CN1238181A - 奈法唑酮剂型 - Google Patents

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Abstract

缓释奈法唑酮组合物包括盐酸奈法唑酮、离子和非离子凝胶聚合物、不溶性亲水物质、选择性存在的药学可接受赋形剂，保证了奈法唑酮的pH调节型释放。该组合物制成改善口服给药的单元剂型。改进之处包括相对速释剂型奈法唑酮的释放水平的延长的药物释放曲线，以及，表明无食物影响。

Description

奈法唑酮剂型
本申请是1998年6月5日在美国递交的临时流水号为60/088211申请的部分延续。
本发明涉及一种缓释制剂，尤其是奈法唑酮的缓释片剂或其它缓释口服剂型。
奈法唑酮(SERZONE),2-[3-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]丙基]5-乙基-2,4-二氢-4-(2-苯氧乙基)-3H-1,2,4-三唑-3-酮盐酸盐，是一种化学结构非三环或四环类的新型抗抑郁药，目前用作5-羟色胺吸收的选择性抑制剂。其活性与体内5-羟色胺能势差活度有关，因为它阻断5-羟色胺5-HT2受体，并可逆性抑制5-羟色胺的重吸收。相对于三环类抗抑郁药，它不抑制单胺氧化酶，并表现出较弱的抗胆碱能、抗组胺、α-肾上腺素能，以及镇静作用。
目前盐酸奈法唑酮应用的剂型是速释片剂，每日须服用两次。为能服用临床有效剂量的药物，常需多次(两次或更多)调整达到有效剂量，从而形成了药物的5-羟色胺能作用的耐受性，造成一些患者在开始应用奈法唑酮治疗时感觉不适。能够降低或“变钝”血浆药物峰浓度，而仍能实现药物良好的吸收(和目前应用的一天给药两次的速释制剂等剂量药物相比，具有血浆药物浓度-时间曲线下的相似面积)的一天一次的剂型(和速释制剂剂量相同)，是非常理想的。
对于奈法唑酮口服制剂，一天给药一次而能实现可靠的药物缓慢释放，有几个困难。它们是：
●药物代谢
●药物溶解性
●每日总剂量药物代谢
奈法唑酮表现典型的首过代谢，因此其速释片剂的生物利用度约为20％，并显示三个显著的药理活性代谢物：三唑二酮、羟基奈法唑酮、间-氯苯哌嗪(mCPP)(1,2)。通常认为有首过代谢的药物缓慢释放会增大代谢量。因此，普遍认为高度代谢的药物不适于作为缓释制剂(3)。
曾经认为与奈法唑酮给药有关的一些不良作用可能是代谢物mCPP引起的。事实上，一天给药三次，临床有效剂量达450mg时，奈法唑酮一般仍认为是一种良好耐受的药物。代谢物mCPP是5-HT2B和5-HT2C受体的部分激动剂，并对5-HT2A受体具有一定活性，通常为的拮抗剂活性(4,5,6,7)。对于啮齿动物具有致焦虑样特征，导致活动减退、食欲低下、口腔运动障碍、阴茎勃起和高热(8,9)。大鼠中观察到mCPP通过5-HT2C或5-HT2B受体介导的剂量依赖性低血糖作用(10)。曾报道人焦虑的增加(可能会引起惊慌)，对那些易患偏头痛的人促进该病的发生，引起失眠，饮食低下(hypophagic)，甚至会引发精神病(9)。由于其中一些作用与奈法唑酮的有益作用相反；也由于上述一些mCPP的作用使人联想到奈法唑酮的一些副作用，本发明的目的是药物持续释放，而不增加该药物速释制剂口服后产生的相关代谢产物量。
奈法唑酮表现为非线性动力学，观察到的奈法唑酮血浆浓度增长大于预期的随剂量成比例增长的值(11)。奈法唑酮被细胞色素P450(CPY)3A4代谢，并对其抑制。其同工酶对三唑二酮和羟基奈法唑酮的进一步代谢起作用。奈法唑酮也是CYP2D6的弱抑制剂，其对mCPP的代谢起作用(12)。因为奈法唑酮能抑制其自身代谢(和其代谢物的代谢)，也因为这种代谢可以饱和，导致该药物的非线性药物动力学。说明标准药物动力学指标例如AUC和Cmax存在显著的个体内变异和个体间变异，意味着需要调整该药物剂量以使得治疗效能最大同时不良作用最小。
我们发现通过制备精确控制奈法唑酮口服给药剂型吸收速率的制剂，可能避免该药物生物利用度的明显降低。这与高度代谢药物缓释制剂的典型预期相反。同时与现有技术的芳基哌嗪类精神病治疗剂例如US5431922中的丁螺旋酮相比，也没有看到生物利用度的明显增加。这一优点使得奈法唑酮制剂从速释制剂转化成本发明的缓释制剂时不必调整剂量。通过该新型制剂控制吸收速率也导致代谢物mCPP的显著降低，口服奈法唑酮后不良作用的频率和强度也随之降低。药物溶解性
盐酸奈法唑酮具有弱的水溶性，在美国药典中被定义为“微溶”。其解离常数(pKa=6.4)在生理pH范围内，这意味着从胃到小肠和结肠，随pH值的增加，这种碱性药物的溶解度进一步降低。因此，奈法唑酮缓释制剂的释放速率不容易通过依赖于药物扩散释放的口服制剂系统控制。基于疏水聚合物或蜡类物质的片剂骨架系统随着释放介质(包括体内生理溶液)pH值升高到或超过盐酸奈法唑酮的pKa值，药物的释放明显降低。传统的水凝胶骨架系统情况也类似，也将存在与盐酸奈法唑酮低的水溶性有关的附加问题。这些类型的系统适用于水溶性更好的药物，其中药物的释放机理依赖于药物(体内和体外)从水合骨架扩散，通过调节制剂中使用的聚合物的粘度和量可以很容易地控制药物的释放。基于非离子物质的单一聚合物亲水骨架系统，例如聚环氧乙烷，高粘度羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，通常依赖扩散控制释放在生理环境下具有足够水溶性的药物。这些系统不能简单地适用于象具有奈法唑酮溶解特性的药物。阻滞包衣小球系统(用于随后片剂中的包封)也很适用于相对水溶性药物，但不适用于盐酸奈法唑酮，除非在制剂中加入增强奈法唑酮水溶性的辅料。这些辅料会明显增加制剂的体积，导致无法接受的给定单剂量盐酸奈法唑酮的巨大片剂或胶囊。
渗透泵系统也不适合奈法唑酮，因为溶解度随pH的改变可能会部分地改变与药物溶解度相关的药物释放渗透动力。而且，有效控制疾病的奈法唑酮每日总剂量(200mg到600mg)，可能也不容易装入常规尺寸的剂型中，因为这类系统因其功能常需加入另外的辅料。
通过离子和非离子凝胶聚合物的特殊混合，我们制备了pH-调节的亲水性骨架片剂。这类制剂对外部环境的pH敏感，并随pH的改变调整它们的释放速度。结果表明，这类制剂通过克服奈法唑酮的低水溶性和生理pH范围内显著的pH-依赖性溶解性带来的奈法唑酮缓释制剂制备中的问题，控制了奈法唑酮的体内和体外释放。药物剂量
奈法唑酮速释系统的每日剂量为200mg到600mg范围内，每天两次。在一个单位剂型中可能包含除了该范围上限的所有值，尤其对于某种类型控制释放系统的片剂。包含400-500mg药物的单位剂型可能期望其重量低于1000mg。然而，就象上文指出的，降低控释奈法唑酮制剂在胃肠道的释放速率可能会增加药物的代谢范围。这可能意味着当奈法唑酮配制成一些已知的控释系统时，为了达到与速释制剂相似的血浆浓度，使用的药物量必须增加。对于任何传送系统增加药物量将需要较高的有效负载，单位尺寸将增大到难以接受的程度。于是每日总剂量必须提高到两个或更多的剂量单位。而且，当速释奈法唑酮制剂转换到控释奈法唑酮制剂时，必须改变每日总剂量是不期望的，因为病人会感到混乱，医生也难于描述。因此，可以使代谢范围的增加和/或生物利用度的降低减至最小的控释制剂传送系统是最为理想的。
本发明的缓释奈法唑酮制剂应用了一种新的pH-调节释放机制。它区别于已有的缓释机制例如US4792452中Howard等的描述，其中涉及pH-依赖性释放。
以前曾公开奈法唑酮的缓释口服剂型。WO97/47285公开了仅在胃中或小肠前端控制药物释放速率的传递系统。通过添加一种诱导胃在进食情况下(与禁食相反)行使功能的化学试剂促进在胃中的停留。其中公开了几类可以提供这种作用的试剂，包括5-羟色胺受体拮抗剂，奈法唑酮被列为这类中的一种。奈法唑酮不是控制释放的活性药物，而是按要求作用于胃的一种成分。
总之，已有技术没有提示本发明的新的pH-调节的奈法唑酮缓释制剂。特别是克服了存在于奈法唑酮的代谢、溶解性和剂量中特性中的固有困难，以及保持了相当于母体药物的生物利用度，同时降低了不利代谢物水平，突出了这些新制剂的新颖性和创造性。
本发明公开了口服给药每日一次的奈法唑酮缓释(ER)制剂，其中包含盐酸奈法唑酮、离子和非离子凝胶聚合物、不溶性亲水物质和一种或多种适量药学可接受赋形剂。通过调整各成分的相对量，实现pH-调节的奈法唑酮控制释放。这种释放机制提供了克服与奈法唑酮的代谢、溶解性和所需剂量水平有关的制剂问题的方法，这些问题阻碍了奈法唑酮可接受的ER制剂早期发展。
本发明涉及含有盐酸奈法唑酮作为活性药物的pH-调节控释药物制剂。这类制剂形成了与速释奈法唑酮系统相比具有几种优点的剂型和奈法唑酮口服给药方法。另外，这类奈法唑酮新型制剂使得含所需奈法唑酮每日总剂量的可接受大小的口服剂型得以实现。新的奈法唑酮ER剂型体内剂量测试结果表明：与奈法唑酮速释剂量相比，ER剂量中所需的奈法唑酮含量没有明显改变。
本药物制剂使用了非离子聚合物、离子聚合物以及不溶性亲水物质的混合物，使水可以渗入制剂，但不引起迅速的崩解。为控制奈法唑酮吸收速度，非离子聚合物、离子聚合物和不溶性亲水物质必须使用一定比例，以维持所需的(尽管不必要相似的)在胃肠道不同pH值下的药物释放速度。制剂必须按照要求的速率溶蚀，以传递奈法唑酮达到最佳吸收速率，因为药物在肠道pH值条件下从制剂中释放，主要通过混合物中聚合物和不溶性亲水物质的溶蚀。
在代表性的实施例中，奈法唑酮口服缓释制剂包含，按重量百分比(wt％)：
(a)大约33-45.5％的盐酸奈法唑酮；
(b)大约16-33％的非离子凝胶聚合物；
(c)大约10-21％的离子凝胶聚合物；
(d)大约16-22％的不溶性亲水物质；和
(e)适量的一种或多种药学可接受赋形剂，如作为润滑剂的硬酸镁，着色剂等。
非离子凝胶聚合物优选粘度范围为3-1000cps的羟丙基甲基纤维素(HPMC)(2％溶液)。最好，HPMC组成包括1重量份的粘度为5cps的聚合物和2重量份的粘度为100cps的聚合物。
离子凝胶聚合物为海藻酸盐，例如钾盐，优选为钠盐。最优选聚合物为粘度为9cps的海藻酸钠(1％溶液)。
不溶性亲水物质优选微晶纤维素。在本发明的实施例中，硬脂酸镁作为润滑剂，加入大约0.2-1.5wt％。也可选择性地加入其它药学可接受的赋形剂。
新型奈法唑酮制剂可用于制备用于口服的单元剂型。例如，可压成片剂。这些片剂可以用任意标准方法包衣。包衣优选使用水性专用薄膜包衣组合物OPADRY白色YS-1-18019。
新型奈法唑酮ER制剂给药具有以下优点：方便、改善患者适应性、较低副作用发生率的可能(由于降低了间-氯苯哌嗪(M-CPP)水平)、以及食物对服药无明显影响。
新型奈法唑酮制剂释放速率随pH的变化而改变；例如，系统是pH-调节型的，而不是非pH依赖型的。这与现有技术中具有奈法唑酮类基本特征药物的缓释制剂有区别，这类制剂具有非pH依赖型药物释放特征(例如，U.S.4,792,452应用海藻酸钠和羟丙基甲基纤维素得到非pH-依赖型的，而不是pH-调节型的药物释放)。在以前这些制剂中，我们发现奈法唑酮药动学显示明显依赖于给药时是否进食或禁食状态。本发明优选制剂的药物释放速率在下面体外溶出实验中描述。使用的体外实验基于美国药典方法1描述的装置，并使用下表1所示的不同pH值的介质。搅拌速度200rpm。在下列时间点通过UV光谱测定溶出介质中的药物释放量。
                         表1
时间(小时) 释放奈法唑酮的累积％
    pH2.0     0.5     3至12
    1     7至16
    2     15至22
    4     20至35
    6     24至50
    8     35至70
    12     45至90
    16     52至100
    pH4.5     0.5     5至18
    1     10至22
    2     15至38
    4     20至65
    6     25至85
    8     40至95
    12     55至100
    16     65至100
    pH6.8     0.5     8至22
    1     16至48
    2     30至70
    4     55至100
    6     75至100
    8     85至100
本发明的奈法唑酮ER剂型，例如如特殊实施例所述，药物释放速率比奈法唑酮速释制剂慢，但该释放速率达到了理想的血浆浓度-时间曲线，其不存在典型缓释系统常见的生物利用度明显降低。
为了进行比较，基于非离子凝胶聚合物以及典型片剂赋形剂制备了奈法唑酮控释参考制剂(奈法唑酮-CR)，组成如下所示：
标准奈法唑酮控释参考制剂(奈法唑酮CR)
成分 每片含量
羟丙基纤维素NF 75mg
羟丙基甲基纤维素2208NF,4000cps级 100mg
盐酸奈法唑酮 400mg
聚乙烯吡咯烷酮USP 20mg
硬脂酸镁NF 5mg
标准奈法唑酮CR制剂或者市售奈法唑酮速释制剂，均在禁食和进食状态下一天一次给志愿者给药。在适当时间间隔取一系列血浆样品，并分析其中的奈法唑酮。标准奈法唑酮控释制剂相对生物利用度为28％(和速释制剂相比)。并且，食物对这种制剂具有明显影响，当摄入高的脂肪餐后，相对生物利用度增加到66％。(见表2)
                表2
奈法唑酮标准CR制剂实例中平均药动学参数
Cmax(ng/ml) AUC(ng.hr/ml) 相对生物利用度(％)*
禁食     130.8     1496     28
进食     575.3     3514     66
*相对于相同的奈法唑酮速释制剂剂量。(单剂量研究)
这是一个重要的结果，因为禁食状态稳定服用这种控释制剂的病人，一旦给药改变，治疗时同时进食，可能导致峰血浆药物浓度-相关的副作用。相反，进食状态稳定服用该制剂的病人，一旦病人改变为禁食状态使用该药物，可能导致治疗失败。
一种缓释药剂的形成通常涉及亲水聚合物骨架系统。这种制剂通常包括不复杂的、便宜的制备过程，但是现有技术基础上的以前的经验表明这类制剂表现明显的药物动力学作用。给药时是否进食引起PK指标的巨大变异。这种食物的影响给患者确定剂量带来不便。
低水溶性药物如盐酸奈法唑酮，以及给药时不管进食与否都可得到重现性结果的药物的亲水性骨架缓释制剂，通常非常难于制备。应用这种传递系统制剂药物释放机理主要为骨架的溶蚀。因此可能会产生明显的食物影响，尽管相对影响程度依赖于药物的不同理化性质。例如，硝苯地平(在美国药典中被描述为几乎不溶)在亲水性骨架缓释制剂给药时表现为明显的食物影响(Abrahamsson等，控释杂志，1998,52,301-310)。硝苯地平亲水性骨架缓释制剂在进食给药时相对禁食得到的数据，曲线下面积(AUC)增加了75％。
在禁食状态下分别给人受试者服用本发明的pH调节型奈法唑酮缓释制剂(奈法唑酮ER)(每剂量单位200mg)和奈法唑酮速释制剂(奈法唑酮IR，每剂量单位100mg)，作为两个剂量隔12小时给药。给药后对受试者血浆中药物和代谢物进行分析，测定的药动学参数如下表3所示。
               表3
    奈法唑酮药动学参数：ER对IR
缓释奈法唑酮(早晨给药200mg剂量)
Cmax(ng/ml) tmax(小时) AUC(h.ng/ml) F(％)*
奈法唑酮     195     5     1267     77
羟基-奈法唑酮     65     5     352     54
二酮     453     4     5699     55
mCPP     16     5     114     50
*相对于速释制剂
速释奈法唑酮(100mg剂量)
 Cmax(ng/ml)  tmax(小时)  AUC(h.ng/ml)
奈法唑酮     310     2     1627
羟基-奈法唑酮     97     2     642
二酮     710     2     10617
mCPP     24     2     259
发现pH调节型缓释系统(奈法唑酮ER)能够控制药物体内吸收。和传统制剂相比，血浆浓度峰值时间延迟。血浆峰值水平明显降低(附注：我们比较200mg的ER和100mg的IR,200mg剂量ER的峰值是100mg IR制剂峰值的60-70％)。如果在起始给药期间偶尔产生的对药物耐受的障碍与血浆峰水平相关，这也许是有利的。ER制剂表现的血浆峰水平变钝允许相对于IR产品更高的起始给药剂量，并且能够用比IR产品更少的调整步骤达到有效剂量。
维持奈法唑酮生物利用度水平同时降低ER制剂代谢物水平，对于高度代谢药物的缓释系统来说，认为是相矛盾的。维持合理的羟基奈法唑酮和二酮代谢物的血浆水平(是速释片剂水平的50-60％)可能是重要的，因为这些活性代谢物对治疗效能有利。相对于速释制剂mCPP水平的降低(Cmax为25％,AUC为20％，直接校正剂量差异)可能有利，因为这种代谢物可能与奈法唑酮的一些不良作用有关。
使用新的奈法唑酮ER制剂对进食和禁食受试体进行药物动力学比较研究(实施例1)。观察到显著的未预料到的食物影响的消失，与标准的常规控释奈法唑酮制剂观察到的情况不同(参见表4)。
                          表4
            食物影响：奈法唑酮ER对标准CR奈法唑酮奈法唑酮-ER
    参数
    cMax(ng/ml)
    进食     195
    禁食     157
    AUC(ng.h/ml)
    进食     1236
    禁食     1234
标准缓释制剂(400mg剂量)得到如下数据：奈法唑酮-CR
    参数
    cMax(ng/ml)
    进食     575
    禁食     131
    AUC(ng.h/ml)
    进食     3514
    禁食     1496
实施例1所述新型制剂的这种影响的消失为避免病人必须围绕进餐时间服用这类药物的限制提供了方便。
该制剂的性质和体外实验观察到的pH-调节的奈法唑酮的缓慢释放以及体内药物释放特性对在药物和代谢物水平、药物动力学参数和食物影响消失方面观察到的性质是重要的。
下面描述了具有理想性质的具体制剂。
本发明总体上提供改善的奈法唑酮或其药学可接受盐例如盐酸盐的口服制剂。该改善的制剂提供采用检测基质pH在1.2-7.0范围内的标准体外溶出方案测量药物在4-16小时的完全释放所需的控/缓释放奈法唑酮。典型地，pH7.0时4小时应该释放约50％的奈法唑酮，8小时应该释放约85％。较低pH值时，释放速率也较低。用USP1型装置，转速为200rpm的体外实验条件进行测量。
这种改善的包含奈法唑酮或其药物可接受盐的控/缓释口服制剂具有如下特征：
1．在pH值1.2-7.0范围内，采用标准体外溶出方法，要求在4-16小时药物基本上完全释放；
2．相对于速释制剂奈法唑酮的浓度延伸，并直到24小时仍维持在或高于治疗水平；
3．与口服速释制剂相比，降低了奈法唑酮代谢物特别是mCPP的水平，但奈法唑酮自身的水平保持相似；和
4．食物对剂量无明显影响。
除非特别说明，下面给出的所有百分比均为基于总组合物重量的重量百分比。此处涉及的所有出版物或参考文献均为参考的目的引入。实施例1
盐酸奈法唑酮(130g)与65g海藻酸钠(9cps级，例如ManucolLD,Monsanto Performance Materials,Surrey,U.K.),35.8g羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps级，16.25g羟丙基甲基纤维素2910USP 5cps级以及65.13g微晶纤维素NF在合适的混合器中混合15分钟。药物/赋形剂混合物中加入4.8g硬脂酸镁NF使其润滑，进一步混合5分钟。得到的润滑的混合物压制成片，片重485mg，其中含盐酸奈法唑酮200mg。得到的片剂用水性专用薄膜组合物Opadry白YS-1-18019包衣。实施例2
盐酸奈法唑酮(400g)与200g海藻酸钠(9cps级),110g羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps级，50g羟丙基甲基纤维素2910USP 5cps级以及100.2g微晶纤维素NF在行星式混合器中混合。将6.4g硬脂酸镁NF加入该混合物进一步混合5分钟。上述混合物通过滚筒式碾压机，得到的碾压材料带通过震荡式制粒机，以制备自由流动的颗粒。这些颗粒与100.2g微晶纤维素NF在行星式混合器中混合。这一操作得到的产品进一步与3.2g硬脂酸镁NF混合润滑，再用行星式混合器混合3分钟。最终的混合物压制成片，每片含200mg盐酸奈法唑酮。实施例3
80g海藻酸钠(9cps级),90g羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps级，200g盐酸奈法唑酮和100.3g微晶纤维素USP过800微米孔径的金属网筛，在行星式混合锅中混合10分钟。过筛的混合物与1.6g硬脂酸镁NF混合10分钟。混合物通过滚筒式碾压机，得到的碾压材料带通过震荡式制粒机，以制备自由流动的颗粒。这些颗粒进一步与1.3g硬脂酸镁NF混合，用行星式混合器混合3分钟。最终的润滑颗粒压制成片，每片含200mg盐酸奈法唑酮。实施例4
盐酸奈法唑酮(437g),109.2g海藻酸钠9cps级，229.4g羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps级和219.4g微晶纤维素NF过800微米孔径的金属网筛，在行星式混合锅中混合10分钟。将硬脂酸镁NF(3.32g)加入混合器，混合物过500微米孔径的金属网筛。加入硬脂酸镁的混合物进一步混合3分钟。该混合物通过滚筒式碾压机，得到的碾压材料带在震荡式制粒机中减小尺寸，以制备自由流动的颗粒。这些颗粒进一步与6.73g硬脂酸镁NF混合。最终的润滑颗粒压制成片，每片含400mg盐酸奈法唑酮。实施例5
盐酸奈法唑酮(165g),82.5g海藻酸钠9cps级，132g羟丙基甲基纤维素2208 NF 100cps级，33g羟丙基甲基纤维素2910 NF 5cps级和82.7g微晶纤维素NF在小型混合器中混合10分钟。硬脂酸镁NF(4g)加入混合器进一步混合3分钟。得到的混合物压制成片，每片含100mg盐酸奈法唑酮。实施例6
羟丙甲纤维素2208 NF 100cps级(90g),225g盐酸奈法唑酮，75g海藻酸钠9cps级和107.5g微晶纤维素NF在小型混合器中混合10分钟。加入硬脂酸镁NF(5g)进一步混合3分钟。得到的混合物压制成片，每片含300mg盐酸奈法唑酮。实施例7
盐酸奈法唑酮(177g),85.5g海藻酸钠9cps级，141.6g羟丙基甲基纤维素2208 USP 100cps级和88.7g微晶纤维素加入小型混合器，之后加入4g硬脂酸镁NF，边加边混合。最后的混合物压制成片，每片含100mg盐酸奈法唑酮。
在不偏离本发明范围的情况下，允许合理的变化，例如本领域常规技术可以进行的变化。
上面每个实施例的体外实验得到的药物释放数据如表5-11所示。体外溶出实验用USP装置2进行，采用转速200rpm；溶出介质的pH值为2.0；4.5；和7.0。溶出介质中奈法唑酮的浓度用UV光谱测定。
           表5实施例1所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH2.0     1     11
    2     18
    3     23
    4     28
    6     38
    8     50
    10     59
    12     67
    15     80
    pH4.5     1     22
    2     36
    3     48
    4     59
    6     78
    8     93
    10     100
    pH7.0     1     39
    2     67
    3     86
    4     100
    6     100
           表6实施例2所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH1.2     1     11
    2     18
    4     31
    6     44
    8     56
    12     74
    16     90
    pH4.5     1     14
    2     27
    4     51
    6     71
    8     83
    12     97
    16     99
    pH7.0     1     36
    2     64
    4     96
    6     100
    8     100
           表7实施例3所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH2.0     1     11
    2     19
    4     34
    6     49
    8     63
    12     82
    16     92
    pH4.5     1     12
    2     24
    4     46
    6     65
    8     77
    12     91
    16     97
    pH7.0     1     24
    2     45
    4     75
    6     98
    8     100
           表8实施例4所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH4.5     1     15
    2     28
    4     52
    6     72
    8     88
    12     98
    16     99
    pH7.0     1     24
    2     47
    4     82
    6     103
    8     105
           表9实施例5所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH4.5     1     16
    2     32
    4     58
    6     78
    8     92
    12     99
    16     99
    pH7.0     1     21
    2     43
    4     81
    6     98
    8     99
           表10实施例6所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH4.5     1     20
    2     33
    4     57
    6     76
    8     90
    12     101
    16     103
    pH7.0     1     27
    2     47
    4     80
    6     99
    8     102
           表11实施例7所述奈法唑酮制剂的体外释放数据
  时间(小时)     释放的奈法唑酮％
    pH4.5     1     16
    2     31
    4     58
    6     78
    8     91
    12     101
    16     102
    pH7.0     1     27
    2     53
    4     89
    6     105
    8     106
实施例8
按照实施例2(治疗A)或实施例3(治疗B)制备的含200mg盐酸奈法唑酮的片剂给两组人类志愿者每日一次服用六天。在独立的平行研究中，受试组也服用100mg的速释奈法唑酮片，每天两次服用6天。分析第六天合适时间间隔得到的血浆盐酸奈法唑酮和其代谢物的含量。得到下列数据，如表12表示为纳克/毫升(标准差)。
           表12奈法唑酮和代谢物的体内释放数据：剂型比较
 时间(小时)  IR剂型 ER治疗A ER治疗B
0  79.47(57.73) 101.0(83.72) 88.45(41.97)
0.5  675.76(385.60) 1.56.3(124.65) 109.32(50.06)
1.0  610.65(243.04) 241.77(223.84) 139.82(46.76)
2  423.3(197.83) 338.03(253.68) 229.82(70.71)
2.5  462.88(188.98)
3  348.16(173.38) 366.58(311.69) 267.54(84.83)
3.5 317.61(233.08) 263.07(83.79)
4  281.97(153.41) 273.99(206.99) 223.74(63.51)
4.5 275.86(179.64) 249.19(95.53)
5 250.83(187.64) 211.05(64.63)
6  185.82(121.34) 211.24(166.35) 175.01(66.95)
8  111.08(70.90) 154.57(118.98) 144.5(67.24)
10 135.82(130.35) 118.95(46.52)
12  55.33(43.08) 125.6(97.39) 113.12(53.29)
12.5  141.86(114 90)
13  273.15 (205.70
14  350.55(137.79) 133.54(105.68) 116.89(75.58)
14.5  299.85(174.61)
15  278.84(145.58)
16  247.49(156.29) 115.62(87.11) 115.09(84.21)
20  123.19(92.64) 79.63(49.00) 73.32(37.99)
24  97.11(54.81) 92.44(57.31) 59.48(59.48)
获得的结果清楚的表明本发明的新制剂在稳定状态表现优秀的缓释特征。对于多剂量给药时的药物动力学性质难于从单剂量给药研究数据中预测的药物，例如奈法唑酮，证明这种效果尤其显著。另外，评价了进食状态给病人服用ER治疗药物A，表明相对于禁食状态观察到的速释制剂具有同样的生物利用度。这无疑对给药灵活性有利。
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Claims (25)

1．一种改进的奈法唑酮或其药学可接受盐的缓释口服药物制剂，其中改进之处包括：
(a)使用pH值在1.2-7.0范围内的检测基质，采用标准体外溶出
   方法，测量制剂在4-16小时药物基本上完全释放；
(b)服药后相对于奈法唑酮速释制剂维持缓释水平，该缓释水平直
   到24小时仍维持在或高于治疗水平；
(c)与口服速释制剂相比，服药后降低了奈法唑酮代谢物特别是
   mCPP的水平，但奈法唑酮自身的水平保持相似；
(d)食物对口服剂量无明显影响。
2．按照权利要求1的改进的制剂，其中控/缓释制剂选自下列各组：制成骨架片、制成微丸、或制成包衣微丸的盐酸奈法唑酮。
3．用于制备pH-调节口服缓释奈法唑酮剂型的药物制剂包括：
(a)约33-45.5wt％的盐酸奈法唑酮；
(b)约16-33wt％的非离子凝胶聚合物；
(c)约10-21wt％的离子凝胶聚合物；
(d)约16-22wt％的不溶性亲水物质。
4．按照权利要求3的药物制剂，进一步含有适量的一种或多种药学可接受的赋形剂。
5．按照权利要求4的制剂，其中赋形剂至少包括下列之一：着色剂，硅胶和硬脂酸镁。
6．按照权利要求4的制剂，其中赋形剂成分包含大约0.2-1.5wt％的硬脂酸镁。
7．按照权利要求3的制剂，其中非离子凝胶聚合物(b)为羟丙基甲基纤维素。
8．按照权利要求3的制剂，其中离子凝胶聚合物(c)为海藻酸钠。
9．按照权利要求3的制剂，其中不溶性亲水物质(d)为微晶纤维素。
10．按照权利要求7的制剂，其中羟丙基甲基纤维素粘度在约3-1000cps。
11．按照权利要求4的制剂，包含：
(a)约40-45wt％的盐酸奈法唑酮；
(b)约16-20wt％的羟丙基甲基纤维素；
(c)约19-22wt％的海藻酸钠；
(d)约19-22wt％的微晶纤维素；
(e)约1-1.5wt％的硬脂酸镁。
12．按照权利要求11的制剂，其中羟丙基甲基纤维素成分包含约1份5cps粘度的和2份100cps粘度的羟丙基甲基纤维素。
13．一种口服剂型，包括权利要求1的药物制剂。
14．一种口服剂型，包括权利要求3的药物制剂。
15．一种口服剂型，包括权利要求4的药物制剂。
16．一种口服剂型，包括权利要求11的药物制剂。
17．按照权利要求13的口服剂型，其为膜包衣片。
18．按照权利要求14的口服剂型，其为膜包衣片。
19．按照权利要求15的口服剂型，其为膜包衣片。
20．按照权利要求16的口服剂型，其为膜包衣片。
21．一种改进的服用奈法唑酮的方法，包括服用权利要求1的药物制剂。
22．一种改进的服用奈法唑酮的方法，包括服用权利要求2的药物制剂。
23．一种改进的服用奈法唑酮的方法，包括服用权利要求3的药物制剂。
24．一种改进的服用奈法唑酮的方法，包括服用权利要求4的药物制剂。
25．一种改进的服用奈法唑酮的方法，包括服用权利要求11的药物制剂。
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