NO329035B1 - Anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin ved fremstilling av et medikament for behandling av en glykolipid-degraderingsforstyrrelse. - Google Patents
Anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin ved fremstilling av et medikament for behandling av en glykolipid-degraderingsforstyrrelse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO329035B1 NO329035B1 NO20015111A NO20015111A NO329035B1 NO 329035 B1 NO329035 B1 NO 329035B1 NO 20015111 A NO20015111 A NO 20015111A NO 20015111 A NO20015111 A NO 20015111A NO 329035 B1 NO329035 B1 NO 329035B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dnj
- disease
- dgj
- glycolipid
- mice
- Prior art date
Links
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 title claims abstract description 37
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 title claims description 18
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 title claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 150000002305 glucosylceramides Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 208000015872 Gaucher disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 102100022548 Beta-hexosaminidase subunit alpha Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 208000024720 Fabry Disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229960001512 miglustat Drugs 0.000 claims description 105
- UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N miglustat Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-UTINFBMNSA-N 0.000 claims description 104
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 34
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 108010017544 Glucosylceramidase Proteins 0.000 claims description 9
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010093031 Galactosidases Proteins 0.000 claims description 3
- 102000002464 Galactosidases Human genes 0.000 claims description 3
- 208000009796 Gangliosidoses Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006440 gangliosidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 claims description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 claims description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 claims description 2
- 102000004547 Glucosylceramidase Human genes 0.000 claims 2
- UQRORFVVSGFNRO-XFWSIPNHSA-N (2r,3s,4r,5s)-1-butyl-2-(hydroxymethyl)piperidine-3,4,5-triol Chemical compound CCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1CO UQRORFVVSGFNRO-XFWSIPNHSA-N 0.000 abstract description 73
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 25
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 20
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000008892 GM1 Gangliosidosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 65
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 26
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 25
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 23
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 102100040402 Phlorizin hydrolase Human genes 0.000 description 12
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 10
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 10
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 10
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 10
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 10
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 10
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 10
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 9
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 102100033342 Lysosomal acid glucosylceramidase Human genes 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 7
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 6
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 6
- 108010060162 alglucerase Proteins 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 5
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000000326 densiometry Methods 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 3
- 108010001394 Disaccharidases Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001905 GM2 Gangliosidoses Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010055629 Glucosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000000340 Glucosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000024556 Mendelian disease Diseases 0.000 description 2
- 108010026867 Oligo-1,6-Glucosidase Proteins 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 108091000114 ceramide glucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 150000002256 galaktoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- -1 glucocerebrosidase Natural products 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 2
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N orcinol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(O)=C1 OIPPWFOQEKKFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- 230000009677 vaginal delivery Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 208000006515 AB Variant Tay-Sachs Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 101001023866 Arabidopsis thaliana Mannosyl-oligosaccharide glucosidase GCS1 Proteins 0.000 description 1
- 101000959414 Bacillus thermoamyloliquefaciens Alpha-glucosidase 2 Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102100024502 Ceramide glucosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000044956 Ceramide glucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010015133 Galactose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 102100023364 Ganglioside GM2 activator Human genes 0.000 description 1
- 208000020322 Gaucher disease type I Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010000540 Hexosaminidases Proteins 0.000 description 1
- 102000002268 Hexosaminidases Human genes 0.000 description 1
- 101000685969 Homo sapiens Ganglioside GM2 activator Proteins 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N Isomaltose Natural products OC[C@H]1O[C@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AYRXSINWFIIFAE-SCLMCMATSA-N 0.000 description 1
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- 108010059801 Lactase-Phlorizin Hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000002678 Mucopolysaccharidoses Diseases 0.000 description 1
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- FTSCEGKYKXESFF-LXTVHRRPSA-N N-nonyldeoxynojirimycin Chemical compound CCCCCCCCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO FTSCEGKYKXESFF-LXTVHRRPSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014060 Niemann-Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008687 biosynthesis inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 1
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000004459 forage Substances 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 108010050669 glucosidase I Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N isomaltose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-RTPHMHGBSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000000464 low-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 206010028093 mucopolysaccharidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007658 neurological function Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 201000009868 osmotic diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000028719 osmotic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N ranitidine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].[O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 GGWBHVILAJZWKJ-KJEVSKRMSA-N 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000012354 sodium borodeuteride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000012109 statistical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en inhibitor av glykolipidsyntesen, for eksempel N-butyldeoksynojirimycin (NB-DNJ), N- butyldeoksygalaktonojirimycin (NB-DGJ) og N-nonyldeoksynojirimycin (NN-DNJ), og et middel som kan forhøye degraderingshastigheten for glykolipid ved fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse som har minst en komponent basert på glykolipidlagring. Slike forstyrrelser omfatter Gauchers sykdom, Sandhoffs sykdom, Fabrys sykdom. Tay-Sachs sykdom, Niemann-Pick C- lagringssykdom, GMI-gangliosidose, genetiske forstyrrelser hvori neuronal glykolipidakkumulering bidrar til sykdommens patologi, for eksempel mucopolysakkaridoser, neurologiske forstyrrelser, hvori glukosylceramidholdig glykolipidakkumulering bidrar til sykdommens patologi, for eksempel Alzheimers sykdom, slag og epilepsi, cancere med neuronalt opphav, for eksempel glioblastom og astrocytom, og cancere med opphav utenfor neuronalt vev, men som foreligger med neuronale metastaser.
Description
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin ved fremstilling av et medikament for behandling av en glykolipiddegraderingsforstyrrelse.
Foreliggende oppfinnelse gjelder således forbindelser og midler for fremstilling av medikamenter for anvendelse ved behandling av forstyrrelser som har minst én komponent basert på glykolipidlagring. Slike sykdommer omfatter Niemannn-Pick C-lagringssykdom, Gauchers sykdom, Sandhoffs sykdom, Tay-Sach's sykdom, GM1-gangliosidosis, Alzheimers sykdom, slag, epilepsi og cancere som glioblastom og astrocytom.
Gm2-gangliosidosene er en gruppe med lysosomale glykosfingolipid (GSL)-lagringssykdommer som omfatter Tay-Sachs sykdom, Sandhoffs sykdom og Gm2-aktivatordeficiens (Gravel et al., (1995) i The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (Scriver et al.) bind 2, s. 2839-79, 3 bind, McGraw Hill, New York). De skyldes mutasjoner i genene som koder for a-subenheten og (J-subenheten i hexosaminidase henholdsvis GM2 aktivatorprotein. De særpreges ved progressiv neurodegenerering som respons på et høyt nivå av lysosomal lagring av GM2 og beslektede GSL i neuroner i sentralnervesystemet (CNS) (Gravel et al. (1995) i The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (Scriver et al.) bind 2, s. 2839-79, 3 bind, McGraw Hill, New York). Det finnes for tiden ingen behandlingsformer for disse sykdommene. Mulige terapeutiske strategier for Tay-Sachs sykdom og Sandhoffs sykdom omfatter enzymtilførsel og fjerning av substrat (Radin (1996) Glycoconj. J 13:153-7, Platt et al. (1998) Biochemical Pharmacology 56:421-30). En økning av enzymnivået kan oppnås ved anvendelse av tre kliniske strategier, enzymtilførsel, beinmargstransplantasjon eller genterapi.
Intravenøs tilførsel av mannoseterminert glukocerebrosidase (P-D-glykosyl-N-acylsfingosinglukohydrolase, EC 3.2.1.45) er en effektiv behandlingsform for Gauchers sykdom av type 1, som er en ikke-neurologisk GSL-lagringssykdom (Grabowski et al.,
(1995) Ann. Intern. Med. 122:33-39, Beutler et al., (1991) Blood 78:1183-9). Siden glukoproteinenzymer ikke kan krysse blod-hjerne-barrieren, er dette ikke en egnet tilnærming for sykdom som omfatter GSL-lagring i CNS. Beinmargstransplantasjon gjør at enzymniviået i periferien øker, og i begrenset grad også i CNS grunnet sekresjon i enzym fra celler med opphav i beinmarg, innbefattet mikroglia (Krivit et al., (1995) Cell-Transplant 4:385-392). Resultatene av beinmargstransplantasjon ved lysosomale GSL-lagringssykdommer som omfatter lagring i CNS har vært blandede (Hoogerbrugge et al.,
(1995), Lancet 345:1398-1402). En delvis suksess ble nylig rapportert i en musemodell for Sandhoffs sykdom ved tilførsel av syngeneisk beinmarg av villtype (Norfus et al.,
(1998), J. Clin. Invest. 101:1881-8). Dette førte til forlenget overlevelse av musene og forbedret neurologisk funksjon. Genterapi er også lovende for behandling av disse sykdommene, selv om dette for tiden befinner seg på det eksperimentelle stadium (Salvetti et al., (1995) Br. Med. Bull 51: 06-122). Substratfjerning er en mulig generisk farmakologisk tilnærming for behandling av GSL-lagringssykdommer (Platt et al., (1998) Biochemical Pharmacology 56: 421-30), innbefattet GM2-gangliosidosene. Denne strategi bygger på delvis inhibering av den ceramidspesifikke glukosyltransferase (glukosylceramidsyntase, UDP-glukose: N-acylsfingosin D-glukosyltransferase, EC 2,4,1,80), som katalyserer første trinn i GSL-biosyntesen (Sandhoff et al., Adv. Lipid Res. 26:119-142). Dette vil redusere nivået av GSL som syntetiseres, slik at de kan kataboliseres fullstendig av den gjenværende enzymaktivitet som foreligger i cellene.
Substratfjerning ved anvendelse av GSL-biosynteseinhibitoren N-butyldeoksynojirimycin (NB-DNJ) har tidligere blitt analysert i en in vtfrø-modell for Gauchers sykdom og blitt vist å forhindre lagring (Platt et al., (1994), J. Biol. Chem. 269:8362-6). NB-DNJ har også blitt evaluert i en asymptomatisk musemodell for Tay-Sachs sykdom og blitt vist å redusere GM2-akkumuleringen i hjerne og forhindre neuropatologien som er forbundet med lagringen (Platt et al., (1997), Science 276:428-31). NB-DNJ er for tiden under klinisk evaluering i Gauchers sykdom, type 1.
Defekter i gangliosidbiosyntesen forefinnes i de fleste humane cancere og antas å ligge bak hjertetumorers invasive og ondartede egenskaper (Hakomori 1996. Cancer Res. 56:5309-5318, Fredman et al., 1996 Glycoconj. J. 13:391-399).
Glykolipidmetabolismen spiller også en avgjørende rolle i andre neuronale forstyrrelser, for eksempel Alzheimers sykdom og epilepsi. Neuroner fra pasienter med Niemann-Pick-sykdom, type C, viser sammenfiltrede fibriller som minner om morfologien som observeres ved Alzheimers sykdom. Det er av interesse at GM1-gangliosidbinding til amyolid beta-protein induserer konformasjonsendringer som understøtter dannelsen av fibrøse polymerer, og deponering av fibriller av dette protein er en tidlig begivenhet i Alzheimers sykdom (Yanagisawa et al., (1995) Nat Med 1:1062-6, Choo-Smith et al., (1997) Biol Chem 272:22987-90). Således kan det tenkes at en reduksjon av GM1-syntesen kan inhibere fiberdannelsen som observeres ved Alzheimers sykdom.
Iminosukkeret N-butyldeoksynojirimycin (NB-DNJ) er en kraftig inhibitor av alfa-glukosidase 1 (som deltar i N-glykansyntese), og en enda kraftigere inhibitor av glukosylceramidglukosyltransferase. NB-DNJ gjennomgår for tiden kliniske forsøk for behandling av Gauchers sykdom og Fabrys sykdom, glykolipidlagringsforstyrrelser som er en følge av mutasjoner i glukocerebrosidase henholdsvis alfa-galaktosidase.
Oppfinnerne har nå funnet at NB-DNJ tilført til mus sammen glukocerebrosidase (den viktigste behandling av Gaucher Type I-pasienter) uventet nok ikke forstyrrer glukocerebrosidaseaktiviteten og gir en forsterket enzymaktivitet over tid grunnet en beskyttende virkning av NB-DNJ på enzymet. Dette er overraskende, siden enzymets virkning ville forventes å forstyrres i nærvær av NB-DNJ, da dette er en svak inhibitor av glukocerebrosidase (IC50 = 0,52 mM). Videre har vi også funnet at samtidig tilførsel av NB-DNJ ved beinmargstransplantasjon (for å tilføre enzym for å øke degraderingshastigheten for neuronalt glykolipid) gir en uventet synergistisk virkning.
I en første utførelse tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin (NB-DNJ) ved fremstillingen av et medikament for administrering i kombinasjon med et middel som er i stand til å øke degraderingshastigheten for glykolipid ved behandlingen av en glykolipidlagrings-forstyrrelse valgt blant Gauchers sykdom, Sandhoffs sykdom, Fabrys sykdom, Tay-Sachs sykdom, Niemann-Pick C-lagringssykdom og GMl-gangliosidose.
Forstyrrelser som følger av akkumulering/lagring av glukosylceramidholdige glykolipider omfatter Gauchers sykdom, Sandhoffs sykdom, Fabrys sykdom, Tay-Sachs sykdom, Niemann-Pick C-lagringssykdom, GMl-gangliosidose, genetiske forstyrrelser i hvilke neuronal glykolipidakkumulering bidrar til sykdommens patologi, for eksempel mucopolysakkaridoser, neurologiske forstyrrelser i hvilke glukosylceramidholdig glykolipidakkumulering bidrar til sykdommens patologi, for eksempel Alzheimers sykdom, slag og epilepsi, cancere av neuronalt opphav, for eksempel glioblastom og astrocytom og cancere som oppstår utenfor neuronalt vev, men som opptrer med nauronale metastaser.
I forbindelse med foreliggende oppfinnelse er begrepet "inhibitor" ment å omfatte inhibitorer som inhiberer glukosylceramidsyntesen. Begrepet omfatter molekyler som N-butyldeoksynojirimycin, butyldeoksygalaktonojirimycin, N-nonyldeoksynojiri-mycin og andre iminosukkerbaserte inhiberer av glukosylceramidsyntesen. I tillegg omfatter det imidlertid også enhver annen inhibitor av glukolipid, særlig glukosylceramidsyntesen, innbefattet midler som l-fenyl-2-dekanoylamino-3-morfolino-l-propanol (PDMP), D-treo-l-fenyl-2-dekanoylamino-3-morfolino-l-propanol og strukturelt beslektede analoger av disse. Videre kan inhibering også ved anvendelse av genetiske tilnærminger, basert på tilførsel av nukleinsyrer som koder for proteiner eller peptider som kan inhibere glykolipidsyntesen eller "antisens"-sekvenser eller katalytisk RNA som kan interferere med ekspresjonen av enzymer som er ansvarlige for glykolipidsyntesen, og særlig for glukosylceramidsyntesen (for eksempel glukosylceramidsyntesen). En kombinasjon av hvilke som helst av inhibitorene kan anvendes.
Midler som kan forhøye degraderingshastigheten for glykolipid (fortrinnsvis, men ikke nødvendigvis, neuronalt glykolipid) omfatter enzymer som degraderer glykolipider, for eksempel glukocerebrosidase, lysosomale hexoseaminidaser, galaktosidaser, sialidaser og glukosylceramidglukosidase og molekyler som forhøyer aktiviteten av slike enzymer. I tillegg kan middelet omfatte en nukleinsyresekvens (DNA eller RNA) som koder for enzymene nevnt ovenfor, dvs. at slike sekvenser kunne tilføres for å øke den naturlige produksjon av slike enzymer. Middelet kan også omfatte transplantert beinmarg. En kombinasjon av de ovenfor nevnte midler kan anvendes.
Det beskrives anvendelse av N- butyldeoksynojirimycin og et middel som kan forhøye degraderingshastigheten av glykolipid for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en forstyrrelse som har minst én komponent basert på glykolipidlagring.
Galaktoseanalogen til NB-DNJ, N-butyldeoksygalaktonojirimycin (NB-DGJ) vites å inhibere GSL-syntesen in vitro like effektivt som NB-DNJ, men er mer spesifikk siden den ikke inhiberer a-glukosidase I og II eller (3-glukocerebrosidase (Platt et al.,
(1994) J. Biol. Chem. 269(43): 27108-14). Det er kjent at bare tilnærmet 10 % av serumnivået av NB-DNJ foreligger i cerebrospinalvæsken. Følgelig kan det være nødvendig å tilføre høye systemiske doser av NB-DNJ for å oppnå et terapeutisk nivå i CNS, og forbindelsen må kanskje tilføres for resten av pasienten liv. Høye konsentrasjoner av NB-DNJ i mennesker gir diaré, og i mus gir det vekttap og reduserer størrelsen av lymfoide organer. Det vil således være fordelaktig å ha en inhibitor av glukosylceramidsyntesen som ikke har disse ulempene som er forbundet med NB-DNJ.
Vi har nå vist at fordelingen av NB-DGJ ved tilførsel til friske mus in vivo tilsvarer, eller er bedre enn, fordelingen av NB-DNJ, og at GSL-syntesen ble inhibert. Det er viktig at NB-DGJ i tillegg ikke ser ut til å gi bivirkningene som er forbundet med
NB-DNJ.
I en tredje utførelse tilveiebringer således foreliggende oppfinnelse anvendelse av butyldeoksygalaktonojirimycin og et middel som kan forhøye degraderingshastigheten for glykolipid ved fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en forstyrrelse som har minst én komponent basert på glykolipidlagring.
I en fjerde utførelse tilveiebringer oppfinnelsen et produkt som omfatter en inhibitor av glykolipidsyntesen og et middel som kan forhøye degraderingshastigheten for glykolipid som et kombinasjonspreparat for samtidig, sekvensiell eller separat anvendelse ved behandling av en forstyrrelse som har minst én komponent basert på glykolipidlagring.
Det forventes for eksempel at NB-DNJ (eller enhver annen inhibitor av glukolipidsyntesen) kan tilføres til en pasient med glykolipidlagringssykdom for å opprettholde et lavt glykolipidnivå. Dersom dosen av NB-DNJ av en eller annen grunn ikke er korrekt, kan et middel for forhøyelse av degraderingshastigheten av glykolipid tilføres for å gjenvinne et lavt glykolipidnivå.
I en femte utførelse tilveiebringer oppfinnelsen et farmasøytisk preparat som omfatter en inhibitor av glukolipidsyntesen og et middel som kan forhøye degraderingshastigheten for glykolipid.
Fremgangsmåter og prosesser for fremstilling av n-butyldeoksynojirimycin kan for eksempel finnes i US-A-4182767, EP-B-0012278, EP-A-0624652, US-A-4266025, US-A-4405714og US-A-5151519.
Medikamentene som beskrives heri, og som også er for anvendelse i fremgangsmåtene som tilveiebringes heri, kan omfatte én eller flere av følgende bestanddeler: konserveringsmidler, solubiliteringsmidler, stabilisatorer, fuktningsmidler, emulusjonsmidler, søtemidler, fargestoffer, koloranter, salter, buffere, belegningsmidler eller antioksidanter. De kan også inneholde terapeutisk aktive midler i tillegg til forbindelsene og/eller midlene som beskrives heri.
Tilførselsveier
Medikamentene kan tilpasses enhver egnet tilførselsvei, for eksempel oral (innbefattet bukkal eller sublingual), rektal, nasal, topisk (innbefattet bukkal, sublingual eller transdermal), vaginal eller parenteral (innbefattet subkutant, intramuskulær, intravenøs eller intradermal) tilførsel. Et slikt preparat kan fremstilles ved enhver fremgangsmåte kjent innen farmasien, for eksempel ved å blande den aktive bestanddel med et bærerstoff under sterile betingelser.
Forskjellige tilførselsveier vil nå betraktes i mer detalj:
( i) Oral tilførsel
Medikamenter tilpasset oral tilførsel kan tilveiebringes som kapsler eller tabletter, som pulvere eller granulater, som løsninger, siruper eller suspensjoner (i vandige eller ikke-vandige væsker), som spiselige skum eller som emulsjoner.
Tabletter eller kapsler av hard gelatin kan omfatte laktose, maisstivelse eller derivater av dette, stearinsyre eller salter av denne.
Kapsler av myk gelatin kan omfatte vegetabilske oljer, voks, fett, halvfaste eller flytende polyoler osv.
Løsninger og siruper kan omfatte vann, polyoler og sukkere. For fremstilling av suspensjoner kan oljer (for eksempel vegetabilske oljer) anvendes for erholdelse av olje-i-vann-suspensjoner eller vann-i-olje-suspensjoner.
( ii) Transdermal tilførsel
Medikamenter tilpasset transdermal tilførsel kan tilveiebringes som separate plastere beregnet på å forbli i nær kontakt med mottakerens epidermis over et lengre tidsrom. Den aktive bestanddel kan for eksempel tilføres fra plasteret ved iontoforese (iontoforese er beskrevet i Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986)).
( iii) Topisk tilførsel
Medikamenter tilpasset topisk tilførsel kan tilveiebringes som salver, kremer, suspensjoner, lotioner, pulvere, løsninger, pastaer, geler, sprayer, aerosoler eller oljer.
For infeksjoner i øyet eller andre eksterne vev, for eksempel munn og hud, anvendes fortrinnsvis en topisk salve eller krem. Ved utforming i en salve kan den aktive bestanddel anvendes med enten en parafinbasert eller vannblandbar salvebasis. Alternativt kan den aktive bestanddel utformes i en krem med en olje-i-vann-basis eller en vann-i-olje-basis.
Medikamenter tilpasset topisk tilførsel til øyet omfatter øyedråper. Her kan den aktive bestanddel oppløses eller suspenderes i et egnet bærerstoff, for eksempel i vandig løsningsmiddel.
Medikamenter tilpasset topisk tilførsel i munnen omfatter drops, pastiller og munnvask.
( iv) Rektal tilførsel
Medikamenter tilpasset rektal tilførsel kan tilveiebringes som stikkpiller eller klysterer.
( v) Nasal tilførsel
Medikamenter tilpasset nasal tilførsel som benytter faste bærerstoffer omfatter et grovt pulver (for eksempel med en partikkelstørrelse i området fra 20 til 500 mikrometer). Dette kan tilføres på samme måte som snus inntas, dvs. ved en hurtig inhalering gjennom nesen fra en beholder med pulver holdt nær nesen.
Preparater tilpasset nasal tilførsel som benytter flytende bærerstoffer, omfatter nesesprayer eller nesedråper. Disse kan omfatte vandige løsninger eller løsninger i olje av den aktive bestanddel.
Medikamenter tilpasset tilførsel ved inhalering omfatter finpartikkulære støv eller forstøvet materiale, som kan dannes ved hjelp av forskjellige apparattyper, for eksempel aerosoler oppbevart under trykk, nebulisatorer eller insufflatorer. Slike apparater kan konstrueres slik at de tilfører på forhånd bestemte doser av den aktive bestanddel.
( vi) Vaginal tilførsel
Medikamenter tilpasset vaginal tilførsel kan tilveiebringes som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater.
( vii) Parenteral tilførsel
Medikamenter tilpasset parenteral tilførsel omfatter vandige og ikke-vandige, sterile, injiserbare løsninger eller suspensjoner. Disse kan inneholde antioksidanter, buffere, bakteriostatiske midler og oppløste stoffer som gjør preparatene i det vesentlige isotoniske med den påtenkte mottakers blod. Andre bestanddeler som kan foreligge i slike preparater omfatter for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserin og vegetabilske oljer. Preparater tilpasset parenteral tilførsel kan foreligge i enhetsdosebeholdere eller flerdosebeholdere, for eksempel forseglede ampuller, og kan lagres i frysetørket (lyofilisert) tilstand som kun krever tilsetning av et sterilt, flytende bærerstoff, for eksempel sterilt injeksjonsvann, umiddelbart før bruk. Injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles på stedet fra sterile pulvere, granulater og tabletter.
Doser
Dosene vil lett kunne bestemmes ved rutinemessige forsøk og vil være under kontroll av den behandlende lege eller kliniker. Ledetråden for bestemmelse av en egnet dose vil være tilførsel av en tilstrekkelig, effektiv mengde materiale som ikke er toksisk eller har akseptabel toksisitet. For NB-DNJ eller en lignende forbindelse vil en daglig dose for en voksen forventes å ligge i området fra 1 mg til 2 g av det aktive middel, og kan ligge i området fra 100 til 800 mg eller fra 300 til 600 mg. Dosen kan tilføres i en enkel daglig dose eller, alternativt, i to, tre eller flere doser i løpet av dagen.
Foretrukne egenskaper ved alle utførelser av oppfinnelsen er som for hver av de andre utførelsene, mutantis mutandis.
I de vedlagte figurene er:
Figur 1 en kurve som viser prosentvis overlevelse fremstilt mot alder i dager av Sandhoff-mus ved behandling med forskjellige midler. Figurene 2A - D er søylediagrammer som viser korttidsfordelingen av radioaktivt merket NB-DNJ og NB-DGJ i mus. Musene (n = 5 pr gruppe) ble dissekert 90 minutter etter oral tilførsel av [,<4>C]-NB-DNJ (åpne søyler) eller [<3>H]-NB-DGJ (fylte søyler). A = total mengde forbindelse i tarm og urin. B = total mengde forbindelse i organer. C = konsentrasjon av forbindelsen i serum. D = forbindelse i organer uttrykt relativt til forbindelse i serum. <*> angir en signifikant forskjell mellom mus behandlet med NB-DNJ og NB-DGJ (p<0,05). Figurene 3 A-C viser fjerning av glykosfingolipid i muselever etter tilførsel av NB-DNJ eller NB-DGJ. Gangliosidene ble renset fra lever og separert ved TLC. GM2-konsentrasjonen ble målt ved densitometri av de skannede TLC-kromatogrammene. A = GM2-konsentrasjonen i lever hos mus tilført 300 - 4800 mg/kg/dag NB-DNJ (åpne søyler) eller NB-DGJ (fylte søyler) i 10 dager (n = 5 pr gruppe). B = TLC-separert GM2-bånd fra lever fra mus behandlet i 5 uker med 2400 mg/kg/dag. C = densitometri av TLC i B. <* >angir signifikant lavere konsentrasjon enn kontrollkonsentrasjonen (p<0,05). Figur 4 viser veksten av mus foret med NB-DNJ eller NB-DGJ. Musene ble gitt 2400 mg/kg/dag med NB-DNJ (o), NB-DGJ (•) eller kontrolldiett (□) N = 10 pr gruppe.
<*> angir en signifikant forskjell sammenlignet med kontrollvekten (p<0,01).
Figur 5 viser størrelsen av lymfoide organer hos mus etter behandling med NB-DNJ eller NB-DGJ. Våtvekten av brissel og milt ble bestemt ved disseksjon etter 5 ukers behandling 2400 mg/kg/dag av NB-DNJ (åpne søyler). NB-DGJ (fylte søyler) eller kontrolldiett (stiplede søyler). N = 4 pr gruppe. <*> angir en signifikant forskjell sammenlignet med kontrollvekten (p<0,001). Figur 6 viser inhibering av laktaseaktivitet ved NB-DNJ, NB-DGJ, DNJ og DGJ. Laktaseaktiviteten er uttrykt som % av kontrollaktiviteten ved forskjellige konsentrasjoner av NB-DNJ (o), NB-DDJ (•), DNJ (□) og DGJ (■).
Oppfinnelsen vil nå beskrives med henvisning til de påfølgende eksempler som ikke på noen måte skal betraktes som begrensende for oppfinnelsens omfang.
EKSEMPLER
Eksempel 1 -Samtidig tilførsel av "ceredase" og NB-DNJ
En gruppe med mus ble behandlet med NB-DNJ i en mengde på 4800 mg/kg/dag i 5 uker. Etter tilførsel av en lav intravenøs dose (5-10 U/kg) av "Ceredase" (Genzyme Corporation)som en enkel injeksjon via halevenen ble enzymaktiviteen i serum målt ved sekvensielt uttak av serumprøver fra halevenen for måling av enzymaktiviteten over tid. "Ceredase" er en modifisert form av P-glukocerebrosidase. Resultatene er vist i tabell 1 nedenfor.
Aktivitet og halveringstid av "Ceredase" i serum så ut til å være forhøyet hos mus behandlet med NB-DNJ, noe som antyder en beskyttende virkning av forbindelsen når det gjelder fjerning av enzymet, (a) samtidig tilførsel av NB-DNJ med "Ceredase" ødelegger følgelig ikke aktiviteten og (b) det er en overraskende forsterkning av enzymaktiviteten over tid grunnet en beskyttende virkning av forbindelsen på enzymet.
Eksempel 2 - Samtidig tilførsel av NB-DNJ og beinmargstransplantat til en musemodell for Sandhoffs sykdom
Sandhoff-mus fikk transplantert beinmarg i en alder av 2 uker, og medikamentbehandlingen ble innledet ved en alder av 9,5 - 11 uker (600 mg/kg/dag). Overlevelseskurver ble fremstilt for hver dyregruppe, hvor hvert punkt på kurven representerer et dødsfall (se fig. 1). De ubehandlede dyrene (ikke BMT, intet medikament) overlevde (det lengst overlevende dyr) i opptil 140 dager (fylte sirkler), NB-DNJ alene (ikke BMT) overlevde opptil 170 dager, BMT alene (ikke NB-DNJ) overlevde opptil 200 dager, mens NB-DNJ + BMT ga forlenget overlevelse fra 200 til 280 dager. Resultatene viser en synergistisk virkning som ligger tilnærmet 13 % over den additative virkning.
I eksemplene 3-7 nedenfor ble følgende materialer og fremgangsmåter anvendt:
Dyr
C57BL/6-hunnmus ble oppstallet under standard ikke-sterile betingelser. Musene ble gitt vann ad libitum, og før medikamenttilførselen ble de foret med for i pelletform (expended Tat and Mouse Chow 1, SDS Ltd. Witham, Essex, UK). Alle eksperimenter ble utført på alderstilpassede dyr.
Behandling av mus med NB- DNJ og NB- DGJ
Musene (6 uker gamle) ble foret med en kost bestående av pulverisert for (expended Rat and Mouse Chow 3, ground SDS Ltd.) eller en kost som inneholdt NB-DNJ eller NB-DGJ. Kosten og forbindelsen (begge som tørre, faste stoffer) ble grundig sammenblandet, lagret ved romtemperatur og anvendt i løpet av 7 dager etter sammenblandingen. Musene ble holdt på NB-DNJ eller NB-DGJ i doser på 300 - 4800 mg/kg/dag i 10 dager eller 2400 mg/kg/dag i 5 uker.
Radioaktiv merking av NB- DGJ
En fremgangsmåte med galaktoseoksidase/Na[<3>H]4B ble anvendt for radioktiv merking av C6-karbonet i NB-DGJ. En løsning av NB-DGJ (1,3 mg galaktosidase (80 enheter) og katalase (37000 enheter) i 200 ul 10 mM natriumfosfatbuffer ble inkubert i 24 timer ved romtemperatur under omrøring. Reaksjonen ble stanset ved oppvarming av løsningen til 95 °C i 5 minutter. Etter sentrifugering (10 minutter, 13000 rpm) ble IM NaOH tilsatt til supernatanten inntil en pH på 10 - 12 ble oppnådd. Na[<3>H]4B (4,3 mCi) ble tilsatt og løsningen inkubert i 2 timer ved 30 °C, hvoretter NaBD4 (1 mg) ble tilsatt og løsningen inkubert i 1 time ved 30 °C. Løsningen ble nøytralisert med 1 M eddiksyre og så inntørket. Etter fjerning av borat ved vask med surgjort metanol (0,6 % iseddik i metanol) 5-10 ganger ble [ H]-NB-DGJ-blandingen resuspendert i vann, satt på en AG50-kolonne (ekvillibrert med vann) og eluert med 1 - 4 M NH3. [<3>H]-NB-DGJ ble renset videre ved HPLC (Dionex CS 10 hpcec-kromatografi ved isokratisk eluering med 50 mM Na2S04, 2,5 mM H2SO, 2,5 mM H2SO og 5 % ACN), hvoretter AG50-kolonnetrinnet til slutt ble gjentatt.
Korttidsfordeling av [' 4 C]- NB- DNJ og [ 3H]- NB- DGJ i mus
Musene ble gitt en oral gavage med 100 ul vann tilsatt 25 ug (IO<6> cpm) [<l4>C]-NB-DNJ eller [<3>H]-NB-DGJ og 1 mg ikke-radiokativt merket NB-DNJ henholdsvis NB-DGJ. Urin og feces ble oppsamlet over 90 minutter. Etter 90 minutter ble musene avlivet og serum, organer og ytterligere urin og feces oppsamlet. Organene ble homogenisert i 4 volumer vann, og feces i 10 volumer vann. Uttak på 500 ul homogenat, 100 ul urin eller 50 ul serum ble blandet med 4 ml scintillasjonsvæske og radioaktiviteten av [<14>C] eller [ H] målt. Forskjellige vevs undertrykking av måleverdiene for de to isotopene ble bestemt ved å måle antall tellinger fra kjente mengder av radioaktivt merket forbindelse tilsatt til vevshomogenater, og resultatene ble korrigert ut fra dette.
Glykosvingolipidanalyse av muselever
Leverprøver ble homogenisert i vann og frysetørket. Tørkede homogenater ble ekstrahert to ganger med kloroform: metanol (2:1, vol/vol), først over natten ved 4 °C og så i 3 timer ved romtemperatur, og ekstraktene ble slått sammen og tørket under nitrogen. Ekstraktene ble resuspendert i 500 ul kloroform: metanol (1:1, vol/vol), behandlet med base ved tilsetning av 83 u.1 0,35 M NaOH i metanol, behandlet i 90 minutter ved romtemperatur og fordelt ved tilsetning av 83 ul vann:metanol (9:1, vol/vol), 166,5 ul vann og 416 ul kloroform. Den øvre fase, som inneholder gangliosidene, ble skilt fra den nedre fase etter sammenblanding og sentrifugering ved lav hastighet, og den nedre fase ble vasket to ganger med Folsh (kloroform:metanol:0,47 % KC1, 3:48:47, vol/vol). De øvre faser ble slått sammen, inndampet til halvt volum under nitrogen, dialysert mot vann, frysetørket og resuspendert i kloroform:metanol (2:1, vol/vol). En mengde tilsvarende 5 mg tørrvekt av vevet ble fraksjonert ved TLC i kloroform: metanol: 0,22 % CaCl2, 60:35:8, vol/vol). TLC-platen ble lufttørket, sprayet med orcinol, svovelsyre
(0,2 % (vekt/vol): 2N) og varmebehandlet (90 °C i 10 minutter). Intensiteten av båndene ble kvantifisert ved skannende densitometri.
Bestemmelse av konsentrasjonen av NB- DNJ og NB- DGJ i serum og lever
Serum og supernatant fra leverhomogenat (130 mg/ml i 10 % metanol) ble sentrifugert 3 ganger gjennom et Millipore Ultrafree-filter etter tilsetning av en intern standard (NB-pentylDNJ) til prøvene. De sammenslåtte filtrater ble renset på en SCX-kolonne som på forhånd var ekvilibrert med HC1, eluert med 1 % NH3 i MeOH, inndampet, resuspendert i vann, renset videre på en C18-kolonne (ekvilibrert med MeOH, vasket med H20 og eluert med MeOH) og endelig kvantifisert ved HPLC
(Dionex CS 10 hpcec-kromatografi ved isokratisk eluering med 50 mM Na3SC>4, 2,5 mM H3SO4 og 5 % ACN).
Rensing av disakkarider og måling av aktiviteten av sukrase, maltase og laktase
Ensymene sukraseisomaltase (EC 3.2.1.10/48) og laktaseflorizinhydrolase (EC 3.2.1.62/108) ble renset fra svinetarm ved 4 °C som følger: Tarmen (100 g) ble kuttet i små biter, vasket ved omrøring i 250 ml 150 mM NaCl/10 mM KC1 i 30 minutter og ekstrahert to ganger med 125 ml av 2 M urea, 50 mM EDTA og 50 mM KC1 ved pH 7. Ureaekstraktene ble slått sammen og homogenisert (Waring blandeapparat), homogenatet ble sentrifugert ved 60000 g i 75 minutter, og nedsentrifugert materiale resuspendert i
50 ml av en løsning inneholdende 10 mM EDTA og 10 mM L-cystein-HCl i 50 mM kaliumfosfatbuffer ved pH 7,5 (på forhånd ekvilibrert ved 37 °C). Etter tilsetning av papain (15 enheter/ml), ble blandingen inkubert i 30 minutter ved 37 °C og sentrifugert ved 105000 g i 60 minutter. Supernatanten ble fjernet og utfelt med 75 ml etanol ved -20 °C i 1 time. Utfelt materiale ble gjenvunnet ved sentrifugering ved 5000 g i 10 minutter og løst i 5 - 10 ml 10 mM kaliumfosfatbuffer pH 7,5, og løsningen ble sentrifugert ved 30000 g i 60 minutter. Supernatanten ble fjernet og lagret ved 4 °C i nærvær av 0,02 % natriumazid. Aktiviteten av sukrase, maltase og laktase ble bestemt i enzympreparatet (fortynnet til en egnet konsentrasjon) ved å innkubere 50 ul enzym.
125 ul natriumsitratbuffer (60 mM, pH 6) og 125 ul disakkaridsubstrat ved 37 °C i 30 minutter, oppvarmet til 100 °C i 3 minutter for inaktivering av enzymet, sentrifugering av blandingen ved 13000 g i 10 minutter og bestemmelse av glukosekonsentrasjonen ved tilsetning av 50 ul supernatant til 1 ml trinder-reagens (Sigma) og avlesning av absorbansen ved 505 nm etter 18 minutter.
Statistisk analyse
Konvensjonelle statistiske fremgangsmåter ble benyttet for å beregne middelverdier og standardfeil for middelverdien (S.E.M.) Forskjeller mellom musegruppene ble analysert for signifikans ved anvendelse av Students t-test for uparede observasjoner. Resultatene i tekst og tabeller er gitt som middelverdier ± S.E.M.
Eksempel 3 - Korttidsfordelingen av [<3>H]-NB-DGJ og [,<4>C]-NB-DNJ i mus
Korttidsfordelingen av NB-DGJ og NB-DNJ i mus ble bestemt ved å tilføre forbindelsene til musene ved oral gavage. Radioaktiviteten i organer, serum, feces og urin ble målt etter 90 minutter. Konsentrasjonen av NB-DNJ var 28 % høyere enn konsentrasjonen av NB-DGJ i den oppsamlede totale urin, mens det i tarmen var 77 % mer NB-DGJ enn NB-DNJ (fig. 2 A). Dette tyder på at NB-DGJ passerte langsommere ut av mage-tarmkanalen (GI) enn NB-DNJ. Det var tilsynelatende ingen forskjeller i fordelingen av de to forbindelser i andre vev (fig. 2 B). Serumkonsentrasjonen var imidlertid signifikant forskjellig, med et lavere nivå av NB-DGJ enn av NB-DNJ (fig. 2C), noe som muligens skyldes langsommere opptak av NB-DGJ fra GI-kanalen. Etter justering for forskjellen i serumnivå ble NB-DGJ fordelt mer effektivt til vevene enn NB-DNJ (fig. 2D).
Eksempel 4 - Langtidsfordeling av NB-DGJ og NB-DNJ i museserum og -lever
For analyse av likevektsnivået av forbindelsene ved oral tilførsel over lang tid ble konsentrasjonen av NB-DGJ og NB-DNJ i serum og lever bestemt ved HPLC etter behandling av musene med 2400 mg/kg/dag av NB-DNJ eller NB-DGJ (ikke-radioaktivt merket) i 5 uker (se tabell 2 nedenfor). Medikamentkonsentrasjonen i både serum og lever var høyere hos NB-DGJ-behandlede mus enn hos NB-DNJ behandlede mus (66 ± 3,1 uM mot 51 ± 13,3 uM for serum og 207 ± 30,6 uM mot 103 ± 21,2 for lever). En sammenligning av nivået av NB-DGJ og nivået av NB-DNJ i lever tyder på at NB-DGJ tas opp selektivt i lever, sammenlignet med NB-DNJ. NB-DGJ kan således gå inn i vevene mer effektivt og forbli i vevene lenger enn enn NB-DNJ.
Tabell 2 - Konsentrasjon av NB-DGJ og NB-DNJ i serum og lever: Musene ble behandlet med 2400 mg/kg/dag av NB-DGJ eller NB-DNJ i 5 uker (n=2), hvoretter konsentrasjonen av forbindelsen i serum og lever ble bestemt ved HPLC-analyse i duplikat.
Eksempel 5 - Fjerning av GSL med NB-DGJ og NB-DNJ
Graden av fjerning av GSL fra leveren etter 10 dagers eller 5 ukers behandling ble sammenlignet mellom mus tilført NB-DGJ eller NB-DNJ. Leveren ble ekstrahert med kloroform: metanol, gangliosider ble analysert ved tynnskiktskromatografi, og GM2-bånd-intensiteten ble kvantifisert ved densitometri. De relative GM2-konsentrasjoner (sammenlignet med kontrollmus) i lever fra mus behandlet med forskjellige mengder av NB-DGJ eller NB-DNJ (300 - 4800 mg/kg/dag) i 10 dager viser en doseavhengig respons på begge forbindelser (se fig. 3A). Det var ingen signifikant forskjell mellom GM2-fjerningen som ble oppnådd med de to forbindelser ved noen av de analyserte konsentrasjoner. Etter lengre tids behandling (2400 mg/kg/dag i 5 uker) var GM2-konsentrasjonen i lever hos mus behandlet med NB-DNJ eller NB-DGJ redusert til 35 ± 4 % henholdsvis 26 ±11 % relativt til konsentrasjonen i kontrollever (se fig. 3B og C).
Begge analoger (NB-DNJ og NB-DGJ) ble således vist å være kraftige inhibitorer av GSL-biosyntesen in vivo. Etter 10 dagers behandling ble en doseavhengig fjerning av GSL observert i lever hos mus foret med enten NB-DNJ eller NB-DGJ. Den laveste dose som ga GSL-fjerning var 600 mg/kg/dag (25 % reduksjon). Den høyeste evaluerte dose (4800 mg/kg/dag) ga 60-70 % fjerning. Begge forbindelser ga tilsvarende resultater. Selv om det er en to ganger høyere konsentrasjon av NB-DGJ i lever, ble dette ikke observert ved måling av GSL-fjerning, hvor de to forbindelsene ga tilsvarende inhibering av GM2-biosyntesen. Dette kan reflektere differensielt cellulært opptak av forbindelsene i hepatocytter, endotelceller og Kuppfer-celler, siden det kan tenkes GM2 primært er et produkt av en celletype, mens forbindelsen kan sequesteres i ikke-GM2-syntetiserende celler. GSL-fjerningen etter lengre tids behandling ved en dose på 2400 mg/kg/dag ble også bestemt. Etter 5 ukers foring var GM2-konsentrasjonen redusert med 74 % med NB-DGJ og 65 % med NB-DNJ. Medikamentfordelingen og fjerningen av GM2 tyder på at behandling av GSL-lagringssykdommer vil være like effektiv med NB-DGJ, siden det er blitt vist at NB-DNJ reduserer lagringen i musemodeller for disse sykdommene, og NB-DGJ er noe mer effektiv enn NB-DNJ når det gjelder inhibering av GSL-biosyntesen in vivo.
Eksempel 6 - Virkninger av NB-DGJ og NB-DNJ på vekst og størrelse av lymfoide organer
For å undersøke den generelle tilstand til musene behandlet med NB-DGJ eller NB-DNJ (2400 mg/kg/dag i 5 uker) ble musene undersøkt 2 - 3 ganger i uken, kroppsvekten registrert og virkningene av NB-DGJ og NB-DNJ på veksthastigheten bestemt (se fig. 4). De NB-DNJ-behandlede musene vokste langsommere enn ubehandlede kontrollmus, mens NB-DGJ-behandlede mus ikke viste veksthastighet forskjellig fra de ubehandlede kontroller. Etter 5 ukers behandling veide NB-DNJ-musene 25 % mindre enn kontrollmusene og NB-DGJ-musene. Brissel og milt fjernet fra NB-DNJ-mus var mindre enn organene fra kontrollmus og NB-DGJ-mus (se fig. 5), mens vekten av andre organer som lever og nyre var upåvirket. Behandling med NB-DNJ reduserte brisselvekten med 61 ± 2% og miltvekten med 63 ± 3 %, sammenlignet med organer fra kontrollmus. I motsetning til dette hadde NB-DGJ ingen virkning på vekten av lymfoide organer. Den store reduksjonen i størrelsen av lymfoide organer hos NB-DNJ-mus kunne ikke tilskrives tapet av kroppsvekt. Uttrykt relativt til kroppsvekten var vekten av organene fortsatt signifikant redusert (forholdet mellom brisselvekt og kroppsvekt var redusert med 45 ± 5 % og forholdet mellom miltvekt og kroppsvekt med 48 ± 4% i NB-DNJ-mus, sammenlignet med kontrollmus. Det ble observert at NB-DNJ-behandlede mus hadde mindre fett forbundet med organene (nyre, milt osv.) og manglet subkutant fett sammenlignet med kontrollmus eller NB-DGJ-behandlede mus (resultater ikke vist). Det faktum at tap av kroppsvekt og reduksjon av størrelsen av lymfoide organer oppnås med NB-DNJ, men ikke med NB-DGJ, tyder på at disse virkningene er en funksjon av glukosidaseinhiberinen (eller en ennå ikke identifisert aktivitet) ved NB-DNJ, ikke GSL-biosynteseinhiberingen (en aktivitet som er felles for de to forbindelsene). Virkningen av NB-DNJ i den foreliggende undersøkelse på inhibering av glykogennedbrytningen kan gi en mulig forklaring på i det minste en del av vekttapet som observeres hos NB-DNJ-behandlede mus. Det ble vist at etter 12 timers sult, da kontrollmusene og NB-DGJ-behandlede mus hadde brukt opp det meste av sitt glykogen, hadde NB-DNJ-behandlede mus fortsatt en signifikant mengde glykogen i leveren. Både ved utsulting og mellom foringsperiodene vil mus normalt nedbryte glykogen for å tilføre glukose til hjerne, muskler og andre kroppsvev. Dersom glykogenolysen er delvis inhibert, som hos de NB-DNJ-behandlede mus, vil musen måtte benytte andre energikilder, for eksempel fett, for å fylle energibehovet. Lageret av adipost vev vil avta med tiden, noe som fører til redusert kroppsvekt. Denne hypotese stemmer med observasjonen om at NB-DNJ-behandlede mus (både forede og utsultede) har svært lite subkutant fett sammenlignet med normale mus eller NB-DGJ-behandlede mus. Inhibering av glykogenolysen ved NB-DGJ skyldes trolig inhibering av det glykogendegrenerende enzym (4-a-glukotransferase, EC 2.4.1.25 og a-l,6-glukosidase, EC 3.2.1.33). Selv om dette aldri er blitt rapportert for NB-DNJ, har inhibering av a-1,6-glukosidaseaktiviteten til dette enzym tidligere blitt observert for andre DNJ-derivater (Arai et al., 1998, Circulation 97(13): 1290-7, Bollen et al., Eur-J-Biochem 181(3): 775-80). Dersom dette også gjelder for NB-DNJ vil dette over lengre tids behandling kunne gi (patologisk) glykogenlagring. Dersom dette skjer må det imidlertid dreie seg om svært lav lagringshastighet, siden dyr behandlet med medikament over lengre tidsrom, ut over 6 måneder, ikke viser åpenbare patologiske tegn (resultater ikke vist). Det som skjer er kanskje at basalnivået for glykogen forhøyes grunnet partiell enzyminhibering, men at nivået forblir relativt konstant over tid ved de inhibitordoser som ble anvendt i denne undersøkelsen.
NB-DNJ-behandlede mus hadde gjennomgående mindre lymfoide organer. NB-DGJ viste imidlertid ikke denne virkning, noe som igjen antyder at dette ikke er en følge av inhibering av GSL-biosyntesen hos dyr behandlet med NB-DNJ.
Eksempel 7 - Inhibering av disakkaridaser in vitro
NB-DGJ, NB-DNJ og den ikke-alkylerte utgangsforbindelse DNJ ble analysert for evne til å inhibere sukrase- og maltaseaktiviteten til enzymet sukrase-isomaltase (som har disakkaridaseaktivietet for nedbrytning av sukrose, maltose og isomaltose). Inhibering av dette enzym med DNJ er tidligere blitt rapportert (Hanozet et al., (1981), J. Biol. Chem. 256:3703-3711). Konsentrasjonen av både substrat og inhibitor ble variert og K, beregnet (se tabell 3). NB-DNJ og DNJ ble funnet å være kraftige inhibitorer av både sukrase og maltase (K, (sukrase) = 0,03 uM og K, (maltase) = 0,07 uM for DNJ, og K, (sukrase) = 0,26 uM og K, (maltase) = 0,37 uM for NB-DNJ), mens NB-DGJ var mindre kraftig (Kj (sukrase) = 2 mM, (maltase), ikke inhiberende ved 2 mM).
NB-DNJ, DNJ, NB-DGJ og DGJ ble også analysert for evne til å inhibere laktase (fig. 6 og tabell 4). DNJ, NB-DGJ og DGJ inhiberte all laktase (K, på 13 uM, 30 uM og 85 uM for DNJ, DGJ henholdsvis NB-DGJ. Laktaseinhiberingen med NB-DNJ var svært svak (K, = 4 mM).
Den primære bivirkning av NB-DNJ er blitt observert å være osmotisk diaré. Diaréen antas å skyldes inhibering av disakkaridaser i tarmen, noe som betyr at sukkeret som sukrose og maltose ikke kan kataboliseres og absorberes fra fordøyelsessystemet. Sukrose består av en glukoserest og en fruktoserest, mens maltose består av to glukoserester. Det er derfor ikke overraskende at resultatene i dette eksempel viser at glukoseanalogene NB-DNJ og DNJ er svært kraftige inhibitorer av sukrase- og maltaseaktiviteten, mens galaktoseanalogen NB-DGJ ikke inhiberer. Det ble funnet at DNJ, NB-DGJ og DGJ alle inhiberte laktase, men Kj var minst IO<2> ganger høyere enn for sukrase- og maltaseinhiberingen med glukoseanalogene. NB-DNJ var imidlertid ikke en god inhibitor av laktase (K, 4 mM). I praksis betyr dette at NB-DGJ trolig kan tolereres best på en laktosefri kost, men at forbindelsen ikke vil interferere med fordøyelsen av andre karbohydrater. Mangelen på bivirkninger forbundet med NB-DGJ in vivo kan ha viktige følger for mulig behandling av spebarn og småbarn, hvor disse bivirkningene ville redusere toleransen i større grad enn for voksne.
Det kan således ses at NB-DGJ er blitt vist å fjerne GSL in vivo, og at forbindelsen viser langt færre enzyminhiberende egenskaper in vitro og in vivo enn NB-DNJ, noe som gjør dette til en mer selektiv forbindelse. Av aktivitetene oppstilt nedenfor i tabell 5 er laktaseinhibering den eneste som er forbundet med NB-DGJ, og denne er trolig den enkleste å overvinne ved å begrense laktoseinntaket i kosten.
Claims (9)
1. Anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin (NB-DNJ) ved fremstillingen av et medikament for administrering i kombinasjon med et middel som er i stand til å øke degraderingshastigheten for glykolipid ved behandlingen av en glykolipidlagrings-forstyrrelse valgt blant Gauchers sykdom, Sandhoffs sykdom, Fabrys sykdom, Tay-Sachs sykdom, Niemann-Pick C-lagringssykdom og GMl-gangliosidose.
2. Anvendelse ifølge krav 1, hvor glykolipidlagringsforstyrrelsen er Gauchers sykdom.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor middelet som er i stand til å øke degraderingshastigheten for glykolipid er et enzym som er involvert i degradering av glykolipid.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvor enzymet er valgt fra gruppen bestående av glukocerebrosidase, lysosomal heksoseaminidase, galaktosidase, sialidase og glukosylceramidglukosidase.
5. Anvendelse ifølge krav 4, hvor enzymet er en glukocerebrosidase.
6. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor middelet som er i stand til å øke degraderingshastigheten for glykolipid er et molekyl som øker aktiviteten til et glykolipiddegraderende enzym.
7. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor middelet som er i stand til å øke degraderingshastigheten for glykolipid er transplantert benmarg.
8. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-7, hvor medikamentet er tilpasset for samtidig, sekvensvis eller separat administrering med middelet som er i stand til å øke degraderingshastigheten for glykolipid.
9. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-8, hvor medikamentet er tilpasset for oral administrering.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9909066.4A GB9909066D0 (en) | 1999-04-20 | 1999-04-20 | Therapies |
| PCT/GB2000/001560 WO2000062779A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-04-20 | Combination of glucosylceramide synthesis inhibitors and glycolipid degrading enzyme in therapy |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20015111D0 NO20015111D0 (no) | 2001-10-19 |
| NO20015111L NO20015111L (no) | 2001-12-12 |
| NO329035B1 true NO329035B1 (no) | 2010-08-02 |
Family
ID=10851917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20015111A NO329035B1 (no) | 1999-04-20 | 2001-10-19 | Anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin ved fremstilling av et medikament for behandling av en glykolipid-degraderingsforstyrrelse. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020142985A1 (no) |
| EP (2) | EP1171128B1 (no) |
| JP (1) | JP4633939B2 (no) |
| AT (1) | ATE243037T1 (no) |
| AU (1) | AU775842B2 (no) |
| BR (1) | BR0009913A (no) |
| CA (1) | CA2368812C (no) |
| DE (1) | DE60003409T2 (no) |
| ES (1) | ES2200865T3 (no) |
| GB (1) | GB9909066D0 (no) |
| IL (1) | IL140379A (no) |
| MX (1) | MXPA01010707A (no) |
| NO (1) | NO329035B1 (no) |
| WO (1) | WO2000062779A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200108417B (no) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465488B1 (en) | 1997-12-11 | 2002-10-15 | Chancellor, Masters & Scholars Of The University Of Oxford | Inhibition of glycolipid biosynthesis |
| JP2003505430A (ja) * | 1999-07-26 | 2003-02-12 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | デオキシノジリマイシンの長鎖ｎ−アルキル誘導体およびグルコセレブロシダーゼ酵素の糖脂質異常蓄積疾患の治療用の薬剤の製造のための使用 |
| GB0006539D0 (en) * | 2000-03-17 | 2000-05-10 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Therapies |
| US20020095135A1 (en) | 2000-06-19 | 2002-07-18 | David Meeker | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
| US20040204379A1 (en) * | 2000-06-19 | 2004-10-14 | Cheng Seng H. | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
| US7138262B1 (en) | 2000-08-18 | 2006-11-21 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | High mannose proteins and methods of making high mannose proteins |
| AU2002241853A1 (en) * | 2001-01-12 | 2002-07-24 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd. | Mucopolysaccharidosis therapies |
| US20080185293A1 (en) * | 2002-03-27 | 2008-08-07 | Giselher Klose | Method and Apparatus for Decontamination of Fluid with One or More High Purity Electrodes |
| CN1780603A (zh) * | 2002-08-27 | 2006-05-31 | 雀巢制品公司 | 预防或治疗上皮组织损伤或毛发脱落 |
| US7429460B2 (en) | 2003-01-15 | 2008-09-30 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Methods of screening for inhibitors of phospholipid synthesis related to glycolipid-storage diseases |
| US20050208090A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Medtronic, Inc. | Methods and systems for treatment of neurological diseases of the central nervous system |
| US20090111812A1 (en) * | 2004-06-14 | 2009-04-30 | Musc Foundation For Research Development | Methods for treating inflammatory disorders |
| EP1773401B1 (en) * | 2004-06-21 | 2013-01-02 | Medtronic, Inc. | Medical systems and methods for delivering compositions to cells |
| WO2006037069A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Allergan, Inc. | Compositions comprising nb-dnj, ne-dnj or d-glucaro-delta-lactam and their uses for the treatment of pain and other neurological conditions |
| CN104758253A (zh) | 2006-01-24 | 2015-07-08 | 安迅生物制药公司 | 大分子微球的制备技术 |
| PT1986612E (pt) | 2006-02-07 | 2012-11-06 | Shire Human Genetic Therapies | Composição estável de glucocerebrosidase |
| CN105879047A (zh) | 2008-12-16 | 2016-08-24 | 建新公司 | 寡糖-蛋白缀合物 |
| WO2010111711A2 (en) * | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Zacharon Pharmaceuticals, Inc. | Ganglioside biosynthesis modulators |
| AU2010281403B2 (en) | 2009-07-28 | 2016-03-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compositions and methods for treating Gaucher disease |
| WO2012001641A1 (en) | 2010-06-30 | 2012-01-05 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Stable pharmaceutical compositions |
| EP2863941B1 (en) | 2012-03-02 | 2018-12-19 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Velaglucerase for treating type iii gaucher disease |
| US20150118221A1 (en) * | 2012-05-08 | 2015-04-30 | The John Hopkins University | Compositions and methods for treating cardiac hypertrophy |
| US20140099380A1 (en) | 2012-06-28 | 2014-04-10 | Ansun Biopharma, Inc. | Microparticle Formulations for Delivery to the Lower and Central Respiratory Tract and Methods of Manufacture |
| US10155027B2 (en) | 2012-07-17 | 2018-12-18 | Amicus Therapeutics, Inc. | Alpha-galactosidase A and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation for the treatment of fabry disease |
| WO2014014938A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Amicus Therapeutics, Inc. | Alpha-galactosidase a and 1-deoxygalactonojirimycin co-formulation |
| GB201407837D0 (en) * | 2014-05-02 | 2014-06-18 | Cambridge Entpr Ltd | Methods of cancer therapy |
| US9981021B1 (en) | 2015-04-09 | 2018-05-29 | Kinetiq, Inc. | Subcutaneous therapeutic enzyme formulations, uses, and methods for generating thereof |
| GB201508025D0 (en) | 2015-05-11 | 2015-06-24 | Ucl Business Plc | Fabry disease gene therapy |
| WO2019132004A1 (ja) * | 2017-12-28 | 2019-07-04 | 国立大学法人熊本大学 | アルツハイマー病予防剤又は治療剤、そのスクリーニング方法、及びアルツハイマー病予防用又は治療用組成物 |
| NL2021840B1 (en) | 2018-10-19 | 2020-05-13 | Univ Leiden | Pharmacological Chaperones For Enzyme Treatment Therapy |
| WO2020046132A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Leiden University | Pharmacological chaperones for enzyme treatment therapy |
| JP2023512281A (ja) | 2020-02-03 | 2023-03-24 | ゲイン セラピューティクス エスアー | Ｍｐｓ１を処置するための併用療法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US182767A (en) * | 1876-10-03 | Improvement in window-screens | ||
| GB1555654A (en) | 1977-06-25 | 1979-11-14 | Exxon Research Engineering Co | Agricultural burner apparatus |
| DE2853573A1 (de) * | 1978-12-12 | 1980-07-03 | Bayer Ag | Herstellung von n-substituierten derivaten des l-desoxynojirimycins |
| DE3038901A1 (de) * | 1980-10-15 | 1982-05-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von n-substituierten derivaten des 1-desoxynojirimycins |
| US5151519A (en) * | 1990-05-07 | 1992-09-29 | G. D. Searle & Co. | Process for the preparation of 1,5-(alkylimino)-1,5-dideoxy-d-glucitol and derivatives thereof |
| US6291657B1 (en) * | 1993-05-13 | 2001-09-18 | Monsanto Company | Deoxygalactonojirimycin derivatives |
| IL128036A (en) * | 1996-07-15 | 2005-08-31 | Univ Amsterdam | Deoxynojirimycin derivatives comprising a polyclic alcohol group, pharmaceutical composition comprising a deoxynojirimycin derivative and uses thereof |
| US6610703B1 (en) * | 1998-12-10 | 2003-08-26 | G.D. Searle & Co. | Method for treatment of glycolipid storage diseases |
| GB9909064D0 (en) * | 1999-04-20 | 1999-06-16 | Oxford Glycosciences Uk Ltd | Therapies |
| JP2003505430A (ja) * | 1999-07-26 | 2003-02-12 | ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー | デオキシノジリマイシンの長鎖ｎ−アルキル誘導体およびグルコセレブロシダーゼ酵素の糖脂質異常蓄積疾患の治療用の薬剤の製造のための使用 |
| US20020095135A1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-07-18 | David Meeker | Combination enzyme replacement, gene therapy and small molecule therapy for lysosomal storage diseases |
-
1999
- 1999-04-20 GB GBGB9909066.4A patent/GB9909066D0/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-04-20 BR BR0009913-9A patent/BR0009913A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-20 CA CA002368812A patent/CA2368812C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 JP JP2000611915A patent/JP4633939B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-04-20 EP EP00920920A patent/EP1171128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 AU AU41332/00A patent/AU775842B2/en not_active Ceased
- 2000-04-20 DE DE60003409T patent/DE60003409T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 ES ES00920920T patent/ES2200865T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-20 MX MXPA01010707A patent/MXPA01010707A/es active IP Right Grant
- 2000-04-20 EP EP03005215A patent/EP1321143A1/en not_active Withdrawn
- 2000-04-20 IL IL140379A patent/IL140379A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-20 WO PCT/GB2000/001560 patent/WO2000062779A1/en active IP Right Grant
- 2000-04-20 AT AT00920920T patent/ATE243037T1/de not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-12 ZA ZA200108417A patent/ZA200108417B/xx unknown
- 2001-10-19 US US10/042,527 patent/US20020142985A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-19 NO NO20015111A patent/NO329035B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-01-15 US US10/758,247 patent/US7348000B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20050075305A1 (en) | 2005-04-07 |
| EP1171128A1 (en) | 2002-01-16 |
| AU775842B2 (en) | 2004-08-19 |
| ZA200108417B (en) | 2003-03-26 |
| DE60003409T2 (de) | 2004-05-19 |
| US7348000B2 (en) | 2008-03-25 |
| DE60003409D1 (de) | 2003-07-24 |
| IL140379A (en) | 2006-09-05 |
| IL140379A0 (en) | 2002-02-10 |
| ES2200865T3 (es) | 2004-03-16 |
| JP4633939B2 (ja) | 2011-02-16 |
| AU4133200A (en) | 2000-11-02 |
| WO2000062779A1 (en) | 2000-10-26 |
| NO20015111L (no) | 2001-12-12 |
| CA2368812A1 (en) | 2000-10-26 |
| EP1321143A1 (en) | 2003-06-25 |
| MXPA01010707A (es) | 2002-08-20 |
| BR0009913A (pt) | 2002-01-08 |
| US20020142985A1 (en) | 2002-10-03 |
| ATE243037T1 (de) | 2003-07-15 |
| NO20015111D0 (no) | 2001-10-19 |
| CA2368812C (en) | 2009-06-30 |
| JP2002542194A (ja) | 2002-12-10 |
| GB9909066D0 (en) | 1999-06-16 |
| EP1171128B1 (en) | 2003-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO329035B1 (no) | Anvendelse av N-butyldeoksynojirimycin ved fremstilling av et medikament for behandling av en glykolipid-degraderingsforstyrrelse. | |
| Andersson et al. | N-butyldeoxygalactonojirimycin: a more selective inhibitor of glycosphingolipid biosynthesis than N-butyldeoxynojirimycin, in vitro and in vivo | |
| US10953026B2 (en) | N-acetyl mannosammine as a therapeutic agent | |
| EP2646044B1 (en) | Methods for increasing intracellular activity of hsp70 | |
| Brady et al. | Enzyme replacement therapy in Fabry disease | |
| JP2002531505A (ja) | 糖脂質蓄積症を治療する薬物製造のためのデオキシノジリマイシンの長鎖ｎ−アルキル誘導体の使用 | |
| KR100969634B1 (ko) | 글루코사민 또는 글루코사민 유도체를 포함하는 아토피성피부염 치료용 조성물 및 이를 사용하여 아토피성 피부염을치료하는 방법 | |
| KR20160094848A (ko) | 이미노당을 사용한 당지질 억제 | |
| Jakobkiewicz-Banecka et al. | Combined therapies for lysosomal storage diseases | |
| Lee et al. | Targeting cancer via Golgi α-mannosidase II inhibition: How far have we come in developing effective inhibitors? | |
| WO2003068255A1 (en) | Compositions and methods for improving enzyme replacement therapy of lysosomal storage diseases | |
| Matassini et al. | Carbohydrate‐Based Therapeutics for Lysosomal Storage Disorders | |
| JP6545334B2 (ja) | ムコ多糖症の治療におけるオジパルシルの使用 | |
| EP2305273A1 (en) | Use of icariside ii in manufacture of products for preventing or treating male or female sexual dysfunction | |
| CN115023150B (zh) | 硫酸软骨素合成促进用组合物 | |
| JP2003534244A (ja) | 脳の化学療法におけるグルコシルセラミド合成阻害剤の使用 | |
| WO2024044168A2 (en) | Compositions and methods for treating a v-atpase malfunction | |
| ES2357742T3 (es) | N-(5-adamantano-1-il-metoxi-pentil)desoxinojirimicina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para el uso en el tratamiento de la resistencia a la insulina. | |
| Mehta et al. | Co-administration with the pharmacological chaperone AT1001 increases recombinant human [alpha]-galactosidase A tissue uptake and improves substrate reduction in Fabry mice | |
| KR20040087785A (ko) | 청피 추출물을 함유하는 인슐린 분비 촉진제 그리고 이를포함하는 약학적 제제 및 식품 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |