DE10016313A1 - Pharmazeutisches Gel zur peroralen Applikation - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft eine gelförmige pharmazeutische Zubereitung zur peroralen Applikation und zur Freisetzung von Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt. Das Gel enthält feste, wirkstoffhaltige Retardpartikel und ist in der Lage, Wirkstoff über mehrere Stunden kontrolliert freizusetzen.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen zur peroralen Applikation und zur Frei­ setzung von Wirkstoffen im Magen-Darm-Trakt. Sie betrifft insbesondere pharmazeutische Zubereitungen in Form von peroralen Gelen.

Im Gegensatz zu Gelen zur topischen Applikation oder zur lokalen Anwendung in der Mund­ höhle sind Gele zur peroralen Applikation zwar bekannt, jedoch eher selten kommerziell ein­ gesetzt. Ist das Anwendungsziel die retardierte oder kontrollierte Freisetzung eines Wirk­ stoffs über einen Zeitraum von mehreren Stunden, kennt die Tabletten- und Kapseltechnolo­ gie eine große Anzahl hierfür geeigneter, ausgereifter Verfahren. Dagegen sind nur wenige perorale Gele mit Retardwirkung bekannt. Diese werden zum Teil auf der Basis von speziel­ len Polymeren hergestellt, deren physiologische Unbedenklichkeit nicht erwiesen ist. Ein besonderer Nachteil der bekannten peroralen Retardgele ist, dass die retardierende Wirkung vom Gel bzw. vom gelbildenden Polymer ausgeübt wird, so dass physikalische Veränderun­ gen des Gels nach seiner Einnahme je nach den hochvariablen physiologischen Umge­ bungsparametern im Magen-Darm-Trakt einen erheblichen Einfluss auf die Freisetzungsge­ schwindigkeit haben dürften.

Bekannt sind also einerseits wirkstoffhaltige Gele zur peroralen Applikation ohne Retardwir­ kung. Ein Beispiel hierfür ist das in Deutschland käuflich erhältliche Mulgatol® Gelee, ein Vitaminpräparat für Kinder. Ein weiteres Beispiel ist das ebenfalls in Deutschland käuflich erhältliche Gastripan® Gel, ein Antacidum mit suspendiertem Wirkstoff, das insofern einen Spezialfall darstellt, als es sich zwar um ein Präparat zur peroralen Applikation handelt, wobei allerdings der Wirkstoff nicht aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert wird, sondern eine lokale Wirksamkeit im Magen entfaltet.

Ein Gel mit Retardwirkung ist aus der EP 671 175 A2 bekannt. Es ist auf der Basis von Monoolein zusammengesetzt, und ist allerdings nicht zur peroralen Anwendung, sondern zur lokalen Therapie der Mundschleimhaut gedacht. Inwieweit tatsächlich eine retardierte Wirk­ stofffreisetzung erfolgt, ist unklar. Der Gehalt an Monoolein als eher lipophilem Gelbildner stellt den einzigen und möglicherweise wenig effektiven Retardierungsmechanismus dar. Ein Zerfall des Gels in physiologischen Flüssigkeiten dürfte zu einem Verlust des Retardierungs­ effektes führen.

Ein Retardgel, u. a. zur peroralen Anwendung, wird in der US 6,004,573 beschrieben. Als bioabbaubarer Gelbildner dient ein ABA-Copolymer aus Poly(lactid-co-glycolid) und Poly­ ethylenglykol, wobei mehr Polymeranteile aus dem eher hydrophoben Poly(lactid-co-glycolid) vorhanden sind. Die Freisetzung des Wirkstoffs geschieht durch langsame Erosion des Gel­ körpers, wobei das gelbildende Polymer den Retardierungseffekt ausübt. Wie beim vorge­ nannten Beispiel ist dies insofern nachteilig, als der Gelkörper nach der peroralen Applikation in hochvariablem Ausmaß, in jedem Fall jedoch erheblichem mechanischen Stress unter­ worfen wird, der zu seiner Desintegration führen kann, wodurch der Retardierungseffekt verlorengeht.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer gelförmigen pharmazeuti­ schen Zubereitung zur peroralen Applikation, die eine wirksame Retardierung der Wirkstoff­ freisetzung gestattet und die Nachteile des Standes der Technik nicht aufweist.

Die Lösung gelingt durch die Bereitstellung einer gelförmigen pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1. Vorteilhafte weiterführende Ausgestaltungen der Erfindung lassen sich aus den Unteransprüchen ableiten.

Eine pharmazeutische Zubereitung in Form eines Gels ist rheologisch im Wesentlichen durch das Vorhandensein einer Fließgrenze charakterisiert. Bei einer geringen Scherbean­ spruchung unterhalb dieser Fließgrenze zeigt ein Gel elastische Eigenschaften, oberhalb der Fließgrenze wird es fließfähig und zeigt damit ein plastisches Verhalten. In der Regel wird ein solches Gel durch eine an sich flüssige Komponente und ein kohärentes, kolloidales, dreidimensionales Gerüst aus einem Gelbildner, z. B. einem Polymer oder einem Assoziati­ onskolloid gebildet. Je nach Natur der - ohne Gelbildner - flüssigen Komponente sind Hydro­ gele aus Wasser oder aus mit Wasser mischbaren Flüssigkeiten und Oleogele aus lipophilen, in der Regel mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeiten zu unterscheiden. Bekannt sind auch Gele, die eine Mischung aus einem Hydrogel und einem Oleogel darstellen. Alle diese Arten von Gelen können für die Ausführung der Erfindung verwendet werden. Welcher Gel­ typ vorteilhaft ist, hängt u. a. von den Eigenschaften des jeweiligen Wirkstoffs ab und kann vom Fachmann beurteilt werden.

Herkömmliche Gele enthalten Wirkstoff in gelöster, emulgierter oder suspendierter Form. Ein Wirkstoff im Sinne der Erfindung ist im umfassenden Sinn zu verstehen. Es kann sich u. a. um einen pharmazeutischen Wirkstoff, einen physiologisch nützlichen Stoff zur Nahrungser­ gänzung, ein Diagnostikum oder um eine Stoffmischung handeln. Stoffmischungen sind aus­ drücklich in dem Begriff "Wirkstoff" eingeschlossen, unabhängig davon, ob es sich etwa um ein Naturstoffgemisch mit veränderlichen Anteilen von Einzelstoffen oder um dosisexakt kombinierte, chemisch definierte Wirkstoffe handelt.

Ein erfindungsgemäßes Gel ist dadurch gekennzeichnet, dass es Wirkstoff in Form einer multipartikulären Retardzubereitung enthält. Hierdurch wird eine wirksame Retardierung der Wirkstofffreisetzung auch unabhängig von der mechanischen Integrität des Gels im Magen- Darm-Trakt gewährleistet, denn die Kontrolle der Freisetzungsgeschwindigkeit kann inner­ halb der multipartikulären Zubereitung ausgeübt werden.

Multipartikuläre Retardzubereitungen sind solche, bei denen eine Einzeldosis eines Wirkstoff in einer Mehrzahl von Partikeln enthalten ist, wobei die einzelnen Partikel ihren Wirkstoffan­ teil retardiert freisetzen; der Retardierungsmechanismus ist also mit den Partikeln verbun­ den, was im Sinne der Erfindung besonders vorteilhaft ist, da auch dann, wenn das Gel bereits völlig zerfallen ist, womit aufgrund der beim Schlucken und im Magen wirkenden Kräfte recht bald nach der Einnahme zu rechnen ist, die weitere Wirkstofffreisetzung aus den Partikeln nach vorbestimmten Profil erfolgen kann.

Multipartikuläre Retardzubereitungen können je nach Form, Größe und Aufbau der einzelnen Partikel als Granulatkörner, Pellets, Mikropartikel, Mikrosphären, Mikrokapseln, Nanopartikel, Nanosphären, oder Nanokapseln ausgestaltet sein. Für die perorale Anwendung mit einem Gel als Vehikel eignen sich vor allem kleine Partikel mit mittleren Durchmessern im mikro- oder nanoskaligen Bereich, d. h. im Größenbereich von etwa 1 bis etwa 1000 µm bzw. von etwa 1 bis etwa 1000 nm. Je kleiner die Partikel sind, umso weniger werden sie bei der Ein­ nahme als störend empfunden. Allerdings ist es im Fall von leichtlöslichen Wirkstoffen sehr aufwendig, Nanopartikel mit ausgeprägter Retardcharakteristik herzustellen, so dass die optimale Partikelgröße auch in Abhängigkeit von den jeweiligen Wirkstoffeigenschaften gewählt werden muss.

Um eine Retardierung zu erreichen, können die Partikel prinzipiell entweder kapsel- oder matrixartig aufgebaut sein. Im ersten Fall besitzen die Partikel einen wirkstoffhaltigen Kern, der von einer Hülle aus retardierendem Material umgeben ist. Retardumhüllungen sind dem Fachmann bekannt. Häufig sind solche Umhüllungen aus einem wasserunlöslichen Polymer wie z. B. Ethylcellulose, einem unlöslichen Poly(meth)acrylat oder Poly(meth)acrylatgemisch und weiteren Hilfsstoffen wie Weichmachern, Antioxidantien, Porenbildnern, Antiklebmitteln usw. aufgebaut. Andere Retardumhüllungen bestehen aus harten Fetten, Wachsen oder anderen lipophilen Substanzen, die häufig keine geschlossene Schicht um den Kern bilden, jedoch einen größeren Teil seiner Oberfläche abdecken und zugleich lipophilisieren. Der Partikelkern kann aus reinem Wirkstoff oder aus einem entsprechend geformten Gemisch aus Wirkstoff und pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen gebildet sein.

Im zweiten Fall liegt der Wirkstoff in den Partikeln matrixartig in retardierendem Material ein­ gebettet vor. Retardierende Matrixbildner sind in großer Zahl bekannt. Häufig handelt es sich dabei um lipophile Stoffe oder Stoffmischungen, z. B. Fette, Wachse, feste Kohlenwasser­ stoffe usw., oder um polymerbasierte Zusammensetzungen mit geringer Löslichkeit oder langsamer Lösungsgeschwindigkeit. Unterschiedliche, dem Fachmann bekannte Verfahren führen zu Einbettungen mit im Matrixmaterial gelöstem oder suspendiertem Wirkstoff. Es ist auch denkbar, dass bestimmte Wirkstoffe in Partikeln zur Erzielung einer ausreichenden Retardierung matrixartig eingebettet vorliegen und dass die Partikel zusätzlich mit einer Retardhülle versehen sind.

Neben dem retardierten Wirkstoff können erfindungsgemäß auch nichtretardierte Wirkstoff­ anteile in der Zubereitung vorliegen. Dies wird immer dann der Fall sein, wenn ein Teil der Dosis sofort verfügbar sein soll, während ein anderer Dosisanteil als Erhaltungsdosis fun­ giert. Vorzugsweise sind jedoch mindestens 50% der in der Zubereitung enthaltenen Wirk­ stoffdosis retardiert.

In anderen Fällen, in denen die Zubereitung eine Wirkstoffkombination enthält, kann es vor­ teilhaft sein, einen der Wirkstoffe retardiert vorliegen zu lassen, einen anderen Wirkstoff dagegen nicht. Ein solcher Fall kann beispielsweise dann eintreten, wenn zwei Wirkstoffe mit völlig unterschiedlichen pharmakokinetischen Eigenschaften miteinander kombiniert werden sollen. Wenn eine solche Zubereitung für ein bestimmtes Einnahmeintervall vorgesehen ist und einer der Wirkstoffe aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertzeit keiner Retardierung bedarf, wird es erfindungsgemäß am vorteilhaftesten sein, nur einen der Wirkstoffe, nämlich den mit der kürzeren Halbwertzeit, in Form einer multipartikulären Retardzubereitung in dem Gel vorliegen zu lassen, den anderen Wirkstoff dagegen nicht. Auch hier zeigen sich die Vorteile der Erfindung gegenüber herkömmlichen Retardgelen bei der Steuerung der Frei­ setzungsgeschwindigkeit.

Die Erfindung kann auch dann mit Vorteil eingesetzt werden, wenn Wirkstoffe mit hohen Dosen retardiert verabreicht werden sollen. Überschreitet die Retarddosis eine Grenze, die im Einzelfall in Abhängigkeit vom Kulturkreis und von der Schwere der Erkrankung im Bereich von etwa 500 bis 1000 mg liegen kann, so werden herkömmliche Retardformen, z. B. die ansonsten beliebten Retardtabletten oder Retardkapseln so voluminös, dass sie von vielen Patienten nur noch mit großer Mühe geschluckt werden können, was in der Regel mit einem deutlichen Verlust von Compliance und Therapiesicherheit erkauft wird. Wenn dage­ gen eine Zubereitung in Gelform nach der Erfindung eingesetzt wird, lassen sich sogar wesentlich höhere als die angegebenen Dosen problemlos schlucken. Insofern macht die Erfindung auch solche Wirkstoffe der Retardierung zugänglich, die bisher aufgrund ihrer als Tablette gerade noch schluckbaren Dosis mit herkömmlichen Mitteln nicht retardiert werden konnten.

Ähnliche Vorteile bringt die Erfindung für Anwendungen, bei denen zwar nicht hohe Wirk­ stoffdosen geschluckt werden müssen, bei denen die Patienten jedoch Personen mit begrenzten Fähigkeiten zum Schlucken von Tabletten und Kapseln sind, z. B. ältere Men­ schen, Personen mit Schluckbeschwerden oder Kinder.

Flüssige Zubereitungen und Gele zur peroralen Applikation haben andererseits gegenüber den einzeldosierten Tabletten und Kapseln den Nachteil einer ungenaueren und unsichere­ ren Dosierung, die ja in der Regel aus einem Mehrdosenbehältnis durch den Anwender geschieht. Doch lässt sich dieser Nachteil durchaus vermeiden, wenn hierzu geeignete Maßnahmen getroffen werden. Zum einen lässt sich die erfindungsgemäße Zubereitung mit den heutigen Möglichkeiten der Verpackungstechnologie problemlos und auch wirtschaftlich so konfektionieren, dass Einzeldosen bzw. -portionen jeweils in einem Primärverpackungs­ kompartiment voneinander separiert vorliegen und aus diesem zur Anwendung entnommen werden können. Alternativ kann die Zubereitung in einem Mehrdosenbehältnis konfektioniert vorliegen, das eine geeignete Dosiervorrichtung enthält, z. B. eine Dosierpumpe, die in der Lage ist, ein Gel zu extrudieren.

Typischerweise enthält eine Zubereitung nach der Erfindung neben dem Gelbildner, der gel­ bildenden Flüssigkeit und den wirkstoffhaltigen, multipartikulären Retardpartikeln noch wei­ tere Komponenten bzw. pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe. Die zur Erzielung eines bestimmten galenischen Effekts einsetzbaren Substanzen sind dem Fachmann bekannt, z. B. Netzmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe, Pigmente, Antioxidantien, Stabilisatoren, Bin­ demittel, Substanzen zur Einstellung des pH-Werts, Konservierungsstoffe, Süßungsmittel, Süßstoffe, Aromen, geschmackskaschierende Stoffe usw. Einen besonderen Stellenwert in der Zubereitung können letztgenannte Substanzen zur Verbesserung des Geschmacks G besitzen. Bevorzugte Ausführungen der Erfindungen enthalten einen oder mehrere dieser Zusätze.

Die Begriffe "retard", "Retardierung" oder "Retardzubereitung" werden in der Fachliteratur zwar grundsätzlich für eine langsame Freisetzung verwendet, wobei aber manchmal unklar bleibt, welche Freisetzungsgeschwindigkeiten damit erfasst sind und welche nicht. Im Sinne dieser Erfindung sind mit diesem Begriff solche Freisetzungsprofile gemeint, die nicht den gültigen Arzneibuchanforderungen für schnellfreisetzende orale Darreichungsformen ent­ sprechen. Erfindungsgemäß bevorzugt sind jedoch Freisetzungscharakteristika, die einen ausgeprägten Retardeffekt zeigen. Bevorzugt sind daher Gele, die ihren Wirkstoff, d. h. etwa 80 bis 110% der Dosis, in einem Zeitraum von mindestens etwa 2 Stunden und höchsten etwa 24 Stunden freisetzen. Besonders bevorzugt sind solche, die ihren Wirkstoff in einem Zeitraum von mindestens etwa 3 Stunden und höchstens etwa 16 Stunden freisetzen.

In einer weiteren vorteilhaften Variante liegt die Zubereitung nach der Herstellung und wäh­ rend der Lagerung im Primärpackmittel als Gel vor, wird jedoch zur Entnahme aus der Pac­ kung und zur Einnahme verflüssigt. Eine solche Verflüssigung des Gels kann, wenn das Gel aufgrund seiner Rezeptur mit ausgeprägt thixotropen Eigenschaften ausgerüstet ist, bereits durch eine mechanische Scherbeanspruchung erfolgen, also z. B. durch das Schütteln des Behältnisses mit der Gelzubereitung. Andernfalls kann die Verflüssigung durch ein Rheode­ struktionsmittel erfolgen, bei dem es sich etwa um eine Säure, eine Base, ein Substanz mit hoher Osmolarität o. ä. handeln kann, in deren Anwesenheit die strukturbildenden Eigen­ schaften des Gelbildners nicht mehr zum Tragen kommen können. Vorzugsweise wird in einem solchen Fall eine Kombinationsverpackung bzw. ein Zweikammersystem für die Zube­ reitung und das Rheodestruktionsmittel gewählt werden, so dass die beiden Komponenten während der Lagerung räumlich getrennt voneinander vorliegen, zur Anwendung jedoch durch Verbindung der beiden Kammern miteinander in Kontakt gebracht werden können.

Claims (16)

1. Pharmazeutische Zubereitung in Form eines Gels zur Freisetzung von Wirkstoffen im Magen-Darm-Trakt, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoff in Form einer multipar­ tikulären Retardzubereitung enthält.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form eines Hydrogels.

3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form eines Oleogels.

4. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 in Form eines stabilen Gels, hergestellt aus einem Hydrogel und einem Oleogel.

5. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die multipartikuläre Retardzubereitung eine Mehrzahl von wirkstoffhaltigen Partikeln mit retardierender Umhüllung enthält.

6. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die multipartikuläre Retardzubereitung eine Mehrzahl von Partikeln enthält, die Wirkstoff eingebettet in retardierendem Material enthalten.

7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel der multipartikulären Retardzubereitung einen mittleren Durchmesser im mikro­ skaligen Bereich aufweisen.

8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Partikel der multipartikulären Retardzubereitung einen mittleren Durchmesser im nanoskaligen Bereich aufweisen.

9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie nichtretardierten Wirkstoff enthält.

10. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie pro Einzeldosis 500 mg oder mehr Wirkstoff enthält.

11. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Einzeldosen konfektioniert vorliegt.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem Mehrdosenbehältnis mit Dosiervorrichtung konfektioniert vorliegt.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere geschmacksverbessernde Zusätze enthält.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie 80 bis 110% ihrer Wirkstoffdosis in mindestens 2 h, vorzugsweise in mindestens 3 h, und höchstens in 24 h, vorzugsweise in weniger als 16 h freisetzt.

15. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Gel thixotrope Eigenschaften besitzt.

16. Zweikammersystem mit einer pharmazeutischen Zubereitung nach Anspruch 1 bis 15 in dar einen Kammer und einer zur Rheodestruktion der pharmazeutischen Zubereitung geeigneten, in der zweiten Kammer vorliegenden Mittel.