TW202304441A - 卡利拉嗪口溶膜組合物、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

一種卡利拉嗪口溶膜組合物、其製備方法及應用係被提供。所述口溶膜組合物包含活性成分、成膜材料和增塑劑，其中所述活性成分選自卡利拉嗪、卡利拉嗪藥學上可接受的鹽及其包合物中的一種或多種的混合物。本發明的口溶膜組合物具有厚度薄、口感良好、性質穩定、且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、口服吸收速度快的優點，同時工藝簡單、載藥量高、藥物含量均勻度好。本發明的口溶膜組合物有助於改善精神分裂症患者服藥的順應性差、藏藥和吐藥等現象，特別適宜有吞咽困難的患者，市場化前景好。

Description

卡利拉嗪口溶膜組合物、其製備方法及應用
本發明涉及卡利拉嗪口溶膜組合物、其製備方法及應用，屬於藥物組合物領域。
卡利拉嗪 (Cariprazine)是一種口服、每日一次的非典型抗精神病藥物。該藥已於2015年獲得FDA批准上市銷售，商品名為Vraylar，目前已獲批的適應症包括：（1）用於雙相I型情感障礙（狂躁型抑鬱症）成人患者狂躁或混合發作的緊急治療，推薦的給藥劑量範圍為3-6 mg/天；（2）用於精神分裂症成人患者的治療，推薦的給藥劑量範圍為1.5-6.0 mg/天。
Figure 02_image003
卡利拉嗪
卡利拉嗪是一種D3/D2受體部分激動劑，優先結合D3受體。同時，還可作為一種拮抗劑，與血清素5-HT2B和T-HT2A受體、組胺H1受體具有高/中度親和力，但對5-HT2C和α1A-腎上腺素受體具有較低的親和結合力，對腎上腺素能受體無明顯的親和力。與傳統精神類藥物相比，具有錐體外系發生率低的優勢。
卡利拉嗪為白色或類白色粉末，在水中難溶。現有技術中普通的卡利拉嗪片劑必須現在胃中崩解才能開始釋放藥物，導致其起效慢，從而限制生物利用度，服用也不方便。作為精神類疾病的治療藥物，該適應症人群在配合治療方面較差，易發生拒絕治療、藏藥、吐藥等情況。專利文獻CN107970217A公開了一種卡利拉嗪口腔崩解片及其製備方法，將含有卡利拉嗪採用普通壓片技術製備成口崩片，使其崩解迅速，快速溶出。但該技術製備得到的樣品在患者服用時依舊有較強的砂礫感、且不同的輔料崩解速度會有較大的差異。同時在壓片過程較難維持片劑硬度和崩解時限的平衡。
因此，尋找服藥順應性好、溶解度高、性質穩定、生物利用度高的卡利拉嗪劑型，是目前急需解決的技術問題。
本發明要求享有申請人2021年5月26日向中國國家知識產權局提交的申請號為202110576389.4、202110576670.8和202110576703.9的在先中國專利申請的優先權權益。上述在先申請的全文以引用的方式結合至本發明中。
為改善上述技術問題，本發明提供一種卡利拉嗪口溶膜組合物，所述口溶膜組合物包含活性成分、成膜材料和增塑劑，其中所述活性成分含有選自卡利拉嗪、卡利拉嗪藥學上可接受的鹽及其包合物中的一種或多種的混合物。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪為如式I所示的N’-[反式-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]乙基]環己基]-N,N-二甲基脲：
Figure 02_image001
。 式I
根據本發明的實施方案，所述活性成分選自卡利拉嗪和卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的包合物中的一種或多種的混合物，例如選自卡利拉嗪的包合物和卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的包合物中的一種或多種的混合物。優選地，所述包合物為環糊精包合物，例如選自卡利拉嗪的環糊精包合物和卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的環糊精包合物中的一種或多種的混合物。
根據本發明的實施方案，所述環糊精選自環糊精或其衍生物，優選α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種的混合物。
根據本發明的實施方案，所述包合物中，所述活性成分與所述環糊精的莫耳比值選自(0.25～2.00):1。
根據本發明的實施方案，所述活性成分可以具有D 90≤30μm的粒徑。優選地，當所述活性成分選自卡利拉嗪和卡利拉嗪藥學上可接受的鹽中的一種或多種的混合物時，其粒徑D 90≤30 μm，例如1 μm≤D 90≤29 μm，其實例可以為1.7 μm、8.4 μm、17.3 μm或28.4 μm。
根據本發明的實施方案，所述活性成分的重量百分比含量為1.00%~30.00%，例如2.00%~28.00%，如4.00%~20.00%，其實例可以為4.90%、16.70%、14.30%、18.90%或19.0%，其中，所述重量百分比含量是指所述活性成分的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述口溶膜組合物還可以包含甜味劑、吸收促進劑、崩解劑、唾液刺激劑、填充劑和著色劑中的一種或多種的組合。
根據本發明的實施方案，所述成膜材料為藥物的載體。作為實例，所述成膜材料選自明膠、黃原膠、蟲膠、阿拉伯膠、澱粉、糊精、瓊脂、海藻酸鈉、玉米醇蛋白、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚維酮、聚乳酸和矽橡膠中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述成膜材料的重量百分含量可以為30.00%~75.00%，如30.00%~70.00%，其實例可以為26.50%、49.00%、49.20%、53.30%、60.00%、66.30%或70.40%，所述重量百分含量是指成膜材料的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述增塑劑是用於降低膜的玻璃轉化溫度，增加塑性和韌性，提高拉伸率的物質。作為實例，所述增塑劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、矽油、二甲矽油、聚丙二醇和己二醇中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述增塑劑的重量百分含量可以為5.00%~30.00%，例如8.00%~25.00%，其實例可以為9.00%、14.30%、14.70%、16.50%、19.00%、20.80%，所述重量百分含量是指增塑劑的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述甜味劑是在膜劑中起矯味作用的物質。作為實例，所述甜味劑可以選自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述甜味劑的重量百分含量可以為0.05%~1.00%，例如0.10%、0.20%、0.50%、0.71%、0.83%或0.95%，所述重量百分含量是指甜味劑的重量占所述口溶膜組合物總重量質量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述崩解劑是指促使藥物在胃腸道中迅速崩解成小粒子的輔料。作為實例，所述崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述唾液刺激劑是指刺激唾液產生的物質。作為實例，所述唾液刺激劑選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸和甘露醇一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述著色劑是指能改善製劑的外觀顏色，可用來識別製劑的濃度、區分應用方法和減少病人對服藥的厭惡感的物質。作為實例，所述著色劑選自二氧化鈦、色素和色淀中一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪口溶膜組合物的厚度為10 μm~100 μm。
根據本發明的實施方案，本發明提供的卡利拉嗪口溶膜組合物在37±1 ℃的模擬唾液中30 s內能夠完全溶解，並釋放卡利拉嗪。
本發明還提供所述卡利拉嗪口溶膜組合物的製備方法，包括將所述卡利拉嗪口溶膜組合物中的活性成分與其他成分混合。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪口溶膜組合物包含活性成分、成膜材料、增塑劑、吸收促進劑和甜味劑，所述活性成分含有卡利拉嗪和/或其藥學上可接受的鹽，並且所述活性成分的粒徑優選D90≤30 μm。
根據本發明的實施方案，所述活性成分的重量百分含量優選1.00%~30.00%，例如16.70%、14.30%、18.90%或19.0%，所述重量百分含量是指活性成分的重量占卡利拉嗪口溶膜總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述活性成分的粒徑優選D90≤30 μm，例如1.7 μm、8.4 μm、17.3 μm或28.4 μm。
根據本發明的實施方案，所述成膜材料的重量百分含量優選30.00%~75.00%，例如53.30%、60.00%、66.30%或70.40%，所述重量百分含量是指成膜材料的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述增塑劑的重量百分含量優選5.00%~30.00%，例如20.80%、14.30%、14.70%、19.00%，所述重量百分含量是指增塑劑的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述吸收促進劑的重量百分含量優選0.10%~15.00%，例如8.30%、10.70%或9.50%，所述重量百分含量是指甜味劑的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述甜味劑的重量百分含量優選0.05%~1.00%，例如0.83%、0.71%或0.95%，所述重量百分含量是指甜味劑的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明示例性的實施方案，所述卡利拉嗪口溶膜組合物選自以下配方中的一種：
配方a1：16.70%卡利拉嗪、45.00%羥丙甲纖維素、8.30%聚乙烯醇、20.80%甘油、0.83%三氯蔗糖；
配方a2：14.30%卡利拉嗪、13.60%羥丙甲纖維素、46.40%聚乙烯醇、10.70%聚山梨酯80、14.30%甘油、0.71%三氯蔗糖；
配方a3：14.30%卡利拉嗪、60.00%明膠、10.70%聚山梨酯80、14.30%甘油、0.71%三氯蔗糖；
配方a4：16.70%卡利拉嗪、53.30%黃原膠、8.30%聚山梨酯80、20.80%甘油、0.83%三氯蔗糖；
配方a5：19.00%卡利拉嗪、37.10%羥丙甲纖維素、33.30%明膠、9.50%聚山梨酯80、19.00%甘油、0.95%三氯蔗糖；
配方a6：18.90%卡利拉嗪、28.40%羥丙甲纖維素、37.90%聚乙烯醇、14.20%甘油、0.50%二甲矽油、0.10%三氯蔗糖，卡利拉嗪D 90為1.7 μm；
配方a7：18.90%卡利拉嗪、28.40%羥丙甲纖維素、37.90%聚乙烯醇、14.20%甘油、0.50%二甲矽油、0.10%三氯蔗糖，卡利拉嗪D 90為8.4 μm；
配方a8：18.90%卡利拉嗪、28.40%羥丙甲纖維素、37.90%聚乙烯醇、14.20%甘油、0.50%二甲矽油、0.10%三氯蔗糖，卡利拉嗪D 90為17.3 μm；
配方a9：18.90%卡利拉嗪、28.40%羥丙甲纖維素、37.90%聚乙烯醇、14.20%甘油、0.50%二甲矽油、0.10%三氯蔗糖，卡利拉嗪D 90為28.4 μm；
配方a10：18.90%卡利拉嗪、28.40%羥丙甲纖維素、37.90%聚乙烯醇、14.20%甘油、0.50%二甲矽油、0.10%三氯蔗糖，卡利拉嗪D 90為39.4 μm。
本發明還提供了所述卡利拉嗪口溶膜組合物的製備方法，其包括以下步驟：
a1)  將填充劑、增塑劑、甜味劑溶於水中，形成混合物；
a2)  將步驟a1）得到的混合物與成膜材料混合，60 ℃~70 ℃加熱攪拌，溶化後得空白膠液；
a3)  將活性成分置於步驟a2）得到的空白膠液中，攪拌至分散均勻，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠；
a4)  將脫泡後的步驟a3）得到的含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，加熱、乾燥、切割，得卡利拉嗪口溶膜組合物。
根據本發明的實施方案，所述卡利拉嗪口溶膜組合物選自卡利拉嗪包合物的口溶膜組合物，其包含活性成分包合物、成膜材料、增塑劑和甜味劑；
其中，所述活性成分包合物由活性成分和環糊精包合組成；
所述活性成分選自卡利拉嗪和/或其藥學上可接受的鹽；
所述環糊精選自α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述活性成分與所述環糊精的莫耳比值優選(0.25~2.00):1。
根據本發明的實施方案，所述活性成分的重量百分含量優選1.00%~30.00%，例如4.90%，所述重量百分含量是指活性成分的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述成膜材料的重量百分含量優選30.00%~70.00%，例如49.00%、26.50%或49.20%，所述重量百分含量是指成膜材料的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述增塑劑的重量百分含量優選5.00%~30.00%，例如9.00%或16.50%，所述重量百分含量是指增塑劑的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述甜味劑的重量百分含量優選0.05%~0.50%，例如0.20%，所述重量百分含量是指甜味劑的重量占所述口溶膜組合物總重量的百分比。
根據本發明示例性的實施方案，所述卡利拉嗪包合物的口溶膜組合物選自以下配方中的一種：
配方b1：4.90%卡利拉嗪、13.10% β-環糊精、24.50%羥丙甲纖維素、24.50%聚乙烯醇、24.50%甘露醇、8.20%甘油、0.20%二甲基矽油、0.20%三氯蔗糖；
配方b2：4.90%卡利拉嗪、13.10% α-環糊精、32.70%聚乙烯醇、16.3%明膠、24.50%甘露醇、8.20%甘油、0.20%二甲基矽油、0.20%三氯蔗糖；
配方b3：4.90%卡利拉嗪、13.10%羥丙基-β-環糊精、2.00%羥丙甲纖維素、24.50%明膠、16.30%甘露醇、16.30%甘油、0.20%二甲基矽油、0.20%三氯蔗糖；
配方b4：4.90%卡利拉嗪、13.10%磺丁基β-環糊精、49.20%聚乙烯醇、16.30%甘露醇、16.30%甘油、0.20%二甲基矽油、0.20%三氯蔗糖。
本發明還提供了所述卡利拉嗪包合物的口溶膜組合物的製備方法，其包括以下步驟：
b1) 將活性成分加入環糊精水溶液中（環糊精的濃度為5~40% w/v）製備成活性成分的環糊精包合物；
b2) 將唾液刺激劑、增塑劑、甜味劑加入步驟b1）得到的活性成分的環糊精包合物，攪拌均勻，得到溶液A；
b3) 將成膜劑加入溶液A，使其充分溶脹，混合，脫泡，得到含藥膠液；
b4) 將步驟b3）得到的含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，加熱乾燥後切割成一定尺寸，得到所述卡利拉嗪包合物的口溶膜組合物。
本發明還提供了一種卡利拉嗪口腔薄膜劑，其包含所述卡利拉嗪口溶膜組合物。優選地，所述卡利拉嗪口腔薄膜劑的厚度為10 μm~100 μm。
本發明還提供了所述卡利拉嗪口溶膜組合物在製備治療和/或預防精神病、雙相性障礙、急性躁狂症的藥物中的應用。
本發明還提供了一種治療和/或預防精神病、雙相性障礙、急性躁狂症的方法，其為需要的患者施用治療有效量的所述卡利拉嗪口溶膜組合物或口腔薄膜劑。
本發明上下文中，當使用「一種或多種」的表述時，所述的「多種」意指兩種或更多種，如2、3、4、5、6或更多種。
本發明上下文中，「口溶膜」意指口腔溶膜劑 (Oral Dissolving Film，ODF)。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
有益效果：
本發明提供的卡利拉嗪口溶膜組合物，具有厚度薄、口感良好、性質穩定、且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、口服吸收速度快的優點。本發明提供的卡利拉嗪口溶膜組合物或卡利拉嗪口腔薄膜劑具有良好的溶出速率，在口腔中溶解後不會有沙礫感，並且且能改善藥物的味道，增加患者的順應性。同時，所述口腔薄膜劑的薄膜外觀均一、柔韌性好。並且，在所述口腔薄膜劑的膜液的配製過程中不會發生沉降，含量均一性符合要求。
本發明提供的卡利拉嗪口溶膜組合物或卡利拉嗪口腔薄膜劑有助於改善精神分裂症患者服藥順應性差、藏藥和吐藥等現象，特別適宜有吞咽困難的患者，市場化前景好。
並且，本發明的卡利拉嗪口溶膜組合物或卡利拉嗪口腔薄膜劑的原料易得、製備工藝簡單、操作簡便、載藥量高、藥物含量均勻度好，適合於工業化生產。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述實施例範圍之中。下列實施例中所用試劑和原料均市售可得，未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
實施例A1-A10
1. 卡利拉嗪口溶膜組合物的處方
實施例A1-A10的處方組成如下表所示，其中各組分中標記的百分比為依據其重量計算的所述組分在乾燥後的處方中的重量百分比含量：
實施例 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10
卡利拉嗪 D 90 4 g 16.7% 4 g 14.3% 4 g 14.3% 4 g 16.7% 4 g 19.0% 4 mg 18.9% 4 mg 18.9% 4 mg 18.9% 4 mg 18.9% 4 mg 18.9%
7.2 μm 28.7 μm 17.3 μm 49.5 μm 79.5 μm 1.7 μm 8.4 μm 17.3 μm 28.4 μm 39.4 μm
羥丙甲纖維素 10.8 g 45.0% 3.8 g 13.6% / / 7.8 g 37.1% 6 mg 28.4% 6 mg 28.4% 6 mg 28.4% 6 mg 28.4% 6 mg 28.4%
聚乙烯醇 2 g 8.3% 13 g 46.4% / / / 8 mg 37.9% 8 mg 37.9% 8 mg 37.9% 8 mg 37.9% 8 mg 37.9%
明膠 / / 16.8 g 60.0% / 7 g 33.3% / / / / /
黃原膠 / / / 12.8 mg 53.3% / / / / / /
聚山梨酯80 2 g 8.3% 3 g 10.7% 3 g 10.7% 2 g 8.3% 2 g 9.5% / / / / /
甘油 5 g 20.8% 4 g 14.3% 4 g 14.3% 5 g 20.8% 4 g 19.0% 3 mg 14.2% 3 mg 14.2% 3 mg 14.2% 3 mg 14.2% 3 mg 14.2%
二甲矽油 / / / / / 0.1 0.5% 0.1 0.5% 0.1 0.5% 0.1 0.5% 0.1 0.5%
三氯蔗糖 0.2 g 0.83% 0.2 g 0.71% 0.2 g 0.71% 0.2 g 0.83% 0.2 g 0.95% 0.02 0.1% 0.02 0.1% 0.02 0.1% 0.02 0.1% 0.02 0.1%
純化水* 15 g 18 g 16 g 20 g 18 g 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg 170 mg
*在工藝過程中去除。
2. 製備方法
1)   將上述量的三氯蔗糖、甘油、二甲矽油和聚山梨酯80溶於水中，形成混合物；
2)   向步驟1）得到的混合物中加入成膜材料，60 ℃～70 ℃加熱攪拌，溶化後得空白膠液；
3)   將活性成分置於步驟2）得到的空白膠液中，攪拌至分散均勻，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠；
4)   將步驟3）得到的含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，加熱、乾燥、切割，得卡利拉嗪口溶膜劑。
3. 成膜性檢測
實施例 A1 A2 A3 A4 A5
溶液混懸狀態 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒
含量均勻度 RSD%(N=10) 4.3 3.2 1.9 3.8 4.0
成膜性 成膜好 成膜好 成膜好 成膜好 能成膜
口感 有砂礫感 有砂礫感 有砂礫感 有砂礫感 有砂礫感
外觀 表面有顆粒感 表面有顆粒感 表面有顆粒感 表面有顆粒感 表面有顆粒感
實施例 A6 A7 A8 A9 A10
粒徑 D 90=1.7 μm D 90=8.4 μm D 90=17.3 μm D 90=28.4 μm D 90=39.4 μm
溶液混懸狀態 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部可見少量聚集顆粒 混懸液不均一，底部可見一層沉澱物
含量均勻度 RSD%(N=10) 0.4 0.8 1.5 2.9 5.9
成膜性 成膜好 成膜好 能成膜 膜稍脆 N/A
口感 無砂礫感 無砂礫感 無砂礫感 無砂礫感 無砂礫感
外觀 表面光滑平整 表面光滑平整 表面光滑平整 表面光滑平整 表面光滑平整
上述實施例A1-A10的實驗數據表明，本發明提供的卡利拉嗪口溶膜組合物具有厚度薄、口感良好、性質穩定、且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、口服吸收速度快的優點，同時工藝簡單、載藥量高、藥物含量均勻度好。控制卡利拉嗪D 90≤30 μm，可改善口溶膜劑的口感和外觀，同時粒徑越小含量均勻度越好。
4. 口溶膜崩解時限測定
取實施例A1-A10口溶膜各6片，測定口溶膜崩解時限，測試方法如下：在6個150 ml燒杯中分別加入100 ml人工唾液，並加熱至37±1 ℃。將6片口溶膜同時輕輕置於6個燒杯中，靜置狀態下，記錄各實施例6片口溶膜全部崩解的時間匯總如下：
實施例 A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10
崩解時限(s) 12 21 27 20 15 23 20 25 19 20
上述實施例A1-A10的實驗數據表明，所述卡利拉嗪口溶膜組合物具有厚度薄、口感良好、性質穩定、且無需飲水即可在口腔內即刻溶化、口服吸收速度快的優點。
實施例B1-B5
1. 卡利拉嗪口溶膜組合物的處方
實施例B1-B5的處方組成如下表所示，其中各組分中標記的百分比為依據其質量計算的所述組分在乾燥後的處方中的重量百分比含量：
成分 占比 (mg/% ，重量百分比 )
B1 B2 B3 B4 B5
卡利拉嗪 3 mg(4.9%) 3 mg(4.9%) 3 mg(4.9%) 3 mg(4.9%) 3 mg(13.0%)
β-環糊精 8 mg(13.1%) / / / /
α-環糊精 / 8 mg(13.1%) / / /
羥丙基-β-環糊精 / / 8 mg(13.1%) / /
磺丁基-β-環糊精 / / / 8 mg(13.1%) /
羥丙甲纖維素 15 mg(24.5%) / 5 mg(8.2%) / 6 mg(26.0%)
聚乙烯醇 15 mg(24.5%) 20 mg(32.7%) / 30 mg(49.2%) 10 mg(43.2%)
明膠 / 10 mg(16.3%) 25 mg(40.8%) / /
甘露醇 15 mg(24.5%) 15 mg(24.5%) 10 mg(16.3%) 10 mg(16.3%) /
甘油 5 mg(8.2%) 5 mg(8.2%) 10 mg(16.3%) 10 mg(16.3%) 4 mg(17.3%)
二甲矽油 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.4%)
三氯蔗糖 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.2%) 0.1 mg(0.2%) 0.02 mg(0.1%)
純化水*  160 160 160 160 120
*在刮塗乾燥過程中除去。
2. 製備方法
將卡利拉嗪加入環糊精水溶液中，在40~70 ℃條件下加熱至完全溶解，得到卡利拉嗪環糊精包合物；
稱取甘露醇、增塑劑、甜味劑，加入卡利拉嗪環糊精包合物中，攪拌均勻，得溶液A；
將成膜材料加入溶液A，在40~70 ℃條件下加熱攪拌，使其充分溶脹。待其降至室溫，在真空條件下攪拌脫泡，得含藥膠液；
將步驟3）得到的含藥膠液用刮刀均勻塗布於聚酯帶上，加熱乾燥後切割成一定尺寸，得卡利拉嗪口腔速溶膜劑。
3. 成膜性檢測
實施例 B1 B2 B3 B4 B5
溶液混懸狀態 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒 混懸液均一，底部無可見聚集顆粒
含量均勻度 RSD%（N=10） 0.8 0.5 0.7 0.6 3.7
成膜性 成膜好 成膜好 成膜好 成膜好 能成膜
口感 無砂礫感 無砂礫感 無砂礫感 無砂礫感 無砂礫感
外觀 表面光滑平整 表面光滑平整 表面光滑平整 表面光滑平整 表面光滑平整
上述實施例B1-B5的實驗數據表明，本發明提供的卡利拉嗪口溶膜包合物，具有成膜性能好、口感良好、性質穩定、口服吸收速度快的優點；且在製備工藝簡單、載藥量高、藥物含量均勻度良好。
4. 機械強度檢測
將實施例B1-B5得到的卡利拉嗪口腔速溶膜劑置於電子拉力試驗機的兩夾具中，以50 mm/min的速度開動試驗機，考察藥膜的機械強度，結果見下表。
實施例 厚度(μm) 截面積(mm 2) 最大力(gf) 抗拉強度(N/mm 2) 最大力距離(mm) 樣品高度(mm) 百分伸長率(%)
B1 80 1.12 1336.200 11.7 0.525 2,055 25.5
B2 80 1.12 1433.600 12.6 0.415 2.040 20.3
B3 100 2.5 2937.900 11.5 1.310 2.053 63.8
B4 100 2.5 2785.000 10.9 1.585 2.043 77.6
B5 120 3 3333.800 10.9 2.585 2.040 126.7
上述藥膜機械強度結果表明，實施例B1-B5製備的卡利拉嗪口腔速溶膜劑均有一定程度的抗拉能力和柔韌性，可克服裁切、包裝和運輸過程中的外部壓力。
以上通過實施例對本發明的具體實施方式進行了示例性的說明。但是，本發明的保護範圍不拘囿於上述示例性的實施方式。凡在本發明的精神和原則之內，所屬技術領域具通常知識者所作出的任何修改、均等替換、改進等，均應包含在本發明申請專利範圍的保護範圍之內。
Figure 111119764-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種卡利拉嗪 (Cariprazine)口溶膜組合物，包含一活性成分、一成膜材料和一增塑劑，其中該活性成分含有選自卡利拉嗪、卡利拉嗪藥學上可接受的鹽及其包合物中的一種或多種的混合物；以及 優選地，該包合物為環糊精包合物，例如選自卡利拉嗪的環糊精包合物和卡利拉嗪藥學上可接受的鹽的環糊精包合物中的一種或多種的混合物。
  2. 如請求項1所述的卡利拉嗪口溶膜組合物，其中該環糊精選自環糊精或其衍生物，優選α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基-β-環糊精中的一種或多種的混合物；以及 優選地，該活性成分與該環糊精的莫耳比值選自0.25~2.00:1。
  3. 如請求項1所述的卡利拉嗪口溶膜組合物，其中該活性成分選自卡利拉嗪和卡利拉嗪藥學上可接受的鹽中的一種或多種的混合物時，並且該活性成分的粒徑D 90≤30 μm，例如1 μm≤D 90≤29 μm。
  4. 如請求項1至3任一項所述的卡利拉嗪口溶膜組合物，其中該活性成分的重量百分含量為1.00%~30.00%，例如2.00%~28.00%，如4.00%~20.00%，其實例可以為4.90%、16.70%、14.30%、18.90%或19.0%，其中，該重量百分含量是指該活性成分的重量占該口溶膜組合物總重量的百分比。
  5. 如請求項1至4任一項所述的卡利拉嗪口溶膜組合物，其中該口溶膜組合物還可以包含甜味劑、吸收促進劑、崩解劑、唾液刺激劑、填充劑和著色劑中的一種或多種的組合。
  6. 如請求項5所述的卡利拉嗪口溶膜組合物，其中該成膜材料選自明膠、黃原膠、蟲膠、阿拉伯膠、澱粉、糊精、瓊脂、海藻酸鈉、玉米醇蛋白、羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、丙烯酸共聚物、聚維酮、聚乳酸和矽橡膠中的一種或多種； 該增塑劑選自聚乙二醇、甘油、丙二醇、矽油、二甲矽油、聚丙二醇和己二醇中的一種或多種； 該甜味劑可以選自阿司帕坦、三氯蔗糖、果糖、蔗糖、甜菊苷、甘草甜素、香精、香料、糖精和糖精鈉中的一種或多種； 該崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基澱粉鈉、澱粉、微晶纖維素、預膠化澱粉中的一種或多種； 該唾液刺激劑是指刺激唾液產生的物質；作為實例，該唾液刺激劑選自檸檬酸、酒石酸、蘋果酸和甘露醇一種或多種；以及 該著色劑選自二氧化鈦、色素和色淀中一種或多種。
  7. 如請求項5或6所述的卡利拉嗪口溶膜組合物，其中該成膜材料的重量百分含量可以為30.00%~75.00%，如30.00%~70.00%，該重量百分含量是指成膜材料的重量百分； 該增塑劑的含量可以為5.00%~30.00%，例如8.00%~25.00%，所述重量百分含量是指一增塑劑的重量占該口溶膜組合物總重量的百分比；以及該甜味劑的含量可以為0.05%~1.00%，該重量百分含量是指甜味劑的重量占該口溶膜組合物總重量的百分比。
  8. 一種如請求項1至7任一項所述的卡利拉嗪口溶膜組合物的製備方法，包括將該卡利拉嗪口溶膜組合物中的活性成分與其他成分混合。
  9. 一種卡利拉嗪口腔薄膜劑，包含請求項1至7任一項所述的卡利拉嗪口溶膜組合物；以及 優選地，該卡利拉嗪口腔薄膜劑的厚度為10 μm~100 μm。
  10. 一種請求項1至7任一項所述的卡利拉嗪口溶膜組合物或請求項9所述的卡利拉嗪口腔薄膜劑在製備治療和/或預防精神病、雙相性障礙、急性躁狂症的藥物中的應用。
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