TW442301B

TW442301B - Pharmaceutical compositions containing irbesartan

Info

Publication number: TW442301B
Application number: TW085105820A
Authority: TW
Inventors: Cathy C Ku; Omar L Sprockel; Beth A Rubitski; Divyakant S Desai
Original assignee: Sanofi Synthelabo
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-05-16
Publication date: 2001-06-23
Also published as: ZA964337B; DE69629755D1; CN1149083C; AU5476396A; ES2205000T3; DE69629755T2; CN1144656A; HK1002384A1; MX9602103A; NZ329547A; DE69638348D1; NO20004743D0; DK0747050T4; DK0747050T3; AR002350A1; NO20004743L; EP0747050B1; ES2205000T5; ATE503478T1; RU2181590C2

Description

Λ42 30 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景本發明係關於含艾伯沙但之藥學組成物，以片劑之形式較佳，本發明也關於從這些組成物製備成之片劑。艾伯沙但，2 -正丁基-4-螺環戊烷-卜[(2’-(四唑- 5-基）聯苯-4-基）甲基]-2-咪唑啉-5-酮爲一種有用且長效性的血管擴張素II受體對抗劑，其特別可用於治療心血管的疾病例如高血壓及心臟衰竭，艾伯沙但具有下列的結構：

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中失標準局·Α工消f合作社印製並掲示於861"111^1^6〖3丨.之美國專利5,270,3 1 7號，併於本文供參考，此種薬物之較佳藥學組成物中含艾伯沙但本身活結合利尿劑例如氫氯皞嗪作爲活性成份。艾伯沙但可用含相當多量活性劑（例如75 - 300毫克）之劑量用藥，藥劑之某些物理性質存在的挑戰是在於發展出的調配物能適於供製備具有相當多量活性劑之片劑，同時並有足夠少量之片劑質量使得呑食容易，艾伯沙但爲例如一種絨毛似的物質，具有相當低的鬆密度，這些性質使其很難將大量薬劑調配成均勻重置、硬本紙張尺度通用中國國家標孳（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 442 3〇飞 A7 B7 五、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 度及其他所需片劑性質之小片劑，此外，艾伯 '沙但具有某些不欲之流動特質，例如具有黏性黏附在例如片劑沖壓機表面及塑模之表面，造成製傭片劑時之困難，尤其是在高速片劑沖壓下，艾伯沙但之低水溶解度也存在挑戰，因爲要保持片劑質量小，只可添加現定i之賦形劑以便促進濕化、分解及最後快速且完全的薬剌釋放，添加利尿劑例如同樣也是絨毛似物質並具有不良流動性及低水溶解度之氫氯睹嗪，可進一步造成片劑製造之困難。因此，此項技藝中需求—種含艾伯沙但本身或摻混利尿劑之薬劑組成物，其具有良好的性質供片劑調配，且其中含低質置之賦形劑，因此可調配成含高量活性劑之小且容易呑食之片劑β 本發明提供含艾伯沙但本身或摻混利尿劑之薬劑組成物，其（1)含最少量之添加賦形劑，因此能製備成小且容易呑食之片劑，增進病患之接受性及配合度，及（2)具有極佳的性質供片劑調配，且（3)提供極佳濕化、分解及最後快速且完全薬劑釋放之性質。經濟部中央櫺孪局員工消资合作社印装具體地說，本發明提供一種藥劑組成物，特別適於供形成片劑，其中含約20至約70重置$艾伯沙但或其製薬上可被接受之鹽類，以及製薬上可被接受之賦形劑，其中從該組成物形成之片劑具有之溶解特性是約80¾或更多，以 85¾或更多較佳，包含在該片劑之艾伯沙但或其鹽類可在 30分鐘內溶解，本發明組成物視需要也可含約2至約33¾利尿劑，其中艾伯沙但與利尿劑之結合總量不超過約85¾。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γ Λ4230» A7 * ____ B7五、發明説明（3 ) 以總重量100¾爲基準，含艾伯沙但之較佳組成物中含 (a)約20至約70¾(以約50 %較佳）艾伯沙但，（b)約1至約70¾ 稀釋劑，U)約2至約20%接合劑，（d)約1至約10¾分解劑， (e)約0.1至約5¾抗黏著劑，及（f)約0,2至約5¾潤滑劑，及視需要（g)約0.2至約6¾表面活性劑，及/或（h)多至約2%( 以約0 . 1至約1¾較佳）染色劑。以總重量1 0¢)¾爲基準，含艾伯沙但及利尿劑之較佳組成物中含U):約20至約70¾(以約50¾較佳）艾伯沙但，（b) 約2至約33 %利尿劑，其中（a)與（b)之結合總量不超過約85 %, (c)約1至約70¾稀釋劑，（d)約2至約20¾接合劑，（e)約 1至約10¾分解劑，（f)約0.1至約5¾抗黏著劑，及（g)約0.2 至約5¾潤滑劑，及視蕎要（h)多至約2¾(以約0. 1至約1¾較佳）染色劑。本組成物可含多至約70%重量/重量艾伯沙但，或多至約85¾重量/重量艾伯沙但與利尿劑，並可用於大規模地製造片劑，本組成物可例如在高速片劑製造設傭中壓製（尤其是高速片劑沖壓），而形成均一重量及內容物並具有所需物理性質包括漂亮的外觀、低脆裂性、及快速分解時間，從本組成物製備之片劑可快速及以再現性方式經由溶解而釋出活性成份。除非另外說明，此處所提的艾伯沙但也包括其製薬上可被接受之鹽類。本發明進一步詳細敘述如下，用於本發明組成物中的成份必須是在製藥上可被接受，尤其是如同揭示在 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州妒國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） Γ· 442301 A7 __B7 _ 五、發明説明（4 )

National Formulary(NF)或 United Stated Pharmacopeia (USP) 〇 (讀先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本案中關於艾伯沙但之片劑”溶解表現"係指以包含在片劑中艾伯沙但之總重量爲基準，在下列情形下30分鐘內可溶解之艾伯沙但重量$:使用總重量爲150製600毫克之片劑及USP設備2，在37°C下將片劑放置在100 0毫升0,1當置濃度氫氯酸中，攪拌速度爲50r pm,並在30分鐘測岀艾伯沙但之溶解重置％(尤其是使用2 4 4毫微米之UV,或當氫氯瞎嗪也存在時，使用2 72毫微米波長之HPLC),(必要時，也可在不同時間點監測溶解過程）。本案中關於利尿劑（氫氯睡嗪）之片劑”溶解表現係指以包含在片劑中氫氯0*嗪之總重量爲基準，在上述艾伯沙但之溶解情形下3 0.分鐘內可溶解之利尿劑重量％，利尿劑之溶解表現較宜合乎USP對利尿劑之溶解說明（在30分鐘時，對於氫氯瞜嗪之溶解度需大於60¾)，含氫氯噻嗪之片劑在3 0分鐘時最宜有約90¾或更多的氫氯瞜嗪溶解。經濟部中夬標隼局員工消费合作杜印製用於本發明組成物中的’'利尿劑‘'可爲任何合適的利尿劑，或兩種或更多種利尿劑之混合，例如氫氯噻嗪、爷氟 _嗪、笮硫P*嗪、氯睡嗪、氯瞜酮、環晡嗪、氫氟甲基嗪、甲氯皤嗪、喹甲苯唑磺胺、多噻嗪、喹乙唑酮、及三氯晡嗪，以氫氯睡嗪爲利尿劑較佳。用於本發明組成物中的"稀釋劑"可爲一或多種化合物其能提供脹量以得到所需的片劑質量，所使用之稀釋劑希望能有較少之重量，較佳的稀釋劑爲無機磷酸鹽類例如二 I紙伕尺度適用中15國家標準（CNS) A4坭格（2丨0；<297公釐）-7 - 經濟部中央螵準局·負工消費合作社印掣 442301 A7 B7 五、發明説明（5 ) 鹼性磷酸鈣：糖類例如水合乳糖或無水乳糖：及纖維素或纖維素衍生物例如微結晶纖維素。用於本發明組成物中的"接合劑"可爲一或多種化合物其能促進艾伯沙但及/或利尿劑形成較大、較緊密之顆粒，及/或更能自由移動之顆粒，較佳的接合劑爲藻酸（最宜使用範圍爲2-5重量或藻酸鈉（最宜使用範圍爲2-3重量％ );纖維素或織維素衍生物例如羧甲基纖維素鈉（最宜使用範圍爲2-6重量％)、乙基纖維素（最宜使用範圍爲2-3重量％ )、羥乙基纖維素（最宜使用範圍爲2-5重量$)、羥丙基纖維素（最宜使用範圍爲2-6重量％)、羥丙基甲基纖維素（最宜使用範圍爲2-5重量％)、或甲基纖維素（最宜使用範圍爲 2-6重量％);明膠（最宜使用範圍爲2-10重量$):吡咯酮（聚乙烯基吡咯酮，例如〗-乙烯基-2-吡咯酮均聚物）（例如吡咯酮K-30)(最宜使用範圍爲2-2 0重量％);或澱粉（最宜使用範圍爲5-20重量$)或預明膠化澱粉（最宜使用範圍爲2 -20重量％，例如5,20%)。用於本發明組成物中的"分解劑’'可爲一或多種化合物其能促進當從組成物製備成之片劑放置在與水性介質接觸時的分解，較佳的分解劑爲藻酸（最宜使用範圍爲2-5重量幻或藻酸鈉（最宜使用範圍爲2.5-10重暈$):纖維素或纖維素衍生物例如羧甲基纖維素鈉（最宜使用範圍爲2 - 6重量 %)、微結晶織維素（最宜使用範圍爲5-15重量$)、粉狀纖維素（最宜使用範圍爲5-15重置％)、或交聯化羧甲基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉之交聯化聚合物）（最宜使用範圍爲2 本紙悵尺度適用中國國家標準{ CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）-8 - <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------„---------/-----l· 訂 /1-1---- A7 44230^ B7 五、發明説明（6 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -5重量％):交聯化吡咯酮（N -乙烯基-2-吡咯酮之交聯化均聚物，例如交聯化卜乙烯基·2 -吡咯酮）（最宜使用範圍爲2 -5重量％):預明膠化澱粉（最宜使用範圍爲5-10重量％)、澱粉二醇鈉（最宜使用範圍爲2-8重量％)、或澱粉（最宜使用範圍爲3-15重纛％)。用於本發明組成物中的”抗黏著劑"可爲一或多種化合物其能降低調配物之黏性，例如防止黏附在金屬表面，較佳的抗黏著劑爲含矽之化合物例如二氧化矽（最宜使用範圍爲0.25-5重量％(例如0·5-2或2.5至3.0¾))，三矽酸鎂（最宜使用範圍爲0.5-2重量％)、或滑石（最宜使用範圍爲卜 5重量％)。經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝用於本發明組成物中的"潤滑劑"可爲一或多種化合物其能預防製造片劑之問題，例如相關於從片劑形成之設備中將片劑釋離，例如預防黏附至片劑設傭之上沖壓面（拾起）或下沖壓面（黏附），較佳的潤滑劑爲脂肪酸類或脂肪酸衍生物例如硬脂酸鈣（最宜使用範圍爲0.5-2重量％)、單硬脂酸甘油酯（最宜使用範圍爲0.5-2重量％)、棕櫚硬脂酸甘油酯（最宜使用範圍爲0.5-2重量％)、硬脂酸鎂（最宜使用範圍爲0.2-2重量％)、硫酸月桂鈉（最宜使用範圍爲卜2 重量％)、富馬酸硬酯鈉（最宜使用範圍爲0.5-2重量％)、硬脂酸鋅（最宜使用範圍爲0.5-1. 5重量％)或硬脂酸（最宜使用範圍爲1-3重量$);氫化植物油（最宜使用範圍爲1-5重量％):聚烷二醇類例如聚乙二醇（最宜使用範圍爲1-5重量 %);苯甲酸鈉（最宜使用範圍爲2-5重置50:或滑石（最宜本紙張义度適用中闺國家標準（C’N.S ) A4規格（2】〇Χ297公釐）-9 - Λ423〇^ 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 Β7 五、發明説明（7 ) 使用範圍爲1-5重量％)。用於本發明組成物中的”表面活性劑"可爲一或多種化合物其能改進片劑之溼化及/或促進溶解，較佳的表面活性劑爲硫酸月桂鈉（最宜使用範圍爲0.2-6重量％)、及聚（氧乙烯）、聚（氧丙烯）嵌狀共聚物例如聚羥亞烴類尤其是聚羥亞烴188(最宜使用範圍爲1-6重量％)。用於本發明組成物中的染色劑"可爲一或多種化合物其能使從組成物製備之片劑有所需的顏色，使用染色劑可使得容易區分不同功能之片劑，較佳的染色劑爲三氧化二鐵，其係廣泛地被接受。從上述可看出，單一化合物可有兩種或更多的功能，重量％之計算較宜以特定組成物中化合物之主要功能爲基準，組成物％較宜含基本的且最宜含上述的成份。較佳的組成物本發明之較佳組成物含一或多種所示濃度範圍之下列成份（重量％ ):艾伯沙但2 0至6 0 $ (如2 5至6 0 % )，例如3 0至6 0 %，最宜爲30至50¾，尤其是約50%;利尿劑2至20¾，最宜爲2至17¾，尤其是4至9%:稀釋劑1至7(]¾，最宜爲1至60¾ ,尤其是1至4M:接合劑5至20¾，最宜爲5至15%,分解劑 4至8¾，最宜爲約5%;抗黏著劑0.25至5.0%(例如0.25至 1.5L最宜爲0.7至0.8%，例如當存在利尿劑，或2. 5至 3.0%,例如當不存在利尿劑）：潤滑劑I). 5至1.5%,最宜爲約1¾:以及表面活性劑1至3¾，最宜爲約3¾。本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS)A4規格（210X29*7公釐）_ iq， ---------.1-------,ιτ——-----咬“ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 442301 A7 _B7_ 五、發明説明（8 ) 下表敘述本發明之較佳組成物，其可製造特別高品質及優越表現之片劑，表A敘述含艾伯沙但之較佳組成物，表B敘述含艾伯沙但並摻混利尿劑之較佳組成物。 I 較佳成份組成濃度範圍(％重量/重量）艾伯沙但活性藥劑 20-50 水合乳糖稀釋劑 1-70 微結晶纖維素 (例如 Avicel®PH 102+) 稀釋劑 5-20 預明膠化澱粉 (例如 Starch®1500+) 接合劑 10-20 交聯化羧甲基纖維素鈉 I (例如 Ac-Di-Sol®+) 分解劑 4-8 聚羥亞烴，尤其是聚羥亞烴 188 1 (例如 Pluronic® F68+) 表面活性劑 ^，— 二氧化矽例如(Syloid® 244+) 抗黏著劑 0.25*5.0 (0.25 至 L5 或尤其是2.5至3.0) 硬脂酸鎂潤滑劑 0.5-1.5 總量 100 表A 艾伯沙但 1^1 I - I --- - nn - —^ϋ. i 11 ' r- UK ---^SJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貝工消费合作·ΐ印製 *視需要但較宜有的成份。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格UlOxl97公釐）-11 A 7 __ Β7 五、發明説明（） 9 +這些實例化合物在必要時可在本申請案中作爲適當物質使用，例如Starch® 1500可在本申請案中當出現預明膠化澱粉時使用。在上述表A之組成物中，硬脂酸鎂與二氧化矽之混合可提供優越的潤滑效應同時將片劑溶解表現之下降減至最低，分解劑交聯化羧甲基纖維素鈉之內顆粒：外顆粒放置比例具優越性（例如1:1),且聚羥亞烴表面活性劑可改進艾伯沙但（其爲疏水性）之水性顆粒化作用，使片劑壓製後容易放出，並加速艾伯沙但活性劑之溶解。 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 表-

,1T 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4说格（2!0x 297公廣） -12 ' Λ423〇^ Α7 Β7 五、發明説明（ίο)

表B 艾伯沙但並摻混利尿刺較佳成份組成濃度範圍(％重量/重量）艾伯沙但活性藥劑 20-50 氫氣。塞嗪利尿劑，活性藥劑 2-20* 水合乳糖稀釋劑 1-70 微結晶纖維素 (例如 Avicel®PH 102) 稀釋劑 10-20 交聯化羧甲基纖維素鈉 (例如 Ac-Di-Sol®+) 分解劑 4-6 預明膠化;殿粉 (例如 Starch® 1500) 接合劑 10-20 I 二氧化秒例如(Syloid® 244) 抗黏著劑 0.5-1.0 硬脂酸鎂潤滑劑 0.5-1,5 1. _ _總量 100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蛵濟部中央標準局員工消費合作社印製 *氫氯_嗪之濃度可根據混合表中氫氯_嗪功能而變化，其較佳範圍爲每片劑含6.25毫克至25毫克。表A與B組成物中也較宜含〇.〇8至0.12重量％之紅色三氧化二鐵，及0.08至0.12重量％之黃色三氧化二鐵作爲染色劑。製浩方法可用任何適於形成片劑之方法從本發明組成物製備片劑，較宜使用溼化顆粒法從本組成物製備片劑，此方法之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐）-13 - Μ Λ4230 ^ __Β7 五、發明説明（π) 實例包括下列步驟： (a) 用下列步驟製備內顆粒組成物： H -1I I i. η I.....I - - —- 丁 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) (1)將艾伯沙但、利尿劑（對於摻混之片劑）、一部分稀釋劑（較宜爲約5至約8G重量％總稀釋劑）、一部分分解劑 (較宜爲約50至約80重量％總分解劑）、接合劑、及視需要之一部分抗黏著劑（較宜爲約50至約80重量％總抗黏著劑）混合，形成粉狀摻混物並視需要調整摻混物之大小（例如硏磨摻混物以便打碎稹聚物）； (ii) 再將摻混物混合： (iii) 用顆粒化液體將摻混物顆粒化，以水較佳及/ 或表面活性劑之水溶液，以便形成顆粒（例如使用高剪切混合機/顆粒器）； (iv) 將顆粒乾燥，（例如在烤爐或較宜在流體化床乾燥器中）；及 (V)量取乾燥後顆粒之大小（例如經由硏磨或篩網）： (b) 經由下列步驟用步驟（a)(v)經篩選之顆粒與外顆粒組成物製備混合物：經濟部中央標準局Μ工消費合作社印製 (i)將剩餘的稀釋劑、剩餘的分解劑、抗黏著劑或剩餘的抗黏著劑、及視需要之染色劑混合，其中—或多種此類物質可在此步驟前預先摻混、篩選大小（如硏磨以打碎稹聚物）並再混合，用步驟U)(v)經篩選之顆粒形成顆粒摻混物：及 (i i)將潤滑劑與顆粒摻混物混合；及 (i Η )壓製從步驟（b ) ( i i )之混合物而形成片劑（例如本紙掁尺度適用中囤IS家標準（CNS>A4規格（2丨〇〆297公釐）-14 -

Ad2 3〇1 經濟部中央標準局m工消費合作社印製 A7 ___B7 _ 五、發明説明（12 ) 使用片劑壓製法）。本組成物之固態起始物質在使用前較宜先經篩網，水 (以USP經純化的水或USP供注射用的水較佳）對步驟（a)( ii i)所使用固體之比例範圍較宜在約0.25:1至約0.6:1。可視需要用此項技藝中已知的方法將片劑拋光或包衣 0 從本發明組成物製備之片劑較宜（每片）含約2 5至約 300毫克艾伯沙但，最適宜含約75至約300毫克艾伯沙但，且對於摻混的片劑可含額外約1至約25毫克的利尿劑，最適宜含約6.25至約25毫克氫氯瞜嗪，所製備片劑之總重量較宜爲約50至約600毫克，除了片劑外，本發明之組成物也可用於製備小球狀劑，供分散液或膠囊之顆粒，例如後者係塡滿粉劑或上述小球狀劑或顆粒，可用例如此項技藝中热知的方法製備這些劑量形式。本發明之組成物及片劑可用於治療或預防例如掲示在美國專利5,270, 317之疾病，併於本文供參考，這些疾病包括心血管疾病例如高血壓或心臟衰竭、靜脈功能不足、以及青光眼、糖尿病性視網膜病變、腎功能不足及各種中樞神經系統疾病，本發明之組成物或片劑以口服用薬較佳 ,將有效劑量用藥至需要治療或預防上述疾病之哺乳動物 (尤其是人體），對於人體較佳的劑量爲約75毫克至約300 毫克之艾伯沙但（單獨或摻混利尿劑），可用藥例如每天1 至2次。下列實例係提供說明本發明之較佳具體實施例，而不 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂本紙張尺度通Jfl中國國家樣準（CNS > A4現格（210X297公釐）_ Λ 3 Ο 1 A 7 Β7 五、發明説明（) 13 是用於限制申請專利之範圍。寶例1 製備含艾伯沙但之片劑從下列表1所述之本發明組成物製備3種效價强度的含艾伯沙但之片劑（1) 75毫克艾伯沙但且每片劑之總重量爲 150毫克；（2)150毫克艾伯沙但且每片劑之總重量爲300毫克；及（3)300毫克艾伯沙但且每片劑之總重量爲6⑽毫克 -I I I I - : - I - .1 - - n, - I- - I I _ 1'. I ri 3.--¾ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局另工消費合作社印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X 297公釐）

Ifi 五、發明説明（l4) 表1 I 成份組成濃度範圍(％重量/重量）内顆粒艾伯沙但活性藥劑 50 水合乳糖，NF 稀釋劑 10.25 預明膠化澱粉，NF 接合劑 15.0 交聯化羧甲基纖維素鈉， NF 分解劑 2.5 聚羥亞烴188 表面活性劑 3.0 外顆粒微結晶纖維素，NF 稀釋劑 15.0 交聨化羧甲基纖維素鈉， NF 分解劑 2.5 二氧化矽，NF 抗黏著劑 0.75 硬脂酸鎂，USP 潤滑劑 1.0 總量 1 100.00 100.00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫太頁) 經濟部中央橾準局與工消費合作.杜印製使用上述配方，以下列之濕式顆粒法製備片劑，在此方法中，使用水的總量（重量）多至50¾總固體重量。將艾伯沙但、乳糖、預明膠化澱粉、及一部分（1/2) 交聯化羧甲基纖維素鈉在混合器中混合，使製備之粉末摻混物通過篩選設備（錐形硏磨器或振盪器）並在混合器中混合，將聚羥亞烴188溶解在水中（USP經純化的水或USP供注本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4规格（210X297公釐）-17 - / ^^2 3 Ο ] at Β7 五、發明説明（） 15 射用的水）（25¾總固體重量），並用於將混合的粉末濕式顆粒化（需要時可額外添加多至25%總固體重量的水），乾燥所得的顆粒（盤或流體床乾燥器）直到乾燥損失（LOD)爲2¾ 或更低，將乾燥後的顆粒通過篩網或硏磨而得到適當的大小（1至3毫米）。在混合器中將篩選過的顆粒與二氧化矽、微結晶纖維素及剩餘的交聯化羧甲基纖維素鈉混合，然後將所得的摻混物與硬脂酸鎂混合，用片劑製造設備壓製混合物，依據下列表2所述組成物製備各效價强度之片劑。 ---------.装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製表2 成份 75毫克效價強度 (毫克） 150毫克效價強度 (毫克） 300毫克效價強度 (毫克）艾伯沙但 75.00 150.00 300.00 水合乳糖，NF 15.38 30.75 61.50 微結晶纖維素，NF 22.50 45.00 90.00 預明膠化澱粉，NF 22.50 45.00 90.00 交聯化羧f基纖維素 1 鈉，NF 7.50 15.00 30.00 聚羥亞烴188 , NF(或 P丨uronic F68 , NF) 4.50 9.00 18.00 二氧化矽，NF 1.12 2.25 4.50 硬脂酸鎂，USP 1.50 3.00 6.00 I 片劑重量 150.00 300.00 600.00 丁 -'° 本紙張尺度適用中1S囤家標準（CNS ) A4现格（210X297公釐} -18 ' 4423〇 i at _._B7 五、發明説明（） 16 窗例2 方配代替劑片之但沙伯艾含備製片之物成組 3 表列下有含備製法方之 β-1 例實於似類 .+.? 用 ,rJ 齊 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 丁、-b 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 :隼標家國一國 I中適度尺張紙本格一缓公 7 9 2 9 Τ1 4^23〇 A7 B7 五、發明説明（） 17 表3 經濟部"央樣準局Μ工消費合作社印裝表3 成份含量毫克/片劑(°/。重量/重董）内顆粒艾伯沙但 300.0(50) 水合乳糖，NF (稀釋劑） 121.5(20.25) _ 聚乙烯基吡咯酮Κ-30， USP (接合劑） 30.0(5) I 交聯化羧甲基纖維素納 (分解劑） 24.0(4) Pluronic F68 , NF (聚裎亞烴，表面活性劑） 18.0(3) 外顆粒微結晶纖維素，NF(稀釋剖） 90.0(15) 交聯化羧甲基纖維紊鈉 (分解劑） 6.0(1) 二氧化矽，NF (抗黏著劑） 4.5(0.75) 硬脂酸鎂 (潤滑劑） 6(1) 總重量 600.00(100) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -5 丁 t 本紙浪尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨OX297公嫠） -20 - 442301 A7 B7五、發明説明（） 18 宜钡3_ 製備梭疱夕片劑：艾伯沙佴及.瓿氣睐瞌從下列表4所述之本發明組成物製備2種效價强度的含艾伯沙但及氫氯瞜嗪之片劑（1)75毫克艾伯沙但/12.5毫克氫氯瞜嗪且每片劑之總重量爲150萆克；及（2)150毫克艾伯沙但/12 . 5毫克氫氯睡嗪且毎片劑之總重量爲300毫克。 1 I— n I n ί I I ^ I n n n m n T __ —— -__ I n 气- e n n n ^ {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局負工消费合作杜印袈準標家國國 j中用一適一度尺張一紙本

S N 442 3 Ο 1

A B 五、發明説明（ 19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製表4 | 成份於75毫克/12.5毫克片劑中之含量 (%重量/重量）於150毫克/12.5毫克片劑中之含量 (%重量/重量）内顆粒艾伯沙但 50.00 50.00 氩氯雀嗪，USP 8.33 4.17 水合乳糖，NF (稀釋劑） 4.72 8.88 預明膠化澱粉，NF (接合劑） 15.00 15.00 交聯化羧甲基纖維素鈉，NF(分解劑） 4.00 4.00 外顆粒微結晶纖維素，NF (稀釋劑） 15.00 15.00 交聯化羧1f基纖維素鈉，NF(分解劑） 1.00 1.00 二氧化碎，NF (抗黏著劑） 0.75 0.75 紅色三氧化二鐵，NF (染色劑） 0.10 0.10 黃色三氧化二鐵，NF (染色劑） 0.10 0.10 硬脂酸鎂，NF (潤滑劑） 1.00 1.00 總重量 100.00 100.00 本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） I---------一衣-----—-1T-------f (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 22 ί423〇1 Α7 __·_Β7_ 五、發明説明（20) 以下列之濕式顆粒法製備含上述組成物之片劑，將艾伯沙但及氫氯瞎嗪藥劑物質、水合乳糖、預明膠化澱粉、及一部分（4/5總量）交聯化羧甲基纖維素鈉取出秤重並混合，然後將此粉末摻混物硏磨以便打碎薬劑之積聚物，將硏磨過的粉末摻混物再度混合，然後在混合器/製顆粒器中用水（約55¾總固體重量）將其顆粒化，在乾燥設備（盤或流體床乾燥器）中將濕顆粒乾燥直到L0D爲2%或更低，硏磨乾燥後的顆粒。混合三氧化二鐵與一部分（1/3總置）之微結晶嫌維素而製造染色摻混物，硏磨染色摻混物並將其再度混合，將剩餘的微結晶纖維素、剩餘的交聯化羧甲基纖維素鈉、染色摻混物、及二氧化矽秤重、篩選、並在混合器中與乾燥硏磨後的顆粒混合，在最後階段，將硬脂酸鎂秤重、篩選、並與上述顆粒摻混物混合，然後用適當的片劑製造設備將此最終摻混物壓製成片劑。 fr割製備經濟部中央標隼局員工消f合作社印製 I I —----- -- - - - I - i I -- I I I - ^aJ (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 對於艾伯沙但/氫氯瞎嗪75毫克/12. 5毫克片劑，片劑重量爲150毫克且片劑硬度爲10-14 SCiKStrong Cobb Units),對於15G毫克/12.5毫克效價强度片劑，片劑重量爲300毫克且片劑硬度爲丨4-18 SCU，對於兩種效價强度片劑，脆性都小於0.5¾，分解時間低於7分鐘，且片劑重量之變異係數小於2¾，此外，這些片劑之溶解度合乎在30分鐘內艾伯沙但之溶解度爲85¾或更大之要求，且輕易地達本紙垠尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-23 - 边 42301 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（21) 到U SP對氫氯晡嗪在30分鐘內溶解度爲60¾之要求。頃發現此調配物之片劑具有良好的安定性，在某些情形下，氬氯瞜嗪可水解而形成自由態胺分解物與甲醛之副產物（D . S . D e s a i e t a 1 . , I n t; e r n a t i 〇 n a 1 J 〇 u r n a 1 〇 f Pharmaceutics, 107(2), 14 卜 47( 1 994 )),賦形劑之選擇會影響氫氯睡嗪之安定性，在本組成物中使用預明膠化澱粉作爲接合劑，發現可比用例如聚乙烯基吡咯酮（其導致彤成多量之自由態胺分解物）更增加氫氯晡嗪之安定性，聚羥亞烴也發現可增加氫氯唾嗪之分解，因此雖然可在不含氫氯瞎嗪之組成物中作爲較佳成份使用，在本發明含艾伯沙但/E氯噻嗪之組成物中，聚羥亞烴並非較佳的成份，上述本發明含艾伯沙但/氫氯卩塞嗪之較佳組成物可因此更爲有利，因爲使用賦形劑可降低或消除氫氯晡嗪之分解 Ο 窗例4 製備摻混之片劑：艾伯沙但及氣氯睐嗪：巷代配方用類似於實例3之方法，製備含有下列表5組成物4 ( A ) 、4 ( B )、4 ( C )或 4 ( D )之片劑。 n I--- - -- - - -I I I I - In I HI i ,1τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙张尺度適用中國闺家橾準（CNS ) Α4规格{ 2!0Χ297公釐）_ ‘“2301 A7 B7 五、發明説明（U) 表5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製成份 4(A) 毫克/片劑 (%重量/重量) 4(B) 毫克/片劑 (%重量/重量) 4(C) 毫克/片劑 (%重量/重量） 4(D) | 毫克/片 (%重f/重量）内穎粒艾伯沙但(活性藥劑） 75.0(50) 75.0(50) 150.0(50) 150.0(50) 氫氣雀唪 (利尿劑，活性藥劑） 12,5(8.33) 12 尊 33) 12.5(4,17) 12.5(4,17) 水合乳糖，NF (稀釋劑） 2,575(172) 17,575(11.72) 17,65(5.88) 47,65(15.88) 預明繆化殿粉，NF (接合劑） 22.5(15) 45.0(15) 聚乙烯基吡咯鲷K-30 . USP(接合刑） - 7.5(5) 15.0(5) 交聨化羧甲基纖維紊鈉 (分解劑） 6.0(4) 6.0(4) 12,0(4) 12.0(4) Pluronic F68 r NF (¾羥亞烴，表面活性劑) 4.5(3) 4.5(3) 9.0(3) 9-0(3) 外顧粒微结晶纖維素，NF (稀釋劑） 22,5(15) 22,5(15) 45.0(15) 45.0(15) 交聯化羧甲基纖維紊鈞，NF(分解劑） 1.5(1) 1-5(1) 3.0(1) 3.〇{1) 紅色三氧化二鐵，NF (染色剂） 0-15(0.1) 0.15(0.1) 0.3(0.1) 0.3(0.1) 黃色三氧化二鐵，NF (染色劑） 0.15(0,1) 0.15(0,1) 0.3(0.1) 0.3(0.1) 二氧化矽，NF (杭黏著劑） 1.125(0.75) 1.125(0.75) 2.25(0.75) 2.25(0.75) 硬脂酸鎂，NF (澗滑刑） 1.5(1) 15(1) 3-0(1) 3-0(1) 總重量 150.0(100) 150.0(100) 300.0(100) 300.0(100) ----------裝-----_—訂-------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 42301 Λ7 Α7 __Β7 五、發明説明（） 23 窗例5 製備舍艾伯沙但之片劑從下列表6所述之本發明組成物製備3種效價强度的含艾伯沙但之片劑（1)75毫克艾伯沙但且每片劑之總重量爲 150毫克；（2)150毫克艾伯沙但且每片劑之總重量爲300毫克；及（3)3ϋ0毫克艾伯沙但且每片劑之總重置爲600毫克 Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4現格（2丨ΟΧ 297公釐） -26 - ^ 4 42 3 0 1 a7 B7 五、發明説明（） 24 表6 I 成份組成濃度範圍(％重量/重量）内顆粒艾伯沙但活性藥劑 50 水合乳糖，NF 稀釋劑 10.25 預明膠化澱粉，NF 接合劑 15.0 交聯化羧甲基纖維素鈉，分解劑 2.5 NF 聚羥亞烴188 表面活性劑 3〇二氧化矽，NF 抗黏著劑 2.0 外顆粒微結晶纖維素，NF 稀釋劑 13.0 交聯化羧甲基纖維素鈉，分解劑 2.5 NF 二氧化矽，NF 抗黏著劑 075 硬脂酸鎂，USP 潤滑劑 1.0 總量 100.00 100.00 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

X 經濟部中央標準局員工消f合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2?7公釐） 27 » 442 3 0 1 A7 B7 經濟部中央標隼局貝工消費合作.杜印製五、發明説明（） 25 使用上述配方，以下列之濕式顆粒法製備片劑，在此方法中，使用水的總量（重量）多至50¾總固體重量。將艾伯沙但、乳糖、預明膠化澱粉、一部分（1/2)交聯化羧甲基繊維素鈉、及一部分（約73¾)二氧化矽在混合器中混合，使製備之粉末摻混物通過篩選設備（錐形硏磨器或振盪器）並在混合器中混合，將聚羥亞烴188溶解在水中（USP經純化的水或USP供注射用的水）（25¾總固體重量），並用於將混合的粉末濕式顆粒化（需要時可頷外添加多至25¾總固體重量的水），乾燥所得的顆粒（盤或流體床乾燥器）直到乾燥損失（L0D)爲2¾或更低，將乾燥後的顆粒通過篩網或硏磨而得到適當的大小（1至3毫米）。在混合器中將篩選過的顆粒與剩餘的二氧化矽、微結晶纖維素及剩餘的交聯化羧甲基纖維素鈉混合，然後將所得的摻混物與硬脂酸鎂混合，用片劑製造設備壓製混合物，依據下列表7所述組成物製備各效價强度之片劑。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¥ 訂本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS )M規格（210X 297公釐） -28 - r 442301 Α7 Β7 經濟部肀央標隼局貝工消費合作社印繁五、發明説明（） 26 表7 成份 75毫克效價強度 150毫克效價強度 300毫克效價強度 (毫克） (毫克） (毫克）艾伯沙但 75.00 150.00 300.00 水合乳糖，NF 15.38 30.75 61.50 微結晶纖維素，NF 19.50 39.00 78.00 預明膠化澱粉，NF 22.50 45.00 90.00 交聯化羧甲基纖維素納，NF 7.50 15.00 30.00 聚羥亞烴188 , NF(或 Pluronic F68， NF) 4.50 9.00 18.00 二氧化矽，NF 4.12 8.25 16.50 硬脂酸鎂，USP 1.50 3.00 6.00 片劑重量 150.00 300.00 600.00 . -:I I --1 I -- 1! I^冬 II I 2 1 m--SJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙浪尺度逋用中國1家梯準（CNS) A4规格（210X297公董） -29 - A7 ^42 3 0 —一___B7__ 五、發明説明（） 27 經由混合外顆粒組成物與含抗黏著劑（以二氧化矽較佳）製備之含艾伯沙但或其薬學上可被接受盥類之片劑（例如本案所揭示），可更快速溶解及/或完全，因此可顯示改進的溶解表現。實例6 墼備含艾伯沙佴夕片割：替代配方用類似於實例5之方法，製備含有下列表8組成物之片劑。 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） -30 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 44^301 五、發明説明（） 28 表8 成份含量毫克/片劑(％重量/重量）内顆粒艾伯沙但 300.0(50) 水合乳糖，NF (稀釋劑） 121.5(20.25) 聚乙烯基吡咯酮Κ-30 , USP (接合劑） 30.0(5) 交聯化羧Τ基纖維素鈉 (分解劑） 24.0(4) Pluronic F68 , NF (聚裎亞烴，表面活性劑） 18.0(3) 二氧化矽，NF (抗黏著劑） 12.0(2) 外顆粒微結晶纖維素，NF(稀釋劑） 78.0(13) 交聯化羧f基纖維素鈉 (分解劑） 6.0(1) 二氧化矽，NF (抗黏著劑） 4.5(0.75) 硬脂酸鎂 (潤滑劑） 6(1). 總重量 600.00(100) ΐ衣-----·I、11'------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -31 - '42 3〇1 附件二（A): 表 2(300¾克）時間(分鐘）溶解％ 10 96 20 100 30 1Q1 第85105820¾¾專利申誚案中文補充實驗資料民國89年^月呈表1中的顆料係用於製備a 2中的片劑= 3〇〇毫克片劑的溶解率相對而言t差' 75毫克及150毫克片劑的溶解率係相當於300毫克片劑或更快=

表3 時間(分鐘) 10 2Q 3Q 溶解％ 36 1Q0 100 表4 時間(讎 10 2Q 30 75毫克/12.5毫克150毫克/12.5毫克溶解％,

Irfce HCT2 Irte HCT2

37 37 S3 SS 97 103 96 1ΰ〇 100 104 99 lot 艾伯沙但 HCTZ氫氯噻嗪表5 時間(分鏜) 10 20 30’ CT2S0000 HC3 4Α Ι9397Θ8 ^^437 容 C 7 9 9 f Η 4S Μδ 6 7 7 9 9 iC 40 !fbe HCTZ. Iftie S6 99 89 99 99 96^ 99 10Q 97 加艾伯沙但 HCT7 氫氯噻嗪表7 時間(分鐘) 10 20 ao 乃毫克 150毫克300毫克溶解％ 85 S3 81 35 94 81 ga 97 34 表6中的顆粒係用於製備表7中的片劑備註：上述數據中超過100%的數値.係因理論結杲與寅測結果的寅驗差異所導致。例如在艾伯沙但75毫克+ Ητ }毫克的憤況中(表4) ，用於測置溶解率的片劑係稍觀置》鸯朔

Claims

442307 A8 B8 C8 D8 修正經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍附件一（A )：第8 5 1 G 5 8 2 0號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正 1. 一種藥劑組成物，其中該組成物含（a )約20至約 70重量％艾伯沙但或其藥學上可被接受之鹽類，及藥學上可被接受之賦形劑（b)至（f),其中該賦形劑（b )至（f )爲，以重量爲基準：（b)約1 至約70 %稀釋劑，（c)約2至約20%接合劑，（d)約1至約10¾ 分解劑，（e)約0.1至約5¾抗黏著劑，及（f)約(3.2至約5¾潤滑劑，且視需要，另含藥學上可被接受之賦形劑（g)， (11)或（2)與（？1)之組合，其中（6)爲約〇.2至約6% 表面活性劑，且（h)爲多至約2¾染色劑，其中從該組成物形成之片劑所具有之溶解表現是在30分鐘內可以溶解包含在該片劑之約80%或更多的艾伯沙但或其鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，其中從該組成物形成之片劑所具有之溶解表現是在3Q分鐘內可以溶解包含在該片劑之約85%或更多的艾伯沙但或其鹽類》 3. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，其中稀釋劑可爲一或多種化合物並選自包括二鹼性磷酸鈣、水合乳糖、無水乳糖、及微結晶纖維素：接合劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基織維素、或甲基纖維素、明膠、聚乙本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发) ------------ -------—訂·----1 — — ·.^. (請先閲讀背面之注S事項再填寫本頁) A8i 442 3 0 1 六、申請專利範圍烯基吡咯酮、澱粉及預明膠化澱粉：分解劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸'藻酸鈉、殘甲基纖維素鈉、微結晶纖維素、粉狀纖維素、或交聯化羧甲基纖維素鈉、交聯化吡咯酮，預明膠化澱粉、澱粉二醇鈉及澱粉；抗黏著劑可爲一或多種化合物並選自包括二氧化矽、三矽酸鎂及滑石；潤滑劑可爲一或多種化合物並選自包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硫酸月桂鈉、富馬酸硬酯鈉、硬脂酸鋅或硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、及滑石；當存在時，表面活性劑可爲一或多種化合物並選自包括硫酸月桂鈉及聚羥亞烴類；且當存在時，染色劑可爲一或多種三氧化二鐵^ 4. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，以重量爲基準含約20至約50¾艾伯沙伹；約1至約70¾稀釋劑：約10至約20%接合劑；約4至約8%分解劑；約G. 25至約5%抗黏著劑 ;約0. 5至約1. 5%潤滑劑；及約1至約6¾表面活性劑。 5. 如申請專利範圍第4項之藥劑組成物，其中該稀釋劑爲水合乳糖及微結晶纖維素：該接合劑爲預明膠化澱粉 :該分解劑爲交聯化羧甲基纖維素鈉；該抗黏著劑爲二氧化矽；該潤滑劑爲硬脂酸鎂；且該表面活性劑爲聚羥亞烴 188。 6. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約10. 25¾水合乳糖：約15.0¾預明膠本紙張尺度適用中國^國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------ ------—訂-Ilf---- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^42 3 01 A8 88 C8 D8 六、申請專利範圍化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3.0¾聚羥亞烴 188;約15%微結晶纖維素；約二氧化矽；及約1.0¾ 硬脂酸鎂。 7. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約25%水合乳糖；約15.0¾預明膠化澱粉：約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3.0¾聚羥亞烴 188;約13¾微結晶纖維素；約2. 75¾二氧化矽；及約1.0¾ 硬脂酸鎂。 8. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約2 0. 25¾水合乳糖；約5.0¾聚乙烯基吡咯酮K-3G:約5.0%交聯化羧甲基纖維素鈉；約3.0 %聚羥亞烴；約15 %微結晶纖維素：約0.75%二氧化矽；及約 1. 0¾硬脂酸鎂》 9. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約20. 25%水合乳糖；約5.0¾聚乙烯基吡咯酮K-30;約5.0%交聯化羧甲基纖維素鈉；約3.0¾聚羥亞烴；約13¾微結晶纖維素；約2. 75¾二氧化矽；及約1. 0 %硬脂酸鎂。 10. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，進一步含約 2至約33¾利尿劑，其中艾伯沙但或其鹽類及利尿劑之總重量％不超過約85%。 11. 如申請專利範圍第1 〇項之藥劑組成物，其中該利尿劑係一或多種選自氫氯睡嗪.笮氟_嗪、笮硫噻嗪、氯晦嗪、氯睡酮、環_嗪、氫氟甲基卩塞暸、甲氯[«嗪、喹甲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 •ϋ 1 ^^1 I i n VI 經濟部智慧財產局員Η消費合作杜印製經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 Αδ Β8 •卜 4 42 Π 1_§_ 六、申請專利範圍苯唑磺胺、多瞎_、睦乙唑酮、及三氯瞎暸之化合物。 1 2.如申請專利範圍第11項之藥劑組成物，其中該利尿劑爲氣氯_瞭。 13. 如申請專利範圍第1Q項之藥劑組成物，以重量爲基準含：（a)約20至約70¾艾伯沙但，（b)約2至約33%利尿劑，其中（a)與（b)之總量不超過85%，（c)約1至約70¾稀釋劑，（d)約2至約20%接合劑，（d)約1至約10%分解劑，（e)約 0.1至約5%抗黏著劑，及Cf)約0.2至約5%潤滑劑，且視需要（h)多至約2¾染色劑。 14. 如申請專利範圍第13項之藥劑組成物，其中利尿劑爲氫氯_嗪；稀釋劑可爲一或多種化合物並選自包括二鹼性磷酸齡、水合乳糖、及微結晶纖維素；接合劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯酮、澱粉及預明膠化澱粉；分解劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉'微結晶纖維素、粉狀纖維素、交聯化羧甲基纖維素鈉、交聯化吡咯酮、預明膠化澱粉、澱粉二醇鈉及澱粉；抗黏著劑可爲一或多種化合物並選自包括二氧化矽、三矽酸鎂及滑石：潤滑劑可爲一或多種化合物並選自包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油醋、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------- --------訂---------嫂 (諝先閱讀背面之注意事項再填寓本頁) -4 - 8 0089? ABCD 442301 六、申請專利範圍鎂、硫酸月桂鈉、富馬酸硬酯鈉、硬脂酸鋅或硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、及滑石·，且當存在時，染色劑可爲一或多種三氧化二鐵。 1 5，如申請專利範圍第1 3項之藥劑組成物，以重量爲基準含約20至約50%艾伯沙但；約2至約20%利尿劑；約1至約70¾稀釋劑；約10至約20¾接合劑；約4至約6¾分解劑；約0. 5至約1. 0%抗黏著劑及約0. 5至約1. 5¾潤化劑。 1 6 ·如申請專利範圍第1 5項之藥劑組成物，其中該利尿劑爲氫氯P塞嗪：該稀釋劑爲水合乳糖及微結晶纖維素；該接合劑爲預明膠化澱粉；該分解劑爲交聯化羧甲基纖維素鈉；該抗黏著劑爲二氧化矽：且該潤滑劑爲硬脂酸鎂。 1 7.如申請專利範圍第1 0項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約8. 33%氫氯卩塞嗪；約4. 72¾水合乳糖；約15.0%預明膠化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉：約15¾微結晶纖維素；約0.7 5%二氧化矽；約1.0%硬脂酸鎂；約0.1 %紅色三氧化二鐵；及約0.1 %黃色三氧化二鐵。 18.如申請專利範圍第10項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但：約4. 17¾氫氯噻嗪；約8·88%水合乳糖；約15.0¾預明膠化澱粉：約5.0%交聯化羧甲基纖維素鈉：約15%微結晶纖維素；約0.75¾二氧化矽：約1.0¾硬脂酸鎂：約0.1 %紅色三氧化二鐵；及約0.1 %黃色三氧化二鐵。 1 9.如申請專利範圍第1 0項之藥劑組成物，以重量爲本紙張尺度適用_國國家標準（CNS)A4規格（2〗0 X 297公釐） (請先閱讀背面之ii意事項再填寫本頁) --------訂-----II—嫂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 442301 六、申請專利範圍基準含約50%艾伯沙但；約8. 33¾氫氯？塞嗪；約1.72¾水合乳糖：約1 5· 0¾預明膠化澱粉；-約5. 0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3%聚羥亞烴；約15¾微結晶纖維素；約0.75¾二氧化矽：約1.G%硬脂酸鎂：約0.1 %紅色三氧化二鐵；及約 0. 1 %黃色三氧化二鐵》 2 0.如申請專利範圍第1 〇項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50 %艾伯沙但；約8. 33¾氫氯卩塞嗪；約11. 72 %水合乳糖；約5.0%聚乙烯基吡咯酮K-30;約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3¾聚羥亞烴；約15%微結晶纖維素；約0.75% 二氧化矽；約1.0 %硬脂酸鎂；約G.l 5¾紅色三氧化二鐵：及約0.1¾黃色三氧化二鐵。 21. 如申請專利範圍第1〇項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約4. 17%氫氯_嗪；約5. 88%水合乳糖；約15.0¾預明膠化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3¾聚羥亞烴：約0.75%二氧化矽；約1.0¾硬脂酸鎂；約0.1 %紅色三氧化二鐵：及約0.1¾黃色三氧化二鐵。 22. 如申請專利範圍第項之藥劑組成物，以重量爲基準含約50¾艾伯沙但；約4. 17¾氫氯卩塞嗪；約15. 8 8¾水合乳糖；約5.0%聚乙烯基吡咯酮K-3Q;約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3%聚羥亞烴；約15¾微結晶纖維素；約0.7 5% 二氧化矽；約1.0%硬脂酸鎂；約0.1 %紅色三氧化二鐵：及約0· 1 %黃色三氧化二鐵》 23. —種從申請專利範圍第1項組成物形成之片劑。 2 4. —種從申請專利範圍第6項組成物形成之片劑。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱〉 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝—I---i —訂·！1111-0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 夂、申請專利範圍 25. —種從申請專利範圍第7項組成物形成之片劑。 2 6. —種從申請專利範圍-第8項組成物形成之片劑。 2 7. —種從申請專利範圍第9項組成物形成之片劑。 28. —種從申請專利範圍第17項組成物形成之片劑5 2 9 . —種從申請專利範圍第1 8項組成物形成之片劑。 3〇. —種從申請專利範圍第19項組成物形成之片劑。 31. —種從申請專利範圍第20項組成物形成之片劑。 3 2. —種從申請專利範圍第21項組成物形成之片劑》 33. —種從申請專利範圍第22項組成物形成之片劑》 34. 如申請專利範圍第23項之片劑，其中該片劑之總重量爲約50至約600毫克6 35. —種從申請專利範圍第1項組成物形成之片劑，其中該片劑是經由將外顆粒組成物與含抗黏著劑之顆粒混合而製備。 36. 如申請專利範圍第35項之片劑，其中該抗黏著劑爲二氧化砂。 37. —種藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之下列成份：（a)約20至約7㈣艾伯沙但或其製藥上可被接受鹽類，（b)約1至約70¾稀釋劑，（c)約2至約20%接合劑，（d )約1至約10%分解劑，（e)約0.1至約5%抗黏著劑，及（f)約 0.2至約5¾潤滑劑，且視需要（g)約0.2至約6 %表面活性劑，及/或（h)多至約2¾染色劑，其中從該組成物彤成之片劑所具有之溶解表現是在3 0分鐘內可以溶解包含在該片劑之約80%或更多的艾伯沙但或其鹽類。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---IIIIIII! ' 丨 I-----訂—---1 ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -7 - 88008 ABaD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印*'1^ 六、申請專利範圍 38·如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其中從該組成物形成之片劑所具有之溶-解表現是在3〇分鐘內可以溶解包含在該片劑之約8 5¾或更多的艾伯沙但或其鹽類^ 39.如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其中稀釋劑可爲一或多種化合物並選自包括二鹼性磷酸鈣、水合乳糖、無水乳糖、及微結晶纖維素；接合劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉 '乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、或甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯酮、澱粉及預明膠化澱粉；分解劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉'微結晶纖維素'粉狀纖維素、或交聯化羧甲基纖維素鈉、交聯化吡咯酮、預明膠化澱粉、澱粉二醇鈉及澱粉；抗黏著劑可爲一或多種化合物並選自包括二氧化矽、三矽酸鎂及滑石：潤滑劑可爲一或多種化合物並選自包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硫酸月桂鈉、富馬酸硬酯鈉'硬脂酸鋅或硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、及滑石；當存在時，表面活性劑可爲一或多種化合物並選自包括硫酸月桂鈉及聚羥亞烴類；且當存在時，染色劑可爲一或多種三氧化二鐵^ 40_如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其製備是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------I I -------—訂----- I---竣 (請先閱讃背面之法意事項再填寫本頁) 442 3 0 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍混合以重量爲基準之約20至約50¾艾伯沙但、約1至約70% 稀釋劑、約10至約20%接合劑、·約4至約8¾分解劑、約0.25 至約5.0¾抗黏著劑、約〇·5至約1.5¾潤滑劑、及約1至約表面活性劑。 41. 如申請專利範圍第40項之藥劑組成物，其中該稀釋劑爲水合乳糖及微結晶纖維素；該接合劑爲預明膠化澱粉：該分解劑爲交聯化羧甲基纖維素鈉；該抗黏著劑爲二氧化矽；該潤滑劑爲硬脂酸鎂：且該表面活性劑爲聚羥亞烴 1 88。 42. 如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約5 0%艾伯沙但；約10. 25¾水合乳糖 :約15.0¾預明膠化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉 :約3.0%聚羥亞烴188;約15%微結晶纖維素；約0.75%二氧化矽；及約1.0%硬脂酸鎂。 43. 如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約50%艾伯沙但；約10. 25¾水合乳糖 ;約15.0¾預明膠化澱粉；約5.0%交聯化羧甲基纖維素鈉 ;約3,0¾聚羥亞烴188;約13 %微結晶纖維素；約2. 75 %二氧化矽；及約1. 0 5¾硬脂酸鎂》 44. 如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約50¾艾伯沙但；約20. 25¾水合乳糖 :約5.0%聚乙烯基吡咯酮K-30;約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3.0¾聚羥亞烴；約15%微結晶纖維素：約0.75%二氧化矽；及約1. 0%硬脂酸鎂》本紙張尺度適用中國國家娜卿規格，贈） (猜先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) · I I ϋ· >n 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製以23〇'丨 | D8 六、申請專利範圍 45.如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約50%艾伯沙但；約20. 25%水合乳糖 :約5_0 %聚乙烯基吡咯酮K-30;約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約3.0%聚羥亞烴；約13¾微結晶織維素；約2. 75¾二氧化矽；及約1. 0 %硬脂酸鎂。 4 6.如申請專利範圍第37項之藥劑組成物，其製備是將進一步含約2至約33¾利尿劑之成份混合，其中艾伯沙但或其鹽類及利尿劑之總重量％不超過約85%。 47. 如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其中該利尿劑係一或多種選自氫氯卩塞嗪、笮氟暖嗪、笮硫睡嗪、氯 D塞嗪、氯卩塞酮、環_嗪、氫氟甲基睡嗪、甲氯噻嗪、晻甲苯唑磺胺、多卩塞嗪、喹乙唑酮、及三氯卩塞暸之化合物。 48. 如申請專利範圍第47項之藥劑組成物，其中該利尿劑爲氫氯嗪。 49. 如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是將以重量爲基準之下列成份混合Ka)約20至約70%艾伯沙但，（b)約2至約33%利尿劑，其中（a)與（b)之總量不超過 85%，（c)約1至約70¾稀釋劑，（d)約2至約20%接合劑，（d) 約1至約m分解劑，（e)約0.1至約5¾抗黏著劑，及（f)約 0.2至約5¾潤滑劑，且視需要（h)多至約2%染色劑。 50. 如申請專利範圍第49項之藥劑組成物，其中利尿劑爲氫氯噻暸；稀釋劑可爲一或多種化合物並選自包括二鹼性磷酸鈣、水合乳糖、及微結晶纖維素；接合劑可爲一或多種化合本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2】〇 X 297公楚) (請先閱續背面之注t事項再填寫本頁) 裝--------訂·_ι — — !^ 經濟邨智慧財產局員工消費合作社印製 ΛΑ230 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖濰素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙烯基吡咯酮、澱粉及預明膠化殿粉；分解劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微結晶纖維素、粉狀纖維素、交聯化羧甲基纖維素鈉、交聯化吡咯酮、預明膠化澱粉、澱粉二醇鈉及澱粉；抗黏著劑可爲一或多種化合物並選自包括二氧化矽、三矽酸鎂及滑石；潤滑劑可爲一或多種化合物並選自包括硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、椋櫚硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硫酸月桂鈉、富馬酸硬酯鈉、硬脂酸鋅或硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、及滑石；且當存在時，染色劑可爲一或多種三氧化二鐵。 51.如申請專利範圍第49項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約20至約50¾艾伯沙但；約2至約20% 利尿劑；約1至約70¾稀釋劑；約10至約20¾接合劑；約4至約6 %分解劑：約0. 5至約1. 0 %抗黏著劑及約G.5至約1. 5 %潤滑劑。 5 2 .如申請專利範圍第5 1項之藥劑組成物，其中該利尿劑爲氫氯_嗪；該稀釋劑爲水合乳糖及微結晶纖維素：該接合劑爲預明膠化澱粉；該分解劑爲交聯化羧甲基纖維素鈉；該抗黏著劑爲二氧化矽；且該潤滑劑爲硬脂酸鎂。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 2沿公复） (請先閲讀背面之;i意事項再填寫本瓦> 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -11 - A8 B8 CS D8 Λ42 30 六、申請專利範圍 <靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 53. 如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約5 0 %艾伯沙但；約8 . 3 3 %氫氯睡滕；約4. 72¾水合乳糖；約15.0¾預明膠化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約15 %微結晶纖維素；約0.75¾二氧化矽 ;約1.0%硬脂酸鎂；約0.1¾紅色三氧化二鐵；及約0.1%黃色三氧化二鐵。 54. 如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約50¾艾伯沙但；約4.J 71氫氯噻嗪；約8. 88¾水合乳糖；約15. G%預明膠化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉；約15¾微結晶纖維素；約0.75%二氧化矽 :約1.0¾硬脂酸鎂；約G.1 %紅色三氧化二鐵；及約G.1 %黃色三氧化二鐵。 55. 如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約50¾艾伯沙但；約8. 33¾氫氯瞎嗪；約1.72%水合乳糖；約15.0%預明膠化澱粉；約5.0%交聯化羧甲基纖維素鈉；約3%聚羥亞烴：約15¾微結晶纖維素；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製約0.75¾二氧化矽；約1.0%硬脂酸鎂：約0.1%紅色三氧化二鐵；及約0.1 %黃色三氧化二鐵。 56. 如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約5 G %艾伯沙但；約8 . 3 3 %氫氯卩塞暸；約11. 72¾水合乳糖；約5.0%聚乙烯棊吡咯酮K-30;約5.0¾ 交聯化羧甲基纖維素鈉；約3¾聚羥亞烴；約15%微結晶纖維素：約0.75%二氧化矽：約1.0%硬脂酸鎂；約0.1¾紅色三氧化二鐵：及約Ο.〗％黃色三氧化二鐵。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ΛΛ2 3 〇 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 57·如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約50%艾伯沙但；約4. 17%氫氯瞎嗪 ;約5. 88¾水合乳糖；約15.0¾預明膠化澱粉；約5.0¾交聯化羧甲基纖維素鈉：約3¾聚羥亞烴：約15¾微結晶纖維素 :約0.75%二氧化矽；約1.0%硬脂酸鎂；約卩.1¾紅色三氧化二鐵；及約0.1 %黃色三氧化二鐵。 58.如申請專利範圍第46項之藥劑組成物，其製備是混合以重量爲基準之約5 0¾艾伯沙但；約4. 1 7%氫氯瞜嗪；約15. 88¾水合乳糖；約5.0%聚乙烯基吡咯酮K-30;約5,0¾ 交聯化羧甲基纖維素鈉；約3¾聚羥亞烴；約15¾微結晶織維素；約0.7 5%二氧化矽；約1,〇%硬脂酸鎂；約0.1 %紅色三氧化二鐵；及約（3.1¾黃色三氧化二鐵。 (請先閲頡背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印*1^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13 - 一^ ^ ' —-··-· __ ... - --Λ 么，管4^ ___________ 一申請曰期案號 ---85 JS 月 1 fi Η 85105820 類别 (以上各摘由本局填註〉 S'Q ~— j修正i A4 C4 # 4專利説明書 442301 民國89年〗2月修ΪΚ 發明新型名稱發明創作人中文荚文姓名國藉住、居所含有艾估沙但（Irbesartan)之藥學组成物 Pharmaceutical compositions containing irbesartan ⑴轨西•古Ku, Cathy C. <Z 欧瑪♦斯巴寇 Sprockel, Oiaar U Ο 負斯•魯畢斯基Uubitski，Beth A. (3> 美國 (1)美画 0美國 (1)美國新澤西州瑪汀斯丘野鴨路一三t五號 1375 Mallard Drive, Martinsville, NJ 08836 U.S.A. 2)美國新澤西州布瑞吉瓦待道格伍德路一二五O 號 1250 Dogwood Drive, Bridgewater, NJ 08807, U.S,A. (3)美國新澤西州貝德明斯待泰柏布克路四O六號 406 Tinberbrooke Drive, Bedminster, NJ 07921, U.S.A. 裝訂 (1)賽諾菲一幸逹拉勃股份有限公司 Sanofi-Synthelabo ""^^-iIj4"THxiviiDftfifp^ 三、申請人 (1)法國 (1)法國•巴黎7 5 0 1 3 ♦法國街1 7 4號 174, Avenue de France, 75013 Paris, France (1)伊鹿莎白•索瑞特_利莫崔 Thouret-Lemaitre, Elisabeth 本紙張尺度適用中國國家檫隼（CNS ) A4現格（210X 297公釐） 442307 A8 B8 C8 D8 修正經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍附件一（A )：第8 5 1 G 5 8 2 0號專利申請案中文申請專利範圍修正本民國89年6月修正 1. 一種藥劑組成物，其中該組成物含（a )約20至約 70重量％艾伯沙但或其藥學上可被接受之鹽類，及藥學上可被接受之賦形劑（b)至（f),其中該賦形劑（b )至（f )爲，以重量爲基準：（b)約1 至約70 %稀釋劑，（c)約2至約20%接合劑，（d)約1至約10¾ 分解劑，（e)約0.1至約5¾抗黏著劑，及（f)約(3.2至約5¾潤滑劑，且視需要，另含藥學上可被接受之賦形劑（g)， (11)或（2)與（？1)之組合，其中（6)爲約〇.2至約6% 表面活性劑，且（h)爲多至約2¾染色劑，其中從該組成物形成之片劑所具有之溶解表現是在30分鐘內可以溶解包含在該片劑之約80%或更多的艾伯沙但或其鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，其中從該組成物形成之片劑所具有之溶解表現是在3Q分鐘內可以溶解包含在該片劑之約85%或更多的艾伯沙但或其鹽類》 3. 如申請專利範圍第1項之藥劑組成物，其中稀釋劑可爲一或多種化合物並選自包括二鹼性磷酸鈣、水合乳糖、無水乳糖、及微結晶纖維素：接合劑可爲一或多種化合物並選自包括藻酸、藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基織維素、或甲基纖維素、明膠、聚乙本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公发) ------------ -------—訂·----1 — — ·.^. (請先閲讀背面之注S事項再填寫本頁) '42 3〇1 附件二（A): 表 2(300¾克）時間(分鐘）溶解％ 10 96 20 100 30 1Q1 第85105820¾¾專利申誚案中文補充實驗資料民國89年^月呈表1中的顆料係用於製備a 2中的片劑= 3〇〇毫克片劑的溶解率相對而言t差' 75毫克及150毫克片劑的溶解率係相當於300毫克片劑或更快= 表3 時間(分鐘) 10 2Q 3Q 溶解％ 36 1Q0 100 表4 時間(讎 10 2Q 30 75毫克/12.5毫克150毫克/12.5毫克溶解％, Irfce HCT2 Irte HCT2 37 37 S3 SS 97 103 96 1ΰ〇 100 104 99 lot 艾伯沙但 HCTZ氫氯噻嗪表5 時間(分鏜) 10 20 30’ CT2S0000 HC3 4Α Ι9397Θ8 ^^437 容 C 7 9 9 f Η 4S Μδ 6 7 7 9 9 iC 40 !fbe HCTZ. Iftie S6 99 89 99 99 96^ 99 10Q 97 加艾伯沙但 HCT7 氫氯噻嗪表7 時間(分鐘) 10 20 ao 乃毫克 150毫克300毫克溶解％ 85 S3 81 35 94 81 ga 97 34 表6中的顆粒係用於製備表7中的片劑備註：上述數據中超過100%的數値.係因理論結杲與寅測結果的寅驗差異所導致。例如在艾伯沙但75毫克+ Ητ }毫克的憤況中(表4) ，用於測置溶解率的片劑係稍觀置》鸯朔