JP2002542194A - 治療におけるグルコシルセラミド合成阻害剤と糖脂質分解酵素の組み合わせ - Google Patents
治療におけるグルコシルセラミド合成阻害剤と糖脂質分解酵素の組み合わせInfo
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Abstract
Description
される医薬の製造における、化合物および薬剤に関する。こうした病気にはC 型
ニーマンピック貯蔵病、ゴーシェ病、テイ- ザックス病、GM1 ガングリオシドー
シス、アルツハイマー病、脳溢血、癲癇およびグリオブラストーマやアストロサ
イトーマなどの癌が含まれる。
化因子欠損症を含むスフィンゴ糖脂質リソゾーム貯蔵病のグループに属している
(Gravel ら、1995、”遺伝病の代謝的、分子的基礎(Scriver ら、第2巻
、2839−2879頁、McGraw Hills 社刊, ニューヨーク、全3巻)。これ
らの病気は、それぞれヘキソミニダーゼ< サブユニット、ヘキソミニダーゼ(R)
サブユニット、GM2 活性化タンパクをコードしている遺伝子の突然変異に起因し
ている。これらは、中枢神経系(CNS) の神経細胞における高レベルのGM2 およ
び関連糖脂質のリソゾーム蓄積に応答して起きる、進行性の神経退化として特徴
づけられる(Scriver ら、第2巻、2839ー2879頁、McGraw Hills 社刊,
ニューヨーク、全3巻)。現在のところ、こうした病気に対する治療法は皆無
である。テイ- ザックス病、サンドホフ病に対する可能性の高い治療戦略として
は、酵素の補給増強、基質除去が含まれる(Radin 、1996、Glycoconj. J 1
3:153- 157 ;Platt ら、1998、Biochem. Pharmacol. 56:421-430) 。酵
素レベルの増強は、3通りの臨床戦略、すなわち、酵素置換、骨髄移植、遺伝子
治療を用いることによって達成される。
シルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、EC 3.2.1.45 )の静脈投与は、非神経
性糖脂質貯蔵病であるI 型ゴーシェ病の効果的治療法である(Grabowski ら、1
995、Ann. Intern. Med. 122: 33-39; Beutler ら、1991、blood 、78
:1183−118 9)。糖タンパク酵素は脳−血管関門を通過できないので、こ
れはCNS における糖脂質(CSL) 貯蔵をともなう病気に対しては適切なアプローチ
ではない。骨髄移植は抹消神経系及び、ある程度は中枢神経系(CNS )において
も、ミクログリアを含む骨髄由来の細胞からの酵素分泌によって酵素レベルを増
加させる能力をもっている(Krivit ら、1005、Cell-Transplant 4: 385-39
2) 。中枢神経系における貯蔵を含めて、糖脂質ライソゾーム貯蔵病における骨
髄移植の結果は成功、失敗相半ばしている(Hoogerbrugge ら、1995、Lance
t 345: 1398-1402) 。この部分的な成功が、同種野生型骨髄細胞を投与された
サンドホフ病モデルマウスにおいて最近報告された(Norfus ら、1998、J.
Clin. Invest. 101: 1881-1888) 。これによってマウスの生存率が増加し、神経
機能が改善された。遺伝子治療もまた、現在のところ未だ実験段階ではあるが、
これらの病気の治療に高い可能性を秘めている(Salvetti ら、1995、Br. M
ed. Bull 51: 106-122) 。基質除去は、GM2 ガングリオシドーシスを含む糖脂質
貯蔵病の治療にとって可能性の高い、一般的な薬理学的アプローチである(Plat
t ら、1998、Biochem. Pharmacol. 56: 421-430) 。この戦略は、糖脂質生
合成の最初のステップを触媒するセラミド特異的糖鎖転移酵素(グルコシルセラ
ミド合成酵素、UDP- グルコース:N −アシルスフィンゴシンD −グルコシル転
移酵素、EC 2.4.1.80) の部分的な阻害に基づいている(Sandhoff ら、1998
、Adv. Lipid Res. 26: 119-142) 。これは合成糖脂質のレベルを下げ、その結
果として、それらは細胞に存在する残りの酵素活性によって完全に分解されるこ
とになろう。
用する基質除去は、以前ゴーシェ病の in vitro モデルでテストされ、貯蔵を防
ぐことが示された(Platt ら、1994、J. Biol. Chem. 269: 8362-8366)) 。
NB-DNJ はまた無症候性のテイ- ザックス病マウスモデルでその有効性が検討さ
れ、GM2 の蓄積を抑え、この貯蔵と関連した神経病態を防ぐことが示された(Pl
att ら、1997、Science 276: 428-431) 。NB-DNJ は現在I 型ゴーシェ病で
の臨床試験が進行中である。
瘍細胞の高浸潤性と悪性度の基礎となっていると考えられている(hakomori 199
6, Cancer Res. 56: 5309-5318, Fredman ら、1996、Glycoconj. J 13: 391
-399) 。
も重要な役割を果たしている。C 型ニーマン−ピック病患者の神経細胞は、アル
ツハイマー病に見られる繊維状のよじれを思わせる形態をあらわしている。興味
深いことに、アミロイドベータタンパクとGM1 ガングリオシドの結合は、そのタ
ンパクの繊維状配列はアルツハイマー病発症の早い時期のできごとであるところ
の繊維状ポリマーの形成を支える立体構造の変化を引き起こす(Yanagisawa ら、
1995、Nat. Med 1: 1062-1066, Choo-Smith ら、1997、J. Biol. Chem.
272: 22987-22990) 。このように、GM1 合成を低下させることは、アルツハイ
マー病に見られる繊維形成を抑制することになる。
ルコシダーゼ1(N- グリカン合成にかかわっている)の強力な阻害剤であり、
グルコシルセラミドのグルコシル転移酵素のより強力な阻害剤でもある。NB-DNJ
は現在、グルコセレブロシダーゼおよびアルファガラクトシダーゼ遺伝子の突
然変異に起因する病気であるゴーシェ病およびファブリ病の治療薬として、臨床
試験が進行中である。
法である)と共にマウスに投与すると、予期に反して、グルコセレブロシダーゼ
活性を損なわず、しばらくの期間、NB-DNJ のこの酵素に対する保護効果による
と思われる酵素活性の増強をもたらすことを見出した。この酵素の効果は、弱い
グルコセレブロシダーゼの阻害剤(IC50= 0. 52mM) であるNB-DNJ の存在
下で損なわれることが予想されるから、これは驚くべきことである。更に、NB-D
NJ と骨髄移植(神経細胞の糖脂質分解速度を高める酵素の増強をもたらす)の
共投与は予期しない相乗効果を与えることも見出した。
づく要素をもっている病気治療のための医薬の製造における、糖脂質合成の阻害
剤および糖脂質分解の速度を高める薬剤の使用を提供する。
ェ病、サンドホフ病、ファブリ病、テイ- ザックス病、C 型ニーマン−ピック貯
蔵病、GM1 ガングリオシドーシス及び神経系の糖脂質蓄積がその病態をもたらす
ような遺伝的疾患、例えば、ムコ多糖蓄積病やグルコシルセラミド含有糖脂質の
蓄積に起因するアルツハイマー、脳溢血、癲癇などの病気、グリオブラストーマ
やアストロサイトーマなど神経起源の癌、さらには神経組織の外で発生したにも
かかわらず神経転移した癌などが含まれる。
ミド合成酵素を阻害する阻害剤をも含むものである。これには、N- ブチルデオ
キシノジリマイシン、N- ブチルデオキシガラクトノジリマイシン、N- ノニルデ
オキシノジリマイシン、およびその他のイミノ糖構造を持つグルコシルセラミド
合成酵素の阻害剤が含まれる。しかしながら、付け加えれば、それは糖脂質、就
中グルコシルセラミドの合成酵素のその他の如何なる阻害剤をも含むものである
。たとえば、1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3−モルフォリノ−1−プ
ロパノール(PDMP) 、D −スレオ−1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3−
モルフォリノ−1−プロパノールなどである。更に、この阻害は、糖脂質合成を
阻害することのできるタンパクやペプチドをコードしている核酸導入をベースに
したもの、または、アンチセンス配列や糖脂質、特に、グルコシルセラミド合成
のための酵素(例えば、グルコシルセラミド合成酵素)の発現を干渉することの
できるRNA 酵素など、遺伝学的なアプローチの活用によっても達成される。
めることのできる薬剤には、糖脂質を分解する酵素、例えば、グルコセレブロシ
ダーゼ、リソゾームのヘキソースアミニダーゼ、ガラクトシダーゼ、シアリダー
ゼおよびグルコシルセラミドグルコシダーゼなどの酵素と、そうした酵素の活性
を高める分子が含まれる。更に付け加えれば、この薬剤は、上述の酵素をコード
しており、従ってこれらの酵素の自然生産を高めることができるような核酸配列
(DNA またはRNA) も含まれる。この薬剤には、移植される骨髄さえも含まれる
。そうした薬剤の共投与も適用可能である。
も糖脂質貯蔵に基づく要素をもっている病気治療のための医薬の製造における、
糖脂質分解の速度を高める薬剤の使用を提供する。
イシン(NB-DGJ) は、in vitro の糖脂質合成をNB-DNJ と同様に効果的に阻害す
ることが知られているが、しかしその作用はより特異的で、それはアルファグル
コシダーゼI とII またはベータグルコセレブロシダーゼは阻害しないことが分
かっている(Platt ら、1994、J. Biol. Chem. 269 (43) : 27108-27114)
。脳脊髄液中のNB-DNJ レベルは血清の約10%であることが知られている。従
って、中枢神経系で治療効果を有するレベルを保つためには、高い投与量のNB-D
NJ が投与されなければならないし、患者の生涯を通して投与され続けなければ
ならないかもしれない。ヒトにおいては、高濃度のNB-DNJ は下痢を起こさせる
し、マウスでは体重減少やリンパ器官のサイズの縮小をもたらす。そこで、NB-D
NJ の示すこうした弱点をもたないグルコシルセラミド合成の阻害剤の開発が有
効となろう。
のそれと同等かまたはより優れており、糖脂質合成を阻害することを示した。
それに加えて、意義深いことに、このNB-DGJ は、NB-DNJ につきまとっている副
作用をもたないように見える。
をもっている病気治療のための医薬の製造における、N- ブチルデオキシガラク
トノジリマイシンおよび糖脂質分解の速度を高める薬剤の使用を提供する。
に基づく要素をもっている病気治療のために同時使用し、逐次的に使用し、また
は別々に使用するため組合わされる製剤としての糖脂質分解速度を増大できる薬
剤とを含む製品を提供する。
低レベルに保つために、糖脂質貯蔵病をもつ患者に投与できることが予見される
。もし、NB-DNJ の使用量が何等かの理由で不正確であれば、糖脂質の低いレベ
ルを復活させるために、糖脂質分解速度を高める薬剤を投与することもできるで
あろう。
高める薬剤の両方を含む薬剤学的組成物を提供する。
、US-A-4182767, EP-A-0624652, US-A-4277025, US-A-4405714 およびUS-A-5151
519 に見出すことができる。
あって、治療的に有効な量の糖脂質合成の阻害剤および糖脂質分解の速度を高め
る薬剤を、それを必要とする患者に投与することを含む方法; (b) 少なくとも糖脂質貯蔵に基づく要素をもっている病気を治療する方法で
あって、治療的に有効な量のN- ブチルデオキシノジリマイシンおよび糖脂質分
解の速度を高める薬剤を、それを必要としている患者に投与することを含む方法
; (c) 少なくとも糖脂質貯蔵に基づく要素をもっている病気を治療する方法で
あって、治療的に有効な量のN- ブチルデオキシガラクトノジリマイシンおよび
糖脂質分解の速度を高める薬剤を、それを必要としている患者に投与することを
含む方法。
の次に列記するものを含んでいてもよい:保存剤、溶剤、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、塩、緩衝液、コーティング剤、抗酸化剤。それ
らはまた、ここに述べた化合物に加えて、治療に有効なその他の薬剤をも含んで
いてもよい。
含む)、直腸投与、経鼻的投与、外用薬(頬、舌、あるいは経皮を含む)として
、膣あるいは非経腸的(皮下、筋肉内、血管内、あるいは皮内を含む)手段によ
って適用されうる。このような組成物は調剤技術として知られる方法、例えば無
菌的状態で薬物基剤と有効成分を混合すること等によって調製されるであろう。
プまたは懸濁液(水溶液あるいは非水溶液)として、食用泡またはホイップとし
て、あるいはエマルジョンとして投与される。
はそれらの誘導体、ステアリル酸とその塩化物を構成分として含有する。
ポリオールなどを構成分として含有する。
製には油脂(例えば植物性油脂)が水中油(oil in water )あるいは油中水(w
ater in oil )を供給するために使われる。
けさせることを意図した個別のパッチとして供給される。例えば、有効含有物は
パッチからイオン導入法(イオン導入法はPharmaceutical Research, 3 (6): 31
8, 1986 に詳述されている)で体内にもちこまれる。
末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアゾールあるいはオイルとして供給さ
れる。
はクリームが望ましいものとして使用される。軟膏として処方する時は、有効含
有物はパラフィン様あるいは水混合性軟膏を基本にして適用される。もう一つの
方法は、有効含有物をoil in water またはwater in oil をベースにしたクリー
ムとして処方される。
効含有物は適切な基剤、例えば水性溶剤に溶かしたり懸濁したりすることができ
る。
腔洗浄剤を含む。
、20〜500ミクロンの範囲の顆粒サイズをもつ)を含有する。これは、吸い
込みによって、すなわち、鼻に近付けた粉末を入れた容器から、鼻を通して素早
い吸入によって投与される。
鼻薬を含んでいる。これらは有効含有物の水溶液あるいは油性溶剤を含有する。
、それらは種々なタイプの装置、例えば圧力式エアゾール、ネブライザーあるい
は通気器によってつくり出される。こうした装置は有効含有物のあらかじめ決め
られた投与量で供給できるように設計されている。
ースト、泡あるいはスプレイの形で供給される。
能な溶液あるいは懸濁液を含んでいる。これらは抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、お
よび治療を受ける患者の血液と本質的に等張にするための溶質を含んでいる。こ
うした組成物に存在するその他の構成要素としては、たとえば水、アルコール、
ポリオール、グリセリンおよび植物性油脂が含まれる。非経口投与に適用される
組成物は、単位投与形態あるいは多単位投与形態、例えばシールされたアンプル
およびバイアルなどで提示され、例えば注射用滅菌水のような無菌的な液体基剤
を使用直前に混ぜることを必要とするような凍結乾燥状態で保存される。即時調
合注射溶液あるいは懸濁液は、滅菌粉末、顆粒、錠剤として調製される。
ントロールされるであろう。適切な投与量の決定に対する指導原理は、適切な効
率をもたらす上に、毒性がないかあるいは毒性があっても許容範囲内の物質量と
いうことである。NB-DNJ あるいは同様な化合物では、成人に対する一日の投与
量は有効薬剤として1mg 〜2g の範囲が期待され、実際には100〜800mg
あるいは3 00〜600mg の範囲であろう。この投与量は一日一回の投与か、
あるいはもう一つの方法として、一日のうちに2〜3回あるいはそれ以上の回数
で投与されうる。
しても適用される。
でも本発明の範囲を制限するものと解釈されてはならない。
量のセレダーゼTM (Genzyme Corporation) を静注(5〜10U/kg) した後、酵
素活性の時間変動をモニターする目的で、尾静脈から時間を追って血清サンプル
を採取することにより、血清中の酵素活性が測定された。セレダーゼTM とは(R)
グルコセレブロシダーゼの変形型である。この結果は表1に示される。
ように見える。これはこの化合物のもつ酵素クリアランスに対する保護効果を示
唆している。
に対するこの化合物の保護効果によって、酵素活性の驚くべき増強がある。
〜11週で開始された(600mg /kg /日)。生存曲線は、それぞれのグルー
プに対して死亡をあらわすグラフ上の点でプロットされる(図1参照)。未処理
マウス(BMT 処理なし、薬剤処理なし)は140日(最長生存マウスでみて)生
存した(●)。NB-DNJ のみ(BMT 処理なし)では170日間で、BMT のみ(NB-
DNJ 処理なし)では200日、NB-DNJ とBMT の共処理では220〜280日ま
で生存した。このデータは共処理による相乗効果が単なる加算値に対して約13
%であることを示している。
意に与えられ、薬物投与の前には固形食が与えられた(extended Rat and Mou
se Chow 1, SDS Ltd, Witham, Essex, UK) 。すべての実験は日齢の略一致した
動物を使って遂行された。
Ltd )またはNB-DNJ もしくはNB-DGJ を含有した飼料を与えた。食餌と化合物(
いずれも乾燥固形物)は完全に混合され、室温に保存、混合後7日以内に使用し
た。マウスは、NB-DNJ またはNB-DGJ を300〜4800mg /kg /日の投与量
で10日間維持されるか、または2400mg /kg /日で5週間維持された。
[3H]4B 法が使用された。NB-DNJ (1.3 mg )、ガラクトースオキシダーゼ(8
0ユニット) 、カタラーゼ(37000ユニット)を200μl の10 mM リン酸
ナトリウム緩衝液に溶解した溶液を24時間室温で撹拌しながら保温した。反応
は、溶液を95°C で5分間煮沸することにより停止された。遠心処理(130
00rpm 、10分)の後、1M NaOH がpH 10〜12に達するまで添加された
。Na[3H]4B (4. 3mCi) を加え、溶液は2時間30°C で保温された。溶液は
1M の酢酸で中和され、その後乾燥させた。ホウ酸を酸性メタノール(メタノー
ル中0。6%氷酢酸)で5〜10回洗浄後、[3H] −NB-NDJ 混合物を再懸濁させ
、AG- 50カラム(蒸留水で平衡化)にのせ1〜4M のアンモニア液で溶出させ
た。[3H] −NB-NDJ はさらにHPLC (Dionex CS10 hpcec クロマトグラフィー、
50mM Na2SO4, 2.5mM H2SO4, 5% ACN の定濃度溶出で精製され、最後にAG-50
カラムを使ったステップがくり返された。
、それぞれ非放射活性の1mg のNB-NGJ とNB-NGJ を含む100μl の水を経口
的に投与された。尿と糞は90分にわたって集められた。90分後、マウスは殺
され、血清および各器官、さらに残存する尿と糞があればそれも集められた。各
器官は4倍容の、糞は10倍容の蒸留水中でホモジェナイズされた。500μl
の懸濁液、または50μlの血清が4ml のシンチレーション液と混合され、[1 4 C] と[3H] のカウントが測定された。両アイトトープの異なる組織のクエンチ
ング効果の違いは、それぞれの組織の懸濁液に加えた既知量の放射活性化合物の
カウントを測定し、結果はそれに従って補正された。
はクロロホルム:メタノール(2:1、v /v )でまず4°C オーバーナイトで
、次に室温で3 時間と2回にわたって抽出し、プールされ窒素ガス下で乾燥され
た。抽出物は500μlのクロロホルム:メタノール(1:1)に再懸濁され、
83μl の0.35 M NaOH メタノール液を加えて塩基処理、室温で90分消化させ
、83μlの水:メタノール(9:1、v /v )、166. 5μlの水、416
μlのクロロホルムを加えて分画した。ガングリオシドを含む上層はミキシング
後低速遠心で下層と分離し、ホルチ液(クロロホルム:メタノール:0.47KC
l, 3:48:47, v/v) で2回洗浄した。上層はあわせて、窒素ガス下で半量に濃縮
し、水に対して透析、凍結乾燥後クロロホルム:メタノール(2:1、v /v )
に再懸濁した。5mg の乾燥組織重量に相当するサンプルがTLC (クロロホルム
:メタノール: 0. 22%CaCl2, 60:35:8, v/v) で分離された。TLC プレー
トは風乾され、オルシノール:硫酸(0. 2%(w/v): 2N) 溶液で噴霧、加温(
90°C 、10分間)された。バンドの発色強度はスキャンニングデンシトメー
ターで定量された。
部標準化合物(NB- ペンチルDNJ) 添加後、3回ミリポアウルトラフィルターを
通して遠心分離された。プールされたろ過液は、HCl で前処理されたSCX カラム
で、1%アンモニア液で溶出して精製され、乾燥後水に再懸濁し、さらにC 18
カラム(メタノール前処理、水洗浄、メタノール溶出)で精製し、最終的にはHP
LC (Dionex CS 10 hpcec クロマトグラフィー、50mM Na2SO4 、2.5 mM
H3SO4, 5% ACN) で定量した。
ジン水解酵素(EC 3.2.1.62/108) はブタ小腸から4°C で次のようにして精製
した。100g の小腸が細かく切断され、250ml の150mM NaCl/10mMKCl
で30分間撹拌洗浄され、125ml の2M 尿素、50mM EDTA, 50 mM KCl, pH
7, で2回抽出された。尿素抽出物は合わせてワーリングブレンダーでホモジ
ェナイズされた。ホモジネートは60、000g 、75分遠心され、ペレットは
50ml の10 mM EDTA, 10 mM L- システイン−HCl を含有したリン酸カリウム緩
衝液の(pH 7.5, 37°C であらかじめ平衡化)に再懸濁させた。15ユニッ
ト/ml のパパイン添加後、この混合物は30分37°C で保温、10、500
0g 、60分遠心分離された。上清をとり75ml のエタノールで1時間、−2
0°C で沈澱させられた。沈澱は5000g 、10分の遠心で回収され、5〜1
0ml の10mM リン酸緩衝液(pH 7。5)に溶解、溶液は30000g 、6
0分遠心、上清をとって、0.02% ソディウムアザイドの存在下で保存した。ス
クラーゼ、マルターゼ、ラクターゼ活性は、適切な濃度に希釈された酵素液中で
50μlの酵素をインキュベイトして測定した。125μlのクエン酸ソーダ緩
衝液(60mM 、pH 6)、125μlの二糖類基質を、37°C 、30分反応さ
せ、酵素を失活させるため100°C で煮沸、13000g で10分遠心して、
50μlの上清と1ml のトリンダー試薬(Sigma) を混合、18分後、505
nm の吸光度を読んでグルコース濃度を測定した。
マウス群間における差異の統計的有意性の検討にはStudent t-test 、unpaired
observation を用いた。本文や表の結果は平均値±S.E.M で表わした。
をマウスに経口投与することによって測定された。血清および各器官、尿と糞中
の放射性カウントが90分後に測定された。集められた尿全量中のNB-DNJ 濃度
は、NB-DGJ のそれよりも28%高く、一方小腸中ではNB-DNJ に比して77%よ
り多いNB-DGJ が観察された(図2A) 。これは、NB-DGJ の方が、NB-DNJ に比較
して消化器系器官(GI) をよりゆっくりと通過することを示唆している。他の組
織には両者の分布に明らかな違いは見られない(図2B )。しかしながら、多分
GI 管からのNB-DGJ のより遅い吸収を反映して、血清中の濃度はNB-DNJ に比し
てNB-DGJ が有意に低いレベルになっている(図2C )。
効果的に組織に分布していることが分かる(図2D )。
布 これら化合物を経口的に長期間投与した時の、これらの安定平衡レベルを調
べるために、血清と肝臓におけるNB-DGJ またはNB-DNJ の濃度がマウスを240
0mg /kg /日のNB-DGJ またはNB-DNJ (非放射活性化合物)を5週間投与した
後でHPLC によって測定された(表2を見よ)。血清と肝臓の両方で、NB-DGJ 処
理したマウスの方が、NB-DNJ 処理したものよりも、その濃度が高かった(血清
では51 ±13.3 μM に対して66±3. 1μM 、肝臓では103±21.2 μM
に対して207 ±30.6 μM) 。NB-DNJ に比較しての肝臓のNB-DGJ のレベルは、
この化合物がNB-DNJ よりも選択的に肝臓に吸収されていることを示唆している
。このように、NB-DGJ はNB-DNJ 比して、より効果的に組織に取り込まれ、より
長くそこに留まるといえよう。
またはNB-DNJ 投与マウス間で比較検討された。肝臓はクロロホルム:メタノー
ルで抽出され、ガングリオシドはTLC で分析され、GM2 バンドはデンシトメータ
ーで定量された。
したマウスの肝臓におけるGM 2の相対的濃度(対照マウスに比較した)は、両
化合物に対して濃度依存性の応答を示した(図3A を見よ)。両化合物投与によ
るGM 2除去の度合いには、いずれの濃度においても有意差は見られなかった。
より長期の投与(2400mg /kg /日、5週間)では、NB-DNJ またはNB-DGJ
処理マウスの肝臓におけるGM 2含量は、それぞれ、対照の35±4% 、25 ±11
% にまで減少した(図3B 、C を見よ)。
強力な阻害剤であることが示された。処理10日後にはNB-DNJ とNB-DGJ 処理の
何れのマウス肝臓においても、濃度依存的な糖脂質の除去が観察された。この糖
脂質除去を起こす最低投与量は600mg /kg /日(25%低下)である。もっ
とも高い投与量(4800/mg /kg /日)では60〜70%の除去を起こした
。同様なデータが両化合物に対して得られた。NB-DGJ は肝臓において2倍高い
濃度で存在するが、糖脂質除去ではこうした違いは観察されず、両化合物はほぼ
同様な程度のGM 2生合成の阻害を示した。この結果は、これら化合物の肝細胞
、血管内皮細胞、クッパー細胞への吸収の違いを反映しているのかも知れない。
なぜなら、GM 2は一つのタイプの細胞によって主としてつくられ、一方、これ
ら化合物はGM 2非生産細胞に隔離されているのかもしれないから。2400mg
/kg /日の投与量での長期投与後の糖脂質の除去も定量された。処理5週間後
、GM 2濃度は、NB-DGJ で75%まで減少し、NB-DNJ では65%まで減少した
。この薬剤分布とGM 2除去の結果は、糖脂質貯蔵病の治療はNB-DGJ でも効果的
であることを示唆している、なぜなら、これまでNB-DNJ はこれらの病気のマウ
スモデルで貯蔵を下げることが示されているが、NB-DGJ はin vivo における糖
脂質生合成を阻害する点で、NB-DNJ よりも幾分優れているからである。 実験例6:NB-DNJとNB-DGJとによる成長とリンパ器官サイズにおよぼす影響 NB-DNJ またはNB-DGJ 処理(2400mg /kg /日、5週間)マウスの全体
としての健康状態を調べるために、マウスは週に2〜3 回モニターされ、体重が
記録され、NB-DNJ またはNB-DGJ の成長速度への影響が測定された(図4を見よ
)。NB-DNJ 処理マウスは未処理の対照マウスよりも成長が遅く、一方、NB-DGJ
処理マウスでは対照に比してその成長速度において差を示さなかった。5週処理
後、NB-DNJ 処理マウスは対照またはNB-DGJ マウスに比較して、25%の体重減
少を示した。NB-DNJ 処理マウスからとられた胸腺と脾臓は対照やNB-DGJ マウス
に比較してより小さかった(図5を見よ) 画、肝臓、腎臓など他の器官の重量は
影響されていなかった。NB-DNJ 処理で胸腺の重量は対照マウスの器官に比較し
て61±2%、脾臓は62±3% 減少した。それとは対照的にNB-DGJ はリンパ器
官重量に影響をおよぼさなかった。NB-DNJ マウスの体重減少はリンパ器官への
大規模な影響を説明できなかった。もし体重に対する割合として表現されても、
その器官の重量はなお有意に減っていた(NB-DNJ マウスでは対照マウスに比較
して胸腺;体重の割合は45±5% 、脾臓:体重は48±4% 減少していた)。NB
-DNJ 処理マウスではその器官(腎臓、脾臓など)に吸着している脂肪が減り、
対照やNB-DGJ マウスに比して皮下脂肪の不足が見られた(データなし)。
は起こされないという事実は、こうした効果がNB-DNJ によるグルコシダーゼ阻
害(あるいはまだ未同定の活性)を介しているのであって、糖脂質合成阻害(こ
の活性は両化合物に共有される)によるものではないことを示唆している。本研
究におけるNB-DNJ のグリコーゲン分解阻害におよぼす影響は、NB-DNJ 処理マウ
スで見られた体重減少を部分的に説明できるかも知れない。12時間絶食後には
、対照マウスやNB-DGJ マウスではほとんどのグリコーゲンがなくなっているの
に、NB-DNJ 処理マウスでは肝臓にまだ相当量のグリコーゲンを貯えている。絶
食後や食間にはマウスは通常、脳、筋肉や他の体組織にグルコースを供給するた
めにグリコーゲンを分解する。しかしながら、グルコーゲン分解が、NB-DNJ マ
ウスのように部分的に阻害されていれば、マウスはこのエネルギー需要に答える
べく脂肪のような他の燃料物質を使わざるを得ないであろう。脂肪組織の貯えが
時間とともに減少し、それが体重減少に繋がることになる。この仮説は、NB-DNJ
処理マウス(摂食、絶食共に)が対照、NB-DGJ マウスに比較して非常に少ない
皮下脂肪しかもたないという今回の観察とよくフィットしている。NB-DNJ によ
るグリコーゲン分解の抑制はおそらくグリコーゲデブランチング酵素(4<- グル
カノトランスフェラーゼ、EC 2.4.1.25 と<- 1, 6グルコシダーゼ、EC 3.2.1
.33) の阻害に寄ると思われる。これまでNB-DNJ に対しては報告されていないが
、この酵素の<- 1, 6グルコシダーゼ活性の阻害効果は他のDNJ 誘導体に対し
ては以前に報告されている(Arai ら、1998、Circulation 97 (13) : 1290-
1297; Bollenn ら、Eur.J. Biochem. 181 (3) : 775-780) 。
蓄積をもたらすであろう。しかしながら、もしこれが起こっても、それは極めて
ゆっくりした蓄積で、6ヶ月を超える長期間薬剤処理した動物でも、明らかな病
理現象は全く示さなかった(データなし)。多分ここで起こっていることは、グ
リコーゲンの基礎レベルは部分的な酵素阻害似よって増加するが、この増加は今
回の実験で使われた投与量では、しばらくの間比較的一定に保たれるのであろう
。
、NB-DGJ にはその効果はなかったが、それもやはりこれがNB-DNJ で処理された
動物の糖脂質生合成阻害の結果ではないことを意味している。
/イソマルターゼ酵素(この酵素はスクロース、マイソマルトースに対するヂサ
ッカラーゼ活性をもつ)のスクラーゼ活性とマルターゼ活性に対する阻害能力が
調べられた。DNJ によるこの酵素の阻害は以前報告されたことがある(Hanozet
ら、1981、J. Biol. Chem. 256: 3703-3711) 。基質と阻害剤濃度を変えてK
i 値が計算された(表3 を見よ)。NB-DNJ およびNB-DGJ はスクラーゼとマルタ
ーゼの強力な阻害剤であることが分かった(DNJ にとってはKi =0.03μM (
スクラーゼ)、Ki =0.07μM ( マルターゼ)、NB-DNJ に対してはKi =0
.26μM ( スクラーゼ)、Ki =0.37μM ( マルターゼ)。一方、NB-DGJ
の阻害活性は弱い(Ki =2mM ( スクラーゼ) 、2mM でマルターゼを阻害しな
い) 。
ストされた(図6と表4)。DNJ,NB-DGJ それにDGJ すべてがラクターゼを阻害
した(KI =13 μM, (DNJ) 、30 μM (DGJ 、 85 μM (NB-DGJ)) 。NB-DNJ に
よるラクターゼの阻害活性は非常に弱い(Ki =4mM) 。
小腸のおける二糖類分解酵素の阻害に起因すると考えられている、すなわち、そ
れはスクロースやマルトースのような糖が分解されずに消化器官に吸収されない
ことを意味している。スクロースは一分子のグルコースと一分子のフルクトース
からなり、マルトースは二分子のグルコースからなる。そこで、この実験例で示
された実験結果、すなわち、グルコースアナログのNB-DNJ およびDNJ がとても
強力なスクラーゼとマルターゼの阻害剤で、ガラクトースアナログのNB-DGJ が
阻害的でないということは驚くに値しない。DNJ 、NB-DGJ およびDGJ がすべて
ラクターゼを阻害するが、Ki 値は、グルコースアナログによるスクラーゼとマ
ルターゼの阻害よりも少なくとも100倍は高い。しかし、NB-DNJ はラクター
ゼに対する良好な阻害剤ではない(Ki 4 mM) 。実用的な条件では、このことは
、NB-DGJ はラクトース抜きの食事では最良に耐性的であるが、他の炭化水素の
消化には干渉しないことを意味している。in vivo でNB-DGJ に結びつく副作用
がないことは、こうした副作用が成人で経験されるよりも大きな程度に耐性を減
ずることになる幼児や若い子供達にとって、かれらの有効治療のために重要な意
味をもつことになろう。
よりもより少ないin vitro 、 in vivo の酵素阻害的性質を表わすことが示さ
れ、NB-DGJ をより選択的な化合物にしている。表5にリストされた活性のうち
、ラクターゼ阻害がたった一つNB-DGJ と関連しており、おそらくもっとも単純
にラクトース摂取を制限することによって克服することができよう。
日齢に対してその生存率(%)をプロットした図である。
内分布を示したグラフである。マウス(n =5/グループ)は[14C ]−NB-D
NJ (○)または[14C ]NB-DGJ (●)を経口投与90分後に切開された。A
=小腸と尿中の全化合物量。B =各器官における全化合物量。C =血清中の化合
物濃度。D =各器官と血清中に存在する化合物の量比。* はNB-DNJ とNB-DGJ
処理マウス間に有意差の存在を示す。
脂質の除去を示す。それぞれのガングリオシドは肝臓からTLC 分離で精製された
。GM 2濃度はTLC クロマトグラムの密度スキャンによって測定された。A =3
00〜4800mg /kg /日のNB-DNJ (□)またはNB-DGJ (■)を10日間摂
食させたマウスの肝臓におけるGM 2の濃度(n =5/グループ)。B =5週間
2400mg /kg /日で処理されたマウス肝臓からTLC 分離されたGM 2バンド
。C =B におけるTLC 上での密度測定。*は対照濃度より有意に低い濃度を示す
(p < 0.05) 。
ウスは2400/mg /kg /日のNB-DNJ (○)またはNB-DGJ (●)、または対
照食(□)を与えられた(n =10/グループ)。*は対照マウスの体重と比較
した時の有意差を示す(p < 0.01) 。
を示す。胸腺と脾臓の湿重量はそれぞれ、2400/mg /kg /日のNB-DNJ (
□)またはNB-DGJ (■)、または対照食(斜線バー)で5日間処理した後で切
開し測定された。 n =4 /グループ。*は対照マウスの体重と比較した時の有意差を示す(p < 0.
001) 。
GJ (■)濃度における対照(濃度0)に対する%で示す。
Claims (8)
- 【請求項1】 少なくとも糖脂質貯蔵に基づく要素をもっている病気を治
療するための医薬の製造における、糖脂質合成の阻害剤、および糖脂質分解の速
度を高めることができる薬剤の使用。 - 【請求項2】 少なくとも糖脂質貯蔵に基づく要素をもっている病気を治
療するために同時使用し、逐次的に使用し、または別々に使用するための組合わ
される製剤としての、糖脂質合成の阻害剤および糖脂質分解速度を高める薬剤を
含む製品。 - 【請求項3】 前記阻害剤は、イミノ糖構造をもつ糖脂質、就中グルコシ
ルセラミド合成酵素の阻害剤を含む、請求項1に記載の使用または請求項2記載
の製品。 - 【請求項4】 前記阻害剤は、N- ブチルデオキシノジリマイシン、N- ブ
チルデオキシガラクトノジリマイシン、N- ノニルデオキシノジリマイシンのう
ちの一以上を含む、請求項1〜3の何れか1項に記載の使用または製品。 - 【請求項5】 前記阻害剤は、1−フェニル−2−デカノイルアミノ−3
−モルフォリノ−1−プロパノール(PDMP) 、D −スレオ−1−フェニル−2−
デカノイルアミノ−3−モルフォリノ−1−プロパノールおよびそれらの構造関
連類似物を含む、請求項1〜4の何れか1項に記載の使用または製品。 - 【請求項6】 前記阻害剤は、糖脂質合成を阻害することのできるタンパ
クまたはペプチドをコードしている一以上の核酸、糖脂質合成のための酵素の発
現を妨害することのできるアンチセンス配列または触媒性RNA を含む、請求項1
〜5の何れか1項に記載の使用または製品。 - 【請求項7】 前記 糖脂質分解の速度を高めることができる薬剤は、一以
上の糖脂質分解酵素、かかる酵素の活性を増加する分子、かかる酵素を共投与る
核酸配列(DNA またはRNA) 、および移植された骨髄細胞を含む、請求項1〜6
の何れか1項に記載の使用または製品。 - 【請求項8】 糖脂質合成の阻害剤と、糖脂質分解の速度を高めることの
できる薬剤とを含有する薬学的組成物。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003505430A (ja) * | 1999-07-26 | 2003-02-12 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | デオキシノジリマイシンの長鎖n−アルキル誘導体およびグルコセレブロシダーゼ酵素の糖脂質異常蓄積疾患の治療用の薬剤の製造のための使用 |
WO2019132004A1 (ja) * | 2017-12-28 | 2019-07-04 | 国立大学法人熊本大学 | アルツハイマー病予防剤又は治療剤、そのスクリーニング方法、及びアルツハイマー病予防用又は治療用組成物 |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
GB0006539D0 (en) * | 2000-03-17 | 2000-05-10 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Therapies |
US20040204379A1 (en) * | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Cheng Seng H. | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
AU2001269923A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-01-02 | Genzyme Corporation | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
US7138262B1 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-21 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | High mannose proteins and methods of making high mannose proteins |
AU2002241853A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-07-24 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd. | Mucopolysaccharidosis therapies |
US20080185293A1 (en) * | 2002-03-27 | 2008-08-07 | Giselher Klose | Method and Apparatus for Decontamination of Fluid with One or More High Purity Electrodes |
WO2004019900A1 (en) * | 2002-08-27 | 2004-03-11 | Societe Des Produits Nestle | Preventing or treating epithelial tissue damage or hair loss |
US7429460B2 (en) | 2003-01-15 | 2008-09-30 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of screening for inhibitors of phospholipid synthesis related to glycolipid-storage diseases |
US20050208090A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Medtronic, Inc. | Methods and systems for treatment of neurological diseases of the central nervous system |
US20090111812A1 (en) * | 2004-06-14 | 2009-04-30 | Musc Foundation For Research Development | Methods for treating inflammatory disorders |
CA2568150A1 (en) * | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Medtronic, Inc. | Medical systems and methods for delivering compositions to cells |
US7884115B2 (en) * | 2004-09-28 | 2011-02-08 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for the treatment of pain and other neurological conditions |
JP5457680B2 (ja) | 2006-01-24 | 2014-04-02 | アンサン バイオファーマ,インコーポレイテッド | 高分子マイクロスフェアの調製技術 |
EP1986612B1 (en) | 2006-02-07 | 2012-09-12 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Stabilized composition of glucocerebrosidase |
EP3608330B1 (en) | 2008-12-16 | 2022-11-09 | Genzyme Corporation | Synthetic intermediates for preparing oligosaccharide-protein conjugates |
EP2411526A4 (en) * | 2009-03-27 | 2012-09-19 | Zacharon Pharmaceuticals Inc | MODULATORS OF GANGLIOSID BIOSYNTHESIS |
WO2011017177A1 (en) | 2009-07-28 | 2011-02-10 | Shire Human Genetic Therapies | Compositions and methods for treating gaucher disease |
WO2012001641A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical compositions |
KR102096752B1 (ko) | 2012-03-02 | 2020-04-02 | 샤이어 휴먼 지네틱 테라피즈 인크. | Iii형 고셔병을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2013169936A2 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | The Johns Hopkins University | Compositions and methods for treating cardiac hypertrophy |
EP2866792A4 (en) | 2012-06-28 | 2016-08-17 | Ansun Biopharma Inc | MICROPARTICLE FORMULATIONS FOR DELIVERY TO LOWER AND CENTRAL RESPIRATORY PATHS AND METHOD OF PREPARING THEM |
US9694056B2 (en) | 2012-07-17 | 2017-07-04 | Amicus Therapeutics, Inc. | α-galactosidase A and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation |
US10155027B2 (en) | 2012-07-17 | 2018-12-18 | Amicus Therapeutics, Inc. | Alpha-galactosidase A and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation for the treatment of fabry disease |
GB201407837D0 (en) * | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Cambridge Entpr Ltd | Methods of cancer therapy |
US9981021B1 (en) | 2015-04-09 | 2018-05-29 | Kinetiq, Inc. | Subcutaneous therapeutic enzyme formulations, uses, and methods for generating thereof |
GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
WO2020046132A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Leiden University | Pharmacological chaperones for enzyme treatment therapy |
NL2021840B1 (en) | 2018-10-19 | 2020-05-13 | Univ Leiden | Pharmacological Chaperones For Enzyme Treatment Therapy |
CA3164707A1 (en) | 2020-02-03 | 2021-08-12 | Ana Maria Garcia Collazo | Combination therapy for treating mps1 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US182767A (en) * | 1876-10-03 | Improvement in window-screens | ||
GB1555654A (en) | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
DE2853573A1 (de) | 1978-12-12 | 1980-07-03 | Bayer Ag | Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins |
DE3038901A1 (de) | 1980-10-15 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins |
US5151519A (en) | 1990-05-07 | 1992-09-29 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof |
US6291657B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
ATE322900T1 (de) * | 1996-07-15 | 2006-04-15 | Macrozyme Dnm B V | Deoxynojirimycin derivate und ihre verwendung als glukosesylceramidase-inhibitoren |
US6610703B1 (en) * | 1998-12-10 | 2003-08-26 | G.D. Searle & Co. | Method for treatment of glycolipid storage diseases |
GB9909064D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Therapies |
EP1196190B1 (en) * | 1999-07-26 | 2003-03-19 | G.D. SEARLE & CO. | Use of long-chain n-alkyl derivatives of deoxynojirimycin and a glucocerebrosidase enzyme for the manufacture of a medicament for the treatment of glycolipid storage diseases |
AU2001269923A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-01-02 | Genzyme Corporation | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
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Non-Patent Citations (4)
Title |
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JPN6010026929, RADIN,N.S., "Treatment of Gaucher disease with an enzyme inhibitor", Glycoconj J, 1996, Vol.13, No.2, p.153−7 * |
JPN6010026932, PLATT,F.M. et al, "New therapeutic prospects for the glycosphingolipid lysosomal storage diseases", Biochem Pharmacol, 1998, Vol.56, No.4, p.421−30 * |
JPN6010026935, PLATT,F.M. et al, "N−butyldeoxygalactonojirimycin inhibits glycolipid biosynthesis but does not affect N−linked oligosa", J Biol Chem, 1994, Vol.269, No.43, p.27108−14 * |
JPN6010026938, GRABOWSKI,G.A. et al, "Enzyme therapy for Gaucher disease: the first 5 years", Blood Rev, 1998, Vol.12, No.2, p.115−33 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003505430A (ja) * | 1999-07-26 | 2003-02-12 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | デオキシノジリマイシンの長鎖n−アルキル誘導体およびグルコセレブロシダーゼ酵素の糖脂質異常蓄積疾患の治療用の薬剤の製造のための使用 |
WO2019132004A1 (ja) * | 2017-12-28 | 2019-07-04 | 国立大学法人熊本大学 | アルツハイマー病予防剤又は治療剤、そのスクリーニング方法、及びアルツハイマー病予防用又は治療用組成物 |
JPWO2019132004A1 (ja) * | 2017-12-28 | 2021-03-11 | 国立大学法人 熊本大学 | アルツハイマー病予防剤又は治療剤、そのスクリーニング方法、及びアルツハイマー病予防用又は治療用組成物 |
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