JP2002531505A - 糖脂質蓄積症を治療する薬物製造のためのデオキシノジリマイシンの長鎖n−アルキル誘導体の使用 - Google Patents
糖脂質蓄積症を治療する薬物製造のためのデオキシノジリマイシンの長鎖n−アルキル誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
ゴーシェ病または他のそのような糖脂質蓄積症患者の治療のための新規方法を開示する。該方法は、デオキシノジリマイシンの長鎖N−アルキル誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。長鎖アルキル基は、約9から約20の炭素原子を持ち、好ましくはノニルまたはデシルである。
Description
【0001】 発明の背景 本発明はゴーシェ病および他の糖脂質蓄積症治療のための方法に関する。
【0002】 ゴーシェ病は異化酵素ベータ‐グルコセレブロシダーゼ活性の遺伝的欠損によ
り引き起こされる糖脂質蓄積症である。Beutler,Proc.Natl. Acad.Sci.USA 90 ,5384−5390(1993)。この病気
の症状は造血障害、骨折、骨皮質のひ薄化および脾臓と肝臓の腫脹である。
り引き起こされる糖脂質蓄積症である。Beutler,Proc.Natl. Acad.Sci.USA 90 ,5384−5390(1993)。この病気
の症状は造血障害、骨折、骨皮質のひ薄化および脾臓と肝臓の腫脹である。
【0003】 近年、ゴーシェ病の治療のためのいくつかの療法が提案されてきた。初期の治
療法には欠損酵素の補充療法がある。。例えば、Dale and Beutl
er,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73,4672−46
74(1976);Beutler et al.,Blood 78,118
3−1189(1991);およびBeutler,Science 256,
794−799(1992)を参照されたい。
療法には欠損酵素の補充療法がある。。例えば、Dale and Beutl
er,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 73,4672−46
74(1976);Beutler et al.,Blood 78,118
3−1189(1991);およびBeutler,Science 256,
794−799(1992)を参照されたい。
【0004】 酵素補充のための主な市販品にはヒト胎盤組織由来のCEREDASE(グル
コセレブロシダーゼ)、およびCEREZYME(組み換え型ヒトグルコセレブ
ロシダーゼ)があり、それらは共にGenzyme Corp.により製造され
ている。例えば、米国特許第3,910,822号;第5,236,838号;
および第5,549,892号を参照されたい。
コセレブロシダーゼ)、およびCEREZYME(組み換え型ヒトグルコセレブ
ロシダーゼ)があり、それらは共にGenzyme Corp.により製造され
ている。例えば、米国特許第3,910,822号;第5,236,838号;
および第5,549,892号を参照されたい。
【0005】 ゴーシェ病の治療のための、ポリエチレングリコール(PEG)とグルコセレ
ブロシダーゼの結合体(conjugates)もEnzon Inc.により提案されて
きた。例えば、米国特許第5,705,153号;および第5,620,884
号を参照されたい。
ブロシダーゼの結合体(conjugates)もEnzon Inc.により提案されて
きた。例えば、米国特許第5,705,153号;および第5,620,884
号を参照されたい。
【0006】 さらに該疾患治療のための別の方法には遺伝子療法があり、該方法にはex
vivo遺伝子導入法がある。 別の最近の方法には、それぞれPlatt et al.,J.Biol.C hem.269 ,8362−8365(1994);同上.269,27108
−27114(1994)に記載の全合成薬、N−ブチルデオキシノジリマイシ
ンおよびN−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの適用がある。米国特許第
5,472,969号;第5,786,368号;第5,798,366号;お
よび第5,801,185号も参照されたい。
vivo遺伝子導入法がある。 別の最近の方法には、それぞれPlatt et al.,J.Biol.C hem.269 ,8362−8365(1994);同上.269,27108
−27114(1994)に記載の全合成薬、N−ブチルデオキシノジリマイシ
ンおよびN−ブチルデオキシガラクトノジリマイシンの適用がある。米国特許第
5,472,969号;第5,786,368号;第5,798,366号;お
よび第5,801,185号も参照されたい。
【0007】 N−ブチルデオキシノジリマイシン(N−ブチル−DNJ)および関連するD
NJのN−アルキル誘導体はN−結合オリゴ糖プロセシング酵素、α‐グルコシ
ダーゼIおよびIIの既知の阻害剤である。Saunier et al.,J .Biol.Chem.257 ,14155−14161(1982);Elb
ein,Ann,Rev.Biochem.56,497−534(1987)
。グルコース類似体として、それらはまたグリコシルトランスフェラーゼの阻害
能を持つ。Newbrun et al.,Arch.Oral Biol.2 8 ,516−536(1983);Wang et al.,Tetrahed ron Lett.34 ,403−406(1993)。グリコシダーゼに対し
て阻害活性を持つことから、抗高血糖薬および抗ウイルス薬としてこれらの化合
物は開発されてきた。例えば、PCT国際特許出願WO87/030903およ
び米国特許第4,065,562;第4,182,767号;第4,533,6
68号;第4,639,436号;第5,011,829号;および第5,03
0,638号を参照されたい。
NJのN−アルキル誘導体はN−結合オリゴ糖プロセシング酵素、α‐グルコシ
ダーゼIおよびIIの既知の阻害剤である。Saunier et al.,J .Biol.Chem.257 ,14155−14161(1982);Elb
ein,Ann,Rev.Biochem.56,497−534(1987)
。グルコース類似体として、それらはまたグリコシルトランスフェラーゼの阻害
能を持つ。Newbrun et al.,Arch.Oral Biol.2 8 ,516−536(1983);Wang et al.,Tetrahed ron Lett.34 ,403−406(1993)。グリコシダーゼに対し
て阻害活性を持つことから、抗高血糖薬および抗ウイルス薬としてこれらの化合
物は開発されてきた。例えば、PCT国際特許出願WO87/030903およ
び米国特許第4,065,562;第4,182,767号;第4,533,6
68号;第4,639,436号;第5,011,829号;および第5,03
0,638号を参照されたい。
【0008】 特に、N−ブチル−DNJはKarpas et al.,Proc.Nat l.Acad.Sci.USA 85 ,9229−9233(1988)、米国
特許第4,849,430号に記載のようにヒト免疫不全ウイルス(HIV)の
阻害剤;およびBlock et al.,Proc.Natl.Acad.S ci.USA 91 ,2235−2239(1994)、PCT国際特許出願W
O95/19172に記載のようにB型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤として
開発されてきた。 発明の簡単な説明 本発明に従って、ゴーシェ病または他のそのような糖脂質蓄積症患者の治療の
ための新規方法を提供する。該方法はアルキル鎖に9から約20の炭素原子を持
つ1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトールの長鎖N−アルキル
誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。N−アルキル置換基は
従って例えば、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサ
デシル、シス−11−ヘキサデセニル、オクタデシル、シス−13−オクタデセ
ニル、およびエイコシルであってもよい。治療的有効量とは、ゴーシェ病または
他のそのような糖脂質蓄積症の患者において、前期疾患を緩和または妨げるため
に有効な量を意味する。
特許第4,849,430号に記載のようにヒト免疫不全ウイルス(HIV)の
阻害剤;およびBlock et al.,Proc.Natl.Acad.S ci.USA 91 ,2235−2239(1994)、PCT国際特許出願W
O95/19172に記載のようにB型肝炎ウイルス(HBV)の阻害剤として
開発されてきた。 発明の簡単な説明 本発明に従って、ゴーシェ病または他のそのような糖脂質蓄積症患者の治療の
ための新規方法を提供する。該方法はアルキル鎖に9から約20の炭素原子を持
つ1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトールの長鎖N−アルキル
誘導体の治療的有効量を前記患者に投与することを含む。N−アルキル置換基は
従って例えば、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサ
デシル、シス−11−ヘキサデセニル、オクタデシル、シス−13−オクタデセ
ニル、およびエイコシルであってもよい。治療的有効量とは、ゴーシェ病または
他のそのような糖脂質蓄積症の患者において、前期疾患を緩和または妨げるため
に有効な量を意味する。
【0009】 これら長鎖N−アルキル−DNJ化合物中のアルキル基は、好ましくは9から
10炭素原子(すなわち、ノニルおよびデシル)を含む。最も好ましい化合物は
デオキシノジリマイシン(DNJ)のN−ノニル誘導体としても既知の、N−ノ
ニル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトールであり、本明細
書中ではN−ノニル−DNJとしても略記する。
10炭素原子(すなわち、ノニルおよびデシル)を含む。最も好ましい化合物は
デオキシノジリマイシン(DNJ)のN−ノニル誘導体としても既知の、N−ノ
ニル−1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グルシトールであり、本明細
書中ではN−ノニル−DNJとしても略記する。
【0010】 一般有機化学の分野において、長鎖アルキル基は短鎖アルキル基よりも化合物
をより疎水性にすることが知られている。すなわち、水溶性は鎖長の増加および
温度の低下と共に減少する。例えば、46℃ではカプロン酸(短鎖ヘキシル基)
は水に10重量%溶解するが、ステアリン酸(長鎖オクタデシル基)はより高温
の69℃でさえ、0.92%しか溶解しない。Bailey’s Indust rial Oil and Fat Products ,Daniel Swe
rn編,第3版,1964,p.126。
をより疎水性にすることが知られている。すなわち、水溶性は鎖長の増加および
温度の低下と共に減少する。例えば、46℃ではカプロン酸(短鎖ヘキシル基)
は水に10重量%溶解するが、ステアリン酸(長鎖オクタデシル基)はより高温
の69℃でさえ、0.92%しか溶解しない。Bailey’s Indust rial Oil and Fat Products ,Daniel Swe
rn編,第3版,1964,p.126。
【0011】 DNJの長鎖N−アルキル誘導体は既知のアミノ糖化合物である。それらは元
来、グルコシダーゼI阻害活性および抗ウイルス活性を共にもつDNJの短鎖お
よび長鎖N−アルキル誘導体グループの一員として記載されたが、長鎖N−アル
キル誘導体に関するデータは開示されなかった。例えば、ドイツ特許第3、73
7,523号,ヨーロッパ特許第315,017号および米国特許第4,260
,622;第4,639,436号;および第5,051,407号を参照され
たい。
来、グルコシダーゼI阻害活性および抗ウイルス活性を共にもつDNJの短鎖お
よび長鎖N−アルキル誘導体グループの一員として記載されたが、長鎖N−アル
キル誘導体に関するデータは開示されなかった。例えば、ドイツ特許第3、73
7,523号,ヨーロッパ特許第315,017号および米国特許第4,260
,622;第4,639,436号;および第5,051,407号を参照され
たい。
【0012】 別の初期の研究では、塩基DNJのN−アルキル化はグルコシダーゼIの50
%阻害に必要な濃度を低下させたが、阻害活性はN−アルキル鎖の長さがN−メ
チルからN−デシルに増加するにつれて低下した(Schweden et a
l.,Arch.Biochem.Biophys.248,335−340,
(1986)の338ページに記載)。
%阻害に必要な濃度を低下させたが、阻害活性はN−アルキル鎖の長さがN−メ
チルからN−デシルに増加するにつれて低下した(Schweden et a
l.,Arch.Biochem.Biophys.248,335−340,
(1986)の338ページに記載)。
【0013】 どれか特定のウイルスに対するアミノ糖化合物の抗ウイルス活性に関する限り
、前もっていずれか具体的な類似体の活性を予測することはできない。例えば、
Fleet et al.,FEBS Lett.237,128−132(1
988)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する阻害活性の生物学的試験
において、N−置換体のわずかな変化が抗ウイルス活性に関して顕著な効果をも
たらすことを示した。米国特許第4,849,430号に開示されたように、D
NJのN−ブチル誘導体は意外なことに、HIVの阻害剤として、N−メチル類
似体よりも対数で2桁分(two log orders)以上、より効果的であり、N−エチ
ル類似体よりも対数で3桁分(three log orders)、より効果的であった。
、前もっていずれか具体的な類似体の活性を予測することはできない。例えば、
Fleet et al.,FEBS Lett.237,128−132(1
988)は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対する阻害活性の生物学的試験
において、N−置換体のわずかな変化が抗ウイルス活性に関して顕著な効果をも
たらすことを示した。米国特許第4,849,430号に開示されたように、D
NJのN−ブチル誘導体は意外なことに、HIVの阻害剤として、N−メチル類
似体よりも対数で2桁分(two log orders)以上、より効果的であり、N−エチ
ル類似体よりも対数で3桁分(three log orders)、より効果的であった。
【0014】 糖脂質生合成阻害活性を目的としたDNJのN−アルキル誘導体の別の研究で
は、DNJのN−ヘキシル誘導体は0.2mg/mlを必要としたが、相当する
N−ブチル類似体はわずか0.01−0.1を必要とした。一方、N−メチル類
似体は不活性であった。従って、前期活性のためのN−アルキル基の効果的な炭
素鎖長は米国特許第5,472,969号記載によると2から8の範囲であった
。その中にはDNJのN−ノニルまたは他の長鎖N−アルキル誘導体に関する開
示は見られなかった。
は、DNJのN−ヘキシル誘導体は0.2mg/mlを必要としたが、相当する
N−ブチル類似体はわずか0.01−0.1を必要とした。一方、N−メチル類
似体は不活性であった。従って、前期活性のためのN−アルキル基の効果的な炭
素鎖長は米国特許第5,472,969号記載によると2から8の範囲であった
。その中にはDNJのN−ノニルまたは他の長鎖N−アルキル誘導体に関する開
示は見られなかった。
【0015】 N−ノニル−DNJは、Block et al.,Nature Medi cine 4 (5)610−614(1998)によると、細胞小胞体(ER)
のアルファ−グルコシダーゼの阻害に基づきB型肝炎(HBV)の阻害剤として
も効果的であると報告されてきた。
のアルファ−グルコシダーゼの阻害に基づきB型肝炎(HBV)の阻害剤として
も効果的であると報告されてきた。
【0016】 ゴーシェ病および他のそのような糖脂質蓄積症治療のための本発明の方法にお
けるDNJの長鎖N−アルキル誘導体の有効性は、チャイニーズハムスター卵巣
(CHO)細胞およびヒト骨髄性(HL−60)細胞の糖脂質生合成に対するN
−ノニルおよびN−デシルDNJの阻害活性により本明細書中で例証して示す。
けるDNJの長鎖N−アルキル誘導体の有効性は、チャイニーズハムスター卵巣
(CHO)細胞およびヒト骨髄性(HL−60)細胞の糖脂質生合成に対するN
−ノニルおよびN−デシルDNJの阻害活性により本明細書中で例証して示す。
【0017】 CHO細胞は既知の糖蛋白質分泌性哺乳動物細胞である。代表的なCHO細胞
系は、American Type Culture Collection,
Bethesda,MDから入手可能な、受託番号ATCC CCL 61のC
HO−K1である。
系は、American Type Culture Collection,
Bethesda,MDから入手可能な、受託番号ATCC CCL 61のC
HO−K1である。
【0018】 HL−60細胞はCollins et al.,Nature 270,3
47−349(1977)に記載のヒト前骨髄細胞である。それらも受託番号A
TCC CCL 240として、American Type Culture
Collection,Bethesda,MDから容易に入手できる。
47−349(1977)に記載のヒト前骨髄細胞である。それらも受託番号A
TCC CCL 240として、American Type Culture
Collection,Bethesda,MDから容易に入手できる。
【0019】 慣用のウシ腎臓細胞(例えば、MDBK、ATCC CCL22)および肝細
胞癌細胞(例えば、HepG2、ATCC HB 8065)におけるN−ノニ
ル−DNJの有効活性も、本明細書中でさらに詳細に例証して示す。
胞癌細胞(例えば、HepG2、ATCC HB 8065)におけるN−ノニ
ル−DNJの有効活性も、本明細書中でさらに詳細に例証して示す。
【0020】 N−ノニル−DNJの糖脂質生合成に対する予測不可能な作用を上記の2細胞
系における阻害活性により本明細書中に示す。N−ノニル−DNJは意外にも等
価の濃度で、N−ブチル−DNJよりCHO細胞において約10から約20倍、
HL−60細胞において約400倍高い活性を示した。N−デシル−DNJはN
−ブチル−DNJの1/50の低濃度でHL−60細胞において効果的な阻害剤
であることを示した。
系における阻害活性により本明細書中に示す。N−ノニル−DNJは意外にも等
価の濃度で、N−ブチル−DNJよりCHO細胞において約10から約20倍、
HL−60細胞において約400倍高い活性を示した。N−デシル−DNJはN
−ブチル−DNJの1/50の低濃度でHL−60細胞において効果的な阻害剤
であることを示した。
【0021】 N−ノニル−DNJは取り込みにおいて、N−ブチル−DNJに比べより著し
い差を示し、事実上低レベルでの使用を可能にする。臓器分布の試験において、
N−ノニル−DNJはN−ブチル−DNJより5倍多く脳へ取り込まれた。従っ
て、N−ノニル−DNJは全身的でない側面を含む糖脂質蓄積症を治療するため
の事実上、より優れた化合物であると考えられる。
い差を示し、事実上低レベルでの使用を可能にする。臓器分布の試験において、
N−ノニル−DNJはN−ブチル−DNJより5倍多く脳へ取り込まれた。従っ
て、N−ノニル−DNJは全身的でない側面を含む糖脂質蓄積症を治療するため
の事実上、より優れた化合物であると考えられる。
【0022】 N−ノニル−DNJおよびN−デシル−DNJは好都合には、米国特許第4,
639,436号の実施例2に記載のDNJのN−ブチル化に類似した方法で、
n−ブチルアルデヒドのかわりにn−ノニルアルデヒドまたはn−デシルアルデ
ヒドの等量を使用することによる1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グ
ルシトール(DNJ)のN−ノニル化またはN−デシル化によりそれぞれ製造で
きる。出発物質は市販品から容易に入手できる。例えば、DNJはSigma,
St.Louis,MO.から市販されている。1−ノナナールまたはペラルゴ
ンアルデヒドとしても既知のn―ノニルアルデヒド、およびデカナールとしても
既知のn−デシルアルデヒドはAldrich,Milwaukee,WI.か
ら市販されている。しかし、本発明の方法が、N−ノニル−DNJ、N−デシル
−DNJ、または他のDNJの長鎖N−アルキル誘導体合成のどれか特定の方法
に限定されないということは認識されるであろう。
639,436号の実施例2に記載のDNJのN−ブチル化に類似した方法で、
n−ブチルアルデヒドのかわりにn−ノニルアルデヒドまたはn−デシルアルデ
ヒドの等量を使用することによる1,5−ジデオキシ−1,5−イミノ−D−グ
ルシトール(DNJ)のN−ノニル化またはN−デシル化によりそれぞれ製造で
きる。出発物質は市販品から容易に入手できる。例えば、DNJはSigma,
St.Louis,MO.から市販されている。1−ノナナールまたはペラルゴ
ンアルデヒドとしても既知のn―ノニルアルデヒド、およびデカナールとしても
既知のn−デシルアルデヒドはAldrich,Milwaukee,WI.か
ら市販されている。しかし、本発明の方法が、N−ノニル−DNJ、N−デシル
−DNJ、または他のDNJの長鎖N−アルキル誘導体合成のどれか特定の方法
に限定されないということは認識されるであろう。
【0023】 N−ノニル−DNJ、N−デシル−DNJ、および他のDNJの長鎖N−アル
キル誘導体は、治療薬を投与する慣用の方法により、ゴーシェ病および他の糖脂
質蓄積症患者の治療に使用することができる。従って、活性な化合物は好ましく
は薬剤的に受容できる希釈剤およびキャリアと共に製剤する。活性薬は遊離アミ
ン型または塩型で使用できる。薬剤的に受容できる塩型には、例えばHCl塩が
ある。活性薬の投与量は効果的な量、すなわち、ゴーシェ病または他の糖脂質蓄
積症に対して医学的に有効な量であるが、使用に伴う好都合な点を妨害するよう
な有害な毒性作用を示さない、効果的な量でなけらばならない。ヒト成人の一日
投与量は普通、活性化合物の約0.1から1000ミリグラムの範囲であること
が期待されるであろう。好ましい投与経路は、カプセル、錠剤、シロップ、エリ
キシル、ゲルなどの形状での経口的経路であるが、非経口的投与経路も使用でき
る。
キル誘導体は、治療薬を投与する慣用の方法により、ゴーシェ病および他の糖脂
質蓄積症患者の治療に使用することができる。従って、活性な化合物は好ましく
は薬剤的に受容できる希釈剤およびキャリアと共に製剤する。活性薬は遊離アミ
ン型または塩型で使用できる。薬剤的に受容できる塩型には、例えばHCl塩が
ある。活性薬の投与量は効果的な量、すなわち、ゴーシェ病または他の糖脂質蓄
積症に対して医学的に有効な量であるが、使用に伴う好都合な点を妨害するよう
な有害な毒性作用を示さない、効果的な量でなけらばならない。ヒト成人の一日
投与量は普通、活性化合物の約0.1から1000ミリグラムの範囲であること
が期待されるであろう。好ましい投与経路は、カプセル、錠剤、シロップ、エリ
キシル、ゲルなどの形状での経口的経路であるが、非経口的投与経路も使用でき
る。
【0024】 治療量における薬剤的に受容できる希釈剤およびキャリア中の活性化合物の適
切な剤型を、当業者は製薬分野で一般的な教科書および専門書、例えば、Rem ington′s Pharmaceutical Sciences ,Art
hur Osol編,第16版,1980,Mack Publishing
Co.,Easton,PA,および第18版,1990を参照することにより
製造できる。
切な剤型を、当業者は製薬分野で一般的な教科書および専門書、例えば、Rem ington′s Pharmaceutical Sciences ,Art
hur Osol編,第16版,1980,Mack Publishing
Co.,Easton,PA,および第18版,1990を参照することにより
製造できる。
【0025】 本発明の方法の適用範囲に含まれる他の糖脂質蓄積症には、例えば、ティーサ
ックス(Tay−Sachs)病、ザントホフ(Sandhoff)症、ファブ
リー(Fabry)病、GM1ガングリオシドーシスおよびフコース蓄積症があ
る。
ックス(Tay−Sachs)病、ザントホフ(Sandhoff)症、ファブ
リー(Fabry)病、GM1ガングリオシドーシスおよびフコース蓄積症があ
る。
【0026】 発明の詳細な説明 本明細書は、本発明を形成するものと考えられる主題を特に指摘し、明確に主
張する請求の範囲で終わるが、本発明は以下に提出した本発明の態様とそれに伴
う図面によりさらによく理解されるであろう。
張する請求の範囲で終わるが、本発明は以下に提出した本発明の態様とそれに伴
う図面によりさらによく理解されるであろう。
【0027】 本発明をより詳細に説明するために、以下の具体的な実験室実施例を行った。
具体的な実施例を本明細書中にこのように説明するが、本発明がこれらの具体的
で、説明的な実施例またはその中の詳細に限定されないということは認識される
であろう。
具体的な実施例を本明細書中にこのように説明するが、本発明がこれらの具体的
で、説明的な実施例またはその中の詳細に限定されないということは認識される
であろう。
【0028】 実施例I N−ブチル−DNJおよびN−ノニル−DNJの糖脂質生合成阻害作用を比較
し、効力は細胞および鎖長に依存することを示した。糖脂質生合成の前駆体(放
射標識パルミチン酸)および各種濃度の阻害剤存在下で培養したチャイニーズハ
ムスター卵巣(CHO)細胞およびヒト骨髄性(HL−60)細胞を溶媒で処理
し、Platt et al.,J.Biol.Chem.269,8362−
8365(1994)に記載された方法で糖脂質を抽出した。
し、効力は細胞および鎖長に依存することを示した。糖脂質生合成の前駆体(放
射標識パルミチン酸)および各種濃度の阻害剤存在下で培養したチャイニーズハ
ムスター卵巣(CHO)細胞およびヒト骨髄性(HL−60)細胞を溶媒で処理
し、Platt et al.,J.Biol.Chem.269,8362−
8365(1994)に記載された方法で糖脂質を抽出した。
【0029】 放射標識された脂質をTLCで分離し(図1)、グルコシルセラミドおよびラ
クトシルセラミドに相当するバンドを走査型デンシトメトリーにより定量し、糖
脂質生合成の阻害を評価した。これらのデータをプロットし、両細胞系および化
合物の阻害定数(IC50)を得た(表1)。
クトシルセラミドに相当するバンドを走査型デンシトメトリーにより定量し、糖
脂質生合成の阻害を評価した。これらのデータをプロットし、両細胞系および化
合物の阻害定数(IC50)を得た(表1)。
【0030】 これらのデータは細胞系がN−ブチル−およびN−ノニル−DNJの両方に異
なる感受性をもっていることを示す。HL−60細胞はCHO細胞より10倍N
−ブチル−DNJに感受性で、N−ノニル−DNJに100倍感受性である。こ
の細胞特異性は意外であった。さらに、N−ノニル−DNJはN−ブチル−DN
Jより10から365倍効果的であった。
なる感受性をもっていることを示す。HL−60細胞はCHO細胞より10倍N
−ブチル−DNJに感受性で、N−ノニル−DNJに100倍感受性である。こ
の細胞特異性は意外であった。さらに、N−ノニル−DNJはN−ブチル−DN
Jより10から365倍効果的であった。
【0031】 アルキル化デオキシノジリマイシン化合物により阻害される酵素、セラミドグ
ルコシルトランスフェラーゼの作用機序を探るための詳細な研究は、これらの化
合物がセラミドの競合的阻害剤であり、UDP−グルコースの非競合的阻害剤で
あることを示している(図2)。N−ノニル−DNJはin vitroアッセ
イにおいて、N−ブチル−DNJより10倍強いセラミドグルコシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用を持つ(IC50値はそれぞれ2.8μMおよび27.1μMで
ある、図3参照)。
ルコシルトランスフェラーゼの作用機序を探るための詳細な研究は、これらの化
合物がセラミドの競合的阻害剤であり、UDP−グルコースの非競合的阻害剤で
あることを示している(図2)。N−ノニル−DNJはin vitroアッセ
イにおいて、N−ブチル−DNJより10倍強いセラミドグルコシルトランスフ
ェラーゼ阻害作用を持つ(IC50値はそれぞれ2.8μMおよび27.1μMで
ある、図3参照)。
【0032】 アルキル化デオキシノジリマイシン化合物の作用機序はセラミドの模倣である
と提案し、分子レベルでこの模倣を示すモデルを図4に示す。NB−DNJおよ
びセラミドの最小エネルギー分子モデルは3つのキラル中心とNB−DNJのア
ルキル鎖の構造的相同性を予言する。このin vitroでの効力の増大は細
胞系での糖脂質生合成阻害における著しい差を説明しない。
と提案し、分子レベルでこの模倣を示すモデルを図4に示す。NB−DNJおよ
びセラミドの最小エネルギー分子モデルは3つのキラル中心とNB−DNJのア
ルキル鎖の構造的相同性を予言する。このin vitroでの効力の増大は細
胞系での糖脂質生合成阻害における著しい差を説明しない。
【0033】 活性は細胞への異なる取り込みにより説明する。3つの細胞系、CHO、MD
BKおよびHepG2において、放射標識したN−ノニル−DNJおよびN−ブ
チル−DNJを24時間までインキュベートし、細胞に関連した放射活性の量を
測定した。すべての場合において、N−ノニル−DNJの活性は3.5〜5倍増
大したが、N−ノニル−DNJによる阻害の増強に重要なことは、阻害作用と取
り込み増大の組み合わせであることは明らかである。
BKおよびHepG2において、放射標識したN−ノニル−DNJおよびN−ブ
チル−DNJを24時間までインキュベートし、細胞に関連した放射活性の量を
測定した。すべての場合において、N−ノニル−DNJの活性は3.5〜5倍増
大したが、N−ノニル−DNJによる阻害の増強に重要なことは、阻害作用と取
り込み増大の組み合わせであることは明らかである。
【0034】 アルキル鎖がより長いほどよりよく取り込まれるというさらに別の証拠は、マ
ウスのin vivoの研究から得られている。放射標識したN−ノニル−DN
JおよびN−ブチル−DNJを経口的胃管投与後30,60,および90分に、
放射活性推定のために体液を集め、臓器を取り除いた(図5)。肝および脳で回
収した放射活性の量は90分後ではN−ブチル−DNJよりN−ノニル−DNJ
の方が10倍多かった(表2参照)。
ウスのin vivoの研究から得られている。放射標識したN−ノニル−DN
JおよびN−ブチル−DNJを経口的胃管投与後30,60,および90分に、
放射活性推定のために体液を集め、臓器を取り除いた(図5)。肝および脳で回
収した放射活性の量は90分後ではN−ブチル−DNJよりN−ノニル−DNJ
の方が10倍多かった(表2参照)。
【0035】 より長鎖(C9以上)DNJ化合物はより効果的なグルコシルトランスフェラ
ーゼ阻害剤であるという証拠を得た。このことは、増大した効力はセラミド模倣
と関連することを示す(図4)、作用研究から得られた機序に従う。より具体的
に述べると、上記記載のHL−60細胞に基づいたアッセイにおいて、N−デシ
ル−DNJ(C10)はN−ブチル−DNJの1/50の低濃度で阻害を示す。
上記データから、DNJの長鎖N−アルキル誘導体は糖脂質蓄積症の治療に効果
的である。
ーゼ阻害剤であるという証拠を得た。このことは、増大した効力はセラミド模倣
と関連することを示す(図4)、作用研究から得られた機序に従う。より具体的
に述べると、上記記載のHL−60細胞に基づいたアッセイにおいて、N−デシ
ル−DNJ(C10)はN−ブチル−DNJの1/50の低濃度で阻害を示す。
上記データから、DNJの長鎖N−アルキル誘導体は糖脂質蓄積症の治療に効果
的である。
【0036】
【表1】
【0037】 表1.N−ブチル−DNJおよびN−ノニル−DNJによる糖脂質の阻害。図1
の放射標識したグルコシルセラミドおよびラクトシルセラミドバンドを走査型デ
ンシトメトリーにより定量し、対照(無処理、トラックa、図1)の百分率を化
合物の量と比較して表した。一次曲線から、IC50値を得た。一連の値を放射標
識された生成物の変動性を表すために引用する。
の放射標識したグルコシルセラミドおよびラクトシルセラミドバンドを走査型デ
ンシトメトリーにより定量し、対照(無処理、トラックa、図1)の百分率を化
合物の量と比較して表した。一次曲線から、IC50値を得た。一連の値を放射標
識された生成物の変動性を表すために引用する。
【0038】
【表2】
【0039】 表2.正常マウスに適用後の放射標識化合物の回収率。放射標識化合物胃管投与
後の異なる時間にマウス体液および臓器を集めた。各サンプルの放射活性を測定
し、回収した放射活性の百分率として表した(図5のデータによる)。
後の異なる時間にマウス体液および臓器を集めた。各サンプルの放射活性を測定
し、回収した放射活性の百分率として表した(図5のデータによる)。
【0040】 実施例II 実施例Iの実験法を行い、デオキシノジリマイシンの長鎖N−アルキル誘導体
が短鎖類似体と比較して糖脂質蓄積症の治療に好都合な点をさらに詳細に示した
。この実施例で比較した類似体の化学構造を図7に示す。モノ−不飽和であるC
16およびC18アルキル鎖類似体以外は、これらの類似体は飽和されている。
が短鎖類似体と比較して糖脂質蓄積症の治療に好都合な点をさらに詳細に示した
。この実施例で比較した類似体の化学構造を図7に示す。モノ−不飽和であるC
16およびC18アルキル鎖類似体以外は、これらの類似体は飽和されている。
【0041】 セラミドグリコシルトランスフェラーゼ(CerGlct)およびアルファ−
グルコシダーゼに対して測定したN−アルキルシリーズの阻害定数(IC50)を
図8に示す。傾向は図3に示したものと同様で、鎖長が増大するとグリコシルト
ランスフェラーゼの阻害が増大するが、グルコシダーゼに対する阻害は増大しな
い。このことは、セラミド模倣の機序が図4に示した阻害の基礎であることを支
持する。最適の鎖長はC10(デシル)であると思われる。
グルコシダーゼに対して測定したN−アルキルシリーズの阻害定数(IC50)を
図8に示す。傾向は図3に示したものと同様で、鎖長が増大するとグリコシルト
ランスフェラーゼの阻害が増大するが、グルコシダーゼに対する阻害は増大しな
い。このことは、セラミド模倣の機序が図4に示した阻害の基礎であることを支
持する。最適の鎖長はC10(デシル)であると思われる。
【0042】 図9は、鎖長の増大が細胞への取り込みを時間依存的に増大するという図5で
示した傾向を確証した。C16およびC18類似体の二重結合の効果は、C16
が飽和C10類似体と同様の反応速度を示し、C18が飽和C12類似体と同様
の反応速度を示すということにおいて見られる。
示した傾向を確証した。C16およびC18類似体の二重結合の効果は、C16
が飽和C10類似体と同様の反応速度を示し、C18が飽和C12類似体と同様
の反応速度を示すということにおいて見られる。
【0043】 図10では、図6のように放射標識した類似体を経口胃管投与した結果を別の
類似体に対して示す。短鎖類似体(C4からC6)は時間依存的に速やかに排出
される。C9およびC10類似体は蓄積増加およびより遅いクリアランスを示す
。C12からC18類似体は肝での蓄積が減少するが、時間と共に蓄積が増大す
る。30分後の肝におけるC9類似体の蓄積は短鎖C4類似体で見られる蓄積の
10倍であることから、これらの結果は、より長いアルキル鎖類似体の組織への
取り込み増大の機序を支持する。
類似体に対して示す。短鎖類似体(C4からC6)は時間依存的に速やかに排出
される。C9およびC10類似体は蓄積増加およびより遅いクリアランスを示す
。C12からC18類似体は肝での蓄積が減少するが、時間と共に蓄積が増大す
る。30分後の肝におけるC9類似体の蓄積は短鎖C4類似体で見られる蓄積の
10倍であることから、これらの結果は、より長いアルキル鎖類似体の組織への
取り込み増大の機序を支持する。
【0044】 図11は、マウス脳でも見られる累進的な蓄積は遅い反応速度を持つことを示
し、それによってより長鎖のアルキル類似体の腸による吸着が減少することを示
唆する。
し、それによってより長鎖のアルキル類似体の腸による吸着が減少することを示
唆する。
【0045】 胃管投与後の時間がより長い時点を組織蓄積のモニターに使用した図12およ
び13で、減少した吸着のさらに詳細な証拠を示す。従って図12は、肝ではC
4の放射活性の大部分は1.5時間後に観察されるが、鎖長の増大と共にクリア
ランス時間が次第に増大し、C18では胃管投与24時間後に著しい蓄積が見ら
れることを示す。図13は、マウス脳でも同じ効果が見られるが、より長い時間
が経過した時点で腸から血液、そして脳への伝達の低下を反映することを示す。
び13で、減少した吸着のさらに詳細な証拠を示す。従って図12は、肝ではC
4の放射活性の大部分は1.5時間後に観察されるが、鎖長の増大と共にクリア
ランス時間が次第に増大し、C18では胃管投与24時間後に著しい蓄積が見ら
れることを示す。図13は、マウス脳でも同じ効果が見られるが、より長い時間
が経過した時点で腸から血液、そして脳への伝達の低下を反映することを示す。
【0046】 図14は、デオキシノジリマイシンのN−アルキル化類似体の蛋白結合能を示
す。短鎖類似体(C4からC6)の結合量は少ないが、C10以上の類似体はほ
とんど完全に蛋白に結合する。C8およびC9類似体は蛋白と溶液相に等しく分
布するらしい。
す。短鎖類似体(C4からC6)の結合量は少ないが、C10以上の類似体はほ
とんど完全に蛋白に結合する。C8およびC9類似体は蛋白と溶液相に等しく分
布するらしい。
【0047】 まとめると、実施例IIに示したデオキシノジリマイシンの長鎖アルキル類似
体の腸からの遅い取り込みは肝への遅い伝達と累進的蓄積をもたらす。この時間
経過に伴う肝での蓄積は脳でも見られる。これらの結果は、特に脳での糖脂質の
蓄積がゴーシェ型II/III、ティー‐サックス病およびザントホフ症の病理
学を示すとき、糖脂質蓄積症の治療に大きな意義がある。本発明の開示を読めば
、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、各種の他の実施例が当業者に
は明らかであろう。そのような他のすべての実施例は添付の請求の範囲内に含む
つもりである。
体の腸からの遅い取り込みは肝への遅い伝達と累進的蓄積をもたらす。この時間
経過に伴う肝での蓄積は脳でも見られる。これらの結果は、特に脳での糖脂質の
蓄積がゴーシェ型II/III、ティー‐サックス病およびザントホフ症の病理
学を示すとき、糖脂質蓄積症の治療に大きな意義がある。本発明の開示を読めば
、本発明の意図および範囲から逸脱することなく、各種の他の実施例が当業者に
は明らかであろう。そのような他のすべての実施例は添付の請求の範囲内に含む
つもりである。
【図1】 処理した(a)CHOおよび(b)HL−60細胞の薄層クロマトグラフィー
を示す。細胞は放射標識したパルミチン酸および以下の濃度の化合物: a)対照、化合物を含まない b)50μM NB−DNJ c)5μM NB−DNJ d)2.5μM NB−DNJ e)0.25μM NB−DNJ f)0.025μM NB−DNJ g)50μM NN−DNJ h)5μM NN−DNJ i)2.5μM NN−DNJ j)0.25μM NN−DNJ k)0.0025μM NN−DNJ の存在下で4日間培養した。抽出後、放射標識した糖脂質をTLCで分離し、ラ
ジオオートグラフィーにより視覚化した。
を示す。細胞は放射標識したパルミチン酸および以下の濃度の化合物: a)対照、化合物を含まない b)50μM NB−DNJ c)5μM NB−DNJ d)2.5μM NB−DNJ e)0.25μM NB−DNJ f)0.025μM NB−DNJ g)50μM NN−DNJ h)5μM NN−DNJ i)2.5μM NN−DNJ j)0.25μM NN−DNJ k)0.0025μM NN−DNJ の存在下で4日間培養した。抽出後、放射標識した糖脂質をTLCで分離し、ラ
ジオオートグラフィーにより視覚化した。
【図2】 2つの部分、図2aおよび図2bはN−ブチル−DNJ(NB−DNJ)によ
るセラミドグルコシルトランスフェラーゼ阻害の二重逆数プロットを示す。HL
−60細胞セラミドグルコシルトランスフェラーゼ活性は5−20μM のセラ
ミド濃度(図2a)および0.59−5.9μM のUDP−グルコース濃度を
使用して測定した。5−100μM のNB−DNJ濃度を使用した。阻害定数
(Ki)は挿入図中に示した阻害剤濃度に対するラインウィーバー−バーク(L
ineweaber−Burk)式の傾きをプロットすることにより計算した。
るセラミドグルコシルトランスフェラーゼ阻害の二重逆数プロットを示す。HL
−60細胞セラミドグルコシルトランスフェラーゼ活性は5−20μM のセラ
ミド濃度(図2a)および0.59−5.9μM のUDP−グルコース濃度を
使用して測定した。5−100μM のNB−DNJ濃度を使用した。阻害定数
(Ki)は挿入図中に示した阻害剤濃度に対するラインウィーバー−バーク(L
ineweaber−Burk)式の傾きをプロットすることにより計算した。
【図3】 N−ブチル−DNJ(○)およびN−ノニル−DNJ(●)によるHL−60
細胞セラミドグルコシルトランスフェラーゼ活性の阻害を示す。活性は阻害剤を
加えない対照に対する百分率として表し、IC50値は示した速度曲線から計算し
た。N−ブチル−DNJ=27.1μM;N−ノニル−DNJ=2.8μM。
細胞セラミドグルコシルトランスフェラーゼ活性の阻害を示す。活性は阻害剤を
加えない対照に対する百分率として表し、IC50値は示した速度曲線から計算し
た。N−ブチル−DNJ=27.1μM;N−ノニル−DNJ=2.8μM。
【図4】 NB−DNJとセラミドグルコシルトランスフェラーゼ基質との構造的相関を
示す。 (a)グルコシルセラミドの結晶構造由来のセラミドの構造。受容体ヒドロキシ
ルはC1′上である。 (b)NMRおよび分子モデリングに基づいたNB−DNJ(N−アルキル)の
構造 (c)セラミドおよびNB−DNJのかさなりの1つの可能性
示す。 (a)グルコシルセラミドの結晶構造由来のセラミドの構造。受容体ヒドロキシ
ルはC1′上である。 (b)NMRおよび分子モデリングに基づいたNB−DNJ(N−アルキル)の
構造 (c)セラミドおよびNB−DNJのかさなりの1つの可能性
【図5】 2つの部分、図5aおよび図5bは推定した放射活性を棒グラフで示す。培養
したCHO、MDBKおよびHePG2細胞に、放射標識したN−ブチル−DN
J(図5B)およびN−ノニル−DNJ(図5A)を示した時間に加えた。細胞
を十分に洗浄し、酸で沈降させた。NaOHで溶解後、細胞に関連した放射活性
を測定し、加えた放射標識化合物の百分率として表した。
したCHO、MDBKおよびHePG2細胞に、放射標識したN−ブチル−DN
J(図5B)およびN−ノニル−DNJ(図5A)を示した時間に加えた。細胞
を十分に洗浄し、酸で沈降させた。NaOHで溶解後、細胞に関連した放射活性
を測定し、加えた放射標識化合物の百分率として表した。
【図6】 放射標識したN−ブチル−DNJ(NB−DNJ)およびN−ノニル−DNJ
(NN−DNJ)の臓器分布を棒グラフで示す。放射標識した化合物を胃管投与
後、異なる時間にマウス体液および臓器を集めた。各サンプルの放射活性を測定
し、回収した放射活性の百分率として表した。点で満たした棒はNN−DNJ、
斜線をつけた棒はNB−DNJを示す。
(NN−DNJ)の臓器分布を棒グラフで示す。放射標識した化合物を胃管投与
後、異なる時間にマウス体液および臓器を集めた。各サンプルの放射活性を測定
し、回収した放射活性の百分率として表した。点で満たした棒はNN−DNJ、
斜線をつけた棒はNB−DNJを示す。
【図7】 本明細書中で例示したN−アルキル化したデオキシノジリマイシンの構造を示
す。C16およびC18N−アルキル鎖がそれぞれ窒素から10および12炭素
原子の位置で不飽和結合を含むが、他は飽和されていることを注意されたい。
す。C16およびC18N−アルキル鎖がそれぞれ窒素から10および12炭素
原子の位置で不飽和結合を含むが、他は飽和されていることを注意されたい。
【図8】 セラミドグルコシルトランスフェラーゼおよびα−グルコシダーゼに対するC
4からC18DNJ類似体による阻害定数を示す。図8は、セラミドグルコシル
トランスフェラーゼ(CerGlcT)およびα−グルコシダーゼに対して測定
したN−アルキルシリーズの阻害定数(IC50、μM)を示している図3のデー
タの付加的なデータを含む。傾向は図3の記載に類似し、鎖長の増大につれてグ
ルコシルトランスフェラーゼの阻害が増大するが、グルコシダーゼに対する阻害
は増大しない。
4からC18DNJ類似体による阻害定数を示す。図8は、セラミドグルコシル
トランスフェラーゼ(CerGlcT)およびα−グルコシダーゼに対して測定
したN−アルキルシリーズの阻害定数(IC50、μM)を示している図3のデー
タの付加的なデータを含む。傾向は図3の記載に類似し、鎖長の増大につれてグ
ルコシルトランスフェラーゼの阻害が増大するが、グルコシダーゼに対する阻害
は増大しない。
【図9】 MBDK細胞におけるC4からC18類似体の取り込みを示し、放射活性取り
込み/cpm蛋白を時間(h)に対してプロットする。図9はC4−C18N−
アルキル化DNJ化合物を使用し、図5で示したデータの付加的なデータを示す
。傾向は明らかで、鎖長の増大と共に時間依存的に細胞への取り込みが増大する
。不飽和C16およびC18類似体がそれぞれ飽和C10およびC12類似体と
同様の速度論を示すことから、二重結合はここでは何かの作用をもつ。
込み/cpm蛋白を時間(h)に対してプロットする。図9はC4−C18N−
アルキル化DNJ化合物を使用し、図5で示したデータの付加的なデータを示す
。傾向は明らかで、鎖長の増大と共に時間依存的に細胞への取り込みが増大する
。不飽和C16およびC18類似体がそれぞれ飽和C10およびC12類似体と
同様の速度論を示すことから、二重結合はここでは何かの作用をもつ。
【図10】 マウス肝におけるN−アルキル化DNJ類似体の分布を示す。30分(白抜き
の棒)、60分(斜線をつけた棒)および90分(点で満たした、黒い棒)で回
収した放射活性(%)を、N−アルキル鎖長(C4からC18)に対してプロッ
トした。図10は図6に記載した方法を使用して放射標識したN−アルキル化化
合物を経口胃管投与した結果を示す。短鎖化合物(C4−C6)は時間依存的に
速やかに排出される。C9およびC10化合物は蓄積の増加およびより遅いクリ
アランスを示す。C12からC18類似体は逆の傾向を示し、肝における蓄積が
減少し、時間と共に蓄積が増大する。
の棒)、60分(斜線をつけた棒)および90分(点で満たした、黒い棒)で回
収した放射活性(%)を、N−アルキル鎖長(C4からC18)に対してプロッ
トした。図10は図6に記載した方法を使用して放射標識したN−アルキル化化
合物を経口胃管投与した結果を示す。短鎖化合物(C4−C6)は時間依存的に
速やかに排出される。C9およびC10化合物は蓄積の増加およびより遅いクリ
アランスを示す。C12からC18類似体は逆の傾向を示し、肝における蓄積が
減少し、時間と共に蓄積が増大する。
【図11】 マウス脳におけるN−アルキル化DNJ類似体の分布を示す。30分(白抜き
の棒)、60分(斜線をつけた棒)および90分(点で満たした、黒い棒)で回
収した放射活性(%)を、N−アルキル鎖長(C4からC18)に対してプロッ
トした。図11は、脳でも見られる累積的蓄積が反応速度を遅くすることを示し
、腸によるより長いアルキル鎖化合物の吸着の減少を暗示する。
の棒)、60分(斜線をつけた棒)および90分(点で満たした、黒い棒)で回
収した放射活性(%)を、N−アルキル鎖長(C4からC18)に対してプロッ
トした。図11は、脳でも見られる累積的蓄積が反応速度を遅くすることを示し
、腸によるより長いアルキル鎖化合物の吸着の減少を暗示する。
【図12】 デオキシノジリマイシン(DNJ)の4種の異なるN−アルキル類似体を胃管
投与した後の時間(h)に対して、肝で見られる放射活性(cpm)をプロット
した連続した4つの棒グラフ、A、B、C、Dである。示した4種の類似体は:
図12A、N−ブチル(C4);図12B、N−ノニル(C9);図12C、N
−ドデシル(C12);図12D、N−シス−13−オクタデセニル(C18)
である。図12は、肝ではC4の放射活性の大部分は1.5時間後に見られるが
、鎖長の増大と共にクリアランス時間が増大し、C18では胃管投与24時間後
において著しい蓄積が見られることを示す。
投与した後の時間(h)に対して、肝で見られる放射活性(cpm)をプロット
した連続した4つの棒グラフ、A、B、C、Dである。示した4種の類似体は:
図12A、N−ブチル(C4);図12B、N−ノニル(C9);図12C、N
−ドデシル(C12);図12D、N−シス−13−オクタデセニル(C18)
である。図12は、肝ではC4の放射活性の大部分は1.5時間後に見られるが
、鎖長の増大と共にクリアランス時間が増大し、C18では胃管投与24時間後
において著しい蓄積が見られることを示す。
【図13】 図12と同じ類似体化合物を胃管投与した後の時間(h)に対して脳で見られ
る放射活性(cpm)をプロットした、連続した4つの棒グラフ、A、B、C、
Dである。示した4種の類似体は:図13A、N−ブチル(C4);図13B、
N−ノニル(C9);図13C、N−ドデシル(C12);図13D、N−シス
−13−オクタデセニル(C18)である。図13は、図12において肝で見ら
れた作用と同様の作用が脳でも見られることを示し、さらに長い時間が経過した
時点での腸から血液そして脳への伝達の低下を反映している。
る放射活性(cpm)をプロットした、連続した4つの棒グラフ、A、B、C、
Dである。示した4種の類似体は:図13A、N−ブチル(C4);図13B、
N−ノニル(C9);図13C、N−ドデシル(C12);図13D、N−シス
−13−オクタデセニル(C18)である。図13は、図12において肝で見ら
れた作用と同様の作用が脳でも見られることを示し、さらに長い時間が経過した
時点での腸から血液そして脳への伝達の低下を反映している。
【図14】 血清蛋白へのイミノ糖(N−アルキルDNJ)結合を示す。化合物放射活性の
百分率をN−アルキル鎖長(C4からC18)に対しプロットし、蛋白が結合し
た割合を○、非結合の割合を●で示す。図14はN−アルキル化化合物の蛋白結
合能を示す。短鎖化合物(C4−C6)は結合能が低く、C10以上の長鎖化合
物はほとんど完全に蛋白に結合する。C8およびC9類似体は蛋白と溶液相に等
しく分布するらしい。
百分率をN−アルキル鎖長(C4からC18)に対しプロットし、蛋白が結合し
た割合を○、非結合の割合を●で示す。図14はN−アルキル化化合物の蛋白結
合能を示す。短鎖化合物(C4−C6)は結合能が低く、C10以上の長鎖化合
物はほとんど完全に蛋白に結合する。C8およびC9類似体は蛋白と溶液相に等
しく分布するらしい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SL,SZ,TZ,UG,ZW ),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU, TJ,TM),AE,AL,AM,AT,AU,AZ, BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,C R,CU,CZ,DE,DK,DM,EE,ES,FI ,GB,GD,GE,GH,GM,HR,HU,ID, IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,L C,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,MG ,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT, RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,T J,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ ,VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 ジェイコブ,ゲーリー・エス アメリカ合衆国ミズーリ州63141,セン ト・ルイス,メイソン・フォレスト・ドラ イブ 12541 (72)発明者 プラット,フランセス・エム イギリス国オックスフォード オーエック ス1・3キューユー,サウス・パークス・ ロード,ユニバーシティ・オブ・オックス フォード,デパートメント・オブ・バイオ ケミストリー,グリコバイオロジー・イン スティチュート (72)発明者 バターズ,テリー・ディー イギリス国オックスフォード オーエック ス1・3キューユー,サウス・パークス・ ロード,ユニバーシティ・オブ・オックス フォード,デパートメント・オブ・バイオ ケミストリー,グリコバイオロジー・イン スティチュート (72)発明者 ドゥエック,レイモンド・エイ イギリス国オックスフォード オーエック ス1・3キューユー,サウス・パークス・ ロード,ユニバーシティ・オブ・オックス フォード,デパートメント・オブ・バイオ ケミストリー,グリコバイオロジー・イン スティチュート Fターム(参考) 4C054 AA02 BB03 CC02 DD04 DD08 DD12 EE24 FF24 4C086 AA01 AA02 BC21 MA01 ZC21 ZC33 ZC35 ZC54
Claims (12)
- 【請求項1】 糖脂質蓄積症を緩和または防ぐために効果的な量の、アルキル鎖
に9から約20の炭素原子を持つデオキシノジリマイシンの長鎖N−アルキル誘
導体を糖脂質蓄積症患者に投与することを含む、前期患者を治療する方法。 - 【請求項2】 デオキシノジリマイシンの長鎖N−アルキル誘導体がN−ノニル
−DNJまたはN−デシル−DNJである請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 デオキシノジリマイシンのN−アルキル誘導体がN−ノニル−D
NJである請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 糖脂質蓄積症がゴーシェ病である請求項1に記載の方法。
- 【請求項5】 糖脂質蓄積症がゴーシェ病である請求項2に記載の方法。
- 【請求項6】 糖脂質蓄積症がゴーシェ病である請求項3に記載の方法。
- 【請求項7】 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア中のデオキシノジリマ
イシンのN−アルキル誘導体を約0.1から約1000mgの用量で投与する請
求項1に記載の方法。 - 【請求項8】 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア中のN−ノニル−DN
JまたはN−デシル−DNJを約0.1から約1000mgの用量で投与する請
求項2に記載の方法。 - 【請求項9】 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア中のN−ノニル−DN
Jを約0.1から約1000mgの用量で投与する請求項3に記載の方法。 - 【請求項10】 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア中のデオキシノジリ
マイシンのN−アルキル誘導体を約0.1から約1000mgの用量で投与する
請求項4に記載の方法。 - 【請求項11】 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア中のN−ノニル−D
NJまたはN−デシル−DNJを約0.1から約1000mgの用量で投与する
請求項5に記載の方法。 - 【請求項12】 薬剤的に受容できる希釈剤またはキャリア中のN−ノニル−D
NJを約0.1から約1000mgの用量で投与する請求項6に記載の方法。
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