MXPA99010836A - Microesferas de liberacion controlada gastrorretentiva para el suministro mejorado de farmaco - Google Patents

Abstract

Se provee una composición para suministro de fármaco para la liberación controlada de un agente activo en el medio ambiente del estómago durante un periodo prolongado la cual comprende una microesfera que comprende un ingrediente activo en el núcleo interior de la microesfera y una capa para control de velocidad de un polímero insoluble en agua y una capa exterior de un agente bioadhesivo en forma de polímero catiónico.

Description

MICROESFERAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA GASTRORRETENTIVA PARA EL SUMINISTRO MEJORADO DE FÁRMACO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un método novedoso para retener agentes farmacéuticos en el estómago de un mamífero, a fin de proveer tratamiento local de enfermedades del estómago o de mejorar la función intestinal de los fármacos que tienen capacidad limitada de absorción en el intestino grueso de tal mamífero.

ANTECEDENTES La vía preferida para la administración de la mayoría de los fármacos es a través del tracto intestinal. La mayoría de los fármacos son bien absorbidos a través de todo el tracto intestinal entero, pero algunos compuestos, usualmente los que son polares de naturaleza, son absorbidos insuficientemente por el intestino delgado. Para tales fármacos, el área principal desde la cual ocurre la absorción es el intestino grueso. Algunos fármacos aprovechan un área natural, tales como mecanismos de transporte mediados por receptores, de transporte activo u otros de transporte específico, y se sabe que tienen las llamadas "ventanas de absorción" en el intestino grueso. El término "ventanas de absorción" describe el hecho de que un fármaco será absorbido por una región limitada del intestino más bien que por la totalidad de los intestinos grueso y delgado. La "ventana" representaría el duodeno, el yeyuno o el íleon o parte de los mismos. Algunos ejemplos de tales fármacos incluyen metildopa y captopril. Sería ventajoso conservar estos fármacos, los cuales exhiben comportamiento de absorción menos que ideal del intestino grueso en el estómago arriba de su sitio de absorción principal durante períodos prolongados, por ejemplo por medio de una formulación de fármaco gastrorretentivo. Un sistema gastrorretentivo sería también de valor en la administración de un fármaco que está destinado a producir un efecto local en el estómago. Se provee un buen ejemplo en este tipo de terapia por medio del bien conocido uso de antibióticos en el tratamiento local de Helicobacter pylori (H. pylori). Además, se sugiere el uso de substancias antimicróbicas para el tratamiento de Campylobacter pylori (con el tratamiento adicional con otras substancias tales como el obstructor de receptor H2), en un articulo por Hirsche y Pletschette (1989) (Campylobacter pylori and Gastroduodenal Ulcers (Rathbone and Heatley, eds.), Blackwell (1989) pág. 217. Más particularmente, estos autores sugieren también que, si se pudiera lograr la retención en el estómago, se podrían administrar adecuadamente fármacos que manifiestan actividad tópica, oralmente para tratamiento local. Se han propuesto varios métodos en la técnica anterior para lograr la gastrorretención, incluyendo formas de dosificación que exhiben permanencia prolongada en el estómago debido a su densidad o tamaño, o mediante el uso de mecanismos basados en un concepto de bioadhesión putativa. El tema de las formas de dosificación gastrorretentiva ha sido bien analizado por Moes (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst., 10, 143 (1993)) y Deshpande y otros (Drug Devel. Ind. Pharm., 22, 531 (1996)). Los métodos propuestos que se describen en estos artículos de análisis para prolongar el tiempo de permanencia gástrica de los sistemas de suministro de fármacos incluyen agentes tales como ácidos grasos, agentes farmacológicos que retrasan el paso de material del estómago al intestino grueso y dispositivos tales como hojas poliméricas de desdoblamiento e hidrogeles de balón (Park, K. y Park, H., Proc. Int. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater., 14,41 (1987) y Cargill R., Caldwell, l.J., Engle, K., Fix, J.A., Porter, PA., y Gardner, C.R., Pharm. Res., 5.533,1998). Mientras que el concepto de usar grandes formas de dosificación unitaria única para la retención gástrica es atractiva a primera vista y se sabe que están asociados problemas potenciales, incluyendo la obstrucción del esófago y del intestino grueso en ciertos grupos de pacientes. Una manera adicional para retener un sistema de suministro de fármacos en el estómago durante un período prolongado es administrar una tableta o cápsula no desintegrante, de un tamaño mayor de aproximadamente 7 mm y menor que 20 mm, junto con una comida abundante. Los procedimientos naturales de movilidad gástrica aseguran que un sistema de suministro de este tamaño no sale normalmente del estómago hasta que el estómago está vacío de alimento. A continuación, se desplaza el sistema de suministro al intestino mediante la acción del proceso fisiológico conocido como el complejo mioeléctrico migratorio (actividad de la fase lll). Sin embargo, en muchos casos, en que la absorción del fármaco es afectada por el alimento, sería ventajoso dosificar agentes terapéuticos a un estómago vacío, en ayunas. En caso de tratamiento local de desórdenes gástricos, sería también benéfico lograr la adherencia estrecha de un sistema de suministro de fármaco a la superficie mucosa del estómago, una vez que se ha vaciado el estómago de líquido/alimento. Los intentos previos de lograr este efecto no han sido satisfactorios y no se ha informado acerca de ningún aumento benéfico del tiempo de permanencia en el hombre. Por "aumento benéfico del tiempo de permanencia" en este contexto, se da entender que el tiempo de residencia en el estómago de pacientes en estado de ayunas es por lo menos tres veces mayor que el de una formulación de control en solución. Se ha analizado bien el uso de polímeros bioadhesivos como materiales gastrorretentivos en los impresos farmacéuticos y es el tema de solicitudes de patente (véase, por ejemplo, Ch'ng, H.S., Park, H., Kelly, P., y Robinson, J.R., J. Pharm. Sci., 74, 399 (1985); Longer, M.A., Ch'ng, H.S., y Robinson, J.R., J. Pharm. Sci., 74, 406 (1985); y Gurney y Junginger (Eds.) Bioadhesion Possibilities and Future Trends, Wissenschafliche Verlaggesellchaft (1990)). Se han descrito tabletas y pellas con retención gástrica y propiedades bioadhesivas incrementadas, en la solicitud de patente internacional WO94/00112. Se ha descrito el uso específico de formulaciones microadherentes en el tratamiento de desórdenes gástricos (incluyendo H. pylori), en la solicitud de patente internacional WO 92/18143. Se sugieren derivados de gomas naturales, extractos vegetales, sucralfato, ácido acrílico o ácido metacrílico, como medios para dar liberación sostenida y/o retención prolongada en el estómago. Se describen microogránulos mucoadhesivos de liberación controlada para la administración oral de furosemida, en la patente de E.U.A.

No. 5,571 ,533. Los granos están hechos de excipientes lipofílicos y están revestidos con polímeros aniónicos mucoadhesivos seleccionados del grupo: carbómero, policarbofilo, hidrodroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o mezclas aditivas de los mismos. Moes (1993) (véase la referencia anterior) informa que se ha abandonado el uso de polímeros bioadhesivos para modificar el tránsito gastrointestinal, ya que tales polímeros mucoadhesivos no son capaces de controlar o retardar significantemente el tránsito gastrointestinal de sistemas de suministros sólidos, tales como pellas y tabletas. Se han investigado también pellas y otras unidades únicas con alta densidad para la gastrorretención, en Bechgaard, H. y Ladefoged, K., J. Pharm. Pharmacol., 30,690 (1978) y Clarke, G.M. Gastrointestinal Transit of Spherical Granules of Differing Size and Density, PhD Thesis (1989), University of London), pero el método no ha conducido a una ventaja significante en el hombre a no ser que la gravedad específica sea mayor que 2.0. El experto apreciará que tal alta densidad presenta una desventaja considerable en un producto farmacéutico convencional desde un punto de vista de elaboración y peso Se ha informado también acerca de (sistemas flotantes de) baja densidad en forma de pellas y tabletas (Babu y otros, Pharmazie, 45, 268 (1990); Mazer y otros, J. Pharm. Sci. 77, 647 (1998)). Mientras que se han manifestado escasos beneficios, tales sistemas no parecen proveer por sí solos períodos prolongados de permanencia en el estómago. Sin embargo, si ofrecen tal protección contra el vaciado gástrico prematuro y aleatorio, aunque, a fin de hacer esto, necesitan ser administrados inmediatamente después de una comida. Se describen minicápsulas flotantes, que tienen un tamaño de 0.1 a 2 mm, que contienen bicarbonato de sodio y que son revestidas por agentes de revestimiento de película solubles en agua, convencionales, en la patente de E.U.A No. 4,106,120. Se han descrito granulos flotantes similares a base de generación de gas, en la patente de E.U.A. No. 4,844,905. Se han descrito también cápsulas flotantes en la patente de E.U.A. No. 5,198,229. Atyabi y otros, (J.Control. Reí., 42, 105 (1996)) han descrito también sistemas de intercambio iónico que contienen bicarbonato que libera CO2 al contacto con ácido clorhídrico en el estómago, gas que es luego atrapado dentro de una membrana semipermeable que rodea los glóbulos. Esto hace flotar las partículas. Se expone un agente de revestimiento adecuado que es Eudragit RS. Se pueden dar luego las partículas con alimento, aunque no se describe en el documento en cuestión el sometimiento a prueba de la formulación en cuestión en las condiciones rigurosas de un estómago en ayunas. Además, no se incorporó un fármaco a las partículas para proveer liberación lenta. Burton y otros (J. Pharmac, 47,901 (1995)) estudiaron la gastrorretención de una resina de intercambio iónico en forma de partículas finas cargadas negativamente en comparación con una solución acuosa en el hombre. Descubrieron que se despejó el primer 60 al 70% de la resina a la misma velocidad que una fase acuosa, pero se retuvo el 30 al 40% restante de la resina durante un período prolongado. Todos los individuos fueron dosificados después de un ayuno durante la noche. No se mencionan o sugieren fármacos cargados de microesferas ni sistemas gastrorretentivos con propiedades de liberación controlada. La solicitud de patente europea EP 635 261 describen micropartículas revestidas con la absorción mejorada de fármaco que consisten en micropartículas deshidratadas que comprenden un núcleo de un hidrocoloide gelificable sobre el cual se deposita una película de polisacárido catiónico. Las microparticulas descritas en este documento promueven la absorción de fármacos por el intestino. No se menciona la retención (al contrario, se sugiere que las micropartículas pueden ester contenidas en una cápsula de gelatina revestida entéricamente para proteger las partículas hasta que entren al duodeno). Dentro de la matriz de las micropartículas de EP 635 261 , se incorpora un fármaco farmacológicamente útil. Los hidrocoloides son preferiblemente agar, pectina, goma de xantano, goma de guar, goma de algarroba, ácido hialurónico, caseina y sales solubles en agua de ácido alginico. El procedimiento para obtener las microesferas está caracterizado por un procedimiento de pasos múltiples en el cual se añade una solución del hidrocoloide solidificable a un medio en el cual tiene lugar la solidificación del hidrocoloide (por ejemplo el cloruro de calcio). Se separaran y suspenden las micropartículas así formadas en una solución concentrada del fármaco de la cual el fármaco se difunde a las micropartículas. Se separan y suspenden luego las micropartículas en una solución de polisacárido catiónico (tal como dietilaminodextrano) para efectuar la deposición del polisacárido sobre la superficie de las esferas. Después de esto, las esferas cubiertas son separadas, lavadas y secadas. No se da indicación en cuanto a cómo se retiene el fármaco y la partícula durante varias estas etapas del procedimiento. No se menciona el uso de una membrana que controle la velocidad como parte de la composición de la micropartícula. Además, no se hace mención de la preparación de micropartículas secadas por aspersión. Se han descrito previamente microesferas y microcápsulas de quitosano, como sistemas portadores de fármaco. Una evaluación critica ha sido publicada por Yao y otros (J.M.S. - Rev. Macromol. Chem. Phy., C35, 155 (1995)). A fin de hacer tales sistemas, se entrelaza quitosano con un agente tal como glutaraldehído. Son conocidas también las microcápsulas de quitosano, producidas mediante un procedimiento complejo de coacervación. El alginato es un agente adecuado cargado negativamente el cual puede interactuar con quitosano cargado positivamente (véase por ejemplo, Polk y otros, J. Pharm. Sci. 83, 178 (1994)). Las substancias flotantes y de liberación sostenida a base de quitosano han sido descritas por Miyazaki y otros, Chem.

Pharm. Bull., 36, 4033 (1988) y Inouye y otros. Drug Des. Deliv., 4,55, 1989.

Sin embargo, las partículas mencionadas en estos documentos son grandes de tamaño y no contienen un polímero con modificación de la velocidad de liberación. Se han descrito composiciones de quitosano para liberación controlada y prolongada de macromoléculas, en la patente de E.U.A. No. 4,895,724. Se describe una matriz porosa de equitosano, en la cual se dispersa la macromolécula. Se afirma que el quitosano puede ser reemplazado por varios agentes que incluyen el gluteraldehído, glioxal, epiclorohidrina y succinaldehído. No se sugiere el uso de microesferas para la bioadhesión o la gastrorretención. Las microesferas de quitosano han sido descritas por otros, para su uso en el suministro oral (Ohya y otros, J. Microencaps., 10, 1 (1993); JP 5339149, EP 486 959, EP 392 487). Sin embargo, no se han preparado tales partículas con el propósito de proveer un efecto de liberación controlada. En una reciente patente internacional (WO 93/21906), se describe una variedad de polímeros bioadhesivos en forma de microcápsulas, o como revestimientos sobre las mismas, que contienen los fármacos. Se describe que el quitosano funciona deficientemente en las pruebas bioadhesivas. Además, el método para la preparación de las micropárticulas de quitosano las puede haber cargado negativamente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Así, en resumen, sería de beneficio proveer un sistema para liberar fármaco al estómago que posee los siguientes atributos: - un tiempo de retención significante en el estómago en ayunas de los mamíferos (por ejemplo humanos) - una carga elevada de fármacos solubles en agua y solubles en lípidos - una carga controlada de tales fármacos durante un período que sea pertinente a la necesidad clínica (por ejemplo el suministro de fármaco al estómago y/o una toma realzada de fármaco por una ventana de absorción del intestino grueso). Otros atributos deseables incluyen: - la preparación de tal formulación usando métodos establecidos de elaboración farmacéutica - el uso de materiales en la preparación de tal formulación que son aprobados para su uso en alimentos y productos farmacéuticos o estados reglamentarios similares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto, sorprendentemente, que las microesferas que comprenden un núcleo interior (incluyendo opcionalmente un hidrocoloide gelificado) que contiene un agente terapéutico (es decir ingrediente o fármaco activo), una membrana para control de la velocidad del polímero y soluble en agua (tal como etilcelulosa) y una capa exterior de un polímero catiónico biodhesivo, polímero que puede comprender un polisacárido catiónico, una proteína catiónica y/o un polímero catiónico sintético, pueden proveer los criterios necesarios de rendimiento, indicados anteriormente. De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se provee una composición para suministro de fármaco para la liberación controlada de un ingrediente activo del medio ambiente del estómago durante un período prolongado que comprende una microesfera, microesfera que comprende un ingrediente activo en su núcleo interior y (i) una capa para control de velocidad de un polímero insoluble en agua y (ii) una capa exterior de un agente de adhesivo en forma de polímero catiónico (al cual se hace referencia en lo sucesivo "las composiciones de la invención"). Típicamente, las composiciones de la invención están en forma de una pluralidad de microesferas que, con la administración a un mamífero junto con fluido adecuado (por ejemplo agua), flotan inicialmente en el contenido del estómago y tienen una superficie que provee una interacción benéfica entre las partículas y el revestimiento de la mucosa del estómago o con la pared del estómago mismo, cuando se vacía el estómago de líquido/alimento. Los núcleos interiores de las microesferas, que contienen el fármaco en el sistema de liberación sostenida, están revestidos con un polímero catiónico. La capa para control de velocidad puede ser ya sea parte del núcleo interior de la miccroesfera que contiene el fármaco o estar presente como una capa separada. Se puede dispersar el fármaco uniformemente (homogéneamente) o uniformemente (heterogéneamente) a través de todo el núcleo interior. Las composiciones de la invención pueden proveer liberación de fármaco en el medio ambiente del estómago (es decir en la área gástrica) del tracto gastrointestinal durante un período prolongado (por ejemplo por lo menos dos veces el tiempo que el estómago requiere para vaciarse de agua (en condiciones normales)). Para el propósito de está invención, por "microesferas", se incluyen micropartículas, las cuales son substancialmente esféricas y de tamaño "micronico", y microcápsulas (que son microesferas o micropartículas en las cuales el fármaco está encapsulado más bien que dispersado homogéneamente en al matriz). Por "substancialmente esféricas" se da a entender micropartículas con buena esfericidad (por ejemplo más del 80% de las partículas tiene un diámetro medible máximo que es menor o igual a dos veces mayor en longitud que el diámetro medible mínimo, según se determina por microscopía luminosa). Las microesferas pueden tener un tamaño en el intervalo de 0.5 a 1000 µm, más preferiblemente en el intervalo de 1 a 700 µm y muy preferiblemente de 5 a 500 µm, (diámetro de volumen medio (DVM)), medidos usando un método por difracción de láser. Se ha descubierto que los intervalos de tamaño anteriores dan buena retención en el estómago. Las partículas más grandes tales como pellas y granulos de un tamaño mayor que 1000 µm (por ejemplo de 1000 a 2000 µm) no se adhieren bien. Se han descubierto que las composiciones de la invención tienen baja densidad y flotan inicialmente sobre el contenido del estómago enseguida de su administración con un líquido de dosificación adecuado. Cuando se vacía el estómago de su contenido, las partículas se adhieren a la pared del estómago y lo revisten Los polímeros catiónicos que se pueden usar como agentes bioadhesivos en al capa exterior incluyen polímeros catiónicos sintéticos y, particularmente, polisacáridos catiónicos y proteínas catiónicas. Se escoge el material de tal manera que las microesferas tengan una carga positiva neta, mayor que +0.5 mV, más preferiblemente mayor que +5.0 mV, y muy preferiblemente mayor que +10 mV (según se mide por la técnica de microelectroforesis) a pH 4 en un regulador de pH a 0.001 M (tal como regulador de pH de fosfato, regulador de pH de Mcllvanes, regulador de pH de HEPES). El quitosano en forma de sal es una elección preferida para su uso como el material bioadhesivo catiónico. El quitosano es no tóxico y está presente en la dieta. El un biopolímero cargado positivamente a pH gástrico. Se sabe que el quitosano puede interactuar con grupos de ácido siálico cargados negativamente en mucina (Fibrig y otros, Progress in Colloid and Polymers Sci., 94, 66 (1994)).

Se prepara el quitosano mediante la desacetilación de la quitina. El grado de desacetilación del quitosano debe ser mayor que el 40%, preferiblemente mayor que 60% y muy preferiblemente mayor que el 80%. El quitosano debe tener un peso molecular mayor que 5,000 D, preferiblemente mayor que 10,000 D y muy preferiblemente mayor que 50,000 D. Se puede emplear el quitosano como una sal de quitosano (por ejemplo la sal de glutamato, lactato, cloruro o acetato) o como un derivado de quitosano tal como cloruro de N-trimetilquitosano. Otros polímeros catiónicos bioadhesivos adecuados que se pueden usar incluyen gelatina acida (otro punto isoeléctrico), polilactosamina, proteínas (poliaminoácidos) tales como polilisina, poliornitrina, compuestos policuaternarios, prolamina, poliimina, dietilaminoetildextrano (DEAE), DEAE-imina, polivinilpiridina, politiodietilaminometiletileno (PTDAE), polihistidina, DEAE-metacrilato, DEAE-acrilamida, poli-p'-aminoesireno, polioxetano, co-polimetacrilatos (por ejemplo copolímeros de HPMA, N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida), Eudragit® RL, Eudragit® RS, GAFQUAT (véase patente de E.U.A. 3,910,862), poliamidoaminas, almidones catiónicos, DEAE-dextrano y DEAE-celulosa. Las sustancias policatiónicas usadas en la invención tienen un peso molecular de más de 5,000 D, preferiblemente por lo menos 50,000 D. Los polímeros insolubles en agua preferidos para su uso en una capa para control de velocidad incluyen etilcelulosa y polimetilmetacrilato. Por "polímero insoluble en agua" se da entender un polímero con una solubilidad en agua destilada a pH 7 en menos de 1 mg por mililitro a temperatura ambiente. La capa para control de velocidad del polímero catiónico puede o no puede comprender el mismo material (por ejemplo polimetilmetracrilato). Cuando el fármaco empleado en la composición de acuerdo con la invención es un fármaco polar, el núcleo interior de la microesfera puede comprender además un hidrocoloide gelificado (es decir un hidrocoloide que se gelifica dura la producción de microesferas para proveer estructura) con el agente terapéutico. Las sustancias hidrocoloides adecuadas que se pueden emplear incluyen gelatina, albúmina y alginatos, por ejemplo agar, pectina, goma de xantano, goma de guar, goma de algarroba, ácido hialurónico, caseína y sales solubles en agua de ácido algínico. Se puede gelificar los hidrocoloides de gelificación por medios apropiados conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo enfriamiento de soluciones acuosas, interacción por iones de metal, etc.). Por "fármaco polar" se da a entender un compuesto con un coeficiente de partición entre el agua y el octanol a pH 7.4 de menos de 500. Se pueden proveer las composiciones por medio de procedimientos que producen composición que proveen el atrapamiento del fármaco y su liberación lenta en el estómago (véase lo anterior). Así, se pueden preparar las composiciones de la invención mediante una variedad de técnicas, tal como la emulsificación seguida por evaporación de solvente al vacío, revestimiento por aspersión, etc. Sin embargo, se ha encontrado también que las composiciones de la invención se pueden preparar convenientemente por medio de un procedimiento de emulsificación combinado con secado por aspersión. Para los fármacos polares (que incluyen fármacos solubles en agua), se puede usar uno de los procedimientos de emulsión doble (agua en aceite en agua). Se ha encontrado, sorprendentemente, que se puede usar este método en particular para preparar microesferas flotantes que están cargadas positivamente y tiene propiedades de la nación controlada, y es especialmente adecuado para fármacos solubles en agua. Se define en la presente aceite como cualquier líquido con una solubilidad en agua de a menos de 2 ml (aceite) y 10 ml (agua) (es decir invisible con agua). Los fármacos "solubles en agua", se incluyen fármacos que tienen solubilidad suficiente (por ejemplo más de 1 mg/ml, preferiblemente más de 10 mg/ml) en la fase de agua interna de una emulsión doble (agua en aceite en agua), para hacer posible la formación de microesferas a partir de un procedimiento subsiguiente de secado por aspersión que tiene una carga de fármaco que es suficientemente alta (por ejemplo más del 10%) para permitir la administración de las composiciones de la invención a ser producida en una formulación de cápsula convencional o sistema similar de dosificación oral, tales como un sello o un saco impermeable, el contenido del cual se puede administrar, por ejemplo, dispersando en agua y bebiendo. En la preparación de las composiciones de la invención que comprenden fármacos polares mediante un procedimiento de emulsificación, se puede disolver el polímero soluble en agua que se usa en la capa para control de velocidad, en la fase de aceite. Para los fármacos no polares, se puede usar un procedimiento de emulsificación de aceite en agua. En cada caso, se pueden secar las emulsiones subsiguientemente por aspersión. Por "fármacos no polares" se incluyen fármacos que son suficientemente solubles (es decir más de 1 mg/ml, preferiblemente más de 10 mg/ml en un solvente orgánico (solventes que incluyen diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, etc.), de tal manera que este fármaco es capas de disolverse en la fase orgánica seleccionada de un sistema de emulsión de aceite en agua en una cantidad suficiente para hacer posible la formación de microesferas a partir de un procedimiento subsiguiente de secado por aspersión que tiene una carga de fármaco que es suficientemente alta (por ejemplo mayor que el 10% para permitir la administración de las composiciones de la invención así producidas en una cápsula dura unitaria única convencional (por ejemplo una hecha de gelatina o almidón) o un sistema similar de dosificación oral tal como sello o saco impregnado cuyo contenido se administra, por ejemplo, dispersando en agua y bebiendo. En la preparación de las composiciones de la invención que comprende fármacos no polares, se puede disolver el agente terapéutico en el mismo solvente (es decir la fase de aceite) que se usa para la capa para control de velocidad.

Apreciará el experto en la técnica que se puede disolver el fármaco en la fase interna de la emulsión que se usa o se puede suspender en la misma (dependiendo de su solubilidad en esta fase). En el caso de fármacos tanto polares como no polares, se provee el polímero catiónico no agresivo en una fase acuosa, ya sea la fase acuosa de la emulsión de aceite en agua o la fase acuosa externa de la emulsión de agua en aceite en agua. Se pueden preparar los sistemas de emulsión de acuerdo con procedimientos que son bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos posteriormente en la presente. Cuando se producen las composiciones de la invención mediante los procedimientos de emulsión descritos anteriormente, las concentraciones apropiadas para su uso en las composiciones de la invención son tales que la concentración de hidrocoloide de gelificación (si se usa) para la preparación de la fase interna de la emulsión doble es del 0.1% a 30%, preferiblemente de 0.5 al 20%. Se provee la capa para control de velocidad a una concentración de 0.5% a 20% en un solvente orgánico adecuado, preferiblemente del 1 % al 10%. El solvente orgánico es preferiblemente diclorometano. La concentración de polímero catiónico bioadhesivo, usada para la preparación de la fase externa de la emulsión doble, es del 0.5 al 10% p/v pero preferiblemente del 0.1 a 5% y muy preferiblemente de 0.2 a 2%. La concentración del fármaco puede ser del 0.1 a 90% de pendiendo del fármaco que se emplee. Se expresa en los porcentajes anteriores como el peso del componente particular en la fase apropiada de la emulsión en que está provisto. Enseguida de la formación de un sistema apropiado de la emulsión, se pueden preparar las composiciones de la invención convenientemente secando por aspersión, en condiciones que son bien conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la preparación de microesferas sencillas de quitosano secado por aspersión quitosano disuelto en ácido acético diluido a sido descrita en la técnica anterior por Sugaya (Jpn. Kokai Tokyo Koho, JP 6320302). Se ha descubierto que el secado por aspersión es un procedimiento para la preparación de micropartículas para su uso con productos farmacéuticos que se pueden graduar fácilmente. Se puede transformar luego a microesferas la formulación en emulsión usando un aparato adecuado para secado por aspersión. Los aparatos adecuados incluyen el descrito posteriormente en la presente de los ejemplos. Otro equipo adecuado que se puede emplear incluye el aparato obtenible de Buchi en Suiza, Niro/Aeromatic-Fielder (Suiza/E. U.A.), LabPlant (Reino Unido) y Yamamoto (Japón). Se pueden ajustar las condiciones de operación, tales como la velocidad de flujo entre la solución al secador por aspersión, el tamaño de la boquilla, la temperatura del aire de entrada y salida, la presión de atomización y la velocidad del flujo de aire que se está secando, de acuerdo con las instrucciones apropiadas del fabricante a fin de proveer el tamaño de partícula y las propiedades de liberación requeridos para las microesferas resultantes. Tales condiciones de optimización pueden ser seleccionadas fácilmente por el experto en la técnica en la formulación farmacéutica poniendo la debida atención a los métodos conocidos del diseño experimentada. De acuerdo con el aspecto adicional de la invención se provee un procedimiento para la preparación de una composición de la invención que comprende el secado por aspersión de una emulsión de aceite en agua, o de agua en aceite en agua, incluyendo los componentes de la composición. Se puede lograr una retención gástrica mejorada para las composiciones de la invención, aventando el pH del estómago arriba del ¡ntervalo de ayuno normal (1.5 a 2.5). Así, los residuos de ácido siálico en la glucosa estarán en gran parte en forma ionizada interactuará fuertemente con el polímero catiónico. Ciertos elementos pueden producir también un aumento de pH a más de pH 5 que dura durante un período de 30 minutos o más. Los pacientes que reciban antagonistas de H2, inhibidores de bombeo de protones o antiácidos representan un caso especial, en el cual se provee una ventaja por virtual el hecho de se que se elevará el pH gástrico a 4 por el efecto de fármaco. La elevación de pH de está manera será particularmente útil el testamento de la infección por H. pylori. Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee un equipo de piezas para su uso en el tratamiento de la infección por H. pylori, incluyendo una composición que comprende durante un antagonista de H2, un inhibidor de bombeo de protones o un antiácido y una composición de la invención incluyendo en forma adecuado para el tratamiento de H. pylori.

Las composiciones de la invención, cuando es apropiado, pueden ser endurecidas en la superficie, por ejemplo, y cuando sea apropiado, parcialmente entrelazas por glutaraldehído, formaldehído, bencidianona, benzoquinona, tripolifosfato u otros agentes entrelazadores conocidos con los expertos en la técnica, a fin de proveer una capa de superficie bioadhesiva intacta que no se disuelva rápidamente en el estómago y deje de proveer así un efecto bioadhesivo benéfico. Las funciones pueden llevar a cabo entrelazamiento, tales como la cantidad de agente entrelazador requerido, se determina monitoreando el potencial zeta de las micropartículas y ajustando las condiciones de procedimiento hasta que se obtiene el potencial zeta requerido (determinado por ejemplo por la técnica de microelectroforesis de partículas en un regulador de pH de baja intensidad iónica (0.001 M) o un pH de 4.0). Las composiciones de la invención tienen cargo positivo neta, la cual se cree que provee un efecto benéfico permitiendo la interacción con los grupos de mucina de ácido oceánico cargados negativamente. Se pueden administrar las composiciones de la invención a un mamífero en forma de dosificación adecuadas, de acuerdo con procedimientos y mediante positivos de suministro, todos los cuales son conocidos por los expertos en la técnica por ejemplo por medio de una cápsula, un polvo o una tableta comprimida, administrado por la boca, que se disuelve en el estómago para liberar la partícula bioadhesiva. Se pueden administrar las composiciones con un líquido de dosificación adecuado (por ejemplo agua). Los ingredientes activos que se pueden incluir en las composiciones de la invención incluyen aquellos que son adecuados para el tratamiento local de desórdenes del estómago así como compuestos que exhiben típicamente absorción limitada del tracto gastrointestinal debido a una absorción limitada del intestino grueso. Los ingredientes activos que son útiles del tratamiento de enfermedades que afectan en el estómago incluyen aquellos adecuados para el tratamiento de la infección por H. pylori, así como antagonistas H2 y inhibidores de bombeo de protones. Se pretende que la siguiente lista provea ejemplos y no se pretende que sea exclusiva: metronidazol, ampicillina, doxiciclina, tetraciclina, oxitetracycila, ¡traconazol, ranitidina, cimetidina, famotidina, nizatidina y omeprazol. Se pueden encontrar en todas las categorías terapéuticas los fármacos que exhiben absorción diferencial del intestino grueso y que se usan en las composiciones de la invención. Una lista no exclusiva es como sigue: levodopa, metildopa, furosemida, carbedilol, atenolol, topiramato, hidroclorothizadia, captopril, y orlistat (y otros fármacos para el tratamiento de la obesidad). Se pueden manchar también combinaciones de los agentes terapéuticos/ingredientes activos mencionados anteriormente.

Para evitar dudas, el término "agentes terapéuticos" tiene como propósito en la presente y incluye agentes que son adecuadas para su uso el tratamiento, y la prevención, de la enfermedad. Se pueden usar las composiciones de la invención para tratar/prevenir enfermedades/condiciones y pacientes mamíferos dependiente de los agentes terapéuticos que se emplean. Para las listas no exhaustivas anteriores de fármacos, las enfermedades/condiciones que se puedan mencionar incluyen aquellas contra las cuales se sabe que los agentes terapéuticos en cuestión son eficaces incluyen las listadas específicamente para los fármacos en cuestión en Martindale, "The Extra Pharmacopoeia", 31a Edición, Royal Pharmaceutical Society (1996). La cantidad de agente terapéutico que se puede emplear en las composiciones dimensión depende de la gente que se use y la enfermedad que sea de tratar, pero puede estar en el intervalo de 0.1 mg a 10 g. Si embargo, será evidente para el experto en la técnica que se puede determinar fácilmente dosis adecuadas de agentes terapéuticos de manera no inventiva. Por ejemplo, se pueden hacer estimaciones de dosificación a partir de productos inyectables conocidos se puede antes que se absorbe del 0.1 a 100% de la dosis. Las dosis solitarias únicas adecuadas pueden estar en el intervalo de 100 µg a 1000 mg dependiendo de los agentes terapéuticos de se emplean y de la vía de administración. Las luces diarias adecuadas están en el intervalo de 100 µg a 5 g por día dependiendo los agentes terapéuticos que se emplean.

Se puede dosificar las composiciones de la invención una vez o más (por ejemplo 3) veces diariamente dependiendo de la condición que sea de tratar. Las composiciones pueden contener también otros aditivos en forma de excipientes, farmacéuticos, tales como conservadores (por ejemplo bajas concentraciones de materiales tales como metabisulfato de sodio), estabilizadores, agentes saborizantes, realzadores de absorción tales como agentes de abultamiento (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina) deslizantes y lubricantes, sales biliares o fosfolípidos inhibidores enzimáticos. Las composiciones de la invención tienen la ventaja de que pueden poseer retención significante en el estómago en ayunas de individuos mamíferos (por ejemplo humanos) se pueden usar para incorporar una carga alta de fármacos solubles en agua y solubles en lípidos y pueden proveer una liberación controlada de tales fármacos durante un período que es pertinente para la necesidad clínica. Además, las composiciones de la invención tienen la ventaja que se pueden usar para llenar la retención de agentes farmacéuticos para el estómago de mamífero, afín de proveer totalmente neutral de enfermedades del estómago para mejorar la absorción intestinal de fármacos que tienen una capacidad de absorción limitada en el intestino grueso de tal mamífero, dependiendo del fármaco que se use. Además, las composiciones de la invención tienen también la ventaja que se pueden preparar usando métodos establecidos de elaboración farmacéutica y emplean materiales que son aprobados para su uso en alimentos o productos farmacéuticos o del estado reglamentario similar. De acuerdo con el aspecto adicional de la invención, se provee un método para el tratamiento de profilaxis de una enfermedad que comprende la administración de una composición de la invención incluyendo un agente terapéutico y es eficaz contra dicha enfermedad un paciente en necesidad de tal tratamiento. La invención es ilustrada, pero de ninguna manera limitada, por los siguientes ejemplos, en los cuales los ejemplos 1 a 4 se proponen demostrar que, cuando se emplean ciertos métodos, a uno de los cuales se describen en la técnica anterior no es posible producir una microesfera con un movimiento adecuado. Los ejemplos subsiguientes (5 a 7) son ilustrativos en la presente invención en la cual se puede preparar microesferas gastrorretentivas de la liberación controlada usando uno de nuestro método de secado de emulsión por aspersión (emulsiones de agua en aceite en agua o en aceite agua). En el ejemplo 8 demuestra que las composiciones de la invención exhiben detención realzada en el estómago de individuos humanos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los ejemplos se refieren a las figuras, en las cuales: La figura 1 muestra un perfil de liberación de micropartículas cargadas de cimetidina preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite. La figura 2 muestra el perfil de liberación de micropartículas cargadas de nizatidina preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión de aceite en agua. La figura 3 muestra el perfil de liberación de micropartículas cargadas de cimetidina preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite en agua. La figura 4 muestra el perfil de liberación de micropartículas cargadas de famotidina preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite en agua. La figura 5 muestra un histograma que ilustra el vaciado gástrico de una formulación que comprende microesferas cargadas de clondronato de dísodio tetrahidratado preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión en emulsión de agua en aceite en agua.

EJEMPLO 1 Preparación de microesferas de quitosano no entrelazadas Se peso sal de clorhidrato de quitosano (0.3 a 0.4 g; Seacure CL 210 obtenida de Pronova, Noruega) y se introdujo a un matraz de pico de 50 ml, y se añadieron 20 ml de agua para disolver el quitosano. Se construyo la solución resultante en un volumen de 100 ml usando agua y se uso para el procedimiento de secado por aspersión. Se realizó el secado por aspersión con corriente, usando una secadora por aspersión SD-04 (Lab Plant, Inglaterra), con una boquilla típica de 0.5 mm. Se controlo la temperatura de entrada a 160°C. Se controlo la densidad de flujo de la aspersión a 6 ml/min. Se fijo el flujo del aire comprimido por aspersión (representado como el volumen de entrada de aire) en 10 l/min. Las partículas resultantes tenían buena esfericidad, según se determino por microscopia luminosa (Nikon Optiphot) con aumento de 20 o 40X y fueron de un tamaño medio de 6 mieras (diámetro de volumen medio de (DVM)), según se midió usando un método por difracción de láser (Malvern Mastersizer Model MS 1002). Las partículas tenían un potencial zeta positivo (carga de superficie) de +27 mV, según se determino en regulador de pH de acetato a 0.0001 molar a pH 4.0, usando una marca UVI de Malvern Zetasizer. Para esta medición, se dispersaron de 1 a 3 mg de microesferas en el sistema regulador de pH. Sin embargo, se descubrió que las microesferas preparadas mediante este método se dilataban en agua, se disolvían de manera considerablemente rápida en regulador de pH a 2.0 (las condiciones del estómago). Tales microesferas tendrían por lo tanto una breve duración en el estómago y no tendrían características de liberación controlada, y serían así inadecuadas para el suministro de fármaco controlado y la gastrorretención.

EJEMPLO 2 Preparación de microesferas de quitosano entrelazado, sin capa para control de velocidad, usando secado por aspersión A fin de producir microesferas estables de quitosano que no se dilataran y disolvieran, se prepararon microesferas libres de fármaco mediante un procedimiento de secado por aspersión usando el formaldehído y glutaraldehído como agentes de entrelazamiento. El procedimiento usando fue como se describe en el ejemplo 1 , pero antes del secado por aspersión, se añadió una cantidad de definida de una solución acuosa de formaldehído o glutaraldehído, a la solución de quitosano. La concentración de quitosano fue del 0.1 %. Las cantidades definidas del agente entrelazador fueron de 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 8.0 ml de una solución de formaldehído al 1% y de 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 4.0, 8.0 y 16.0 ml de una solución de glutaraldehído al 1 %. Las microesferas así producidas tenían buena esfericidad. El tamaño de las producidas usando entrelazamiento usando formaldehído estaba en el intervalo de 1.75 a 3.2 µm (DVM), el potencial zeta, según se midió en regulador de pH de acetato de pH 4 a 0.001 molar variaba de +16 a +20 mV. Mientras mayor era la cantidad de agente entrelazador, menor era el potencial zeta positivo. Similarmente para los sistemas entrelazados de glutaraldehído, el tamaño (DVM) variaba de 1.5 a 3.7 µm y el potencial zeta de +21 a 14.5 mV; como previamente, mientras mayor sea la cantidad del agente entrelazador, menor es el potencial positivo. Cuando se uso solución de quitosano al 0.2% con las mismas cantidades de glutaraldehído, las partículas tenían todavía buena esfericidad, pero eran un poco más grandes en tamaño (intervalo de 8.8 a 2.3 µm; DVM). Los potenciales zeta eran similares a los obtenidos con la solución de quitosano al 0.1%. Estas microesferas no contenían fármaco; se preparaba a continuación microesferas similares que incluyen fármacos.

EJEMPLO 3 Preparación de microesferas cargadas de fármaco usando secado por aspersión Se prepararon microesferas usando un método similar al del ejemplo2. Se añadieron 10 mg de cimetidina a 500 ml o 250 ml de solución acuosa de quitosano al 0.1% o al 0.2%. Se añadió una cantidad especifica de solución acuosa de glutaraldehído al 2% a la solución acuosa de formaldehído al 1 % con agitación, usando un agitador magnético. Se efectuó el secado por aspersión siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Las propiedades de las microesferas eran como sigue: se descubrió que las microesferas eran esféricas en todos los casos. La carga de fármaco era aproximadamente del 17% p/p. El tamaño variaba de 2.0 a 7.9 µm (DVM) dependiendo de la concentración inicial del quitosano usado (0.1% o al 0.2%) y la cantidad de agente entrelazador añadida (1 a 4 ml de glutaraldehído a 4%). Los potenciales zeta a pH 4.0 en regulador de pH de acetato a 0.001 molar estaban en el intervalo limitado de +15 a +17 mV. Se obtuvieron resultados similares usando formaldehído como el agente entrelazador. Se midió la carga de fármaco como sigue: se colocó una cantidad definida de microesferas de quitosano cargadas de fármaco, medidas con precisión, en un matraz volumétrico de 50 ml. Se disperso y diluyó la mezcla a un volumen con ácido sulfúrico a 0.1 N. Se sometió la suspensión a tratamiento de sonido en un baño ultrasónico (Decon FS 100) durante 10 minutos y se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente para hacer disolver completamente el fármaco de las microesferas. Se filtraron 5 ml de la suspensión con un filtro de jeringa de 0.2 µm para retirar el material en forma de partículas y se determinó la absorbencia. Se midió espectrofotométricamente el contenido de fármaco. Se determinó la liberación in vitro como sigue: se llevó acabo una prueba in vitro usando un aparato de disolución (Copley-Erweka DT-6) para el conjunto de palas de disolución (USP Apparatus 2 o BP Apparatus 11 ). Se suspendieron las muestras en 300 ml de solución salina regulada en su pH con fosfato a pH 7.4, a 37°C, a 50 fm de velocidad de agitación. Se añadió a cada vasija una cantidad especifica de microesferas cargadas de fármaco, pesadas con precisión. Se extrajeron 3 ml de la muestra a una jeringa de intervalos de tiempo predeterminados. Se añadió al sistema la misma cantidad del medio de disolución fresca. Se filtraron las muestras y se midió el contenido de fármaco espectrofotométricamente. Se uso como patrón de comparación fármaco libre no incorporado puro. Las menciones mostraron que la liberación del antagonista de H2 de las microesferas de quitosano preparadas mediante el método de secado por aspersión era extremadamente rápida. Se liberó la mayor parte del fármaco en menos de 15 minutos y el perfil de disolución era esencialmente similar al fármaco no incorporado. Así, mientras se podían preparar microesferas de quitosano entrelazado de tamaño de partícula pequeño y carga positiva y con buena carga de fármaco, la liberación del fármaco incorporado era muy rápida y los productos preparados serían de valor no clínico.

EJEMPLO 4 Preparación de las microesferas de liberación controlada usando un procedimiento de emulsificación de aqua en aceite seguida por secado por aspersión El trabajo descrito en los ejemplos anteriores demuestran claramente que las microesferas de quitosano estabilizadas simples como se describe en la técnica anterior no son adecuadas como sistemas gastrorretentivos que provean liberación controlada de un fármaco incorporado. A fin de retardar la liberación de fármaco, se investigo un procedimiento alternativo usando un procedimiento de emulsificación en el cual se empleo etilcelulosa como agente de retención de fármaco. Además, se disolvió primero en gelatina el fármaco soluble en agua, a fin de proveer un agente de reticulación para proveer una estructura física al intervalo de las microesferas secadas por aspersión así producidas. Se introdujeron 0.1 g de gelatina A y 0.1 g de fármaco (cimetidina o famotidina) a un tubo de ensayo de 16 ml. Se añadieron 5 ml de agua destilada. Se obtuvo una solución transparente cuando se calentó la mezcla a 60°C. Se disolvió a 0.4 g de un polímero metilcelulosa (EC-Dow) y soluble en agua, en 50 ml de diclorometano en un matraz de pico de 100 ml. Se añadió gota a gota la solución acuosa pero tenía el fármaco y la gelatina, a la fase en aceite con agitación magnética. Se homogeneizo luego este sistema a 11 ,000 rpm durante 2 minutos. Se secó directamente por aspersión la emulsión formada de agua en aceite, en las siguientes condiciones. Se realizó el secado por aspersión con corriente, usando una secadora por aspersión SD-04 (Lab Plant, Inglaterra) una boquilla típica de 0.5 mm. Se controló la temperatura de entrada a 50°C. Se controló la velocidad de flujo de la aspersión a 8 ml por minuto.

CUADRO 1 Características de micropartículas preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión de aqua en aceite fabulador de pH de fosfato a 0.0001 M Se muestran en el cuadro 1 las características fisicoquímicas de las partículas preparadas mediante el método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite. Se observó esfericidad deficiente. El tamaño de partícula fue de aproximadamente 10 µm. Puesto que no se uso en este ejemplo un material cargado positivamente, por ejemplo quitosano, las partículas así preparadas estaban cargadas negativamente. Se llevó a cabo la liberación de fármaco de las micropartículas preparadas mediante el método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite, en un aparato de disolución como se describe previamente. Se muestra en la figura 1 el perfil de liberación de las micropartículas canal de cimetidina preparadas mediante el método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite. Se retardo gravemente la liberación de cimetidina de las partículas, en comparación con las microesferas preparadas mediante el método convencional de secado por aspersión con quitosano, como se describe en el ejemplo 1. Se libero el fármaco gradualmente durante varias horas. Sería que las micropartículas flotaban sobre la superficie del medio de disolución. La adición del agente de humectación al medio de disolución en forma de Tween 80 a 0.05% dio lugar a una velocidad de liberación incrementada.

EJEMPLO 5 Preparación de microesferas de liberación controlada mediante un método de secado por aspersión en emulsión de aceite en aqua En aquellas situaciones en las cuales el fármaco es suficientemente soluble en el solvente orgánico, es posible separar una microesfera cargada de fármaco, usando una emulsión de aceite en agua. Aquí, la fase de aceite que contiene el fármaco y etilcelulosa (otros polímeros adecuados de liberación controlada) se dispersa una solución acuosa de quitosano y se seca luego por aspersión. Se puede ejemplificar este método, usando el antagonista de H2 nizatidina. Se disolvieron 0.1 g de nizetidina y 0.2 g etilcelulosa en 5 ml de diclorometano en un tubo de ensayo de 16 ml. Se añadió gota a gota a 100 ml la solución acuosa de quitosano al 0.4% con agitación magnética. Se realizó la homogeneización a 12,500 rpm durante 1 minuto y se sometió la mezcla a tratamiento de sonido si era necesario. Después la adición de 2 ml de solución acuosa de glutaraldehído a 4%, se seco la emulsión por aspersión. Se realizó el secado por aspersión con corriente, usando una secadora por aspersión SD-04 (Lab Plant, Inglaterra) o una boquilla típica de 0.5 ml. Se controló la temperatura de entrada a 13°C. Se controló la velocidad de flujo de la aspersión a 6 ml por minuto. Se fijó la velocidad de flujo en el aire en 10 litros por minuto. Las esfericidades de micropartículas cargadas de fármaco eran buena. El tamaño de partícula de las microesferas cargadas de fármaco era de 7.7 µm (DVM). El potencial zeta a pH 4.0 a una intensidad iónica de 0.001 M fue de +9.0 mV. La carga de fármaco fue del 8.4% p/p. Se midió la liberación de fármaco, usando el método de disolución USP como se describe en el ejemplo 3. Se midió la concentración de nizatidina mediante un método espectroscópico ultravioleta a 213 nm de acuerdo con el método de Wozniak (Analytical Profiles of Drug Substances, 19, Ed. K. Florenz, Academic Press, San Diego, pág. 397, 1990). Se obtuvo un perfil de liberación controlada (figura 1 ).

EJEMPLO 6 Preparación de microesferas flotantes preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión de aqua en aceite en agua Las microesferas de quitosano, preparadas mediante un método convencional de secado por aspersión como se describe en el ejemplo 3, tenían buena esfericidad estaban cargadas positivamente. Sin embargo, la velocidad de liberación de antagonista de H2 de las microesferas era rápida y estaba acompañada para un "efecto de explosión". Se retardo la liberación del fármaco de las micropartículas preparadas mediante un método de secado por aspersión en emulsión como se escribe en el ejemplo 4, pero las partículas no eran gastrorretentivas. En el siguiente método, se prepararon microesferas cargadas positivamente. Se introdujeron 0.1 g de gelatina tipo A y 0.1 g de fármaco soluble en agua (cimetidina o famotidina) a un tubo de ensayo de 16 ml. Se añadieron 5 ml de agua destilada. Se obtuvo una fase de agua consistente de una solución transparente, cuando se calentó la mezcla a 60°C. Esto se denomina la fase interna. Una fase de aceite consistía de 0.2 g de etilcelulosa (Dow), disuelto en 25 ml de diclorometano en un matraz de pico de 50 ml. Una fase de agua externa estaba compuesta de 150 ml de solución acuosa al 0.3% de quitosano (MV 140-160 kD) en un matraz de pico de 200 ml. Se añadió gota a gota la fase de agua interna a una fase de aceite con agitación magnética. Se homogeneizo luego el sistema usando un homogeneizador Silverson (Silverson, Chesham, Bucks, Reino Unido) a 11 ,000 rpm durante 2 minutos. Se realizó el tratamiento con sonido sea necesario. Se añadió luego gota a gota esta emulsión primaria a la fase de agua externa por agitación magnética. Se proveyó homogeneización adicional a 10,000 rpm durante 2 minutos. Se usaron 2 ml de dioltraldehído a 4% como agente entrelazador antes del secado por aspersión. Se realizó el secado por aspersión con corriente usando una secadora por aspersión SD-04 (Lab Plant, Inglaterra), con una boquilla típica de 0.5 ml. Se controló la temperatura de entrada a 150°C. Se controló la velocidad de flujo de la aspersión a 6 ml por minuto. Se prepararon microesferas libres de fármaco de acuerdo con el mismo procedimiento, sin adición del fármaco. Se en listan en el cuadro 2 las características de las microesferas libres de fármaco preparadas mediante el método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite en agua. Se confirmó la formación de la emulsión doble de agua en aceite en agua, usando microscopia luminosa (antes del secado por aspersión) y se evaluaron también las características del comportamiento de flotación de las microesferas formadas, usando un medio de disolución adecuado (fluido gástrico simulada de USP). Por microscopia electrónica de exploración, se vio que sus partículas eran huecas cuando se fracturaban, lo cual demuestra la baja densidad y las potenciales características de flotación. La emulsión de agua en aceite en agua formada era muy buena, según se valoro para microscopia luminosa, en cuanto a que se vio que las "partículas de aceite" cuando tenían pequeñas gotas de agua. El tamaño de las pequeñas gotas en emulsión de agua en aceite en agua y de las microesferas cosechadas era dependiente de la velocidad del esclavo y de la posición del montaje de la boquilla del aparato de secado por aspersión. La velocidad rápida de mezclado (para tratamiento con sonidos) condujo a un tamaño de partícula más pequeño. Se produjeron microesferas más grandes mediante secado por aspersión en contracorriente.

Las partículas en emulsión formadas eran de aproximadamente 20-40 µm de diámetro. Después de que se separó por evaporación el solvente de la emulsión, se redujo el tamaño de las partículas a aproximadamente 10 a 15 µm. A fin de preparar microesferas con un tamaño de 10 µm y con carácter flotante, se agitó un procedimiento en el cual se fijó la velocidad del mezclado tanto para la emulsión primaria como la secundaria en 12,600 rpm durante 1 minuto, seguido por secado convencional por aspersión o corriente. Se muestran en el cuadro 3 las características de las microesferas cargadas de fármaco así preparadas. El tamaño de partícula era similar al de las micropartículas libres de fármaco. Las partículas estaban cargadas positivamente. La carga de fármaco era alta. La esfericidad era aceptable. Se llevó a cabo una prueba in vitro, usando un aparato de disolución como se describe anteriormente en la presente. Se usó el conjunto de pares de disolución (USP Apparatus 2 o BP Apparatus II). Sin embargo, se uso un conjunto de canastas (USP Apparatus 1 o BP Apparatus 1 ). Se introdujeron las microesferas a cápsulas de gelatina duras. Se introdujeron muestras a las cápsulas individualmente y se liberaron a 300 y hasta 500 ml de solución salina regulada en su pH con fosfato a pH 7.4 o fluido gástrico simulado, que contenía una cantidad diferente de agente tensioactivo Tween 80 (usado pare evaluar la influencia de la cantidad del agente humectante en la velocidad de liberación). Se fijaron a temperatura y la agitación en 37°C y 50 rpm, respectivamente. Se extrajeron 3 ml de la muestra de disolución a una jeringa a intervalos de tiempo predeterminados. Se suministro a sistema la misma cantidad de medio de disolución fresco. Se filtraron las muestras con filtros de jeringa de 0.2 µm se midió espectrofotométricamente el contenido del fármaco.

CUADRO 2 Características de las microesferas libres de fármaco preparadas mediante el método de secado por aspersión en la emulsión de agua en aceite en agua * tratamiento con sonido para la emulsión primaria ** tratado por aspersión en contra corriente +buen grado de habilidad flotante ++ dado excelente de habilidad flotante CUADRO 3 Características de las microesferas cargadas de fármaco preparadas mediante el método de secado por aspersión en la emulsión de agua en aceite en agua Se sometió en prueba la liberación de cimetidina y fomotidina de las microesferas de quiosano flotantes en los medios de disolución, solución salina tabulada en su pvh con fosfato (PBS) y fluido gástrico simulado (SGF), en presencia de cantidades diferentes del agente humectante, Tween 80. Se muestran los resultados en las figuras 3 y 4. Todas las microesferas tenían caracteristicas de liberación lenta, incluso en presencia del agente humectante.

EJEMPLO 7 Preparación de microesferas flotantes preparadas mediante un novedoso método de secado por aspersión en emulsión de agua en aceite de agua sin adición de agente entrelazador Se introdujeron 4 g de glutamato de quitosano (SeaCure G210, Pronova) a un matraz volumétrico de 1 litro y se disolvieron en aproximadamentedOO ml de agua desionizada. Se constituyó la solución a 1 litro con agua. Se disolvieron 2.4 g de etilcelulosa (45 cps, Dow) en 120 ml de diclorometano. Se introdujo 0.6 g de gelatina A (175 bloom, Croda) a un matraz volumétrico de 20 ml y se disolvieron añadiendo aproximadamente15 ml de agua desiónizada y calentado aproximadamente 50°C. Se constituyó la solución a 600 ml con agua. Se introdujeron 12.6 g de clodronato de disodio tetrahidratado a un matraz de pico y se disolvió añadiendo los 20 ml de solución de gelatina. Se transfirieron 600 ml de la solución de quitosano a un matraz de pico de 1 litro y se enfriaron en un baño de hielo por lo menos durante 5 minutos. Se transfiere la solución de gelatina/clodronato y los 120 ml de solución de etilcelulosa a un matraz de pico de 250 ml. Se emulsificó la mezcla durante 1 minuto, usando un homogenizador (model L4R) fijado a 10,000 rpm para producir una emulsión de agua en aceite. Se colocó el matraz de pico en un baño de hielo durante la emulsificación para impedir el sobre calentamiento de la emulsión.

Se añadió la emulsión de agua en aceite (gelatina/clodronato en etilcelulosa) a los 600 ml de solución de quitosanol y se emulsificó durante 1 minuto a 10,000 rpm, usando la mezcladora Silverson para producir una emulsión de agua en aceite en agua. Se secó inmediatamente por aspersión la emulsión de agua en aceite en agua, usando un equipo Lab Plant SD-05 fijado a una temperatura de entrada de 169°C, temperatura de escape de 79°C, presión del aire de 1.9 bar y flujo de aire de 22 unidades. Se bombeó la emulsión al equipo mediante una bomba peristáltica Cole-Parmer fijada a 11 ml por minuto. El equipo total de procedimiento fue de aproximadamente 70 minutos. Se produjo un polvo blanco fino con un tamaño de partícula medio al intervalo de 5 -10 µm, según se midió por microscopio de luz. El rendimiento del procedimiento era del orden del 20-40%. Se determinó el contenido de carbonato del polvo secado por aspersión, usando un método GC-MS. La formulación contenía el 60% t/p de clodronato de disodio anhidro. Se introdujo el polvo secado por aspersión a cápsulas de gelatina dura de tamaño 0- cápsula de 238 mg para su administración al hombre. Se midió el rendimiento de la disolución de las cápsulas llenadas, usando el método 2 de EP/USP. Se colocó una cápsula en cada vasija de disolución que contenía 900 ml de HCl a 0.01 M como el medio de prueba. Se agitó cada vasija con pana fijada a 100 rpm. Se retiraron muestras del medio de disolución entre varios regulares durante un período de 4 horas y se analizó por GC-MS para el contenido de clodronato. Al final de la prueba, la capas de cápsulas serán disuelto y el polvo seco por aspersión permaneció flotando sobre la parte superior del medio de disolución. Se obtuvo la hidración lenta del clodronato en la del 25% del fármaco se liberaba en 150 minutos.

EJEMPLO 8 La medición de la gastrorretención en individuos humanos Se evaluó en la formación de microesferas gastrorretentivas descrita en el ejemplo 7 en un grupo de 9 individuos saludables en ayunas con edades de entre 50 y 70 años. Se etiquetó la formulación con un radionúclido emisor de gama (indio 111) con la adición de una pequeña cantidad de resina de intercambio iónico a la formulación. Se uso un marcador para el vaciado gástrico de una formulación líquida simple en forma de un tequecio-99m etiquetado en solución de ácido dietilentriamintetacético (DTPA), como patrón de comparación. Tuvo lugar la administración concomitante de las microesferas (0.5 MBq) y la solución (3-MBq). Se suministraron las pellas (contenidas en una cápsula de gelatina dura) con la solución de DTPA en 200 ml de agua.

Se colocaron los individuos enfrente de una cámara de radiación gama (cámara GE-Maxi) y se registraron imágenes anteriores y posteriores a dos niveles de energía para monitorear ambos radionúclidos. Se registraron imágenes cada 15 minutos hasta 6 horas después de la dosificación. Dos horas después de dosificar, se permitió una bebida de 200 ml de agua. Se analizaron las imágenes registradas mediante un método típico (calculo de la media geométrica) a fin de tener perfiles de vaciado gástrico tanto para el sistema gastrorretentivo como para el patrón de comparación. Se muestran los datos en la figura 5 en forma de histograma. Se demostró bien una diferencia gramática entre la función de control y las microesferas gastrorretentivas. El sistema gastrorretentivo requirió más tiempo para vaciarse del estómago en ayunas que la solución de control en todos los puntos elegidos en el tiempo.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. Una composición para suministro de fármaco para la liberación controlada de un ingrediente activo en el medio ambiente del estómago durante un período prolongado, la cual comprende una microesfera que comprende un ingrediente activo en el núcleo interior de la microesfera y (i) una capa para control de velocidad de un polímero insoluble en agua y (ii) una capa exterior de un agente de adhesivo en forma de polímero catiónico.

2. Una composición para suministro de fármaco de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada a demás porque el polímero catiónico es un polisacárido catiónico, una proteína catiónica o un polímero catiónico sintético.

3. Una composición de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizada además porque el núcleo interior contiene un hidrocoloide gelificador.

4. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el polímero insoluble en agua es etilcelulosa.

5. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente bioadhesivo catiónico es quitosano.

6. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque el agente bioadhesivo catiónico es dietilaminoetildextrano.

7. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivinidicaciones 3 a 6, caracterizada además porque el hidrocoloide gelificador es gelatina.

8. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, obtenida mediante el secado por aspersión de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite en agua que incluye los componentes de la composición.

9. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el ingrediente activo es útil en el tratamiento local de una enfermedad del estómago.

10. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada además porque el ingrediente activo tiene una capacidad de absorción limitada en el intestino grueso de un mamífero.

11. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el ingrediente activo es útil en el tratamiento de Helicobacter pilori.

12 Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el ingrediente activo es útil en el tratamiento de Campilobacter pilori.

13. Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el ingrediente activo es un antagonista de H2 con un inhibidor de bombeo de protones.

14 Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada además porque el ingrediente activo es un bisfosfonato.

15. Una formulación farmacéutica de forma adecuada para su administración oral, formulación que comprende una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.

16. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una formulación de conformidad con la reivindicación 15, como medio de suministro de agentes terapéuticos al estómago.

17. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una formulación de conformidad con la reivindicación 15, en la gastrorretención de un ingrediente activo.

18. Un método para lograr la gastrorretención, el cual comprende la administración de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una formulación de conformidad con la reivindicación 15, a un paciente.

19. Una método para el tratamiento o la porfilaxis de una enfermedad, el cual comprende la administración de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una formulación de conformidad con la reivindicación 15, la cual incluye un ingrediente activo que es eficaz contra dicha enfermedad, a un paciente en necesidad de tal tratamiento o profilaxis.

20. Un método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque la enfermedad es del estómago y el ingrediente activo de la composición o formulación es útil en el tratamiento local de dicha enfermedad.

21. Un método para la absorción gastrointestinal mejorada de fármacos que tiene capacidad de absorción limitada en el intestino grueso, el cual comprende la administración de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una formulación de conformidad con la reivindicación 15, que comprende tal fármaco a un paciente.

22. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad, el cual comprende la administración de dicha composición, que incluye un agente terapéutico que es eficaz contra dicha enfermedad, a un paciente en necesidad de tal tratamiento o profilaxis.

23. El uso de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y la elaboración de un medicamento para su uso en un método de tratamiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21.

24. Un equipo de piezas para su uso en el tratamiento de una infección por H. pylori, el cual incluye una composición que comprende un antagonista de H2, un inhibidor de bombeo de protones o un antiácido, y una composición de conformidad con la reivindicación 11.

25. Una procedimiento para la preparación de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, el cual comprende el secado por aspersión de una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite en agua, la cual incluye los componentes de la composición.