiplicidad de gránulos durante un proceso de formación de comprimidos proporcionando una tableta o cualquier otra forma de dosificación comprimida. Alternativamente, los gránulos se pueden encapsular. Un ejemplo adicional es un sobre, una dosis unitaria que comprende una multiplicidad de gránulos como se proporciona en el presente documento. Preferiblemente, la composición que comprende los gránulos de la presente solicitud es una forma de dosificación oral.

En una realización adicional, la presente solicitud abarca una composición farmacéutica que comprende una forma de dosificación como se describe en el presente documento y un portador, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, conocido por el experto.

En un aspecto adicional, la presente solicitud proporciona una forma de dosificación o composición como se define en el presente documento para uso como un medicamento, en particular para la liberación controlada, sostenida y/o inmediata de uno o más agentes activos.

Adicionalmente, la presente solicitud proporciona un método para la liberación inmediata o controlada de uno o más agentes activos; dicho método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una forma de dosificación farmacéutica sólida como se define en el presente documento.

La presente solicitud también proporciona un método para preparar una forma de dosificación, en particular un gránulo; dicho método comprende las etapas de:

- mezclar un agente activo, alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado y un diluyente, en particular MCC,

- agregar un líquido tal como por ejemplo agua;

- extrudir la mezcla humedecida para obtener un extruido,

- esferonizar del extruido para obtener una pluralidad de gránulos, y

- secar la pluralidad de gránulos.

En caso de que se utilice una solución de PVOH parcialmente hidrolizado (por ejemplo, PVOH disuelto en agua desmineralizada) en el proceso, no se necesita líquido de masa húmeda adicional.

En una realización adicional el método comprende la adición de una capa de recubrimiento.

Además, la presente solicitud proporciona un gránulo que se puede obtener mediante un proceso como se define en el presente documento.

Esta solicitud se entenderá mejor con referencia a los Ejemplos que siguen, pero aquellos expertos en la técnica apreciarán fácilmente que estos son solo ilustrativos de la solicitud como se describe más completamente en las reivindicaciones que siguen a continuación. Las realizaciones y ejemplos particulares no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de la solicitud según se reivindica. Adicionalmente, a lo largo de esta solicitud, se citan varias publicaciones.

Ejemplos

En la primera parte de este estudio, se evaluó el PVOH como coadyuvante de peletización en microesferas con alto contenido de fármaco producidas por extrusión/esferonización, mediante el cual se compararon las propiedades de las microesferas (es decir, relación de aspecto, esfericidad, distribución del tamaño de partícula...) con microesferas de MCC como referencia. En la segunda parte de este estudio, se investigó el uso de esas microesferas en la terapia de combinación de dosis fija con una formulación de acetaminofén/tramadol.HCl mediante la cual se evaluó la calidad de la microesfera y la liberación del fármaco. Adicionalmente, se evaluó el uso de un recubrimiento y un agente enmascarador del sabor, así como las características de liberación in vivo de las microesferas.

1 Materiales y métodos

1.1 Materiales

Se utilizó un PVOH 4-88 grado farmacéutico (88% hidrolizado), obtenido de Merck (Darmstadt, Alemania), y celulosa microcristalina (Avicel® PH101) (FMC Wallingstown, Little Island, Cork, Irlanda) como coadyuvantes para la peletización. Como fármacos modelo se utilizaron acetaminofén micronizado (Atabay, Estambul, Turquía), tramadol.HCl (Proto Chemicals AG, Mitlodi, Suiza) y metformina.HCL (Granules, Jeedimetla, India). Como líquido de granulación se utilizaron agua desmineralizada o una solución acuosa de PVOH.

Para las pruebas de recubrimiento, un copolímero de ácido metacrílico (Eudragit™ NM 30D) e hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel™ E5), se suministraron por Evonik (Darmstadt, Alemania) y The Dow Chemical Company (Midland, Michigan, EE.UU.) respectivamente. El talco y el polisorbato 80 (Tween 80™) se obtuvieron de Fagron (Waregem, Bélgica).

En la Tabla 1 se incluye una descripción más detallada del tamaño de partícula y la geometría de las materias primas utilizadas.

Tabla 1. Características del polvo de las materias primas

D10 (pm) D50 (pm) D90* (pm) Relación de Esfericidad aspecto

Acetaminofén 1.7 6.4 20.1 0.58 0.84 Metformina.HCl 8.4 51.6 150.2 0.66 0.87

MCC 19.8 54.1 113.1 0.53 0.76

*D90 significa que el 90 % de las partículas tienen un tamaño inferior al diámetro especificado

1.2 Medidas de plasticidad: límites de Atterberg

Se utilizó una prueba estándar ASTM (ASTM D 4318) para cuantificar el límite líquido, el límite plástico y el índice de plasticidad de la masa húmeda. El índice de plasticidad se definió como el rango de contenido de agua sobre el que se comporta plásticamente una masa húmeda. Matemáticamente, se calculó como la diferencia entre el límite líquido y el límite plástico. El límite de líquido se determinó al esparcir una cantidad de masa húmeda en una taza de latón. Luego se utilizó una herramienta de ranurado para dividir el material en dos mitades simétricas separadas por 13 mm. Al dejar gotear repetidamente la taza en un dispositivo mecánico, ambas mitades pudieron fluir hacia el centro de la taza y hacer contacto en la parte inferior de la ranura. Como se utilizó el límite líquido multipunto (es decir, el método A de ASTM D 4318), se realizaron cuatro ensayos sobre un amplio rango de contenidos de agua. El número de gotas necesarias antes de que ambas mitades hicieran contacto entre sí se representó en función del contenido de agua sobre un gráfico semilogarítmico, con el contenido de agua en ordenadas en la escala aritmética y el número de gotas en abscisas en una escala logarítmica. Posteriormente, se representó la línea de mejor ajuste. El contenido de agua correspondiente a la intersección de la línea con la abscisa de 25 gotas se tomó como límite líquido de la masa húmeda. Para determinar el contenido de agua de cada ensayo, se utilizó una prueba estándar ASTM (ASTM D 2216). Por tanto, las masas iniciales (contenedor más masa húmeda) se registraron inmediatamente y después de 24 h de secado en horno a 105 °C. El límite plástico se determinó alternativamente al presionar y enrollar una pequeña cantidad (± 12 g) de masas húmedas con diferente contenido de agua en un hilo de 3.2 mm de diámetro. El contenido de agua en el que el hilo se desmoronó y ya no se pudo presionar y volver a enrollar se informó como el límite de plástico. Todos los experimentos fueron realizados por triplicado.

1.3 Producción de microesferas

El ingrediente farmacéutico activo (API), PVOH y Avicel® PH101 o API y Avicel® PH101 (tamaño de lote: 200 g) en diferentes relaciones se mezclaron durante 5 min. en un mezclador planetario (Kenwood Chief, Hampshire, Reino Unido), utilizando un brazo mezclador en forma de K (Tabla 2). Se agregó gradualmente agua desmineralizada o una solución acuosa de PVOH (preparada al disolver PVOH en agua desmineralizada a 80 °C y enfriada a temperatura ambiente antes de la adición) a la mezcla de polvo, mientras se continuaba mezclando durante 10 min. La masa húmeda se extruyó a una velocidad de extrusión de 100 rpm utilizando una extrusora de un solo tornillo (extrusora de domo DG-L1, Fuji Paudal, Tokio, Japón) equipada con una pantalla de extrusión en forma de domo con perforaciones de 1.0 mm. Los extruidos resultantes se esferonizaron durante 1 min. a una velocidad de 1000 rpm utilizando un esferonizador que tenía una placa de fricción de geometría de trama cruzada (Caleva Modelo 15, Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino Unido). Las microesferas se secaron en un horno durante 24 h a 40 °C. Cada lote de gránulos se tamizó durante 5 min. a 2 mm de amplitud utilizando un agitador de tamiz (Retsch, Haan, Alemania) para obtener la fracción de tamaño de 0.710 a 1.00 mm.

Tabla 2: Composición de las formulaciones de microesferas

Concentración (%)

Formulación Acetaminofén PVOH MCC Relación de Contenido de agua (PVOH/MCC) (%)*

1 70 0 30 0/100 -

2 70 1.5 28.5 5/95 53.3

3 70 3 27 10/90 46.2

4 70 6 24 20/80 38.3

5 70 15 15 50/50 -6 80 0 20 0/100 -

7 80 1 19 5/95 43.3

8 80 2 18 10/90 40.6

9 80 4 16 20/80 33.2

10 80 10 10 50/50 22.9

11 90 0 10 0/100 -

12 90 0.5 9.5 5/95 36.3

13 90 1 9 10/90 35.0

14 90 2 8 20/80 30.2

15 90 5 5 50/50 24.5

16 - - 100 - 120

17 50 - 50 - 55.7

Form. Metformina.HCl PVOH MCC Relación de Contenido de agua (PVOH/MCC) (%)*

F18 90 0 10 0/100 -

F19 88.7 1.5 9.8 13/87 18.5

F20 87.3 2.9 9.7 23/77 17.0

* El contenido de agua se calculó como un porcentaje del peso seco total de cada formulación

1.4 Evaluación de diferentes grados de PVOH

Se mezclaron en seco acetaminofén y Avicel® PH101 (con o sin la adición de diferentes grados de PVOH, Tabla 3) en diferentes relaciones durante 5 min en un mezclador planetario (Kenwood Chief, Hampshire, Reino Unido), utilizando un brazo de mezcla en forma de K. La solución acuosa de PVA se agregó gradualmente a la mezcla de polvo. Después de 10 min. de mezclado, la masa húmeda se extruyó a una velocidad de extrusión de 100 rpm utilizando una extrusora de un solo tornillo (extrusora Dome DG-L1, Fuji Paudal, Tokio, Japón) equipada con una pantalla de extrusión en forma de cúpula con perforaciones de con un grosor de 1.2 mm y 33 1 mm por cm2 Los extruidos resultantes se esferonizaron durante 1 min a una velocidad de 1000 rpm utilizando un esferonizador que tenía una placa de fricción de geometría entrecruzada (Modelo Caleva 15, Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino Unido) con un diámetro de 38 cm. Las características de la placa de fricción tenían un tamaño de 6.5 mm y se colocaron a una distancia de 3.5 mm entre sí.

Tabla 3. Composición de las formulaciones de microesferas. Para cada formulación F1-F5 respectivamente, todos los experimentos se realizaron utilizando diferentes grados de PVOH (es decir, PVA505, 4-88, 5-88, 8-88, 16-88, 26-88 y 40-88).

Concentración (%)

Form. Acetaminofén PVOH MCC Relación Contenido de (PVOH/MCC) agua (%)* F1 90 0 10 0/100 -F2 90 0.5 9.5 5/95 36.3

F3 90 1 9 10/90 35.0

F4 90 2 8 20/80 30.2

F5 90 5 5 50/50 24.5

* El contenido de agua se calculó como un porcentaje del peso seco total de cada formulación.

1.5 Preparación de microesferas de liberación sostenida mediante recubrimiento

La suspensión de recubrimiento (tamaño de lote 1 kg) se preparó en cuatro etapas: (1) Se agregaron 10 g de HPMC a 559.7 g de agua desmineralizada. Posteriormente, la mezcla se calentó a 55 °C y se mezcló utilizando un mezclador de alta velocidad (Silverson™ L4R, Silverson Machines, Waterside, Chesham, Bucks, Inglaterra) hasta que se obtuvo una solución transparente; (2) se agregaron 30.3 g de una solución acuosa al 33 % de polisorbato 80 y 100 g de talco y se dispersaron durante al menos 10 min; (3) la suspensión de excipiente resultante se vertió lentamente en 300 g de Eudragit™ NM 30D con un agitador magnético a temperatura ambiente durante 5 min; (4) la suspensión de pulverización se pasó a través de un tamiz de 0.5 mm y luego se agitó continuamente con un agitador magnético a temperatura ambiente durante los experimentos de recubrimiento.

Se aplicaron niveles de recubrimiento variables (0, 8, 14 y 20 %, p/p) a microesferas que contenían 87.3 % (p/p) de metformina.HCl (F20 en la Tabla 2, fracción de tamiz 850-1120 pm). Todos los experimentos se realizaron utilizando un granulador de lecho fluido a escala de laboratorio (GPCG 1, Glatt, Binzen, Alemania). La suspensión de pulverización se agregó a un índice de fluidez de 1.85 ml/min a través de una boquilla de 0.8 mm (pulverización inferior). La presión de atomización y la temperatura del aire de entrada se fijaron en 2 bar y 40 °C, respectivamente. La temperatura del aire de salida y la temperatura del producto resultantes estaban entre 20 y 25 °C. Se utilizó una velocidad del aire de entrada de 5 m/s y las bolsas de filtro se agitaron cada 15 s durante un período de 5 s. Todas las microesferas recubiertas se curaron en un horno a 40 °C durante 24 h. En la Tabla 4 se incluye una descripción general de su composición final.

Tabla 4. Composición de formulaciones de microesferas de metformina.HCl recubiertos.

Concentración (%)

Form. Metformina.HCl PVOH MCC Recubrimiento F21 87.3 2.9 9.7 0.0

F22 80.4 2.7 8.9 7.9

F23 74.9 2.5 8.3 14.2

F24 69.5 2.3 7.7 20.4

1.6 Enmascaramiento de sabor

Normalmente, la carga de fármaco de las microesferas enmascaradas con sabor está limitada ya que se necesitan grandes cantidades de MCC (para permitir la extrusión-esferonización) y polímero de enmascaramiento de sabor. Dado que la concentración de MCC se podía reducir mediante la adición de PVA, el objetivo era desarrollar microesferas de ibuprofeno enmascarados con sabor con alta carga de fármaco.

Se mezclaron en seco ibuprofeno y Avicel® PH101 (con o sin la adición de diferentes concentraciones de PVA, Tabla 5a) en diferentes relaciones durante 5 min en un mezclador planetario (Kenwood Chief, Hampshire, Reino Unido), utilizando un brazo de mezclador en forma de K. La solución acuosa de PVA se agregó gradualmente a la mezcla de polvo. Después de 10 minutos de mezclado, la masa húmeda se extruyó a una velocidad de extrusión de 100 rpm utilizando una extrusora de un solo tornillo (extrusora Dome DG-L1, Fuji Paudal, Tokio, Japón) equipada con una pantalla de extrusión en forma de cúpula con perforaciones con un grosor de 1.2 mm y 33 1 mm por cm2. Los extruidos resultantes se esferonizaron durante 1 min a una velocidad de 1000 rpm utilizando un esferonizador que tenía una placa de fricción de geometría entrecruzada (Modelo Caleva 15, Caleva, Sturminster Newton, Dorset, Reino Unido) con un diámetro de 38 cm. Las características de la placa de fricción tenían un tamaño de 6.5 mm y estaban colocadas a una distancia de 3.5 mm entre sí.

Tabla 5a. Composición de las formulaciones de microesferas. Todos los experimentos se realizaron utilizando

PVA4-88.

Concentración (%)

Form. Ibuprofeno PVA MCC Relación (PVA/MCC) Contenido de agua (%)*

F1 80 0 20 0/100 -

F2 80 1 19 5/95 43.3

F3 80 2 18 10/90 40,6

F4 80 4 16 20/80 33.2

* El contenido de agua se calculó como un porcentaje del peso seco total de cada formulación

Se procesaron formulaciones con diferente contenido de PVA. Las relaciones de PVA/MCC se probaron a una carga de fármaco constante del 80 % (p/p). Mientras que las formulaciones con alta carga de fármaco sin la adición de PVA (es decir, F1 en la Tabla 5a) no se pudieron procesar mediante extrusión-esferonización debido a la piel de tiburón y la alta fragilidad de los extruidos durante la esferonización, la adición de una baja concentración de PVA mejoró las propiedades de extrusión de las formulaciones, produciendo extruidos con una superficie lisa, incluso para formulaciones con un bajo contenido de MCC (por ejemplo, F3 que contenía 80 % de ibuprofeno, 2 % de PVOH y solo 18 % de MCC).

En base a su alto contenido de fármaco y baja friabilidad (0.54 ± 0.12 %), se seleccionó la formulación 3 (F3) como material de partida para los ensayos de recubrimiento.

Tabla 5b. Composición de formulaciones de microesferas de ibuprofeno recubiertas.

Concentración (%)

Form. Ibuprofeno PVA MCC Recubrimiento

F5 67.6 2.3 16.9 13.2

1.7 Caracterización

1.7.1 Tamaño y forma de la microesfera

El tamaño y forma de las microesferas se determinaron utilizando análisis dinámico de imágenes (QicPic, Clausthal-Zellerfeld, Alemania). Se determinaron D¹⁰, D⁵⁰ y D⁹⁰, que son los respectivos tamaños de partícula al 10, 50 y 90 % de tamaño inferior acumulado (Kooiman et al., 2009). Adicionalmente, el ancho de las distribuciones de tamaño de partícula (PSD) se determinó al calcular el lapso, de la siguiente manera:

Lapso (pm) = D⁹⁰ - D¹⁰

Se realizó una prueba t de muestra independiente con SPSS Statistics 23 (IBM, Nueva York, Estados Unidos) para detectar diferencias significativas en el lapso entre formulaciones. La forma de las microesferas se expresó como relación de aspecto (AR) y esfericidad. La RA se definió como la relación entre el diámetro de Feret máximo y mínimo (Feret^máx y Feret^mín, respectivamente).

Feretm

AR

Feret .

La esfericidad se definió como la relación entre el perímetro de un círculo que tiene la misma área proyectada (A) que la partícula (PEQPC) y el perímetro medido (PREAL) y, por lo tanto, es un valor entre 0 y 1 (Yu y Hancock, 2008).

^{^ r - 7 7 P C} Esfericidad = P ^{E Q}

_{— - — =} 2 _--- 4 _------ ñ_----K_-------

P1 _REAL P 1 _REAL

Las mediciones se realizaron por triplicado (± 10 g para cada muestra).

Pérdida por secado (LOD)

Después del secado, se analizó el contenido de humedad residual de los gránulos por pérdida por secado (LOD) utilizando un analizador de humedad Mettler LP16, que incluía un secador de infrarrojos y una balanza Mettler PM460 (Mettler-Toledo, Zaventem, Bélgica). Se secó una muestra de aproximadamente 2 g a 105 °C hasta que la tasa de cambio fue inferior al 0.1 % de LOD durante 30 s y luego se registró el % de LOD. Las mediciones se realizaron por triplicado.

1.7.3 Friabilidad

Se determinó la friabilidad de las microesferas utilizando un friabilador equipado con un tambor de abrasión (Pharma Test, Hainburg, Alemania). Aproximadamente 10 g de microesferas dentro del rango de tamaño de 0.710 a 1.00 mm se pesaron con precisión y se agregaron al tambor de abrasión junto con 200 perlas de vidrio (4 mm de diámetro). El friabilador se fijó a 25 rpm durante 10 min. Al final del ciclo, el contenido del tambor de abrasión se tamizó sobre un tamiz de 0.5 mm u 850 pm y se pesó con precisión la fracción por debajo de 0.5 mm u 850 pm. La friabilidad se midió por triplicado y se calculó de la siguiente manera:

Friabilidad (%) = Fracción < 0.5 mm (g) x

Muestra total (g)

o

Friabilidad (%) = Fracción < 850 pm (g) Friabilidad Fracción <850 pm (g)

(%) Muestra total (g) ^{x 100}

1.7.4 Análisis de imagen

Se tomaron fotomicrografías de microesferas con una cámara digital (Camedia® C-3030 Zoom, Olympus, Tokio, Japón), unida a un sistema de microscopio estereoscópico (SZX9 DF PL 1.5x, Olympus, Tokio, Japón). Se utilizó una fuente de luz fría (Highlight 2100, Olympus, Alemania) y una guía de luz anular (LG-R66, Olympus, Alemania) para obtener una iluminación de luz superior de las microesferas contra una superficie oscura.

Se utilizó microscopía electrónica de barrido (SEM) para determinar las diferencias en la morfología de la superficie de la microesfera. Antes de la formación de imágenes, las muestras se recubrieron con una fina capa de oro. Las imágenes SEM se registraron utilizando un SEM de mesa (PHENOM™, FEI Company).

1.8 Disolución in vitro

La liberación de fármaco de las microesferas se determinó utilizando el aparato 2 de la USP (paletas), en un sistema de disolución VK 7010 combinado con una estación de muestreo automática VK 8000 (Vankel Industries, Nueva Jersey, EE.UU.). La cantidad de microesferas correspondientes a 500 mg de acetaminofén o 325 mg de acetaminofén y 37.5 mg de tramadol. HCl se colocaron en HCl 0.1 N pH 1 (900 ml, a una temperatura de 37 ± 0.5 °C), mientras que la velocidad de rotación de las palas fue 100 rpm. Se extrajeron muestras de 5 ml a los 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100 y 120 min. (sin reemplazo de medio) y analizado espectrofotométricamente para la concentración de acetaminofén a 244 nm por medio de un espectrofotómetro de doble haz Shimadzu UV-1650PC UV-VIS (Amberes, Bélgica). El contenido de acetaminofén en las muestras se determinó mediante regresión lineal utilizando una curva de calibración entre 1.5 y 15 pg/ml. El tramadol.HCl se analizó mediante 'cromatografía líquida de alta resolución' (HPLC). El sistema de HPLC (Merck-Hitachi D-7000, Tokio, Japón) constaba de una bomba (Merck-Hitachi L-7200), un muestreador automático (Merck-Hitachi L-7250), una columna LichroSpher 100 RP-8 (4.6 x 150 mm, 5 pm) (Merck Millipore, Darmstadt, Alemania) y un detector de UV (Merck-Hitachi L-7400) ajustado a 272 nm. Para la preparación de la fase móvil, se mezcló fosfato de potasio monobásico 0.05 M con acetonitrilo (Biosolve, Valkenswaard, Países Bajos) en una relación 4:1 (vol/vol). Los análisis se realizaron a 25 °C y el índice de fluidez se estableció en 1 ml/min. Se inyectó un volumen de 25 pl en el sistema de HPLC. Cada formulación se evaluó por triplicado.

Se determinó la liberación de fármaco de las microesferas de clorhidrato de metformina (no) recubierto utilizando el método de paleta en un sistema de disolución VK 7010 (VanKel Industries, Nueva Jersey, EE.UU.) a una velocidad de 100 rpm. Se colocó una cantidad de microesferas correspondiente a 250 mg de metformina.HCl en 900 ml de HCl 0.1 N (pH 1.2) o solución tampón de fosfato (pH 6.8), ajustada a una temperatura de 37 ± 0.5 °C. Las muestras se extrajeron a 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16, 20 y 24 h, y se analizaron espectrofotométricamente (UV-1650PC, Shimadzu Benelux, Amberes, Bélgica) utilizando una longitud de onda de 232 nm.

1.9 In vivo

El estudio de biodisponibilidad (solicitud ECD 2013/127) fue aprobado por el Comité Ético de la Facultad de Medicina Veterinaria (Ghent University).

1.9.1 Estudio con animales

Se realizaron experimentos in vivo utilizando una formulación de microesfera de liberación sostenida descrita anteriormente (es decir, F24) y una formulación de referencia (Glucophage™ SR 500 mg, 1X comprimido). Se realizaron ensayos cruzados de etiqueta abierta en 6 perros beagle machos (10-13 kg) con un período de lavado de al menos 8 días. La microesfera y las formulaciones de referencia se administraron por vía oral a perros en ayunas (no se permitió la ingesta de alimentos 12 h antes de la administración del fármaco) con 20 ml de agua. Durante el experimento, a los perros solo se les permitió beber agua. Las muestras de sangre se recolectaron después de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 y 12 h después de la administración y se almacenaron a -25 °C hasta análisis.

1.9.2 Ensayo de metformina

Se optimizó un método de extracción desarrollado por Gabret al., 2010. Después de descongelar, las muestras de plasma se centrifugaron utilizando un Centric 322A (Tehtnica, Eslovenia) a 2300 g durante 10 min. A 280 pl del sobrenadante se le agregaron 20 pl de solución de ranitidina 0.05 mg/ml. Durante una primera etapa de extracción, se agregaron 50 pl de solución de hidróxido de sodio 10 M y 3 ml de fase orgánica (1-butanol/hexano, 50/50, v/v). Los tubos se mezclaron utilizando un mezclador Turbula™ (Willy A. Bachofen Maschinenfabrik, Suiza) durante 30 min a una intensidad de 79 rpm. Después de la centrifugación, la capa orgánica superior se transfirió a un tubo de ensayo limpio. La retroextracción se realizó al agregar 1 ml de HCl 2 M, mezclar los tubos (79 rpm, 10 min) y centrifugar (10 min, 2300 g). Posteriormente se eliminó la capa orgánica y se agregaron 400 pl de hidróxido de sodio (10 M) y 2 mL de fase orgánica (1-butanol/hexano, 50/50, v/v). Después de mezclado (79 rpm, 30 min) y centrifugación (10 min, 2300 g), la capa orgánica se transfirió a un tubo de vidrio limpio y se evaporó hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno.

El sistema de HPLC (Merck-Hitachi, Darmstadt, Alemania) consistía en una bomba de solvente isocrática (L-7100) ajustada a un índice de fluidez constante de 0.7 mL/min, un sistema de inyección de muestreador automático (L-7200) con un bucle de 100 pL (Valco Instruments Corporation, Houston, Texas, EE.UU.), una columna y precolumna de fase inversa (LiChroCart® 250-4 y LiChrospher® 100RP-185 pm, respectivamente) y un detector UV de longitud de onda variable (L-7400) fijado a 236 nm. La composición de la fase móvil permaneció constante a lo largo del tiempo y consistió en tampón de dihidrogenofosfato de potasio (ajustado a pH 6.5 con NaOH 2 M)/acetonitrilo (66/34, v/v) y dodecil sulfato de sodio (SDS) 3 mM.

1.9.3 Análisis de datos

La integración de picos se realizó utilizando el paquete de software D-7000 HSM Chromatography Data Manager. La concentración plasmática máxima (C^máx), el tiempo para alcanzar la C^máx(T^máx), la duración del valor medio (HVD^{t50 %Cmáx}) y el área bajo la curva (AUC^ü.12h) se calcularon utilizando un paquete de software comercial (MATLAB 8.6, The MathWorks, Natick, EE.UU., 2015). Las características de liberación sostenida de la formulación se evaluaron al calcular la relación R^D entre los valores HVD^{t50 o/}o^Cmáx de una formulación de prueba y una formulación de liberación inmediata. Una relación de 1.5, 2 y > 3 indica características de liberación sostenida baja, intermedia y fuerte, respectivamente. Un valor HVD^{t 50 %Cmáx} de 3.2 h para comprimidos de metformina de liberación inmediata, administrados a perros beagle se extrajo de la bibliografía y se utilizó para calcular la relación R^d . (Meier et al. 1974; Gabrielsson et al. 2000; Lalloo et al. 2012).

1.9.4 Análisis estadístico

El efecto de la formulación de metformina.HCl sobre la biodisponibilidad se evaluó utilizando una prueba t de muestra independiente. La normalidad de los residuos se evaluó con una prueba de Kolmogorov-Smirnov. Para probar el supuesto de homogeneidad de la varianza, se utilizó una prueba de Levene. El análisis estadístico se realizó utilizando SPSS (IBM SPSS Statistics para Windows, versión 23.0, Armonk, Nueva York, EE.UU., 2015).

2 Resultados y discusión

2.1 Evaluación del PVOH como coadyuvante de peletización para la producción de microesferas de acetaminofén

Las microesferas con calidad aceptable que contienen solo acetaminofén y MCC se podrían procesar con una concentración máxima de fármaco del 50 % y un contenido de agua del 55.6% (F17). O'Connor et al. análogamente observaron que MCC (Avicel PH-101) no producía microesferas aceptables a concentraciones de fármaco más altas (Oconnor and Schwartz, 1985). En este estudio, se evaluó el PVOH como coadyuvante de la granulación, con el fin de aumentar la concentración de fármaco dentro de las microesferas. Sin embargo, estudios preliminares han demostrado que se requería una concentración de MCC mínima (5 %) para superar los problemas relacionados con el efecto de pegajosidad del PVOH durante la extrusión y para mejorar la tolerancia al agua de la formulación (Mallipeddi et al., 2010). MCC actúa como una 'esponja molecular', que es capaz de absorber y retener grandes cantidades de agua debido a su gran área de superficie y alta porosidad interna y, por lo tanto, retiene el agua cuando se aplica presión durante la extrusión (Fielden et al., 1988).

Se procesaron quince formulaciones, por lo que la concentración de acetaminofén varió de 70 % a 90 % y la relación de PVOH/MCC varió de 0/100 a 50/50 (Tabla 2). Las formulaciones sin PVOH no pudieron esferonizarse, ya que los extruidos debían quebrarse y romperse dentro del esferonizador (F1, F6 y F11). La formulación 5, que contenía 15 % de PVOH y acetaminofén como ingrediente activo, no fue procesable ya que los extruidos se pegaron entre sí después de salir de la extrusora. Se requería un menor contenido de agua para las formulaciones que contenían una mayor concentración de acetaminofén y una relación de PVOH/MCC, principalmente debido a una menor concentración de MCC, porque MCC tiene una gran capacidad de retención de agua (Chatlapalli y Rohera, 1998) (Verheyen et al., 2009). Adicionalmente, Law et al. estudiaron el uso de polímeros hidrofílicos con MCC para mejorar la extrusión/esferonización, e indicaron que más polímeros adhesivos requerían niveles más bajos de agua, ya que la sobrehidratación causaba aglomeración (Law and Deasy, 1998). Por lo tanto, las formulaciones que contienen una mayor concentración de PVOH requieren un contenido de agua reducido.

Las microesferas se prepararon con PVOH agregado como un polvo seco o predisuelto en agua. Se procesaron tres formulaciones mediante el método de adición en seco (es decir, F10, F12 y F13). Después del secado, el contenido de humedad residual fue inferior al 1.5 % para todas las formulaciones.

Las distribuciones de tamaño de partícula (PSD) de diferentes formulaciones se compararon con microesferas de referencia hechas de microesferas de MCC puro (F16) (Figura 1).

El tamaño de las microesferas de las formulaciones que contienen PVOH fue mayor en comparación con la referencia. J. Chatchawalsaisin et al. informaron que las dimensiones de las microesferas dependían del diámetro del extruido y de la longitud a la que se cortaba el extruido (Chatchawalsaisin et al., 2005). Durante la extrusión, se observó que los productos extruidos que contenían PVOH eran más largos en comparación con los productos extruidos de MCC. Por lo tanto, los extruidos de PVOH se rompieron en segmentos más largos durante la esferonización y, de acuerdo con lo anterior, proporcionaron microesferas más grandes. Adicionalmente, el tamaño de las microesferas también podría aumentar debido a la transferencia de masa entre las partículas de las microesferas. M. Koester et al. informaron que además de la deformación plástica, la transferencia de masa debe considerarse durante la esferonización (Koester and Thommes, 2010). Las imágenes microscópicas mostraron la aglomeración de partículas más pequeñas sobre la superficie de las microesferas (datos no mostrados), que se podrían consolidar con las microesferas más grandes durante la esferonización (deformación plástica), dando lugar a un mayor tamaño de partícula. Las microesferas desarrolladas para aplicaciones farmacéuticas deben tener un PSD estrecho (Dukic-Ott et al., 2009). Por lo tanto, el lapso, que indica el ancho de la PSD, se determinó y se informó en la Tabla 6. Un lapso pequeño corresponde con una ^pS^d estrecha.

Tabla 6: Lapso (d⁹⁰-d¹⁰, pm) (media ± desviación estándar, n = 3) de formulaciones como una función de concentración de fármaco (70-90 %), relación de PVOH/MCC (0/100-50/50). Se agregó PVOH ya sea como polvo seco o dispersión acuosa. El significado de los resultados se determinó con prueba t de muestra independiente. Los valores de lapso en la misma fila con diferentes superíndices son diferentes en el nivel 0.05 de significado.

Adición de método de PVOH

Se utilizó una prueba t de muestra independiente para detectar diferencias significativas en el lapso entre formulaciones procesadas con PVOH en forma de polvo seco o solución. En general, el uso de la solución de PVOH provocó una disminución significativa (P < 0.05) en el lapso, posiblemente debido al hecho de que la solución de PVOH, que actúa como un aglutinante líquido, se distribuyó de manera más homogénea durante la granulación. R. Chatlapalli también informó que el uso de un aglutinante líquido (es decir, hidroxipropilcelulosa en alcohol isopropílico) fue más eficaz que en forma de polvo seco (Chatlapalli and Rohera, 1998). Si se elevó la relación de PVOH/MCC, se obtuvo una PSD más estrecha. F4 combinado con el método de adición en húmedo para PVOH dio como resultado el lapso más bajo (467 ± 32 pm) y no mostró una diferencia significativa (p > 0.05) con las microesferas de MCC de referencia. Sin embargo, se observó que el aumento de la carga de fármaco del 70 % al 90 % y, por lo tanto, la disminución de la cantidad de PVOH y m Cc en las microesferas tenía una influencia negativa sobre el lapso. Esto indica que se requirió que PVOH y MCC proporcionaran suficiente rigidez, plasticidad y capacidad de absorción de agua para permitir la producción de esferas con PSD estrecho (Wlosnewski et al., 2010). En general, los valores de lapso de las formulaciones que contienen PVOH fueron más altos y, por lo tanto, la PSD más amplia.

Utilizando una prueba estándar para medir el índice de plasticidad del suelo (es decir, el método de Atterberg, ASTM D 4318), se determinó el impacto de la adición de PVOH sobre la plasticidad de la masa húmeda. Mientras que un aumento del contenido de fármaco en las formulaciones de MCC se correlacionó con una caída del índice de plasticidad (20.7 para una mezcla de 50/50 API/MCC frente a 4.8 y 8.9 para formulaciones que contenían 80 % de paracetamol y 90 % de metformina, respectivamente), la adición de PVOH mejoró significativamente la plasticidad de la masa húmeda que es un factor importante durante un proceso de extrusión-esferonización (Tabla 7).

Tabla 7. Índices de plasticidad (media ± DE, n = 3) de la masa húmeda utilizada para la fabricación de diferentes formulaciones de microesferas.

Concentración (%)

Form. Acetaminofén PVOH MCC Índice de plasticidad (%)

F6 80 0 20 4.8 ± 1.3

F7 80 1 19 4.9 ± 0.4

F8 80 2 18 12.3 ± 3.0

F9 80 4 16 16.5 ± 0.1

F10 80 10 10 48.5 ± 1.3

F17 50 - 50 20.7 ± 3.0

Form. Metformina.HCl PVOH MCC Índice de plasticidad (%)

F18 90 0 10 8.9 ± 1.8

F20 87.3 3 9.7 17.9 ± 0.9

Un índice de plasticidad de la masa húmeda de aproximadamente y entre el 5 % y el 30 %, en particular entre el 10 % y el 20 %, y más en particular entre el 12 % y el 20 %, dio como resultado propiedades de esferonización por extrusión mejoradas, incluso con una alta carga de fármaco.

La morfología de las microesferas se midió en términos de AR y esfericidad, por lo que la fracción 710-1000 pm de gránulos de MCC se comparó con las formulaciones de PVOH después del secado (Fig. 2). Una AR media inferior o igual a 1.20 se consideró suficiente para las microesferas farmacéuticas (Krause et al., 2009).

La adición húmeda de la solución de PVOH dio como resultado una AR más baja. Sin embargo, se debe tener en cuenta que las formulaciones de PVOH tienen un rango más amplio de AR en comparación con las microesferas de MCC. Por lo tanto, debido al rango más amplio de AR, fue difícil distinguir cualquier influencia de la carga de fármaco o la adición de PVOH como forma/solución de polvo seco. La esfericidad fue menos sensible para detectar diferencias entre formulaciones. Sin embargo, todas las formulaciones tenían una alta esfericidad (> 0.85). Es de destacar que F4, con PSD estrecho, cumple con una AR media <1.2 y una esfericidad > 0.9. Se utilizaron fotografías SEM para determinar las diferencias en la morfología de la superficie de la microesfera (datos no mostrados). De acuerdo con la AR y la esfericidad, en estas fotografías se puede observar un contorno y una superficie suaves.

Se midió la friabilidad (Tabla 8) para determinar las propiedades mecánicas de las microesferas. Las microesferas deben resistir la tensión mecánica para las etapas de posprocesamiento (por ejemplo, recubrimiento, empaque) que podrían ocurrir, por ejemplo, durante el recubrimiento de microesferas.

Tabla 8. Friabilidad (%) (media ± desviación estándar, n = 3 de gránulos (710-1.00 mm) como una función de la carga de fármaco y la relación de PVOH/MCC

La friabilidad fue ligeramente mayor para las microesferas con una carga de fármaco más alta, posiblemente debido a la menor cantidad de excipientes (es decir, PVOH y MCC), que contribuyen a la resistencia mecánica de las microesferas. Adicionalmente, la adición en húmedo de al menos 2 % de PVOH dio como resultado una friabilidad menor. En la literatura, se han reportado diferentes valores de friabilidad de microesferas, que varían entre 1.2 y 3.07 % (Gazzaniga et al., 1998; Vertommen and Kinget, 1997). Todas las microesferas procesadas con solución de PVOH tienen una friabilidad inferior al 1 % para todas las cargas de fármaco (70-90 %), por lo que F4 tiene la friabilidad más baja (0.02±0.01 %).

Los perfiles de disolución in vitro de las microesferas con diferente carga de fármaco (70-90 %) procesadas con PVOH en forma de polvo seco o solución se compararon con microesferas de MCC (F17) que contenían una carga de fármaco de 50 % de acetaminofén (Fig. 3). La liberación del fármaco dependió principalmente de la concentración de acetaminofén dentro de las microesferas. El acetaminofén se liberó completamente después de 30, 20 y 10 minutos para las microesferas que contenían 70, 80 o 90 % de acetaminofén, respectivamente. Se sabe que las microesferas de MCC no se desintegran y, por lo tanto, liberan el fármaco por difusión (Kranz et al., 2009). Sin embargo, las microesferas que contenían una mayor carga de fármaco se pudieron desintegrar y, por lo tanto, liberar el fármaco más rápidamente. Adicionalmente, la liberación del fármaco fue independiente del método de adición de PVOH, ya que no se observaron diferencias entre la formulación que contenía PVOH en forma de polvo seco y las formulaciones que contenían una solución de PVOH.

Todos los grados de PVOH probados (Tabla 3) podrían mejorar las propiedades de extrusión-esferonización de la masa húmeda. No obstante, se observó más pegajosidad a la placa de fricción en caso de que se utilizaran pesos moleculares más altos. Este fenómeno no se observó cuando se utilizaron grados de PVOH de peso molecular más bajo (por ejemplo, PVA505, PVA4-88, PVA5-88 y PVA18-88). La pegajosidad a la placa de fricción se podría contrarrestar parcialmente al agregar menos agua. Aunque, se encontró más piel de tiburón y fragilidad del extruido en caso de que se agregara menos agua.

Especialmente los grados de PVOH parcialmente hidrolizado (incluyendo menor) son coadyuvantes para extrusiónesferonización interesantes debido a su alta solubilidad en agua. En base a su alta solubilidad en agua, se pueden agregar fácilmente mediante el método de adición en húmedo. Todos los grados de PVOH bajo y parcialmente hidrolizado podrían mejorar las propiedades de extrusión-esferonización de la masa húmeda. Se encontró que el rango de concentración de agua era más estrecho al aumentar el peso molecular de PVOH.

2.2 Evaluación de PVOH como coadyuvante de peletización para la producción de combinación de dosis fijas (acetaminofén/tramadol.HCl)

En la segunda parte de este estudio, se evaluó el uso de microesferas con PVOH como coadyuvante de peletización en combinaciones de dosis fijas. Las combinaciones de dosis fijas consisten en 2 o más fármacos que se combinan dentro de la microesfera y, por lo tanto, requieren microesferas que podrían contener una alta concentración de fármaco. F4, que contiene 70 % de acetaminofén, 6% de PVOH y 24% de MCC, fue la formulación más prometedora con un PSD estrecho (índice de lapso bajo), AR media < 1.2, esfericidad > 0.9 y friabilidad <1 %. Esta formulación se transformó en una combinación de dosis fija de acetaminofén/tramadol.HCl (325/37.5) (Tabla 9).

Tabla 9: Composición de la formulación de microesferas que contiene^ acetaminofén y acetaminofén/tramadol.

ramadol.HCl

Contenido de agua (%)

38.3

35

* El contenido de agua se calculó como un porcentaje del peso seco total de cada formulación.

El contenido óptimo de agua de las formulaciones que contienen acetaminofén/tramadol.HCl fue ligeramente menor en comparación con la formulación de acetaminofén, ya que la solubilidad acuosa del tramadol (30-100 mg/ml) (Sudha et al., 2010) fue mayor en comparación con el acetaminofén. (14.3 mg/ml) (Kalantzi et al., 2006). Esto confirma que la solubilidad del fármaco influye en la cantidad de agua necesaria para la producción de microesferas (Verheyen et al., 2009). El lapso de formulaciones que contenían acetaminofén y acetaminofén/tramadol.HCl se comparó con microesferas de referencia sin acetaminofén (F16) (Tabla 10).

Tabla 10: Datos de tamaño de partículas (D¹⁰, D⁵⁰, D⁹⁰ u lapso) (media ± desviación estándar, n =3) de formulaciones que contienen acetaminofén/tramadol.HCl (62.8/7.2). Las microesferas de MCC se utilizaron como referencia. El significado de los resultados entre formulaciones se determinó con una prueba t de muestra independiente. Valores de lapso) con diferentes superíndices son diferentes en el nivel de significado de 0.05 en com aración con MCC n = 3.

Se observó una diferencia significativa (p <0.05) en el lapso entre las microesferas de referencia (MCC) o de acetaminofén y las microesferas que contenían acetaminofén/tramadol.HCl, por lo que la última formulación tenía una PSD más amplia. Adicionalmente, los tamaños de las microesferas (D¹⁰, D⁵⁰, D⁹⁰) de las formulaciones con acetaminofén/tramadol.HCl aumentaron, posiblemente debido a una mayor solubilidad de tramadol.HCl y, por lo tanto, disminuyó el contenido de sólidos de la formulación para la misma concentración de PVOH. Una mayor concentración de aglutinante (es decir, PVOH) dentro de la formulación da como resultado la formación de microesferas más grandes (Garekani et al., 2013).

La morfología de la microesfera se evaluó por medio de AR y esfericidad (Figura 4), por lo que el AR fue ligeramente superior para las microesferas que contenían acetaminofén/tramadol.HCl. La AR media (1.21) estuvo ligeramente por encima de 1.2 que se requiere para aplicaciones farmacéuticas (Krause et al., 2009). Se detectó una distribución más amplia de la esfericidad con un valor medio alto de 0.92. La friabilidad de ambas formulaciones fue baja en cuanto a las formulaciones que contenían acetaminofén y acetaminofén/tramadol.HCl respectivamente 0.02±0.01 % y 0.14±0.01 %. La Figura 5 muestra los perfiles de disolución in vitro de microesferas de combinación de dosis fija con acetaminofén/tramadol.HCl (325/37.5).

El tramadol.HCl se liberó rápidamente en 10 minutos, mientras que el acetaminofén se liberó en 20 minutos. Se notó que la liberación de acetaminofén fue más rápida dentro de las microesferas de acetaminofén/tramadol.HCl en comparación con las microesferas que contenían un 70 % de acetaminofén. Esto se podría explicar por la adición de tramadol.HCl, que tiene una alta solubilidad que contribuye a una desintegración más rápida de la microesfera.

2.3 Recubrimiento

Normalmente, la carga de fármaco de las microesferas de liberación sostenida para fármacos altamente solubles en agua está limitada ya que se necesitan grandes cantidades de MCC (para permitir la extrusión-esferonización) y polímero retardador de la liberación. Como la concentración de MCC se podría reducir mediante la adición de PVOH, se pudieron obtener microesferas de alta calidad con una carga de metformina de hasta el 90 %. En base a su alto contenido de fármaco y baja friabilidad (0.66 ± 0.03 %), se seleccionó la formulación 20 (F20) para los ensayos de recubrimiento. Se aplicaron diferentes niveles de recubrimiento (Tabla 4) y se representó gráficamente la influencia sobre la liberación del fármaco en función del tiempo de disolución. Como se muestra en la Fig. 3. (B), la cinética de liberación disminuyó en función del grosor del recubrimiento. Más aún, se encontró que un recubrimiento al 20 % (p/p) (porcentaje basado en el peso de la microesfera) era capaz de mantener la liberación del fármaco durante 12 h. Cuando se realizaron experimentos de recubrimiento con una solución acuosa, el fármaco en la superficie de la microesfera se disolvió más rápido. Por lo tanto, se pudo difundir en la película de polímero durante las pruebas de recubrimiento y actuar como agente formador de poros durante los ensayos de disolución. Esto se reduce al utilizar suficiente material de recubrimiento (> 15-20 %) o tratar previamente las microesferas con talco. La influencia de la prueba de disolución sobre la morfología de las microesferas (es decir, la porosidad de la superficie) se examinó mediante SEM sobre microesferas recubiertas y no recubiertas (resultados no mostrados). Mientras que la porosidad superficial de las microesferas no recubiertas aumentó después de 12 h de prueba de disolución, la morfología de las microesferas recubiertas al 20 % permaneció sin cambios. Para el comprimido GlucophageTM SR (Merck Serono), se formó una capa similar a un gel alrededor del comprimido de matriz debido a la hidratación de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica que se incorporan como agentes retardadores de la liberación.

2.4 Enmascaramiento de sabor

Como la concentración de MCC se pudo reducir mediante la adición de PVOH, se fabricaron con éxito microesferas de ibuprofeno enmascaradas con sabor con alta carga de fármaco mediante extrusión-esferonización por lo que el sabor amargo de las microesferas de ibuprofeno con alta carga de fármaco desapareció por completo después del recubrimiento. La eficacia del recubrimiento se evaluó en voluntarios sanos.

2.5 In vivo

Para la formulación de microesferas, se alcanzó un nivel plasmático máximo de 2.5 pg/ml a 3.5 h (T^máx) después de la administración. En el caso de Glucophage™ SR ( ^ de comprimido), se observó un valor de C^máx de 2.4 pg/mL 2.8 h (T^máx) después de ingesta oral. Los valores de HVÜ^T50%Cmáx fueron de 5.1 y 5.6 h, lo que dio como resultado valores de R^d de 1.6 y 1.7 para las microesferas y las formulaciones de referencia de Glucophage™ SR, respectivamente. A pesar del estrecho rango de absorción (es decir, principalmente en la parte superior del tracto gastrointestinal) del clorhidrato de metformina y el tiempo de residencia gastrointestinal más corto de las formas de dosificación en múltiples partículas, las formulaciones de microesferas y comprimidos no tenían parámetros farmacocinéticos significativamente diferentes (es decir, AUC, Tmáx, Cmáx, HVD^t50%Cmáx y R^d ). Una observación que se podría explicar por la mayor sensibilidad de la capa de gel hidratado (en la superficie de los comprimidos de Glucophage) a las fuerzas de corte gastrointestinal. Esta hipótesis se confirmó después de experimentos in vivo, ya que no se pudo detectar ningún residuo del comprimido de referencia en las heces. Por el contrario, no se vio afectada la forma geométrica de las microesferas (que no tenían contenido residual de fármaco).

Tabla 11. Parámetros farmacocinéticos medios (± DE, n = 6) después de la administración oral de 250 mg de metformina.HCl a perros en forma de gránulos y Glucophage ™ SR 500 (1/2 tableta). De acuerdo con la prueba t de ______________muestras independientes, ambas formulaciones no difirieron significativamente.______________ Formulación C^máx(ng/mL) T^máx(h) ^AUCü.12h HVD^t50%Cmáx

(pg.h/mL) (h) R^d Microesferas 2.5 ±0.2 3.5 ± 1.0 14.5 ±2.4 5.1 ±1.4 1.6 ± 0.4 Glucophage™ SR 2.4 ±0.2 2.8 ± 0.4 15.0 ±0.9 5.6 ±0.6 1.7 ± 0.2 Las microesferas de PVOH se recubrieron con éxito con un polímero de liberación sostenida de base acrílica, que mantuvo la liberación del fármaco de las microesferas que contenían 70 % (p/p) de clorhidrato de metformina durante un período de 12 h. Después de la administración oral, el rendimiento in vivo de las microesferas recubiertas no difirió significativamente de la formulación de referencia GlucophageTM SR disponible comercialmente (Fig. 6).

3 Conclusiones

Este estudio demuestra que la solución de PVOH es un coadyuvante de peletización prometedor para la producción de gránulos/microesferas con alta concentración de fármaco (hasta 70-90 %), ya que las microesferas basadas en MCC solo se podrían procesar con propiedades satisfactorias y rendimiento hasta una concentración de 50 % de acetaminofén. Posteriormente, esas microesferas con alta carga de fármaco (sobre la base de PVOH) se utilizaron para producir una combinación de dosis fija de acetaminofén/tramadol.HCl, por lo que aunque la calidad del gránulo (lapso, AR, esfericidad y friabilidad) disminuyó ligeramente, los perfiles de disolución in vitro de microesferas que contenían acetaminofén/tramadol. El HCl mostró una liberación rápida del fármaco. Además, las microesferas de PVOH se recubrieron con éxito manteniendo de esta manera la liberación del fármaco o enmascarando el sabor. Después de la administración oral, el rendimiento in vivo de las microesferas recubiertas no difirió significativamente de la formulación disponible comercialmente.

Referencias

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Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación farmacéutica que comprende una o más microesferas que tienen un núcleo y un recubrimiento; en la que dicho núcleo comprende al menos 40 % en peso de al menos un agente activo, entre 1 y 15 % en peso de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (PVOH) con un grado de hidrólisis entre 70 y 95 %, y entre 0.5 y 35 % en peso de celulosa microcristalina (MCC); en la que la relación de PVOH/MCC en el núcleo de la microesfera está dentro del rango 50/50 y 5/95; y en la que el núcleo de dichas microesferas se prepara mediante un proceso de extrusión y esferonización.

2. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichas microesferas tienen un diámetro en el rango de 0.3 a 3 mm.

3. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la que dicha forma de dosificación se formula como una forma de dosificación en múltiples partículas y/u oral.

4. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para uso como un medicamento.

5. Un método para preparar una microesfera, dicho método comprende las etapas de:

mezclar al menos 40 % en peso de uno o más agentes activos, entre 1 y 15 % en peso de alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado con un grado de hidrólisis entre 70 y 95 %, y entre 0.5 y 35 % en peso de MCC; en el que la relación de PVOH/MCC está dentro del rango 50/50 y 5/95;

humedecer la mezcla;

extrudir la mezcla húmeda para obtener un extruido;

esferonizar el extruido para obtener una pluralidad de microesferas; y

secar las microesferas.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el PVOH se agrega como una solución acuosa y se omite la etapa de humectación.

7. El método de acuerdo con reivindicaciones 5 o 6, comprende adicionalmente una etapa de recubrimiento, después de la etapa de secado.

8. Una microesfera que se puede obtener mediante el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7.

9. Un comprimido, cápsula o dosis unitaria que comprende una multiplicidad de las microesferas como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o 8.

10. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente activo es un agente antidiabético, en particular metformina.

11. La forma de dosificación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el recubrimiento comprende un agente de enmascaramiento del sabor.