KR20210137520A - 항-il-36r 항체 제형 - Google Patents

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KR20210137520A
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안나 마리아 슈타이너
데릭 스펜서 카타야마
라즈니 프라사드 메라
인고 마이클 프레서
라비자 싱
사라 케이 라이트
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 대상자에게 투여하기 위한 항-IL-36R 제형에 관한 것이다.

Description

항-IL-36R 항체 제형
서열목록
본 발명은 EFS-Web을 통해 ASCII 형식으로 제출된 서열목록을 포함하고, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다. 상기 ASCII 카피는, 2020년 3월 2일에 작성하고, 09-0694-WO-1-SL.txt로 명명되고, 146,026 바이트 크기이다.
발명의 분야
본 발명은 치료학적 항체를 위한 약제학적 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 본원에 개시된 항-IL-36R 항체를 위한 약제학적 제형에 관한 것이다.
발명의 배경
본원에 기재된 항-IL-36R 항체는 IL36 리간드-매개된 신호화를 감소 또는 차단시키고, 이러한 신호화와 연관된 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 사람에게 정맥내, 근육내, 또는 피하 주사를 포함하는 비경구 투여하기에 적합한 항-IL-36R 항체의 안정한 액상 또는 냉동건조된 항체 제형이 필요하다.
치료학적 항체는 거대 복합 분자이고, 특히 액체 상태로 분해 프로세스에 적용된다. 항체 생산 및 정제가 양호하게-제어되는 공정이지만, 안정하고 환자에게 전달에 적합한 제형을 개발하는 것은 도전과제이다. 항체의 불안정성은 상업적 항체 약물 개발에서 주요한 장애이다. 예를 들면, 항체 제제는 짧은 저장 기간을 가질 수 있고, 항체는 저장 동안 화학적 및 물리적 분해로부터 생물학적 활성을 상실할 수 있다. 화학적 분해 프로세스는 탈아미드화, 라세미화, 가수분해, 산화, 베타 제거 및 디설파이드 교환을 포함한다. 물리적 분해 프로세스는 변성, 응집, 침전 및 흡착을 포함한다 (참조: Cleland et al., Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 1993, 10(4): 307-377). 항체가 특정한 구조적 유사성을 공유하지만, 상업적으로 성공할 수 있는 항체 약제의 개발은 이들의 고유하고 다소 예측할 수 없는 용액 거동 때문에 간단하지 않았다. 상이한 항체 중에서 일차 서열의 상당한 차이에 기인하여, 분해 경로 (예를 들면, 변성, 응집, 표면 흡착, 탈아미드화, 산화, 이성질화, 단편화 등)의 상대적 엄격성(severity)이 상당히 다를 수 있다 (참조: Wang et al., J Pharm Sci., Antibody Structure, Instability, and Formulation, 2007, 96(1):1-26).
다수의 제형 참조를 하기에 열거한다.
미국 특허 번호 10,166,993은, 제형을 피하 투여에 적합하게 하는 약 4.2 내지 약 4.9 또는 약 7.1 내지 약 12.0의 pH를 갖고 25℃에서 약 50 cs 이하의 동점도(kinematic viscosity)를 갖도록 하는, 적어도 약 80 mg/mL의 양의 단백질, 적어도 약 50 mM의 양의 완충액을 포함하는 감소된-점도 농축된 단백질 제형을 기술한다.
WO 2011/109365는 100 mg/mL 초과 또는 약 200 mg/mL 미만의 양의 농축된 단백질, 약 110 mM 내지 약 120 mM의 합한 양으로 존재하는 염 및 완충액의 등장화제 및 계면활성제를 포함하는 제형을 기술하고, 여기서, 상기 제형은 저긴장성(hypotonic) (290 milliOsmol (mOsm) 미만의 삼투압농도를 갖는다)이다.
미국 특허 번호 9,517,226은 항-c-Met 항체를 위한 제형을 기술한다. 이는 계면활성제, 완충액, 및 액체 배지를 포함하는 항-c-Met 항체의 액체 제형을 개시하고, 상기 완충액은 석신산, 시트르산 또는 이의 조합을 포함한다.
WO 2016/128564는, 항체, 아세테이트 및 히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 완충제, 글리신, 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 아미노산, 및/또는 트레할로스, 및 만니톨로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 부형제, 및 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 기술하고, 여기서, 조성물의 pH는 5.0 내지 6.5이다.
이들 또는 유사한 참조가 제공하는 정보에도 불구하고, 상이한 서열을 갖는 항체가 진탕, 장기간 저장, 광 노출, 동결-해동 공정, 동결건조 공정 등을 포함하는 다양한 조건하에 에측할 수 없게 거동한다는 것을 통상 이해된다. 항체가, 또다른 항체 또는 단백질을 사용하여 또는 이를 위해 특정하게 제조된 제형에서 어떻게 거동하는지는 예측할 수 없다. 예를 들면, 제형의 약간의 변형은 단백질을 불안정하게 하고, 응집을 야기할 수 있다. 단백질 응집물은 일반적으로 감소된 활성 및 더 중요하게는, 다수 에피토프 및/또는 배좌 변화 때문에 더 큰 면역원성 잠재성을 갖는다. 면역글로불린 응집물은 심각한 신부전 및 아나필락시스유사 반응, 예를 들면, 두통, 열, 및 오한을 야기하는 것으로 나타났다 (Wang 등, 상기 문헌 참조).
따라서, 예를 들면, 증가된 안정성, 낮거나 검출불가한 수준의 물리적 또는 화학적 분해, 및 장기간 저장 동안조차 거의 없거나 없는 항체의 생물학적 활성을 나타내는, 본원에 기재된 항-IL-36R 항체의 안정한 제형이 필요하다.
발명의 요지
본 발명은 하기에 추가로 기재된 바와 같이 항-IL-36R 항체의 안정한 액상 또는 냉동건조된 약제학적 제형을 제공하여 상기한 요구조건을 해결한다. 특히, 본 발명은 본원에 개시된 항-IL-36R 항체의 안정한 액상 또는 분말 약제학적 제형을 제공한다. 본 발명의 항-IL-36R 항체 제형은 자가면역 또는 다른 악성 질환을 앓고 있는 포유동물, 특히 사람 또는 환자에게 투여하기 위해 유용하다. 본 발명에 따른 제형은 당해 기술분야에 존재하는 다른 제형과 비교하여 개선된 성질을 갖는다.
첫번째 양상에서, 본 발명은 항-IL-36R 항체의 약제학적 제형을 제공하고, 상기 제형은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (본원에 기재됨)의 치료학적 양 및 i) 약제학적으로 허용되는 완충액; 또는 ii) 약제학적으로 허용되는 등장화제; 또는 iii) 약제학적으로 허용되는 안정화제; 또는 iv) 약제학적으로 허용되는 염; 또는 v) 약제학적으로 허용되는 계면활성제; 또는 vi) 약제학적으로 허용되는 완충액 및 약제학적으로 허용되는 등장화제; 또는 vii) 약제학적으로 허용되는 완충액, 약제학적으로 허용되는 등장화제 및 약제학적으로 허용되는 안정화제; 또는 viii) 약제학적으로 허용되는 완충액, 약제학적으로 허용되는 등장화제, 약제학적으로 허용되는 안정화제 및 약제학적으로 허용되는 염; 또는 ix) 약제학적으로 허용되는 완충액, 약제학적으로 허용되는 등장화제, 약제학적으로 허용되는 안정화제, 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제; 각각을 약제학적으로 허용되는 수량으로 및 약제학적으로 허용되는 pH에서 포함한다.
두번째 양상에서, 본 발명은 치료학적 항-IL-36R 항체 또는 항체 단편 (본원에 기재됨)의 약제학적 제형에 관한 것이고, 상기 제형은: (a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 (b) 약제학적으로 허용되는 완충액을 포함하고; 여기서, 상기 제형은 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다. 이러한 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 완충액은 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재한다. 이러한 양상에 관련된 또다른 실시형태에서, 제형은 약제학적으로 허용되는 등장화제를 추가로 포함한다. 관련 실시형태에서, 등장화제는 약 100 mM 내지 약 250 mM의 농도로 존재한다.
세번째 양상에서, 본 발명은 바이알 또는 투여를 위한 주사기 및 장치 (예를 들면, 자기주사기, 바늘 안전 장치)를 포함하는 약제학적 제품을 제공하고, 약제학적 제품은 본 발명의 첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 따른 약제학적 제형을 포함한다.
네번째 양상에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은: a) (본원에 개시된) 항-IL-36R 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 하나 이상의 핵산을 이들의 게놈 내로 안정하게 도입한 포유동물 세포를 배양하여 상기 세포가 상기 항체를 상기 세포 배양 배지 내로 분비하도록 하고, 상기 세포 배양 배지로부터 상기 항체를 정제하는 단계; 및 b) 첫번째 또는 두번째 양상에 따른 제형을 제조하는 단계를 포함한다.
다섯번째 양상에서, 본 발명은 항체를 완충액 시스템 및 계면활성제 중에 제형화하고, 항체가 제형화되기 전 및 후 데이터 (예를 들면, 임의의 항체 응집)를 평가함을 포함하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체의 응집 및/또는 단편화를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 다섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항체는 첫번째 또는 두번째 양상의 실시형태 중 어느 것에 따라 제형화된다.
여섯번째 양상에서, 본 발명은 첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 따른 약제학적 제형을 포함하는 적어도 하나의 컨테이너, 및 세번째 양상에 따른 주사 장치를 포함하는 파트의 키트에 관한 것이다. 여섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 주사 장치는 자기주사기 또는 바늘 안전 장치를 포함하는 사전-조립된 주사 장치이다. 관련 실시형태에서, 자기주사기 또는 바늘 안전 장치 각각은 다음을 포함한다: (a) 약 2 mL의 총용적 중 약 300 mg의 항체; (b) 약 1.5 mL의 총용적 중 약 225 mg의 항체; (c) 약 1 mL의 총용적 중 약 150 mg의 항체; (d) 약 0.5 mL의 총용적 중 약 75 mg의 항체; 또는 (e) 약 0.4 mL의 총용적 중 약 60 mg의 항체.
본 발명의 또한 또다른 양상에 따라서, 주입, 정맥내 및/또는 피하 투여를 위한 본 발명에 따른 제형, 본 발명에 따른 사전-조립된 주사 장치 또는 본 발명에 따른 파트의 키트의 용도를 제공한다.
본 발명의 또한 또다른 양상에 따라서, 자가면역 장애 및/또는 악성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 제형, 본 발명에 따른 사전-조립된 주사 장치 또는 본 발명에 따른 파트의 키트의 용도가 제공된다. 상기 정의에 포함되는 자가면역 장애의 비-제한적 예는 건선, 류머티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선 관절염, 만성폐쇄폐질환 (COPD), 천식, 피부경화증, 손발바닥 농포증, 전신 농포 건선, 아토피피부염, 당뇨신장병증, 루프스 신장염, 피부경화증, 강직척추염, IL-36 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DITRA), IL-1 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DIRA) 또는 크리오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS), 류머티스 관절염 (RA), 전신 홍반루푸스 (SLE), 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 건선 관절염, 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크롬병), 폐 염증, 천식, 특발성 혈소판감소성자반증 (ITP) 상피 염증 장애, 섬유증 및 강직척추염을 포함한다. 추가로 바람직한 실시형태에서 키트는 대상자에게 제형의 피하 또는 근육내 투여를 위한 지시서를 포함한다.
주제의 기술의 추가의 특징 및 이점은 하기 명세서에 제시될 것이고, 부분적으로 명세서로부터 명백해질 것이고, 또는 주제의 기술의 실행에 의해 학습될 수 있다. 주제의 기술의 이점은 특히 서면 명세서 및 이의 청구범위 뿐만 아니라 첨부되는 도면에 지적된 구조에 의해 실현되고 획득될 것이다.
상기 일반적인 설명 및 하기 상세한 설명은 예시적이고 설명하기 위한 것이고, 청구된 주제의 기술의 추가 설명을 제공하기 위한 의도임을 이해하여야 한다.
도 1은 DLS로 측정된 확산 계수에 의한 콜로이드 안정성을 나타낸다. 각각의 완충액 중 단백질 농도는 X-축 상에 나타낸 5 내지 20 mg/mL로 다양하였다. 시험된 완충액의 확산 계수는 Y-축 상에 나타낸다.
도 2는 HP-SEC로 측정된 고분자량 (HMW) 결과를 나타낸다 (Y-축). 0, 0.02, 0.04 및 0.06% (w/v)의 폴리소르베이트 20 (PS20) 양을 사용한 1개의 (흑색 컬럼) 및 3개의 (음영처리된 컬럼) 동결 - 해동 주기 (FT) 후 결과를 제공한다.
도 3은 HP-SEC로 측정된 고분자량 (HMW) 결과를 나타낸다 (Y-축). 0, 0.02, 0.04 및 0.06% (w/v)의 폴리소르베이트 20 (PS20) 농도를 사용한 용액을 진탕하였다. 결과를 실온 (RT)에서 진탕한지 3, 6, 24 및 48 시간 후 나타낸다.
도 4는 HP-SEC로 측정된 고분자량 (HMW) 결과를 나타낸다 (Y-축). 150 mg/mL의 표적 단백질 농도에서 항-IL-36R 항체를 사용한 6개의 제형 (F1 내지 F6)을 40℃에서 저장하였다. 0, 2, 4, 6 및 8 주 (8w) 동안 저장 후 데이터를 X-축 상에 도시한다.
도 5는 20℃에서 145 내지 189 mg/mL의 단백질 농도를 사용한 상이한 단백질 (항-IL-36R 항체, 단백질 C, 단백질 D) 및 상이한 제형 (제형 I, 제형 V, 제형 VIII, 제형 IX, 제형 VI, 제형 VII)의 점도 데이터를 나타낸다. 추가로 60 mg/mL의 단백질 농도에서 항-IL-36R 항체의 점도 데이터를 제공한다. 점도 값을 Y-축 상에 나타낸다. 단백질 농도가 증가되는 단백질 제형을 X-축 상에 제공한다.
도 6은 HP-SEC로 측정된 고분자량 (HMW) 결과를 나타낸다 (Y-축). 2개의 제형 (F1 및 F2)을 2-8℃에서 저장하였다. F1에 대해 36 개월까지 및 F2에 대해 30 개월까지 저장 후 데이터를 도시한다.
도 7은 400 - 600 nm에서 90° 광 산란으로 분석한 탁도 결과를 나타낸다 (Y-축). F1 및 F2 (참조 제형)에 대한 40℃에서 응력 조건에서 3 개월까지 저장 후 데이터를 X-축 상에 나타낸다.
도 8은 HP-SEC로 측정된 고분자량 (HMW) 결과를 나타낸다. F1 및 F2 (참조 제형)에 대한 40℃에서 응력 조건에서 3 개월까지 저장 후 데이터를 도시한다.
도 9는 400 - 600 nm에서 90° 광 산란으로 분석한 탁도 결과를 나타낸다 (Y-축). 냉동건조된 분말 제형의 동결건조 전, 동결건조 후 뿐만 아니라 40℃에서 응력 조건에서 6 개월까지 저장 후 데이터를 X-축 상에 제공한다.
도 10은 HP-SEC로 측정된 고분자량 (HMW) 결과를 나타낸다 (Y-축). 냉동건조된 분말 제형의 동결건조 전, 동결건조 후 뿐만 아니라 40℃에서 응력 조건에서 6 개월까지 저장 후 데이터를 도시한다.
발명의 상세한 설명
어떠한 이론이나 메커니즘에 결부시키는 것을 희망하지 않고, 본 발명은 부분적으로, 최저 융점 값 (Tm)을 갖는 본 발명의 항-IL-36R 제형이 가장 전도유망한 성질, 즉, 최소화된 단백질-단백질 상호작용, 최고 정도의 확산성 및 증가된 장기간 안정성과 상관관계가 있었음을 나타내는, 예상치 못한 발견을 근간으로 한다. 실시예를 참조한다. 이는 증가된 Tm이 연구된 단백질의 증가된 장기간 안정성과 상관관계가 있다는 것은 종래의 개념에 반대이다 (예를 들면, 참조: He et al., J Pharm Sci 2011; 100:1330-40).
앞서 논의한 바와 같이, 항체의 물리적 및 화학적 불안정성은 용액 조건, 온도 및 이들의 1차 구조의 복합 작용이다. 항체는, 예를 들면, 탈아미드화, 이성질화, 산화, 단백질분해, 응집 및 다른 변형에 취약하다. 응집물은 단백질 약물의 효능을 감소시키고 면역원성을 향상시킬 수 있기 때문에, 이러한 현상은 효능 또는 심지어 잠재적 임상 부작용 또는 독성의 감소를 야기하는 것으로 의심된다. 항체 응집은 또한 항체 생산 체인에서 배치 대 배치(batch to batch) 가변성의 원천이고, 이의 제어는 규제 및 품질 제어 부담을 야기하고, 극도로 비용이 드는 결과에 이르게 된다. 추가로, 항체의 응집은, 최적 저장 조건으로부터 제거되는 경우 저장-기간 및 이들의 사용가능 투여 시간을 포함하는, 저장시 이들의 안정성에 영향을 준다.
수성 항체 제형은 보통 제공된 pH 범위를 유지하기 위한 적어도 하나의 완충액, 및 제형이 생리학적 액체과 유사한 삼투압농도을 갖도록 보장하는 등장화제를 필요로 한다.
다수의 경우, 약물을 빈번하게 장시간 동안 투여하여야 할 것이기 때문에, 환자인 그 자신 또는 그녀 자신에 의해 투여될 수 있는 형태 ("가정용 사용" 또는 "자가-투여" 또는 "자가-주사")로 만성 질환의 치료를 위한 치료학적 항체를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 그 또는 그녀가 주사될 약물이 필요할 때마다 환자가 의료진을 만날 필요가 없기 때문에, 자가-투여를 위한 제형의 적합성은 환자 순응도를 증가시키고, 비용을 감소시킬 것이다.
추천되는 범위 2-8℃ 위로 증가된 온도에서와 같이 최적 조건에서 저장되지 않은 용액에서, 불용성 및/또는 가용성 응집물의 형성을 포함하는 원치 않는 분해가 일어난다. 불용성 및 가용성 응집물은 항체 분자의 회합에 의해 액체 상태로 형성될 가능성이 있다. 액체 제형이 장기간 동안 저장되는 경우, 항체 분자의 생체활성은, 예를 들면, 응집 또는 산화 때문에 감소될 수 있다. 냉동 및 해동 주기는 또한 분해되고 응집된 항체 분자의 형성을 야기할 수 있다.
결과적으로, 용액은 더 낮은 활성, 증가된 독성, 및/또는 증가된 면역원성을 나타낼 수 있다. 사실, 폴리펩타이드 침전은 혈전증, 투여형(dosage form)의 비-균질성, 및 면역 반응을 야기할 수 있다. 따라서, 폴리펩타이드의 임의의 약제학적 제형의 안전 및 효능은 직접적으로 이의 안정성에 관련된다.
그러나, 자가-투여를 위한 적합성은 저장 기간에 대한 새로운 문제를 생성시킨다. 환자는 가정에서 상당한 양의 약물을 저장하여야 할 것이고, 여기서, 저장 조건은 종종 의료 실행에서 보다 덜 적합하다. 자가-투여에 적합한 치료학적 항체를 포함하는 제형은, 따라서, 예를 들면, 냉각 체인이 또는 제형 또는 약물 제품이 유지되어야 하는 조건이 침해된, 최적이 아닌(suboptimal) 조건하에서조차 저장 안정성의 관점에서 기존의 제형을 능가하여야 할 것이다.
가정용 사용 및/또는 자가-투여를 위해, 환자는 약물을 피하 또는 근육내로 투여할 필요가 있다. 필요한 양을 전달하기 위해, 가정용 약물 용량은 종종 주사 용적 제한 때문에 정맥내 사용에 필요한 것 보다 더 높은 단백질 농도를 요구한다. 단백질 농도가 더 높아질 수록, 그러나, 용액의 점도는 증가한다. 점도가 증가되면, 주사기 바늘에 의한 약물 전달은 어렵게 된다(challenging). 추가로, 일부 완충 용액은 피하 또는 근육내 투여되는 제품으로 존재하는 경우 통증을 야기하는 것으로 공지되어 있다.
따라서, 특히 저장-기간 및 이들의 사용가능 투여를 포함하는 저장시 개선된 안정성에 대한 투약 이점 및 관리 이점을 제공하는 안정한, 항체 제형이 필요하다.
상기 언급된 문제는 청구항에서 특성화되고 하기에 추가로 기재되는 실시형태에 의해 해결된다.
정의
"하나의 양상"과 같은 구절은 이러한 양상이 본 발명에 본질적이거나 이러한 양상이 주제 기술의 모든 배열에 적용된다는 것을 암시하지 않는다. 하나의 양상에 관한 개시내용은 모든 배열, 또는 하나 이상의 배열에 적용될 수 있다. 하나의 양상은 개시내용의 하나 이상의 예를 제공할 수 있다. "하나의 양상"과 같은 구절은 하나 이상의 양상을 언급할 수 있고, 반대의 경우도 마찬가지이다. "하나의 실시형태"와 같은 구절은 이러한 실시형태가 본질적인 주제 기술이거나 이러한 실시형태가 주제의 기술의 모든 배열에 적용됨을 암시하지 않는다. 실시형태에 관련된 개시내용은 모든 실시형태, 또는 하나 이상의 실시형태에 적용될 수 있다. 실시형태는 하나 이상의 개시내용의 예를 제공할 수 있다.
용어 "약"은 일반적으로 측정치의 성질 또는 정밀성을 고려하여 측정된 수량에 대해 허용되는 오차 정도 또는 편차를 의미하여야 한다. 전형적인, 예시적인 오차 또는 편차의 정도는 제공된 값 또는 값의 범위의 5% 내 또는 3% 내 또는 1% 내이다. 예를 들면, "약 100"의 표현은 105 및 95 또는 103 및 97 또는 101 및 99, 및 그 사이의 모든 값을 포함한다 (예를 들면, 95-105의 범위에 대해 95.1, 95.2 등; 또는 97-103의 범위에 대해 97.1, 97.2 등; 99-101의 범위에 대해 99.1, 99.2 등). 본원에 제공된 수치 양은, 달리 명시하지 않는 한, 명시되지 않은 경우 용어 "약"이 추론될 수 있음을 의미하는 근사치이다.
본원에 사용된 일반적 실시형태 "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprise)"는 보다 특정한 실시형태 "로 이루어진다(consisting of)"를 포함한다. 더욱이, 단수 및 복수 형태는 제한된 방식으로 사용되지 않는다. 본원에 사용된 단수 형태 하나("a", "an") 및 상기("the")는, 단수만을 지정하는 것으로 명시하지 않는 한, 단수 또는 복수 둘 다를 지정한다.
"약제학적 제형" 또는 "제형"은 활성 약물 또는 제제가 화학적 물질과 조합되어 최종 의학 또는 약물 제품을 제조하는 방법 및 또한 이러한 방법의 제품을 언급하고, 따라서, 최종 제형은 의학 제품, 예를 들면, 액체, 분말 또는 조성물을 언급한다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 약제학적 제형은 약제학적 조성물이다.
"약제학적 조성물"은 이러한 문맥에서 활성 성분(들)의 생물학적 활성이 명백하게 효과적으로 되게 하는 그러한 형태로 존재하고, 조성물을 투여받을 대상자에게 상당히 독성인 어떠한 추가 성분도 포함하지 않는 액체 또는 분말 제제로 언급된다. 이러한 조성물은 멸균성이다. "분말"은 비경구 사용을 위해 동결-건조된 또는 냉동건조된 또는 분문-건조된 약제학적 조성물을 언급한다. 분말을 전형적인으로 물에 재구성하거나 용해시킨다. 동결건조는, 제품을 냉동시키고, 압력을 낮추고, 이어서, 승화시켜 얼음을 제거함을 포함하는 저온 탈수 공정이다. 동결 건조는 공정에서 사용되는 저온 때문에 고 품질 제품을 야기한다. 우수하게-개발된 냉동건조된 제형을 위해, 제품의 형태 또는 외관을 경시적으로 유지하고, 재수화된 제품의 품질은 탁월하다. 분무 건조는 가열 가스로 신속하게 건조하여 액체 또는 슬러리로부터 건조 분말의 제조 방법이고, 일정한 입자 크기 분포를 성취하기 위한 목적을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "물"은 주사용수를 언급한다.
"약제학적으로 허용되는" 부형제 (비히클, 첨가제)는 대상자에게 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 안정하다.
"안정성"은 화학적 안정성 및 물리적 안정성을 언급하고, 당해 기술분야에 기술되고 예를 들면 하기 문헌에서 평가된 다양한 분석 기술을 이용하여 정성적으로 및/또는 정량적으로 평가될 수 있다: Peptide and Protein Drug Delivery, 247-301, Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones, A. Adv. Drug Delivery Rev. 10: 29-90 (1993). 이들 방법은 응집물 및 입자 형성의 평가를 포함한다 (예를 들면 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여, 광 암흑화 또는 미세유체 영상화에 의해 현미경-가시적(sub-visible) 입자의 탁도를 측정함에 의해, 및/또는 육안 검사에 의해); 양이온 교환 크로마토그래피 또는 모세관 등전 초점화를 사용하여 전하 이질성을 평가하여; 질량 분석; 감소된 및 온전한(intact) 항체를 비교하기 위한 모세관 겔 전기영동 (CGE) 분석; 펩타이드 맵 (예를 들면 트립신 또는 Lys-C 소화) 분석; 항체의 생물학적 활성 또는 항원 결합 기능을 평가함; 등. 불안정성은 다음 중 어느 하나 이상에 연루될 수 있다: 응집, 탈아미드화 (예를 들면, Asn 탈아미드화), 산화 (예를 들면, Met 산화), 이성질화 (예를 들면, Asp 이성질화), 클리핑/가수분해/단편화 (예를 들면, 힌지 영역 단편화), 석신이미드 형성, 페어링되지 않은 시스테인(들) 등. 본원의 "탈아미드화된" 모노클로날 항체는 이의 하나 이상의 아스파라긴 잔기가, 예를 들면, 번역-후 변형에 의해 아스파르트산 또는 이소아스파르트산으로 변형된 것이다. 안정성을 측정하기 위해, 본 발명의 제형의 샘플을 안정성 연구에서 시험할 수 있고, 여기서, 샘플을 응력 조건에 선택된 시간 기간 동안 노출시키고, 이어서, 적절한 분석 기술을 사용하여 화학적 및 물리적 안정성의 정량적 및 정성적 분석을 후속한다.
따라서, 안정성을, 예를 들면, 샘플을 상이한 온도, 예를 들면, -40℃, 5℃, 25℃ 및 40℃에서 2 개월 이하 동안 저장하고, 예를 들면, HP-SEC, CEX, 광 암흑화, CGE 또는 정성적 및 정량적 분석을 위한 결합 활성을 사용하여 선택된 온도에서 선택된 시간 시간 동안 측정할 수 있다.
상기에 따라서, "안정한 제형"은 항체가 물리적 및 화학적으로 안정하고/하거나 저장시 이의 생물학적 활성을 유지하는 것이다.
"화학적 안정성"은 항체의 화학적으로 변경한 형태를 검출하고 수량화하여 평가할 수 있다. 화학적 변경은, 예를 들면, 크기 배제 크로마토그래피, CGE 및/또는 매트릭스-원조 레이저 탈착 이온화/비행시간형 질량 분석 (MALDI/TOF MS)를 사용하여 평가할 수 있는 크기 변형 (예를 들면, 클리핑)을 포함한다. 다른 유형의 화학적 변경은, 예를 들면, 이온-교환 크로마토그래피에 의해 평가할 수 있는 전하 변경 (예를 들면, 탈아미드화의 결과로 발생함)을 포함한다. 본 발명의 문맥에서 화학적 안정성은 예를 들면, 양이온 교환 크로마토그래피 (CEX)로 측정되고, 여기서, 예를 들면, 5%의 변화는 상당한 것으로 고려될 수 있다.
"물리적 안정성"은 본 발명의 문맥에서 실질적으로 응집, 침전 및/또는 변성의 징후가 거의 없거나 없는 항체를 언급한다. 물리적 안정성의 접근 방법은 예를 들면 크기 배제 크로마토그래피 (SEC), 광 암흑화 (LO) 및 색상 및 선명도이다. 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)에서, 예를 들면, 함량의 ≥ 0.1%의 차이는 본 발명의 문맥에서 사용된 컬럼, 조작 압력, 완충액의 유속에 좌우되어 시험된 조건하에 상당히 상이한 것으로 고려될 수 있다.
약제학적 제형 중 항체가 이의 의도하는 목적에서 생물학적 활성인 경우에, 항체는 약제학적 제형에서 "이의 생물학적 활성을 보유한다". 예를 들면, 약제학적 조성물 중 항체의 생물학적 활성이 참조 표준의 약 30%, 약 20%, 또는 약 10% 내(검정의 오차 내)인 경우 생물학적 활성을 보유한다 (예를 들면, 항원 결합 검정으로 측정함). 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 용액 중 유지되는 단량체성 항체의 백분율은 적합한 약제학적 활성 조성물에서 최고로 중요하다. 응집물이 수개의 뿐만 아니라 심각한 부작용을 야기하는 원인이 될 수 있기 때문에, 단량체의 함량은 약물 또는 항체 또는 이의 항체 단편의 실제 약제학적 활성 양을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서 용어 "응력" 또는 "응력 조건"은, 예를 들면, 기계적 응력, 열적 응력, 광 응력 또는 냉동 및 해동으로 야기되는 응력을 언급한다. 기계적 응력, 열적 응력, 광 응력 또는 냉동 및 해동으로 야기되는 응력을 자극하기 위한 방법 및 조건은 다양하고, 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 기계적 응력은 예를 들면 48 시간 이하 동안 실온에서 300 rpm로 진탕할 수 있다. 열적 응력은 예를 들면 감소된 또는 증가된 온도에서 일정 시간 동안 저장을 언급하고, 하나의 예시 샘플에서 5℃, 25℃ 및 40℃에서 저장할 수 있고, 여기서, 예를 들면, 25℃ 및 40℃는 응력 조건을 언급한다. 광 응력은 예를 들면 5 일 동안 실온에서 약 1100 lux의 광 강도에서 샘플을 저장할 수 있다. 샘플을, 샘플을 수개의 냉동 주기에 예를 들면, -40℃에서 24 시간 동안 노출시키고 실온에서 2 시간 동안 해동시켜 냉동 및 해동으로부터의 응력에 노출시킬 수 있고, 여기서, 주기는 3 회 반복된다.
본원에 사용된 "완충액"은 이의 산-염기 접합 성분의 작용에 의해 pH의 변화를 저항하는 완충된 용액을 언급한다. 본원에서 "pH"는 실온에서 조성물의 산도 또는 염기도를 언급한다. 조성물의 pH를 측정하는 표준 방법은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 전형적으로, pH를 측정하는 것은 장치를 칼리브레이팅하고, 전극을 잘-혼합된 샘플 중에 배치시키고, 이어서, pH 측정기로부터 pH를 직접적으로 판독함으로 이루어진다. 본 발명의 예시적인 완충액은 아세테이트, 시트레이트, 히스티딘, 석시네이트, 포스페이트 및 트리스(Tris)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "등장화제(tonicifying agent)" 또는 "등장화제(tonicity agent)" 또는 "등장화제(tonicifyer)"는 체내 혈청의 삼투압과 등가의 삽투압을 제공하는 물질을 언급하고, 염 (예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘 (MgSO4)) 또는 당/폴리올 (예를 들면, 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스)을 포함한다. 추가로, 용액에 존재하는 당/폴리올은 약물 물질이 손상없이 냉동될 수 있게 하는 단백질에 대한 동결보호제로서 작용한다. 이는 약물 물질의 냉동 형태로의 수송 및 약물 제품의 충전 전 장기간 저장을 허용한다.
본 발명의 예시적인 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 황산마그네슘 (MgSO4) (염) 및/또는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스 (당/폴리올)를 포함한다. 특정 실시형태에서 등장화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 및 덱스트로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 당 또는 폴리올이다.
본원에 사용된 용어 "안정화제" 또는 "안정화제"는 약제학적 제형에서 활성 성분의 안정성에 기여하는 물질을 언급한다. 본 발명의 예시적인 안정화제는 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "계면활성제"는 물질이 용해되는 액체의 표면장력을 감소시키는 경향이 있는 물질을 언급한다. 본 발명의 예시적인 계면활성제는 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
본 발명은 포유동물, 특히 사람에게 투여하기 위한 항-IL-36R 항체 제형에 관한 것이다. 본 발명의 제형은 IL-36 수용체 (IL-36R)에 결합된 본원에 개시된 사람화 항체를 포함한다. 본원의 특정 실시형태에서, 이들 사람화 항체의 서열이 확인된다.
본 발명의 제형은 항체 응집물의 형성 및 탁도를 최소화하고, 항체가 이의 생체활성을 경시적으로 유지하는 것을 보장한다. 특히 본 발명의 발명자는 놀랍게도, 실시예에서 입증된 바와 같이, 제형화된 항체의 단량체 함량이 더 안정하고, 시험된 다른 제형과 비교하여, 응집물 형성이 40℃에서 3 개월까지 저장한 경우 본 발명의 제형 중 일부에서 훨씬 덜 분명하였다는 것을 발견하였다. 실시예 7을 참조한다.
결과적으로, 첫번째 양상에서, 본 발명은 항-IL-36R 항체의 약제학적 제형을 제공하고, 여기서, 상기 제형은 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 (본원에 기재됨)의 치료학적 양 및 i) 약제학적으로 허용되는 완충액; 또는 ii) 약제학적으로 허용되는 등장화제; 또는 iii) 약제학적으로 허용되는 안정화제; 또는 iv) 약제학적으로 허용되는 염; 또는 v) 약제학적으로 허용되는 계면활성제; 또는 vi) 약제학적으로 허용되는 완충액 및 약제학적으로 허용되는 등장화제; 또는 vii) 약제학적으로 허용되는 완충액, 약제학적으로 허용되는 등장화제 및 약제학적으로 허용되는 안정화제; 또는 viii) 약제학적으로 허용되는 완충액, 약제학적으로 허용되는 등장화제, 약제학적으로 허용되는 안정화제 및 약제학적으로 허용되는 염; 또는 ix) 약제학적으로 허용되는 완충액, 약제학적으로 허용되는 등장화제, 약제학적으로 허용되는 안정화제, 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 계면활성제를; 각각 약제학적으로 허용되는 수량으로 및 약제학적으로 허용되는 pH로 포함한다. 본 발명에 따른 제형은 하기 기재된 바와 같이 개선된 성질을 갖는다.
다음 표에서, 본 발명에 따른 제형의 성분의 전형적인 농도 범위를 다음에 제공한다:
표 I: 제형의 성분의 전형적인 농도 범위
Figure pct00001
하기 표는 본 발명의 예시적인 제형 및 참조 제형 XI 및 XIb을 제공한다:
표 Ia: 예시적인 제형
Figure pct00002
표 Ib: 예시적인 제형
Figure pct00003
상기에 따라서, 하나의 실시형태에서 본 발명의 약제학적 조성물은, 참조 제형과 비교하여, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다:
(a) 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)로 측정된 응집물의 상당히 감소된 백분율,
(b) HP-SEC에 의해로 측정된 약 40℃에서 저장 후 단량체의 상당히 더 높은 백분율,
(c) CEX로 측정된 더 적은 화학적 분해와 상관관계가 있는 주요 피크의 더 높은 백분율,
(d) 육안 평가에 의한 더 낮은 탁도 및/또는 포르마진 네펠로법 단위 (FNU)의 더 낮은 탁도 값 및
(e) 더 낮은 값의 현미경-가시성 (≥ 10 μm 및 ≥ 25 μm),
본 발명에 따른 용어 "감소된(decreased)", "더 높은(higher)", "더 적은(less)", "더 작은(smaller)", "증가된(increased)", "더 낮은(lower)" 또는 "덜한(less)" 등은, 예를 들면, 2가지 상태 사이의 상당한 차이를 포함하는 2가지 상태 간의 정량적 차이를 나타낸다.
본 발명에 따른 용어 "참조 제형"은 표 Ia에서 제형 XI 및/또는 표 Ib에서 제형 XIb을 언급한다. 하나의 실시형태에서, 참조 제형은, 예를 들면, 표 Ia에서 제형 XI 및/또는 표 Ib에서 제형 XIb에서와 같이, 상이한 양 및/또는 유형의 완충액 시스템 및/또는 상이한 양 및/또는 유형의 등장화제 (및/또는 상이한 양 및/또는 유형의 계면활성제)를 갖는 것 이외에는 비교되는 제형과 동일한 농도로 존재하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고; 여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 참조 제형의 응집물의 양과 비교하여, 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)로 측정하여, 약 40℃에서 저장 후 적어도 약 10%, 25% 또는 50%까지 감소된 양의 응집물을 갖는다. 예를 들면, 실험 값이 1.0%에서 0.9%로 감소하는 경우, 상대적 감소는 이전 문장에 따라서 10%이다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 참조 제형과 비교하여, HP-SEC에 의해 측정하여, 약 40℃에서 저장 후 적어도 약 10%, 25% 또는 50%만큼 더 높은 양의 단량체를 갖는다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은. 참조 제형과 비교하여, CEX로 측정하여 약 40℃에서 저장 후 적어도 약 10%, 25% 또는 50%만큼 증가된 주요 피크 양 (더 적은 화학적 분해)을 갖는다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 참조 제형과 비교하여, 포르마진 네펠로법 단위 (FNU)로 적어도 약 10%, 25% 또는 50%만큼 더 낮은 탁도 값을 갖는다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 제형은, 참조 제형과 비교하여, 현미경-가시적 입자의 적어도 약 10%, 25%, 50%, 75% 또는 100% 만큼 더 적은 증가를 갖는다 (예를 들면, ≥ 10 μm 및 ≥ 25 μm).
첫번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위, 또는 약 10 내지 약 175 mg/mL 범위, 또는 약 10 내지 약 30 mg/mL 범위, 또는 약 45 내지 약 75 mg/mL 범위, 또는 약 125 내지 약 175 mg/mL의 범위 내의 농도로, 또는 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 100 mg/mL 또는 약 150 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재한다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재한다. 또다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 60 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재한다. 또한 또다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 150 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재한다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 완충액은 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위, 또는 약 20 내지 약 70 mM 범위, 또는 약 20 내지 약 60 mM 범위, 또는 약 20 mM 내지 약 50 mM범위 내의 농도로, 또는 약 20 mM, 약 25 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 60 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 완충액은 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 TRIS를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서 완충액은 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 및 TRIS, 특히 아세테이트 및 시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서 완충액은 시트레이트이다. 또다른 실시형태에서 완충액은 히스티딘이다. 또한 또다른 실시형태에서 완충액은 아세테이트이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 등장화제는 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위, 또는 약 120 내지 약 220 mM 범위, 또는 약 130 내지 약 190 mM 범위, 또는 약 140 내지 약 190 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 100 mM, 약 120 mM, 약 150 mM, 약 180 mM, 약 200 mM, 약 220 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 등장화제는 염, 또는 당 또는 폴리올일 수 있다. 하나의 실시형태에서 등장화제는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이다. 등장화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스, 특히 수크로스 또는 트레할로스를 포함하는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올일 수 있다. 하나의 실시형태에서 등장화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스, 특히 수크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이고, 특히 등장화제는 수크로스이거나, 등장화제는 트레할로스이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 안정화제는 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 70 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 60 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 50 mM 범위 내의 농도로 제형 중에 존재한다. 안정화제가 존재하는 경우, 약 5 mM 내지 약 80 mM, 또는 약 10 mM 내지 70 mM, 또는 약 20 mM 내지 50 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 25 mM, 또는 약 50 mM의 농도로 존재할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 안정화제는 약 20 mM, 또는 약 25 mM, 또는 약 30 mM, 또는 약 35 mM, 또는 약 40 mM 또는 약 45 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 안정화제는 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 아르기닌을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 안정화제는 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 아스파르테이트, 글루타메이트 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 또한 또다른 실시형태에서, 안정화제는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 약 0 내지 약 150 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 120 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 90 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 10 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 3 mM, 5 mM, 10 mM, 25 mM 또는 50 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 또다른 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 등장화제로서 하나 이상의 당 및/또는 폴리올 및 추가 약제학적으로 허용되는 염을 약 3 내지 약 150 mM 범위, 또는 약 3 내지 약 120 mM 범위, 또는 약 3 내지 약 90 mM 범위, 또는 약 3 내지 약 10 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 3 mM, 5 mM, 10 mM, 25 mM 또는 50 mM의 농도로 포함한다. 염은 염화나트륨 (NaCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화칼륨 (KCl), 염화리튬 (LiCl), 염화칼슘 (CaCl2), 붕산 염 또는 염화아연 (ZnCl2)을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서 염은 염화나트륨 (NaCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화칼륨 (KCl), 염화리튬 (LiCl), 염화칼슘 (CaCl2), 붕산 염 및 염화아연 (ZnCl2)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 실시형태에서 염은 염화나트륨이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위, 또는 약 0.1 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위, 또는 약 0.1 내지 약 1.0 g/L 범위, 또는 약 0.1 내지 약 0.6 g/L 범위, 또는 약 0.15 내지 약 0.5 g/L 범위 내의 농도로, 또는 약 0.1 g/L, 0.2 g/L, 0.4 g/L, 0.5 g/L 또는 1 g/L의 농도로 제형 중에 존재한다. 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
첫번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 5 내지 약 8 범위, 또는 약 5 내지 약 7 범위, 또는 약 5 내지 약 6.5 범위 내의 pH를 특징으로 한다. 또다른 관련 실시형태에서, pH는 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5 또는 약 8이다. 당해 기술 분야의 숙련가는 제형의 pH가 수성 형태인 경우 제형의 pH를 언급한다는 것을 이해할 것이다.
첫번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또다른 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
첫번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
두번째 양상에서, 본 발명은 치료학적 항-IL-36R 항체 또는 항체 단편 (본원에 기재됨)의 약제학적 제형에 관한 것이고, 상기 제형은: (a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 (b) 약제학적으로 허용되는 완충액을 포함하고; 여기서, 상기 제형은 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다. 이러한 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 완충액은 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재한다. 이러한 양상에 관련된 또다른 실시형태에서, 제형은 약제학적으로 허용되는 등장화제를 추가로 포함한다. 관련 실시형태에서, 등장화제는 약 100 mM 내지 약 250 mM의 농도로 존재한다. 따라서, 하나의 실시형태에서 약제학적 제형은 (a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편; (b) 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 완충액; (c) 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 등장화제를 포함하고; 여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
두번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 제형은 a) 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 여기서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/mL, 60 mg/mL 또는 150 mg/mL의 농도로 존재함; b) 약 25 내지 50 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충액; c) 약 150 mM 내지 200 mM의 농도로 존재하는 수크로스 또는 트레할로스; 및 임의로 d) 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및/또는 e) 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80을 포함하고; 여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
두번째 양상에 관련된 또다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위, 또는 약 10 내지 약 175 mg/mL 범위, 또는 약 10 내지 약 30 mg/mL 범위, 또는 약 45 내지 약 75 mg/mL 범위, 또는 약 125 내지 약 175 mg/mL 범위 내의 농도로, 또는 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 60 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 80 mg/mL, 약 100 mg/mL 또는 약 150 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재한다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 약 20 mg/mL의 농도로 제형 중에 존재한다. 또다른 실시형태에서 약 60 mg/mL의 농도로 존재한다. 또한 또다른 실시형태에서 약 150 mg/mL의 농도로 존재한다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 완충액은 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위, 또는 약 20 내지 약 70 mM 범위, 또는 약 20 내지 약 60 mM 범위, 또는 약 20 mM 내지 약 50 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 20 mM, 약 25 mM, 약 35 mM, 약 40 mM, 약 45 mM, 약 50 mM, 약 60 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 완충액은 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 TRIS를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서 완충액은 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 및 TRIS, 특히 아세테이트 및 시트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시형태에서 완충액은 시트레이트이다. 또다른 실시형태에서 완충액은 히스티딘이다. 또한 또다른 실시형태에서 완충액은 아세테이트이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 등장화제는 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위, 또는 약 120 내지 약 220 mM 범위, 또는 약 130 내지 약 190 mM 범위, 또는 약 140 내지 약 190 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 100 mM, 약 120 mM, 약 150 mM, 약 180 mM, 약 200 mM, 약 220 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 등장화제는 염, 당 또는 폴리올일 수 있다. 하나의 실시형태에서 등장화제는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이다. 등장화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스, 특히 수크로스 또는 트레할로스를 포함하는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올일 수 있다. 하나의 실시형태에서 등장화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스, 특히 수크로스 및 트레할로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이고, 특히 등장화제는 수크로스이거나, 등장화제는 트레할로스이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 안정화제는 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 70 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 60 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 50 mM의 범위 내의 농도로 제형 중에 존재한다. 안정화제가 존재하는 경우, 약 5 mM 내지 약 80 mM, 또는 약 10 mM 내지 70 mM, 또는 약 20 mM 내지 50 mM 범위 내의 농도로 또는 약 25 mM, 또는 약 50 mM의 농도로 존재할 수 있다. 안정화제는 아미노산, 예를 들면, 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 보다 특히 아르기닌을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서 안정화제는 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 아스파르테이트, 글루타메이트 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 실시형태에서 안정화제는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 약 0 내지 약 150 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 120 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 90 mM 범위, 또는 약 0 내지 약 10 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 3 mM, 5 mM, 10 mM, 25 mM 또는 50 mM의 농도로 제형 중에 존재한다. 또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 제형은 등장화제로서 하나 이상의 당 및/또는 폴리올 및 추가 약제학적으로 허용되는 염을 약 3 내지 약 150 mM 범위, 또는 약 3 내지 약 120 mM 범위, 또는 약 3 내지 약 90 mM 범위, 또는 약 3 내지 약 10 mM 범위 내의 농도로, 또는 약 3 mM, 5 mM, 10 mM, 25 mM 또는 50 mM의 농도로 포함한다. 염은 염화나트륨 (NaCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화칼륨 (KCl), 염화리튬 (LiCl), 염화칼슘 (CaCl2), 붕산 염 또는 염화아연 (ZnCl2)을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서 염은 염화나트륨 (NaCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화칼륨 (KCl), 염화리튬 (LiCl), 염화칼슘 (CaCl2), 붕산 염 및 염화아연 (ZnCl2)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정한 실시형태에서 염은 염화나트륨이다.
또다른 관련 실시형태에서, 약제학적으로 허용되는 계면활성제는 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위, 약 0.1 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위, 또는 약 0.1 내지 약 1.0 g/L 범위, 또는 약 0.1 내지 약 0.6 g/L 범위, 또는 약 0.15 내지 약 0.5 g/L 범위 내의 농도로, 또는 약 0.1 g/L, 0.2 g/L, 0.4 g/L, 0.5 g/L 또는 1 g/L의 농도로 제형 중에 존재한다. 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 특히 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
첫번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 5 내지 약 8 범위, 또는 약 5 내지 약 7 범위, 또는 약 5 내지 약 6.5 범위 내의 pH를 특징으로 한다. 또다른 관련 실시형태에서, pH는 약 5, 약 5.5, 약 6, 약 6.5, 약 7, 약 7.5 또는 약 8이다.
두번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또다른 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
두번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
본 발명의 첫번째 및 두번째 양상에 관련된 다양한 다른 예 또는 실시형태는 편의상 하기 번호매김된 항목(clauses) (1, 2, 3 등)으로 기재한다. 이들은 예로서 제공되고, 주제의 기술을 한정하지 않는다. 종속 항목 중 어느 것이 임의의 조합으로 조합될 수 있고, 각각의 독립 항목, 예를 들면, 항목 1로 위치될 수 있음을 주의한다. 다른 항목을 유사한 방식으로 제시한다.
1. 다음을 포함하는 약제학적 제형으로서:
a. 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편; 및
b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 완충액;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
2. 항목 1의 제형으로서, 제형은 액체 또는 분말 형태이다.
3. 항목 1 또는 2의 제형으로서, 항-IL-36R 항체는 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위 내의 농도로 존재한다.
4. 항목 1의 제형으로서, 항-IL-36R 항체는 약 20 mg/mL의 농도로 존재한다.
5. 항목 1의 제형으로서, 항-IL-36R 항체는 약 60 mg/mL의 농도로 존재한다.
6. 항목 1의 제형으로서, 항-IL-36R 항체는 약 150 mg/mL의 농도로 존재한다.
7. 항목 1 내지 6 중 어느 하나의 제형으로서, 완충액은 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 TRIS를 포함한다.
8. 항목 7의 제형으로서, 완충액은 시트레이트 또는 아세테이트를 포함한다.
9. 항목 7의 제형으로서, 완충액은 히스티딘을 포함한다.
10. 항목 8의 제형으로서, 완충액은 아세테이트를 포함한다.
11. 항목 1 내지 10 중 어느 하나의 제형으로서, 제형은 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 등장화제를 추가로 포함한다.
12. 항목 11의 제형으로서, 등장화제는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이다.
13. 항목 12의 제형으로서, 등장화제는 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올이다.
14. 항목 13의 제형으로서, 등장화제는 수크로스 또는 트레할로스이다.
15. 항목 14의 제형으로서, 등장화제는 수크로스이다.
16. 항목 14의 제형으로서, 등장화제는 트레할로스이다.
17. 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 제형으로서, 제형은 약 0 mM 내지 약 80 mM 또는 약 5 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 안정화제를 추가로 포함한다.
18. 항목 17의 제형으로서, 안정화제는 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산을 포함한다.
19. 항목 17의 제형으로서, 안정화제는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
20. 항목 11 내지 16 중 어느 하나의 제형으로서, 제형은 약 0 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함한다.
21. 항목 20의 제형으로서, 염은 염화나트륨 (NaCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화칼륨 (KCl), 염화리튬 (LiCl), 염화칼슘 (CaCl2), 붕산 염 또는 염화아연 (ZnCl2)을 포함한다.
22. 항목 20의 제형으로서, 염은 염화나트륨 (NaCl)이다.
23. 항목 1 내지 22 중 어느 하나의 제형으로서, 제형은 약 0.1 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로 존재하는 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 추가로 포함한다.
24. 항목 23의 제형으로서, 계면활성제는 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함한다.
25. 항목 23의 제형으로서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
26. 항목 23의 제형으로서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다.
27. 항목 23의 제형으로서, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다.
28. 약제학적 제형으로서:
a. 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 아세테이트 및/또는 히스티딘 완충액;
c. 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 트레할로스;
d. 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 L-아르기닌 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
e. 약 0 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로 존재하는 염화나트륨 (NaCl); 및
f. 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 또는 약 0.1 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20 및/또는 폴리소르베이트 80
을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
29. 다음을 포함하는 약제학적 제형으로서:
a. 약 20 mg/mL의 농도로 존재하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
b. 약 25 mM의 농도로 존재하는 시트레이트 완충액;
c. 약 200 mM의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 트레할로스;
d. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 80;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 6 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
30. 다음을 포함하는 약제학적 제형으로서:
a. 약 60 mg/mL의 농도로 존재하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충액;
c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 트레할로스;
d. 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 6 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
31. 다음을 포함하는 약제학적 제형으로서:
a. 약 150 mg/mL의 농도로 존재하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충액;
c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로스 또는 트레할로스;
d. 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 6 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
32. 항목 1-31 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은 약 210 mOsmol/kg 내지 약 390 mOsm/kg 범위 내의 삼투압농도를 특징으로 한다.
33. 항목 1-32 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 약 5% 미만의 항체가 제형 중 응집물 형태로 존재한다.
34. 항목 1-33 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은 멸균성이다.
35. 항목 1-34 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은 냉동 및 해동시 안정하다.
36. 항목 1-35 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은 물을 포함하거나 물로 재구성된다.
37. 항목 1-36 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은 액체 형태에서 또는 물과 함께 재구성되는 경우 약 5 내지 약 6의 pH를 갖는다.
38. 항목 1-37 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은 액체 형태에서 또는 물과 함께 재구성되는 경우 약 6의 pH를 갖는다.
39. 항목 1-37 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형은, 참조 제형과 비교하여, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는다:
(i) 증가된 저장 기간
(ii) 더 우수한 온도 안정성,
(iii) 감소된 응집물 형성,
(iv) 더 우수한 화학적 안정성,
(v) 감소된 점도.
40. 항목 1-37 중 어느 하나의 약제학적 제형으로서, 제형이, 약 40℃에서 저장 후 참조 제형과 비교하여, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖다:
(a) 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)로 측정된 응집물의 감소된 백분율,
(b) HP-SEC로 측정된 단량체의 더 높은 백분율,
(c) CEX로 측정된 주요 피크의 더 높은 백분율 (전하 변형체의 더 적은 분해),
(d) ≥ 10 μm 및 ≥ 25 μm와 같은 현미경-가시성(subvisual) 입자의 더 낮은 백분율, 및
(e) 포르마진 네펠로법 단위 (FNU)의 더 낮은 탁도 값.
41. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
42. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
43. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
44. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
45. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
46. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
47. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는다.
48. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
49. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
50. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
51. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
52. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
53. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
54. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
55. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
56. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
57. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
58. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는다.
59. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
60. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
61. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
62. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는다.
63. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은: 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는다.
64. 약제학적 제형으로서:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
65. 약제학적 제형으로서:
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다.
첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다.
첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다.
첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다. 또다른 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 관련 실시형태에서, 제형은 20 mg/mL의 항체를 포함한다. 관련 실시형태에서, 제형은 150 mg/mL의 항체를 포함한다.
첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트 및 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다. 또다른 실시형태에서, 제형은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트 및 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖고; 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역으로 이루어진다.
세번째 양상에서, 본 발명은 본 발명의 첫번째 또는 두번째 양상에 따른 약제학적 제형을 포함하는 바이알 또는 주사기 또는 장치 (예를 들면, 자기주사기 또는 바늘 안전 장치)를 포함하는 약제학적 제품을 제공한다. 이러한 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 약제학적 제품은 본 발명의 첫번째 또는 두번째 양상에 따른 주사기 (약제학적 제형을 포함하는 주사기)를 포함하는 사전-조립된 주사 장치를 포함한다. 관련 실시형태에서, 사전-조립된 주사 장치는 자기주사기 또는 바늘 안전 장치이다.
세번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 상기 "사전-조립된 주사 장치"는 플런저 로드(plunger rod) 및 핑거 플랜지(finger flange)를 갖는 주사기, 바늘-안전 장치 또는 자기주사기이다. 바늘 안전 장치는, 작용 또는 주사시 주사 부위로부터 바늘을 쑥 들어가게 할 수 있는 바늘 보호 메커니즘을 제공한다. 예를 들면, 바늘 안전 장치는 스프링에 의해 구동될 수 있다. 자기주사기는 1회 용량의 약물, 특히 주사가능한 약물을 전달하기 위해 설계된 의료 장치이다. 주사기, 바늘-안전 장치 및 자기주사기는 약물을 바이알에서 주사 장치로 이동시킬 필요를 방지한다 - 이러한 수고로운 단계는, 종종 어렵고, 특정한 위험 (예를 들면, 오염 또는 잘못된 복용량(misdosage))을 발생시킨다. 자기주사기 및 바늘-안전 장치는 사용하기 쉽고, 환자에 의한 자가-투여 또는 훈련되지 않은 담당자에 의한 투여를 의도한다. 자기주사기는 쑥 들어가게 할 수 있는 바늘, 또는 특정 보호구로 보호된 바늘을 갖는다. 주사기와 비교하여, 이들은 용이한 취급을 제공하고, 따라서 부상, 또는 오염 위험을 감소시키고, 이는 이들의 가정용 적합성에 기여한다.
자기주사기는 추가로 바늘-기반 약물 전달 장치의 자가-투여에 종종 연관되는 망설임을 극복하는 것을 돕고, 따라서 향상된 환자 순응도를 제공하고, 이에 약물을 처방된 투여형 용법에 따라 규칙적으로 복용하는 것을 확실하게 하고, 따라서 치료학적 성공 가능성을 증가시킨다. 이는 특히 자가면역 질환과 같은 다수의 만성 질환에서 또는 표적 요법으로 인해 만성이 되거나 거의 만성으로 되는 다수의 암 유형에서 경우처럼 반복된 치료를 필요로 하는 치료학적 용법에서 중요하다.
추가로, 이러한 징후에서 자기주사기 및 바늘-안전 장치를 사용하는 경우에서와 같이 환자가 그 자신 또는 그녀 자신을 가정에서 치료할 수 있다면 특히 유리하다. 환자가 약물이 전달되는 투여형 용법이 필요할 때마다 의료진을 만날 필요가 없기 때문에, 가정 치료는 추가로 치료 비용을 감소시키고, 환자 순응도를 증가시킨다. 본 발명의 하나의 실시형태에서, 자기주사기는 스프링-적재된 주사기 유형에 유래한다. 이러한 유형은 주사기에 연결된 스프링-적재된 바늘을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 자기주사기는 가스 분출 자기주사기 유형에 유래한다. 후자는 압축 가스의 실린더를 포함하고, 미세 분출 액체를 바늘을 사용하지 않고 피부를 통해 나아가게 한다. 이는 자기주사기가 재적재될 수 있고, 다양한 상이한 용량 또는 상이한 약물이 사용될 수 있다는 것에서 유리하다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, 상기 사전-조립된 주사 장치는 종래의 자기주사기, 및/또는 습윤/건조 자가-주사기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
종래의 자기주사기는 상기 요약된 주사기 (약제학적 제형으로 충전된 주사기)를 포함하고, 직접적으로 투여를 위해 사용될 수 있다. 습윤/건조 자가-주사기 (또한 "액체 건조 자기주사기" 또는 "이중 챔버 자기주사기"로 언급됨)는 약제학적 제형, 또는 이의 활성 성분을 보유하는 2-챔버 자기주사기이고, 사용될 때까지 건조 챔버에 건조, 안정한 형태 (예를 들면, 냉동건조)로 배치된다. 투여 전, 약제학적 제형, 또는 이의 활성 성분은, 용매를 포함하는 두번째 챔버 ("습윤 챔버") 내로 이동시켜 재구성되거나, 또는 두번째 챔버로부터의 용매를 첫번째 챔버로 이동시킨다. 상기 목적을 위해, 고형 약제 분말을 포함하는 건조 챔버는, 예를 들면 또한, 약제학적 제형, 또는 이의 활성 성분이 재구성될 때, 용매로 대체되는 소정 용적의 공기 또는 다른 가스를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 자기주사기는 일회용 자기주사기이고 단일 사용을 위한 것이다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 적합한 자기주사기는 Ypsomed에 의해 제조된 자기주사기를 포함한다. 이들은 상표명 "LyoTwist", "YpsoMate", "YpsoJect" 및 "VarioJect"로 시판되는 제품과 같은 단일용량 장치를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 자기주사기의 외부 쉘(들)은 사용자를 위해 사용 용이성 및 안정성을 증가시키기 위해 맞춤 제작된다.
본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 다른 적합한 자기주사기는 SHL에 의해 제조된 오토코인젝터(autocoinjectors)를 포함한다. 이들은 상표명 "Molly™", "DAI™", "DAI™-RNS", "DAI™-R", "SDI MIX+NIT™", "VSDI™", "PSDI™", "Naisa™" 및 "DCP™ (OEM)"로 시판되는 제품을 포함한다.
추가로 바람직한 유형의 자기주사기는 Becton Dickinson에 의해 제조된 Physioject™ 일회용 자기주사기이다. 이러한 종래의 유형의 자가-주사기는 피하 바늘을 갖는 1-2 mL 사전충전형 주사기를 보유하고, 조립하기 용이하고 (2개 조립 성분), 강건하고, 육안 점검을 위한 큰 윈도우가 수 있고, 개봉 흔적이 보인다(tamper evident).
또다른 바람직한 유형의 자기주사기는 Becton Dickinson™에 의해 제조된 BD™ Liquid Dry Injector™이다. 습윤/건조 유형의 이러한 자기주사기는 환자가 본 발명에 따른 냉동건조된 약제학적 제형을 재구성하고 주사하도록 할 수 있고, 바이알 및 주사기의 취급 필요성을 제거한다.
또한 다른 적합한 자기주사기는 BespakInjectables™에 의해 제공된 ASITMauto™ 주사기 및 OTSTM™ 일회용 자가 주사기, Aqueo Future Injection technologies™에 의해 제공되는 SafeClick™autoinjector™, 및 Future Injection technologies™에 의해 제공된 SafeClick™ - Lyo 및 SafeClick™- Visco이다. 그러나 이러한 목록은 비-제한적이다.
바람직하게는, 바늘-안전 장치는 일회용 바늘-안전 장치이고 단일 사용을 위한 것이다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 적합한 바늘-안전 장치는 Nemera에 의해 제조된 바늘-안전 장치를 포함한다. 이들은 수동적 안전 장치 Safe'n'Sound®와 같은 단일-용량 장치를 포함한다.
Nemeras Safe'n'Sound®에 관련된 본 발명의 하나의 실시형태에서, 플런저 로드 및 핑거 플랜지의 맞춤 제작은 사용자를 위한 취급 용이성을 증가시킨다.
본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 다른 적합한 수동 바늘 안전 장치는 BD에 의해 제조된 BD Preventis™ 또는 BD Ultrasafe™를 포함한다.
추가 수동 바늘 안전 장치는, 예를 들면, Biocorp Newguard™ 또는 Owen Mumford Unisafe™이다.
바람직하게는 바늘-안전 장치는 일회용 바늘-안전 장치이고, 단일-사용을 위한 것이다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 적합한 바늘-안전 장치는 Nemera에 의해 제조된 바늘-안전 장치를 포함한다. 이들은 수동 안전 장치 Safe'n'Sound®와 같은 단일용량-장치를 포함한다. 하나의 실시형태에서, Nemeras Safe'n'Sound® 바늘 안전 장치는 사용자를 위한 사용 및 취급 용이성을 증가시키는 변형된 플런저 로드 및/또는 핑거 플랜지를 갖는다.
본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 다른 적합한 수동 바늘 안전 장치는 BD에 의해 제조된 BD Previentis™ 또는 BD Ultrasafe™를 포함한다.
추가 수동 바늘 안전 장치는, 예를 들면, Biocorp Newguard™ 또는 Owen Mumford Unisafe™이다.
세번째 양상에 관련된 본 발명의 또다른 실시형태에서, 주사 장치는 사전-충전된 주사기 또는 시레트(syrette)와 같은 것이다. 시레트는 바늘을 통해 액체를 주사하기 위한 장치이다. 강성 관 및 피스톤 대신에 밀폐된 연성 관을 갖는 것을 제외하고는 주사기와 유사하다. 용어 "사전-충전된 주사기"는 자명하다. 사전-충전된 주사기는 자기주사기와 다수의 이점을 공유한다. 자기주사기처럼, 사전-충전된 주사기는 종래의 주사기 및 습윤/건조 주사기 (또한 이중-챔버 주사기로 칭명됨)로서 이용가능하다. 주사기는, 예를 들면, Becton Dickinson™, Nuova Ompi™, Schott AG 등에 의해 제공된다. 플런저 마개는, 예를 들면, Becton Dickinson™, West Pharmaceuticals™ 등에 의해 제공된다. 사전충전형 주사기의 제조는, 예를 들면, Boehringer Ingelheim™, Vetter Pharma International 등에 의해 제공될 수 있다.
세번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 다양한 투여형 및 농도로 제공되는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체의 제형에 관한 것이다:
(i) 다음을 포함하는 자가 주사기 (AI) - 예를 들면, YpsoMate®에 의한 주문-제작 모델:
a. 단일-용량 AI에서 약 2 mL 제형 용적 중 약 300 mg의 항체;
b. 단일-용량 AI에서 약 1.5 mL 제형 용적 중 약 225 mg의 항체;
c. 단일-용량 AI에서 약 1 mL 제형 용적 중 약 150 mg의 항체;
d. 단일-용량 AI에서 약 0.5 mL 제형 용적 중 약 75 mg의 항체; 또는
e. 단일-용량 AI에서 약 0.4 mL 제형 용적 중 약 60 mg의 항체;
(ii) 다음을 포함하는 바늘-안전 장치 및, 예를 들면, 맞춤 제작된 EFF 및 PR이 장착된 사전충전형 주사기:
a. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 2 mL 제형 용적 중 약 300 mg의 항체;
b. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 1.5 mL 제형 용적 중 약 225 mg의 항체;
c. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 1 mL 제형 용적 중 약 150 mg의 항체;
d. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 0.5 mL 제형 용적 중 약 75 mg의 항체; 또는
e. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 0.4 mL 제형 용적 중 약 60 mg의 항체; 또는
(iii) 다음을 포함하는 바늘-안전장치 부재 사전충전형 주사기:
a. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 2 mL 제형 용적 중 약 300 mg의 항체;
b. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 1.5 mL 제형 용적 중 약 225 mg의 항체;
c. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 1 mL 제형 용적 중 약 150 mg의 항체;
d. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 0.5 mL 제형 용적 중 약 75 mg의 항체; 또는
e. 단일-용량 사전충전형 유리 주사기에서 약 0.4 mL 제형 용적 중 약 60 mg의 항체; 또는
(iv) 다음을 포함하는 바이알:
a. 단일-용량 유리 바이알에서 약 20 mL 제형 용적 중 약 1200 mg의 항체;
b. 단일-용량 유리 바이알에서 약 15 mL 제형 용적 중 약 900 mg의 항체;
c. 단일-용량 유리 바이알에서 약 10 mL 제형 용적 중 약 600 mg의 항체;
d. 단일-용량 유리 바이알에서 약 7.5 mL 제형 용적 중 약 450 mg의 항체;
e. 단일-용량 유리 바이알에서 약 5 mL 제형 용적 중 약 300 mg의 항체;
f. 단일-용량 유리 바이알에서 약 2.5 mL 제형 용적 중 약 150 mg의 항체; 또는
g. 단일-용량 유리 바이알에서 약 1.25 mL 제형 용적 중 약 75 mg의 항체; 또는
h. 단일-용량 유리 바이알에서 약 1 mL 제형 용적 중 약 60 mg의 항체; 또는
i. 단일-용량 유리 바이알에서 약 0.5 mL 제형 용적 중 약 30 mg의 항체; 또는
(v) 다음을 포함하는 주입 백(bag):
a. 약 100 mL 내지 500 mL 0.9% NaCl 용액 중 30 mg 내지 1200 mg의 항체.
본 발명의 세번째 양상에 관련된 다양한 다른 예 또는 실시형태는 편의상 하기 번호매김된 항목 (66-77)으로 기술된다. 이들은 예로서 제공되고, 주제의 기술을 제한하지 않는다. 종속 항목 중 어느 것을 임의로 조합으로 조합할 수 있고, 각각의 독립 항목, 예를 들면, 항목 64 내로 배치시킬 수 있다는 것을 주의한다. 다른 항목은 유사한 방식으로 제시될 수 있다.
66. 첫번째 또는 두번째 양상의 항목 중 어느 것에 따른 약제학적 제형을 포함하는 바이알 또는 주사기를 포함하는 약제학적 제품.
67. 항목 66에 따른 약제학적 제품으로서, 사전-조립된 주사 장치를 추가로 포함한다.
68. 항목 67의 약제학적 제품으로서, 사전-조립된 주사 장치는 바늘 안전 장치가 있거나 없는 자기주사기 또는 주사기이다.
69. 첫번째 또는 두번째 양상의 항목 중 어느 하나에 따른 약제학적 제형을 포함하는 사전-조립된 주사 장치.
70. 항목 69에 따른 사전-조립된 주사 장치로서, 상기 장치는 바늘 안전 장치가 있거나 없는 자기주사기 또는 주사기이다.
71. 항목 69에 따른 사전-조립된 주사 장치로서, 상기 제형은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합하다.
72. 항목 70에 따른 사전-조립된 주사 장치로서, 바늘 안전 장치가 있어나 없는 자기주사기 또는 주사기는, 다음을 포함하는 약제학적 제형을 포함한다:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고; 여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/ml의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
73. 항목 70에 따른 사전-조립된 주사 장치로서, 바늘 안전 장치가 있는 자기주사기 또는 주사기는 다음을 포함한다:
a. 약 2 mL 제형 용적 중 약 300 mg의 항체; 또는
b. 약 1.5 mL 제형 용적 중 약 225 mg의 항체; 또는
c. 약 1 mL 제형 용적 중 약 150 mg의 항체; 또는
d. 약 0.5 mL 제형 용적 중 약 75 mg의 항체; 또는
e. 약 0.4 mL 제형 용적 중 약 60 mg의 항체.
74. 항목 66에 따른 바이알로서, 바이알은 다음을 포함한다:
a. 약 20 mL 제형 용적 중 약 1200 mg의 항체; 또는
b. 약 15 mL 제형 용적 중 약 900 mg의 항체; 또는
c. 약 10 mL 제형 용적 중 약 600 mg의 항체; 또는
d. 약 150 mL 제형 용적 중 약 300 mg의 항체; 또는
e. 약 2.5 mL 제형 용적 중 약 1500 mg의 항체.
75. 약제학적 제품으로서: 약 100 mg 내지 1500 mg의 분말 형태의 항-IL-36R 항체를 포함하는 바이알; 항-IL-36R 항체의 재구성을 위한 지시서; 및 재구성된 항체를 주입을 위해 제조하기 위한 지시서를 포함하고, 여기서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125, 126 또는 127 중 어느 하나로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고; 재구성 재구성 지시서는 1 내지 50 mL의 추출가능한 용적까지 주사용수로 재구성할 필요가 있다.
76. 항목 66-68 중 어느 것에 따른 약제학적 제품 또는 항목 69-73 중 어느 것에 따른 사전-조립된 주사 장치로서, 약제학적 제형은 다음을 포함한다:
a. 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 완충액;
c. 약 100 mM 내지 약 400 mM 범위 내의 농도로 존재하는 등장화제;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
77. 항목 1-10 중 어느 것에 따른 약제학적 제형으로서, 약제학적 제형은 다음을 포함한다:
d. 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
e. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 완충액;
f. 약 100 mM 내지 약 400 mM 범위 내의 농도로 존재하는 등장화제;
여기서, 상기 제형은 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 한다.
세번째 양상 및/또는 항목 66-77에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또다른 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
네번째 양상에서, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제형의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 방법은: a) 본원에 개시된 항-IL-36R 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 하나 이상의 핵산을 이들의 게놈 내로 안정하게 도입한 포유동물 세포를 배양하여 상기 세포가 상기 항체를 상기 세포 배양 배지 내로 분비하도록 하고, 상기 세포 배양 배지로부터 상기 항체를 정제하는 단계; 및 b) 첫번째 또는 두번째 양상에 따른 제형을 제조하는 단계를 포함한다. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산은 서열번호 118을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 항-IL-36R 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산은 서열번호 125를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산은 서열번호 118을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 항-IL-36R 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산은 서열번호 126을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 또다른 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산은 서열번호 118을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 항-IL-36R 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산은 서열번호 127을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
네번째 양상에 관한 또다른 실시형태에서, 제형은:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
네번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또다른 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
다섯번째 양상에서, 본 발명은, 항체를 완충액 시스템 및 계면활성제 중에 제형화하고, 항체가 제형화되기 전 및 후 데이터 (예를 들면, 임의의 항체 응집)를 평가하는 것을 포함하는 본원에 개시된 항-IL-36R 항체의 응집 및/또는 단편화의 감소 방법에 관한 것이다. 다섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항체는 첫번째 또는 두번째 양상의 실시형태 중 어느 것에 따라 제형화된다.
다섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/ml의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
다섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또다른 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
여섯번째 양상에서, 본 발명은 첫번째 또는 두번째 양상 중 어느 것에 따른 약제학적 제형을 포함하는 적어도 하나의 컨테이너, 및 세번째 양상에 따른 주사 장치를 포함하는 파트의 키트에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 파트의 키트는, 첫번째 또는 두번째 양상에 따른 약제학적 제형을 포함하는 적어도 하나의 컨테이너를 포함한다. 관련 실시형태에서, 파트의 키트는 첫번째 또는 두번째 양상에 따른 제형을 포함하는 하나 이상의 바이알 및 대상자에게 제형의 피하 또는 근육내 투여를 위한 지시서를 포함한다. 본 발명에 따른 파트의 키트 또는 주사 장치는, 예를 들면, 피하 투여를 위해 조정된다. 이러한 경우, 주사 바늘은, 바람직하게는, ≥ 10 mm 내지 ≤ 100 mm의 길이 및 0.2 mm 내지 1 mm의 게이지 (게이지 33 내지 19)를 갖는다.
여섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 제형은:
i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고;
여기서, 상기 제형은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
I. 약 20 mg/ml의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형.
여섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 주사 장치는 자기주사기 또는 바늘 안전 장치를 포함하는 사전-조립된 주사 장치이다. 관련 실시형태에서, 자기주사기 또는 바늘 안전 장치 각각은 다음을 포함한다: (a) 약 2 mL의 총용적 중 약 300 mg의 항체; (b) 약 1.5 mL의 총용적 중 약 225 mg의 항체; (c) 약 1 mL의 총용적 중 약 150 mg의 항체; (d) 약 0.5 mL의 총용적 중 약 75 mg의 항체; 또는 (e) 약 0.4 mL의 총용적 중 약 60 mg의 항체.
본 발명의 또한 또다른 양상에 따라서, 정맥내 및/또는 피하 투여를 위한 본 발명에 따른 제형, 본 발명에 따른 사전-조립된 주사 장치 또는 본 발명에 따른 파트의 키트의 용도를 제공한다.
여섯번째 양상에 관련된 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 실시형태에서 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 또다른 구체적인 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄로 이루어진다.
본 발명의 또한 또다른 양상에 따라서, 자가면역 장애 및/또는 악성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료를 위한 본 발명에 따른 제형, 본 발명에 따른 사전-조립된 주사 장치 또는 본 발명에 따른 파트의 키트의 용도를 제공한다. 상기 정의에 포함된 자가면역 장애의 비-제한적 예는 건선, 류머티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선 관절염, 만성폐쇄폐질환 (COPD), 천식, 피부경화증, 손발바닥 농포증, 전신 농포 건선, 아토피피부염, 당뇨신장병증, 루프스 신장염, 피부경화증, 강직척추염, IL-36 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DITRA), IL-1 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DIRA) 또는 크리오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS), 류머티스 관절염 (RA), 전신 홍반루푸스 (SLE), 피부경화증, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 건선, 건선 관절염, 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 대장염 및 크롬병), 폐 염증, 천식, 특발성 혈소판감소성자반증 (ITP) 상피 염증 장애, 섬유증 및 강직척추염을 포함한다. 추가로 바람직한 실시형태에서 키트는 대상자에게 제형의 피하 또는 근육내 투여를 위한 지시서를 포함한다.
항체
본 발명의 항-IL-36R 항체는 미국 특허 번호 9,023,995 또는 WO 2013/074569에 기재되어 있고, 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된다.
IL-36α, IL-36β, 및 IL-36γ에 대한 메신저 RNA는 수개 조직에서, 특히 병원체에 노출된 내부 상피 조직에서 및 피부에서 고도로 발현된다. 흥미롭게도, IL-36Ra 및 IL-36α의 발현은 IL-1β/TNF-α-자극된 사람 각질세포에서 상당히 상향-조절되고, IL-36Ra 및 IL-36γ mRNA는 병변 건선 피부에서 고도로 증가된다. 게다가, IL-36γ 단백질 생산은 TNF-α 및 IFN-γ 자극 후 사람 각질세포에서 향상된다. 상승된 IL-36α mRNA 및 단백질 발현은 또한 만성 신장 질환에서도 보고되었다. 종합해 보면, 이들 데이터는 IL-36α, IL-36β, 및 IL-36γ를 포함하는 IL-36R 리간드가, 시험관내 및 생체내 염증유발 효과를 발휘하고, IL-36Ra가 천연 길항제로서 작용하고, 이에 따라 IL-1/IL-1Ra 시스템을 모방한다는 것을 나타낸다. 증거는 IL-36R 리간드가 염증 질환을 포함하는 다수의 질환 상태에 연루된다는 것을 제시한다. 본원에 기재된 항-IL-36R 항체는 IL36 리간드-매개된 신호화를 감소 또는 차단시키고, 이러한 상태 또는 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 대표적인 항체의 가변 영역 및 CDR을 아래에 개시한다:
항-IL-36R 마우스 항체 서열
본 발명의 대표적인 마우스 유래 항체의 가변 영역 및 CDR (마우스 유래)을 아래에 나타낸다:
경쇄 가변 영역 (VK) 아미노산 서열
Figure pct00004
Figure pct00005
중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열
Figure pct00006
Figure pct00007
경쇄 CDR-1 (L-CDR1) 아미노산 서열
Figure pct00008
경쇄 CDR-2 (L-CDR2) 아미노산 서열
Figure pct00009
경쇄 CDR-3 (L-CDR3) 아미노산 서열
Figure pct00010
중쇄 CDR-1 (H-CDR1) 아미노산 서열
Figure pct00011
중쇄 CDR-2 (H-CDR2) 아미노산 서열
Figure pct00012
중쇄 CDR-3 (H-CDR3) 아미노산 서열
Figure pct00013
항-IL-36R 마우스 CDR 서열
마우스 유래 항체의 CDR 서열의 요지를 아래에 나타낸다:
Figure pct00014
Figure pct00015
항-IL-36R 사람화 항체 서열
사람 프레임워크 서열을, 프레임워크 상동성, CDR 구조, 보존 정준(canonical) 잔기, 보존 계면 패킹 잔기 및 다른 파라미터를 기초로 하여 마우스 유래에 대해 선택하여 사람화 가변 영역을 생성하였다.
항체 81B4 및 73C5로부터 유래된 대표적인 사람화 가변 영역을 아래에 나타낸다.
경쇄 가변 영역 (VK) 아미노산 서열
Figure pct00016
Figure pct00017
중쇄 가변 영역 (VH) 아미노산 서열
Figure pct00018
Figure pct00019
상기 나타낸 항체 81B4 및 73C5로부터 유래된 사람화 가변 영역으로부터의 CDR 서열을 아래에 나타낸다.
L-CDR1 아미노산 서열
Figure pct00020
L-CDR2 아미노산 서열
Figure pct00021
L-CDR3 아미노산 서열
Figure pct00022
H-CDR1 아미노산 서열
Figure pct00023
Figure pct00024
H-CDR2 아미노산 서열
Figure pct00025
H-CDR3 아미노산 서열
Figure pct00026
하나의 양상에서, 본 발명의 가변 영역은 불변 영역에 링크된다. 예를 들면, 본 발명의 가변 영역은 아래에 나타낸 불변 영역에 링크되어 항체의 중쇄 또는 경쇄를 형성한다.
Figure pct00027
본 발명의 대표적인 경쇄 및 중쇄 서열은 아래에 나타낸다 (불변 영역에 링크된 항체 81B4 및 73C5로부터 유래된 사람화 가변 영역).
경쇄 아미노산 서열
Figure pct00028
Figure pct00029
중쇄 아미노산 서열
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 열거된 CDR은 Chothia 넘버링 시스템 (참조: Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273, 927-948)을 사용하여 정의한다.
하나의 양상에서, 본 발명의 항체는 예를 들면 상기 제시된 바와 같이 3개의 경쇄 CDR 및 3개의 중쇄 CDR을 포함한다.
하나의 양상에서, 본 발명의 항체는 상기 제시된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함한다. 하나의 양상에서, 본 발명의 경쇄 가변 영역은 경쇄 불변 영역, 예를 들면 카파 또는 람다 불변 영역에 융합된다. 하나의 양상에서, 본 발명의 중쇄 가변 영역은 중쇄 불변 영역, 예를 들면 IgA, IgD, IgE, IgG 또는 IgM, 특히, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4에 융합된다.
본 발명은 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 B1).
본 발명은 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 B2).
본 발명은 서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 B3).
본 발명은 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 B4).
본 발명은 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 B5).
본 발명은 서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 B6).
본 발명은 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 C3).
본 발명은 서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 C2).
본 발명은 서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는 항-IL-36R 항체를 제공한다 (항체 C1)
본 발명의 대표적인 항체를 아래에 나타낸다.
표 A
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
표 B
Figure pct00037
Figure pct00038
본 발명의 항체는 사람에서 다양한 질환 또는 장애, 예를 들면 면역, 염증, 자가면역 질환 및 호흡 질환의 치료 방법에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 건선, 류머티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선 관절염의 치료 방법에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 만성폐쇄폐질환 (COPD) 또는 천식의 치료 방법에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체는 피부경화증, 손발바닥 농포증, 전신 농포 건선, 당뇨신장병증, 루프스 신장염, 피부경화증, 강직척추염, IL-36 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DITRA), IL-1 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DIRA) 또는 크리오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS)의 치료 방법에 유용하다.
일부 양상에서, 사람화 항체는 차단 활성을 나타내고, 이에 의해, IL-36 리간드의 IL-36 수용체로의 결합을 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%까지 감소시킨다. IL-36 리간드의 IL-36 수용체에 대한 결합을 차단하는 항체의 능력을 당해 기술분야에 공지된 경쟁적 결합 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 대안적으로, IL-36 수용체에 의해 매개된 신호화를 억제하는지를 결정하기 위해, IL-8, IL-6, 및 GM-CSF의 생산과 같은 IL-36의 생물학적 효과를 평가하여, 항체의 차단 활성을 측정할 수 있다.
추가 양상에서, 본 발명은 바람직한 생물물리적 성질을 갖는 사람화 항-IL-36R 항체를 제공한다. 하나의 양상에서, 본 발명의 사람화 항-IL-36R 항체는 완충액 중에 적어도 90% 단량체 형태로, 또는 적어도 92% 단량체 형태로, 또는 적어도 95% 단량체 형태로 존재한다. 추가 양상에서, 본 발명의 사람화 항-IL-36R 항체는 완충액 중에 적어도 90% 단량체 형태로, 또는 적어도 92% 단량체 형태로, 또는 적어도 95% 단량체 형태로 1 개월 동안 또는 4 개월 동안 남아있다.
하나의 양상에서, 본 발명의 사람화 항체는 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2, 또는 항체 C3이다. 따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 115의 경쇄 서열 및 서열번호 125의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B1). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 115의 경쇄 서열 및 서열번호 126의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B2). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 115의 경쇄 서열 및 서열번호 127의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B3). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 118의 경쇄 서열 및 서열번호 125의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B4). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 118의 경쇄 서열 및 서열번호 126의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B5). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 118의 경쇄 서열 및 서열번호 127의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 B6). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 124의 경쇄 서열 및 서열번호 138의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 C1). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 123의 경쇄 서열 및 서열번호 139의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 C2). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 123의 경쇄 서열 및 서열번호 138의 중쇄 서열을 포함한다 (항체 C3).
추가 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 115의 경쇄 서열 및 서열번호 125의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B1). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 115의 경쇄 서열 및 서열번호 126의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B2). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 115의 경쇄 서열 및 서열번호 127의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B3). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 118의 경쇄 서열 및 서열번호 125의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B4). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 118의 경쇄 서열 및 서열번호 126의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B5). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 118의 경쇄 서열 및 서열번호 127의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 B6). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 124의 경쇄 서열 및 서열번호 138의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 C1). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 123의 경쇄 서열 및 서열번호 139의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 C2). 또다른 실시형태에서, 본 발명의 사람화 항체는 서열번호 123의 경쇄 서열 및 서열번호 138의 중쇄 서열로 이루어진다 (항체 C3).
일부 실시형태에서, 중쇄 및 경쇄 가변 영역과 같은 이의 항원-결합 단편을 포함하는 사람화 항-IL-36R 항체는, 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2, 또는 항체 C3으로부터 유래된 잔기의 아미노산 서열을 포함한다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 항체, 예를 들면 본원에 기재된 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2 또는 항체 C3과 함께 사람 IL-36R에 경쟁적으로 결합하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. IL-36R에 경쟁적으로 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편의 능력은 당해 기술분야에 공지된 경쟁적 결합 검정을 사용하여 측정할 수 있다.
사람화 항-IL-36R 항체는 임의로 공통 또는 생식계열 프레임워크 영역에서 특이적 아미노산 치환을 포함한다. 이들 프레임워크 위치에서 아미노산 잔기의 특이적 치환은 CDR 또는 HVL가 사람 생식계열 프레임워크 영역 내로 "직접 교환(swap)"하여 형성된 사람화 항체에서 입증된 것보다 결합 친화성 및/또는 안정성을 포함하는 다양한 양상의 항체 성능을 개선시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 1-10 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 갖는 다른 모노클로날 항체를 기재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 11-20 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역을 갖는 다른 모노클로날 항체를 기재한다. 이러한 CDR을 사람 공통 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 FR 내로 배치시킴은 본 발명의 유용한 사람화 항체를 생성할 것이다.
특히, 본 발명은 서열번호 1/11, 2/12, 3/13, 4/14, 5/15, 6/16, 7/17, 8/18, 9/19, 10/20의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역과 조합된 모노클로날 항체를 제공한다. 이러한 가변 영역은 사람 불변 영역과 조합될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 76-86 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역 서열을 갖는 다른 사람화 항체를 기재한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 87-101 중 어느 하나에 제시된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역 서열을 갖는 다른 사람화 항체를 기재한다. 특히, 본 발명은 서열번호 77/89, 80/88, 80/89, 77/87, 77/88, 80/87, 86/100, 85/101, 85/100의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역과 조합된 모노클로날 항체를 제공한다. 이러한 가변 영역은 사람 불변 영역과 조합될 수 있다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 77의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 77의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 89의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 89의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 80의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 80의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 88의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 88의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 80의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 80의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 89의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 89의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 77의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 77의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 87의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 87의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 77의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 77의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 88의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 88의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 80의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 80의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 87의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 87의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 86의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 86의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 100의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 100의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 85의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 85의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 101의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 101의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
추가 실시형태에서, 본 발명은 서열번호 85의 CDR을 포함하는 사람화 경쇄 가변 도메인 및 서열번호 85의 가변 도메인 경쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역 및 서열번호 100의 CDR을 포함하는 사람화 중쇄 가변 도메인 및 서열번호 100의 가변 도메인 중쇄 아미노산 서열의 프레임워크 영역의 아미노산 서열과 적어도 90% 동일한, 적어도 93% 동일한 또는 적어도 95% 동일한 아미노산 서열을 갖는 프레임워크 영역을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다. 하나의 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 사람화 모노클로날 항체이다.
일부 특정한 실시형태에서, 본원에 개시된 사람화 항-IL-36R 항체는 본원에 개시된 뮤린 모노클로날 항체 또는 사람화 항체의 CDR 또는 HVL을 포함하는 적어도 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인 및 사람 생식계열 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 FR을 포함한다.
하나의 추가 양상에서, 본 발명은 서열번호 21-29 중 어느 하나의 경쇄 CDR1 (L-CDR1) 서열; 서열번호 30-38 중 어느 하나의 경쇄 CDR2 (L-CDR2) 서열; 서열번호 39-47 중 어느 하나의 경쇄 CDR3 (L-CDR3) 서열; 서열번호 48-56 중 어느 하나의 중쇄 CDR1 (H-CDR1) 서열; 서열번호 57-66 중 어느 하나의 중쇄 CDR2 (H-CDR2) 서열; 및 서열번호 67-75 중 어느 하나의 중쇄 CDR3 (H-CDR3) 서열을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 하나의 양상에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 열거된 L-CDR1, 상기 열거된 L-CDR2 및 상기 열거된 L-CDR3을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 상기 열거된 H-CDR1, 상기 열거된 H-CDR2 및 상기 열거된 H-CDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
추가 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다:
a) 각각 서열번호 21, 30, 39, 48, 57 및 67의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
b) 각각 서열번호 22, 31, 40, 49, 58 및 68의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
c) 각각 서열번호 23, 32, 41, 50, 59 및 69의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
d) 각각 서열번호 24, 33, 42, 51, 60 및 70의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
e) 각각 서열번호 25, 34, 43, 52, 61 및 71의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
f) 각각 서열번호 26, 35, 44, 53, 62 및 72의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
g) 각각 서열번호 27, 36, 45, 54, 63 및 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
h) 각각 서열번호 27, 36, 45, 54, 64 및 74의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
i) 각각 서열번호 27, 36, 45, 54, 64 및 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
j) 각각 서열번호 28, 37, 46, 55, 65 및 74의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
k) 각각 서열번호 29, 38, 47, 56, 66 및 75의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열.
추가 양상에서, 본 발명은 다음을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다:
a) 각각 서열번호 26, 103, 44, 53, 62 및 72의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
b) 각각 서열번호 26, 104, 44, 53, 62 및 72의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
c) 각각 서열번호 27, 36, 45, 107, 63 및 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열; 또는
d) 각각 서열번호 27, 36, 45, 107, 64 또는 73의 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 서열.
하나의 양상에서, 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 상기 열거된 L-CDR1, L-CDR2 및 L-CDR3 조합을 포함하는 경쇄 가변 영역, 및 상기 열거된 H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3 조합을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 이들 예시적인 면역글로불린 간에 스위칭된 CDR 영역 (즉, 예를 들면 이로부터 유래된 마우스 항체 또는 사람화 항체 중 하나의 1개 또는 2개의 CDR을, 이로부터 유래된 또다른 마우스 항체 또는 사람화 항체로부터의 유사한 CDR와 스위칭함)을 갖는 키메라 항체는 유용한 항체를 생성할 수 있다는 것을 고려한다.
특정 실시형태에서, 사람화 항-IL-36R 항체는 항체 단편이다. 다양한 항체 단편이 일반적으로 상기 논의되어 수 있고, 항체 단편 생산을 위해 개발된 기술이 있다. 단편은 온전한 항체의 단백질분해 소화를 통해 유도될 수 있다 (예를 들면, 참조: Morimoto et al., 1992, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117; 및 Brennan et al., 1985, Science 229:81). 대안적으로, 단편은 직접적으로 재조합 숙주 세포에서 제조될 수 있다. 예를 들면, Fab'-SH 단편은 이. 콜리(E. coli)로부터 직접적으로 회수될 수 있고, 화학적으로 커플링되어 F(ab')2 단편을 형성할 수 있다 (예를 들면, 참조: Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167). 또다른 접근으로, F(ab')2 단편을 재조합 숙주 세포 배양으로부터 직접적으로 단리할 수 있다. 항체 단편의 생산을 위한 다른 기술은 숙련된 전문가에게 명백할 것이다. 따라서, 하나의 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 CDR, 특히 본원에 기재된 L-CDR1, L-CDR2, L-CDR3, H-CDR1, H-CDR2 및 H-CDR3의 조합 중 하나를 포함하는 항체 단편을 제공한다. 추가 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 가변 영역, 예를 들면 본원에 기재된 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역의 조합 중 하나를 포함하는 항체 단편을 제공한다.
특정 실시형태는 서열번호 125, 126 또는 127의 중쇄 서열과 조합하여 서열번호 115 또는 118 중 어느 것의 경쇄 서열을 포함하는 사람화 항-IL-36R 항체의 F(ab')2 단편을 포함한다. 이러한 실시형태는 이러한 F(ab')2를 포함하는 온전한 항체를 포함할 수 있다.
특정 실시형태는 서열번호 138 또는 139의 중쇄 서열과 조합하여 서열번호 123 또는 124 중 어느 것의 경쇄 서열을 포함하는 사람화 항-IL-36R 항체의 F(ab')2 단편을 포함한다. 이러한 실시형태는 이러한 F(ab')2를 포함하는 온전한 항체를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 항체 단편은 효과기 기능을 중재하는 불변 영역을 포함한다. 불변 영역은 항체-의존 세포 세포독성 (ADCC), 항체-의존 세포 포식작용 (ADCP) 및/또는 IL-36R 발현 표적 세포에 대한 보체-의존 세포독성 (CDC) 응답을 제공할 수 있다. 효과기(effector) 도메인(들)는, 예를 들면, Ig 분자의 Fc 영역일 수 있다.
항체의 효과기 도메인은 임의의 적합한 척추동물 동물 종 및 이소형으로부터 유래할 수 있다. 상이한 동물 종으로부터의 이소형은 효과기 기능을 중재하는 능력에 대해 상이하다. 예를 들면, CDC 및 ADCC/ADCP를 중재하는 사람 면역글로불린의 능력은 일반적으로 IgM
Figure pct00039
IgG1
Figure pct00040
IgG3>IgG2>IgG4 및 IgG1
Figure pct00041
IgG3>IgG2/IgM/IgG4 각각의 순서이다. 뮤린 면역글로불린은 일반적으로 뮤린 IgM
Figure pct00042
IgG3>>IgG2b>IgG2a>>IgG1 및 IgG2b>IgG2a>IgG1>>IgG3 각각의 순서로 CDC 및 ADCC/ADCP를 중재한다. 또다른 예에서, 뮤린 IgG2a가 ADCC를 중재하는 반면, 뮤린 IgG2a 및 IgM 둘 다가 CDC를 중재한다.
사람화 및 아미노산 서열 변종
항-IL-36R 항체의 아미노산 서열 변종은 적합한 뉴클레오티드 변화를 항-IL-36R 항체 DNA에 도입하여, 또는 펩타이드 합성에 의해 제조할 수 있다. 이러한 변종은, 예를 들면, 본원의 예의 항-IL-36R 항체의 아미노산 서열 내에서 잔기로부터 결실, 및/또는 그 내로 삽입 및/또는 그의 치환을 포함한다. 결실, 삽입, 및 치환의 임의의 조합은 최종 작제물에 도달하게 하고, 단, 최종 작제물은 목적하는 특성을 갖는다. 아미노산 변화는 또한 사람화 또는 변종 항-IL-36R 항체의 번역-후 프로세스를 변경할 수 있고, 예를 들면, 글리코실화 부위의 수 또는 위치를 변화시킨다.
돌연변이유발을 위한 바람직한 위치로서 항-IL-36R 항체의 특정 잔기 또는 영역의 유용한 확인 방법은, "알라닌 스캐닝 돌연변이유발"로 칭명되고, 문헌에 기술된다 (참조: Cunningham and Wells (Science, 244:1081-1085 (1989)). 여기에, 표적 잔기의 잔기 또는 그룹을 확인하고 (예를 들면, 하전된 잔기, 예를 들면, arg, asp, his, lys, and glu), IL-36R 항원과 아미노산의 상호작용에 영향을 주는 중성 또는 음으로 하전된 아미노산 (전형적으로 알라닌)으로 대체한다. 치환에 대한 기능적 민감성을 나타내는 이들 아미노산 위치는 추가 또는 다른 변종을 치환 부위에 또는 이에 대해 도입하여 개선된다. 따라서, 아미노산 서열 변화를 도입하는 부위는 미리 결정되지만, 돌연변이의 성질 자체는 미리 결정될 필요가 없다. 예를 들면, 제공된 부위에서 돌연변이의 성능을 분석하기 위해, 알라닌 스캐닝 또는 랜덤 돌연변이유발을 표적 코돈 또는 영역에서 수행되고, 발현된 항-IL-36R 항체 변종을 목적하는 활성을 위해 스크리닝한다.
아미노산 서열 삽입은 하나의 잔기에서 100 이상의 잔기를 포함하는 폴리펩타이드까지의 길이 범위인 아미노- 및/또는 카복실-말단 융합, 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 말단 삽입의 예는 에피토프 태그에 융합된 항-IL-36R 항체를 포함한다. 항-IL-36R 항체 분자의 다른 삽입 변종은 효소 또는 항체의 혈청 반감기를 증가시키는 폴리펩타이드의 항-IL-36R 항체의 N- 또는 C-말단으로 융합을 포함한다.
또다른 유형의 변종은 아미노산 치환 변종이다. 이들 변종은 잔기가 제거되고 그 위치에서 상이한 잔기가 삽입되는, 항-IL-36R 항체 분자에서 적어도 하나의 아미노산을 갖는다. 치환 돌연변이유발에 대해 가장 흥미로운 부위는 초가변 영역을 포함하지만, FR 변경도 고려된다. 보존 치환은 "바람직한 치환"의 제목하에 표 C에 나타낸다. 이러한 치환이 생물학적 활성의 변화를 야기하는 경우, "예시적인 치환"으로 명명되거나, 또는 아미노산 부류를 언급할때 하기에 추가로 기술되는 더 큰 실질적 변화를, 도입할 수 있고, 제품을 스크리닝할 수 있다.
표 C:
Figure pct00043
단백질 화학에서, 항체의 생물학적 성질이, (a) 시트 또는 나선 형태와 같은 치환 영역에서 폴리펩타이드 주쇄의 구조, (b) 표적 위치에서 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 측쇄의 벌크(bulk)를 유지하는데 미치는 효과가 상당히 다른 치환을 선택함에 의해 성취될 수 있다는 일반적으로 인정된다. 천연 발생 잔기를 공통 측쇄 성질을 기초로 하여 그룹으로 나눈다:
(1) 소수성: 노르류신, met, ala, val, leu, ile;
(2) 중성 친수성: cys, ser, thr;
(3) 산성: asp, glu;
(4) 염기성: asn, gin, his, lys, arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 주는 잔기: gly, pro; 및
(6) 방향족: trp, tyr, phe.
비-보존 치환은 이들 부류 중 하나의 구성원을 또다른 부류로 교환함을 수반할 것이다.
사람화 또는 변종 항-IL-36R 항체의 적합한 형태를 유지하는데 관여하지 않는 임의의 시스테인 잔기는 또한 일반적으로 세린으로 치환되어 분자의 산화 안정성을 개선시키거나, 불규칙한 가교결합을 방지하거나, 세포독성 또는 세포증식억제 화합물에 대한 확립된 접합 지점을 제공할 수 있다. 반대로, 시스테인 결합(들)을 항체에 부가하여 이의 안정성을 개선시킬 수 있다 (특히 항체가 항체 단편, 예를 들면, Fv 단편인 경우).
일종의 치환된 변종은 모 항체 (예를 들면, 사람화 또는 사람 항체)의 하나 이상의 초가변 영역 잔기를 치환함을 수반한다. 일반적으로, 추가 개발을 위해 선택된 수득한 변종 (들)은 이들이 생성되는 모 항체에 비해 개선된 생물학적 성질을 가질 것이다. 이러한 치환 변종을 생성하는 편리한 방법은 파지 디스플레이를 사용하는 친화성 성숙이다. 간단히, 수개의 초가변 영역 부위 (예를 들면, 6-7 부위)를 돌연변이화하여 각각의 부위에 모든 가능한 아미노 치환을 생성한다. 이에 따라 생성된 항체 변종은 각 입자 내에 패키징된 M13의 유전자 III 생성물에 대한 융합체로서 필라멘트형 파지 입자로부터 1가 방식으로 표시된다. 이에, 파지-디스플레이 변종을 이들의 생물학적 활성 (예를 들면, 결합 친화성)에 대해 스크리닝하였다. 변형에 대한 후보 초가변 영역 부위를 확인하기 위해, 알라닌 스캐닝 돌연변이유발은 항원 결합에 상당히 기여하는 초가변 영역 잔기를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 항체와 사람 IL-36R 사이의 접점을 확인하기 위해 항원-항체 복합물의 결정 구조를 분석하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 접촉 잔기 및 이웃 잔기는 본원에서 상술한 기술에 따른 치환을 위한 후보이다. 이러한 변종이 생성되면, 변종의 패널을 본원에 기재된 바와 같이 스크리닝에 적용하고, 하나 이상의 관련 검정에서 우수한 성질을 갖는 항체를 추가 개발을 위해 선택할 수 있다.
항체의 또다른 유형의 아미노산 변종은 항체의 본래 글리코실화 패턴을 변경한다. "변경(altering)"은 항체에서 발견되는 하나 이상의 탄수화물 모이어티(moieties)를 삭제함 및/또는 항체에 존재하지 않는 하나 이상의 글리코실화 부위를 부가함을 의미한다.
일부 실시형태에서, 글리코실화 부위에 첨가하여 본 발명의 항체를 변형시키는 것이 바람직할 수 있다. 항체의 글리코실화는 전형적으로 N-링크 또는 O-링크된다. N-링크는 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 잔기의 측쇄에 부착됨을 언급한다. 트리펩타이드 서열 아스파라긴-X-세린 및 아스파라긴-X-트레오닌 (여기서, X는 프롤린을 제외한 임의의 아미노산이다)은, 탄수화물 모이어티가 아스파라긴 측쇄로 효소에 의해 부착되는 것에 대한 인식 서열이다. 따라서, 폴리펩타이드 중 이들 트리펩타이드 서열의 어느 하나의 존재는 잠재적 글리코실화 부위를 만든다. O-링크된 글리코실화는 당 N-아세틸갈토사민, 갈락토스, 또는 자일로스 중 하나를 하이드록시아미노산, 가장 일반적으로 세린 또는 트레오닌으로 부착함을 언급하지만, 5-하이드록시프롤린 또는 5-하이드록시리신이 또한 사용될 수 있다. 따라서, 제공된 단백질, 예를 들면, 항체를 글리코실화하기 위해, (N-링크된 글리코실화 부위의 경우) 상기한 트리펩타이드 서열 중 하나 이상을 포함하도록 단백질의 아미노산 서열을 조작한다. 변경은 또한 본래 항체의 서열에 대해, (O-링크된 글리코실화 부위의 경우) 하나 이상의 세린 또는 트레오닌 잔기의 첨가, 또는 상기 잔기에 의한 치환에 의해 수행될 수 있다.
항-IL-36R 항체의 아미노산 서열 변종을 암호화하는 핵산 분자를 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 제조한다. 이들 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 천연 공급원으로부터의 단리 (천연 발생 아미노산 서열 변종의 경우) 또는 항-IL-36R 항체의 조기 제조된 변종 또는 비-변종 버젼의 올리고뉴클레오티드-매개된 (또는 부위-지정된) 돌연변이유발, PCR 돌연변이유발, 및 카세트 돌연변이유발에 의한 제조를 포함한다.
폴리뉴클레오티드, 벡터, 숙주세포, 및 재조합 방법
다른 실시형태는 사람화 항-IL-36R 항체를 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 및 숙주 세포, 및 사람화 항체의 생산을 위한 재조합 기술을 포함한다. 단리된 폴리뉴클레오티드는, 예를 들면, 전장 모노클로날 항체, Fab, Fab', F(ab')2, 및 Fv 단편, 디아바디, 선형 항체, 단-쇄 항체 분자, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 포함하는, 임의의 목적하는 형태의 항-IL-36R 항체를 암호화할 수 있다.
일부 실시형태는 서열번호 1-10 중 어느 것의 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태는 서열번호 11-20의 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태는 서열번호 76-86 중 어느 것의 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편의 경쇄 가변 영역을 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태는 서열번호 87-101의 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편의 중쇄 가변 영역을 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
일부 실시형태는 서열번호 114-124 중 어느 것의 아미노산 서열을 갖는 항체의 경쇄를 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시형태는 서열번호 125-139의 아미노산 서열을 갖는 항체의 중쇄를 암호화하는 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함한다.
하나의 양상에서, 단리된 폴리뉴클레오티드 서열(들)은 서열번호 115 및 서열번호 127각각의; 서열번호 118 및 서열번호 126 각각의; 서열번호 118 및 서열번호 127 각각의; 서열번호 115 및 서열번호 125 각각의; 서열번호 115 및 서열번호 126 각각의; 서열번호 118 및 서열번호 125 각각의; 서열번호 124 및 서열번호 138 각각의; 서열번호 123 및 서열번호 139 각각의; 서열번호 123 및 서열번호 138 각각의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 갖는 항체 또는 항체 단편을 암호화한다.
사람화 항-IL-36R 항체 또는 이의 단편 또는 쇄를 암호화하는 서열을 포함하는 폴리뉴클레오티드(들)는 당해 기술분야에 공지된 바와 같이 하나 이상의 규제 또는 제어 서열에 융합될 수 있고, 당해 기술분야에 공지된 적합한 발현 벡터 또는 숙주 세포에 포함될 수 있다. 중쇄 또는 경쇄 가변 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 분자 각각은 독립적으로 불변 도메인, 예를 들면, 사람 불변 도메인을 암호화하는 폴리뉴클레오티드 서열에 융합될 수 있고, 온전한 항체의 생산을 가능하게 한다. 대안적으로, 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 부분은, 함께 융합될 수 있고, 단쇄 항체의 생산을 위한 템플레이트를 제공한다.
재조합 생산을 위해, 항체를 암호화하는 폴리뉴클레오티드를 클로닝(DNA의 증폭)을 위해 또는 발현을 위해 복제가능한 벡터 내로 삽입한다. 재조합 항체를 발현하기 위한 다수의 적합한 벡터가 이용가능하다. 벡터 성분은 일반적으로, 이에 제한되는 것은 아니지만, 다음 중 하나 이상을 포함한다: 신호 서열, 복제의 기원, 하나 이상의 마커 유전자, 증강자 요소, 촉진자, 및 전사 종말 서열.
사람화 항-IL-36R 항체는 또한 융합 폴리펩타이드로서 생산될 수 있고, 여기서, 항체는 이종 폴리펩타이드, 예를 들면, 신호 서열 또는 성숙 단백질 또는 폴리펩타이드의 아미노 말단에 특정 개열 부위를 갖는 다른 폴리펩타이드와 융합된다. 선택된 이종 신호 서열은 전형적으로 숙주 세포에 의해 인식되고 처리되는 (즉, 신호 펩티다제에 의해 절단됨) 것이다. 사람화 항-IL-36R 항체 신호 서열을 인식하고 처리하지 않는 원핵생물 숙주 세포에 대해, 신호 서열을 원핵생물 신호 서열로 대체할 수 있다. 신호 서열은, 예를 들면, 알칼리성 포스파타제, 페니실리나제, 지질단백질, 열-안정한 장독소 II 선도자(leader) 등일 수 있다. 효모 분비를 위해, 네이티브(native) 신호 서열은, 예를 들면, 효모 인버타제 알파-인자 (사카로마이세스(Saccharomyces) 및 클루이베로마이세스(Kluyveromyces) α-인자 선도자를 포함함), 산 포스파타제, 시. 알비칸스 글루코아밀라제(C. albicans glucoamylase), 또는 WO90/13646에 기재된 신호로부터 입수된 선도자 서열로 대체될 수 있다. 포유동물 세포에서, 포유동물 신호 서열 뿐만 아니라 바이러스 분비 선도자, 예를 들면, 단순 헤르페스 gD 신호를, 사용할 수 있다. 이러한 전구체 영역의 DNA를 사람화 항-IL-36R 항체를 암호화하는 DNA에 대한 판독 프레임에 결찰한다.
발현 및 클로닝 벡터는 벡터가 하나 이상의 선택된 숙주 세포에서 복제할 수 있게 하는 핵산 서열을 포함한다. 일반적으로, 클로닝 벡터에서 이러한 서열은 벡터가 숙주 염색체 DNA와 독립적으로 복제할 수 있게 하는 것이고, 복제의 기원 또는 자동 복제 서열을 포함한다. 이러한 서열은 다양한 박테리아, 효모, 및 바이러스로 잘 공지되어 있다. 플라스미드 pBR322로부터 복제의 기원은 대부분 그램-음성 박테리아에 적합하고, 2-υ. 플라스미드 기원은 효모에 대해 적합하고, 다양한 바이러스 기원 (SV40, 폴리오마, 아데노바이러스, VSV, 및 BPV)은 포유동물 세포에서 클로닝 벡터에 유용하다. 일반적으로, 복제 성분의 기원은 포유동물 발현 벡터에 필수적이지 않다 (SV40 기원은 조기 촉진자를 포함하기 때문에 전형적으로 단독 사용될 수 있다).
발현 및 클로닝 벡터는 발현의 확인을 가능하게 하기 위해 선택가능한 마커를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 전형적인 선택가능한 마커 유전자는, 항생물질 또는 다른 독소, 예를 들면, 암피실린, 네오마이신, 메토트렉세이트, 또는 테트라사이클린에 대한 내성을 부여하거나, 대안적으로, 보체 영양요구 결핍(complement auxotrophic deficiencies)이거나, 다른 대안으로 복합물 배지에 존재하지 않는 특정 영양분을 공급하는 단백질을 암호화하고, 예를 들면, 바실리(Bacilli)에 대해 D-알라닌 라세마제를 암호화하는 유전자이다.
선택 계획의 하나의 예는 숙주 세포의 성장을 저지하기 위해 약물을 이용한다. 이종 유전자로 성공적으로 형질전환된 이들 세포는 약물 내성을 부여하는 단백질을 생성하고, 따라서 선택 용법을 견뎌낸다. 이러한 우세한 선택의 예는 약물 네오마이신, 미코페놀산, 및 하이그로마이신을 사용한다. 포유동물 세포를 위한 일반적인 선택가능한 마커는, DHFR (디하이드로폴레이트 러덕타제), 티미딘 키나제, 메탈로티오네인-I 및 -II (예를 들면, 영장류 메탈로티오네인 유전자), 아데노신 데아미나제, 오르니틴 데카복실라제 등과 같은, 사람화 항-IL-36R 항체를 암호화하는 핵산을 흡수할 수 있는 적격인 세포를 확인할 수 있게 하는 것들이다. DHFR 선택 유전자로 형질전환된 세포는 먼저, 메토트렉세이트 (Mtx), DHFR의 경쟁적 길항제를 포함하는 형질전환주 모두를 배양 배지 중에 배양하여 확인된다. 야생형 DHFR이 이용되는 경우 적합한 숙주 세포는 DHFR 활성 결핍 (예를 들면, DG44) 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포주이다.
대안적으로, 항-IL-36R 항체, 야생형 DHFR 단백질, 및 또다른 선택가능한 마커, 예를 들면, 아미노글리코사이드 3'-포스포트랜스퍼라제 (APH)를 암호화하는 DNA 서열로 형질전환되거나 공-형질전환된 숙주 세포 (특히 내인성 DHFR을 포함하는 야생형 숙주)는, 아미노글리코시드 항생물질, 예를 들면, 카나마이신, 네오마이신, 또는 G418과 같은 선택가능한 마커에 대한 선택 제제를 포함하는 배지 중 세포 성장에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 번호 4,965,199를 참조한다.
재조합 생산이 숙주 세포로서 효모 세포 중에서 수행되는 경우에, 효모 플라스미드 YRp7에 존재하는 TRP1 유전자 (참조: Stinchcomb et al., 1979, Nature 282: 39)는 선택가능한 마커로서 사용될 수 있다. TRP1 유전자는, ATCC No. 44076 또는 PEP4-1과 같은 트립토판에서 성장하는 능력이 결핍된 효모의 돌연변이 균주에 대한 선택 마커를 제공한다 (참조: Jones, 1977, Genetics 85:12). 따라서, 효모 숙주 세포 게놈에서 trp1 병변의 존재는 트립토판의 부재하에 성장에 의한 형질전환을 검출하기 위한 효율적인 환경을 제공한다. 유사하게는, Leu2p-결핍 효모 균주, 예를 들면, ATCC 20,622 및 38,626은 LEU2 유전자를 갖는 공지된 플라스미드에 의해 보완된다.
추가로, 1.6 μm 원형 플라스미드 pKD1로부터 유래된 벡터는 클루이베로마이세스 효모의 형질전환을 위해 사용될 수 있다. 대안적으로, 재조합 송아지 키모신의 대-규모 생산을 위한 발현 시스템은 케이. 락티스(K. lactis)에 대해 보고되어 있다 (참조: Van den Berg, 1990, Bio/Technology 8:135). 클루이베로마이세스의 산업적 균주에 의한 성숙 재조합 사람 혈청 알부민의 분비를 위한 안정한 다중-카피 발현 벡터가 또한 개시되었다 (참조: Fleer et al., 1991, Bio/Technology 9:968-975).
발현 및 클로닝 벡터는 보통, 숙주 유기체에 의해 인식되고 항-IL-36R 항체 또는 이의 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 핵산 분자에 작동가능하게 링크되는 촉진자를 포함한다. 원핵생물 숙주를 사용하기 위한 적합한 촉진자는 phoA 촉진자, β-락타마제 및 락토스 촉진자 시스템, 알칼리성 포스파타제, 트립토판 (trp) 촉진자 시스템, 및 하이브리드 촉진자, 예를 들면, tac 촉진자를 포함한다. 다른 공지된 박테리아 촉진자가 또한 적합하다. 박테리아 시스템에서 사용하기 위한 촉진자는 또한 사람화 항-IL-36R 항체를 암호화하는 DNA에 작동가능하게 링크된 샤인-달가르노 (S.D.) 서열을 포함할 것이다.
다수의 진핵 촉진자 서열이 공지되어 있다. 거의 모든 진핵 유전자는 전사가 개시되는 부위로부터 대략 25 내지 30 염기 업스트림에 위치한 AT-풍부 영역을 갖는다. 다수 유전자의 전사 시작에서부터 70 내지 80 염기 업스트림에서 발견되는 또다른 서열은 CNCAAT 영역이고, 여기서, N는 임의의 뉴클레오티드일 수 있다. 대부분 진핵 유전자의 3' 말단에, 코딩 서열의 3' 말단에 폴리 A 테일의 첨가를 위한 신호일 수 있는, AATAAA 서열이 있다. 모두 이들 서열은 진핵 발현 벡터 내로 적합하게 삽입된다.
효모 숙주와 함께 사용하기 위한 적합한 촉진 서열의 예는 3-포스포글리세레이트 키나제 또는 다른 당분해 효소, 예를 들면, 에놀라제, 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나제, 헥소키나제, 피루베이트 디카복실라제, 포스포프럭토키나제, 글루코스-6-포스페이트 이소머라제, 3-포스포글리세레이트 무타제, 피루베이트 키나제, 트리오스포스페이트 이소머라제, 포스포글루코스 이소머라제, 및 글루코키나제에 대한 촉진자를 포함한다.
유도가능 촉진자는 성장 조건에 의해 제어되는 전사라는 추가 이득이 있다. 이들은 알콜 디하이드로게나제 2, 이소시토크롬 C, 산 포스파타제, 질소 대사와 연관된 유도체 효소, 메탈로티오네인, 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나제, 및 말토스 및 갈락토스 이용을 담당하는 효소를 위한 효모 촉진자 영역을 포함한다. 효모 발현에서 사용하기 위한 적합한 벡터 및 촉진자는 추가로 EP 73,657에 기재되어 있다. 효모 증강자는 또한 유리하게는 효모 촉진자로 사용된다.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터의 사람화 항-IL-36R 항체 전사는, 예를 들면, 바이러스, 예를 들면, 폴리오마 바이러스, 조류폭스 바이러스, 아데노바이러스 (예를 들면, 아데노바이러스 2), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 유인원 바이러스 40 (SV40)의 게놈으로부터, 이종 포유동물 촉진자, 예를 들면, 액틴 촉진자 또는 면역글로불린 촉진자로부터, 또는 열-충격 촉진자로부터 입수된 촉진자에 의해 제어되고, 단, 이러한 촉진자는 숙주 세포 시스템에 적합하다.
SV40 바이러스의 조기 및 후기 촉진자는 복제의 SV40 바이러스 기원을 또한 포함하는 SV40 제한 단편으로서 용이하게 입수된다. 사람 사이토메갈로바이러스의 즉각적 조기 촉진자는 HindIII E 제한 단편으로서 용이하게 입수된다. 소 유두종 바이러스를 벡터로서 사용하여 포유동물 숙주에서 DNA을 발현시키기 위한 시스템은 미국 특허 번호 4,419,446에 개시되어 있다. 이러한 시스템의 변형은 미국 특허 번호 4,601,978에 기재되어 있다. 또한, 단순 헤르페스 바이러스로부터 티미딘 키나제 촉진자의 제어하에 마우스 세포에서 사람 p-인터페론 cDNA의 발현을 나타내는 문헌을 참조한다 (참조: Reyes et al., 1982, Nature 297:598-601). 대안적으로, 라우스 육종 바이러스 긴 말단 반복을 촉진자로서 사용할 수 있다.
재조합 발현 벡터에서 사용될 수 있는 또다른 유용한 요소는 증강자 서열이고, 이는 더 고급 진핵생물에 의해 사람화 항-IL-36R 항체를 암호화하는 DNA의 전사를 증가시키는데 사용된다. 포유동물 유전자로부터 다수의 증강자 서열이 현재 알려져 있다 (예를 들면, 글로빈, 엘라스타제, 알부민, α-태아단백질, 및 인슐린). 전형적으로, 그러나, 진핵 세포 바이러스로부터의 증강자를 사용한다. 이의 예는 복제 기원의 후기 측상 SV40 증강자 (bp 100-270), 사이토메갈로바이러스 조기 촉진자 증강자, 복제 기원의 후기 측상 폴리오마 증강자, 및 아데노바이러스 증강자를 포함한다. 또한 진핵 촉진자의 활성화를 위한 강화 요소를 기술하는 문헌을 참조한다 (참조: Yaniv, 1982, Nature 297:17-18). 증강자는 사람화 항-IL-36R 항체-암호화 서열에 대한 위치 5' 또는 3'에서 벡터 내로 스플라이싱할 수 있지만, 바람직하게는 촉진자로부터 부위 5'에 위치힌다.
진핵 숙주 세포 (효모, 균류, 곤충, 식물, 동물, 사람, 또는 다른 다세포 유기체로부터의 유핵 세포)에 사용되는 발현 벡터는 또한 전사의 종료를 위해 및 mRNA의 안정화를 위해 필수적인 서열을 포함할 수 있다. 이러한 서열은 보통 진핵 또는 바이러스 DNA 또는 cDNA의 5' 및, 가끔 3', 비해독 영역으로부터 이용가능하다. 이들 영역은 항-IL-36R 항체를 암호화하는 mRNA의 비해독 부분에서 폴리아데닐화된 단편으로서 전사되는 뉴클레오티드 세그먼트를 포함한다. 하나의 유용한 전사 종말 성분은 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 영역에 있다. WO94/11026 및 본원에 개시된 발현 벡터를 참조한다. 일부 실시형태에서, 사람화 항-IL-36R 항체는 CHEF 시스템을 사용하여 발현될 수 있다. (예를 들면, 참조: 미국 특허 번호 5,888,809; 이의 개시내용은 본원에 참조로서 포함된다.)
본원에서 벡터에서 DNA를 클로닝 또는 발현시키기 위한 적합한 숙주 세포는 상기한 원핵생물, 효모, 또는 더 고급 진핵생물 세포이다. 이러한 목적을 위한 적합한 원핵생물은 유박테리아(eubacteria), 예를 들면, 그램-음성 또는 그램-양성 유기체, 예를 들면, 엔테로박테리아세아에(Enterobacteriaceae), 예를 들면, 에쉐리치아(Escherichia), 예를 들면, 이. 콜리, 엔테로박터(Enterobacter), 에르위니나(Erwinia), 클레브시엘라(Klebsiella), 프로테우스(Proteus), 살모넬라(Salmonella), 예를 들면, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아(Serratia), 예를 들면, 세라티아 마르세스칸스(Serratia marcescans), 및 쉬겔라(Shigella), 뿐만 아니라 바실리, 예를 들면, 비. 서브틸리스(B. subtilis) 및 비. 리체니포르미스(B. licheniformis) (예를 들면, 비. 리체니포르미스 41 P, 1989년 4월 12일 공개된 DD 266,710에서 개시됨), 슈도모나스(Pseudomonas), 예를 들면, 피. 아레루기노사(P. aeruginosa), 및 스트렙토마이세스(Streptomyces)를 포함한다. 하나의 바람직한 이. 콜리 클로닝 숙주는 이. 콜리 294 (ATCC 31,446)이지만, 다른 균주, 예를 들면, 이. 콜리 B, 이. 콜리 X1776 (ATCC 31,537), 및 이. 콜리 W3110 (ATCC 27,325)이 적합하다. 이들 예는 제한적인 것이 아니라 예시적이다.
원핵생물에 추가하여, 진핵 생물, 예를 들면, 사상균 또는 효모는 사람화 항-IL-36R항체-암호화 벡터를 위한 적합한 클로닝 또는 발현 숙주이다. 사카로마이세스 세레비시아애(Saccharomyces cerevisiae), 또는 일반 빵 효모는, 저급 진핵 숙주 미생물 중에서 가장 일반적으로 사용된다. 그러나, 다수의 다른 속, 종, 및 균주가 보통 이용가능하고, 예를 들면, 시조사카로마이세스 폼베(Schizosaccharomyces pombe); 클루이베로마이세스 숙주, 예를 들면, 케이. 락티스, 케이. 프라길리스(K. fragilis) (ATCC 12,424), 케이. 불가리쿠스(K. bulgaricus) (ATCC 16,045), 케이. 윅케라미(K. wickeramii) (ATCC 24,178), 케이. 왈티(K. waltii) (ATCC 56,500), 케이. 드로소필라룸(K. drosophilarum) (ATCC 36,906), 케이. 테르모톨레란스(K. thermotolerans), 및 케이. 마르시아누스(K. marxianus); 야로위아(yarrowia) (EP 402,226); 피치아 파스토르스(Pichia pastors) (EP 183,070); 칸디다(Candida); 트리초데르마 레시아(Trichoderma reesia) (EP 244,234); 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa); 슈와니오마이세스(Schwanniomyces), 예를 들면, 슈와니오마이세스 오시덴탈리스(Schwanniomyces occidentalis); 및 사상균, 예를 들면, 뉴로스포라(Neurospora), 페니실륨, 톨리포클라듐(Tolypocladium), 및 아스퍼길루스(Aspergillus) 숙주, 예를 들면, 에이. 니둘란스(A. nidulans) 및 에이. 니거(A. niger)가 본원에서 유용하다.
글리코실화된 사람화 항-IL-36R 항체의 발현을 위해 적합한 숙주 세포는 다세포 유기체로부터 유래된다. 무척추동물 세포의 예는, 식물 및 곤충 세포를 포함하고, 예를 들면, 다수의 바큘로바이러스 균주 및 변종 및 숙주로부터 상응하는 허용 곤충 숙주 세포, 예를 들면, 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) (모충), 아에데스 아에기프티(Aedes aegypti) (모기), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus) (모기), 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) (초파리), 및 봄빅스 모리(Bombyx mori) (누에)를 포함한다. 형질감염을 위한 다양한 바이러스 균주는 공적으로 이용가능하고, 예를 들면, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) NPV의 L-1 변종 및 봄빅스 모리 NPV의 Bm-5 균주이고, 이러한 바이러스는, 특히 스포도프테라 프루기페르다 세포의 형질감염을 위해 사용될 수 있다.
코튼, 옥수수, 감자, 대두, 피튜니아, 토마토, 및 담배의 식물 세포 배양물을 또한 숙주로서 시용할 수 있다.
또다른 양상에서, 사람화 항-IL-36R의 발현은 척추동물 세포에서 수행된다. 배양 (조직 배양)에서 척추동물 세포의 증식은 일상적인 절차가 되었고, 기술은 널리 이용가능하다. 유용한 포유동물 숙주 세포주의 예는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 세포주 (COS-7, ATCC CRL 1651), 사람 배아 신장 세포주 (현탁 배양에서 성장을 위해 하위클로닝된 293 또는 293 세포) (참조: Graham et al., 1977, J. Gen Virol. 36: 59), 새끼 햄스터 신장 세포 (BHK, ATCC CCL 10), 차이니즈 햄스터 난소 세포/-DHFR1 (참조: CHO, Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216; 예를 들면, DG44), 마우스 세르톨리 세포 (참조: TM4, Mather, 1980, Biol. Reprod. 23:243-251), 원숭이 신장 세포 (CV1 ATCC CCL 70), 아프리카 그린 원숭이 신장 세포 (VERO-76, ATCC CRL-1587), 사람 자궁경부 암종 세포 (HELA, ATCC CCL 2), 개 신장 세포 (MDCK, ATCC CCL 34), 버팔로 래트 간 세포 (BRL 3A, ATCC CRL 1442), 사람 폐 세포 (W138, ATCC CCL 75), 사람 간 세포 (Hep G2, HB 8065), 마우스 유방 종양 (MMT 060562, ATCC CCL51), TR1 세포 (참조: Mather et al., 1982, Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68), MRC 5 세포, FS4 세포, 및 사람 간암 세포주 (Hep G2)이다.
숙주 세포를 사람화 항-IL-36R 항체 생산을 위해 상기한 발현 또는 클로닝 벡터로 형질전환시키고, 촉진자를 유도하거나, 형질전환주를 선택하거나, 목적하는 서열을 암호화하는 유전자를 증폭시키기 위해 적합하게 변형된 종래의 영양 배지에서 배양한다.
본원에 기재된 사람화 항-IL-36R 항체를 생산하기 위해 사용되는 숙주 세포를 다양한 배지에서 배양할 수 있다. 시판되는 배지, 예를 들면, 햄스 F10 (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, Mo.), 최소 필수 배지 ((MEM), (Sigma-Aldrich Co.), RPMI-1640 (Sigma-Aldrich Co.), 및 둘베코 변형된 이글 배지 ((DMEM), Sigma-Aldrich Co.)가 숙주 세포를 배양하기 위해 적합하다. 추가로, 문헌(참조: Ham et al., 1979, Meth. Enz. 58: 44, Barnes et al., 1980, Anal. Biochem. 102: 255), 미국 특허 번호 4,767,704, 미국 특허 번호 4,657,866, 미국 특허 번호 4,927,762, 미국 특허 번호 4,560,655, 미국 특허 번호 5,122,469, WO 90/103430, 및 WO 87/00195 중 하나 이상에 기재된 배지 중 어느 것을 숙주 세포를 위한 배양 배지로서 사용할 수 있다. 이들 배지 중 어느 것을 필요한 경우 호르몬 및/또는 다른 성장 인자 (예를 들면, 인슐린, 트랜스페린, 또는 표피 성장 인자), 염 (예를 들면, 염화나트륨, 칼슘, 마그네슘, 및 포스페이트), 완충액 (예를 들면, HEPES), 뉴클레오티드 (예를 들면, 아데노신 및 티미딘), 항생물질 (예를 들면, 겐타마이신), 미량 원소 (보통 마이크로몰 범위의 최종 농도로 존재하는 무기 화합물로 정의됨), 및 글루코스 또는 등가의 에너지 공급원으로 보충할 수 있다. 다른 보충물은 또한 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지되어 있는 적합한 농도에서 포함될 수 있다. 배양 조건, 예를 들면, 온도, pH 등은, 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 이전에 사용된 것들이고, 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다.
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 세포내 원형질막주위 공간에, 생성될 수 있거나, 직접적으로 배지 내로 분비될 수 있다. 항체가 세포내 생성되는 경우, 세포는 첫번째 단계로서 단백질을 방출하기 위해 파괴될 수 있다. 미립자 파편, 숙주 세포 또는 용해된 단편을, 예를 들면, 원심분리 또는 한외여과에 의해 제거할 수 있다. 문헌(참조: Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167)에서 이. 콜리의 원형질막주위 공간에 분비된 항체를 단리하기 위한 절차를 기술한다. 간략히, 세포 페이스트를 나트륨 아세테이트 (pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드 (PMSF)의 존재하에 약 30 분 동안 해동하였다. 세포 파편을 원심분리로 제거할 수 있다. 여기서, 항체는 배지 내로 분비되고, 이러한 발현 시스템으로부터 상청액을 일반적으로 먼저 시판되는 단백질 농도 필터, 예를 들면, Amicon 또는 Millipore Pellicon 한외여과 유닛을 사용하여 농축시킨다. 프로테아제 억제제, 예를 들면, PMSF는 단백질분해를 억제하기 위해 상기한 단계 중 어느 것에 포함될 수 있고, 항생물질은 우연한 오염물질의 성장을 방지하기 위해 포함될 수 있다. 다양한 방법을 숙주 세포로부터 항체를 단리하는데 사용할 수 있다.
세포로부터 제조되는 항체 조성물을, 예를 들면, 하이드록실아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있고, 친화성 크로마토그래피는 전형적인 정제 기술이다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 항체에 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 도메인의 종 및 이소형에 좌우된다. 단백질 A는 사람 감마1, 감마2, 또는 감마4 중쇄를 기반으로 하는 항체를 정제하기 위해 사용될 수 있다 (예를 들면, 참조: Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62:1-13). 단백질 G는 모든 마우스 이소형에 및 사람 감마3에 추천된다 (예를 들면, 참조: Guss et al., 1986 EMBO J. 5:1567-1575). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 가장 빈번하게는 아가로스이지만, 다른 매트릭스가 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예를 들면, 제어된 다공성 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠을 사용하면, 아가로스를 사용하여 성취될 수 있는 것보다 더 신속한 유속 및 더 짧은 처리 시간으로 가능하다. 항체가 CH3 도메인을 포함하는 경우, Bakerbond ABX™ 수지 (참조: J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제를 위해 유용하다. 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예를 들면, 이온-교환 컬럼 상 분별, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상 크로마토그래피, 헤파린 상 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지 상 SEPHAROSE™ 크로마토그래피 (예를 들면, 폴리아스파르트산 컬럼), 등전점크로마토그래피(chromatofocusing), SDS-PAGE, 및 황산암모늄 침전이 회수될 항체에 좌우되어 이용가능하다.
임의의 예비 정제 단계(들) 후, 관심 대상 항체 및 오염물질을 포함하는 혼합물을 약 2.5 내지 4.5의 pH에서, 전형적으로 낮은 염 농도 (예를 들면, 약 0 내지 0.25M 염)에서 수행되는, 용리 완충액을 사용하는 낮은 pH 소수성 상호작용 크로마토그래피에 적용할 수 있다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 단리된 폴리뉴클레오티드 서열(들)로 나타나는 뉴클레오티드 서열의 전부 또는 부분 (예를 들면, 가변 영역을 암호화하는 부분)에, 상기 정의된 낮은, 중간의, 및 높은 엄격한 조건하에 하이브리드화하는 핵산이 또한 포함된다. 하이브리드화 핵산의 하이브리드화 부분은 전형적으로 적어도 15 (예를 들면, 20, 25, 30 또는 50) 뉴클레오티드 길이이다. 하이브리드화 핵산의 하이브리드화 부분은, 항-IL-36R 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 부분 또는 전부의 서열 (예를 들면, 중쇄 또는 경쇄 가변 영역), 또는 이의 보체와 적어도 80%, 예를 들면, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 98% 동일하다. 본원에 기재된 유형의 핵산의 하이브리드화는, 예를 들면, 클로닝 프로브, 프라이머, 예를 들면, PCR 프라이머, 또는 진단 프로브로서 사용할 수 있다.
치료학적 용도
또다른 실시형태에서, 본원에 개시된 사람화 항-IL-36R 항체는 본원에 기재된 IL-36R의 발현과 연관된 다양한 장애의 치료에 유용하다. IL-36R 관련 장애의 치료 방법은 치료학적 유효량의 사람화 항-IL-36R 항체를 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함한다.
사람화 항-IL-36R 항체 또는 제제는 비경구, 피하, 폐내, 및 비내를 포함하는 임의의 적합한 수단으로 투여되고, 목적하는 경우, 국소 면역억제 치료를 위해, 병변내 투여된다 (관류 또는 그렇지 않으면 이식 전에 이식편을 항체와 접촉시킴을 포함함). 사람화 항-IL-36R 항체 또는 제제를, 예를 들면, 주입으로 또는 볼루스로 투여할 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 또는 피하 투여를 포함한다. 추가로, 사람화 항-IL-36R 항체는 펄스 주입에 의해, 특히 항체의 용량을 감소시켜 적합하게 투여된다. 하나의 양상에서, 투약은 주사로, 가장 바람직하게는 투여가 단기인지 만성인지에 부분적으로 좌우되어 정맥내 또는 피하 주사로 제공된다.
질환의 예방 또는 치료를 위해, 항체의 적합한 투여형은 다양한 인자, 예를 들면, 상기 정의된 치료될 질환의 유형, 질환의 중증도 및 과정, 항체가 예방적 목적 또는 치료학적 목적을 위해 투여되는지 여부, 이전 요법, 환자의 임상 병력 및 항체에 대한 반응, 및 당담 의사의 재량에 좌우될 것이다. 항체는 환자에게 적합하게 한번에 또는 일련의 치료에 걸쳐서 투여된다.
질환의 유형 및 중증도에 좌우되어, 약 1 μg/kg 내지 20 mg/kg (예를 들면, 0.1-15 mg/kg)의 항체는, 예를 들면, 하나 이상의 개별적인 투여에 의해, 또는 연속 주입에 의해 환자에게 투여하기 위한 초기 후보 투여형이다. 전형적인 일일 투여형은 상기 언급된 인자에 좌우되어 약 1 μg/kg 내지 100 mg/kg 이상의 범위일 수 있다. 수일 이상 동안 반복되는 투여의 경우, 상태에 좌우되어, 치료는 질환 증상의 목적하는 억압이 발생할 때까지 지속된다. 그러나, 다른 투여형 용법은 유용할 수 있다. 이러한 요법의 진행은 종래의 기술 및 검정에 의해 용이하게 모니터링된다. 예시적인 투약 용법은 WO 94/04188에 개시된 것이다.
본원에 사용된 용어 "억압"은 질환의 하나 이상의 특성을 완화하는 것을 의미하는 "개선" 및 "경감"과 동일한 문맥에서 사용된다.
항체 조성물을 양호한 의료 관행과 일치하는 방식으로 제형화, 투약, 투여할 것이다. 이러한 정황에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 전문가에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여되는 항체의 "치료학적 유효량"은 이러한 고려사항으로 통제될 것이고, IL-36R 발현과 관련된 장애를 예방, 개선, 또는 치료하는데 필수적인 최소량이다.
항체는, 반드시 그렇지 필요는 없지만, 임의로, 해당 장애를 예방 또는 치료하기 위해 현재 사용되는 하나 이상의 제제로 제형회된다. 이러한 다른 제제의 유효량은 제형에 존재하는 사람화 항-IL-36R23p19 항체의 양, 장애 또는 치료의 유형, 및 상기 논의된 다른 인자에 좌우된다. 이들은 일반적으로 동일한 투여형으로 및 본원에 상기한 사용되는 투여 경로로 또는 이전까지 이용되는 투여형의 약 1 내지 99%로 사용된다.
항체 제형을 사용한 치료
하나의 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재된 제형을 질환 또는 장애를 치료하기 위해 효과적인 양으로 대상자에게 투여함을 포함하는 대상자에서 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 항체 제형은 사람에서 다양한 질환 또는 장애, 예를 들면, 면역, 염증, 자가면역 질환 및 호흡 질환의 치료 방법에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체 제형은 건선, 류머티스 관절염, 염증성 장 질환 또는 건선 관절염의 치료 방법에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체 제형은 만성폐쇄폐질환 (COPD) 또는 천식의 치료 방법에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 항체 제형은 피부경화증, 손발바닥 농포증, 전신 농포 건선, 당뇨신장병증, 루프스 신장염, 피부경화증, 강직척추염, IL-36 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DITRA), IL-1 수용체 길항제 결핍 자가면역 질환 (DIRA) 또는 크리오피린 관련 주기성 증후군 (CAPS)의 치료 방법에 유용하다.
IL-36R 결합제 (예를 들면, 항-IL-36R 항체)를 포함하는 제형은 면역 장애, 호흡 장애 또는 암을 갖거나 이를 가질 위험성이 있는 대상자에게 투여될 수 있다. 본 발명은 추가로 암, 호흡 장애 또는 면역 장애의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조에서 IL-36R 결합제 (예를 들면, 항-IL-36R 항체)의 용도를 제공한다. 본원에 사용된 용어 "대상자"는, 예를 들면, 사람 및 비-사람 포유동물, 예를 들면, 영장류, 설치류, 및 개를 포함하는 IL-36R결합제가 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자를 의미한다. 본원에 기재된 방법을 사용하는 치료를 위해 특히 의도되는 대상자는 사람을 포함한다. 항체 또는 제제는 면역 장애, 호흡 장애 또는 암의 예방 또는 치료에서 단독으로 또는 다른 조성물과 병용하여 투여할 수 있다. 항체 또는 제제와 병용하여 투여할 수 있는 이러한 조성물은 메토트렉세이트 (MTX) 및 면역조절제, 예를 들면, 항체 또는 소분자를 포함한다.
양상에서, 본 발명은 대상자에서 질환 또는 상태 (예를 들면, 상기 열거한 것들)의 치료 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 내지 약 80 mM의 약제학적으로 허용되는 완충액 (예를 들면, 아세테이트 완충액), 약 100 mM 내지 약 250 mM의 약제학적으로 허용되는 등장화제 (예를 들면, 수크로스), 약 0 mM 내지 약 80 mM의 약제학적으로 허용되는 안정화제 (예를 들면, 아르기닌) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 약 0 내지 약 150 mM의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, 염화나트륨), 및 약 0.1 g/L 내지 약 1.5 g/L의 양의 약제학적으로 허용되는 계면활성제 (예를 들면, 폴리소르베이트 20)를 포함하는 안정한 약제학적 제형의 치료학적 양을 대상자에게 투여함을 포함하고, 질환 또는 상태는 치료된다. 관련 실시형태에서, 안정한 약제학적 제형은 수성 약제학적 제형이다. 관련 실시형태에서, 수성 약제학적 제형의 pH는 약 5 내지 약 7이다. 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 대상자에게 정맥내 투여를 위한 것이다. 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 대상자에게 피하 투여를 위한 것이다. 관련 실시형태에서, 정맥내 투여용 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 60 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시형태에서, 피하 투여용 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 150 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 다음을 포함하는 것이다: (i) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (ii) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (iii) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 다음을 포함하는 것이다: 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
하나의 실시형태에서, 선행하는 양상 중 어느 것에 따른 치료 방법은, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정한 약제학적 제형의 치료학적 양을 대상자에게 투여함을 포함한다:
I. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 20 mg/mL 내지 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형,
여기서, 질환 또는 상태는 치료된다. 관련 실시형태에서, 안정한 약제학적 제형은 수성 약제학적 제형이다. 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 대상자에게 정맥내 투여를 위한 것이다. 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 대상자에게 피하 투여를 위한 것이다. 관련 실시형태에서, 정맥내 투여용 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 60 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시형태에서, 피하 투여용 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 150 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 다음을 포함하는 것이다: (i) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (ii) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (iii) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 다음을 포함하는 것이다: 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
하나의 실시형태에서, 선행하는 양상 중 어느 것에 따른 치료 방법은, 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 안정한 약제학적 제형의 치료학적 양을 대상자에게 투여함을 포함한다:
I. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 40 mM 히스티딘, 약 120 mM 수크로스, 약 50 mM L-아르기닌, 약 5 mM NaCl 및 약 1.0 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
II. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
III. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 180 mM 수크로스, 약 25 mM 글리신, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
IV. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 150 mM 트레할로스, 약 25 mM 메티오닌, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
V. 약 60 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 히스티딘, 약 160 mM 수크로스, 약 20 mM 만니톨, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
VI. 약 20 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 시트레이트, 약 200 mM 수크로스, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.5의 pH를 갖는 제형;
VII. 약 150 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 45 mM 아세테이트, 약 150 mM 수크로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형;
VIII. 약 15 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 35 mM 히스티딘, 약 180 mM 트레할로스, 약 25 mM L-아르기닌, 약 3 mM NaCl, 약 0.4 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형;
IX. 약 80 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 25 mM 아세테이트, 약 100 mM 만니톨, 약 50 mM NaCl, 약 0.2 g/L 폴리소르베이트 20을 포함하고, 약 5.5의 pH를 갖는 제형; 및
X. 약 100 mg/mL의 항-IL-36R 항체, 약 20 mM 석시네이트, 약 220 mM 수크로스, 약 0.1 g/L 폴리소르베이트 80을 포함하고, 약 6.0의 pH를 갖는 제형,
여기서, 질환 또는 상태는 치료된다. 관련 실시형태에서, 안정한 약제학적 제형은 수성 약제학적 제형이다. 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 대상자에게 정맥내 투여를 위한 것이다. 관련 실시형태에서, 약제학적 제형은 대상자에게 피하 투여를 위한 것이다. 관련 실시형태에서, 정맥내 투여용 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 60 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시형태에서, 피하 투여용 약제학적 제형은 항-IL-36R 항체를 약 150 mg/mL의 양으로 포함한다. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 다음을 포함하는 것이다: (i) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (ii) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는 (iii) 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄. 관련 실시형태에서, 항-IL-36R 항체는 다음을 포함하는 것이다: 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역.
이러한 약제학적 제형에서 사용하기 위한 항체의 예는 서열번호 1-10 중 어느 것의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이다. 이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 항체의 예는 또한 서열번호 11-20 중 어느 것의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이다.
이러한 약제학적 제형에서 사용하기 위한 항체의 추가 예는 또한 서열번호 76-86 중 어느 것의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이다. 이러한 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 바람직한 항체는 또한 서열번호 87-101 중 어느 것의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이다.
이러한 약제학적 제형에서 사용하기 위한 항체의 추가 예는 또한 서열번호 77 및 89, 서열번호 80 및 88, 서열번호 80 및 89, 서열번호 77 및 87, 서열번호 77 및 88, 서열번호 80 및 87, 서열번호 86 및 100, 서열번호 85 및 101, 또는 서열번호 85 및 10 중 어느 것의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 갖는 사람화 항체 또는 항체 단편을 포함하는 것들이다.
이러한 약제학적 제형에서 사용하기 위한 항체의 추가 예는 또한 서열번호 115, 118, 123 또는 124 중 어느 것의 경쇄 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체를 포함하는 것들이다. 이러한 약제학적 조성물에 사용하기 위한 바람직한 항체는 또한 서열번호 125, 126, 127, 138 또는 139 중 어느 것의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 사람화 항체를 포함하는 것들이다.
이러한 약제학적 제형에서 사용하기 위한 항체의 추가 예는 또한 항체 B1, 항체 B2, 항체 B3, 항체 B4, 항체 B5, 항체 B6, 항체 C1, 항체 C2 또는 항체 C3을 포함하는 것들이다.
다양한 전달 시스템은 공지되어 있고, IL-36R 결합제를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 도입 방법은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 및 경구 경로를 포함한다. IL-36R 결합제는, 예를 들면, 주입, 볼루스 또는 주사로 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 제제, 예를 들면, 화학요법제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 투여는 피하 주사에 의한 투여이다. 이러한 주사를 위한 제형은, 예를 들면, 격주에 1회 투여될 수 있는 사전충전형 주사기로 제조할 수 있다.
특정 실시형태에서, IL-36R 결합제 제형은 카테터에 의해, 좌제에 의해, 또는 이식물에 의해 주사로 투여될 수 있고, 이식물은, 시알라스틱(sialastic) 멤브레인, 또는 섬유와 같은 멤브레인을 포함하는 다공성, 비-다공성, 또는 젤라틴 물질이다. 전형적으로, 제형을 투여하는 경우, 항-IL-36R 항체 또는 제제를 흡수하지 않는 물질을 사용한다.
다른 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 제제를 제어 방출 시스템으로 전달한다. 하나의 실시형태에서, 펌프를 사용할 수 있다 (예를 들면, 참조: Langer, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574). 또다른 실시형태에서, 중합체성 물질을 사용할 수 있다. (예를 들면, 참조: Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61). 또한 문헌을 참조한다 (참조: Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105.) 다른 제어 방출 시스템을 예를 들면, 상기한 Langer 문헌에서 논의한다.
IL-36R 결합제 (예를 들면, 항-IL-36R 항체)는 결합제 및 하나 이상의 약제학적으로 적합한 성분의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 제형으로서 투여될 수 있다.
약제가 주입에 의해 투여하기 위한 것인 경우, 멸균 약제학적 등급 물 또는 염수를 포함하는 주입 병과 함께 조제할 수 있다. 여기서, 약제는 주사에 의해 투여하고, 멸균 주사용수 또는 염수의 앰풀을 제공하여 성분이 투여 전 혼합되도록 할 수 있다.
추가로, 약제학적 제형은 (a) 냉동건조된 형태의 IL-36R 결합제 (예를 들면, 항-IL-36R 항체)를 포함하는 컨테이너 및 (b) 주사용 약제학적으로 허용되는 희석제 (예를 들면, 멸균수)를 포함하는 두번째 컨테이너를 포함하는 약제학적 키트로서 제공될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 희석제를 냉동건조된 항-IL-36R 항체 또는 제제의 재구성 또는 희석을 위해 사용할 수 있다. 임의로 이러한 컨테이너(들)와 관련하여 약제 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 국가당국에 의해 처방된 형태의 통지서가 존재할 수 있고, 이러한 통지서는 사람 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 당국의 승인을 반영한다.
면역 장애 또는 암의 치료 또는 예방에 효과적인 IL-36R 결합제 (예를 들면, 항-IL-36R 항체)의 양은 표준 임상 기술로 측정할 수 있다. 추가로, 시험관내 검정은 임의로 최적 투여형 범위의 확인을 돕기 위해 이용할 수 있다. 제형에 이용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로, 및 면역 장애 또는 암의 단계에 좌우될 것이고, 전문가의 판단 및 각각의 환자의 상황에 따라서 결정하여야 한다.
일부 실시형태에서, IL-36R 결합제를 포함하는 약제학적 제형은 추가로 결합제에 접합되거나 비접합된 치료제를 포함할 수 있다. 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제는 면역 장애 또는 암의 치료 또는 예방을 위해 하나 이상의 치료제와 함께 병용하여 공동-투여될 수 있다.
이러한 병용 요법 투여는 질환 파라미터에 상가적 또는 상승적 효과를 줄 수 있다 (예를 들면, 증상의 중증도, 증상의 수, 또는 재발의 빈도).
병용 투여를 위한 치료학적 용법에 대해, 특정 실시형태에서, 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제를 치료제와 동시에 투여한다. 또다른 특정 실시형태에서, 치료제를 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제의 투여 전 또는 투여 후 적어도 1 시간 및 수개월 이하까지, 예를 들면 항-IL-36R 항체 또는 IL-36R 결합제의 투여 전 또는 투여 후 적어도 1 시간, 5 시간, 12 시간, 1 일, 1 주일, 1 개월, 또는 3 개월까지 투여한다.
제조 물품
또다른 양상에서, 상기한 장애의 치료를 위해 유용한 물질을 포함하는 제조 물품이 포함된다. 제조 물품은 컨테이너 및 라벨을 포함한다. 적합한 컨테이너는, 예를 들면, 병, 바이알, 주사기, 및 시험관을 포함한다. 컨테이너는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 물질로부터 형성될 수 있다. 컨테이너는 상기 상태를 치료하는데 효과적인 제형을 보유하고, 멸균 접근 포트(sterile access port)를 가질 수 있다. 예를 들면, 컨테이너는 정맥내 용액 백(bag) 또는 피하 주사기 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 바이알일 수 있다. 제형 중 활성제는 사람화 항-IL-36R 항체이다. 컨테이너 상 또는 컨테이너 관련 라벨은 제형이 선택된 상태를 치료하기 위해 사용된다는 것을 나타낸다. 제조 물품은 추가로 약제학적으로-허용되는 완충액, 예를 들면, 포스페이트-완충된 염수, 링거액, 및 덱스트로스 용액을 포함하는 두번째 컨테이너를 포함할 수 있다. 다른 완충액, 희석제, 필터, 바늘, 주사기, 및 사용 지시서를 갖는 패키지 삽입물을 포함하는 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함한다.
본 발명은 추가로 다음 실시예를 기술하고, 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예
실시예 1
배좌 및 콜로이드 안정성 (pH 및 완충액 스크리닝)
5.5 내지 6.5의 pH 범위에서 열 안정성을 DSF (시차주사 형광측정)를 사용하여 언폴딩(unfolding) 온도 (T(h))를 모니터링하여 평가하였다. T(h)는 소수성 노출 온도이고, Tm과 유사하고 Tm으로 여기에 보고되고, 이에 따라 단백질 언폴딩 온도를 표시한다. 샘플을 DSF에 의해 열 안정성 스크리닝에서 사용하기 위해 각각의 완충액으로 0.5 mg/mL의 표적 농도로 희석하였다.
제형의 콜로이드 안정성을 DLS (동적 광 산란)로 평가하였다. 본 발명의 항체의 확산 계수를 상이한 완충액 중 수개의 상이한 단백질 농도에서 측정하였다.
pH/완충액 스크린에 대한 DSF 분석으로부터 결과는 pH가 열적 언폴딩 온도 Tm에 명백하게 영향을 미치는 것을 나타내었다. 열 안정성 데이터는 pH가 증가함에 따라 배좌 안정성이 약간 증가함을 나타내었다. 표 1은 평가된 완충액 및 각각의 완충액에서 상응하는 Tm을 나타낸다.
표 1: pH/완충액 스크린: DSF 연구로 측정된 T m 값
Figure pct00044
콜로이드 안정성 스크리닝 연구 (도 1)는 pH 5.5 (25 mM 아세테이트), 및 pH 6.0 (25 mM 히스티딘)에서 항-IL-36R 항체 (본원에 개시됨)의 제형이 가장 전도유망한 성질 (최소화된 단백질-단백질 상호작용 및 최고의 확산성 정도)를 나타내는 놀라운 결과를 보여주었다. 콜로이드 스크리닝 검정은 아세테이트 (pH 5.5) 및 히스티딘 (pH 6.0)이 가장 적은 양의 단백질-단백질 상호작용이어야 한다고 예측하였다. 콜로이드 안정성 스크리닝 연구는 5-20 mg/mL의 농도에서 항-IL-36R 항체에 대해 시행하였다.
실시예 2:
화학적 안정성 연구 (40℃에서 2 주)
본 발명의 항-IL-36R 항체의 화학적 안정성을 pH/완충액의 기능으로서 평가하였다. 샘플을 80 mg/mL에서 5.5 내지 6.5의 pH 범위에서 준비하였다. 샘플을 2 mL 유리 바이알에 1 mL로 채웠다. 샘플을 14 일 동안 40℃에서 인큐베이팅하였다. 샘플을 단량체 함량 및 응집물 형성의 측정을 위해 i.a. 육안 평가, 단백질 농도 (A280), HP-SEC (고성능 크기 배제 크로마토그래피)로 평가하고, APG (산성 피크 그룹), BPG (염기성 피크 그룹) 및 주요 피크로서 전하 변형체의 측정을 위해 CEX (양이온 교환 크로마토그래피)로 평가하였다.
샘플의 육안 평가는 대부분 샘플이 14 일의 말기에 탁해짐을 나타내었다. 놀랍게도, 25 mM 아세테이트 pH 5.5 중 샘플만이 40℃에서 14 일 후 투명하게 남아 있었다.
HP-SEC는 14 일 후 잔류하는 % 주요 피크의 관점에서 가장 바람직한 완충액은 25 mM 아세테이트 pH 5.5 (98.5%), 이어서, 25 mM 시트레이트 pH 6.5 (97.5%) 및 25 mM 시트레이트 pH 6.0 (97.1%)였다. 히스티딘 pH 6.0, 포스페이트 6.5 및 석시네이트 pH 6.4로서 추가 완충액 후 40℃에서 14 일 후 주요 피크 데이터는 88.9 내지 91.9%였다.
40℃에서 14 일 후 CEX 데이터는, 다른 시험된 완충액 (33.3% - 44.5%)과 비교하여 25 mM 아세테이트 pH 5.5에서 최고 % 주요 피크 (54.0%)를 나타내었다.
40℃에서 14 일 후 CEX 데이터는, 다른 시험된 완충액 (58.1%만큼 높은)과 비교하여 25 mM 아세테이트 pH 5.5에서 최저 % 산성 피크 (38.1%)를 나타내었다. 이러한 완충액은 또한 염기성 종의 출현을 최소화하는 관점에서 다른 완충액과 필적하는 성능을 가졌다.
육안 평가, 및 HP-SEC 및 CEX로 입수된 결과를 기초로 하여, 25 mM 아세테이트 pH 5.5는 가속화된 안정성 연구 14 일 후 가장 바람직한 제형 완충액인 것으로 나타났다.
Tm은 열 스크리닝 연구에서 pH 5.5에서 최저이지만, 배좌 안정성이, 제외된 용질 안정화제 (예를 들면, 수크로스)의 첨가에 의해 개선될 것이라고 결론이 내려졌다. 따라서, 25 mM 아세테이트 pH 5.5는 본 발명의 항-IL-36R 항체를 위해 선택된 완충액인 것으로 선택되었다.
실시예 3:
계면활성제 연구
이러한 작동 실시예를 25 mM 아세테이트를 pH 5.5에서 포함하는 4개의 상이한 제형에서 폴리소르베이트 20의 농도를 최적화하기 위해 수행하였다 (표 2). 샘플을 2 mL 유리 바이알 내로 충전하였다 (바이알당 1 mL).
표 2: 계면활성제 최적화 연구에서 평가된 제형
Figure pct00045
다음 실험을 계면활성제 연구를 위해 수행하였다: 동결-해동 안정성, 교반 안정성. 다음 검정을 사용하여 상이한 실험으로부터 생성된 샘플을 분석하였다: i.a. HP-SEC 및 현미경-가시성 입자.
동결-해동 안정성 연구
본 발명의 항-IL-36R 항체의 용액을 유리 바이알에서 -40℃에서 24 시간 동안 냉동하고, 이어서, 실온에서 2 시간 동안 해동하였다. 이러한 절차를 3 회 이하 동안 반복하였다. 이어서, 샘플을 i.a. HP-SEC로 분석하였다.
놀랍게도, HP-SEC 결과를 0.06% 폴리소르베이트 20을 갖는 제형이, 더 낮은 농도의 폴리소르베이트 20을 갖는 다른 제형과 비교하여, 3회 동결-해동 주기 후 상승된 수준의 고분자량 종을 갖는다는 것을 나타내었다 (도 2). 0 내지 0.04%의 폴리소르베이트 20 농도를 갖는 이들 제형은 0.06% 폴리소르베이트 20을 갖는 제형이 동일하게 우수하게 수행하였거나 이보다 약간 더 우수하게 수행하였다.
교반 안정성
교반 연구를 실온에서 48 시간 동안 진탕기를 사용하여 수행하였다. 분석을 i.a. HP-SEC 및 유동 이미징 현미경(flow imaging microscopy)으로 수행하여 현미경-가시적 입자 (SVP) 함량을 측정하였다.
HP-SEC 결과는 폴리소르베이트 20이 존재하지 않는 경우 응집이 약간 증가됨을 나타내었다 (도 3). 모든 다른 제형은 각각의 샘플링 포인트에서 유사한 응집물 수준을 가졌다.
놀랍게도, SVP 결과는 0.04% PS20을 갖는 제형이 48 시간 동안 교반 후 현미경-가시성 입자의 최저 수를 가졌음을 나타내었다 (표 3).
표 3: 교반 안정성에 대한 SVP 결과 (계면활성제 최적화)
Figure pct00046
폴리소르베이트 20의 농도를 0.04% (w/v) 위로 증가시키면 예상외로 동결-해동 샘플의 샘플 응집이 약간 증가하였다. 반면에, 교반 연구는 폴리소르베이트 20을 제거하면 약간 더 높은 응집을 야기함을 나타내었다. 추가로 교반 후, SVP는 0.04% (w/v) 위 및 아래의 폴리소르베이트 20 농도에서 더 높았고, 이는 예상치 못한 것이었다. 이들 결과를 기초로 하여, 폴리소르베이트 20의 최종 농도는 0.04% (w/v)인 것으로 선택되었다. 추가로 연구는 0.04% (w/v) 폴리소르베이트 20이 또한 60 mg/mL 단백질을 포함하는 용액에 대해 실현가능함을 나타내었다.
실시예 4
최종 제형 스크리닝 연구
초기 스크리닝 데이터를 기초로 하여, 6개 후보 제형 (표 4)을 선택하여 150 mg/mL에서 본 발명의 항-IL-36R 항체를 사용한 최종 제형 스크리닝에서 시험하였다. 아르기닌 HCl 및 NaCl을 첨가하여 단백질-단백질 상호작용을 감소시키는 이들의 가능성을 평가하였다. 단백질-단백질 상호작용의 감소는 응집을 감소시킬 수 있고, 점도를 감소시킬 수 있다.
표 4: 최종 제형 스크리닝을 위한 제형 조성
Figure pct00047
다음 실험을 6개 후보 제형의 최종 제형 스크리닝을 위해 수행하였다: 8 주 가속화된 안정성 연구, 동결-해동 안정성, 교반 안정성 및 광(Photo) 안정성.
8 주 가속화된 안정성 연구
모든 제형에 대한 단백질 농도는 150 mg/mL이고, 농도에 대해 측정된 값은 155-166 mg/mL 내에 속하였다. 샘플을 2 mL 유리 바이알 (바이알당 1 mL) 내로 채웠다. 아세테이트 농도는 45 mM였다. 샘플을 3개의 상이한 온도 (5℃, 25℃, 40℃)에서 저장하였다. 샘플을 다음 검정으로 분석하였다: i.a. 현미경-가시성 입자, HP-SEC, IL-36R-결합 (효능), 비-환원(Non-Reduced) CGE (단편을 검출하기 위한 모세관 겔 전기영동) 및 icIEF (전하 변형체를 측정하기 위한 영상화 모세관 등전 초점화.)
현미경-가시성 입자 (SVP)
후보 제형 중 현미경-가시성 입자의 모니터링을 유동 이미징 현미경으로 수행하였다. 놀랍게도, 5, 25, 및 40℃에서 저장된 샘플에 대해, 직경 10-25 μm 또는 25 μm 이상의 입자의 계수에서 어떠한 분명한 경향이 관찰되지 않았다. 둘 다의 범주에서, 모든 6개 제형은 8주 연구의 말기에 낮은 현미경-가시적 입자 수를 갖는 유사한 결과를 나타내었다.
icIEF
본 발명의 항-IL-36R 항체에 대한 일반 전하 프로필은 산성, 염기성, 및 주요 피크 그룹을 나타낸다. 본 발명의 항-IL-36R 항체의 전하 변형체는 40℃에서 8 주 후에 제형 간에 매우 유사한 경향을 나타내었다.
비-환원 CGE
저장시 본 발명의 항-IL-36R 항체 제형의 단편화 및 디설파이드 결합 감소를 평가하기 위해, 비-환원 모세관 겔 전기영동으로부터의 결과를 평가하였다. 유사한 정도의 단편화 및 디설파이드 결합 감소 (% LMW)를 3개의 저장 온도에서 제형 모두에서 관찰하였다.
HP-SEC
후보 제형에서 응집에 대한 제형의 안정성 (%HMW)을 HP-SEC에 의해 평가하였다. F2 및 F5는 25℃ 및 40℃에서 8 주 후 더 낮은 % HMW를 나타내었다 (도 4).
효능
본 발명의 제형 후보의 항-IL-36R의 항체의 효능을 결합 검정을 사용하여 평가하였다. 주목할만하게도, 모든 6개의 제형의 효능은 40℃에서 8 주 동안 저장 후에조차 안정한 것으로 나타난다.
후보 제형의 동결-해동 안정성
본 발명의 항-IL-36R 항체 용액 (1 mL)을 2 mL 유리 바이알 (바이알당 1 mL) 내로 채우고, -40℃에서 냉동시키고, 이어서, 실온에서 해동시켰다. 이러한 절차를 총 3 주기 동안 반복하였다. 다음 검정을 분석을 위해 사용하였다: 육안 평가, pH, 단백질 농도, HP-SEC, 비-환원 CGE, 및 현미경-가시성 입자.
특히, 분석 방법의 모든 결과는 6개 제형이 동등하게 잘 수행되었음을 나타내었다.
후보 제형의 교반 안정성
본 발명의 항-IL-36R 항체의 용액을 2 mL 유리 바이알 (바이알당 1 mL) 내로 채웠다. 샘플을 48 h 동안 실온에서 진탕하였다. 샘플을 다음에 의해 분석하였다: i.a. pH, 단백질 농도, 육안 평가, HP-SEC, 비-환원 CGE, 및 icIEF.
놀랍게도, 교반은 평가된 분석 결과에서 6개 제형의 성능에 어떠한 영향도 주지 않았다.
후보 제형의 광 안정성
6개의 제형을 2 mL 유리 바이알 (바이알당 1 mL) 내로 채우고, 마개를 막고, 캡핑하였다. 바이알을 5 일 동안 약 1100 lux의 광 강도에서 실온에서 위치시켰다. 샘플을 다음 검정을 사용하여 분석하였다: 육안 평가, 단백질 농도, pH, HP-SEC, icIEF, 및 비-환원 CGE.
육안 평가, pH, 단백질 농도, icIEF 및 비-환원 CGE의 결과는 시험된 어떠한 제형도 광 노출에 영향을 주지 않았음을 나타내었다.
HP-SEC에서 주요 피크 함량에 약간의 영향을 주는 것을 관찰하였지만, 감소는 실온에서 및 광 노출에서 5 일 후 F5에서 최저였다 (표 5). 원칙적으로 모든 제형은 예상외로 광 노출에 대해 안정하였다.
표 5: HP-SEC에 의해 광 안정성 연구로부터 % 주요 피크
Figure pct00048
최종 제형 스크리닝 연구의 요지
놀랍게도, 8-주 가속화된 안정성 연구로부터의 데이터의 평가는, 모든 제형이 다양한 검정으로 평가하는 경우 동등하게 잘 수행하였음을 나타내었다. 이에 대한 유일한 예외는, 제형 F2 및 F5가 특히 25 및 40℃에서 저장 8 주 후 고분자량 종에 관련하여 다른 제형보다 약간 더 안정함을 나타내었다는 것이다. 이는, 아르기닌이 본 발명의 항-IL-36R 항체에 대해 단백질-단백질 상호작용을 감소시켜 긍정적인 영향을 주었고, 이에 의해 응집 경향을 감소시켰음을 나타내었다. 더욱이, F5는 광 노출 연구에서 주요 피크의 약간 더 적은 손실을 나타내었다.
실시예 5
상이한 단백질 및 제형의 점도
더 낮은 점도의 단백질 제형이 가정용 사용 및 환자 자신에 의한 자가-투여에 특히 유리하다. 더 낮은 점도를 갖는 단백질 용액을 편안하게 주사할 수 있다. 추가로 낮은 점도를 기반으로 하여 가는 주사기 바늘을 사용할 수 있고, 주입력(injection force)은 여전히 허용가능하다. 가는 바늘 때문에 주사 통증은 감소된다.
그러나 고농축 단백질 용액은 전형적으로 높은 점도를 나타낸다.
20℃에서 상이한 단백질 및 제형의 점도 데이터를 도 5에 나타낸다. 데이터를 Thermo Scientific Haake 유량계(rheometer) (Mars III) 및 플레이트 및 콘 측정 기하학으로 생성하였다. 145 내지 189 mg/mL의 단백질 농도를 갖는 상이한 단백질의 예를 첨가한다. 데이터를 단백질 농도 증가에 따라 X-축 상에 도시하였다. 추가로 60 mg/mL에서 항-IL-36R 항체에 대한 점도 데이터를 점도에 대한 단백질 농도의 효과를 나타내기 위해 예시적으로 추가한다 (더 낮은 단백질 농도는 더 낮은 점도를 야기한다). 전형적인 고농축 단백질 용액과 비교하여, 항-IL-36R 항체 용액은 예상치 못한 낮은 점도 값을 갖는다.
실시예 6
최종 제형 장기간 안정성 연구
2개의 제형 (표 6)을 장기간 안정성 연구에서 시험하기 위해 선택하였다. 본 발명의 항-IL-36R 항체를 갖는 2개의 제형을 5℃에서 적어도 30 개월 동안 유지하였다.
표 6: 장기간 안정성 연구를 위한 제형 조성
Figure pct00049
30 개월 안정성 연구
각각 제형의 안정성을 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 및 30 또는 36 개월에 모니터링하였다. 샘플을 다음 검정으로 분석하였다: i.a. 현미경-가시성 입자, HP-SEC, IL-36R-결합 (효능), 비-환원 CGE (단편을 검출하기 위한 모세관 겔 전기영동) 및 icIEF (전하 변형체를 측정하기 위한 영상화 모세관 등전 초점화.)
현미경-가시성 입자 (SVP)
후보 제형에서 현미경-가시성 입자의 모니터링을 유동 광 암흑화로 수행하였다. 놀랍게도, 5℃에서 30 개월 동안 저장된 샘플의 경우, 직경 10-25 μm 또는 25 μm 이상인 적은 수의 입자를 5℃에서 적어도 30 개월 저장 후 F1 및 F2 둘 다에 대해 관찰하였다 (데이터는 나타내지 않음).
icIEF
본 발명의 항-IL-36R 항체에 대한 일반 전하 프로필은 산성, 염기성, 및 주요 피크 그룹을 나타낸다. F1 및 F2 둘 다에 대해 5℃에서 적어도 30 개월 저장 후 전하 프로필의 매우 적은 변화가 있었다 (데이터는 나타내지 않음).
비-환원 CGE
저장시 본 발명의 항-IL-36R 항체 제형의 단편화 및 디설파이드 결합 감소를 평가하기 위해, 비-환원된 모세관 겔 전기영동으로부터의 결과를 평가하였다. 매우 적은 수준의 단편화 및 디설파이드 결합 감소 (% LMW)를 F1 및 F2 둘 다에 대해 5℃에서 적어도 30 개월 저장 후 관찰하였다 (데이터는 나타내지 않음).
HP-SEC
응집에 대한 제형의 안정성 (%HMW)을 HP-SEC에 의해 평가하였다. 놀랍게도, F1 및 F2는 5℃에서 적어도 30 개월 저장 후 매우 낮은 %HMW를 나타내었다 (도 6).
효능
본 발명의 제형 후보 항-IL-36R의 항체의 효능을 결합 검정을 사용하여 평가하였다. 주목할만하게도, F1 및 F2의 효능은 5℃에서 적어도 30 개월 저장 후에조차 안정한 것으로 나타난다 (데이터는 나타내지 않음).
장기간 안정성 연구의 요지
30-개월 안정성 연구로부터의 데이터의 평가는, F1 및 F2 둘 다를 다양한 검정으로 평가시 동등하게 잘 수행하였음을 나타내었다. 주목할만하게도, 제형은 적어도 30 개월 저장 후 매우 낮은 %HMW 함량을 나타내었다.
실시예 7
가속화된 안정성 연구
2개의 제형 (표 7)을 응력 조건하에 안정성 연구에서 시험하기 위해 선택하였다. 본 발명의 항-IL-36R 항체를 갖는 2개의 제형을 3 개월 이하 동안 40℃에서 10 mL 유리 바이알 (바이알당 8 mL)에 유지하였다. 제형 F2는 비경구 투여를 위해 사용할 수 있는 참조 제형을 나타낸다.
표 7: 가속화된 안정성 연구를 위한 제형 조성물
Figure pct00050
탁도
2개의 제형의 안정성을 0, 1, 및 3 개월에 모니터링하였다. 샘플을 탁도를 측정하여 분석하였다. 탁도를 Hach Lange TL2350 탁도 측정기로 400 - 600 nm에서 90° 광 산란으로 분석하였다. 데이터를 도 7에 나타낸다. 제형 F2는 제형 F1보다 적어도 2배 높은 탁도 결과를 나타내었다. 제형 F1은 놀랍게도 3 개월 이하 연구 과정에 걸쳐서 초기 샘플링 시점에서부터 매우 낮은 탁도를 나타내었다.
HP-SEC
응집에 대한 제형의 안정성 (% HMW)을 HP-SEC에 의해 평가하였다. 데이터를 도 8에 도시한다. 예상외로, 제형 F1은, 참조 제형 F2와 비교하여 3 개월 이하 연구 과정에 걸쳐서, 초기 샘플링 시점에서부터 매우 낮은 % HMW를 나타내었다. % HMW는 제형 F1과 비교하여, 참조 제형 F2에서 적어도 45% 더 높다.
가속화된 안정성 연구의 요약
40℃에서 응력 조건하에 3 개월 안정성 연구로부터의 데이터의 평가는 제형 F1과 관련하여 참조 제형 F2의 탁도 결과가 적어도 2배 높음을 나타내었다. 더욱이, 제형 F1은 참조 제형 F2와 비교하여 3 개월 이하 연구 과정에 걸쳐서 초기 샘플링 시점에서부터 매우 낮은 % HMW를 나타내었다.
실시예 8
안정성 냉동건조된 제형
표준 동결건조 공정을 사용하는 2.5 mL의 항-IL-36R 항체 제형을 갖는 6 mL 유리 바이알 중 냉동건조된 제형의 안정성 (표 8)을 평가하였다. 샘플을 40℃에서 6 개월 이하 동안 저장하였다.
표 8: 제형 조성물
Figure pct00051
제형의 안정성을 동결건조 전에, 동결건조 및 재구성 직후, 뿐만 아니라 40℃에서 1, 3 및 6 개월 저장 후에 모니터링하였다. 샘플을 다음 검정으로 분석하였다: HP-SEC에 의해 i.a. 탁도, 현미경-가시성 입자 및 응집물 수준.
탁도
탁도를 90° 광 산란 (λ = 400 - 600 nm)에 의해 Hach Lange TL2350 탁도 측정기로 측정하였다. 시험된 제형은 동결건조 단계에 의해 영향을 받지 않은 낮은 탁도를 나타내었다. 놀랍게도, 탁도 값은 40℃에서 6 개월 저장 후 증가하지 않았다 (도 9).
HP-SEC
게다가, 응집에 대한 분말 제형의 안정성 (%HMW)은 HP-SEC에 의해 수행되었다. 동결건조 동안 발생하는 빙수 계면에서 동결-농도 및 응력은 예상외로 단백질 응집물의 형성을 야기하지 않았다. 게다가, 분말 제형은 40℃에서 적어도 6 개월 저장 후 매우 낮은 %HMW를 나타내었다 (도 10).
냉동건조된 제형 안정성 요약
이러한 연구로부터의 데이터의 평가는 놀랍게도 단백질 품질에 어떠한 영향도 주지 않고 항-IL36R 항체 제형을 동결건조시키는 실행가능성을 나타내었다. 더욱이, 40℃에서 응력 조건하에 후속적인 안정성 연구는 상기 언급한 분말 제형에서 항-IL-36R 항체의 비범한 안정성을 확인하였다.
상기한 기술은 당해 기술 분야의 숙련가가 본원에 기재된 다양한 실시를 수행할 수 있도록 제공된다. 주제의 기술이 특히 다양한 도면 및 실시를 참조하여 기술되지만, 이들은 단지 예시의 목적이며, 주제의 기술의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다는 것을 이해하여야 한다.
본원 출원 전체에 걸쳐서, 다양한 공보 (특허 또는 비-특허 문헌)을 참조한다. 이에 적용되는 최신 기술을 보다 충분히 기술하기 위해 이들 공보의 개시내용은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 개시된 참조는 또한 참조문헌에서 신뢰하는 문장에서 논의되는 이에 포함된 물질에 대해 개별적으로 그리고 특정하게 본원에 참조로서 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH <120> ANTI-IL-36-R ANTIBODY FORMULATIONS <130> 09-0694-WO-1 <150> 62/815,405 <151> March 8, 2019 <160> 140 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 108 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1 Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Lys Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp 35 40 45 Val Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu 65 70 75 80 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln His His Arg Ser Pro 85 90 95 Val Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Met Lys 100 105 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Glu Ser Val Thr Phe Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile 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124 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 13 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Phe Val Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Phe Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Asp 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Lys Phe 50 55 60 Gln Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Phe Pro Asn Asn Tyr Tyr Ser Tyr Asp Asp Ala Phe Ala 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala 115 120 <210> 14 <211> 118 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 14 Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Val Leu Val Ala Pro Ser Gln 1 5 10 15 Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Lys Phe 20 25 30 Gly Val His Trp Ile Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ala Gly Gly Pro Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met 50 55 60 Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Ile Ser Gln 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<400> 32 Arg Ser Thr Thr Leu Ala Asp 1 5 <210> 33 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 33 Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser 1 5 <210> 34 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 34 Tyr Thr Ser Gly Leu His Ser 1 5 <210> 35 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 35 Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser 1 5 <210> 36 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 36 Ser Ala Ser Tyr Arg His Ser 1 5 <210> 37 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 37 Ser Ala Ser Asn Arg Tyr Thr 1 5 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 38 Arg Ala Thr Ser Leu Ala Asp 1 5 <210> 39 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 39 His Gln His His Arg Ser Pro Val Thr 1 5 <210> 40 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 40 Gln Gln Val Tyr Thr Thr Pro Leu Thr 1 5 <210> 41 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 41 Gln Gln Leu Tyr Ser Ala Pro Tyr Thr 1 5 <210> 42 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 42 Phe Gln Gly Ser His Val Pro Phe Thr 1 5 <210> 43 <211> 9 <212> PRT 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Synthetic polypeptide <400> 92 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ala Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Arg Val Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 93 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 93 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Leu Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 95 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Ser 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Gly Ser Val Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Arg Asn Lys Ala Thr Met Thr Val Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Val Val Phe Tyr Gly Glu Pro Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 96 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 96 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val 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Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 137 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 137 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Val Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 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Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 138 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 138 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Phe Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Thr Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn 275 280 285 Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val 290 295 300 Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu 305 310 315 320 Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys 325 330 335 Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr 340 345 350 Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr 355 360 365 Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu 370 375 380 Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu 385 390 395 400 Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys 405 410 415 Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu 420 425 430 Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly 435 440 445 Lys <210> 139 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 139 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asp Tyr 20 25 30 Ala Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Val Ile Trp Ser Asp Gly Ser Thr Asp Tyr Asn Ala Pro Phe Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Ser Phe 65 70 75 80 Lys Met Ser Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Lys Gly Gly Tyr Ser Gly Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu 130 135 140 Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu 165 170 175 Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser 180 185 190 Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro 195 200 205 Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys 210 215 220 Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro 225 230 235 240 Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser 245 250 255 Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp 260 265 270 Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 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Claims (69)

  1. a. 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 완충액;
    c. 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 등장화제(tonicifying agent)
    를 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형이 액체 또는 분말 형태인, 약제학적 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 20 mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 60 mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체가 약 150 mg/mL의 농도로 존재하는, 약제학적 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충액이 히스티딘, 포스페이트, 석시네이트, 시트레이트, 아세테이트 또는 TRIS를 포함하는, 약제학적 제형.
  8. 제7항에 있어서, 상기 완충액이 시트레이트 또는 아세테이트를 포함하는, 약제학적 제형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 완충액이 히스티딘을 포함하는, 약제학적 제형.
  10. 제8항에 있어서, 상기 완충액이 아세테이트를 포함하는, 약제학적 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장화제가 하나 이상의 당 및/또는 폴리올인, 약제학적 제형.
  12. 제11항에 있어서, 상기 등장화제가 수크로스, 트레할로스, 소르비톨, 글리세롤, 만니톨 또는 덱스트로스를 포함하는 하나 이상의 당 및/또는 폴리올인, 약제학적 제형.
  13. 제12항에 있어서, 상기 등장화제가 수크로스 또는 트레할로스를 포함하는, 약제학적 제형.
  14. 제13항에 있어서, 상기 등장화제가 수크로스를 포함하는, 약제학적 제형.
  15. 제13항에 있어서, 상기 등장화제가 트레할로스를 포함하는, 약제학적 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 안정화제를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  17. 제16항에 있어서, 상기 안정화제가 아르기닌, 히스티딘, 글리신, 시스테인, 프롤린, 메티오닌, 리신, 아스파르테이트, 글루타메이트 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 아미노산을 포함하는, 약제학적 제형.
  18. 제16항에 있어서, 상기 안정화제가 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 제형.
  19. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 0 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로 존재하는 염을 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염이 염화나트륨 (NaCl), 염화마그네슘 (MgCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화칼륨 (KCl), 염화리튬 (LiCl), 염화칼슘 (CaCl2), 붕산 염 또는 염화아연 (ZnCl2)을 포함하는, 약제학적 제형.
  21. 제19항에 있어서, 상기 염이 염화나트륨 (NaCl)을 포함하는, 약제학적 제형.
  22. 제1항에 있어서, 상기 제형이 약 0.1 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로 존재하는 계면활성제(surfactant)를 추가로 포함하는, 약제학적 제형.
  23. 제22항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴록사머 188, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약제학적 제형.
  24. 제22항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약제학적 제형.
  25. 제22항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 20을 포함하는, 약제학적 제형.
  26. 제22항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80을 포함하는, 약제학적 제형.
  27. a. 약 10 mg/mL 내지 약 200 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 아세테이트 및/또는 히스티딘 완충액;
    c. 약 100 mM 내지 약 250 mM 범위 내의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 트레할로스;
    d. 약 0 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 L-아르기닌 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    e. 약 0 내지 약 150 mM 범위 내의 농도로 존재하는 염화나트륨 (NaCl); 및
    f. 약 0 g/L 내지 약 1.5 g/L 범위 내의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20 및/또는 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  28. a. 약 20 mg/mL의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    b. 약 25 mM의 농도로 존재하는 시트레이트 완충액;
    c. 약 200 mM의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 트레할로스;
    d. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 80
    을 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 수성 형태인 경우 약 6 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  29. a. 약 60 mg/mL의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충액;
    c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 트레할로스;
    d. 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 6 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  30. a. 약 150 mg/mL의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충액;
    c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로스 또는 트레할로스;
    d. 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및
    e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 6 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 약 210 mOsmol/kg 내지 약 390 mOsm/kg 범위 내의 삼투압농도(osmolality)를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약 5% 미만의 상기 항체가 상기 제형 중에 응집물(aggregate) 형태로 존재하는, 약제학적 제형.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 멸균 상태인, 약제학적 제형.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 냉동 및 해동시 안정한, 약제학적 제형.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 물을 포함하거나 물로 재구성되는, 약제학적 제형.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 액체 형태에서 또는 물과 함께 재구성되는 경우 약 5 내지 약 6의 pH를 갖는, 약제학적 제형.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이 액체 형태에서 또는 물과 함께 재구성되는 경우 약 6의 pH를 갖는, 약제학적 제형.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이, 참조 제형과 비교하여,
    (i) 증가된 저장 기간
    (ii) 더 우수한 온도 안정성,
    (iii) 감소된 응집물 형성,
    (iv) 더 우수한 화학적 안정성, 및
    (v) 감소된 점도
    로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는, 약제학적 제형.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제형이, 약 40℃에서 저장 후 참조 제형과 비교하여,
    (a) 고성능 크기 배제 크로마토그래피 (HP-SEC)로 측정된 응집물의 감소된 백분율,
    (b) HP-SEC로 측정된 단량체의 더 높은 백분율,
    (c) CEX로 측정된 주요 피크의 더 높은 백분율 (전하 변형체(charge variants)의 더 적은 분해(degradation)),
    (d) ≥ 10 μm 및 ≥ 25 μm와 같은 현미경-가시성(subvisible) 입자의 더 낮은 백분율, 및
    (e) 포르마진 네펠로법 단위 (Formazine Nephelometry Units; FNU)의 더 낮은 탁도 값
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 특징을 갖는, 약제학적 제형.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 포함하는 바이알 또는 주사기를 포함하는 약제학적 제품.
  41. 제40항에 있어서, 사전-조립된 주사 장치를 추가로 포함하는, 약제학적 제품.
  42. 제41항에 있어서, 상기 사전-조립된 주사 장치가 자기주사기(autoinjector) 또는 바늘 안전 장치(needle safety device)인, 약제학적 제품.
  43. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 포함하는 사전-조립된 주사 장치.
  44. 제43항에 있어서, 상기 장치가 자기주사기 또는 바늘 안전 장치 또는 주사기인, 사전-조립된 주사 장치.
  45. 제43항에 있어서, 상기 제형이 피하 투여 또는 근육내 투여에 적합한 사전-조립된 주사 장치.
  46. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 제형을 포함하는 적어도 하나의 컨테이너, 및 주사 장치를 포함하는 파트의 키트(kit of parts).
  47. 제46항에 있어서, 대상자에게 상기 제형의 피하 또는 근육내 투여를 위한 지시서 또는 피하 또는 근육내 자가-투여를 위한 지시서를 포함하는, 키트.
  48. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    a. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35, 102, 103, 104, 105, 106 또는 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    b. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 102의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    c. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    d. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    e. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 105의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    f. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 106의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    g. 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 140의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62, 108, 109, 110 또는 111의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는, 약제학적 제형.
  49. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서열번호 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82 또는 83 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 또는 95 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 제형.
  50. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 77의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 88의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 80의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 89의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는, 약제학적 제형.
  51. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 84, 85 또는 86 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 96, 97, 98, 99, 100 또는 101 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 약제학적 제형.
  52. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 85의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 100의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 86의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 101의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는, 약제학적 제형.
  53. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120 또는 121 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132 또는 133 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 약제학적 제형.
  54. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    서열번호 115의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 125의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 126의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    서열번호 118의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 127의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
    를 포함하는, 약제학적 제형.
  55. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 122, 123 또는 124 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 134, 135, 136, 137, 138 또는 139 중 어느 하나의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하는, 약제학적 제형.
  56. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    서열번호 123의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 139의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    서열번호 124의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄; 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
    를 포함하는, 약제학적 제형.
  57. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    a) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 103의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    b) 서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 104의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역;
    c) 서열번호 27의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 36의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 45의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 107의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 63의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 73의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    d) 서열번호 27의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 36의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 45의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 107의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 64의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 73의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는, 약제학적 제형.
  58. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편이:
    서열번호 21의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 30의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 39의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 48의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 57의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 67의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 22의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 31의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 40의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 49의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 58의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 68의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 23의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 32의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 41의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 50의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 59의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 69의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 24의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 33의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 42의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 51의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 60의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 70의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 25의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 34의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 43의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 52의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 61의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 71의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 26의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 35의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 44의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 53의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 62의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 72의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 27의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 36의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 45의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 54의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 63의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 73의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 27의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 36의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 45의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 54의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 64의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 73의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 28의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 37의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 46의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 55의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 65의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 74의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역; 또는
    서열번호 29의 아미노산 서열 (L-CDR1); 서열번호 38의 아미노산 서열 (L-CDR2); 서열번호 47의 아미노산 서열 (L-CDR3)을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및 서열번호 56의 아미노산 서열 (H-CDR1); 서열번호 66의 아미노산 서열 (H-CDR2); 서열번호 75의 아미노산 서열 (H-CDR3)을 포함하는 중쇄 가변 영역
    을 포함하는, 약제학적 제형.
  59. a. 다음을 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편
    i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄;
    여기서, 상기 항체는 약 20 mg/mL, 60 mg/mL 또는 150 mg/mL의 농도로 존재함; 및
    b. 약 45 mM의 농도로 존재하는 아세테이트 완충액;
    c. 약 150 mM의 농도로 존재하는 수크로스;
    d. 약 25 mM의 농도로 존재하는 L-아르기닌 HCl;
    e. 약 0.4 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 약 5 내지 약 6 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
  60. 물과 함께 재구성되는 경우,
    a. i. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    ii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 126으로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄; 또는
    iii. 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 127로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄
    를 포함하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원-결합 단편; 및
    b. 약 25 mM의 농도로 존재하는 히스티딘 완충액;
    c. 약 180 mM의 농도로 존재하는 수크로스 및/또는 만니톨;
    d. 약 0.2 g/L의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20
    을 포함하는 수용액을 생성하는 분말 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 물과 함께 재구성되는 경우 약 5 내지 약 7 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 분말 약제학적 제형.
  61. 제60항에 있어서, 상기 항체가 약 20 mg/mL, 60 mg/mL 또는 150 mg/mL의 농도로 존재하는, 분말 제형.
  62. 제60항에 있어서, 상기 제형이 약 100 mg 내지 약 1500 mg의 항체를 포함하고, 주사용수로 재구성되는, 분말 제형.
  63. a. 항-IL-36R 항체의 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 하나 이상의 핵산을 이들의 게놈 내로 안정하게 도입한 포유동물 세포를 배양하여 상기 세포가 상기 항체를 상기 세포 배양 배지 내로 분비하도록 하고, 상기 세포 배양 배지로부터 상기 항체를 정제하는 단계; 및
    b. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 따른 제형을 제조하는 단계
    를 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법.
  64. 제63항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산이 서열번호 118을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 상기 항-IL-36R 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산이 서열번호 125를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
  65. 제63항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산이 서열번호 118을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 상기 항-IL-36R 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산이 서열번호 126을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
  66. 제63항에 있어서, 상기 항-IL-36R 항체의 경쇄를 암호화하는 핵산이 서열번호 118을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 상기 항-IL-36R 항체의 중쇄를 암호화하는 핵산이 서열번호 127을 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
  67. 약 100 mg 내지 1500 mg의 항-IL-36R 항체를 분말 형태로 포함하는 바이알; 상기 항-IL-36R 항체의 재구성을 위한 지시서; 및 상기 재구성된 항체를 주입을 위해 제조하기 위한 지시서를 포함하는 약제학적 제품으로서,
    상기 항-IL-36R 항체가 서열번호 118로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 및 서열번호 125, 126 또는 127 중 어느 하나로 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함하고; 상기 재구성 지시서는 1 내지 50 mL의 추출가능한 용적까지 주사용수로의 재구성을 요구하는, 약제학적 제품.
  68. 제7항에 있어서, 상기 완충액이 시트레이트를 포함하는, 약제학적 제형.
  69. a. 약 0.5 mg/mL 내지 약 220 mg/mL 범위 내의 농도로 존재하는 항-IL-36R 항체 또는 이의 항원 결합 단편;
    b. 약 20 mM 내지 약 80 mM 범위 내의 농도로 존재하는 완충액;
    c. 약 100 mM 내지 약 400 mM 범위 내의 농도로 존재하는 등장화제
    를 포함하는 약제학적 제형으로서;
    상기 제형이 수성 형태인 경우 약 5 내지 약 8 범위 내의 pH를 특징으로 하는, 약제학적 제형.
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