JP2015518002A - 代謝疾患の処置のための食物繊維組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
II型糖尿病の発症をもたらし得る状態の、肥満およびメタボリックシンドロームは、ますます一般的になってきている。内臓肥満、血清グルコース、およびインスリンレベルの増加は、高血圧および脂質異常と共に、まとめてメタボリックシンドロームとして公知である一群の臨床的状態である(E.J. Gallagherら、Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 37巻:559〜19頁(2008年))。これらの状態は、細胞のインスリン抵抗性を増大させることに起因することがわかっており、場合によってはこれらの症状は、II型糖尿病の前駆状態である。II型糖尿病は、典型的には、血糖を調節するために様々な医薬品で、より深刻な場合にはインスリン注射によって管理される。しかし食事および減量が、メタボリックシンドロームおよびII型糖尿病の両方に関連した多くの代謝異常を正すのに主要な役割を演ずる(Yipら、Obesity Res. 9巻:341S〜347S頁(2001年))。研究は、メタボリックシンドロームである者が主要冠動脈事象を経験する危険性が50%と高いことを示している(D.E., Mollerら、Annu Rev Med 56巻:45〜62頁(2005年))。したがって、体重、空腹時インスリン、および空腹時グルコースのどのような低減も、そのように罹患している個人に対して著しい健康上の利益をもたらすと考えられる。
一態様では、本発明は、(i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と;(ii)メトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1種とを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物繊維組成物とメトホルミンとの組合せを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物繊維組成物とシタグリプチンとの組合せを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物繊維組成物とメトホルミンおよびシタグリプチンとの組合せを含む。
本発明は、メタボリックシンドロームやII型糖尿病などの代謝疾患または代謝障害の症状の少なくとも1つの発症を遅延させ、進行を遅くし、かつ/または改善するのに有効な組成物および方法を提供する。
本発明の組成物、キット、および方法に使用される医薬組成物は、約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む、高粘性多糖食物繊維組成物を含む。
本明細書で使用される「メトホルミン」は、II型糖尿量の管理で使用されるビグアニドクラスの経口抗高血糖薬である、塩酸メトホルミン(系統(IUPAC)名N,N−ジメチルイミドジカルボンイミドジアミドヒドロクロリド)を指す。塩酸メトホルミン、USPは、分子式がC4H11N5+HClであり分子量が165.63である白色結晶質化合物であり、水中に自由に溶解する。
本明細書で使用される「シタグリプチン」は、シタグリプチンおよび薬学的に許容されるその塩、例えばリン酸シタグリプチンを指す。シタグリプチン(系統IUPAC名(R)−4−オキソ−4−[3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル]−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)ブタン−2−アミン)は、商標名JANUVIAで販売されている、ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害剤クラスの経口抗高血糖物質である。この薬物は、単独で、またはII型糖尿病の処置用のメトホルミンなどのその他の経口抗高血糖剤と組み合わせて使用される。シタグリプチンで処置された人々の膵炎(いくらか致命的)に関する報告が存在している。Olansky, L.ら、J Diabetes Sci Technol 4巻(1号):228〜9頁(2010年);Merck&Co.(www.januvia.com)を参照されたい。時には透析が必要になる、急性腎不全を含めたJANUVIA摂取後の悪化した腎機能に関する報告も存在している。
本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物は、(i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と;(ii)メトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1種との組合せを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物繊維組成物およびメトホルミンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物繊維組成物およびシタグリプチンを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、食物繊維組成物、メトホルミン、およびシタグリプチンを含む。
本発明による組合せ物は、任意の適切な経路によって投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。例えば錠剤、コーティング付き錠剤(糖衣錠)、丸剤、カシェ剤、カプセル剤(カプレット)、顆粒剤、溶液剤、乳剤、および懸濁剤が経口投与に適している。特に前記製剤は、例えば腸溶性形態、即時放出形態、遅延放出形態、反復用量放出形態、長期放出形態、または持続放出形態を呈示するように適応させることができる。前記形態は、例えば錠剤をコーティングすることによって、または異なる条件(例えば、pH条件)下で崩壊する層により分離されたいくつかの区画に錠剤を分割することによって、または活性化合物を生物分解性ポリマーにカップリングすることによって、得ることができる。
別の態様では、本発明は、代謝疾患または代謝障害に関連した1つまたは複数の症状を本発明は、予防し、処置し、または改善するためのキットであって:(i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と;(ii)メトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1種とを含むキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、食物繊維組成物およびメトホルミンの組合せを含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、食物繊維組成物およびシタグリプチンの組合せを含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、食物繊維組成物、メトホルミン、およびシタグリプチンの組合せを含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、キットは、食物繊維組成物と、メトホルミンおよびシタグリプチンの組合せを含んだ医薬組成物とを含む。
別の態様では、本発明は、メタボリックシンドロームまたはII型糖尿病などの代謝疾患または代謝障害に関連した1種または複数の症状を、予防し、処置し、または改善するための方法を提供する。
この実施例は、粘性繊維ブレンド(VFB)と呼ばれる例示的な食物繊維組成物の繊維の選択と、胃腸条件下で所望の粘度プロファイルを提供する、粘性繊維複合体(VFC)を形成するその造粒とについて記述する。
VFBの製剤化で、主な目的は、粘度を15から60分の時間にわたって実質的に増大させ得る繊維ブレンドを生成することである。口に合う状態を高めるため、繊維ブレンドの初期粘度はより薄く、かつ繊維ブレンドの最大の濃さが対象の胃および腸で生じることが望ましい。したがって繊維の選択の際、ブレンドは、胃(酸性)および腸の両方の条件下で粘度を維持しまたはより望ましくは増大もさせなければならなかった。消化系でのこの時点での高粘度は、満足感に寄与する可能性があり、炭水化物の吸収を調節することによって血糖調節も助ける可能性がある。
この実施例は、例示的な繊維ブレンド(VFB)とその他の繊維ブレンドとの、様々な条件下での粘度プロファイルの比較について記述する。
実施例1に記述されるように、70%のグルコマンナン(コンニャク)、13%のキサンタンガム、および17%のアルギネートを含む、様々な繊維ブレンド(VFB)の製剤を生成した。VFBを、下記のような蒸留水中、胃条件下、および腸条件下で、コンニャク/キサンタン(70:30)繊維ブレンドおよびコンニャク/アルギネート(70:30)繊維ブレンドと比較した。
(1)VFB:コンニャク(70%)/キサンタン(13%)/アルギネート(17%)
(2)KX:コンニャク(70%)/キサンタン(30%)
(3)KA:コンニャク(70%)/アルギネート(30%)
試験材料5グラムを、流体(蒸留水、胃液、または腸液のいずれか)350gと混合した。サンプルを、Proctor/Silexブレンダーで、低速2で30秒間ブレンドした。粘度の読取りを、5、10、15、20、30、45、60、および120分で行った。胃液および腸液は、汎用サンプル調製(Universal Sample Preparation (USP))法に従い調製した。
表5および図1は、通常条件下(蒸留水)でKXおよびKAと比較した、VFBの粘度プロファイルを比較する。表6および図2は、胃条件下でKXおよびKAと比較した、VFBの粘度プロファイルを比較する。表7および図3は、腸条件下でKXおよびKAと比較した、VFBの粘度プロファイルを比較する。図1、2、および3に示されるように、KA(コンニャク/アルギネート70:30)繊維ブレンドは一貫して、試験がなされた3種の繊維ブレンドの中で最も低い粘度を有する。中性および胃条件下では、KX(コンニャク/キサンタン70:30)は、最大粘度に素早く到達する(例えば、約15〜20分以内)。VFBブレンド(コンニャク(70%)/キサンタン(13%)アルギネート(17%))は、中性条件下ではKAと同じ粘度で出発し、胃および腸の両方の条件下では時間と共に粘度が増大し、最終的には中性および胃の条件下でKXよりも大きい粘度に達する。この組合せは、胃液とブレンドした10分後に、予期せず高粘度も生成する。したがって、KXの組合せへのアルギネートの添加は、中性条件でVFBの粘度の低下を予期せずもたらし、その結果、経時的にKX単独よりも大きい粘度になる。
この実施例は、ゼラチンカプセル剤として製剤化された、本発明の食物繊維組成物(VFB/C)を含む組成物、およびメトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せと組み合わせた食物繊維組成物を含む組成物の、例示的な実施形態を提供する。
この実施例は、中鎖トリグリセリド混合された粘性繊維ブレンド/複合体を含んでいる組成物を含有する軟質ゼラチン(ソフトゲル)カプセル剤の調製について記述する。
粘性繊維ブレンドを含有する軟質ゼラチンカプセル剤の調製:
軟質ゼラチンカプセル剤は、粘性繊維ブレンド/複合体(コンニャク/キサンタン/アルギネート(70:13:17))および油(例えば、中鎖トリグリセリド(MCT))を、0.01:99.99から80:20(w/w VFB/C:MCT)までの比で含む、内側充填材により調製した。VFB/C:MCTの比が52.7:47.3w/wである例が、以下の表9に示されている。MCTは、下記の油:大豆油、パーム核油、魚油、およびカノーラ油のいずれかで置換することができる。
外側カプセルシェルは、ゼラチン、グリセリン、および水の混合物を含む。
内側充填材:
790mg VFB/C
710mg MCT
ゼラチン、グリセリン、および水からなる混合物2,130mgを使用した。
この実施例は、油をベースにしたソフトゲルカプセル剤で包封されたVFB/Cが、潜在的な窒息の危険性を低減させるために水中でその粘性効果を遅延させると同時に、胃条件下で最大粘度に素早く到達させるのに有効であることを実証する。
油をベースにしたソフトゲルカプセル剤で包封されたVFB/Cの粘度プロファイルを、蒸留水と胃液中で比較した。
この実施例は、Zucker FA/FAラットモデルでの、PGXおよびシタグリプチン(JANUVIA)の効果を実証する。
この研究は、ラットモデルZucker FA/FAにおける代謝疾患および疾患メカニズムの評価項目(血糖コントロール、ペプチドホルモン、酵素活性、組織構造、および組織病理状態)に対する、対照(それぞれセルロースおよびビヒクル)と比較したPGXおよびシタグリプチンの単独でのまたは組み合わせた場合の影響を決定するために、設計された。ZDF/Crl−Leprfa/faラットは、II型糖尿病を併発する成人発症型肥満の優れたモデルと見なされる(C. Daubioulら、J. Nutr. 132巻:967〜973頁(2002年); J.M. Lenhardら、Biochem. & Biophys. Res. Comm. 324巻:92〜97頁(2004年); J.N. Wilson、Atheriosclerosis 4巻:147〜153頁(1984年))。ZDFは、脳レプチン受容体が欠乏していることが見出された突然変異体である。レプチンは、食欲抑制をシグナル伝達する、脂肪組織によって分泌されるタンパク質である。したがって、これらの突然変異ラットでは、食欲を低減させまたは満腹感を誘発させるフィードバックシグナル伝達がない。ZDFラットは、食物を非常に速い速度で消費し、非常に素早く肥満になる。したがって、このモデルは、過食により肥満になった人々を模倣する。ZDFラットは肥満になるにつれ、人間にちょうどみられるように、インスリンに対して非感受性になる(メタボリックシンドロームとも呼ばれる。)。ZDFラットは脂質異常でもあり、このラットモデルは、ヒトのメタボリックシンドロームの良好なモデルであることを示す。経時的に、ヒトでの進行と同様に糖尿病はZDFモデルで進行し、膵臓β細胞(インスリン分泌細胞)集団が失われる。タンパク質は、過剰なグルコースによってグリコソル化するようになり、ZDFおよび人間で、器官機能、特に腎臓に関して問題を引き起こす。高いグルコースレベルは、タンパク質のグリコシル化を引き起こし、糖尿病性腎症および血管損傷を引き起こす。
(試験材料)
本明細書でPGXと呼ばれる本発明の造粒食物繊維組成物を、実施例1に記述されるように調製した。PGXを、Research Diets、New Brunswick、NJにより、5%wt/wtで基本的なラット用固形飼料(D11725)に組み込んだ。セルロース繊維を、対照として5%wt/wtで基本的なラット用固形飼料(D11725)に組み込んだ。
投薬研究の開始前に、投薬溶液を分析した。JANUVIAを参照として使用して、新鮮な投薬溶液の、十分均質化されたサンプルを分析することにより、濃度を検証した。投薬溶液の容器の上部、中間、および底部からのサンプルを分析して、均質性を検証した。10日間を経た投薬溶液の、十分均質化されたサンプルも分析して、安定性を検証した。
(動物)
44匹の若年(9週齢)オスラット(Zucker ZDF/Crl−Leprfa/fa)を、Charles River Laboratories、Kingston、NYから得た。ラットは、試験開始時に、平均して250〜350グラムと計量された。ラットを、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals(Nat'l Res. Council、1996年)のサイズ標準に一致したケージに収容した。敷き藁は、週当たり少なくとも2回交換した。動物を、18〜22℃の温度範囲、湿度44〜68%、および12時間の光/暗サイクルの光周期で維持した。ラットを4日間馴化させた後、研究を開始した。各動物に連続番号を与え、ステンレス鋼の耳タグまたはその他の適切な永続的方法で一意的に識別した。罹患率および死亡率のチェックを、研究中に毎日2回実施した。
45%の脂肪と、5%のセルロース(w:w)または5%のPGX(w:w)のいずれか(Research Diets formula D12451に基づく)とを含有する食餌は、空腹時試験以外、随意に入手可能であった。濾過した水道水が随意に入手可能であった。試験用食餌は、ほぼ等エネルギー的であった(PGX食餌は3.98kcal/gを与え、セルロース食餌は3.90kcal/gを与えた)。
研究を、馴化段階(送達時から1回目の投薬までの日数;0週目とも呼ぶ。);試験物投与段階(6週間全体、下記の表13では1〜6を付した。);最終停止段階(7週目)に分割した。表13は、様々な研究段階中に実施された測定を示す。
ラットを、表13に示されるように毎週1回計量した。食物は、週当たり3回計量し、こぼれた量を週当たり2回決定した。これらの値を使用して、馴化後毎週、1日の平均食物消費量を決定した。グルコース濃度は、手持ち式グルコースメーター(例えば、Bayer Asencia Elite)を使用して決定した。血液を、シタグリプチンの投与度に尾部の切れ目を介して収集し;1つのサンプルは、食物が先の24時間で入手可能なとき(非空腹時)に収集し、1つのサンプルは、食物が一晩入手できなかった(16時間空腹)別の日に収集した。
空腹時(16時間)OGTTを、シタグリプチン投与後に実施した。ベースラインのサンプルを収集した後、グルコースを経管栄養(1g/kg、PO)により投与した。血液サンプルは、グルコース投与後10、20、30、60、および120分で、尾部の切れ目を介して収集した。血糖濃度は、手持ち式グルコースメーターを使用して決定した。サンプルの残りは凝固させ、遠心分離して血清を分離した。血清サンプルを、インスリン分析用に凍結させた。
ラットを一晩絶食させ、朝、それらの通常のシタグリプチン処置を行った。ベースラインのサンプルを収集した後、グルコースを経管栄養(2g/kg、PO)により投与した。血液サンプル(目標体積:160μl、少なくとも70μl血漿)を、グルコース投与後15、30、60、および90分に尾部の切れ目を介して収集した。ペプチダーゼ阻害剤(ジプロチンA、AEBSFおよびSigmaのプロテアーゼ阻害剤カクテル、それぞれ最終濃度34μg/ml、1mg/ml、および1%v:v)を使用した。血漿を遠心分離により分離し、ペプチド分析用に凍結させた。
血液サンプルを、停止段階中に、眼窩後方からの採血(イソフルラン麻酔下)を介して収集した。このサンプルの一部を、アナライザー(例えば、Polymer Technology Systems CardioChek PA)を使用して脂質濃度(総、LDLおよびHDLコレステロールならびにトリグリセリド)に関して試験をした。血漿を遠心分離によって分離し、DPPIV活性の決定のために瞬間凍結させた。残りは、包括的臨床化学検査分析用に調製した。
ラットを一晩絶食させ、朝、それらの通常のシタグリプチン処置を行った。生存中の手順に従って、ラットにイソフルランで麻酔をかけ、心臓穿刺を介して血液サンプルを収集した。ペプチダーゼ阻害剤は使用しなかった。サンプル収集の後、限定解剖を行った。回腸切片(約1インチ、吻側から盲腸までの1インチを収集)を、冷やした生理食塩液で濯ぎ、瞬間凍結し;このサンプルをDPPIV mRNAに関して分析した。1つの腎臓を、DPPIV mRNA分析用に瞬間凍結し;1つの肝葉を、DPPIV活性およびmRNA分析用に瞬間凍結した。膵臓(腸の残りの部分を含めた付随する組織と共に、膵プラック(pancreatic pluck)として収集)、1つの肝葉、および1つの腎臓を、後固定して、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。1つの肝葉をスナップ凍結して、スダンブラックで染色した。
ヘモグロビングリコシル化の程度を、臨床アナライザー(例えば、Bayer DCA2000)を使用して決定した。分析用の血液サンプルを、尾部の切れ目を介して収集した。
全てのデータは、平均±SEMとして提示する。データは、分散方法の適切な分析によって分析した。2元配置分散分析を、食餌(PGX対セルロース)および薬物(シタグリプチン対ビヒクル)と、それらの相互作用との主な効果を決定するのに使用した。有意な相互作用効果が明らかにされた場合、Tukeyの多重比較事後検定による1元配置分散分析を使用して、群間の差を明らかにした。反復測定が経時的に行われるパラメーター(即ち、体重、グルコース、HbA1c、および満腹ホルモン)に関しては、対象間要因(4レベルの処置)および対象内要因(時間)を用いて2元配置反復測定分散分析を行った。不等間隔データ(例えば、組織学スコア)を、Kruskal Wallis検定およびDunn’s MCTにより分析した。有意性は、P<0.05に設定した。
(結果)
(体重、身体組成、および食物消費量)
図8は、7週間の研究の過程にわたり1週ごとの間隔で測定された、群1〜4のラットの非空腹時血糖値(mg/dL)をグラフで示す。図8に示されるように、1週ごとの間隔で測定された非空腹時血糖は、群間で明らかな差を示した。群1(セルロース−ビヒクル)は、高い血糖濃度を示した。対照的に群4(PGX−JANUVIA)は、初期に持続的な血糖濃度の低下を示し、測定を行った最後の週(6週目)には僅かに上昇した。群2(PGX−ビヒクル)および群3(セルロース−JANUVIA)は、結果の中間パターンを示した。
6週目に一晩空腹にさせた条件下で実行した経口グルコース負荷試験では、図11および表17に示されるように、観察期間全体を通して群間でかなりの差が観察された。図11は、群1〜4のラットで実施された16時間空腹時経口グルコース負荷試験で、グルコース後2時間にわたり測定された血糖値(mg/dL)をグラフで示す。表20は、OGTT試験の測定値を示す。
各ラットからの終末部血サンプルの脂質含量を、7週目に分析した。図13は、7週目に群1〜4のラットから得た血液サンプルで測定された、総コレステロールをグラフで示す。図13に示されるように、総コレステロールは群ごとに有意に異なっていた(F(3,38)=13.47、p<0.0001)。群1(セルロース−ビヒクル)と比較すると、群2(PGX−ビヒクル)および群4(PGX−JANUVIA)は共に、低い血中コレステロール を示した(それぞれ、p<0.01およびp<0.001)。JANUVIA単独での処置は、血中コレステロールを低下させるのに有効ではなかった(群1対群3、p>0.05)。
概要:膵臓は、下記の変化:島肥大、島内での単核細胞浸潤、島細胞変性、島線維症、および島ヘモジデリン/出血を実証した。島肥大は、処置とは無関係に全ての動物に存在したが、肥大の量は、群1(対照)および群4(PGXおよびJANUVIA)と比較して、PGX単独で処置した動物(群2)およびJANUVIA単独で処置した動物(群3)で高かった。群2および3は、最大量の肥大を有していたが、インスリン陽性細胞を含有する島面積のパーセントは群4の動物で最高であった。島細胞変性および島線維症の重症度は、対照群(群1)およびJANUVIA単独(群3)に比較し、PGX単独で処置した動物(群2)とPGXおよびJANUVIAの組合せで処置した動物(群4)とで低減した。単核細胞浸潤の発生率および重症度は、その他の群と比較して組合せ群(群4)で低減し、一方、出血/ヘモジデリンの重症度はこれと同じ群で僅かに上昇した。
概要:腎臓には、様々な変化があり、その一部は処置による影響を受けた。糸球体内には、増大したメサンギウム基質(メサンギウム拡大)があった。この糸球体性変化は、PGXおよびJANUVIAの組合せで処置した動物(群4)で重症度が最低であり、その後にPGX単独で処置した動物(群2)が続いた。群1(対照)および3(JANUVIA単独)は、これらの変化と同等の重症度を有していた。細管の変化には、細管拡張と細管変性および再生が含まれた。この場合も、両方のパラメーターに関して最も低い平均スコアが群4(組合せ群)で見られた。これらの変化の発生率は、群1、2、および3で100%であったが、群4での発生率は、拡張および変性/再生に関してそれぞれ10/11および8/11であった。群2(PGX単独)も、群1および3と比較して、両方のパラメーターに関してより低いスコアを有していた。腎盂拡張は、群3を除き、一般に同等の発生率および重症度を有する全ての処置群で観察された。この処置群は、腎盂拡張の僅かに高い発生率および重症度を有していた。腎盂拡張(水腎症)は、痩せたおよび肥満の両方のZuckerラットで報告されている。Marshら、「Cardiovascular dysfunction in Zucker obese and Zucker diabetic fatty rats: role of hydronephrosis」、Am J Physiol Heart Circ Physiol 293巻(1号):H292−8頁(2007年)。
肝臓では、全ての処置群が微小胞および大滴性肝細胞空胞化を示した。これらの空胞は、脂質(肝臓リピドーシス)の存在と一致してスダンブラック陽性であった。全ての動物が、微小胞肝細胞空胞化を示した。しかし、この変化の重症度は、その他の処置群と比較して群4の動物で低減し、群1と比較すると群2および3で僅かに低減した。大滴性肝細胞空胞化は重症ではなく、全ての処置群に存在するが全ての動物で観察されたわけではなかった。大滴性空胞化で見られる大きい空胞は、小さい(微小胞)空胞の融合の結果であるように見なされる。処置群のいずれかの間で、大滴性空胞化の発生率または重症度の顕著な差はなかった。その他の処置群と比較した、群4の動物におけるスダンブラック陽性肝細胞の重症度の低さは、微小胞空胞化の低減に起因していた。その他の観察内容は、中等度から重度な重症度の肝臓リピドーシスを持つ動物で見られる変化に一致して、下記:群1(重症度は軽度)の1匹の動物および群3(重症度は軽度)の1匹の動物における梗塞の面積と;群3の1匹の動物における最小限の嚢胞性肝細胞変性とを含んでいた。
この実施例は、高脂肪食を与えたZucker FA/FAラットモデルにおける、PGXおよびメトホルミン(GLUCOPHAGE)、またはPGXおよびJANUMET(シタグリプチンおよびメトホルミンの組合せ)の、単独または組合せでの効果を実証する。
実施例7に記述される研究の追跡調査として;この研究は、実施例7に記述されるラットモデルZucker FA/FA:ZDF/Crl−Leprfa/faラットでの代謝疾患および疾患メカニズムの評価項目(血糖コントロール、ペプチドホルモン、酵素活性、組織状態および組織病理状態)に対する、単独でのまたは組み合わせたPGX、GLUCOPHAGE、およびJANUMETの効果を、対照(それぞれセルロースおよびビヒクル)と比較して決定するように設計した。
(試験材料)
造粒食物繊維組成物、PGXを、実施例1に記述されるように調製した。PGXを、Research Diets、New Brunswick、N.J.により5%w/wで基本的なラット用固形飼料(D11725)に組み込んだ。セルロース繊維を、対照として5%w/wで基本的なラット用固形飼料(D11725)に組み込んだ。
投薬研究の開始前に、投薬溶液を分析した。参照としてJANUMETおよびGLUCOPHAGE錠剤を使用して、新しい投薬溶液の十分均質化させたサンプルを分析することにより、濃度を検証した。投薬溶液の容器の上部、中間、および底部からのサンプルを分析して、均質性を検証した。最後に、10日を経た投薬溶液の十分均質化されたサンプルも、安定性を検証するために分析した。
(動物)
66匹の若年(7〜8週齢)オスラット(Zucker ZDF/Crl−Leprfa/fa)を、Charles River Laboratories、Kingston、NYから得た。ラットを、Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (Nat'l Res. Council、1996年)のサイズ標準に一致したケージに収容した。敷き藁は、週当たり少なくとも2回交換した。動物を、18〜22℃の温度範囲、湿度44〜68%、および12時間の光/暗サイクルの光周期で維持した。ラットを12日間馴化させた後、研究を開始した。各動物に連続番号を与え、ステンレス鋼の耳タグまたはその他の適切な永続的方法で一意的に識別した。罹患率および死亡率のチェックを、研究中に毎日2回実施した。
45%の脂肪と、5%のセルロース(w:w)または5%のPGX(w:w)のいずれか(Research Diets formula D12451に基づく)とを含有する食餌は、空腹時試験以外、随意に入手可能であった。濾過した水道水が随意に入手可能であった。
研究を、馴化段階(送達時から1回目の投薬までの日数;0週目と呼ぶ。);試験物投与段階(6週間全体、下記では1〜6を付した。);最終停止段階(7週目)に分割した。表21は、様々な研究段階中に実施された測定を示す。
ラットを、表21に示されるように毎週1回計量した。食物は、週当たり3回計量し、こぼれた量を週当たり2回決定した。これらの値を使用して、馴化後毎週、1日の平均食物消費量を決定した。グルコース濃度は、手持ち式グルコースメーター(例えば、Bayer Asencia Elite)を使用して決定した。血液を、経管栄養投薬後に尾部の切れ目を介して収集し;1つのサンプルは、食物が先の24時間で入手可能なとき(非空腹時)に収集し、1つのサンプルは、食物が一晩入手できなかった(16時間空腹)別の日に収集した。サンプル収集の目標時間は、経管栄養投薬後1時間であった。
空腹時(16時間)OGTTを、経管栄養投薬後に実施した。ベースラインのサンプルを収集した後、グルコースを経管栄養(1g/kg、PO)により投与した。血液サンプルは、グルコース投与後10、20、30、60、および120分で、尾部の切れ目を介して収集した。血糖濃度は、手持ち式グルコースメーターを使用して決定した。サンプルの残りは凝固させ、遠心分離して血清を分離した(目標体積、80μL)。血清サンプルを、インスリン分析用に凍結させた。手順(ベースラインのサンプルの収集)を開始するための目標時間は、経管栄養投薬後1時間であった。
ラットを一晩絶食させ、朝、それらの通常の経管栄養処置を行った。ベースラインのサンプルを収集した後、グルコースを経管栄養(2g/kg、PO)により投与した。血液サンプル(目標体積:80μL血漿)を、グルコース投与後15、30、60、および90分に尾部の切れ目を介して収集した。血液は、抗凝固チューブ(例えば、K3EDTA)内に収集した。ペプチダーゼ阻害剤(ジプロチンA、AEBSFおよびSigmaのプロテアーゼ阻害剤カクテル、それぞれ最終濃度34μg/ml、1mg/ml、および1%v:v;目標体積:2%、2.5%、および1%v:v)を使用した。血漿を遠心分離により分離し、ペプチド分析用に凍結させた。手順(ベースラインのサンプルの収集)を開始するための目標時間は、経管栄養投薬後1時間であった。
ラットを一晩絶食させ、朝、それらの通常の経管栄養処置を行った。ラットにイソフルランで麻酔をかけ、心臓穿刺を介して血液サンプルを収集した。ペプチダーゼ阻害剤は使用しなかった。このサンプルの一部を、アナライザー(例えば、Polymer Technology Systems CardioChek、PA)を使用して、脂質濃度(総、LDL、およびHDLコレステロールおよびトリグリセリド)に関して試験をした。血液を、分析前に2体積の生理食塩液で希釈した。血漿を遠心分離により分離し、DPPIV活性決定のために瞬間凍結した。残りは、包括的臨床化学検査分析用に調製した。
サンプル収集の後、限定解剖を行った。回腸切片(約1インチ、吻側から盲腸までの1インチを収集)を、冷やした生理食塩液で濯ぎ、瞬間凍結し;このサンプルをDPPIV mRNAに関して分析した。1つの腎臓を、DPPIV mRNA分析用に瞬間凍結し;1つの肝葉を、DPPIV活性およびmRNA分析用に瞬間凍結した。肝葉の1つまたは2つの楔状片(約100mg)を切除し、その後、瞬間凍結した。膵臓(腸の残りの部分を含めた付随する組織と共に、膵プラックとして収集)、1つの肝葉、および1つの腎臓を、後固定して、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。膵臓は、β細胞決定のためにインスリン免疫組織化学を使用して加工もし;1つの肝葉をスナップ凍結して、スダンブラックで染色した。死体の残りは、2重エネルギーX線吸収測定法(即ち、DEXA)により、除脂肪量、体脂肪量、および骨含量に関して分析した。
ヘモグロビングリコシル化の程度を、臨床アナライザー(例えば、Bayer DCA2000)を使用して決定した。分析用の血液サンプルを、尾部の切れ目を介して収集した。
データは、分散方法の適切な分析(1元配置分散分析、2元配置反復測定分散分析、またはKruskal−Wallis検定)によって分析した。全ての6つの処置群は、単一要因として処置された。
(体重、身体組成、および食物消費量)
図29は、7週間の研究の過程において毎週測定された、群1〜6のラットの体重(グラム)をグラフで示す。図29に示されるように、全ての群は、研究の過程において重量を増加させた。しかし、PGXを含有する食餌(5%w:w)を与えた群は、重量を減らす傾向があった。重量の増加は、PGXと組み合わせた、GLUCOPHAGE(経管栄養により、毎日、ベースとして200mg/kgのメトホルミン)またはJANUMET(固定組合せの、ベースとして10mg/kgのシタグリプチン、および塩酸塩として200mg/kgのメトホルミンを、毎日、経管栄養によって)を用いた処置によって、低減した。しかし、セルロース(対照繊維、5%w:w)と組み合わせると、JANUMETは重量増加を変化させず、GLUCOPHAGEは重量増加を増大させた。
図32は、7週間の研究の過程において1週ごとの間隔で測定された群1〜6のラットの、非空腹時血糖レベル(mg/dL)をグラフで示す。図32に示されるように、研究の全体を通して1週ごとの間隔で測定された非空腹時血糖は、群間で明らかな差を示した。セルロースを与えた群の全ては、血糖の漸進的な増加を示し、これはGLUCOPHAGEおよびJANUMETによって僅かに低減した。PGXが与えられビヒクルで処置したラットは僅かな増加を示したが、PGXが与えられGLUCOPHAGEまたはJANUMETで処置された群は、低血糖濃度を維持した。
6週目に一晩空腹にさせた条件下で実行した経口グルコース負荷試験では、図35および表28に示されるように、観察期間全体を通して群間で実質的な差が観察された。図35は、群1〜6のラットで実施された16時間空腹時経口グルコース負荷試験で、グルコース投与後2時間にわたり測定された血糖濃度(mg/dL)をグラフで示す。表25は、OGTT試験の測定値を示す。グルコース投与後に収集されたデータは、ベースラインの減算後に経時的に曲線下の面積を積分することによって分析した(AUC)。
各ラットから得た終末部血サンプルの脂質含量を、7週目に分析した。図38は、7週目に群1〜6のラットから得られた血液サンプルで測定された総コレステロールをグラフで示す。図38に示されるように、総コレステロールは群ごとに有意に異なった(F(5,44)=47.75、p<0.0001)。セルロースが与えられた群と比較すると、PGXが与えられた群は、より低い血中コレステロールを示した(例えば、群2のPGX−ビヒクルに対して群1のセルロース−ビヒクル、p<0.01)。セルロースを含有した食餌が与えられ、GLUCOPHAGE(群3)またはJANUMET(群5)のいずれかで処置された群は、高いコレステロールを示した(共に群1に対してp<0.001)。対照的に、PGXを含有する食餌が与えられた群では、これらの処置は、より低いコレステロール濃度に向かう傾向をもたらした(群2のPGX−ビヒクルに対して群4のPGX−GLUCOPHAGEまたは群のPGX−JANUMET、p>0.05)。
明らかな処置に関係した差が、膵臓における、インスリン陽性細胞を含有する島面積のパーセントに見られた。詳細には、ビヒクル、GLUCOPHAGE、またはJANUMETであってセルロースを有するものの場合、パーセンテージはそれぞれ52%、53%、および47%であった。PGX処置は、ビヒクル(57%)、GLUCOPHAGE(69%)、またはJANUMET(79%)と組み合わせた場合により高いパーセンテージをもたらし、それによって、PGXと組み合わせた場合のインスリン産生に対する相乗効果が実証された。図39は、研究の7週目(解剖中)に群1〜6のラットで島インスリン免疫反応性(%)として測定されたβ細胞集団をグラフで示す。図39で示されるように、膵臓β細胞集団は処置の関数として変化した(F(5,59)=28.53、p<0.0001)。PGXを含有する食餌が与えられたラットは、セルロースを含有する食餌が与えられたラットよりも大きなインスリン免疫反応性面積を有する傾向があり、この差はGLUCOPHAGEまたはJANUMETの投与によって増大した。セルロースを含有する食餌が与えられたラットでは、GLUCOPHAGEは明らかな効果を示さず、JANUMETはインスリン免疫反応性面積を低下させる傾向があった。全ての事後比較は、群1(セルロース−ビヒクル)と群2(PGX−ビヒクル)との差;群3(セルロース−GLUCOPHAGE)と群5(セルロース−JANUMET)との差、群2と群3との差、群3と群5との差を除き、統計的有意性に到達した。
腎臓には、Zuckerラット糖尿病モデルに見られるものに典型的な、様々な変化があった。ビヒクルおよびGLUCOPHAGEでは、PGXが、セルロースに比べて腎臓でのメサンギウム基質拡大の重症度を低減させた。JANUMETでは、PGXおよびセルロースによって、ビヒクルおよびPGXを組み合わせた場合と同等のレベルまでメサンギウム変化の重症度を低減させた。ビヒクルを用いたPGXは、腎臓での細管拡張および細管変性/再生の両方の低減をもたらした。PGXと組み合わせたGLUCOPHAGEも、細管拡張、および細管変性/再生に関して、より低いスコアをもたらした。しかし、細管変性/再生に関するスコアのみ、セルロースを含むJANUMETに対してPGXを含むJANUMETのほうが低かった。
概観:肝臓では、全ての処置群が微小胞および大滴性肝細胞空胞を示した。これらの空胞はスダンブラック陽性であり、脂質の存在に一致していた(大滴性および微小胞肝臓リピドーシス)。微小胞リピドーシスの重症度および発生率は、大滴性リピドーシスの場合よりも大きかった。GLUCOPHAGEおよびセルロース、またはJANUMETおよびセルロースは、ビヒクルおよびセルロース処置に比べ、リピドーシススコアにいかなる改善ももたらさなかった(それぞれ、3.4、3.8、および3.6)。しかし、PGXをビヒクル、GLUCOPHAGE、またはJANUMETのいずれかと組み合わせて使用する場合、微小胞リピドーシススコアに顕著な低減があった(それぞれ、2.0、1.2、および1.0)。大滴性肝細胞空胞化は、最小からしばしば軽度であり、全ての処置群に存在するが、全ての動物で観察されるわけではなかった。発生率は、対応するセルロース処置群に対してPGX処置群のほうが低く、最も低い発生率および重症度が群6で見られた(10匹の動物のうち4匹、平均スコア0.4)。図46は、研究の7週目(解剖中)に群1〜6のラットから得た肝臓組織切片を使用した、スケール0(病状なし)から5(重度な病状)に基づく大滴性脂肪症(リピドーシス)をグラフで示す。図46に示されるように、大滴性脂肪症は、一般に最小としてスコアが付された。群は有意に異なったが(K(6)=22.41、p<0.0005)、統計的有意性に到達する唯一の事後比較は、群6(PGX−JANUMET)と群3(セルロース−GLUCOPHAGE、p<0.05)および群5(セルロース−JANUMET、p<0.001)との差であり、群6はその他全ての群よりも低かった。
独占的所有権および特権を請求する本発明の実施形態を、以下に定義する。
Claims (82)
- (i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と、(ii)メトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1種とを含む、医薬組成物。
- 前記食物繊維組成物およびメトホルミンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記食物繊維組成物、メトホルミン、およびシタグリプチンを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記食物繊維組成物が、約50%から約80%(w/w)のグルコマンナン、約10%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約10%から約20%(w/w)のアルギネートを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記食物繊維組成物が造粒されている、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記食物繊維組成物が、少なくとも1種の脂質またはそのブレンドをさらに含み、前記脂質またはそのブレンドが、全食物繊維組成物の少なくとも20%(w/w)を構成する、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 外側軟質ゼラチンカプセルに含有される、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 錠剤に配合されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 粉末に製剤化されている、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 代謝疾患または代謝障害に関連した1つまたは複数の症状を予防し、処置し、または改善するための方法であって、その必要がある対象に、
(i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と、
(ii)メトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1種の有効量と
を共投与するステップを含む方法。 - 前記代謝疾患または代謝障害が、メタボリックシンドロームまたはII型糖尿病である、請求項11に記載の方法。
- 前記代謝疾患または代謝障害が、II型糖尿病である、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、約50%から約80%(w/w)のグルコマンナン、約10%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約10%から約20%(w/w)のアルギネートを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が造粒されている、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、1日当たり約1gから約50gの量で前記対象に投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物を、少なくとも2週間の期間にわたって1日に少なくとも1回投与するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびメトホルミンを共投与するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記メトホルミンが、少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約50mgから約2000mgの量で投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、前記メトホルミンの投与前に前記対象に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、前記メトホルミンの投与と同時に前記対象に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびメトホルミンが、単一医薬組成物で共投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、前記メトホルミンの投与後に前記対象に投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンを共投与するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記シタグリプチンが、少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約5mgから約100mgの量で投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、前記シタグリプチンの投与前に前記対象に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、前記シタグリプチンの投与と同時に前記対象に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンが、単一医薬組成物で共投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物が、前記シタグリプチンの投与後に前記対象に投与される、請求項25に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物、メトホルミン、およびシタグリプチンを共投与するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物、メトホルミン、およびシタグリプチンが、単一医薬組成物で共投与される、請求項30に記載の方法。
- 前記メトホルミンおよびシタグリプチンが単一医薬組成物で共投与され、前記食物繊維組成物が別に投与される、請求項30に記載の方法。
- 少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約100mgからの量で、メトホルミンを投与するステップを含む、請求項30に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物、およびメトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せを投与することにより、前記対象の上昇した血糖レベルを低下させるステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物、およびメトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せを投与することによって、前記対象の島細胞集団を保存しかつ/または膵臓細胞の損傷を低減させることにより、膵島機能を保存するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンを投与することによって、前記対象の除脂肪体重を増加させるステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンを投与することによって、前記対象の総血中コレステロールを低下させるステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンを投与することによって、前記対象の、肝機能を保存しかつ/または肝損傷を低減させるステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンを投与することによって、前記対象の、腎機能を保存しかつ/または腎損傷を低減させるステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 代謝疾患または代謝障害に関連した1つまたは複数の症状を予防し、処置し、または改善するためのキットであって、
(i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と、
(ii)メトホルミン、シタグリプチン、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1種と
を含むキット。 - 前記食物繊維組成物が、医薬組成物中で前記メトホルミンと組み合わされている、請求項40に記載のキット。
- 前記食物繊維組成物が、医薬組成物中で前記シタグリプチンと組み合わされている、請求項40に記載のキット。
- 前記食物繊維組成物が、医薬組成物中で前記メトホルミンおよび前記シタグリプチンと組み合わされている、請求項40に記載のキット。
- 前記メトホルミンおよびシタグリプチンが医薬組成物中で組み合わされており、前記食物組成物が別である、請求項40に記載のキット。
- 対象の代謝疾患または代謝障害に関連した1つまたは複数の症状を、予防し、処置し、または改善するのに使用するための、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記代謝疾患または代謝障害がメタボリックシンドロームである、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記代謝疾患または代謝障害がII型糖尿病である、請求項45に記載の医薬組成物。
- 1日当たり約1gから約50gの前記食物繊維組成物の量が提供されるように前記対象に投与するための、請求項45、46、または47に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり少なくとも1回投与するための、請求項45から48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約50mgから約2000mgのメトホルミンが提供されるように前記対象に投与するための、メトホルミンを含む請求項45から49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約100mgのメトホルミンが提供されるように前記対象に投与するための、メトホルミンを含む請求項45から49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも2週間の期間にわたって1日当たりシタグリプチンが約5mgから約100mg提供されるように前記対象に投与するための、シタグリプチンを含む請求項45から49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- メトホルミンおよびシタグリプチンを含む、請求項45から52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (i)約48%から約90%(w/w)のグルコマンナン、約5%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約5%から約30%(w/w)のアルギネートを含む食物繊維組成物と、
(ii)メトホルミンおよびシタグリプチンの少なくとも1種の有効量と
の組合せ物であって、
前記組合せ物は、対象の代謝疾患または代謝障害に関連した1つまたは複数の症状を予防し、処置し、または改善するのに使用するためのものであり、(i)および(ii)は、前記対象への共投与のためのものである、組合せ物。 - 前記代謝疾患または代謝障害がメタボリックシンドロームである、請求項54に記載の組合せ物。
- 前記代謝疾患または代謝障害がII型糖尿病である、請求項54に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、約50%から約80%(w/w)のグルコマンナン、約10%から約20%(w/w)のキサンタンガム、および約10%から約20%(w/w)のアルギネートを含む、請求項54、55、または56に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が造粒されている、請求項54から57のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、1日当たり約1gから約50gの量で前記対象に投与するためのものである、請求項54から58のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり少なくとも1回投与するためのものである、請求項54から59のいずれか一項に記載の組合せ物。
- メトホルミンを含む、請求項54から60のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記メトホルミンが、少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約50mgから約2000mgの量で投与するためのものである、請求項61に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、前記メトホルミンの投与前に前記対象に投与するためのものである、請求項61または62に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、前記メトホルミンの投与と同時に前記対象に投与するためのものである、請求項61または62に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物およびメトホルミンが、単一医薬組成物で共投与するためのものである、請求項64に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、前記メトホルミンの投与後に前記対象に投与するためのものである、請求項61または62に記載の組合せ物。
- シタグリプチンを含む、請求項54から60のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記シタグリプチンが、少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約5mgから約100mgの量で投与するためのものである、請求項67に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、前記シタグリプチンの投与前に前記対象に投与するためのものである、請求項67または68に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、前記シタグリプチンの投与と同時に前記対象に投与するためのものである、請求項67または68に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物およびシタグリプチンが、単一医薬組成物で共投与するためのものである、請求項70に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物が、前記シタグリプチンの投与後に前記対象に投与するためのものである、請求項67または68に記載の組合せ物。
- メトホルミンおよびシタグリプチンを含む、請求項54から60のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記食物繊維組成物、メトホルミン、およびシタグリプチンが、単一医薬組成物で投与するためのものである、請求項73に記載の組合せ物。
- 前記メトホルミンおよびシタグリプチンが、単一医薬組成物で投与するためのものであり、前記食物繊維組成物が、別に投与するためのものである、請求項73に記載の組合せ物。
- 前記メトホルミンが、少なくとも2週間の期間にわたって1日当たり約100mgの量で投与するためのものである、請求項54から66および73から75のいずれか一項に記載の組合せ物。
- 前記予防、処置、または改善が、前記対象の上昇した血糖レベルを低下させるステップを含む、請求項45から76のいずれか一項に記載の組成物または組合せ物。
- 前記予防、処置、または改善が、前記対象の、島細胞集団を保存しかつ/または膵臓細胞損傷を低減させることによって、膵島機能を保存するステップを含む、請求項45から76のいずれか一項に記載の組成物または組合せ物。
- 前記予防、処置、または改善が、前記対象の除脂肪体重を増加させるステップを含む、請求項45から76のいずれか一項に記載の組成物または組合せ物。
- 前記予防、処置、または改善が、前記対象の総血中コレステロールを低下させるステップを含む、請求項45から76のいずれか一項に記載の組成物または組合せ物。
- 前記予防、処置、または改善が、前記対象の肝機能を保存しかつ/または肝損傷を低減させるステップを含む、請求項45から76のいずれか一項に記載の組成物または組合せ物。
- 前記予防、処置、または改善が、前記対象の腎機能を保存しかつ/または腎損傷を低減させるステップを含む、請求項45から76のいずれか一項に記載の組成物または組合せ物。
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